CZ36299A3 - Inhibitory cystein proteasy - Google Patents

Inhibitory cystein proteasy Download PDF

Info

Publication number
CZ36299A3
CZ36299A3 CZ99362A CZ36299A CZ36299A3 CZ 36299 A3 CZ36299 A3 CZ 36299A3 CZ 99362 A CZ99362 A CZ 99362A CZ 36299 A CZ36299 A CZ 36299A CZ 36299 A3 CZ36299 A3 CZ 36299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
leucinyl
benzyloxycarbonyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
CZ99362A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297294B6 (cs
Inventor
Robert W. Marquis Jr.
Daniel F. Veber
Yu Ru
Castro Stephen M. Lo
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ36299A3 publication Critical patent/CZ36299A3/cs
Publication of CZ297294B6 publication Critical patent/CZ297294B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)

Description

Qblast- techniky
Vynález se týká nových inhibitorů proteasy, zejména cysteinové a serinové proteasy, zvláště sloučenin které inhibují cysteinové proteasy, ještě specifičtěji sloučenin, které inhibují cysteinové proteasy papainové nadskupiny, ještě specifičtěji sloučenin které inhibují cysteinové proteasy skupiny kathepsinu a to zejména sloučenin které inhibují kathepsin K. Tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro léčení onemocnění ve kterých mají cysteinové proteasy svoji funkci, zejména chorob zahrnujících nadměrné úbytky kostní hmoty nebo chrupavky, například osteoporesu, periodontitidu, a artritidu.
Dosavadní stav techniky
Kathepsin K patří do skupiny enzymů která je součástí papainové nadskupiny cysteinových proteas. V literatuře jsou uváděny kathepsiny Β, H, L, N a S. V současné době byl v U.S.patélitu č.5,501,969 uveden polypeptidový kathepsin K (ve uvedeném spise označovaný jako kathepsin 0) a cDNA kódující takový polypeptid. V současné době byla provedena exprese kathepsinu K, jeho přečištění a charakterizace. Bossard M.J. a sp., (1996), J.Biol.Chem., 271, 12517-12524; Drake F.H. a sp., (1996), J.Biol.Chem., 271, 12511-12516; Bromme D. a sp., (1996), J.Biol.Chem., 271, 2126-2132.
Kathepsin K býval v literatuře různě označován, a to jako kathepsin 0, kathepsin X, nebo kathepsin 02. Za jedno z nejvhodnějších se pokládá název kathepsin K (název navržený Nomenclature Committee of the International Union of
Biochemistry and. Molecular Biology) .
Kathepsiny papainové nadskupiny cysteinových proteas jsou zahrnuty v obvyklých fyziologických procesech degradace proteinů savců, včetně člověka, například v procesech degradace poj ivových tkání. Nicméně zvýšené hladiny těchto enzymů v organismu mohou vést k patologickým stavům vedoucím k onemocnění. Účast kathepsinů byla zjištěna ve více chorobných stavech, které zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, infekce vyvolané Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei brucei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako v případech schistostomiasis, malarie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie, a podobně. Viz International Publication č. WO 94/04172 publikované 3.května 1994 a odkazy tam uvedené. Viz také Evropská patentová přihláška EP 0 603 873 AI a citace v ní uvedené. Dvě bakteriální cysteinové proteázy z P.gingivalis, nazývané gingipains, jsou zahrnuty v pathogenezi gingivitidy. Potempa J. a sp., (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
O kathepsinů K se předpokládá, že má kauzativní úlohu v chorobách spojených s úbytkem kostní hmoty nebo chrupavky.
Kost je složena z proteinové matrice do které jsou včleněny vřetenovitě nebo plošně tvarované krystaly hydroxyapatitu. Přibližně 90 % základního proteinu je tvořeno hlavním strukturálním kostním proteinem, kolagenem typu I. Zbylých 10 % matrice je složeno z více nekolagenních proteinů, které zahrnují osteokalcin, proteoglykany, osteopontin, osteonektin, thrombospondin, fibronektin, a kostní sialoprotein. Během života kostní skelet podléhá na různých ohniscích přeměně. Tato ohniska, nebo jednotky přeměny, jsou zahrnuta v cyklu který zahrnuje fázi kostní resorpce, po které následuje fáze
náhrady kosti.
Kostní resorpce je uskutěčňována prostřednictvím osteoklastů, což jsou vícejaderné buňky hematopoetické linie. Osteoklasty ulpívají na povrchu kosti a vytváří těsnící zónu, načež dochází k rozsáhlému zvrásnění membrány na jejím apikálním povrchu (t. j . resorpčním povrchu) . Tím se vytvoří na povrchu kosti uzavřený extracelulární prostor který se okyseluje protonovými pumpami z povrchu zvrásněné membrány, a do kterého osteoklasty sekretují proteolytické enzymy. Díky nízkému pH v tomto prostoru se na povrchu kosti rozpouštěj í krystaly hydroxyapatitu, zatímco proteolytické enzymy rozkládaj i proteinovou matrici. Tímto způsobem vzniká resorpční dutina nebo jamka. Na konci tohoto cyklu se osteoblasty usadí na nové proteinové matrici, která se následně mineralizuje. U několika chorob, jako je osteoporesa a Pagetova choroba, je obvyklá rovnováha mezi kostní resorpcí a kostní tvorbou přerušená, a v každém cyklu se vyskytuje úbytek kostní hmoty. To nakonec vede k oslabení kosti, což může mít za následek zvýšené riziko fraktury již při minimálním traumatu.
Výrazná a selektivní exprese kathepsinu K v osteoklastech významné podporuje teorii, že enzym je nezbytný pro kostní resorpci. Z toho vyplývá, že selektivní inhibici kathepsinu K lze účinně léčit choroby s nadměrným úbytkem kostní hmoty, které zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, osteoporesu, gingivální onemocnění jako je gingivitida a periodontitida, Pagetova choroba, hyperkalcinémie při maligních stavech, a kostní onemocnění metabolického původu. Zvýšené hladiny kathepsinu K byly rovněž zjištěny v chondroklastech osteoartritického synovia. Selektivní inhibiee kathepsinu K může tedy být také vhodná pro léčení chorob s nadměrnou • · φ · · · * φ # φ φ φφφ φφφφ φφφφ • φφφ φ φ · φφφφ · φφφ φφφ φ φφφφ φ φ •ΦΦΦΦ φφ φ φφ φφ degradací chrupavky nebo matrice, které zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, osteoartritidu a revmatoidní artritidu. Rovněž metastázující rakovinové buňky obvykle exprimuji vysoké hladiny proteolytických enzymů, které degradují okolní matrici. Selektivní inhibice kathepsinu K tedy může být také vhodná pro léčení některých nádorových onemocnění.
Nyní byla objevena nová třída sloučenin, které jsou inhibitory proteasy, zejména jsou inhibitory kathepsinu K, kde tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení chorob s indikovanou inhibicí kostní resorpce jako je osteoporesa a onemocnění periodontu.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout inhibitory proteasy, zejména inhibitory cysteinových a serinových proteas, zejména sloučenin které inhibují cysteinové proteasy, ještě specifičtěji sloučenin které inhibují cysteinové proteasy papainové nadskupiny, a ještě specifičtěji sloučenin, které inhibují cysteinové proteasy skupiny kathepsinů, zvláště pak sloučenin, které inhibují kathepsin K, které jsou vhodné pro léčení chorob které lze terapeuticky ovlivnit změnou aktivity těchto proteas.
První aspekt vynálezu poskytuje sloučeninu vzorce (I).
Další aspekt vynálezu poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič.
Ještě další aspekt vynálezu poskytuje způsob léčení chorob, jejichž patologické projevy lze terapeuticky ovlivnit • · inhibicí proteas, zejména cysteinových a serinových proteas, zvláště cysteinových proteas, ještě specifičtěji cysteinových proteas papainové nadskupiny, a ještě specifičtěji cysteinových proteas skupiny kathepsinů, nejspecifičtěji kathepsinu K.
Podle zvláštního aspektu vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné pro léčení chorob charakterizovaných úbytkem kostní hmoty jako je osteoporesa a gingivální onemocnění jako je gingivitida a periodontitida, nebo chorob s nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice jako je osteoartritida a revmatoidní artritida.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny vzorce (I):
R'
N (I) ve kterém
A znamená C(0) nebo CH(OH)
Rx znamená
Ar
R' o
nebo o
• · fc · • fcfc · · » • •fcfc «fcfc ···« • fcfc · · · · fcfc * · • ··· fcfc · ···« fc ··· ··· • · · · · · · • fcfcfcfc fcfc · · · ·
R2 znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl, C3_gcykloalkyl-Co_galkyl, Ar-CQ_galkyl, Het-CQgalkyl,
RSC(O)-, RsC(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-ř RsR’NC(S)-, adamantyl-C(O), nebo
Rs
R3
R'' znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl,
Ar-Co_galkyl, nebo Het-Cogalkyl;
R' ' ' znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl,
C cykloalkyl-C alkyl, Ar-C alkyl, nebo Het-C alkyl;
každý R3 nezávisle znamená skupinu zahrnující H, C2_ealkenyl, C2;galkinyl, Het, Ar nebo Cx_galkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'a, R'NC(O)ORS, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
R4 znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl, C3_6cykloalkyl-Co_salkyl, Ar-CQ_galkyl, Het-CQ_galkyl,
RSC(O)-, RsC(S)-, RsSO2-, RsOC(O)-, RsR'NC(O)-, RsR'NC(S)-, R'HNCH(R')C(0)nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(0)-;
každý Rs nezávisle znamená skupinu zahrnující C3_scykloalkyl-Co_salkyl, Ar-Co_galkyl, Het-Co_galkyl, Ar-Cosalkoxy, Het-Co_galkoxy, nebo Cx-Cgalkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'a, R'NC(0)R5, CO2R', CO_NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
Rs znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl, Ar-Co_galkyl, nebo Het-Co_galkyl a R7 znamená skupinu zahrnující H,
• · · • · · · · • ·
Ci_salkyl, C3_ecykloalkyl-Co_ealkyl, Ar-Co_ealkyl,
Het-C alkyl, RSC(O)-, R5C(S)-, R5SO RSOC(O)-, R5R'NC(O)-, RsR'NC(S)-, R'HNCH(R')C(0)-, nebo RSOC(0)NR'CH(R·)C(0); nebo se Re a R7 spojí za vzniku pyrrolidinového, piperidinového, nebo morfolinového kruhu;
každý R' nezávisle znamená skupinu zahrnující H, Ci_salkyl, Ar-Co_salkyl, nebo Het-Co_salkyl;
R’ znamená skupinu zahrnující H, C «.alkyl,
C cykloalkyl-C alkyl, Ar-C alkyl, nebo Het-C alkyl;
Y znamená jednoduchou vazbu nebo O;
každý Z nezávisle znamená CO nebo CH2; a n j e 0, 1 nebo 2;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Vynález zahrnuje všechny hydráty, solvaty, komplexy a proléčiva sloučenin podle vynálezu. Proléčiva jsou všechny kovalentně vázané sloučeniny ze kterých se in vivo uvolní aktivní mateřské léčivo vzorce (I) . Jestliže je ve sloučenině podle vynálezu chirální centrum nebo j iné isomemí centrum, tak vynález zahrnuje všechny formy tohoto isomeru nebo těchto isomerů, včetně enantiomerů a diastereomerů. Sloučeniny podle vynálezu obsahující chirální centrum lze aplikovat ve formě racemické směsi, enantiomerně obohacené směsi, nebo je možné známými způsoby racemickou směs rozdělit a použít samotné jednotlivé enantiomery. V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují nenasycenou dvojnou vazbu uhlík-uhlík, tak vynález zahrnuje jak cis (Z) tak trans (E) • · • · · • · · isomery. V případě, kdy tyto sloučeniny mohou existovat v tautomemích formách, jako jsou keto-enol tautomery, vynález zahrnuje každou tautomerní formu ač již tyto formy existují v rovnováze nebo zda převládá jedna forma.
Význam jakéhokoliv substituentu při jakémkoliv výskytu ve vzorci (I) nebo v jeho podskupině je, pokud není uvedeno jinak, nezávislý na jeho jakýchkoliv jiných významech při jiném výskytu.
S ohledem na vzorec (I) :
Výhodně A znamená C(0) .
Vhodně R1 znamená Q. ů
V uvedené skupině R1, substituent R' zvláště znamená H nebo CH3, R3 znamená isobutylovou skupinu a R4 znamená RSC(O)-, RsSO2~, RsOC(O)-, výhodně Rs znamená Ar-Co_«.alkylovou nebo Het-Co_ealkylovou skupinu. V uvedené skupině R1, substituent Rs zvláště znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cl,
Br, F, CF3, Ci_4alkyl, OH, Ci4alkoxy, CN, CONH2, NH2 nebo N02, nebo jsou substituované methylendioxyskupinou, nebo
H
CH.
• fc
Η
Alternativně Rx znamená
Vhodně R2 znamená Re
R3
V uvedené R2 skupině substituent Rs vhodně znamená H nebo CHa, R3 znamená isobutylovou skupinu a R7 znamená RSOC(O)-, kde Rs ve skupině R7 znamená Ar-Co galkylovou nebo Het-CQ_ealkylovou skupinu. V uvedené skupině Rx substituent Rs zvláště znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, Ci4alkyl, OH, Ci4alkoxy, CN, CONH2, NH2, nebo NO2, nebo jsou substituované methylendioxyskupinou; nebo 2-, 3-, nebo 4-pyridyl-CH2-.
Alternativně R2 znamená
kde X znamená CO, SO , nebo CH -CO a Y znamená '2 2 jednoduchou vazbu nebo 0.
Alternativně R2 znamená skupinu zahrnující C3_scykloalkyl-Cosalkyl, Ar-CQ_salkyl, Het-CQ_6alkyl,
RSC(O)-, RsC(S)-, RsSO2-, RsOC(O)-, RsR'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(0)R50C(0)NR'CH(R')C(0)-, nebo adamantyl-C(0)-.
Specifické reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou podrobně uvedeny v příkladech 1-198 a jsou zahrnuty v připojených patentových nárocích.
K popisu sloučenin podle vynálezu jsou použity obvyklé zkratky a symboly používané v chemii peptidů a v chemických oborech. Zkratky aminokyselin jsou obecně uváděny podle IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature jak jsou uvedeny v Eur.J.Biochem., 158, (1984) . Výraz aminokyselina použitý v tomto textu se týká D- nebo L-isomerů alaninu, argininu, asparaginu, kyseliny asparagové, cysteinu, glutaminu, kyseliny glutamové, glycinu, histidinu,
• · • · ·
Φ···· φ isoleucinu, leucinu, lysinu, methioninu, fenylalaninu, prolinu, šeřinu, threoninu, tryptofanu, tyrosinu a valinu.
Výraz Ciealkyl použitý v tomto textu znamená substituovanou a nesubstituovanou skupinu zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl a hexyl a jeho jednotlivé alifatické isomery. Každá alkylová skupina může být případně nezávisle substituovaná jedním nebo dvěma halogeny, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, karbamylovou nebo Ci4alkylovou skupinou, kde R' znamená H nebo Ci6alkylovou skupinu. CQalkylová skupina znamená, že alkylová skupina není v uvedeném místě zastoupena. Výraz Ar-Coalkyl je tedy ekvivalentní výrazu Ar.
Výraz C3_ecykloalkyl použitý v tomto textu znamená substituovanou nebo nesubstituovanou cyklopropanovou, cyklobutanovou, cyklopentanovou a cyklohexanovou skupinu.
Výraz C2_salkenyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, ve které jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. C2_salkenyl zahrnuje ethylen, 1-propen, 2-propen, 1-buten, 2-buten, isobuten a více isomerních pentenů a hexenů. Zahrnuty jsou jak cis tak trans isomery.
Výraz C2 <_alkinyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o 2 až 6 atomech uhlíku, ve které jedna jednoduchá vazba uhlík-uhlík je nahrazena trojnou vazbou uhlík-uhlík. C2_salkinyl zahrnuje acetylen, 1-propin,
2-propin, l-butin, 2-butin, 3-butin a jednoduché isomery pentinu a hexinu.
Halogen nebo halo znamená F, Cl, Br, a I.
Ar nebo aryl znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu; nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími
Ph-Co_salkyl, Het-Co_galkyl, Cx_galkoxy, Ph-CQ_ealkoxy,
Het-C alkoxy, OH, (CH) NR'R', O(CH ), NR'R'; kde každý
R' nezávisle znamená skupinu zahrnující H, Cx_galkyl,
Ar-Co_galkyl, nebo Het-Co_galkyl; nebo fenylovou nebo naftylovou skupinu substituovanou jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující Cx_4alkyl, OR', N(R')a, SR',
CF , NO , CN, CO R', CON(R'), F, Cl, Br a I, nebo 3 2 2 substituovaných methylendioxyskupinou.
Výraz Het nebo heterocyklický použitý v tomto textu znamená 5- až 7-členný monocyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který je složen z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidovány a dusíkový heteroatom může být případně v kvarterní formě, a zahrnuje každou bicyklickou skupinu, ve které je některý z výše uvedených heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenové jádro. Heterocyklický kruh lze připojit přes kterýkoli heteroatom nebo atom uhlíku jestliže vzniká stabilní struktura, a může být případně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující C alkyl, OR' , N(R')2, SR', CF3, N02, CN, CO2R', CON(R'), F, Cl, Br a I, kde R' je definován výše. Příklady těchto heterocyklů zahrnují piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, thiazolidinyl, thiazolinyl, thiaozolyl, chinuklidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzopyrany1, benzoxazolyl, furyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzoxazolyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl,
1,5-naftyridinyl, 1,6-naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, l, 8-naftyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, a 1,2,4-triazolyl.
Výraz HetAr nebo heteroaryl znamená každou heterocyklickou skupinu zahrnutou ve výše uvedené definici Het, která má aromatický charakter, jako je například pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, furyl, thienyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,5-naftyridinyl, 1,6-naftyridinyl,
1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, tetrazolyl,
1,2,3-triazolyl, a 1,2,4-triazolyl.
Určité radikálové skupiny jsou v textu zkracovány. Tak t-Bu se týká terč.butylového radikálu, Boc nebo BOC se týká terč .butyloxykarbonylového radikálu, Fmoc se týká fluorenylmethoxykarbonylového radikálu, Ph se týká fenylového radikálu, Cbz nebo CBZ se týká benzyloxykarbonylového radikálu.
Pro určitá činidla se používají zkratky. DCC odpovídá dicyklohexylkarbodiimidu, DMAP ^namená 2,6-dimethylamino• · • · pyridin, EDC nebo EDCI odpovídá N-ethyl-N'(dimethylaminopropyl)-karbodiimidu. HOBT nebo HOBt odpovídá
1-hydroxybenzotriazolu, DMF odpovídá dimethylformamidu, BOP odpovídá benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorofosfatu, DMAP znamená dimethylaminopyridin, DIEA odpovídá diisopropylethylaminu, Lawessonovo činidlo je 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, NMM je N-methylmorfolin, TFA znamená kyselinu trifluoroctovou, TFAA znamená anhydrid kyseliny trifluoroctové, KHMDS znamená hexamethyldisilazid draselný, a THF znamená tetrahydrofuran. Jonesovo činidlo je roztok oxidu chromového, vody, a kyseliny sírové, a je v oboru dobře známé.
Obecně se sloučeniny vzorce (I) připraví způsobem který zahrnuj e:
(A) u sloučenin, ve kterých A znamená CH(OH) (i) reakci sloučeniny vzorce (III):
nebo její soli, kde R1, R'', R''' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné s:
(a) RSC(O)C1, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I); nebo s
• · · (b) RSC(O)OH, kde R5 má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) RSC(O)H, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I) , s následnou redukcí; nebo s (d) RSOC(O)C1, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti baze; nebo s (e) RsSO2Cl, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti baze; nebo s
kde R3, Re a R7 mají význam uvedený pro vzorec (I); nebo s (g) adamanty1-C(0)Cl;
(ii) reakci sloučeniny vzorce (IV) :
kde R2, R’ ' ’ a n mají význam uvedený pro vzorec (I) a všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s:
(a) kde R3, R4 a R'
OH • · • · • · · • · · · · · · • ······ ··· • · · · • ·· ·· · mají význam uvedený pro vzorec (I) , v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (b)
FV
Ar
OH kde R* má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c)
OH kde Y má význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d)
so —ci (iii) reakci sloučeniny vzorce (V):
H\ ,h N íV n
Ra
OH (V) kde R''' a n mají význam uvedený pro vzorec (I), všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, a Ra znamená skupinu zahrnující Ciealkyl, C3gcykloalkyl-Co_ealkyl, Ar-Cosalkyl, nebo Het-Coealkyl s:
(a)
OH kde R3, E mají význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a nebo s (b)
R
Ar'
OH kde R* mé význam uvedený pro vzorec (I) , v přítomnosti EDC a HOBT, s (c) w kde Y má
OH 4 a R'
HOBT;
L : nebo význam uvedený pro vzorec (I), v přítomnosti EDC a HOBT; nebo i (d)
so2—ci (B) u sloučenin, ve kterých A znamená C(0) (i) reakci sloučeniny vzorce (VI) „R
N •ýr y*7 N (VI) ·· ·
kde Rx, R2, R'', R''' a maj i význam uvedený pro vzorec (I) , a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s oxidačním prostředkem; následně se odstraní chránící skupiny a případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny vzorce (I) se připraví podobnými postupy jaké jsou popsány ve schématech 1-5.
Schéma 1
t
H
N ir
N
NH,
NH 0 WH ~ i
a) di-terc.butylkarbonat, CH2C12; kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12; c) NaN3, NH^Cl, CH^OH : H20 (8 : 1); d) 10% Pd/C, CH OH, H ; e) RCO H, EDC, HOBt, CH Cl ; f) HCl/EtOAc nebo TFA, CHCI ; g) RCO H, EDC, HOBt, CH Cl nebo RCOC1, TEA, CH2C12, TEA; h) CrO3, HOAc nebo DMSO, (COC1)2, CH2C12, TEA, -78 °C až teplota místnosti, nebo DMSO, komplex oxidu sírového s pyridinem, TEA.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých n je 0 nebo 1, R1 a R2 znamenají amidy a R' ' znamená vodík, se připraví způsobem znázorněným ve schématu 1. Zpracováním obchodně dostupného 3-pyrrolinu (1-schéma-1: n=0) nebo 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (1-schéma-1: n=l) za standardních podmínek známých v oboru pro ochranu dusíku, jako je s di-terc.butyldikarbonatem, se získá 2-schéma-1 (n=0,l). Epoxidací 2-schéma-1 za standardních podmínek jako s kyselinou meta-chlorperoxybenzoovou se získá epoxid 3-schéma-l (n=o,l). Tento epoxid 3-schéma-1 lze otevřít azidem sodným v protickém rozpouštědle jako je methanol a voda, při zvýšené teplotě, a získá se azid-alkohol 4-schéma-1. Tento azid 4-schéma-l lze redukovat na amin 5-schéma-1 způsoby známými v oboru, jako je vodíkem s paladiem na uhlíku jako katalyzátorem, v protickém rozpouštědle jako v methanolu nebo v ethanolu. Acylací aminu 5-schéma-1 za standardních podmínek pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny v aprotickém rozpouštědle jako v dichlormethanu nebo v DMF se získá 6-schéma-1. Acylace aminu 5-schéma-1 může také být provedena chloridem kyseliny v přítomnosti organické baze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v aprotickém rozpouštědle jako v dichlormethanu, a získá se tak amidový derivát 6-schéma-l.
Amin 5-schéma-1 je také možné sulfonylovat a získat tak sulfonamid, kdy reakce se provede známými způsoby jako je zpracování se sulfonylchloridem v přítomnosti organické baze • ·· ©© · ·· ·· ···© · · * ··©· ··· ©·©· ©··· • ·©· · © · ©··· © ©·© ··* • · · · · · ···©· ·© · ·· ·· jako je N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlořmethan. Odstranění chránící skupiny z 6-schéma-1 lze realizovat zpracováním se silnou kyselinou, jako je bezvodá kyselina chlorovodíková nebo kyselina trifluoroctová, v bezvodém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, a získá se tak 7-schéma-1. Amin nebo aminovou sůl 7-schéma-1 lze acylovat za standardních podmínek jako pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny nebo chloridu kyseliny, čímž se získá amidový derivát 8-schéma-1 (n=0,l). Amin 7-schéma-1 lze také alkylovát zpracováním s aldehydem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan s následnou redukcí kyanhydroboritaném nebo triacetoxyhydridoboritanem sodným. Alternativně lze amin 7-schéma-1 převést na karbamat zpracováním s chlorformiatem v přítomnosti baze jako je triethylamin nebo pyridin. Amin 7-schéma-1 lze také převést na sulfonamid zpracováním se sulfonylchloridem v přítomnosti baze. Alkoholové deriváty 8-schéma-1 lze oxidovat na ketony 9-schéma-1 za standardních podmínek jako s oxidem chromovým v kyselině octové, a v rozpouštědle jako je aceton. Tyto alkoholy lze také oxidovat methylsulfoxidem a oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, při -78 °C, s následným zpracováním s organickou baží jako je triethylamin a s ohřátím na teplotu místnosti. Alternativně lze alkoholy oxidovat komplexem pyridinu s oxidem sírovým v methyl sulf oxidu s organickou baží jako je triethylamin.
a) kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12; b) NaN3,
NH4C1, CH3OH : H20 (8 : 1); c) 1,3-propandithiol, TEA, CH3OH; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; e) komplex pyridinu s oxidem sírovým, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n je 1, Rx a R2 znamenají amidy a R'1 znamená vodík, lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 2. Kopulací 1,2,3,6-tetrahydropyridinu s karboxylovou kyselinou v přítomnosti EDC a HOBT nebo s chloridem kyseliny se získá amid 1-schéma-2. Epoxidací
1- schéma-2 s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou se získá epoxid
2- schéma-2. který se otevře azidem sodným v přítomnosti • · • · chloridu amonného za získání azid-alkoholu 3-schema-2. Tento azid se pak redukuje za standardních podmínek známých v oboru, jako s 1,3-propandithiolem s triethylaminem v protickém rozpouštědle jako je methanol za tvorby aminoalkoholu 4.-,gChema-3 · Kopulací aminu 4-schéma-2 s karboxylovou kyselinou v přítomnosti EDC a HOBT se získá 5-schéma-2. ze kterého se oxidací způsoby známými v oboru, jako je pomocí DMSO, oxalylchloridu a triethylaminu při nízké teplotě získá keton 6-schéma-2.
Schéma 3
a) BnOC(O)Cl, pyridin nebo TEA, CH2C12; b) HC1, EtOAc; c) RCHO, TEA, CH2C12, triacetoxyhydridoboritan sodný; d) Η , formiat amonný, paladiová čerň; e) RCO2H, EDC, HOBT, DMF; f) komplex oxidu sírového s pyridinem, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n znamená 1, R1 je amid, R'' je vodík a R2 znamená alkylovou skupinu lze syntetizovat způsobem znázorněným ve schématu 3. Acylací aminoalkoholu 1-schéma-3 chlorformiatem jako je benzylchlorformiat, v přítomnosti pyridinu nebo triethylaminu v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, se získá 2-schéma-3. Odstraněním skupiny chránící dusík ze sekundárního dusíku známými způsoby se získá amin 3-schéma-3. Tento amin se může alkylovat zpracováním s aldehydem a následným zpracováním s redukčním činidlem, jako je kyanhydridobroritan nebo triacetoxyhydridoboritan za získání 4-schéma-3. Odstraněním benzyloxykarbonylové skupiny způsoby známými v oboru se získá amin 5-schéma-3. Tento amin lze kopulovat s kyselinou v přítomnosti EDC a HOBt a získá se tak amid 5-schéma-4. Oxidací 5-schéma-4 způsoby v oboru známými, jako pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým, se získá keton 7-schema-3.
Schéma 4
S · · ·
Ar
Ar _UL A = CHOH _11.A = C=O *—J
a) BnOC(O)Cl, pyridin nebo TEA, CH2C12; b) kyselina m-chlorperoxybenzoová, CH2C12; c) NaN3, NH^Cl, CHaOH : H20 (8 : 1); d) 1,3-propandithiol, TEA, CH3OH; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; f) HCl/EtOAc; g) RCHO, CH2C12, triacetoxyhydridoboritan sodný; h) HC1, EtOAc, methanol; i) RCO2H, EDC, HOBt, CH2C12; j) DMSO, komplex piridinu s oxidem sírovým, TEA.
Sloučeniny vzorce (I) ve kterých n je 0 nebo 1, Rx znamená amid, R'' znamená vodík a R2 znamená alkylovou skupinu lze připravit způsobem znázorněným ve schématu 4. Chráněním aminů l-schema-4 benzylchlorformiatem v přítomnosti organické baze jako je pyridin nebo triethylamin se získá 2-schéma-4.
» · · » · · ··· «
2-schema-4 se pak epoxiduje za standardních podmínek jako s použitím kyseliny meta-chlorperoxybenzoové a získá se tak epoxid 3-schéma-4 (n=0,l). Tento epoxid 3-schéma-4 pak lze otevřít azidem sodným v protickém rozpouštědle jako je methanol a voda při zvýšené teplotě, a získá se tak azid-alkohol
4- schema-4. Tento azid 4-schema-4 pak lze redukovat na amin
5- schéma-4 způsoby známými v oboru, jako s 1,3-propandithiolem s triethylaminem v protickém rozpouštědle jako je methanol.
Amin 5-schema-4 se pak acyluje za standardních podmínek pomocí EDC, HOBt a karboxylové kyseliny v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo DMF a získá se tak 6-schema-4. Amin
5- schéma-4 lze také acylovat chloridem kyseliny v přítomnosti organické baze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan za získání amidového derivátu 6-schema-4. Odstranění chránící skupiny z
6- schéma-4 se provede způsoby známými v oboru, jako je zpracování s 10% paladiem na uhlíku s vodíkem, a získají se tak sloučeniny 7-schéma-4. Amin 7-schema-4 pak lze alkylovat pomocí aldehydu v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, a následně redukovat kyanhydridoboritanem sodným nebo triacetoxyhydridoboritanem sodným. Alternativně lze amin 7-schema-4 acylovat za standardních podmínek s EDC, HOBt a karboxylovou kyselinou, nebo chloridem kyseliny jak je uvedeno výše za získání amidových derivátů 8-schema-4 (n=0,l). Terč.butoxykarbonylovou chránící skupinu lze z 8-schema-4 odstranit způsoby známými v oboru, jako zpracováním kyselinou chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát. Aminovou sůl lze kopulovat s kyselinou nebo chloridem kyseliny a získat tak amidy 10-schema-4. Alternativně lze aminovou sůl 9-schéma-4 převést na karbamat zpracováním s chlorformiatem v přítomnosti baze jako je triethylamin. 9-schéma-4 lze rovněž převést na sulfonamid zpracováním se sulf onyl chloridem v přítomnosti baze • · · • · jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. 9-schéma-4 lze rovněž převést na močovinu způsoby známými v oboru, jako je zpracování s isokyanatanem v přítomnosti baze jako je triethylamin, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan. Alkohol 10-schema-4 lze oxidovat způsoby v oboru známými, jako pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým s triethylaminem v DMSO nebo methylsulfoxidu a oxalylchloridu při nízké teplotě, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan, a s následným zpracováním s organickou baží jako triethylamin a se zahříváním.
Schéma 5
o
2Ί
H-N )=0 )
Ar
a) methylamin; b) RC0.H, EDC, HOBT, CH2C1_,; c) HC1,
EtOAc; d) RCHO, TEA, CH2C12, triacetoxyhydridoboritan sodný;
e) komplex pyridinu s oxidem sírovým, DMSO, TEA.
Sloučeniny vzorce (I), ve kterých n je 0, R1 je amid,
R''znamená methylovou skupinu a R2 znamená alkylovou skupinu se připraví způsobem znázorněným ve schématu 5. Epoxid
1- schéma-5 může být otevřen pomocí methylaminu a získá se tak
2- schéma-5. Acylací 2-schéma-5 způsoby známými v oboru jako je kopulace s karboxylovou kyselinou s pomocí EDC a HOBt se získá amid 3-schéma-5. Odstranění chránící skupiny lze provést zpracováním 3-schéma-5 se silnou kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodík, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo ethylacetát, čímž se získá aminová sůl 4-schéma-5. Tuto sůl lze alkylovat zpracováním s aldehydem a následnou redukcí redukčním činidlem jako je kyanhydridoboritan sodný nebo triacetoxyhydridoboritan sodný, a získat tak 5-schéma-5. Alkohol 5-schéma-5 pak lze oxidovat způsoby známými v oboru, jako pomocí komplexu pyridinu s oxidem sírovým.
Výchozí složky pro uvedené způsoby jsou obchodně dostupné aminokyseliny, nebo to jsou sloučeniny, které lze připravit běžně zkušenými pracovníky dobře známými způsoby, uvedenými například v práci Compendium of Organic Synthetic Methods,
Vol. I-VI (vydavatelství Wiley-Interscience).
Kopulační postupy k tvorbě amidové vazby jsou obecně v oboru dobře známé. Obecně jsou způsoby peptidových syntéz uvedeny v pracech Bodansky a sp., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E.Gross a
J.Meienhofer, The Peptides, Vol.l, 1-284 (1979); a J.M.Stewart a J.D.Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2.vydání, Pierce Chemical Co., Rockford, III, 1984, které jsou jako obecně objasňující postupy včleněny do tohoto textu odkazem.
V syntetických způsobech přípravy sloučenin podle vynálezu se často používají chránící skupiny pro zamezení reaktivity funkčních skupin a minimalizaci nežádoucích vedeljších reakcí. Všeobecně jsou tyto chránící skupiny popsány v práci Green T.W., Protéctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1981). Výraz chránící skupiny aminoskupiny se všeobecně vztahuje na skupiny zahrnující Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc a Cbz a jejich deriváty známé v oboru. Způsoby zavedení chránících skupin a jejich odstranění a náhrada chránící skupiny aminoskupiny jinou skupinou jsou dobře známé.
Adiční sole sloučenin podle vynálezu s kyselinami se připraví standardním způsobem z mateřské sloučeniny a přebytku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluoroctová, maleinová, jantarová nebo methansulfonová. Přijatelné mohou být i vnitřní sole nebo obojetné ionty, které tvoří některé sloučeniny. KationtoVé sole se připraví zpracováním mateřské sloučeniny s přebytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahující příslušný anion; nebo zpracováním s příslušným organickým aminem. Specifické • · • · 9
9
příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích zahrnují Li*, Na*, K*, Ca**, Mg** a NH4*. Příklady aniontů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích zahrnují halogenidy, síran, fosforečnan, alkanoaty (jako je acetat a trifluoracetat) benzoaty a sulfonaty (jako je mesylat).
Vynález také poskytuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu. Sloučeniny vzorce (I) lze tedy použít při výrobě léčiva. Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny vzorce (I) připravené jak je uvedeno výše, mohou zpracovány do formě roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podání. Rekonstituci prášků lze provést před použitím přídavkem vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Tekutý přípravek může být vodný roztok, který je pufrovaný a isotonizovaný. Příklady vhodných ředidel zahrnují fyziologický isotonický solný roztok, standardní 5% roztok dextrosy ve vodě, nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo amonného. Takto formulované přípravky jsou zvláště vhodné pro parenterální podání, ale lze je také použít pro podání orální, nebo mohou být obsažený v dávkovačích inhalačních prostředcích nebo v rozprašovacích prostředcích pro insufláci. Někdy je zapotřebí přidat přísady jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulosa, arabská klovatina, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citran sodný.
Alternativně lze tyto sloučeniny zapouzdřit, tabletovat nebo je zpracovat do formy emulze nebo sirupu pro orální podání. Pro zvýšení stability směsi nebo pro usnadnění její přípravy je možné přidat farmaceuticky přijatelné nosiče.
Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, dihydrat síranu vápenatého, terra alba, stearan hořečnatý nebo • · · · · · · ·· ···· · · • · · · · • · · · · · · kyselinu stearovou, talek, pektin, arabskou klovatinu, agar nebo želatinu. Tekuté nosiče zahrnují sirup, arašídový olej, olivový olej, solný roztok a vodu. Nosič může také obsahovat vhodný prostředek pro řízené uvolňování, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče bývá různé, ale výhodně je mezi asi 20 mg až asi 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se připravují následujícími obvyklými způsoby ve farmacii, které zahrnuji mletí, míšení, granulaci a lisování je-li to nutné pro získání přípravku ve formě tablet; nebo mletí, míšení a rozplňování v případě přípravků ve formě tvrdých želatinových tobolek. Při použití tekutého nosiče může být přípravek ve formě sirupu, tinktury, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Tyto tekutiny lze podávat přímo p.o. nebo je lze rozplňovat do měkkých želatinových tobolek.
Při přípravě přípravků pro rektální podání lze sloučeniny podle vynálezu spojovat s přísadami jako jsou kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a tavit je do formy čípků.
Sloučeniny vzorce (I) jsou vhodné jako inhibitory proteasy, zejména jako inhibitory cysteinových a serinových proteas, ještě více jako inhibitory cysteinových proteas, ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinových proteas papainové nadskupiny, dále ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinových proteas skupiny kathepsinů a nejvíce jako inhibitory kathepsinů K. Vynález také poskytuje vhodné kompozice a formulace uvedených sloučenin, které zahrnují farmaceutické kompozice a přípravky obsahující tyto sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro léčení chorob, ve kterých jsou cysteinové proteasy zahrnuty, které zahrnují infekce vyvolané Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma bručei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako v případech schistostomiasis, malarie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie; a zvláště u chorob, ve kterých je zahrnut kathepsin K, zejména chorob spojených s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, které zahrnují osteoporesu, gingivální choroby zahrnující gingivitidu a periodontitidu, artritidu a specifičtěji osteoartritiditu a revmatoidní artritidu, a Pagetovu chorobu; hyperkalcinemii při zhoubném bujení a metabolickou kostní chorobu.
Vysoké hladiny proteolytických enzymů které degradují okolní tkáň také obvykle exprimují metastázujucí nádorové buňky, a určité nádory a zhoubné novotvary lze sloučeninami podle vynálezu účinně léčit.
Vynález také poskytuje způsoby léčení chorob vyvolaných patologickými hladinami proteas, zejména cysteinových a serinových proteas, ještě více cysteinových proteas, ještě specifičtěji cysteinových proteas papainové nadskupiny, a dále ještě specifičtěji jako inhibitory cysteinových proteas skupiny kathepsinů, kde tyto způsoby zahrnují podání živočichovi, zvláště savci a zejména člověku kterého je zapotřebí léčit, sloučeniny podle vynálezu. Zejména vynález poskytuje způsoby léčení chorob vyvolaných patologickými hladinami kathepsinů K, kde tyto způsoby zahrnují podání živočichovi, zvláště savci a zejména člověku kterého je zapotřebí léčit, inhibitoru kathepsinů K zahrnujícího sloučeninu podle vynálezu. Vynález zvláště poskytuje způsoby léčení chorob ve kterých je zahrnuta cysteinová proteasa, které zahrnují infekce vyvolané Pneumocystis carinii, • · ·· ·
Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, a Crithidia fusiculata; rovněž jako případy schistostomiasis, malarie, tumorových metastáz, metachromatické leukodystrofie, svalové dystrofie, amytrofie; a zvláště chorob, ve kterých je zahrnut kathepsin K, zejména chorob spojených s nadměrnou ztrátou kostní hmoty nebo chrupavky, které zahrnují osteoporesu, gingivální choroby zahrnující gingivitidu a periodontitidu, artritidu a specifičtěji osteoartritiditu a revmatoidní artritidu, a Pagetovu chorobu; hyperkalcinemii při zhoubném bujení a metabolickou chorobu kostí.
Vynález dále poskytuje způsob léčení osteoporesy nebo způsob inhibice úbytku kostní hmoty, který zahrnuje vnitřní podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) pacientovi, samotné nebo v kombinaci s dalšími inhibitory kostní resorpce jako jsou bifosfonaty (t.j.alendronat), s náhradní hormonální terapií, anti-estrogeny nebo kalcitoninem. Kromě toho, léčení sloučeninou podle vynálezu a anabolickým prostředkem, jako je kostní morfogenní protein, iproflavon, lze využít k prevenci úbytku kostní hmoty nebo k přírůstku kostní hmoty.
Při akutní terapii je výhodné parenterální podávání sloučeniny vzorce (I). Nejúčinnějším způsobem podání je intravenosní injekce této sloučeniny v 5% dextrose ve vodě nebo ve fyziologickém solném roztoku nebo v podobně formulovaném přípravku s vhodnými přísadami, ačkoliv je vhodné i podání i v intramuskulární injekční dávce. Obvyklou parenterální dávkou je asi 0,01 až asi 100 mg/kg; výhodně mezi 0,1 až 20 mg/kg, aplikovanou tak, aby se udržela koncentrace léčiva v plasmě, která je účinná k inhibici kathepsinu K. Tyto sloučeniny se podávají jednou až čtyřikrát denně v dávce dosahující celkovou denní dávku asi p,4 až asi 400 mg/kg/den.
·· • · • · ·· «
Přesné množství sloučeniny podle vynálezu, které bude terapeuticky účinné, a nej lepší způsob jejího podání pracovník zkušený v oboru snadno stanoví na základě hladiny léčiva v krvi s kocentrací potřebnou pro požadovaný terapeutický účinek.
Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat orálně, způsobem zajištujícím dostatečnou koncentraci léčiva k inhibici kostní resorpce nebo k dosažení jiného požadovaného terapeutického cíle. Obvykle se farmaceutický přípravek obsahující uvedenou sloučeninu orálně podává v dávce mezi asi 0,1 až asi 50 mg/kg způsobem odpovídajícím stavu pacienta. Výhodná orální dávka je asi 0,1 až asi 20 mg/kg.
Při podávání sloučenin podle vynálezu způsobem podle vynálezu se nepředpokládá výskyt žádných nežádoucích toxikologických ůčinků.
Pro stanovení koncentrace sloučeniny potřebné pro žádaný farmakologický účinek lze sloučeniny podle vynálezu hodnotit některým z několika biologických stanovení.
Stanovení proteolytické katalytické aktivity kathepsinu K
Všechna stanovení s kathepsinem K se provedou s lidským rekombinantním enzymem. Pro stanovení kinetických konstant se použijí standardní podmínky stanovení s použitím peptidového substrátu, obvykle Cbz-Phe-Arg-AMC v 100 mM octanu sodném při pH 5,5 obsahujícím 20 mM cysteinu a 5 mM EDTA. Zásobní roztoky substrátu se připraví v koncentracích 10 nebo 20 mM v DMSO a v konečné koncentraci 20 μΜ pro stanovení. Při všech stanoveních je obsah DMSO 10 %. v nezávislých stanoveních bylo zjištěno, že tato hladina DMSO nemá žádný vliv na aktivitu enzymu nebo ·· ·* 9 • · · · · • · · · · · »·· · β · ··· » · · · ·· *· • · · · • · · · • ·· · · · · • · ·· ·· na kinetické konstanty. Fluoreskující produkt (excitace při 360 nm; emise při 460 nm) se stanoví pomocí Perceptive Biosystems Cytofluor II plošném fluorimetrickém vyhodnocovacím zařízení. Průběhy křivek odpovídající tvorbě produktu se stanoví za 20 až 30 minut po tvorbě AMC produktu.
Inhibiční studie
Potenciální inhibitory se hodnotí extrapolací průběhu křivky. Stanovení se provedou s různými koncentracemi hodnocené sloučeniny. Reakce se zahájí přídavkem enzymu k pufrovaným roztokům inhibitoru a substrátu. Výsledky se zpracují jedním ze dvou postupů v závislosti na průběhu křivky v přítomnosti inhibitorů. Pro sloučeniny, u kterých je průběh křivky lineární, se zdánlivé inhibiční konstanty (K± a ) vypočtou podle rovnice 1 (Brandt a sp., Biochemistry, 1989,
28, 140):
v = V A/[K (1 + l/K ) + A] (1) m a χ,app kde v znamená rychlost reakce a Vm maximální rychlost reakce, A znamená koncentraci substrátu s Michaelisovou konstantou K , a I znamená koncentraci inhibitoru.
A
Pro sloučeniny, u kterých je průběh křivek pod hodnotami charakteristickými pro časově závislou inhibici, se naměřené údaje pro jednotlivé sloučeniny zpracují podle rovnice 2 a vypočte se k^*:
[AMC] = v t+(v - v ) [1 - exp(-k t) ]/k (2) se o se ok>s oba kde [AMC] je koncentrace produktu vzniklého za dobu t, v o
je počáteční rychlost reakce, v je konečná stabilní rychlost • ·
reakce. Pak se provede analýza hodnot kofc>s jako lineární funkce koncentrace inhibitoru pro výpočet zdánlivých rychlostních konstant druhého řádu (koj3e/koncentrace inhibitoru nebo kot>s/[I]) popisujících časově závislou inhibici. Rozsáhlý rozbor této reakční kinetiky je uveden v práci Morrison a sp., Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol1988, 61,201.
Sloučeniny o K s hodnotou menší než 50 mikromol se v oboru pokládají za potenciálně vhodné. Výhodně mají sloučeniny použité ve způsobu podle vynálezu hodnotu menší než 1 mikromol. Nejvýhodněji mají uvedené sloučeniny hodnotu Κχ menší než 100 nanomol. 4-(R,S)-amino-N-[(8-chinolinsulfonyl)-S-leucin]-3-tetrahydrofuran-3-on, sloučenina vzorce (I), má hodnotu K větší než 10 mikromol.
Resorpční stanovení s lidskými osteoklasty
Z tekutého dusíku se vyjmou alikvotní podíly buněčné suspenze buněk pocházejících z osteoklastomu, rychle se ohřejí na 37 °Ca promyjí se 1 x v médiu RPMI-1640 odstředěním (1000 ot/min, 5 minut při 4 °C). Pak se médium odsaje a nahradí se myší protilátkou anti-HLA-DR zředěnou v médiu RPMI-1640 1:3, a provede se 30 minutová inkubace na ledu. Buněčná suspenze se často promísí.
Pak se buňky 2 x promyjí chladným RPMI-1640 odstředěním (1000 ot/min, 5 minut při 4 °C) a převedou se do sterilní 15ml zkumavky pro odstředbvání. Pomocí zlepšené Neubaerovy počítací komůrky se stanoví počet monocytů.
Ze zásobní lahve se vyjme dostatečný počet magnetických perliček (5/monocyt) potažených kozím anti-myším IgG a vnesou
• · se do 5 ml čerstvého média (k vymytí toxického azidového konzervačního prostředku). Pak se toto médium, za magnetického zachycení perliček odstraní a nahradí se čerstvým médiem.
Pak se perličky smísí s buňkami a suspenze se inkubuje 30 minut na ledě. Suspenze často promísí. Perličky potažené buňkami se magneticky znehybní a zbývající buňky (frakce obohacená osteoklasty) se dekantují do sterilní 50ml zkumavky pro odstředbvání. K perličkám potaženým buňkami se přidá čerstvé médium k vymytí zachycených osteoklastů. Tento postup se opakuje 10 x. Pak se perličky s potahem buněk zlikvidují.
V počítací komůrce se s použitím jednorázové Pasteurovy pipety z plastické hmoty s velkým otvorem pro vnesení vzorku do komůrky stanoví počet osteoklastů. Buňky se peletizují odstředěním, hustota osteoklastů v médiu EMEM se upraví na
1,5 x 104/ml, a médium se doplní 10 % fetálního telecího séra a 1,7 g/1 hydrogenuhličitanu sodného. V 15ml zkumavkách pro odstředbvání se nechají dekantovat 3 ml alikvotní podíly (pro jedno zpracování) buněčné suspenze. Tyto buňky se peletizují odstředěním. Pak se do každé zkumavky přidají 3 ml příslušně zpracovaného léčiva (zředěného na 50 μΜ v médiu EMEM). Také se zpracují kontrolní vzorky obsahující vehikulum, pozitivní kontrolní vzorek (87MEM1 zředěný na 100 gg/ml) a isotypový kontrolní vzorek (IgG2 zředěný na 100 μg/ml) . Zkumavky se inkubují 30 minut při 37 °C.
0,5ml alikvotní podíly buněk se naočkují na sterilní dentinové řezy v 48-jamkové plotně a inkubují se 2 hodiny při 37 °C. Každý zpracovaný vzorek se nanese čtyřikrát. Řezy se pak postupně promyjí v šesti podílech horkého PBS (10 ml/jamku v 6-jamkové plotně) a pak se vnesou do čerstvě zpracovaných vzorků léčiv nebo kontrolních vzorků a inkubují se 48 hodin • · • ·
při 37 °C. Pak se řezy promyjí solným roztokem pufrovaným fosforečnanem a fixují se v 2% glutaraldehydu (v 0,2 M kakodylatu sodném) 5 minut, načež se promyjí vodou a inkubují 5 minut při 37 °C v pufru. Potom se řezy promyjí chladnou vodou a inkubují 5 minut při 4 °C v chladné směsi acetatový pufr/stálá červeň granátová. Přebytek pufru se odsaje a řezy se po promytí vodou usuší na vzduchu.
V mikroskopu s osvětlením pole se spočítají TRAP pozitivní osteoklasty a pak se odstraní z dentinového povrchu v ultrazvuku. Objem jamek se stanoví konfokálním mikroskopem Nikon/Lasertec ILM21W.
Příklady provedení vynálezu
Spektra nukleární magnetické rezonance byla naměřena buď při 250 nebo 400 MHz pomocí příslušných spektrometrů Bruker AM 250 a Bruker AC 400. CDC13 je deuterochloroform, DMSO-ds je hexadeuterodimethylsulfoxid, a CD3OD je tetradeuteromethanol. Chemické posuny jsou udávány v ppm za (d) trimethylsilanem jako vnitřním standardem. V NMR se používají následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, app=zdánlivý, br=široký. J znamená interakční konstantu měřenou v hertzech. Průběh infračervených spekter (IR) byl pořízen na infračerveném spektrometru Perkin-Elmer 683, a spektra s Fourierovou transformací (FTIR) byla zaznamenána na infračerveném spektrometru Nicolet Impact 400 D. IR a FTIR spektra byla zaznamenána jako transmitanční spektra a polohy svazků jsou uváděné v převrácených hodnotách vlnových délek (cm-1) . Hmotnostní spektra byla zaznamenána buď na VG 70 FE,
PE Syx API III, nebo na přístroji VG ZAB HF, za použití ionizačních technik zahrnujících bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektrospray (ES). Výsledky elementární analýzy byly pořízeny na analyzátoru Perkin-Elmer 240C. Teploty tání byl stanoveny na bodotávku Thomas-Hoover a jsou nekorigované. Všechny teploty jsou uváděné ve stupních Celsia.
V chromatografii na tenké vrstvě byly použity tenké vrstvy Analtech Silica Gel GF a E.Merck Silica Gel 60 F-254. Jak v rychlé chromatografii tak ve spádové chromatografii byl použit silikagel E.Merck Kieselgel 60 (230-400 mesh).
Kde je to uvedeno, tak určité materiály byly zakoupeny od firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey, a Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
V následujících příkladech syntézy jsou uváděné teploty ve stupních Celsia (°C). Pokud není uvedeno jinak, tak všechny výchozí složky byly získány z obchodní sítě. Předpokládá se, že pracovník zkušený v oboru může na základě předcházejícího popisu bez dalšího úsilí využít způsob podle vynálezu v plném ^glteahu. Uvedené příklady vynález dále objasňují, ale neomezují tím jeho rozsah. Rozsah vyplývá z patentových nároků připojených níže.
Příklad 1
Příprava 4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
a) 1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidin
K roztoku 3-pyrrolinu (5,0 g, 72,35 mmol) v CH2C12 (25 ml) se při teplotě místnosti přidá di-terc.butyldikarbonat • » * 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 99 (16,58 g, 75,97 mmol) v CH2C12 (50 ml). Reakční směs se míchá asi 1 hodinu, potom se zahustí ve vakuu a získá BOC chráněný 3-pyrrolin, který se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění: XH NMR (200 MHz, CD3OD) 5,12 (m, 2H) , 3,92 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).
b) 1-terc.butoxykarbonyl-3,4-epoxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (a) (5,0 g, 29,5 mmol) v CH2C12 (200 ml) se přidá NaHC03 (9,03 g, 118,2 mmol) a m-CPBA (15,29 g, 88,6 mmol) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zahustí a zfitruje se s petroletherem. Petroletherová vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 χ) , vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá čirý, bezbarvý olej. Titulní sloučenina se získá chromatografii oleje na sloupci (hexan : ethylacetát, : 1) a použije se přímo v následujícím stupni: XH NMR (200 MHz, CDC13) 3,85-3,20 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
c) 1-terc.butoxykarbonyl-trans-3-azido-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (b) (2,03 g, 10,96 mmol) ve směsi methanol : voda (18 ml roztoku 8 : 1) se přidá chlorid amonný (2,5 g, 10,96 mmol) a azid sodný (3,56 g, 54,8 mmol) . Reakční směs se zahřívá přes noc při 60 °C, pak se zředí petroletherem, promyje se pufrem pH 4, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se (MgSO^) a zahuštěním se získá 2,12 g azido-alkoholu který se převede do dalšího stupně bez dalšího čištění: XH NMR (400 MHz, CDC13) 4,21 (br s, 1H) , 3,71-3,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
d) 1-terc.butoxykarbonyl-trans-3-amino-4-hydroxy40 • ··· · · · · • « · · · · · · · • · · · · · pyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (c) (210 mg, 0,92 mmol) v CH3OH (10 ml) se přidá 10% Pd na uhlíku. Tato směs se míchá v atmosféře vodíku až do doby, kdy analýzou TLC se prokáže úplná nepřtomnost výchozí složky. Pak se reakční směs zfiltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 202 mg titulní sloučeniny, která se přímo použije v následující reakci.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (202 mg, 1,14 mmol) v CH2C12 (5 ml) se přidá CBZ-leucin (302,9 mg, 1,14 mmol), HOBT (154 mg, 1,14 mmol) a EDC (262,2 mg, 1,37 mmol). Reakční směs se míchá až do doby, kdy TLC analýzou se zjistí konec reakce, načež se směs zředí EtOAc a promyje se postupně pufrem pH 4, nasyceným K2CO3, vodou a solným roztokem.
Organická vrtstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 325 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 450,3 (ΜΗ*), 472,2 (M+Na).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (e) (310 mg, 0,69 mmol) v suchém EtOAc (5 ml) se asi 5 minut zavádí probubláváním plynný HC1. Reakční směs se míchá až do doby, kdy TLC analýzou se prokáže úplná spotřeba výchozí složky. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se tak 249 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 350,3 (MH*).
«· ··
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (f) (249 mg, 0,64 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá CBZ-leucin (170,4 mg, 0,64 mmol), HOBT (86,5 mg, 0,64 mmol), NMM (300 μΐ) a EDC (147,2 mg, 0,77 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá, načež se zředí ethylacetátem a zpracuje se výše uvedeným způsobem. Chromatografií zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 104 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 597,1 (MH*), 619,1 (M+Na).
h) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (g) (100 mg, 0,17 mmol) v acetonu (5,0 ml) o teplotě 0 °C se po kapkách přidává Jonesovo činidlo až se roztok zbarví trvale hnědě. Pak se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se asi 48 hodin, pak se zalije isopropanolem, zředí se EtOAc a postupně se promyje nasyceným K2CO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : l) se získá 31 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 595,1 (MH*), 617.0 (M+Na).
Příklad 2
Příprava 4- [ [N4*- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [4- (fenoxybenzamid) ] -3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g)-l(h) s tím rozdílem, že místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g) se použije kyselina fenoxybenzoová: MS (ES+) 544,3 (ΜΗ*),
566,2 (M+Na).
Příklad 3
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4- (bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[ΝΛ-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g) s tím rozdílem, že místo CBZ-leucinu se použije kyselina 4-bifenyloctová: MS (ES+) 544,3 (MH*) .
b) 4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinon
K roztoku oxalylchloridu (0,026 ml, 0,29 mmol) v CH2C12 se při -78 ° přidá po kapkách DMSO (0,042 ml, 0,59 mmol). Reakční směs se udržuje při -78 °C asi 20 minut, načež se po kapkách přidá roztok sloučeniny podle příkladu 3 (a) (65 mg,
0,12 mmol) v CH2C12. Reakční směs se pak udržuje 30 minut při -78 °C a pak se přidá triethylamin (0,16 ml, 1,19 mmol). Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se EtOAc a promyje se postupně pufrem pH 4, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (EtOAc : hexany, 3 : 1) se získá 35 mg (54 %) titulní sloučeniny: MS (ES+) 542,3, 564,3 (M+Na).
Příklad 4 ··· • · • to ·
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1t(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g) s tím rozdílem, že místo CBZ-leucinu se použije N-methyl-CBZ-leucin: MS (ES+) 611,3 (ΜΕ*), 633,3 (MH*+ Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3(b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle přikladu 4 (a): MS (ES+) 609,3 (MH*).
Příklad 5
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxyoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxykarbonyl)aminomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu l(g) s tím rozdílem, že místo CBZ-leucinu se použije N-methyl-N-BOC-leucin: MS (ES+) 477,4 (MH~-CO2-terc.Bu),
577,4 (MHU, 599,4 (M+Na) .
• · • · • ·
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxyoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3(b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle přikladu 5 (a): MS (ES+) 475,4 (MH*-CO2-terc.Bu), 575,3 (ΜΗ*), 597,4 (M+Na) .
Příklad 6
Příprava 4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l- [(2S) -4-methyl-2-(aminomethyl)pentanoyl] -3-pyrrolidinonhydrochloridu
Roztokem sloučeniny podle příkladu 5 (b) v suchém ethylacetátu se probublává 2 minuty HC1 (g) . Reakční směs se míchá až do okamžiku ukončení reakce což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zahustí, zbytek se azeotropicky vysuší se suchým toluenem (3 x 5 ml) a získá se tak titulní sloučenina: MS (ES+) 475.4 (MH*).
Příklad 7
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-terč.butoxykarbony1-3-pyrrolidínonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 1 (e): MS(ES + ) 448,3 (ΜΗ*), 470,3 (M+Na).
Příklad 8
Příprava 4- [ [Na- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinon-hydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle přikladu 6 s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 7:
MS(ES) 348,4 (MH*).
Příklad 9
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (N-terc.butoxykarbonyl)ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
K roztoku sloučeniny podle příkladu 6 (50 mg, 0,098 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,054 ml, 0,49 mmol), EDC (22,5 mg, 0,12 mmol), HOBT (13,3 mg, 0,098 mmol) a N-BOC-glycin (17,3 mg, 0,098 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud pomocí TLC analýzy neprokáže dokončení reakce. Zpracováním chromatografií (ethylacetát : hexany, 3 : 1) se získá 24 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 632,4 (MH*), 654,3 (M+Na).
Příklad 10
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S) -4-methyl-2- [ (ethanoyl)aminomethyl]pentanoyl] -3-pyrrolidinonhydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 6 s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 9 MS(ES + ) 532,4 (MH*).
Příklad 11
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S) -4-methyl-2- [ [ (terč .butoxykarbonyl) amino] pentanoyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Ne-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (terč.butoxyoxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije Boc-leucin místo CBZ-leucinu. Pro oxidační reakci se použije tato sloučenina.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[((terč.butoxykarbonyl)amino]-pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 11 (a): MS (ES+) 561,3 (MH*), 583,3 (M+Na).
Příklad 12
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] pentanoyl] -3- py r r ol idinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Ne-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2RS)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucin místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino] -1- [ (2R) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]-pentanoyl] -3-pyrrolidinon
·· ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 595,5 (ΜΗ*), 633,6 (M+Na).
Příklad 13
Příprava 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[( benzyloxykarbonyl)amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[2-[(benzyloxykarbonyl)amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-glycin místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino] -1-[(benzyloxykarbonyl)amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 539,3 (ΜΗ*), 561,3(M+Na).
Příklad 14
Příprava 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S) - 3 - terč. butoxy- [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] propanoyl ] - 3 -pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-3-terč.butoxy-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinol • · ·· · • ·
9·· ···· · ······ · · · · · · • · · · · ·· · ·· ··
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-Ser(terč.Bu)-OH místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následuj ícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] -amino] -1-[(2S) 3-terč.butoxy-[[(benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 625,4 (MH*), 647,3(M+Na).
Příklad 15
Příprava 4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[(2S) -2-[[ (benzyloxykarbonyl)amino]propanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [ (2S) -2- [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] propanoyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-alanin místo CBZleucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] -amino]-1-[(2S) 2 - [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] propanoyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 553,3 (MH*), 575,3(M+Na).
• ·· fcfc · • · · · · · · fcfc · « » · · • fcfcfc · · · fcfcfc* • · · · · • fcfc fcfc fcfc · ·· « · » fc fc fcfc · • fcfcfc * · · • · • fc fcfc
Příklad 16
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina cyklohexanpropionová místo CBZ-leucinu. Tato sloučenina se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 16 (a): MS (ES+) 486,4 (MH*), 508,3(M+Na).
Příklad 17
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [(2S) -4-methyl-2-[ [ (4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu. MS (ES+) 598,2 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino] -150
[(2S) -4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon.
K roztoku alkoholu podle příkladu 17 (a) (200 mg, 0,34 mmol) v DMSO (3 ml) se přidá TEA (0,30 ml) a komplex pyridinu s oxidem sírovým (162 mg) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou (2 χ), solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zahustí se a chromatografií zbytku (5 % CH3OH : CH2C12) se získá 67,3 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 596 (MH*).
Příklad 18
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino] pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(2-pyridinyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 598 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (2-pyridinylmethoxykarbonyl) lamino] pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 596 (MH*).
• ·
Příklad 19
Příprava 4-[[ΝΛ-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 598 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1-[(2S) -4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 19 (a): MS (ES+) 596 (MH*).
Příklad 20
Příprava 4-[[ΝΛ-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina pikolinová místo místo CBZ-leucinu a triethylamin místo N-methylmorfolinu:
MS (ES+) 469 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 20 (a): MS (ES+) 467 (MH*).
Příklad 21
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino-1-[(2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinon
a) l-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,0 g, 60,0 mmol) v CH2C12 (25 ml) o teplotě místnosti se přidá di-terc.butyldikarbonat (13,75 g, 63,0 mmol) v CH2C12 (50 ml). Reakční směs se míchá asi 1 hodinu a pak se zahuštěním ve vakuu získá 11,1 g aminu chráněného BOC: 1H NMR (CDC13) 5,8 (m, 1H) , 5,6 (m,
1H) , 6,88 (br S, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) .
b) l-terc.butoxykarbonyl-3,4-epoxy-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (a) (5,0 g, 27,3 mmol) v CH2C12 se po částech přidá m-CPBA (18,83 g, 109,5 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí, a zředí se a zfiltruje se s petroletherem. Petroletherová vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (2 x), pufrem pH 4, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním ve vakuu se získá čirý, bezbarvý olej. Chromatografií oleje sloupcovou chromatografií (hexany : ethylacetát, 4 : 1) se získá 3,70 g epoxidu, který se přímo použije v dalším stupni.
• · » · > · • · · «
c) l-terc.butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-azido-piperid.in
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (b) (3,70 g, 18,57 mmol) ve směsi methanol : voda (18 ml roztoku v poměru 8 : 1) se přidá chlorid amonný (2,08 g, 38,98 mmol) a azid sodný (6,03 g, 92,85 mmol). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, načež se zředí ethylacetátem, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 3,25 g azid-alkoholu, který se přímo použije v dalším stupni.
d) 1-terc,butoxykarbonyl-3-hydroxy-4-aminopiperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (c) (3,25 g) v
CHa0H (25 ml) se přidá 10% Pd na uhlíku (1 g). Tato směs se míchá v atmosféře vodíku až do úplného zániku výchozí složky, což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu pomocí CH2C12 a zahuštěním se získá aminoalkohol.
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (d) (1,0 g, 4,62 mmol) se přidá CBZ-leucin (1,22 g, 4,62 mmol), EDC (1,07 g, 5,58 mmol) a HOBT (624 mg, 4,62 mmol). Reakční směs se míchá až do úplného proběhnutí reakce, což se zjistí TLC analýzou. Zpracováním chromatografií na sloupci (hexany : EtOAc, 1 : l) se získá 883 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 464,4 (ΜΗ*), 486,2 (M+Na).
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinolhydrochlorid • · • ·
Roztokem sloučeniny podle příkladu 21 (e) (883 mg, 1,96 mmol) v suchém EtOAc (10 ml) se asi 5 minut probublává plynný HC1. Reakční směs se míchá až do úplné spotřeby výchozí složky, což se zjistí TLC analýzou. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a získá se 742 mg tiulní sloučeniny: MS(ES+) 364,3 (MH*).
g) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Sloučenina podle příkladu 21 (f) (150 mg, 0,43 mmol) se kopuluje s CBZ-leucinem (113,8 mg, 0,43 mmol), EDC (98,7 mg, 0,52 mmol), HOBT (57,9 mg, 0,43 mmol) a NMM (014 ml, 1,28). Zpracováním a chromatografií na sloupci (EtOAc : hexany, 2 : 1) se získá 225 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 611,2 (ΜΗ*), 633,2 (M+Na).
h) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím že se použije sloučenina podle příkladu 21 (g):
MS(ES+) 609,3 (ΜΗ*), 631,2 (M+Na).
Příklad 22
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenyl)ethanoyl]-3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenyl)ethanoyl]-3-piperidinol • ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-bifenyloctová místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 558,2 (ΜΗ*), 580,1 (M+Na).
b) 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1- [(4-(bifenyl)ethanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 556,3 (ΜΗ*), 578,2 (M+Na).
Příklad 23
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 625,4 (ΜΗ*), 647,3 (M+Na).
b) 4-[(Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu (a): MS (ES+) 623,3 (ΜΗ*), 643,4 (M+Na).
• 4
Příklad 24
Příprava 4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1terc.butoxykarbonyl-3-piperidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 21 (e): MS(ES+) 462,4 (ΜΗ*), 484,4 (M+Na).
Příklad 25
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [-2-[[(benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-3piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2 - [ [ (benzyloxykarbonyl) isobutylamino] ethanoyl] 3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije N-isobutyl-N-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 611,4 (ΜΗ*), 633,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1[2- [ [ (benzyloxykarbonyl) isobutylamino] ethanoyl] -3-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 25 (a): MS (ES+) 609,3 (ΜΗ*), 631,4 (M+Na).
Příklad 26
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [-2-[(terč.butoxykarbonyl)]amipp]ethanoyl]-3-piperidinonu
4
4·4
4
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]ethanoyl]3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije N-BOC-glycin místo CBZ-leucinu: MS (ES+) 543,4 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-1[2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]ethanoyl]-3-piperidinon.
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 26 (a): MS (ES+) 519,5 (MH*), 541,3 (M+Na).
Příklad 27
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[2-(amino)ethanoyl]-3-piperidinonhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (f) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 26 (C): MS(ES+) 419,4 (MH*).
Příklad 28
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinol
K roztoku kyseliny 4-methylvalerové (0,08 ml, 0,64 ml) v benzenu se přidá oxalylchlorid (^,056 ml, 0,64 mmol) a pak se přidají dvě kapky DMF. Reakční pměs se míchá dalších 20 minut • · · načež se zahustí ve vakuu a získá se olej. Tento olej se rozpustí v CH2C12 (1,0 ml) a přidá se k roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (212 mg) v CH2C12 obsahujícím DIEA (0,27 ml při teplotě 0 °C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 90 minut. Pak se reakční směs zředí CHCI a promyje se IN HC1, H20, solným roztokem a vysušením se získá 142 mg titulní sloučeniny ve formě oleje: MS(ES+) 462,5 (ΜΗ*),
484,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 28 (a): MS(ES+) 460,5 (ΜΗ*), 482,5 (M+Na).
Příklad 29
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzoyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzoyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (161.1, 0,40 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) se přidá DIEA (0,21 ml) a benzoylchlorid (0,56 ml, 0,48 mmol). Reakční směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, zahustí se a chromatografií zbytku (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 155 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 490,3 (M+Na).
b) 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzoyl)-3-piperidinon • · • ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 29 (a): MS(ES) 466,4 (ΜΗ*), 488,3 (M+Na).
Příklad 30
Příprava 4-[ [Na-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(acetyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(acetyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 29 (a) s tím rozdílem, že se použije acetylchlorid místo benzoylchloridu: MS(ES+) 428,5 (M+Na).
b) 4-[[Ν’-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(acetyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (h) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 30 (a): MS(ES+) 404,4 (MH*).
Příklad 31
Příprava 4-[[Na-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-pyridoxyoctová místo CBZ-leucinu a DIEA místo N-morfolinu: MS(ES+) 499,1 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 31 (a) : MS(ES+) 497,3 (MH*).
Příklad 32
Příprava 4-[[Na-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- [ (benzyloxykarbonyl) methylamino] ethanoyl] -3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 21 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-sarkosin místo CBZ-leucinu a DIEA místo N-morfolinu: MS(ES+) 591,3 (MH*).
b) 4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethanoyl] -3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 32 (a): MS(ES+) 567,6 (MH*), 589,4 (M+Na).
Příklad 33
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidonu
a) Methylester kyseliny 3-fluormethansulfonyloxyfenyl61 octové
Do baňky vysušené v sušárně a v atmosféře argonu obsahující hydrid sodný (2,54 g, 60% disperze v minerálním oleji, 63,5 mmol) se přidá bezvodý pentan (20 ml). Pak se kaše míchá 5 minut, nechá se usadit, odstraní se většina pentanu a přidá se bezvodý THF (40 ml). K této suspenzi se přidá roztok methylesteru kyseliny hydroxyfenyloctové (9,99 g, 60,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml) a reakční směs se míchá 20 minut. K této směsi se pak přidá roztok N-fenyltrifluormethansulfonimidu (22,53 g, 63,1 mmol) v bezvodém THF (40 ml) a reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže úplná spotřeba výchozí složky (1,5 hodiny). Pak se reakční směs zalije H2O (10 ml), zahustí se na polovinu původního objemu, potom se zředí CHCla (200 ml) a promyje se vodou. Vodná vrstva se promyje čerstvým CHC13 (50 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2C03, H2O a solným roztokem, potom se vysuší (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku (silikagel, EtOAc : hexany 5 : 95, potom EtOAc : hexany 10 : 90) se získá 17,47 g titulní sloučeniny: XH NMR (400 MHz, CDC13) 7,42 (m, 1H), 7,31-7,19 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 2H) .
b) Methylester kyseliny 3-(2-pyridyl)fenyloctové
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (a) (6,86 g, 23,0 mmol) v bezvodém dioxanu (100 ml) se přidá 2-pyridylciničitan (8,89 g, 24,1 mmol), LÍCI (2,94 g, 69,3 mmol), 2,6-di-terč.butyl-4-methylfenol (několik krystalů) a Pd(PPh3)4 (632,1 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se pomocí folie chrání přes světlem a zahřívá se přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se. Titulní sloučenina se získá chromatografií zbytku (silikagel, EtOAc : hexany 1 : 3 a následně EtOAc : hexany 1 : 2) ve výtěžku 3,85 g: MS(ES+) 228,1 (MH*).
c) Kyselina 3-(2-pyridyl)fenyloctová
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (b) (3,8 g, 16,7 mmol) v THF (50 ml) se přidá roztok LiOH.H2O (780,2 mg, 18,6 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže úplná nepřítomnost výchozí složky (2 hodiny). Pak se reakční směs zahustí za odstranění THF, zneutralizuje se na pH 7 přídavkem 1N HC1, zředí se solným roztokem (50 ml) a promyje se CHC13 (100 ml) . Vodná vrstva se znovu upraví na pH 7 přídavkem 1N NaOH a promyje se s čerstvým CHC13 (100 ml). Tento postup se opakuje ještě jednou, organické vrstvy se spojí, vysuší se, zfiltrují se (MgSO4) a zahuštěním se získá 3,79 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 214,3 (MH*).
d) (3RS,4RS)-4- [ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
K míchané suspenzi sloučeniny podle příkladu 21 (f) (1,21 g, 3,0 mmol) v DMF (10 ml) se přidá DIEA (523 μΐ, 3,0 mmol), HOBt (446,8 mg, 3,3 mmol), 3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina (709,7 mg, 3,3 mmol) a EDC (643,9 mg, 3,3 mmol). Tato reakční směsse míchá přes noc při teplotě místnosti načež se přidá k rychle míchané směsi EtOAc, 10 % Na2CO3 a solného roztoku (každý podíl po 100 ml) a míchá se 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se, zfiltrují se (MgSO4) a zahustí se. Chromatografií na sloupci (silikagel, EtOAc, následně MeOH : EtOAc 5 : 95) se získá 1,12 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 559,3 (MH*).
e) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 33 (d): MS(ES + ) 557,2 (MH*), 589,3 (M+Na).
Příklad 34
Příprava 4-[[Na-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2-[ (benzyloxykarbonylJmethylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2-[(benzyloxykarbonylJmethylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije CBZ-sarkosin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 554,2 (MH*), 577,2 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonylJmethylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 34 (a): MS(ES + ) 553,2 (MH*) , 575,2 (M+Na).
Příklad 35
Příprava 4-[ [Na-benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-(fenoxy)ethanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]64
amino] -1- [2- (fenoxy) ethanoyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím rozdílem, že se použije kyselina fenoxyoctová místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 484,3 (ΜΗ*), 506,2 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- (fenoxy)ethanoyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 35 (a) : MS(ES+) 482,3 (ΜΗ*), 504,3 (MH*+Na).
Příklad 36
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2- (fenyl) ethanoyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl] amino] -1- [2- (fenyl) ethanoyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a kyselina fenyloctová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g):
MS(ES+) 469 (MH*).
b) 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2- (fenyl) ethanoyl] - 3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 36 (a): MS(ES+) 467 (MH*).
·· ··
Příklad 37
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-ethanoyl-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-l-ethanoyl-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a kyselina octová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g): MS(ES+)
415 (M+Na).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-ethanoyl-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 37 (a): MS(ES + ) 391 (MH*).
Příklad 38
Příprava 4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a kyselina 4-kyanbenzoová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g);
MS(ES+) 480 (ΜΗ*), 502 (M+Na).
·· ·
b) 4- [ [Na- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 38 (a) ; MS(ES+) 478 (MH*).
Příklad 39
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl] amino] -1-terc .butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl ) -L-leucin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 451 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 39 (a): MS(ES + ) 449 (MH*) .
Příklad 40
Příprava 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 ·· ·· ·· · (e) s tím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl ) -L-leucin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 451 (MH*).
b) 4 - [ [Na- (3-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -l-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 40 (a): MS(ES+) 449 (MH*).
Příklad 41
Příprava 4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -3-pyrrolidinon-bis(hydrochloridu)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 40 (b) v ethylacetátu se přidá 4M HCl/dioxan (20 kapek) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS(ES+) 349 (MH*).
Příklad 42
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino-3 -pyrrolidinon-bi s(hydrochloridu)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 41 s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 39 (b): MS(ES+) 349 (MH*).
Příklad 43
Příprava 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L·* ·· · to » • · ·*· ·« ·« · • * • · · • ··*· • 9 ·· 99 % · to · • · · ·
999 1*·· » · *· leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl ] pentanoyl ] - 3 - pyrrol idinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridyImethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g):
MS(ES+) 612 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3 -pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 43 (a): MS(ES+) 610 (MH*).
Příklad 44
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl) ]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a ve Stupni 1 (g): MS(ES+) 599 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]« « amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 44 (a) : MS(ES+) 597 (MH*).
Příklad 45
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2 [ [ (benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3 -pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e)-1 (g) s tím rozdílem, že se použije N-(4-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e) a N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (g):
MS(ES + ) 612 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že použije sloučenina podle příkladu 45 (a): MS(ES+) 610 (MH*).
Příklad 46
Příprava 4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinonu • · • · »
a) 1-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinon
K roztoku 3-pyrrolinu (25 g, 361,8 mmol) v CH2C12 (300 ml) o teplotě 0 °C se přidá pyridin (33 ml, 416 mmol) a potom benzylchlorformiat (57 ml, 380 mmol) v CH2C12 (100 ml) .
Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí CH2C12, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku (CH2C12 : hexan, 50 : 50) se získá 70 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 226 (M+Na).
b) 1-benzyloxykarbonyl-3,4-epoxy-pyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (a) (60 g, 295 mmol) v CH2C12 (1000 ml) se přidá m-CPBA (153 g, 886 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se zahustí, zfiltruje se s petroletherem a organická vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (3krát), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá bezbarvý olej, který se přímo použije v dalším stupni: MS(ES+) 242 (M+Na).
c) 1-benzyloxykarbonyl-trans-3-azido-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (b) (60 g, 273 mmol) v methanolu : vodě (800 ml roztoku v poměru 8 : 1) se přidá chlorid amonný (29 g, 547 mmol) a azid sodný (35,6 g,
547 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 3 hodiny při 50 °C, načež se zahustí, zředí se ethylacetátem a promyje se postupně pufrem o pH 4, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,35 (m, 5H) , 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 3,3-3,7 (m, 5H) .
• ·
d) 1-benzyloxykarbonyl-trans-3 -amino-4-hydroxypyrrolidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (c) (53 g, 201 mmol) v CH^OH (1200 ml) se přidá triethylamin (56 ml, 402 mmol) a potom 1,3-propanthiol (40,3 ml, 402 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a přečištěním chromatografii na sloupci (methanol : ethylacetát, 20 : 80) se získá 38 g titulní sloučeniny: MS(ES 237 (MH*).
e) (3RS,4RS) -4- [ [1Γ- (terč .butoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino]-1-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (d) (20 g, 84,6 mmol) v CH2C12 (500 ml) se přidá Boc-L-leucin (22 g, 88,8 mmol), HOBT (12 g, 88,8 mmol) a EDC (20,28 g, 105,8 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se získá 34 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 450 (MH*).
f) (3RS,4RS)-4-[[ΝΛ-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (e) (24 g, 53,4 mmol) v methanolu : ethylacetátu (300 ml roztoku 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se třepe v Parrově hydrogenátoru 2 hodiny, potom se zfiltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 18 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 316 (MH*).
g) CBZ-leucinal
K roztoku CBZ-Leu-OH (2 g, 7,54 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá EDC (1,73 g, 9,05 mmol), HOBT (1,22 g, 9,05 mmol) a N,O-dimethylhydroxylamin (0,93 g, 15,08 mmol). Reakční směs se míchá přes noc, načež se zředí CH2C12 a promyje se IN HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO^), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (ethylacetát : hexan, 40 : 60) se získá 2,3 g CBZ-leucin- Weinrebova amidu: MS(ES+) 309 (ΜΗ*), 331 (MH*+ Na).
K roztoku CBZ-leucin-N,O-dimethylamidu (1,2 g, 4 mmol) v THF (10 ml) se při 0 °C po kapkách přidá tetrahydridohlinitan lithný (10 ml 1,0 M roztoku v THF, 10 mmol) . Reakční směs se míchá l hodinu při 0 °C, načež se reakce přeruší přídavkem hydrogensíranu draselného (953 mg, 7 mmol). Tato směs se zředí ethylacetátem, promyje se IN HC1, nasyceným NaHC03, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 1,01 g titulní sloučeniny: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 9,5 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,1 (s, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 1,6-1,8 (m,2H), 1,5 (m, 1H), 1,0 (m, 6H) .
h) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (f) (950 mg, 3,01 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá CBZ-leucinal (900 mg, 3,6 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (1,27 g, 6 mmol) Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHC03, solným
roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získá 1,3 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 549 (MH*).
i) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (h) (1,1 g, 2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4M HC1 v dioxanu (10 ml) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se pak získá titulní sloučenina: MS(ES) 449 (MH*).
j ) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl-3 -pyrrolidinol
K roztoku výše uvedené sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,17 ml, 1,2 mmol) a potom kyselina 3-isochinolinkarboxylová (96 mg, 0,5 mmol), EDC (115 mg, 0,6 mmol) a HOBT (68 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá až do skončení reakce za indikace TLC analýzou. Zpracováním a chromatografií na sloupci ( 5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 604 (MH*).
k) 4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (j) (180 mg, 0,3 mmol) v DMSO (2,5 ml) se přidá TEA (0,25 ml, 1,8 mmol) a komplex pyridinu s oxidem sírovým (143 mg, 0,9 mmol) . Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se rozdělí • · • ·
I · » · • · · mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a chromatograf ií zbytku (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 110 mg titulní sloučeniny: MS(ES) 602 (MH*).
Příklad 47
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[1-(adamantyl)karbony1]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-terc .butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (1,0 g, 5,25 mmol) v CH2C12 se přidá EDC (1,0 g, 5,25 mmol), HOBT (0,71 g, 5,25 mmol) a N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (1,4 g, 5,25 mmol) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Příští ráno se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CH2C12) se získá titulní sloučenina: MS(ES+) 451 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol-bis (hydrochlorid)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (f) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (a): MS(ES+) 351 (MH*).
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [1- (adamantyl) karbony 1] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 • · • · • · · • · · · · mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,34 ml, 2,48 mmol) a potom
1-adamantankarbonylchlorid (149 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá až do skončení reakce, které se indikuje TLC analýzou. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5% CH3OH :
CH Cl ) se získá titulní sloučenina: MS(ES+) 513 (MH*).
2
d) 4 - [ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[1-(adamantyl)karbony1]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (C): MS(ES+) 511 (MH*).
Příklad 48
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (g) s tím, že se použije kyselina 4-methylvalerová místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 448,6 (ΜΗ*), 470,4 (M+Na).
b) 4- [ [N®- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 48 (a):
MS(ES+) 446.3 (ΜΗ*), 468.4 (M+Na).
Příklad 49
Příprava 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-1• · ··
-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
K roztoku CBZ-leucinu (7,97 g, 30 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,5 g, 30 mmol), EDC (6,9 g) a HOBT (4,06 g) . Reakčni směs se míchá až do skončení reakce což se indikuje TLC analýzou. Pak se reakčni směs zředí ethylacetátem, promyje se 2N HCI, nasyceným K2CO3, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 9,39 g amidu.
K roztoku amidu (9,39 g) v CH2C12 (250 ml) se přidá m-CPBA (19,61 g). Reakčni směs se míchá přes noc, potom se zahustí, zředí se etherem, a postupně se promyje nasyceným K2CO3 (5 x), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá 8,49 g epoxidu ve formě čirého oleje.
K roztoku epoxidu (8,49 g) v CH3OH : H20 (180 ml roztoku 8 : 1) se přidá chlorid amonný (2,75 g) a potom azid sodný (7,96 g). Tato směs se zahřívá asi 6 hodin při 60 °C. Zpracuje se způsobem uvedeným v příkladu 1 (c) a chromatografií zbytku na sloupci (hexan : ethylacetát, 2 : 1) se získá 5,2 g azidu.
K roztoku dihydrátu SnCl2 (432 mg) v methanolu (10 ml) se přidá azid-alkohol (500 mg). Reakčni směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a promyje se 4N NaOH. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se, a zahuštěním se získá 235 mg aminoalkoholu.
• ·
K roztoku výše uvedeného aminoalkoholu (150 mg, 0,41 mmol) se přidá CBZ-D-leucin (109 mg), EDC (95 mg) a HOBT (56 mg) . Reakční se směs se míchá dokud TLC analýza neindikuje konec reakce. Zpracováním se získá 239,5 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 635,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino] -1-[(2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 49 (a): MS(ES+) 609,1 (MH*) , 631,1 (M+Na).
Příklad 50
Příprava 4-[[N~-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) s tím rozdílem, že se použije BOC-leucin místo CBZ-D-leucinu. Tento produkt se přímo použije v následujícím stupni.
b) 4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3piperidinon • · · ·· ··
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) za použití sloučeniny podle přikladu 50 (a): MS(ES+) 475,5 (MH*-C02-t-Bu), 575,4 (ΜΗ*), 597.5 (M+Na).
Příklad 51
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terč.butoxykarbonyl)-L-lysin]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terč.butoxykarbonyl) -L-lysin]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl] amino]pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) s tím rozdílem, že se použije CBZ-Lys(Boc)-OH místo CBZ-D-leucinu: MS(ES+) 748,5 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-Ne-(terč.butoxykarbonyl)-L-lysin]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) za použití sloučeniny podle příkladu 51 (a): MS(ES+) 742,7 (ΜΗ*), 746,5 (M+Na).
Příklad 52
Příprava 4-[[ΝΛ-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L• 4
-leucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (d) (1,77 g, 8,18 mmol) v DMF (50 ml) se přidá DIEA (2,9 ml, 16,6 mmol), HOBT (1,35 g, 9,99 mmol), N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (2,62 g, 9,84 mmol) a EDC (1,89 g, 9,87 mmol). Tato reakční směs se míchá 16 hodin, načež se přidá k rychle míchané směsi ethylacetátu (100 ml), 10% Na2CO3 (100 ml) a solného roztoku (100 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, organická vrstva se oddělí a promyje se 50% solným roztokem, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 2,43 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 465,5 (MH*), 365,4 (MH*-Boc).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 52 (a):
MS(ES+) 463,5 (MH*).
Příklad 53
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-3-piperidinol-bis(hydrochlorid)
Sloučenina podle příkladu 52 (a) (2,16 g, 4,5 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zahustí a azeotropně se destiluje s toluenem za zisku titulní sloučeniny: MS(ES+) 365,4 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 53 (a) (220 mg, 0,50 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá DIEA (0,35 ml, 2,0 mmol), HOBT (82,9 mg, 0,61 mmol), kyselina 4-methylvalerová (0,08 ml, 0,60 mmol) a EDC (116,6 mg, 0,61 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin načež se přidá k rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 5% Na2CO3 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 138 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 463.5 (MH*).
c) 4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 53 (a):
MS(ES) 461,4 (MH*), 493,5 (M+Na).
Při této reakci se izoluje také druhá frakce produktu s totožnou molekulovou hmotností: MS(ES+) 461,4 (MH*).
Příklad 54
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -[2-(benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-[2-(benzyloxykarbonyl)isobutylamino]81
ethanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 53 (b) s tím rozdílem, že se použije N-isobutyl-CBZ-glycin místo kyseliny 4-methylvalerové: MS(ES+) 612,4 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2- (benzyloxykarbonyl) isobutylamino] ethanoyl] -3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že použije sloučenina podle příkladu 54 (a):
MS(ES+) 610,5 (MH*).
Příklad 55
Příprava 4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)isobutylamino]ethanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N-2-(benzyloxykarbonyl)isobutylamino]ethanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino] pentanoyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 49 (a) s tím rozdílem, že se použije N-isobutyl-N-CBZ-glycin místo CBZ-D-glycinu: MS(ES+) 611,5 (MH*), 633,5 (M+Na).
b) -4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)isobutylamino]ethanoyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že použije sloučenina podle příkladu 55 (a):
Β· • · • ·
Β · · · · ·« · ·· ··
Β · · ·
Β · · · ··· ··· • · ·· ··
MS(ES+) 609,5 (ΜΗ*), 631,3 (M+Na).
Příklad 56
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-(methansulfonyl)-3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(methansulfonyl)-3-piperidinol
Sloučenina podle příkladu 21 (e) (368 mg, 0,79 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá asi 30 minut při teplotě místnosti načež se zahustí a azeotropně suší s toluenem (2 x), a potom se ponechá 1 hodinu ve vysokém vakuu. Bílý pevný produkt se rozpustí v CH2C12 (5,0 ml) a přidá se DIEA (0,41 ml, 2,4 mmol). Pak se reakční směs ochladí na 0 °C. Přidá se methansulfonylchlorid (0,073 ml,
0,94 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se nechá během 1,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zahustí, rozpustí se v CHC13 (50 ml), promyje se IN HCI (2 x 25 ml), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 335 mg bílého pevného produktu: MS(ES+) 464,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- (methansulfonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 56 (a):
MS(ES+) 440,3 (MH*), 462,4 (M+Na).
Příklad 57
Příprava 4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(feny1sulfonyl)-3-piperidinonu • ·* »· · * * • » · · • ··· · » • 9 9
999 99 ·· »« · • · ·· ·· • 9 9 9 • t * · 99 9
9 • e ··
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(fenylsulfonyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (161,2 mg,
0,40 mmol) v CH2C12 (5,0 ml) o teplotě 0 °C se přidá DIEA (0,21 ml, 1,21 mmol) a potom fenylsulfonylchlorid (0,06 ml, 0,48 mmol) . Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a pak se nechá během 2,5 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií (CH3OH : CHC13, 2,5 : 97,5) se získá 146 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 504,4 (ΜΗ*), 526,4 (MH+Na).
b) 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 57 (a): MS(ES + ) 502,3 (ΜΗ*), 524,3 (M+Na).
Příklad 58
Příprava 4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(8-chinolinsulfonyl)-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- (8-chinolinsulfonyl) -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (500 mg, 1,18 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,5 ml, 3,54 mmol) a 8-chinolinsulfony 1 chlorid (282 mg, 1,24 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud není TLC analýzou indikováno skončení reakce. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se.
Chromatografií zbytku na sloupci (100% ethylacetát) se získá 560 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 542 (MH*).
b) 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(8-chinolinsulfonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 58 (c): MS(ES + ) 540 (MH*) .
Příklad 59
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- (2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 58 (a) s tím rozdílem že se použije 2-pyridylsulfonylchlorid místo 8-chinolinsulfony1chloridu: MS(ES+) 492 (MH*).
b) 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 59 (a):
MS(ES+) 490 (MH*).
Příklad 60
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[(2-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS, 4RS) -4- [ [Na- (4-pyrid^f^.methoxykarbonyl) -L• · ·
-leucinyl] amino] -1- [ (2-propoxy) karbonyl] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle podle příkladu 47 (b) (383 mg,
0,91 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,44 ml, 3,2 mmol) a potom isopropylchlorformiat (0,96 ml 1,0 molámího roztoku v THF, 0,96 mmol). Reakční směs se míchá až do ukončení reakce což se indikuje TLC analýzou. Zpracováním a chromatografií se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 437 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 60 (a):
MS(ES+) 435 (MH*).
Příklad 61
Příprava 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(3-methyl-1-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L- leucinyl] amino] -1- [ (3-methyl-1-propoxy) karbonyl] -3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 60 (a) s tím rozdílem, že se použije isobutylchlorformiat místo isopropylchlorformiatu: MS(ES+) 451 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(3-methyl-1-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 61 (a):
MS(ES+) 449 (ΜΗ*).
Příklad 62
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (f) (200 mg, 0,51 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,22 ml,
2,04 mmol) a 4-fenoxyfenyIsulfonylchlorid (201 mg, 0,76 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud není TLC analýzou indikováno ukončení reakce. Pak reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 1 : 1) se získá 186 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 582,1 (ΜΗ*), 604,1 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 62 (a):
MS(ES+) 580,2 (ΜΗ*), 602,3 (M+Na).
Příklad 63
Příprava 4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-piperidinolu
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) (150 mg, 0,38 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,21 ml,
1,94 mmol) a 4-fenoxyfenylsulfony1chlorid (135 mg, 0,50 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dokud není TLC analýzou indikováno ukončení reakce. Pak reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 1 : 2) se získá 198 mg titulní sloučeniny; MS(ES+) 596,1 (ΜΗ*), 618,2 (M+Na).
t>) 4- [ (Ne- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 63 (a) ; MS(ES+) 594,2 (ΜΗ*), 616,2 (M+Na).
Příklad 64
Příprava 4- [ [N“-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1- C(2S) -4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 3,4-dichlorbenzoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 622 (MH*).
b) 4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)J amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 64 (a):
MS(ES+) 619 (MH*).
Příklad 65
Příprava 4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-chinolinkarboxylová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 604 (MH*).
b) 4-[[ΝΛ-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 65 (a):
MS(ES+) 602 (MH*).
Příklad 66
Příprava 4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol ···· · · · ···· ··· ···· · · · · • ··· · · · ···· · ··· ···
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (d) (200 mg) v DMF (5,0 ml) se přidá N-methylmorfolin (0,11 ml) a 2-dibenzofuransulfony1chlorid (264 mg). Tato směs se míchá 5 hodin, potom se zředí ethylacetátem a promyje se vodu a solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CHC13) se získá 490 mg titulní Sloučeniny: MS(ES+) 433 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-3pyrrolidinolhydrochlorid
Sloučenina podle příkladu 66 (a) (490 mg) se rozpustí v ethylacetatu (20 ml) a ochladí se na 0 °C. Pak se asi 10 minut směsí probublává HCI (g). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, a pak se během 10 minut ohřeje na teplotu místnosti.
Odpaří se rozpouštědlo a získá se tak titulní sloučenina která se přímo, bez dalšího čištění použije v dalším stupni: MS(ES+) 333 (MH*).
c) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 66 (b) (210 mg, 0,57 mmol) v CH2C12 (50 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,68 mmol), EDC (131 mg, 0,68 mmol), HOBT (92 mg, 0,68 mmol) a CBZ-leucin (131 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem a promyje se IN HCI, nasyceným NaHCO3, vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH3OH : CH2C12) se získá 76 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 580 (MH*).
d) 4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 66 (c):
MS(ES+) 578 (MH*).
Příklad 67
Příprava 4-[(2-benzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [benzyloxykarbonyl) ]methylamino] pentanoyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [benzyloxykarbonyl) ]methylamino]pentanoyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 66 (c) s tím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 594 (M+Na).
b) 4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl2-[[benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 67 (a): MS(ES+) 329 (M-(N-CHa-CBZ-leucin).
Příklad 68
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol • · · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · ····· ·· · ·· · ·
K roztoku sloučeniny podle příkladu 21 (f) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,43 ml) a potom 4-methylbutanal. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se zahustí ve vakuu a suší se 1 hodinu ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (10 ml) a přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (1,22 g, 5,75 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, potom sezředí CHC13 a promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (5 % CH30H : CHC13) se získá 0,69 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 448,4 (MH*5 b) 4-[[Ne-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 68 (a): MS(ES + ) 446,4 (MH*).
Příklad 69
Příprava 4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-1-(4-methylpentyl)-3piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 68 (a) ve směsi 5 % kyseliny mravenčí : methanolu (10 ml) se přidá paladiová čerň (638 mg). Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se zfiltruje přes vrstvu celitu k odstranění katalyzátoru. Vrstva celitu se pak několikrát promyje methanolem. Zahuštěním methanolu se získá olej, který se rozpustí v ethylacetatu a roztok se promyje 10% Na2C03, solným roztokem a vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá 163 mg oleje, který se použije v následujícím stupni přímo, bez dalšího čištění: MS(ES+) 314,4 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4- [ [ΝΛ- (2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- (4-methylpentyl) -3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 69 (a) (159.3 mg,
0,51 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá kyselina pikolinová (75,2 mg, 0,61 mmol), EDC (117 mg, 0,61 mmol) a HOBT (82,6 mg, 0,61 mmol). Reakčni směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje se 10% Na2C03, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CHC13 : CH3OH v poměru 97 :
až 95 : 5) se získá 149 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 419,3 (MH*).
c) 4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 69 (b): MS(ES+) 417,3 (MH*).
Příklad 70
Příprava 4-[[Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se pouj&Mje kyselina 3-chlorbenzoová
99 9 9
999 9 9 9 ·· «· • · · · • · · · • · · · · · • ·
99 místo kyseliny pikolinové: MS(ES+) 452,3 (MH*).
b) 4-[[Na-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 70 (a): MS(ES+) 450,3 (MH*).
Příklad 71
Příprava 4-[ [Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-chinolinkarboxylová místo kyseliny pikolinové: MS(ES+) 469,4 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 71 (a): MS(ES+) 467,3 (MH*).
Příklad 72
Příprava 4-[[Na-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2,3-dichlorbenzoová místo kyseliny pikolinové: MS(ES+) 486,3 (MH*).
b) 4-[(N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 72 (a): MS(ES+) 484,1 (MH*).
Příklad 73
Příprava 4- [ [N®-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 8-chinolinkarboxylová místo kyseliny pikolinové: MS(ES+) 469,4 (MH*).
b) 4-[[N®-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 73 (a): MS(ES+) 467,3 (ΜΗ*), 499,4 (M+Na).
Příklad 74
Příprava 4-[ [N®- (3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(4-methylpentyl)-3-piperidinonu v · · ··« « 4 · » 4 · 4 · · 4 · · • * · 4 4 * 4 · · 4
J ··· · · · ···· fc ··♦ 444 • · » 4 a a a ··· a a ♦; · a a · ·
a) (3RS,4RS)-4-[[N~-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 69 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 3-isochinolinkarboxylová místo kyseliny pikolinové: MS(ES+) 469,4 (MH*).
b) 4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon •Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 74 (a): MS(ES + ) 467,3 (MH*).
Příklad 75
Příprava 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) 4-(benzyloxykarbonyl)amino-1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku aminoalkoholové sloučeniny podle příkladu 21 (d) (5,43 g, 25,1 mmol) v CH2C12 (75 ml) se přidá DIEA (6,5 ml, 37,3 mmol) a potom benzylchlorformiat (4,0 ml, 28,0 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom se zahustí, zbytek se rozpustí v CHC13 a promyje se 5% NaHCO3, vodou, IN HC1, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (ethylacetát : hexany, 40 : 60) se získá 2,30 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 351,3 (ΜΗ*), 373,3 (M+Na).
b) 4-(benzyloxykarbonyl)amino-3-piperidinolhydrochlorid • · · · · • ·· ·· A ·· ··
Sloučenina podle příkladu 75 (a) (2,2 g, 6,3 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu a míchá se 45 minut. Pak se reakční směs zahustí a azeotropně destiluje s toluenem (3 x) čímž se získá 1,78 g titulní sloučeniny ve formě sklovité žluté pevné látky: MS(ES) 251,2 (MH*).
c) (3RS,4RS)-4-[(benzyloxykarbonyl)amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (b) (288,3 mg,
1,01 mmol) v CH2C12 (2,0 ml) se přidá TEA (0,17 ml, 1,22 mmol) a 4-methylbutanal (241,5 mg, 1,21 mmol, kde tato složka má asi 50% čistotu). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny, pak se zahustí a umístí se asi na 1 hodinu do vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (3,0 ml) a přidá se triacetoxyhydridoboritan sodný (467,4 mg, 2,21 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CHC13 a promyje se 50% solným roztokem, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 2,5 : 97,5) se získá 128,7 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 335,3 (MH*).
d) (3RS,4RS)-4-amino-l-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (c) (1,0 g, 2,99 mmol) v methanolu (50 ml) o teplotě 0 °C se přidá paladiová čerň (1,20 g). Tato směs se míchá pod balonem s vodíkem 2,5 hodiny a potom se zfiltruje pomocí methanolu přes vrstvu celitu. Zahuštěním filtrátu se získá 0,59 g titulní slučeniny ve formě žlutého oleje: MS(ES+) 201,2 (MH*).
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L• · ·
-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (178 mg, 0,90 mmol) v DMF (3,0 ml) se přidá EDC (207,2 mg, 1,08 mmol), HOBT (147,5 mg, 1,09 mmol) a N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (290,0 mg, 1,09 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a pak se rychle vlije do míchané směsi ethylacetátu (50 ml) , 10% Na2CO3 a solného roztoku. Tato směs se míchá 1 hodinu a pak se oddělí organická vrstva. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 199,7 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 449,3 (MH*).
f) 4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 75 (e):
MS(ES) 447,4 (MH*).
Příklad 76
Příprava 4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)--3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (314 mg, 1,57 mmol) v DMF (7,0 ml) se přidá HOBT (256,7 mg, 1,90 mmol), BOC-leucin (473,2 mg, 1,90 mmol) a EDC (36č,8 mg, 1,90 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se • · « · » · · » · 0 0 · 0 · 000 000* vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml) , 10% Na2C03 (50 ml) a solného roztoku (50 ml) . Směs se míchá 30 minut a potom se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se (Na2S04), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 3 : 97) se získá 434 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 414,5 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinolhydrochlorid
Sloučenina podle příkladu 76 (a) (434 mg, 1,05 mmol) se rozpustí v 4N HCl/dioxanu (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti asi 10 minut.Pak se reakční směs zahustí a suší azeotropickou destilací s toluenem. Aminová sůl (127,6 mg,
0,70 mmol) se pak rozpustí v CH2C12 (4,0 ml) a přidá se DIEA (0,27 ml, 1,54 mmol). Tento roztok se pak rozdělí na dvě poloviny a použije se v následujícím stupni: MS(ES+) 314,4 (MH*) .
c) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) o teplotě 0 °C se přidá acetanhydrid (0,04 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C, potom se zředí CHC13 (50 ml) a promyje se 5% NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH30H : CHC13, 5 : 95) se získá 51,3 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 356,5 (MH*).
d) 4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon • ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 76 (c) : MS(ES + ) 354,4 (MH*).
Příklad 77
Příprava 4-[[Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1-[4-methylpentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [4-methylpentyl] -3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) v
CH2C12 o teplotě 0 °C se přidá p-trifluormethylbenzensulfonylchlorid (105,8 mg, 0,43 mmol). Reakční směs se míchá asi 1,5 hodiny, potom se zředí CHC13 (50 ml), promyje se 5% NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13. 5 : 95) se získá 94,2 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 522,3 (MH*).
b) 4-[[Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-methylpentyl]-3-piperidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 77 (a):
MS(ES+) 520,2 (MH*).
Příklad 78
Příprava 4-[[N“-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol • ·
100
K roztoku sloučeniny podle příkladu 76 (b) (0,35 mmol) v
DMF (2,0 ml) se přidá DIEA (0,13 ml), HOBT (58,2 mg), kyselina 6-chinolinkarboxylová (73,2 mg) a EDC (85,2 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin a potom se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 10% Na2C03 (50 ml) a solného roztoku (50 ml). Tato směs se míchá 30 minut, načež se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3, solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, 5 : 95) se získá 91,8 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 469,4 (MH*).
b) 4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 78 (a):
MS(ES+) 467,4 (MH*).
Příklad 79
Příprava 4- [ [2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl] -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 75 (d) (101,0 mg,
0,50 mmol) v DMF (2,0 ml) se přidá HOBT (82,5 mg, 0,61 mmol), kyselina 2-(3-bifenyl)-4-methylvalerová (161,8 mg, 0,60 mmol) a EDC (116,6 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin a potom se vlije do rychle míchané směsi ethylacetátu (50 ml), 5% NaHCO3 (50 ml) a solného roztoku (50
101 • · · • · · ·
9 9
9 9 9
9
9 9 9 9 ml) . Tato směs se míchá 30 minut, načež se vodná vrstva oddělí a promyje se ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (CH3OH : CHC13, : 98) se získá 72,9 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 451,3 (MH*).
b) 4-[[2-(RS)-[(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 17 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 79 (a): MS(ES+) 449,4 (MH*).
Příklad 80
Příprava 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethyl] -3-piperidinon
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinol
K míchané suspenzi hydrochloridové soli aminu podle příkladu 21 (f) (2,04 g, 5,09 mmol) v CH2C12 (10 ml) se při teplotě místnosti přidá triethylamin (836 μΐ, 6,0 mmol). Pak se k reakční směsi přidá roztok N-[(benzyloxy)karbonyl]-N-methylaminoacetaldehydu (1,25 g, 6,0 mmol) v CH2C12, směs se míchá 2 hodiny, potom se zahustí a uchová ve vakuu 2 hodiny. Zbytek se rozpustí v CH2C12 (15 ml) přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (2,33 g, 11,0 mmol) a směs se míchá přes noc, načež se zředí CHC13 a promyje se H2O a solným roztokem. Chromatografií na sloupci (silikagel, MeOH : CHC13, 3 : 97 a potom 5 : 95) se získá titulní sloučenina, která se přímo • ·
102 · · · * · 9 1
111 111 19 19
111 119 1 19 19 • · · · O · ······ ·ι9 911
19 11 19
119 19 9 1 φ · · 11 použije v dalším stupni; MS(ES+) 555,2 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2- [ (benzyloxykarbonyl) methylamino] ethyl] -3-piperidinon
K roztoku alkoholu podle příkladu 80 (a) (305,9, 0,55 mmol) v bezvodém DMSO (2 ml) se přidá triethylamin (460 μΐ,
3,3 mmol) a komplex SO3.pyridin (266,1 mg, 1, mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až do ukončení reakce indikovaném úplnou spotřebou výchozí složky (lh) pomocí TLC analýzy kdy se směs zředí CHC13 (100 ml) a promyje se směsí solný roztok ; 5% NaHC03 v pměru 1:1. Vodná vrstva se promyje čerstvým CHC13 a spojené organické vrstvy se promyjí 5% NaHCO3 a solným roztokem, potom se vysuší (MgSO4), zfiltrují se, a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (silikagel, CHC13 a potom MeOH : CHC13, 2 : 98)) se získá 131,4 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 553,2 (MH*).
Příklad 81
Příprava 4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 33 (d) v MeOH (30 ml) o teplotě 0 °C se přidá v atmosféře argonu 10% Pd na uhlíku (1,50 g). Směs se pak míchá v atomsféře vodíku za ohřátí na teplotu místnosti až se TLC analýzou zjistí spotřeba výchozí složky (30 minut). Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu, promyje se MeOH a zahuštěním filtrátu se získá 389 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 425,2 (MH*).
·* « • ·
103 « · · · ··· ···« ··« · · · · · · · · • «·· ♦ · ······ «·· ··· « · · · · · · «· · · · · · · ·· t ·
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
K roztoku aminu podle příkladu 81 (a) (0,23 mmol) v
CH^Cl^ (2 ml) se při 0 °C přidá N-methylmorfolin (31 gl, 0,28 mmol) a a-toluensulfonylchlorid (56 mg, 0,29 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí CHC13 (50 ml), promyje se 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltruje se, a zahuštěním se získá 129,3 mg titulní sloučeniny, která se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění: MS(ES+)
579,3 (MH*)
c) 4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 81 (b): MS(ES+) 577,4 (MH*).
Příklad 82
Příprava 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 81 (b) s tím rozdílem, že se použije 2-naftoylchlorid místo a-toluensulfonychloridu: MS(ES+) 579,3 (MH*).
b) 4-[[N~-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
104 • · I · · · · ···· w · · v · · t • · · · · · · · · · · • · · · · · 000000 000 ··· • · 9 · · · · «00«· ·« 0 · 0 0«
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 82 (a) a chromatografií na sloupci se izoluje sloučenina o vyšším R£: MS(ES+) 577,3 (MH*). Chromatografií na sloupci se také vyizoluje diastereomer o nižším Rff: MS(ES+) (MH*) 577,2.
Příklad 83
Příprava 4-[[N“-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3- (2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 81 (b) s tím rozdílem, že se použije benzensulfonylchlorid místo α-toluensulfonychloridu: MS(ES+) 565,3 (MH*).
b) 4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 83 (a):
MS(ES+) 563,4 (MH*).
Příklad 84
Příprava 4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“~(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 81 (a) (0,23 mmol) v
CH2C12 (2 ml) se přidá HOBT (37,6 mg, 0,28 mmol), kyselina
105 to* · to to to · to to • · ···· totototo ··· «· · ···· ·> ··· ··· to · · · to· ····* ·· · ·· ··
3-isochinolinkarboxylová (48,7 mg, 0,28 mmol) a EDC (53,5 mg, 0,28 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10%
Na CO , a solného roztoku (každá složka má objem 50 ml) a směs se míchá 30 minut. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií na sloupci (silikagel, MeOH : EtOAc, 5 : 95) se získá 40,7 mg titulní sloučeniny: MS(ES+)
580,3 (MH*).
b) 4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 84 (a): MS(ES+) 578,1 (MH*).
Příklad 85
Příprava 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon
a) (3RS,4RS) 4-[3-[ (2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1(terč. butoxykarbonyl) amino] pentanoyl ] - 3 -piperidinon
K roztoku aminoalkoholu podle příkladu 21 (d) (434,1 mg,
2,0 mmol) v DMF (5 ml) se přidá HOBT (299,1 mg, 2,2 mmol),
3-(2-pyridyl)fenyloctová kyselina podle příkladu 33 (c) (471,4 mg, 2,2 mmol), a EDC (422,5 mg, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10% Na2CO3 a solného roztoku (každá složka má objem 100 ml) a směs se míchá 30 minut. Pak se vrstvy oddělí a vodná vrstva se paromyje čerstvým EtOAc (100
106 • Λ · · · · · · 4 · · • · · ···· · · · · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ·*·>4 ·· · · · ·· ml). Spojené organické vrstvy sepromyjí 10% Na2C03 a solným roztoke, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahustí se. Chromatografií na sloupci (silikagel, EtOAc) se získá 388 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 412,3 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-3-piperidinol-bis(hydrochlorid)
Roztok sloučeniny podle příkladu 85 (a) v 4N HCl/dioxanu (30 ml) se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti přičemž se pomocí probublávačky s minerálním olejem sleduje uvolňování plynu. Pak se reakční směs zahustí a zbytek se azeotropně vysuší a získá se tak titulní sloučenina, která se přímo použije v následujícím stupni: MS(ES+) 312,3 (MH*).
c) (3RS,4RS)-4- [3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
K roztoku CBZ-leucinu (144,6 mg, 0,55 mmol) v DMF (4 ml) se přidá sloučenina podle příkladu 85 (b) (0,45 mmol), DIEA (173 μΐ, 0,99 mmol), HOBT (73,1 mg, 0,54 mmol) a EDC (106,1 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do rychle míchané směsi EtOAc, 10% Na2CO3 a solného roztoku (každá složka má objem 50 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje čerstvým EtOAc (50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 10% Na2CO3 a solným roztokem, vysuší se (MgSO4), zfiltrují se a zahuštěním se získá titulní sloučenina, která se použije v dalším stupni přímo, bez dalšího čištění: MS(ES+) 559,3 (MH*).
d) 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[(2S)-4-methyl• · ·
107 • ··· · » · ···· · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · ·· ··
2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 85 (c):
MS(ES+) 557.3 (MH*).
Příklad 86
Příprava 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [2- (pyridinylmethoxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [2- (pyridinylmethoxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 85 (c) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 560,3 (MH*).
b) 4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [2- (pyridinylmethoxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 80 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 86 (a): MS(ES+) 558,2 (MH*).
Příklad 87
Příprava 4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [ΝΛ-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1108 • · · · · • · · · · • · · · · ·
- [(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina fenyloctová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 567 (MH*).
b) 4-[[N“-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 87 (a): MS(ES+) 565 (MH*).
Příklad 88
Příprava 4-[[Na-(terč.butoxyoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 46 (h): MS(ES+) 547 (MH*).
Příklad 89
Příprava 4-[(L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonhydrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (i) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 88: MS(ES + ) 447 (MH*) .
Příklad 90
109
Příprava 4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldinová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 604 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 90 (a): MS(ES+) 602 (MH*).
Příklad 91
Příprava 4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino] pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina piperonylová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 597 (MH*).
• · • 0
110
b) 4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrro1idinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 91 (a): MS(ES+) 595 (MH*).
Příklad 92
Příprava 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] - 3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [N“-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fluorbenzoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 571 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 92 (a): MS(ES+) 569 (MH*).
Příklad 93
Příprava 4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinonu
111
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina pikolinová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 554 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 93 (a): MS(ES+) 552 (MH*).
Příklad 94
Příprava 4- [ [Na-(2-nitro-α-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]-pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,23 ml, 1,68 mmol) a potom 2-nitro-α-toluensulfonylchlorid (119 mg, 0,5 mmol). Reakčni směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže skončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/ CH2C12) se získá 95 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 648 (MH*).
112
b) 4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1 [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 94 (a): MS(ES+) 646 (MH*).
Příklad 95
Příprava 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]-pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (274 mg, 0,53 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,26 ml, 1,84 mmol) a potom 8-chinolinsulfonylchlorid (125 mg, 0,55 mmol). Reakční směs se promíchává dokud se TLC analýzou neprokáže skončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CHaOH/ CH2C12) se získá 95 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 640 (MH*).
b) 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 95 (a): MS(ES+) 638 (MH*).
Příklad 96 • · ·
113
Příprava 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1- [ (2S)-4-methyl-2-([(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e-j) s tím rozdílem, že se použije N-CH3-N-BOC-L-leucin místo BOC-L-leucinu a kyselina naftoová místo kyseliny
3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 617 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-ΙΕ (2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 96 (a): MS(ES+) 616 (MH*).
Příklad 97
Příprava 4-[ [Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e-j) s tím rozdílem, že se použije N-CH3-N-BOC-L-leucin místo N-BOC-L-leucinu a kyselina chinaldová místo kyseliny
114 • 0
0000 • 00 · 0
000 000
0
0 0 0
3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 616 (MH*).
b) 4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 97 (a):
MS(ES+) 614 (MH*).
Příklad 98
Příprava 4-[[N®-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) 1.benzyloxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
K roztoku 1,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,4 g, 65 mmol) v CH2C12 (200 ml) se při 0 °C přidá TEA (10 ml, 71,5 mmol) a potom po kapkách benzylchlorformiat (9,8 ml, 68,3 mmol) v CH2C12 (50 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C, 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12, promyje se IN HC1, vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahustí se. Chromatografií zbytku (CH2C12 : hexan, 40 : 60) se 8,0 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 218 (MH*).
b) 1-benzyloxykarbonyl-3,4-epoxy-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (a) (8 g, 36,9 mmol) v CH2C12 (200 ml) se přidá m-CPBA (19 g, 111 mmol).
Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se zahustí a zfiltruje se s petroletherem. Organická vrstva se promyje nasyceným K2CO3 (3krát), vodou, solným roztokem, vysuší se (MgSO4) a zahuštěním se získá čirý, bezbarvý olej,
• ·
115 který se přímo použije v dalším stupn: MS(ES+) 256 (M+Na).
c) 1-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-azido-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (b) (8,6 g, 36,9 mmol) ve směsi methanol : voda (200 ml v poměru 8 : 1) se přidá chlorid amonný (4,0 g, 73,8 mmol) a azid sodný (4,8 g, 73,8 mmol) . Reakční směs se zahřívá 3 hodiny při 50 °C, pak se zahustí, zředí se ethylacetátem a postupně se promyje pufrem o pH 4, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina: 1H NMR (400 MHz, CDC13) 7,35 (m, 5H) , 5,1 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,3-2,9 (m, 6H).
d) 1-benzyloxykarbonyl-3-hydroxy-4-amino-piperidin
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (c) (10 g, 36,9 mmol) v CHaOH (200 ml) se přidá triethylamin (15,4 ml, 110,7 mmol) a potom 1,3-propanthiol (11,0 ml, 10,7 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zahustí a přečištěním chromatografií na sloupci (methanol : ethylacetát, 20 : 80) se získají 3 g titulní sloučeniny:
MS(ES+) 251 (MH*)
e) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzyloxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (d) (3,0 g, 12 mmol) v CH2C12 (300 ml) se přidá BOC-L-leucin (3,1 g, 12,6 mmol), HOBT (1,7 g, 12,6 mmol) a EDC (2,8 g, 15 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, potom se zředí CH2C12, a promyje se 0,5 N HCI, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje
116 • ·* ·· · 9· ·· ···· · · · ···· ··· ···· ···« • ··· · · β ·*·· · ·«· ··· • · · · · · 4
444 44 ·· · 4 4 4 4 se a zahustí, se. Chromatografii zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se 4,8 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 464 (MH*) .
f) (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (e) (3 g, 6,47 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (100 ml v poměru 1:2) se přidá 10% Pd/C. Směs se třepe v Parrově hydrogenátoru asi 2 hodiny při 45 psi. Pak se reakční směs zfiltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získají 2 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 330 (MH*).
h) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (f) (1,6 g, 4,86 mmol) v CH2C12 (200 ml) se přidá CBZ-leucinal (1,8 g, 7,29 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (2,1 g, 9,72 mmol). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHC03, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získají 2 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 563 (MH*).
i) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinolhydrochlorid
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (h) (2 g, 3,6
117 • ·· ·· · ·· *· ···· S · * ··>» • · · ···· ···· • ··· W · · ···· · ·«· ··· • · · a · a · ····· ·· a «· ·« mmol) v methanolu (50 ml) se přidá 4M HC1 v dioxanu (50 ml) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 2,2 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 463 (MH*) .
j ) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (i) (337 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol), potom kyselina fenyloctová (90 mg, 0,66 mmol), EDC (151 mg, 0,78 mmol) a HOBT (89 mg, 0,66 mmol) . Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud TLC analýzou se neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 273 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 581 (MH*).
k) 4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-piperidinon
K roztoku sloučeniny podle příkladu 98 (j) (270 mg, 0,46 mmol) v DMSO (2,5 ml) se přidá TEA (0,39 ml, 2,8 mmol) a komplex pyridinu a oxidu sírového (223 mg, 1,4 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený NaHCO3. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií zbytku (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 220 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 579 (MH*).
Příklad 99
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-piperidinonu • ·
118
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-terc .butoxykarbonyl-3-piperidinol
K roztoku aminoalkoholu podle příkladu 21 (d) (320 mg,
1,48 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (415 mg, 1,85 mmol), HOBT (210 mg, 1,55 mmol) a EDC (355 mg, 1,85 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HC1, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organický podíl se vysuší (MgSO4) zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 10 : 90) se získá 573 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 465 (MH+).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol-bis(hydrochlorid)
Ke sloučenině podle příkladu 99 (a) (570 mg, 1,22 mmol) methanolu (10 ml) se přidá 4 M HC1 v dioxanu (10 ml) . Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 536 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 365 (MH*).
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol jsz'X. V» V -ic·; ~ pí i p pri Ť TI A ppp ϊ A — 3. — MM { p } ·
d) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -i-[Í2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3119
9) *
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 99 (c): MS(ES + ) 596 (MH*).
Příklad 100
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 99 (c) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu: MS(ES+) 598 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 100 (a) : MS(ES+) 596 (MH*).
Příklad 101
Příprava 4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2R) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3piperidinol • · · » · · ·
120
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu: MS(ES+) 581 (MH*).
b) 4-[[N~-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 101 (a):
MS(ES+) 579 (MH*).
Příklad 102
Příprava 4- [ [Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije CBZ-D-leucinal místo CBZ-L-leucinalu a kyselina 4-imidazoloctová místo kyseliny fenyloctové: MS(ES+) 571 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 102 (a):
MS(ES+) 570 (MH*).
Příklad 103
121 • · • ·
Příprava 4-[[ΝΛ-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl). ] amino] pentyl] -3piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-imidazoloctová místo kyseliny fenyloctové: MS(ES+) 571 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 103 (a): MS(ES+) 570 (MH*).
Příklad 104
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[
-(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-j) s tím rozdílem, že se použije kyselina isonikotinová místo kyseliny fenyloctové: MS(ES+) 568 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3122
-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 104 (a):
MS(ES+) 566 (MH*).
Příklad 105
Příprava 4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím že se použije sloučenina podle příkladu 98 (e):
MS(ES) 462 (MH*).
Přiklad 106
Příprava 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1- (benzyloxykarbonyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(L-leucinyl)amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinolhydrochlorid
K produktu podle příkladu 98 (e) (1,5 g, 3,2 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4 M HC1 v dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, zahustí se a získá se tak 1 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 364 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol) a potom 8-chinolinsulfonylchlorid (150 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže e · 9 « ·
123 dokončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 250 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 555 (MH*) .
b) 4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1- (benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 106 (b):
MS(ES+) 533 (MH*).
Příklad 107
Příprava 4-[[N®-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,31 ml, 2,2 mmol) a potom hydrochlorid kyseliny 4-pyridyloctové (89 mg, 0,66 mmol) , EDC (151 mg, 0,78 mmol) a HOBT (89 mg, 0,66 mmol) . Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 213 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 483 (MH*).
b) 4-[[N®-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- (benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 107 (a): MS(ES+) 481 (MH*).
124
Příklad 108
Příprava 4-[[N®-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino] -1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (250 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,22 ml, 1,58 mmol) a potom kyselina 4-imidazoloctová (107 mg, 0,66 mmol), EDC (151 mg, 0,78 mmol) a HOBT (89 mg, 0,66 mmol) . Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce-. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 213 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 472 (MH*) .
Jb) [ [N“- (4-imidazolačetyl) -L-leucinyl] amino] -1- (beazyloxykařbonyl) -3-pi'peridinon
Titulní sloučenina še připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije Šloučenina podle příkladu 108 (aj : MS(ES + ) 4-70 (MH*) .
Příklad 109
Příprava 4-[[N®-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l- (benzyloxykarbonyl)-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- (benzyloxykarbonyl) - 3-piperidinol
K roztoku produktu podle příkladu 106 (a) (100 mg, 0,25 mmol) v CH2C1& (10 mí) se přidá TEA (0,05 ml, 0,38 mmol) a • · ·
125
potom kyselina isonikotinová (33 mg, 0,26 mmol), EDC (61 mg, 0,31 mmol) a HOBT (35 mg, 0,26 mmol) . Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 100 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 469 (MH*).
b) 4-[[N“-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 109 (a):
MS(ES+) 467 (MH*).
Příklad 110
Příprava l-benzyl-4- [ [N“~(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(terč.butoxyoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (f) (2 g, 6,34 mmol) v CH2C12 (100 ml) se přidá benzylaldehyd (0,82 ml, 7,6 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 0,5 hodiny, načež se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (3,36 g, 15,9 mmol) . Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci ( methanol : CH2C12, 5 : 95) se získají 2 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 406 (MH*).
b) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[(L-leucinyl)amino]-3pyrrolidinol-bis(hydrochlorid) • ·
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (a) (2 g, 4,9 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá 4M HC1 v dioxanu (20 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zahuštěním se získá 1,4 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 306 (MH*).
c) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(3-isochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (250 mg, 0,66 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,23 ml, 1,65 mmol) a potom kyselina 3-isochinolinkarboxylová (132 mg, 0,69 mmol),
EDC (158 mg, 0,82 mmol a HOBT (94 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou nezjistí ukončení reakce.
Zpracováním a chromatografií (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 461 (MH*).
d) l-benzyl-4-[N®-(3-isochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 110 (c):
MS(ES+) 459 (MH*).
Příklad 111
Příprava l-benzyl-4-[[N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu • · • φ
127 φ · · φφφ
110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina
3,4-dichlorbenzoová místo kyseliny isochinolinkarboxylové:
MS(ES + ) 478 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[N“~(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 111 (a):
MS(ES+) 476 (MH*).
Příklad 112
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[ [N“~(terč.butoxyoxykarbonyl)-Lleucinyl] aminomethyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (e) s tím rozdílem, že se použije N-CH3-BOC-L-leucin BOC-L-leucinu: MS(ES+) 464 (MH*).
b) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[(L-leucinyl]aminomethyl]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (f) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (a):
MS(ES+) 330 (MH*).
c) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu ♦ ·
128 • · 4·· 4444 <444 4444
444 4 4 44444 4 444 444 • 4 4 4 · · •4 44 4 44 44
110 (a-c) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (fc>) a kyselina 2-naftoová místo kyseliny isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 474 (MH*).
d) l-benzyl-4-[ [N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 112 (c) :
MS(ES+) 472 (MH*).
Příklad 113
Příprava l-benzyl-4-[ [Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 112 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny naftoové: MS(ES+) 475 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 113 (b) : MS(ES+) 473 (MH*).
Příklad 114
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
129
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“~(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 461 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Ne-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 114 (a):
MS(ES+) 459 (MH*).
Příklad 115
Příprava l-benzyl-4-[[ΝΛ-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina piperinová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 454 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 115 (a):
MS(ÉS+) 452 (MH*).
Příklad 116
130 ·· ·
Příprava l-benzyl-4-[ [N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fluorbenzoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 428 (MH*) .
b) l-benzyl-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 116 (a):
MS(ES+) 426 (MH*).
Příklad 117
Příprava l-benzyl-4-[[N®-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]-amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(6-hydroxy-2-naftylkarbony1)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-hydroxy-2-naftoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 476 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[N®-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46
131 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 117 (a): MS(ES+) 474 (MH*).
Přiklad 118
Příprava l-benzyl-4-[ [N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[ [N~-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-naftoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 460 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 118 (a):
MS(ES+) 458 (MH*).
Příklad 119
Příprava l-benzyl-4-[ [Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 6-chinolinkarboxylová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 461 (MH*).
132
b) l-benzyl-4-[ [N“-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 119 (a):
MS(ES+) 459 (MH*).
Příklad 120
Příprava l-benzyl-4- [ [N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije hydrochlorid kyseliny 4-imidazoloctové místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 414 (MH*).
b) l-benzyl-4- [ [N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 120 (a): MS(ES + ) 412 (MH*) .
Přiklad 121
Příprava l-benzyl-4- [ [Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol ·· ·
133 ·· ··· ···· • · ···· ···· ··« · · « ·«·· · ··· «·· • · · · · · ··· ·· · ·· ··
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina isonikotinová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 411 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[N“-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 121 (a): MS(ES+) 409 (MH*).
Příklad 122
Příprava 4-[[N“-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzyloxykarbonyl-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 46 (e):
MS(Es) 448 (MH*).
Příklad 123
Příprava 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-Lleucinyl] amino] -1- [ (2R) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 47 (b) a také s tíín, že se použije CBZ-D-leucinal místo
CBZ-leucinalu: MS(ES) 584 (MH*).
134
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připrav způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 123 (a):
MS(ES+) 582 (MH*).
Příklad 124
Příprava 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2- [ [(terč.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-Lleucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (terč .butoxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 123 (a) s tím rozdílem, že se použije že se použije BOC-L-leucinal místo CBZ-D-leucinalu: MS(ES) 550 (MH*).
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(terč.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připrav způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 124 (a):
MS(ES+) 548 (MH*).
Příklad 125
Příprava 4-[[N~-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-(amino]pentyl]-3-pyrrolidinonbis(hydtochloridu) • · ·
135
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (i) s tím, že se použije sloučenina příkladu 124 (b) : MS(ES+) 448 (MH*).
Příklad 126
Příprava 4-[[N“-(2-methylpropoxy)karbony1]-L-leucinyl] amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (274 mg, 0,53 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,26 ml, 1,84 mmol) a potom isobutylchlorformiat (0,075 ml, 0,55 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 78 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 549 (MH*).
b) 4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 126 (a):
MS(ES+) 547 (MH*).
Příklad 127
Příprava 4-[[Na-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl] amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
··
9 9 9
9 9 9 9
136 • ·· ·· · · • « · • ··· • · ·« * *·
a) (3RS,4RS)-4- [ [N~-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 se přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom methylisothiokyanatan (0,03 ml, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografii na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 59 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 522 (MH*).
b) 4-[[N“~(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 127 (a):
MS(ES+) 520 (MH*).
Příklad 128
Příprava 4-[[Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino] pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) pe přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom benzylisokyanatan (0,06 ml, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce.
• ·
137 • · · · · · · ····· * © · ·· · ·
Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 59 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 582 (MH*).
fc>) 4-[[N®-(fenylmethylamino)karbonyl] -L-leucinyl]amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 128 (a):
MS(ES+) 580 (MH*).
Příklad 129
Příprava 4-[[N®-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 46 (i) (250 mg, 0,48 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,14 ml, 1 mmol) a potom 3,4-dichlorfenylisokyanatan (95 mg, 0,5 mmol). Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 240 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 636 (MH*).
b) 4-[[N®-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 129 (a):
138 • · · · • · · · • · · · · »·· · ··· ···
MS(ES+) 634 (MH*).
Příklad 130
Příprava l-benzyl-4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (250 mg, 0,66 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,19 ml, 1,3 mmol) a potom 3,4-dichlorfenylisokyanatan (130 mg, 0,69 mmol).
Reakční směs se míchá dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 240 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 493 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 130 (a):
MS(ES+) 491 (MH*).
Příklad 131
Příprava 4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS, 4RS) -4- [ [N~- (1,2,3,4-tetPiahydro-6-chinolinkarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4řrmethyl-2-amino] pentyl] -3-pyrrolidinol • 0
139 • 000 00* 00* *0* *00* *0* * *** 0 * * **** * *0* ** 0 * * * * ·
0*000 0* 0 ·* *0
K roztoku sloučeniny podle příkladu 65 (a) (2,2 g, 3,6 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1:2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se třepe v Parrově hydrogenátoru 2 hodiny při asi 5 psi. Pak se reakční směs zfiltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 1,73 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 474 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[[N“~(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl] amino] pentyl] -3-pyrrolidinol
K roztoku produktu podle příkladu 131 (a) (300 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,69 mmol) a potom p-toluensulfonylchlorid (127 mg, 0,66 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 260 mg titulní sloučeniny: MS (ES+) 628 (MH*) .
c) 4-[ [N“~(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl]amino] pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 131 (b) : MS(ES + ) 626 (MH*) .
Příklad 132
Příprava 4-[ [N“-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(acetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolin140 • · « · · ····· ·· · karbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 131 (b) s tím rozdílem, že se použije acetylchlorid místo p-toluensulfony1chloridu: MS(ES+) 516 (MH*).
b) 4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 132 (a): MS(ES+), 514 (MH*).
Příklad 133
Příprava 4- [ [N~-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-4-methyl-2-amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 92 (a) (1,9 g, 3,3 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1 : 2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se třepe, v Parrově hydrogenátoru 2 hodiny při asi 5 psi. Pak se reakční směs zfiltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 1,2 g titulní sloučeniny: MS(ES+) 437 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4-[[N“~(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku produktu podle příkladu 133 (a) (250 mg, 0,57
141 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,63 mmol) a potom acetylchlorid (0,04 ml, 0,6 mmol). Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH/CH2C12) se získá 190 mg titulní sloučeniny: MS (ES+)
479 (MH*).
c) 4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se získá způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 133 (b):
MS(ES+) 477 (MH*).
Příklad 134
Příprava 4- [ [N“-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S) -4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) s tím rozdílem, že se použije p-toluensulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS(ES+) 591 (MH*).
b) 4-[[N~-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]--3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 134 (a): MS(ES+), 589 (MH*).
• · • · • · ·
142
Příklad 135
Příprava 4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (methansulfonyl)amino]pentyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (methansulfonyl) amino] pentyl] -3pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) s tím rozdílem, že se použije methansulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS(ES+) 515 (MH*).
b) 4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)4-methyl-2- [ (methansulfonyl) amino]pentyl] --3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 135 (a): MS(ES+), 513 (MH*).
Příklad 136
Příprava 4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(α-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N®- (4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(α-toluensulfonyl)amino]pentyl] -3pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 133 (b) s tím rozdílem, že se použije a-toluensulfonylchlorid místo acetylchloridu: MS(ES+) 591 (MH*).
b) 4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)4-methyl-2-[(α-toluensulfonyl)amino]pentyl]--3-pyrrolidinon • 4
143
4 4 4 · · · ····
4·· 4444 4 4 4 4
444 44 4 4444 4 444 444
4 4 4 4 · ·
44444 44 4 44 44
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 135 (a): MS(ES+), 589 (MH*).
Příklad 137
Příprava 1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (a) s tím rozdílem, že se použije fenylacetaldehyd místo benzaldehydu: MS(ES+) 420 (MH*).
b) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[(L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinolhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 137 (a): MS(ES+), 320 (MH*).
c) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 110 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fluorbenzoová místo kyseliny 3-isochinolinkarboxylové: MS(ES+) 442 (MH*).
d) 1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrboliáinon
144
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 137 (c): MS(ES + ) 440 (MH*).
Příklad 138
Příprava 1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-chinoliny1karbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 137 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 4-fluorbenzoové : MS(ES+) 475 (MH*).
b) 1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 138 (a): MS(ES+), 473 (MH*).
Příklad 139
Příprava 1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 137 (c) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-naftoová místo kyseliny 4-fluorbenzoové : MS(ES+) 474 (MH*).
145 t>) 1- (2-fenethyl) -4- [ [N~- (2-naftylkarbonyl) -Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 139 (a): MS(ES+), 472 (MH*).
Příklad 140
Příprava 1-(2-fenethyl)-4-[[N“~(α-toluensulfonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 131 (b) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 137 (b) a α-toluensulfonylchlorid místo p-toluensulfonylchloridu: MS(ES+) 474 (MH*).
b) 1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 140 (a): MS(ES+), 472 (MH*).
Příklad 141
Příprava 1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl) -Lleucinyl] amino] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-(2-fenethyl)-4-[[N~-(2-nitro-a-toluensulfonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
146
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 140 (a) s tím rozdílem, že se použije 2-nitro-of-toluensulfonylchlorid místo α-toluensulfonylchloridu: MS(ES+) 519 (MH*).
b) 1-(2-fenethyl)-4-[[N“-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 141 (a): MS(ES+), 517 (MH*).
Příklad 142
Příprava 4-[[N“-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (4-pyridinylkarbonyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon
a) (3RS,4RS)-4- [ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-(amino)pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 87 (a) (1 g, 1,76 mmol) ve směsi methanol : ethylacetát (200 ml v poměru 1:2) se přidá 10% Pd na uhlíku. Směs se umístí do Parrova hydrogenátoru na 2 hodiny při asi 45 psi. Pak se reakční směs zfltruje pomocí CH2C12 přes vrstvu celitu a zahuštěním se získá 740 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 433 (MH*).
a) (3RS,4RS)-4-[ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2- [ [(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 142 (a) (247 mg, Q<57 • ·
147
mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá kyselina isonikotinová (74 mg, 0,6 mmol) a potom EDC (137 mg, 0,7 mmol) a HOBT (81 mg, 0,6 mmol). Reakčni směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou neprokáže dokončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/CH2C12) se získá 180 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 538 (MH*).
c) 4-[[N“~(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2- [ [ (4-pyridinylkarbonyl) amino]pentyl] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 142 (b):
MS(ES+) 536 (MH*).
Příklad 143
a) (3RS,4RS)-4-[[(Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(p-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 142 (a) (247 mg, 0,57 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,1 ml, 0,7 mmol) a potom p-toluensulfonylchlorid (114 mg, 0,6 mmol). Reakčni směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou nepotvrdí ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (5 % CH3OH/ CH2C12) se získá 300 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 587 (MH*).
b) 4-[[(Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 143 (a) : MS (ES+) 585 (MH*) . A• · ·
148
Příklad 144
Příprava 4-[[N“~(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N~-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 142 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-imidazoloctová místo kyseliny isonikotinové: MS(ES+) 541 (MH*).
b) 4-[[N~-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (4-imidazolacetyl) ] amino]pentyl] -3---pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 144 (a): MS(ES+) 539 (MH*).
Příklad 145
Příprava 4-[(4-fenoxybenzoyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[(4-fenoxybenzoyl)]amino]-1--[{2S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e-g) s tím rozdílem, že se použije kyselina 4-fenoxybenzoová místo CBZ-leucinu ve stupni 1 (e): MS(ES+) 546,3 (ΜΗ*), 568,2 (M+Na).
149
b) 4-[(4-fenoxybenzoyl)amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2[[ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanyl]-3--pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (h) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 145 (a) : MS(ES + ) 544,2 (MH*).
Příklad 146
Příprava l-benzyl-4-[[Na-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (383 mg, 0,91 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,25 ml, 1,81 mmol) a potom benzaldehyd (0,11 ml, 1,1 mmol) . Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (423 mg, 2 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti načež se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHC03, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získá 210 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 441 (MH*)
b) l-benzyl-4-[[N~-[(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 146 (a) : MS(ES+) 439 (MH*).
Příklad 147
150
····· · ··· ··· • · · · • · · · ·
Příprava 1-(2-naftylmethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-naftylmethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 2-naftaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 491 (MH*).
b) 1-(2-naftylmethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 147 (a) : MS(ES+) 489 (MH*).
Příklad 148
Příprava 1-(3-kyanbenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(3-kyanbenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 3-kyanbenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 466 (MH*).
b) 1-(3-kyanbenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu • · · · · ·
151 ··
I ·
I · • · · ·· · • * » · » · • · · (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 148 (a) : MS(ES+) 464 (MH*).
Příklad 149
Příprava 1-(3-amidobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(3-amidobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 148 (a) (160 mg, 0,34 mmol) v DMSO (4 ml) se přidá H2O2 (0,5 ml) a potom 29 mg K2CO3. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zředí ethylacetátem, promyje se vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS(ES+) 484 (MH*).
b) 1-(3-amidobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 149 (a): MS(ES+) 482 (MH*).
Příklad 150
Příprava 1-(3-nitrobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(3-nitrobenzyl)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 3-nitrobenzaldehyd místo
152 ·· · · • · · • · · · • · ··« >· • · · • · · • · · · • >
·· ·· • · · · • · · · • « * ··· • ·
99 benzylaldehydu: MS(ES+) 486 (MH*).
b) 1-(3-nitrobenzyl)-4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 150 (a): MS(ES+) 484 (MH*).
Příklad 151
Příprava 1-(2-nitrobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-nitrobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 2-nitrobenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 486 (MH*).
b) 1-(2-nitrobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 151 (a) : MS(ES+) 484 (MH*).
Příklad 152
Příprava 1-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
153
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 4-kyanbenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 466 (MH*).
b) 1-(4-kyanbenzyl)-4-[[ΝΛ-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 152 (a) MS(ES+) 464 (MH*).
Příklad 153
Příprava 1-(4-brombenzyl)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(4-brombenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije brombenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 520 (MH*).
b) 1-(4-brombenzyl)-4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 153 (a) MS(ES+) 518 (MH*).
Příklad 154
Příprava l-fenethyl-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
154 • · «· ·· · • · · · * ♦ · * · · ·
a) (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije fenylacetaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 455 (MH*).
b) l-fenethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 154 (a): MS(ES+) 453 (MH*).
Příklad 155
Příprava 1-(3-aminobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
Ke sloučenině podle příkladu 150 (b) (20 mg, 0,04 mmol) v ethanolu (2 ml) se přidá SnCl2 (20 mg, 0,1 mmol) a potom Na2CO3 (8 mg, 0,08 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHC03, vodou, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) a zahuštěním se získá titulní sloučenina: MS(ES+) 454 (MH*).
Příklad 156
Příprava 1-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS) -1- (3-benzylqjxybenzyl) -4- [ [Na- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
155 • >· ·
- jTitulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu
146 Oá) s tím rozdílem, že se použije 3-benzyloxybenzaldehyd ’ )·- místío benzylaldehydu: MS(ES+) 547 (MH*) .
b) 1-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 156 (a) MS(ES+) 545 (MH*).
Příklad 157
Příprava 1-(3-hydroxybenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinyImethpxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] - 3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(3-hydroxybenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije 3-hydroxybenzaldehyd místo benzylaldehydu: MS(ES+) 457 (MH*).
b) 1-(3-hydroxybenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 157 (a) MS(ES+) 455 (MH*).
Příklad 158
Příprava 1-ethyl-4- [ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
156 ··* » 9 · »· ·
a) (3RS,4RS)-l-ethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 mmol) v DMF (10 ml) se přidá bromethan (0,06 ml, 0,85 mmol), Na2CO3 (393 mg, 2,84 mmol) a katalytické množství Kl. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí ethylacetátem, promyj» se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografii ( 20 % CH3OH : CH2C12) se získá 120 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 379 (MH*).
b) l-ethyl-4-[ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 158 (a) MS(ES+) 377 (MH*).
Příklad 159
Příprava l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonýl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-cyklopropylmethyl-4-[[N“-(4-pyridinylmethóxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (300 mg, 0,71 mmol) v DMF (10 ml) se přidá brommethylcyklopropan (0,08 ml, 0,85 mmol), Na2CO3 (393 mg, 2,84 mmol) a katalytické množství Kl. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografii ( 20 % CH3OH : CH2C12) se získá 12Q mg titulní sloučeniny:
MS(ES+) 405 (MH*).
157
b) l-cyklopropylmethyl-4-[ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 159 (a): MS(ES + ) 403 (MH*) .
Příklad 160
Příprava 1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (383 mg, 0,91 mmol) v DMF (10 ml) se přidá hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (158 mg, 1,1 mmol), Na2C03 (250 mg, 1,81 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCOs, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4) , zahustí se a chromatografií (25 % CH3OH : CH2C12) se získá 150 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 422 (MH*).
b) 1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 160 (a): MS(ES+) 420 (MH*).
Příklad 161
Příprava 1-(2-morfolinoethyl)-4-[[N®-(4-pyridinyl158 methoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] - 3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-1-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 47 (b) (400 mg, 0,95 mmol) v DMF (10 ml) se přidá hydrochlorid N-(2-chlorethyl)morfolinu (194 mg, 1,1 mmol), Na2CO3 (525 mg, 3,8 mmol) a katalytické množství KI. Reakční směs se zahřívá 6 hodin při teplotě zpětného toku a potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHC03, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zahustí se a chromatografií (10 % CH3OH : CH2C12) se získá 80 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 464 (MH*).
b) 1-(2-morfolinoethyl)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 161 (a) : MS(ES+) 462 (MH*).
Příklad 162
Příprava 1-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N~-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol-bis (hydrochlorid)
- Λ
... . Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkládu 47 (a-b) s tím rozdílem, že se použije N-(2-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leuoin místo N- (4-pyridylmethoxykarbonyl) -L-leucinu: MS(ES+) 351 (MH*).
• ·
159 · · ♦ · t • 000 *
b) (3RS,4RS)-1-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 162 (b) (200 mg,
0,47 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,08 ml, 0,57 mmol) a potom 3-brombenzylaldehyd (0,07 ml, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (120 mg, 0,57 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získá 210 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 521 (MH*).
c) 1-(2-brombenzyl)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 162 (c): MS(ES+) 519: (MH*).
Příklad 163
Příprava 4-[[N“~(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije CBZ-leucinal místo benzylaldehydu: MS(ES+) 584 (MH*).
160
b) 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]
-3 -pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 163 (a) MS(ES+) 582 (MH*).
Příklad 164
Příprava 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]aťhino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl] pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl] pentyl] -3 -pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 146 (a) s tím rozdílem, že se použije N-methyl-CBZ-leucinal místo tíienzylaldehydu: MS(ES+) 598 (MH*) .
I
b) 1 4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl] pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 164 (a) MS(ES+) 596 (MH*).
Příklad 165
Příprava 4-[[N“-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]161
I·· pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 162 (a): MS(ES+) 584 (MH*).
b) 4-[[N®-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 165 (a) MS(ES+) 582 (MH*).
Příklad 166
Příprava 4-[[N®-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4- [ [N®-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino] pentyl] -3-pyrrolidinol-bis (hydrochlorid)
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 162 (a) s tím rozdílem, že se použije N-(3-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin místo N-(2-pyridylmethoxykarbonyl)-Lleucinu: MS(ES+) 351 (MH*).
b) (3RS,4RS)-4- [ [N®-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L162 ·♦ leucinyl] amino] -l- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 165 (a) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 166 (a) : MS(ES+) 584 (MH*).
c)- 4- [ [N®- (3-pyridinylmethoxy) karbonyl) -Lleucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 166 (b) : MS(ES+) 582 (MH*) .
Příklad 167
Příprava 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] -pentyl] -3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (h) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 1 (f): MS(ES+) 583 (MH*).
b) 4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino] pentyl]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu
163 ···· * · · ···· • « · 4 · · · 4 · · · • 444 · · · ···· 4 4·· ··· • * · β 4 · · • · · · · · 4 4 44 44 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 167 (a): MS(ES+) 581 (MH*).
Příklad 168
Příprava 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinonu
a) 1-terc.butoxykarbonyl-trans-3-aminomethyl-4-hydroxypyrrolidin
Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (b) (2,3 g, 12,4 mmol) v methylaminu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 48 hodin, potom se zahustí, zředí se ethylacetátem, a promyje se nasyceným NaHC03, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (20 % CH3OH : ethylacetát) se získá 424 mg titulní sloučeniny: MS(ES) 116 (MH*-Boc).
b) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]aminomethyl]-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (a) (420 mg, 94 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá N-(4-pyridylmethoxykarbonyl)-L-leucin (545 mg, 2,04 mmol), HOBT (276 mg, 2,04 mmol) a EDC (446 mg, 2,33 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí CH2C12 a promyje se 0,5 N HCI, nasyceným NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší (MgSO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografii zbytku na sloupci (MeOH : CH2C12, 5 : 95) se získá 600 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 465 (MH*)
c) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L• · · · · ·
164 leucinyl] aminomethyl] -3-pyrrolidinol-bis (hydrochlorid)
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (b) (600 mg, 1,3 mmol) v methanolu (10 ml) se přidá 4M HCI v dioxanu (10 ml). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahuštěním získá 608 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 365 (MH*) .
d) (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 170 (c) (325 mg, 0,74 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá TEA (0,21 ml, 1,49 mmol) a potom CBZ-leucinal (405 mg, 1,63 mmol) . Reakčni směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá triacetoxyhydridoboritan sodný (392 mg, 1,85 mmol). Reakčni směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným NaHCO3, solným roztokem, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci (methanol : CH2C12, 5 : 95) se získá 120 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 598 (MH*).
e) 4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl]-3 -pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 170 (d):
MS(ES+) 596 (MH*).
Příklad 169
Příprava l-benzyl-4-[[Ne-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L• ·
-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
K roztoku sloučeniny podle příkladu 110 (b) (500 mg, 1,32 mmol) v CH2C12 (20 ml) se přidá TEA (0,64 ml, 4,62 mmol) a potom 2-nitro-a-toluensulfonylchlorid (327 mg, 1,38 mmol) . Reakční směs se míchá tak dlouho, dokud se TLC analýzou nepotvrdí ukončení reakce. Zpracováním a chromatografií na sloupci (10 % CH3OH : CH2C12) se získá 100 mg titulní sloučeniny: MS(ES+) 505 (MH*).
b) l-benzyl-4- [ [N“~(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 171 (a):
MS(ES) 503 (MH*).
Příklad 170
Příprava l-benzyl-4-[ [Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) s tím rozdílem, že se použije benzensulfony1chlorid místo 2-nitro-a-toluensulfonylchloridu: MS(ES+) 446 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(4-fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinon • 9
9
9 9
999
166
99 1 • ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 172 (a) : MS(ES+) 444 (MH*).
Příklad 171
Příprava l-benzyl-4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N~-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) s tím rozdílem, že se použije a-toluensulfonylchlorid místo 2-nitro-0í-toluensulfonylchloridu: MS(ES+) 460 (MH*) .
b) l-benzyl-4-[[Na-(α-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 173 (a) : MS(ES+) 458 (MH*).
Příklad 172
Příprava l-benzyl-4-[[N“-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 169 (a) s tím rozdílem, že se použije 2-naftalensulfonylchlorid místo 2-nitro-a-toluensulfonylchloridu: MS(ES+) 496 • · ·
167
(ΜΗ*).
b) l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 46 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 174 (a): MS(ES+) 494 (MH*).
Příklad 173
Příprava l-benzyl-4-[ [N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(L-leucinyl)amino]-3piperidinolhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (h-i) s tím rozdílem, že se použije benzaldehyd místo CBZ-leucinalu: MS(ES+) 320,3 (MH*).
b) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“~(2-naftylkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (j) s tím rozdílem, že se použije kyselina 2-naftoová místo kyseliny fenyloctové: MS(ES+) 474,1 (MH*).
c) l-benzyl-4-[[N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 176 (c): MS(ES+) 472,3 (MH*).
168
Příklad 174
Příprava l-benzyl-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-Lleucinyl]amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 173 (b) s tím rozdílem, že se použije kyselina chinaldová místo kyseliny 2-naftoové: MS(ES+) 475,3 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 177 (a) : MS(ES+) 473,3 (MH*).
Příklad 175
Příprava l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinonu
a) (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylsulfonyl) -Lleucinyl]amino]-3-piperidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 172 (a) s tím rozdílem, že se použije sloučenina podle příkladu 173 (a): MS(ES+) 510,3 (MH*).
b) l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon • ·
169 • · · • · · • · · · · · fc ·
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 98 (k) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 178 (a) : MS(ES+) 508 (MH*).
Příklad 176
Příprava 4- [ [Na- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] aminomethyl] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
a) (3RS,4RS)-4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 1 (e-g) s tím rozdílem, že se ve stupni 1 (e) a 1 (g) použije N-methyl-CBZ-leucin místo CBZ-leucinu: MS(ES+) 625,3 (ΜΗ*), 647,3 (M+Na).
b) 4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1- [(2S) -4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinonu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 3 (b) s tím, že se použije sloučenina podle příkladu 176 (a): MS(ES+) 623,4 (M+H), 645,4 (M+Na).
Příklady 177-198
Obdobnými způsoby jaké jsou uvedeny v příkladech 1-176 se připraví následující sloučeniny.
• · · • · • ·
170
Příklad
Název
177 (3RS,4RS)-4- [ (2S)-4-methyl-2-(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
4-[(2S)-4-methyl-2-(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon
178 (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(α-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol
4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(a-toluensulfony1)amino]ethyl]-3-pyrrolidinon
179 (3RS,4RS)-4- [ [N“-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-pyrrolidinol
4-[[N“-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3pyrrolidinon
180 (3RS,4RS)-4-[[N“-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-pyrrolidinol
4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-pyrrolidinon
181 (3RS,4RS)-4-[[N~-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol
4-[[N~-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinon
171 ·· · • · • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · • · © · · · · ·
182 (3RS,4RS)-4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-benzoyl-3 -pyrrolidinol
4-[[N~-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3 -pyrrolidinon
183 (3RS, 4RS)-4-[[N“~(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon
184 lithná sůl 4-[[N“~(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinonu
185 lithná sůl l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinonu
186 (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N~-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol l-benzyl-4-[[Na-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
187 (3RS,4RS)-4-[ [N“-(4-karboxymethyl)benzoyl]-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol
4-[[N~-(4-karboxymethyl)benzoyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3• · ··· · · ··
pyrrolidinon
188 (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol l-fenethyl-4-[[N“-(2-amino-a-toluensulfonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon
189 (3RS,4RS)-4- [ [Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol
4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-benzoyl-3piperidinon
190 (3RS, 4RS)-4-[ [N“-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol
4-[[N“-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon
191 (3RS,4RS)-4-[ [Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol
4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon
192 (3RS,4RS)-4-[ [ (2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol
4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]--3piperidinon • · • ·
173
193 (3RS,4RS)-4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[3(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
194 (3RS,4RS)-4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl) ] -3piperidinol
4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl] amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
195 (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
196 (3RS,4RS)-4-[ [N“-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[ [Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
197 (3RS,4RS)-4-[[N~-(methansulfonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[ΝΛ-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
198 (3RS,4RS)-4-[ [N~-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl] 174 • ·· ·· « ·· ·· ···· · · · ···· • · · ···· ···· • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · ·· ·· amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol
4-[[N®-(4-fluorfenylsulfony1)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon
Výše uvedený popis a příklady plně popisují přípravu a použití sloučenin podle vynálezu. Nicméně vynález není jednotlivými provedeními uvedenými výše nijak omezen, ale zahrnuje všechny modifikace podle přiložených patentových nároků. Různé práce v časopisech, patenty a další publikace uváděné v tomto popisu jsou vztaženy k současnému stavu v oboru a jsou včleněny do tohoto textu odkazem jako by byly uvedeny v plném znění.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Sloučenina vzorce (I)
    S'”· ýj (i) ve kterém:
    A znamená C(0) nebo CH(OH);
    R1 znamená
    R*
    Ar nebo
    R2 znamená skupinu zahrnující H, Ci_ealkyl, C3_ecykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-Co_ealkyl, Het-Co_salkyl, RSC(O)-, RsC(S)-, RsSO2-, RsOC(O)-, RsR’NC(O)-, RsR'NC(S)-, adamanty1-C(0), nebo
    R r7/NYZ'
    R3
    R'' znamená skupinu zahrnující H, Ciealkyl, Ar-Co_salkyl, nebo Het-CQ_ealkyl;
    176 «·· «·· ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· · ·· ·· • · · · • · · · ··· »·ο • · ·· ·4
    R' '' znamená skupinu zahrnující H, C «.alkyl,
    C cykloalkyl-C alkyl, Ar-C alkyl, nebo Het-C alkyl;
    každý R3 nezávisle znamená skupinu zahrnující H,
    C aikenyl, C alkinyl, Het, Ar nebo C alkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'z, R'NC(O)OR5, CO2R',CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
    R4 znamená skupinu zahrnující H, Ci_salkyl, C3_scykloalkyl-Co_ealkyl, Ar-Co_salkyl, Het-CQ_ «.alkyl, RSC(O)-, R5C(S)-, RsSO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, RsR'NC(S)-, R'HNCH(R')C(0)-, nebo R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-;
    každý R5 nezávisle znamená skupinu zahrnující C3_«.cykloalkyl-CQ_«.alkyl, Ar-CQ_ «.alkyl, Het-CQ_«.alkyl, Ar-CQ_salkoxy, Het-CQ_salkoxy, nebo C -C alkyl s případnou substitucí OR', SR', NR'z, R'NC(O)RS, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het nebo Ar;
    R6 znamená skupinu zahrnující H, C3_«.alkyl, Ar-CQ_«_ alkyl, nebo Het-Co_«_ alkyl a R7 znamená skupinu zahrnující H,
    C alkyl, C cykloalkyl-C alkyl, Ar-C alkyl,
    Het-CO_«.alkyl, RSC(O)-, RsC(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, RSR'NC(O)-, RsR'NC(S)-, R'HNCH(R')C(0)-, nebo RSOC(O)NR'CH(R')C(O); nebo se Rs a R7 spojí za vzniku pyrrolidinového, piperidinového, nebo morfolinového kruhu;
    každý R’ nezávisle znamená skupinu zahrnující H,
    C3_salkyl, Ar-CQ_«.alkyl, nebo Het-CQ_«.alkyl;
    R* znamená skupinu zahrnující H, C alkyl,
    C3_«_cykloalkyl-Co_6alkyl, Ar-CQ_ «.alkyl, nebo Het-CQ_ «.alkyl;
    177
    Y znamená jednoduchou vazbu nebo 0;
    každý Z nezávisle znamená CO nebo CH2; a n je 0, 1 nebo 2;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rx znamená
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R4 znamená RSC(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které R5 v uvedené skupině Rx znamená Ar-Co6alkylovou nebo Het-Co_salkylovou skupinu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které Rs v uvedené skupině Rx znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, Ci4alkyl, OH, Ci4alkoxy, CN, C0NH2, NH2, nebo N02, nebo jsou substituovány methylendioxyskupinou; nebo znamená
    178 ·· · ·· ·· • · · · · <J • » · · · · < ····* · * · · · · « • · · <
    • · · · · · ·
  6. 6.
    R’
    Sloučenina podle nároku H nebo CH3 a R2 3 znamená
    2, kde v uvedené skupině R1 znamená isobutylovou skupinu.
    Sloučenina podle nároku
    1, ve které R1 znamená nebo • · • · · · · • · · · · ·
    179
  7. 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená
  8. 9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R7 znamená RSOC(O)-.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9, ve které Rs v uvedené skupině R7 znamená Ar-CQ_salkylovou nebo Het-Co_ alkylovou skupinu.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Rs v uvedené skupině R7 znamená fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou nesubstituované jsou substituované jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny zahrnující Cl, Br, F, CF3, Ci 4alkyl, OH, Ci 4alkoxy, CN, CONH2, NH2, nebo NO2, nebo jsou substituované methylendioxyskupinou; nebo znamená 2-, 3- nebo
    4-pyridyl-CH -.
  11. 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená
    Y.
    kde X znamená CO, SO , nebo CH -CO a Y znamená '2 2 jednoduchou vazbu nebo 0.
  12. 13. Sloučenina podle nároku 8, ve které v uvedené R2 skupině skupina Re znamená H nebo CH3 a R3 znamená isobutyl ovou skupinu.
  13. 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 znamená skupinu )
    180 • ·· ·· * ·· ·· ···· · · · ···· ··· · · · ···· · ··· ··· • · « · · · • · ·· · · · · · zahrnující Ar-Co_salkyl, Het-Co_ealkyl,
    C3_ecykloalkyl-Co_salkyl, Ar-Co_galkyl, Het-Co_galkyl, R5C(O)-, R5C(S)-, RsSO2-, RsOC(O)-, RsR’NC(O)-, R5R'NC(S), R’HNCH(R’)C(O)-, RSOC(O)NR'CH(R')C(O)adamantyl-C (O) - .
  14. 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které A znamená C(0)
  15. 16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    (3RS,4RS)-4- [ [N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    4- [ [N~- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [4-(fenoxybenzamid)]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl] pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    181 • · • · · · · · · • · 0 · · · •·· · · ····· (3RS, 4RS) -4- [ [Na- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (terč .butoxyoxykarbonyl) ] aminomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxyoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3 -pyrrolidinon;
    4-[ [N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- (aminomethyl]pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3- py rrol idinon;
    4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(N-terč.butoxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4- [ [N*1- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (ethanoyl) aminomethyl] pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS) -4- [ [N21- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(terč.butoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (terč .butoxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    182 • · · · · · · · • · · · ♦ · · · · ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · • · · · · ·» ·· (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1- [(2R) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] - 3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4- [ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonyl)]amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonyl)]amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-3-terc.butoxy- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]propanoyl] -3-pyrrolidinol;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]propanoyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-2- [[ (benzyloxykarbonyl)]amino]propanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[cyklohexanpropanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]183 pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinol;
    4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridylkarbonyl)-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3 piperidinol;
    4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4184 • · methyl-2 - [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] -pentanoyl] -3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[4-(bifenyl(ethanoyl)]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4(bifenyl(ethanoyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl-l-terc.butoxykarbonyl -3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2-[[(benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2-[[ (benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [2-[(terč.butylamino]ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2- [ (terč .butylamino] ethanoyl] -3-piperidinon;
    185
    4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(amino)ethanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl) -3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzoyl)-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzoyl)3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(acetyl)-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(acetyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethanoyl] -3-piperidin,pn;
    186 (3RS,4RS)-4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl) fenylacetyl) ] - 3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethanoyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- (fenoxy) ethanoyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[ [N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- (fenoxy) ethanoyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[ (2-fenyl)ethanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2-fenyl)ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-ethanoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1 ethanoyl-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L187
    -leucinyl] amino] -1- (4-kyanbenzoyl) -3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-terc .butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-terc .butoxykarbonyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinon;
    4-[ [N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl·}amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] ^ninomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L- leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (4-pyridinylmethoxy- • · · · · ·
    188 karbonyl) ] -aminomethyl]pentanoyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2- [ [(4-pyridinylmethoxykarbonyl)] aminomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) J aminomethyl ] pentanoyl ] - 3 -pyrrolidinol ;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [N®-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]aminopentyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (adamantyl) karbonyl) ] -3-pyrrolidinol ;
    4-[ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(adamantylkarbonyl)]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methyl-pentanoyl)-3-pyrrolidinol;
    4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methyl pentanoyl)-3-pyrrolidinon;
    • · · · · • · · · · • · ·
    189 (3RS,4RS)-4- [ [Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl] amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino] -1- [2(S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[2(S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-N“-(terč .butoxykarbonyl) -L-lysin]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-Νθ-(terč.butoxykarbonyl) -L-lysin]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbony1)-L-leucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-piperidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinol;
    190 ·· 9 • · · 9 99 999
    4- [ [Na- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS) -4- [ [N~- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -l- [2- (benzyloxykarbonyl) ] isobutylamino] ethanoyl]-3-piperidinol;
    4- [ [N2*·- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [2- (benzyloxykarbonyl) ] isobutylamino] ethanoyl] -3-piperidinon;
    (3RS, 4RS) -4- [ [N-2- (benzyloxykarbonyl) ] isobutylamino] ethanoyl] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[ [N-2-(benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-1- [ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]-pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(methansulfonyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(methansulfonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(fenylsulfonyl)-3-piperidinol;
    4-[[Ν~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L191 fc fcfc fc· fc • · · · « fcfc • fcfc · · · · • fcfcfc fcfc · ···· • · · fc fc •Sfcfcfc fcfc · ·* fcfc • · · • fcfc fcfcfc fcfc €
    • fc ··
    -leucinyl] amino] -1- (8-chinolinsulfonyl) -3-pyrrolidinol;
    4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(8-chinolinsulfonyl)-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- (2-pyridyl sulf onyl) -3-pyrrolidinon;
    4- [ [Na- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-(2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2-propoxy)karbonyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[ [N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L- leucinyl] amino] -1- [ (3-methyl-1-propoxy) karbonyl] -3pyrrolidinol;
    4-[ [N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(3-methyl-1-propoxy)karbonyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-piperidinol;
    9 9 9
    9 9 9 9
    192
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(4-fenoxy)fenylsulfony1]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N“-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N“-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinol;
    4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ]methylamino]pentanoyl] - 3pyrrolidinol;
    4-[(2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanoyl]-3• ·
    193 « ι» · to · ···· ·· ···· ···· ··· « · ····· to ··· ··· »« · pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N4*-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na- (3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“~(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“~(2-chinolinkarbonyll)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N“-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[Ne-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinanA (3RS,4RS)-4-[ [N“-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]• ·
    194
    -1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N“-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[Na-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl] amino] -1- (4-methylpentyl) -3-piperidinol;
    4-[[N~-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]• «
    195
    1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinol;
    4-[[2-(RS)-(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon; * (3RS,4RS)-4-[[N®-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]• · 9
    196 » · · amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[(2S)4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinol;
    4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2[ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino] -1- [ (2S)4-methyl-2-[[(2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinol;
    4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2[ [ (2-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N~-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N~-(terč.butoxyoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[(L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    9 9
    9 9
    9 9
    197 (3RS,4RS)-4-[ [N®-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino] 1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N®-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N®-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N®-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    198 (3RS,4RS)-4- [ [Ν“- (2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl] -l-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-, -pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)199 • · ·
    -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ]amino]pentyl] -3-piperidinol;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2 - [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-Lleucinyl] amino] -1- [ (2R) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4- [ [N*1- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1-[(2R)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N~-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“~(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    »· · • ·
    200 (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“~(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinol;
    4-[[N~-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-[(2S)-4 -methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1(benzyl oxykarbonyl) -3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol;
    4-[ [N“-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-l-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol;
    4-[[N“-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol;
    201
    4-[[N®-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinol;
    4-[[N®-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(3-isochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[ [N®-(3-isochinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4- [ [N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[ [N®-(2-chinolinylkarbonylonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[ [N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-3-pyrrolidinon;
    • · 4
    4 4
    202 (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonylonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(piperonylkarbonylonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N®-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N®-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N“~(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    203 l-benzyl-4-[[Νβ-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N“-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzyl oxykarbonyl-3 -pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucirtyl]amino]-1- [ (2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)-amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[ (2S)-4-methyl-2-[ [ (terč.butoxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“~(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxykarbonyl)-amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    204
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-(amino)pentyl]-3--pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)-amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [N“-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)-amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino] pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1-[(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)-amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]205 amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) -amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[ [N“-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl) -L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolikarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2- [ (p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (acetyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolikarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (acetyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (p-toluensulfonyl)amino]pentyl]206 • ·
    -3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (methansulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (methansulfonyl)amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (a-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ (a-toluensulfonyl)amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1- (2-fenethyl)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L -leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    • · · ··
    207 ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
    1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluen-sulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2-[[(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[N“~(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylkarbonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(p-toluensulfonyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (p-toluensulfonyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S)-4-methyl-2-[[(4-imidazolacetyl)amino]pentyl]-3pyrrolidinol;
    208 • fc fcfc fc fc « · · fc »€» · • · • « · fcfc • fc fc • ·· • · · » • * fcfc·* « · · ·· · fc «· · • fcfc · fc » « fc *« * • · • fc fcfc
    4-[[Na-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (4-imidazolacetyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[(4-fenoxybenzoyl)amino]amino]-1-[ (2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] pentanoyl] -3- pyrrol idinylkarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol;
    1-(3-nitrobenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS, 4RS)-1-(2-nitrobenzyl)-4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-nitrobenzyl)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(4-kyanbenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1- (4-kyanbenzyl) -4- [ [N“~ (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(4-brombenzyl)-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykárbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(4-brombenzyl)-4-[ [N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[Ne-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-fenethyl-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)• · • ·
    209
    -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(3 -aminobenzy1)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol;
    1-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(3-hydroxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-ethyl-4- [ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-ethyl-4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-cyklopropylmethyl-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-cyklopropylmethyl-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-N,N-dimethykaminoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinol;
    1-(2-N,N-dimethylaminooethyl)-4-[[Ne-(4-pyridinyl-
    210 methoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-morfolinoethyl)-4-[ [Na-(4pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino] -3-pyrrolidinol;
    1-(2-morfolinoethyl)-4-[ [N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-1-(2-brombenzyl)-4-[[N~-(2-pyridinylmethoxykápbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    1-(2-brombenzyl)-4- [ [N“~(2-pyridinylmethoxykarbonyl)L-lquQinvi]amino]-3-pyrrolidinon;
    4RS) -4- [ [N3·- (4-pyridinylmethoxy) karbonyl) -Lleucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] „gs^jLno]pentyl] -3-pyrrolidinol;
    [[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]1- [ “4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    • ·
    211
    4- [ [N~- (2-pyridinylmethoxy) karbonyl) -L-leucinyl] amino] 1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [N“~(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-Lleucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4- [ [Na- (3-pyridinylmethoxy) karbonyl) -L-leucinyl] amino] 1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4- [ [ÍT- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] 1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-Lleucinyl]aminomethyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ]amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4- [ [N“-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-Lleucinyl]ámino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    212 (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N“-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N*-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3 -pyrrolidinol;
    l-benzyl-4-[[N“~(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfony1)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol ;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinol;
    213 l-benzyl-4- [ [Ne-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    4- [ [Ns- (benzyloxykarbonyl) -L-leucinyl] aminomethyl] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ (2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinol;
    (4-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[2-[(a-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[2-[(α-toluensulfonyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [N“~(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]l-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(piperonyIkarbonyl)-L-leucinyl]amino]• · ·
    214
    1-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[2-[(4-fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(4fluorbenzoyl)amino]ethyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-benzoyl-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-pyrrolidinon ;
    (3RS,4RS)-4- [ [N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]1-[(2S)-4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [N®-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N®-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-benzyl-4-[[N®-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    215 • ·· 00 0 ·· 00 • · · · 0 0 0 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • ··· 0 · · ···· · ··· 000 • · · 0 0 0 ·
    00000 00 0 00 00 l-benzyl-4-[[Na- (4-karboxymethyl)benzoyl)-Lleucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-[(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (4-fluorbenzoyl) amino] pentyl]-3-pyrrolidinol;
    4-[[Na-[(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-l-fenethyl-4-[[Na-(2-amino-a-toluensulfony1)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinol;
    l-fenethyl-4-[[Ne-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[[N~-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[[Ν~-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinol;
    4-[ [Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1• ·· ·» · • · · · · · · • · · · · · · • » · · · ··· ·· ·· ·
    216 ·· 99 • 9 9 · • 9 9 9
    99 99
    -benzoyl-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4- [ [ (2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl] -ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3piperidinol;
    4-E[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino] -1-[3-(2pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N“-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[Na-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[N“-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N~-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    • · • · • · • · · (3RS,4RS)-4-[[N®-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol;
    4-[[N®-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    (3RS,4RS)-4-[[N®-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinol; nebo
    4-[[N®-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  16. 17. Sloučenina podle nároku 1 kterou je:
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[ [ (benzyloxykarbonyl)amino]pentanoyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(fenoxybenzamid)]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[4-(bifenylethanoyl)]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxyoxykarbonyl)aminomethyl]pentanoyl]• · • · · · ·
    218
    -3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-(aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terc.butoxykarbonyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (N-terc.butoxyoxykarbonyl)ethanoyl]aminomethyl ]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-(ethanoyl]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(terč.butoxyoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2R)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2-[(benzyloxykarbonyl)]amino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]propanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1• ·
    219 [cyklohexanpropanoy1]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2-[[(2-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(3-pyridinylmethoxykarbonyl]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(2-pyridylkarbonyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ΕΝ~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[4-(bifenyl)ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[N“~(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1terc.butoxykarbonyl-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2-Ε E(benzyloxykarbonyl)]isobutylaminoamino]ethanoyl]• ·
    220
    -3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2-(amino)ethanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1(4-methylpentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzoyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1(acetyl)-3-piperidinon;
    4-[ [N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(2-pyridoxyacetyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethanoyl] - 3-piperidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[3-(2-pyridyl)fenacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2-[(benzyloxykarbonyl)methylamino]ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N~-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amiho]-1[2-(fenoxy)ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1221 [(2-fenyl)ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-ethanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(4-kyanbenzoyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1terc. butoxykarbonyl - 3 -pyrrolidinon ;
    4-[[N“-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1terc . butoxykarbonyl - 3-pyrrolidinon ;
    4-[[N®-(3-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl] 3-pyrtolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(4-pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1222
    -[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[1-(adamantyl)karbonyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-(4-methylpentanoyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-D-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl) -3-piperidinon;
    4-[ [Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-N“-(terč.butoxykarbonyl)-Llysin]]amino]-1- [ (2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-terč.butoxykarbonyl-3-piperidinon;
    4-[[N~-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentáhoyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2- (benzyloxykarbonyl) ] isobutylamino] ethanoyl] -3-piperidinon;
    4-[[N-2-(benzyloxykarbonyl)]isobutylamino]ethanoyl]-1- [(2S) -4-méthyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    223
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(methansulfonyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(fenylsulfonyl)-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(8-chinolinsulfonyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(2-pyridylsulfonyl)-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [ (2-propoxy) karbonyl] -3-pyrrolidinon;
    4- [ [N“- (4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl] amino] -1- [ (3-methyl-1-propoxy) karbonyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy) f enyl sul f onyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(4-fenoxy)fenylsulfonyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3,4-dichlorbenzyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentanyl] -3-pyrrolidinon;
    224
    4-[2-dibenzofuransulfonyl)amino]-1-[(2S) -4-methyl-2[[ (benzyloxykarbonyl)]methylamino]pentanyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(3-chlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(3,4-dichlorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(8-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4methylpentyl) -3-piperidiiion;
    4-[ [N®-(2-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N®-(acetyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)3-piperidinon;
    4-[[N®-(p-trifluormethylbenzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    225 • ·· ·· · ·· ·· ···· ··· · · · · • · · ···· ···· • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ··· ·· ·· · ·« ··
    4-[ [N“~(6-chinolinkarbinyl)-L-leucinyl]amino]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[2-(RS)-[(3-bifenyl)-4-methyl]amino]pentanoyl]-1-(4-methylpentyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2- [ (benzyloxykarbonyl)methylamino] ethyl] -3-piperidinon;
    4-[[Na-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacety)]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-2-pyridyl) fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(benzensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-l-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentanoyl] -3-piperidiiion;
    4-[3-[(2-pyridyl)fenylacetyl)amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[2-(pyridinylmethoxykarbonyl)]amino]pentanoyl]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    • © • ·
    226 • ·· ·· • · · © « • · © · • ··· · · · • · · · • · > 1 · · · » · · k · · * « · • · ·© ··
    4-[[ΝΛ-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[(L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-pyridylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [2 (S) -4-methyl-2-([(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3- py rroíidinon;
    4-[[Na-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N~-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl]-1-[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4·· ·
    4 « • 9
    4 · * ♦ ·
    227 methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2(S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3piperidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1[2 (R) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3piperidinon;
    4-[[N®-(fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(R)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[ΝΛ-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(R)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2(S)-4methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[2(S)-4 methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[[Ne-(8-chinolinsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(4-pyridinylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    4-[[N“-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-1(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    • · • ·
    228
    4-[ [Na-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-(benzyloxykarbonyl)-3-piperidinon;
    l-benzyl-4- [ [Na- (3-isochinolinkarbonyl) -L-leucinyl] amino] ~ 3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4- [ [N“- (3,4-dichlorbenzoyl) -L-leucinyl] amino] -3 -pyrro1idinon;
    l-benzyl-4-[[N“~(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N“-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[Na-(6-hydroxy-2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[ [N“-(6-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3 pyrrolidinon;
    229 • · » ··· · ·· • « · • «· ·« l-benzyl-4- [ [Ne-(4-imidazolacetyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N~-(4-pyridinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3pyrrolidinon;
    4-[[Na-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -1-benzyloxy karbonyl-3-pyrrolidinon;
    4-[ [N“-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2R) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[ΙΓ-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1[ (2S) -4-methyl-2-[[(terč.butoxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ [Na-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1[(2S) -4-methyl-2-(amino)pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“~(2-methylpropoxy)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[ENa-(methylamino)thiokarbonyl]-L-leucinyl]amino]-1[ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(fenylmethylamino)karbonyl]-L-leucinyl] amino]-1[ (2S) -4-rtťethyl-2- [ C (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] - 3-pyrrolidinon;
    230
    4- [ [N~-(3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-L-leucinyl]amino]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N“-(3,4-dichlorfenylamino)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4- [ [Na-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (p-toluensulfonyl) amino] pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[ [N~-(1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinkarbonyl)-L-leuciny 1] amino] -1- [ (2S) -4-methyl-2- [ (acetyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl -2-[(acetyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N~-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ (p-toluensulfonyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[ [N“-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ (methansulfonyl) amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino] -1-[(2S)-4-methyl-2- [ (a-toluensulfonyl) amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    1-(2-fenethyl)-4-[ [Na-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-fenethyl)-4-[[Na-(2-chinolinylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    231 φ φφ ··« φφ φφ • ΦΦΦ φφφ φφφ • ΦΦ φφφφ φφφ φ φφφ φ · φ φφφφ > φφ* ** φ φφφφ ·
    ΦΦΦ·· ·· φ φφ φφ
    1-(2-fenethyl)-4- [ [Ν®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-fenethyl)-4- [ [N®-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-fenethyl)-4-[[N®-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4- [ [N®-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (4-pyridinylkarbonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4- [ [N®-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (p-toluensulfonyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(2-fenylacetyl)-L-leucinyl]amino]-l-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (4-imidazolacetyl) ] amino] pentyl] -3-pyrrolidinon;
    1- (3-nitrobenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L -leucinyl]ámino]-3--pyrrolidinon;
    1-(2-nitrobenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L -leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(4-kyanbenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(4-brombenzyl)-4-[[N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-fenethyl-4- [ [N®-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    232
    1-(3-aminobenzyl)-4- [ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-(3-benzyloxybenzyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(3-hydroxybenzyl)-4- [ [Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-ethyl-4-[[Ne-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino] -3-pyrrolidinon;
    l-cyklopropylmethyl-4-[[N“~(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-morfolinoethyl)-4-[[Na-(4-pyridinylmethoxykarbonyl) -L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    1-(2-brombenzyl)-4- [ [N“-(4-pyridinylmethoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[Na-(4-pyridinylmethoxy)karbony1)-L-leucinyl] amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N~-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-1- [(2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]aminomethyl]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    • · ·
    233
    4-[[N®-(2-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(3-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl] amino]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-pyridinylmethoxy)karbonyl)-L-leucinyl]aminomethyl] -1-[(2S)-4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl)]amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N®-(2-nitro-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N®-(fenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N®-(a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[ (N®-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl] amino]-3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N®-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl] amino]-3-piperidinon;
    l-benzyl-4- [ [N®- (2-chinolinylkarbonyl) -L-leucinyl] amino] -3-piperidinon;
    234 l-benzyl-4-[[Ν®-(2-naftylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-3-piperidinon;
    4-[[N®-(benzyloxykarbonyl)-L-leucinyl] aminomethyl]-1- [ (2S) -4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) ] aminomethyl] pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[(2S)-4-methyl-2-[(benzyloxykarbonyl)amino]pentyl]-1- [ (2S) -4-methyl-2-[[(benzyloxykarbonyl) ] amino]pentanoyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(atoluensulfonyl) amino] ethyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(piperonylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[2-[(4fluorbeíízoyl) amino] ethyl] -3-pyrrolidinon;
    4-[ [N®-(terč.butoxykarbonyl)-L-leucinyl]amino]-benzoyl-3-pytroíidinon;
    4-[[N®-(4-fluorbenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)-[(4-methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N®-(4-karboxybenzoyl)-L-leucinyl]amino]-1-[(2S)- [ (4 -methyl-2-[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl] -3-pyrrolidinon;
    l-benzyl-4- [ [N®- (4-karboxybenzoyl) -L-leucinyl] amino] • · • ·
    235 • ·
    -3 -pyrrolidinon;
    l-benzyl-4-[[N“-(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-3-pyrrolidinon;
    4-[[N“~(4-karboxymethyl)benzoyl)-L-leucinyl]amino]-ΙΕ (2S)-4-methyl-2-[[(4-fluorbenzoyl)amino]pentyl]-3 -pyrrolidinon;
    l-fenethyl-4- [ [Na-(2-amino-a-toluensulfonyl)-L-leucinyl] amino] -3-pyrrolidinon;
    4-[[N“-(2-naftylkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon;
    4-E [Na-(2-chinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon;
    4-[[Na-(3-isochinolinkarbonyl)-L-leucinyl]amino]-1-benzoyl-3-piperidinon;
    4-[[(2S)-4-methyl-2-(benzyl)oxy]pentanoyl]-1-[(2S)-4-methyl-2- [ [ (benzyloxykarbonyl) amino] pentanoyl] -3-piperidinon;
    4-E[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-E ENa-(p-trifluormethanfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino] -1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[[N“-(2-naftylsulfony1)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    • · ·
    236
    4-[[Na-(3,4-dichlorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    4-[ [N“-(methansulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1-[3-(2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon; nebo
    4-[[Na-(4-fluorfenylsulfonyl)-L-leucinyl]amino]-1- [3- (2-pyridyl)fenylacetyl)]-3-piperidinon;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  17. 18. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje některou sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 17 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  18. 19. Způsob inhibice cysteinové proteasy vyznačuj ící se t í m , že tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1.
  19. 20. Způsob podle nároku 19 vyznačující se tím, že cysteinová proteasa je kathepsin K.
  20. 21. Způsob inhibice úbytku kostní hmoty vyznačuj ící se títti, že tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle nářoku 1.
  21. 22. Způsob léčení osteoporesy vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1.
  22. 23. Způsob léčení gingivální nebo periodontální choroby vyznačuj ící se tím, že tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1.
    237 ·· ··· ·· ·· • · ··· ··«· «· · · · · · · · · «·· 9 · · ···· · ··· ··· • « · · · · ·· « · · · · · *
  23. 24. Způsob léčení choroby provázené nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice vyznačující se tím, že tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle nároku 1.
  24. 25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím že uvedenou chorobou je osteoartritida nebo revmatoidní artritida.
  25. 26. Sloučenina podle kteréhokoli z nároku 1 až 17 určená pro použití ve formě léčiva.
  26. 27. Použití sloučeniny vzorce (1) podle nároku 1 při výrobě léčiva pro léčení chorob ve kterých jako faktor je zahrnuta inhibice cysteinové proteasy.
  27. 28. Použití sloučeniny podle nároku 27, kde cysteinová proteasa je kathepsin K.
  28. 29. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného k inhibici úbytku kostní hmoty.
  29. 30. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného k léčení osteoporesy.
  30. 31. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného k léčení gingivální nebo periodontální choroby.
  31. 32. Použití sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 při výrobě léčiva určeného k léčení choroby charakterizované nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice.
    238
  32. 33. Použití sloučeniny podle nároku 32, kde chorobou charakterizovanou nadměrnou degradací chrupavky nebo matrice je osteoartritida nebo revmatoidní artritida.
  33. 34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (A) u sloučenin ve kterých A znamená CH(OH):
    (i) reakci sloučeniny vzorce (III) nebo její soli, kde R1, R'', R''' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1 a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s :
    (a) R5C(O)C1, kde R! podle nároku 1; nebo s má význam uvedený pro vzorec (I) podle podle (b) R5C(O)OH, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I) nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c) RSC(O)H, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I) nároku 1, s následnou redukcí; nebo s (d) RSOC(O)C1, kde Rs má význam uvedený pro vzorec
    239 (I) podle nároku 1, v přítomnosti baze; nebo s (e) R5SO2C1, kde Rs má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti baze; nebo s význam uvedený pro vzorec (I) podle kde R3, Re a R7 mají nároku 1; nebo s (g) adamantyl- C (0) Cl;
    (ii) reakci sloučeniny vzorce (IV):
    kde R2, R''' an mají významuvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s :
    o , kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (b)
    R*
    240 .OH
    Ar' , kde R* má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s , kde Y má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (iii) reakci sloučeniny vzorce (V):
    kde R''' a n mají význam uvedený ve vzorci (I) podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, a kde R® znamená skupinu zahrnující Ciealkyl, C3cykloalkyl-CQ_salkyl, Ar-CQ_galkyl nebo Het-Co_galkyl (a)
    241
    FT • 4
    4 4 4 • 4 ,kde R3, R4 a R' mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s r(b) .OH
    Ar' ,kde R* má význam pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (c)
    OH , kde Y má význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, v přítomnosti EDC a HOBT; nebo s (d) (B) u sloučenin, ve kterých A znamená C(0):
    ··
    242 (i) reakci sloučeniny vzorce (VI) kde R1, R2, R'', R''' a n mají význam uvedený pro vzorec (I) podle nároku 1, a kde všechny reaktivní funkční skupiny jsou chráněné, s oxidačním prostředkem;
    s následným odstraněním chránících skupin a případnou přípravou farmaceuticky přijatelné sole.
CZ0036299A 1996-08-08 1997-08-07 Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy CZ297294B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2374296P 1996-08-08 1996-08-08
US4686797P 1997-05-08 1997-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ36299A3 true CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
CZ297294B6 CZ297294B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=26697548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0036299A CZ297294B6 (cs) 1996-08-08 1997-08-07 Derivát obsahující dusíkatý heterocyklický kruh, farmaceutický prostredek a lécivo s jeho obsahem azpusob jeho prípravy

Country Status (35)

Country Link
EP (1) EP0936912B1 (cs)
JP (1) JP3948753B2 (cs)
KR (1) KR100508045B1 (cs)
CN (1) CN1171870C (cs)
AP (1) AP865A (cs)
AR (1) AR009020A1 (cs)
AT (1) ATE259352T1 (cs)
AU (1) AU721853B2 (cs)
BG (1) BG64412B1 (cs)
BR (1) BR9711044A (cs)
CA (1) CA2262668C (cs)
CY (1) CY2528B1 (cs)
CZ (1) CZ297294B6 (cs)
DE (1) DE69727586T2 (cs)
DK (1) DK0936912T3 (cs)
DZ (1) DZ2285A1 (cs)
EA (1) EA001937B1 (cs)
ES (1) ES2213831T3 (cs)
HU (1) HU222788B1 (cs)
ID (1) ID18001A (cs)
IL (1) IL128378A (cs)
MA (1) MA24298A1 (cs)
MY (1) MY116947A (cs)
NO (1) NO317182B1 (cs)
NZ (1) NZ333987A (cs)
OA (1) OA10972A (cs)
PE (1) PE99198A1 (cs)
PL (1) PL191779B1 (cs)
PT (1) PT936912E (cs)
RO (1) RO120407B1 (cs)
SK (1) SK285127B6 (cs)
TR (1) TR199900249T2 (cs)
TW (1) TW542825B (cs)
UY (2) UY24660A1 (cs)
WO (1) WO1998005336A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9900964A3 (en) * 1995-10-30 2001-02-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
MA26494A1 (fr) * 1997-05-08 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de proteases nouveaux, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1999021845A2 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
EP1384713B1 (en) * 1998-12-23 2008-10-15 SmithKline Beecham Corporation 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) * 1998-12-23 2007-01-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
HUP0104768A3 (en) * 1998-12-23 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp 4-amino-3-oxo-azepanes as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001034566A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU1474601A (en) * 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229912A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US6596715B1 (en) 1999-11-10 2003-07-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513956A (ja) * 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
WO2001034157A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034153A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6583137B1 (en) 1999-11-10 2003-06-24 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
EP1229915A4 (en) * 1999-11-10 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
AU1474801A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
BR0109356A (pt) 2000-03-21 2003-06-03 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
BR0111693A (pt) * 2000-06-14 2004-04-06 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
JP2004509083A (ja) * 2000-09-01 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療方法
CA2423315A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Solange Meyer Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
WO2002051983A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US7132449B2 (en) * 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
EP1358176A2 (en) 2001-01-17 2003-11-05 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
EP1362052B1 (en) 2001-01-17 2007-03-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
CN100567293C (zh) 2001-02-23 2009-12-09 麦克公司 N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
US6538017B2 (en) 2001-03-09 2003-03-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
JP2005504078A (ja) 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
RU2004117877A (ru) 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
NZ534583A (en) * 2002-03-05 2006-11-30 Axys Pharm Inc Leucinamide derivatives suitable as cathepsin cysteine protease inhibitors
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN100368018C (zh) * 2005-05-26 2008-02-13 福建医科大学 蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂抗肿瘤侵袭与转移作用及应用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
HUP9900964A3 (en) * 1995-10-30 2001-02-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY2528B1 (en) 2006-04-12
MA24298A1 (fr) 1998-04-01
CA2262668C (en) 2006-05-09
SK285127B6 (sk) 2006-06-01
CN1171870C (zh) 2004-10-20
CZ297294B6 (cs) 2006-11-15
UY24863A1 (es) 2001-07-31
PL331533A1 (en) 1999-07-19
AR009020A1 (es) 2000-03-08
NZ333987A (en) 2000-09-29
AU3972697A (en) 1998-02-25
DE69727586D1 (en) 2004-03-18
RO120407B1 (ro) 2006-01-30
IL128378A (en) 2003-10-31
ID18001A (id) 1998-02-19
KR100508045B1 (ko) 2005-08-17
AP865A (en) 2000-08-17
BR9711044A (pt) 2000-10-24
TR199900249T2 (xx) 1999-04-21
HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
TW542825B (en) 2003-07-21
OA10972A (en) 2003-03-04
PT936912E (pt) 2004-06-30
EP0936912A4 (en) 1999-10-13
JP2000516920A (ja) 2000-12-19
AU721853B2 (en) 2000-07-13
IL128378A0 (en) 2000-01-31
PL191779B1 (pl) 2006-07-31
DE69727586T2 (de) 2004-12-16
DZ2285A1 (fr) 2002-12-25
EP0936912B1 (en) 2004-02-11
BG103144A (en) 1999-09-30
HU222788B1 (hu) 2003-10-28
UY24660A1 (es) 1998-02-03
CN1232399A (zh) 1999-10-20
NO990548D0 (no) 1999-02-05
SK16299A3 (en) 1999-12-10
KR20000029863A (ko) 2000-05-25
JP3948753B2 (ja) 2007-07-25
NO317182B1 (no) 2004-09-06
BG64412B1 (bg) 2005-01-31
PE99198A1 (es) 1999-03-07
ATE259352T1 (de) 2004-02-15
HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
AP9701054A0 (en) 1997-10-31
NO990548L (no) 1999-04-07
EA199900186A1 (ru) 2000-04-24
EP0936912A1 (en) 1999-08-25
HK1022096A1 (en) 2000-07-28
WO1998005336A1 (en) 1998-02-12
MY116947A (en) 2004-04-30
EA001937B1 (ru) 2001-10-22
ES2213831T3 (es) 2004-09-01
CA2262668A1 (en) 1998-02-12
DK0936912T3 (da) 2004-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ36299A3 (cs) Inhibitory cystein proteasy
US6369077B1 (en) Protease inhibitors
KR100630986B1 (ko) 프로테아제 억제제
AU766792B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP0923535A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
US20020128476A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
JP2004503502A (ja) プロテアーゼ阻害剤
CA2334652A1 (en) Protease inhibitors
EP1384713B1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
CZ395399A3 (cs) Inhibitory proteasy
UA72179C2 (en) Inhibitors of cysteine protease
MXPA99001359A (en) Inhibitors of cysteine protease
MXPA99010260A (en) Protease inhibitors
US20020082426A1 (en) Protease inhibitors
HK1022096B (en) Inhibitors of cysteine protease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090807