KR0142189B1 - 치환된 피리미딘 유도체 - Google Patents

치환된 피리미딘 유도체

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KR0142189B1
KR0142189B1 KR1019900002027A KR900002027A KR0142189B1 KR 0142189 B1 KR0142189 B1 KR 0142189B1 KR 1019900002027 A KR1019900002027 A KR 1019900002027A KR 900002027 A KR900002027 A KR 900002027A KR 0142189 B1 KR0142189 B1 KR 0142189B1
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엔겔하르트, 벡커
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Abstract

내용 없음

Description

치환된 피리미딘 유도체
본 발명은 치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 툴(tool)로서의 이의 용도에 관한 것이다.
증가된 세포내 소르비탈 농도는 당뇨병에 의한 지발성 손상(예:망막증, 신경병 및 신장병)의 원인으로 간주된다. 혈당이 증가하는 경우 알도스 환원효소(aldose reductase)에 의한 소르비탈의 형성이 증가된다. 소르비탈의 축척은 알도스 환원효소 억제제에 의해 억제될 수 있다.
알도스 환원효소 억제제(ARI)의 스크리닝(screening)은 스트랩토조토신(streptozotocin)에 의해 유발된 당뇨병에 걸린 래트에서 수행한다. 래트 kg당 스트렙토조토신 설페이트 60mg으로 당뇨병을 유발시킨지 1 내지 2 주후에 동물을 ARI 스크리닝에 사용한다. 알도스 환원효소 억제제의 활성에 사용되는 수단은, 조사할 ARI로 처리한지 5 내지 6 시간 후에 적혈구, 신경 및 수정체에서 증가된 소르비탈 함량을 저하시키는 것이다.
스트렙토조토신은 발암물질이다. 따라서, 스트렙토조토신의 투여 및 투여후(2 내지 3일후) 동물의 사육은 생물학적으로 위험한 조건하에서 수행될 수밖에 없다. 스트렙토조토신을 투여한지 처음 2일내에 배출되는 소변은 특별한 방법으로 폐기시켜야 하며, 오염된 박스는 특별히 세척해야 한다. 그러나, 스트렙토조토신은 베타세포에 대해서 발암성이고 독성이 있을 뿐만 아니라, 간 및 신장 손상도 유발시킨다. 스트렙토조토신이 투여된 동물을 투여한 후 10 내지 14일까지 ARI 스크리닝에 사용하지 않는 것은 이러한 이유 때문이다.
놀랍게도, 일반식(I)의 피리미딘 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염을 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하는 경우, 혈당에 대한 급성 및 만성 효과가 나타나지 않으면서 세포내 소르비탈을 증가시킨다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
Figure kpo00001
일반식(I)의 피리미딘 유도체에 의해 유도된 소르비탈의 증가는 알도스 환원효소 억제제로 동시 처리함으로써 방지한다. 따라서, 소르비탈 축적성 피리미딘 유도체는 정상적인 비당뇨병 래트(non-diabetic rat)에서 알도스 환원효소 억제제에 대한 신규하고 간단하고 비용이 적게 들고 시간을 절약할 수 있는 급성 스크리닝법에 적합하다.
예를 들면 식수에 일반식(I)의 피라미딘 유도체를 투여함으로써 오랫동안 처리한 동물에서 당뇨병에 의한 지발성 손상 특성의 기능적 및 형태학적 변형을 유도함으로써 세포내 소르비탈 축적이 실질적으로 당뇨병에 의한 지발성 손상의 직접적 원인이라는 것을 입증하는 것이 가능하다.
당뇨병에 의한 지발성 손상의 파라미터는 신경 전도 속도, 동공 확장, 망막 모세혈관 동맥류, 모세혈관 기적막의 두께이다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 피리미딘 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R1, R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-하이드록시알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C12)-아릴 또는 아미노를 나타내고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬, 탄소수 1 내지 4의 (C6-C12)-아릴 또는 (C6-C12)-아르알킬이거나, R2및 R3은 이들이 결합되는 질소와 함께, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 그룹, 또는 동일하거나 상이한 그룹 R6및 R7에 의해 치환된 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 그룹을 형성하며,
R6및 R7은 (C1-C6)-알킬; 설파모일; N- (C1-C6)-알킬설파모일: NN- (C1-C4)-디알킬설파모일:(C1C6)-알콕시카보닐: NN- (C1-C4)-디알킬카바모일: N- (C1-C4)-알칼카바모일: N- (C6-C12)-아릴카바모일: 아릴 라디칼이 (C1-C4)-알킬. (C1-C4)-알콕시. 할로겐. NO2, NG2, CN 또는 CF3에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴카바모일: 카바모일: (C1-C6)-알킬카보닐; (C6-C12)-아릴카보닐; 아릴 라디칼이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, NO2, NG2, CN 또는 CF3에 의해 치한된 (C6-C12)-아릴카보닐; (C1-C6)-알킬설포닐; (C1-C6)-알킬설피닐; (C6-C12)-아릴설포닐; 아릴라디칼이 (C1-C4)-알킬. (C1-C4)-알콕시, 할로겐, NO2, NH2,CN 또는 CF3에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴설포닐; 헤테로아릴카보닐; 또는 헤테로아릴설포닐이거나, 치환체 R6및 R7중의 하나는 수소이다.
상기 및 하기의 정의에서, 알킬 및 알콕시(유도된 라디칼 포함) 는 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 나타내며, 할로겐을 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히 염소를 나타낸다.
헤테로아릴은 헤테로원자(들)로서 하나의 산소원자 또는 1 내지 3개의 질수 원자를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 라디칼로 정의된다. (C6-C12)-아릴은, 예를들면, 페닐, 나프틸 또는 비페닐릴이다.
바람직한 일반식(I)의 피리미딘 유도체는
R1, R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R2와 R3이 이들이 결합되는 질소와 함께 동일하거나 상이한 그룹 R6및 R7에 의해 임의로 치환된 피페라진 환을 형성하며,
R6및 R7이 (C1-C6)-알킬; 설파모일; N- (C1-C4)-알킬설파모일; N,N- (C1-C4)-디알킬설파모일; (C1-C6)-알콕시카보닐; N,N- (C1-C4)-디알킬카바모일; N- (C1-C4)-알킬카바모일, 카바모일, (C1-C6)-알킬카보닐; (C6-C12)-아릴카보닐; 아릴라디칼이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, NO2, NH2, CN 또는 CF3에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴카보닐; (C1-C6)-알킬설포닐; (C1-C6)-알킬설피닐; (C6-C12)-아릴설포닐; 아릴 라디칼이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, NO2, NH2, CN 또는 CF3에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴설포닐; 헤테로아릴카보닐; 또는 헤테로아릴설포닐이거나, 치환체 R6및 R7중의 하나가 수소인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 피리미딘 유도체는
R1, R4및 R5가 동일하거나 상이하며, 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R2및 R3이 이들이 결합되는 질소와 함께, 위치 4에서 또다른 치환체 R6을 임의로 갖는 피페라진 환을 형성하며,
R6이 설파모일; N- (C1-C4)-알킬설파모일; N,N- (C1-C4)-디알킬설파모일; 카바모일; N- (C1-C4)-알킬카바모일; N,N- (C1-C4)-디알킬카바모일; (C1-C6)-알킬카보닐; (C6-C12)-아릴카보닐; 아릴 라디칼이 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, NO2, NG2, CN 또는 CF3에 의해 치환된 (C6-C12)-아릴카보닐; 또는 피리딘카보닐인 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
매우 특히 바람직한 일반식(I)의 피리미딘 유도체는
R1이 수소 또는 (C1-C2)-알킬, 특히 메틸이고,
R4가 수소 또는 (C1-C2)-알킬, 특히 수소이며,
R5가 수소이고,
R2와 R3이 이들이 결합되는 질소와 함께, 위치 4에서 임의로 또다른 치환체 R6을 갖는 피페라진환을 형성하며,
R6이 N-(C1-C3)-알킬설파모일; N,N-(C1-C2)-디알킬설파모일; N-(C1-C2)-알킬카바모일; N,N-(C1-C2)-디알킬카바모일; (C1-C2)-알킬카보닐; 페닐 라디칼이 (C1-C2)-알킬, 염소 또는 NO2에 의해 치환된 페닐카보닐; 또는 피리딘카보닐, 특히 N,N-디메틸설파모일, 페닐카보닐 또는 피리딘카보닐을 나타내는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다
또한 본 발명은, 공지된 방법 자체로
(a) 일반식(II)의 화합물 또는 이의 산 부가염을 일반식(III)의 화합물 또는 이의 염기 부가염과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득하고,
(b) 생성된 화합물(IV)를 무기산 클로라이드(예:옥시염화인)와 반응시켜 일반식(V)의 피리미딘 유도체를 수득한 후,
(c) 생성된 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 아민과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 수득하고,
(d) 필요한 경우, 치환체 R2/ R3중의 하나 또는 두 개 모두가 수소인 생성된 일반식(I)의 화합물을 R2/ R3이 일반식(I)에서 정의된 의미(여기서, 수소는 제외된다)를 갖는 일반식(I)의 화합물로 전환시키고,
(e) 필요한 경우, 라디칼 R6/ R7을 R2및 R3이 이들이 결합되는 질소원자와 함께 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노 또는 모르폴리노 라디칼을 형성하는 생성된 일반식(I)의 화합물로 도입하고,
(f) 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5일반식(I)에서 정의한 바와 같고,
R8은 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에 따른 방법은 문헌[참조: D. J. Brown. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. The Pyrimidines Suppl. I (1970). Suppl. II (1985). Wiley-Interscience N.Y..본원에서 참조 문헌으로 인용됨]에 기술된 방법과 유사하게 수행한다.
일반식(V)의 화합물과 암모니아(일반식 VI, R2= R3=H) 또는 1급 아민(일반식 VI. R2=H. R3≠H)과 반응시켜 R2와 R3이 모두 H이거나 R2가 H이고 R3이 H가 아닌 일반식(I)의 화합물을 생성하고, 이의 (나머지) 수소 원자는 Z가 염소, 브롬 또는 요오드이고 R2및 R3이 일반식(I)에 대해 나타낸 의미(여기서, 수소는 제외한다)를 갖는 화합물 Z- R2/Z- R3과 반응시켜 임의로 치환할 수 있다.
일반식(V)의 화합물을. R2및 R3이 이들이 결합되는 질소와 함께 환 시스템을 형성하는 일반식(VI)의 아민과 반응시켜, 환 시스템이 이미 상술한 바와 같은 치환제 R6및 R7을 지니거나 치환되지 않은 일반식(I)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, 피페라진에서의 환 시스템이 여전히 산성 수소 원자를 지니는 경우, 산성 수소 원자는 Z가 염소, 브롬 또는 요오도이고, R6/ R7이 일반식(I)에 대해 나타낸 의미를 갖는 화합물 Z- R6/Z- R7과 반응시켜 임의로 치환할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 세포내 폴리올 축적에 의해, 당뇨병적 물질 대사상태 없이, 당뇨병적 신경병 특성의 기능적 징후(functional symtom)를 유발시킨다.
약리학적 조사
래트(rat)kg당 5내지 50mg의 용량을 경구 투여하면, 본 발명에 따른 화합물은 4내지 5시간내에 정상적인 래트 및 스트렙토조토신에 의해 유발된 당뇨병에 걸린 래트의 좌골신경 및 적혈구에서 소르비탈 농도를 용량 의존적으로 증가시킨다.
실시예 1d의 화합물을 래트 kg당 25mg의 용량으로 경구 투여한지 4내지 5시간후, 정상적인 래트에서 상기 조직에 도달한 소르비톨 농도는, 스트렙토조토신에의해 유발된 당뇨병에 걸린 래트에 의해 8일 후에 나타나는 농도에 상응한다. 소르비탈의 증가는 ARI 스피로-2,7-디플루오로-9H-플루오렌-9,4-이미다졸리딘-2,5-디온(=HOE 843)으로 동시에 경구 처리하면 용량 의존적으로 억제된다.
본 발명에 따른 화합물은 소르비톨 축적을 유발시키는 능력 때문에, 알도스 환원효소 억제제를 시험하기 위한 약물학적 모델에서의 툴로서 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 일반식(I)의 피리미딘 유도체 및 약물학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
실시예에 열거된 화합물 이외에, 하기 표에 수록된 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 수득할 수 있다. 사용된 약어는 다음과 같다: 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 부틸(Bu), 헥실(Hex), 아세틸(Ac), 페닐(Ph), 이소(i) 및 사이클로(c)
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
하기 실시예는 본 발명을 예를 들어, 설명하는 것으로써 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
2-메틸-4-(4-N N-디메틸설파모일-피페라지노)피리미딘 및 이의 염산염
a) 4-하이드록시-2-메틸-피리미딘
에틸 포르메이트 555g과 에틸 아세테이트 440g의 혼합물을 수소 발생이 멈출때까지 실온에서 톨루엔 5?중의 수소화나트륨 240g의 교반 현탁액(55% 현탁액)에 가한다. 이어서 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 침전물을 흡인 여과시킨 후, 에테르로 세척한다. 에틸 포밀아세테이트의 나트륨염 650g을 수득하고, 물 4?에 용해시킨 후, 아세트아미딘 염산염 475g과 반응시킨다. 반응 용액을 2일 동안 실온에서 정지시킨 후, 물을 진공하에 증류함으로써 제거하고, 잔사를 실리카겔 위에서 크로마토그래피한다. 4-하이드록시-2-메틸-피리미딘 240g을 수득한다(융점:214。C)
b) 4-클로로-2-메틸-피리미딘
옥시염화인 50ml를 4-하이드록시-2-메틸-피리미딘 11g에 가하고, 혼합물을 서서히 80。C로 가열한다. 고체가 완전히 용해되면, 과량의 옥시염화인을 진공하에 증류하여 제거시킨 후, 잔사를 얼음에 붓는다. 수성 상을 디클로로메탄으로 수 회에 걸쳐 추출하고, 유기 상을 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 후, 여과시키고, 농축시킨다. 4-클로로-2-메틸-피리미딘 8g을 수득한다(융점:59。C)
C) 2-메틸-4-피페라지노-피리미딘
4-클로로-2-메틸-피리미딘 13g을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고, 피페라진 17.5g을 가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 침전된 피페라진 염산염을 흡인여과시키고 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 진공하에 용액을 농축시켜 2-메틸-4-피페라지노-피리미딘 19g을 생성하고, 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
d) 2-메틸-4-(4-N,N-디메틸설파모일-피페라지노)-피리미딘
2-메틸-4-피페라지노-피리미딘 5g을 피리딘 80ml에 용해시키고, 실온에서 N,N-디메틸아미도설포닐 클로라이드 4.7g을 가한다. 반응 용액을 50。C에서 5시간동안 가열한다. 출발 화합물이 완전히 반응하면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르를 가한다. 분리된 결정을 흡인 여과한다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4-(4-N,N-디메틸설파모일피페라지노)-피리미딘 2.6g을 수득한다(융점:114。C).
e) 2-메틸-4-(N,N-디메틸설파모일-피페라지노)-피리미딘 염산염
2-메틸-4-(N,N-디메틸설파모일-피페라지노)-피리미딘 1g을 메탄올 5ml에 용해시키고, 실온에서 메탄올성 염산 10ml을 교반시키면서 가한다. 15분 후, 용매를 진공하에 증류하여 제거시키고, 잔사에 아세톤을 가한다. 백색 결정으로서 염산염 1g을 분리시킨다(융점:238。C,분해).
실시예 2
2-메틸-4-(4-벤조일-피페라지노)-피리미딘
2-메틸-4-피페라지노-피리미딘 1g을 아세톤 50ml에 용해시키고, 탄산칼륨 2g 및 벤조일 클로라이드 0.8g을 가한다. 현탁액을 출발 화합물이 더 이상 검출되지 않을때까지 6시간 동안 환류시킨다. 여과시킨 후, 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정한다. 2-메틸-4-(4-벤조일-피페라지노)-피리미딘 0.5g을 수득한다(융점:147。C).
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
실시예 3
2-메틸-4-(4-에틸카바모일-피페라지노)-피리미딘(융점:138。C)
실시예 4
2-메틸-4-(4-메탄설포닐피페라지노)-피리미딘(융점:241。C)(분해)
실시예 5
2-메틸-4-[4-(4-니트로벤젠설포닐)-피페라지노]-피리미딘(융점:166。C)
실시예 6
2-메틸-4-[4-(p-톨루엔설포닐)-피페라지노]-피리미딘(융점:142。C)
실시예 7
2-메틸-4-(4-니코티노일-피페라지노)-피리미딘(융점:118。C)
실시예 8
6-메틸-4-(4-벤조일-피페라지노)-피리미딘(융점:132。C)
실시예 9
6-메틸-4-[4-(p-톨루엔설포닐)-피페라지노]-피리미딘(융점:221。C)
실시예 10
6-메틸-4-(4-니코티노일-피페라지노)-피리미딘(융점:78。C)
실시예 11
6-메틸-4-(4-N,N-디메틸설파모일피페라지노)-피리미딘(융점:107。C)
실시예 12
6-메틸-4-(4-메탄설포닐피페라지노)-피리미딘(융점:198。C)

Claims (1)

  1. 일반식(I)의 피리미딘 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00009
    상기시에서,
    R1은 (C1-C6)-알킬 또는 (C1-C6)-하이드록시알킬이고,
    R2와 R3은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 N,N-디메틸설파모일, 벤조일, 에틸카바모일, 메탄설포닐, 니트로벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 니코티노일에 의해 치환된 피페라지노 그룹을 형성하며,
    R4및 R5는 수소이다.
    제 7항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-하이드록시알킬인 피리미딘 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
KR1019900002027A 1989-02-22 1990-02-20 치환된 피리미딘 유도체 KR0142189B1 (ko)

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