KR870008863A - 트란스글루타미나제 억제제 - Google Patents

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KR870008863A
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크란츠 알렉산더
에이취· 플리우라 다이아나
씨· 베누티 마이클
엠· 드 영 로렌스
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허비치 폰 모르쯔
신텍스(미합중국) 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음

Description

트란스글루타미나제 억제제
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (38)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 계약상 허용되는 그의 염.
    상기 식중, R1및 R2는 질소 원자와 함께 결합되어 프탈리미도기를 나타내거나, 또는 R1및 R2이 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH|2-CHOH-CH2-를 형성하거나, 또는 R1,R2및 R3은 다음과 같이 정의된다. 즉,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 알킬, (3) 저급 알킬 슬포닐, (4) 아릴슬포닐, (5) 아릴 모핵이 저급 알킬기로 치환된 아릴술포닐, (6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일기, (7) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, R9는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로 메틸기임), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 및 (8) 하기 일반식(Ⅲ)
    [식 중, n=0 또는 1이고, R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(Ⅱ)에 의해 정의된 기이고,
    R11은 수소, 저급알킬, -(CHR12)mWR13(여기에서, m는 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R12및 R13은 독립적으로 수소, 또는 메틸기임), -CH(CH3)-OCH|2C6H5, -(CH2)kC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임), -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15(여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬기임), -(CH2)qNH2(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임), -(CH2)4NHCOOC(CH3)3, -(CH2)2CHOHCH2NH2, 하기 일반식
    {식 중, r는 1 또는 2이고, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 저급알킬, 할로 저급알킬 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR'''(여기에서, R'''은 저급알킬 또는 -OR*기로서, R*는 O-보호기임)임}의 기 및 다음과 같은 기
    {식 중, R19및 R20은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸 알킬기이고, R21은 수소, 히드록시 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 OR*(여기에서, R*는 C-보호기임)이고, R22는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임}로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구성되는 군 중에서 선택되며,
    R3은 독립적으로 상기 R11에서 열거된 기로부터 선택되고, X는 할로, -OR, -SR, S(O)R, -S(O2)R, -S(O)2NH2또는 -S(O)2NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디-또는 트리-플루오로 C2-C3알킬, 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴기임), -NR'R''(여기에서, R' 및 R''는 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴기임) 및 71-5(가)
    중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ)[식 중, R9은 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸기로부터 선택됨), 아다만틸옥시, 아랄길아미노, 아랄킬기(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)로부터 선택됨]의 기이거나, 또는 R2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅲ)[식 중, R10은 본 항에서 정의된 일반식(Ⅱ)의 범위와 동일함]의 기이거나, 또는 R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 프탈리미도기를 나타내고, X가 할로, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NH2또는 S(O)2NHR(여기에서, R는 아릴 또는 임의로 치환된 아릴기임)인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R9이 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로 및 트리플루오로메틸기로부터 선택됨), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노, 아랄킬기(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)이고, R10이 본 항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 범위와 동일하며, X가 할로기인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X가 클로로 또는 브로모기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, (a) R1및 R2가 질소 원자와 함께 결합되어 프탈리미도기를 나타내거나, (b) R1및 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CHOH-CH2-이거나, 또는 (c) R1이 H이고, (d) R2가 제 1 항의 일반식(Ⅱ)[식 중, R9이 알킬, 아릴, 알콕시, 알랄콕시, 아랄콕시(이 기는 할로, 메틸 또는 메톡시기 중 어느 1개의 기로 치환됨), 아다만틸옥시, 아랄킬기(이 기는 히드록시, 알콕시 또는 할로기 중 어느 1개의 기로 치환됨)]의 기이고, (e) R3이 H, 저급 알킬, -(CHR12)mWR|13, -(CH2)kC(O)Y, -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15, -(CH2)qNH2,
    (식 중, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 히드록실기임),
    (식 중, Z는 수소 또는 히드록실기임), 또는
    (식 중, R21은 수소 또는 히드록실기임)이고, (f) X가 클로로 또는 브로모기인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R2가 제 1 항이 일반식(Ⅱ)[식 중, R9은 알콕시, 아랄콕시, 아다만틸옥시, 아랄킬기(이 기는 히드록시, 알콕시 또는 할로기 중 어느 1개로 치환됨)임]의 기인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 기가 BOc, Cbz, 6-메톡시-2-나프틸프로파노일, 2-나프틸아세틸 또는 1-나프틸아세틸기인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1R2N-C(R3)-C(O)-기가 글리시닐, 알라닐, 발리닐, 로이시닐, 이소로이시닐, α-아미노부티르산, 세티닐, 트레오니닐, 페닐알라니닐, 티로시닐, 트립토파닐, 시스테이닐, 메티오니닐, 아스파라긴산, 아스피라기닐, 글루탐산, 히스티디닐, 일기니닐, 호모알기니닐, 리지닐, 히드록시리지닐, 오르니티닐, 호모세티닐, 디히드록시페닐, 알라니닐 5-히드록시트립토파닐기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 다음과 같이 구성되는 군 중에서 선택되는 화합물.
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    5-[N-벤질옥시카르보닐-(±)-3,4-디히드록시페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
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    5-(Nα,N-디벤질옥시카르보닐-L-4-아미노페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(Nα-벤질옥시카르보닐-Nin-포르밀-L-트립토판아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-파라-아미노-아페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(L-페닐알라닐-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸-파라-톨루엔슬폰산,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-S-벤질-L-시스테인아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-L-메티오닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-O-아세틸-L-티로신아미도메틸)-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N,O-디벤질옥시카르보닐-3-메톡시-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-3-메톡시-L-티로신아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-(±)-파라-요오도페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)-프노파노일-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-α-L-글루탐산-α-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸)5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-[2-(S)-(6-메톡시-2-나프틸)프로파노일]-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2-나프틸-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(1-나프틸-아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5-(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-이소부틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-숙시닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐-L-트레오닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-신나모일-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2(S)-(6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-아다만틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-클로로벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸)-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-tert-부톡시카르보닐-글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-α-벤질옥시카르보닐-L-리진아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥살산염,
    5-(글리실-L-페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸 옥살산염, 및
    5-(N-tert-부톡시카르보닐-아미도메틸)-3-에틸술로닐-4,5-디히드로이속사졸.
  10. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  11. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5(S)-3-차로모-4,5-디히드로이속사졸.
  12. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  13. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌아미도메틸]-5(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  14. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-[2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-티로신아미도메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  15. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(2-나프틸아세틸-L-티로신아미도메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  16. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐-L-티로신아미도메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  17. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-L-이로신아미도메틸]-5(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  18. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(1-마프틸아세틸)-L-티로신아미도메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  19. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-아다만틸옥시카르보닐-L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  20. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-[N-(2-클로로벤질옥시카르보닐)--L-페닐알라닌아미도메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  21. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-(N-α-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산-α-아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  22. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-(N-벤질옥시카르보닐-L-5-히드록시-트립토판아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  23. 제 9 항에 있어서, 화합물 5-(Nα,N-디벤질옥시카르보닐-L-4-아미노페닐알라닌아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸.
  24. 제 9 항에 있어서, 화합물5-(N-벤질옥시카르보닐-L-파라-티로신아미도메틸]-5-(S)-α-클로로-4,5-디히드로이속사졸.
  25. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    상기 식중, R2는 (1) 수소, (2) 알킬, (3) 저급알킬술포닐, (4) 아릴술포닐, (5) 아릴 모핵이 저급알킬기로 치환된 아릴술포닐, (6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일,
    (7) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, R9는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸기임), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노, 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 및 (8) 하기 일반식(Ⅲ)
    [식 중, n=0 또는 1이고, R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(Ⅱ)에 의해 정의된 것이고,
    R11은 수소, 저급알킬, -(CHR12)mWR13(여기에서, m는 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸기임), -CH(CH3)-OCH|2C6H5, -(CH2)kC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임), -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15(여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬기임), -(CH2)qNH2(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임), -(CH2)4NHCOOC(CH3)3, (CH2)2CHOHCH2NH2, 하기 일반식
    {식 중, r는 1 또는 2이고, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 저급알킬, 할로 저급알킬 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR˝´(여기에서, R˝´은 저급알킬 또는 -OR*기로서, R*는 O-보호기임)임}의 기 및 다음과 같은 기
    {식 중, R19및 R20은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸 알킬기이고, R21은 수소, 히드록시 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 OR*(여기에서, R*는 O-보호기임)이고, R22는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임}로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구성되는 군 중에서 선택되며,
    R3은 독립적으로 상기 R11에서 열거된 기로부터 선택되고, X는 할로, -OR,-SR,-S(O)R,-S(O2)R,-S(O)2NH2또는 -S(O)2NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디- 또는 트리- 플루오로 C2-C3알킬, 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴기임), -NR´R˝(여기에서, R´및 R˝는 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴기및) 및
    중에서 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, R2가 제25항에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 기인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, X가 할로기인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, 다음과 같이 구성되는 군 중에서 선택된 화합물.
    5-(N-벤질옥시카르보닐아미도메틸)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-tert-부톡시카르보닐아미도메틸)-3-클로로-4,5-히드로이속사졸,
    5-(N-tert-부톡시카르보닐아미도메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)-아미노메틸]-5(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-5-(R)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-4-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-5-(S)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-(2-(S)-6-메톡시-2-나프틸프로파노일)아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-2-나프틸아세틸아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-파라-메톡시벤질옥시카르보닐아미노메틸]-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-1-나프틸아세틸아미노메틸]-1-5(S)-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-아다만틸옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-[N-2-클로로벤질옥시카브로밀아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-α-벤질옥시카르보닐아미노메틸]-3-클로로-4,5-디히드로이속사졸,
    5-(N-벤질옥시카르보닐아미노메틸]-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸, 및
    5-(Nα,N-디벤질옥시카르보닐아미노메틸)-3-브로모-4,5-디히드로이속사졸,
  29. 좌창치료를 요하는 대상에 제 1 항의 화합물을 투여하는 것으로 되는 좌창 치료 방법.
  30. 건선치료를 요하는 대상에 제 1 항의 화합물을 투여하는 것으로 되는 건선 치료 방법.
  31. 백내장 치료를 요하는 대상에 제 1 항의 화합물을 투여하는 것으로 되는 백내장 치료방법.
  32. 제 1 항의 화합물과 제약상 허용되는 부형제로 되는 제약 조성물.
  33. 하기 일반식 (A)의 화합물을 하기 일반식 (B)의 니트릴 산화제와 반응시키고, 임의로 (a) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, (b) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 대응하는 유기 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제약상 허용되는 또 다른 산부가염으로 전환시키는 것으로 되는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염의 제조방법.
    상기 식중, R1및 R2는 질소 원자와 함께 결합되어 프탈리미도기를 나타내거나, 또는 R1및 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2-또는 -CH|2-CHOH-CH2-를 형성하거나, 또는 R1,R2및 R3은 다음과 같이 정의된다. 즉,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 알킬, (3) 저급알킬술포닐, (4) 아릴술포닐, (5)아릴 모핵이 저급 알킬기로 치환된 아릴술포닐, (6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일,
    (7) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, R9는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환되 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환제를 가지며, 치환제는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸기임), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 및
    (8) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, n=0 또는 1이고, R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(Ⅱ)에 의해 정의된 기이고,
    R11은 수소, 저급알킬, -(CHR12)mWR13(여기에서, m는 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸기임), -CH(CH3)O-CH|2C6H5,-(CH2)kC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임), -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15(여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬기임), [-(CH2)qNH2(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임), -(CH2)pNHCOC(CH3)3, (CH2)2CHOHCH2NH2, 하기 일반식
    {식 중, r는 1 또는 2이고, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 저급알킬, 할로 저급알킬 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR(여기에서, R은 저급알킬 또는 -OR*기로서, R*는 O-보호기임)임}의 기 및 다음과 같은 기
    {식 중, R19및 R20은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸 알킬기이고, R21은 수소, 히드록시 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 ,OR*(여기에서, R*는 O-보호기임)이고, R22는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임}로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구서되는 군 중에서 선택되며,
    R3은 독립적으로 상기 R11에서 열거된 기로부터 선택되고, X는 할로, -OR, --S(O)R, -S(O2)R, -SR, -S(O)2NH2e또는 -S(O)2NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디-또는 트리-플루오로 C2-C3알킬, 아릴, 또는 임의로 치환되 아릴기임), -NRR″(여기에서, R′및 R″는 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴 또는 임의로 치환된 아릴기임), -NR´R˝(여기에서, R´및R˝는 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴기임) 및중에서 선택된다.
  34. 하기 일반식(C)의 화합물을 하기 일반식(D)의 화합물과 반응시키고, 임의로 (a) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시키거나, (b) 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 그의 대응하는 유기염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제약상 허용되는 또 다른 산 부가염으로 전환시키는 것으로 되는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조방법.
    상기 식 중, R1및 R2는 질소 원자와 결합되어 프탈리미도 기를 나타내거나, 또는 R1및 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CHOH-CH2-를 형성하거나, 또는 R1,R2및 R3은 다음과 같이 정의된다. 즉,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 알킬, (3) 저급 알킬술포닐, (4) 아릴 술포닐, (5) 아릴 모핵이 저급 알킬기로 치환된 아릴 술포닐, (6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일,
    (7) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, R9는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알룹시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸기임)아다만틸옥시, 아랄킬아미노 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 및 (8) 하기 일반식(Ⅲ)
    [식 중, n=0 또는 1이고, R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(Ⅱ)에 의해 정의된 기이고,
    R11은 수소, 저급알킬, -(CHQ12)mWR13(여기에서, m은 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸기임), -CH(CH3)-OCH|2C6H5, -(CH2)kC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임), -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15(여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬기임), -(CH2)qNH2(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임), -(CH2)4NHCOOC(CH3)3, -(CH2)2CHOHCH2NH2, 하기 일반식
    {식 중, r는 1 또는 2이고, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 저급알킬, 할로 저급알킬 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노, -COOH, -CONH2,-COOR(여기에서, R은 저급알킬 또는 -OR*기로서, R*는 O-보호기임)임}의 기 및 다음과 같은 기
    {식 중, R19및 R20은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 또는 트리플루오로메틸 알킬기이고, R21은 수소, 히드록시 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 OR*(여기에서, R*는 O-보호기임)이고, R22는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임}로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구성되는 군 중에서 선택되며,
    R3은 독립적으로 상기 R11에서 열거된 기로부터 선택되고, X는 할로, -OR, -SR, -S(O2)R,-S(O)2NH2또는 -S(O)2NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디- 또는 트리- 플루오로 C2-C3알킬, 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴기임), -NR′R″(여기에서, R´및 R˝는 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴기임) 및중에서 선택된다.
  35. 하기 일반식(E)의 화합물을 하기 일반식(F)의 화합물과 반응시키고, 임의로 (a) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키거나, (b) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 그의 대응하는 유리 염기로 전환시키거나, 또는 (c) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염을 제약상 허용되는 또다른 산 부가염으로 전환시키는 것으로 되는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조방법.
    상기 식 중, R1및 R2는 질소 원자와 함께 결합되어 프탈리미도기를 나타내거나, 또는 R1및 R3이 함께 -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH|2-CHOH-CH2-를 형성하거나, 또는 R1,R2및 R3은 다음과 같이 정의된다. 즉,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 알킬, (3) 저급 알킬 술포닐, (4) 아릴 술포닐, (5) 아릴 모핵이 저급 알킬기로 치환된 아릴 술포닐, (6) 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐, 숙시닐 또는 신나모일, (7) 하기 일반식(Ⅱ)
    [식 중, R9는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 최대 2개의 치환체로 치환된 아릴(여기에서, 치환체는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 알콕시카르보닐기임), 아랄킬, 피리디닐, 푸라닐, 알콕시, 아랄콕시, 아랄콕시(여기에서, 아랄기는 최대 2개의 치환체를 가지며, 치환체는 독립적으로 할로, 저급알킬, 알콕시, 니트로, 또는 트리플루오로메틸기임), 아다만틸옥시, 아랄킬아미노 또는 아랄킬(여기에서, 아릴기는 최대 2개의 치환체로 치환되며, 치환체는 독립적으로 히드록시, 알콕시 또는 할로기임)]의 기, 및
    (8) 하기 일반식(Ⅲ)
    [식 중, n=0 또는 1이고, R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 상기 일반식(Ⅱ)에 의해 정의된 기이고,
    R11은 수소, 저급알킬, -(CHR12)mWR13(여기에서, m는 1 또는 2이고, W는 산소 또는 황이고, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸기임), -(CH(CH3)-OCH|2C6H5, -(CH2)kC(O)Y(여기에서, k는 1 또는 2이고, Y는 히드록실, 아미노, 알콕시, 또는 아랄콕시기임), -(CH2)pNHCH(NHR14)NR15(여기에서, p는 2,3 또는 4이고, R14및 R15는 독릭적으로 수소 또는 저급알킬기임), -(CH2)qNH2(여기에서, q는 2,3,4 또는 5임), -(CH2)4NHCOOC(CH3)3, -(CH2)2CHOHCH2NH2, 하기 일반식
    {식 중, r는 1 또는 2이고, R16,R17및 R18은 독립적으로 수소, 히드록실, 할로, 메톡시, 저급알킬, 할로 저급알킬 아미노, N-보호 아미노, 구아니디노, 니트로, 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR(여기에서, R은 저급알킬 또는 -OR*기로써, R*는 O-보호기임)임}의 기 및 다음과 같은 기
    {식 중, R19및 R20은 독립적으로 수소, 저급 알킬할로 또는 트리플루오로메틸 알킬기이고, R21는 수소, 히드록실 또는 메톡시기이고, Z는 수소, 히드록실, 또는 OR*(여기에서, R*는 보호기임)이고, R22는 수소 또는 이미다졸 또는 인돌 작용기의 N-보호기임}로 되는 군 중에서 선택됨]의 기로 구성되는 군 중에서 선택되며,
    R3은 독립적으로 상기 R11에서 열거된 기로부터 선택되고, X는 할로, -OR, -SR,-S(O)R, -S(O2)R, -S(O)2NH2또는 -S(O)2NHR(여기에서, R는 저급 알킬 모노-, 디- 또는 트리-플루오로 C2-C3알킬, 아릴, 또는 임의로 치환된 아릴기임), -NR′R″(여기에서, R′및 R″는 독립적으로 수소, 저급알킬, 또는 아릴기임) 및중에서 선택되며, X′는 이탈기이다.
  36. 제1항에 있어서, 제33항 내지 제35항에 의해 제조된 화합물.
  37. 제약 조성물의 제제에 있어서 제1항의 화합물의 용도.
  38. 제33항 내지 제35항에 의해 제조되 제 1 항의 유효 성분을 제약상 허용되는 담체와 혼합시키는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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