FI95694C - Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina - Google Patents
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina Download PDFInfo
- Publication number
- FI95694C FI95694C FI900839A FI900839A FI95694C FI 95694 C FI95694 C FI 95694C FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 95694 C FI95694 C FI 95694C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
95694
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina
Kohonnutta solunsisäistä sorbitolikonsentraatiota 5 pidetään diabeettisten myöhäisvaurioiden, kuten esim. re-tinopatian eli verkkokalvon pienten verisuonten muutosten, neuropatian eli hermoston vaurioiden ja nefropatian eli munuaissairauden syynä. Sorbitolia muodostuu entsyymi-ai-doosi-reduktaasin vaikutuksesta veren glukoosiarvojen ol-10 lessa kohonneina enemmän. Sorbitolin kasaantuminen voidaan estää aldoosi-reduktaasin estäjillä.
Aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien (ARI) seulonta tapahtuu streptotsotosiini-diabeettisillä rotilla 1-2 viikon kuluttua siitä, kun diabetes on aiheutettu annoste-15 lemalla 60 mg streptotsotosiini-sulfaattia/kg/rotta. Mit tana aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien vaikutukselle toimii kohonneen sorbitolipitoisuuden aleneminen punasoluissa, hermoissa ja silmän linssissä 5-6 tuntia tutkittavilla aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreilla (ARI) hoidon 20 jälkeen.
Streptotsotosiini on syöpää aiheuttava aine. Strep-totsotosiinin annostelun ja eläinten pitämisen annostelun jälkeen (2-3 päivää) tulee tämän johdosta tapahtua Bioha-zard-olosuhteissa. Ensimmäisten 2 päivän aikana streptot-25 sotosiini-annostelun jälkeen erittyneestä virtsasta täytyy huolehtia erityisen hyvin, ja saastuneet laatikot tulee puhdistaa erittäin huolellisesti. Streptotsotosiini ei aiheuta ainoastaan syöpää ja tuhoa beeta-soluja, vaan se aiheuttaa myös maksa- ja munuaisvaurioita. Tämän johdosta 30 eläimiä käytetään ARI-seulontaan vasta 10 - 14 päivän kuluttua annostelusta.
Nyt todettiin yllättäen, että kaavan I mukaiset pyrimidiinijohdannaiset • ' 2 95694 R2 R3 \ /
N
ό R1 ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat aikaansaavat veren glukoosiarvoihin vaikuttamatta, äkillisesti ja 10 pitkäaikaisesti, suun kautta tai parenteraalisesti annosteltuna solunsisäisen sorbitolin kohoamisen. Kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla aiheutettu sorbitolin kohoaminen estyy samanaikaisen, aldoosi-reduktaasi-inhi-biittoreilla tapahtuneen hoidon vaikutuksesta. Sorbitolia 15 kasaavat pyrimidiinijohdannaiset soveltuvat tämän johdosta uuteen, yksinkertaiseen, vähemmän aikaa- ja kustannuksia vievään akuuttiin aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien seulontaan normaaleilla, ei-diabeettisilla rotilla.
Aiheuttamalla funktionaalisia ja morfologisia muu-20 toksia diabeettisina myöhäisvaurioina pitkäaikaisesti kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla hoidetuilla eläimillä, esimerkiksi annostelemalla aineita juomavedessä, voidaan myös osoittaa, että solunsisäinen sorbitolin kasaantuminen on todellakin diabeettisten myöhäisvaurioi-* 25 den välittömänä syynä.
Parametrejä diabeettisille myöhäisvaurioille ovat: Hermojen johtumisnopeus, silmän mustuaisten laajentuminen, verkkokalvon hiussuonten valtimon pullistuma (aneurysma), hiussuonten tyvikalvon paksuus.
30 Esillä oleva keksintö koskee tämän johdosta pyrimi-
! diini-johdannaisia, joilla on kaava I
3 95694 R2 R3
Ru jossa R1 on Ci.j-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne 10 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyll-CO- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai 15 CF3:lla, sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, N,N-Cj.4-dialkyylisulfamoyyli-, C^j-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-20 kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, N,N-CW-dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa 25 fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy lillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä olevissa ja seuraavissa määritelmissä alkyy-li ja alkoksi merkitsevät (myös johdettuissa ryhmissä) 30 suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, halogeeni on fluori, kloori, bromi ja jodi, erityisesti kloori.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia pyrimidiini-johdannaisia, joissa R1 merkitsee (Ci-C4)-alkyyliä, edullisemmin metyyliä tai 35 etyyliä ja edullisimmin metyyliä, 4 95694 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, 5 N,N-C1.4-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo- nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-C1.4-alkyylikarbamoyylillä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
10 Edelleen keksintö koskee menetelmää kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja menetelmä on tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla
a) yhdisteen, jolla on kaava II
NH
15 R1 —ζ II
nh2
jossa R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, 20 jolla on kaava III
0
R80 /V III
·. 25 jossa R8 on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa
yhdisteeksi, jolla on kaava IV
OH
/S IV
• 30 : R1 w jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan 35 reagoida epäorgaanisen happokloridin, kuten esim. fosfo- t 5 95694
rioksikloridin kanssa pyrimidiinijohdannaiseksi, jolla on kaava V
Cl
A
A
jossa ryhmällä R1 on kaavassa I Ilmoitettu merkitys,
c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan rea-10 goida amiinin kanssa, jolla on kaava VI
t»2
HN X VI
^R3 15 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan kirjal-20 lisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim. D.J. Brown, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines Suppl. I (1970), Suppl. II (1985), Wiley-Interscience, N.Y. ja niissä esitetty kirjallisuus).
. Antamalla kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoida . 25 kaavan VI mukaisten amiinien kanssa, joissa R2 ja R3 muo dostavat rengassysteemin yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa joko rengassysteemi sisältää jo substituentit tai on substituoimaton. Jos tämä rengassysteemi sisältää, 30 esim. kuten piperatsiinissa, vielä happamia vetyatomeja, niin nämä voidaan mahdollisesti substituoida antamalla reagoida yhdisteiden Z-R6/Z-R7 kanssa, jolloin Z on kloori, * bromi tai jodi ja R6/R7 merkitsevät kaavan I sisältämän piperatsinoryhmän toiseen typpiatomiin liittyviä, edellä 35 määriteltyjä substituentteja.
95694 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi antamalla reagoida happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan solunsi-5 säisen polyolin kasaantumisen vaikutuksesta ilman diabeet-tista aineenvaihduntatilaa toiminnallisia oireita, jotka ilmenevät diabeettisena neuropatiana eli hermoston vaurioina.
Farmakologinen tutkimus 10 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet aiheut tivat käyttäen oraalista annostusta: 5-50 mg/kg rotta sorbitolikonsentraation annoksesta riippuvaisen kohoamisen normaalien ja streptotsotosiini-diabeettisten rottien lonkkahermossa ja punasoluissa 4-5 tunnin sisällä.
15 Sen jälkeen kun esimerkin Id mukaista yhdistettä on annosteltu suun kautta 25 mg/kg rotta saavutetaan 4-5 tunnin kuluttua normaaleilla rotilla mainituissa kudoksissa sorbitolikonsentraatio, joka vastaa sitä konsentraatiota, joka on havaittu streptotsotosiini-diabeettisilla ro-20 tiliä 8 päivän kuluttua. Annostelemalla samanaikaisesti suun kautta ARI:n kanssa spiro-2,7-difluori-9H-fluoreeni- 9,4-imidatsolidiini-2,5-dionia (=H0E 843) estyy sorbitolin kohoaminen annoksesta riippuen.
. Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kyky vai- 25 kuttaa sorbitolin kasaantumiseen, ne soveltuvat erityisesti farmakologisessa koemallissa käytettäviksi väliaineiksi aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien tutkimiseksi. Keksintö koskee tämän johdosta myös tätä kaavan I mukaisten pyrimi-diinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttä-30 vien suolojen käyttöä.
t * Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi voi daan myös saada seuraavaan taulukkoon yhteenkoottuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja. Käytetyt lyhenteet: metyyli (Me), etyyli (Et), propyyli 35 (Pr), ja iso (i).
» 7 95694
Taulukko R6 ' · Ö (Kaava I, jossa = φ · v)b-r6 > R1 n-f 10 1 R R6 ch3 h ch3 -so2 - nhch3 ch3 -co-<^o^-ch3 ch3 -co~^q^-no2 20 <=»3 -C0-^Ö)-C1 ch3 -CO ch3 ch3 -CO no2 * 25 CH3 -S02-N(Et)2 ch3 -co-ch3 30 CH3 -CO-N(Me)2 ch3 ch3 -co-nh-{^-no2 8 95694
Jatkoa taulukkoon R1 R6 5 ch3 -co-^Q^-och3
Et h
Et -S02-^Ö)-CH3 10 Et -502~^Ο^-Ν°2
Et -S02-CH3
Et -S02-NH(CH3) 15
Et -S02-N(CH3)2
Et -S02-NEt2
Et -S02-N(iPr)2 20
Et -S02—Et
Et -COCH3 25 Et -CO-^Ö)-OCH3
Et -C0-^>K02
Et -CO -(ö)- Cl 30 Et - CO—(o CH3 • '—' Cl
Et -CO-/5/-ch3 ^^ch3
Et - CO-/0S- CH3 __^C1
Et -C0-/^-N02 .Cl
Et - CO-^^ ζ)\— Cl 9 95694
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin:
Esimerkki 1 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyy1isulfamoyy1i-piperatsi-5 no)-pyrimidiini ja vastaava hydrokloridi a) 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiini
Suspensioon, jossa oli 240 g natriumhydridiä (55-%:inen suspensio) 5 litrassa tolueenia lisättiin ti-poittain huoneenlämpötilassa sekoittaen seos, joka koostui 10 555 g:sta muurahaishappoetyyliesteriä ja 440 g:sta etikka- happoetyyliesteriä, kunnes vedynkehittyminen oli päättynyt. Sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan, sakka imusuoda-tettiin ja pestiin eetterillä. Saatiin 650 g formyylietik-kahappoetyyliesteri-natriumsuolaa, joka liuotettiin 4 lit-15 raan vettä ja annettiin reagoida 475 g:n kanssa asetami-diini-hydrokloridia. Reaktioliuoksen annettiin seistä 2 päivän ajan huoneenlämpötilassa, sitten vesi tislattiin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Saatiin 240 g 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 20 214 °C).
b) 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiini 11 g:aan 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä lisättiin 50 ml fosforioksikloridia ja kuumennettiin hitaasti 80 °C:seen. Sen jälkeen kun kiinteä aine oli liuennut täy-’ 25 dellisesti, ylimäärä fosforioksikloridia tislattiin vakuu missa ja jäännös pantiin jäihin. Vesipitoinen faasi uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla, orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 8 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 30 59 °C).
c) 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiini 13 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä liuotettiin * 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 17,5 g piperat- siinia. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia paluujääh-35 dyttäen. Saostunut piperatsiini-hydrokloridi imusuodatet- 10 95694 tiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Sen jälkeen kun liuos oli haihdutettu vakuumissa saatiin 19 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä, jonka annettiin reagoida suoraan ilman eri puhdistusta.
5 d) 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyylisulfamoyyli-pipe- ratsino)-pyrimidiini 5 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 80 ml:aan pyridiiniä ja huoneenlämpötilassa lisättiin 4,7 g N,N-dimetyyliamidosulfonihappokloridia. Reaktioliu-10 osta kuumennettiin 5 tunnin ajan 50 °:ssa. Sen jälkeen kun lähtöyhdiste oli reagoinut täydellisesti, reaktioseokseen lisättiin huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen di-etyylieetteriä. Saostuneet kiteet imusuodatettiin. Pylväs-kromatografisen puhdistuksen jälkeen saatiin 2,6 g 2-me-15 tyyli-4-( 4-N, N-dimetyylisulfamoyyli-piperatsino)-pyrimi- diiniä. (Sp: 114 °C).
e) 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-tsino)-pyrimidiini-hydrokloridi 1 g 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-20 sino)-pyrimidiiniä liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja huoneenlämpötilassa lisättiin sekoittaen 10 ml metanolista suolahappoa. 15 minuutin kuluttua liuotin tislattiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin asetonia. Eristettiin 1 g hydrokloridia valkoisina kiteinä. (Sp: 238 °C, hajo-25 ten).
Esimerkki 2 2-metyyli-4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiini 1 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja lisättiin 2 g kaliumkarbonaat-30 tia ja 0,8 g bentsoyylikloridia. Suspensiota kuumennettiin *. 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen, kunnes lähtöyhdistettä ei voitu enää osoittaa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen di-kloorimetaani/petrolieetteristä. Saatiin 0,5 g 2-metyyli-35 4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiiniä. (Sp: 147 °C).
« 11 95694
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
Esimerkki 3 2-metyyli-4-( 4-etyylikarbamoyyli-piperatsino)-pyri-5 midiini. (Sp: 138 °C).
Esimerkki 4 2-metyyli-4-(4-metyylisulfonyylipiperatsino)-pyramidiini. (Sp: 241 °C) (hajoten).
Esimerkki 5 10 2-metyyli-4-[4—(4-nitrobentseenisulfonyyli)-piper- atsino]-pyrimidiini. (Sp: 166 °C).
Esimerkki 6 2-metyyli-4-[4-(p-tolueenisulfonyyli-piperatsino]-pyrimidiini. (Sp: 142 °C).
«
Claims (4)
1. Pyrimidiinijohdannaiset, joilla on kaava I
5 R2 R3 N.^S I
10 Rl jossa R1 on C^-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu 15 toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyli-C0- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:11a, 20 sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, Ν,Ν-^^- dialkyylisulfamoyyli-, C1.6-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla,
25 CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy-30 Iillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrimidiinijohdannaiset, joissa R1 on C^-alkyyli,
35 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne i 13 95694 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, N, N-C^-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo-5 nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-Ci.4 - alkyy 1 ikarbamoyy 1 i 11 ä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) yhdisteen, jolla on kaava II NH Rl_<f 11 15 nh2 jossa R^llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 20 0 r8° ^ III jossa Rs on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa ♦ 25 yhdisteeksi, jolla on kaava IV OH Ai IV jl J 30 : jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan . reagoida epäorgaanisen happokloridin kanssa pyrimidiini- johdannaiseksi, jolla on kaava V 95694 ά ’
5 R1 N jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava VI r2 10 ^ HN ^ VI R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja 15 d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö väliaineena farmakologisessa koemallissa. 95694
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3905364A DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE3905364 | 1989-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900839A0 FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| FI95694B FI95694B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95694C true FI95694C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=6374628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900839A FI95694C (fi) | 1989-02-22 | 1990-02-20 | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138058A (fi) |
| EP (1) | EP0384370B1 (fi) |
| JP (1) | JP2955318B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142189B1 (fi) |
| AT (1) | ATE96787T1 (fi) |
| AU (1) | AU634751B2 (fi) |
| CA (1) | CA2010588C (fi) |
| DE (2) | DE3905364A1 (fi) |
| DK (1) | DK0384370T3 (fi) |
| ES (1) | ES2060829T3 (fi) |
| FI (1) | FI95694C (fi) |
| IE (1) | IE63570B1 (fi) |
| IL (1) | IL93465A (fi) |
| NO (1) | NO178431C (fi) |
| NZ (1) | NZ232601A (fi) |
| PH (1) | PH27222A (fi) |
| PT (1) | PT93224B (fi) |
| ZA (1) | ZA901309B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662607B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1992-08-28 | Oreal | Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2-4) pyrimidine oxyde-3 . |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| DE4142191A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-acrylestern |
| ES2130258T3 (es) * | 1992-04-28 | 1999-07-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Compuesto amino terciario sustituido o sal de este compuesto. |
| CA2145640C (en) * | 1992-09-28 | 2001-01-30 | Banavara L. Mylari | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| DE69711965T2 (de) * | 1996-02-29 | 2003-01-23 | Pfizer Inc., New York | Verwendung von Sorbitol-Dehydrogenase-Inhibitoren zum Reduzieren von Ischämie-assozierten Gewebeschäden |
| JPH09301868A (ja) * | 1996-05-10 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 抗白内障剤 |
| TR199900303T2 (xx) * | 1996-08-14 | 1999-06-21 | Zeneca Limited | �kame edilmi� pirimidin t�revleri ve bunlar�n farmas�tik kullan�m�. |
| WO1998014430A1 (fr) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives de pyrimidine |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| JP2001511798A (ja) | 1997-02-13 | 2001-08-14 | ゼネカ・リミテッド | オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物 |
| DE19710435A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| ATE264311T1 (de) | 1999-04-01 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes |
| MXPA01009871A (es) | 1999-04-01 | 2002-04-24 | Pfizer Prod Inc | Aminopiridinas como inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa. |
| EP1313713B1 (en) * | 2000-08-08 | 2008-06-11 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
| PT1334094E (pt) | 2000-11-02 | 2005-05-31 | Hoffmann La Roche | Benzo[b]tiofenos e benzo(d)isotiazoles para diminuir o colesterol |
| US6503907B2 (en) | 2000-11-28 | 2003-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole and dihydroindole derivatives |
| EP1247809A3 (en) * | 2001-03-30 | 2003-12-17 | Pfizer Products Inc. | Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| WO2004000318A2 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
| US20040082627A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-29 | Darrow James W. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
| GB0323137D0 (en) * | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses |
| US7434592B2 (en) * | 2003-10-10 | 2008-10-14 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| US7104271B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-09-12 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| WO2005058883A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Almirall Prodesfarma Ag | 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| DE602006020864D1 (de) * | 2005-04-11 | 2011-05-05 | Almirall Sa | 2, 6-di-(hetero-)aryl-4-amido-pyrimidine als adenosin-rezeptor-antagonisten |
| AU2006326540A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
| WO2008070661A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| ES2559528T3 (es) | 2006-12-08 | 2016-02-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa |
| EP2132197A2 (en) * | 2007-03-21 | 2009-12-16 | Almirall, S.A. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| PT2142529E (pt) * | 2007-04-27 | 2014-03-20 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações |
| SG195136A1 (en) | 2011-06-22 | 2013-12-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| CN102675217A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种5-溴-2-甲基-4(1h)-嘧啶酮的制备方法 |
| CN110372602A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-10-25 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB959699A (en) * | 1961-06-09 | 1964-06-03 | May & Baker Ltd | New pyrimidine derivatives |
| GB1143167A (en) * | 1967-01-25 | 1969-02-19 | Ucb Sa | Derivatives of pyrimidine |
| US3859288A (en) * | 1970-10-05 | 1975-01-07 | Pfizer | Arylpyrimidines - inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators |
| US3707560A (en) * | 1970-10-05 | 1972-12-26 | Pfizer | Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines |
| JPS5031157B1 (fi) * | 1970-10-22 | 1975-10-07 | ||
| NL7103449A (fi) * | 1971-03-15 | 1972-09-19 | ||
| DE2263052A1 (de) * | 1972-12-22 | 1974-07-04 | Wacker Chemie Gmbh | Neue pyrimidine |
| CH595061A5 (fi) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2433176C3 (de) * | 1974-07-10 | 1979-06-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Tokio | N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten |
| US4191553A (en) | 1978-03-02 | 1980-03-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfamates |
| CH643583A5 (de) * | 1979-08-16 | 1984-06-15 | Sandoz Ag | Reaktivfarbstoffe sowie deren herstellung. |
| US4323681A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-06 | American Home Products Corporation | 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides |
| LU86695A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-07-14 | Oreal | Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique |
| US4900813A (en) * | 1987-07-02 | 1990-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Fiber-reactive azo dyes having a 4,6-diaminopyridine coupling component |
| US4931455A (en) * | 1988-01-07 | 1990-06-05 | Ube Industries, Ltd. | Alkylaminopyrimidine derivative and insecticide, acaricide and fungicide containing the same as active ingredient |
| EP0330263A1 (en) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Merck & Co. Inc. | Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents |
-
1989
- 1989-02-22 DE DE3905364A patent/DE3905364A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-20 EP EP90103186A patent/EP0384370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 KR KR1019900002027A patent/KR0142189B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 ES ES90103186T patent/ES2060829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 US US07/482,053 patent/US5138058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 NZ NZ232601A patent/NZ232601A/en unknown
- 1990-02-20 AT AT90103186T patent/ATE96787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 FI FI900839A patent/FI95694C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-20 DE DE90103186T patent/DE59003274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 IL IL9346590A patent/IL93465A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 AU AU49975/90A patent/AU634751B2/en not_active Expired
- 1990-02-20 DK DK90103186.4T patent/DK0384370T3/da active
- 1990-02-21 IE IE62790A patent/IE63570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 ZA ZA901309A patent/ZA901309B/xx unknown
- 1990-02-21 NO NO900822A patent/NO178431C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 PT PT93224A patent/PT93224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 CA CA002010588A patent/CA2010588C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-21 JP JP2038507A patent/JP2955318B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 PH PH40073A patent/PH27222A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT93224B (pt) | 1996-09-30 |
| DE3905364A1 (de) | 1990-08-23 |
| DK0384370T3 (da) | 1994-03-07 |
| FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| IE900627L (en) | 1990-08-22 |
| CA2010588A1 (en) | 1990-08-22 |
| NO178431B (no) | 1995-12-18 |
| AU634751B2 (en) | 1993-03-04 |
| JP2955318B2 (ja) | 1999-10-04 |
| JPH02255662A (ja) | 1990-10-16 |
| AU4997590A (en) | 1990-08-30 |
| ATE96787T1 (de) | 1993-11-15 |
| EP0384370A1 (de) | 1990-08-29 |
| FI95694B (fi) | 1995-11-30 |
| IL93465A0 (en) | 1990-11-29 |
| CA2010588C (en) | 2000-01-18 |
| EP0384370B1 (de) | 1993-11-03 |
| NO900822D0 (no) | 1990-02-21 |
| PT93224A (pt) | 1990-08-31 |
| US5138058A (en) | 1992-08-11 |
| PH27222A (en) | 1993-05-04 |
| ZA901309B (en) | 1990-10-31 |
| KR900012916A (ko) | 1990-09-03 |
| NZ232601A (en) | 1991-12-23 |
| KR0142189B1 (ko) | 1998-06-01 |
| IE63570B1 (en) | 1995-05-17 |
| NO178431C (no) | 1996-03-27 |
| ES2060829T3 (es) | 1994-12-01 |
| IL93465A (en) | 1995-03-30 |
| DE59003274D1 (de) | 1993-12-09 |
| NO900822L (no) | 1990-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95694C (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| RU2096411C1 (ru) | Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002 | |
| SU1588740A1 (ru) | Гидрохлориды дифенилпропиламина, обладающие антиангинальной активностью | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| DE69317399T2 (de) | Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe | |
| JP3094535B2 (ja) | 置換ピリミジン誘導体 | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| Grosso et al. | Synthesis and adrenergic blocking effects of 2-(alkylamino)-3, 4-dihydroquinazolines | |
| AU602418B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| FI74282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. | |
| JPH1072463A (ja) | ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
| GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
| JPS63146845A (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| CA1045135A (en) | Pyrrolo(3,4-d)pyrimidines and methods for their preparation | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| US4639453A (en) | Substituted 1-(4-amino-6,7-dialkoxyquinazolinyl)-4 cyclohexenyl derivatives of piperazine and homopiperazine, processes for their preparation and their use, formulations containing these compounds and intermediates | |
| FI57403C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner | |
| FI56530C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-sulfamyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-kinazolinoner | |
| FI57590C (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av blodtrycksnedsaettande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner anvaendbara 2-halogen-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner | |
| NO318757B1 (no) | 2-{4-[4-(4,5-diklor-2-metylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluorpyrimidin, fremstilling og terapeutisk anvendelse | |
| JPH0832705B2 (ja) | 新規なメチル−２、３−ジヒドロイミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、その製造法と用途 | |
| SI7812553A8 (sl) | Postopek za pridobivanje novih hinazolinskih antihipertenzijskih sredstev | |
| NO155542B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ikke-toksiske styren-, acryl- eller epoxyharpikser med kolesterolspeilnedsettende egenskaper. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |