FI87456B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI87456B FI87456B FI881612A FI881612A FI87456B FI 87456 B FI87456 B FI 87456B FI 881612 A FI881612 A FI 881612A FI 881612 A FI881612 A FI 881612A FI 87456 B FI87456 B FI 87456B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- compound
- nitrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 87456
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrroli-diiniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyrroli-5 diiniyhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, R1 ^ CH-O-C-N-CH-C-N I ( T )
“ äUJ fK
cf2-cor6 jossa R1 merkitsee (C6-Cia)-aryyliä, 15 R6 merkitsee (C^-CgJ-alkoksia, tai tähdettä, jonka kaava on -NR7R8; jossa R7 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, fenyyli-iC^-C^ )-alkyyliä, 2-, 3- tai 4-pyridyyli-(C1-C4 )-alkyyiä, amino- (Cx-C4 )-alkyyliä, (C^-CjJ-alkyyliamino-20 (C^Cg )-alkyyliä tai di-iCj-CjJ-alkyyliamino-iCj-C^J-alkyy-liä, tai R7 ja R8 yhdessä typpiatomin kanssa, johon nämä ovat sitoutuneet, muodostavat 5-9-jäsenisen heterosykllsen renkaan, jossa on rengasatomeina 3-8 hiiliatomia ja mahdollisesti lisäksi yksi happi- tai typpiatomi ja jossa 25 mahdollisesti on substituenttina tähde sarjasta (Cj-C^-alkyyli, fenyyli, fenyyli-iC^-C^ )-alkyyli, jolloin fenyylin ja fenyylialkyylin fenyyliosassa voi olla substituentteina yksi, kaksi tai kolme samanlaista tai erilaista tähdettä sarjasta metyyli, etyyli ja metoksi. Näillä yhdisteillä on : 30 prolyyli-endopeptidaasia estävä vaikutus.
Alkyyli voi olla suoraketjuinen tai sivuketjuinen ja on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, pentyy-li, isopentyyli, neopentyyli, sek.-pentyyli, tert.-pen-: 35 tyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli tai oktyyli. Vastaava koskee niistä johdettuja tähteitä kuten alkoksia.
2 87456
Aryyli on esimerkiksi fenyyli, a- tai β-naftyyli, 2-, 3- tai 4-bifenyyli; ensisijainen on fenyyli.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on epäsymmetrisiä C-atomeja. Kaava I käsittää sekä R- että myöskin S-konfi-5 guraatiot kaikissa asymmetria-keskuksissa. Kaavan I mukai set yhdisteet voivat siten olla optisina isomeereinä, di-astereomeereina, rasemaatteina tai näiden seoksina. Ensisijaisia ovat kuitenkin kaavan I mukaiset yhisteet, joissa S-konfiguraatio esiintyy tähdellä (*) merkittyjen C-ato-10 mien kohdalla.
Suoloina tulevat kysymykseen erityisesti alkali-tai maa-alkalisuolat, suolat fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa ja suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, HBr:n, H2S04:n, maleiinihapon, 15 fumaarihapon kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että hapetetaan kaavan IV mukainen yhdiste 20 R1 CH-O-C-N-CH-C-N (IV)
M J hJK
CHOH H
cf2-c°r6 25 jossa symboleilla R1 ja R6 on sama merkitys kuin edellä, ja siten saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
Tällöin tulevat kysymykseen seuraavat hapettimet: mangaanidioksidi, natrium- tai kaliumdikromaatti, Jones-'30 reagenssi (Cr03 vesipitoisessa rikkihapossa), N-bromiaset-amidi, N-bromisukkiini-imidi, dimetyylisulfoksidi, serium-ammoniumnitraatti, Cr03 pyridiinissä, tert-butyylikromaat-ti, dipyridiini-Cr03, kaliumhypokloriitti tai jodibentsee-ni. Reaktioväliaineiksi soveltuvat petrolieetteri, bent-35 seeni, tetrakloorimetaani tai Mn02:n ollessa kysymyksessä, laimea rikkihappo. Hapettaminen suoritetaan lämpötilan 3 87456 ollessa 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Ensisijaisesti hapetus tapahtuu dimetyylisulfoksidin kanssa erilaisten lisäaineiden läsnäollessa, kuten sitä on selostettu esimerkiksi julkaisussa Houben-Weyl, Band E 3, 5 sivuilla 275-281. Erityisen ensisijaisia ovat dimetyyli-sulfoksidi-hapetus oksalyylikloridin läsnäollessa samoin kuin julkaisussa J. Org. Chem. 48 (1983) 4155 selostettu menetelmä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan esimer-10 kiksi antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen
Rl ^^CH-O-C-N-CH-C-N (II)
„ 8U8 X
o=c
H
jossa vastineella R1 on sama merkitys kuin kaavassa I, reagoida kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 20 Y-CF2-CPR6 (III) jossa kaavassa R6:lla on sama merkitys kuin kaavassa I ja Y merkitsee halogeenia, ensisijaisesti klooria, bromia tai . 25 jodia, inertissä liuottimessa kuten eetterissä, dimetyyli-formamidissa, dietyyliformamidissa, N-metyylipyrrolidonis-sa tai dimetyylisulfoksidissa, erityisesti tetrahydrofu-raanissa, käyttämällä apuna metallia kuten litiumia, natriumia, kaliumia, magnesiumia tai sinkkiä, jolloin viimek-30 si mainittu on ensisijainen, 0 °C:ssa - liuottimen kiehumispisteessä, ensisijaisesti 40-100 °C:ssa käyttämällä lisäksi ultraääni-käsittelyä tai käyttämättä tätä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R6 merkitsee tähdettä -NR7R8 ja R1 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saa-35 daan vastaavista kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa 4 87456 R6 merkitsee hydroksia, antamalla reaktion tapahtua kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa R7 5 NH ( V ) / R8 jossa R7 ja R8 ovat kaavassa I määriteltyjä.
10 Tällöin menetellään ensisijaisesti samalla tavalla kuin peptidikemian tavanomaisissa amidikytkentämenetel-missä, joita on selostettu esimerkiksi julkaisussa Houben-Weyl, Band 15/2, sivuilla 1-364, Bodanszky, "Principles bzv. Practice in Peptide Synthesis", Berlin, 1984 ja US-15 patenteissa 4 331 592 ja 4 426 325, suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa kuten DMF:ssa, CH2Cl2:ssa, DMAtssa kytkentäapuaineiden, kuten karbodi-imidien (esim. disykloheksyylikarbodi-imidin), difenyylifosforyyliatsi-din, alkaanifosforihappoanhydridien, dialkyylifosfiinihap-20 poanhydridien tai N,N-sukkiini-imidyylikarbonaattien läsnäollessa liuottimessa kuten CH3CN:ssa. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa aktiiviestereiksi (esim. 1-hyd-roksibentsotriatsolin kanssa), seka-anhydrideiksi (esim. kloorimuurahaishappoesterien kanssa), atsideiksi tai kar-25 bodi-imidi-johdannaisiksi ja aktivoida tällä tavalla (vrt.
. . Schröder, lubke. The Peptides, Band 1, New York 1965, si vut 76-136). Reaktio suoritetaan ensisijaisesti -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevissa lämpötiloissa.
30 Edelleen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmis tamiseksi, joissa R6 merkitsee ryhmää -NR7R8 ja muut täh-. teet ja muut muuttujat ovat kaavan I yhteydessä määritel tyjä, vastaavien kaavan IV mukaisten yhdisteiden, joissa R8 merkitsee (C,-Ch)-alkoksifenoksia tai ( C/-C1 ()-aralkyyli-35 oksia, voidaan antaa reagoida edellä määriteltyjen kaavan 5 87456 V mukaisten yhdisteiden kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten alemmassa alkoholissa, dimetyyliform-amidissa tai dimetyylisulfoksidissa, ensisijaisesti etanolissa, 20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä 5 olevassa lämpötilassa, ensisijaisesti välillä 40-80 °C.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat joko tunnettuja kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuuden perusteella tunnettujen menetelmien mukaisesti; eräitä niistä on selostettu esimerkiksi eurooppa-10 laisissa patenttihakemuksissa EP-A-172 458 ja EP-A-201 742 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa 1183-297 sekä julkaisussa Life Sei. 33, 2149 (1983).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat prolyyliendopepti-daasin estoaineita (EC 3.4.21.26). Tästä entsyymistä tie-15 detään, että se hajoittaa neuropeptidejä kuten substantia P:tä, neurotensiiniä, LHRH:ta, TRH:ta, vasopressiiniä sekä angiotensiini II:ta (Life Sei. 33, 2139 (1983)]. Nämä neu-ropeptidit ovat yhteydessä tärkeisiin toimintoihin keskushermostossa (ZNS). Ehkäisemällä niiden hajaantumista eh-20 käisemällä prolyyli-endopeptidaasia kaavan I mukaiset yhdisteet voivat käynnistää erilaisia vaikutuksia keskushermostossa, erityisesti muistin menetystä estäviä, mielisairauden vastaisia, tuskaa lievittäviä ja masennustiloja lievittäviä vaikutuksia.
25 Kaavan I mukaisten prolyyli-endopeptidaasia estävä aktiivisuus in vitro määritettiin seuraavasti:
Prolyyli-endopeptidaasin lähteenä käytettiin homo-genaattia, joka oli saatu rotan aivoista. Kudosuutteet 1:5 (paino/tilavuus) valmistettiin 4 °C:ssa homogenisoimalla 30 käyttämällä Ultraturrax-homogenisaattoria natriumfosfaat- tipuskurissa (50 mM, pH 7,2), joka sisälsi EDTA:ta (1 mM) ja ditiotreitolia (2 mM). Uutteet sentrifugoitiin 100 000 x g:ssä 60 minuuttia ja saatua supernatanttia käytettiin entsyymiaktiviteetin määrittämiseksi. Prolyyli-: 35 endopeptidaasiaktiviteetti määritettiin fluorometrisillä 6 87456 menetelmällä (ks. Kato et ai. J. Neurochem. 35, 527-535 (1980). Analyysin periaate perustuu fluorogeenisestä substraatista, 7-(N-sukkinyyliglykyyliprolyyli)-4-metyyliku-mariiniamidista (sukkinyyligly-pro-MCA), entsymaattisella 5 pilkkoutumisella vapautuneen 7-amino-metyyli-kumariinin (7-AMC) fluoresensin määrittelyyn.
Inkubointiseos (kokonaistilavuus 200 pm) koostui 124 pl:sta natriumfosfaattipuskuria (50 mM, pH 6,8), joka sisälsi EDTArta (1 mM) ja ditiotreitolia (2 mM), 6 pirsta 10 entsyymiliuosta ja 20 pirsta koeyhdisteen liuosta. Kahden minuutin ajan 37 °C:ssa suoritetun esi-inkuboinnin jälkeen entsyymireaktio käynistettiin lisäämällä 50 pl sub-straattiliuosta (2 mM). Inkubointi suoritettiin 37 °C:ssa 10 minuutin ajan ravisteluvesihauteessa ja reaktio keskey-15 tettiin lisäämällä 2 ml natriumasetaattipuskuria (1 ml, pH 4,0). Kontrollinäytteet, jotka sisälsivät koeyhdistettä lukuunottamatta kaikki muut reagenssit, käsiteltiin samoissa olosuhteissa. Inkubointiseoksen nolla-arvot määritettiin lisäämällä natriumasetaattipuskuri ennen sub-20 straattia. Liuoksen fluoresenssi-intensiteetti tarkkail tiin 435 nmrssa eksitaatioaallonpituuden ollessa 370 nm käyttäen Perkin Elmer LS-3 fluoresenssispektrometriä.
Koeyhdisteiden estoteho ilmaistaan IC50-arvona, so. lääkeaineen molaarinen konsentraatio, joka aiheuttaa pro-25 lyyli-endopeptidaasiaktiviteetin 50 prosentin alenemisen.
IC50-arvot määritettiin graafisesti log-konsentraatio-vas-tekäyristä käyttäen neljä tai viisi konsentraatiota kutakin yhdistettä kohden vähintään kolmasti. Saatiin seuraa-vat tulokset: 7 87456
Yhdiste (esim.)_10,^(nM) Yhdiste (esim.) IC^nM) 1 4,5 8 2,6 2 0,0006 9 0,9 3 1,4 10 0,8 5 4 0,65 11 5,5 5 0,4 12 5,5 6 0,4 13 0,7 7 0,05 10 Vertailuyhdiste__ ICsn( nM) __ EP-A-172458, No. 5 (s. 14) 17 (s. 15) EP-A-201741 SUAM 1231 (s. 5) 0,17 (s. 23) EP-A-201741 SUAM 1117 (s. 6) 0,17 (s. 23) EP-A-201742, No. 9 (s. 10) 54 (s. 23) 15
Mainituissa EP-julkaisuissa ilmoitetut pg/koeputki-arvot on muutettu vastaaviksi molaari( xlO"9)-arvoiksi.
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on parantunut biologinen aktiviteetti verrattuna 20 aktiivisimpiin tunnettuihin yhdisteisiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet soveltuvat siten erilaisten keskushermoston sairauksien hoitoon, erityisesti nootrooppisina ja mielisairauden vastaisina aineina lämminverisillä eläimillä, ensisijaisesti ihmisillä. Kaavan I . 25 mukaisten yhdisteiden anto voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta joko yksinään tai yhdistelmänä muiden keskushermostoon vaikuttavien aineiden kanssa.
Annostus on käsiteltävän sairauden lajista ja vai-30 keudesta riippuen 0,0001 - 10 mg/kg/päivä, erityisesti 0,001 - 1 mg/kg/päivä. Sitä voidaan vaikeissa tapauksissa myös suurentaa, koska toksisia ominaisuuksia ei ole toistaiseksi havaittu.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun 35 kautta tai parenteraalisesti vastaavana farmaseuttisena 8 87456 valmisteena. Suun kautta tapahtuvaa antomuotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoitetaan tähän tarkoitukseen tavallisesti käytettävien lisäaineiden kuten kantaja-aineiden, stabilisaattorien tai inerttien laimentimien kanssa ja 5 saatetaan tavallisin menetelmin sopiviin antomuotoihin, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, pistokapseleiksi, vesi-, alkoholi- tai öljysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi-tai öljyliuoksiksi. Inertteinä kantajina voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaatit) tia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmistus voi tapahtua sekä kuiva- että märkägranulaatin muodossa. Öljymäisinä kantajina tai liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi kasvis- ja eläinöljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmak-15 saöljy.
Ihonalaista tai laskimonsisäistä antoa varten aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat saatetaan, haluttaessa tarkoitukseen tavallisesti käytettävien aineiden kuten liukenemista välittä-20 vien aineiden, emulgaattorien, tai muiden apuaineiden kanssa liuoksen, suspension tai emulsion muotoon. Uusien aktiivisten yhdisteiden ja vastaavien fysiologisesti hyväksyttävien suolojen liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi vesi, fysiologiset keittosuolaliuokset tai alko-25 holit, esim. etanoli, propaanidioli tai glyseriini, näiden ohella myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai manniitti-liuokset, tai myös erilaisten mainittujen liuottimien seos.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista ·.· 30 tätä keksintöä, tätä kuitenkaan rajoittamatta.
9 87456
Esimerkki 1 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli)-pyrro-lidin-2-S-yyli] -3-okso-2,2-difluoripropionihappo-metyyliesteri 5 a) 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli)- pyrrolidin-2-S-yyli] -3-hydroksi-2,2-difluoripropio-nihappometyyliesteri 1,2 g sinkkipulveria lämmitetään kiehuvaksi 3,75 g:n kanssa bromidifluorietikkahappometyyliesteriä 30 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tämän jälkeen lisätään 5 g N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli-S-prolinaalia ja lämmitetään vielä 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen suoritetaan jatkokäsittely 0,5-norm. suolahappo/etikkaesterin kanssa.
