PT93224B

PT93224B - Processo para a preparacao de derivados substituidos de pirimidina

Info

Publication number: PT93224B
Application number: PT93224A
Authority: PT
Inventors: Karl Geisen; Hildegard Nimmesgern; Hans Jochen Lang; Klaus Weidmanan
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-02-22
Filing date: 1990-02-21
Publication date: 1996-09-30
Also published as: EP0384370A1; IE900627L; US5138058A; CA2010588C; KR900012916A; EP0384370B1; IE63570B1; PH27222A; NZ232601A; ZA901309B; NO178431B; PT93224A; FI95694B; ATE96787T1; NO900822L; ES2060829T3; FI95694C; JP2955318B2; JPH02255662A; KR0142189B1

Description

DE DERIVADOS SUBSTITUÍDOS DE PIRIMIDINA»

DESCRIÇÃO

As altas concentrações intracelulares de sorbite são consideradas como a causa de lesões posteriores diabéticas, como por exemplo a retinopatia, neuropatias e nefropatias. A sorbite é formada em quantidade aumentada pelo enzima aldose-reductase no caso de aumento da glucose no sangue. A acumulação de sorbite pode ser impedida por inibidores de aldose-reductase.

A triagem de inibidores de aldose-reductase (ARI) é realizada na ratazana diabética por estroptozotocina. Passadas 1 a 2 semanas depois da indução de diabetes com 60 mg de sulfato de estreptozotocina por kg/ratazana, os animais são utilizados na triagem do ARI. Como medida da eficácia dos inibidores de aldose-reductase recorre-se ao abaixamento do teor elevado de sorbitol em eritrócitos, nos nervos e no cristalino, 5 a 6 horas depois do tratamento com os ARIs em ensaio.

A estreptozotocina é um cancerogénio. A aplicação da estreptozotocina e a manutenção dos animais depois da aplicação (2 a 3 dias) têm pois que ser realizadas em condições de exposição a riscos biológicos. A urina segregada durante os primeiros dois dias depois da aplicação da estreptozotocina tem que ser eliminada muito cuidadosamente e as caixas contaminadas têm que ser muito bem limpas. A estreptozotocina, porém, não só é cancerogénia e tóxica às células Λ, como também causa lesões no fígado e nos rins. Por conseguinte, os animais só são utili

- 1 zados na triagem dos ARI 10 a 14 dias depois da aplicação.

Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os derivados de pirimidina de fórmula I

e os seus sais farmacologicamente aceitáveis, administrados por via oral ou parentérica, sem influência sobre a glucose do sangue aguda e crónica, causam um aumento do sorbitol intracelular. 0 aumento de sorbite induzidc através dos derivados de pirimidina de fórmula I é impedido por tratamento simultâneo com inibidores de aldose-reductase. Os derivados de pirimidina que provocam a acumulação de sorbite prestam-se pois para uma nova triagem aguda de inibidores de aldose-reductase, simultaneamente mais simples, de menor custo e exigindo menos tempo, em ratazanas normais não diabéticas.

Por indução de alterações funcionais e morfológicas no sentido das lesões posteriores diabéticas em animais crónicos tratados com derivados de pirimidina de fórmula I, por exemplo por administração na água de beber, pode-se também provar que a acumulação intracelular de sorbite é de facto a causa directa de lesões posteriores diabéticas.

Os parâmetros para as lesões posteriores diabéticas são» Velocidade de condução nervosa, dilatação da pupila, aneurisma retina-capilar, espessura da membrana basal dos capilares.

A presente invenção refere-se por conseguinte a derivados de pirimidina de fórmula I

na qual r\ e aao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, halogénio, ciano, nitro, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou amino,

3 *

R , R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilo com 6 a 12 átomos de carbono ou aralquilo com 6 a 12 átomos de carbono com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou R e R^J era conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam o grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino ou mor folino, ou um grupo azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfolino substituido por grupos R e R' iguais ou diferentes, nos quais R e R‘ representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Ν,Ν-dial·quilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxi carbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, N,N-dialquilcarba moilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, N-alquilcarbamoilo cora 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N-arilcarbamoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, aril-carbamoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e substituido no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por alogénio, por NO^, NH^, ciano ou trifluormetilo, representa carbamoilo, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituido na radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, por NO^, NH₂, ciano ou trifluormetilo, representam alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfo nilo com 6 a 12 átomos de carbono substituido no radicar arilo por alqui lo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, N0_, NH , ciano ou trifluormetilo, representam heteroaril 2 2 6 7 ^—carbonilo ou heteroarilsulfonilo, ou um dos substituintes R e R' representa hidrogénio, aasim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Nas definiçães anteriores e nas seguintes (e também nos radicais deles derivados) alquilo e alcoxi representam radicais

de cadeia linear ou ramificada, halogéneo representa fluor, cloro, bromo e iodo, especialmente cloro.

Por heteroarilo entende-se um radical heteroarilo não substituído que possui como heteroátomos um átomo de oxigénio ou 1 a 3 átomos de azoto. Arilo com 6 a 12 átomos de carbono representa por exemplo fenilo, naftilo ou bifenilo.

São preferidos os derivados de pirimidina de fórmula I nos quais r\ e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e

3 *

R e R^J etn conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel piperazino que está eventualmente substituído por grupos iguais ou

7 diferentes R e R , em que 6 7

R e R representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, Nalquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono, N,N-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, Ν,Ν-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, carbamoilo, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono no grupo arilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, NO^, NH^, ciano ou trifluormetilo, representam alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo com 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono substituído no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, NO^, NH^ ciano ou trifluormetilo, representam heteroarilcarbonilo ou heteroaril6 7 sulfonilo, ou um dos substituintes R e R representa hidrogénio, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Sao especialmente preferidos os derivados de pirimidina de fórmula I, na qual r\ R^ e R^ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo

com 1 a 4 átomos de carbono, e 2 3 *

R e R^J em conjunto com o átomo de azoto no qual estão ligados formam um anel piperazino que está eventualmente substituído na posição 4 por um outro substituinte R , em que r6 representa sulfamoilo, N-alquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono Ν,Ν-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono no gru po alquilo, Ν,Ν-dialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, aril carbonilo com 6 a 12 átomos de carbono no grupo arilo substituído no τβτdical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogéneo, NO^, NH^, ciano ou trifluormetilo, ou representa piridilcarbonilo, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

São muito especialmente preferidos os derivados de pirimidina de fórmula I, na qual r! representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, especialmente metilo,

R^ representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, especialmente hidrogénio,

R^ representa hidrogénio,

R , R·’ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel piperazino que transporta eventualmente na posição 4 um outro substituinte, em que R^ representa N-alquilsulfamoilo com 1 a 3 átomos de carbono, Ν,Ν-dialquilsulfamoilo com 1 ou 2 átomos de carbono em cada grupo alquilo, N-alquilcarbamoilo com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, Ν,Ν-dialquilcarbamoilo com 1 ou 2 átomos de carbono em ca da grupo alquilo, alquilcarbonilo com 1 ou 2 átomos de carbono no grupo alquilo, fenilcarbonilo que está eventualmente substituído no radical fe nilo por alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, por cloro ou NO^, ou piri dilcarbonilo, especialmente Ν,Ν-dimetilsulfamoilo, fenilcarbonilo ou piridinocarbonilo, ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por, de for ma conhecida por si,

a) se fazer reagir um composto de fórmula II

NH

ΣΙ

ΝΗna qual R tem o significado indicado na fórmula I, ou os seus sais de adição de ácido, com um composto de fórmula III

III

5 8 na qual R⁴ e R'* têm os significados indicados na fórmula I e R° represen ta metilo ou etilo, ou com os seus sais com bases, obtendo-se um composto de fórmula IV ll .5

IV

na qual r\ R^ e R^ possuem os significados indicados para a fórmula I

b) se fazer reagir o composto IV assim obtido com um cloreto de ácido inorgânico, como por exemplo com oxicloreto de fósforo, obtendo-se um derivado de fórmula V

5 na qual os radicais R , R e R possuem os significados indicados para a fórmula I,

c) se fazer reagir o composto de fórmula V assim obtido com uma amina de fórmula VI

HN

VI

R- 6 2 3 na qual R e R têm oa significados indicados para a fórmula I, obtendose um composto de fórmula I, e

d) eventualmente se transformar o composto de fórmula I assim obtido no

3 qual 1 ou 2 dos substituintes R e R representam hidrogénio, num 2 3 composto em que R e R possuem os significados indicados para a fórmula I com excepção de hidrogénio,

7

e) eventualmente se introduzir o ou os radicais R e R num composto de

3 fórmula I já obtido no qual R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam os radicais azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino ou morfolino, e

f) eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido num sal fisiologicamente aceitável.

processo de acordo com a invenção ê realizado analogamente ao processo descrito na literatura (ver por exemplo D.J. Brown, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines Suppl. I (l97O), Suppl. II (1985), Wiley-Interscience, N.Y. e a literatura ali ci tada).

Se se fizerem reagir compostos de fórmula V com a2 3 moníaco (fórmula VI, R =R=hidrogénio) ou aminas primárias (fórmula VI,

3

R = hidrogénio, R^J £ hidrogénio) obtém-se então compostos de fórmula I

3 2 em que R e R^J são iguais e representam hidrogénio ou R representa hidrogénio e r3 é diferente de hidrogénio, cujos átomos de hidrogénio remanescentes podem ser eventualmente substituidos por reacção com compos2 3 2 3 tos Z-R /Z-R^J em que Z representa cloro, bromo ou iodo e R , R^J têm os significados indicados na fórmula I, com excepção de hidrogénio.

Por reacção dos compostos de fórmula V com aminas 2 3 de fórmula VI nas quais R , R , eonjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um sistema de anel, obtêm-se compostos de fórmula I nos quais ou o sistema de anel transporta já os substituintes R , R como foram definidos acima, ou está insubstituido. Se este sistema de anel, como por exemplo na piperazina, transportar ainda átomos de hidrogénio ácidos, estes podem eventualmente ser substituidos por reacção com ó 7 compostos Z-R /Z-R em que Z representa cloro, bromo ou iodo, e R°/R^ítêm os significados indicados para a fórmula I.

Os compostos de fórmula I podem ser transformados

- 7 noa eeua aaia fisiologicamente aceitáveis por reacção com ácidos.

Os compostos de acordo com a invenção, através de uma acumulação intracelular de um poliol, provocam sintomas funcionais no sentido de uma neuropatia diabética sem acção no metabolismo diabético.

ENSAIOS FARMACOLÓGICOS

Os compostos de acordo com a presente invenção, administrados em doses de 5 a 50 mg/kg da ratazana, por via oral, causam uma subida, em função da dose, da concentração de sorbitol no nervo iqui diaco e nos eritrócitos, em ratazanas normais e em ratazanas tornadas diabéticas com estreptozotocina, no decurso de 4 a 5 horas.

Depois da administração oral de 25 mg/kg da ratazana do composto do exemplo ld, passadas 4 a 5 horas alcança-se em ratazanas normais uma concentração de sorbitol nos tecidos mencionados que corresponde àquela que possuem as ratazanas tornadas diabéticas com estreptozotocina após 8 dias. Por tratamento oral simultâneo com o ARI espiro-2,7-difluor-9H-fluoreno-9,4-imidazolidino-2,5-diona (=HOE 843) o au mento do sorbitol é impedido em função da dose.

Devido à capacidade de causarem uma acumulação de sorbitol, os compostos de acordo com a invenção prestam-se em particular como fármacos auxiliares no modelo farmacológico para o ensaio de inibidores de aldose-reductase. A invenção refere-se pois também a esta utilização dos derivados de pirimidina de fórmula I e dos seus sais farmacolo gicamente aceitáveis.

Além dos compostos referidos nos exemplos podem também ser obtidos os compostos de fórmula geral I apresentados no quadro adiante, ou os seus sais.

ABREVIATURAS UTILIZADAS» metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), hexilo (Ijex), acetilo (Ac), fenilo (Ph), iso (i) e ciclo (c).

(Fórmula I com R^R^ =

- N^/Z N-R⁶ ) \_y

R

®3	H	H	-CO	-\2/ %
®3	H	H	-CO	^Õ)-no₂
®3	H	H	-CO	α “ ' Cl
®3	H	H	-CO	-<^Õ^ch₃
®3	H	H	-CO
®3	H	H	-SO₂-N(Et)₂
®3	H	H	-CO-CH^
«3	H	H	-CO-N (Me)	'2
°*3	H	H	-CO-NH	FE
®3	H	H	-CO-NH	-(Έ?>-νο₂
«3	H	H	-CO	-/Õ\- ^0CH:
®3	H	H	-CO
®3	H	H	-CO
Et	H	H	H
Et	H	H	-³⁰,	X°y«₃
Et	H	H	-S0₂	-<Q>—no₂
Et	H	H	-so₂-ch₃
Et	H	H	-SO₂-NH(CH₃
Et	H	H	-SO₂-N (CH	3 ^2

Et

H

H _SO₂-NEt₂

-so₂-^N(^iPr)₂-SO₂ - Et

-COCH^

-CO

-co

O

och^

N0₂

Cl

Cl ch₃

CH

Cl

NO₂

Cl

Cl ção da invenção,

Os exemplos que se seguem servem para uma elucidasem todavia limitarem esta aos mesmosi

EXEMPLO 1

2-raetil-4-(4-N,N-dimetilsulfamoil-piperazino)-pirimidina e o correspon11 dente cloridrato

a) 4-hidroxi-2-metil-pirimidina

Uma suspensão de 24θ g de hidreto de sódio (suspensão a 55$) em 5 litros de tolueno foi misturada gota a gota, à temperatura ambiente e mediante agitação, com uma mistura de 555 g de formiato de etilo e 440 g de acetato de etilo, até terminar a libertação de hidrogénio.

Agitou-se ainda consecutivamente durante 1 hora, filtrou-ae para remover o sedimento que se lavou com éter. Foram assim obtidos 650 g de sal de sódio de formilacetato de etilo que foi dissolvido em 4 litros de água e foi submetido a reaeção com 475 g do cloridrato de acetamidina. A solu ção reactiva foi deixada em repouso 2 dias à temperatura ambiente, segui damente a água foi eliminada por destilação em vácuo e o resíduo foi cro matografado através de sílica-gel. Foram obtidos 240 g de 4-hidroxi-2-metil-pirimidina.

(pf. 214°C).

b) 4-cloro-2-metil-pirimidina g de 4-hidroxi-2-metil-pirimidina foram misturados com 50 ml de oxicloreto de fósforo e aqueceu-se lentamente até 8o°C. Depois do sólido se ter dissolvido completamente o excesso de oxicloreto de fósforo foi eliminado por destilação em vácuo e o resíduo foi vertido sobre gelo. A fase aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano, as fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Obtiveram-se 8 g de 4—cloro-2-metil-pirimidina.

(pf» 59°C).

c) 2-metil-4-piperazino-pirimidina g de 4-cloro-2-metil-pirimidina foram dissolvidos em 200 ml de tetrahidrofurano e misturados com 17,5 g de piperazina. A mistura reactiva foi aquecida ao refluxo durante 24 horas. 0 cloridrato de piperazina que precipitou foi removido por filtração e foi lavado com tetrahidro furano. Depois da concentração da solução em vácuo foram obtidos 19 g de 2-metil-4-piperazino-pirimidina que foram submetidos à reaeção seguinte sem outra purificação.

d) 2-metil-4- (4-N,N-dimetilsulfamoil-pioperazino)-pirimidina g de 2-metil-4-piperazino-pirimidina foram dissolvidos em 80 ml de piridina e à temperatura ambiente foram misturados com 4,7 g de cloridrato de Ν,Ν-dimetilamidossulfonilo. A solução reactiva foi aquecida a 50°C durante 5 horas. Depois do composto de partida ter reagido comple tamente a mistura reactiva, depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, foi misturada com éter dietílico. Os cristais que precipitaram foram separados por filtração. Depois da purificação cromatográfica por coluna foram obtidos 2,6 g de 2-metil-4-(4-N,N-dimetilsulfaraoil-piperazino)-pirimidina.

(pf* 114°C)

e) cloridrato de 2-metil-4- (N,N-dimetilsulfamoil-piperazino)-pirimidina g de 2-metil-4-(N,N-dimetilsulfamoil-piperazino)-pirimidina foram dissolvidos em 5 ml de metanol e misturaram-se à temperatura ambiente, mediante agitação, com 10 ml de ácido clorídrico metanólico. Depois de 15 minutos o dissolvente foi eliminado por destilação em vácuo e o resíduo foi misturado com acetona. Isolaram-se 1 g do cloridrato na forma de cristais brancos.

EXEMPLO 2 (pf« 238°C, com decomposição)

2-metil-4- (4-benzoil-piperazino)-pirimidina g de 2-metil-4-piperazino-pirimidina foram dissolvidos em 50 ml de acetona e misturados com 2 g de carbonato de potássio e 0,8 g de cloreto de benzoilo. A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 6 horas, até que o composto de partida deixasse de ser detectado. Depois da filtração o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi recristalizado em declorometano/éter de petróleo. Obtiveram-se 0,5 g de 2-metil-4-(4-benzoil-piperazino )-pirimidina.

(pf« 147°C).

De modo análogo foram preparados também os seguintes compostos.

EXEMPLO 3

2-metil-4- (4~etilcarbamoil-piperazino)-pirimidina (pf« 138°C)

EXEMPLO 4

2-metil-4- (4-metanossul fonilpiperazino )-pirimidina (pf« 241°C) (com decomposição).

EXEMPLO 5

2-meti 1-4-/7^ (4-ⁿitrobenzenossulfonil )-piperazino_7-pirimidina (pf* 166°C).

EXEMPLO 6

2-metil-4-2~ 4-(p-toluenossulfonil)-piperazino_7-pirimidina (pf» 142°C).

EXEMPLO 7

2-metil-4-(4-nicotinoil-piperazino)-pirimidina (pf» 118°C)

EXEMPLO 8

6-metil-4-(4-benzoil-piperazino)-pirimidina (pf» 132°C).

EXEMPLO 9

6-metil-4-74- (p-toluenossulfonil)-piperazino7~pirimidina (pf» 221°C)

EXEMPLO 10

6-metil-4- (4-nicotinoil-piperazino)-pirimidina (pf» 78°C)

- 14 EXEMPLO 11

6-metil-4-(4-N,N-dimetilsulfamoilpiperazino)-pirimidina (p.f: 107°C)

EXEMPLO 12

6-metil-4-(4metanossulfonilpiperazino)-pirimidina (pf: 198°C).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Derivados de pirimidina caracterizados por terem a fórmulaj na qual ¹

R¹ e R⁵ são iguais ou diferentes e representam hidrogénio' ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

R⁴ representa hidrogénio, ^!

R², R³ conjuntamente com o átomo de azoto a que estão¹ ligados formam o grupo piperazino, ou representam um grupo piperazino substituído por grupos R⁶ e R⁷ iguais ou diferentes, em que R⁶, R⁷ representam: alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquil-sulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, Ν,Ν-dialquil-sulfamoilo com 1 a

4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na ί

parte alcoxi, N,N-dialquilcarbamoilo com 1 a 4' átomos de carbono em cada parte alquilo, Nalquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N-aril-carbamoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, aril-carbamoilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogénio, por N0₂ , NH₂, ciano ou i

trifluormetilo, representam carbamoilo, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de' carbono na parte arilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído noj radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogénio, por N0₂, NH₂, ciano ou! trifluormetilo, representa alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo,' alquilsulf inilo com 1 a 6 átomos de carbono na! parte alquilo, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de; carbono na parte arilo, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no₍radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,! por halogénio, por N0₂, NH₂, ciano ou trifluormetilo, representam heteroarilcarbonilo' ou heteroarilsulfonilo não substituídos, possuindo os radicais heteroarilo um átomo de oxigénio ou 1 a 3 átomos de azoto, ou um dos substituintes R⁶, R⁷ representa hidrogénio,assim' como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
2. Derivados de pirimidina de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizados

-16por na fórmula I os substituintes terem os seguintes significados:

R¹ e R⁵ (que são iguais ou diferentes) representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,

R⁴ representa hidrogénio e R², R³ conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel piperazino que está eventualmente substituído por grupos R⁶ e R⁷

iguais ou diferentes, em que

R⁶, R⁷ representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, sulfamoilo, N-alquil-sulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-dialquilsulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, N,Ndialquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, carbamoilo, alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na: parte alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no^jradical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogénio, por N0₂, NH₂, ciano ou trifluormetilo, representam alquilsulfonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, alquilsulf inilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, arilsulfonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogénio, por N0₂, NH₂, ciano ou trif luormetilo, heteroaril-carbonilo ou heteroarilsulfonilo não substituídos, possuindo os radicais heteroarilo um átomo de oxigénio ou 1 a 3 átomos) de azoto, ou um dos substituintes R⁶, R⁷;

representa hidrogénio.

ί
3. Derivados de pirimidina de acordo com a reivindicação 1 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizados por na fórmula I os substituintes terem os seguintes significados:

R¹ e R⁵ (que são iguais ou diferentes) representam hidrogénio ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, i

R⁴ representa hidrogénio e

R², R³ conjuntamente com o átomo de azoto a que estão.

ligados formam um anel piperazino que transporta' eventualmente na posição 4 um outro substituinte R⁶, em que j

R⁶ representa sulfamoilo, N-alquil-sulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-i dialquil-sulfamoilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, carbamoilo, Nalquilcarbamoilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-dialquilcarbamoilo com 1 a 4i átomos de carbono em cada parte alquilo,) alquilcarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de

I carbono na parte arilo, arilcarbonilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo substituído no radical arilo por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, por halogénio, por N0₂, NH₂, ciano ou trifluormetilo, ou representa piridinocarbonilo.
4. Derivados de pirimidina de acordo com a reivindicação 1 e^: os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizados: por na fórmula I os substituintes terem os seguintes significados:

R¹ representa hidrogénio ou alquilo com 1 ou 2j átomos de carbono,

R⁴ representa hidrogénio, j r5 representa hidrogénio,

R², R³ conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel piperazino que transporta;

I eventualmente na posição 4 um outro substituinte í

R⁶, em que R⁶ representa N-alquil-sulfamoilo com

1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-; dialquil-sulfamoilo com 1 a 2 átomos de carbono em cada parte alquilo, N-alquilcarbamoilo com 1 a

2 átomos de carbono na parte alquilo, N,N-í dialquilcarbamoilo com 1 a 2 átomos de carbono em

I cada parte alquilo, N-alquilcarbonilo com 1 a 2' átomos de carbono na parte alquilo,

I fenilcarbonilo que está eventualmente substituído no radical fenilo por alquilo com 1 a 2 átomos de carbono, cloro ou N0₂, ou representai piridinocarbonilo, especialmente N,N-dimetil-| sulfamoilo, fenilcarbonilo ou piridinocarbonilo.
5. Derivados de pirimidina de acordo com a reivindicação 4 e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizados por na fórmula I R¹ representar metilo. !

I
6. Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por j

a) se fazer reagir, de forma conhecida em si, um composto· de fórmula II

R¹

NH

NH² na qual R¹ tem o significado indicado para a fórmula I, ou os seus sais de adição de ácido, com um composto de fórmula III na qual R⁴ e R⁵ têm os significados indicados para a fórmula I e R⁸ representa metilo ou etilo, ou com os seus sais com bases, obtendo-se um composto de fórmula IV

OH

FU

IV na qual R¹, R⁴, e R⁵ possuem os significados indicados para a fórmula I,

b) se fazer reagir um composto de fórmula IV assim obtido com um cloreto de ácido inorgânico, obtendo-se um derivado de pirimidina de fórmula V

-20na qual os radicais R¹, R⁴, e R⁵ possuem os significados indicados para a fórmula I,

c) se fazer reagir um composto de fórmula V, assim¹, obtido, com uma amina de fórmula VI

R'

HN

VI na qual R² e R³ têm os significados indicados para a fórmula I, e

d) eventualmente se introduzir o ou os radicais R⁶ e R⁷num composto de fórmula I já obtido no qual R² e R³ em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam o radical piperazino, e

e) eventualmente se transformar um composto de fórmula L assim obtido num sal fisiologicamente aceitável.