HU199784B - Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU199784B
HU199784B HU881780A HU178088A HU199784B HU 199784 B HU199784 B HU 199784B HU 881780 A HU881780 A HU 881780A HU 178088 A HU178088 A HU 178088A HU 199784 B HU199784 B HU 199784B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
active ingredient
pharmaceutical compositions
producing
compounds
Prior art date
Application number
HU881780A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46888A (en
Inventor
Rainer Henning
Franz Hock
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT46888A publication Critical patent/HUT46888A/hu
Publication of HU199784B publication Critical patent/HU199784B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 2-acil-pirrolidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Prolil-endopeptidáz inhibitorokat ismertet például a 172 458, 201 741, 201 742, 296 040 és 238 319 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 6 1158— 279 számú japán szabadalmi leírás, továbbá a Life Sci. 33, 2149 (1985) publikáció. Ezek egyikében
2-acil- pirrolidin-származékokat írnak le.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 2-acil-pirrolidin-származékok előállítására, a képletben
R1 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek,
R6 jelentése fluoratom, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1,
X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatomokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körében tartoznak mindazok a vegyületek, amelyek az egyes aszimmetriacentrumokon (R)-, valamint (S)-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő. Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok (S)-konfigurációt mutatnak.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R°, X, m, n és s jelentése a fenti, oxidálunk.
Az eljárás során oxidálószerként előnyösen alkalmazhatók a mangán-dioxid, nátrium- vagy káliumdikromát, a Jones-reagens (CrO3 vizes kénsavban), N-bróm-acetamid, N-bróm- szukcinimid, dimetil-szulfoxid, cérium-ammónium-nitrát, CrO3 piridinben, tercbutil-kromát, dipiridin-CrO3, kálium- hipoklorit vagy jodozo-benzol. A reakcióközegként alkalmazható petrol-éter, benzol, széntetraklorid vagy MnCb esetében hígított kénsav. Az oxidálást 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen elvégezhető az oxidálás dimetil-szulfoxiddal különböző adalékanyagok, így például a Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie E kötet, 275-281 irodalmi helyen ismerteit adalékanyagok jelenlétében. Különösen előnyös a dimetil-szulfoxidos oxidálás oxalil-klorid jelenlétében (J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)).
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha például (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, X, m, n és s jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R6 jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, inért oldószerben, így éterben, dimetil-formamidban, adalékanyag, így fém lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink, előnyösen fém cink jelenlétében 0°C és az oldószer forráspontja közötti, el2 őnyösen 20-80’C közötti hőmérsékleten ultrahangos kezeléssel vagy anélkül.
A (II) általános képletű vegyületek aktivészterré (például 1- hidroxi-benzotriazol segítségével), vagy anhidriddé (például klór-hangyasav-észter segítségével), aziddá vagy karbodiimid- származékká alakíthatók és így aktiválhatok (Schröder, Lübke: The Peptides, 1. kötet, New York, 76-136 (1965). A reakciót előnyösen -20’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A fenti (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy (V) általános képletű vegyületet, a képletben
R3 jelentése a fenti,
G jelentése valmely, nitrogénatomhoz alfa-helyzetben kapcsolódó hidrogénatom lehasadását megkönnyítő csoport, előnyösen R9- N=CH- általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tere- butilcsoport, vagy alkilrészében 1-8 szénatomos alkoxi- alkilcsoport, inért oldószerben, így dialkil-éterben vagy tetrahidrofuránban -100 és 0’C közötti, előnyösen -80 és -20° C közötti hőmérsékleten erős bázissal, előnyösen
1-4 szénatomos alkil-lítium-vegyülettel, fenil-lítiummal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos lítium-dialkilamiddal vagy cikloalkilrészében 5-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos lítium-cikloalkil-alkilamiddal, majd (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R6 jelentése a fenti, amelynek során (VII) általános képletű vegyület keletkezik, a képletben
G, R5 és R6 jelentése a fenti, amelyből a G csoportot önmagában ismert módon, például savval vagy bázissal kezelve lehasítjuk, és a kapott (VEI) általános képletű vegyületet, a képletben
R5 és R6 jelentése a fenti, (IX) általános képletű vegyülettel kapcsoljuk. A kapcsolás megvalósítható például a peptidkémiában szokásos amidkapcsolás módszerével (Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, 15/2 kötet 1-364).
A továbbbi (II) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalmi módszerekkel előállíthatok, egyes képviselői ismertek a 172 458 számú és a 201 742 számú európai közrebocsátási iratokból, az 1183-297 számú japán szabadalmi bejelentésből és a Life Sci. 33, 2149 (1983) cikkből.