15 Kromatografioimalla silikageelillä etikkaesteri/- sykloheksaanin (3:1) ollessa eluointiaineena, saadaan 5,1 g otsikon yhdistettä. Sp. 119 - 120 °C, [a]p2 = -53,9° (c = 0,232, CH2C12).
b) 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-propyyli)-20 pyrrolidin-2-S-yyli]-3-okso-2,2-difluoripropioni- happometyyliesteri : 70 plraan oksalyylikloridia, joka on 10 ml:ssa di- kloorimetaania, lisätään -78 °C:ssa 0,12 ml dimetyylisul-foksidia. 2 minuutin kuluttua lisätään 0,32 g esimerkin 25 la) yhdistettä, edelleen 5 minuutin kuluttua 0,78 ml tri-etyyliamiinia. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen pestään 0,1-norm. suolahapolla, 1-mol. natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolan vesi-liuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan kuiviin.
: '.· 30 Kromatografioinnin jälkeen silikageelillä etikka- esteri/sykloheksaaniseoksella (3:1) saadaan 0-17 g otsikon yhdistettä öljynä.
1H-NMR (CDC13), 6 = 7,4-7,2 (m. 5H), 5,2-4,7 (m, 3H), 4,55-4,3 (m, 1H), 3,92-3,88 (2s, 3H), 3,95-3,8 (m, 1H), 35 3,7-3,3 (m, 4H), 2,3-1,5 (m, 7H) ppm.
10 87456
Esimerkki 2 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli)-pyrro-lidin-2-S-yyli] -3-okso-2, 2-difluoripropionihappo-N-bentsyyliamidi 5 a) 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli)- pyrrolidin-2-S-yyli] -3-hydroksi-2,2-difluoripropio-nihappo-N-bentsyyliamidi 0,308 g esimerkin la) yhdistettä lämmitetään kiehuttaen 0,3 ml:n kanssa bentsyyliamiinia 10 ml:ssa abso-10 luuttista etanolia typen suojaamana 4 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen kromatografioidaan silikageelillä seoksella etikkaesteri/sykloheksaani (3:1). Saadaan 0,25 g otsikon yhdistettä, sp. 135 °C.
b) 3-[N-(N-bentsyylioksikarbonyyli-S-prolyyli)-15 pyrrolidin-2-S-yyli] -3-okso-2,2-difluoripropioni- happo-N-bentsyyliamidi
Esimerkin 2a yhdiste (0,93 g) hapetetaan esimerkissä Ib) esitetyn menetelmän mukaisesti 0,19 ml:n kanssa ok-salyylikloridia ja 0,3 ml: n kanssa DMSO 5 ml:ssa dikloori-20 metaania. Kromatografioinnin jälkeen silikageelillä seoksella etikkaesteri/sykloheksaani (3:1) saadaan 0,335 g otsikon yhdistettä öljynä.
1H-NMR (CDC13) : 6 = 7,6 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 10H), 5,2- 4,9 (m, 3H), 4,7-4,3 (m, 4H), 3,95-3,5 (m, 1H), 3,5-3,3 25 (m, 3H), 2,4-1,7 (m, 7H) ppm.
Esimerkissä 2 esitettyjen menetelmävaiheiden mukaisesti käyttämällä sopivia lähtöaineita saatiin seuraavassa taulukossa esitettyjä kaavan Ia mukaisia yhdisteitä.
11 87456 O O R7 • Q* r9-^0 10 So™’ R? RÖ R9 [a]p4(CH2C12) 1H-NMR (CDCI3); ____b -arvot ... (PPm)_ 7,38 (s,5H); 5,2 3 H -(CH2)2-C6H5 C6H5-CH2-0- -36,7° (s,2H); 5,1-3,3 (c = 0,572) (m,8H); 2,8 (t,2H); 15 2,4-1,5 (m,8H).
4 H -(CHo)o-CcHc CaHc-CH?-0- -33,6° 7,3 (s,5H); 5,2 (c = 0,438) (s,2H); 5,1-3,2 (*,8H); 2,6 (t,2H); 20 2,4-1,6 (m,10H).
12 87456
Ef™· r7 r8 r9 [“]24(CH2C12) ^-NHR (CDCIj); -------------arvot (ppm) ch3 5 7 H -CH-CcHe C6H5-CH2-0- -58» 7,7 (l.lH); (c = 0,512) 7,4-7,2 (m,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,9-3,3 (m,5H); 10 2,3-1,8 (m,8H); 1,5 (2d,3H).
8 h -(CH2)3-N(CH3)2 C6H5-CH2-0- -23° 9,0 (τη,ΙΗ); 7,4 (c = 0,392) (s,5H); 5,2-4,9 (m,2H); 5,1-4,6 (m,2H); 3,8-3,2 (m,6H); 2,6-1,6 (m,12H); 2,25 (s,6H). 1 9 H -CH2fA CH30- -(CH2)3-<^)-43,20 8,5 (d,lH); .-.: N-=^ (c = 0,412) 8,1 (m,lH); 7,65 : (dt.lH); 7,25 (m,2H); 7,1-6,7 25 (m,4H); 5,1 (m,lH); 4,65 (m,2H); 4,0- 3,3 (m,3H); 3,8 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2.4- 1,8 (m,12H).
:· ' 30 10 -(CH2)4- C6H5-CH2-0- -11,9° 7,4-7,2 (m,5H); (c = 0,404) 5,2-4,9 (m,2H); 4,8-3,8 (m,2H); 3,7-3,3 (m,8H): 2.4- 1,7 (m,12H).
jb i3 87 456
Esim. r7 r8 r9 [a]24(CH2C12) ^-NMR (CDCI3); nro _h -arvot (ppm) 11 -(CH2)2-0-(CH2)2- C6H5-CH2-0- -20,7° 7,4-7,2 (m5H); 5 (c = 0,434) 5,2-4,9 (ib,2H); 5.1- 4,35 (m,2H); 3,9-3,3 (m,12H); 2,3-1,8 (m,8H).
10 12 -(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2- C6H5-CH2-0- -27,2° 7,4-7,2 (m,5H); (c = 0,492) 5,2-4,9 (m,2H); 5.1- 4,6 (m,2H); 3,95-3,3 (m,8H); 2,6-1,8 (m,12H); 15 2,3 (2s,3H).
(ch2)2 och3
/ \ V
13 N-(CH2)2-/ V0CH3 C6H5-CH2-0- -21,7° 7,4-7,2 (m,5H); 20 \ / \ (c = 0,552) 6,42-6,4 (2s,2H); (CH2)2 0CH3 5,2-4,9 (m,2H); 5,1'4,6 (m,2H); 3,85, 3,83, 3,80 (3s,9H); 3,9-3,3 (m,8H); 2,8-1,8 (m,16H).
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolidiiniyhdisteiden ja niiden fysio-5 logisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Rl >S>sV CH-O-C-N-CH-C-N (I)
0 I 0 10 i° H cf2-cord jossa R1 merkitsee (C6-C12)-aryyliä, R6 merkitsee (C1-C5)-alkoksia, tai tähdettä, jonka kaava on 15 -NR7R8; jossa R7 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, fenyyli-fCj-C^-alkyyliä, 2-, 3- tai 4-pyridyyli-(Cj-C^- alkyyiä, amino-(Ci-C^-alkyyliä, (C^-CjJ-alkyyliamino-(C^CeJ-alkyyliä tai di-iCj-CjJ-alkyyliamino-iCj-C^-alkyy-20 liä, tai R7 ja R8 yhdessä typpiatomin kanssa, johon nämä ovat sitoutuneet, muodostavat 5-9-jäsenisen heterosyklisen renkaan, jossa on rengasatomeina 3-8 hiiliatomia ja mahdollisesti lisäksi yksi happi- tai typpiatomi ja jossa mahdollisesti on substituenttina tähde sarjasta (C1-C4)- 25 alkyyli, fenyyli, fenyyli-fCi-C^J-alkyyli, jolloin fenyylin ja fenyylialkyylin fenyyliosassa voi olla substituentteina yksi, kaksi tai kolme samanlaista tai erilaista tähdettä sarjasta metyyli, etyyli ja metoksi, tunnettu siitä, että hapetetaan kaavan IV mukainen yhdiste :Λ 30 CH-O-C-N-CH-C-N (IV) ä I J °J>\ CIIOIl N„
35 CF2-C0RG is 87 456 jossa symboleilla R1 ja R6 on sama merkitys kuin edellä, ja siten saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 merkitsee fenyyliä, R6 merkitsee metoksia tai kaavan -NR7R8 mukaista tähdettä, jossa R7 ja R8 ovat erilaisia ja merkitsevät vetyä, fenyyli-(Cj-C,,)-alkyyliä, 2-pyridyylimetyyliä tai dimetyyliaminopropyyliä, tai R7 ja 10 R8 yhdessä typpiatomin kanssa, johon nämä ovat sitoutuneet, merkitsevät pyrrolidinoa, morfolinoa tai piperatsinoa, jolloin piperatsiini on substituoitu toiseen typpiatomiin liittyneellä metyyli- tai 3,4,5-trimetoksifenyylietyyli-ryhmällä tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [3-N-(bentsyyli-oksikarbonyyli-S-propyyli)-pyrrolidin-2-S-yyli]-3-okso- 2,2-difluoripropionihappo-N-bentsyyliamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, ett valmistetaan yhdiste, jolla on kaava 0^cf A y* - 25 V \ f ryJ=o CH~c«Hs '.' 30 C6H5-CH2~ 0'^' 0 16 87456
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873712364 DE3712364A1 (de) | 1987-04-11 | 1987-04-11 | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3712364 | 1987-04-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881612A0 FI881612A0 (fi) | 1988-04-07 |
| FI881612A FI881612A (fi) | 1988-10-12 |
| FI87456B true FI87456B (fi) | 1992-09-30 |
| FI87456C FI87456C (fi) | 1993-01-11 |
Family
ID=6325456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881612A FI87456C (fi) | 1987-04-11 | 1988-04-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidinfoereningar |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912128A (fi) |
| EP (1) | EP0286927A3 (fi) |
| JP (1) | JPS63258852A (fi) |
| KR (1) | KR880012542A (fi) |
| AU (1) | AU607987B2 (fi) |
| DE (1) | DE3712364A1 (fi) |
| DK (1) | DK191988A (fi) |
| FI (1) | FI87456C (fi) |
| HU (1) | HU199785B (fi) |
| IL (1) | IL86028A (fi) |
| NO (1) | NO881545L (fi) |
| NZ (1) | NZ224181A (fi) |
| PH (1) | PH26048A (fi) |
| PT (1) | PT87194B (fi) |
| ZA (1) | ZA882460B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3742431A1 (de) * | 1987-12-15 | 1989-07-13 | Hoechst Ag | Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5053414A (en) * | 1988-04-08 | 1991-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| US5212191A (en) * | 1988-04-08 | 1993-05-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| EP0536399B1 (en) * | 1990-06-07 | 1996-01-24 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same |
| US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
| JPH05186498A (ja) * | 1991-12-27 | 1993-07-27 | Japan Tobacco Inc | プロリン誘導体 |
| US5254696A (en) * | 1990-09-13 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | N-acylpyrrolidine derivatives |
| DE4029054A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-19 | Bayer Ag | N-acylpyrrolidin-derivate |
| JP3810097B2 (ja) * | 1993-01-15 | 2006-08-16 | 明治製菓株式会社 | ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
| US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1492640A (en) * | 1975-07-08 | 1977-11-23 | Ucb Sa | L-pyroglutamyl-l-prolinamide |
| US4560795A (en) * | 1979-04-10 | 1985-12-24 | Merrell Dow France et Cie. | α-Halomethyl derivatives of α-amino acids |
| US4499102A (en) * | 1979-12-13 | 1985-02-12 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine and pyrrolidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US4277395A (en) * | 1980-06-16 | 1981-07-07 | Richardson-Merrell Inc. | Novel enzyme inhibitors |
| GB2083030B (en) * | 1980-08-23 | 1984-03-07 | Merrell Toraude & Co | Fluorinated pentene diamine derivatives |
| US4456594A (en) * | 1981-11-06 | 1984-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides |
| US4483991A (en) * | 1983-01-17 | 1984-11-20 | American Home Products Corporation | Hypotensive agents |
| US4518528A (en) * | 1983-05-19 | 1985-05-21 | Rasnick David W | α Amino fluoro ketones |
| JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| JPH0655758B2 (ja) * | 1984-08-24 | 1994-07-27 | 味の素株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| CA1309805C (en) * | 1985-04-16 | 1992-11-03 | Naoki Higuchi | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| JPH0623190B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| JPH08806B2 (ja) * | 1986-11-18 | 1996-01-10 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
| DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| DE3712363A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
-
1987
- 1987-04-11 DE DE19873712364 patent/DE3712364A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-04-01 EP EP19880105331 patent/EP0286927A3/de not_active Withdrawn
- 1988-04-07 FI FI881612A patent/FI87456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 US US07/179,312 patent/US4912128A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 NZ NZ224181A patent/NZ224181A/xx unknown
- 1988-04-08 HU HU881781A patent/HU199785B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 JP JP63085541A patent/JPS63258852A/ja active Pending
- 1988-04-08 NO NO881545A patent/NO881545L/no unknown
- 1988-04-08 ZA ZA882460A patent/ZA882460B/xx unknown
- 1988-04-08 PT PT87194A patent/PT87194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 DK DK191988A patent/DK191988A/da unknown
- 1988-04-11 KR KR1019880004070A patent/KR880012542A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-11 AU AU14465/88A patent/AU607987B2/en not_active Ceased
- 1988-04-11 PH PH36781A patent/PH26048A/en unknown
- 1988-04-11 IL IL86028A patent/IL86028A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0286927A2 (de) | 1988-10-19 |
| NO881545D0 (no) | 1988-04-08 |
| DK191988A (da) | 1988-10-12 |
| EP0286927A3 (de) | 1991-05-08 |
| FI881612A0 (fi) | 1988-04-07 |
| PH26048A (en) | 1992-01-29 |
| PT87194A (pt) | 1988-05-01 |
| ZA882460B (en) | 1988-09-29 |
| AU607987B2 (en) | 1991-03-21 |
| FI881612A (fi) | 1988-10-12 |
| KR880012542A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86028A0 (en) | 1988-09-30 |
| US4912128A (en) | 1990-03-27 |
| JPS63258852A (ja) | 1988-10-26 |
| PT87194B (pt) | 1992-07-31 |
| DK191988D0 (da) | 1988-04-08 |
| AU1446588A (en) | 1988-10-13 |
| NZ224181A (en) | 1990-07-26 |
| HU199785B (en) | 1990-03-28 |
| FI87456C (fi) | 1993-01-11 |
| IL86028A (en) | 1993-03-15 |
| HUT46659A (en) | 1988-11-28 |
| NO881545L (no) | 1988-10-12 |
| DE3712364A1 (de) | 1988-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolidinfoereningar. | |
| FI110263B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-[amino]oktahydro-5-okso-tiatsolo- tai oksatsolo[3,2-a]-atsepiini-, [1,4]tiatsepiini- tai [1,4]oksatsepiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4826980A (en) | Pyridazine intermediates | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| US4748160A (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors and their formulation and use as pharmaceuticals | |
| US4288368A (en) | Dithioacylproline derivatives | |
| FI85482C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 9-/3-(4-guanidinofenyl) propylamino/oktahydro-10 oxo-6h-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyraderivat. | |
| US4912120A (en) | 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors | |
| US4929630A (en) | Transglutaminase inhibitors | |
| EP0702004A2 (de) | 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative | |
| SK151698A3 (en) | Benzazepinone-n-acetic acid derivatives having a phosphonic acid group, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| JPH0581588B2 (fi) | ||
| SI9111318A (en) | Acetamide derivatives | |
| FI78904C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening. | |
| US4211786A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| HU199784B (en) | Process for producing 2-acylpyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH06502164A (ja) | 選択的ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤活性を示す二重置換アリール化合物 | |
| IE61548B1 (en) | Non-peptidic renin inhibitors | |
| FI61489B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| FR2605319A1 (fr) | Acides hydroxamiques 7-oxabicycloheptane substitues analogues de prostaglandines, a action therapeutique. | |
| Boothe et al. | Pteroic Acid Derivatives. III. Pteroyl-γ-glutamylglutamic Acid and Pteroyl-γ-glutamyl-γ-glutamylglutamic Acid | |
| JP2022511167A (ja) | 選択的ｂａｃｅ１阻害活性を有する二環式複素環誘導体 | |
| US4857527A (en) | Morpholine containing pyridine compounds, compositions and use | |
| FI62066B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiska cyklohexylfenylderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |