JP7113815B2 - リシンジンジパインのケトン阻害剤 - Google Patents

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ロバート エー． ジュニア ガレモ，
スティーブン エス． ドミニー，
キャシー シー． リンチ，
レスリー ジェイ． ホルシンガー，
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Description

関連出願の引用
本出願は、２０１６年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／３９５，９３８号および２０１７年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４５９，４５６号に対する優先権を主張し、これらの出願の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
背景
細菌のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、口腔に感染し、冠状動脈、大動脈、胎盤組織、脳、腎臓および肝臓に全身的に移動することが知られている非糖分解性嫌気性グラム陰性桿菌である。この細菌はまた、がん組織でも特定されており、ジンジパインが不死化および転移を引き起こすことができる機構が提唱されている。Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｄｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１０年、１４巻（２号）：１１４～１２０頁；Ｌｉａｏら、Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２００９年、７２巻（６号）：７３２～５頁；Ｂｙｒｎｅら、Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９年、２４巻（６号）：４６９～７７頁；Ｍａｈｉｎｄｒａら、Ｊ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ，２００９年、８巻（２号）：１０８～１３頁；Ｓｔｅｌｚｅｌら、Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２００２年、７３巻（８号）：８６８～７０頁；Ｋａｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年、８８巻（６号）：５７５～５７８頁；Ｐｏｏｌｅら、Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１５年、４３巻（１号）：６７～８０頁；Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５～２０４３頁；Ｉｎａｂａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４年、１６巻（１号）：１３１～１４５頁を参照されたい。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）、アルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）およびリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を含めた、ジンジパインと呼ばれるプロテアーゼを産生する。ジンジパインは、その生存および毒性を含めた、生物の多くの機能に寄与している。ジンジパインは、分泌されて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの外側膜表面に輸送され得るか、またはこの細菌により、外膜小胞中に放出され得る。ジンジパインは、幅広い範囲のタンパク質（例えば、免疫グロブリン、プロテイナーゼ阻害剤、アクチンおよびコラーゲン）を分解し（これは、多くのタイプの細胞中で細胞骨格の崩壊およびアポトーシスをもたらし得る）、そしてジンジパインの阻害は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ誘導性細胞死を予防することが見出されている。Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５～６５頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ、２００５年、７３巻（３号）：１５４３～５２頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ、２００６年、７４巻（１０号）：５６６７～７８頁；Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｕら、ＢＭＣ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２００９年、９巻：１０７頁を参照されたい。ジンジパイン活性を阻害するため、ならびにジンジパイン活性およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患を処置するための新規化合物が必要とされている。さらに、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染した対象を有効に診断するため、新規治療剤を特定するため、およびジンジパイン媒介性疾患を処置するための新規方法を開発するために、ジンジパイン活性の検出および定量のための化合物が必要とされている。本発明は、これらの必要性に対処するものである。
Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｄｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．２０１０年、１４巻（２号）：１１４～１２０頁 Ｌｉａｏら、Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，２００９年、７２巻（６号）：７３２～５頁 Ｂｙｒｎｅら、Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９年、２４巻（６号）：４６９～７７頁 Ｍａｈｉｎｄｒａら、Ｊ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ，２００９年、８巻（２号）：１０８～１３頁 Ｓｔｅｌｚｅｌら、Ｊ Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，２００２年、７３巻（８号）：８６８～７０頁 Ｋａｔｚら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００９年、８８巻（６号）：５７５～５７８頁 Ｐｏｏｌｅら、Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１５年、４３巻（１号）：６７～８０頁 Ｉｓｈｉｋａｗａら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ，２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５～２０４３頁 Ｉｎａｂａら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４年、１６巻（１号）：１３１～１４５頁 Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５～６５頁 Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ、２００５年、７３巻（３号）：１５４３～５２頁 Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ、２００６年、７４巻（１０号）：５６６７～７８頁 Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｕら、ＢＭＣ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２００９年、９巻：１０７頁
発明の簡単な要旨
第１の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007113815000001
 による化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ａは、－ＣＨ２－および－Ｏ－から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１～４アルキルおよびアミン保護基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８アルキル、３～１２員のヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリールおよびレポーター部分から選択され、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ＋（Ｒｂ）３、－（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、－（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ－（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、および必要に応じて置換されているトリアゾリルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ジュウテロアルキルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、水素およびＣ１～８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ５は、－ＣＨ２Ｒ５ａ、－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２およびＣ１～６ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、－Ｎ（Ｒ８）２、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルから選択され、
５～１２員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
３～１２員のヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、フェニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよび５～１２員のヘテロアリールから選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されており、
５～１２員のヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ８はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、消光部分Ｒ９を必要に応じて含み、
ただし、Ｒ５は、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシメチル以外であることを条件とする］
を提供する。
関連実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、脳障害（例えば、アルツハイマー病）、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、早産のリスク上昇、肺炎、がん、腎臓疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障。
別の実施形態では、本発明は、レポーター部分およびジンジパイン反応性部分を含む化合物、ならびに生物学試料中のジンジパイン活性を検出する方法を提供する。本方法は、ジンジパインが化合物のジンジパイン反応性部分と反応するのに十分な条件下で、生物学試料および上記の化合物を含む混合物を形成するステップ、混合物中の化合物のレポーター部分を検出するステップ、およびレポーター部分が検出される場合にジンジパインが生物学試料中に存在していると判定するステップとを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
Figure 0007113815000002
による化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ａは、－ＣＨ ２ －および－Ｏ－からなる群から選択され、
Ｒ １ａ およびＲ １ｂ は、水素、Ｃ １～４ アルキルおよびアミン保護基からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～４ ハロアルキルおよびＣ １～４ ハロアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ ３ は、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ３～８ アルキル、３～１２員のヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１２員のヘテロアリールおよびレポーター部分からなる群から選択され、Ｒ ３ は、１つまたは複数のＲ ３ａ 置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ３ａ はそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－Ｎ ３ 、－ＯＨ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、－Ｎ ＋ （Ｒ ｂ ） ３ 、－（ＣＨ ２ ） ｋ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－ＮＲ ｃ （ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ｕ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－（ＣＨ ２ ） ｋ ＣＯＮＲ ｃ Ｒ ｃ 、－（ＣＨ ２ ） ｋ ＮＲ ｃ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、－ＮＲ ｃ （ＣＨ ２ ） ｕ ＣＯＮＲ ｃ Ｒ ｃ 、－ＮＲ ｃ （ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｃ－（Ｏ）Ｒ ｂ 、－Ｏ（ＣＨ ２ ） ｕ ＣＯＮＲ ｃ Ｒ ｃ および－Ｏ（ＣＨ ２ ） ｕ ＮＲ ｃ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ 、および必要に応じて置換されているトリアゾリルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ｂ はそれぞれ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキルおよびＣ １～４ ジュウテロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ｃ はそれぞれ、水素およびＣ １～８ アルキルからなる群から独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ ４ は、水素およびＣ １～４ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は、－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ 、－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ ５ｂ ） ２ およびＣ １～６ ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ ５ａ は、－Ｏ－Ｒ ６ 、－Ｓ－Ｒ ７ 、－ＳＯ－Ｒ ７ 、－ＳＯ ２ －Ｒ ７ 、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
５～１２員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
３～１２員のヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
Ｒ ５ｂ はそれぞれ、独立して選択されるＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ６ およびＲ ７ は、フェニル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキルおよび５～１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されており、
５～１２員のヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ １～３ アルキルまたはＣ １～３ ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ ８ はそれぞれ、独立して選択されるＣ １～６ アルキルであり、
Ｒ ５ は、消光部分Ｒ ９ を必要に応じて含み、
ただし、Ｒ ５ は、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシメチル以外であることを条件とする］。
（項目２）
Ｒ ３ が、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ３～８ アルキル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ ３ａ 置換基により必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｒ ３ が、シクロペンチルおよびフェニルからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ ３ａ 置換基により必要に応じて置換されている、項目１もしくは項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｒ ３ａ がそれぞれ、ハロゲン、－Ｎ ３ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、－Ｎ ＋ （Ｒ ｂ ） ３ および－ＮＲ ｃ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される、項目２もしくは項目３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｒ ３ がシクロペンチルである、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｒ ３ が、Ｃ １～４ アルコキシにより置換されているＣ ３～８ アルキルである、項目１もしくは項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｒ ３ がメトキシプロピルである、項目６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
式Ｉａ：
Figure 0007113815000003
による構造を有する、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ ４ が水素である、項目８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
Ｒ ５ａ が－Ｏ－フェニルであり、フェニルが、１～５個のハロゲンにより置換されている、項目９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
Ｒ ５ａ 中のハロゲンがそれぞれ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択される、項目１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
Ｒ ５ａ が、２，３，６－トリフルオロフェノキシ、２，３，５－トリフルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２－フルオロフェノキシおよび３－フルオロフェノキシからなる群から選択される、項目１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
式Ｉａ：
Figure 0007113815000004
による構造を有する、項目１から４、６および７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
Ｒ ４ が水素である、項目１から４、６、７および１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｒ ５ａ が、－Ｏ－フェニルであり、フェニルが、１～５個のハロゲンにより置換されている、項目１３もしくは項目１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
Ｒ ５ａ 中のハロゲンがそれぞれ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択される、項目１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
Ｒ ５ａ 中のハロゲンがそれぞれ、Ｆである、項目１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
Ｒ ５ａ が、２，３，６－トリフルオロフェノキシ、２，３，５－トリフルオロフェノキシ、２，３，４－トリフルオロフェノキシ、３，４，５－トリフルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，４－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２－フルオロフェノキシ、３－フルオロフェノキシおよび４－フルオロフェノキシからなる群から選択される、項目１から４、６、７および１３から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ ５ａ が、２，３，６－トリフルオロフェノキシ、２，３，５－トリフルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２－フルオロフェノキシおよび３－フルオロフェノキシからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ ５ａ が、２，３，６－トリフルオロフェノキシおよび２，６－ジフルオロフェノキシからなる群から選択される、項目１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
Ｒ ５ が－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ であり、Ｒ ５ａ が－Ｏ－Ｒ ６ であり、Ｒ ６ がＣ １～６ ハロアルキルである、項目１３もしくは項目１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｒ ６ が、トリフルオロエチルおよびヘキサフルオロプロピルからなる群から選択される、項目２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ｒ ５ が－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ であり、Ｒ ５ａ が、－Ｏ－Ｒ ６ であり、Ｒ ６ が、ハロゲンおよびＣ １～３ アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリールである、項目１３もしくは項目１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ｒ ６ が、イソオキサゾリルおよびピリジニルからなる群から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ５ａ が、－Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
５～１２員のヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
３～１２員のヘテロシクリルが、オキソ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている、
項目１３もしくは項目１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ｒ ５ａ が、テトラゾリルおよびオキソピリミジニルからなる群から選択される、項目２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ｒ ５ が、－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ および－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ ５ｂ ） ２ からなる群から選択され、
Ｒ ５ａ が、－Ｓ－Ｒ ７ および－Ｓ－（Ｏ） ２ Ｒ ７ からなる群から選択され、
Ｒ ７ が、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される、
項目１３もしくは項目１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
Ｒ ５ が－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ であり、Ｒ ５ａ が、－Ｓ－Ｒ ７ および－Ｓ－（Ｏ） ２ Ｒ ７ からなる群から選択され、Ｒ ７ がＣ １～６ アルキルである、項目２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｒ ５ が－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ であり、Ｒ ５ａ が－Ｓ－Ｒ ７ であり、Ｒ ７ が、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
Ｒ ７ が、イソオキサゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択される、項目２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
Ｒ ５ が－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ ５ｂ ） ２ である、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ５ がＣ １～６ ハロアルキルである、項目１３または項目１４に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ５ がジフルオロメチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Figure 0007113815000005
Figure 0007113815000006
Figure 0007113815000007
Figure 0007113815000008
Figure 0007113815000009
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
Figure 0007113815000010
Figure 0007113815000011
Figure 0007113815000012
Figure 0007113815000013
Figure 0007113815000014
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３６）
項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項目３７）
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または有効量の項目３６に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（項目３８）
前記疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、早産のリスク上昇、肺炎、がん、腎臓疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障からなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記疾患または状態が脳障害である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記脳障害が、アルツハイマー病である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤からなる群から選択される１つまたは複数の活性剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患または状態が歯周病である、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患または状態が肝疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記疾患または状態が網膜障害である、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記網膜障害が加齢黄斑変性である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記疾患または状態ががんである、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
前記がんが、口腔がん、乳がん、膵臓がんおよび多型性神経膠芽腫からなる群から選択される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記疾患または状態が、早産のリスクの上昇である、項目３８に記載の方法。
（項目５１）
前記疾患または状態が関節炎である、項目３８に記載の方法。
（項目５２）
前記関節炎が関節リウマチまたは骨関節炎である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または状態が心血管疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患または状態が糖尿病である、項目３８に記載の方法。
（項目５５）
前記化合物が、少なくとも１カ月間、前記対象に投与される、項目３７から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記化合物が、少なくとも１年間、前記対象に投与される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物が、少なくとも１０年間、前記対象に投与される、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記化合物が、少なくとも６０年間、前記対象に投与される、項目５５に記載の方法。
（項目５９）
前記対象が、ヒト、イヌまたはネコである、項目３７から５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記対象がヒトである、項目５９に記載の方法。
図１は、本発明のＫｇｐ阻害剤が、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞をＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ誘導性細胞死から保護していることを示す。
図２は、本発明のＫｇｐ阻害剤が、ヘモグロビンの破壊、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの重要な生存増強機構である鉄の獲得を阻止していることを示す。
図３は、本発明の化合物により、マウスにおける血漿中濃度の上昇がもたらされることを示す。
図４は、本発明の化合物により、マウスにおける脳中遊離体濃度の上昇がもたらされることを示す。
図５Ａは、本発明の活性プローブが、細菌塗抹の特徴付けに有用であることを示す。活性プローブ１５ａまたは３８ａに曝露されたＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの細菌塗抹は、蛍光顕微鏡観察によって検出することができる。このシグナルはＫｇｐの存在に依存し、Ｋｇｐ遺伝子をノックアウトしたＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３株の細菌塗抹では検出されない。
図５Ｂは、本発明の活性プローブが、組織の薄片の特徴付けに有用であることを示す。歯周病を有する患者に由来する歯肉組織の薄片が、Ｋｇｐに対するポリクローナル抗体である、免疫蛍光剤ＣＡＢ１０２により染色されている。個別の連続する組織切片は、活性プローブ１５ａとのインキュベーション後に、蛍光シグナルを生じる。
図６Ａは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３によって感染した、または感染していないヒトＪｕｒｋａｔ細胞に由来する試料を含有するＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの蛍光画像を示す。試料は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥの前に、蛍光プローブ１５ａ、または非蛍光Ｋｇｐ阻害剤化合物である７３（Ｎ－［７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル］シクロペンタンカルボキサミド）と反応させた。レーン１：細胞単独。レーン２：細胞＋プローブ１５ａ。レーン３：細胞＋プローブ１５ａ（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染多重度（ＭＯＩ）：１００）。レーン４：細胞＋化合物７３と、次にプローブ１５ａとの事前インキュベーション、ＭＯＩ：１００。レーン５：細胞＋プローブ１５ａ、ＭＯＩ：１０。レーン６：細胞＋化合物７３と、次にプローブ１５ａとの事前インキュベーション、ＭＯＩ：１０。レーン７：精製Ｋｇｐ＋プローブ１５ａ。レーン８：精製Ｋｇｐ＋プローブ１５ａを含まない溶解緩衝液。
図６Ｂは、滴定量のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３を含有するＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルの蛍光画像を示す。レーンＡ：１０７個のコロニー形成単位（ＣＦＵ）；レーンＢ：１０６個のＣＦＵ；レーンＣ：１０５個のＣＦＵ；レーンＤ：１０４個のＣＦＵ；レーンＥ：１０３個のＣＦＵ；レーンＦ：１０２個のＣＦＵ：１０；レーンＧ：精製Ｋｇｐ。生物学試料中のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染を定量するために、滴定した蛍光データを使用することができる。
図７は、ヒト対象の口腔から得られ、活性プローブ１５ａと共にインキュベートし、活性プローブの結合を分析した口腔細胞の蛍光顕微鏡イメージングを示す。活性プローブ１５ａによる点状染色は、一部の細胞中のＫｇｐの存在を示す。左側の画像は、この点状染色を示す一方、右側パネルにおける細胞は、プローブにより染色しておらず、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染していないと推定される細胞を示している。青色色素は、細胞核に対するＤＡＰＩ染色である。
図８は、ビオチン活性プローブ５１ａは、後に標識Ｋｇｐをストレプトアビジンビーズに結合させるために、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ溶解物中のＫｇｐを共有結合により標識するために使用することができることを示す。ビーズからの放出後、標識ＫｇｐはＳＤＳ－ＰＡＧＥによって解析され、ポリクローナルＫｇｐ抗体ＣＡＢ１０２を用いてウエスタンブロットで検出された。Ｋｇｐは、この方法により回収され、少なくとも１０６個のＣＦＵのＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓから検出された。レーン１：精製Ｋｇｐ。レーン２：Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３、１０２個のＣＦＵ。レーン３：Ｗ８３、１０４個のＣＦＵ。レーン４：Ｗ８３、１０６個のＣＦＵ。レーン５：Ｋｇｐノックアウト株、１０６個のＣＦＵ。レーン６：プローブ５１ａ単独。
図９Ａは、プローブ化合物７１とのインキュベーション後の、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによる、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３溶解物およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｋｇｐノックアウト株の溶解物の可視化を示す。
図９Ｂは、ＣＡＢ１０２抗体コンジュゲートビーズとの事前インキュベーションを行った、または行わなかった、プローブ化合物７１とのインキュベーション後のＳＤＳ－ＰＡＧＥによるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ溶解物の可視化を示す。
図９Ｃは、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよびＣｙ５シグナルの可視化による標識Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３溶解物の分析（上部パネル）、またはＣＡＢ１０２一次抗体による検出および化学発光検出によるウエスタンブロット（下部パネル）を示す。
図１０は、化合物１で処置したまたは処置しなかった、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染したマウスにおける、歯槽骨量の減少を示す。
図１１は、化合物１による処置時の、感染マウスの脳組織中のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ ＤＮＡの低下を示す。
図１２は、化合物１による処置時の、感染マウスの脳組織中の海馬ニューロンの喪失の低減を示す。
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
本発明は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を阻害する強力な化合物を提供する。本発明は、ある種の阻害剤が、これまで公知の化合物と同等の活性も示すと同時に、カテプシンなどの内因性プロテアーゼよりもＫｇｐに対する選択性の向上を示すという驚くべき発見に一部、基づいている。さらに、本発明の化合物は、これまでに公知の化合物に比べると、薬物動態特性の改善を実現する。本化合物は、アルツハイマー病などの加齢関連の状態を含めた、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する様々な疾患において、細胞死、炎症および他の病理学的過程を予防するために使用することができる。
ＩＩ．定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」および「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」とは、歯周炎および関連状態の病因における、重要な原因微生物と認識される、非糖分解性グラム陰性菌を指す。「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染」とは、歯肉または脳などの身体組織におけるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの侵入および定着を指す。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染は、後の組織傷害および疾患を特徴とすることが多い。
本明細書で使用する場合、用語「ジンジパイン」とは、トリプシン様特異性を有するＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって発現される、システインプロテアーゼ（すなわち、Ｌｙｓ－ＸａａおよびＡｒｇ－Ｘａａ）を指す。ジンジパインは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの主要な毒性因子として認識されており、細菌の付着および定着、栄養の獲得、宿主防御回避および組織侵入の一因となる。用語「アルギニンジンジパイン」および「Ｒｇｐ」は、互換的に使用され、ＥＣ番号でＥＣ３．４．２２．３７に分類される、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓアルギニン特異的ジンジパインＲｇｐＡおよびＲｇｐＢを指す。ｒｇｐＡおよびｒｇｐＢ遺伝子翻訳産生物であるＲｇｐＡおよびＲｇｐＢは、カスパーゼ様プロテアーゼドメイン（Ａｒｇ－Ｘａａペプチド結合に特異的である）、および免疫グロブリン様ドメインを共有している。ＲｇｐＡでは、プロテアーゼおよび免疫グロブリン様ドメインの後に、ヘマグルチニン接着ドメインを含有する大型Ｃ末端伸長が続く。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ１～７、Ｃ１～８、Ｃ１～９、Ｃ１～１０、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６およびＣ５～６などの、任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１～６アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、最大２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。他に特定されない限り、「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式－ＯＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３～１２個の環原子、または示されている原子数を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環構成（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。シクロアルキルは、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１およびＣ３～１２などの、任意の数の炭素を含み得る。飽和の単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和の二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、部分的に不飽和で、環中に１つまたは複数の二重または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３－および１，４－異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３－、１，４－および１，５－異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３～８シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３～６シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。他に特定されない限り、「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。用語「低級シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含めた、３～７個の炭素を有するシクロアルキルラジカルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されている、アルキル基（すなわち、二価のアルキルラジカル）を指す。アルキレン基に連結されている２つの部分は、アルキレン基の同一炭素原子または異なる炭素原子に連結され得る。用語「シクロアルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されているシクロアルキル基を指す（すなわち、二価のシクロアルキルラジカル）。シクロアルキレン基に連結されている２つの部分は、シクロアルキレン基の同一炭素原子または異なる炭素原子に連結され得る。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、式－ＳＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、Ｎ、ＯおよびＳなどの、１～３個のヘテロ原子を有する、任意の適切な長さのアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテルおよびアルキル－アミンを含むことができる。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－などの部分を形成することができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子の部分はアルキル基の水素原子を置きかえて、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基を形成することができる。あるいは、ヘテロ原子の部分は、結合する原子であり得るか、または２個の炭素原子間に挟まれ得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されているヘテロアルキル基（すなわち、二価のヘテロアルキルラジカル）を指す。ヘテロアルキレン基に連結されている２つの部分は、ヘテロアルキレン基の同一原子または異なる原子に連結され得る。用語「ヘテロシクリレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されているシクロアルキル基（すなわち、二価のヘテロシクリルラジカル）を指す。ヘテロシクリレン基に連結されている２つの部分は、ヘテロシクリレン基の同一原子または異なる原子に連結され得る。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルキル基を指す。アルキル基についてと同様に、ハロアルキル基は、Ｃ１～６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。一部の場合、用語「パーフルオロ」とは、すべての水素がフッ素により置きかえられている、化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、パーフルオロメチルとは、１，１，１－トリフルオロメチルを指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルコキシ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロシクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、シクロアルキル基を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「ジュウテロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、その水素原子のうちの一部またはすべてがジュウテリウム原子で置き換えられている、アルキル基を指す。アルキル基についてと同様に、ジュウテロアルキル基は、Ｃ１～６などの任意の適切な数の炭素原子を有し得る。一部の例では、用語「パージュウテロ」が、すべての水素がジュウテリウムで置き換えられている化合物またはラジカルを定義するために使用され得る。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、任意の適切な数の炭素の環原子および任意の適切な数の環を有する、芳香族環系を指す。アリール基は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５またはＣ１６、およびＣ６～１０、Ｃ６～１２、またはＣ６～１４など、任意の適切な数の炭素の環原子を含み得る。アリール基は、単環式とすることができるか、縮合して二環式（例えば、ベンゾシクロヘキシル）もしくは三環式基を形成することができるか、または結合により連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなど、６～１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなど、６～１０個の環員を有する。一部の他のアリール基は、フェニルなど、６個の環員を有する。アリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。他に特定されない限り、「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「アリーレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されているアリール基（すなわち、二価のアリールラジカル）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、５～１６個の環原子を含有する、単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香族環構成であって、１～５個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子であるものを指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－などの部分を形成することができる。ヘテロアリール基は、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１、またはＣ３～１２など任意の数の環原子を含み得、ここでこれらの炭素原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロアリール基中には、１、２、３、４もしくは５個または１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４もしくは３～５個などの、任意の適切な数のヘテロ原子が含まれ得る。例えば、ヘテロアリール基は、１～４個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～８ヘテロアリール、または１～３個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～８ヘテロアリール、または１～４個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～６ヘテロアリール、または１～３個の炭素の環原子がヘテロ原子により置き換えられているＣ５～６ヘテロアリールとすることができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェンならびにベンゾフランを含めた、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの、結合によって連結されているヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。他に特定されない限り、「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１－、２－および３－ピロールが含まれ、ピリジンには２－、３－および４－ピリジンが含まれ、イミダゾールには１－、２－、４－および５－イミダゾールが含まれ、ピラゾールには１－、３－、４－および５－ピラゾールが含まれ、トリアゾールには１－、４－および５－トリアゾールが含まれ、テトラゾールには１－および５－テトラゾールが含まれ、ピリミジンには２－、４－、５－および６－ピリミジンが含まれ、ピリダジンには３－および４－ピリダジンが含まれ、１，２，３－トリアジンには４－および５－トリアジンが含まれ、１，２，４－トリアジンには３－、５－および６－トリアジンが含まれ、１，３，５－トリアジンには２－トリアジンが含まれ、チオフェンには２－および３－チオフェンが含まれ、フランには２－および３－フランが含まれ、チアゾールには２－、４－および５－チアゾールが含まれ、イソチアゾールには３－、４－および５－イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには２－、４－および５－オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには３－、４－および５－イソオキサゾールが含まれ、インドールには１－、２－および３－インドールが含まれ、イソインドールには１－および２－イソインドールが含まれ、キノリンには２－、３－および４－キノリンが含まれ、イソキノリンには１－、３－および４－イソキノリンが含まれ、キナゾリンには２－および４－キナゾリンが含まれ、シンノリンには３－および４－シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには２－および３－ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには２－および３－ベンゾフランが含まれる。
一部のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５～１０個の環員および１～３個の環原子を有するものが含まれる。他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、５～８個の環員および１～３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。一部の他のヘテロアリール基には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジンなどの、９～１２個の環員および１～３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５～６個の環員および１～２個の環原子を有するものが含まれる。
一部のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５～１０個の環員、および窒素ヘテロ原子のみを含む。他のヘテロアリール基は、フランおよびベンゾフランなど、５～１０個の環員、および酸素ヘテロ原子のみを含む。一部の他のヘテロアリール基は、チオフェンおよびベンゾチオフェンなど、５～１０個の環員、および硫黄ヘテロ原子のみを含む。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－および１，３，５－異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５～１０個の環員、および少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されているヘテロアリール基（すなわち、二価のヘテロアリールラジカル）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３～１２個の環員ならびにＮ、ＯおよびＳの１～４個のヘテロ原子を有する飽和の環系を指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、限定されないが、－Ｓ（Ｏ）－および－Ｓ（Ｏ）２－などの部分を形成することができる。ヘテロシクリル基は、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ５～６、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ３～９、Ｃ３～１０、Ｃ３～１１、またはＣ３～１２など、任意の数の環原子を含み得、ここでこれらの炭素原子のうちの少なくとも１個は、ヘテロ原子によって置き換えられている。ヘテロシクリル基中で、１、２、３もしくは４個、または１～２、１～３、１～４、２～３、２～４もしくは３～４個などの、任意の適切な数の炭素の環原子が、ヘテロ原子で置き換えられ得る。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、クヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－および１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テオラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドリンを含めたメンバーを形成することもできる。ヘテロシクリル基は、無置換であり得るか、または置換され得る。他に特定されない限り、「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは１－または２－アジリジンとすることができ、アゼチジンは１－または２－アゼチジンとすることができ、ピロリジンは１－、２－または３－ピロリジンとすることができ、ピペリジンは１－、２－、３－または４－ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは１－、２－、３－または４－ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは１－、２－、３－または４－イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは１－、２－、３－または４－ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは１－または２－テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは２－、３－、４－または５－オキサゾリジンとすることができ、イソオキサゾリジンは２－、３－、４－または５－イソオキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは２－、３－、４－または５－チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンとすることができ、モルホリンは２－、３－または４－モルホリンとすることができる。
ヘテロシクリルが、３～８個の環員および１～３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが含まれる。ヘテロシクリルは、５～６個の環員および１～２個のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アミン保護基」とは、アミノ基を非反応性にするが、アミノ基を回復するよう除去可能でもある、化学部分を指す。アミン保護基の例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ－トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル（Ｐｂｆ）、メシチル－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、４－メトキシ－２，３，６－トリメチルフェニルスルホニル（Ｍｔｒ）、アセトアミド、フタルイミドなどが含まれる。他のアミン保護基は、例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７年、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）によって記載されているものを含め、当業者に公知である。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、－Ｃ（Ｏ）－、すなわち、酸素に二重結合しており、かつカルボニルを有する部分において２つの他の基に結合している炭素原子を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－ＮＲ２部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。アミノ部分がイオン化されて、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。「ジアルキルアミノ」とは、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」とは、－ＳＯ２Ｒ部分を指し、Ｒ基は、アルキル、ハロアルキルまたはアリールである。アミノ部分がイオン化されて、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。「アルキルスルホニル」とは、Ｒ基がそれぞれアルキルである、アミノ部分を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ部分を指す。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合している炭素原子（すなわち、－Ｃ≡Ｎ部分）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分がイオン化されて、対応するカルボン酸陰イオンを形成することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アミド」とは、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」とは、－ＮＯ２部分を指す。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、化合物に二重結合している酸素原子（すなわち、Ｏ＝）を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」とは、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、添加剤が製剤の他の成分と相溶性であること、およびそのレシピエントに有害ではないことを意味する。本発明において有用な医薬品用添加剤には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバーおよび着色剤が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は塩基と形成される塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などの陽イオン性塩、ならびにアンモニウム、トリメチル－アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス－（ヒドロキシメチル）－メチル－アンモニウム塩などのアンモニウム塩である。
同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するという条件で、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸などの酸付加塩も可能である。
本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することによって再生成することができる。該化合物の親形態は、極性溶媒中への溶解度などのある種の物理特性において、様々な塩形態とは異なるが、他の面では、これらの塩は、本発明の目的では、該化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて、本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチレザーバー中に入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
本明細書で使用する場合、用語「ジンジパイン反応性部分」とは、共有結合により修飾されたジンジパインを形成するよう、ジンジパイン活性部位チオールと反応する化合物中の化学官能基、または非共有結合によるジンジパイン／化合物複合体を形成するよう、ジンジパインと相互作用する化合物中の化学官能基を指す。ジンジパイン反応性部分の例には、これらに限定されないが、ハロアセトアミド基（クロロアセトアミドおよびヨードアセトアミドを含む）、マレイミド基、ベンゾチアゾリル－カルボニル基およびフェノキシメチル基（ハロゲン化フェノキシメチル基を含む）が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「レポーター部分」とは、これらに限定されないが、光学的方法（例えば、蛍光またはＵＶ－可視吸光度）、および生化学的方法（例えば、抗体などの免疫化学試薬による）を含む技法を使用して検出することができる化合物中の化学官能基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」とは、軽減；寛解；症状の減少、または症状、損傷、病理もしくは状態を患者に一層耐容可能にすること；症状の進行速度の低減；症状または状態の頻度または期間を減少させること；あるいは一部の状況では、症状の発症を予防することなどの任意の客観的または主観的パラメータを含めた、損傷、病理、状態または症状（例えば、認識機能障害）の処置または改善に成功した任意の徴候を指す。症状の処置または改善は、例えば、身体的診察の結果を含めた、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」および「治療有効量」とは、投与されると治療効果を生じる、Ｋｇｐ阻害剤などの化合物のある用量を指す。正確な用量は、処置目的に依存し、公知技法（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（１～３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、Ｂｒｕｎｔｏｎ編、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）を使用して当業者により確認可能であろう。
本明細書で使用する場合、用語「アルツハイマー病」とは、ヒトおよび他の哺乳動物における中枢神経系の進行性疾患を指す。アルツハイマー病は、認知症（とりわけ、高齢者において）、見当識喪失、記憶喪失、言語、計算または視覚空間能力の困難さおよび精神医学的徴候によって現れる。アルツハイマー病は、進行性神経変性および特徴的な病理、すなわち、ベータアミロイドプラークおよびタウのもつれに関連している。
本明細書で使用する場合、用語「骨関節炎」とは、関節軟骨、滑膜組織および下層骨の破壊に起因する慢性変性関節疾患を指す。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた、哺乳動物などの動物を指す。
ＩＩＩ．リシンジンジパインの阻害剤
本発明は、P.gingivalisの阻害のための化合物を提供する。第１の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
Figure 0007113815000015
 による化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
Ａは、－ＣＨ２－および－Ｏ－から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１～４アルキルおよびアミン保護基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８アルキル、３～１２員のヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリールおよびレポーター部分から選択され、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ＋（Ｒｂ）３、－（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、－（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ－（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、および必要に応じて置換されているトリアゾリルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ジュウテロアルキルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、水素およびＣ１～８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ５は、－ＣＨ２Ｒ５ａ、－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２およびＣ１～６ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、－Ｎ（Ｒ８）２、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルから選択され、
５～１２員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
３～１２員のヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
Ｒ５ｂはそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、フェニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよび５～１２員のヘテロアリールから選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されており、
５～１２員のヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ８はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
Ｒ５は、消光部分Ｒ９を必要に応じて含み、
ただし、Ｒ５は、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシメチル以外であることを条件とする］
を提供する。
一部の実施形態では、
Ａは、－ＣＨ２－および－Ｏ－から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１～４アルキルおよびアミン保護基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８アルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよびＣ３～１２ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されており、
Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒｃ）２、－（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｂ、－（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｃＲｃ、－（ＣＨ２）ｋＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃ、－ＮＲｃ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｃＲｃおよび－Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、および必要に応じて置換されているトリアゾリルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ジュウテロアルキルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、水素およびＣ１～８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルおよび－ＣＨ２Ｒ５ａから選択され、
Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、－Ｎ（Ｒ８）２およびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６は、フェニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されており、
Ｃ５～１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ７は、フェニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
Ｃ５～１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ８はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
ただし、Ｒ５は、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシメチル以外であることを条件とする。
本発明の化合物は、保護形態（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つが、アミン保護基である化合物）で調製することができる。例えば、GreenおよびWuts（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Interscience、New York）により記載されているようないくつかの好適な保護を使用することができる。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチル－オキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである。化合物はまた、アルキル化形態（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つが、アルキル基である化合物）で調製することもできる。Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方または両方が、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルであることができる。
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは－ＣＨ２－である。
一部の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは－ＣＨ２－であり、Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は水素である。
一部の実施形態では、Ａは－ＣＨ２－であり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは、水素またはフルオロであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨである。一部の実施形態では、Ａは－ＣＨ２－であり、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂはフルオロであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはＨである。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
Figure 0007113815000016
 による構造を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ３～８アルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよびＣ３～１２ヘテロシクリルから選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている、式Ｉまたは式Ｉａの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。例えば、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルとすることができる。Ｒ３は、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、分岐状ペンチル、ｎ－ヘキシル、分岐状ヘキシル、ｎ－ヘプチル、分岐状ヘプチル、ｎ－オクチルまたは分岐状オクチルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換または置換シクロブチル、無置換または置換シクロペンチルおよび無置換または置換シクロヘキシルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換または置換イソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換または置換フェニルおよび無置換または置換ナフチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換または置換ピロリル、無置換または置換ピリジニル、無置換または置換イミダゾリル、無置換または置換ピラゾリル、無置換または置換トリアゾリル、無置換または置換ピラジニル、無置換または置換トリアジニル、無置換または置換インドリル、無置換または置換イソインドリル、および無置換または置換キノリニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルおよびフェニルから選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、Ｃ３～８アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよびＣ３～１２ヘテロシクリルから選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。一部のこのような実施形態では、Ｒ３は、イソプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イルから選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ＋（Ｒｂ）３および－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルであり、Ｒ５は、以下に説明されている実施形態（Ａ）、実施形態（Ｂ）、実施形態（Ｃ）、実施形態（Ｄ）、実施形態（Ｅ）、実施形態（Ｆ）、実施形態（Ｇ）、実施形態（Ｈ）、実施形態（Ｊ）または実施形態（Ｋ）中の置換基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなど）により置換されている、Ｃ３～８アルキル（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルなど）である。一部の実施形態では、Ｒ３はメトキシプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、（２－メトキシ）－プロパン－２－イルである。一部の実施形態では、Ｒ３は（２－メトキシ）プロパン－２－イルであり、Ｒ５は、以下に説明されている実施形態（Ａ）、実施形態（Ｂ）、実施形態（Ｃ）、実施形態（Ｄ）、実施形態（Ｅ）、実施形態（Ｆ）、実施形態（Ｇ）、実施形態（Ｈ）、実施形態（Ｊ）または実施形態（Ｋ）中の置換基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換フェニルであるか、またはＲ３は、１つもしくは複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／もしくは－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されているフェニルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ５は、以下に説明されている実施形態（Ａ）、実施形態（Ｂ）、実施形態（Ｃ）、実施形態（Ｄ）、実施形態（Ｅ）、実施形態（Ｆ）、実施形態（Ｇ）、実施形態（Ｈ）、実施形態（Ｊ）または実施形態（Ｋ）中の置換基から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ３は、無置換ピリジニル（すなわち、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルもしくはピリジン－４－イル）、または１つもしくは複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／もしくは－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されているピリジニルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ５は、以下に説明されている実施形態（Ａ）、実施形態（Ｂ）、実施形態（Ｃ）、実施形態（Ｄ）、実施形態（Ｅ）、実施形態（Ｆ）、実施形態（Ｇ）、実施形態（Ｈ）、実施形態（Ｊ）または実施形態（Ｋ）中の置換基から選択される。
アジド基を含有する化合物（例えば、Ｒ３ａが－Ｎ３である化合物）は、アルキンを有する化合物またはホスフィンを有する化合物などの相補性反応パートナーとの反応によって、さらなる官能基により修飾され得る。一般に「クリック化学」と呼ばれる［３＋２］環化付加によるアジドとアルキンの反応を使用して、本発明の化合物中に様々な置換トリアゾール基を導入することができる。したがって、本発明の一部の実施形態は、連結部分－Ｌ３－が、式：
Figure 0007113815000017
 （式中、波線は、Ｒ３ａへの結合点であり、破線は、Ｒ３ｃへの結合点である）による必要に応じて置換されているトリアゾリル部分である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、連結部分Ｌ３ａは、構造－Ｌ３ｂ－Ｌ３ｃ－を有しており、Ｌ３ｂおよびＬ３ｃは、結合、二価のポリマー部分および線状または分岐状の飽和または不飽和Ｃ１～３０アルキルから独立して選択され、
Ｃ１～３０アルキル中の１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａにより、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｃ１～３０アルキル中の２つまたはそれよりも多い隣接炭素原子団は、－ＮＲａ（ＣＯ）－または－（ＣＯ）ＮＲａ－により、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｃ１～３０アルキル中の２つまたはそれよりも多い隣接炭素原子団は、４～８員の二価の炭素環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、４～８員の二価の複素環により、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｒａはそれぞれ、ＨおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、官能基Ｒ３ｃは、以下により詳細に記載されている、発色団、フルオロフォアおよび結合部分（例えば、ビオチン、グルタチオンなど）から選択される。
ある特定の実施形態では、Ｒ３、およびＲ３が結合しているカルボニルは、天然アミノ酸残基（Ｌアミノ酸残基）、または天然アミノ酸残基の異性体（Ｄアミノ酸残基）以外の部分を形成する。一部の実施形態では、Ｒ３、およびＲ３が結合しているカルボニルは、アスパラギニル、置換アスパラギニル、グルタミニル（すなわち、グルタミン残基）、置換グルタミニル（すなわち、置換グルタミン残基）、グルタミル（すなわち、グルタミン酸残基）、置換グルタミル（すなわち、置換グルタミン酸残基）、イソロイシニル、置換イソロイシニル、ロイシニル、置換ロイシニル、リシニル、置換リシニル、メチオニニル、置換メチオニニル、プロリニル、置換プロリニル、トレオニニル、置換トレオニニル、バリニルまたは置換バリニル以外の部分を形成する。置換アミノ酸残基は、アミン結合により連結している２つまたはそれよりも多いアミノ酸残基を有する、より大きなペプチド基中に存在してもよい。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素またはメチルである、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。一部のこのような実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよび－Ｏ－Ｒ６から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－フェニルであり、フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は水素である。
一部の実施形態では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよび－Ｎ－Ｒ８から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、Ｃ５～１２ヘテロアリールおよび－Ｎ－Ｒ８から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７および－Ｎ－Ｒ８から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７およびＣ５～１２ヘテロアリールから選択される。
一部の実施形態（Ａ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６ハロアルコキシ（すなわち、Ｒ６がＣ１～６ハロアルキルである－Ｏ－Ｒ６）、Ｃ１～６アルキルチオ（すなわち、Ｒ７がＣ１～６アルキルである－Ｓ－Ｒ７）、Ｃ１～６ハロアルキチオ（haloalkythio）（すなわち、Ｒ７がＣ１～６ハロアルキルである－Ｓ－Ｒ７）、Ｃ１～６アルキルスルホニル（すなわち、Ｒ７がＣ１～６アルキルである－ＳＯ２－Ｒ７）、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ（すなわち、－ＮＲ８）、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ａ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｂ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｂ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｃ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｃ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｄ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｄ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｅ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｅ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｆ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｆ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｇ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、３～１２員のヘテロシクリル、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｇ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｈ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｈ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｊ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、３～１２員のヘテロシクリル、および－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）から選択される。実施形態（Ｊ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態（Ｋ）では、式Ｉまたは式Ｉａの化合物中のＲ５ａは、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキチオ、Ｃ１～６ハロアルキチオ、Ｃ１～６アルキルスルホニル、（Ｃ１～６ジアルキル）アミノ、Ｃ５～１２ヘテロアリール、－Ｏ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている）および－Ｓ－フェニル（フェニルは、１～５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている）から選択される。実施形態（Ｋ）では、Ｒ３は、上記の置換基のいずれか、または上記の置換基のグループとすることができる。
一部の実施形態では、Ｒ５ａ中のハロゲンはそれぞれ、ＦおよびＣｌから独立して選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａ中のハロゲンはそれぞれ、Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは、構造：
Figure 0007113815000018
 を有する部分であり、式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆは、水素およびハロゲンから独立して選択され、波線は、化合物への結合点を表す。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨである。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨである。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５ａは、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシではない。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５ａが、２－フルオロフェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，４－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２，３，６－トリフルオロフェノキシ、および２，３，５－トリフルオロフェノキシから選択される、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。一部のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、２－フルオロフェノキシ、３ フルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２，３，６－トリフルオロフェノキシおよび２，３，５－トリフルオロフェノキシから選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、２，６－ジフルオロフェノキシおよび２，３，６－トリフルオロフェノキシから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５ａが、２－フルオロフェノキシ、３－フルオロフェノキシ、４－フルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，４－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，４－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２，３，６－トリフルオロフェノキシ、および２，３，５－トリフルオロフェノキシから選択される、式Ｉａの化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。一部のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、２－フルオロフェノキシ、３ フルオロフェノキシ、２，３－ジフルオロフェノキシ、２，５－ジフルオロフェノキシ、２，６－ジフルオロフェノキシ、３，５－ジフルオロフェノキシ、２，３，６－トリフルオロフェノキシおよび２，３，５－トリフルオロフェノキシから選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ５ａは、２，６－ジフルオロフェノキシおよび２，３，６－トリフルオロフェノキシから選択される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５ａが、－Ｎ（Ｒ８）２、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルから選択され、～１２員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、３～１２員のヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは、５～１２員のヘテロアリールまたは３～１２員のヘテロシクリルである。Ｒ５ａは、例えば、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリルまたはキノリニルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、テトラゾリル（例えば、１Ｈ－テトラゾール－１－イルまたは２Ｈ－テトラゾール－２－イル）である。一部の実施形態では、Ｒ５ａは６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イルである。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、テトラゾリルまたは６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イルであり、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｎ（Ｒ８）２であり、式中、Ｒ８はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルである。このような実施形態では、Ｒ８はそれぞれ、独立して、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチルまたはｎ－ヘキシルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａはジメチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、ジメチルアミノであり、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６はＣ１～６ハロアルキルである。このような実施形態では、Ｒ６は、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロプロピル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロピルなどとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、２，２，２－トリフルオロエトキシおよび１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシから選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリールである。Ｒ５ａが－Ｏ－Ｒ６である場合、例えば、Ｒ６は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イルおよびピリミジン－６－イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６は、イソオキサゾール－３－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルピリジン－５－イルおよび２－メチルピリミジン－５－イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６は、イソオキサゾール－３－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルピリジン－５－イルおよび２－メチルピリミジン－５－イルから選択され、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｒ５ａおよび－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２から選択される。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２（例えば、ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）である。一部の実施形態では、Ｒ５は－ＣＨ２Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、－Ｓ－Ｒ７および－ＳＯ２－Ｒ７から選択され、Ｒ７はＣ１～６アルキルである。このような実施形態では、Ｒ７は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチルまたはｎ－ヘキシルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａはメチルチオである。一部の実施形態では、Ｒ５ａはメチルスルホニルである。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、メチルチオまたはメチルスルホニルであり、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｓ－Ｒ７であり、Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリールである。Ｒ５ａが－Ｓ－Ｒ７である場合、例えば、Ｒ７は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、オキサジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｓ－Ｒ７であり、Ｒ７は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イルおよびピリミジン－６－イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは－Ｓ－Ｒ７であり、Ｒ７は、イソオキサゾール－３－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルピリジン－５－イルおよび２－メチルピリミジン－５－イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ５ａは、－Ｓ－Ｒ７であり、Ｒ７は、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルピリジン－５－イルおよび２－メチルピリミジン－５－イルから選択され、Ｒ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５はＣ１～６ハロアルキルである。Ｒ５は、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタクロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１，３，３，３－ヘキサクロロプロピル、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロピルなどとすることができる。一部の実施形態では、Ｒ５はジフルオロメチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ５はジフルオロメチルであり、そしてＲ３は、（２－メトキシ）プロパン－２－イル、無置換フェニル、フェニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ３、Ｃ１～４ハロアルコキシおよび／または－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂにより置換されている）、無置換ピリジニルおよびピリジニル（１個または複数のハロゲン、－Ｎ（Ｒｃ）２および／または－Ｎ＋（Ｒｂ）３により置換されている）から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５がハロアルキルである、式Ｉまたは式Ｉａの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。例えば、Ｒ５は、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルとすることができる。
一部の実施形態では、本発明は、以下の表１に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007113815000019
Figure 0007113815000020
Figure 0007113815000021
Figure 0007113815000022
Figure 0007113815000023
Figure 0007113815000024
Figure 0007113815000025
Figure 0007113815000026
Figure 0007113815000027
Figure 0007113815000028
Figure 0007113815000029
Figure 0007113815000030
Figure 0007113815000031
Figure 0007113815000032
Figure 0007113815000033
Figure 0007113815000034
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Figure 0007113815000036
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一部の実施形態では、本化合物は、
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Figure 0007113815000047
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 ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、
Figure 0007113815000049
Figure 0007113815000050
Figure 0007113815000051
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 ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書に記載されている化合物、およびそれらを使用する方法は、記載されている化合物の治療上活性な鏡像異性体またはジアステレオマーの調製および使用を包含する。これらの化合物のこのような鏡像異性体およびジアステレオマーはすべて、本発明の範囲に含まれている。このような化合物は、混合物（例えば、ラセミ混合物）として、または単離された鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして使用することができる。
本発明の化合物は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）および単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断用イメージング用途において使用するための放射性核種を含むよう調製することができる。例えば、本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、酸素－１５（１５Ｏ）、窒素－１３（１３Ｎ）、炭素－１１（１１Ｃ）、ヨウ素－１３１（１３１Ｉ）およびフッ素－１８（１８Ｆ）から選択される１種または複数種の放射性核種を含むよう調製することができる。このような放射標識化合物は、ＰＥＴイメージングに使用することができる。本発明の化合物はまた、重水素化形態（すなわち、もう１個の水素原子の代わりに、１個または複数の重水素原子、２Ｈを有する）、トリチウム化形態（すなわち、もう１個の水素原子の代わりに、１個または複数のトリチウム原子、３Ｈを有する）、または１４Ｃ標識形態（すなわち、もう１個の炭素原子の代わりに、１個または複数の１４Ｃ原子を有する）でも調製することができる。
本発明の化合物は、スキーム１に示されているように、出発物質Ａ１を使用して調製することができる。Ａ１では、好ましいＲ９およびＲ１ｃ基は、他方に影響を及ぼすことがない化学条件を使用して操作することができる。例えば、Ｒ１ｃ＝ベンジルは、水素およびパラジウム炭素触媒によって除去することができるが、Ｒ１ｃは、トリフルオロ酢酸によって影響を受けない一方、Ｒ９＝ｔ－ブチルは、トリフルオロ酢酸によって除去することができるが、Ｒ９は、水素およびパラジウム炭素触媒によって影響を受けない。Ｒ９およびＲ１ｃの他の適切な推奨される（complimentary）組合せ、ならびにそれらの選択的な修飾方法は、当分野において公知である。
スキーム１
Figure 0007113815000053
Ａ１は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カルボン酸Ｒ３ＣＯ２Ｈおよびラセミ化防止剤（例えば、ＨＯＢｔ）および脱水剤（例えば、ＥＤＡＣ）で処理して、Ａ２を生成することができる。あるいは、Ａ１は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩化物）である）および有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）で処理して、Ａ２を生成することができる。様々な適用可能なカルボン酸（Ｒ３ＣＯ２Ｈ）およびその誘導体（Ｒ３ＣＯＸ）が、市販されているか、または公知の方法に従って調製することができる。Ｒ９は、適切な化学条件によって除去して、Ａ３を生成することができる。Ａ３を、クロロギ酸エステル（例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルなど）と、続いてジアゾメタンと反応させると、Ａ４を得ることができる。Ａ４は、ハロゲン化水素酸（すなわち、ＨＸ、式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンである）での処理によって、Ａ５に変換することができる。塩基の存在下で、化合物Ｒ５ａ－Ｈ（例えば、ハロゲン化フェノールまたは複素芳香族化合物）を使用するＡ５からのハロゲン化物の置き換えにより、保護化合物Ａ６を得ることができ、これを脱保護すると、式Ｉの生成物を得ることができる。あるいは、カルボン酸Ａ３をＮ－アシル化または環化して、対応する５（４Ｈ）－オキサゾロンを得ることができる。オキサゾロンは、α－フルオロ化カルボン酸の無水物（例えば、トリフルオロ酢酸無水物）とさらに反応させて、Ｃ－アシル化５（４Ｈ）－オキサゾロンを得ることができ、これは、シュウ酸を使用して脱カルボニル化し、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５はハロアルキルである）を形成する（Kolbら、Liebigs. Ann. Chem.、１９９０年、１～６頁；Kolbら、Tet. Lett. １９８６年、（２７号）：１５７９～１５８２頁および４４３７～４４４０頁を参照されたい）。
式（Ｉ）のある種の例の調製は、タンパク質中で見られるアミノ酸のいずれにおいても存在しない側鎖を特徴とする、非天然アミノ酸を最初に調製する必要があろう。下に要約したような、最も有用かつ重要な方法Ｆ１～４を含めた、非天然側鎖を特徴とするアミノ酸の調製に関する多様な方法が公開されている。
Ｆ１～３では図示されていないが、アミンおよびカルボン酸基は、通常、これらの方法を適用する前に保護され、この保護は、非天然側鎖の構築後に除去される。Ｆ１では、天然側鎖（Ｒ）を修飾して、非天然側鎖（Ｒ’）を形成する。天然アミノ酸であるセリン、グルタミン酸およびメチオニンは、とりわけ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の例の調製用である。Ｆ２では、メタル化グリシン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。一部の場合、メタル化グリシン誘導体は、グリシン誘導体を強塩基性メタル化剤（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔ－ブトキシド）で処理することにより生成される。他の場合では、出発グリシン誘導体は、かなり塩基性の低いメタル化剤（例えば、炭酸カリウム）で申し分ない程、十分に酸性である。
Figure 0007113815000054
 後者の場合、メタル化グリシン誘導体は、Ｆ２に図示されている共有結合している種としてよりも、解離イオン対として存在することがある。Ｆ３では、メタル化アラニン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。ほとんどの場合では、メタル化アラニン誘導体は、ハロゲン化アラニン誘導体を低原子価金属（例えば、亜鉛粉末）で処理することにより生成する。多くの場合、可溶性パラジウム触媒を利用して、Ｆ３を促進させる。Ｆ４では、アルデヒド（Ｒ’ＣＨＯ）をアンモニア源およびシアン化物源と反応させるとアミノニトリルが生成し、これを、次いで、加水分解すると、非天然側鎖（Ｒ’）を特徴とするアミノ酸が生成する。
Ｆ１～３では図示されていないが、アミンおよびカルボン酸基は、通常、これらの方法を適用する前に保護され、この保護は、非天然側鎖の構築後に除去される。Ｆ１では、天然側鎖（Ｒ）を修飾して、非天然側鎖（Ｒ’）を形成する。天然アミノ酸であるセリン、グルタミン酸およびメチオニンは、とりわけ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の例の調製用である。Ｆ２では、メタル化グリシン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。一部の場合、メタル化グリシン誘導体は、グリシン誘導体を強塩基性メタル化剤（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔ－ブトキシド）で処理することにより生成される。他の場合では、出発グリシン誘導体は、かなり塩基性の低いメタル化剤（例えば、炭酸カリウム）で申し分ない程、十分に酸性である。後者の場合、メタル化グリシン誘導体は、Ｆ２に図示されている共有結合している種としてよりも、解離イオン対として存在することがある。Ｆ３では、メタル化アラニン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。ほとんどの場合では、メタル化アラニン誘導体は、ハロゲン化アラニン誘導体を低原子価金属（例えば、亜鉛粉末）で処理することにより生成する。多くの場合、可溶性パラジウム触媒を利用して、Ｆ３を促進させる。Ｆ４では、アルデヒド（Ｒ’ＣＨＯ）をアンモニア源およびシアン化物源と反応させるとアミノニトリルが生成し、これを、次いで、加水分解すると、非天然側鎖（Ｒ’）を特徴とするアミノ酸が生成する。
非天然側鎖を特徴とするアミノ酸を調製する適切な方法を適用した後、これらのアミノ酸は、上で記載されている通り、適切に保護することができ、次に、適切な方法を適用すると、リシン側鎖が非天然側鎖に置きかえられている、中間体および生成物を生成することができる。したがって、好適な方法を利用して、式（Ｉ）に特有の、ＣＨ２ＡＣ（Ｒ２ａ）（Ｒ２ｂ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）のバリエーションをもたらすことができる。
ＩＶ．リシンジンジパイン阻害剤の医薬組成物および投与
関連する態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、製剤学および薬物送達の分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、組成物を調製する方法は、活性成分を１つまたは複数の補助成分を含有する担体と一緒にするステップを含む。医薬組成物は、通常、活性成分と、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれらの両方とを均一かつ密に一緒にし、次に、必要な場合、この生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。本組成物は、単位剤形で都合よく調製および／または包装することができる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用向けに製剤化することができる。経口投与に適した組成物には、これらに限定されないが、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口内パッチ剤、経口ゲル剤、咀嚼ガム剤、咀嚼錠剤、起泡性散剤および起泡性錠剤が含まれる。経口投与用組成物は、当業者に公知の任意の方法によって製剤化することができる。このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製剤をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤から選択される１種または複数種の作用剤を含有することができる。
錠剤は、一般に、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デンプン、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含めた、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された形で活性成分を含有する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または腸溶性の、もしくは他の、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知技法によりコーティングされ、これにより、より長い期間にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、制御放出のための浸透ポンプ組成物を形成するために、公知の技法に従い、半透過膜および必要に応じてのポリマー状オスモジェント（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）によりコーティングすることもできる。
経口投与用の組成物は、活性成分が不活発な固体賦形剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなど）と混合されている、硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体（ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油など）と混合されている、軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化することができる。
Ｋｇｐ阻害剤は、溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または懸濁液剤として、および口腔洗液剤、点眼剤などで局所的に投与することもできる。さらに、Ｋｇｐ阻害剤の経皮送達は、イオノフォレーシス（iontophoretic）パッチ剤などにより実現することができる。
Ｋｇｐ阻害剤を含有する医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の溶液剤および懸濁液剤の形態とすることもできる。滅菌の注射可能な調製剤は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液、および１，３－ブタンジオールなどの許容可能な溶媒を含めた、非毒性の非経口的に許容可能なビヒクルを使用して製剤化することができる。さらに、滅菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のため、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。
一部の実施形態では、Ｋｇｐ阻害剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７などのポリマーと共に製剤化され得、皮下に送達され得る。Ｐｌｕｒｏｎｉｃは、体温で固化するヒドロゲルであり、数日間から数週間続く期間にわたって、薬物送達の延長を実現することができる。
水性懸濁液剤は、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性（ｏｌｅａｇｉｎｏ）－プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル－ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリエチレンソルビタンモノオレートなどの分散剤または湿潤剤、ならびに安息香酸エチル、安息香酸ｎ－プロピルおよび安息香酸ｐ－ヒドロキシなどの保存剤を含めた、添加剤と混合された形で、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。分散性の散剤および顆粒剤（水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適している）は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤またはそれらの組合せと混合された形で、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。油性（oily）懸濁液剤は、植物性油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）中にＫｇｐ阻害剤を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、１種または複数種の増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態とすることもできる。油性相は、植物性油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、アカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然由来のガム、ダイズレシチンなどの天然由来のリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。
能動的な輸送を促進するためのハイブリッド分子またはナノ粒子の使用は、ある特定の実施形態で、血液脳関門での輸送を高めるために使用することができる。脳への侵入を向上させるために、ＬＰＲ－１受容体、トランスフェリン受容体、ＥＧＦ様増殖因子またはグルタチオントランスポーターを含めた血液脳関門を越えてタンパク質を輸送する受容体に結合する、例えばリポソーム、タンパク質、工学操作されているペプチド化合物または抗体を使用することができる。浸透性開口部、超音波、レーザー、翼口蓋神経節の刺激、頭蓋内直接、くも膜下、またはポンプによる脳室内送達を含めた、物理的な技法を使用することができる。
本発明による医薬組成物は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態の処置において有用な、１つまたは複数の追加の活性剤も含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤を、アルツハイマー病の処置のための１つまたは複数の追加の活性剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。アルツハイマー病の処置のためのいくつかの治療薬が開発中および臨床使用中である。治療戦略には、β－アミロイドおよびタウ（以下により詳細に記載されている）の循環レベルの低下、微小管の安定化、アテローム性プラークの除去、オートファジーのモジュレート、神経伝達物質レベルのモジュレートおよびＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体の阻害が含まれる。このような治療薬は、アルツハイマー病を有する対象における認知機能を維持および／または回復することができ、認知機能の後退を遅延させることができ、脳の神経可塑性および回復を促進することができる。
医薬組成物中のＫｇｐ阻害剤と一緒にすることができる活性剤には、これらに限定されないが、抗生物質（すなわち、殺菌性化合物および静菌性化合物）、コリンエステラーゼ阻害剤、アルファ－７ニコチン酸受容体モジュレーター、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤（ｔｈｅｒａｐｙ）、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液／脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）が含まれる。
いかなる好適な抗生物質も、本発明の医薬組成物において１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤と一緒にすることができる。ある特定の実施形態では、本発明は、もう１つのＫｇｐ阻害剤、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに２５μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ５０を有する抗生物質を含有する医薬組成物を提供する。例えば、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、２０μｇ／ｍｌ未満、１５μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、６μｇ／ｍｌ未満または５μｇ／ｍｌ未満であり得る。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、１μｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、０．２μｇ／ｍｌ未満である。
殺菌性および静菌性化合物の例には、これらに限定されないが、キノロン系（例えば、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、オフラキサシン、トロバフロキサシン、シタフロキサシンなど）、β－ラクタム系（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘａｃｉｌｉｎ）－クラブラン酸塩、ピペラシリン－タゾバクタム、ペニシリンＧなどのペニシリン、およびセフトリアキソンなどのセファロスポリン）、マクロライド系（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、カルバペネム系（例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｉｎｅｍ）、エルタペネムなど）、チアゾリド系（例えば、チゾキサニジン（ｔｉｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニジン（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ＲＭ４８０７、ＲＭ４８０９など）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリンなど）、クリンダマイシン、メトロニダゾール、およびサトラニダゾールが含まれる。殺菌性および静菌性化合物には、嫌気性グラム陰性菌による生物膜の形成を阻害するか、または他の方法で、それを妨害する薬剤も含まれる。このような薬剤には、オキサンテル、モランテル、チアベンダゾールなどが含まれる。本発明の組成物は、１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれより多く）の殺菌性／静菌性化合物と一緒に、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。殺菌性／静菌性化合物を含有する組成物は、さらに、クロルヘキシジン（例えば、クロルヘキシジン二グルコン酸塩）を単独で、または亜鉛化合物（例えば、酢酸亜鉛）と組み合わせて含有することができ、投与される抗生物質と組み合わせて使用することもできる。
一部の実施形態では、ペニシリン（例えば、アモキシシリン）とメトロニダゾールとの組合せ、またはペニシリン（例えば、アモキシシリン）、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンの組合せが使用される。一部の実施形態では、抗生物質は、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、クリンダマイシン、オーグメンチン、サトラニダゾールおよびそれらの組合せから選択される。
適切なコリンエステラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ドネペジル、ドネペジル／メマンチン、ガランタミン、リバスチグミンおよびタクリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。適切なセロトニンモジュレーターの例には、これらに限定されないが、イダロピルジン、ＲＶＴ－１０１、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。適切なアルファ－７ニコチン酸受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エンセニクリンおよびＡＰＮ１１２５などのアルファ－７アゴニストが含まれる。適切なＮＭＤＡモジュレーターには、これらに限定されないが、メマンチンおよびその誘導体などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。
本発明の医薬組成物は、神経学的疾患に関連する生体分子標的を対象とする活性剤も含有することができる。このような標的には、ベータアミロイドペプチド（ベータアミロイド、ａｂｅｔａまたはＡβとも呼ばれる）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥとも呼ばれる）、および微小管結合タウ（タウタンパク質または単にタウとも呼ばれる）が含まれる。
Ａβ標的治療剤には、とりわけ、Ａβ産生の阻害剤（ベータ－セクレターゼ阻害剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、アルファ－セクレターゼアクチベーターなど）、Ａβ凝集阻害剤、Ａβオリゴマー化阻害剤、およびＡβクリアランスの上方調節剤が含まれる（例えば、Ｊｉａら、ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０１４年、論文ＩＤ８３７１５７、２２頁を参照されたい）。Ａβ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、抗体、ピオグリタゾン、ベガセスタット、アトルバスタチン、シンバスタチン、エタゾレートおよびトラミプロセート、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
ＡｐｏＥ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、レチノイドＸ受容体アゴニスト（Ｃｒａｍｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１２年、３３５巻（６０７５号）、１５０３～１５０６頁を参照されたい）およびＬｉｕら（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１３年、９巻（２号）：１０６～１１８頁）により記載されている他のものが含まれる。タウ標的治療剤には、これらに限定されないが、メチルチオニニウム、ロイコ－メチルチオニニウム、抗体、およびＬｅｅら（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ ２０１１年；１巻：ａ００６４３７）により記載されたものが含まれる。
本発明の医薬組成物は、補体標的治療剤を含有することもできる。このような治療剤は、自然免疫応答に関与する補体系の構成成分を標的とする。補体標的治療剤には、これらに限定されないが、ＲｉｃｋｌｉｎおよびＬａｍｂｒｉｓ（Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００７年、２５巻（１１号）：１２６５～１２７５頁）により記載されたものが含まれる。
適切な抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アパゾン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、ならびにそれらの薬学的に許容される塩などのＮＳＡＩＤが含まれる。
Ｖ．ジンジパインを阻害する、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態を処置する方法
別の実施形態では、本発明は、ジンジパインを阻害する方法を提供する。本方法は、ジンジパインを有効量の本明細書に記載されている化合物と接触させるステップを含む。ある特定の実施形態では、ジンジパインは、リシンジンジパイン（すなわち、Ｋｇｐまたは、１つもしくは複数のアミノ酸の置換、欠失および／もしくは他のペプチド配列の改変を含む変異体）である。ジンジパインの阻害は、ジンジパインを、本化合物の非存在下におけるジンジパイン活性と比べて、ジンジパインの活性を低減するのに十分な量の化合物と接触させることを一般に含む。例えば、ジンジパインをジンジパイン阻害剤と接触させると、約１％～約９９％のジンジパイン阻害をもたらすことができる（すなわち、阻害されたジンジパインの活性は、本化合物の非存在下でのジンジパインの活性の９９％～１％の範囲となる）。ジンジパイン阻害のレベルは、約１％～約１０％、または約１０％～約２０％、または約２０％～約３０％、または約３０％～約４０％、または約４０％～約５０％、または約５０％～約６０％、または約６０％～約７０％、または約７０％～約８０％、または約８０％～約９０％、または約９０％～約９９％の範囲とすることができる。ジンジパイン阻害のレベルは、約５％～約９５％、または約１０％～約９０％、または約２０％～約８０％、または約３０％～約７０％、または約４０％～約６０％の範囲とすることができる。一部の実施形態では、ジンジパインを本明細書に記載されている化合物と接触させると、完全な（すなわち、１００％）ジンジパイン阻害がもたらされる。
上記の通り、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染およびジンジパイン活性は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｂｏｓｔａｎｃｉら ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｌｅｔｔ、２０１２年、３３３巻（１号）：１～９頁；Ｇｈｉｚｏｎｉら Ｊ Ａｐｐｌ Ｏｒａｌ Ｓｃｉ、２０１２年、２０巻（１号）：１０４～１２頁；Ｇａｔｚら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ、２００６年、２巻（２号）：１１０～７頁；Ｓｔｅｉｎら Ｊ Ａｍ Ｄｅｎｔ Ａｓｓｏｃ、２００７年、１３８巻（１０号）：１３１４～２２頁；ｑｕｉｚ １３８１～２頁；Ｎｏｂｌｅら Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００９年、８０巻（１１号）：１２０６～１１頁；Ｓｐａｒｋｓ Ｓｔｅｉｎら Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ、２０１２年、８巻（３号）：１９６～２０３頁；Ｖｅｌｓｋｏら ＰＬｏＳ ＯＮＥ、２０１４年、９巻（５号）：ｅ９７８１１；Ｄｅｍｍｅｒら、Ｊ Ｄｅｎｔ Ｒｅｓ、２０１５年、９４巻（９Ｓ号）：２０１－Ｓ－１１Ｓ；ＡｔａｎａｓｏｖａおよびＹｉｌｍａｚ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１４年、２９巻（２号）：５５～６６頁；Ｙｏｎｅｄａら ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１２年、１２巻：１６頁を参照されたい。
アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）、アルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）およびリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を含めた、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓにより産生される細胞外プロテアーゼは、結合組織および血漿中の幅広い範囲のタンパク質（例えば、コラーゲン、免疫グロブリンおよびプロテイナーゼ阻害剤など）も分解することができる。ジンジパインは、体循環ならびに／または滑膜細胞および軟骨細胞に進入することができ、それらはまた、カリクレイン－キニンカスケード、血液凝固および宿主防御システムへの破壊を引き起こすことができる。関節および循環系にジンジパインを有する患者は、骨関節炎の一因となる、滑膜細胞および／または軟骨細胞のジンジパイン誘導性死滅を受けることがある。
ＲｇｐＢおよびＫｇｐは、ヒトおよびイヌの関節に浸潤することができ、骨関節炎の発症の一因となることが最近、発見された。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびジンジパインは、いくつかの経路により、関節組織に浸潤することができると考えられている。ジンジパインは、分泌されて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの外側膜表面に輸送され得るか、またはこの細菌により、外膜小胞中に放出され得る。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、歯周組織、冠動脈、大動脈、および最近では肝臓において既に同定されている。これらのニッチ（nich）のいずれかから体循環中へのＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの放出により、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの関節への移行がもたらされ得る。Travisら、Adv Exp Med Biol、２０００年、４７７巻：４５５～６５頁；Byrneら、Oral Microbiol Immunol、２００９年、２４巻（６号）：４６９～７７頁；Mahendraら、J Maxillofac Oral Surg、２００９年、８巻（２号）：１０８～１３頁；Stelzel．Periodontol、２００２年、７３巻（８号）：８６８～７０頁；Ishikawaら、Biochim Biophys Acta、２０１３年、１８３２巻（１２号）：２０３５～２０４３頁を参照されたい。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインは、血液／関節バリアを保護する内皮細胞を分解することにより、または半月板損傷などの関節への外傷事象によって関節に進入することもでき、これにより、関節組織の一体性が恒久的または一時的に低下する。外傷性関節損傷におけるこのような破壊は、例えば、感染している個体における、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび／またはジンジパインの浸潤、ならびにその後の慢性骨関節炎の発症の一因となる恐れがある。フットボールのような接触スポーツにおける運動選手を含めた、外傷性関節損傷の高いリスクにあるヒトを、ジンジパイン阻害剤により予防的に処置して、外傷関連骨関節炎のリスクを低減することができる。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびジンジパインはまた、能動輸送、受動輸送またはマクロファージ送達を含めた他の機構により、関節に到達することもできる。これらの機構のいずれかに起因する骨関節炎は、単一の関節に限定され得るか、または複数の関節に存在し得る。
ヒトと同様に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染および歯周病は、成体のイヌおよびネコに影響を及ぼす、最も一般的な感染症の１つである。関節および循環系にＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染およびジンジパインを有するイヌおよびネコは、ジンジパイン誘導性細胞死による、歯周病および骨関節炎を経験することがあり、これは、本発明の方法により処置または予防することができる。高齢のイヌは、前十字靱帯（ＡＣＬ）の変性に関連する一般的な炎症性膝関節炎を含めた骨関節炎の多くの特徴を自然に発症する。炎症性膝関節炎およびＡＣＬ変性を有するイヌのＭｕｉｒらによる研究により、罹患しているイヌに由来する膝関節の３７％において、幅広い範囲の細菌種に由来するＤＮＡが検出された。Ｍｕｉｒらは、細菌がイヌにおける炎症性関節炎の病因における重要な原因因子となり得ると仮説を立てた。Ｍｕｉｒらの研究では、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに由来するＤＮＡが、イヌの関節では検出されなかった。Muirら、Microb Pathog、２００７年、４２巻（２－３号）：４７～５５頁を参照されたい。しかし、ヒトと同様に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、成体のイヌに影響を及ぼす一般的な経口病原体であり、菌血症の結果として、口腔から関節組織に移行する可能性があり得る。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで軟骨細胞に感染し、軟骨細胞のアポトーシスを引き起こすことが実証されており、イヌとヒトの両方の骨関節炎における軟骨損失の経路を示している。Rohnerら、Calcif Tissue Int、２０１０年、８７巻（４号）：３３３～４０頁；Houleら、FEMS Microbiol Lett、２００３年、２２１巻（２号）：１８１～５頁；Kataokaら、FASEB J、２０１４年、２８巻：３５６４～３５７８頁；Pischonら、Ann Rheum Dis、２００９年、６８巻（１２号）：１９０２～７頁を参照されたい。
したがって、Ｋｇｐ阻害剤は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって引き起こされるか、または他の方法でＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって影響を受ける、脳障害などの疾患および状態を処置するために使用することができる。したがって、本発明の別の態様は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の上記の本発明の化合物または組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトまたは動物（例えば、イヌ）の脳における活性Ｋｇｐを阻害し、細胞保護性または神経保護性である。「神経保護性」とは、化合物が、ニューロンへの異常な変化またはニューロンの死を予防することを意味する。したがって、本発明の化合物は、例えば、脳障害（例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病など）、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、網膜障害（例えば、加齢黄斑変性）および緑内障の処置に有用である。
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障から選択される。
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害である。
一部の実施形態では、脳障害は、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される。
一部の実施形態では、脳障害はアルツハイマー病である。
一部の実施形態では、本方法は、コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤から選択される１つまたは複数の活性剤を対象に投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、疾患または状態は、歯周病である。一部の実施形態では、疾患または状態は、肝疾患である。一部の実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。一部の実施形態では、疾患または状態は、網膜障害である。一部の実施形態では、網膜障害は加齢黄斑変性である。
一部の実施形態では、疾患または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、口腔がん、膵臓がんまたは多型性神経膠芽腫である。
本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、本発明の方法における任意の適切な用量で投与することができる。一般に、Ｋｇｐ阻害剤は、対象の体重１キログラムあたり、約０．１ミリグラム～約１０００ミリグラムの範囲の用量（すなわち、約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。Ｋｇｐ阻害剤の用量は、例えば、約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、または約１～５００ｍｇ／ｋｇ、または約２５～２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。Ｋｇｐ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。投与量は、患者の必要性、処置される障害の重症度および投与される特定の製剤に応じて変えることができる。患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、特定の患者における薬物の投与に伴う、任意の有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、通常の医師の技量の範囲内にある。総投与量は分割して、発作障害を処置するのに適切な期間にわたり、小分けにして投与され得る。
Ｋｇｐ阻害剤は、特定の障害の性質、その重症度、およびＫｇｐ阻害剤が投与される対象の総合的な状態に応じて変わることになる期間、投与することができる。投与は、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、または１２時間毎を含めた１日２回、またはそれらの間の任意の間の間隔で行うことができる。投与は、毎日１回、または３６時間もしくは４８時間に１回、または１か月もしくは数カ月に１回、行うことができる。処置後、対象は、対象の状態の変化、および障害の症状の緩和をモニタリングされ得る。Ｋｇｐ阻害剤の投与量は、対象が特定の投与量レベルに有意に応答しない状況では、増加させることができるか、または障害の症状の軽減が観察される場合、もしくは障害が改善された場合、もしくは許容できない副作用が特定の投与量で認められる場合、その用量は低下させることができる。
治療有効量のＫｇｐ阻害剤は、投与の間に、少なくとも１時間、または６時間、または１２時間、または２４時間、または３６時間、または４８時間の間隔を含む処置レジメンで対象に投与することができる。投与は、少なくとも７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６または２４０時間（すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０日）の間隔で行うことができる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤の投与は、数カ月から数年の範囲に及ぶ期間にわたり長期的に行われる。したがって、本発明の一部の実施形態は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、化合物が少なくとも１年間、対象に投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも１０年間、対象に投与される。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも６０年間、対象に投与される。
本発明の方法によるＫｇｐ阻害剤の投与により、通常、対象における活性Ｋｇｐの循環レベルの低下、および／または脳における活性Ｋｇｐの低下がもたらされる。ある特定の実施形態では、本発明の方法によるＫｇｐ阻害剤の投与により、活性Ｋｇｐの循環レベルが少なくとも２０％低下し、かつ／または脳における活性Ｋｇｐが少なくとも２０％低下する。例えば、Ｋｇｐの循環レベルおよび／または脳におけるＫｇｐのレベルは、Ｋｇｐ阻害剤の最初の投与の２４時間前の対応するＫｇｐレベルと比べて、好ましくは約２５％～約９５％、または約３５％～約９５％、または約４０％～約８５％、または約４０％～約８０％低下する。
Ｋｇｐ阻害剤は、単独で、または上記の１つもしくは複数の追加の治療活性剤と組み合わせて投与することができる。１つまたは複数の追加の治療上有効な薬剤には、例えば、（ｉ）哺乳動物における、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢ、および／もしくはＫｇｐの産生、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの体循環もしくは脳への移動、ならびに／またはＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの病理学的作用（例えば、神経毒性作用）を阻害する、薬学的に許容される薬剤、（ｉｉ）Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに関して、静菌性または殺菌性である抗菌剤、（ｉｉｉ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／またはＫｇｐに結合する１つまたは複数の抗体（例えば、ＲｇｐＢの免疫グロブリンドメインの最初の半分に結合する１８Ｅ６、Ｋｇｐ触媒ドメイン内のエピトープを認識する、Ｋｇｐ特異的モノクローナル抗体７Ｂ９、上述のいずれかのヒト化変種である、ＲｇｐＡ抗体である６１Ｂｇ １．３など）、（ｉｖ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐ、またはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓにより発現される他のタンパク質に結合する抗体のエピトープ、ならびに（ｖ）上述のいずれかの組合せが含まれる。
追加の治療活性剤には、Ａβペプチドレベル低下剤、病原性レベルタウ低下剤、微小管安定剤、アテローム性プラークを除去することが可能な薬剤、β－アミロイドおよびタウの循環レベルを低下させる薬剤、オートファジーのモジュレーター、神経伝達物質レベル調節剤、ＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体阻害剤、ならびにアルツハイマー病の認知機能および機能欠損を維持および／もしくは回復する、ならびに／またはアルツハイマー病における認知機能の低下および機能欠損を遅延させる一助となる追加の薬剤も含まれる。
本発明の医薬組成物は、生体利用率を向上し、血液脳関門の透過を増大させ得るリトナビル（ＲＴＶ）と組み合わせて、本明細書に記載されている１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。例えば、リトナビルは、Ｐ４５０ ３Ａ４酵素を阻害し、こうして初回通過代謝を低下させることにより、血漿中レベルを増加させる経口のペプチドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と一般に一緒にされる（Ｗａｌｍｓｌｅｙら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００２年、３４６巻（２６号）：２０３９～４６頁を参照されたい）。さらに、ＲＴＶは、血液脳関門を含めた、多くの組織中で見いだされる、膜貫通流出ポンプであるＰ－グリコタンパク質に結合し、これにより、共投与される化合物のより良好な脳への接近が可能になる（Ｍａｒｚｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ、２０１３年、１０巻（６号）：２３４０～９頁を参照されたい）。したがって、ジンジパイン阻害剤の血漿中濃度および脳レベルを増加させるために、ＲＴＶおよびＫｇｐ阻害剤の組合せが使用され得る。米国特許出願第１４／８７５，４１６号に記載されるように、Ｋｇｐ阻害剤であるＫｙｔ－３６の１５分前にＲＴＶを経口投与することにより、半減期が増加し、したがってＲＴＶが他のＫｇｐ阻害剤の半減期も増加させることが予期される。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ナツメグから単離されるメラバリコン（ｍｅｌａｂａｒｉｃｏｎｅ）Ｃを含めた、天然ジンジパイン阻害剤と一緒に投与され得るか、またはクランベリー、緑茶、リンゴ、およびホップなどの植物に由来するポリフェノール化合物が、脳障害の処置または予防のために一緒に投与され得る。κ－カゼインペプチド（１０９－１３７）３４、ヒスタチン５およびＣＬ（１４－２５）、ＣＬ（Ｋ２５Ａ）およびＣＬ（Ｒ２４Ａ、Ｋ２５Ａ）を含めた、天然および非天然起源の抗微生物ペプチドも、本発明のＫｇｐ阻害剤と一緒に投与することができる（例えば、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２０１４年、１０２巻（５号）：３７９～８９頁を参照されたい）。
本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、ジンジパインまたは他のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓタンパク質を標的とする抗体と共に投与することができる。抗体は、脳に接近するために血液脳関門の損傷に、またはジンジパインおよびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの伝播による末梢の妨害に依存し得る。抗体はまた、細菌を追い払う際の免疫系の効力を刺激する一助となり得る。１８Ｅ６および７Ｂ９を含む、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢまたはＫｇｐへの新規または既存の抗体を利用することができる。ＲｇｐＡ抗体である６１ＢＧ １．３は、以前に、歯周処置後のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによるコロニーの再形成の予防において、局所的な有効性を実証している。Ｂｏｏｔｈら、Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ、１９９６年、６４巻（２号）：４２２～７頁を参照されたい。抗体は、ヒトにおいて使用するために、好ましくはヒト化される。これらに限定されないが、静脈内送達、皮下送達、鼻腔内送達、くも膜下送達、関節内送達、ベクター輸送および直接的な脳送達を含めた、半減期および脳への透過を改善するための生物製剤の送達のための当業者に公知の方法を使用することができる。
本発明の方法は、本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤と、以下の追加の治療活性剤またはそれらの薬学的に許容される塩：アルギニン誘導体、ヒスタチン５、バキュロウイルスｐ３５、牛痘ウイルスサイトカイン応答修飾剤（ＣｒｍＡ（Ａｓｐ＞Ｌｙｓ））の単一点変異体、フェニルアラニル－ウレイド－シトルリニル－バリル－シクロアルギナル（ＦＡ－７０Ｃ１）、（アシクロキシ）メチルケトン（Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＣＨ２ＯＣＯ－２，４，６－Ｍｅ３Ｐｈ）、ペプチジルクロロ－メチルケトン（例えば、アルギニンのクロロメチルケトン誘導体、リシンのクロロメチルケトン誘導体など）、フルオロ－メチルケトン、ブロモ－メチルケトン、ケトペプチド、１－（３－フェニルプロピオニル）ピペリジン－３（Ｒ，Ｓ）－カルボン酸［４－アミノ－１（Ｓ）－（ベンゾチアゾール－２－カルボニル）ブチル］アミド（Ａ７１５６１）、アザペプチドフマルアミド、アザ－ペプチドマイケル受容体、ベンズアミジン化合物、アシクロメチルケトン、活性化因子Ｘ阻害剤（例えば、ＤＸ－９０６５ａ）、クランベリー非透析性画分、クランベリーポリフエノール画分、膵臓トリプシン阻害剤、Ｃｂｚ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＣＨ２Ｏ－ＣＯ－２，４，６－Ｍｅ３－Ｐｈ、Ｅ－６４、クロルヘキシジン、亜鉛（例えば、酢酸亜鉛）のうちの１つもしくは複数、または上述のいずれかのうちの２つ、３つもしくはそれより多くとの組合せとの投与も包含する。これらの実施形態の一部では、Ｚｎは、本発明の方法において使用される化合物（例えば、クロルヘキシジン、ベンズアミジンなど）の効力および選択性を高めることができる。
本発明のＫｇｐ阻害剤は、追加の治療活性剤と同じ組成物中で投与することができる。あるいは、追加の治療活性剤は、Ｋｇｐ阻害剤の投与前、それと同時に、またはその後に個別に投与することができる。
ＶＩ．ジンジパイン活性プローブ
関連する実施形態では、本発明は、レポーター部分およびジンジパイン反応性部分を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、Ｋｇｐ反応性部分である。一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、Ｒｇｐ反応性部分である。
一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、標的ジンジパインに可逆的に結合する。一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、標的ジンジパインに非可逆的に結合する。
一部の実施形態では、Ｋｇｐ反応性部分は、消光部分をさらに含む。
一部の実施形態では、レポーター部分は、フルオロフォア、フルオロジェニック部分、発色団、色素生成部分、ビオチン、ジゴキシゲニン、ＦＬＡＧペプチドなどのペプチドタグ、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドから選択される。
本明細書で使用する場合、用語「ＦＬＡＧペプチド」とは、アミノ酸配列Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ（すなわち、ＤＹＫＤＤＤＤＫ）を含有する、オリゴペプチドまたはポリペプチドを指す。ＦＬＡＧペプチドおよびその変異体は、例えば、Hoppらへの米国特許第４，７０３，００４号に記載されており、この特許は参照により本明細書に組み込まれている。ＦＬＡＧペプチドの代わりに使用することができる他のペプチドには、これらに限定されないが、配列Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ａｌａ（すなわち、ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）を含有するＨＡペプチドタグ、配列Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ（すなわち、ＨＨＨＨＨＨ）を含有するＨｉｓ６ペプチドタグ、および配列Ｇｌｕ－Ｇｌｎ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ｉｌｅ－Ｓｅｒ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｓｐ－Ｌｅｕ（すなわち、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）を含有するＭｙｃペプチドが含まれる。ペプチドタグは、都合のよい同定および／または定量のために、比色試薬、化学発光試薬などと使用するための、抗体または他の結合部分によって認識され得る。同様に、レポーター部分は、その公開が参照により本明細書に組み込まれている、例えば、ＷＯ２０１６／０１９９２９（Navratilら）に記載されているＰＣＲ技法（例えば、定量的ＰＣＲ）により検出するための、相補性一次ヌクレオチドまたは他の相補性ヌクレオチドにより認識されることができる、ヌクレオチド（例えば、ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡまたは二本鎖ＤＮＡ）を含有することができる。有用なＤＮＡ配列には、これらに限定されないが、ＣＣＴＧＣＣＡＧＴＴＧＡＧＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＴＧＣＣＡＣＣＴＴＣＴＣＣＡＣＣＡＧＡＣＡＡＡＡＧＣＴＧＧＡＡＡ、ＣＡＣＴＣＴＧＴＧＣＴＣＧＴＴＧＣＴＡＣＡＣおよびＣＡＧＡＣＡＧＣＡＡＧＣＡＧＣＡＣＴＡＣＡＣが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ジゴキシゲニン」とは、３－［（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ、１４Ｓ，１７Ｒ）－３，１２，１４－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－１，２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２Ｈ－フラン－５－オン（ＣＡＳ登録番号１６７２－４６－４）およびその置換類似体を指す。本明細書で使用する場合、用語「ビオチン」とは、５－［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル］ペンタン酸（ＣＡＳ登録番号５８－８５－５）およびその置換類似体を指す。
一部の実施形態では、本化合物は、上記の式Ｉによる構造を有しており、式中、Ｒ３はレポーター部分である。一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩ：
Figure 0007113815000055
 による構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
ＲＡは、側鎖ＩＩａ：
Figure 0007113815000056
 または側鎖ＩＩｂ：
Figure 0007113815000057
 であり、
波線は式ＩＩへの結合点を表し、
Ａは、－ＣＨ２－および－Ｏ－から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、水素、Ｃ１～４アルキルおよびアミン保護基からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキルおよびＣ１～４ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ３は、レポーター部分であり、
Ｒ４は、水素およびＣ１～４アルキルから選択され、
Ｒ５は、ジンジパイン反応性部分であり、ジンジパイン反応性部分は、消光部分Ｒ９を必要に応じて含む。
本発明の化合物は、保護形態（すなわち、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうちの少なくとも１つがアミン保護基である化合物）で調製することができる。例えば、GreenおよびWuts（Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、２００７年、Wiley-Interscience、New York）により記載されているいくつかの好適な保護基を使用することができる。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチル－オキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルである。化合物はまた、アルキル化形態（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの少なくとも１つがアルキル基である化合物）で調製することもできる。Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方または両方は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはｔ－ブチルとすることができる。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0007113815000058
 による構造またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ６、－ＣＨ２－Ｓ－Ｒ７、－ＣＨ２－ＳＯ－Ｒ７、－ＣＨ２－ＳＯ２－Ｒ７、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ８）２および－ＣＨ２－Ｃ５～１２ヘテロアリールから選択され、
Ｒ６およびＲ６は、フェニル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよびＣ５～１２ヘテロアリールから選択され、
フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されており、
Ｃ５～１２ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ８は、独立して選択されるＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分Ｒ５は－ＣＨ２－Ｏ－フェニルであり、フェニルは、１～５個のハロゲンにより置換されている。一部の実施形態では、フェニルは、消光部分Ｒ９により必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、式：
Figure 0007113815000059
 を有し、式中、波線は、式ＩＩまたは式ＩＩＩへの結合点を表す。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはハロゲンであるか；または
Ｒ５ｃはハロゲンであり、Ｒ５ｄはハロゲンであり、Ｒ５ｅはハロゲンであり、Ｒ５ｆはハロゲンであり、かつＲ５ｇはＨであり；
ここでＲ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇのうちの１つにおけるＨまたはハロゲンは、消光部分Ｒ９で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦもしくはＣｌであるか；または
Ｒ５ｃはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｄはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｅはＦもしくはＣｌであり、Ｒ５ｆはＦもしくはＣｌであり、かつＲ５ｇはＨであり；
ここでＲ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇのうちの１つにおけるＨ、Ｆ、またはＣｌは、消光部分Ｒ９で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では：
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＨであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＨであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＨであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＨであり、かつＲ５ｇはＦであるか；または
Ｒ５ｃはＦであり、Ｒ５ｄはＦであり、Ｒ５ｅはＦであり、Ｒ５ｆはＦであり、かつＲ５ｇはＨであり；
ここでＲ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ５ｇのうちの１つにおけるＨまたはＦ、またはＣｌは、消光部分Ｒ９で必要に応じて置き換えられている。
ある特定の実施形態では、ジンジパイン反応性部分は、２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシメチルではない。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＩＩａ：
Figure 0007113815000060
 による構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇのうちの１つは、水素、ハロゲンおよび消光部分から選択され、
Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇのうちの４つは、水素およびハロゲンから独立して選択され、
ただし、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆおよびＲ５ｇのうちの少なくとも１つはハロゲンであることを条件とする。
一部の実施形態では、本発明は、Ｒ５に含まれる消光部分を有する化合物を提供する。このような化合物は、これらに限定されないが、
Figure 0007113815000061
Figure 0007113815000062
 およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、本化合物は、式ＩＶ：
Figure 0007113815000063
 による構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ５ｅは、Ｈおよび消光部分－Ｌ９－Ｒ９ａから選択され、
Ｌ９は、連結部分であり、
Ｒ９ａは、アゾベンゼン、キサンチリウム、アントラキノン（anthroquinone）およびビオロゲンから選択される。
一部の実施形態では、レポーター部分Ｒ３は、－Ｒ３ｂ－Ｌ３－Ｒ３ｃであり、式中、
Ｒ３ｂは、Ｃ３～８アルキレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、Ｃ３～１２ヘテロシクリレン、Ｃ６～１０アリーレンおよびＣ５～１２ヘテロアリーレンから選択され、
Ｌ３は、連結部分であり、
Ｒ３ｃは、発色団またはフルオロフォアから選択される。
発色団またはフルオロフォアを含有するレポーティング部分は、以下に記載されている、ＵＶ－可視吸収分光法または蛍光分光法を使用して標識ジンジパインを検出するのに有用であり得る。任意の好適な発色団またはフルオロフォアが、本発明の化合物において使用されることができる。一般に、好適な発色団およびフルオロフォアは、直接、または１つもしくは複数の連結基を介して、式ＩＩの化合物に共有結合し得る、反応性基（例えば、カルボキシレート部分、アミノ部分、ハロアルキル部分など）を有する。好適な発色団およびフルオロフォアの例には、これらに限定されないが、米国特許第７，６８７，２８２号、同第７，６７１，２１４号、同第７，４４６，２０２号、同第６，９７２，３２６号、同第６，７１６，９７９号、同第６，５７９，７１８号、同第６，５６２，６３２号、同第６，３９９，３９２号、同第６，３１６，２６７号、同第６，１６２，９３１号、同第６，１３０，１０１号、同第６，００５，１１３号、同第６，００４，５３６号、同第５，８６３，７５３号、同第５，８４６，７３７号、同第５，７９８，２７６号、同第５，７２３，２１８号、同第５，６９６，１５７号、同第５，６５８，７５１号、同第５，６５６，４４９号、同第５，５８２，９７７号、同第５，５７６，４２４号、同第５，５７３，９０９号および同第５，１８７，２８８号に記載されているものが含まれ、これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、構造：
Figure 0007113815000064
 を有するホウ素－ジピロメテン部分であり、
式中、
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉおよびＲ３ｊのうちの６つは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ７～１６アリールアルキル、Ｃ１～６アシルおよび－ＳＯ３Ｈから独立して選択され、
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉおよびＲ３ｊのうちの１つは、連結部分－Ｌ３－である。
一部の実施形態では、Ｒ３ｄおよびＲ３ｆは、独立して選択されるＣ１～６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ３ｈ、Ｒ３ｉおよびＲ３ｊのうちの１つは、連結部分－Ｌ３－である。一部の実施形態では、Ｒ３ｄおよびＲ３ｆはメチルであり、Ｒ３ｊは連結部分－Ｌ３－である。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、構造：
Figure 0007113815000065
 を有するシアニン部分であり、
式中、
Ｒ３ｋおよびＲ３ｌは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｔＳＯ３Ｈおよび連結部分Ｌ３から独立して選択され、
下付文字ｔはそれぞれ、独立して、１～１０の整数であり、
Ｒ３ｍおよびＲ３ｎは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈ、－ＰＯ３Ｈ２、－ＯＰＯ３Ｈ２、－ＣＯＯＨおよび連結部分Ｌ３から独立して選択され、
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３ｐ）２、－ＣＨ＝ＣＨ－およびＮＲ３ｐから独立して選択され、Ｒ３ｐはそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
下付文字ｎは、１～６の整数であり、ただし、Ｒ３ｋ、Ｒ３ｌ、Ｒ３ｍおよびＲ３ｎのうちの１つのみが、連結部分－Ｌ３－であることを条件とする。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、構造：
Figure 0007113815000066
 を有するクマリン部分であり、
式中、
Ｗは、ＮまたはＣＲ３ｕであり、
Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ３ｖであり、
Ｒ３ｑ、Ｒ３ｓ、Ｒ３ｔ、Ｒ３ｕはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＯＯＲ３ｖ、－ＣＯＮ（Ｒ３ｖ）２、－ＯＲ３ｖおよび連結部分－Ｌ３－から独立して選択され、
Ｒ３ｒは、－ＯＲ３ｖおよび－Ｎ（Ｒ３ｖ）２から選択され、
Ｒ３ｖはそれぞれ、Ｈ、Ｃ１～６アルキルおよび連結部分－Ｌ３－から独立して選択され、
ただし、Ｒ３ｑ、Ｒ３ｓ、Ｒ３ｔ、Ｒ３ｕおよびＲ３ｖのうちの１つのみが、連結部分－Ｌ３－であることを条件とする。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃは、構造：
Figure 0007113815000067
 を有するキサンテン部分であり、
式中、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ３ｚ）２およびＮＲ３ｚから選択され、
Ｕは、ＯまたはＮ（Ｒ３ｚ）２であり、
Ｒ３ｗはそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ３Ｈおよび連結部分－Ｌ３－から独立して選択され、
Ｒ３ｘは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ３ｚ、－Ｎ（Ｒ３ｚ）２および連結部分－Ｌ３－から選択され、
Ｒ３ｙは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｒ３ａａおよび連結部分－Ｌ３－から選択され、
Ｒ３ｚはそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３ａａは、
Figure 0007113815000068
 から選択され、
式中、
Ｒ３ａｂはそれぞれ、Ｈおよび連結部分－Ｌ３－から独立して選択され、
ただし、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘ、Ｒ３ｙおよびＲ３ａｂのうちの１つのみが、連結部分－Ｌ３－であることを条件とする。
一部の実施形態では、Ｒ３ｃはフルオレセインであり、ＴおよびＵはＯであり、Ｒ３ｘはＯＨであり、Ｒ３ｙは、
Figure 0007113815000069
 である。
一部の実施形態では、キサンテン部分は、エオシンであり、ＴおよびＵはＯであり、Ｒ３ｘはＯＨであり、Ｒ３ｗはそれぞれ、ハロゲン（例えば、ブロモ）であり、Ｒ３ｙは、
Figure 0007113815000070
 である。
一部の実施形態では、キサンテン部分はローダミンであり、ＴはＯであり、ＵはＮ（Ｒ３ｚ）２（例えば、＝ＮＨ２ ＋）であり、Ｒ３ｘは－Ｎ（Ｒ３ｚ）２（例えば、－ＮＨ２）であり、Ｒ３ｙは、
Figure 0007113815000071
 である。
一部の実施形態では、キサンテン部分は、構造：
Figure 0007113815000072
 を有するローダミンであり、
式中、Ｒ３ａａは、
Figure 0007113815000073
 から選択され、
一方のＲ３ａｂはＨであり、もう一方のＲ３ａｂは連結部分－Ｌ３－である。
一部の実施形態では、本発明は、レポーター部分Ｒ３が－Ｒ３ｂ－Ｌ３－Ｒ３ｃである、式ＩＩによる化合物を提供し、式中、
Ｒ３ｂは、Ｃ３～８アルキレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、Ｃ３～１２ヘテロシクリレン、Ｃ６～１０アリーレンおよびＣ５～１２ヘテロアリーレンから選択され、
Ｌ３は、連結部分であり、
Ｒ３ｃは、ビオチン、ジゴキシゲニンおよび抗体エピトープから選択される。
一部の実施形態では、レポーター部分Ｒ３は、－Ｒ３ｂ－Ｌ３－Ｒ３ｃであり、式中、
Ｒ３ｂは、Ｃ３～８アルキレン、Ｃ３～８シクロアルキレン、Ｃ３～１２ヘテロシクリレン、Ｃ６～１０アリーレンおよびＣ５～１２ヘテロアリーレンから選択され、
Ｌ３は、連結部分であり、
Ｒ３ｃは、フルオレセイン、ローダミン、エオシン、シアニン、ホウ素－ジピロメテン、クマリン、ビオチン、ジゴキシゲニン、ＦＬＡＧペプチド（または、他のペプチドタグ）、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドから選択される。
当業者は、アジド基を含有する化合物（例えば、Ｒ３ａが－Ｎ３である化合物）は、アルキンを有する化合物またはホスフィンを有する化合物などの相補性反応パートナーとの反応により、さらなる官能基により修飾され得ることを理解するであろう。一般に「クリック化学」と呼ばれる［３＋２］環化付加によるアジドとアルキンの反応を使用して、本発明の化合物中に様々な置換トリアゾール基を導入することができる。したがって、本発明の一部の実施形態は、連結部分－Ｌ３－が、式：
Figure 0007113815000074
 （式中、波線は、Ｒ３ａへの結合点であり、破線は、Ｒ３ｃへの結合点である）による必要に応じて置換されているトリアゾリル部分である、化合物を提供する。
一部の実施形態では、Ｌ３ａは、構造－Ｌ３ｂ－Ｌ３ｃ－を有し、式中、
Ｌ３ｂおよびＬ３ｃは、結合、二価のポリマー部分、および線状または分岐状の飽和または不飽和Ｃ１～３０アルキルから独立して選択され、
Ｃ１～３０アルキル中の１個または複数の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａにより、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｃ１～３０アルキル中の２つまたはそれよりも多い隣接炭素原子団は、－ＮＲａ（ＣＯ）－または－（ＣＯ）ＮＲａ－により、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｃ１～３０アルキル中の２つまたはそれよりも多い隣接炭素原子団は、４～８員の二価の炭素環、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を有する、４～８員の二価の複素環により、必要に応じて、および独立して置き換えられており、
Ｒａはそれぞれ、ＨおよびＣ１～６アルキルから独立して選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｖ：
Figure 0007113815000075
 による構造またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ５ｅは、Ｈおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｘ－Ｒ９ａから選択され、
下付文字ｘは、１～４の範囲の整数である。
一部の実施形態では、本化合物は、
Figure 0007113815000076
Figure 0007113815000077
Figure 0007113815000078
Figure 0007113815000079
 およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態では、本化合物は、
Figure 0007113815000080
Figure 0007113815000081
Figure 0007113815000082
Figure 0007113815000083
 およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
ＶＩＩ．ジンジパイン活性をプローブする方法
別の実施形態では、本発明は、生物学試料中のジンジパイン活性を検出する方法を提供する。本方法は、ジンジパインが化合物のジンジパイン反応性部分と反応するのに十分な条件下で、生物学試料および上記化合物を含む混合物を形成するステップと、混合物中の化合物のレポーター部分を検出するステップと、レポーター部分が検出される場合にジンジパインが生物学試料中に存在していると判定するステップとを含む。一部の実施形態では、本方法は、混合物中の化合物のレポーター部分を検出する前に、未反応化合物を混合物から除去するステップをさらに含む。
任意の好適な生物学試料を、本発明の方法を使用して、アッセイすることができる。好適な生物学試料の例には、これらに限定されないが、組織試料（例えば、歯肉組織試料または脳組織試料）、細胞試料（例えば、患者の口内の口腔スワブにより得られた哺乳動物細胞、またはヒト試料から培養した細菌細胞）、血液または血清試料、および唾液試料が含まれる。
生物学試料およびジンジパイン活性プローブが互いに接触する方法は、アッセイされる試料のタイプ、および活性プローブ中のレポーター部分が検出される方法などの要因に、一部、依存するであろう。ジンジパイン活性が、例えば細胞試料中で検出され得る場合、細胞は、水性緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸－リン酸緩衝液など）中で懸濁され得、ジンジパイン活性プローブおよび必要に応じての共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）を含有する混合物中に一緒にされ得、こうして、活性プローブは、細胞試料中に存在するジンジパインと反応する。活性プローブは、約１μＭ～約５ｍＭの範囲の濃度で通常、使用され、細胞は、数分間から数時間、またはそれより長い範囲の期間、約４℃～約４０℃までの範囲の温度でインキュベートされる。細胞は、インキュベーション期間の後に、遠心分離によって混合物から採集することができ、未反応活性プローブは、好適な量の緩衝液中で、細胞の再懸濁および遠心分離を繰り返すことによって混合物から除去することができる。次に、細胞は、光学顕微鏡または蛍光顕微鏡を用いて検査することができ、比色または蛍光レポーター部分の検出を使用して、細胞中でのジンジパインの存在および／または局在化を判定することができる。
比色または蛍光レポーター部分が検出される波長（単数または複数）は、これらに限定されないが、活性プローブの構造、および試料が分析される条件を含めた要因に依存する。レポーター部分によるＵＶ－可視吸収は、例えば、約１９０ｎｍ～約１１００ｎｍの範囲（例えば、１９０～３８０ｎｍの間または３８０～７５０ｎｍの間）の波長で測定することができる。蛍光レポーター部分は、約３００ｎｍ～約８００ｎｍの範囲の波長で励起され得、生じた蛍光の発光は、約３５０ｎｍ～約８００ｎｍの範囲の波長として検出することができる。他の吸収波長、励起波長および発光波長は、使用される具体的な活性プローブまたは試料に応じて、標識ジンジパインの検出に使用することができる。レポーター部分は、目視可能な査察、写真フィルム、または蛍光計、量子カウンター、プレートリーダー、顕微鏡およびフローサイトメータなどの機器の使用を含む手段によって検出することができる。ＵＶ－可視吸収に基づく方法および蛍光に基づく方法のための機器、ならびに比色または蛍光部分の光学特性は、例えば、The Molecular Probes（商標）Handbook、第１１版（２０１０年）に記載されている通り、当業者に公知である。
ある特定の実施形態では、ジンジパイン活性プローブは、ジンジパインに結合する前の、プローブ上のレポーター部分からの吸光度シグナルおよび／または蛍光シグナルの検出を防止する消光部分を含有する。例えば、フルオレセイン、ローダミンまたはシアニンレポーター部分を有する活性プローブは、ダブシル（dabcyl）などのアミノベンゼン消光部分を含むジンジパイン反応性部分を含有することができる。標的ジンジパインとの反応前の、レポーター部分および消光部分が近位にあることにより、蛍光検出が阻止され、これにより、有利なことに、バックグラウンドシグナルを低下させることができる。次に、ジンジパイン反応性部分と標的ジンジパインとの反応時における消光部分の放出によって、蛍光レポーター部分の検出が可能となる。
対象から得られた生物学試料は、細胞溶解物または組織溶解物を調製するために使用することができ、溶解物は、溶解物中のジンジパインがプローブと反応するよう、上記の活性プローブと一緒にすることができる。未反応活性プローブは、ゲルろ過によって溶解混合物から除去することができ、ジンジパインは、ＵＶ－可視吸収分光法または蛍光分光法により、レポーター部分の検出によって混合物中で同定することができる。あるいは、標識ジンジパインは、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、キャピラリー電気泳動、等電点電気泳動など）により、未反応活性プローブおよび他の混合物構成成分から分離することができる。標識ジンジパインは、比色または蛍光活性プローブを検出することによって、ポリアクリルアミドゲルなどの分離試料中で検出することができる。ビオチン、ＦＬＡＧペプチドまたは別の親和性に基づくレポーター部分が使用される場合、ゲルは、ストレプトアビジン－フルオレセインまたは標識抗体（もしくは一次／二次抗体対）などの標識結合パートナーによりプローブされ、分離試料中の標識ジンジパインを検出することができる。必要な場合、標識ジンジパインは、検出ステップ前に、ニトロセルロース、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）などの好適な支持材料に、ポリアクリルアミドゲルまたは他の分離試料から電気ブロッティング法により転写することができる。
組織試料を対象から得て、切片化し、ジンジパイン活性プローブによる処理のためにマウントすることができる。試料は、ジンジパイン活性プローブによる処理前に、新しく凍結されて、エタノール、ホルマリンまたは別の好適な固定剤により必要に応じて固定化されてもよい。未反応活性プローブは、レポーター部分の検出前に、１または複数の分量の水または緩衝液中にマウントされた試料を浸漬することにより、組織試料から除去されてもよい。消光部分を有するプローブの使用により、いかなる未反応活性プローブも除去する必要なしに、組織試料中のシグナルの検出が可能になり得る。標識ジンジパインは、必要な場合、１種または複数種の標識結合パートナーと組み合わせて、上記の通り、光学顕微鏡または蛍光顕微鏡を使用して検出することができる。
ジンジパインを、親和性に基づくレポーター部分（例えば、ビオチン、ジゴキシゲニン、ＦＬＡＧペプチドまたは他のエピトープ）を有する活性プローブにより標識すると、標識ジンジパインは、好適な支持体上に固定化された結合パートナーを使用して、複雑な混合物（例えば、細胞溶解物または組織溶解物）から分離することができる。非限定例として、ジンジパインは、ビオチン活性プローブにより修飾して、ストレプトアビジンビーズ（例えば、共有結合または非共有結合したストレプトアジピンを有する、架橋多糖、多孔質シリカゲル、磁気粒子など）に結合させることができる。結合したジンジパインを有するビーズは、活性プローブ中のレポーター部分の検出前に、遠心分離またはろ過などの物理的手段によって混合物から単離することができる。レポーター部分のエピトープ（例えば、ＦＬＡＧペプチド）に特異的な抗体を有する表面を、これらに限定されないが、ＥＬＩＳＡ（サンドイッチＥＬＩＳＡおよび競合ＥＬＩＳＡが挙げられる）ならびに表面プラズモン共鳴分析を含めた技法により、標識抗体を結合および検出するために使用することができる。
ＶＩＩＩ．実施例
（実施例１）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（１）塩酸塩の調製
Figure 0007113815000084
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１．４（２３．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２（１５ｐｓｉ）下、－４０℃でＮＭＭ（６．７９ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、７．３８ｍＬ、１．００当量）、カルボノクロリド酸イソブチル（９．１７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、８．８２ｍＬ、１．００当量）およびジアゾメタン（５．６５ｇ、１３４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。この反応物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、３００ｍＬの酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を、２００ｍＬのブライン（２００）により２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、粗製化合物１．３（３０．０ｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000085
ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の化合物１．３（２０．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２（１５ｐｓｉ）下、－２０℃で臭化水素（２９．８ｇ、１２１．７ｍｍｏｌ、２０．０ｍＬ、３３％純度、２．２３当量）を加えた。この混合物を－２０℃で１０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により、反応が完了したことが示された。この反応物のｐＨが８に到達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより反応物を塩基性にし、この混合物を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相を２００ｍＬのブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、粗製化合物１．２（１５．０ｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000086
ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中の化合物１．２（４．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃で、２，６－ジフルオロフェノール（１．４９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫＦ（１．６６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、６７０μＬ、３．００当量）を加えた。この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、２００ｍＬの酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１、５：１）によって精製すると、化合物１．１（２．５０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５６．１％収率）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000087
ＥｔＯＡｃ（３．００ｍＬ）中の化合物１．１（４．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を減圧中で濃縮すると、（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド１塩酸塩（１．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）が薄黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｆ３Ｏ３の計算値：３８７．２；実測値３８７．１；ＲＴ＝２．５０８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.83 (m, 15 H) 2.60 - 2.81 (m, 3 H) 4.30 (ddd, J=9.70, 7.17, 4.52 Hz, 1 H) 5.02 - 5.22 (m, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 2 H) 7.98 (br s, 3 H) 8.32 (d, J=7.28 Hz, 1 H).
（実施例２）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（２）塩酸塩の調製
Figure 0007113815000088
化合物１．２（４．００ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を上記の通り調製し、２５℃で、ＤＭＦ（４０．０ｍＬ）、２，６－ジフルオロフェノール（１．４９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫＦ（１．６６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、６７０μＬ、３．００当量）と一緒にした。この混合物を２５℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１、５：１）によって精製すると、化合物２．１（２．５０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、５６．１％収率）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000089
ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物２．１（３．５０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。この残留物を分取ＨＰＬＣ（酸）により予備精製すると、（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド２塩酸塩（１．１３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）が薄黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｆ２Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３６９．１；ＲＴ＝２．４３９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.84 (m, 15 H) 2.56 - 2.82 (m, 3 H) 4.25 - 4.39 (m, 1 H) 4.92 - 5.13 (m, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 3 H) 7.91 (br s, 3 H) 8.27 (br d, J=7.28 Hz, 1 H).
（実施例３）
ラセミ体のＮ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）－ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
Figure 0007113815000090
ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸（４．４０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、４．１９ｍＬ、０．９５当量）の混合物に、１５℃で（ＣＯＣｌ）２（５．８７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ、１．１４当量）を加えた。この混合物を１５℃で３０分間、撹拌した。次に、これを真空下で濃縮すると、残留物が形成され、これをＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中の化合物１ｂ．５（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５．１６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＮａＯＨ（１．６４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、１．０１当量）の混合物に、０℃で得られた溶液を滴下して加えた。次に、この混合物を１５℃で１４時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。酢酸エチルを除去し、残留溶液を０℃に冷却した後、固体ＫＨＳＯ４によりｐＨを６～７に調整した。この混合物をろ過し、化合物１ｂ．４（１２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、８６．３％収率）を白色固体として集めた。
Figure 0007113815000091
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１ｂ．４（１２．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２（１５ｐｓｉ）下、－４０℃でＮＭＭ（３．５４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ、１．００当量）、カルボノクロリド酸イソブチル（isobutyl carbonochloridate）（４．７９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、４．６１ｍＬ、１．００当量）およびジアゾメタン（２．９５ｇ、７０．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により、反応が完了したことが示された。この反応物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、２００ｍＬの酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、化合物１ｂ．３（１３．７ｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000092
ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）中の化合物１ｂ．３（１３．７ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２（１５ｐｓｉ）下、－２０℃で臭化水素（２０．９ｇ、８５．３ｍｍｏｌ、１４．０ｍＬ、３３％純度、２．２８当量）を加えた。この混合物を－２０℃で１０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。ｐＨが８に到達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３により反応物を塩基性にし、この混合物を、２００ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相を１００ｍＬのブラインにより２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、化合物１ｂ．２（８．８０ｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000093
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の化合物１ｂ．２（４００ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃でＫＦ（１６６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、６７．０μＬ、３．００当量）および２，３，６－トリフルオロフェノール（１７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１０時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。次に、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、化合物２１．１（４００ｍｇ、８２２μｍｏｌ、８６．２％収率）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000094
ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中の化合物２１．１（４００ｍｇ、８２２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８２２μｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この反応物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物２１のトリフルオロ酢酸塩（９０．０ｍｇ、２１３μｍｏｌ、２５．９％収率）が薄黄色固体として得られた。
化合物１（３６ｍｇ）および化合物２１（３６ｍｇ）を、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と混合した。次に、この溶媒を凍結乾燥により除去すると、ラセミ体のＮ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（７２ｍｇ）が得られた。
（実施例４）
ラセミ体のＮ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
Figure 0007113815000095
上記の通り調製した化合物１ｂ．２（４００ｍｇ、９５４μｍｏｌ、１．００当量）を、２５℃で、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、ＫＦ（１６６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、６７．０μＬ、３．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（１４９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）と一緒にした。この混合物を２５℃で１０時間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃにより３回抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、粗製２ｂ．１（４００ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000096
ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中の２ｂ．１（４００ｍｇ、８５６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、２５℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（８５６μｍｏｌ、１５．０ｍＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間、撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物２ｂのトリフルオロ酢酸塩（７０．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、２０．２％収率）が薄黄色固体として得られた。
Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ）のラセミ混合物は、化合物１および化合物２１に関して上で記載されている通り、化合物２および化合物２ｂを混合することにより調製した。
（実施例５）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２－フルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロ－ペンタンカルボキサミド（３）の調製
Figure 0007113815000097
ＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）中の化合物１．５（１０．００ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化シクロペンタンカルボニル（５．９２ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ、５．４３ｍＬ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で、Ｈ２Ｏ（８０．００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５．１６ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＮａＯＨ（１．６４ｇ、４１．０１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を加えた。この混合物を、１０℃で３時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃを除去し、次に、溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨを６～７に調整した。懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを５０ｍＬのＰＥにより洗浄して、真空下で乾燥すると、化合物１．４（１０．６０ｇ、３０．９６ｍｍｏｌ、７６．２６％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５の計算値：３４３．４；実測値３４３．２；ＲＴ＝１．０２２分。
Figure 0007113815000098
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の化合物１．４（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、－２０℃で、ＮＭＭ（７０８．８６ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、７７０．５０μＬ、１．２０当量）およびカルボノクロリド酸イソブチル（７９７．６１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、７６６．９３μＬ、１．００当量）を１回で加えた。この混合物を、－２０℃で１時間、撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）中のジアゾメタン溶液を０℃で加え、２時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製すると、化合物１．３（１３０．００ｍｇ、３５４．７６μｍｏｌ）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の計算値：３６７．４；実測値３３９．２；ＲＴ＝０．７７２分。
Figure 0007113815000099
ＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）中の化合物１．３（１３０．００ｍｇ、３５４．７５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、－２０℃で、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１５０．００μＬ、３３％純度）を１回で加えた。この混合物をＮ２下、－２０℃で１０分間、撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８まで塩基性にして、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、濃縮すると、化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、６７．２２％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３１Ｎ２Ｏ４の計算値：４２０．３；実測値３１６．２；ＲＴ＝０．７０９分。
Figure 0007113815000100
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（５０．００ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１．００当量）および２－フルオロフェノール（１３．３７ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１１．０５μＬ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＫＦ（２０．７８ｍｇ、３５７．６９μｍｏｌ、８．３８μＬ、３．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３．１（１５．００ｍｇ、３３．２９μｍｏｌ、２７．９２％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｆの計算値：４５１．５；実測値４５１．４；ＲＴ＝０．９２９分。
Figure 0007113815000101
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）中の化合物３．１（１５．００ｍｇ、３３．２９μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で３時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物３塩酸塩（２．００ｍｇ、５．７１μｍｏｌ、１７．１４％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｆの計算値：３５１．４；実測値３５１．３；ＲＴ＝２．４７７分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 - 1.83 (m, 17 H) 2.61 - 2.87 (m, 4 H) 4.24 - 4.43 (m, 1 H) 4.95 - 5.13 (m, 2 H) 6.87 - 7.27 (m, 4 H) 7.83 (br s, 3 H) 8.31 (d, J=6.90 Hz, 1 H).
（実施例６）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，５－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（４）の調製
Figure 0007113815000102
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）および２，３，５－トリフルオロフェノール（４２．３７ｍｇ、２８６．１５μｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、Ｎ２下、２５℃でＫＦ（４１．５６ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、１６．７６μＬ、３．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物４．１（５０．００ｍｇ、１０２．７７μｍｏｌ、４３．１０％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３３Ｎ２Ｆ３Ｏ５の計算値：４８７．２；実測値４８７．３；ＲＴ＝０．９３６分。
Figure 0007113815000103
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物４．１（５０．００ｍｇ、１０２．７７μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、２０℃で１５時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物４塩酸塩（３０．００ｍｇ、７７．６４μｍｏｌ、７５．５５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｆ３Ｏ３の計算値：３８７．２；実測値３８７．２；ＲＴ＝２．３２１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.85 (m, 15 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 5.18 (d, J=1.32 Hz, 2 H) 6.83 - 7.14 (m, 2 H) 7.98 (br s, 3 H) 8.44 (d, J=6.62 Hz, 1 H).
（実施例７）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（５）の調製
Figure 0007113815000104
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＫＦ（４１．５６ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、１６．７６μＬ、３．００当量）および２，３－ジフルオロフェノール（３７．２３ｍｇ、２８６．１５μｍｏｌ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５．１（５０．００ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、４４．７５％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000105
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物５．１（５０．００ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、２０℃で１５時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物５塩酸塩（１５．００ｍｇ、４０．７１μｍｏｌ、３８．１５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｆ２Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３６９．２；ＲＴ＝２．２４６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.83 (m, 15 H) 2.62 - 2.83 (m, 3 H) 4.32 (ddd, J=9.59, 6.73, 4.63 Hz, 1 H) 5.03 - 5.19 (m, 2 H) 6.77 - 7.14 (m, 3 H) 7.90 (br s, 3 H) 8.36 (d, J=6.83 Hz, 1 H).
（実施例８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（６）の調製
Figure 0007113815000106
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＫＦ（４１．５６ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、１６．７６μＬ、３．００当量）および２，５－ジフルオロフェノール（３７．２３ｍｇ、２８６．１５μｍｏｌ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物６．１（４１．００ｍｇ、８７．５１μｍｏｌ、３６．７０％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000107
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物６．１（４１．００ｍｇ、８７．５１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、２０℃で１５時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物６塩酸塩（１７．００ｍｇ、４６．１４μｍｏｌ、５２．７３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｆ２Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３６９．２；ＲＴ＝２．２３９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.85 (m, 16 H) 2.62 - 2.84 (m, 3 H) 4.31 (br t, J=10.23 Hz, 1 H) 5.02 - 5.18 (m, 2 H) 6.69 - 7.33 (m, 3 H) 7.85 (br s, 3 H) 8.35 (br d, J=6.65 Hz, 1 H).
（実施例９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（３－フルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（７）の調製
Figure 0007113815000108
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＫＦ（４１．５６ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、１６．７６μＬ、３．００当量）および３－フルオロフェノール（３２．０８ｍｇ、２８６．１５μｍｏｌ、２６．３０μＬ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物７．１（４７．００ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ、４３．７５％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000109
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物７．１（４７．００ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、２０℃で１５時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物７塩酸塩（２０．００ｍｇ、５７．０７μｍｏｌ、５４．７１％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ２ＦＯ３の計算値：３５１．２；実測値３５１．２；ＲＴ＝２．２０５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.85 (m, 15 H) 2.60 - 2.87 (m, 3 H) 4.33 (ddd, J=9.43, 6.67, 4.85 Hz, 1 H) 4.93 - 5.13 (m, 2 H) 6.61 - 6.88 (m, 3 H) 7.68 (br s, 3 H) 8.27 (d, J=6.84 Hz, 1 H).
（実施例１０）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（８）の調製
Figure 0007113815000110
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃で、ＫＦ（４１．５６ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、１６．７６μＬ、３．００当量）および３，５－ジフルオロフェノール（３７．２３ｍｇ、２８６．１５μｍｏｌ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。次に、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物８．１（５０．００ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、４４．７５％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000111
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２．００ｍＬ）中の化合物８．１（５０．００ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、Ｎ２下、２０℃で４時間、撹拌した。溶液をエバポレートして、有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥すると、化合物８塩酸塩（２０．００ｍｇ、５４．２９μｍｏｌ、５０．８７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｆ２Ｏ３の計算値：３６９．２；実測値３６９．１；ＲＴ＝２．７５０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 - 1.82 (m, 15 H) 2.61 - 2.83 (m, 3 H) 4.32 (ddd, J=9.43, 6.67, 4.85 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 2 H) 6.67 (dd, J=9.48, 2.21 Hz, 2 H) 6.79 (tt, J=9.43, 2.26 Hz, 1 H) 7.67 (br s, 3 H) 8.26 (d, J=6.84 Hz, 1 H).
（実施例１１）
（Ｒ）－３－（アセトアミド－２，２，２－ｄ３）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）ベンズアミド（１０）の調製
Figure 0007113815000112
化合物１０．７（１０．００ｇ、７２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃でＳＯＣｌ２（１７．３５ｇ、１４５．８４ｍｍｏｌ、１０．５８ｍＬ、２．００当量）を１回で加えた。この混合物を、６５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、化合物１０．６（１３．１０ｇ、粗製物）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の計算値：１５２．１；実測値１５２．２；ＲＴ＝１．１９１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.35 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.65 - 7.72 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.10 - 8.16 (m, 1 H)
Figure 0007113815000113
ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の化合物１０．６（３．７７ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（３．７１ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＥＤＣＩ（４．７９ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＩＥＡ（１６．１４ｇ、１２４．８５ｍｍｏｌ、２１．８０ｍＬ、５．００当量）およびジュウテリオ２，２，２－トリジュウテリオアセテート（１．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を１回で加えた。この混合物を、１５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって精製すると、化合物１０．５（２．９０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、５９．１９％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ８Ｄ３ＮＯ３の計算値：１９７．１；実測値１９７．２；ＲＴ＝０．６３４分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.91 (s, 3 H) 7.41 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.51 (br s, 1 H) 7.78 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 7.92 (br d, J=8.16 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
Figure 0007113815000114
化合物１０．５（２．９０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３６．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、１５℃でＨ２Ｏ（１２．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．１８ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）を１回で加えた。この混合物を、１５℃で１５時間、撹拌した。ＥｔＯＡｃを除去し、次に、溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨを６～７に調整した。懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを５０ｍＬのＰＥにより洗浄して、真空下で乾燥すると、化合物１０．４（２．１０ｇ、粗製物）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.41 (t, J=7.94 Hz, 1 H) 7.75 (dt, J=7.72, 1.32 Hz, 1 H) 7.82 (ddd, J=8.05, 2.21, 0.99 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=1.87 Hz, 1 H).
Figure 0007113815000115
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の化合物１０．４（１．００ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（８１５．８１ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＥＤＣＩ（１．１６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＤＩＥＡ（２．８４ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、４．００当量）およびメチル（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（１．４３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１回で加えた。この混合物を、１５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１～０：１）によって精製すると、化合物１０．３（１．９０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、８１．５３％収率）が薄黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８Ｄ３Ｎ３Ｏ６の計算値：４２５．２；実測値３２５．３；ＲＴ＝０．７５７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 14 H) 1.70 - 1.97 (m, 2 H) 2.11 - 2.19 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.64 - 4.81 (m, 2 H) 7.11 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.47 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.75 (br s, 1 H) 7.95 (br d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.47 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000116
ＤＩＰＡ（７６０．９５ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、４．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（４８１．７３ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。０．５時間後、この混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、化合物１０．３（８００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロ（ヨード）メタン（１．３３ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、５４５．８３μＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で１．５時間、撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、化合物１０．２（９００．００ｍｇ、粗製物）が暗褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｄ３ＣｌＮ３Ｏ５の計算値：４４２．２；実測値３３９．３；ＲＴ＝０．７４８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 - 1.59 (m, 17 H) 1.67 (br s, 3 H) 1.76 - 2.02 (m, 3 H) 3.11 (br d, J=6.17 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.60 - 4.82 (m, 2 H) 6.87 (br s, 1 H) 7.40 (br t, J=7.61 Hz, 1 H) 7.52 (br s, 1 H) 7.66 - 7.82 (m, 2 H) 7.92 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000117
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の化合物１０．２（２００．００ｍｇ、４５１．５２μｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（５８．７４ｍｇ、４５１．５２μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＥＡ（１７５．０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３６．５７μＬ、３．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１０．１（２０．００ｍｇ、３７．２７μｍｏｌ、８．２６％収率）が暗褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３０Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ６の計算値：５３７．３；実測値４８１．３；ＲＴ＝１．２０８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (br s, 18 H) 1.80 (br s, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 3.13 (br s, 3 H) 4.91 (br s, 3 H) 5.24 (br s, 1 H) 6.88 - 7.05 (m, 5 H) 7.37 - 7.46 (m, 3 H) 7.56 (br s, 2 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.93 (br s, 1 H)
Figure 0007113815000118
化合物１０．１（１０．００ｍｇ、１８．６４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、２０℃でＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１４４９．１８当量）を１回で加えた。この混合物を２０℃で４時間、撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１０のトリフルオロ酢酸塩（１．００ｍｇ、２．２９μｍｏｌ、１２．２９％収率）が暗褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｄ３Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３７．２；実測値４３７．３；ＲＴ＝２．０４２分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.48 - 1.87 (m, 5 H) 2.13 (br s, 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 4.90 - 5.08 (m, 5 H) 6.94 - 7.12 (m, 3 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H).
（実施例１２）
ビオチン化ジンジパイン阻害剤（１１）の調製
Figure 0007113815000119
化合物１０．７（５．００ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５０．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５．６４ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、１．５０当量）およびＴＭＳＮ３（５．０４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を１５℃で１時間、撹拌し、ろ過して真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮すると、化合物１１．６（４．００ｇ、粗製物）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２の計算値：１６４．０；実測値１６４．１；ＲＴ＝０．７０５分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.71 (d, J=9.48 Hz, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H).
Figure 0007113815000120
ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の化合物１１．６（２．００ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（１．８２ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＥＤＣＩ（２．５９ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でメチル（２Ｓ）－２－アミノ－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノエート（３．１９ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（６．３４ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ、８．５７ｍＬ、４．００当量）を１回で加えた。この混合物を、１５℃で４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって精製すると、化合物１１．５（３．５０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ、７０．３９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５Ｏ５の計算値：４０６．２；実測値３５０．２；ＲＴ＝０．８４０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 10 H) 1.46 - 1.56 (m, 3 H) 1.75 - 2.00 (m, 2 H) 3.05 - 3.14 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.64 (br s, 1 H) 4.72 - 4.80 (m, 1 H) 6.94 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.14 (ddd, J=8.05, 2.32, 0.88 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H)
Figure 0007113815000121
ＤＩＰＡ（２．２５ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、６．００当量）のＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．４２ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。０．５時間後、この混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、化合物１１．５（１．５０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロ（ヨード）メタン（２．６１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で１．５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、化合物１１．４（１．５０ｇ、粗製物）が暗褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000122
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の化合物１１．４（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（４６０．３４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＥＡ（１．３７ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ、３．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、この溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～２：１）によって精製すると、化合物１１．３（４００．００ｍｇ、７７２．９２μｍｏｌ、２１．８３％収率）が薄黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ５の計算値：５１８．２；実測値５１８．３；ＲＴ＝０．９１２分。
Figure 0007113815000123
ＣＨ３ＣＮ（４．００ｍＬ）中の化合物１１．３（２７０．００ｍｇ、５２１．７２μｍｏｌ、１．００当量）およびプロパ－２－イン－１－アミン（２８．７４ｍｇ、５２１．７２μｍｏｌ、３３．４１μＬ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＣｕＳＯ４（４．１６ｍｇ、２６．０９μｍｏｌ、４．００μＬ、０．０５当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（２０．６７ｍｇ、１０４．３４μｍｏｌ、０．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１１．２（７０．００ｍｇ、１２２．２５μｍｏｌ、２３．４３％収率）が暗褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ５の計算値：５７３．３；実測値５７３．５；ＲＴ＝０．８４６分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.69 (m, 8 H) 2.04 (br s, 1 H) 2.67 - 3.25 (m, 3 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.72 - 5.15 (m, 2 H) 6.78 - 7.09 (m, 2 H) 7.58 - 8.01 (m, 2 H) 8.16 - 8.49 (m, 1 H) 8.63 - 9.26 (m, 1 H).
Figure 0007113815000124
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のビオチン－ＤＰＥＧ（４）－ＣＯＯＨ（３４．３４ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢｔ（９．４４ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ、１．００当量）およびＥＤＣＩ（１３．３９ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で化合物１１．２（４０．００ｍｇ、６９．８６μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（３６．１１ｍｇ、２７９．４４μｍｏｌ、４８．８０μＬ、４．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１１．１（２０．００ｍｇ、１９．１２μｍｏｌ、２７．３７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６９Ｆ２Ｎ９Ｏ１２Ｓの計算値：１０４６．５；実測値１０４６．３；ＲＴ＝１．１１５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 12 H) 1.35 - 1.75 (m, 9 H) 1.85 (br dd, J=9.59, 3.64 Hz, 1 H) 2.05 (t, J=7.39 Hz, 2 H) 2.35 - 2.42 (m, 1 H) 2.38 (t, J=6.50 Hz, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.80 (dd, J=12.35, 5.07 Hz, 1 H) 2.89 (br d, J=5.95 Hz, 2 H) 3.08 (ddd, J=8.49, 6.06, 4.63 Hz, 1 H) 3.16 (q, J=5.88 Hz, 2 H) 3.44 - 3.50 (m, 15 H) 3.62 (t, J=6.50 Hz, 3 H) 4.11 (dd, J=7.72, 4.41 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=7.72, 4.41 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=5.73 Hz, 2 H) 4.59 - 4.67 (m, 1 H) 5.06 - 5.20 (m, 2 H) 6.76 (br t, J=5.51 Hz, 1 H) 7.06 - 7.14 (m, 3 H) 7.71 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 1 H) 8.06 (ddd, J=8.16, 2.21, 0.88 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 8.45 (t, J=5.51 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.95 (d, J=7.28 Hz, 1 H).
Figure 0007113815000125
化合物１１．１（２０．００ｍｇ、１９．１２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＦＡ（１．０３ｇ、９．００ｍｍｏｌ、６６６．１１μＬ、４７０．６１当量）中溶液を、Ｎ２下、２０℃で４時間、撹拌した。この混合物をろ過して真空下で濃縮すると、化合物１１のトリフルオロ酢酸塩（１８．００ｍｇ、１６．９８μｍｏｌ、８８．８１％収率、ＴＦＡ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６１Ｆ２Ｎ９Ｏ１０Ｓの計算値：９４６．４；実測値９４６．６；ＲＴ＝２．０７６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.77 (m, 14 H) 1.82 - 1.95 (m, 1 H) 2.05 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 2.17 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 2.53 - 2.60 (m, 3 H) 2.64 - 2.71 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 2 H) 3.17 (q, J=5.86 Hz, 3 H) 3.44 - 3.52 (m, 14 H) 3.63 (br t, J=6.46 Hz, 2 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 4.40 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 5.07 - 5.21 (m, 2 H) 6.31 - 6.42 (m, 2 H) 6.95 - 6.99 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06 - 7.15 (m, 3 H) 7.23 (s, 1 H) 7.58 - 7.76 (m, 4 H) 7.81 (br t, J=5.46 Hz, 1 H) 7.95 - 8.01 (m, 1 H) 7.98 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 8.07 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 8.45 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 8.63 - 8.66 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.98 (d, J=7.53 Hz, 1 H).
（実施例１３）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－アジドベンズアミド（１２）の調製
Figure 0007113815000126
ＣＨ３ＣＮ（７０．００ｍＬ）中の化合物１２．７（５．００ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ－ＢｕＯＮＯ（５．６４ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、１．５０当量）の混合物に、Ｎ２下、１８℃でＴＭＳＮ３（５．０４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、１．２０当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、化合物１２．６（３．００ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、５０．４４％収率）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000127
ＴＨＦ（１６０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０．００ｍＬ）中の化合物１２．５（２０．００ｇ、８１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＴＭＳＣＨＮ２（２７．８２ｇ、２４３．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。この混合物を、２５℃で２０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製すると、化合物１２．４（８．００ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ、３７．８５％収率）が無色油状物として得られた。
Figure 0007113815000128
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の化合物１２．６（１．２５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥＤＣＩ（１．６２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＨＯＢｔ（１．１４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を１回で加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、この混合物を、化合物１２．４（２．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。ＤＩＰＥＡ（２．９８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、４．０３ｍＬ、３．００当量）を滴下して加え、この混合物を０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製すると、化合物１２．３（２．８０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、８９．９７％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ ppm 1.40 (s, 8 H) 1.44 - 1.58 (m, 4 H) 1.80 - 2.00 (m, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 4.58 (dd, J=9.26, 5.07 Hz, 1 H) 7.25 (ddd, J=8.05, 2.32, 1.10 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.63 - 7.69 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｏ５Ｎ５の計算値：４０５；実測値３５０， ３０６；ＲＴ＝０．８９７分。
Figure 0007113815000129
ＤＩＰＡ（１．５０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、６当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．９２ｍＬ、６．００当量）を加え、この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この混合物に、－７８℃で、化合物１２．３（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロ（ヨード）メタン（２．１８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、８９５．１１μＬ、５．００当量）のＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を－７８℃で３０分間、撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水性飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過して、減圧下で濃縮すると、粗製化合物１２．２（２．００ｇ、粗製物）が黄色油状物として得られ、これを次のステップに使用した。
Figure 0007113815000130
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の化合物１２．２（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（６１３．７９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＰＥＡ（２．４４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ、４．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１０時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１２．１（２００．００ｍｇ、３８６．４６μｍｏｌ、８．１９％収率）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000131
化合物１２．１（１００．００ｍｇ、１９３．２３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、１８℃でＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６９．９０当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１２のトリフルオロ酢酸塩（８０．００ｍｇ、１９１．６６μｍｏｌ、９９．１９％）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.11 (dddd, J=13.84, 9.48, 6.78, 4.30 Hz, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 3 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｏ３Ｎ５の計算値：４１８；実測値４１８；ＲＴ＝３．０８分。
（実施例１４）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（１３）および（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（１４）の調製
Figure 0007113815000132
化合物１．２（５０．００ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４６．２３ｍｇ、３５７．７０μｍｏｌ、６２．４７μＬ、３．００当量）およびテトラゾール（０．４５Ｍ、２６４．９６μＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物１３．１（５．００ｍｇ、１２．２４μｍｏｌ、１０．２７％収率）が白色固体として得られ、５ｍｇの化合物１４．１が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000133
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中の化合物１３．１（５．００ｍｇ、１２．２４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１３のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ、９６．７１％収率、ＴＦＡ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.25 - 1.57 (m, 4 H) 1.58 - 1.81 (m, 12 H) 1.84 - 2.09 (m, 6 H) 2.68 - 2.84 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=7.50 Hz, 3 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 5.51 - 5.79 (m, 2 H) 9.06 - 9.18 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｏ２Ｎ６・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：４２３；実測値３０９；ＲＴ＝１．２０８分。
Figure 0007113815000134
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中の化合物１４．１（５．００ｍｇ、１２．２４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１４のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ、９６．７１％収率、ＴＦＡ）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.20 - 1.53 (m, 5 H) 1.54 - 1.80 (m, 12 H) 1.82 - 2.08 (m, 5 H) 2.64 - 2.83 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=7.28 Hz, 3 H) 4.55 (dd, J=9.37, 4.74 Hz, 1 H) 5.71 - 5.94 (m, 2 H) 8.76 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２の計算値：４２３；実測値３０９；ＲＴ＝１．６０６分。
（実施例１５）
蛍光ジンジパイン活性プローブ：（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（（３－（５，５－ジフルオロ－７，９－ジメチル－５Ｈ－５ｌ４，６ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン－３－イル）プロパンアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（１５）の調製
Figure 0007113815000135
ＴＨＦ（６０．００ｍＬ）中の化合物１５．７（５．００ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（１１．０５ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、５０℃でＫ２ＣＯ３（１４．５３ｇ、１０５．１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を１回で加えた。この混合物を、５０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製すると、１５．６（８．６０ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ、１０８．２０％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000136
化合物１５．６（８．６０ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．９ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気してＨ２によりパージすることを数回行った。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製すると、化合物１５．５（５．００ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ、５７．３７％収率）が無色油状物として得られた。
Figure 0007113815000137
ＤＣＭ（６０．００ｍＬ）中の化合物１５．５（３．００ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および化合物１５．４（２．６５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、１８℃でＰＯＣｌ３（３．３０ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１．１０当量）を１回で加えた。この混合物を１８℃で１０時間、撹拌し、次いで、１８℃でＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１１．１２ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ、９．６７ｍＬ、４．００当量）およびＤＩＥＡ（１０．６３ｇ、８２．２４ｍｍｏｌ、１４．３６ｍＬ、４．２０当量）を滴下して加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：４）によって精製すると、化合物１５．３（３．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、５０．０５％収率）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000138
ＴＨＦ（１２０．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０．００ｍＬ）中の化合物１５．３（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、１８℃でＨＣｌ（５１．１１ｇ、５１９．１５ｍｍｏｌ、５０．１１ｍＬ、３７％純度、１５８．７６当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）の添加によりこの反応混合物をクエンチして、次に、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、化合物１５．２（７００．００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、７３．２９％収率）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000139
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の化合物１５．２（３００．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＯＢｔ（１５２．６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＥＤＣＩ（２１６．５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を１回で加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。次に、０℃で、プロパルギルアミン（５６．５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６５．７８μＬ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（３９８．２２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５３８．１３μＬ、３．００当量）を１回で加え、この混合物を０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、化合物１５．１（１５０．００ｍｇ、４５５．７２μｍｏｌ、４４．２４％収率）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000140
アセトニトリル（２．００ｍＬ）中の化合物１５．１（１００．００ｍｇ、３０３．８１μｍｏｌ、１．００当量）および化合物１２（１２６．８１ｍｇ、３０３．８１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、１８℃でＣｕＳＯ４（２．４２ｍｇ、１５．１９μｍｏｌ、２．３３μＬ、０．０５当量）のＨ２Ｏ（１００．００μＬ）中溶液を１回で、およびアスコルビン酸ナトリウム（１２０．３８ｍｇ、６０７．６２μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１５のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、６．７０μｍｏｌ、２．２１％収率）が赤色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.46 - 1.68 (m, 1 H) 1.46 - 1.67 (m, 1 H) 1.69 - 1.90 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 2 H) 2.19 - 2.31 (m, 3 H) 2.48 (s, 2 H) 2.69 (br t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.95 (br s, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 5.04 (br s, 3 H) 6.19 (s, 1 H) 6.31 (br d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.91 - 7.12 (m, 4 H) 7.31 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.68 (br t, J=8.11 Hz, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 2 H) 8.25 - 8.36 (m, 2 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ３９Ｆ４Ｏ４Ｎ８Ｂの計算値：７４６；実測値７４７；ＲＴ＝２．１１７分
（実施例１６）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（メチルチオ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロ－ペンタン－カルボキサミド（１６）の調製
Figure 0007113815000141
化合物１．２（１００．００ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、メチルスルファニルナトリウム（１６ｍｇ、２４０μｍｏｌ、１５μＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物１６．１（５０．００ｍｇ、９９．８９μｍｏｌ、５５．１６％収率、ＴＦＡ）が、黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000142
化合物１６．１（５０．００ｍｇ、１２９．３５μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１６のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、１７．４６μｍｏｌ、１３．５０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 - 1.54 (m, 2 H) 1.55 - 1.79 (m, 11 H) 1.80 - 1.99 (m, 4 H) 2.06 (s, 3 H) 2.64 - 2.80 (m, 1 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 3.36 (d, J=1.54 Hz, 2 H) 4.67 (dd, J=9.48, 4.41 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２６ＳＯ２Ｎ２の計算値：２８７；実測値２８７；ＲＴ＝１．８２６分。
（実施例１７）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ヘプタン－３－イル）シクロ－ペンタンカルボキサミド（１７）の調製
Figure 0007113815000143
化合物１．２（５０．００ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．４４ｍｇ、３５７．６９μｍｏｌ、３．００当量）および２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（１１．９３ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、８．５８μＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物１７．１（１０．００ｍｇ、２２．８１μｍｏｌ、１９．１３％収率）が、黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000144
ｔｅｒｔ－ブチル化合物１７．１（１０．００ｍｇ、２２．８１μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５００．００μＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１７のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、１４．７８μｍｏｌ、６４．７８％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 - 1.51 (m, 3 H) 1.53 - 1.78 (m, 10 H) 1.80 - 1.96 (m, 4 H) 2.72 (quin, J=7.88 Hz, 1 H) 2.86 - 2.99 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２５Ｏ３Ｎ２Ｆ３の計算値：３３９；実測値３３９；ＲＴ＝２．０６０分。
（実施例１８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（１８）の調製
Figure 0007113815000145
化合物１．２（５０．００ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９．４４ｍｇ、３５７．６９μｍｏｌ、３．００当量）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２０．０４ｍｇ、１１９．２３μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物１８．１（１５．００ｍｇ、２９．６２μｍｏｌ、２４．８４％収率）が、黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000146
化合物１８．１（１５．００ｍｇ、２９．６２μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１８のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、１２．３０μｍｏｌ、４１．５４％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.35 - 1.54 (m, 2 H) 1.55 - 1.78 (m, 10 H) 1.80 - 1.97 (m, 3 H) 2.65 - 2.79 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 4.60 - 4.78 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２４Ｏ３Ｎ２Ｆ６の計算値：４０７；実測値４０７；ＲＴ＝２．３５６分。
（実施例１９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（ジメチルアミノ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロ－ペンタンカルボキサミド（１９）の調製
Figure 0007113815000147
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の化合物１．２（１００．００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルメタンアミン（１９．４４ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、２１．８５μＬ、１．００当量、ＨＣｌ）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＰＥＡ（１２３．２８ｍｇ、９５３．８６μｍｏｌ、１６６．５９μＬ、４．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物１９．１（５０．００ｍｇ、１３０．３７μｍｏｌ、５４．６７％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３７Ｏ４Ｎ３の計算値：３８３；実測値３８４；ＲＴ＝０．６７２分
Figure 0007113815000148
化合物１９．１（５０．００ｍｇ、１３０．３７μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解し、この混合物にＴＦＡ（１．１２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、７２８．９５μＬ、７５．５２当量）を加え、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物１９のトリフルオロ酢酸塩（５０．００ｍｇ、粗製物）が無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.39 - 1.58 (m, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.66 - 1.78 (m, 7 H) 1.87 - 1.98 (m, 3 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 2.90 (s, 6 H) 2.92 - 2.97 (m, 2 H) 4.28 - 4.32 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 2 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２９Ｏ２Ｎ３の計算値：２８３；実測値２８４；ＲＴ＝２．３６５分
（実施例２０）
（Ｓ）－３－アセトアミド－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）ベンズアミド（９）の調製
Figure 0007113815000149
化合物３－アセトアミド安息香酸（１．２１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０．００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（１．００ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＥＤＣＩ（１．４２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。添加後、この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。次に、上記の混合物に、Ｎ２下、０℃で、ＤＩＥＡ（３．４８ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、４．７１ｍＬ、４．００当量）および化合物９．４（２．００ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１５．５時間、撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機相を分離してＮａＣｌ（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。化合物９．３（２．３０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、８０．９６％収率）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６の計算値：４２１．２２；実測値３２２．３；ＲＴ＝０．７４８分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 - 1.56 (m, 14 H) 1.68 - 1.98 (m, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.98 - 3.15 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 4.61 - 4.83 (m, 2 H) 7.14 (br d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 (br d, J=7.06 Hz, 1 H) 7.74 (br s, 1 H) 7.91 - 8.02 (m, 1 H) 8.52 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000150
ＤＩＰＡ（３８４．１２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５３３．５０μＬ、４．００当量）のＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２４３．１７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。０．５時間後、上記の混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、化合物９．３（４００．００ｍｇ、９４９．０１μｍｏｌ、１．００当量）およびクロロヨードメタン（６６９．５５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２７５．５３μＬ、４．００当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で１．５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×１）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。化合物９．２（５００．００ｍｇ、粗製物）が、黒褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000151
化合物９．２（２００．００ｍｇ、４５４．６２μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（１７６．２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３８．２０μＬ、３．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、２５℃で２，６－ジフルオロフェノール（１１８．２８ｍｇ、９０９．２４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を、２５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ×１）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。粗生成物（５００．００ｍｇ）が黄色油状物として得られた。この残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製した。化合物９．１（１０．００ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、２．００％収率）が、白色固体として得られた。
Figure 0007113815000152
化合物９．１（５．００ｍｇ、９．３７μｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＴＦＡ（２．１４ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、１．３９μＬ、２．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１６時間、撹拌した。濃縮すると、残留物が得られた。化合物９のトリフルオロ酢酸塩（５．００ｍｇ、９．１３μｍｏｌ、９７．４７％収率、ＴＦＡ）が、赤色油状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４３３．１８；実測値４３４．２；ＲＴ＝２．０５２分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.44 - 1.88 (m, 1 H) 1.44 - 1.51 (m, 1 H) 1.51 - 1.84 (m, 1 H) 1.52 - 1.82 (m, 1 H) 1.52 - 1.85 (m, 1 H) 1.83 - 1.85 (m, 1 H) 2.07 - 2.20 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=6.50 Hz, 1 H) 4.90 - 5.10 (m, 1 H) 4.91 - 5.10 (m, 1 H) 6.91 - 7.13 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.68 (m, 1 H) 8.03 - 8.18 (m, 1 H)
追加の化合物は、これまでの実施例における手順に従い合成した。
（実施例２１）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（メチルスルホニル）－２－オキソヘプタン－３－イル）－シクロペンタンカルボキサミド（２０）の調製
Figure 0007113815000153
化合物１．２（２００．００ｍｇ、４７６．９３μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、メチルスルファニルナトリウム（３３．４３ｍｇ、４７６．９３μｍｏｌ、３０．３９ｕＬ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物２０．２（８０．００ｍｇ、２０６．９６μｍｏｌ、４３．３９％収率）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000154
化合物２０．２（６０．００ｍｇ、１５５．２２μｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６００．００μＬ）中溶液に、オキソン（１９０．８５ｍｇ、３１０．４４μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２０．１（２０．００ｍｇ、４７．７８μｍｏｌ、３０．７８％収率）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000155
ＴＦＡ（１．００ｍＬ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の化合物２０．１（２０．００ｍｇ、４７．７８μｍｏｌ、１．００当量）を、２５℃で１４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物２０のトリフルオロ酢酸塩（１０．００ｍｇ、３１．４０μｍｏｌ、６５．７３％収率）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.39 (m, 1 H) 1.18 - 1.39 (m, 1 H) 1.39 - 1.66 (m, 9 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.58 - 2.86 (m, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 4.15 - 4.32 (m, 1 H) 4.39 - 4.61 (m, 2 H) 7.70 (br s, 3 H) 8.23 (d, J=7.06 Hz, 1 H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２６ＳＯ４Ｎ２の計算値：３１９；実測値３１９；ＲＴ＝１．９１６分。
（実施例２２）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－フルオロベンズアミド（２６）の調製
Figure 0007113815000156
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２６．１（４２０．４４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（６３２．７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（４４６．０１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で化合物２６．２（１ｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、４当量）を１回で加えた。この混合物を、０℃で１５時間、撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製すると、化合物２６．３（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５２．３％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３；保持時間＝０．８２４分。
Figure 0007113815000157
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｎ－ＢｕＬｉ（３０１．５１ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、６当量）およびＤＩＰＡ（４７６．２８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、６６１．４９μＬ、６当量）の混合物を、Ｎ２下、０℃で撹拌した。０．５時間後、上記の混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、２６．３（３００ｍｇ、７８４．４６μｍｏｌ、１当量）およびヨードクロロメタン（５５３．４５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２２７．７６μＬ、４当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｘｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。２６．４（２００ｍｇ、４９９μｍｏｌ、６３．６％収率）が褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000158
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２６．４（２００ｍｇ、４９９μｍｏｌ、１当量）および２，６－ジフルオロフェノール（６４．９ｍｇ、４９９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＥＡ（１９３．４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２６１．４１μＬ、３当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この残留物を分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物２６．５（１８ｍｇ、３６．４μｍｏｌ、１当量）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６；保持時間＝０．８８６分。
Figure 0007113815000159
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物２６．５（１８ｍｇ、３６．４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で４時間、撹拌した。次に、ろ過して真空下で濃縮した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物２６（１２ｍｇ）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５；保持時間＝１．５３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.48 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.86 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 2 H), 4.92 - 4.96 (m, 1 H), 4.96 - 5.06 (m, 2 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.51 (td, J=7.99, 5.62 Hz, 1 H), 7.60 (dt, J=9.70, 2.09 Hz, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H).
（実施例２３）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（２－フルオロエトキシ）ベンズアミド（２７）の調製
Figure 0007113815000160
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２７．１（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１当量）および１－フルオロ－２－ブロモエタン（８３４．４４ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、３当量）を１回で加えた。この混合物を、８０℃で１５時間、撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製すると、化合物２７．２（８９０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、６８．３５％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９；保持時間＝０．７７分。
Figure 0007113815000161
２７．２（８９０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、８．９８ｍＬ、２当量）中溶液を２０℃で１５時間、撹拌した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）により抽出し、中性不純物を除去した。水相を水性ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。化合物２７．３（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、７２．６％収率）が、無色油状物として得られた。
Figure 0007113815000162
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２７．３（６００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＯＢｔ（４８４．５４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣＩ（６８７．４４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で２６．１（９６７．５４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１．６９ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ、４当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、２７．４（１．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８４％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７；保持時間＝０．８２５分。
Figure 0007113815000163
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＤＩＰＡ（４２７．０８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、５９３．１７μＬ、６当量）に、Ｎ２下、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２７０．３７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、６当量）を１回で加えた。０．５時間後、上記の混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、２７．４（３００ｍｇ、７０３．４３μｍｏｌ、１当量）およびヨードクロロメタン（７４４．４３ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３０６．３５μＬ、６当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、次に、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。化合物２７．５（３００ｍｇ、粗製物）が褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000164
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２７．５（３００ｍｇ、６７４．３μｍｏｌ、１当量）および２，６－ジフルオロフェノール（８７．７２ｍｇ、６７４．２８μｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＥＡ（２６１．４３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５３．２９μＬ、３当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。化合物２７．６（７２ｍｇ、１３３．７μｍｏｌ、１９．８％収率）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９；保持時間＝２．８５分。
Figure 0007113815000165
２７．６（７２ｍｇ、１３３．７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３０４．８７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１９７．９７μＬ、２０当量）を加えた。この混合物を、２０℃で４時間、撹拌した。これをろ過して真空中で濃縮すると、化合物２７（５０ｍｇ、７５．０２μｍｏｌ、５６％収率、２ＴＦＡ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６７；保持時間＝０．６９分。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.59 (m, 2 H), 1.69 - 1.72 (m, 2 H), 1.73-1.85 (m, 2 H), 2.75 - 2.79 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.26 - 4.27 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.33 - 4.34 (d, J=3.6 Hz, 2 H), 4.34 - 4.35 (m, 1 H), 4.69 - 4.71(m, 1 H), 4.81 - 4.82(m, 1 H), 5.09 - 5.13(dd, J=1.6 Hz, 2 H), 7.09 - 7.12(m, 4 H), 7.39-7.48(m, 4 H), 7.73(s, 2 H), 8.77 - 8.78 (d, J=7.6 Hz, 2 H).
（実施例２４）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－６－フルオロピコリンアミド（２８）の調製
Figure 0007113815000166
化合物２８．１（３６６．０７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（３５０．７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４９７．６５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、化合物２６．１（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｘｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、化合物２８．２（７５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、８３％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：３８４；保持時間＝０．８１７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 11 H), 1.53 (br d, J=6.17 Hz, 2 H), 1.65 (s, 1 H), 1.75 - 2.05 (m, 2 H), 3.12 (br d, J=6.17 Hz, 2 H), 3.78 (d, J=0.66 Hz, 3 H), 4.57 (br s, 1 H), 4.67 - 4.89 (m, 1 H), 6.97 - 7.18 (m, 1 H), 7.87 - 8.03 (m, 1 H), 8.05 - 8.22 (m, 2 H).
Figure 0007113815000167
ＤＩＰＡ（５２６．１９ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、７３０．８２μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０８ｍＬ、５当量）を加えた。Ｎ２下、この混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この混合物に、化合物２８．２（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（９１７．１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、３７７．４４μＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。これを、－７８℃で０．５時間、撹拌した。２５℃でこの反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、２８．３（５００ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000168
２８．３（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（４８１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６４９．６９μＬ、３当量）および２，６－ジフルオロフェノール（２４１．９７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、２８．４（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、８％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６；保持時間＝２．８４分。
Figure 0007113815000169
２８．４（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間、撹拌し、次に、減圧下で濃縮すると、化合物２８（２０ｍｇ、５０．６μｍｏｌ、５０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；保持時間＝２．１１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.44 (m, 2 H), 1.45 - 1.65 (m, 2 H), 1.71 - 2.01 (m, 2 H), 2.69 - 2.85 (m, 2 H), 4.55 - 4.76 (m, 2 H), 4.97 - 5.34 (m, 2 H), 7.03 - 7.21 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=8.27, 1.65 Hz, 1 H), 7.68 (br s, 3 H), 7.99 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H), 8.22 (q, J=8.08 Hz, 1 H), 8.98 (d, J=8.38 Hz, 1 H).
（実施例２５）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－６－フルオロニコチンアミド（２９）の調製
Figure 0007113815000170
６－フルオロニコチン酸（３６６．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（３５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４９７．６５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、化合物２６．１（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製すると、２９．１（３００ｍｇ、７８２．４５μｍｏｌ、３３．１５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋：３８４；保持時間＝０．７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 (s, 11 H), 1.48 - 1.59 (m, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 1.76 - 2.04 (m, 2 H), 3.13 (br d, J=6.15 Hz, 2 H), 4.47 - 4.86 (m, 2 H), 6.93 (br s, 1 H), 7.01 (dd, J=8.53, 2.76 Hz, 1 H), 8.29 (td, J=7.97, 2.38 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H).
Figure 0007113815000171
ＤＩＰＡ（３９６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５４９．８２μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．５６ｍＬ、５当量）を加えた。Ｎ２下、この混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この混合物を、２９．１（３００ｍｇ、７８２．４３μｍｏｌ、１当量）およびクロロヨードメタン（６９０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、２８４μＬ、５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。これを、－７８℃で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、次に、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、２９．２（５００ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000172
２９．２（３００．００ｍｇ、７４６．５３μｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（１４５．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３９１μＬ、３当量）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間、撹拌し、次に、これをエバポレートし、半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、２９．３（４０ｍｇ、８１μｍｏｌ、１１％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６；保持時間＝０．８７４分。
Figure 0007113815000173
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２９．３（４０ｍｇ、８１μｍｏｌ、１当量）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間、撹拌し、次に、エバポレートした。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物２９（１０ｍｇ、２５μｍｏｌ、３１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６；保持時間＝０．７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.43 - 1.67 (m, 2 H), 1.67 - 1.89 (m, 3 H), 2.05 - 2.20 (m, 1 H), 2.86 - 3.01 (m, 2 H), 4.93 - 5.11 (m, 3 H), 6.92 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 (dd, J=8.60, 2.65 Hz, 1 H), 8.38 (td, J=8.05, 2.65 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.43 Hz, 1 H).
（実施例２６）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（３－フルオロプロポキシ）ベンズアミド（３０）の調製
Figure 0007113815000174
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物３０．１（５４０．１３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）および３０．２（５００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｋ２ＣＯ３（９８１．２９ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、８０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｘｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製すると、３０．２（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、５８％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３；保持時間＝０．８２分。
Figure 0007113815000175
ＮａＯＨ（１Ｍ、４．１４ｍＬ、２当量）を含むＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の３０．２（４４０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応物を水（４０ｍＬ）により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）により抽出し、中性不純物を除去した。水相を水性ＨＣｌでｐＨ５まで酸性にし、次に、酢酸エチル（４０ｍＬ）により抽出した。３０．３（１６０ｍｇ、８０７μｍｏｌ、３９％収率）が、白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９９；保持時間＝１．０１分。
Figure 0007113815000176
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３０．３（１６０ｍｇ、８０７．３１μｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（１７０．２４ｍｇ、８８８．０４μｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢｔ（１２０ｍｇ、８８８μｍｏｌ、１．１当量）に、Ｎ２下、０℃で化合物２６．１（２１０．１７ｍｇ、８０７．３１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４１７．３４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、５６３．９７μＬ、４当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製すると、３０．４（２４０ｍｇ、５４５μｍｏｌ、６７．５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１；保持時間＝０．８４分。
Figure 0007113815000177
ｎ－ＢｕＬｉ（２０９．４１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、６当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３３０．８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、４６０μＬ、６当量）を１回で加えた。０．５時間後、上記の混合物に、Ｎ２下、－７８℃で、３０．４（２４０ｍｇ、５４５μｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（５７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、２３７．３μＬ、６当量）を加えた。得られた混合物を、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）により希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、３０．５（２００ｍｇ、粗製物）が褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000178
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３０．５（２００ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１当量）および２，５－ジフルオロフェノール（５７ｍｇ、４３６μｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＥＡ（１６８．９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２８．３２μＬ、３当量）を加えた。この混合物を、２０℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３０．６（１３ｍｇ、２３．５μｍｏｌ、５．４％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３；保持時間＝０．９１分。
Figure 0007113815000179
ＤＣＭ（５００μＬ）中の３０．６（１３ｍｇ、２３．５３μｍｏｌ、１当量）に、ＴＦＡ（１６０．９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１０４．５３μＬ、６０当量）を加えた。この混合物を、２０℃で３時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３０（２ｍｇ、４．４２μｍｏｌ、１９％収率）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３；保持時間＝０．７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.86 (m, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.85 - 3.01 (m, 2 H), 4.10 - 4.20 (m, 1 H), 4.11 - 4.20 (m, 1 H), 4.57 (t, J=5.84 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=5.84 Hz, 1 H), 4.90 - 5.07 (m, 4 H), 6.95 - 7.03 (m, 2 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 7.14 (ddd, J=7.94, 2.54, 1.21 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H).
（実施例２７）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－フルオロイソニコチンアミド（３１）の調製
Figure 0007113815000180
２－フルオロ－４－カルボキシピリジン（５２３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（５０１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（７１０．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、２６．１（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ ５（０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）により洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、化合物３１．１（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６２％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］：３８４；保持時間＝０．８分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27 - 1.62 (m, 14 H), 1.69 - 2.08 (m, 2 H), 3.05 (t, J=6.50 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.59 (dd, J=9.37, 4.96 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.69 (dt, J=5.29, 1.54 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.29 Hz, 1 H)
Figure 0007113815000181
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（６５９．８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、９１６．４μＬ、５当量）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．６１ｍＬ、５当量）を加えた。Ｎ２下、この混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この混合物を、３１．１（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（１．１５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、４７３．３μＬ、５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。これを、－７８℃で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、３１．２（６２０ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000182
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３１．２（６２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＥＡ（５９８．２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、８０８．３６μＬ、３当量）および２，６－ジフルオロフェノール（３０１．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。これを、２５℃で１５時間、撹拌した。水性（aqueous）の後処理後、残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３１．３（２０ｍｇ、４０．３６μｍｏｌ、３％収率）が得られた。
Figure 0007113815000183
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の３１．３（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３１（１０ｍｇ、２５．３μｍｏｌ、２５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９６；保持時間＝１．３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.40 - 1.91 (m, 5 H), 2.03 - 2.22 (m, 1 H), 2.83 - 3.03 (m, 2 H), 4.87 - 5.15 (m, 3 H), 6.90 - 7.17 (m, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 1 H), 8.24 - 8.39 (m, 1 H).
（実施例２８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－フルオロニコチンアミド（３２）の調製
Figure 0007113815000184
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（フルオロ）ニコチン酸（３６６．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＨＯＢｔ（３５０．８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４９７．６５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、２６．１（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、次に、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製すると、３２．１（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、６６％収率）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８４；保持時間＝０．７分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 11 H), 1.54 (dt, J=13.68, 6.84 Hz, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 1.76 - 2.10 (m, 2 H), 3.12 (br d, J=6.15 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.57 (br s, 1 H), 4.76 - 4.90 (m, 1 H), 7.30 - 7.48 (m, 2 H), 8.36 (br d, J=4.52 Hz, 1 H), 8.55 (ddd, J=9.66, 7.72, 1.95 Hz, 1 H).
Figure 0007113815000185
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（５２７．８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、７３３μＬ、５当量）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍＬ、５当量）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３２．２（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（９２０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３７８．６μＬ、５当量）に加えた。これを、－７８℃で０．５時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（１５ｘｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、３２．２（６２０ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000186
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３２．２（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）および２，６－ジフルオロフェノール（２４２．８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）に、ＤＩＥＡ（４８２．４１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、６５２μＬ、３当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３２．２（２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６；保持時間＝０．８６分。
Figure 0007113815000187
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の３２．２（２０ｍｇ、４０．４μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３２（５ｍｇ、１２．６５μｍｏｌ、３１％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９６；保持時間＝１．２５分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.44 - 1.87 (m, 5 H), 2.06 - 2.22 (m, 1 H), 2.85 - 3.03 (m, 2 H), 4.89 - 5.12 (m, 3 H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.45 (ddd, J=7.22, 5.02, 1.87 Hz, 1 H), 8.26 (ddd, J=9.48, 7.50, 1.98 Hz, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 1 H).
（実施例２９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－アジドベンズアミド（３３）の調製
Figure 0007113815000188
ＡｃＮ（７０ｍＬ）中の３３．１（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔ－ＢｕＯＮＯ（５．６４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、６．５ｍＬ、１．５当量）に、Ｎ２下、１８℃でＴＭＳＮ３（５．０４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ、５．７３ｍＬ、１．２当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、３３．２（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、５０％収率）が得られた。
Figure 0007113815000189
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３３．２（１．２５ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣＩ（１．６２ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＨＯＢｔ（１．１４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。次に、２６．１（２ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、次いでＤＩＰＥＡ（２．９８ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ、４．０３ｍＬ、３当量）を加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×１）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、３３．３（２．８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.40 (s, 8 H), 1.44 - 1.58 (m, 4 H), 1.80 - 2.00 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.58 (dd, J=9.26, 5.07 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J=8.05, 2.32, 1.10 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H).
Figure 0007113815000190
ＤＩＰＡ（１．５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ、６当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５．９２ｍＬ、６当量）を加え、この混合物を３０分間、撹拌した。これを、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３３．３（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（２．１８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ、８９５．１１μＬ、５当量）に－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、ろ過して濃縮すると３３．４（２ｇ）が得られ、これを次のステップに使用した。
Figure 0007113815000191
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３３．４（２ｇ）および２，６－ジフルオロフェノール（６１４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（２．４４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２０℃で１０時間、撹拌した。水性の後処理後、残留物を半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３３．５（２００ｍｇ、３８６．４６μｍｏｌ、８％収率）が得られた。
Figure 0007113815000192
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の３３．５ ５（１００ｍｇ、１９３．２３μｍｏｌ、１当量）を、１８℃で１０時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に、半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３３（８０ｍｇ、１９２μｍｏｌ、９９％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１８；保持時間＝３．１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.88 (m, 3 H) 2.11 (dddd, J=13.84, 9.48, 6.78, 4.30 Hz, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 4.91 - 5.08 (m, 3 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.56 (t, J=1.87 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H).
（実施例３０）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－ブロモニコチンアミド（３４）の調製
Figure 0007113815000193
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（ブロモ）ニコチン酸（７４８．７１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ＨＯＢｔ（５０１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（７１０．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。これを、０℃で１時間、撹拌した。この混合物に、化合物２６．１（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、４当量）を加えた。これを、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製すると、３４．１（９５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、６３．５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３４５；保持時間＝０．７３分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.60 (m, 16 H), 1.76 - 2.04 (m, 2 H), 2.98 - 3.27 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.59 (br s, 1 H), 4.71 - 4.86 (m, 1 H), 6.95 (br d, J=6.61 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.61, 4.74 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=7.61, 1.87 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=4.85, 1.98 Hz, 1 H)
Figure 0007113815000194
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．０８ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、５当量）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．２８ｍＬ、５当量）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３４．１（９５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（１．８９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、７７６．６５μＬ、５当量）に加え、－７８℃で０．５時間、撹拌した。２５℃でこの反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）により洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、３４．２（１．１ｇ）が得られた。
Figure 0007113815000195
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３４．２（１．１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＥＡ（９２１．６３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ、３当量）および２，６－ジフルオロフェノール（４６３．８４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。水性の後処理後、生成物を半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３４．３（１５０ｍｇ、２６９．６μｍｏｌ、１１％収率）が得られた。
Figure 0007113815000196
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中の３４．３（１５０ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物３４（１００ｍｇ、２１９．１６μｍｏｌ、８１．３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５６；保持時間＝２．２８分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.51 - 1.88 (m, 6 H), 1.97 - 2.21 (m, 1 H), 2.95 (br t, J=7.50 Hz, 2 H), 4.96 (dd, J=9.70, 4.19 Hz, 1 H), 5.00 - 5.14 (m, 1 H), 6.93 - 7.15 (m, 2 H), 7.41 - 7.56 (m, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 1 H), 8.35 - 8.48 (m, 1 H).
（実施例３１）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－４－フルオロベンズアミド（３５）の調製
Figure 0007113815000197
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（フルオロ）安息香酸（５３８．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）に、ＨＯＢｔ（５７０．７５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（８０９．７４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物に、２６．１（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．９９ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ、４当量）を加えた。この反応物を１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、３５．１（１．１０ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６９；保持時間＝０．８分。
Figure 0007113815000198
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、５当量）に、ｎ－ＢｕＬｉ（８３５．９８ｍｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。これを、Ｎ２下、２５℃で０．５時間、撹拌した。この混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３５．１（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびクロロ（ヨード）メタン（５当量）に加え、次に、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）およびブラインにより洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、３５．２（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、７７％収率）が得られた。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４０２；保持時間＝０．８分。
Figure 0007113815000199
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３５．２（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＥＡ（７７３．７６ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、３当量）および２，６－ジフルオロフェノール（３８９．４２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。水性の後処理後、これを半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３５．３（８０ｍｇ、１６１．７８μｍｏｌ、８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９５；保持時間＝０．９４分。
Figure 0007113815000200
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の３５．３（８０ｍｇ、２３２．９５μｍｏｌ）を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して減圧下で濃縮すると、化合物３５（５０ｍｇ、２０５．５１μｍｏｌ、８８％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２４４；保持時間＝０．１０４分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.51 - 1.65 (m, 2 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.95 (br d, J=5.29 Hz, 2 H), 4.90 - 4.95 (m, 1 H), 4.95 - 5.07 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 7.03 - 7.12 (m, 1 H), 7.22 (t, J=8.82 Hz, 2 H), 7.92 (dd, J=8.82, 5.29 Hz, 2 H).
（実施例３２）
Ｎ－（７－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－オキソヘプタン－３－イル）ベンズアミド（３６）の調製
Figure 0007113815000201
Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のε－Ｃｂｚリシン（２．４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、０℃でＮａＯＨ（６８４．９３ｍｇ、１７．１２ｍｍｏｌ、２当量）を１回で加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物を化合物である塩化ベンゾイル（１．２０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、９９４．６４μＬ、１当量）に滴下して加え、この混合物を９時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）により洗浄すると、３６．１（４ｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８５；保持時間＝０．７７分。
Figure 0007113815000202
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３６．１（４ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、１８℃でＥＤＣＩ（２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で０．５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、３６．２（５ｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６７；保持時間＝０．８７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 - 2.02 (m, 7 H), 3.10 - 3.17 (m, 2 H), 4.35 - 4.54 (m, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 5 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H).
Figure 0007113815000203
３６．２（３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１当量）にＴＦＡＡ（２．０６ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、１．２当量）を加えた。これを、４０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、３６．３（３．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、９２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６３；保持時間＝０．９６分。
Figure 0007113815000204
３６．３（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１当量）に、シュウ酸（９３４．５３ｍｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、９１６μＬ、１当量）を加えた。この混合物を１２０℃で５分間、撹拌した。次に、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残留物を半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３６．４（２００ｍｇ、４５８．２７μｍｏｌ、７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３７；保持時間＝０．９分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 - 1.96 (m, 7 H), 3.04 - 3.16 (m, 2 H), 4.30 - 4.51 (m, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H).
Figure 0007113815000205
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ、８．７３当量）中の３６．４（１００ｍｇ、２２９．１４μｍｏｌ、１．００当量）に、Ｎ２下、Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．０２ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気してＨ２によりパージすることを数回行った。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を半分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、化合物３６（２０ｍｇ、６６．１６μｍｏｌ、２９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３０３；保持時間＝１．７３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.27 - 2.04 (m, 6 H), 2.88 (br s, 1 H), 4.50 (br t, J=12.04 Hz, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 2 H), 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 2 H).
（実施例３３）
Ｎ－（７－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－オキソヘプタン－３－イル）ベンズアミド（３７）の調製
Figure 0007113815000206
ジフルオロ酢酸無水物（１．７１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、３当量）中の３６．２（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１当量）を、４０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、３７．１（１．２ｇ、粗製物）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４５；保持時間＝０．９１分。
Figure 0007113815000207
３７．１（１．２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１当量）およびシュウ酸（４８６．１８ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、４７６．６４μＬ、２当量）を、Ｎ２下、１２０℃で１０分間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）により精製すると、粗製３７．２が得られ、次に、半分取スケールのＨＰＬＣ（中性条件）によりさらに精製すると、純粋な３７．２（１２０ｍｇ、２８６．７９μｍｏｌ、８０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１９；保持時間＝０．７９分。
Figure 0007113815000208
ＨＣｌ（１ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）中の３７．２（１０ｍｇ、２３．９μｍｏｌ、１当量）を、５０℃で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、半分取スケールのＨＰＬＣ（中性条件）により精製すると、化合物３７（１２０ｍｇ、２８７μｍｏｌ、８０％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２８５；保持時間＝２．０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38 - 1.57 (m, 1 H), 1.72 - 1.97 (m, 5 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 3.70 - 3.85 (m, 1 H), 4.05 (br dd, J=12.35, 6.84 Hz, 1 H), 5.95 - 6.29 (m, 1 H), 7.44 - 7.60 (m, 4 H), 7.81 - 7.90 (m, 2 H).
（実施例３４）
切断可能な消光基（quencher）を有する蛍光ジンジパイン活性プローブ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（４－（（４－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ジアゼニル）ベンズアミド）－メチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（（３－（５，５－ジフルオロ－７，９－ジメチル－５Ｈ－５ｌ４，６ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン－３－イル）プロパンアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（３８）の調製
Figure 0007113815000209
２，６－ジフルオロ－４－シアノフェノール（２．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、６４．４８ｍＬ、４当量）を加えた。この混合物を、７０℃で１０時間、撹拌した。２５℃でＨＣｌ（６Ｍ、５ｍＬ）の添加によりこの反応をクエンチし、これを減圧下で濃縮すると、３８．１（７．１ｇ、粗製物）が白色固体として得られた。
Figure 0007113815000210
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３８．２（６．０９ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＨＯＢｔ（３．３６ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４．７７ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、３８．１（３．６０ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１．７０ｇ、９０．４８ｍｍｏｌ、１５．８１ｍＬ、４．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１１時間、撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、３８．３（４００ｍｇ、９７４．６μｍｏｌ）が赤色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.11 (s, 6 H), 4.48 (s, 2 H), 6.84 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 6.90 - 6.98 (m, 2 H), 7.78 - 7.90 (m, 4 H), 7.94 - 8.01 (m, 2 H).
Figure 0007113815000211
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３３．４（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）および３８．３（１００ｍｇ、２４３．６５μｍｏｌ、０．１当量）に、Ｎ２下、２０℃でＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ、４当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製すると、３８．４（２５０ｍｇ、３１３．３４μｍｏｌ）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000212
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３８．４（２２０ｍｇ、２７５．７４μｍｏｌ、１当量）およびプロパ－２－イン－１－アミン（１５．１９ｍｇ、２７５．７４μｍｏｌ、１７．６６μＬ、１当量）の混合物に、Ｎ２下、１８℃で、ＣｕＳＯ４（８．８ｍｇ、５５．１５μｍｏｌ、８．４６μＬ、０．２当量）のＨ２Ｏ（１００μＬ）中溶液およびアスコルビン酸ナトリウム（１０９．２５ｍｇ、５５１．４８μｍｏｌ、２当量）を１回で加えた。この混合物を１８℃で５分間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、濃縮すると、３８．５（２５０ｍｇ）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：８５３；保持時間＝１．１４分。
Figure 0007113815000213
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－ホルミルピロール（５ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびメチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（１１．０５ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、５０℃でＫ２ＣＯ３（１４．５３ｇ、１０５．１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を、５０℃で１０時間、撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製すると、３８．６（８．６ｇ、５７ｍｍｏｌ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１５２；保持時間＝０．６８分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.69 - 3.76 (m, 3 H), 6.04 - 6.13 (m, 1 H), 6.15 - 6.21 (m, 1 H) ,6.31 (dt, J=3.91, 2.12 Hz, 1 H,) 6.45 - 6.57 (m, 1 H), 6.92 (br d, J=1.32 Hz, 1 H), 6.98 - 7.21 (m, 1 H), 7.44 - 7.59 (m, 1 H).
Figure 0007113815000214
Ｎ２下、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３８．６（８．６ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）にＰｄ－Ｃ（１０％、０．９ｇ）を加えた。この懸濁液を真空下で脱気してＨ２によりパージすることを数回行った。この混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製すると、３８．６（５ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１５４；保持時間＝０．５５分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.66 (t, J=6.78 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 3.62 - 3.78 (m, 3 H), 5.80 - 5.99 (m, 1 H), 6.12 (q, J=2.76 Hz, 1 H) 6.60 - 6.76 (m, 1 H), 8.54 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000215
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３８．６（３ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１当量）および化合物２－ホルミル－３，５－ジメチルピロール（２．６５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）に、Ｎ２下、１８℃でＰＯＣｌ３（３．３ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１．１当量）を１回で加えた。この混合物を１８℃で１０時間、撹拌し、次に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１１．１２ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ、９．６７ｍＬ、４当量）およびＤＩＥＡ（１０．６３ｇ、８２．２４ｍｍｏｌ、１４．３６ｍＬ、４．２当量）を１８℃で滴下して加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）より抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）によって精製すると、３８．７（３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.78 (t, J=7.59 Hz, 2 H), 3.30 (t, J=7.65 Hz, 2 H), 3.67 - 3.78 (m, 3 H), 6.11 (s, 1 H), 6.27 (d, J=3.89 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=3.89 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H).
Figure 0007113815000216
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の３８．７（１．２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＣｌ（５０ｍＬ、３７％）を、１８℃で２４時間、撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）により分配し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この物質を分取スケールのＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、３８．８（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000217
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３８．８（１０９．５９ｍｇ、３７５．１８μｍｏｌ、２当量）およびＨＯＢｔ（１５２．０８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＥＤＣＩ（２１５．７６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この混合物を０℃で１０分間、撹拌した。この混合物に、３８．５（１６０ｍｇ、１８７．５９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１４５．４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９６．５７μＬ、６当量）を加え、この混合物を０℃で２０分間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物を分取スケールのＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３８．９（６０ｍｇ、５３．２４μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１１２８；保持時間＝１．４５分。
Figure 0007113815000218
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に３８．９（５０ｍｇ、４４．３７μｍｏｌ、１当量）を加え、この混合物を１８℃で１０分間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、次に、半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物３８（１０ｍｇ、９．７４μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１０２７；保持時間＝２．８２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.59 (m, 4 H), 1.67 (br d, J=9.48 Hz, 1 H), 1.85 (br d, J=6.62 Hz, 1 H), 2.21 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.53 (br d, J=7.94 Hz, 2 H), 2.74 (br d, J=6.39 Hz, 2 H), 3.04 (s, 5 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 4.39 (br d, J=5.51 Hz, 5 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.99 - 5.20 (m, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 6.32 (br d, J=3.97 Hz, 1 H), 6.81 (br d, J=9.04 Hz, 2 H), 6.96 - 7.10 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 3 H), 7.68 (br t, J=8.05 Hz, 1 H), 7.79 (br dd, J=8.60, 4.41 Hz, 3 H), 7.90 - 8.01 (m, 2 H), 8.04 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.96 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 9.07 - 9.20 (m, 1 H).
（実施例３５）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（３９）の調製
Figure 0007113815000219
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１．２（１５０ｍｇ、３５７．７μｍｏｌ、１当量）に、Ｋ２ＣＯ３（１４８．３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３当量）および４－ヒドロキシルピリミジン（３４．３７ｍｇ、３５７．７μｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、３９．１（４０ｍｇ、９２．０５μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３５；保持時間＝０．７６分。
Figure 0007113815000220
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の３９．１（４０ｍｇ、９２．０５μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物３９（２０ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、６５％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３５；保持時間＝０．２５分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.37 - 1.57 (m, 2 H), 1.57 - 1.81 (m, 10 H), 1.83 - 2.06 (m, 3 H), 2.63 - 2.83 (m, 1 H), 2.94 (br t, J=7.50 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J=8.49, 5.40 Hz, 1 H), 4.95 - 4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 6.51 (d, J=6.61 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=6.61 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H).
（実施例３６）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（４－オキソピリミジン－１（４Ｈ）－イル）ヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（４０）の調製
Figure 0007113815000221
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１．２（１００ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１当量）に、Ａｇ２ＣＯ３（１９７．２７ｍｇ、７１５．３８μｍｏｌ、３２．４５μＬ、３．００当量）および４－ヒドロキシピリミジン（２２．９１ｍｇ、２３８．４６μｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、４０．１（３０ｍｇ、６９．０４μｍｏｌ、２９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４３５；保持時間＝０．７４分。
Figure 0007113815000222
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４０．１（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物４０（２ｍｇ、６μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３５；保持時間＝０．４３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.24 - 1.57 (m, 4 H), 1.58 - 1.81 (m, 10 H), 1.82 - 2.03 (m, 4 H), 2.66 - 2.84 (m, 1 H), 2.86 - 3.03 (m, 2 H), 4.31 - 4.48 (m, 1 H), 4.95 - 5.19 (m, 2 H), 6.30 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.62 (br d, J=7.34 Hz, 1 H), 8.23 (br s, 1 H).
（実施例３７）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（５－フルオロ－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（４１）の調製
Figure 0007113815000223
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１．２（１５０ｍｇ、３５７．７μｍｏｌ、１当量）に、Ｋ２ＣＯ３（１４８．３１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３当量）および５－フルオロピリミジン－４－オール（４０．８１ｍｇ、３５７．７μｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、４１．１（５０．００ｍｇ、１１０．４９μｍｏｌ、３０．８９％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５３；保持時間＝０．８分。
Figure 0007113815000224
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の４１．１（５０ｍｇ、１１０．４９μｍｏｌ、１当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物４１（３０ｍｇ、８５．１３μｍｏｌ、７７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５３；保持時間＝０．１６分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 9 H), 1.75 - 1.98 (m, 3 H), 2.56 - 2.73 (m, 1 H), 2.86 (br t, J=7.52 Hz, 2 H), 4.44 (dd, J=8.56, 5.50 Hz, 1 H), 4.90 - 5.04 (m, 2 H), 7.95 (d, J=2.45 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
（実施例３８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）ニコチンアミド（４２）の調製
Figure 0007113815000225
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のニコチン酸（４９７．８６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３３９μＬ、１．２当量）に、ＨＯＢｔ（５０１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（７１０．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物をＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、４当量）および２６．１（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ塩）に加え、２５℃で１１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｘｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）によって精製すると、４２．１（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、６５％収率）が無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.41 (br s, 10 H), 1.54 (br d, J=6.11 Hz, 3 H), 1.81 - 2.06 (m, 3 H), 3.14 (br s, 2 H), 3.80 (br d, J=2.69 Hz, 3 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 7.04 (br s, 1 H), 7.40 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 8.16 (br s, 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000226
ＤＩＰＡ（６４８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、９μＬ、６当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．５６ｍＬ、６当量）を加えた。これを、０℃で１時間、撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４２．１（３９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、クロロ（ヨード）メタン（１．１３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、４６４．８μＬ、６当量）を加えた。これを、－７８℃で３０分間、撹拌した。次に、これら２つの混合物を一緒にして、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、４２．２（４１０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８４；保持時間＝０．７９分。
Figure 0007113815000227
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４２．２（４１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（５５３．１５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、７４７．５μＬ、４当量）および２，３，６－トリフルオロフェノール（１５８．４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。この残留物を半分取スケールのＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５×５μ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＡｃＮ］；Ｂのグラジエント：１２分間かけて２４％～６５％）によって精製すると、４２．３（４０ｍｇ、９０μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６；保持時間＝０．８０分。
Figure 0007113815000228
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４２．３（４０．００ｍｇ、８０．７３μｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去すると、化合物４２（２０ｍｇ、５０．５９μｍｏｌ、６３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９６；保持時間＝０．７６分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.48 - 1.67 (m, 2 H), 1.70 - 1.91 (m, 3 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 2.97 (br t, J=7.03 Hz, 1 H), 4.95 - 5.01 (m, 1 H), 5.05 - 5.25 (m, 2 H), 6.94 - 7.09 (m, 2 H), 7.68 - 7.81 (m, 1 H), 8.39 - 8.51 (m, 1 H), 8.75 - 8.85 (m, 1 H), 9.01 - 9.14 (m, 1 H).
（実施例３９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）ニコチンアミド（４３）の調製
Figure 0007113815000229
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のニコチン酸（４９７．８６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３３８．６８μＬ、１．２当量）に、ＨＯＢｔ（５００．８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（７１０．５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、０℃で１時間、撹拌した。この混合物にＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、４当量）および２６．１（１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を加えた。これを２５℃で１１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～０：１）によって精製すると、４３．１（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６６；保持時間＝０．６９分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 2 H), 1.78 - 2.05 (m, 5 H), 3.12 (br d, J=5.70 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.78 - 3.81 (m, 1 H), 4.65 (br s, 1 H), 4.79 (br d, J=5.26 Hz, 1 H), 7.02 (br d, J=5.70 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=7.67, 5.04 Hz, 1 H), 8.15 (br d, J=7.89 Hz, 1 H), 8.74 (br d, J=4.38 Hz, 1 H), 9.06 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000230
ＤＩＰＡ（６６２ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、９１９μＬ、６当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．６２ｍＬ、６当量）を加えた。これを、０℃で１時間、撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４３．１（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）にクロロ（ヨード）メタン（１．１５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、４７４．７μＬ、６当量）を加え、－７８℃で３０分間、撹拌した。次に、この混合物を前の混合物に加え、－７８℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を２５℃でＮＨ４Ｃｌ溶液１５ｍＬの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３溶液（１５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して濃縮すると、４３．２（５００ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000231
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４３．３（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）に、ＤＩＰＥＡ（６７２．０５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、９０８．１８μＬ、４当量）および２，６－ジフルオロフェノール（１８６．０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５×５μ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＡｃＮ］；Ｂのグラジエント：１２分間かけて２３％～６３％）により精製すると、４３．４（４０ｍｇ、８６．３０μｍｏｌ）が得られた。
Figure 0007113815000232
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の４３．４（４０ｍｇ、８３．７７μｍｏｌ）を、２５℃で７時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物４３（１５ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７８；保持時間＝０．６１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.90 (m, 3 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 2.97 (br t, J=6.60 Hz, 2 H), 4.97 - 5.12 (m, 3 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 1 H), 8.50 (br d, J=7.95 Hz, 1 H), 8.82 (br d, J=3.67 Hz, 1 H), 9.03 - 9.17 (m, 1 H).
（実施例４０）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（４－（（４－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ジ－アゼニル）ベンズアミド）メチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－アジドベンズアミド（４４）の調製
Figure 0007113815000233
３８．４（１００ｍｇ、１２５．３４ｕｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１０７．７６当量）を加え、２５℃で１２時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５×５μ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％、１２分間）により精製すると、化合物４４（４０ｍｇ、５７．３３ｕｍｏｌ、４６％収率）が赤色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６９８；保持時間＝２．７６４分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.46 (m, 2 H), 1.52 (dt, J=14.28, 7.30 Hz, 2 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.07 (s, 5 H), 4.42 (br d, J=5.73 Hz, 2 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.95 - 5.19 (m, 2 H), 6.84 (br d, J=9.04 Hz, 2 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 7.30 (br d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.52 (br t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.63 (br s, 2 H), 7.68 (br d, J=7.72 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.71, 4.74 Hz, 3 H), 7.94 - 8.10 (m, 1 H), 8.85 (br d, J=7.50 Hz, 1 H), 9.11 - 9.24 (m, 1 H).
（実施例４１）
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（４－（２－（４－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ジ－アゼニル）ベンズアミド）エチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（（３－（５，５－ジフルオロ－７，９－ジメチル－５Ｈ－５ｌ４，６ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン－３－イル）プロパンアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（４５）の調製
Figure 0007113815000234
３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（５０．００ｍＬ）中溶液に、ニトロメタン（１１．５８ｇ、１８９．７８ｍｍｏｌ、１０．２５ｍＬ、６．００当量）およびＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（９．７５ｇ、１２６．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この混合物を、１１０℃で１．５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）によって精製すると、４５．１（４．６０ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ、７２％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.33 - 7.40 (m, 2 H)，7.77 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 1 H).
Figure 0007113815000235
４５．１（２．１０ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）中溶液に、Ａｒ雰囲気下、０℃でＨＣｌ（６Ｍ、１２．６０ｍＬ、７．２４当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を加えた。この懸濁液を脱気してＨ２によりパージすることを３回行った。この混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下、０℃で３時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去すると、４５．２（２．００ｇ、粗製物）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１７４；保持時間＝０．１０２分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.88 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H)， 6.85 - 6.93 (m, 2 H).
Figure 0007113815000236
ジアゾ化合物（３．１１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（２．４４ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＨＯＢｔ（１．７２ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、０℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に４５．２（２．００ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（５．９７ｇ、４６．２０ｍｍｏｌ、８．０７ｍＬ、４．００当量）を加え、２５℃で１１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）によって精製すると、４５．３（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２５；保持時間＝０．８４８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 - 3.09 (m, 6 H), 3.43 - 3.51 (m, 1 H)， 4.37 (br d, J=5.99 Hz, 1 H)， 4.54 (br d, J=5.75 Hz, 1 H)， 6.76 - 7.02 (m, 3 H)， 6.79 (br s, 1 H)， 7.71 - 7.85 (m, 4 H) 7.88 - 8.01 (m, 2 H).
Figure 0007113815000237
４５．３（３１０．００ｍｇ、７３０．３７μｍｏｌ、０．１８当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、３３．４（１．７０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０７ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、４．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）によって精製すると、４５．４（３５０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：８１３；保持時間＝１．３９３分。
Figure 0007113815000238
４５．４（２００．００ｍｇ、２４６．３４μｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（２００．００μＬ）中の化合物１４Ａ（１３．５７ｍｇ、２４６．３４μｍｏｌ、１５．７８μＬ、１．００当量）およびＣｕＳＯ４（１．９７ｍｇ、１２．３２μｍｏｌ、１．８９μＬ、０．０５当量）、ならびにアスコルビン酸ナトリウム（９７．６１ｍｇ、４９２．６８μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１：１）によって精製すると、４５．５（１３０ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000239
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のジフルオロボレート色素（４８．１８ｍｇ、１６４．９５μｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、０℃でＥＤＣＩ（３１．６２ｍｇ、１６４．９５μｍｏｌ、１．１０当量）およびＨＯＢｔ（２２．２９ｍｇ、１６４．９５μｍｏｌ、１．１０当量）を加え、１時間、撹拌した。次に、この混合物に４５．５（１３０．００ｍｇ、１４９．９５μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（７７．５２ｍｇ、５９９．８０μｍｏｌ、１０４．７６μＬ、４．００当量）を加え、２５℃で１１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）によって精製すると、４５．６（１２０．００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１１４２；保持時間＝１．４６１分。
Figure 0007113815000240
化合物１５（１２０．００ｍｇ、１０５．１７μｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中溶液を、２５℃で０．１時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０×５ｕ；移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製すると、化合物４５（２０．００ｍｇ、１９．２１μｍｏｌ、１８．２７％収率）が赤色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.51 (m, 2 H)， 1.56 (dt, J=14.00, 7.06 Hz, 2 H)， 1.73 (br dd, J=9.29, 4.40 Hz, 1 H)， 1.90 (br d, J=6.24 Hz, 1 H)， 2.25 (s, 3 H)， 2.46 (s, 3 H)， 2.74 - 2.87 (m, 5 H)， 3.08 (s, 6 H)， 3.46 - 3.55 (m, 2 H)， 4.44 (br d, J=5.01 Hz, 2 H)， 4.64 - 4.73 (m, 1 H)， 5.01 - 5.18 (m, 2 H)， 6.30 (s, 1 H)， 6.36 (d, J=4.03 Hz, 1 H)， 6.86 (d, J=9.17 Hz, 2 H)， 7.01 - 7.11 (m, 3 H)， 7.62 - 7.76 (m, 4 H)， 7.78 - 7.87 (m, 4 H)， 7.92 - 8.11 (m, 4 H)， 8.40 (s, 1 H)， 8.57 (br t, J=5.50 Hz, 1 H)， 8.61 - 8.70 (m, 2 H)， 8.99 (br d, J=7.34 Hz, 1 H).
（実施例４２）
切断可能な消光基を有する蛍光ジンジパイン活性プローブ：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（４－（２－（４－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ジアゼニル）ベンズアミド）エチル）－２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－アジドベンズアミド（４６）の調製
Figure 0007113815000241
４５．５（１５０．００ｍｇ、１８８．０１μｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）中溶液を、２５℃で０．２時間、撹拌した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×３０×５ｕ；移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：２６％～６６％、１２分間）により精製すると、化合物４６（１０．００ｍｇ、１４．３３μｍｏｌ、７．６２％収率）が赤色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７１２；保持時間＝２．７６分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.52 - 1.60 (m, 2 H)， 1.67 - 1.85 (m, 4 H)， 2.09 (br s, 1 H)， 2.85 - 3.00 (m, 4 H)， 3.13 (s, 6 H)， 3.61 (br t, J=7.24 Hz, 2 H)， 4.52 (s, 1 H)，4.92 - 5.04 (m, 2 H)，6.87 (d, J=8.77 Hz, 2 H)，6.95 (br d, J=9.21 Hz, 1 H)，7.03 (br d, J=9.65 Hz, 1 H)， 7.27 (br d, J=7.89 Hz, 1 H)，7.47 - 7.53 (m, 1 H)，7.55 (br s, 1 H)，7.65 (br d, J=7.02 Hz, 1 H)，7.80 - 7.91 (m, 5 H)，7.98 (d, J=8.77 Hz, 1 H).
（実施例４３）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（４７）の調製
Figure 0007113815000242
２－メトキシ－２－メチル－プロパン酸（３９８．０３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（５００．８９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＥＤＣＩ（７１０．６３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、この混合物を２５℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物にＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ、４．００当量）および２６．４（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、４７．１（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、８２．３３％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６１；保持時間＝０．７８０分。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.58 (m, 17 H), 1.60 - 1.75 (m, 1 H), 1.81 - 1.94 (m, 1 H), 3.09 (br d, J=6.17 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.45 - 4.73 (m, 2 H), 7.09 (br d, J=8.38 Hz, 1 H).
Figure 0007113815000243
ＤＩＰＡ（１．５４ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、５．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．０９ｍＬ、５．５０当量）を加えた。この混合物を、Ｎ２下、０℃で０．５時間、撹拌した。次に、この混合物を、化合物２（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロ（ヨード）メタン（２．６９ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、５．５０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加え、－７８℃で０．５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、４７．２（１．３０ｇ、粗製物）が褐色油状物として得られた。
Figure 0007113815000244
４７．２（６５０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６６．８８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、９０１．１９μＬ、３．００当量）および２，３，６－トリフルオロフェノール（２８０．１７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、４７．３（５０．００ｍｇ、１２８．０７μｍｏｌ、７．４５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９１；保持時間＝０．８７７分。
Figure 0007113815000245
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中の４７．３（５０．００ｍｇ、１０１．９３μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物４７（３０．００ｍｇ、７６．８４μｍｏｌ、７５．３９％収率）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９１；保持時間＝０．６８１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.26 - 1.39 (m, 6 H), 1.39 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.84 (m, 3 H), 1.96 - 2.12 (m, 1 H), 2.82 - 3.01 (m, 2 H), 3.27 - 3.31 (m, 3 H), 4.68 (dd, J=9.60, 4.34 Hz, 1 H), 4.95 - 5.15 (m, 1 H), 6.89 - 7.12 (m, 2 H).
（実施例４４）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（４８）の調製
Figure 0007113815000246
４７．２（６５０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６６．８８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、９０１．１９μＬ、３．００当量）および２，６－ジフルオロフェノール（２４６．１３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、４８．１（５０．００ｍｇ、１３４．２６μｍｏｌ、７．８１％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４７３；保持時間＝０．８６４分。
Figure 0007113815000247
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）中の４８．１（５０．００ｍｇ、１０５．８２μｍｏｌ、１．００当量）を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、化合物４８（３０．００ｍｇ、８０．５６μｍｏｌ、７６．１３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３７３；保持時間＝０．６７１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.18 - 1.39 (m, 6 H), 1.41 - 1.56 (m, 2 H), 1.57 - 1.82 (m, 3 H), 1.88 - 2.15 (m, 1 H), 2.78 - 3.03 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 3 H), 4.74 (dd, J=9.54, 4.28 Hz, 1 H), 4.90 - 5.03 (m, 2 H), 6.89 - 7.20 (m, 3 H).
（実施例４５）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（４９）の調製。
Figure 0007113815000248
１．２（０．３ｇ、７１５．３９μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９６．６２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびイソオキサゾール（６６．９４ｍｇ、７８６．９２μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、４９．１（１００ｍｇ、２３６．１３μｍｏｌ、３３．０１％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］：４４６；保持時間＝１．４４３分。
Figure 0007113815000249
４９．１（０．１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物４９（２０ｍｇ、６１．８５μｍｏｌ、２６．１９％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３２４；保持時間＝２．０７２分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.37 - 1.55 (m, 2 H) ,1.57 - 1.80 (m, 10 H) 1.89, (br dd, J=12.68, 5.62 Hz, 3 H), 2.73 (quin, J=7.77 Hz, 1 H), 2.93 (br t, J=6.84 Hz, 2 H), 4.52 (dd, J=9.04, 5.07 Hz, 1 H), 4.96 - 5.17 (m, 2 H), 6.17 (d, J=1.54 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=1.54 Hz, 1 H).
（実施例４６）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）ピコリンアミド（５０）の調製
Figure 0007113815000250
５０．１は、３４．２と同じ方法であるが、２－ブロモニコチン酸の代わりにピリジン－２－カルボン酸を用いて調製した。
ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５０．１（６００．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＤＩＰＥＡ（６０６．０２ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、８１８．９４μＬ、３．００当量）および２，３，６－トリフルオロフェノール（２３１．４５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５０．２（５０．００ｍｇ、１００．９１μｍｏｌ、６．４７％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６；保持時間＝１．３０２分。
Figure 0007113815000251
この反応は、化合物３４と同じ方法で行った。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５０（１０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９６；保持時間＝２．１８７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.43 - 1.62 (m, 2 H), 1.62 - 1.93 (m, 3 H), 2.06 - 2.24 (m, 1 H), 2.93 (br t, J=7.28 Hz, 2 H), 4.97 (br dd, J=9.48, 4.19 Hz, 1 H), 5.03 - 5.21 (m, 2 H), 6.91 - 7.07 (m, 2 H), 7.60 (dd, J=6.95, 5.40 Hz, 1 H), 8.00 (td, J=7.66, 1.65 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.72 Hz, 1 H), 8.60 - 8.74 (m, 1 H).
（実施例４７）
ビオチン化ジンジパイン活性プローブ：Ｎ－（（Ｓ）－７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（（５－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（５１）の調製
Figure 0007113815000252
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５１．１（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびフェノール（６１３．７９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｎ２下、２０ＣでＤＩＰＥＡ（２．４４ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ、４．００当量）を１回で加えた。この混合物を、２０℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製すると、５１．２（１６０．００ｍｇ、３０９．１７μｍｏｌ、６．５５％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５１８；保持時間＝０．９０９分。
Figure 0007113815000253
ＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）中の５１．２（１４０．００ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、１．００当量）およびアミノプロピン（１４．９０ｍｇ、２７０．５２μｍｏｌ、１７．３３μＬ、１．００当量）に、ＣｕＳＯ４（８．６４ｍｇ、５４．１０μｍｏｌ、８．３１μＬ、０．２０当量）のＨ２Ｏ（１００．００μＬ）中溶液を加えた。この混合物を１８℃で５分間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、５１．３（１５０．００ｍｇ、粗製物）が赤色固体として得られた。
Figure 0007113815000254
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５１．４（６４．００ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ、１．００当量）およびＨＯＢｔ（３８．９４ｍｇ、２８８．１６μｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃でＥＤＣＩ（５５．２４ｍｇ、２８８．１６μｍｏｌ、１．１０当量）を１回で加えた。この混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に、この混合物に、０℃で５１．３（１５０．００ｍｇ、２６１．９６μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１０１．５７ｍｇ、７８５．８８μｍｏｌ、１３７．２６μＬ、３．００当量）を１回で加え、この混合物を０℃で１時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬにより希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、５１．５（２００．００ｍｇ、２５０．３４μｍｏｌ、９５．５７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７９９；保持時間＝１．３７３分。
Figure 0007113815000255
５１．５（２００ｍｇ）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を１８℃で１分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５１（４０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：６９９；保持時間＝２．３９１分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 1.48 - 1.63 (m, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 4 H), 1.77 - 1.91 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.27 (t, J=7.17 Hz, 2 H), 2.62 (d, J=12.79 Hz, 1 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 2.95 (br t, J=6.50 Hz, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 4.24 (dd, J=7.94, 4.41 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J=7.50, 4.63 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.98 (br d, J=3.75 Hz, 1 H), 5.00 - 5.10 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 1 H), 8.35 (t, J=1.76 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H).
（実施例４８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル）イソニコチンアミド（５２）の調製
Figure 0007113815000256
５２．１は、３４．２と同じ方法であるが、２－ブロモニコチン酸の代わりにピリジン－４－カルボン酸を用いて調製した。
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の５２．１（７８３．６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＤＩＰＥＡ（７９１．４６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、３．００当量）およびトリフルオロフェノール（３０２．２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製すると、５２．２（５０．００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４９６；保持時間＝０．７７７分。
Figure 0007113815000257
ＤＣＭ（５００．００μＬ）中の５２．２（１０．００ｍｇ、２０．１８μｍｏｌ、１．００当量）に、ＴＦＡ（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１００．００μＬ、６６．９３当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物５２（７．５０ｍｇ、１８．９７μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３９７；保持時間＝２．１２８分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.67 - 1.92 (m, 3 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 2.94 (br t, J=7.61 Hz, 2 H), 4.95 (dd, J=9.70, 4.41 Hz, 1 H), 5.05 - 5.18 (m, 2 H), 6.88 - 7.13 (m, 2 H), 7.86 - 8.00 (m, 2 H), 8.79 (br d, J=4.19 Hz, 2 H).
（実施例４９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ヘプタン－３－イル）－６－フルオロニコチンアミド（５３）の調製
Figure 0007113815000258
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２９．２（１．７０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）に、テトラゾール（０．４５Ｍ、１０．３４ｍＬ、１．１０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１９ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、４．００当量）を加えた。この混合物を、１０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０×５ｕ；移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ：ＡＣＮ；Ｂ％：２０％～６０％、１０分間）により精製すると、５３．１（１０．００ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000259
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の５３．１（１０．００ｍｇ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を、１０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物５３（２．００ｍｇ、５．９６μｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３６；保持時間＝０．５９３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.49 - 1.66 (m, 2 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 1 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 4.79 (br s, 1 H), 5.87 - 6.01 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H), 8.68 - 8.79 (m, 2 H).
（実施例５０）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ヘプタン－３－イル）－２－フルオロニコチンアミド（５４）の調製
Figure 0007113815000260
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の３２．２（１．７０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）に、テトラゾール（０．４５Ｍ、１０．３４ｍＬ、１．１０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．１９ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ、４．００当量）を加えた。この混合物を、１０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０×５ｕ；移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：２０％～６０％、１０分間）により精製すると、５４．１（５．００ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000261
ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の５４．１（５．００ｍｇ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を、１０℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物５４（２．００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３６；保持時間＝３．７２０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.70 - 1.79 (m, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 1 H), 2.96 (br t, J=7.61 Hz, 2 H), 3.77 (s, 1 H), 4.84 (br d, J=4.85 Hz, 1 H), 5.96 (d, J=2.65 Hz, 2 H), 7.46 (ddd, J=7.22, 5.13, 1.76 Hz, 1 H) ,8.25 - 8.41 (m, 2 H) ,8.68 - 8.80 (m, 1 H).
（実施例５１）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－６－フルオロニコチンアミド（５５）の調製
Figure 0007113815000262
Ｈ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１７０．００ｍＬ）中の混合物５５．１（１０．００ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ、１０．００ｍＬ、１．００当量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．２１ｇ、１３２．５２ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＮａＯＨ（１５．２５ｇ、３８１．２６ｍｍｏｌ、３．７４当量）を２５℃で１００時間、撹拌した。この混合物を濃塩酸によりｐＨ２に酸性にし、次に、塩化ナトリウムにより飽和させた。この溶液をＤＣＭ（８×１５０ｍｌ）により抽出し、抽出物を合わせて乾燥させ、溶媒を蒸発させた。固体残留物を熱イソ－ヘキサン（３×１００ｍｌ）により洗浄し、最終懸濁液を放冷して、生じた固体をろ過により集め、真空下で乾燥すると、５５．２（４．００ｇ、４７．０３ｍｍｏｌ、４６．１３％収率）が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.04 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H).
Figure 0007113815000263
ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２９．２（２００．００ｍｇ、４９７．６９μｍｏｌ、１．００当量）に、Ｋ２ＣＯ３（２０６．３６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）および５５．２（５５．０３ｍｇ、６４７．００μｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、５５．３（０．１ｇ、２２２．００μｍｏｌ、４４．６１％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５１；保持時間＝１．１４５分。
Figure 0007113815000264
５５．３（０．１ｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５５（２０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５１；保持時間＝０．８５０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.44 - 1.66 (m, 2 H), 1.67 - 1.90 (m, 3 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 2.82 - 3.09 (m, 2 H), 4.79 (dd, J=9.26, 4.85 Hz, 1 H), 5.06 - 5.22 (m, 2 H), 6.18 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 7.07 - 7.27 (m, 1 H), 8.30 - 8.47 (m, 2 H), 8.72 (d, J=1.98 Hz, 1 H).
（実施例５２）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－フルオロニコチンアミド（５６）の調製
Figure 0007113815000265
ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の３２．２（１．４０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）に、Ｋ２ＣＯ３（１．４４ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、３．００当量）およびイソオキサゾール－３－オール（５５．２、２９６．０１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、５６．１（３００ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５３；保持時間＝１．３７９分。
Figure 0007113815000266
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５６．１（０．３ｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５６（２０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５１；保持時間＝０．７３０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.45 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 1.89 (m, 3 H), 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.95 (br t, J=7.50 Hz, 2 H), 4.81 (br dd, J=9.15, 4.74 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2 H),6.19 (s, 1 H), 7.46 (br t, J=6.06 Hz, 1 H), 8.14 - 8.50 (m, 3 H).
（実施例５３）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（５７）の調製
Figure 0007113815000267
４７．２（８９３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）およびイソオキサゾール－３－オール（２００．４８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９１３．８３ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、３当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製すると、５７．１（１３０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４２８；保持時間＝０．６４９分。
Figure 0007113815000268
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５７．１（５０ｍｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１０時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５７（１０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３２８；保持時間＝２．４３０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38 (s, 7 H), 1.45 (br d, J=6.84 Hz, 2 H), 1.58 - 1.80 (m, 4 H), 2.01 (br s, 1 H), 2.92 (br d, J=7.28 Hz, 2 H), 3.31 - 3.33 (m, 3 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 4.99 - 5.14 (m, 2 H), 6.17 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H).
（実施例５４）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（ジメチル（オキソ）－λ６－スルファニリデン）－２－オキソヘプタン－３－イル）シクロペンタンカルボキサミド（５８）の調製
Figure 0007113815000269
ＢＬＡＨメタンクロリド（BLAHmethane chloride）（８９６．６７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３．５５当量）のトルエン（１７ｍＬ）懸濁液に、２５℃でカリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１Ｍ、５．８７ｍＬ、２．９９当量）を滴下して加えた。この混合物を４時間、７０℃まで加熱して、次に、０℃まで冷却した。５８．１（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下して加え、得られた溶液を０℃で１６時間、撹拌した。この溶液をＭＴＢＥによって３回洗浄した。このろ過ケーキを減圧下で濃縮すると、５８．２（６３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３８．５１％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４１７；保持時間＝０．９１０分。
Figure 0007113815000270
５８．２（５０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、１８℃でＴＦＡ（０．４ｍＬ）を１回で加えた。この混合物を１８℃で３０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物５８（５０ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３１７；保持時間＝１．７８２分。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.39 - 1.51 (m, 2 H), 1.56 (br d, J=6.60 Hz, 2 H), 1.67 (br d, J=4.77 Hz, 6 H), 1.75 - 1.89 (m, 4 H), 2.70 (dt, J=15.68, 7.75 Hz, 1 H), 2.94 (br s, 2 H), 3.63 (s, 8 H), 4.17 - 4.26 (m, 1 H).
（実施例５５）
Ｎ－（（Ｓ）－７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（１５－オキソ－１９－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザノナデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（５９）の調製
Figure 0007113815000271
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物ビオチン（１５９．２９ｍｇ、９８２．３６μｍｏｌ、１．２当量）を、２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物をろ過して減圧下で濃縮すると、５９．１（２００ｍｇ、粗製物）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２９５；保持時間＝０．２９８分。
Figure 0007113815000272
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５９．１（１２７．２８ｍｇ、４３２．３６μｍｏｌ、１当量）、５９．２（１００ｍｇ、４３２．３６μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（１６７．６４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２５．９３μＬ、３当量）の混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、５９．３（１００ｍｇ、２１８．５４μｍｏｌ、５０．５５％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４５８；保持時間＝１．０５２分。
Figure 0007113815000273
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５９．３（８０ｍｇ、１７４．８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３３．５（９０．４８ｍｇ、１７４．８３μｍｏｌ、１当量）およびＣｕＳＯ４（５．５８ｍｇ、３４．９７μｍｏｌ、５．３７μＬ、０．２当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（６９．２７ｍｇ、３４９．６６μｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を２５℃で１０分間、撹拌した。この反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ １０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、５９．４（９０ｍｇ、９２．３０μｍｏｌ、５２．７９％収率）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９５１；保持時間＝１．１６０分。
Figure 0007113815000274
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の５９．４（９０ｍｇ、９２．３０μｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物５９（２０ｍｇ、２２．８６μｍｏｌ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：８７５；保持時間＝０．８７０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.25 - 1.46 (m, 2 H), 1.47 - 1.95 (m, 9 H), 2.02 - 2.29 (m, 3 H), 2.68 (d, J=12.57 Hz, 1 H), 2.82 - 3.04 (m, 3 H), 3.07 - 3.22 (m, 1 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.43 - 3.54 (m, 2 H), 3.54 - 3.66 (m, 8 H), 3.67 - 3.78 (m, 4 H), 4.18 - 4.35 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=7.72, 4.85 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.92 - 5.17 (m, 3 H), 6.88 - 7.18 (m, 2 H), 7.72 (t, J=7.94 Hz, 1 H) ,7.89 - 8.13 (m, 2 H), 8.30 - 8.43 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H).
（実施例５６）
Ｎ－（（Ｓ）－７－アミノ－１－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－３－（４－（３，４３－ジオキソ－４７－（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）－２－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｄ］イミダゾール－４－イル）－６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９－ドデカオキサ－２，４２－ジアザヘプタテトラコンチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド（６０）の調製
Figure 0007113815000275
プロパ－２－イン－１－アミン（２１．２９ｍｇ、３８６．４６μｍｏｌ、２４．７５μＬ、１当量）および３３．５（２００ｍｇ、３８６．４６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（３６２．３０ｕｇ、２．２７μｍｏｌ、３．４８μＬ、０．２当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１５３．１２ｍｇ、７７２．９１μｍｏｌ、２当量）を加えた。この混合物を２５℃で１５分間、撹拌した。この反応混合物を２５℃でＨ２Ｏ １０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０：１）によって精製すると、６０．１（１４０ｍｇ、２４４．５０μｍｏｌ、６３．２７％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５７３；保持時間＝０．９９１分。
Figure 0007113815000276
６０．２（２００ｍｇ、２３６．９６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（３５．２２ｍｇ、２６０．６６μｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ（４９．９７ｍｇ、２６０．６６μｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。次に、この混合物に、６０．１（１３５．６９ｍｇ、２３６．９６μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１２２．５０ｍｇ、９４７．８５μｍｏｌ、１６５．１０μＬ、４当量）を加えた。この混合物を、２５℃で１１時間、撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、６０．３（５５ｍｇ、３９．３２μｍｏｌ、１６．６０％収率）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７００；保持時間＝１．２２５分。
Figure 0007113815000277
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の６０．３（５０ｍｇ、３５．７５μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間、撹拌した。この混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製すると、化合物６０（１５ｍｇ、１１．５５μｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１２９９；保持時間＝１．０６分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 - 1.93 (m, 12 H), 2.06 - 2.27 (m, 3 H), 2.52 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.70 (d, J=12.79 Hz, 1 H), 2.86 - 3.05 (m, 3 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.45 - 3.68 (m, 49 H), 3.77 (t, J=5.84 Hz, 2 H), 4.30 (dd, J=7.83, 4.52 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J=7.72, 4.63 Hz, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.96 - 5.13 (m, 2 H), 6.94 - 7.14 (m, 3 H), 7.64 - 7.77 (m, 1 H), 7.91 - 8.10 (m, 2 H), 8.28 - 8.39 (m, 1 H), 8.44 - 8.52 (m, 1 H).
（実施例５７）
（Ｓ）－５－（（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルピリジン－２－アミニウムクロリド（６１）の調製
Figure 0007113815000278
Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２Ｍ、４．４４ｍＬ、２０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、１８℃で５５．３（０．２ｇ、４４３．９９μｍｏｌ、１当量）を１回で加えた。この混合物を、１８℃で１０時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製すると、６１．１（２０ｍｇ、４０．７７μｍｏｌ、９．１８％収率）および６２．１（２０ｍｇ、４２．０６μｍｏｌ、９．４７％収率）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ５Ｏ６＋；ＲＴ＝１．１３６分。
Figure 0007113815000279
６１．１（２０ｍｇ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を２５℃で１０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物６１（１５ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ１９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４＋：３９１；ＲＴ＝０．１４９分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H), 1.84 - 1.97 (m, 1 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 2.97 (br t, J=7.45 Hz, 2 H), 3.67 - 3.74 (m, 9 H), 4.81 (dd, J=9.43, 4.60 Hz, 1 H), 5.15 - 5.21 (m, 2 H), 6.17 - 6.23 (m, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 8.39 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J=8.77, 2.19 Hz, 1 H), 9.11 (d, J=1.75 Hz, 1 H).
（実施例５８）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（イソオキサゾール－３－イルオキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－６－（ジメチルアミノ）ニコチンアミド（６２）の調製
Figure 0007113815000280
６２．１（２０ｍｇ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を２５℃で１０分間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物６２（１５ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ５Ｏ４：３７６；ＲＴ＝２．０７７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.46 - 1.67 (m, 2 H), 1.75 (br d, J=7.02 Hz, 2 H), 1.87 (dtd, J=14.25, 9.65, 9.65, 4.60 Hz, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.97 (br t, J=7.45 Hz, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 6 H), 4.74 (dd, J=9.21, 4.82 Hz, 1 H), 5.16 (d, J=1.75 Hz, 2 H), 6.19 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.65 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J=9.65, 1.75 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=1.75 Hz, 1 H).
（実施例５９）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）オキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６３）の調製
Figure 0007113815000281
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の４７．２（４２３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）および２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジン（１３７．４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ２下、２５℃でＫ２ＣＯ３（４６２．８９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（１８５．３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を１回で加えた。次に、この混合物を２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）により洗浄し、乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製すると、６３．１（８５ｍｇ、１８２．５７μｍｏｌ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４６６；保持時間＝１．１５５分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.38 (d, J=5.51 Hz, 8 H) ,1.43 (s, 11 H) ,1.50 (dt, J=13.67, 6.84 Hz, 3 H), 1.64 - 1.77 (m, 2 H) ,1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.41 - 2.46 (m, 6 H) ,2.99 - 3.09 (m, 3 H) ,3.31 - 3.32 (m, 3 H), 4.55 - 4.62 (m, 2 H) ,4.92 - 5.04 (m, 3 H) ,6.66 (s, 2 H).
Figure 0007113815000282
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中の６３．１（８５ｍｇ）を、０．５時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）によって精製すると、化合物６３（５０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６６；保持時間＝１．５１７分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 6 H) ,1.46 - 1.59 (m, 2 H) ,1.67 - 1.80 (m, 3 H) ,1.94 - 2.05 (m, 1 H), 2.61 - 2.66 (m, 6 H) ,2.93 (br t, J=7.58 Hz, 2 H) ,3.30 - 3.32 (m, 3 H) ,4.47 (dd, J=9.66, 4.40 Hz, 1 H), 5.22 - 5.40 (m, 2 H) ,7.13 - 7.22 (m, 2 H).
（実施例６０）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（ピリジン－３－イルオキシ）ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６４）の調製
Figure 0007113815000283
化合物６４は、２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジンの代わりに３－ヒドロキシピリジン（3-hydrozypyridine）を使用して、化合物６３に使用した同じ方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３３８；保持時間＝４．５８５分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.21 - 1.40 (m, 6 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H) ,1.64 - 1.80 (m, 3 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H) ,2.93 (br t, J=7.64 Hz, 2 H) ,3.30 - 3.32 (m, 3 H), 4.51 (dd, J=9.66, 4.40 Hz, 1 H), 5.14 - 5.29 (m, 2 H) ,7.86 (dd, J=8.80, 5.38 Hz, 1 H) ,7.98 - 8.03 (m, 1 H), 8.41 (br d, J=5.14 Hz, 1 H), 8.51 (br d, J=2.08 Hz, 1 H).
（実施例６１）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６５）の調製
Figure 0007113815000284
化合物６５は、２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジンの代わりに５－ヒドロキシピリミジンを使用して、化合物６３に使用した同じ方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５３；保持時間＝１．９８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (br s, 1 H), 1.31 (s, 7 H), 1.34 (br s, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.65 (dtd, J=14.00, 9.48, 9.48, 4.71 Hz, 1 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 4.19 - 4.61 (m, 1 H), 5.18 (br s, 2 H), 7.68 (br s, 2 H), 8.21 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 8.36 (s, 2 H).
（実施例６２）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－２－オキソ－１－（ピリジン－３－イルチオ）ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６６）の調製
Figure 0007113815000285
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６６．１（２ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、１当量）に、６６．２（２．９０ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．２７ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、２当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（７３２．４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７９．５８ｍｇ、６３２．９３μｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を１００℃で２時間、撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１：１）によって精製すると、６６．３（３．６ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、９６．２６％収率）が黄色油状物として得られた。
Figure 0007113815000286
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６６．３（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１当量）に、ｔ－ＢｕＯＫ／ＴＨＦ（１Ｍ、４．０６ｍＬ、１．５当量）を加えた。この混合物を－７８℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭＥＯＨ＝１０／１～１：１）によって精製すると、６６．４（８０ｍｇ）が黄色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=4.82, 1.32 Hz, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.30(dd, J=7.45, 4.82 Hz, 1 H),3.58 (br s, 8 H) 3.38 - 3.73 (m, 1 H).
Figure 0007113815000287
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４７．２（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）に、６６．４（８０ｍｇ、７１９．６５μｍｏｌ、５．４５当量）、Ｋ２ＣＯ３（５４７．１５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（２１９．０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で５時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、所望の化合物はろ液中に存在した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）－Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：１５％～３５％、８分間）により精製すると、６６．５（４０ｍｇ、８８．１８μｍｏｌ）が得られた。
Figure 0007113815000288
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６６．５に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られ、化合物６６（１２ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３５４；保持時間＝１．８３分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.62 (br s, 1 H) ,8.49 (br s, 1 H) ,8.14 (d, J=8.33 Hz, 1 H) ,7.62 (dd, J=8.33, 4.82 Hz, 1 H) ,4.60 (dd, J=9.43, 4.17 Hz, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 3.29 (br s, 3 H), 2.90 (br t, J=7.45 Hz, 2 H), 1.97 (br d, J=10.09 Hz, 1 H), 1.62 - 1.74 (m, 3 H), 1.42 (br d, J=4.39 Hz, 1 H), 1.36 (d, J=4.38 Hz, 8 H), 1.27 - 1.33 (m, 1 H).
（実施例６３）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）チオ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６７）の調製
Figure 0007113815000289
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジメチル－４－クロロピリジン（２ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＳＨ（１．９８ｇ、３５．３１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を、１４０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。この残留物をＭＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール ＳｉＯ２＝１０／１～１：１）によって精製すると、６７．１（２．７ｇ）が黄色固体として得られた。
Figure 0007113815000290
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の６７．１（３６７．４４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）に、４７．２（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、３当量）およびＫＩ（４３８．１２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この混合物を、２５℃で２時間、撹拌した。この反応混合物をろ過し、所望の化合物はろ液中に存在した。このろ液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（２） Ｃ１８、２５０×５０×１０ｕ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）およびＢ：ＡＣＮ；グラジエントＢ％：２０分間かけて１０％～４０％）により精製すると、６７．２（３５３ｍｇ）が得られた。
Figure 0007113815000291
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６７．２（３５３ｍｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、２５℃で１時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物６７（３５０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３８２；保持時間＝１．７９９分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 - 7.52 (m, 2 H) ,4.32 - 4.57 (m, 3 H), 3.32 (br s, 3 H) ,2.94 (br t, J=7.64 Hz, 2 H), 2.63 (s, 6 H) ,1.95 - 2.08 (m, 1 H) ,1.65 - 1.83 (m, 3 H) ,1.43 - 1.57 (m, 2 H) ,1.39 (d, J=5.62 Hz, 6 H).
（実施例６４）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（２－メチルピリミジン－５－イル）チオ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６８）の調製
Figure 0007113815000292
化合物６８は、３－ブロモピリジンの代わりに２－メチル－５－ブロモピリミジンを使用して、化合物６６に使用した同じ方法により調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：３６９；保持時間＝２．０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.36 (s, 8 H), 1.38 - 1.48 (m, 2 H) ,1.60 - 1.74 (m, 3 H) ,1.90 - 2.01 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H) ,2.90 (br t, J=6.80 Hz, 2 H), 3.29 (s, 3 H) ,3.91 - 4.10 (m, 2 H), 4.62 (dd, J=9.43, 4.60 Hz, 1 H) ,8.68 (s, 2 H).
（実施例６５）
（Ｓ）－Ｎ－（７－アミノ－１－（（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）オキシ）－２－オキソヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－２－メチルプロパンアミド（６９）の調製
Figure 0007113815000293
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物１．２（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，１３，３，３－ヘキサフルオロイソプロパノール（５９５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＦ（４１１ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を脱気してＮ２によりパージすることを３回行い、次に、この懸濁液をＮ２雰囲気下、２５℃で２時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物１．２が完全に消費されたことが示された。この反応を水（２１ｍＬ）によりゆっくりとクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）により洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１～３：１）によって精製すると、６９．１（０．９０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、７０％収率）が無色ガム状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73(broad s, 1H), 5.42-5.50 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 1.2 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.91 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 11H), 1.25 (s, 6H) ppm.
Figure 0007113815000294
化合物３（０．９０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ、２２当量）を加えた。この溶液を、０℃で１時間、撹拌した。ＬＣＭＳにより、化合物６９．１が完全に消費されたことが示された。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、残留物が得られた。これを凍結乾燥器により乾燥すると、化合物６９（０．７８ｇ、合計収率：６３．７％、ＨＣｌ塩）が黄色ガム状物として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (br.s, 3H), 5.47-5.54 (m, 1H), 4.61-4.79 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 3H), 1.33-1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) ppm.
（実施例６６）
シアニンジンジパイン活性プローブ７０、７１および７２の調製
プローブ化合物７０は、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0007113815000295
プローブ化合物７１は、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0007113815000296
プローブ化合物７２は、以下のスキームに従って調製した。
Figure 0007113815000297
 （実施例６７）
リシンジンジパインの阻害
リシンジンジパインの活性を阻害する本発明の化合物の能力を、Ｂａｒｒｅｔ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ． １９８０年、１８７巻（３号）、９０９頁）により記載されているものと類似のフルオロジェニックアッセイ（ｆｕｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｓｓａｙ）で測定した。具体的なアッセイ条件は、以下の通りであった。緩衝剤：ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭシステイン、すべてを添加した後に１％ＤＭＳＯ。タンパク質：Ｐｉｋｅら（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １９９４年、２６９巻（１号）、４０６頁）ならびにＰｏｔｅｍｐａおよびＮｇｕｙｅｎ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２００７年、２１．２０．１～２１．２０．２７）により記載されている通り、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの培養物から単離した０．１ｎＭ Ｋｇｐ。フルオロジェニック基質：１０μＭのＺ－Ｈｉｓ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－ＭＣＡ。時間＝９０分間。温度＝３７℃。各化合物：１００μＭまたは１００ｎＭのいずれかで開始し、それより低い濃度は段階的３倍希釈により生成された、１０通りの濃度。各化合物に関する濃度範囲を試験することにより、リシンジンジパインの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（「ＩＣ５０」）を決定した。記載されているアッセイ条件下では、シグナル対ノイズ比は優れており、Ｚファクターは０．６を超えた。表１中の化合物、および以下の表２に示されている化合物を試験した。
カテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳの活性を阻害する本発明の化合物の能力を類似アッセイにおいて測定した。カテプシンＢアッセイに、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＥＤＴＡ（２ｍＭ）を含有する酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．５）中のＢｏｃ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（２０μＭ）を使用した。カテプシンＨアッセイに、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＥＤＴＡ（２ｍＭ）を含有する酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．５）中のＬ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（２０μＭ）を使用した。カテプシンＫアッセイに、ＤＴＴ（２．５ｍＭ）およびＥＤＴＡ（１ｍＭ）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のＺ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（１０μＭ）を使用した。カテプシンＬアッセイに、ＤＴＴ（１ｍＭ）およびＥＤＴＡ（２ｍＭ）を含有する酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ５．５）中のＺ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（２０μＭ）を使用した。カテプシンＳアッセイに、ＤＴＴ（２．５ｍＭ）およびＮａＣｌ（５０ｍＭ）を含有する酢酸ナトリウム緩衝液（２５ｍＭ、ｐＨ４．５）中のＺ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（１０μＭ）を使用した。カテプシンＦ、ＶおよびＺの活性を阻害する本化合物の能力も測定した。表１中の化合物、および以下の表２に示されている化合物を試験した。
Figure 0007113815000298
本発明の化合物によるＫｇｐおよびカテプシンの阻害に関するＩＣ５０値が、表３に示されている。これらの結果より、本発明の化合物および参照化合物７３は、Ｋｇｐ阻害活性に関して同等であり、ナノモル濃度以下のＫｇｐ ＩＣ５０値を有することが示される。驚くべきことに、本発明の化合物は、Ｋｇｐに対して優れた選択性を示す。例えば、化合物２に関する、ＣａｔＨおよびＣａｔＳ ＩＣ５０値は、参照化合物７３のＩＣ５０値よりも１０倍超高く、化合物２は、参照化合物７３ほど有効なカテプシン阻害剤ではないことを示す。化合物２のＣａｔＢ ＩＣ５０値は、参照化合物７３のＣａｔＢ ＩＣ５０値よりも２０倍超高い。化合物２のＣａｔＫおよびＣａｔＬ ＩＣ５０値は、参照化合物７３のＩＣ５０値よりも１００倍超高い。
カテプシンは、ＭＨＣ－ＩＩ媒介性抗原提示、骨の再建、ケラチノサイト分化およびプロホルモン活性化を含めた、いくつかの重要な生理学的過程に関与するリソソームプロテアーゼであるので、化合物のカテプシン阻害活性が低いことは有利である。したがって、本発明の化合物は、対象において内因性カテプシン活性を撹乱することなく、侵襲性Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに起因する、対象におけるＫｇｐを選択的に阻害するために使用することができる。
Figure 0007113815000299
Figure 0007113815000300
 （実施例６８）
本発明の化合物の神経保護作用
１３継代のヒト神経芽細胞腫ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を接種し、５％ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｆｉｓｈｅｒ３７１）において、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ２５０３０１６４）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１００９９１４１）および１％ペニシリン－ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１５１４０１２２）を補給した完全培地ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１３３０－０３２）中で培養した。手作業でＩ型コラーゲンによりコーティングした９６ウェル黒色／平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－６５５０９０）中で、細胞を２～４×１０４個の細胞／ウェル（１～２×１０５個の細胞／ｍＬを２００μｌ）の密度で播種した。このプレートを３７℃でＣＯ２インキュベーターにおいてインキュベートした。
ウェル中の細胞培養物が７０～８０％の集密度（約６×１０４個の細胞／ウェル）に到達すると、それらに、様々な濃度の試験化合物の存在下、または試験化合物の非存在下で、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓを接種した。化合物の保存溶液は、滅菌ｖ底９６－ウェルプレート中で、ＤＭＳＯを用いる段階希釈により調製した（２．８、６．４、３．２、１．６、０．８、０．４、０．２、０．１、０．０５および０ｍｇ／ｍｌ）。次に、保存溶液（６μＬ）を５９４μＬの完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシンを充填した９６ディープウェルプレートに移し、さらなる試験のための作業溶液（１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５および０μｇ／ｍＬ）を得た。
株Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ ＡＴＣＣ ＢＡＡ－３０８を－８０℃の保存溶液からブレインハートインフュージョン寒天培地（ＢＨＡ）（ＢＤ－２１１０６５）上にストリークした。嫌気性ワークステーション（Ｓｈａｎｇｈａｉｙｕｅｊｉｎ、ＹＱＸ－ＩＩ）において、このプレートを３７℃で７２時間、インキュベートした。雰囲気を８０％ Ｎ２、１０％ ＣＯ２および１０％ Ｈ２に維持した。試験時に、このプレートを嫌気性ワークステーションから取り出し、周囲雰囲気中で処理した。細菌を収穫して、完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシン（ペニシリン／ストレプトマイシンを含まない）中で懸濁させた。懸濁液の濁度をＳｉｅｍｅｎｓ ＭｉｃｒｏＳｃａｎ（登録商標）濁度計（Ｓｉｅｍｅｎｓ）により、約６×１０８ｃｆｕ／ｍＬに等しい０．５に調整した。細菌の懸濁液を完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシン中に希釈して、陰性対照として細菌を含まない１つのウェルを含めて、６×１０８ｃｆｕ／ｍｌ（ＭＯＩ １：１０００の場合）の最終細菌密度にした。
試験プレート中の細胞を、２００μＬの完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシンにより１回洗浄した。次に、１００μＬの作業溶液を加えた。このステップの直後に、１００μＬの細菌懸濁液を加えた。試験化合物の最終濃度は、６４、３２、１６、８、４、２、１、０．５、０．０２５および０μｇ／ｍＬ（１％ＤＭＳＯを含む）とした。試験プレートを３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターにおいて２４時間、インキュベートした。
細胞生存率は、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－５２７０２６）を使用して決定した。試験プレート中の細胞を、完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシンを使用して２回洗浄し、懸濁液から細菌を除去した。この直後に、マルチピペットを使用して、試験プレートの各ウェルに、２２０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ／培地ミックス（２００μＬの完全培地－ペニシリン／ストレプトマイシンおよび２０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅからなる）を加えた。次に、蛍光の低下したＡｌａｍａｒＢｌｕｅを発色させるため、試験プレートを３７℃のＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、５～６時間の発色後に、飽和することなく、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して読み取り可能であった。励起および発光波長は、供給業者のマニュアル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従い、５３０ｎｍおよび５９０ｎｍにそれぞれ設定した。
本発明のＫｇｐ阻害剤は、図１に示されている通り、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞をＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ誘導性細胞死から保護した。
（実施例６９）
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる鉄獲得の阻止
試験日の３日前に、細菌の株を－８０℃のグリセロール保存溶液からブレインハートインフュージョン寒天培地（ＢＨＡ）（ＢＤ－２１１０６５）プレート上にストリークして、ＹＱＸ－ＩＩ嫌気性ワークステーション中、３７℃で７２時間、インキュベートした。白金耳（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７３１１７５）を使用して単一コロニーをつつき、５ｍｌの滅菌生理食塩水に懸濁させた。この懸濁液の濁度を約２×１０８ｃｆｕ／ｍＬに等しい０．２に調整した（Ｓｉｅｍｅｎｓ ＭｉｃｒｏＳｃａｎ濁度計）。次に、この細菌の懸濁液を、試験用培地中で、１００×に希釈した。これを接種用娘プレートに使用した。
細菌懸濁液１００μｌの一定分量を、娘プレートの各ウェルに接種した。各ウェルは約１．０×１０６ｃｆｕ／ｍＬ細菌、１％ ＤＭＳＯおよび２００μＬのブルセラブロス（ＢＲＵ）中で段階希釈した化合物を含んだ。ＹＱＸ－ＩＩ嫌気性ワークステーションにおいて、プレートを３７℃で、６日間、インキュベートした。鉄獲得の結果は、細菌の色が黒色に変わるのを可視化することによって読み取った。
図２は、本発明の化合物が、参照化合物７３と比べて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの重要な生存機構であるヘモグロビンの破壊および鉄獲得の阻止に約２倍有効であることを示す。
（実施例７０）
Ｋｇｐ阻害剤の薬物動態特性の改善
イソフルラン（２％、８００ｍＬ／分のＯ２）を使用して、成体Ｂａｌｂ／Ｃ雄マウス（２０～２５グラム、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国）を麻酔した。ブピバカイン／エピネフリンを局所鎮痛に使用し、カルプロフェンを術中／術後の鎮痛に使用した。動物は、定位フレーム（Ｋｏｐｆ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）に置いた。ＭｅｔａＱｕａｎｔ（ＭＱ）微小透析プローブ（再生セルロース膜、３ｍｍの露出表面、ＢｒａｉｎＬｉｎｋ、オランダ）を海馬に挿入し、カニューレを頚静脈に挿入した。海馬プローブの先端の座標は以下とした：前後方向（ＡＰ）＝ブレグマから－３．１ｍｍ、側部（Ｌ）＝正中線から－２．８ｍｍ、および前面（Ｖ）＝硬膜（dura）から－４．１ｍｍ、トゥースバー（toothbar）を０ｍｍに設定した。術後、動物をケージに個別に収容し、食物および水を自由摂取させた。
化合物１および参照化合物７３を、２％ ＤＭＳＯおよび９８％生理食塩水中、２ｍｇ／ｍＬで新しく調製し、最終投与濃度１０ｍｇ／ｋｇとなる、５ｍＬ／ｋｇでｐ．ｏ．投与した。
微小透析サンプリングは、術後１日目に開始した。実験の当日に、可撓性ＰＥＥＫチューブを用いてプローブを微小潅流ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ ＰＨＤ２０００シリンジポンプ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ、または類似品）に接続した。微小透析プローブに、１４７ｍＭ ＮａＣｌ、３．０ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．１５％ ＢＳＡを含有するＣＳＦを、０．１５μＬ／分の低流速および０．８μＬ／分の速度のキャリア流（ＵＰ水、０．０４％アスコルビン酸および０．１５％ ＢＳＡ）で潅流した。自動化フラクションコレクター（８２０Ｍｉｃｒｏｓａｍｐｌｅｒ、Ｕｎｉｖｅｎｔｏｒ、Ｍａｌｔａ）により、微小透析試料を１５分間または３０分間、３００μＬまで採集した。安定後に、ベースライン試料の１つを採集し、参照化合物７３（１０ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ）をすべての動物に投与した。試料をさらに８時間、採集した。参照化合物７３の投与後、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０および７２０分時に、尾部静脈から血漿も採集した。試料はすべて、－８０℃で保管し、Ｂｒａｉｎｓ Ｏｎ－Ｌｉｎｅによる分析に待機させた。実験の完了後、プローブ確認のため、マウスを屠殺して、脳を採集した。
透析物および血漿中の薬物濃度はタンデム型質量（ＭＳ／ＭＳ）検出を装備したＨＰＬＣにより決定した。自動化試料インジェクタ（Ｓｉｌ２０ＡＣＨＴ、島津製作所、日本）により、ＬＣシステム（ＬＣ２０ＸＲ、島津製作所、日本）に、なんら試料の事前処理なしで、微小透析試料を注入した。血漿試料を、８０％ＡＣＮを含有する混合物を用いて沈殿させた。試料を、０．１％ギ酸を含有する水によりさらに希釈した。
クロマトグラフィー分離は、逆相カラム（２．１×５０ｍｍ、粒子サイズ：２．５μｍ、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ８、Ｗａｔｅｒｓ、米国）で行った。構成成分を、０．１％ギ酸を含有する高純度Ｈ２Ｏ中の、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルの直線グラジエント（流速０．２ｍＬ／分）を使用して分離した。
ＭＳ分析は、ＡＰＩ４０００トリプル四重極検出器およびＴｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙインターフェース（どちらもＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製、米国）からなるＡＰＩ４０００トリプル四重極システムを使用して行った。アクイジションは、ポジティブイオン化モードで、分析物に対して最適化された設定で行った。機器は、４０５．２から２２１．３までの質量トランジッションを使用して、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作した。データは、濃度に対する分析物の応答を使用して、Ａｎａｌｙｓｔ（商標）データシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を使用して較正し、定量した。
本発明の化合物により、それぞれ、図３および図４に示される通り、マウスにおいて、血漿中濃度および脳中遊離体濃度の上昇がもたらされる。
（実施例７１）
リシンジンジパインの阻害
ＫｇｐならびにカテプシンＢ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳに対する本発明の化合物の阻害活性を測定するさらなるアッセイを、実施例６６に記載されている通り行った。カテプシンＦ、ＶおよびＺの活性を阻害する本化合物の能力も測定した。まとめると、実施例６６および実施例７０の結果は、本明細書に記載されている化合物が、ナノモル濃度およびピコモル濃度のＩＣ５０値を示す、Ｋｇｐの非常に有効な阻害剤であることを示している。さらに、表４に示されている通り、化合物１、２、７および５０を含めたいくつかの化合物は、参照化合物７３と比べて、内因性カテプシンよりもＫｇｐに対する選択性が向上していることを示している。化合物１８、４７、５５および６９は、特に、参照化合物７３と比較して、内因性カテプシンよりもＫｇｐに対してかなり選択的である。
これらの化合物はまた、他の重要な利点を示した。例えば、化合物１、４７、４８および６９は、参照化合物７３と比べて、雄のＣＤ－１マウスに投与（１０ｍｇ／ｋｇでｐ．ｏ．投与）すると、経口利用率の改善および血漿中濃度の上昇を示した。化合物４７および６９により、参照化合物７３と比べて、脳および脳脊髄液（ＣＳＦ）中での濃度の上昇がもたらされ、これはアルツハイマー病などの脳状態を処置するのに特に有用であり得る。化合物４９を含めた他の化合物は、脳および／または脳脊髄液中での濃度の低下を示した。このような化合物は、歯周病または関節炎などの、脳に影響しない末梢状態を処置するのに有用であり得る。
Figure 0007113815000301
Figure 0007113815000302
 （実施例７２）
プローブ化合物によるＫｇｐ阻害活性の測定。
リシンジンジパイン（Ｋｇｐ）の活性を阻害する本発明の化合物の能力を、フルオロジェニック基質として１０μＭのＺ－Ｈｉｓ－Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－ＭＣＡを使用して、Barret（Biochemical Journal．１９８０年、１８７巻（３号）、９０９頁）によって記載されているものと類似のフルオロジェニックアッセイ（fluorogenic assay）で、３７℃で測定した。各化合物に関する濃度範囲を試験することにより、表５に示されている通り、リシンジンジパインの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（「ＩＣ５０」）を決定した。
Figure 0007113815000303
 （実施例７３）
ジンジパイン活性プローブを使用する細菌塗抹の分析。
Ｗ８３細菌または細菌のＷ８３ Ｋｇｐノックアウト株を、３７℃で１時間、１μＭの活性プローブ１５ａまたは活性プローブ３８ａと共にインキュベートした。次に、細菌をペレット化し、２０μＬのＰＢＳ中で再懸濁させ、これをポリ－Ｌ－リシンでコーティングしたスライド上に滴下し、この液滴を乾燥させるため、約２時間、室温で暗箱中に維持した。次に、このスライドをＰＢＳ中で３回、洗浄した。スライドに、細菌のＤＮＡに対するＤＡＰＩ染色を含有する封入剤をマウントし、蛍光顕微鏡法で可視化した。Ｗ８３細菌は、活性Ｋｇｐの発現に基づいて、活性プローブ１５ａまたは活性プローブ３８ａへの曝露後に蛍光性となる。Ｋｇｐノックアウト細菌、および活性プローブへの曝露のない細菌は、青色ＤＡＰＩの蛍光だけを示し、細菌核の存在が確認される（図５Ａ）。この実施例は、活性プローブが細菌を染色し、Ｋｇｐとの特異的な共有結合反応によってその検出が可能となることを実証している。
（実施例７４）
ジンジパイン活性プローブを使用する歯肉組織試料の分析。
新しく凍結した歯肉組織のスライド（５ミクロン厚さ）を、－８０℃の冷凍庫から取り出し、１０分間、室温で解凍した。次に、この組織を加湿チャンバー中、活性プローブ１５ａ（ＰＢＳ中の１μＭ）に直ちに浸漬し、このチャンバーを光から覆い、３７℃で１時間、インキュベートした。次に、スライドをＰＢＳ中で３回、それぞれ５分間、洗浄し、次に、新しい４％ ＰＦＡ中に室温で１５分間、固定化し、次に、ＰＢＳ中で再度、３回洗浄した。次に、スライドを室温で３０分間、１×のＴｒｕｅｂｌａｃｋ作業溶液（Ｂｉｏｔｉｕｍ）と共にインキュベートした。次に、スライドをＰＢＳ中で３回洗浄し、ＤＡＰＩを含有する抗褪色性封入剤をマウントした（図５Ｂ）。得られた顕微鏡写真により、ヒト組織試料中の活性Ｋｇｐの存在を可視化するため、活性プローブを使用することができることが実証された。
（実施例７５）
ジンジパイン活性プローブを使用する感染細胞の分析。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３またはＷ８３ Ｋｇｐノックアウト株による感染を有するおよび有しないヒトＪｕｒｋａｔ細胞を、活性プローブ１５ａに曝露させた。一部の感染細胞は、活性プローブ１５ａへの曝露前に１時間、非蛍光活性部位のＫｇｐ阻害剤である７３（Ｎ－［７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル］シクロペンタンカルボキサミド）と共に事前インキュベートした。図６Ａに示されている通り、プローブ１５ａは、精製Ｋｇｐに、およびＫｇｐのサイズに対応する感染細胞中のタンパク質に非可逆的に結合する。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染細胞中のこの標識タンパク質の同一性は、ウエスタンブロットによって、Ｋｇｐであることが確認された。さらに、活性プローブ１５ａの添加前の、感染細胞との化合物７０（Ｎ－［７－アミノ－２－オキソ－１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ヘプタン－３－イル］シクロペンタンカルボキサミド）の事前インキュベーションにより、プローブ１５ａがＫｇｐに結合するのを遮断し、これにより、このプローブはＫｇｐに特異的であることが確認された。
Ｊｕｒｋａｔ細胞成長中の細菌の滴定により、感染細胞中のＫｇｐレベルの定量的決定が可能となった（図６Ｂ）。この実施例は、Ｋｇｐが、細菌および細菌感染細胞において定量的に検出され得ること、ならびにＫｇｐがまた、阻害剤による標的捕捉（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）を測定するために使用することができることを実証している。
（実施例７６）
ジンジパイン活性プローブを使用する口腔細胞試料の分析。
滅菌ループを用いていくつかのヒトドナーから採取した口腔細胞を、活性プローブ１５ａ（ＰＢＳ中１μＭ）の溶液中で懸濁させた。細胞を３７℃で１時間、インキュベートし、ペレット化した。細胞を２０μＬのＰＢＳに再懸濁させて、ポリ－Ｌ－リシンでコーティングしたスライドに置き、洗浄して乾燥させた。ＤＡＰＩを含有する抗褪色性封入剤をスライドにマウントし、蛍光顕微鏡で可視化した。活性プローブ１５ａと共にインキュベートした一部の口腔細胞は、顕著な点状染色を示した一方、他のものは示さず（図７）、一部の細胞中のＫｇｐの存在を示している。この実施例は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、およびＫｇｐの存在が、口内ヒト口腔細胞試料中に検出され得ることを実証している。
（実施例７７）
ジンジパインの単離および分析のためのビオチン化活性プローブの使用。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３を４℃で１５分間、Ｂ－Ｐｅｒ緩衝液により溶解した。得られた上澄み液に２ｍＭのビオチンＫｇｐ活性プローブ５１ａをスパイクとして添加し、室温で１時間、インキュベートした。５ｍｇのストレプトアビジン－ビーズを、反転プラットフォームで、室温で１時間、すべての試料と共にインキュベートした。ビーズを１時間後に採集し、０．１％ＳＤＳと共に１００℃で５分間、加熱し、ビオチン－ストレプトアビジン結合を破壊した。得られた上澄み液を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、およびＣＡＢ１０２を有するＫｇｐの特異的検出用のウェスタンブロッティング法によって分析した（図８）。この実施例は、ビオチンプローブを活性Ｋｇｐの破壊および定量に使用することができることを実証している。
（実施例７８）
Ｃｙ５活性をベースとするプローブを使用するＫｇｐの検出。
この実施例は、Ｋｇｐに非可逆的に結合するＣｙ５コンジュゲートされた活性をベースとするプローブであるプローブ化合物７１を利用する、活性Ｋｇｐの検出を実証する。このプローブは、Ｋｇｐ活性部位に結合する弾頭（warhead）、ペプチドをベースとするコアおよび検出用のＣｙ５フルオロフォアを有する。標識された標的タンパク質は、２－Ｄゲル電気泳動による分画を用いた試料の生化学的分離、ならびに適切な励起および発光波長におけるＣｙ５に由来する蛍光シグナルの検出によって可視化することができる。試験化合物（例えば、候補Ｋｇｐ阻害剤）へのＫｇｐの結合後の固定濃度のプローブのインキュベーションにより、試験化合物がまだ結合していないＫｇｐ活性部位への活性プローブの結合がもたらされる。
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ溶解物の調製。１０８個の細菌を採集して、１０分間、４℃で、５０００ｇで遠心分離し、上澄み液を廃棄した。細菌の細胞ペレットを氷上で１０分間、１ｍＬのＢ－Ｐｅｒ溶解緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ）により溶解し、次に、１４０００ｇ、４℃で１０分間、遠心分離した。上澄み液含有タンパク質の溶解物を採集した。生物学試料を４℃で１０分間、Ｂ－Ｐｅｒ溶解緩衝液により溶解した。
ＫｇｐのＣｙ５による直接標識化。生物学試料、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ溶解物または精製Ｋｇｐを、振盪しながら、３７℃で１時間、消光可能なＣｙ５プローブ化合物７１（１μＭ）と共にインキュベートした。次に、試料を、５０ｍＭのＤＴＴを含有するＮＵＰＡＧＥ ＬＤＳ試料緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）により、９５℃で１０分間、変性させて、Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ４～１５％プレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）およびＴｒｉｓ／グリシン／ＳＤＳ泳動用緩衝液（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用するＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動に供した。ゲルを７５Ｖで１０分間、次に、１２５Ｖで１．５時間、泳動させた。次に、ゲルをプラスチック製カセットから取り出し、ＣｈｅｍｉＤｏｃイメージングシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）によりＣｙ５可視化に供した。
Ｃｙ５プローブにより標識したＫｇｐの免疫沈降。試料を、振盪しながら、３７℃で１時間、消光可能なＣｙ５プローブ化合物７１（１μＭ）により標識した。Ｃｙ５標識Ｋｇｐの免疫沈降のために、次に、この試料を４℃で一晩、回転させながら、１０μｇのウサギポリクローナルＣＡＢ１０２抗体と共にインキュベートした。次に、試料を、室温で２０分間、回転させながら、予め洗浄したＤｙｎａｂｅａｄプロテインＧビーズと共にインキュベートした。磁気ラックを使用して、試料を２００μＬの洗浄用緩衝液により４回洗浄した。ビーズを２０μＬの溶出用緩衝液および１０μＬのＮＵＰＡＧＥ ＬＤＳ試料緩衝液、５０ｍＭ ＤＴＴ中で懸濁させて、７０℃で１０分間、加熱した。次に、磁気ラックを使用して、免疫沈降したタンパク質を磁気ビーズから溶出した。次に、試料をＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動に供し、ＣｈｅｍｉＤｏｃイメージングシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、Ｃｙ５シグナルを可視化した。
Ｃｙ５標識試料のウエスタンブロット解析。Ｃｙ５検出によりイメージングした後に、トランスブロットＴｕｒｂｏトランスファーシステム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用して、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルをウエスタンブロット解析に供し、タンパク質をＰＶＤＦ膜に移動させた。次に、膜を５分間、ＴＢＳにより洗浄し、ＴＢＳＴ緩衝液中の３％ＢＳＡにより、１時間またはそれより長くブロッキングした。次に、ブロットを、ブロッキング用緩衝液中、室温で２時間、または４℃で一晩、一次抗体ＣＡＢ１０２と１：１０００でインキュベートした。次に、ブロットをＴＢＳＴ緩衝液により３回、それぞれ５分間、洗浄し、次に、ＴＢＳＴ中の１：５０，０００のヤギ抗ウサギＩｇＧ吸収ＨＲＰコンジュゲート抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、＃３１４６２）と共に、室温で４５分間、インキュベートした。次に、ブロットをＴＢＳＴで４回洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）およびＣｈｅｍｉＤｏｃイメージングシステムを使用して、化学発光イメージングに供した。
結果。プローブ化合物７１を使用するＫｇｐの検出は高感度であり、５００個のＣＦＵの見かけ検出限界であった。３種の実験によって実証された通り、検出はＫｇｐに特異的であった。第１に、図９Ａ中で示されている通り、野生型のＷ８３ Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ細菌培養試料では、Ｋｇｐタンパク質（５０ｋＤａの分子量）の単一バンドの特異的な検出があり、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓのＫｇｐノックアウト株に由来する試料では検出がなかった。
第２に、プローブ化合物７１によるＫｇｐの標識化は、事前インキュベーションおよびＫｇｐ特異的ポリクローナル抗体であるＣＡＢ１０２による免疫枯渇によって特異的に枯渇された。図９Ｂにおけるレーン１は、プローブ化合物７１による野生型Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの標識化を示す一方、図９Ｂにおけるランド（land）２は、ウサギポリクローナル抗体ＣＡＢ１０２コンジュゲートビーズによる、標識したＫｇｐの免疫枯渇後の試料分析を示している。レーン１および２には、全試料体積の１０分の１を等しくロードした。図９Ｂのレーン３は、ＣＡＢ１０２コンジュゲートビーズからの標識Ｋｇｐの溶出を示す。レーン３には、全溶出体積の３分の２をロードした。
最後に、検出は、Ｋｇｐに対して選択的であり、かつ相同性アルギニンジンジパインであるＲｇｐを阻害しない濃度の化合物１（１００ｎＭ）と共に事前インキュベートすることにより完了する。図９Ｃは、標識アッセイの検出限界を判定するための、様々な濃度の野生型Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの標識化および検出を示す。最も高いＣＦＵ（コロニー形成単位）試料も、１００ｎＭの化合物１と共にインキュベートした。試料は、ＣＡＢ１０２抗体によるウェスタンブロッティング法によって、およびＣｙ５シグナルの可視化によって検出した。この最後の研究により、化合物１が、プローブ化合物７１と、活性部位への結合をめぐって競合し、このことにより、化合物１などのＫｇｐ低分子阻害剤によるＫｇｐ標的捕捉のレベルの検出が可能になることが実証される。これらのデータにより、プローブ化合物７１による、無傷細菌培養物および精製タンパク質におけるＫｇｐタンパク質の標識化が確立され、かつ化合物により処理された試料における標的捕捉を評価する方法が確立される。
（実施例７９）
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染の複数の態様が、Ｋｇｐを阻害することにより処置される。
歯肉炎のモデルとして、数週間にわたりマウスの歯肉に直接適用したＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓが使用されている。このモデルを使用すると、歯周炎進行の顕著な特徴である、歯槽骨吸収が通常、観察される。さらに最近では、このモデルの使用により、経口での定着と同時に蓄積し、続いて、海馬ニューロンの炎症および喪失などの有害作用を引き起こす、脳中での有意な量のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの発見ももたらされた。以下に記載されている通り、化合物１および本明細書に開示されている他の化合物は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染した対象を処置するために使用した場合、これらの作用を予防することができる。
この研究の開始時に、８週齢のＢＡＬＢ／Ｃ雌マウスに、飲用水中の抗生物質（０．８７ｍｇ／ｍＬのスルファメトキサゾルム（sulfamethoxazolum）、０．１７ｍｇ／ｍＬのトリメトプリム（trimethoprimum））を１０日間、摂取させて、実験感染からのマイクロバイオーム保護を低下させた。実験的歯周炎は、結紮糸の留置、その後のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへの複数回の曝露により誘導した。結紮手順の間に、マウスに、ケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔をかけ、眼は軟膏剤（Ｐｕｒａｌｕｂｅ Ｖｅｔ；Ｐｈａｒｍａｄｅｒｍ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）で潤滑させた。次に、５－０のシルク製結紮糸（Ｒｏｂｏｚ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．）を、上顎の左および右の２番目の臼歯の周辺で結んだ。縫合糸を適用して、緩やかに結び、歯周組織への損傷を防止した。結紮糸は、全実験期間中、定位置に放置して、炎症が、結紮糸内の細菌の定着によって絶えず誘導され得るようにした。
マウス（ｎ＝８～１０／群）を、６週間、１日おきに感染させた。感染のために、上顎の頬側面に細菌溶液１００μＬを局所的に施用した。細菌の調製のために、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、トリプチックソイブロス（ＴＳＢ）寒天プレート（０．５ｍｇ／ｍＬ Ｌ－システイン、５μｇ／ｍＬへミンおよび０．５μｇ／ｍＬビタミンＫを補給した５％ヒツジ血液）上にストリークして、嫌気性条件下、３７℃で５～７日間、成長させた。次に、対数中期（ＯＤ６００＝０．５～０．７）まで、ヘミン、ビタミンＫおよびＬ－システインを含むＴＳＢ（ＴＳＢ－ＨＫＣ）中で、試料に接種した。細菌をＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ＋２％メチルセルロース（ＣＭＣ）中で、１×１０１０個細胞／ｍＬの最終濃度で調製した。
マウスには、５週間（３６～７０日目）、ビヒクルまたは化合物１を摂取させた。化合物１は、ＰＢＳ中、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで、ｂ．ｉ．ｄ．で口腔に経口投与した。ビヒクル処置動物には、ＰＢＳだけを摂取させた。５週間時点で、処置の開始前のベースライン測定値を集めるため、動物の亜群（ｎ＝１６）を安楽死させた。１０週間後、マウスを安楽死させて、脳、血清および上顎組織を採取して、液体窒素中で凍結させた。
ＯｓｉｒｉＸ ＭＤソフトウェア（ＰｉｘｍｅｏＳＡＲＬ、Ｂｅｒｎｅｘ、スイス）を使用して、上顎の骨量減少をｅｘ ｖｉｖｏで盲検測定した。測定点は、３Ｄ多断面再構成（ＭＰＲ）図を使用して取得し、この場合、第１の臼歯の前根の接線で、上顎を第２の臼歯の表在根および第１の臼歯の後根に沿って真っ直ぐにスライスした。セメントエナメル境（ＣＥＪ）と歯槽骨頂（ＡＢＣ）との間の距離は、ＣＥＪから、第２の臼歯の両側の各々の表在根に垂直に置かれるＡＢＣ上の基準線までを測定した。図１０は、ビヒクルまたは化合物１により処置されたマウスにおける、１０週のエンドポイントにおける感染誘導性の歯槽骨量の減少を示している（＃＃＃ｐ＜０．０００１）。骨量減少は、５～１０週目の間の化合物１（３０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）による処置によって改善された。３ｍｇ／ｋｇの化合物１による処置によって、改善の方向に向かったが、ビヒクル処置マウスより有意な改善をもたらさなかった。（ＡＮＯＶＡ：Ｆ（５，２４）＝１５．７１、ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ補正によるｔ検定：＊＊ｐ＜０．００５、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
製造業者のプロトコールに従い、ＤＮｅａｓｙＢＬＯＯＤ＆ＴＩＳＳＵＥ ＫＩＴ（Ｑｉａｇｅｎ、ドイツ）を使用して、脳組織からＤＮＡを抽出した。フォワードおよびリバースプライマー（それぞれ、５’－ＡＧＣＡＡＣＣＡＧＣＴＡＣＣＧ－ＴＴＴＡＴ－３’および５’－ＧＴＡＣＣＴＧＴＣＧＧＴＴＴＡＣＣＡＴＣＴＴ－３’）ならびに検出用プローブ（６－ＦＡＭ－ＴＡＣＣＡＴＧＴＴＴＣＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＴＧＡ－ＴＡＭＲＡ）により、Ｂｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ９６ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃ１０００ Ｔｏｕｃｈ ＴｈｅｒｍａｌＣｙｃｌｅｒで、カッパプローブ高速型ｑＰＣＲ Ｍｉｘ（Ｒｏｘ Ｌｏｗ）を用いて、Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲを行った。プライマーは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓアルギニン特異的システインプロテイナーゼ遺伝子の単回コピーに基づいた。二連の試料を、１００ｎｇのテンプレート脳ゲノムＤＮＡ溶液、ＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（２×）（Ｋａｐａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ならびにフォワードおよびリバースプライマーの場合、５６２．５ｎＭに相当し、プローブプライマーの場合、１００ｎＭに相当する、特定の一組のプライマー（最終濃度５μＭ）およびプローブ（最終濃度４μＭ）（ＧｅｎｏＭｅｄ、ポーランド）を含有する全体積１０μＬ中でアッセイした。５０℃で２分間の初期インキュベーションステップ、および９５℃で２０秒間の変性後に、４０回のＰＣＲサイクル（９５℃で２０秒間、６０℃で３０秒間）を行った。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓゲノムのコピーの数は、Ｃｑ値と、培養したＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ Ｗ８３（ＷＴ）の段階希釈から調製した標準曲線とを一致させることにより算出した。図１１に示されている通り、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ特異的ＲｇｐＢ遺伝子の有意なコピー数が、５および１０週間の感染後に、脳組織中で見出された。３０ｍｇ／ｋｇの化合物１による、５～１０週目の間の処置により、ＤＮＡのコピー数は約８０％低下した（＊＊＊ｐ＜０．００１）。１０ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇによる処置により、コピー数は約５０％低下した（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。ＡＮＯＶＡ：Ｆ（６，５９）＝２３．３１、ｐ＜０．０００１；ボンフェローニ補正によるｔ検定。
ＧＡＤ６７に陽性である介在ニューロンの定量は、ＣｅｌｌＳｅｎｓ１．５ソフトウェアで行った。門の領域は、開口側上の直線によってつながる歯状回のブレード（blade）間の領域として定義した。海馬を通る４０番目毎の区分の細胞数を計数した。図１２に示される通り、歯状回におけるＧＡＤ６７にポジティブな介在ニューロンの定量により、１０週間時において、モック感染対照と比べて、感染マウスにおける介在ニューロンの約２５％の喪失が明らかになった（＊ｐ＜０．０５）。対照的に、化合物１により処置されたマウスにおけるＧＡＤ６７＋細胞は、モック感染マウスにおける、ＧＡＤ６７＋細胞と同じレベルにあった。結果は図１２にあり、組織体積あたりの細胞数として表されている。
まとめると、この実施例における結果は、化合物１が、歯槽骨量の減少、脳組織における細菌レベル、および海馬ニューロンの喪失を含めた、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染の複数の態様を処置することを示している。化合物１は、関連研究において、脳ａｂｅｔａ４２の誘導および神経炎症を軽減することも観察された。本明細書において開示されている化合物は、Ｋｇｐを阻害することによって、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染自体、ならびに神経学的疾患および他の感染関連状態の有害作用を処置することができる。
上述は、明確さおよび理解を目的として、例示および実施例によってある程度詳細に記載されたものであるが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある種の変更および修正を行うことができることを認識するであろう。さらに、本明細書において提示されているそれぞれの参考文献は、それぞれの参考文献が個々に参照により組み込まれているのと同じ程度に、その全体が参照により組み込まれている。

Claims (21)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0007113815000304

    による化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
    Ａは、－ＣＨ２－であり、
    Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ水素であり、
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素であり、
    Ｒ３は、
    （i）シクロペンチル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
    それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ３ａはそれぞれ、ハロゲン、－Ｎ ３ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、Ｃ １～４ ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ ｃ ） ２ 、－Ｎ ＋ （Ｒ ｂ ） ３ および－ＮＲ ｃ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ からなる群から独立して選択される；または
    （ii）Ｃ １～４ アルコキシにより置換されているＣ ３～８ アルキルであり、
    Ｒ４は、水素であり、
    Ｒ５は、－ＣＨ２Ｒ５ａ および－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２ からなる群から選択され、
    Ｒ５ａは、－Ｏ－Ｒ６、－Ｓ－Ｒ７、－ＳＯ－Ｒ７、－ＳＯ２－Ｒ７、－Ｎ（Ｒ８）２、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ５～１２員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
    ３～１２員のヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
    Ｒ５ｂはそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキルおよび５～１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    ５～１２員のヘテロアリールは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３ハロアルキルにより必要に応じて置換されており、ならびに
    Ｒ８はそれぞれ、独立して選択されるＣ１～６アルキルである］。
  2. Ｒ３が、シクロペンチルおよびフェニルからなる群から選択され、それらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ３ａ置換基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ３がシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３がメトキシプロピルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式Ｉａ：
    Figure 0007113815000305

    による構造を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ５が－ＣＨ２Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６がＣ１～６ハロアルキ
    ルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ５が－ＣＨ２Ｒ５ａであり、Ｒ５ａが、－Ｏ－Ｒ６であり、Ｒ６が、ハロゲンおよびＣ１～３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ５ａが、－Ｎ（Ｒ８）２、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ５～１２員のヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されており、
    ３～１２員のヘテロシクリルが、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数のメンバーにより必要に応じて置換されている、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５が、－ＣＨ２Ｒ５ａおよび－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ５ｂ）２からなる群から選択され、
    Ｒ５ａが、－Ｓ－Ｒ７および－Ｓ－（Ｏ）２Ｒ７からなる群から選択され、
    Ｒ７が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、５～１２員のヘテロアリールおよび３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. （i）Ｒ ５ が、－ＣＨ ２ Ｒ ５ａ であり、および
    Ｒ ５ａ が、テトラゾリル、６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル、ジメチルアミノ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロポキシ、イソオキサゾール－３－イルオキシ、ピリジン－３－イルオキシ、ピリジン－４－イルオキシ、２，６－ジメチルピリジン－５－イルオキシ、２－メチルピリミジン－５－イルオキシ、メチルチオ、イソオキサゾール－３－イルチオ、ピリジン－３－イルチオ、ピリジン－４－イルチオ、２，６－ジメチルピリジン－５－イルチオ、および２－メチルピリミジン－５－イルチオである、または
    （ii）Ｒ ５ が、－ＣＨＳ（Ｏ）（Ｒ ５ｂ ） ２ であり、および
    Ｒ ５ｂ のそれぞれが、メチルである、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Figure 0007113815000306
    Figure 0007113815000307
    Figure 0007113815000308

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 0007113815000309
    Figure 0007113815000310
    Figure 0007113815000311

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
  14. Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
    前記疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、感染性関節炎、乾癬性関節炎、早産のリスク上昇、肺炎、がん、腎臓疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障からなる群から選択され、
    前記組成物は、前記化合物もしくは前記その薬学的に許容される塩の有効量で前記対象に投与されることを特徴とする、組成物。
  15. 前記疾患または状態が脳障害である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、脳血管疾患、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤からなる群から選択される１つまたは複数の活性剤と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
  18. 前記組成物が、少なくとも１カ月間、または少なくとも１年間、または少なくとも１０年間、前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１４から１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記対象が、ヒト、イヌまたはネコであることを特徴とする、請求項１４から１８のいずれか一項に記載の組成物。
  20. リシンジンジパインを阻害するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  21. リシンジンジパインを阻害するためのインビトロの方法であって、リシンジンジパインを請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量と接触させることを含む、方法。
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