JPH07242656A - チオフェンオキシム誘導体 - Google Patents

チオフェンオキシム誘導体

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JPH07242656A
JPH07242656A JP6315122A JP31512294A JPH07242656A JP H07242656 A JPH07242656 A JP H07242656A JP 6315122 A JP6315122 A JP 6315122A JP 31512294 A JP31512294 A JP 31512294A JP H07242656 A JPH07242656 A JP H07242656A
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JP
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group
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thienyl
acid
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JP6315122A
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English (en)
Inventor
Yutaka Kawashima
豊 川島
Tomoki Ota
知己 太田
Minoru Taguchi
稔 田口
Akiyo Horiguchi
亜生代 堀口
Katsuo Hatayama
勝男 畑山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 α１−アドレナリン受容体を遮断することに
より優れた排尿障害改善作用を示し、しかも副作用の少
ない化合物を提供する。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ2は
置換もしくは無置換のフェニル基または置換もしくは無
置換の２−ピリジル基を示す。）で表されるチオフェン
オキシム誘導体及びその酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α１−アドレナリン受
容体を遮断することにより排尿障害改善作用を有し、し
かも副作用の少ないチオフェンオキシム誘導体に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】α１−アドレナリン受容体遮断薬は、主
に降圧薬として用いられており、心拍出量や、臓器還流
量を減少させず、心機能低下患者にも使用できることが
特徴であり、このようなα１−アドレナリン受容体遮断
薬として、プラゾシン、ドキサゾシン、ウラピジルなど
が知られている。また、近年α１−アドレナリン受容体
遮断薬は、前立腺肥大に伴う排尿困難などの排尿障害の
改善薬としても用いられているが、この際、前述の降圧
作用などは副作用となる。これに対して、優れた排尿障
害改善作用を有し、しかも降圧作用などの副作用が少な
い化合物は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た排尿障害改善作用を示し、しかも副作用の少ない化合
物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、ある種のチオフェンオキシム誘導体が前記
目的を達成することを見いだし、本発明を完成した。す
なわち、本発明は式
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数
１〜４個のアルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基、「ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原
子数１〜４個のアルコキシ基及びニトロ基」からなる群
より選ばれる基の１〜２個で置換されたフェニル基、２
−ピリジル基または「ハロゲン原子、炭素原子数１〜４
個のアルキル基及び炭素原子数１〜４個のアルコキシ
基」からなる群より選ばれる基の１〜２個で置換された
２−ピリジル基を示す。）で表されるチオフェンオキシ
ム誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩である。
【０００７】本発明において炭素原子数１〜４個のアル
キル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などである。また、炭
素原子数１〜４個のアルコキシ基とは、直鎖状または分
枝鎖状のものをいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基などである。ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であ
る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩と
は、無機酸又は有機酸が付加した塩を示す。この場合使
用する無機酸又は有機酸には薬学的に許容されるものな
らば特に制限はなく、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、シュウ酸、アスコルビン酸、
サリチル酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、パラ
トルエンスルホン酸を挙げることができる。
【０００８】なお、Ｒ2で定義されるフェニル基または
２−ピリジル基の置換基が２個である場合、当該置換基
は同一であっても異なっていてもよい。また、式（Ｉ）
の化合物には、Ｚ型、Ｅ型の２種の幾何異性体が存在す
るが、本発明においては、Ｚ型、Ｅ型およびそれらの混
合物のいずれをも含む。本発明においては、４−［４−
（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−１−（２−
チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキシム及びそ
の塩酸塩が最も好ましい。
【０００９】本発明の化合物は、例えば下記に示す方法
に従って製造することができる。すなわち、まず、式
【００１０】
【化３】
【００１１】で表される化合物と、式
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）で
表される化合物を溶媒中反応させることにより、式
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｒ2は前記と同意義である。）で
表される化合物を得る。ここで、溶媒としては、ベンゼ
ン系溶媒（トルエン、ベンゼンなど）などを用いること
ができる。反応温度は０〜１５０℃であり、反応時間は
１０分間〜４８時間である。なお本反応では、塩基（例
えば炭酸カリウム、トリエチルアミンなど）とヨウ化金
属（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）
を用いることもできる。
【００１６】次に、上記で得た化合物と、式 Ｈ2ＮＯＲ1・ＨＣｌ （式中、Ｒ1は前記と同意義である。）で表される化合
物を溶媒中、酢酸ナトリウム存在下に反応させることに
より式（Ｉ）の化合物を得ることができる。ここで、溶
媒としてはアルコ−ル系溶媒（例えばメタノ−ル、エタ
ノ−ル）を用いることができる。反応温度は０〜１００
℃であり、反応時間は１０分間〜４８時間である。
【００１７】
【発明の効果】本発明の化合物は、α１−アドレナリン
受容体を遮断することにより優れた排尿障害（例えば前
立腺肥大に伴う排尿困難およびそれに伴う膀胱機能障害
など）を改善する作用を有し、しかも降圧作用などの副
作用が少ないので、排尿障害改善薬として有用な化合物
を提供することが可能となった。
【００１８】この目的のため、本発明の化合物は、通常
の製剤技術により各種剤型の製剤に調製して経口的にま
たは非経口的に（例えば静脈内に）投与することができ
る。ここで、経口投与製剤の剤型としては、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、脂肪乳剤、
リポソーム製剤などの液体製剤を用いることができる。
また、静脈内投与製剤の剤型としては、水性もしくは水
性液剤、乳化剤、リポソーム製剤、懸濁剤などの液体製
剤または使用直前に溶解して使用する固形製剤などを用
いることができる。投与量は患者の症状、病気の種類、
患者の年齢または体重などにより異なるが、通常１日当
り０．１〜１００ｍｇであり、これを１日１回または数
回に分けて投与する。
【００１９】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明する。 （実施例１）４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン オキシム
［式（Ｉ）においてＲ1が水素原子であり、Ｒ2が２，３
−ジメチルフェニル基である化合物］ （１）４−クロロ−２’−ブチロチエノン１．５ｇと
２，３−ジメチルフェニルピペラジン１．８２ｇをトル
エン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．３２ｍｌ
を加え１５時間加熱還流する。反応液を減圧下溶媒留去
し、残渣に水を加え、塩化メチレン抽出し、水及び重曹
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）に付
し、４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジ
ニル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン１．１４
ｇを得た。 （２）上記（１）で得られた４−［４−（２，３−ジメ
チルフェニル）ピペラジニル］−１−（２−チエニル）
−１−ブタノン１．１３ｇとヒドロキシルアミン塩酸塩
１．１５ｇをメタノ−ル５０ｍｌに溶解し、酢酸ナトリ
ウム１．８９ｇを加え５時間加熱還流した。反応液を減
圧下溶媒留去し、残渣に水を加えて塩化メチレン抽出
し、水及び重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜酢
酸エチル）に付し、第一に溶出される化合物として標記
化合物の幾何異性体の一種（以下、低極性化合物と称す
る。）と第二に溶出される化合物として残る一種（以
下、高極性化合物と称する。）を得た。それぞれを酢酸
エチルで再結晶し、低極性化合物４４０ｍｇと、高極性
化合物２４０ｍｇを得た。
【００２０】低極性化合物 ｍ．ｐ．１７３〜１７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．９７
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，
ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．５８〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｍ），
６．８７〜７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，
ｍ），９．８９（１Ｈ，ｂｓ）。 高極性化合物 ｍ．ｐ．１８１〜１８３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．５７
（１Ｈ，ｂｓ），２．０５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，
ｓ），２．４８〜２．８５（８Ｈ，ｍ），２．９５（４
Ｈ，ｍ），６．８６〜７．００（２Ｈ，ｍ），７．０２
〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ）。
【００２１】実施例１と同様にして以下の化合物を合成
した。４−［４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン オキシム
の低極性化合物 ｍ．ｐ．１７４〜１７５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．９５
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６０
（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６２（４Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，
ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），９．
８８（１Ｈ，ｂｓ）。４−［４−（６−メチル−２−ピリジル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン オキシム
の高極性化合物 ｍ．ｐ．１５８〜１５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．９８
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），１．９８〜２．７３（６Ｈ，ｍ），２．７４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｍ），６．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｂｓ）。
【００２２】４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラ
ジニル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン オキ
シムの低極性化合物 ｍ．ｐ．１８２〜１８３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．７
２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．７
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３６（４Ｈ，ｍ），
７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．３３〜
７．５１（４Ｈ，ｍ），７．５２〜７．７６（２Ｈ，
ｍ），１１．１２（１Ｈ，ｓ）。４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジニル］−１
−（２−チエニル）−１−ブタノン オキシムの高極性
化合物 ｍ．ｐ．２０４〜２０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．７
９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２５（４Ｈ，ｍ），
７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．３３〜
７．６８（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），１１．６２（１Ｈ，ｓ）。
【００２３】４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジニル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン オ
キシムの低極性化合物 ｍ．ｐ．１５２〜１５４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．９８
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７５（４Ｈ，ｂｓ），２．８１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｓ），
３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．１（５Ｈ，ｍ），
７．２〜７．３（２Ｈ，ｍ），１０．８７（１Ｈ，
ｓ）。４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−
１−（２−チエニル）−１−ブタノン オキシムの高極
性化合物 ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；２．０〜
２．２（２Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７８（４Ｈ，
ｂｓ），３．１９（４Ｈ，ｂｓ），３．８８（３Ｈ，
ｓ），６．８〜７．１（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１１．８６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００２４】（実施例２）４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジニル］−１
−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキシ
ム［式（Ｉ）においてＲ 1がメチル基であり、Ｒ 2が３−
ニトロフェニル基である化合物］の低極性化合物のシュ
ウ酸塩 （１）実施例１と同様にして４−［４−（３−ニトロフ
ェニル）ピペラジニル］−１−（２−チエニル）−１−
ブタノン Ｏ−メチルオキシムの低極性化合物６４０ｍ
ｇを得た。 （２）上記（１）で得た化合物６３０ｍｇをエタノ−ル
−エ−テルの混合溶液に溶解し、シュウ酸１４６ｍｇを
加え析出物を濾取し、エタノ−ルで再結晶して、標記化
合物５１１ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．８
５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６８（４
Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，
ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．４１〜７．７６（６Ｈ，ｍ）。
【００２５】実施例２と同様にして以下の化合物を合成
した。４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジニル］−１
−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキシ
ムの高極性化合物のシュウ酸塩 （化合物１） ｍ．ｐ．１６７〜１６９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．９
６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８８〜３．１２（６Ｈ，
ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），
７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．３８〜
７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５８〜７．７４（３Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチ
ルオキシムの低極性化合物のシュウ酸塩 ｍ．ｐ．１７４〜１７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．８
８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１４（３
Ｈ，Ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８５〜３．３２（１０Ｈ，
ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８２〜６．９９（２
Ｈ，ｍ），７．００〜７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．
４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ）。４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチ
ルオキシムの高極性化合物のシュウ酸塩 （化合物２） ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．９
８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１５（３
Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８７〜３．３５（１０Ｈ，
ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．８５〜６．９８（２
Ｈ，ｍ），７．００〜７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，５，４Ｈｚ），７．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）。
【００２６】４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）
ピペラジニル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン
Ｏ−エチルオキシムの低極性化合物のシュウ酸塩 ｍ．ｐ．１７３〜１７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．２
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２０
（３Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８７〜３．２１（１０Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，
ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４〜６．９７（２
Ｈ，ｍ），６．９８〜７．１４（２Ｈ，ｍ），７．４６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）。４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジニ
ル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−エチ
ルオキシムの高極性化合物のシュウ酸塩 ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２１
（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．８８〜３．２７（１０Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８４〜６．９６（２Ｈ，ｍ），
７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【００２７】４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラ
ジニル］−１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−
エチルオキシムの低極性化合物のシュウ酸塩 ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．２
４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉ
ｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６８〜２．８８（４Ｈ，
ｍ），２．９４（４Ｈ，ｍ），３．４２（４Ｈ，ｍ），
４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．４０〜７．７５（６Ｈ，
ｍ）。４−［４−（３−ニトロフェニル）ピペラジニル］−１
−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−エチルオキシ
ムの高極性化合物のシュウ酸塩 （化合物３） ｍ．ｐ．１７６〜１７８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｍ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８７〜３．２
０（６Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），４．２２（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，
ｍ），７．３９〜７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５８〜
７．７７（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）。
【００２８】（実施例３）４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−
１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキ
シム［式（Ｉ）においてＲ 1がメチル基であり、Ｒ 2が２
−メトキシフェニル基である化合物］の低極性化合物の
塩酸塩 （化合物４） （１）実施例１と同様にして４−［４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジニル］−１−（２−チエニル）−１
−ブタノン Ｏ−メチルオキシムの低極性化合物６８０
ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．８４
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．０９（４Ｈ，ｍ），
３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．８
１〜７．０６（４Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３１（２
Ｈ，ｍ）。
【００２９】（２）上記（１）で得た化合物６７０ｍｇ
をエタノ−ル−エ−テルの混合溶液に溶解し、４規定
塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、析出物を濾取し、エ
タノ−ルで再結晶して、標記化合物６０３ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．１６２〜１６４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；１．９
９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７７（２
Ｈ，ｍ），３．０４〜３．２７（６Ｈ，ｍ），３．３８
〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．
８９（３Ｈ，ｓ），６．９０〜７．０８（４Ｈ，ｍ），
７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．５２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３０】実施例３と同様にして以下の化合物を合成
した。４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−
１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキ
シムの高極性化合物 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ（ｐｐｍ）；１．９４
（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６０〜２．８５（６Ｈ，ｍ），
３．１０（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０
３（３Ｈ，ｓ），６．８３〜７．１１（５Ｈ，ｍ），
７．４８〜７．５７（２Ｈ，ｍ）。４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］−
１−（２−チエニル）−１−ブタノン Ｏ−メチルオキ
シムの高極性化合物の塩酸塩 （化合物５）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ（ｐｐｍ）；２．１
２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８０（２
Ｈ，ｍ），３．０４〜３．３３（６Ｈ，ｍ），３．３７
〜３．６４（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．
９８（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．０８（４Ｈ，ｍ），
７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，４Ｈｚ），７．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），１１．３５（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３１】（試験例１）［α１受容体結合試験］ α１受容体結合試験はGreengrassとBremner［Eur. J. P
harmacol.，第55巻，第323ページ（1979年）］の方法に
準じて行った。ラットを断頭し脳を摘出した後、３０倍
量の５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ７．４）でホモジェ
ナイズした。これを１，０００×ｇで５分間遠心し、上
清をさらに４８，０００×ｇで２０分間遠心し、沈渣を
得た。沈渣を５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ７．４）に
懸濁させ、再度４８，０００×ｇで２０分間遠心した。
この沈渣を１．０ｍｇ／ｍｌプロテインとなるように、
５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ７．４）に懸濁させ、α
１受容体標品とした。
【００３２】受容体標品１．０ｍｌに０．６ｎＭ ［3
Ｈ］プラゾシンおよび種々濃度の検体を添加し、２５℃
で３０分間反応させた。反応終了後ガラスフィルター
（Whatman GF/B）で急速濾過し、フイルターは３ｍｌの
５０ｍＭ トリス−塩酸（ｐＨ７．４）で３回洗浄し
た。フィルター上の放射活性は、液体シンチレーション
カウンターにより測定した。検体を添加しないときの放
射活性から、１０μＭのプラゾシン存在下に得られる放
射活性を差し引き、これをコントロールの特異的結合と
した。検体添加時に得られる放射活性からコントロール
に対する割合を求め、検体濃度に対してプロットした。
コンピューターによるカーブフィッティングから各検体
の５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を計算した。結果を表１
に示した。
【００３３】
【表１】
【００３４】（試験例２）［排尿障害改善作用試験］ 排尿障害改善作用試験は、FEDERATION PROCEEDINGS，第
45巻，第11号（1986年）に記載の方法に準じて行った。
ペントバルビタール麻酔下、雄性イヌ（体重７〜10Ｋ
ｇ，ビーグル犬，１群３匹）より前立腺を摘出した。常
法によりイヌ摘出前立腺平滑筋標本を作成し、マグヌス
法にて等尺性の張力を測定した。６０〜９０分のインキ
ュベーションの後、フェニレフリン（10-7〜10-4Ｍ）を
累積的に投与し、コントロールの用量反応曲線を得た。
フェニレフリン洗浄後、検体（10-8〜10-6Ｍ）を15分間
作用させた後、その存在下再度フェニレフリン（10-7〜
10-3Ｍ）を累積的に投与して、同様に用量反応曲線を得
た。これら２つの用量反応曲線から各検体のＩＣ50値を
算出した。 結果を表２に示す。
【００３５】
【表２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 409/12 213:74 333:22） (72)発明者 堀口 亜生代 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子または炭素原子数１〜４個のア
    ルキル基を示し、Ｒ2はフェニル基、「ハロゲン原子、
    炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個
    のアルコキシ基及びニトロ基」からなる群より選ばれる
    基の１〜２個で置換されたフェニル基、２−ピリジル基
    または「ハロゲン原子、炭素原子数１〜４個のアルキル
    基及び炭素原子数１〜４個のアルコキシ基」からなる群
    より選ばれる基の１〜２個で置換された２−ピリジル基
    を示す。）で表されるチオフェンオキシム誘導体及びそ
    の薬学的に許容される酸付加塩。
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