Az (I) általános képletű vegyületek a prolil-endopeptidáz (EC 3.4.21.26) gátlóanyagai. Erről az enzimről ismert, hogy a neuropeptideket, így a Substanz P, Neurotenzin, LHRH, TRH, vazopresszin és angiotenzin II beli anyagokat bontja (Life Sci. 33, 2149 (1983)). Ezek a neuropeptidek jelentős szerepet játszanak a központi idegrendszerrel kapcsolatban. Ha ezek leépítését a prolil-endopeptidáznak az (I) átlalános képletű vegyűletekkel történő gátlásával megakadályozzuk, különböző hatásokat válthatunk ki a központi idegrendszerben, így elsősorban antiamnéziás, antipszichotikus, anxiolitikus, és antidepresszív hatást.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók a központi idegrendszer különböző betegségei kezelésére, elsősorban nootrópikum és antipszi-21
HU 199784 Β chotikumként melegvérű állatoknál és embereknél. Az új hatóanyagokat intravénásán, szubkután vagy orálisan adagoljuk önmagukban vagy más, a központi idegrendszert befolyásoló anyagokkal kombinálva.
A dózist a kezelt betegség típusa és súlyossága határozza meg, értéke általában 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,01—10 mg/kg testtömeg naponta. Súlyos esetben a dózis emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem észleltünk.
Az új hatóanyagok megfelelő gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok. Orális adagoláshoz a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inért hígítószerrel keverjük, és a szokásos módon megfelelő adagolási formára, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállításához alkalmazható száraz vagy nedves granulálás. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot adott esetben segédanyag, így oldásközvetítő, emulgeátor vagy más segédanyag felhasználásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propán-diol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti eljárást közlebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-2S-trfluor-acetil-pirrolidin
a) N-(N-Ben-il-oxi-karbonil-S-prolil)-2S-(l-hidroxi-2,2,2- trifluor-etil)-pirrolidin
1,65 g N-benzil-oxi-karbonil-S-prolil-S-prolinál és 0,65 g cinkpor 15 ml dimetil-formamidban felvett elegyét 20°C hőmérsékleten ultrahanggal történő besugárzás közben 10 g trifluor-jód-metánnal elegyítjük. 5 óra elteltével 100 ml 0,1 n vizes sósavat adunk hozzá, etil acetáttal extraháljuk az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kieselgélen etilacetát/ciklohexán 4:1 eleggyel kromatografálva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
'H-NMR(CDC13): 5=7,4-7,3 (m, 5H); 5,5-4,9 (m, 2H);
4,7^4,4 (m, IH); 4,3^1,1 (m, IH);
4,0-3,2 (m, 5H); 2,4-1,8 (m, 8H) ppm.
b) N-(N-Benzil-oxi-karboni l-S -proli l)-2S-trfl uoracetil- pirrolidin
0,25 ml dimetil-szulfoxidot -78°C hőmérsékleten 0,15 ml oxalil- klorid 20 ml diklór-metánban felvett oldatához adagolunk. 20 perc elteltével 0,6 g la) példa szerinti anyagot adunk hozzá, 15 percen keresztül keverjük és 1,05 ml trietil-amint adunk hozzá. További 5 perc elteltével szobahőmérsékletre melegítjük, vízzel, 0,1 n vizes sósavval, 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kieselgélen kromatografálva 0,395 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
>H-NMR(CDa3): δ= 7,4-7,2 (m, 5H); 5,25-4,9 (m, 3H);
4,7-4,1 (m, 2H); 3,8-3,4 (m, 3H);
2.4- 1,5 (m, 8H) ppm.
2. példa
N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-2S-trifluor-acetil-pir rolidin
a) N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-2S-(l -hidroxi2,2,2-trfluor- etil)-pirrolidin
1,38 g N-[-4-(4-metoxi-fenil)-butiril]-S-prolinál és 0,65 g cinkpor 15 ml dimetil-formamidban felvett elegyébe 20“C hőmérsékleten ultrahanggal történő besugárzás közben 6 g trifluor-jód-metánt vezetünk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet az la) példában leírt módon feldolgozzuk. Kieselgélen etil- acetát/ciklohexán 2:1 eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyület két izomerjét kapjuk 2,5:1 arányban.
1. izomer: 'H-NMR (CDCI3): 5=7,2-6,6 (m, 4H);
5.5- 4,9 (m, IH);
5,0-4,0 (m, IH);
3,8 (s, 3H);
3.6- 1,6 (m, 10H)ppm.
2. izomer: Ή-NMR (CDCI3): 5=7,2-6,6 (m, 4H);
6,0-5,5 (m, IH);
4.6- 4,3 (m, IH);
3,8 (s, 3H);
4,0-3,2 (m, 2H);
3,0-1,7 (m, 10H) ppm.
b) N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-2S-trifluor-acetilpirrolidin
Az lb) példában leírt módon eljárva 160 mg 2a) példa szerinti vegyületből 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
'H-NMR (CDCI3): 5=7,2-6,6 (m, 4H); 5,3^4,9 (m, 2H);
4.7- 4,2 (m, IH); 3,8 (s, 3H);
3,6-1,6 (m, 10H) ppm.
A prolil-endopeptidáz aktivitás in vitro vizsgálatához prolii- endopeptidázt állítunk elő, úgy, hogy patkány agyi szövet extraktum 1 tömegegységét 5 térfogatrész puffer eleggyel (50 mmól/1 nátrium-foszfát puffer (pH=7,2), 1 mmól/1 EDTA és 2 mmól/1 ditiotreitol) Ultraturrax homogenizálóban 4’C hőmérsékleten homogenizáljuk. Az extraktumot 60 percen keresztül 100000 g mellett centrifugáljuk és a kapott felülúszót alkalmazzuk az enzimaktivitás meghatározásához.
A prolil-endopeptidáz aktivitást fluorometriás módszerrel (Kató és munkatársai: J. Neurochem. 35, 527-535 (1980)) mérjük. A mérés alapelve, hogy meghatározzuk a 7-(N-szukcinil-glicil-prolil)-4- metil-kumarin-amid (szukcinil-Gly-Pro-MCA) fluorogén szubsztrátum enzimatikus hasításával felszabadított
7-amino4-metil-kumarin (7-AMC) fluoresszenciáját. A vizsgált elegy (össztérfogat 200 μΐ) 124 μΐ 50 mmól/1 nátrium-foszfát puffért (pH=6,8), 1 mmól/1 EDTA- t, 2 mmól/1 ditiotreitolt tartalmazó elegyből, 6 μΐ enzim oldatból és 20 μΐ hatóanyag oldatból áll. Ezt 2 percen keresztül 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, majd 50 μΐ 2 mmól/1 szubsztrátum oldat hozzáadásával indítjuk az enzim reakciót. A reakcióelegyet 10 percen 3
HU 199784 Β keresztül vízfürdőben rázva 37°C hőmérsékleten inkubáljuk, végül a reakciót 2 ml 1 mól/1 nátrium-acetát pufferrel (pH=4,0) leállítjuk. Azonos körülmények között hatóanyag nélküli, de egyéb szempontból azonos összetételű kontrol mintát készítünk. Az inkubációs elegy háttér fluoresszenciájának meghatározásához az elegyhez acetát puffért adunk a szubsztrátum előtt. Az oldatok fluoresszenciáját Perkin Elmer LS-3 fluoresszensz spektrométeren 370 nm gerjesztő hullámhosszal 435 nm-nél mérjük.
A vizsgált hatóanyagok gátló hatását IC50 értékben fejezzük ki, amely a prolil-endopeptidáz aktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges moláris koncentrációnak felel meg. Az IC50 értékeket grafikusan határoztuk meg a 4-5 különböző koncentrációnál három práhuzamos alapján felvett logaritmikus koncentráció/hatás görbéről.
