FI61489B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat Download PDF

Info

Publication number
FI61489B
FI61489B FI760236A FI760236A FI61489B FI 61489 B FI61489 B FI 61489B FI 760236 A FI760236 A FI 760236A FI 760236 A FI760236 A FI 760236A FI 61489 B FI61489 B FI 61489B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
dichlorophenyl
mixture
solution
Prior art date
Application number
FI760236A
Other languages
English (en)
Other versions
FI760236A (fi
FI61489C (fi
Inventor
Andrew Shaw
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of FI760236A publication Critical patent/FI760236A/fi
Publication of FI61489B publication Critical patent/FI61489B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI61489C publication Critical patent/FI61489C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/01—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/03—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C205/04—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

RSSr^ M (11)KWULUTUSjULKXlSU ^aoq
Ma lJ ^ ' UTLÄGGNI NGSSKRIFT c * H 0 ^ .¾¾ C (45) Tahor ' 1 - I y ' :: 1 " ^ (51) Kv.ik?/Int.a.3 C 07 D 487/04 SUOMI—FINLAND <*) Patenttihakemus — P»t«nt»n*öknlng 760236 (22) Hakamitpllvl —AMÖknlnftd·* 30.01.76 ' ' (23) AlkupUvft—Glttlfhetsdag 20 01 76 (41) Tullut julkiseksi— Bllvlt offentllj ^g
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nlhtivlkslp™ j. kuul.ju.kai™ pvm. -
Patent- och registerstyreisen ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 20 oi 82 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkeus —Begird prloritet 21.01.75
Englanti-England(GB) 1303/75 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Mill-bank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Andrew Shaw, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryylipyrrolo-/1,2-a7imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för frara-ställning av nya terapeutiskt användbara 6-arylpyrroloA,2-a7imidatzol-derivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on verenpainetta alentavaa vaikutusta.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryylipyrrolo/T,2-a7imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava o R\ \-N-,
l4 T
R5 jossa R^, r4 ja jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vety-atomeja tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, ja Ar on fenyyli-, naftyyli-, tienyyli-, pyridyyli- tai furyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, amino-, 2 61 4 8 9 nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä, tai niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.
Huomattakoon, että keksinnön mukaisissa yhdisteessä on vähintään yksi asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin se, joka on asemassa 6 pyrrolo^,2-a7imidatsolissa, joka numeroidaan seuraavasti: 4 5 (-If--3 6 k /V J 2 7 1 ja että siinä voi olla useampia kuin yksi asymmetrinen hiiliatomi, jos R3 ja/tai R5 on alkyyliradikaali. Sen vuoksi yhdiste esiintyy vähintään yhtenä raseemisena muotona ja vähintään yhtenä parina optisesti aktiivisia muotoja. On selvää, että keksintö sisältää rasee-misen muodon ja minkä tahansa optisesti aktiivisen muodon, joilla on verenpainetta alentavaa vaikutusta, ja on yleisesti tiedossa, kuinka raseeminen yhdiste voidaan erottaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen, ja kuinka jonkun tietyn muodon verenpainetta alentava vaikutus voidaan mitata.
3 4 5
Kun R , R tai R on alkyyliradikaali, on esimerkiksi metyyli-radikaali sopiva.
Aromaattinen ydin Ar voi olla esimerkiksi fenyyli-, naftyyli-, tienyyli-, pyridyyli- tai furyyliydin, joka voi olla substituoimaton tai siinä voi olla yksi tai useampia substituentteja, esimerkiksi yksi, kaksi tai kolme substituenttia, jotka voivat olla halogeeniatomeja kuten fluori-, kloori- tai bromiastomeja, amino-, nitro- tai tri-fluorimetyyliryhmiä tai alkyyli-, alioksiryhmiä, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, metoksi- tai etoksiryhmiä.
Edullinen edellä mainitun kaavan I mukainen yhdiste on sellainen, jossa joko 3 4 5 a) R , R ja R ovat kaikki vetyatomeja ja Ar on fenyyli-ryhmä, jossa on asemassa 2 substituenttina fluori-, kloori- tai bromiatomi, trifluorimetyyliryhmä tai alkyyli- tai alkoksiryhmä, joissa kussakin voi olla korkeintaan 4 hiiliatomia, ja jossa voi haluttaessa olla asemassa 3 substituenttina fluori-, kloori- tai 3 61489 bromiatomi, aminoryhmä tai alkyyliryhraä tai alkoksiryhmä, joissa kussakin voi olla korkeintaan 4 hiiliatomia, tai 3 4 5 b) R , k ja R ovat kaikki vetyatomeja ja Ar on 1-naftyyli-ryhmä, jossa on asemassa 2 substituenttina fluori-, kloori- tai bromiatomi tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Erittäin edullinen kaavan I mukainen keksinnön yhdiste on sei-3 4 5 lainen, jossa R , R4 ja R5 ovat kaikki vetyatomeja ja Ar on fenyyli-ryhmä, jossa on klooriatomi tai metyyliryhmä substituenttina asemassa 2 ja fluori-, kloori- tai bromiatomi tai metyyli- tai me-toksiryhmä substituenttina asemassa 6, tai näiden yhdisteiden happoadditiosuola.
Tämän keksinnön mukaisia yksilöityjä yhdisteitä selostetaan myöhemmin esimerkeissä. Erittäin edullisia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat 6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo- lS,2-a7imidatsoli tai 6-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahyd-ro-5H-pyrrolo/_1 ,2-a7imidatsoli tai näiden happoadditiosuola.
Sopivia kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuoloja ovat esim. epäorgaanisesta haposta johdetut suolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti tai orgaanisesta haposta johdetut suolat kuten oksalaatti, laktaatti, tartraatti, asetaatti, sali-sylaatti, sitraatti, bentsoaatti, β-naftoaatti, adipaatti tai 1,1-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) tai happamesta synteettisestä hartsista johdetut suolat kuten sulfonoitu polystyreenihartsi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on: R3
-NH CH X
Ar I
k5 tai
_N C|2X HI
Ar__' I CH- K*' ^ R5 61489 4 tai R3
\-N
Ar--! CH~ JK , 1 iv R4 / \ ’ 5 \ CH„ R 2 tai R3 --NfCH2-CH2
At* ----Y J=o nh2 v R4 R5 tai CHR3-X HN_
4 VI
Αγ-^ηη5^ν^ tai R3^H- N-
Ar-R4C
ch^Yn^ VI1 R5 jossa X on halogeeniatomi tai hydroksi- tai sulfonyylioksiryhmä ja R3, R4 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, tai s 61489 b) hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan esteri, jonka kaava on: r3 R3 I-N----- Ί--N -------------,
Ar | Ar j J. I tai |
r4/^ £ R * 'l H
R5^ ^COOR6 i00R6
VIII IX
g missä R tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryh-mää ja yhdiste, jonka Ar-ryhmässä on nitrosubstituentti, haluttaessa pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jonka Ar-ryhmässä on aminosubs-tituentti, ja haluttaessa raseeminen yhdiste erotetaan optisesti aktiivisiksi enantiomorfeiksi, ja haluttaessa vapaan hapon muodossa oleva yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavojen II ja III mukaisissa lähtöaineissa X:n ollessa halo-geeniatomi se on esim. kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja X:n ollessa sulfonyylioksiradikaali se on esim. metaanisulfonyylioksi- tai tolu-eenisulfonyylioksiryhmä.
Kun X on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, reaktio on edullista suorittaa emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi alkalime-tallikarbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa. Kun X on hydrok-syyliradikaali, reaktio on edullista suorittaa happamissa olosuhteissa korotetussa lämpötilassa. Käytettäessä kaavan IV mukaista atsiri-diinilähtöainetta reaktio on edullista suorittaa miedosti happamissa olosuhteissa korotetussa lämpötilassa.
Kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan valmistaa siten, että pyrroliinijohdannainen, jonka kaava on R3
N-N
Ar R5 . 3 4 5 jossa Ar, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z tarkoittaa korvattavaa radikaalia, saatetaan reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 6 61489 /¾ H2N-CH2-CH2-X tai HN -—>CH2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä. Z voi olla esimerkiksi halo-geeniatomi tai alkoksi- tai alkyylitioradikaali kuten etoksi- tai metyylitioradikaali.
Kaavan X mukainen pyrroliinijohdannainen voidaan valmistaa tavallisesti tapaan siten, että yhdiste, jonka kaavan on Z-H, jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan happamissa olosuhteissa reaktioon pyrrolidinonijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: r3\
>-NH
Ar~~----_
I r4" ^ H
' R5 i 345 _
jossa Ar, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan XI
3 mukainen yhdiste, jossa Ar on fenyyli tai substituoitu fenyyli ja R , 4 5 R ja R ovat kaikki vetyatomeja, tunnetaan GB-patentista n:o 1 140 188 ja useista siinä mainituista viitteistä; muita tämän tyyppisiä yhdisteitä voidaan valmistaa analogisella tavalla. Näiden välituotteiden synteesejä selostetaan yksityiskohtaisesti jäljempänä seu-raavissa esimerkeissä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen renkaanmuodostus voidaan suorittaa happamissa olosuhteissa, edullisesti vettä poistavan aineen, kuten fosforioksikloridin läsnäollessa, ja se voidaan suorittaa laboratorion lämpötilassa.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että edellä mainittu kaavan mukainen pyrrolidinonijohdannainen saatetaan reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on: H2N-CH2-CH2-X tai HN > CH2 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
J' 61489 7
Vaihtoehtoisesti kaavan V mukainen lähtöaine voidaan valmistaa saattamalla kaavan XI mukainen pyrrolidinonijohdannainen reaktioon yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CI^-X, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja sen jälkeen pelkistetään syaniryhmä.
Kun X kaavan VI mukaisessa lähtöaineessa on halogeeniatomi, reaktio on edullista suorittaa emäksisissä olosuhteissa esim. alkali-metallikarbonaatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa.
Kun lähtöaineena on kaavan VII mukainen yhdiste, niin renkaan-muodostus on edullista suorittaa vahvan emäksen kuten litiumdiiso-propyyliamidin tai natriumhydridin avulla.
Menetelmävaihtoehdon b) mukainen hydrolyysi voidaan suorittaa emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa alkoholissa tai alkoholin vesiliuoksessa, minkä jälkeen dekarboksylaatio ja tarvittaessa kaksoissidoksen uudelleenryhmitys tapahtuvat spontaanisti.
On selvää, että kaavan I mukainen yhdiste, jonka substituen-tissa Ar on nitrosubstituentti, voidaan pelkistämällä muuntaa vastaavaksi yhdisteeksi, jonka Ar-ryhmässä on aminosubstituentti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset antipondit voidaan saada siten, että vastaava keksinnön mukainen raseeminen yhdiste erotetaan tavanomaisilla menetelmillä. Vaihtoehtoisesti keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää optisesti aktiivisia lähtöaineita.
Vapaan emäksen muodossa oleva kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi suorittamalla reaktio hapon kanssa tavalliseen tapaan.
Kuten aikaisemmin mainittiin, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentavaa vaikutusta. Tämä voidaan osoittaa verenpainetta alentavana vaikutuksena antamalla sitä suun kautta tai laskimonsisäisesti koirille tai rotille, joilla on munuaisista aiheutuva korkea verenpaine, joita eläimiä käytetään standardikoe-eläiminä verenpainetta alentavaa vaikutusta mitattaessa. Yhdiste vaikuttaa koiran verenpainetta alentavasti myös silloin, kun se annetaan suoraan koiran ulkoaivokammioon. Niillä annosmäärillä, joina yhdiste alentaa tehokkaasti koiran tai rotan verenpainetta, ei ole havaittu mitään myrkyl-lisyysoireita.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on saman tyyppinen verenpainetta alentava vaikutus kuin klonidiinilla, joka on tunnettu kliinisesti tehokas verenpainetta alentava aine. Keksinnön 8 61489 mukaisesti valmistetulla edullisella yhdisteellä on kuitenkin paljon vähemmän rauhoittavaa vaikutusta kuin klonidiinilla, jonka rauhoittava vaikutus tunnettu ja kliinisesti ei-toivottava sivuvaikutus.
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentava ja rauhoittava vaikutus voidaan mitata seuraavasti:
Verenpainetta alentava vaikutus:
Rotat nukutetaan pentobarbitonilla ja niiden ulompaan oikeaan kaulalaskimoon ja vasemapaan yhteiseen päänvaltimoon asetetaan katetri. Valtimokatetri yhdistetään verenpaineenmittausmuuntajaan, ja testattavaa yhdistettä annetaan laskimonsisäisesti 10 tai 30^ug ruumiinpainon kiloa kohti. Diastolisen verenpaineen lasku alkuperäisestä arvostaan mitataan elohopeamillimetreinä 15 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta.
Rauhoittava vaikutus: a) Ketteryys 6 hiiren ryhmille annetaan testattavaa yhdistettä suun kautta, ja 1 tunnin kuluttua kunkin hiiren annetaan yrittää seistä 20 sekuntia tangolla, jonka pituus on 40 cm ja halkaisija 1 cm, ja kukin hiiri asetetaan vähintään hännän pituuden etäisyydelle tangon päästä. Jokaisen hiiren annetaan yrittää 4 kertaa, ja onnistuneiden yritysten lukumäärä merkitään muistiin. Ryhmän saama suurin mahdollinen pistemäärä on sen vuoksi 24. Yhdistettä pidetään aktiivisena, jos pistemäärä on vähemmän tai yhtä suuri kuin 13. Eläimille annetut annokset ovat 0,1, 0,3, 1, 3, 10 ja 30 mg ruumiinpainon kiloa kohti, ja pienin aktiivinen annos merkitään muistiin.
b) liikunnallinen aktiivisuus 6 hiiren ryhmille annetaan suun kautta testattavaa yhdistettä, ja 30 minuutin kuluttua ne sijoitetaan erikseen häkkeihin, jotka on varustettu keskellä olevalla horisontaalisella valokennosädekimpulla. Ensimmäisen 45 minuutin aikana tapahtunut sädekimpun katkaisujen lukumäärä merkitään muistiin, ja lasketaan prosentteina liikunnan estymisen keskiarvo suhteessa yhdistettä saamattomien vertailueläinten liikunnan keskiarvoon. Yhdiste katsotaan aktiiviseksi, jos liikunta vähenee yli yhdellä kolmasosalla vertailueläinten liikuntaan verrattuna. Eläimille annetut annokset ovat 0,1, 0,3, 1, 3, 10 ja 30 mg ruumiinpainon kiloa kohti, ja pienin aktiivinen annos merkitään muistiin.
9 61489 - N--
Ar
Ar Verenpaineen Pienin aktiivinen aleneminen rauhoittava annos (mm Hg) annoksilla (mg/kg)_ 10 ^,ug/kg 30^ug/kg Ketteryys Liikun nallinen aktiivi suus 2.6- dikloorifenyyli 28 58 31 2-kloori-6-fluorifenyyli 30 35 30 3 2-kloori-6-metyylifenyyli 26 33 2.6- dimetyylifenyyli 15 13 2.6- dikloori-3-metyyli- fenyyli 13 33 1 1 2-metyylinaft-1-yyli 19 35 30 3 klonidiini 41 45 0,3 0,1
Yhdiste 6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-(Λ ,2-a7imidatsoli, kun sitä annettiin koiralle suun kautta viiden vuorokauden ajan 250^ug ruumiinpainon kiloa kohti 4 tunnin välein, alensi systolista verenpainetta 152 elohopeamillimetristä 125 elohopeamillimetriin ja diastolista verenpainetta 103 elohopeamillimetristä 75 elohopeamillimetriin. Samoissa olosuhteissa yhdiste 6-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/T,2-§7imidat-soli alensi systolista verenpainetta 149 elohopeamillimetristä 115 elohopeamillimetriin ja diastolista verenpainetta 109 elohopeamillimetristä 6S elohopeamillimetriin. Klonidiinilla suoritettu samanlainen koe piti keskeyttää 24 tunnin kuluttua yhdisteen voimakkaan rauhoittavan vaikutuksen vuoksi. Kummankin keksinnön mukaisen yhdisteen tapauksessa verenpaine palasi alkuperäiselle tasolle kolmen vuorokauden kuluttua lääkityksen lopettamisesta.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa lämminverisille eläimille, ihminen mukaanluettuna, sellaisina farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävät vähintään yhtä keksinnön mukai- ,0 614 89 sesti valmistettua yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa aktiivisena aineosana sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta tai kanninta.
Sopivia annosmuotoja ovat esim. tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai vesi- tai öljysuspensio, vesi- tai öljyemulsio, injektoitava vesi tai öljyliuos tai vesi- tai öljysuspensio, dispergoitava jauhe, suihke tai aerosoli.
Farmaseuttinen seos voi keksinnön mukaisen yhdisteen lisäksi sisältää yhtä tai useampaa lääkeainetta, esimerkiksi verisuonia laajentavia aineita, kuten glyseryylitrinitraattia, pentaerytritolitetra-nitraattia tai isosorbididinitraattia, virtsaneritystä edistäviä aineita, kuten klooritiatsidia, muita verenpainetta alentavia aineita, kuten reserpiiniä, betanidiinia ja guanetidiinia, ja ^3-adrenergisiä salpaajia kuten propranololia.
Keksinnön mukaisen yhdisteen annos ihmisen korkean verenpaineen hoidossa on suun kautta noin 0,1-5 mg vuorokaudessa jaettuna 6-8 tunnin välein annettaviin annoksiin, ja laskimonsisäisesti annettuna noin 0,01 - 1 mg.
Edullisia suun kautta annettavia annosmuotoja ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 0,1-1 mg vaikuttavaa ainetta. Edullisia laskimonsisäisesti annettavia annosmuotoja ovat keksinnön mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan steriilit vesiliuokset, jotka sisältävät 0,05-0,1 % (paino/tilavuus) vaikuttavaa ainetta.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-(2,6-dikloorifenyyli)2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/J,2~a7~ imidatsolihydrokloridi
Liuos, jossa on 2-ft> -bromimetyyli-imino-4-(2,6-dikloorifenyyli)-pyrrolidiinihydrobromidia (1,8 g) vedessä (50 ml), lisätään tipot-tain huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on kalium-karbonaattia (1,38 g) vedessä (50 ml), lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja sen jälkeen se uutetaan kolme kertaa 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivataan, haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin (15 ml). Kloori-vedyn eetteriliuosta lisätään ylimäärin, ja seos suodatetaan. Kun kiinteä jäännös kiteytetään etanoli-etyyliasetaattiseoksesta, saadaan otsikon yhdiste, sp. 287-288°C.
61489 11 Lähtöaineena käytetty pyrrolidiinijohdannainen voidaan valmistaa seuraavasti: 2-bromietyyliamiinihydrobromidia (4,1 g) lisätään liuokseen, jossa on 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-etoksi-1-pyrroliinia (5,2 g) etanolissa (50 ml), seosta refluksoidaan 10 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Kun jäännös kiteytetään etanolista, saadaan 2-/0-bromietyyli-imino-4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidiinihydrobro-midia, sp. 244-246°C.
Esimerkki 2 6-(2,6-dimetyylifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrroloZl,2-aJ-imidatsolihydrokloridi
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistetaan siten, että lähtöaineena käytetään 2-β-bromietyyli-imino-4-(2,6-dimetyylifenyyli)-pyrrolidiinihydrobromidia (sp. 208-211°C), joka on valmistettu 4-(2,6-dimetyylifenyyli)-2-etoksi-1-pyrroliinista samanlaisella menetelmällä kuin esimerkin 1 jälkiosassa on selostettu. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 226-227°C.
Esimerkki 3
Esimerkissä 1 selostettu menetelmä toistetaan siten, että lähtöaineena käytetään vastaavaa 2-/3-bromietyyli-imino-4-aryylipyr-rolidiinihydrobromidia. Näin saadaan seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet: 6-aryyli-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/0,2-§7imidatsolihydro-bromideja 6-aryyliryhmä Sp.(°C) Kiteytysliuotin 2-kloorifenyyli 169-171 isopropanoli/etyyliase- taatti 2-bromi-6-kloorifenyyli 308-310 etanoli/isopropanoli (hajoaa) 2-kloori-6-trifluorimetyyli- 305 (hajoaa) etanoli/etyyliasetaatti fenyyli 2.4.6- trikloorifenyyli 273-274 isopropanoli/eetteri 2-kloori-6-metoksifenyyli 204-206 isopropanoli 2-fluori-6-trifluorimetyyli- 223-226 isopropanoli fenyyli 2.6- dikloori-3-nitrofenyyli 290-292 etanoli 2.6- dikloori-3-metyyli- 280-281 isopropanoli fenyyli 2.6- dikloori-3-metoksi- 237-238 isopropanoli fenyyli 12 61 489 6-aryyliryhmä Sp. (°C) Kiteytysliuotin 2-metyylinaft-1-yyli 276-277 etanoli/isopropanoli 2- kloorinaft-1-yyli 288-290 etanoli 4-bromi-2,6-dimetyylitien- 267-268 isopropanoli 3- yyli 2.6- dimetyylitien-3-yyli 234-235 isopropanoli/etyyliase- taatti Lähtöaineina käytetyt erilaiset 2-/3-bromietyyli-imino-4-aryylipyrrolidiinihydrobromidit voidaan valmistaa vastaavista 4-aryyli-2-etoksi-1-pyrroliinijohdannaisista käyttämällä esimerkin 1 jälkiosassa kuvattua menetelmää. Nämä yhdisteet on lueteltu seuraa-vassa taulukossa: 2-y0 -bromietyyli-imino-4-aryylipyrrolidiinihydrobromidid 4- aryyliryhmä Sp. (°C) Kiteytysliuotin 2-kloorifenyyli 184-186 etanoli 2-bromi-6-kloorifenyyli 246-248 etanoli (hajoaa) 2-kloori-6-fluorimetyyli- 243-245 isopropanoli/etyyliase- fenyyli (hajoaa) taatti 2.4.6- trikloorifenyyli 243-245 isopropanoli/etanoli 2-kloori-6-metoksifenyyli 213-215 isopropanoli 2-fluori-6-trifluorimetyyli-fenyyli 167-172 2.6- dikloori-3-nitrofenyyli 244-246 etanoli 2.6- dikloori-3-metyylifenyyli 248-250 etanoli 2.6- dikloori-3-metoksifenyyli 209-211 isopropanoli 2-metyylinaft-1-yyli 224-226 etanoli 2- kloorinaft-1-yyli 237-239 etanoli 4-bromi-2,5-dimetyylitien- 3- yyli 241-242 etanoli (hajoaa) 2,5-dimetyylitien-3-yyli 220-222 etanoli
Esimerkki 4 6- (2,6-dikloorif enyyli) 2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/,1 , 2-a?~ imidatsolihydrobromidia 13 61 489
Sekoitettua seosta, jossa on 2-y£)-bromietyyliamino-4-(2,6-dikloorifenyyli)-1-pyrroliinihydrobromidia (46,35 g), vedetöntä natriumbikarbonaattia (9,3 g) ja kuivaa isopropanolia (350 ml), refluk-soidaan 4 tuntia vedenpoiston kanssa, kuuma seos suodatetaan ja kiinteää jäännöstä sekoitetaan ja refluksoidaan 1 tunnin ajan kuivan isopropanolin (350 ml) kanssa. Kuuma seos suodatetaan ja yhdistetyt iso-propanolisuodokset haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan kiehuvaan etanoliin (200 ml), liuos väkevöidään 125 mlrksi ja annetaan jäähtyä. Kun seo suodatetaan, saadaan kiinteätä otsikon yhdistettä, sp. 297-299°C.
Lähtöaineena käytetty 2-^0-bromietyyliamino-4-(2,6-dikloori-fenyyli)-1-pyrroliinihydrobromidi voidaan valmistaa 2,6-diklooribent-saldehydistä seuraavasti:
Nitrometaania (9,15 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,6-diklooribentsaldehydiä (17,6 g) etanolissa (100 ml), ja joka pidetään -10°C:ssa, ja jäähdytettyyn liuokseen lisätään 30 minuutin aikana liuos, jossa on kaliumhydroksidia (11,2 g) veden (20 ml) ja etanolin (30 ml) seoksessa. Seosta sekoitetaan -10°C:ssa vielä 2 tuntia, lisätään 25 ml etikkahapon 50 % (tilav./tilav.) vesiliuosta ja seos haihdutetaan kuiviin alipaineessa alle 35°C lämpötilassa. Jäännöstä ravistellaan eetterin (100 ml) ja veden (100 ml) kanssa, eet-terikerros erotetaan talteen, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.
Seosta, jossa on näin saatua 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-nitro-etanolia (9,45 g), vedetöntä natriumasetaattia (13,2 g) ja etikka-happoanhydridiä, refluksoidaan 5 minuuttia ja sen jälkeen se kaadetaan sekoitettuun seokseen, jossa on jäätä ja vettä (400 ml). Seos suodatetaan, kiinteä jäännös pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään etanolista. Näin saadaan 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-nitroety-leeniä, sp. 62-63°C.
Dimetyylimalonaattia (42 g) ja 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-nitro-etyleeniä (66 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on natriumia (0,3 g) kuivassa metanoliisa (200 ml), seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen se tehdään kloorivedyn eetteri-liuoksella miedosti happamaksi. Seosta pidetään 24 tuntia 0°C:ssa, suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään metanolista. Näin saadaan metyyli-3-(2,6-dikloorifenyyli)-2-metoksikarbonyyli-4-nitrobutyraat-tia, sp. 87-89°C.
n 61489
Liuosta, jossa on yllä valmistettua esteriä (95,5 g) metano-lissa (1 litra), ravistellaan vedyn kanssa 50°C:ssa 10 ilmakehän paineessa Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa kunnes nitroryhmän pelkistykseen tarvittava teoreettinen vetymäärä on absorboitunut. Seosta lämmitetään, jotta saostunut orgaaninen aine liukenee, ja sen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös hierretään jääkylmällä metanolilla, seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään metanolista. Näin saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli)-3-me-toksikarbonyylipyrrolidin-2-onia, sp. 175-177°C.
Sekoitettua liuosta, jossa on yllä valmistettua pyrrolidinonia (51,1 g), kaliumhydroksidia (20 g) ja vettä (200 ml), kuumennetaan 2 tuntia 40°C:ssa niin, että liukeneminen tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti, ja sen jälkeen seos suodatetaan. Suodos tehdään happamaksi väkevällä suolahapon vesiliuoksella ja seos suodatetaan. Kiinteä jäännös, joka koostuu 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-oksopyrroli-diini-3-karboksyylihaposta, pestään vedellä, kuivataan ja jauhetaan hienoksi jauheeksi. Jauhetta kuumennetaan 200°C:ssa kuivassa typpi-virrassa kunnes kaasun vapautuminen sulasta materiaalista lakkaa.
Tuote jäähdytetään ja liuotetaan kiehuvaan etyyliasetaattiin (700 ml), kuuma liuos suodatetaan ja suodosta väkevöidään haihduttamalla kunnes kiteytyminen alkaa. Seos jäähdytetään ja suodatetaan ja kiinteä tuote kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli)-pyrrolidin-2-onia, sp. 164-166°C.
Juuri valmistettu liuos, jossa on trietyylioksiniumfluoribo-raattia dikloorimetaanissa (50 ml, noin 0,5 g/ml), lisätään käsiruis-kun avulla 15 minuutin aikana sekoitettuun, typpi-ilmakehässä pidettyyn liuokseen, jossa on 4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidin-2-onia (30 g) dikloorimetaanissa (200 ml), ja seosta pidetään 18 tuntia laboratorion lämpötilassa. Lisätään kaliumkarbonaatin 50 % (paino/ tilav.) vesiliuos (50 ml), saatua seosta sekoitetaan 30 minuuttia ja suodatetaan. Dikloorimetaaniliuos erotetaan vesikerroksesta, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännökseksi saatu öljy koostuu 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-etoksi-1-pyrroliinista, joka käytetään tarkemmin puhdistamatta.
/3-bromietyyliamiinihydrobromidia (26,7 g) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (36 g) kuivassa etanolissa (150 ml), ja seosta pidetään 18 tuntia laboratorion lämpötilassa ja sen jälkeen jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos 15 61489 väkevöidään haihduttamalla 50 ml:ksi, lisätään eetteriä (50 ml) ja seos suodatetaan. Kun yhdistetyt kiinteät jäännökset kiteytetään etanolista, saadaan 2-^3-bromietyyliamino-4-(2,6-dikloorifenyyli)- 1- pyrroliinihydrobromidia, sp. 244-246°C.
Esimerkki 5
Esimerkissä 4 kuvattu menetelmä toistetaan siten, että lähtöaineena käytetään vastaavaa 2-J3 -bromietyyliamino-4-aryyli-1-pyrroliinihydrobromidia . Näin saadaan seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet.
6-aryyli-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/T,2-a7imidatsolihydro-bromideja 6-aryyliryhmä Sp. (°C) Kiteytysliuotin 2- kloori-6-metyylifenyyli 280-282 etanoli 2-kloori-6-fluorifenyyli 211-213 etanoli/etyyliasetaatti Lähtöaineina käytetyt erilaiset 2-y3-bromietyyliamino-4-aryyli- 1- pyrroliinihydrobromidit voidaan valmistaa samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 4 toisessa osassa on kuvattu, ja nämä yhdisteet on lueteltu seuraavassa taulukossa.
2-y3~bromietyyliamino-4-aryyli-1-pyrroliinihydrobromidit 4-aryyliryhmä Sp. (°C) Kiteytysliuotin 2- kloori-6-metyylifenyyli 247-250 etanoli 2-kloori-6-fluorifenyyli 214-216 etanoli
Esimerkeissä 1-5 käytettyjen 2-iminopyrrolidiini- tai 2-amino-1-pyrroliinilähtöaineiden valmistuksessa käytetyt erilaiset välituotteet voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä, kuin esimerkin 5 jälkiosassa on esitetty. Tunnistetut yhdisteet luetellaan seuraavassa taulukossa.
« 16 5 61489
•H
rH
0 u 6 “3
O. rH
Ή t— M H- .
Ή C— A CO t— OJ H N CT\ t— t— o m3 o CM OJ
>> t— M) Ο H 1Λ ΙΛ | A O CO CO rH ->3- A m >» Ή rHrH rH rH rH i—I LA H rH rH rH CM rH rl NO rH m H g II rH i i i - i i ιιιιισ-Ν,ι
«O LA-ij- | LA LA rH O M3 03 LA IA 00 LA CD I O O
1 I t M3 N— rH LA LA [— A O CO CO O ”^ί" ''3' « o
''i" CM -HrH 1-HrHrHrH rHr-Hr-H rH rH CM rH rH CA r—! C|J LA
“I ro i
! W O
° an! -¾ k o ro
Rt g ro λ rH ·Η ® i -e S *H LT\ *h I H Ή r,
LA >, ö rt O
I rj o M rH
Ή β | tO M
rH O CM LA CM M3 CM CO O CM A NO ^ r— CM A βΛ
>*33 I CO ON OLACTsOO CD rH rA LA t— M3 M3 Ή" rtfH
>» μ β —(rH rHrHrHr-H rHrHrH rH rH rHrHrH 4-> S rt -h il i i i i lii i i i i t i i a> M Ό AO A Q 'Φ t— O A 'Lf CM CM vO f- H β-Η
Ι·Η·Η CO ON O A ON [— COiHIA At— M3 A -M" O -H
M m rH i IrH rH rH rH rH rHrHrH rHrH rH ι—li—I p*rH
rt ·η
33 -H
^ I Ϊ5 33 O -rl ^ ^ o rH rt ^ I ^'Ί -H ® •h >» -μ β ro
® rH β -H S
μ >> o rt rt rt
a >*,Ω rt -r-3 M
•H fH U U
o. rt rt >> I β »·.*+; *h *h O 'Vm 2 (¾ a § I ro 33 p, o rt H ϋ O rH ACM r— >,14 Ή H O || r> Q CM H AH -H 33
5 f*>-H H-> >* ^ r*» "M" t— A rH >, O rH H >» rH rH
W S*H -r^M) -o Γ— t— ON I -ro ON III -O |C— I rt rt
H-* 0 fi rH | rHIII O rH I OO rH M) I rHrH
® I I LO CM ΙΟ CM LA CM O :θ M3 CM rH LO rH O rH rH
£ CM Hf M3 '---— r— ON rH'--CO rHrH ----- C— O O
•H *H
-H -M
> « % •rl O β) φ , § °p h h CM rt ?M :rt :rt I rH rH +-t 3_i •h >» i roro H +· CO A A Φ rt >> rt Ή r—s r-N q rH 0) rt >» O rH rH Q CO LA VO >» rH CM A CM rH A O CO 4-> H-> >H U LA · 0 ^3" NO C— Ό It— M3 A 1 I 00 On NO I M β
rt -H IA I I I H rH I I IA III -H *H
I ·Η (N 34 in VO Hi Hi :θ O ON rH rHrH rH CO h^* ·0*0 rH e Ti- —'A Ή- M3 C—--- rH NO M3 ArH COCONO 3333 >» >> rt rt •H *rl 3-· +-> I I rH rH roro •rl ·Η >* >* -rl rt rt rH rH >» j>> rH 0 0
•H >* -H >* β β >* OO
rH ·Η >> rH >, Φ 0) >, -rl 4J+J
>» rH-H-H >» H-* CH C*H β rH H-> H-> ί>» >* rH ro -Hf*»ro ·η·η® >* 1 rtrt β >* >» 0 rH β 0 rH ro Cu >* ·Η 00 •H® et», -H >» ® -H >* J*i O -H IrH rtrt Ή *H ® fl μ >» <H μ >* O M H H A >, rt rt >»·Η VlrtO β ·Η O -H -H H-> >» rH | >, μ 0 >> rH ·Η «H β rt 00 β rt rt -H >* >» β -μ +-> o β>» μ-HrH <H>srH saa 1 >, ® ® -h μ rt >* ·Ηθμ<Η -HOVI I I I rH | H 0 β ,Ω
Ch-H rH β O -rl μ H-> -H AAAIrH-H-H
•h rt >» rH o μ ο®μ ι ι ι -μ ι ·η -o β β ι—I 0 (Η ι—I Η-* O S Η-* Ή ·ίΗ τΗ «Η +· rH I 4-« -Η >»Ι β I I rH I I μμμΛ'ΜΡΐΐΑ-Η h-< h-> >s NO 0) NO I M3 31 VO Μ) Ο Ο Ο β rt «rH 0) Φ •μ I <hinoi -hi 1 0 0 o-η β-μ(Μ>» -*-> -μ
rt Ή ·Η ·Η I ·Η μ ·Η ·Η ι—I ι—I ι—I ι—I ·Η rt I rH 00 OT
0 μ μ μ ·Η μ ·η -μ μ μ ·η m m ►» μ 0 ·η ι ·η -η •Η *Η Ο ΟΟ0ΟγΗ|ΟΟγΗ·Η·Η·Η>»Ο·Η0Α 0 0
rH Ό o O o Ο Ο >> M3 Ο βϊ>Ό·0Ό-μ ΟΌ οι rH rH
>Ν IrH rH rH μ rH >, .,-HrHSl I I rtrH | μβ «Ιβ >» NO M 3Ι3Ι3131ΚΜ·Λ<ΗβνΟνθνθ Β 31 m ,Ο ϊ > > μ «I llllrt«llrt«««|l«|-Hr—>r->
·< CM CM CMCMCMCMChCMCMCM!mCMCMCMCMCMCMt1-H-> + M
17 61 489
Useimmat alkuperäisinä lähtöaineina käytetyt bentsaldehydi-johdannaiset tai -analogit ovat tunnettuja yhdisteitä. Ne, jotka ovat uusia, voidaan valmistaa metalloimalla tai formyloimalla vastaava bentseenijohdannainen tai -analogi samanlaisella menetelmällä, joka esitetty julkaisussa Roe et ai., Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 814, ja ne ovat ominaisuuksiltaan seuraavanlaisia:
Ar Sp. (°C) Kp. (°C) 2-kloori-6-trifluori- 46-52°/1 mm Hg metyylifenyyli 2,6-dikloori-3-metyyli- 102-103 fenyyli 2-kloorinaft-1-yyli 76-78 2-fluori-6-trifluorimetyyli- 76-78 fenyyli 2-fluori-6-trifluorimetyyli- 61-67°/10 mm Hg fenyyli 2,5-dimetyylitien-3-yyli 97-99°/11 mm Hg
Esimerkki 6
Esimerkissä 1 kuvattu menettely toistetaan siten, että lähtöaineena käytetään vastaavaa 2-y3-bromietyyli-imino-4-(2,6-dikloorifenyyli) metyyli-pyrrolidiinihydrobromidia. Näin saadaan seuraavassa taulukossa luetellut yhdisteet.
6-(2,6-dikloorifenyyli)-metyyli-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-!j\, 2-a7imidatsolihydrobromideja
Metyyliryhmän asema Sp. (°C) Kiteytysliuotin 7- 223-225 metanoli/eetteri 6- 266-268 isopropanoli 5- (ensimmäinen isomeeri) 210-211,5 isopropanoli/etyyli- asetaatti 5- (toinen isomeeri) 259-260 isopropanoli/etyyli- asetaatti Lähtöaineina käytetyt erilaiset 2-yS*“bromietyyli-imino-4-(2,6-dikloorifenyyli)metyylipyrrolidiinihydrobromidit voidaan valmistaa vastaavista 4-(2,6-dikloorifenyyli)-2-etoksimetyyli-1-pyrroliini-johdannaisista samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 1 toisessa 18 61 4 8 9 osassa on kuvattu, ja nämä yhdisteet on lueteltu seuraavassa taulukossa:
Metyyliryhmän asema Sp. (°C) Kiteytysliuotin 3- (öljy) 4- 243-245 etanoli 5- (ensimmäinen isomeeri) 194-197 etanoli 5- (toinen isomeeri) 226-228 etanoli 2-etoksi-1-pyrroliinijohdannaiset voidaan valmistaa vastaavista 4-(2,6-dikloorifenyyli)metyylipyrrolidin-2-onijohdannaisista samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 4 viimeistä edellisessä kappaleessa on kuvattu, ja itse pyrrolidin-2-onijohdannaiset voidaan valmistaa seuraavasti: 4-(2,6-dikloorifenyyll)-4-metyylipyrrolidin-2-oni Kuivaan dimetyylisulfoksidiin tehty dimetyylinatriumin 2M liuos (50 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,6-diklooribent-syylisyanidia (18,6 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (200 ml), ja jota pidetään 25°C lämpötilassa typpi-ilmakehässä. 15 minuutin kuluttua lisätään tipoittain metyylijodidia (14,2 g) ja seos jätetään 90 minuutiksi laboratorion lämpötilaan ja sen jälkeen se kaadetaan jääveteen (500 ml). Seos uutetaan kolme kertaa 100 ml:11a etyyliasetaattia, yhdistetyt uutteet pestään kahdesti 100 ml:11a natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuosta, kahdesti 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä ruokasuolaliuosta, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös tislataan ja näin saadaan <A-(2,6-dikloorifenyyli)-etyylisyanidia, kp. 96-98°C/0,5 mmHg.
Liuos, jossa on edellä valmistettua tuotetta (16,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) lisätään tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa on litiumheksametyylisilatsaania /.valmistettu n-butyyli-litiumin 12 % (paino/tilavuus) liuoksesta (49 ml) ja heksametyyli-silatsaanista (14,9 g)_7 kuivassa tetrahydrof uraanissa (50 ml/7» ja joka pidetään -70°C:ssa typpi-ilmakehässä, ja seosta pidetään tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan. Etyylibromiasetaattia (14 g) lisätään tipoittain 5 minuutin aikana ja seosta pidetään -70°C:ssa 1 tunti, 19 614 8 9 sen jälkeen sen annetaan lämmetä -20°C:een ja kaadetaan jääveteen (200 ml). Seos uutetaan eetterillä, eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti silikageeli-pylväässä käyttäen eluointiliuoksena etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1:9 tilav./tilav.). Näin saadaan atyyli-3-(2,6-dikloorifenyyli)- 3- syanobutyraattia, sp. 55-57°C.
Edellä valmistetun tuotteen (10 g) etanoliliuosta (150 ml) ravistellaan vedyn kanssa 75°C:ssa 10 ilmakehän paineessa Raney-nikkeli-katalyytin (2 g) läsnäollessa kunnes 2 ekvivalenttia vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Näin saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli)- 4- metyylipyrrolidin-2-onia, sp. 154-158°C.
4-(2,6-dikloorifenyyli)-3-metyylipyrrolidin-2-oni 4-(2,6-dikloorifenyyli)-3-metoksikarbonyylipyrrolidin-2-onia (2,88 g, esimerkki 4) lisätään suspensioon, jossa on natriumhydridin mineraaliöljyyn tehtyä 80 % dispersiota (0,32 g) kuivassa tetrahydro-furaanissa (50 ml). Kun vedyn vapautuminen on lakannut, lisätään me-tyylijodidia (1,42 g), saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 40°C:ssa typpi-ilmakehässä ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin.
Jäännökseen lisätään vettä (100 ml), seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään metanolista. Näin saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli) -3-metoksikarbonyyli-3-metyylipyrrolidin-2-onia, sp. 234-236°C.
Seosta, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (1,8 g), etanolia (40 ml), vettä (10 ml) ja kaliumhydroksidia (2 g), sekoitetaan 4 tuntia samalla refluksoidaan ja jäähdytetään ja lisätään 150 ml vettä. Seos tehdään happamaksi klooriveryn 2N vesiliuoksella, suodatetaan ja kiinteä jäännös kuivataan, jauhetaan hienoksi jauheeksi ja kuumennetaan 200°C:ssa typpivirrassa kunnes kaasun vapautuminen sulasta materiaalista lakkaa. Kun tuote jäähdytetään ja kiteytetään etyyliasetaatista, saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli)-3-metyylipyrroli-din-2-onia, sp. 175-177°C.
4-(2,6-dikloorifenyyli)-5-metyylipyrrolidin-2-oni 1-(2,6-dikloorifenyyli)-2-nitropropyleeniä (sp. 49-50°C, kp. 90-102°C/0,33 mm Hg) valmistettiin nitroetaanista ja 2,6-dikloo-ribentsaldehydistä samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 4 toisessa ja kolmannessa osassa on kuvattu. Tämä tuote saatetaan reaktioon dimetyylimalonaatin kanssa, ja näin saatu tuote hydrataan samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 4 neljännessä ja viidennessä 61489 20 osassa on kuvattu, ja näin saatu 4-(2,6-dikloorifenyyli)-3-metoksi-karbonyyli-5-metyylipyrrolidin-2-oni erotetaan kahdeksi optisesti isomeerikseen toistetulla kromatografisella erotuksella käyttämällä silikageelipylvästä ja tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (2:1 tilav./tilav.) eluointiliuoksena. Ensimmäisen isomeerin sp. on 157-158°C ja toisen isomeerin 143-144°C. Kun nämä kaksi esteriä hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan erikseen samanlaisella menetelmällä, kuin esimerkin 4 kuudennessa osassa on kuvattu, saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli) -5-metyylipyrrolidin-2-onin ensimmäinen isomeeri, sp. 182-184°C, ja toinen isomeeri, sp. 173,5-175°C, ja nämä isomeerit eroavat toisistaan siten, että 4-(2,6-dikloorifenyyli)- ja 5-metyylisubstituentti ovat toistensa suhteen cis- ja trans-asemassa.
Esimerkki 7 (-)-6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/T,2-a7~ imldatsolihydrobromidi ja ( + )-6-(2,6-dikloorifenyyli)2,3,6,7-tetra-hydro-5H-pyrrolo/l,2-¾7iI^idatsol·ihydrobromidi
Esimerkissä 4 kuvattu menettely toistetaan siten, että lähtöaineina käytetään 2-p> -bromietyyliamino-4-(2,6-dikloorifenyyli)-1-pyrroliinihydrobromidin erillisiä (+)- ja (-)-isomeerejä. Näin saadaan (-)-6-(2,6-dikloorifenyyli)2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/l ,2-a7~ imidatsolihydrobromidia, sp. 304°C (hajoaa), = 32,7° (H^O, c=0,11) ja (+)-6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/1,2-a7imidatsolihydrobromidia, sp. 304°C (hajoaa), faJfö = + 31,8° (H20, c = 0,11) .
Optisesti aktiiviset lähtöaineet voidaan valmistaa esimerkin 4 jälkiosassa kuvatulla tavalla siten, että 4-(2,6-dikloorifenyyli)- 2-oksopyrrolidiini-3-karboksyylihappo (esimerkin 4 kuudes osa) kiteytetään etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatu tuote on puhdas geometrinen isomeeri 3- ja 4-asemiensa suhteen, d-( + )-<* -fenyylietyyliamii-nia (8,5 g) lisätään nopeasti liuokseen, jossa on tätä happoa (18 g) kuumassa etanolissa (350 ml), ja seosta pidetään 2 vuorokautta laboratorion lämpötilassa ja sen jälkeen suodatetaan. Kun kiinteä tuote kiteytetään etanolista, saadaan hapon ja amiinin yksi suola, sp. 186-187°C (hajoaa). Alkuperäisessä kiteytyksessä saatu emäliuos väke-vöidään puoleen tilavuuteensa, sitä pidetään jälleen 2 vuorokautta laboratorion lämpötilassa ja suodatetaan. Kun kiinteä tuote kiteytetään etanolista, saadaan hapon ja amiinin toinen suola, sp. 170-172°C (hajoaa).
61489 21
Kumpikin suola (7 g) liuotetaan erikseen lämpimään veteen (600 ml), liuos tehdään happamaksi kloorivedyn 2N vesiliuoksella ja suodatetaan. Sitten kiinteässä muodossa oleva vapaa happo dekabok-syloidaan esimerkin 4 kuudennessa osassa kuvatulla tavalla. Näin saadaan 4-(2,6-dikloorifenyyli)-pyrrolidin-2-onin kaksi optista isomeeriä, (-)-isomeeri (suolasta, jolla on korkeampi sulamispiste), jonka 5 = -3,6° (kloroformi, c=0,05), ja (+)-isomeeri (suolasta, jolla on alempi kiehumispiste), jonka = +3,5° (kloroformi, c=0,046), ja kummankin isomeerin sulamispiste on 153-154°C, kun kiteytetään etyyliasetaatista.
Kumpikin isomeeri muunnetaan erikseen 2-etoksi-1-pyrroliini-johdokseksi ja sitten 2-/3-bromietyyliamino-1-pyrroliinihydrobromi-diksi esimerkin 4 kahdessa viimeisessä osassa kuvatulla tavalla.
Esimerkki 8 6- (2,6-dikloorif enyyli) -2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo,£l ,2-a7~ imidatsolihydrobromidi
Seosta, jossa on 4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidin-2-onia (1,15 g) ja etanoliamiinihydrobromidia (0,71 g), kuumennetaan 12 tuntia 180-190°C:ssa typpi-ilmakehässä, sen jälkeen jäähdytetään ja ravistellaan kloroformin ja kloorivedyn 2N vesiliuoksen kanssa. Vesi-kerros erotetaan, tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 2N vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös erotetaan kromatografisesti silikageelilevyillä (Kieselgel ^254^ käyttämällä eluanttina ammoniumhydroksidin vesiliuoksen (ominaispaino 0,89) 2 % (tilav./tilav.) metanoliliuosta. Haluttu jae otetaan talteen, liuotetaan etanoliin ja käsitellään ylimäärällä bromivedyn eetteriliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 297-299°C.
Esimerkki 9 6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/T,2-aJ-imidatsolihydrobromidi
Seosta, jossa on 1-^-aminoetyyli-4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrro-lidin-2-onia (0,7 g) ja fosforioksikloridia (10 ml), sekoitetaan 18 tuntia laboratroion lämpötilassa ja ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan etanoliin (10 ml), lisätään trietyyliamiinia (0,5 ml), seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja v. i 22 61 489 sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä ravistellaan kloroformin ja natriumhydroksidin 2N vesiliuoksen kanssa, kloroformikerros erotetaan talteen, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etanoliin ja lisätään ylimäärin bromivedyn eetteriliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin ja näin saatu hydrobromidisuola kiteytetään iso-propanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 197-299°C.
Lähtöaineena käytetty 1-/3-aminometyyli-4-(2,6-dikloorifenyyli)-pyrrolidin-2-oni voidaan valmistaa seuraavasti:
Metanolia (10 ml) lisätään typpi-ilmakehässä pidettyyn, juuri valmistettuun, sekoitettuun suspensioon, jossa on natriumia (0,575 g) tolueenia (75 ml), ja ylimääräinen metanoli poistetaan atseotroop-pisella tislauksella. Lisätään 4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidin-2-onia (5,75 g) ja atseotrooppista tislausta jatketaan vielä 30 minuuttia. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen, klooriasetonitriiliä (2,08 g) listätään tipoittain 10 minuutin aikana, ja saatua seosta sekoitetaan laboratorion lämpötilassa 18 tuntia. Lisätään 75 ml vettä ja sen verran etyyliasetaattia, että syntyy kaksi kirkasta kerrosta. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan meta-noliin (100 ml), ja liuosta ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ilmakehän paineessa Raney-nikkelikatalyyrin läsnäollessa (1,0 g) kunnes vedyn imeytyminen lakkaa. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuviiin ja jäännös liuotetaan kloroformiin (100 ml). Liuos uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a kloorivedyn 1N vesiliuosta ja yhdistetyt uutteet tehdään emäksisiksi natriumhydroksidin 2N vesiliuoksella. Seos uutetaan kahdesti 50 ml:11a kloroformia, ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäännös kiteytetään etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, saadaan 1-^3-aminoetyyli-4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidin-2-onia, sp. 128-130°C.
Esimerkki 10 6-(2,6-dikloorifenyyli)2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/T,2-a7~ imidatsolihydrobromidi
Seosta, jossa on 2-(V-kloori-^2,6-dikloorifenyylipropyyli)-1-imidatsoliinihydrobromidia (0,4 g), vedetöntä natriumbikarbonaattia (0,1 g) ja isopropanolia (20 ml), refluksoidaan 4 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä ravistellaan kloroformin (10 ml) ja natriumhydroksidin 2N vesiliuoksen kanssa, vesikerros ero- ‘Λ ' · 23 61 4 8 9 tetaan ja uutetaan kolme kertaa 10 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiliuokset pestään vedellä (10 ml), kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan etanoliin. Lisätään ylimäärin bromive-dyn eetteriliuosta, seos haihdutetaan kuiviin ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 297-299°C.
Lähtöaineena käytetty 2-(V-kloori-^^e-dikloorifenyylipro-pyyli)-1-imidatsoliinihydrobromidi voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 4-(2,6-dikloorifenyyli)pyrrolidin-2-onia (1,0 g) väkevää suolahapon vesiliuosta (10 ml) ja vettä (10 ml), ref-luksoidaan 8 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Kun jäännös kiteytetään isopropanolista, saadaan 4-amino-3-(2,6-di-kloorifenyyli)butyyrihappohydrokloridia, sp. 105-115°C (hajoaa).
Seosta, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (20 g), vettä (150 ml) ja jääetikkaa (50 ml), sekoitetaan ja jäähdytetään -12°C:een ja siihen lisätään tipoittain liuosta, jossa on natriumnitriittiä (12 g) vedessä (30 ml), niin että seoksen lämpötila ei nouse -10°C:een yläpuolelle. Seosta pidetään -10°C:ssa vielä 30 minuuttia, sen jälkeen sen lämpötilan annetaan 1 tunnin kuluessa nousta laboratorion lämpötilaan ja sitten seos uutetaan neljä kertaa 75 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestään ensin laimealla ammoniumhydroksidin vesiliuoksella, sitten kloorivedyn 2N vesiliuoksella ja lopuksi vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka sisältää 4-(2,6-dikloorifenyyli)-tetrahydrofuran-2-onia, käytetään edelleen ilman tarkempaa puhdistusta.
Seos, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (4 g) ja etyleeni-diamiinia (15 ml), kuumennetaan 15 minuuttia 95-100°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä sekoitetaan sykloheksaanin kanssa (50 ml) kunnes tapahtuu kiinteytyminen, syklo-heksaani dekantoidaan pois ja kiinteä jäännös liuotetaan kiehuvaan etyyliasetaattiin (300 ml). Liuos suodatetaan, suodos väkevöidään tislaamalla 130 ml:aan ja sen jälkeen jäähdytetään. Kun seos suodatetaan, saadaan jäännökseksi kiinteätä H-β-aminoetyyli-3-(2,6-dikloorifenyyli) -4-hydroksibutyyriamidia, sp. 127-129°C.
Seosta, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (1,0 g) ja fos-forioksikloridia (20 ml), kuumennetaan 40 minuuttia 95-100°C:ssa, sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa ja lopuksi viimeisetkin fosforioksikloridirippeet poistetaan 40°C:ssa suurtyhjössä. Jäännös 24 61 4 8 9 liuotetaan etanoliin (50 ml), lisätään niin paljon trietyyliamiinia, että liuos neutraloituu, saatua seosta pidetään laboratorion lämpötilassa 18 tuntia ja sen jälkeen se erotetaan kloroformin ja natrium-hydroksidin 2N vesiliuoksen välille. Vesikerros erotetaan, uutetaan kolme kertaa kloroformilla, yhdistetyt kloroformiliuokset kuivataan ja haihdutetaan ensin kuiviin alipaineessa ja lopuksi viimeisetkin trietyyliamiinirippeet poistetaan suurtyhjossa. Jäännös liuotetaan etanoliin, lisätään ylimäärin bromivedyn eetteriliuosta ja seos haihdutetaan kuiviin. Kun kiinteä jäännös kiteytetään etanolin ja eetterin seoksesta, saadaan 2( /-kloori-jb2,6-dikloorifenyylipropyyli)-1-imidatsoliinihydrobromidia, sp. 233-236°C.
Esimerkki 11 6- (2,6-dikloorifenyyli) -2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/,T/2-a7-imidatsolivetyoksalaatti n-butyylilitiumin 1,6M heksaaniliuos (7,15 ml) lisätään liuokseen, jossa on di-isopropyyliamiinia (1,52 ml) kuivassa tetrahydro-furaanissa (15 ml), ja joka pidetään -40°C:ssa typpi-ilma-kehässä.
20 minuutin kuluttua seos jäähdytetään -60°C:een ja siihen lisätään liuos, jossa on 3-(β> -kloori-yö^,6-dikloorifenyylietyyli) -2-metyyli- 1- imidatsoliinia (2,91 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seoksen annetaan lämmetä -10°C:een, sitä pidetään 2 tuntia tässä lämpötilassa ja sen jälkeen se kaadetaan jään (200 g) päälle. Seos uutetaan eetterillä, eetteriuute kuivataan ja käsitellään oksaanihapon kyllästetyllä eetteriliuoksella. Seos suodatetaan, ja kiinteä tuote kiteytetään etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Näin saadaan otsikon yhdiste sp. 199-200°C.
Lähtöaineena käytetty 3-(fi> -kloori-y0-2,6-dikloorifenyylietyyli)- 2- metyyli-1-imidatsoliini voidaan valmistaa seuraavasti:
Trimetyylisulfoksoniumjodidia (50 g) lisätään sekoitettuun, typpiilmakehässä pidettyyn suspensioon, jossa on natriumhydridin 65 % (paino/paino) mineraaliöljysuspensiota (25 g) kuivassa dimetyylisul-foksidissa (375 ml). 1 tunnin kuluttua lisätään liuos, jossa on 2,6-diklooribentsaldehydiä (105 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (450 ml), sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse 18°C yläpuolelle. Seosta sekoitetaan vielä 30 minuuttia, ja sen jälkeen se kaadetaan jään ja veden seokseen (2 litraa). Seos uutetaan kolme 25 61 489 kertaa eetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kun jäässö tislataan, saadaan 2,6-diklooristyreenioksidia, kp. 74-80°C/0,15 mm, sp. 50-52°C.
Seosta, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (56,7 g) ja etyleenidiamiinia (180 g), kuumennetaan 18 tuntia 90°C:ssa ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Etyyliasetimidaattihydrokloridia (37,1 g) lisätään liuokseen, jossa on jäännös eli 2- (y3-aminoetyyliamino)-1-(2,6-dikloori-fenyylietanolia etanolissa (300 ml), saatua seosta refluksoidaan 2,5 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöstä sekoitetaan kolme kertaa eetterin kanssa (joka kerralla käytetään 100 ml eetteriä), eetteriliuokset heitetään pois ja kiinteä jäännös kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan 3-(/3-2,6-dikloorifenyyli-β-hydroksietyyli)-2-metyyli-1-imidatsoliinihydrokloridia, sp. 221— 222°C.
Seosta, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (15 g) ja tio-nyylikloridia (75 ml), pidetään laboratorion lämpötilassa 18 tuntia ja sen jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös hierretään eetterin kanssa ja sen jälkeen se kiteytetään isopropanolin ja eetterin seoksesta. Näin saadaan 3-(y0-kloori-y3-2,6-dikloorifenyyli-etyyli)-2-metyyli-1-imidatsoliinihydrokloridia, sp. 161°C. Vapaa emäs valmistetaan tavalliseen tapaan hydrokloridista ennen käyttöä.
Esimerkki 12 6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrroloZl,2-aJ-imidafc sd. ihy dr obromidi
Vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,35 g) lisätään liuokseen, jossa on 6-(2,6-dikloorifenyyli)-7-etoksikarbonyyli-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo/1,2-a/imidatsolia (0,09 g) metanolissa (3 ml), ja sen jälkeen seosta refluksoidaan 90 minuuttia ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan veteen, liuoksen pH säädetään kloorivedyn 2N vesiliuoksella arvoon 8 ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan, haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja käsitellään ylimäärällä bromivedyn eetteriliuosta. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään isopropanolista. Näin saadaan otsikon yhdiste, sp. 297-299°C.
26 61489 Lähtöaineena käytetty 6-{2,6-dikloorifenyyli)-7-etoksikarbo-nyyli-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo/Ί ,2-a7imidatsoli valmistetaan seuraavasti:
Seosta, jossa on 2-( yC?-aminoetyyliamino)-1 - (2,6-dikloorife-nyyli)-etanolia (2,49 g), isopropyyli(2-etoksikarbonyyli)asetami-daattihydrokloridia (2,5 g) ja etanolia (20 ml), sekoitetaan 2 tuntia laboratorion lämpötilassa, sen jälkeen suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloorivedyn 2N vesi-liuokseen, liuos pestään eetterillä ja tehdään emäksiseksi natrium-hydroksidin vesiliuoksella. Liuos uutetaan etyyliasetaatilla, uute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan jäännökseksi kiinteätä etyyli-1-(y? -2,6-dikloorifenyyli-/3 -hydroksietyyli)imidatsolidin-2-ylideeniasetaattia, sp. 102-105°C.
Metaanisulfonyylikloridia (0,172 ml) lisätään tipoittain 5 minuutin aikana sekoitettuun ja 5°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on edellä valmistettua yhdistettä (0,68 g), trietyyliamiinia (0,42 ml) ja metyleenikloridia (10 ml), näin saatua seosta sekoitetaan vielä 5 minuuttia ja sen jälkeen se pestään jääkylmällä vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan dimetyyliformamidiin (3 ml) ja liuos lisätään tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa on natriumhydridiä (0,15 g) dimetyyliformamidissa (3 ml). Seosta sekoitetaan ensin 1 tunti laboratorion lämpötilassa ja sitten 1 tunti 60°C:ssa, sen jälkeen se kaadetaan veteen ja saatu seos uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan paksukerroskromatografisesti silika-geelilevyjen avulla käyttämällä eluointiliuoksena tolueenietyyliase-taattitrietyyliamiiniseosta (6:3:1 tilav./tilav./tilav.). Näin saadaan 5-(2,6-dikloorifenyyli)-7-etoksikarbonyyli-2,3,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo/T,2-a7imidatsolia, sp. 109-112°C.
Esimerkki 13 6-(3-amino-2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo-LT,2-a7 imidatsolihydrobromidi
Liuosta, jossa on 6-(2,6-dikloori-3-nitrofenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo/ji,2-a7imidatsolihydrobromidia (2,3 g) (katso taulukko sivulla 12) vedessä (70 ml), ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ilmakehän paineessa Raney-nikkelikatalyytin läsnäollessa (0,5 g) läsnäollessa kunnes vedyn imeytyminen lakkaa.
Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan kuumaan etanoliin (200 ml). Liuos väkevöidään 20 ml:ksi tislaamalla, jäähdytetään ja suodatetaan. Näin saadaan jäännökseksi kiinteätä otsikon yhdistettä, sp. 275-277°C.

Claims (2)

61489 27 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-aryylipyrrolo-/1,2-a7imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava h3. x-N- Ar R4 R5 3 4 5 jossa R , R ja R , jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vety-atomeja tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä ja Ar on fenyyli-, naftyyli-, tienyyli-, pyridyyli- tai furyyliryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 halogeeniatomilla, amino-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä tai korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä, tai niiden happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on: R3 -NH CH9X Ar. ^ κ4>Υ^β2 R5 tai r3 K__M CH-X Ar^J | i2 R5 28 61 4 8 9 R3 ^--N Ar_ CH I 5 \ CH2 tai -n-ch2-ch2 )\y- --^=0 NH2 V R4 R5 tai CHR3-X HN_ 4 VI tai R3<j!H- N- Ar-R4C I VIZ i5 jossa X on halogeeniatomi tai hydroksi- tai sulfonyylioksiryhmä, ja 3 4 5 R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai 29 61 489 b) hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan esteri, jonka kaava on: R3 R3 '---- ^-N------ Arvi tai Ar r4>xx 5 X 6 K T H X00R° I β COOR° VIII IX g missä R tarkoittaa korkeintaan 6 hiiliatomia sisältävää alkyyli-ryhmää, ja yhdiste, jonka Ar-ryhmässä on nitrosubstituentti, haluttaessa pelkistetään vastaavaksi yhdisteeksi, jonka Ar-ryhmässä on aminosubstituentti, ja haluttaessa raseeminen yhdiste erotetaan optisesti aktiivisiksi enantioraorfeiksi, ja haluttaessa vapaan hapon muodossa oleva yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 6-(2,6-dikloorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-aJimidatsolia tai 6-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrrolo[l,2-aJ-imidatsolia, tunnettu siitä, että lähtöaineessa R3, R^ ja R~* merkitsevät kaikki vetyä ja Ar on 2,6-dikloorifenyyli tai 2-kloori-6-fluorifenyyli. 30 6 1 4 8 9
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-arylpyrrolo/"l , 2-a7imidazolderivat med den allmänna formeln R3 -N----, j i Ar T 4 ' 5 Rq R° 3 4 5 väri R , R och R , vilka är lika eller olika, betecknar väteatomer eller alkylgrupper med högst 4 kolatomer, och Ar är en fenyl-, naftyl-, tienyl-, pyridyl- eller furylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med 1-3 halogenatomer, amino-, nitro- eller tri-fluormetylgrupper eller alkyl- eller alkoxigrupper med högst 6 kolatomer, eller deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att man a) cykliserar en förening med formeln R3 -NH I II eller r3\ ^-N QHX Ar . Il I m r4 · - '- NH-CK2 3i 614 8 9 R3 \-N Ar i CH„
—2 IV R4 ![ \ I 5 CH R3 2 eller R^_ ^-n-ch2-ch2 Ar—--1 i==0 nh2 V R4 R5 eller chr3-x hn__ I 4 VI Ar‘^HR5^N^ eller R3CH- N-- Ar-R4C I VII R5 väri X är en halogenatom eller en hydroxi- eller sulfonyloxigrupp, och R3, R^ och R3 har ovannämnda betydelse, eller
FI760236A 1975-01-31 1976-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo(1,2-a)imidatzolderivat FI61489C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB430375 1975-01-31
GB4303/75A GB1513742A (en) 1975-01-31 1975-01-31 6-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5h-pyrrolo(1,2-a)imidazole derivatives processes for their manufacture and compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI760236A FI760236A (fi) 1976-08-01
FI61489B true FI61489B (fi) 1982-04-30
FI61489C FI61489C (fi) 1982-08-10

Family

ID=9774625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI760236A FI61489C (fi) 1975-01-31 1976-01-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo(1,2-a)imidatzolderivat

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4046898A (fi)
JP (1) JPS6221794B2 (fi)
AR (1) AR214971A1 (fi)
AT (1) AT350049B (fi)
BE (1) BE838128A (fi)
CA (1) CA1076580A (fi)
CH (3) CH617701A5 (fi)
DE (1) DE2603399A1 (fi)
DK (1) DK142325B (fi)
ES (2) ES444786A1 (fi)
FI (1) FI61489C (fi)
FR (1) FR2299029A1 (fi)
GB (1) GB1513742A (fi)
IE (1) IE42626B1 (fi)
IL (1) IL48938A (fi)
LU (1) LU74276A1 (fi)
MX (1) MX3878E (fi)
NL (1) NL7600968A (fi)
NO (1) NO143907C (fi)
PH (1) PH12440A (fi)
SE (1) SE422462B (fi)
ZA (1) ZA76414B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186205A (en) * 1979-01-08 1980-01-29 Smithkline Corporation 2,3-Di(4-substituted phenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-a]imidazoles
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CH655658B (fi) * 1980-09-18 1986-05-15
US4462418A (en) * 1982-02-25 1984-07-31 The Al Xander Co., Inc. Unitized pneumatic cycling and timing system
JPS6016989A (ja) * 1983-07-06 1985-01-28 Shionogi & Co Ltd オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
WO2006132436A1 (ja) * 2005-06-08 2006-12-14 Japan Tobacco Inc. 複素環化合物
CN102863447B (zh) * 2008-09-04 2016-03-30 上海交通大学 一类具有双环结构的咪唑类手性有机小分子化合物及其合成方法
EP3294743B1 (en) * 2015-05-12 2019-08-21 FMC Corporation Aryl substituted bicyclic compounds as herbicides
SG11201908640TA (en) 2017-03-21 2019-10-30 Fmc Corp Pyrrolidinones and a process to prepare them
CN107935863A (zh) * 2017-11-30 2018-04-20 厦门海乐景生化有限公司 Elagolix的关键原料化合物C的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ZA76414B (en) 1977-01-26
LU74276A1 (fi) 1977-03-18
JPS51101992A (fi) 1976-09-08
ES458821A1 (es) 1978-08-01
MX3878E (es) 1981-08-26
IL48938A (en) 1979-09-30
AT350049B (de) 1979-05-10
DK32276A (fi) 1976-08-01
IE42626L (en) 1976-07-31
CH617701A5 (fi) 1980-06-13
DK142325C (fi) 1981-03-02
CH618438A5 (fi) 1980-07-31
SE7600945L (sv) 1976-08-02
US4046898A (en) 1977-09-06
NO760314L (fi) 1976-08-03
ATA65176A (de) 1978-10-15
FI760236A (fi) 1976-08-01
CA1076580A (en) 1980-04-29
NO143907C (no) 1981-05-06
DK142325B (da) 1980-10-13
NO143907B (no) 1981-01-26
NL7600968A (nl) 1976-08-03
BE838128A (fr) 1976-07-30
DE2603399A1 (de) 1976-08-05
FR2299029A1 (fr) 1976-08-27
SE422462B (sv) 1982-03-08
FR2299029B1 (fi) 1979-09-21
ES444786A1 (es) 1977-12-01
AU1063976A (en) 1977-08-04
JPS6221794B2 (fi) 1987-05-14
FI61489C (fi) 1982-08-10
PH12440A (en) 1979-03-01
IE42626B1 (en) 1980-09-10
GB1513742A (en) 1978-06-07
CH618439A5 (fi) 1980-07-31
AR214971A1 (es) 1979-08-31
IL48938A0 (en) 1976-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6127542A (en) Tetracyclic derivatives, process of preparation and use
KR100353014B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US4466976A (en) Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives
Gupton et al. Application of 2-substituted vinamidinium salts to the synthesis of 2, 4-disubstituted pyrroles
US8580811B2 (en) Androgen receptor modulator methods
US20070254875A1 (en) Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
FI61489B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-arylpyrrolo-(1,2-a)imidatzolderivat
KR20020015030A (ko) ｃＧＭＰ 포스포디에스테라제의 접합된 피리도피리다진억제제
JP3004566B2 (ja) 新規な（チア）シクロアルキル〔ｂ〕インドール類、それらの製造法及びそれらを含む医薬組成物
CN109134463B (zh) β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途
EP0455909A2 (en) 5-[1-(Imidazol)methyl]-3,3-disubstituted-2(3H) furanone derivatives
US20030153558A1 (en) 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy
EP0431991B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzonaphtyridine-1,8 leur préparation et les compositions qui les contiennent
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0114572A1 (de) Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine
WO1993017023A1 (fr) Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l&#39;angiotensine ii
US4126685A (en) 6-Aryl-pyrrolo[1,2,9]imidazole derivatives which possess anti-hypertensive activity
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
KR790001233B1 (ko) 헤테로싸이클 화합물의 제법
IE72156B1 (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds intermediates and a process for their preparation
US4719302A (en) 1,7-phenanthrolines and their use as antifungal agents
EP0172692B1 (en) Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
JPH01299273A (ja) キノリン―２，５―ジオンを含有する医薬組成物、新規なキノリン―２，５―ジオンおよびその製造方法
FR2492374A1 (fr) Derives du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activite antiarythmique et antiplaquettaire, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
JPH01319464A (ja) ピリジン誘導体およびその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED