JPH02255662A - 置換ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
細胞内の高められたソルビトール濃度は糖尿病による晩
発障害例えば網膜症、神経症および腎臓病の原因と考え
られている。血中グルコースが高められると、酵素アル
ドースレダクターゼによるソルビトールの生成が増加す
る。ソルビトールの蓄積はアルドースレダクターゼ阻害
剤によって防止することができる。
発障害例えば網膜症、神経症および腎臓病の原因と考え
られている。血中グルコースが高められると、酵素アル
ドースレダクターゼによるソルビトールの生成が増加す
る。ソルビトールの蓄積はアルドースレダクターゼ阻害
剤によって防止することができる。
アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＰＩ）に関するスク
リーニングはストレプトシトシンによって惹起された糖
尿病を有するラットで実施する。
リーニングはストレプトシトシンによって惹起された糖
尿病を有するラットで実施する。
ラットの体重１ｋｇ当り６０ｍｇのストレプトシトシン
硫酸塩を用いて糖尿病を引起こしてから１〜２週間後に
これらの動物をＡＲＩスクリーニングに使用した。アル
ドースレダクターゼ阻害剤の活性について使用する測定
基準は、調査すべきＡＰＩで処置してから５〜６時間後
における赤血球、神経および水晶体中の高められたソル
ビトール含量の低下である。
硫酸塩を用いて糖尿病を引起こしてから１〜２週間後に
これらの動物をＡＲＩスクリーニングに使用した。アル
ドースレダクターゼ阻害剤の活性について使用する測定
基準は、調査すべきＡＰＩで処置してから５〜６時間後
における赤血球、神経および水晶体中の高められたソル
ビトール含量の低下である。
ストレプトシトシンは発がん性的質である。
従って、ストレプトシトシンの投与および投与後のこれ
ら動物の居住（２〜３日間）は生物学的危険防止の下で
行わなければならない。ストレプトシトシン投与後の最
初の２日間に排出される尿は特別な方法で捨てなければ
ならないし、汚染されたボックスは特別清潔にしなけれ
ばならない。しかしながら、ストレプトシトシンは発が
ん性でありモしてβ細胞に対して毒性であると同時に肝
臓および腎臓障害をも引起こす。
ら動物の居住（２〜３日間）は生物学的危険防止の下で
行わなければならない。ストレプトシトシン投与後の最
初の２日間に排出される尿は特別な方法で捨てなければ
ならないし、汚染されたボックスは特別清潔にしなけれ
ばならない。しかしながら、ストレプトシトシンは発が
ん性でありモしてβ細胞に対して毒性であると同時に肝
臓および腎臓障害をも引起こす。
このために投与後１０〜１４日まではこれらの動物をＡ
ＲＩスクリーニングに使用しない。
ＲＩスクリーニングに使用しない。
本発明によれば、予想外なことに下記式■のピリミジン
誘導体およびその塩が経口または非経口投与される場合
には血中グルコースに対する急性または慢性作用なしで
細胞内ソルビトールを増加させるということが見出され
た。式Ｉのピリミジン誘導体Ｉこよって引起こされるソ
ルビトールの増加はアルドースリダクターゼ阻害剤との
同時処置によって防止される。従って、このソルビトー
ル蓄積性のピリミジン誘導体は糖尿病でない正常なラッ
トにおけるアルドースリダクターゼ阻害剤についての新
規で、簡素化されかつ経費および時間消費のより少ない
鋭敏なスクリーニングに適している。
誘導体およびその塩が経口または非経口投与される場合
には血中グルコースに対する急性または慢性作用なしで
細胞内ソルビトールを増加させるということが見出され
た。式Ｉのピリミジン誘導体Ｉこよって引起こされるソ
ルビトールの増加はアルドースリダクターゼ阻害剤との
同時処置によって防止される。従って、このソルビトー
ル蓄積性のピリミジン誘導体は糖尿病でない正常なラッ
トにおけるアルドースリダクターゼ阻害剤についての新
規で、簡素化されかつ経費および時間消費のより少ない
鋭敏なスクリーニングに適している。
また、例えば飲料水中での投与による式Ｉのピリミジン
誘導体で慢性的に治療した動物における糖尿病による晩
発障害の性質の機能的および形態学的変化の誘発によっ
て、実際に細胞内ソルビトールの蓄積が糖尿病による晩
発障害の直接原因であることを示すことも可能である。
誘導体で慢性的に治療した動物における糖尿病による晩
発障害の性質の機能的および形態学的変化の誘発によっ
て、実際に細胞内ソルビトールの蓄積が糖尿病による晩
発障害の直接原因であることを示すことも可能である。
糖尿病による晩発障害の因子としては神経伝導速度、瞳
孔拡大、網膜毛細管動脈瘤および毛細管基礎膜の厚さを
あげることができる。
孔拡大、網膜毛細管動脈瘤および毛細管基礎膜の厚さを
あげることができる。
すなわち、本発明は下記式Ｉ
〔式中、
Ｒ１，Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは相異なって
いて水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ。
いて水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ。
〜ｃｍ）−ヒドロキシアルキル、（ｃｉ〜Ｃ５）−アル
コキシ、（Ｃ１〜Ｃ＋ ｚ）−アリールまたはアミノで
あり、 Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相異なっていて水
素、（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、（ＣＳ〜Ｃ＋ ２）−
アリールまたは（Ｃａ〜ＣＩｆｆ）−アラルキル（ここ
で、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）であるか
、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒
になってアゼチジン、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノまたはモルホリノ基または同一もしくは相異なる基
Ｒ６およびＲ１で置換されたアゼチジン、ピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、
そしてここで Ｒ６およびＲ１は（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、スルファ
モイル、Ｎ （Ｃ＋＝Ｃａ）−アルキルスルファモイ
ル、Ｎ、Ｎ−（ｃ＋〜Ｃａ）−ジアルキルスルファモイ
ル、（Ｃ，＝Ｃ，）−アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ
（ｃ＋〜Ｃａ）−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ
３〜Ｃ４）−アルキルカルバモイル、Ｎ −（Ｃ。
コキシ、（Ｃ１〜Ｃ＋ ｚ）−アリールまたはアミノで
あり、 Ｒ２およびＲ３は同一であるかまたは相異なっていて水
素、（Ｃ，〜Ｃ５）−アルキル、（ＣＳ〜Ｃ＋ ２）−
アリールまたは（Ｃａ〜ＣＩｆｆ）−アラルキル（ここ
で、アルキルは１〜４個の炭素原子を有する）であるか
、またはＲ２およびＲ３はそれらが結合する窒素と一緒
になってアゼチジン、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノまたはモルホリノ基または同一もしくは相異なる基
Ｒ６およびＲ１で置換されたアゼチジン、ピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、
そしてここで Ｒ６およびＲ１は（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、スルファ
モイル、Ｎ （Ｃ＋＝Ｃａ）−アルキルスルファモイ
ル、Ｎ、Ｎ−（ｃ＋〜Ｃａ）−ジアルキルスルファモイ
ル、（Ｃ，＝Ｃ，）−アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ
（ｃ＋〜Ｃａ）−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（Ｃ
３〜Ｃ４）−アルキルカルバモイル、Ｎ −（Ｃ。
＝Ｃｌ２）−アリールカルバモイルまたは（Ｃ１〜ＣＩ
り一アリールカルバモイル（ここでアリール基は（０１
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ、ハ
ロゲン、Ｎｏ、、 ＮＨ，、ＣＮもしくはＣＦ３で置
換されている）またはカルバモイル、（Ｃ８〜ｃｍ）−
アルキルカルボニル、（Ｃｓ＝Ｃ＋ｔ）−アリールカル
ボニル、アリール基が（ｃ ｌ”’ ＣＩ ）−アルキ
ル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ、、
ＮＨ，、ＣＮもしくハＣＦ３テ置換されティる（Ｃ＠〜
Ｃｌ２）−アリールカルボニル、または（ＣＩ−ＣＩ）
−アルキルスルホニル、（ＣＩ＝ Ｃｓ ）−アルキル
スルフィニル、（Ｃ，〜Ｃ＋ り一アリールスルホニル
、アリール基が（ｃａ”ｃａ）−アルキル、（ｃａ”ｃ
ａ）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ、、ＮＨ，、ＣＮも
しくはＣＦ、で置換されている（ｃｉ〜Ｃ＋ ＊）−ア
リールスルホニル、またはへテロアリールカルボニルも
しくはヘテロアリールスルホニルでアリ、マたは置換基
Ｒ＠、Ｒｙのうちの一方は水素である〕で表されるピリ
ミジン誘導体およびその生理学的に許容しうる塩に関す
る。
り一アリールカルバモイル（ここでアリール基は（０１
〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシ、ハ
ロゲン、Ｎｏ、、 ＮＨ，、ＣＮもしくはＣＦ３で置
換されている）またはカルバモイル、（Ｃ８〜ｃｍ）−
アルキルカルボニル、（Ｃｓ＝Ｃ＋ｔ）−アリールカル
ボニル、アリール基が（ｃ ｌ”’ ＣＩ ）−アルキ
ル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ、、
ＮＨ，、ＣＮもしくハＣＦ３テ置換されティる（Ｃ＠〜
Ｃｌ２）−アリールカルボニル、または（ＣＩ−ＣＩ）
−アルキルスルホニル、（ＣＩ＝ Ｃｓ ）−アルキル
スルフィニル、（Ｃ，〜Ｃ＋ り一アリールスルホニル
、アリール基が（ｃａ”ｃａ）−アルキル、（ｃａ”ｃ
ａ）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ、、ＮＨ，、ＣＮも
しくはＣＦ、で置換されている（ｃｉ〜Ｃ＋ ＊）−ア
リールスルホニル、またはへテロアリールカルボニルも
しくはヘテロアリールスルホニルでアリ、マたは置換基
Ｒ＠、Ｒｙのうちの一方は水素である〕で表されるピリ
ミジン誘導体およびその生理学的に許容しうる塩に関す
る。
本明細書中における定義においてアルキルおよびアルコ
キシ（誘導される基中に包含される）は直鎖または分枝
鎖状基を示し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃
素特に塩素を示す。
キシ（誘導される基中に包含される）は直鎖または分枝
鎖状基を示し、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および沃
素特に塩素を示す。
ヘテロアリールはへテロ原子として１個の酸素原子また
は１〜３個の窒素原子を有する非置換へテロアリール基
として定義される。（ＣＳ〜ｃ１２）−アリールは例え
ばフェニル、ナフチルまたはビフェニリルである。
は１〜３個の窒素原子を有する非置換へテロアリール基
として定義される。（ＣＳ〜ｃ１２）−アリールは例え
ばフェニル、ナフチルまたはビフェニリルである。
式Ｉの好ましいピリミジン誘導体は式中、Ｒ１，Ｒ４お
よびＲ″が同一であるかまたは相異なっていて水素また
は（Ｃｔ〜ｃｍ）−アルキルであり、 Ｒ１およびＲ３がそれらが結合する窒素と一緒になって
同一もしくは相異なる基Ｒ＠およびＲＦで場合により置
換されたピペラジン環を形成し、そしてここで Ｒ６およびＲ′が（Ｃｔ〜Ｃ５）−アルキル、スルファ
モイル、Ｎ−（Ｃ，＝Ｃ１）−アルキルスルファモイル
、Ｎ、Ｎ （Ｃ＋〜Ｃ，）−ジアルキルスルファモイ
ル、（ＣＩ−Ｃｍ）−アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ＣＩ
” Ｃ４）−アルキルカルバモイル、カルバモイル、（
Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルカルボニル、（ｃ。
よびＲ″が同一であるかまたは相異なっていて水素また
は（Ｃｔ〜ｃｍ）−アルキルであり、 Ｒ１およびＲ３がそれらが結合する窒素と一緒になって
同一もしくは相異なる基Ｒ＠およびＲＦで場合により置
換されたピペラジン環を形成し、そしてここで Ｒ６およびＲ′が（Ｃｔ〜Ｃ５）−アルキル、スルファ
モイル、Ｎ−（Ｃ，＝Ｃ１）−アルキルスルファモイル
、Ｎ、Ｎ （Ｃ＋〜Ｃ，）−ジアルキルスルファモイ
ル、（ＣＩ−Ｃｍ）−アルコキシカルボニル、Ｎ、Ｎ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ＣＩ
” Ｃ４）−アルキルカルバモイル、カルバモイル、（
Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルカルボニル、（ｃ。
〜Ｃ＋＊）−アリールカルボニル、アリール基が（Ｃ，
−Ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ＮＯ，、ＮＨ，、ＣＮもしくハｃＦ、テ置換さ
れている（ＣＳ〜Ｃ＋ ｔ）−アリールカルボニル、ま
たは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ。
−Ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、ハ
ロゲン、ＮＯ，、ＮＨ，、ＣＮもしくハｃＦ、テ置換さ
れている（ＣＳ〜Ｃ＋ ｔ）−アリールカルボニル、ま
たは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ。
＝Ｃ５）−アルキルスルフィニル、（ｃｍ〜Ｃ＋ ｔ）
−アリールスルホニル、アリール基が（Ｃ３〜Ｃ４）−
アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ８、ＮＨ，、ＣＮもしくはＣＦ、で置換されている（
Ｃ６〜Ｃ１り一アリールスルホニル、またはヘテロアリ
ールカルボニルもしくはヘテロアリールスルホニルであ
り、または置換基Ｒ＠、ＲＦのうちの一方が水素である
該誘導体およびその生理学的に許容しうる塩である。
−アリールスルホニル、アリール基が（Ｃ３〜Ｃ４）−
アルキル、（ＣＩ−Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ８、ＮＨ，、ＣＮもしくはＣＦ、で置換されている（
Ｃ６〜Ｃ１り一アリールスルホニル、またはヘテロアリ
ールカルボニルもしくはヘテロアリールスルホニルであ
り、または置換基Ｒ＠、ＲＦのうちの一方が水素である
該誘導体およびその生理学的に許容しうる塩である。
式Ｉの特に好ましいピリミジン誘導体は式中、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ８が同一であるかまたは相異なって
いて水素または（ｃａ ””ｃａ）−アルキルでアリ、
Ｒ１およびＲ１がそれらが結合する窒素と一緒になって
場合により４−位に別の置換基Ｒ＠を有するピペラジン
環を形成し、そしてここでＲ６がスルファモイル、Ｎ−
（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキルスルファそイル、カルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ。
いて水素または（ｃａ ””ｃａ）−アルキルでアリ、
Ｒ１およびＲ１がそれらが結合する窒素と一緒になって
場合により４−位に別の置換基Ｒ＠を有するピペラジン
環を形成し、そしてここでＲ６がスルファモイル、Ｎ−
（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルスルファモイル、Ｎ、Ｎ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキルスルファそイル、カルバモイ
ル、Ｎ−（Ｃ。
〜Ｃ４）−アルキルカルバモイル
−ジアルキルカルバモイル、（Ｃ＋〜Ｃ．）−アルキル
カルボニル ニル、アリール基が（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ！、ＮＨ，、Ｃ
ＮもしくはＣＦ．で置換されている（ＣＳ〜Ｃ＋ １）
−アリールカルボニル、またはピリジンカルボニルであ
る該誘導体およびその生理学的に許容しうる塩である。
カルボニル ニル、アリール基が（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎｏ！、ＮＨ，、Ｃ
ＮもしくはＣＦ．で置換されている（ＣＳ〜Ｃ＋ １）
−アリールカルボニル、またはピリジンカルボニルであ
る該誘導体およびその生理学的に許容しうる塩である。
式Ｉの極めて特に好ましいピリミジン誘導体は式中、
Ｒ１が水素または（Ｃｉ”Ｃｚ）−アルキル、特にメチ
ルであり、 Ｒ′が水素または（ＣＩ”Ｃｉ）−アルキル、特に水素
であり、 Ｒ６が水素であり、 Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素と一緒になって
場合により４−位に別の置換基Ｒ＠を有するピペラジン
環を形成し、そしてここでＲ６がＮ−（Ｃ，〜ＣＳ）−
アルキルスルファモイル、Ｎ．Ｎ （ＣＩ”Ｃり一ジ
アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ．〜Ｃ，）−アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ− （ｃ＋〜ＣＺ）−ジアルキ
ルカルバモイル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルカルボニル
、フェニル基力（Ｃ。
ルであり、 Ｒ′が水素または（ＣＩ”Ｃｉ）−アルキル、特に水素
であり、 Ｒ６が水素であり、 Ｒ２およびＲ３がそれらが結合する窒素と一緒になって
場合により４−位に別の置換基Ｒ＠を有するピペラジン
環を形成し、そしてここでＲ６がＮ−（Ｃ，〜ＣＳ）−
アルキルスルファモイル、Ｎ．Ｎ （ＣＩ”Ｃり一ジ
アルキルスルファモイル、Ｎ−（Ｃ．〜Ｃ，）−アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ− （ｃ＋〜ＣＺ）−ジアルキ
ルカルバモイル、（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキルカルボニル
、フェニル基力（Ｃ。
〜Ｃｔ）−アルキル、塩素またはＮｏ２で場合により置
換されたフェニルカルボニルであって、特にＮ，Ｎ−’
；メチルスルファモイル ニル 体およびその生理学的に許容しうる塩である。
換されたフェニルカルボニルであって、特にＮ，Ｎ−’
；メチルスルファモイル ニル 体およびその生理学的に許容しうる塩である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の製造方法に関する。その
方法はそれ自体知られた方法でａ）式■ （式中Ｒ’， Ｒ’およびＲ″は前述の定義を有する）
の化合物を得、 ｂ）得られた化合物■を無機酸クロライドと反応させて
式Ｖ （式中Ｒ′は前述の定義を有する）の化合物またはその
酸付加塩を式■ （式中Ｒ１、Ｒ１およびＲｓは前述の定義を有する）の
ピリミジン誘導体を得、 Ｃ）得られた式Ｖの化合物を式■ ｐ言 （式中Ｒ４およびＲＳは前述の定義を有しモしてＲ８は
メチルまたはエチルである）の化合物またはその塩基性
塩と反応させて式■ （式中Ｒ８およびＲ３は前述の定義を有する）のアミン
と反応させて式Ｉの化合物τ得そしてｄ）必要な場合に
、置換基Ｒ２／Ｒ３のうちの一方または両方が水素であ
る得られた式Ｉの化合物をＲｊ／Ｒ３が水素以外である
前述の定義を有する化合物に変換し、 ｅ）必要な場合に、Ｒ２およびＲ３がそれらを担持して
いる窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成する
得られた式Ｉの化合物に基Ｒ＠ ／ ＲＴを導入し、そ
して ｆ）必要な場合に、得られた式１の化合物を生理学的に
許容し得る塩に変換することからなる。
方法はそれ自体知られた方法でａ）式■ （式中Ｒ’， Ｒ’およびＲ″は前述の定義を有する）
の化合物を得、 ｂ）得られた化合物■を無機酸クロライドと反応させて
式Ｖ （式中Ｒ′は前述の定義を有する）の化合物またはその
酸付加塩を式■ （式中Ｒ１、Ｒ１およびＲｓは前述の定義を有する）の
ピリミジン誘導体を得、 Ｃ）得られた式Ｖの化合物を式■ ｐ言 （式中Ｒ４およびＲＳは前述の定義を有しモしてＲ８は
メチルまたはエチルである）の化合物またはその塩基性
塩と反応させて式■ （式中Ｒ８およびＲ３は前述の定義を有する）のアミン
と反応させて式Ｉの化合物τ得そしてｄ）必要な場合に
、置換基Ｒ２／Ｒ３のうちの一方または両方が水素であ
る得られた式Ｉの化合物をＲｊ／Ｒ３が水素以外である
前述の定義を有する化合物に変換し、 ｅ）必要な場合に、Ｒ２およびＲ３がそれらを担持して
いる窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成する
得られた式Ｉの化合物に基Ｒ＠ ／ ＲＴを導入し、そ
して ｆ）必要な場合に、得られた式１の化合物を生理学的に
許容し得る塩に変換することからなる。
本発明による方法は文献（例えばり、Ｊ、 Ｂｒｏｗｎ
。
。
Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｉｃ Ｃｏｎ１ｐｏｕｎｄｓ。
ｃｌｉｃ Ｃｏｎ１ｐｏｕｎｄｓ。
Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎａｓ ５ｕｐｐ１． ！
（１９７０）＋ ５ｕｐｐｌ。
（１９７０）＋ ５ｕｐｐｌ。
１１ （１９８５）、 Ｗｉｌｅｙ−１ｎＬｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ Ｎ、Ｙ、およびそこに記載の文献参照）に
記載のと類似の手法で実施される。
ｉｅｎｃｅ Ｎ、Ｙ、およびそこに記載の文献参照）に
記載のと類似の手法で実施される。
式Ｖの化合物をアンモニア（式ＶＩ、 Ｒ”−Ｒ３−Ｈ
）または第一アミン（式■、Ｒ”−Ｈ，Ｒ３≠Ｈ）と反
応さセル、！＝Ｒ”−Ｒ３−Ｈマタ＋；１Ｒ１−Ｈ，Ｒ
３９＆Ｈである式Ｉの化、金物が得られそしてそれらの
（残りの）水素原子は化合物Ｚ−Ｒ”／ Ｚ−Ｒ３（こ
こで２は塩素、臭素またはヨウ素を示しそしてＲ８およ
びＲｓは水素を除く式Ｉに定義の意味を有する）との反
応によって場合により置換されることができる。
）または第一アミン（式■、Ｒ”−Ｈ，Ｒ３≠Ｈ）と反
応さセル、！＝Ｒ”−Ｒ３−Ｈマタ＋；１Ｒ１−Ｈ，Ｒ
３９＆Ｈである式Ｉの化、金物が得られそしてそれらの
（残りの）水素原子は化合物Ｚ−Ｒ”／ Ｚ−Ｒ３（こ
こで２は塩素、臭素またはヨウ素を示しそしてＲ８およ
びＲｓは水素を除く式Ｉに定義の意味を有する）との反
応によって場合により置換されることができる。
式Ｖの化合物を式■（ここでＲ２およびＲ３はそれらが
結合している窒素と一緒で環系を形成する）のアミンと
反応させると該環系がすでに前述の定義を有する置換基
Ｒ＠、Ｒ７を担持しているかまたは置換されていない式
■の化合物が得られる。該環系は例えばピペラジンのよ
うにさらに酸性水素原子を担持している場合には、これ
らは化合物Ｚ−Ｒ’／ Ｚ−Ｒ’ （ここで２は塩素、
臭素またはヨウ素を示しそしてＲ尋／Ｒ７は式■に定義
の意味を有す）との反応によって場合により置換され得
る。
結合している窒素と一緒で環系を形成する）のアミンと
反応させると該環系がすでに前述の定義を有する置換基
Ｒ＠、Ｒ７を担持しているかまたは置換されていない式
■の化合物が得られる。該環系は例えばピペラジンのよ
うにさらに酸性水素原子を担持している場合には、これ
らは化合物Ｚ−Ｒ’／ Ｚ−Ｒ’ （ここで２は塩素、
臭素またはヨウ素を示しそしてＲ尋／Ｒ７は式■に定義
の意味を有す）との反応によって場合により置換され得
る。
式Ｉの化合物は酸との反応によりそれらの生理学的に許
容しうる塩に変換され得る。
容しうる塩に変換され得る。
本発明化合物は細胞内ポリオール蓄積のために糖尿病性
代謝状態なしで糖尿病性神経症の性質を有する機能的症
状を誘発する。
代謝状態なしで糖尿病性神経症の性質を有する機能的症
状を誘発する。
薬理学的調査
ラットに本発明化合物を５〜５０ｍｇ／ｋｇ（１）用量
で経口投与すると４〜５時間内にストレプトシトシンに
より惹起された糖尿病を有するラットおよび正常ラット
の座骨神経および赤血球中にソルビトール濃度の用量依
存性による増加が生じる。
で経口投与すると４〜５時間内にストレプトシトシンに
より惹起された糖尿病を有するラットおよび正常ラット
の座骨神経および赤血球中にソルビトール濃度の用量依
存性による増加が生じる。
ラットに実施例１ｄの化合物２５ｍｇ／ｂｇを経口投与
してから４〜５時間後では、正常ラットの前記組織中に
達するソルビトール濃度はストレプトシトシンにより惹
起された糖尿病を有するラットにおいて８日後に示され
た濃度に相当する。ソルビトールの増加はＡＲＩである
スピロ−２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
４−イミダゾリジン−２，５−ジオン（−ＨＯＥ ８４
３）による同時経口治療によって用量依存性的に防止さ
れる。
してから４〜５時間後では、正常ラットの前記組織中に
達するソルビトール濃度はストレプトシトシンにより惹
起された糖尿病を有するラットにおいて８日後に示され
た濃度に相当する。ソルビトールの増加はＡＲＩである
スピロ−２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９，
４−イミダゾリジン−２，５−ジオン（−ＨＯＥ ８４
３）による同時経口治療によって用量依存性的に防止さ
れる。
ソルビトール蓄積を引起こすことができるために、本発
明化合物はアルドースリダクターゼ阻害剤の試験用のた
めの薬理的モデルにおけるツールとして特に適している
。従って本発明はまた式■のピリミジン誘導体およびそ
の薬理学的に許容し得る塩の該用途にも関する。
明化合物はアルドースリダクターゼ阻害剤の試験用のた
めの薬理的モデルにおけるツールとして特に適している
。従って本発明はまた式■のピリミジン誘導体およびそ
の薬理学的に許容し得る塩の該用途にも関する。
実施例に記載の化合物とは別に、下記の表中に示されて
いる一般式■の化合物およびその塩を得ることができる
。使用されている略語は以下のとおりである。
いる一般式■の化合物およびその塩を得ることができる
。使用されている略語は以下のとおりである。
メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐ「）、
ブチル（Ｂｕ）、ヘキシル（Ｈｅｘ）、アセチル（Ａｃ
） 、７エ二ル（ｐｈ）、イソ（ｉ）およびシクロ（Ｃ
）。
ブチル（Ｂｕ）、ヘキシル（Ｈｅｘ）、アセチル（Ａｃ
） 、７エ二ル（ｐｈ）、イソ（ｉ）およびシクロ（Ｃ
）。
Ｈ
−ｓｏぺ）ｏｃＨ３
−ｓｏ 、＋ＮＯ！
−Ｓｏ！−ＣＬ
−５Ｊ−Ｎ（Ｍｅ）ｔ
−ＳＯ□−ＮＨＣＨ。
−ｃｏ（◇
−Ｇｏ−ＣＨｘ
−ＣＯ＋ＣＨ。
−Ｃｏ−ＮＨ（◇
−Ｇｏ−ＮＨ＋Ｎｏ。
−ＣＯ−＠；ｒ−ＯＣＨｓ
−ｃｏ過
−ＣＱ（（む
−ｓｏべ）ｃＨ。
−ｓｏべ）ＮＯｌ
−Ｓｏｙ−ＣＨｓ
−３Ｏｘ−ＮＨＣＨｓ
−Ｓｏｗ−Ｎ（ＣＨｓ）＊
−ＳＯ，−ＮＥｔ。
一５Ｑ、−Ｎ（ｉＰｒ）＊
−ＳＯ！−Ｅｌ
Ｃ０ＣＨｓ
−ＣＯ＋ＯＣＲ３
−ＧＯ（）ＮＯ。
−ＣＯ（）ＮＯ！
−ｃｏ号Ｃα
−Ｓｏ、−Ｎ（Ｅｔ）ｚ
−Ｓｏｗ−Ｎ（ｉＰｒ）ｚ
ＣＨ３
ＣＨ。
ＣＨ３
−Ｇｏ−ＮＨＥｔ
−Ｓｏｗ−ＮＨＣＨｓ
−ｃｏ ＋ｃ ｏ。
−ＣＯ＋Ｎ ０２
ＣＨ。
ＣＨ。
ＣＨ。
一３Ｊ−Ｎ（Ｅｔ）ｔ
−Ｃｏ−ＣＩ。
−Ｃｏ−Ｎ（Ｍｅ）２
Ｒ“
Ｅｔ
−ｃｏ ＋ｃａ
ＥＬ ＨＨ−ｃｏ＠
Ｅｌ ＨＨ−ｃｏ−＠＞
Ｅｌ ＨＨ−Ｇｏ−＠）１
以下に本発明を実施例により説明するが、本発明はそれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例 １
２−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル−ピペラジノ）ピリミジンおよび対応する塩酸塩 ａ） ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジントル
エン５ａ中に懸濁した水素化ナトリウム（５５％懸濁液
） ２４０ｇの撹拌懸濁液にぎ酸エチル５５５ｇおよび
酢酸エチル４４０ｇの混合物を水素の発生が止むまで室
温において滴加した。次にこの混合物を１時間撹拌し、
沈澱を吸引枦去しついでエーテルで洗浄した。ホルミル
酢酸エチルのナトリウム塩６５０ｇを得、これを水４ａ
中に溶解しそしてアセタミジン塩酸塩４７５ｇと反応さ
せた。
ル−ピペラジノ）ピリミジンおよび対応する塩酸塩 ａ） ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジントル
エン５ａ中に懸濁した水素化ナトリウム（５５％懸濁液
） ２４０ｇの撹拌懸濁液にぎ酸エチル５５５ｇおよび
酢酸エチル４４０ｇの混合物を水素の発生が止むまで室
温において滴加した。次にこの混合物を１時間撹拌し、
沈澱を吸引枦去しついでエーテルで洗浄した。ホルミル
酢酸エチルのナトリウム塩６５０ｇを得、これを水４ａ
中に溶解しそしてアセタミジン塩酸塩４７５ｇと反応さ
せた。
反応溶液を室温で２日間放置しついで水を真空蒸溜によ
り除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。４−ヒドロキシ−２−メチル−ビリミジン２４
０ｇが得られた。（融点＝２１４°Ｃ） ｂ） ４−クロロ−２−メチル−ピリミジン４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ピリミジン目１にオキシ塩化りん
５０ＩＬ１１２を加え、その混合物を除々に８０℃に加
熱した。固形物が完全に溶解してから過剰のオキシ塩化
りんを真空蒸溜により除去し、残留物を氷上に注いだ。
り除去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理した。４−ヒドロキシ−２−メチル−ビリミジン２４
０ｇが得られた。（融点＝２１４°Ｃ） ｂ） ４−クロロ−２−メチル−ピリミジン４−ヒド
ロキシ−２−メチル−ピリミジン目１にオキシ塩化りん
５０ＩＬ１１２を加え、その混合物を除々に８０℃に加
熱した。固形物が完全に溶解してから過剰のオキシ塩化
りんを真空蒸溜により除去し、残留物を氷上に注いだ。
水性相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過しついで濃縮した。４−クロロ
−２−メチル−ピリミジン８ｇが得られた。（融点：５
９℃） ｃ） ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン４−
クロロ−２−メチル−ピリミジン１３９をテトラヒドロ
７ラン２００ｍｆｆ中に溶解し、ピペラジン１７．５ｇ
を加えた。この反応混合物を２４時間還流した。沈澱し
たピペラジン塩酸塩を吸引炉去しついでテトラヒドロフ
ランで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮して２−メチ
ル−４−ピペラジノ−ピリミジン１９９を得た。これは
それ以上精製しないで反応させた。
トリウムで乾燥し、濾過しついで濃縮した。４−クロロ
−２−メチル−ピリミジン８ｇが得られた。（融点：５
９℃） ｃ） ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン４−
クロロ−２−メチル−ピリミジン１３９をテトラヒドロ
７ラン２００ｍｆｆ中に溶解し、ピペラジン１７．５ｇ
を加えた。この反応混合物を２４時間還流した。沈澱し
たピペラジン塩酸塩を吸引炉去しついでテトラヒドロフ
ランで洗浄した。この溶液を真空中で濃縮して２−メチ
ル−４−ピペラジノ−ピリミジン１９９を得た。これは
それ以上精製しないで反応させた。
ｄ） ２−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスル
７アモイルービペラジノ）−ピリミジン２−メチル−４
−ピペラジノ−ピリミジン５ｇをピリジン８０ｍ１２中
に溶解し、室温でＮ、Ｎ−ジメチルアミドスルホニルク
ロライド４．７ｇを加えた。この反応溶液を５０℃で５
時間加熱した。出発化合物が完全に反応したら、反応混
合物を室温に冷却しついでジエチルエーテルを加えた。
７アモイルービペラジノ）−ピリミジン２−メチル−４
−ピペラジノ−ピリミジン５ｇをピリジン８０ｍ１２中
に溶解し、室温でＮ、Ｎ−ジメチルアミドスルホニルク
ロライド４．７ｇを加えた。この反応溶液を５０℃で５
時間加熱した。出発化合物が完全に反応したら、反応混
合物を室温に冷却しついでジエチルエーテルを加えた。
分離した結晶を吸引炉去した。カラムクロマトグラフィ
ーによる精製で２−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルスル７アモイルーピベラジノ）−ピリミジン２．６ｇ
を得た。（融点：ｌ１４℃）ｅ） ２−メチル−４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７アモイルーピペラジノ）−ピ
リミジン塩酸塩２−メチル−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルス
ル７アモイルービベラジノ）−ピリミジン１ｇをメタノ
ール５鷹α中に溶解し、室温でメタノール性塩酸１０ｖ
ａＱを撹拌下に加えた。１５分後、溶媒を真空蒸溜によ
り除去しそして残留物にアセトンを加えた。
ーによる精製で２−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルスル７アモイルーピベラジノ）−ピリミジン２．６ｇ
を得た。（融点：ｌ１４℃）ｅ） ２−メチル−４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７アモイルーピペラジノ）−ピ
リミジン塩酸塩２−メチル−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルス
ル７アモイルービベラジノ）−ピリミジン１ｇをメタノ
ール５鷹α中に溶解し、室温でメタノール性塩酸１０ｖ
ａＱを撹拌下に加えた。１５分後、溶媒を真空蒸溜によ
り除去しそして残留物にアセトンを加えた。
塩酸塩１９を白色結晶として単離しｔ：。（融点＝２３
８°Ｃ１分解） 実施例 ２ ２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン１ｇをアセト
２５０ｍｇ中に溶解し、炭酸カリウム２ｇおよびベンゾ
イルクロライド０．８ｇを加えた。
８°Ｃ１分解） 実施例 ２ ２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ２−メチル−４−ピペラジノ−ピリミジン１ｇをアセト
２５０ｍｇ中に溶解し、炭酸カリウム２ｇおよびベンゾ
イルクロライド０．８ｇを加えた。
この懸濁液をもはや出発化合物が検出され得なくなるま
で６時間還流した。濾過後、炉液を真空中で濃縮しつい
で残留物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶し
た。２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）
−ピリミジン０．５ｇを得た。（融点：１４７℃）下記
の化合物が類似の方法で製造されＩ；。
で６時間還流した。濾過後、炉液を真空中で濃縮しつい
で残留物をジクロロメタン／石油エーテルから再結晶し
た。２−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）
−ピリミジン０．５ｇを得た。（融点：１４７℃）下記
の化合物が類似の方法で製造されＩ；。
実施例 ３
２−メチル−４−（４−エチルカルバモイル−ピペラジ
ノ）−とリミジン （融点：１３８℃） 実施例 ４ ２−メチル−４−（４−メタンスルホニルピペラジノ）
−とりミシン （融点：２４１”Ｏ） （分解） 実施例 ５ ２−メチル−４−（４−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−ピペラジノコ−ピリミジン（融点＝１６６℃） 実施例 ６ ２−メチル−４−（４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノコ−ピリミジン （融点＝１４２℃） 実施例 ７ ２−）チル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン （融点：ｌ１８℃） 実施例 ８ ６−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ６−メチル−４−（４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノコ−ピリミジン （融点：２２１’Ｏ） 実施例 １０ ６−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン （融点＝７８℃） 実施例１１ ６−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ルピペラジノ）−ピリミジン （融点：１０７℃） 実施例 １２ ６−メチル−４−（４−メタンスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン （融点：１９８°Ｃ）
ノ）−とリミジン （融点：１３８℃） 実施例 ４ ２−メチル−４−（４−メタンスルホニルピペラジノ）
−とりミシン （融点：２４１”Ｏ） （分解） 実施例 ５ ２−メチル−４−（４−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−ピペラジノコ−ピリミジン（融点＝１６６℃） 実施例 ６ ２−メチル−４−（４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノコ−ピリミジン （融点＝１４２℃） 実施例 ７ ２−）チル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン （融点：ｌ１８℃） 実施例 ８ ６−メチル−４−（４−ベンゾイル−ピペラジノ）−ピ
リミジン ６−メチル−４−（４−（ｐ−トルエンスルホニル）−
ピペラジノコ−ピリミジン （融点：２２１’Ｏ） 実施例 １０ ６−メチル−４−（４−ニコチノイル−ピペラジノ）−
ピリミジン （融点＝７８℃） 実施例１１ ６−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイ
ルピペラジノ）−ピリミジン （融点：１０７℃） 実施例 １２ ６−メチル−４−（４−メタンスルホニルピペラジノ）
−ピリミジン （融点：１９８°Ｃ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一であるかまたは相異
なっていて水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフル
オロメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿６）−ヒドロキシアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
−アルコキシ、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまた
はアミノであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまたは相異なってい
て水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ
＿１＿２）−アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
アラルキル（ここで、アルキルは１〜４個の炭素原子を
有する）であるか、またはＲ＾２およびＲ＾３はそれら
が結合する窒素と一緒になってアゼチジノ、ピロリジノ
、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基または同
一もしくは相異なる基Ｒ＾６およびＲ＾７で置換された
アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノまた
はモルホリノ基を形成し、そしてここで Ｒ＾６およびＲ＾７は（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
スルファモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ジアルキ
ルスルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカ
ルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ジアルキルカ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルカルバ
モイル、Ｎ−（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルバ
モイルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルバ
モイル（ここでアリール基は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、Ｎ
Ｏ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３で置換されて
いる）またはカルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
キルカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカ
ルボニル、アリール基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ＿
２、ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３で置換されている
（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルボニル、または
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿６）−アルキルスルフイニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
２）−アリールスルホニル、アリール基が（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、
ハロゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３
で置換されている（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールス
ルホニル、またはヘテロアリールカルボニルもしくはヘ
テロアリールスルホニルであり、または置換基Ｒ＾６、
Ｒ＾７のうちの一方は水素である〕 で表されるピリミジン誘導体およびその生理学的に許容
しうる塩。 ２）式 I において少なくとも１個の置換基が下記の意
味すなわち Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５が同一であるかまたは相異
なっていて水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルで
あり、 Ｒ＾２およびＲ＾３がそれらが結合する窒素と一緒にな
って同一もしくは相異なる基Ｒ＾６およびＲ＾７で場合
により置換されたピペラジン環を形成し、そしてここで Ｒ＾６およびＲ＾７が（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、
スルファモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルス
ルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ジアルキ
ルスルファモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカ
ルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ジアルキルカ
ルバモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルカルバ
モイル、カルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
カルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルボ
ニル、アリール基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ＿２、
ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３で置換されている（Ｃ
＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルボニル、または（Ｃ
＿１〜Ｃ＿６）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
−アリールスルホニル、アリール基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロ
ゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３で置
換されている（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールスルホ
ニル、またはヘテロアリールカルボニルもしくはヘテロ
アリールスルホニルであり、または置換基Ｒ＾６、Ｒ＾
７のうちの一方が水素である を有する請求項１記載のピリミジン誘導体およびその生
理学的に許容しうる塩。 ３）式 I において少なくとも１個の置換基が下記の意
味すなわち Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５が同一であるかまたは相異
なっていて水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルで
あり、 Ｒ＾２およびＲ＾３がそれらが結合する窒素と一緒にな
って場合により４−位に別の置換基Ｒ＾６を有するピペ
ラジン環を形成し、そしてここ で Ｒ＾６がスルファモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
ジアルキルスルファモイル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−ジアルキルカルバモイル、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿６）−アルキルカルボニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
−アリールカルボニル、アリール基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ハロ
ゲン、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＣＮもしくはＣＦ＿３で置
換されている（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールカルボ
ニル、またはピリジンカルボニルである を有する請求項１記載のピリミジン誘導体およびその生
理学的に許容しうる塩。 ４）式 I において少なくとも１個の置換基が下記の意
味すなわち Ｒ＾１が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、特
にメチルであり、 Ｒ＾４が水素または（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、特
に水素であり、 Ｒ＾５が水素であり、 Ｒ＾２およびＲ＾３がそれらが結合する窒素と一緒にな
って場合により４−位に別の置換基Ｒ＾６を有するピペ
ラジン環を形成し、そしてここ で Ｒ＾６がＮ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキルスルファモ
イル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ジアルキルスルフ
ァモイル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルカルバモ
イル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ジアルキルカルバ
モイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルカルボニル、フ
ェニル基が（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、塩素または
ＮＯ＿２で場合により置換されたフェニルカルボニルで
あって、特にＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、フェニ
ルカルボニルまたはピリジンカルボニルである を有する請求項１記載のピリミジン誘導体およびその生
理学的に許容しうる塩。 ５）請求項１記載の化合物の製造において、それ自体知
られた方法で ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１は前述の定義を有する）の化合物またはそ
の酸付加塩を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾４およびＲ＾５は前述の定義を有しそしてＲ
＾６はメチルまたはエチルである）の化合物またはその
塩基性塩と反応させて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述の定義を有す
る）の化合物を得、 ｂ）得られた化合物IVを無機酸クロライド と反応させて式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述の定義を有す
る）のピリミジン誘導体を得、 ｃ）得られた式Ｖの化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾２およびＲ＾３は前述の定義を有する）のア
ミンと反応させて式 I の化合物を得そし て ｄ）必要な場合に、置換基Ｒ＾２／Ｒ＾３のうちの一方
または両方が水素である得られた式 I の化合物をＲ＾
２／Ｒ＾３が水素以外である前述の定義を有する化合物
に変換し、 ｅ）必要な場合に、Ｒ＾２およびＲ＾３がそれらを担持
している窒素原子と一緒になってアゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成
する得られた式 I の化合物に基Ｒ＾６／Ｒ＾７を導入
し、そしてｆ）必要な場合に、得られた式 I の化合物 を生理学的に許容し得る塩に変換することからなる請求
項１記載の化合物の製造方法。 ６）薬理モデルにおけるツールとしての請求項１記載の
式 I の化合物およびその塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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