Hatóanyag példaszáma IC50 (M)
1. 1,8 x 10-8
2. 2,3 x 10-6

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 2-acil-pirrolidin-származékok előállítására, a képletben
    R1 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek, R6 jelentése fluoratom, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1,
    X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, m, n és s jelentése a tárgyi körben megadott, előnyösen dimetil- szulfoxiddal oxidálunk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 2-acil-pirrolidinszármazékot a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, m, n és s jelentése az
    1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyaggal keverjük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU881780A 1987-04-11 1988-04-08 Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU199784B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873712365 DE3712365A1 (de) 1987-04-11 1987-04-11 Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46888A HUT46888A (en) 1988-12-28
HU199784B true HU199784B (en) 1990-03-28

Family

ID=6325457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881780A HU199784B (en) 1987-04-11 1988-04-08 Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4912127A (hu)
EP (1) EP0286928A3 (hu)
JP (1) JPS63267755A (hu)
KR (1) KR880012543A (hu)
AU (1) AU607754B2 (hu)
DE (1) DE3712365A1 (hu)
DK (1) DK193088A (hu)
FI (1) FI881613A (hu)
HU (1) HU199784B (hu)
IL (1) IL86027A (hu)
NO (1) NO881544L (hu)
PH (1) PH25713A (hu)
PT (1) PT87195B (hu)
ZA (1) ZA882459B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3712364A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3742431A1 (de) * 1987-12-15 1989-07-13 Hoechst Ag Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
JPH0825995B2 (ja) * 1988-04-08 1996-03-13 小野薬品工業株式会社 複素環化合物
DE3817468A1 (de) * 1988-05-21 1989-11-30 Hoechst Ag Ethylenisch ungesaettigte harnstoffderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5254696A (en) * 1990-09-13 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft N-acylpyrrolidine derivatives
DE4029054A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-19 Bayer Ag N-acylpyrrolidin-derivate
NZ276600A (en) * 1993-12-02 1997-09-22 Merrell Pharma Inc 2-acylpyrrolidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions
DE19527574A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden
AR038967A1 (es) * 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
US20050137142A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-23 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8524654B2 (en) 2007-05-21 2013-09-03 The Uab Research Foundation Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1492640A (en) * 1975-07-08 1977-11-23 Ucb Sa L-pyroglutamyl-l-prolinamide
US4560795A (en) * 1979-04-10 1985-12-24 Merrell Dow France et Cie. α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
GB2083030B (en) * 1980-08-23 1984-03-07 Merrell Toraude & Co Fluorinated pentene diamine derivatives
US4456594A (en) * 1981-11-06 1984-06-26 Smithkline Beckman Corporation N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPH0655758B2 (ja) * 1984-08-24 1994-07-27 味の素株式会社 アミノ酸誘導体
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
CA1309805C (en) * 1985-04-16 1992-11-03 Naoki Higuchi Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
JPH0653757B2 (ja) * 1985-12-06 1994-07-20 味の素株式会社 プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩
JPH08806B2 (ja) * 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE3712363A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712364A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PT87195B (pt) 1992-07-31
PT87195A (pt) 1988-05-01
DE3712365A1 (de) 1988-10-27
IL86027A (en) 1992-05-25
DK193088D0 (da) 1988-04-08
EP0286928A3 (de) 1991-05-08
EP0286928A2 (de) 1988-10-19
IL86027A0 (en) 1988-09-30
PH25713A (en) 1991-09-18
FI881613A (fi) 1988-10-12
DK193088A (da) 1988-10-12
KR880012543A (ko) 1988-11-28
JPS63267755A (ja) 1988-11-04
AU607754B2 (en) 1991-03-14
AU1446688A (en) 1988-10-13
NO881544D0 (no) 1988-04-08
NO881544L (no) 1988-10-12
US4912127A (en) 1990-03-27
FI881613A0 (fi) 1988-04-07
ZA882459B (en) 1988-09-29
HUT46888A (en) 1988-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199784B (en) Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US5091406A (en) Prolinal derivatives
EP0131226B1 (de) Derivate der 2-Azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(3.1.0)hexan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
KR960001205B1 (ko) 티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법
CH620925A5 (hu)
EP0042100A1 (de) Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0508234B1 (de) Beta-Lactame
EP0105102A1 (de) Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung
EP2185561B1 (fr) Dérivés de 1,2,3,4-tétrahydropyrrolo(1,2-a)pyrazine-6-carboxamides et de 2,3,4,5-tétrahydropyrrolo(1,2-a)-diazépine-7-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique
HU199785B (en) Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
DD283381A5 (de) Verfahren zur herstellung einer verbindung
HU203251B (en) Process for producing new cyclic amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO2002079181A1 (de) Benzofuran-derivate
DE3218055A1 (de) Derivate der 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamidobicyclo (4.2.0)oct-2-encarbonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische mittel
DE60128329T2 (de) Pyrrolopyridazin-verbindungen
JP2528343B2 (ja) 新規なプロリナ―ル誘導体
EP0499527B1 (fr) Composés dérivés des beta-carbolines ligands du récepteur des benzodiazépines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-à-vis des benzodiazépines et médicaments les contenant
DE102007019690A1 (de) Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
WO2008015340A2 (fr) Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1493740A1 (fr) Dérivés de 5-fluoro-thiophene, leur procédé de preparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de métalloprotéinases
EP0279350B1 (de) Annelierte Azepinon- und Azocinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung, sowie Zwischenprodukte bei ihrer Herstellung
NORTON et al. DL-5-Hydroxy-2-pyridinealanine, a Tyrosine Analog
DE2350230C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
DE3426720A1 (de) Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung
EP0170775B2 (de) Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee