HU199785B - Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU199785B
HU199785B HU881781A HU178188A HU199785B HU 199785 B HU199785 B HU 199785B HU 881781 A HU881781 A HU 881781A HU 178188 A HU178188 A HU 178188A HU 199785 B HU199785 B HU 199785B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
phenyl
group
Prior art date
Application number
HU881781A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT46659A (en
Inventor
Rainer Henning
Franz Hock
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT46659A publication Critical patent/HUT46659A/hu
Publication of HU199785B publication Critical patent/HU199785B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás pirrolidin-2-(l,3-dikarbonil)- származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Prolil-endopeptidáz inhibitorokat ismertet például a 172 458, 201 741, 201 742, 296 040 és 238 319 számú európai szabadalmi leírás, valamint a 6 1158— 279 számú japán szabadalmi leírás, továbbá a Life Sci. 33, 2149 (1985) publikáció. Ezek egyikében pirrolidin- 2-(l,3-dikarbonil)-származékokat írnak le.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű pirrolidin-2-(l,3-dikarbonil)-származékok előállítására, a képletben
R1 jelentése fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénnatom vagy adott esetben
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom és
R8 jelentése alkilrészében 1-5 szénatomos fenilalkil- csoport, dialkil-aminorészében egyenként 1-4 szénatomos és alkilrsézében 1-5 szénatomos dialkilamino-alkil-csoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos piridil-alkil-csoport vagy
R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazinocsoportot vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos N-(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazinocsoportot képeznek,
X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1.
Az alkilcsoport lehet elágazó vagy egyenes szénláncú, példaként említhető metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és pentilcsoport.
Ugyanez érvényes az ezekből levezethető csoportokra, így az alkoxi- és dialkil-amino-csoportra.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak. A találmány oltalmi körébe tartoznak mindazok a vegyületek, amelyek az egyes aszimmetriacentrumokon (R)-, valamint (S)konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületek tehát optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában fordulhatnak elő. Előnyösek azonban azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal jelölt szénatomok (S)-konfigurációt mutatnak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R‘ jelentése fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
R3 és R4 együtt -(CH2)p- képletű csoportot képez, ahol p értéke 3,
R3 jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, valamint - NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom és
R8 jelentése alkilrészében 1—4 szénatomos fenil2 alkil- csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos 2-, 3vagy 4-piridil- alkil-csoport, dialkil-aminorészében alkilcsoportonként 1-2 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino- alkilcsoport, vagy
R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazino-csoportot vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos N-(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazino-csoportot képezbek,
X jelentése hidrogénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4. n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, ο-, mvagy p- metoxi-csoport,
R3 és R4 együtt -(CH2)3- csoportot képez,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, terc-butoxi-csoport, n-butoxi-csoport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos fenilalkil- csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport, 2-,
3- vagy 4- piridil-etil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos dimetil-amino- alkil-csoport, vagy
R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, N-metilvagy 1-4 szénatomos N-(trimetoxi-fenil)-alkil-piperazinocsoportot képeznek,
X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítáhatók, ha (IV) általános képletű vegyűletet, a képletben
R', R2, R3, R4, R5, R6, X, m, n és s jelentése a fenti, oxidálunk és a kapott vegyűletet adott esetben fiziológiailag alkalmazható sóvá alakítjuk.
Oxidálószerként előnyösen alkalmazható a mangán-dioxid, nátrium- vagy kálium-dikromát, a Jonesreagens (CrO3 vizes kénsavban), N-bróm-acetamid, N-bróm-szukcinimid, dimetil- szulfoxid, cérium-ammónium-nitrát, CrO3 piridinben, tere- butil-kromát, dipiridin-CrO3, kálium-hipoklorit, vagy jodozo-bezol. Reakcióközegként alkalmazható petroléter, benzol, széntetraklorid, vagy MnO2 esetében hígított kénsav. Az oxidálást 0°C és a reakcióelegy forrráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Elkőnyösen elvégezhető az oxidálás dimetil-szulfoxiddal különböző adalékanyagok, így például a Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie E kötet 3, 275-281 irodalmi helyen ismertetett adalékanyagok jelenlétében. Különösen előnyös a dimetil-szulfoxidos oxidálás oxalilklorid jelenlétében (J. Org. Chem., 48, 4155 (1983)).
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha például (II) általános képletű vegyűletet, a kép-21
HU 199785 Β (ΙΠ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
R6 jelentése a fenti,
Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom, inért oldószerben, így éterben, dimetil-formamidban, dietil- formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy dimetii-szulfoxidban, előnyösen tetrahidrofuránban adalékanyag, így fém, például lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy cink, előnyösen fémcink jelenlétében O’C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 0-100’C közötti hőmérsékleten ultrahangos kezeléssel vagy anélkül.
Az R6 helyén -NR7R8 általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítható az R6 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és (V) általános képletű vegyület reakciójával, a képletben
R7 és R8 jelentése a fenti.
Ennek során előnyösen a peptidkémiában szokásos amidkapcsolat körülményei között járunk el (Houben-Weyl idézett műve, 15/2. kötet, 1-364, vagy Bodanszky: „Principles and Practice in Peptide Synthesis”, Berlin (1984), valamint 4 331 592 és 4 426 325 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírások), amelynek során az átalakítást szerves oldószerben, így DMF, CH2CI2, DMA jelenlétében és kapcsolási segédanyag, így karbodiimid (például diciklohexil-karbodiimid), difenil-foszforil-azid, alkán-foszforsavanhidrid, dialkil-foszfinsavanhidrid jelenlétében vagy Ν,Ν-szukcinimidil-karbonát jelenlétében oldószerben, így CH3CH-ben végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek aktív észterré (például
1-hidroxi-benzotriazollal), vegyes anhidriddé (például klór-hangyasav-észterrel), aziddá vagy karbodiimidszármazékká alakíthatók és így aktiválhatok [Schröder, Lübke: The Peptides, 1. kötet, New York (1965), 76-136]. A reakciót előnyösen -20’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Az R6 helyén -NR7R8 általános képletű csoportot és ennek megadott származékait tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállithatók továbbá az R6 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-fenoxi- vagy 7-13 szénatomos aralkil- oxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek és (V) általános képletű vegyület reakciójával megfelelő szerves oldószerben, így rövidszénláncú alkoholban, dimetil-formamidban vagy dimetii-szulfoxidban, előnyösen etanolban 20’C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 4080’C közötti hőmérsékleten.
A (Π) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon előállíthatok. A (Π) általános képletű vegyületek közé tartozó vegyületek ismertet példuál a 172 458 és 201 742 számú európai közrebocsátási irat, a 11 83-297 számú japán szabadalmi bejelentés, valamint a Life Sci 33, 2149 (1983).
Az (I) általános képletű vegyületek a prolil-endopeptidáz (EC 3.4.21.26) gátlóanyagai. Erről az enzimről ismert, hogy a neuropeptideket, így a Substanz P, Neurotenzin, LHRH, TRH, vazopresszin és angiotenzin II anyagokat lebontja [Life Sci. 33, 2149 (1983)]. Ezek a neuropeptidek jelentős szerepet játszanak a központi idegrendszerrel kapcsolatban. Ha ezek leépítését a prolil-endopeptidáznak az (I) általános képletű vegyületek történő gátlásával megakadályozzuk, különböző hatásokat válthatunk ki a központi idegrendszerben, így elsősorban antiamnéziás, antipszichotikus, anxiolitikus, és antidepresszív hatást.
Az (I) általános képletű vegyületek tehát felhasználhatók a központi idegrendszer különböző betegségei kezelésére, elsősorban nootrópikumként és antipszichotikumként meleg vérű állatoknál és embereknél. Az új hatóanyagokat intravénásán, szubkután vagy orálisan adagoljuk önmagukban vagy más, a központi idegrendszert befolyásoló anyagokkal kombinálva.
A dózist a kezelt betegség típusa és súlyossága határozza meg, értéke általában 0,0001-10 mg/kg, előnyösen 0,001-1 mg/kg testtömeg naponta. Súlyos esetben a dózis emelhető, mivel toxikus tulajdonságokat eddig nem észleltünk.
Az új hatóanyagok megfelelő gyógyszerkészítmények formájában adagolhatok. Orális adagoláshoz a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így hordozóanyaggal, stabilizátorral vagy inért higítószerrel keverjük, és a szokásos módon megfelelő adagolási formára, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá alakítjuk. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, elsősorban kukoricakeményítő. A készítmény előállításához alkalmazható száraz vagy nedves granulálás. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
Szubkután vagy intravénás adagoláshoz a hatóanyagot vagy fiziológiailag alkalmazható sóját adott esetben oldásközvetítő, emulgeátor vagy más segédanyag felhasnálásával oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, így etanol, propán-diol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin-2S -il]-3- oxo-2,2-difluor-propionsav-metilészter
a) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin2-S-il]-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metilészter
1,2 g cinkport 3,75 g bróm-difluor-ecetsav-metilészterrel 30 ml tetrahidrofuránban felforralunk. Ezután 5 g N-benzil-oxi- karbonil-S-prolil-S-prolinált adunk hozzá és 15 percen keresztül forraljuk. Lehűlés után 0,5 n sósav/etilacetát eleggyel feldolgozzuk. A terméket Kieselgélen etil-acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 119—120 ’C [a]22D=-53,9’ (c=0,232, CI12CI2).
b) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin2S-UJ-3 -oxo- 2,2-difiuor-propionsav-metilészter mikroliter oxalil-kloridhoz 10 ml diklór-metánban -78 ’C hőmérsékleten 0,12 ml dimetil-szulfoxidot adunk. 2 perc elteltével 0,32 g la) példa szerinti vegyületet adunk hozzá és további 5 perc elteltével 0,78 ml trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 0,1 n 3
HU 199785 Β sósavval, vizes 1 mól/1 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket Kieselgélen etil- acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában ’H-NMR (CDCb), 8=7,4-7,2 (m,5H); 5,2^1,7 (m,3H); 4,55-4,3 (m,lH); 3,92-3,88 (2s,3H); 3,95-3,8 (m,lH); 3,7-3,3 (m,4H); 2,3-1,5 (m,7H) ppm.
2. példa
3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin-2S -il]-3-oxo- 2,2-dfluor-propionsav-N-benzil-amid
a) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin2S-il]-3- hidroxi-2,2-dfluor-propionsav-N-benzil-amid
0,308 g la) példa szerinti vegyületet 0,3 ml benzil-aminnal 10 ml abszolút etanolban nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után Kieselgélen etilacetát/cüdohexán 3:1 eleggyyel eluálva kromatografáljuk. így 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 135 ’C.
b) 3-[N-(N-Benzil-oxi-karbonil-S-prolil)-pirrolidin2S-il]-3-oxo- 2,2-dfluor-propionsav-N-benzil-amid
0,93 g 2a) példa szerinti vegyületet 0,19 ml oxalil-kloriddal és 0,3 ml dimetil-szulfoxiddal 5 ml diklór-metánban az lb) példában megadott módon oxidálunk. A terméket Kieselgélen etil- acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0, 331 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
’H-NMR (CDCb): δ=7,6 (s,lH); 7,4-7,2 (m,10H);
5,2-4,9 (m,3H); 4,7-4,3 (m,4H); 3,95-3,5 (m,lH);
3.5- 3,3 (m,3H); 2,4-1,7 (m,7H) ppm.
3. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirroUdin-2S-il]3-oxo-2,2- difluor-propionsav-metilészter
a) 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2Sil]-3-hidroxi- 2,2-difluor-propionsav-metilészter
Az la) példában megadott módon 5,4 g brómdifluor-ecetsav- metilészterből és 6 g 4-(4-metoxi-fenil-butiril)-S-prolinálból 1,7 g cinkporral, majd Kieselgélen etil-acetát/ciklohexán 2:1 eleggyel eluálva végzett kromatografálással 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
’H-NMR (CDCb): 8=7,2-6,7 (AB rendszer,4H);
4,7-4,2 (m,lH); 4,0-3,5 (m,lH); 3,9-3,8 (2s,3H);
3.6- 3,1 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm.
b) 3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil')-butiril]-pirrolidin-2Sil]-3-oxo-2,2- difluor-propionsav-metilészter
Az lb) példában megadott módon 0,8 g 3a) példa szerinti vegyületből 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]23D=+55,3° (c=0,66) (CH2CI2) ’H-NMR (CDCb): 8=7,2-6,6 (AB rendszer,4H);
4,92 (t, 1H); 3,97-3,8 (2s,3H); 3,6-3,3 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,7 (m,8H) ppm.
A 2a) példában megadott módon 3-[N-[4-(4-metoxi-fenil)- butÍril]-pirrolidin-2S-il]-3-hidroxi-2,2-difluor-propionsav- metilészterből és a megfelelő aminbói állíthatók elő a következő vegyűletek.
4. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]3-hidroxi- 2,2-dfluor-propionsav-N-benzil-amid
Termékként a két izomer 8,5:1 arányú elegyét kapjuk, amely SiÖ2-n etil-acetát/ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan szétválasztható.
1. izomer: olaj [a]23D=-34° (c=0,3, CH2CI2) ’H-NMR (CDCb): δ=7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,6-4,4 (m,3H); 4,3-3,3 (m,3H); 3,8 (s,3H); 2,63 (t,2H); 2,4-1,8 (m,8H) ppm.
2. izomer: olaj [a]23D=-23,4’ (c=0,124, CH2CI2) ’H-NMR(CDCb): δ=7,3 (s,5H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,6-4,2 (m,3H); 3,8 (s,3H); 3,6-3,0 (m,3H); 2,63(t,2H); 2,5-1,7 (m,8H) ppm.
5. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]3-hidroxi- 2,2-dfluor-propionsav-N-(2-fenil-etil)-amid
Termékként a két izomer 7,8:1 arányú elegyét kapjuk, amely SiO2-n etil(acetát)ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan szétválasztható.
1. izomer: olaj [Cí]23d=-40,9° (c=0,2, CH2CI2) ’H-NMR (CDCb: 8=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 6,5 (s,lH); 4,6-4,3 (m,lH); 4,2-3,2 (m,5H);
3.8 (s,3H); 3,0-1,6 (m,12H) ppm.
2. izomer: olaj (a]23D=-22,6’ (c=0,112, CH2CI2) ’H-NMR (CDCb): δ=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer, 4H); 4,6-4,0 (m,2H); 3,8 (s.3H); 3,7-3,1 (m,4H); 2,82 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,7 (m,10H) ppm.
6. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirroiidin-2S-il]3-hidroxi-2,2- dfluor-propionsav-N-(3-dimetil-aminopropil)-amid
A terméket olaj formájában kapjuk.
Ή-NMR (CDCb): δ=8,4 (S,1H); 7,2-6,6 (AB rendszer,4H); 4,7-4,4 (m,lH); 4,3-3,6 (m,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,6H); 2,8-1,5 (m,12H); 2,25 (s,6H) ppm.
7. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butirU]-pirrolidin-2S-il]3-hidroxi- 2,2 -dfluor-propionsav-pirrolidid
A terméket olaj formájában kapjuk.
Ή-NMR (CDCI3): 8=7,2-6,6 (AB rendszer,4H);
5.9 (dd,lH); 4,7-4,4 (m,lH); 4,2-3,2 (m,7H); 3,8 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,5 (m,12H) ppm.
8. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]3-hidroxi- 2,2-dfluor-propionsav-N-(2-pikolil)-amid
Termékként a két izomer mintegy 8:1 arányú elegyét kapjuk, amelyből a kevésbé poláros izomer oszlopkromatográfiásan (futtatószer: etil-acetát) elválasztható, olaj.
[a]22D=-35,5° (c=0,29, CH2CI2) ’H-NMR (CDCb): δ=8,57 (d,lH); 7,7 (dt,2H);
7,32 (d,lH); 7,3-7,2 (m,lH); 7,1 (d,2H); 6,83 (d,2H); 6,0 (s,lH); 4,8-4,5 (m,3H); 4,05-3,9 (m,lH); 3,8 (s,3H); 3,4 (m,2H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,2-1,85 (m,6H) ppm.
9. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]·
2,2-difluor- 3-oxo-propionsav-N-benzil-amid
0,78 g 4. példa szerinti vegyületet (mindkét izomert) az lb) példában megadott módon oxidálunk.
-4HU 199785 Β így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[<x]22d=+8,3° (c=0,444, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCI3): 5=7,6 (s,lH); 7,3 (s,lH); 7,26,7 (AB rendszer,4H); 4,98 (t,3H); 4,6-4,3 (AB rendszer,2H); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,2H); 2,55 (t,3H);
2,4-1,7 (m,8H) ppm.
10. péla
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]2,2-dfluor- 3-oxo-propionsav-N-(2,-fenil-etil)-amid
0,83 g 5. példa szerinti vegyületet (mindkét izomert) az lb) példában megadott módon oxidálunk, így 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]23D=+16,7e (c=0,86, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCI3): §=7,2 (s,5H); 7,2-6,7 (AB rendszer,4H); 4,9 (t,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,3 (m,4H);
2,86 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,3 (m,10H) ppm.
11. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenU)-butiril]-pirroHdin-2S-il]2,2-dfluor- 3-oxo-propionsav-N-(3-dimetil-amino-propil)-amid
0,66 g 6. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában SiO2-n CH2CI2/CH3OH 8:2 eluáló eleggyel történő kromatografálás után.
Ή-NMR (CDCI3): 5=9,0 (s,lH); 7,1 (d,2H); 6,83 (d,2H); 5,0 (dd,lH); 3,8 (s,3H); 3,6-3,4 (m,3H); 2,6 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,33 (s,6H); 2,1-1,6 (m,8H) ppm.
12. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]2,2-dfluor- 3-oxo-propionsav-pirrolidin
0,46 g 7. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában. Olvadáspont 94-95°C.
[cc]22d=+41,4” (c=0,294, CH2CI2).
13. példa
3-[N-[4-(4-Metoxi-fenil)-butiril]-pirrolidin-2S-il]2.2- dfluor- 3-oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid
0,81 g 8. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk, így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]22D=+10° (c=0,412, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCI3): 5=8,55 (m,lH); 8,3-8,0 (m,lH);
7,7-7,1 (m,2H); 7,2-6,3 (AB rendszer,4H); 6,05 (t,lH); 4,65 (AB rendszer,2H); 3,8 (s,3H); 3,5 (t,2H);
2,55 (t,2H); 2,5-1,6 (m,8H) ppm.
14. példa
3-[N-(3,3 -Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d ifluor-3-oxo- propionsav-melilészter
a) 3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]2.2- dfluor-3- hidroxi-propionsav-metil-észter
Az la) példában leírt módon 6,14 N-(3,3-difenilpropionil)-S- prolinált 4,95 g metil-bróm-difluor-acetáttal és 1,55 g cinkkel reagáltatunk. A terméket SiO2-n etil-acetát/ciklohexán 1:1 eleggyel eluálva oszlopkromatografáljuk. így 6,45 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI3): δ=7,2 (s,10H); 5,9 (dd,lH);
4,6 (t,lH); 4,6-4,2 (m,lH); 4,1-3,5 (m,lH); 3,87 (s,3H); 3,25 (t,2H); 3,0 (d,2H); 2,0-1,6 (m,4H) ppm.
b) 3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]2,2 -difluor-3- oxo-propionsav-metilészter
Az lb) példában leírt módon 0,8 g 14a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. így 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]23D=+30,5° (c=0,57, CH2CI2) 'H-NMR (CDCI3): δ=7,2 (s,10H); 4,83 (t,lH); 4,63 (t,lH); 3,83 (s,3H); 3,6-3,2 (m,2H); 3,0 (d,2H);
2,3-1,8 (m,6H) ppm.
A 2a) példában leírt módon 0,8 g 3-[N-(3,3-difenil-propionil)- pirrolidin-2S-il]-2,2-difluor-3-hidroxipropionsav-metilészterből és 4 mólekvivalens megfelelő aminból állítjuk elő a következő vegyületeket:
75. példa
3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolÍdin-2S-il]-2,2-d fluor-3- hidroxi-propionsav-N-benzil-amid
0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI3): 5=7,3 (s,5H); 7,2 (s,10H); 5,95 (dd,lH); 4,8-4,3 (m,3H); 4,3-3,6 (m,lH); 3,4 (t,2H); 3,05 (d,2H); 2,2-1,5 (m,4H) ppm.
76. példa
3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d fluor-3- hidroxi-propionsav-N-(2-pikolil)-amid
0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
'H-NMR (CDCI3): 5=8,55 (d,lH); 7,73-7,65 (m,2H); 7,35-7,15 (m.llH); 4,7-4,3 (m,4H); 3,9-3,8 (ddd,lH); 3,3 (t,2H); 3,15-3,0 (m,2H); 2,0-1,7 (m,4H) ppm.
77. példa
3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il] -2,2-d fluor-3 -oxo- propionsav-N-benzil-amid
0,81 g 15. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidáljuk. így 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]22D=-3,5° (c=0,36, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCb): 5= 7,4-7,0 (m,15H); 5,0-4,5 (m,lH); 4,5 (AB rendszer,2H); 3,6-3,2 (m,2H); 3,0 (d,2H); 2,4-1,6 (m,4H) ppm.
18. példa
3-[N-(3,3-Difenil-propionil)-pirrolidin-2S-il]-2,2-d fluor-3- oxo-propionsav-N-(2-pikolil)-amid
0,88 g 16. példa szerinti vegyületet az lb) példában megadott módon oxidálunk. így 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]22D=4,4° (c=9,476, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCI3): 5=8,55 (d,lH); 8,3-7,6 (m,2H);
7,5-7,0 (m.llH); 5,1^1,5 (m,5H); 3,6-3,3 (m,2H); 3,0 (d,2H); 2,4-1,7 (m,4H) ppm.
20. példa
3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il ]-3-oxo-2,2- dfluor-propionsav-metilészter
a) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2Sil]-3- hidroxi-2,2-dflaor-propionsav-metilészter
Az la) példában leírt módon 2,3 g N-[N-(4-fenil-butiril)-S- prolilj-S-prolinált 0,5 g cinkkel és 1,4 5
HU 199785 Β g bróm-difluor-ecetsav- metil-észterrel reagáltatunk. így SiO2-n etil- acetát/metanol 40:1 eleggyel végzett kromatografálás után 1,65 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1 H-NMR (CDCb): 5=7,3-7,15 (m,5H); 5,0-4,2 (m,2H); 4,2-3,9 (m,2H); 3,9 (s,3H); 3,8-2,9 (m,3H);
2,7 (m,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm.
b) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2Sil]-3-oxo- 2,2-difluor-propionsav-metilészter
Az lb) példában megadott módon 0,55 g 20a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. Kromatografálás (SiO2, etil-acetát) után 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]22D=-21,7° (c=2,2, CH2CI2) ‘H-NMR (CDCI3): 5=7,3-7,1 (m,5H); 5,1^,9 (m,lH); 4,75-4,6 (m,lH); 4,0-3,8 (m,lH); 3,9 (s,3H);
3,7-3,3 (m,4H); 2,7 (t,2H); 2,9-1,8 (m,12H) ppm.
21. példa
3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il ]-3-oxo-2,2- difluor-propionsav-N-benzil-amid
a) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolididn2S-il]-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid
A 2a) példában leírt módon 0,55 g 20a) példa szerinti vegyületet 0,6 ml benzil-aminnal reagáltatunk. így 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
‘H-NMR (CDCb): 5=7,4-7,1 (m,10H); 6,9-6,7 (m,lH); 4,9-4,3 (m,4H); 4,1-3,8 (m,2H); 3,7-2,9 (m,3H); 2,7 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H) ppm.
b) 3-[N-[N-(4-Fenil-butiril)-S-prolil]-pirrolidin-2Sil]-3-oxo- 2,2-difluor-propionsav-N-benzil-amid
Az lb) példában leírt módon 0,5 g 21a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. így 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]22D=-29,3° (c=3,l CH2C12) ‘H-NMR (CDCb): 5=7,7 (s,lH); 7,4-7,1 (m,10H); 5,05 (dd.lH); 4,65-4,3 (m,3H); 3,95 (m,lH); 3,6 5 (m,lH); 3,5-3,3 (m,2H); 2,67 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H);
ppm.
22. példa
3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil )-S-prolil]-pirrolidi 10 n-2S-il]-3- oxo-2,2-difluor-propionsav-metil-észter
a) 3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil)-S-prolil]-pirrolidin 2S-il]-3- hidroxi-2,2-difluor-propionsav-metilészter
Az la) példában leírt módon 17,5 g N-[N-(3,315 difenil-propionil)- S-prolil]-S-prolinált 3,4 g cinkkel és 10,7 g metil-bróm-difluor- acetáttal reagáltatunk. így 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
1 H-NMR (CDCI3): 5=7,3 (s,10H); 4,8-3,2 (m,7H); 20 3,9 (s,3H); 3,05 (d,2H); 2,4-1,6 (m,8H) ppm.
b) 3-[N-[N-(3,3-Difenil-propionil)-S-prolil]-pirrolidin-2S-il]- 3-oxo-2,2-difluor-propionsav-metilészter
Az lb) példában leírt módon 0,6 g 22a) példa szerinti vegyületet oxidálunk. Kromatografálás (SiO2, 25 etil-acetát/ciklohexán 2:1) után 0,31 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
[a]24D=-33,8° (c=0,408, CH2CI2)
Ή-NMR (CDCI3): 5=7,3-7,1 (m,10H); 5,0 (dd,lH);
4,65 (dd,lH); 4,55 (dd,lH); 3,9 (m,4H); 3,3 (m,lH);
3,1 (m,2H); 3,05 (ddd,2H); 2,3-1,7 (m,8H) ppm.
A 2. példában leírt módon a megfelelő kiindulási anyagból kapjuk a következő (la) általános képletű vegyületeket:
Pld. R7 R8 Ry [a]24D(CH2Cl2) ‘H-NMR (CDCI3); 5 (ppm)
23. H -(CH2)2-C6H5 C6H5-CH2-O- -36/7° (c=0,572) 7,38 (s,5H); 5,2 (s,2H); 5,1-3,3 (m,8H); 2,8 (t,2H); 2,4-1,5 (m,8H);
24. H -(CH2)3-C6H5 C6H5-CH2-O- -33,6° (c=0,438) 7,3 (s,5H); 5,2 (s,2H); 5,1-3,2 (m,8H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,6 (m,10H).
25. H 2-piridil-metil CH3 C6H5-CH2-O- -44,3° (c=0,56) 8,55 (d,lH); 8,02 (S,1H); 7,6 (q,lH); 7.4- 7,15 (m,6H); 5,2-4,3 (m,8H); 3,7-3,3 (m,4H); 2.4- 1,7 (m,8H).
26. H -CH-C6H5 CH3 C6H5-CH2-O- -7,6° (c=0,434) 7,7-7,5 (2d,lH); 7,4-7,2 (m,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,35 (m,2H): 3,95-3,55 (m,lH); 3,6-3, (m,4H); 2,4-1,7 (m,8H); 1,55 (2d,3H).
27. H -CH-CeHs C6H5-CH2-O- -58° (c=0,512) 7,7 (m,lH); 7,4-7,2 (m,5H);
HU 199785 Β
Pld. R7 R8 R9 [a]24D(CH2Cl2) 1 H-NMR (CDCI3); δ (ppm)
5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,9-3,3 (m,5H); 2,3-1,8 (m,8H); 1,5 (2d,3H).
28. H -(CH2)3-N(CH3)2 C6H5-CH2-O- -23’ 9,0 (m,lH); 7,4
(c=0,392) (s,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,8-3,2 (m,6H); 2,6-1,6 (m,12H); 2,25 (s,6H).
29. H -(CH2)2-C6H5 (C6H5)2CH-CH2- -51,1’ 7,4-7,1 (m,10H);
(c=0,47) 5,0-4,5 (m,2H); 3,9-3,3 (2m,2H); 3,7-3,5 (m,4H); 3,15-2,9 (m,2H); 2,85 (t,2H); 2,3-1,7 (m,10H).
30. H 2-piridil-metil (CH6H5)2CH-CH2- -60,2’ 8,5 (d,lH); 8,1
(c=O,382) (m,lH); 7,65 (dt,lH); 7,3-7,1 (m,llH); 5,1 (m,lH); 4,7-4,5 (m,5H); 3,9 (m,lH); 3,4-3,2 (m,2H); 3,3 (m,lH); 3,0 (m,2H); 2,3-1,7 (m,8H).
31. H -CH2-C0H5 (C6H5)2CH-CH2 -47,7’ 7,7 (m,lH); 7,4-7,1
(c=0,342) (m,10H); 5,0 (m,lH); 4,7-4,3 (m,3H); 3,9-2,8 (m,4H); 2,3-1,7 (m,8H).
ch3
32. H -CH-CőHs (C6H5)2CH-CH2- -29,2’ 7,7 (d,lH); 7,4-7,1
(c=0,048) (m,10H); 5,15 (m,lH); 5,0 (m,lH); 4,65 (m,lH); 4,55 (m,lH); 3,9-2,9 (m,4H); 2,3-1,7 (m,8H).
33. H 2-piridil-metil 3-(4-metoxi-fenil)-propil 43,2° 8,5 (d,lH);
(c=0,412) 8,1 (m,lH); 7,65 (dt,lH); 7,25 (m,2H); 7,1-6,7 (m,4H); 5,1 (m,lH); 4,65 (m,2H); 4,0-3,3 (m,3H); 3,8 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2,4-1,8 (m,12H).
34. -(CH2)4- C6H5-CH2-O- -11,9’ 7,4-7,2 (m,5H);
(c=0,404) 5,2-4,9 (m,2H); 4,8-3,8 (m,2H); 3,7-3,3 (m,8H); 2,4-1,7 (m,12H).
35. -(CH2)2-O-(CH2)2- C6H5-CH2-O- -20,7’ 7,4-7,2 (m,5H);
(c=0,434) 5.2- 4,9 (m,2H); 5,1-4,35 (m,2H); 3,9-3,3 (m,12H); 2.3- 1,8 (m,8H).
36. -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2- C6H5-CH2-O- -27,2’ 7,4-7,2 (m,5H);
(c=0,492) 5,2-4,9 (m.2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,95-3,3 (m,8H); 2,6-1,8 (m,12H); 2,3 (2s,3H);
-7HU 199785 Β
Pld. R7 R8 Ry [a]24D(CH2Cl2) 1 H-NMR (CDCI3); δ (ppm)
37 (a) képletű csoport C6H5-CH2-O- -21,7° (c=0,552) 7,4-7,2 (m,5H); 6,42-6,4 (2s,2H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1=1,6 (m,2H); 3,85, 3,83, 3,80 (3s.9H) 3,9-3,3 (m,8H); 2,8-1,8 (m,16H).
A prolil-endopeptidáz aktivtás in vitro vizsgálatához prolii- endopeptidázt állítunk elő, úgy, hogy patkány agyi szövet extraktum 1 tömegegységét 5 térfogatrész puffer eleggyel (50 mmól/1 nátrium-foszfát puffer (pH=7,2), 1 mmól/1 EDTA és 2 mmól/1 ditiotreitol) Ultraturrax homogenizálóban 4°C hőmérsékleten homogenizáljuk. Az extraktumot 60 percen keresztül 100000 g mellett centrifugáljuk és a kapott felülúszót alkalmazzuk az enzimaktivitás meghatározásához.
A prolil-endopeptidáz aktivitást fluorometriás módszerrel (Kató és munkatársai: J. Neurochem. 35, 527-535 (1980)) mérjük. A mérés alapelve, hogy meghatározzuk a 7-(N-szukciníl-glicil-prolil)=l- metil-kumarin-amid (szukcinil-Gly-Pro-MCA) fluorogén szubsztrátum enzimatikus hasításával felszabadított
7-amino-4-metil-kumarin (7-AMC) fluoresszenciáját. A vizsgált elegy Össztérfogat 200 μΐ) 124 μΐ 50 mmól/1 nátrium-foszfát puffért (pH=6,8), 1 mmól/1 EDTA-t, 2 mmól/1 ditiotreitolt tartalmazó elegyből, 6 μΐ enzim oldatbóűl és 20 μΐ hatóanyag oldatból áll. Ezt 2 percen keresztül 37° hőmérsékleten inkubáljuk, majd 50 μΐ 2 mmól/1 szubsztrátum oldat hozzáadásával indítjuk az enzimreakciót. A reakcióelegyet 10 percen keresztül vízfürdőben rázva 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, végül a reakciót 2 ml 1 mól/1 nátrium-acetát pufferrel (pH=4,0) leállítjuk. Azonos körülmények között hatóanyag nélküli, de egyéb szemponból azonos összetételű kontroll mintát készítünk. Az inkubációs elegy háttér fluoresszenciájának meghatározásához az elegyhez acetát puffért adunk a szubsztrátum előtt. Az oldatok fluoresszenciáját Perkin Elmer LS-3 fluoresszensz spektrométeren 370 nm gerjesztő hullámhosszal 435 nm-nél mérjük.
A vizsgált hatóanyagok gátló hatását IC50 értékben fejezzük ki, amely a prolil-endopeptidáz aktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges moláris koncentrációnak felel meg. Az IC50 értékeket grafikusan határoztuk meg a 4-5 különböző koncentrációnál három párhuzamos alapján felvett logaritmikus koncentráció/hatás görbéről.
Hatóanyag példaszáma IC50 (nM)
1. 4,5
2. 0,0006
9. 3,8
10. 2,2
11. 12
12. 10
13. 0,5
17. 32
18. 20
Hatóanyag példaszáma IC50 (nM)
20. 6
21. 0,9
23. 1,4
24. 0,65
25. 0,4
26. 0,4
27. 0,05
28. 2,6
29. 3,0
30. 2,2
31. 1,1
32. 22
33. 0,9
34. 0,8
35. 5,5
36. 5,5
37. 0,7
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

  1. 35 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű pirrolidin-
  2. 2-(l,3-dikarbonil)- származékok előállítására, a képletben
    R1 jelentése fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben 1-4 40 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztiuált fenilcsoport,
    R3 és R4 együtt egy trimetiléncsoportot képeznek,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsioport vagy - NR7R8 általános képletű csoport, ahol
    45 R7 jelentése hidrogénatom és
    R8 jelentése alkilrészében 1-5 szénatomos fenilalkil- csoport, dialkil-amiorészében egyenként 1-4 szénatomos és alkilrészében 1-5 szénatomos dialkilamino-alkil-csoport vagy alkilrészében 1-4 szénato50 mos piridil-alkil-csoport vagy
    R' és R8 a kapcsolódó nitrtogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazinocsoportot vagy alkil-részeiben 1-4 szénatomos
    55 N-(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazinocsportot képeznek,
    X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, s értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1,
    60 azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben
    R1, R2, R3, R4, R3, R6, X, m, n, és s jelentése a tárgyi körben megadott előnyösen dimetil- szulfoxiddal oxidálunk.
    65 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános
    HU 199785 Β képletű vegyűletek előállítására, amelynek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy metoxicsoporttal szubsztituálva lehet,
    R3 és R4 együtt -(CH2)P- képletű csoportot képez, ahol p értéke 3,
    Rb jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamint
    -NR7R8 általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom és
    R8 jelentése 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport,
    1-4 szénatomos 2-, 3- vagy 4-piridil-alkil-csoport, dialkil- aminorészében alkilcsoportonként 1-2 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos dialkil-amino-alkilcsoport, vagy
    R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, pikolilcsoportot, alkilrészében 1-4 szénatomos N-alkil-piperazinocsoportot vagy alkilrészében 1-4 szénatomos N(trialkoxi-fenil)-alkil- piperazinocsoportot képeznek,
    X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot oxidáljuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében
    R1 jelentése fenilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, ο-, mvagy p- metoxicsoport,
    R3 és R4 együtt -(CH2)3- csoportot képez,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, terc-butoxicsoport, n-butoxicsopoit vagy -NR7R8 általános képletű csoport, ahol
    R7 jelentése hidrogénatom,
    R8 jelentése alkilrészében 1-4 szénatomos fenilalkil- csoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-csoport, 2-,
    3- vagy 4- piridil-etil-csoport, alkilrészében 1-4 szénatomos dimetil-amino- alkil-csoport, vagy
    R7 és R8 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot, morfolinocsoportot, N-metilvagy alkilrsézében 1-4 szénatomos N-(trimetoxi-fenil)-alkil- piperazinocsoportot képeznek,
    X jelentése oxigénatom, m értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, n értéke 0 vagy 1, s értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot oxidáljuk.
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű pirrolidin-2-(l,3-dikarbonil)-származékot a képletben,
    R1, R2, R3, R4,. R5, R6, X, m, n, és s jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti hordozóanyaggal és gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyaggal keveqük össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU881781A 1987-04-11 1988-04-08 Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU199785B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873712364 DE3712364A1 (de) 1987-04-11 1987-04-11 Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46659A HUT46659A (en) 1988-11-28
HU199785B true HU199785B (en) 1990-03-28

Family

ID=6325456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881781A HU199785B (en) 1987-04-11 1988-04-08 Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4912128A (hu)
EP (1) EP0286927A3 (hu)
JP (1) JPS63258852A (hu)
KR (1) KR880012542A (hu)
AU (1) AU607987B2 (hu)
DE (1) DE3712364A1 (hu)
DK (1) DK191988A (hu)
FI (1) FI87456C (hu)
HU (1) HU199785B (hu)
IL (1) IL86028A (hu)
NO (1) NO881545L (hu)
NZ (1) NZ224181A (hu)
PH (1) PH26048A (hu)
PT (1) PT87194B (hu)
ZA (1) ZA882460B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3712365A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3742431A1 (de) * 1987-12-15 1989-07-13 Hoechst Ag Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
US5053414A (en) * 1988-04-08 1991-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
US5212191A (en) * 1988-04-08 1993-05-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds
AU643300B2 (en) * 1990-06-07 1993-11-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
JPH05186498A (ja) * 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体
US5506256A (en) * 1990-07-27 1996-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity
DE4029054A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-19 Bayer Ag N-acylpyrrolidin-derivate
US5254696A (en) * 1990-09-13 1993-10-19 Bayer Aktiengesellschaft N-acylpyrrolidine derivatives
JP3810097B2 (ja) * 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1492640A (en) * 1975-07-08 1977-11-23 Ucb Sa L-pyroglutamyl-l-prolinamide
US4560795A (en) * 1979-04-10 1985-12-24 Merrell Dow France et Cie. α-Halomethyl derivatives of α-amino acids
US4499102A (en) * 1979-12-13 1985-02-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4277395A (en) * 1980-06-16 1981-07-07 Richardson-Merrell Inc. Novel enzyme inhibitors
GB2083030B (en) * 1980-08-23 1984-03-07 Merrell Toraude & Co Fluorinated pentene diamine derivatives
US4456594A (en) * 1981-11-06 1984-06-26 Smithkline Beckman Corporation N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides
US4483991A (en) * 1983-01-17 1984-11-20 American Home Products Corporation Hypotensive agents
US4518528A (en) * 1983-05-19 1985-05-21 Rasnick David W α Amino fluoro ketones
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物
JPH0655758B2 (ja) * 1984-08-24 1994-07-27 味の素株式会社 アミノ酸誘導体
US4626545A (en) * 1984-08-27 1986-12-02 Merck & Co., Inc. Amino acid derivatives as enzyme inhibitors
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
EP0201741B1 (en) * 1985-04-16 1991-07-31 Suntory Limited Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use
JPH0623190B2 (ja) * 1985-04-16 1994-03-30 サントリー株式会社 インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途
JPH0653757B2 (ja) * 1985-12-06 1994-07-20 味の素株式会社 プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩
JPH08806B2 (ja) * 1986-11-18 1996-01-10 サントリー株式会社 プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
DE3712363A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue pyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung
DE3712365A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Hoechst Ag Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
IL86028A (en) 1993-03-15
DK191988A (da) 1988-10-12
IL86028A0 (en) 1988-09-30
FI87456C (fi) 1993-01-11
ZA882460B (en) 1988-09-29
PT87194A (pt) 1988-05-01
KR880012542A (ko) 1988-11-28
JPS63258852A (ja) 1988-10-26
DE3712364A1 (de) 1988-10-27
FI881612A (fi) 1988-10-12
EP0286927A2 (de) 1988-10-19
PT87194B (pt) 1992-07-31
AU1446588A (en) 1988-10-13
DK191988D0 (da) 1988-04-08
FI881612A0 (fi) 1988-04-07
EP0286927A3 (de) 1991-05-08
NO881545D0 (no) 1988-04-08
US4912128A (en) 1990-03-27
NZ224181A (en) 1990-07-26
FI87456B (fi) 1992-09-30
NO881545L (no) 1988-10-12
AU607987B2 (en) 1991-03-21
HUT46659A (en) 1988-11-28
PH26048A (en) 1992-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6622824B2 (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法
CN115960088B (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
US5091406A (en) Prolinal derivatives
KR960001205B1 (ko) 티아졸리딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2000515166A (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
JP2009545594A (ja) 改善された効能、安定性および安全性を有する疑似塩基ベンゾ［ｃ］フェナントリジン
JP2011526282A (ja) １，２−二置換複素環式化合物
JP2000513750A (ja) ヒドラジン誘導体
CN114057702A (zh) 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
EP0421861A1 (fr) Dérivés d&#39;hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP2019065020A (ja) キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
KR20220115557A (ko) 아마이드 유도체 및 그 제조방법과 의학적 응용
HU199785B (en) Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
HU199784B (en) Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
DE69710193T2 (de) 6-Substituierte Amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Derivate als Cystein-Proteas-Inhibitoren
JP2002053557A (ja) アポリポ蛋白ａ−ｉ産生促進薬
DD228547A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen amid-verbindungen
JP7113815B2 (ja) リシンジンジパインのケトン阻害剤
US11919868B2 (en) Heterocyclic compounds and related methods
JP2526084B2 (ja) 新規なチアゾリジン誘導体
JPH06135968A (ja) ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee