PT87194B - Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidino-2-(1,3-dicarbonilo) e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de pirrolidino-2-(1,3-dicarbonilo) e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

! com 6 a 12 átomos de carbono parcialmente hidrogenados,que podem estar ainda substituidos cada um por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a b átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halo géneo; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo» ou aroil -alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar os dois substituidos no radical arilo como anteriormente definido} um radical heterocíclico mono ou bicíclico com 5 a 7 ou respectivamente 8 a 10 átomos de anel, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou oxigénio e/ou dos quais 1 a b átomos de anel representam átomos de azoto» ou no caso de não estarem ainda abrangidos pelas definições anteriores, representam cadeias laterais eventualmente protegidas de um 0(-aminoácido de ocorrência natural, ou 3 b — — íc e R em conjunto representam ~/CHg_/ -, em que p«3» b ou 5 e em que um grupo metileno pode estar substituido por enxo fre ou oxigénio;
Ic representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo, que está eventual mente substituido na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a b átomos de carbono, alcoxi com 1 a b átomos de carbono, halogéneo, ni tro, hidroxi, a mino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a b átomos de carbono» ou por um radical alquilenodioxi com 1 a 2 átomos de carbono; representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na par te alquilo; hidroxi; alcoxi com 1 a 8 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de car - 3 - bono na parte alquilo, em que os radicais arilo, aralquilo, ariloxi e arilalcoxi podem estar substituídos cada um na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, halogêneo e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou 6 7 8 R representa um radical de formula -NR'R ; 7 8 R' e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo com 4 a 10 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo e 4 a 10 átomos de carbono na par te cicloalquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; aril--alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na parte alquilo; 2-, 3- ou 4-piridil--alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; ami noalquilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilamino-alquilo e dialquilamino-alquilo possuindo em cada caso 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilamino e 1 a 8 átomos de carbono nos segundos grupos alquilo; hidroxialquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou alcoxi-alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono na parte alquilo; em que os radicais arilo e aralquilo podem estar substituídos cada um na parte arilo por 1, 2 ou 3 ra dicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono, alcoxi com. 1 ou 2 átomos de carbono, alquil amino e dialquilamino possuindo 1 a 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo, halogêneo, hidroxi e amino, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou R' e R conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados formam um anel heterocíclico» mono ou hicíclico, saturado ou parcialmente insaturado, que contém como átomos de anel 2 a 11 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, - 4 -
f fenilo, fenilalquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, fenilalcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2- ou 3-furoilo, 2-, 3- ou 4-piri dilo e 2-, 4- ou 5-plrímídinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar substituídos cada um na parte fenilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com la 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, ha logéneo e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; X representa oxigénio; imino ou N-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono; m é 0, 1, 2, 3» ^ ou n é O, 1 ou 2; e s é 0 ou 1; assim como aos seus sais fisiolôgicamente aceitáveis, no caso de estes poderem ser obtidos. 0 radical alquilo pode ter cadeia linear ou ramificada e é por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo ou octilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, tais como alcoxi, alquilamino, dialquilamino, alcanoilo, alcoxicarbonilo e aralquilo.
Arilo é por exemplo fenilo, <X- ou /3-naftilo, 2-, 3” ou 4-bifenililo; é preferível fenilo. 0 mesmo é válido para os radicais derivados daqueles, como por exemplo ariloxi, aralquilo, arilo, aroilo e arilalcanoilo.
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo. São preferidos flúor, cloro e bromo.
Por R , quando figura nos significados de um radical het erocáclico, com 5 a 7 ou 8 a 10 átomos de anel res pectivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono, e 1 a 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos de anel são átomos de azoto, entendem-se por exemplo tienilo, benzo/b7ti enilo , fu-rilo, piranilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazo-lilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, iso-indolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cino-linilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou iso tiazolilo. Estes radicais podem também estar hidrogenados, to tal ou parcialmente.
Os compostos de formula X possuem átomos de carbono quirálicos. Tanto a configuração R como também a configuração S de todos os centros assimétricos são objecto da invenção. Os compostos de formula I podem pois ocorrer como isámeros opticos, como diastereámeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. São todavia preferidos os compostos de fármula I nos quais os átomos de carbono marcados com um as- b terisco (*) possuem a configuração S. No caso de R representar a cadeia lateral de cisteina, é contudo preferida a confi guração R deste centro.
Os ^-aminoácidos de ocorrência natural, como por exemplo Ala, Vai, Leu, Xle, Phe, Abu, C-Ph-Gly, His, Trp, Lys, Om, Dab, Dap, Daap, Dapi , Arg, Git, Glu, Gin, Asp, Asu, Cys, Met, Hyl, Ser, Thr e Tyr são descritos por exemplo em Ann. Rev. Biochem. ^8 /1969? 137-158 e PEBS Letters 6k /19767 29-35.
No caso de R representar uma cadeia lateral protegida d e um 0(-aminoácido de ocorrência natural, como por exemplo Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Om, Cit, Tyr, Trp ou His protegidos, são preferidos como grupos de bloqueio os grupos correntemente utilizados na química dos - 6 - peptídeos (ver por exemplo T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, Nova York 1981, ou Bodanszky, Bodans-zky "Principies and Practice of Peptide Synthesis", Berlim, 1984), No caso de R^ representar uma cadeia lateral de lisina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio de amino conhecidos, mas especialmente alcanoilo com 1 a 6 átomos de car bono» No caso de R representar uma cadeia lateral tirosina protegida, são preferidos os grupos de bloqueio eter no oxigé nio, especialmente alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; os grupos de bloqueio particularmente preferidos são metilo e etilo.
Como sais interessam particularmente sais alcalinos ou alcalinoterrosos, sais com aminas fisiologicamente compatíveis e sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como por exemplo clorídrico, bromídrico, sulfúrico, maleico, fumárico. São preferidos os compostos de formula I nos quais R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo que está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da serie metilo, etilo, meto-xi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por 3 radicais metoxi, ou por um radical me-tilenodioxi; 2 R representa hidrogénio; fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, estando cada um dos radicais fenilo, fenoxi e benzoilo, eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou um radical metilenodioxi; ou 1 2 R e R conjuntamente representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, bromo e hidroxi, por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi; - 7 - i
ο RJ representa hidrogénio, alquilo com 1 a k átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou indalilo; k . R representa hidrogénio ou uma cadeia lateral eventualmente protegida de um ΰ^-aminoácido de ocorrência natural; ou R e R em conjunto representam um radical -/CH„ /-, que e
" P definido como anteriormente e em que p = 3 ou 4; representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo; os quais estão eventualmente substituídos, cada um, no radical fenilo, por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, flúor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodio xi; R^ representa alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono; fenoxi; fe-nil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou hidroxi, em que os radicais fenoxi e fenilalcoxi podem estar substituidos no radical fenilo cada um por 1 ou 2 radi cais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi; ou ó ^ 7 8 7 8 R representa um radical de formula -NR'R , em que R' e R° são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo e 5 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo; fenilo; fenil-alquilo com 1 a h átomos de carbono na parte alquilo; 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo com 1 a ^ átomos de carbono na parte alquilo; aminoalquilo pom 1 a b átomos de carbono; alquilamino-alquilo e dialquilami no-alquilo possuindo 1 ou 2 átomos de carbono em cada parte alquilamino e 1 a U átomos de carbono em cada uma das 2® partes alquilo; hidroxialquilo com 1 a h átomos de carbono ou alcoxialquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a h átomos de carbono na parte alquilo em que os radicais fenilo e fenilalquilo podem estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, 8 i
bromo, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical metilenodioxi5 ou 7 8 R' e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga dos formam um anel heterocíclico de 5 a 9 membros que contém como átomos de anel 3 a 8 átomos de carbono e eventual mente um outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio e que está eventualmente monossubstituido por alquilo com la 4 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, benzoilo, fenil-alcanoilo com 2 ou 3 átomos de carbono no grupo alcanoilo, 2- ou 3**furoi lo, 2-, 3~ ou 4-piridilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilal-canoilo por sua vez podem estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fluor, cloro e bromo, ou por um radical metilenodioxi} X representa oxigénio; m é 0, 1, 2, 3» 4 ou 5» n é 0 ou 1} e s é O ou 1, São especialmente preferidos os compostos de formula I, em que R"^ representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo} o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3~» 2.4- , 2,5-* 2,6-, 3*4- ou 3»5-dimetoxifenilo; R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m-ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo} o- m- ou p-meto xifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxifeni lo} fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-, m- ou p-clorofenoxi; o-, m- ou p-fluorf enoxi; o-, m- ou p-metoxif enoxi 5 2,3*·, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3»5-dimetoxifenoxi; benzoilo; o-, - 9 -
m- ou p-toluoiloj o-, m- ou p-clorobenzoilo; o-, m- ou p--fluorbenzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,3”» 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou meto-xi; ou 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-me-tilbenzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3”» 2,4-, 2,5”» 2,6-, 3,4- ou 3»5-dimetoxibenzilideno5
O RJ representa hidrogénio; metilo ou benzilo; R representa hidrogénio; metilo; n-propilo; isopropilo; n--butilo; isobutilo; s-butilo ou benzilo; ou 3 4 _ R e R em conjunto representam R^ representa hidrogénio ou metilo; R^ representa metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; t-butoxi, n-butoxi; benziloxi; 4-metoxibenziloxi; 4-clorobenziloxi; 3»4-dimetoxibenziloxi; fenetiloxi ou um radical de fármula -NR7R8; 7 8 R^ e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; feniloj fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; 2-, 3” ou 4-piridilmetilo} 2-, 3- ou 4-piridiletilo; aminoalquilo; metilaminoalquilo; dimetllaminóalquilo; hidroxialquilo ou metoxialquilo, possuindo os grupos alquilo de cada um destes radicais la 4 átomos de carbono, em que os radicais fenilo e fenilalquilo podem estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical metilenodioxi; ou 7 8 ê R' e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga dos representam pirrolidino, piperidino, tetrahidropiridi-no, morfolino, azepino, Ν,Ν-heptametilenoimino, piperazino 10 ou homopiperazino, em que os radicais heterocíclicos mencionados podem estar monossubstituidos por alquilo com 1 a h átomos de carbono» fenilo» fenilalquilo com 1 a h átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, fenil-alcanoilo com 2 ou 3 átomos de carbono na parte alcanoilo.ou 2-, 3“ ou 4-piridilo, e em que os radicais fenilo, fenilalquilo, ben zoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar substitui-dos na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, flúor, cloro ou bromo; X representa oxigénio; m é 0, 1, 2, 3, k ou 5; n é 0 ou 1; e s é 0 ou 1 · São especialmente preferidos os coppostos de formula I em que 2 , R representa hidrogénio; 3 h - - R e R em conjunto representam -/CH_ /„-;
2- J 5 * R representa hidrogénio; X representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou h', n é 1 e s é O ou 1; assim como os compostos de fármula I nos quais R^ representa hidrogénio; X representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou k‘, n é 0 e 11
s é 0 ou 1,
A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual é caracte-rizado pelo facto de se oxidar um composto de fórmula IV
R
R ^ΟΗ-,/ΟΗ 7 -/X? -C %/ - 2- ® -- s ^ '0
-N - CH-C '3 ^ i» R R O n
CHQH I i cf2-cor (IV) na qual 1 2 3 4 5 (y R , R , R , R , R e R , X, m, n e s têm os significados iguais aos indicados para a fórmula I, e eventualmente se transformar o composto obtido nos seus sais fisiolôgicamente aceitáveis.
Neste caso interessam os seguintes oxidantes: dióxido de manganês* dicromatos de sódio ou de potássio; reagente de Jones(CrO^ em ácido sulfárico aquoso) N-bromoacetami da, N-bromossuccinimida, sulfóxido de dimetilo, nitrato de ce ramónio, CrO^ em piridina, cromato de t-butilo, dipiridina -CrO^* hipoclorito de potássio ou iodosobenzeno. Como meios reactivos são apropriados éter de petróleo, benzeno, tetraclo reto de carbono ou, no caso de MhC>2, ácido sulfárico diluido. A oxidação é realizada a uma temperatura compreendida entre 0°C e o pontO de ebulição da mistura reactiva. É preferível realizar a oxidação com sulfóxido de dimetilo com diversos aditivos, como está descrito por exemplo em Houben-Weyl, vol E3» págs. 275-281. São especialmente preferidas a oxidação com sulfóxido de dimetilo na presença de cloreto de oxalilo* bem como o processo descrito em J. Org. Chem. 48 /19837 4155*
Js compostos de fórmula IV são obtidos por exemplo fazendo-se reagir um composto de fórmula II
i R' \ CH-/CH2.7m-/X?s-Cs- 0
N CH- C -/ η 1 3 RJ '4 II n \ J R 0 / o=c c5 ΈΓ H (II) 12 3 4 5 na qual R , R , R , R , R , X, m, n e s têm os mesmos signifi cados indicados para a formula I, com um composto de fórmula
III y-cf2-cor 6 (ill) na qual R tem o mesmo significado que foi indicado para a fórmula I e Y representa halogéneo, preferivelmente cloro ,bro mo ou iodo, num dissolvente inerte como éter, dimetilformámi-da, dietilformamida, N-metilpirrolidona ou sulfóxido de dime-tilo, especialmente em tetrahidrofurano, com utilização adicional de um metal como lítio , sódio, potássio, magnésio ou zinco, sendo preferido este último, a uma temperatura desde 0°C até à temperatura de ebulição do dissolvente, de preferên cia de 40 a 100°C, com ou sem o tratamento adicional com ultrassons .
Os compostos de fórmula IV em que R represen 7 8 1 2 3 4 5
ta o radical -NR R e R , R , R , R , R , X, m, n e s são definidos como descrito para a fórmula I, são obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula IV em que R° representa hidroxi, por reacção com um composto de fórmula V R'
R 8/
,NH (V) 7 8 na qual R' e R são definidos como na fórmula I. Procede-se de preferência por analogia com processos de acoplamento de arnida que são correntes na química dos peptídeos, como estão descritos por exemplo em Houben-Weyl, vol 15/2, págs. 1-364, em Bodanszky, Principies and Practice in Peptide Synthesis" Berlim, 1984 e nas patentes americanas 4 331 592 e 4 426 325, realizando-se a reacção num dissolvente orgânico como dimetii formamida, diclorometano, dimetilacetamida, na presença de - 13 - agentes auxiliares do acoplamento, tais como carbodiimidas (por exemplo diciclohexilcarbodiimida) difenilfosforilazida, anidridos de ácidos alcanofosforicos, anidridos de ácidos di-alquilfosfínicos ou de carbonato de Ν,Ν-succidimidilo, num dissolvente como por exemplo CH^CN. Os compostos de fármula XV podem ser transformados em ésteres activados (por exemplo com 1-hidroxibenzotriazol) anidridos mistos (por exemplo clo-roformiatos) azidas ou derivados de carbodiimidas, e serem activados deste modo (ver Schroder, Lubke, The Peptides, vol 1, Nova Iorque 1965« págs. 76-136). A reacção é realizada pre ferivelmente a temperaturas compreendidas entre -20°C e o pon to de ebulição da mistura reactiva.
Além disso, para a preparação de compostos de 6 7 8 fárniula IV em que R representa -NR'R e os restantes radicais e variáveis são definidos como para a formula I, pode-se fazer reagir os correspondentes compostos de fármula IV na qual R^ representa alcoxi-fenoxi com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi, ou aralquiloxi com 7 a 13 átomos de carbono, com compostos de formula V definida anteriormente, num dissol vente orgânico apropriado como por exemplo num álcool inferior, dimetilformamida ou sulfáxido de dimetilo, preferível-mente em etanol, a 2CTC ate a temperatura de ebulição da mistura reactiva, de preferência a 40-80°C.
Os compostos de formula II ou são conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por analogia com processos conhecidos da literaturas alguns representantes estão descritos por exemplo no Pedido de patente europeia EP-Á-172 458 e EP-A-201 7^2 e no pedido de patente japonesa 1183-297» bem co mo em Life Sei. 22, 2149 (1983).
Os compostos de formula I de acordo com a invenção são inibidores de prolil-endopeptidase (EC 3.4.21.26). Deste .enzima sabe-se que ele degrada neuropeptídeos, como sub stância P, neurotensina, LHRH, TRH, vasopressina, assim como angiotensina II (Life Sei. 22» 2l49 (1983))· Estes neuropeptí - 14 -
deos estão associados com importantes funções no sistema nervoso central (SNC). Por inibição da sua degradação por meio da inibição de prolil-endopeptidase, por intermédio dos compostos de fórmula I» são desencadeadas acções no sistema nervoso central de diversas naturezas, especialmente acções anti -amnéticas, anti-psicóticas, anxielíticas e anti-depressivas.
Os compostos de formula I prestam-se por consequência para. o tratamento de diversas doenças do sistema ner voso central, especialmente como nootrópicos e antipsicóticos, em animais de sangue quente, preferivelmente no homem. A utilização dos compostos de acordo com a invenção pode ser feita por via intravenosa, subcutânea ou por oral, por si sõ ou em combinação com outras substâncias eficazes sobre o sistema nervoso central. A dose, consoante a natureza e gravidade dos estados a tratar, situa-se em 0,0001-10 mg/kg/dia, especialmente em 0,001-1 mg/kg/dia. Em casos severos pode também ser aumentada, visto que até ao presente não se observaram quaisquer propriedades toxicas.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, ou parentérica, em composições farmacêuticas correspondentes. Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com aditivos apropriados para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e são depois postos em formas apropriadas para administração por métodos correntes, as quais incluem comprimidos, drageias, cápsulas, sus pensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como substâncias de suporte inertes in teressam por exemplo goma arábica, carbonato de magnésio, fos fato de potássio, lactose, glucose ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode ser preparada tanto como um granulado seco como um granulado húmido. Como substâncias veiculares oleosas ou dissolventes interessam por - 15 - exemplo óleos vegetais e animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.
Para aplicação subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou seus sais fisiològicamente aceitáveis, eventualmente em mistura com as substâncias apropriadas para o efeito, tais como auxiliares de dissolução, emulsionantes ou outras substâncias auxiliares, são postas em solução, suspensão ou emulsão. Como dissolventes para os novos compostos activos e os correspondentes sais fisiológicamente aceitáveis podem empregar-se por exemplo água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina. E além des tes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou ainda uma mistura dos diversos dissolventes mencionados.
Os exemplos que se seguem servem uma melhor elucidação da presente invenção sem contudo a limitarem aos mesmos.
Exemplo 1 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)-pirrolidino-2-S-il7“3_oxo -2,2-difluorpropionato de metilo a) 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)-pirrolidino-2-S-il7~3--hidroxi-2,2-difluorpropionato de metilo 1,2 de pó de zinco são aquecidos à ebulição conjuntamente com 3»75 g de bromo-difluoracetato de metilo em 30 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente adicionam-se 5 g de N-benziloxicarbonil-S-propil-S-prolinal e aquece-se novamente durante 15 min. Depois do arrefecimento submete-se ao tratamento pós-reactivo com ácido clorídrico 0,5N/acetato de etilo. A cromatografia em sílica-gel com acetato de etllo/ciclohexano (3il) como eluente produz 5»1 g do composto de título pf. 119-120°C, /<X7*Z - -53,9°C (c = 0,232, dicloro - 16 - metano ). b) 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)-pirrolidino-2-S-il7“3--oxo-2,2-difluorpropionato de metilo a 70 yul de cloreto de oxalilo em 10 ml de di-clorometano adicionam-se 0,12 ml de sulfoxido de dimetilo a -78°C. Passados duas horas adicionam-se 0,32 g do composto do exemplo la), e passados 5 min. 0,78 ml de trietilamina.Depois de aquecimento até à temperatura ambiente lava-se com ácido clorídrico 0,1 N, solução aquosa 1M de hidrogenocarbonato de sádio e solução aquosa saturada de cloreto de sodio, seca-se com sulfato de sodio e concentra-se.
Depois da cromatografia em sílica-gel com ace tato de etilo/ciclohexano (3:l) obtêm-se 0,17 g do composto de título na forma de oleo. 1H-NMR (CDCl ), é *» 7,4-7,2 (m, 5H) 5 5,2-4,7 (m, 3H); 4,55- -4,3 (m, lH)j 3,92-3,88 (2s, 3H); 3,95--3,8 (m 1H) 3,7-3,3 (m 4h); 2,3-1,5 (m, 7H) ppm.
Exemplo 2 N-benzilamida do ácido 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)--pirrolidino-2-S-il7-3-oxo-2,2-difluorpropionico a) N-benzilamida do ácido 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)--pirrolidino-2-S-il7-3-hidroxi-2,2-difluorpropionico 0,308 g do composto do exemplo 1 a) são aquecidos ao refluxo durante 4 h com 0,3 ml de benzilamina em 10 ml de etanol absoluto e sob atmosfera de azoto. Apos a concen tração cromatografa-se através de sílica gel com acetato de etilo/ciclohexano (3:l)· Obtêm-se 0,25 g do composto de título, pf. 135°C. b) N-benzilamida do ácido 3-/N-(N-benziloxicarbonil-S-prolil)- 17 pirrolidino-2-S-il7-3~oxo~2,2-difluorpropiónico 0 composto do exemplo 2 a) (o,93 g) é oxidado com 0,19 rol de cloreto de oxalilo e 0,3 ml de sulfóxido de di metilo em 5 ml de diclorometano, analogamente ao processo indicado no exemplo 1 b). Após cromatografia em sílica-gel utilizando acetato de etilo/ciclohexano (3íl) obtêm-se 0,335g do composto de título na forma de óleo. 1H-NMR (CDC13)s <sf = 7,6 (s,1H); 7,4-7,2 (m, 10H); 5,2-4,9 (m,3H); 4,7-4,3 (iíi,4h)? 3,95-3,5 (m,lH); 3,5-3,3 (m,3H); 2,4-1,7 (m,7H) ppm.
Exemplo 3 3-/N-/4- (4-metoxif enil) -butiril7-pirrolidino-2-S-il7-3-o xo --2,2-difluorpropionato de metilo a) 3-/N-/4-(4-metoxi-fenil)-butiril7-pirrolidino-2-S-il7-3--hidroxi-2,2-difluorpropionato de metilo
Analogamente ao processo indicado no exemplo 1 a) obtêm-se a partir de 5,4 g de bromo-difluoracetato de me tilo e 6 g de 4-(4-metoxifenil-butiril)-S-prolinol com 1,7 g de pó de zinco, após cromatografia em sílica-gel (acetato de etilo/ciclohexano 2:l) 6,2 g do composto de título na forma de um óleo. ^H-NMR (CDC13)s 7,2-6,7 (AB-Sistema,4H)} 4,7-4,2 (m,lH); 4,0-3,5 (rn,lH); 3,9 + 3,8 (2s,3H); 3,6--3,1 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm. b) 3-/N-/5-(4-metoxifenil)-butiril7-pirrolidino-2-S-il7-3-oxo- -2,2-difluorpropionato de metilo
Analogamente ao processo indicado no exemplo 1 b) obtêm-se, a partir de 0,8 g do composto do exemplo 3 a), 0,54 do composto de título na forma de óleo 5 - 18
1H-NMR (CDC13)í $ m 7,2-6,6 (Sistema AB,4h); 4,92 (t,lH)} 3,97 + 3,8 (2s,3H)j 3,6-3,3 (m,2H); 2,6 (t,2H)í 2,4-1,7 (m,8H) ppm.
Analogamente ao processo indicado no exemplo 2 a) foram preparados, a partir de 3-/N-/5-(4-metoxifenil)--pirrolidino-2-S-il7-3-hidroxi-2,2-difluorpropionato de meti-lo e das correspondentes aminas»
Exemplo 4 N-benzilamida do ácido 3-/N-/5-(4-metoxifenil)-butiril7-pi:r-rolidina-2-S-il7-3-hidroxi-2,2-difluorpropiánico
Foram obtidos 2 isomeros na proporção 8,5*1 que foram separados por cromatografia em sílica-gel (eluente: acetato de etilo/ciclohexano = l:l).
Isomero 1, ôl.o, C*j%. -3h° (c = 0,3, C^O^) ‘•H-NMR (cdci3): =7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (sistema AB,4h)} 4,6--4,4 (m,3H); 4,3-3,3 (m, 3H); 3,8 (s,3H); 2,63 (t,2H); 2,4-1,8 (m,8H) ppm.
Isómero 2: Óleo, /“£*7^3= -23,4° (c = 0,124, CH2C12) 1H-NMR(CDC13)j * 7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (sistema AB,4h)} 4,6-4,2 (m, 3H)s 3,8 (s,3H); 3,6-3,0 (m,3H)} 2,63 (t,2H); 2,5--1,7 (m,8H) ppm.
Exemplo 5 N-(2-fenil-etil)-amida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-buti- - 19 -
ril7pirrolidino-2-S-il7-3-hidroxi-2,2-difluorpropiánico
Foram obtidos 2 isámeros na proporção 7,8:1 que foram separados por cromatografia em sílica-gel (eluente: acetato de etilo/cielohexano = lsl).
Isámero lj Óleo, /7*7q3= -4o,9° (c = 0,2, CH2C12) ^Ή-ΝΜΕ (CDC13)j =7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (sistema AB, 4h); 6,5 (s,1H); 4,6-4,3 (m,lH); 4,2-3,2 (m,5H)j 3,8 (s, 3H); 3,0-1,6 (m,12H) ppm.
Isomero 2: óleo, / -22,6o (c = 0,112, Clí^Cl^ ^H-NMR (cdci3)í = 7,2 (s, 5H); 7,2-6,7 (sistema AB,4h)j 4,6-4,0 (m,2H)j 3,8 (s,3H); 3,7-3,1 (m,4H); 2,82 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,7 (m,ÍOH) ppm.
Exemplo 6 N-(3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 3-/N-/5-(4-metoxife-nil)-butiril7-pirrolidino-2-S-il7-3-bidroxi-2,2-difluorpropiá nico Óleo. •‘'H-NMR (CDC13)j é« 8,4 (S,1H)} 7,2-6,6 (sistema AB,4h); 4,7-4,4 (m,lH); 4,3-3,6 (m,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,6H); 2,8-1,5 (m,12H)j 2,25 (s,6H) ppm.
Exemplo 7
Pirrolidida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-butiril7-pirroli dino-2-S-il7-3~bidroxi-2,2-difluorpropiánico óleo. 20
Ifpr
Ή-NMR (CDC13)j £ 7,2-6,6 (sistema AB,4h); 5,9 (dd,lH)} 4,7-4,4 (m,lH); 4,2-3,2 (m,7H)5 3,8 (s,3H); 2,6 (t, 2H); 2,4-1,5 (m,12H) ppm.
Exemplo 8 N-(2-picolil)-amida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-butiril7~ pirrolidino-2-S-il7-3~hidroxi-2i2-difluorpropiónico.
Formam-se 2 isómeros (proporção cerca de 8íl) separando-se na forma de um áleo o isomero menos polar por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etiló). 7§7^« -35,5° (c = o,29, ch2ci2) 1H-NMR (CDC13j é = 8,57 (d,lH); 7,7 (dt,2H); 7,32 (d,lH)j 7,3-7,2 (m,lH); 7,1 (d,2H)j 6,83 (d,2H)í 6,0 (s,1H)5 4,8-4,5 (m,3H)} 4,05-3.9 (m,lH)} 3,8 (s,3H); 3,4 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,2-1,85 (m,6H) ppm.
Exemplo 9 N-benzilamida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-butiril7-pirr2 lidino-2-S-il7-2,2-difluor-3-oxopropionico 0,78 g do composto do exemplo 4 (ambos os isá meros) são oxidados utilizando-se o processo indicado no exem pio 1 b). Obtêm-se 0,7 g do composto de título na forma de um áleo. +8,3° (C = 0,444, CH2C12) XH-NMR (CDC13): d = 7,6 (s,1H); 7,3 (s,1H)} 7,2-6,7 (sistema AB,4h); 4,98 (t,3H)j 4,6-4,3 (sistema AB, 2H); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,2H); 2,55 (t,3H)j 2,4-1,7 (m,8H) ppm. • Exemplo 10 21 N-(2-fenil-etil)-amida do ácido 3-/N-/5-(4-metoxifenil)-buti-ril7-pirrolidino-2-S-il7-2,2-dif luor-3-o xo propionico 0,83 g do composto 5 (ambos os isámeros) são oxidados pelo processo indicado no exemplo 1 b). Obtêm-se 0,78 g do composto de título na forma de um oleo. fcç7+16,70 (c = 0,86, ch2ci2) 1H-NMR (CDC13)í 4 * 7.2 (s,5H); 7.2-6,7 (sistema AB,4h){ 4,9 (t,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (tn,4n); 2,86 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,3 (m,10H) ppm.
Exemplo 11 N-(3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxife-nil)-butiril7-pirrolidino-2-S-il7-2,2-difluor-3-oxo-propiáni-co 0,66 g do composto do exemplo 6 são oxidados analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b). Obtêm-se 0,19 g do composto de título na forma de um oleo, apás croma-tografia em sílica-gel com diclorometano/metanol (8:2). 1H-NMR (CDC13)i $ = 9,0 (s,1H); 7,1 (d,2H)i 6,83 (d,2H); 5,0 (dd,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,4 (m,3H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,33 (s,6h); 2,1-1,6 (m,8H) ppm.
Bxemplo 12
Pirrolidida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-butiril/-pirroli dino-2-S-il7-2,2-difluor-3-oxo-propionico 0,46 g do composto do exemplo 7 são oxidados analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b). Obtêm-se 0,35 g do composto de título na forma de cristais com o pf. 94-95°c. /0Ç/^= +4l,4° (c = 0,294, diclorometano) 22
Exemplo 13 N-(2-picolil)-amida do ácido 3-/N-/4-(4-metoxifenil)-butiril7_ -pirrolidino-2-S-il7-2,2-difluor-3-oxo-propiónico 0,81 g do composto do exemplo 8 são oxidados analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b). Obtêm-se 0,8 g do composto de título na forma de um óleo. +10° (0 =0,412, CH2C12) 1H-NMR (CDC13): é = 8,55 (m,lH); 8,3-8,0 (ιη,ΙΗ); 7,7-7,1 (m,2H); 7,2-6,3 (sistema AB,4h); 6,05 (t,1H); 4,65 (sistema AB,2H); 3,8 (s,3H)i 3,5 (t,2H); 2,55 (t-2H); 2,5-1,6 (m,8H) ppm.
Exemplo l4 3-/N-(3,3-difenilpropionil)-pirrolidino-2-S-il7-2,2-difluor--3-oxo-propionato de metilo a) 3-/N-(3,3-difenilpropionil)-pirrolidino-2-S-il7-2,2-diflu-or7-3-bidroxipropionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 a) fazem-se reagir 6,l4 g de N-(3,3-difenilpropionil)-S-pro linal com 4,95 g de bromodifluoracetato de metilo e 1,55 g de zinco. Depois de cromatografia em coluna através de sílica--gel, utilizando como eluente acetato de etilo/ciclohexano (líl), obtêm-se 6,45 g do composto de título na forma de óleo. 1H-NMR (CDClys cS = 7,2 (s,1GH); 5,9 (dd,lH)j 4,6 (t,lH); 4,6-4,2 (m,ÍH)} 4,1-3,5 (m,lH); 3,87 (s,3H); 3,25 (t,2H); 3,0 (d,2H)j (2,0-1,6 (m,4H) ppm. b) 3-/N-(3,3-difenilpropionil)-pirrolidino-2-S-il7-2,2-di-fluor-3-oxopropionato de metilo 23 -
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b) oxidam-se 0,8 g do composto do exemplo a). Obtêm-se 0,65 g do composto de título na forma de um óleo. /~<X7*3= +30,5° (c » 0,57, CH2C12) bl-NMR (CDC13): <5= 7.2 (s,10H); 4,83 (t,lH)s 4,63 (t,lH)j 3,83 (s,3H); 3,6-3,2 (m,2ã); 3,0 (d,2H)í 2,3-1,8 (m,ÓH) ppm.
Analogamente ao processo indicado no exemplo 2 a) e partindo-se em cada caso de 0,8 g de 3-/N-(3,3-dife-nilpropionil)-pirrolidino-2-S-il7-2,2-difluor-3-hidroxi-pro-pionato de metilo e 4 equivalentes da amina para cada caso, preparam-se os compostos:
Exemplo 15 N-benzilamida do ácido 3-/N-(3*3-difenilpropionil)-pirrolidi-no-2-S-il7”2,2-difluor-3-hidroxipropiánico ôleo: 0,81 g XH-NMR (CDC13): 7,3 (s,5H)} 7,2 (s.IOH)j 5,95 (dd.lH)} 4,8-4,3 (m,3H)} 4,3-3,6 (m,lH)j 3,4 (t,2H)| 3,05 (d, 2H); 2,2-1,5 (m,4n) ppm.
Exemplo 16 N-(2-picolil)-amida do ácido 3-/N-(3,3-difenilpropionil)-pir-rolidido-2-S-il7-2,2-difluor-3”hidroxipropiánico ôleo: 0,88 g 1H-NMR (CDC13): $ = 8,55 (d,lH); 7,73-7,65 (m,2H); 7,35-7,15 (m,11H)j 4,7-4,3 (m,4H); 3,9-3,8 (ddd, 1H); 3,3 (t-2H); 3,15-3,0 (m,2H); 2,0--1,7 (m,4H) ppm. ’ Exemplo 17 - 24 -
N-benzilamida do ácido 3-/N-(3»3-difenilpropionil)-pirrolidi-no-2-S-il7“2,2-difluor-3-oxopropionico 0,81 g do composto do exemplo 15 são oxidados de acordo com o processo descrito no exemplo 1 b). Obtêm-se 0,67 g do composto de título na forma de um oleo. ”3»5° (c * 0,36, CH2C12) “hi-NMR (CDC13): £ = 7,4-7,0 (m,15H); 5.0-4,5 (m,lH); 4,5 (sistema AB»2H); 3,6-3.2 (m,2H); 3,0 (d,2H); 2,4-1,6 (m,4H) ppm.
Exemplo 18 N-(2-picolil)-amida do ácido 3-/N-(3»3“difenilpropionil)-pir-rolidino-2-S-il7-2,2-d ifluor-3-o xopropionico 0,88 g do composto do exemplo 1 b) são oxidados de acordo com o processo indicado no exemplo 1 b). Obtêm--se 0,58 g do composto de título na forma de um áleo. - -22 7θί/Ώ s -4,4o (c = 9,476, ch2ci2) 1H-NMR (CDC13): è * 8,55 (d,lH)j 8,3-7,6 (m,2H); 7,5-7,0 (m, 11H); 5,1-4,5 (m,5H)} 3,6-3,3 (m,2H); 3,0 (d,2H); 2,4-1,7 (m,4íí) ppm.
Exemplo 20 3-/N-/N-(4-fenil-butiril)-S-propil7~pirrolidino-2-S-il7-3-oxo -2,2-difluorpropionato de metilo a) 3-^f-(4-fenil-butiril)-S-prolil7-pirrolidino-2-S-il7-3--hidroxi-2,2-difluorpropionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 a) fazem-se reagir 2,3 g de /N-/N-(4-fenil-butiril)-S-pro-lil7~S-prolinal com 0,5 g de zinco e 1,4 g de bromodifluoracè 25
tato de metilo. Obtêm-se 1,65 g de composto de título após cromatografia em sílica-gel utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (40jl) na forma de um óleo, 1H-NMR (CDCl^): 4 = 7.3-7.15 (m,5H); 5,0-4,2 (m,2H); 4,2-3,9 (m,2H)5 3,9 (s,3H); 3,8-2,9 (m,3H)s 2.7 (m,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm. b) 3-/N-/N-(4-fenil-butiril)-S-prolil7-pirrolidino-2-S-il7-3- -oxè-2,2-difluorpropionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b) oxidam-se 0,55 g do composto de a). Após a cromatografia (sílica-gel, acetato de etilo) obtêm-se 0,26 g do composto de título na forma de um óleo.
-21,7° (c = 2,2, CH2ClJ 2Η-NMR (CDC13)í<$ « 7,3-7,1 (m,5H); 5,1-4,9 (m,lH); 4,75-4,6 (m.lH); 4,0-3,8 (m,lH)? 3,9 (s,3H); 3,7--3,3 (m,4h)j 2,7 (t,2H); 2,9-1,8 (m,12H) ppm·
Exemplo 21 N-benzilamida do ácido 3-/N-/N-(4-fenilbutiril)-S-prolil7--pirrolidino-2-S-il7-3-oxo-2,2-difluor-propiónico a) N-benzilamida do ácido 3-/N-/N-(4-fenilbutiril)-S-prolil7--pirrolidino-2-S-il7-3“bidroxi-2» 2-difluor-propiónico
Analogamente ao processo descrito no exemplo 2 a) fazem-se reagir 0,55 g do composto do exemplo 20 a) com 0,6 ml de benzilamina. Obtêm-se 0,5 g do composto de título na forma de um óleo. ^NMR (CDC13): & = 7,4-7,1 (m,10H)j 6,9-6,7 (m,lí-l)s 4,9-4,3 (m,4H); 4,1-3,8 (m,2H); 3,7-2,9 (m,3H)í 2.7 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm. 26 -
b) N-benzilamida do ácido 3-/N-/N-(4-fenilbutiril)-S-prolil7- -pirrolidino-2-S-il7-3-oxo-2,2-difluor-propiónico
De acordo com o processo indicado no exemplo 1 b) oxidam-se 0,5 g do composto obtido em a). Obtêm-se 0,38 g do composto de título na forma de um óleo /"^7β2= -29,3° (c * 3.1. CH2C12) ••-H-NMR (CDC13)í £ = 7,7 (s,1H)j 7,4-7,1 (m,10K); 5,05 (dd,lH)j 4,65-4,3 (m,3H); 3,95 (m.lH)·, 3,6 (m,lH); 3,5-3,3 (m,2H)j 2,67 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H)? ppm.
Exemplo 22 3-/N-/N- (3, 3-dif enilpropionil)-S-prolil7-pii’i,olidino-2-S-il7- -3-ΟΧΟ-2,2-difluor-propionato de metilo a) 3-/N-/N-(3,3-difenilpropionil)-S-prolil7 -pirrolidino-2-S--il7-3-hidroxi-2,2-difluorpropionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 a) fazem-se reagir 17,5 g de N-/N-(3,3-difenilpropionil)-S--prolil7-S-prolinal com 3,4 g de zinco de 10,7 g de bromodi-fluoracetato de metilo. Obtêm-se 10,5 g do composto de título na forma de um oleo. ^H-NMR (CDC13)í * 7,3 (s,10H); 4,8-3,2 (m,7H)j 3,9 (s,3H)| 3,05 (d,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm. b) 3-/R-/N-(3 * 3-dif enilpropionil)-S-prolil7~pirrolidino-2-S--S-il7-3“OXO-2,2-difluor-propionato de metilo
Analogamente ao processo descrito no exemplo 1 b) oxidam-se 0,6 g do composto de a). Após cromatografia (sílica-gel, acetato de etilo/ciclohexano 2:l) obtêm-se 0,31 g do composto de título na forma de um óleo. /^7^= -33,8° (c * 0,408, CH2C12) 27 H-NMR (CDCl^): ^ = 7,3-7,1 (m,10H); 5»0 (dd.lH); 4,65 (dd, 1H); 4,55 (ddíIH); 3.9 (m,4H); 3,3 (m, 1H); 3,1 (tn, 2H); 3,05 (ddd, 2H) ; 2,3-1,7 (,8H) ppm.
Analogamente à. via de processo descrita no exemplo 2 obtiveram-se, utilizando-se os produtos de partida apropriados, os compostos indicados no seguinte quadro.de fór mula Ia 0 0 „7 XR8 I a
R ο
Exem ~ o pio7 R/ R° Νδ ? (ΟΗ,ΟΙ,) (CDC13)’ 2 2 valores-á (ppm) 23 H -(CH2)2-C6H5 C6H5-CH2-0- 24 H -(CH2)3-CóH5 C6H3-CH2-0- -36,7° 7,38 (s,5H); (c = 0,572) 5,2 (s,2h);5,1- -3,3 (m,8H);2,8 (t,2H); 2,4--1,5 (m,8H). -33,6° 7,3 (s,5H); 5,2 (c = 0,438) (s,2H)} 5,1-3,2 (m,8H); 2,6 (t, 2H); 2,4-1,6 (m,10H).
.-O 25 H -CHg-^ C6H5-CH2-0- -44,3° (c = 0,56) 8,55 (d ,m); 8,02 (s,1H)} 7,6 (q, lH)i 7,4-7,15 (m,6h); 5,2-4,3 (m,8H); 3,7-3,3 - 28 -
Exem plo NS
R R' /«7£4(cb2ci2) H-NMR (CDC13); valores-^ (ppm) (m,4H); 2,4-1,7 (m,8H). 26 f3 -ch-c6h5 c6h5-ch2-o- -7,6o (c = 0,434) 27 çh3 -CH-CóH3 CóH3-CH2-0- -58° (c = 0,512) 7,7-7,5 (2d,lH); 7.4- 7,2 (m,5H); 5,2-4,9 (m,2H)5 5.1- 4,35 («i2H); 3,95-3,55 (m,lH); 3,6-3,3 (m, 4íl); 2.4- 1,7 (m,8H); 1,55 (2d,3H)57,7 (m,ÍH); 7.4- 7,2 (m,5H); 5.2- 4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,9-3,3 (m,5H)? 2.3- 1,8 (m,8H); 1.5- (2d,3H)s 28 -(CI^)3-N(CH3)2 C^-CHg-O- -23° (c = 0,392) 9,0 (m,lH): 7,4 (s,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H)5 3,8-3,2 (m,6h)| 2,6-1,6 (m,12H); 2,25 (s,6h).
29 H -(CH2)2-C^5 (C6^CH-CH2 -51,1° (c = 0,47) 7,4-7,1 (m,10H); 5,0-4,5 (m,2H); 3,9-3,3 (2m,2H); 3,7-3,5 (m,4h); 3,15-2,9 (m,2H); 2,85 (t,2H); 2,3-1,7 (m,10H); 29
Exem pio R NS
R .8
/^tcH2Cl2) 1H-NMR (CD013)í
34 -(ch2)4- c6h5-ch2-o- -11,9°(c = o,boh) 35 -(^-o-(ci^)2- cóh5-ch2-o- -20,7o (c = 0,434) 36 -(ch^-nío^Mch^- cóh5-ch2-o- -27,2° (0=0,492)
3,8 (s,3H)} 2,6 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H) . 7.4- 7,2 (m,5H); 5.2- 4,9 (m,2H)5 4.8- 3,8 (m,2H)5 3,7-3,3 (m,8H); 2.4- 1,7 (m, 12H), 7.4- 7,2 (m,5H); 5.2- 4,9 (m,2H); 5.1- 4,35 (m,2H); 3.9- 3,3 (mA2H) ;2.3- 1,8 (m,8h). 7.4- 7,2 (m,5H); 5.2- 4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,95-3,3 (m,8H) 5 2,6-1,8 (m,12H)i 2,3 (2s,3H). 7.4- 7,2 (m,5H)5 6,42-6,4 (2s, 2H); 5,2-4,9 (tn, 2H)} 5,1-4,6 (m, 2íí) 5 3,83, 3,83, 3,80 (3s, 9H)5 3,9-3,3 (m,8H); 2,8-1,8 ( m, 16H) , 31 ι
(. '—^
REIVINDICAÇÕES - 1* -
Processo para a preparação de um composto de formula 1
R CHVÕH2_7m-
(1) em que R^" representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono, os quais estão even tualmente substituídos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou di ferentes da serie alquilo com la 4 átomos de carbono, al-coxi com 1 a h átomos de carbono, halogéneo, nitro, hidro- xi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um 1 dos radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 áto mos de carbono; aroilo com 7 a 13 átomos de carbono; hidro xi, ou alcoxi com la 4 átomos de carbono* em que cada um dos grupos arilo, ariloxi e aroilo estão eventualmente sub stituidos por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, nitro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquileno dioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou 32 1 2 R e R em conjunto representam benzilideno, estando o anel fenilo eventualmente substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogIneo, ni tro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono} q RJ representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono} arilalquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; indanilo ou tetrahidronaftilo; t-J. φ - Λ R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar monossubstituido por amino, por acilamino com 1 a 6 átomos de carbono ou por benzoilamino; alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 9 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 a 9 átomos de carbono; ci-cloalquil-alquilo com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; ari lo com 6 a 12 átomos de carbono, ou arilo com 6 a 12 átomos de carbono em parte hidrogenado, podendo estar cada um substituído por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono e halogéneo; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo, e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou aroil-alquilo com 7 a 13 átomos de carbono na parte aroilo e 1 ou 2 átomos de carbono na parte alquilo, podendo os 2 estar substituídos no radical ari lo como definido anteriormente; um radical heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, com 5 a 7 átomos de anel respec-tivamente, dos quais 1 a 9 átomos de anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quaiq 1 a 4 átomos de anel são átomos de azoto; ou, no caso de não estarem abrangidos pelas defi niçães anteriores, a cadeia lateral eventualmente protegida de um $-aminoácido de ocorrência natural, ou 3 4 _ R e R em conjunto representam -/CE\^J -, em que p-3» 4 ou 5 e 33 -

Claims (2)

  1. i
    .....
    1UCU tUUUl^ em que um grupo metileno pode estar substituído por enxofre ou oxigénio; c R representa hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; arll-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 5 átomos de carbono na parte alquilo que está eventual mente substituido na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a. h átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, ni tro, hidroxi, amino, alquilamino e dialquilamino possuindo cada um dos grupos alquilo 1 a 4 átomos de carbono, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; 6 R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono; arilo, com 2 a 12 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo ela 6 átomos de carbono na par te alquilo; hidroxi; alcoxi com 1 a 8 átomos de carbono; ariloxi com 6 a 12 átomos de carbono ou aril-alcoxi com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi em que os radicais arilo, aralqui-lo, ariloxi e arilalcoxi podem estar substituidos cada um na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 1 a h átomos de carbono, alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, halogéneo e nitro, ou por um radical alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou ó 7 8 R representa um radical de formula -NR'R ; R'e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; al quilo com 1 a 8 átomos de carbono 5 cicloalquilo com k a 10 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo com 1 a. h átomos na parte alquilo e 4 a 10 átomos de carbono na parte cicloalquilo; arilo com 6 a 12 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 12 átomos de carbono na parte arilo e 1 a h átomos de carbono na parte alquilo; 2-, 3“ ou k-piridil-alquilo com 1 a b átomos de carbono na parte alquilo; aminoalquilo com 1 a 8 átomos de carbono; alquilamino-alquilo e dialqui lamino-alquilo possuindo cada um dos grupos alquilamino 1 a k átomos de carbono e os grupos alquilo 1 a 8 átomos de carbono; hidroxialquilo com 1 a 8 átomos de carbono ou al- - 3k - ι ι
    Γ 3SSSUMí«was5w .....,. coxi-alquilo com la 4 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 8 átomos de carbono na segunda parte alquilo, em que os radicais arilo e aralquilo podem estar substituidos cada um na parte arilo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou dife rentes da serie alquilo com 1 a 4 átomos de carbono? alcoxi com 1 ou 2 átomos de carbono, alquilamino com la 4 áto mos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, halogéneo, hidroxi e amino, ou por alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; ou 7 8 * R e R conjuntamente com o ato mo de azoto ao qual estão liga dos formam um anel heterocíclico mono ou bicíclico, satura do ou parcialmente insaturado, com 4 a 12 membros que contém como átomos de anel 2 a 11 átomos de carbono e eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos iguais ou diferentes da série oxigénio, enxofre e azoto, e que está eventualmente substituído por um radical da série alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, fenilo, fenilalquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, fenilalcanoilo com 2 a 4 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2- ou 3-furoilo, 2-, 3- ou 4-piridilo e 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar substituidos cada um na parte feni lo por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série al quilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi, com 1 ou 2 átomos de carbono, halogéneo e nitro, ou por um radical alqui lenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono; X representa oxigénio, imino ou N-alquilimino com 1 a 8 átomos de carbono; m é 0, 1, 2, 3> 4 ou 3; n é 0, 1 ou 2; e s é 0 ou 1, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, no caso destes poderem ser formados, caracterizado pelo facto de se oxidar um composto de formula IV - 35 - Γ -Ν I R CHOH Η5I 6 cp2-cor°12 3 4 5 6 Α na qual R , R , R , R , R e R , X, m, n e s tem os mesmos si gnificados que foram dados para a fármula I, e de eventualmen te se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis. R n ''Nh-Zcbl 7-/X7-C- 2^/ ~ 2- m -- s 0 X - CH-C 3 14 i! J R O -N \
    (IV) - 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de se obter um composto de formula X em que R"*- representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo, o qual está eventualmente substituído por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, me toxi, flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilami no e dimetilamino, ou por 3 radicais metoxi, ou por um radical metilenodioxi} R^ representa hidrogénio 5 fenilo; fenoxi; benzoilo; hidroxi ou metoxi, em que os grupos fenilo, fenoxi e benzoilo estão eventualmente substituídos cada um por 1 ou 2 radicais Iguais ou diferentes, da série metilo, etilo, metoxi,flúor, cloro, bromo, nitro, hidroxi, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical metilenodioxi; ou 1
  2. 2 R e R em conjunto representam benzilideno, em que o radical fenilo está eventualmente substituido por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, bromo e hidroxi, 3 radicais metoxi, ou por um radical metil enodioxi; - 36 -
    R- representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; benzilo; fenetilo; ciclopentilo; ciclohexilo ou indanilo; R representa hidrogénio ou a cadeia lateral eventualmente protegida de um 0(-aminoácido de ocorrência natural; ou 3 4 R e R em conjunto definido como na representam um radical -/CH2_7p-, que reivindicação 1 e em que p = 3 ou 4; e 5 , R representa hidrogénio; metilo; etilo; benzilo ou fenetilo, em que cada um dos radicais fenilo está eventualmente subs tituido por 1, 2 ou 3 radicais iguais ou diferentes da série metoxi, flúor, cloro e bromo, ou por um radical metile nodioxi; R° representa alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono; fenoxi; fe-nilalcoxi com 1 a h átomos de carbono na parte alcoxi, ou hidroxi, em que os radicais fenoxi e fenilalcoxi podem estar substituidos cada um no radical fenilo por 1 ou 2 radi cais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro e bromo ou por um radical metilenodioxi; ou ó 7878 R° representa um radical de fórmula -NR'R , em que R' e R° são iguais ou diferentes e representam hidrogénio; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo com 1 ou 2 átomos de carbo no na parte alquilo e 5 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo; fenilo, fenilalquilo com 1 a k átomos de carbo no na parte alquilo; 2-, 3~ ou 4-piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; aminoalquilo com 1 a k átomos de carbono; alquilamino-alquilo e dialquilamino-alquilo possuindo 1 ou 2 átomos de carbono em cada parte al-quilamino e 1 a k átomos de carbono em cada um dos segundos grupos alquilo; hidroxialquilo com 1 a h átomos de car bono ou alcoxi-alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono na par te alcoxi e 1 a h átomos de carbono na segunda parte alqui lo, em que os radicais fenilo e fenilalquilo podem estar substituidos cada na parte fenilo por 1 ou 2 radicais igâais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, flúor, cloro, bromo, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical 37 - metilenodioxi; ou 7 8 R' e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga dos formam um anel heterocíclieo de 5 a 9 membros que contém como membro do anel 3 a 8 átomos de carbono e eventual mente 1 outro átomo de azoto ou um átomo de oxigénio e que está eventualmente monossubstituido por alquilo com la 4 átomos de carbono* fenilo, fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, fenilalcanoilo com 2 ou 3 átomos de carbono na parte alcanoilo, 2- ou 3-£uro-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo ou por 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, em que os radicais fenilo, fenilalquilo, benzoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar substituídos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, etilo, metoxi, fláor, cloro e bromo ou por um radical metilenodioxi; X representa oxigénio; m representa 0, 1, 2, 3» 4 ou 5? n é 0 ou 1, e s é 0 ou 1, assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 3S - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fármula I em que R^· representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; isopropilo; fenilo; o-, m« ou p-tolilo; o-, m- ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-metoxifenilo ou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3>^~ ou 3,5-dimetoxifenilo; 2 R representa hidrogénio; fenilo; o-, m- ou p-tolilo; o-, m-ou p-clorofenilo; o-, m- ou p-fluorfenilo; o-, m- ou p-me-toxifenilo; 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxife - 38
    ^T^TSISSSBSS^tBBsrxr
    nilo; fenoxi; o-, m- ou p-toliloxi; o-» m- ou p-clorofeno-xi5 o-, m- ou p-fluorfenoxi; o-, m- ou p-metoxifenoxi; 2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3»5-dimetoxifenoxi; benzo-ilo 5 o-, tn- ou p-toluoilo; o-, m- ou p-clorobenzoilo *, o-, m- ou p-f luorbenzoilo; o-, m- ou p-metoxibenzoilo; 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzoilo; hidroxi ou metoxi; ou 1 2 R e R era conjunto representam benzilideno; o-, m- ou p-me-tilbenzilideno; o-, m- ou p-metoxibenzilideno ou 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3»5-dimetoxibenzilideno; O RJ representa hidrogénio, raetilo ou benzilo; 4 / R representa hidrogénio; metilo; n-propilo; isopropilo; n-bu tilo; isobutilo; s-butilo ou benzilo; ou R·^ e R^ em conjunto representam -/CH^ 7^“» R^ representa hidrogénio ou metilo; R^ representa metoxi; etoxi; propoxi; isopropoxi; t-butoxi; n-butoxi; benziloxi; 4-metoxibenziloxi; 4-clorobenziloxi; 3.4- dimetoxibenziloxi; fenetiloxi ou um radical de fórmula -NR'R ; R' e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, al quilo com 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 5 a 8 átomos de carbono; fenilo; fenilalquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo; 2-, 3- ou 4-piridilmetilo; 2-, 3- ou 4-piridiletilo; aminoalquilo; metilamino-alquilo; di metllamino-alquilo; hidroxialquilo; ou metoxialquilo, possuindo os grupos alquilo destes radicais 1 a 4 átomos de carbono, e em que os radicais fenilo e fenilalquilo podem estar substituidos cada um na parte fenilo por 1 ou 2 radi cais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, fláor, cloro, bromo, amino, metilamino e dimetilamino, ou por um radical metilenodioxi, ou 7 8 R' e R conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão liga dos representam pirrolidino, piperidino, tetrahidropiridi-no, morfolino, azepino, Ν,Ν-heptametilenoimino, piperazino 39 -
    ou homopiperazino, em que os referidos radicais heterocí-clicos podem estar monossubstituidos por alquilo com 1 a h átomos de carbono» fenilo, f enilalquilo com 1 a h átomos de carbono na parte alquilo, benzoilo, fenilalcanoilo com 2 ou 3 átomos de carbono na parte alcanoilo ou 2-, 3" ou 4-piridilo, e em que os radicais fenilo, fenilalquilo, ben zoilo e fenilalcanoilo por sua vez podem estar substitui-dos na parte fenilo por 1 ou 2 radicais iguais ou diferentes da série metilo, metoxi, flúor, cloro ou bromo; X representa oxigénio; m I 0, 1, 2, 3, ^ ou 5» n é 0 ou 1, e s é 0 ou 1, assim como dos seus sais fisiológicamente aceitáveis. Processo de acordo com qualquer das reivindi-cações 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I, em que 2 R representa hidrogénio; 3 h — - R^ e R em conjunto representam 5 * R representa hidrogénio; X representa oxigénio» m é 1, 2, 3 ou 4; n ê 1 e s é 0 ou 1, assim como dos seus sais fisiolôgicamente aceitáveis. - 5a - - k0 - Processo de acordo com qualquer das reivindi-caçães 1 a 3 caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula I em que 5 / R representa hidrogénio*, X representa oxigénio; m é 1, 2, 3 ou 4; n é 0 e s é 0 ou 1, assim como os seus sais fisiológicamente aceitáveis. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado por um processo de acor do com as reivindicaçSes 1 a 5, conjuntamente com uma substân cia de suporte fisiolôgicamente aceitável e eventualmente outros aditivos, substâncias auxiliares e/ou conservantes, obtendo-se uma forma apropriada para administração farmacêutica. A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República ^ederal Alemã em 11 de Abril de 1987» sob ο ηδ P 37 12 364.5. Lisboa, 8 de Abril de 1988
    - 4l -
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