KR20000029863A - 시스테인프로테아제의억제제 - Google Patents

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다니엘 에프. 베버
유 루
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Abstract

본 발명은 시스테인 프로테아제, 특별하게는 카텝신 K의 억제제이고 골 손실의 억제가 주요 인자인 질환의 치료에 유용한, 화학식 I (여기서, A는 C(O) 또는 CH(OH)이고; R1은 하기 식
중 (1), (2), (3) 또는 (4)의 기이고; R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, 아다만틸-C(O)- 또는 하기 식 중 (5)의 기이고; R"은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고; R"'은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고; 각각의 R3은 독립적으로 H, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het, Ar, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이고; 각각의 R5는 독립적으로 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, Ar-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고; R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고, R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이거나 R6과 R7이 연결되어 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고; 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고; R*은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고; Y는 단일 결합이거나 O이고; 각각의 Z는 독립적으로 CO 또는 CH2이고; n은 0, 1, 또는 2임)의 화합물 또는 제약적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

Description

시스테인 프로테아제의 억제제{Inhibitors of Cysteine Protease}
카텝신 K는 시스테인 프로테아제 중의 파파인 수퍼패밀리의 일부인 효소 패밀리의 구성원이다. 카텝신 B, H, L, N 및 S는 문헌에 기술되어 있다. 최근에는 카텝신 K 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA가 미국 특허 제5,501,969호 (이 문헌에서는 카텝신 O로 불리워짐)에 공개되었다. 카텝신 K가 최근에 발현, 정제 및 특성화되었다 (보싸드, 엠.제이. (Bossard, M.J.) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 271, 12517-12524 (1996)]; 드레이크, 에프.에이치. (Drake, F.H.) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 271, 12511-12516 (1996); 브롬므, 디. (Bromme, D.) 등의 문헌 [J. Biol. Chem. 271, 2126-2132 (1996)] 참조).
카텝신 K는 문헌에서 카텝신 O, 카텝신 X 또는 카텝신 O2 등의 여러가지로 표기되어 왔다. 카텝신 K (국제 생화학 및 분자생물학회의 명명 위원회에 의해 정해진 이름)라는 명칭이 더 적절할 것으로 생각된다.
시스테인 프로테아제 중의 파파인 수퍼패밀리의 카텝신은 사람을 포함하여 동물에서 정상적인 생리학적 단백질 분해 작용, 예를 들어 결합 조직의 분해에서 작용한다. 그러나 체내에서 이들 단백질의 농도가 상승하면 질환으로 발전하는 병리학적 증상이 나타날 수 있다. 따라서 카텝신은, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 뉴모시스티스 카리니이 (pneumocystis carinii), 트립사노마 크루지 (trypsanoma cruzi), 트립사노마 브루세이 브루세이 (trypsanoma brucei brucei) 및 크리티디아 푸시쿨라타 (Crithidia fusiculata)에 의한 감염증 및 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 이염성 백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증 등의 여러 질환 상태와 결부되어 왔다 (1994년 3월 3일에 개시된 국제 특허 공개 제WO 94/04172호 및 이 문헌에 인용된 참고문헌과 유럽 특허 출원 제EP 0 603 873 A1호 및 이 문헌에 인용된 참고문헌을 참조하기 바람). 피. 긴기발리스 (P. gingivallis) 유래의 긴기파인으로 불리는 2종의 박테리아 시스테인 프로테아제가 치은염의 발병과 결부되어 왔다 (포템파, 제이 (Potempa, J.) 등의 문헌 [Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458 (1994)] 참조).
카텝신 K는 골 또는 연골 손실이 과도한 질환을 야기하는 역할을 하는 것으로 생각된다. 뼈는 히드록시아파타이트의 방추형 또는 판형 결정체가 혼입된 단백질 매트릭스로 구성된다. 제I형 콜라겐은 뼈의 구조 단백질의 약 90%를 이루는 주요 구조 단백질을 나타낸다. 나머지 10%의 매트릭스는 오스테오칼신, 프로테오글리칸, 오스테오폰틴, 오스테오넥틴, 트롬보스폰딘, 피브로넥틴, 및 골 사이알로단백질을 포함하는 다수의 비콜라겐성 단백질로 이루어진다. 골격 골의 불연속 초점에서는 일생 동안 재모델링이 일어난다. 이들 초점 또는 재모델링 단위에서는 골 흡수 기, 이어서 골 치환 기로 이루어진 사이클이 일어난다.
골 흡수는 조혈 세포 계통의 다핵 세포인 파골세포에 의해 수행된다. 파골세포는 골 표면에 밀착하여 밀봉된 영역을 형성하고 이어서 첨단 (즉, 흡수) 표면상에 광범한 막 러플링 (ruffling)이 일어난다. 이것에 의해 골 표면상에 주름잡힌 막 중의 양성자 펌프에 의해 산성화되는 폐쇄된 세포외 구획이 생기고 이 내부로 파골세포가 단백질 분해 효소를 분비한다. 이 구획의 낮은 pH에 의해 골 표면에서 히드록시아파타이트 결정체가 용해되고 단백질 분해 효소는 단백질 매트릭스를 절단한다. 이와 같은 방식으로 흡수 소강, 또는 소공이 형성된다. 사이클에서 이 시기가 끝나면 조골세포에 의해 새로운 단백질 매트릭스가 형성되고 뒤이어 무기질로 채워진다. 골다공증 및 파제트병과 같은 여러 질환 상태에서는 골 흡수와 골 형성의 정상적인 균형이 파괴되고 매 사이클에서 뼈의 순손실이 발생한다. 궁극적으로 이것에 의해 뼈의 약화가 일어나고 경미한 외상에도 골절 위험성이 증가될 수 있다.
카텝신 K가 선택적으로 파골세포에서 풍부하게 발현된다는 것은 이 효소가 골 흡수에 필수적이라는 것을 강력히 암시한다. 따라서 카텝신 K를 선택적으로 억제하면, 골다공증, 치은염 및 치주염과 같은 치은 질환, 파제트병, 악성 과칼슘혈증, 및 대사성 골질환을 비롯한 골 손실 과다 질환을 효과적으로 치료할 수 있다. 카텝신 K의 농도가 골관절염이 발생한 활막의 연골흡수세포에서도 상승한다는 것이 증명되었다. 따라서 카텝신 K를 선택적으로 억제하면, 골관절염 및 류마티스성 관절염을 비롯한 연골 또는 매트릭스 과다 분해 질환의 치료에 또한 유용할 수 있다. 전이성 신생물 세포도 대개 주변 매트릭스를 분해하는 단백질 분해 효소를 고농도로 발현한다. 따라서 카텝신 K를 선택적으로 억제하면 특정 종양 질환을 치료하는데 또한 유용할 수 있다.
본 발명에 따르면 일군의 신규한 화합물이 프로테아제 억제제, 가장 특별하게는 카텝신 K의 억제제이고 이들 화합물이 골다공증 및 치주 질환과 같이 골 흡수의 억제를 필요로 하는 질환을 치료하는 데 유용하다는 것이 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 특별하게는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 훨씬 특별하게는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더 특별하게는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 특별하게는 카텝신 K를 억제하며, 그러한 프로테아제의 활성을 변화시킴으로써 완화시킬 수 있는 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
따라서 본 발명의 한 실시 형태에 있어서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 있어서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시 형태에 있어서 본 발명은 프로테아제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 특별하게는 시스테인 프로테아제, 훨씬 특별하게는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제, 더 특별하게는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제, 가장 특별하게는 카텝신 K를 억제함으로써 질환의 병변이 치료적으로 완화될 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
구체적인 실시 형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 골다공증 및 치은 질환, 예컨대 치은염 및 치주염과 같이 골 손실을 특징으로 하거나, 골관절염 및 류마티스성 관절염과 같이 연골 또는 매트릭스의 과다한 분해를 특징으로 하는 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 신규한 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 특별하게는 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 훨씬 특별하게는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 더 특별하게는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제를 억제하는 화합물, 가장 특별하게는 카텝신 K를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기와 같은 화합물은 시스테인 프로테아제가 연관된 질환, 특히 골 또는 연골 손실이 과도한 질환, 예를 들어 골다공증, 치주염, 및 관절염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
상기 식 중, A는 C(O) 또는 CH(OH)이고;
R1은 식
의 기이고;
R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, 아다만틸-C(O)- 또는 식
의 기이고;
R"은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
R"'은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het, Ar, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이고;
각각의 R5는 독립적으로 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, Ar-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고, R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이거나 R6과 R7이 연결되어 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고;
각각의 R'은 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
R*은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
Y는 단일 결합이거나 O이고;
각각의 Z는 독립적으로 CO 또는 CH2이고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 수화물, 용매화물, 착물 및 전구약물 모두를 포함한다. 전구약물은 생체 내에서 화학식 I의 활성 원약물을 방출하는 임의의 공유 결합 화합물이다. 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물 내에 존재한다면 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체를 포함하는 모든 형태의 이성질체 또는 이성질체들이 본 발명에 포함되는 것으로 간주한다. 키랄 중심을 포함하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 특정한 거울상 이성질체가 강화된 혼합물로서 사용될 수 있고, 라세미 혼합물을 공지된 기술을 사용하여 분리시켜 개개의 거울상 이성질체 단독으로 사용할 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 시스 (Z)와 트랜스 (E) 이성질체 모두가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화합물이 호변 이성질체 형태, 예를 들어 케토-엔올 호변 이성질체로 존재할 수 있을 경우 각각의 호변 이성질체 형태는 평형 상태로 존재하든지 또는 한가지 형태로 우세하게 존재하든지간에 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
다르게 언급되지 않는 한 화학식 I 또는 그 일부를 나타내는 화학식에서 어느 한 곳에 나타나는 임의의 치환체의 의미는, 다른 곳에 나타나는 그 치환체 또는 임의의 다른 치환체의 의미에 대해 독립적이다.
화학식 I에 있어서,
바람직하게는 A는 C(O)이다.
적절하게는 R1은 식
의 기이다. 특히 상기 R1기에 있어서, R'은 H 또는 CH3이고, R3은 i-부틸이고 R4는 R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-이고, 바람직하게는 R5는 Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬이다. 특히 상기 R1기에 있어서, R5는 비치환되거나 Cl, Br, F, CF3, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CN, CONH2, NH2또는 NO2로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 기, 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질; 또는 식
의 기이다.
다르게는 R1은 식
의 기이다.
적절하게는 R2는 식
의 기이다. 적절하게는 상기 R2기에 있어서, R6은 H 또는 CH3이고, R3은 i-부틸이고 R7은 R5OC(O)- (여기서, R5는 Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬임)이다. 특히 상기 R1기에 있어서 R5는 비치환되거나 Cl, Br, F, CF3, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CN, CONH2, NH2또는 NO2로 이루어진 군 중 1개 또는 2개의 기, 또는 메틸렌디옥시로 치환된 페닐 또는 벤질; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜-CH2-이다.
다르게는 R2는 식
(여기서, X는 CO, SO2, 또는 CH2-CO이고 Y는 단일 결합 또는 O임)의 기이다.
다르게는 R2는 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S), R'HNCH(R')C(O), R5OC(O)NR'CH(R')C(O)- 또는 아다만틸-C(O)-이다.
본 발명의 구체적인 대표 화합물을 하기의 실시예 1 내지 198에 상세하게 나타내었고 특허 청구의 범위에서 청구하였다.
본 명세서에서는 펩티드 및 화학 분야에 일반적으로 사용되는 약어 및 기호를 사용하여 본 발명의 화합물을 기술하였다. 일반적으로 아미노산의 약어는 문헌 [Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984)]에 기술되어 있는 바와 같이 생화학적 명명법에 대한 IUPAC-IUB 연합 위원회의 것을 따른다. 본 명세서에서 사용되는 "아미노산"이라는 용어는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 D- 또는 L-이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6알킬"의 의미는 치환 또는 비치환 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸, 펜틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실과 그의 단순 지방족 이성질체를 포함한다. 임의의 C1-6알킬기는 1개 또는 2개의 할로겐, SR', OR', N(R')2, C(O)N(R')2, 카르바밀 또는 C1-4알킬 (여기서, R'은 H 또는 C1-6알킬임)에 의해 독립적으로 치환될 수 있다. C0알킬은 알킬기가 잔기에 전혀 존재하지 않음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "C3-6시클로알킬"의 의미는 치환 및 비치환 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "C2-6알케닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된 탄소 원자수 2 내지 6의 알킬기를 의미한다. C2-6알케닐은 에틸렌, 1-프로펜, 2-프로펜, 1-부텐, 2-부텐, 이소부텐 및 여러 펜텐과 헥센 이성질체를 포함한다. 시스 및 트랜스 이성질체 모두가 포함된다.
"C2-6알키닐"은 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 삼중 결합으로 대체된 탄소 원자수 2 내지 6의 알킬기를 의미한다. C2-6알키닐은 아세틸렌, 1-프로핀, 2-프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 3-부틴 및 펜틴과 헥신의 단순 이성질체를 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 및 I를 의미한다.
"Ar" 또는 "아릴"은 비치환 페닐 또는 나프틸; 또는 하나 이상의 Ph-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C1-6알콕시, Ph-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시, OH, (CH2)1-6NR'R', O(CH2)1-6NR'R' (여기서, 각각의 R'은 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬임)로 치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 C1-4알킬, OR', N(R'), SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1 내지 3개의 잔기, 또는 메틸렌디옥시기로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "Het" 또는 "헤테로시클릭"은 포화 또는 불포화되고, 탄소 원자, 및 N, O와 S (질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진, 안정한 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 안정한 7원 내지 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 상기 정의한 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 기를 포함한다. 이 때, 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 만드는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 경우에 따라 C1-4알킬, OR', N(R')2, SR', CF3, NO2, CN, CO2R', CON(R'), CON(R') (여기서, R'은 상기에 정의된 바와 같음), F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1 또는 2개의 잔기로 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로고리의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸릴, 퀴누클리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤족사졸릴, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피리미디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 테트라졸릴, 1,2,3-트라아졸릴, 및 1,2,4-트리아졸릴이 있다.
"HetAr" 또는 "헤테로아릴"은 특성상 방향족인 상기 Het의 정의에 포함되는 임의의 헤테로시클릭 잔기, 예를 들어 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 피리미디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐, 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 및 1,2,4-트리아졸릴을 의미한다.
특정 라디칼기는 본 명세서에서는 간략화되어 있다. t-Bu는 3차 부틸 라디칼을 나타내고 Boc 또는 BOC는 t-부틸옥시카르보닐 라디칼을 의미하고, Fmoc는 플루오레닐메톡시카르보닐 라디칼을 의미하고, Ph는 페닐 라디칼을 의미하고, Cbz 또는 CBZ는 벤질옥시카르보닐 라디칼을 의미한다.
특정 시약이 본 명세서에서 간략화되어 있다. DCC는 디시클로헥실카르보디이미드를 나타내고, DMAP는 2,6-디메틸아미노피리딘이고, EDC 또는 EDCI는 N-에틸-N'(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드를 나타낸다. HOBT 또는 HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고, DMF는 디메틸 포름아미드를 나타내고, BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 나타낸다. DMAP는 디메틸아미노피리딘을 나타내고, DIEA는 디-이소프로필에틸아민을 나타내고, 라웨슨 (Lawesson) 시약은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드이고, NMM은 N-메틸모르폴린이고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, TFAA는 무수 트리플루오로아세트산을 나타내고, KHMDS는 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 나타내고, THF는 테트라히드로푸란을 나타낸다. 존스 (Jones) 시약은 당 업계에 잘 알려진 삼산화 크롬, 물, 및 황산의 용액이다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로
(A) A가 CH(OH)인 경우,
(i) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을
(a) R5C(O)Cl과 반응시키거나;
(b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 R5C(O)OH와 반응시키거나;
(c) R5C(O)H와 반응시키고 이어서 환원시키거나;
(d) 염기의 존재하에 R5OC(O)Cl과 반응시키거나;
(e) 염기의 존재하에 R5SO2Cl과 반응시키거나;
(f) 식
의 화합물과 반응시키거나; 또는
(g) 아다만틸-C(O)Cl과 반응시키고
(ii) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 IV의 화합물을
(a) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나;
(b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나;
(c) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나; 또는
(d) 식
의 화합물과 반응시키고
(iii) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 V의 화합물을
(a) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나;
(b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나;
(c) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
의 화합물과 반응시키거나; 또는
(d) 식
의 화합물과 반응시키는 단계;
(B) A가 C(O)인 경우:
(i) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 VI의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계; 및
그 후 보호기를 제거하고 경우에 따라서는 제약적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
를 포함하는 방법을 사용하여 제조한다.
상기 식들 중, R1, R2, R", R"', R3, R4, R5, R6, R7, R*, Y 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ra는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이다.
화학식 I의 화합물을 반응식 1 내지 5와 유사한 방법으로 제조한다.
a) 디-tert-부틸 디카르보네이트, CH2Cl2; b) m-클로로퍼옥시벤조산, CH2Cl2; c) NaN3, NH4Cl, CH3OH:H2O (8:1); d) 10% Pd/C, CH3OH, H2; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2Cl2; f) HCl/EtOAc 또는 TFA, CH2Cl2; g) RCO2H, EDC, HOBt, CH2Cl2또는 RCOCl, TEA, CH2Cl2, TEA; h) CrO3, HOAc 또는 DMSO, (COCl)2, TEA, -78℃ 내지 실온 또는 DMSO, 삼산화황 피리딘 착물, TEA
n이 0 또는 1이고, R1및 R2가 아미드이고 R"이 수소인 화학식 I의 화합물을 반응식 1에 개설된 바와 같이 제조하였다. 당 업계에 공지된 디-tert-부틸 디카르보네이트 등의 질소 보호를 위한 조건 하에서 구매가능한 3-피롤린 (반응식 1의 1의 화합물; n=0) 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (반응식 1의 1의 화합물; n=1)을 처리하여 반응식 1의 2의 화합물 (n=0,1)을 수득하였다. 반응식 1의 2의 화합물을 표준 조건, 예를 들어 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 에폭시화하여 반응식 1의 에폭시드 3 (n=0, 1)을 수득하였다. 반응식 1의 에폭시드 3을 승온에서 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올과 물 중 나트륨 아지드를 사용하여 개환시켜 반응식 1의 아지도 알콜 4를 수득하였다. 반응식 1의 아지드 4를 당 업계에 일반적인 방법, 예를 들어 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 수소로 처리하여 반응식 1의 아민 5로 환원시킬 수 있다. 반응식 1의 아민 5를 표준 조건 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 DMF 중 EDC, HOBt 및 카르복실산을 사용하여 아실화함으로써 반응식 1의 6의 화합물을 수득하였다. 반응식 1의 아민 5를 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린의 존재 하에 산 염화물을 사용하여 아실화시켜 반응식 1의 아미드 유도체 6을 수득할 수 있다. 반응식 1의 아민 5를 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 예를 들어 N-메틸모르폴린의 존재 하에 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 술포닐화하여 술폰아미드를 수득할 수도 있다. 무수 비양성자성 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중에서 강산, 예를 들어 무수 염산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 처리함으로써 반응식 1의 6의 화합물의 보호기를 제거하여 반응식 1의 7의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 1의 아민 또는 아민 염 7을 표준 조건 하에서, 예를 들어 EDC, HOBt 및 카르복실산으로 아실화하거나 산 염화물을 사용하여 아실화하여 반응식 1의 아미드 유도체 8(n=0, 1)을 수득할 수 있다. 또한 반응식 1의 아민 7을 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 알데히드로 처리하고 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 알킬화할 수도 있다. 별법으로 반응식 1의 아민 7을 염기, 예를 들어 트리에틸아민 도는 피리딘의 존재 하에 클로로포르메이트로 처리함으로써 카르바메이트로 전환시킬 수도 있다. 또한 반응식 1의 아민 7을 염기의 존재 하에 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 술폰아미드로 전환시킬 수도 있다. 반응식 1의 알콜 유도체 8을 아세트산 중의 삼산화 크롬과 같은 표준 조건 하에서 용매, 예를 들어 아세톤 중에서 반응식 1의 케톤 9로 산화시킬 수 있다. 또한 상기 알콜을 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 -78℃에서 메틸술폭시드 및 옥살릴 클로라이드로 처리하고, 이어서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민으로 처리하고 실온으로 가온시킴으로써 산화시킬 수 있다. 별법으로 이 알콜을 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 포함하는 메틸 술폭시드 중의 피리딘 삼산화황 착물을 사용하여 산화시킬 수 있다.
a) m-클로로퍼옥시벤조산, CH2Cl2: b) NaN3, NH4Cl, CH3OH:H2O (8:1); c) 1,3-프로판디티올, TEA, CH3OH; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2Cl2; e) 피리딘 삼산화황 착물, DMSO, TEA
n이 1이고, R1및 R2가 아미드이고 R"이 수소인 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 상세하게 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. EDC 및 HOBT의 존재 하에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 카르복실산과 커플링시키거나 산 염화물과 커플링시켜 반응식 2의 아미드 1을 수득하였다. 반응식 2의 1의 화합물을 m-클로로퍼옥시벤조산으로 에폭시화하여 반응식 2의 에폭시드 2를 수득하고 이를 염화 암모늄의 존재 하에 나트륨 아지드로 개환시켜 반응식 2의 아지도 알콜 3을 수득하였다. 이어서 이 아지드를 당 업계에 공지된 표준 조건 하에서, 예를 들어 1,3-프로판디티올 하에서 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 트리에틸아민을 사용하여 환원시켜 반응식 2의 아미노 알콜 4를 수득하였다. EDC 및 HOBT의 존재 하에 반응식 2의 아민 4와 카르복실산을 커플링시켜 반응식 2의 5의 화합물을 수득하고 이것을 당 업계에 공지된 방법으로, 예를 들어 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 저온에서 산화시켜 반응식 2의 케톤 6을 수득하였다.
a) BnOC(O)Cl, 피리딘 또는 TEA, CH2Cl2: b) HCl, EtOAc; c) RCHO, TEA, CH2Cl2, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드; d) H2, 암모늄 포르메이트, 팔라듐 블랙; e) RCO2H, EDC, HOBT, DMF; f) 삼산화황 피리딘 착물, DMSO, TEA
n이 1이고, R1이 아미드이고 R"이 수소이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 반응식 3에 상세하게 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 반응식 3의 아미노 알콜 1을 클로로포르메이트, 예를 들어 벤질 클로로포르메이트로 아실화하여 반응식 3의 2의 화합물을 수득하였다. 당 업계에 공지된 방법으로 2급 질소로부터 질소 보호기를 제거하여 반응식 3의 아민 3을 수득하였다. 이 아민을 알데히드로 처리하고 이어서 환원제, 예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드로 처리함으로써 알킬화하여 반응식 3의 4의 화합물을 수득할 수 있다. 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 벤질옥시카르보닐 보호기를 제거함으로써 반응식 3의 아민 5를 수득하였다. 이 아민을 EDC 및 HOBT의 존재 하에 산과 커플링시켜 반응식 4의 아미드 5를 수득할 수 있다. 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 피리딘 삼산화황 착물을 사용하여 반응식 4의 5의 화합물을 산화시킴으로써 반응식 3의 케톤 7을 수득하였다.
a) BnOC(O)Cl, 피리딘 또는 TEA, CH2Cl2; b) m-클로로퍼옥시벤조산, CH2Cl2; c) NaN3, NH4Cl, CH3OH:H2O (8:1); d) 1,3-프로판디티올, TEA, CH3OH; e) RCO2H, EDC, HOBt, CH2Cl2; f) HCl/EtOAc; g) RCHO, CH2Cl2, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드; h) HCl, EtOAc, 메탄올; i) RCO2H, EDC, HOBt, CH2Cl2; j) DMSO, 삼산화황 피리딘 착물, TEA
n이 0 또는 1이고, R1이 아미드이고 R"이 수소이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 반응식 4에 개설된 바와 같이 제조할 수 있다. 유기 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재 하에 반응식 4의 아민 1을 벤질 클로로포르메이트로 보호하여 반응식 4의 2의 화합물을 수득하였다. 반응식 4의 2의 화합물을 메타-클로로퍼옥시벤조산 등의 표준 조건으로 에폭시화하여 반응식 4의 에폭시드 3 (n=0,1)을 수득하였다. 반응식 4의 에폭시드 3을 승온에서 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올과 물 중에서 나트륨 아지드를 사용하여 개환시켜 반응식 4의 아지도 알콜 4를 수득하였다. 반응식 4의 아지드 4를 1,3-프로판디티올 등의 당 업계에 일반적인 방법으로 트리에틸아민을 사용하여 양성자성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 반응식 4의 아민 5로 환원시킬 수 있다. 반응식 4의 아민 5를 표준 조건 하에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 EDC, HOBt 및 카르복실산을 사용하여 아실화하여 반응식 4의 6의 화합물을 수득하였다. 또한 반응식 4의 아민 5를 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린의 존재 하에 산 염화물을 사용하여 아실화시켜 반응식 4의 아미드 유도체 6을 수득할 수 있다. 반응식 4의 6의 화합물의 보호기를 수소 하에서 10%의 탄소 상의 팔라듐으로 처리하는 것과 같은 당 업계에 공지된 방법으로 제거하여 반응식 4의 7의 화합물을 수득하였다. 반응식 4의 아민 7을 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 알데히드로 처리하고 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드로 환원시킴으로써 알킬화할 수 있다. 별법으로, 반응식 4의 아민 7을 이전에 기술한 바와 같이 EDC, HOBt 및 카르복실산 등의 표준 조건 하에서 또는 산 염화물을 사용하여 아실화함으로써 반응식 4의 아미드 유도체 8 (n=0, 1)을 수득하였다. 반응식 4의 8의 화합물의 tert-부톡시카르보닐 보호기를 당 업계에 공지된 방법, 예를 들어 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 등의 비양성자성 용매 중에서 염화 수소 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 이 아민 염을 산 또는 산 염화물과 커플링시켜 반응식 4의 10의 화합물과 같은 아미드를 수득할 수 있다. 별법으로 반응식 4의 아민 염 9를 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 클로로포르메이트로 처리함으로써 카르바메이트로 전환시킬 수 있다. 또한 반응식 4의 9의 화합물을 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 술포닐 클로라이드로 처리함으로써 술폰아미드로 전환시킬 수 있다. 또한 반응식 4의 9의 화합물을 당 업계에 일반적인 방법, 예를 들어 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 디클로로메탄 등의 비양성자성 용매 중에서 이소시아네이트로 처리함으로써 우레아로 전환시킬 수 있다. 반응식 4의 알콜 10을 피리딘 삼산화황 착물 등의 당 업계에 일반적인 방법, 예를 들어 DMSO 중의 트리에틸아민 또는 메틸 술폭시드 및 옥살릴 클로라이드를 사용하여 저온에서 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 처리하고 이어서 유기 염기, 예를 들어 트리에틸 아민으로 처리하고 가온시킴으로써 산화시킬 수 있다.
a) 메틸아민; b) RCO2H, EDC, HOBT, CH2Cl2; c) HCl, EtOAc; d) RCHO, TEA, CH2Cl2, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드; e) 피리딘 삼산화황 착물, DMSO, TEA
n이 0이고, R1이 아미드이고, R"이 메틸이고 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 반응식 5에 개설된 바와 같이 제조하였다. 반응식 5의 에폭시드 1을 메틸아민으로 개환시켜 반응식 5의 2의 화합물을 수득할 수 있다. EDC 및 HOBt를 사용하여 카르복실산과 커플링시키는 것과 같은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 반응식 5의 2의 화합물을 아실화함으로써 반응식 5의 아미드 3을 수득하였다. 반응식 5의 3의 화합물을 비양성자성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 중에서 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염화 수소로 처리함으로써 보호기를 제거하여 반응식 5의 아민 염 4를 수득하였다. 이 염을 알데히드로 처리하고 이어서 환원제, 예를 들어 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 알킬화하여 반응식 5의 5의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 5의 알콜 5를 피리딘 삼산화황 착물과 같은 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 산화시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 출발 물질은 구매 가능한 아미노산이거나 당 업계의 숙련자들에게 잘 알려진 통상의 방법으로 제조되며 표준 참고 서적, 예를 들어 Wiley-Interscience사에서 출판된 문헌 [COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, 제I 내지 VI권]에서 나타나 있다.
본 발명에서 아미드 결합을 형성시키기 위한 커플링 방법이 일반적으로 당 업계에 잘 알려져 있다. 본 명세서에 참고 문헌으로 채택되어 있는 보단스키 (Bodansky) 등의 문헌 [THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, 독일 베를린 소재의 Springer-Verlag사 (1984)]; 이. 그로스 (E. Gross) 및 제이. 메이엔호퍼 (J. Meienhofer)의 문헌 [THE PEPTIDES, 제1권, 1-284 (1979)]; 및 제이.엠. 스튜어트 (J.M. Stewart) 및 제이.디. 영 (J.D. Young)의 문헌 [SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 제2판, 미국 록포드 소재의 Pierce Chemical Co.,사 (1984)]에 일반적으로 기술되어 있는 펩티드의 합성 방법이 일반적으로 이 기술을 예시하는 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 제조 방법은 종종 반응성 관능기를 차단하거나 원하지 않는 부반응을 최소화하기 위하여 보호기를 사용한다. 상기와 같은 보호기는 일반적으로 그린, 티.더블유 (Green, T.W.)의 문헌 [PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 미국 뉴욕 소재의 John Wiley ＆ Sons사 (1981)]에 기술되어 있다. "아미노 보호기"라는 용어는 일반적으로 당 업계에 공지된 바와 같이 Boc, 아세틸, 벤조일, Fmoc 및 Cbz기와 그의 유도체를 나타낸다. 보호 및 탈보호 방법과, 아미노 보호기를 다른 잔기로 대체하는 방법이 잘 알려져 있다.
화학식 I의 화합물의 산 부가염을 표준 방식으로 적당한 용매 중에서 모 화합물과 과량의 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 플루오르화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산 또는 메탄술폰산으로부터 제조하였다. 몇몇 화합물은 허용가능한 내부 염 또는 쯔비터이온을 형성하였다. 모 화합물을 적당한 양이온을 포함하는 과량의 알칼리성 시약, 예를 들어 수산화물, 탄산염 또는 알콕시드; 또는 적당한 유기 아민으로 처리함으로써 양이온성 염을 제조하였다. Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++ 및 NH4+ 등의 양이온이 제약적으로 허용가능한 염에 존재하는 양이온의 구체예이다. 할로겐화물, 황산염, 인산염, 알카노에이트 (예를 들어 아세테이트 및 트리플루오로아세테이트), 벤조에이트, 및 술포네이트 (예를 들어 메실레이트)가 제약적으로 허용가능한 염에 존재하는 음이온의 예이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 따라서 화학식 I의 화합물을 의약의 제조에 사용할 수 있다. 상기와 같이 제조한 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 비경구 투여용의 용액 또는 동결건조된 분말로 제형화할 수 있다. 분말은 적절한 희석제 또는 제약적으로 허용가능한 담체를 사용 전에 첨가함으로써 재구성할 수 있다. 액체 조성물은 완충된 등장 수용액일 수 있다. 적절한 희석제의 예로는 통상의 등장 식염 용액, 표준 5% 덱스트로스 수용액 또는 완충된 아세트산 나트륨 또는 아세트산 암모늄 용액이 있다. 이들 조성물은 비경구 투여용으로 특히 적절하지만 경구 투여용으로 사용하거나 흡입용의 계량 흡입기 또는 분무기에 담을 수도 있다. 부형제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시 셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화 나트륨 또는 시트르산 나트륨을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
다르게는 상기 화합물을 경구 투여를 위하여 캡술화하거나 정제화하거나 에멀젼 또는 시럽 형태로 제조할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체를 본 조성물을 강화 또는 안정화시키기 위하여, 또는 본 조성물의 제조를 용이하게 하기 위하여 첨가할 수 있다. 고체 담체로는 스타치, 락토스, 황산 칼슘 이수화물, 백토, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산, 활석, 펙틴, 아라비아 고무, 한천 또는 젤라틴이 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물이 있다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 서방용 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고상 담체의 양은 변동이 있지만 바람직하게는 투여 단위 당 약 20 mg 내지 약 1 g이다. 제약 제제는 정제 형태의 경우 미분화, 혼합, 과립화, 및 필요할 경우 압축시키거나; 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경우 미분화, 혼합 및 충전시키는 것을 포함하는 통상적인 제약 기술에 따라 제조한다. 액상 담체를 사용할 경우 이 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 이들 액체 조성물은 직접적으로 경구투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다.
또한 본 발명의 화합물을 직장 투여를 위하여 부형제, 예를 들어 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 도는 폴리에틸렌 글리콜과 배합하여 좌약으로 성형시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제의 억제제, 더 특별하게는 시스테인 프로테아제의 억제제, 훨씬 특별하게는 파파인 수퍼패밀리의 시스테인 프로테아제의 억제제, 더 특별하게는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제의 억제제, 가장 특별하게는 카텝신 K의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 제약 조성물 및 상기 화합물의 제제를 포함하는 상기 화합물의 유용한 조성물 및 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 뉴모시스티스 카리니이, 트립사노마 크루지, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염증 및 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 이염성 백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증 등 시스테인 프로테아제가 연관된 질환; 및 특히 카텝신 K가 연관된 질환, 가장 특별하게는 골다공증 등 골 또는 연골 손실이 과다한 질환, 치은염 및 치주염을 비롯한 치은 질환, 관절염, 더 구체적으로는 골관절염 및 류마티스성 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증, 및 대사성 골질환을 치료하는 데 유용하다.
전이성 신생물 세포도 대개 주변 매트릭스를 분해하는 단백질 분해 효소를 고농도로 발현하므로 특정 종양 및 전이성 신생물은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명은 또한 병적인 농도의 프로테아제, 특히 시스테인 및 세린 프로테아제, 더 특별하게는 시스테인 프로테아제, 훨씬 특별하게는 파파인 수퍼 패밀리의 시스테인 프로테아제, 더 특별하게는 카텝신 패밀리의 시스테인 프로테아제에 의해 야기되는 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 동물, 특별하게는 포유동물, 가장 특별하게는 사람에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 특히 병적인 농도의 카텝신 K에 의해 야기되는 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 본 발명의 화합물을 포함하는 카텝신 K의 억제제를 이를 필요로 하는 동물, 특히 포유동물, 가장 특별하게는 사람에게 투여하는 것을 포함한다. 특별하게는 본 발명은 뉴모시스티스 카리니이, 트립사노마 크루지, 트립사노마 브루세이 및 크리티디아 푸시쿨라타에 의한 감염증 및 주혈흡충증, 말라리아, 종양 전이, 이염성 백질이영양증, 근육이영양증, 근위축증 등 시스테인 프로테아제가 연관된 질환; 및 특히 카텝신 K가 연관된 질환, 가장 특별하게는 골다공증 등 골 또는 연골 손실이 과다한 질환, 치은염 및 치주염을 비롯한 치은 질환, 관절염, 더 구체적으로는 골관절염 및 류마티스성 관절염, 파제트병, 악성 과칼슘혈증, 및 대사성 골질환 등의 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 골 흡수 억제제, 예를 들어 비스포스포네이트 (즉 알렌드로네이트), 호르몬 대체 요법, 항 에스트로겐제, 또는 칼시토닌과 함께 환자의 체내에 투여하는 것을 포함하는 골다공증을 치료하거나 골 손실을 억제하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 화합물 및 동화약물, 예를 들어 골 조형 단백질, 이프로플라본을 사용하여 치료함으로써 골 손실을 예방하거나 뼈의 양을 증가시킬 수 있다.
긴급한 치료를 위해서는 화학식 I의 화합물의 비경구 투여가 바람직하다. 근육내 볼루스 주사도 유용하지만, 5% 덱스트로스 수용액 또는 식염수 용액 중의 화합물 또는 적절한 부형제를 포함하는 유사한 제제를 정맥내에 주입하는 것이 가장 효과적이다. 전형적으로는 비경구 투여량은 혈장 내에서 약물의 농도가 카텝신 K를 억제하기에 유효한 농도로 유지되게 하는 방식으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 20 mg/kg이다. 본 화합물을 일일 총 투여량이 일일 약 0.4 내지 약 400 mg/kg이 되도록 하는 농도로 매일 1 내지 4회 투여한다. 치료적으로 유효한 본 발명의 화합물의 정확한 양 및 상기 화합물이 가장 우수하게 투여되는 경로는 약제의 혈중 농도와 치료 효과를 나타내는데 필요한 농도를 비교함으로써 당 업계의 숙련자에 의해 용이하게 결정된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 농도가 골 흡수를 억제하거나 본 명세서에 공개된 임의의 다른 치료 목표를 달성하기에 충분한 방식으로 환자에게 경구적으로 투여될 수 있다. 전형적으로는 본 화합물을 함유하는 제약 조성물을 환자의 증상에 따라 약 0.1 내지 약 50 mg/kg의 경구 투여량으로 투여한다. 바람직하게는 경구 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/kg이다.
본 발명에 따라 본 발명의 화합물을 투여할 경우 허용되지 않는 독성 효과는 전혀 예상되지 않는다.
본 발명의 화합물을 여러 생물학적 분석법 중 하나로 시험하여 주어진 약리 효과를 나타내는데 필요한 화합물의 농도를 측정할 수 있다.
카텝신 K의 단백질분해성 촉매 활성 측정
카텝신 K에 대한 모든 분석은 사람 재조합 효소를 사용하여 수행하였다. 반응 상수를 측정하는 표준 분석 조건에서는 형광성 펩티드 기질, 전형적으로는 Cbz-Phe-Arg-AMC를 사용하였고 20 mM의 시스테인 및 5 mM의 EDTA를 포함하는 pH 5.5의 100 mM의 아세트산 나트륨에서 측정하였다. 기질 원액을 DMSO 중의 10 또는 20 mM의 농도로 제조하여 분석물에서의 최종 기질 농도가 20 μM이 되게 하였다. 모든 분석물은 10%의 DMSO를 포함하였다. 독립적인 실험에서 상기 농도의 DMSO가 효소 활성 또는 반응 상수에 아무런 영향을 미치지 못한다는 것이 밝혀졌다. 모든 분석은 주변 온도에서 행하였다. 형광 생성물(360 nM에서 여기되고 460 nM에서 방사됨)을 Perceptive Biosystems사의 Cytofluor II 형광 판 판독기를 사용하여 모니터링하였다. 생성물 진행 곡선을 AMC 생성물의 형성 후에 20 내지 30분에 걸쳐 만들었다.
억제 연구
가능한 억제제를 진행 곡선 방법을 사용하여 평가하였다. 분석은 여러 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 수행하였다. 억제제와 기질을 함유한 완충 용액에 효소를 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 데이타 분석은 억제제의 존재 하에서의 진행 곡선의 형태에 따라 두가지 방법 중 하나에 따라 수행하였다. 진행 곡선이 선형인 화합물의 경우에는, 겉보기 억제 상수 (Ki,app)를 하기 수학식 1에 따라 계산하였다.
v=VmA/[Ka(I + I/Ki,app) + A]
상기 식 중, V는 반응속도로서 최대 반응 속도가 Vm이고, A는 Ka의 미켈리스 (Michaelis) 상수를 갖는 기질의 농도이고 I는 억제제의 농도이다.
진행 곡선이 시간 의존적 억제 반응에 특징적인 하향 만곡을 보이는 화합물의 경우, 개개의 세트로부터의 데이타를 분석하여 하기 수학식 2에 따라 kobs를 얻었다.
상기 식 중, [AMC]는 시간 t에 걸쳐 형성된 생성물의 농도이고, v0는 초기 반응 속도이고 vss는 최종 정상상태 속도이다. 이어서 kobs 값을 억제제 농도의 선형 함수로서 분석하여 시간 의존적 억제를 설명하는 겉보기 2차 속도 상수 (kobs/억제제의 농도 또는 kobs/[I])를 구하였다. 상기 동력학적 처리에 대한 상세한 논의가 모리슨 (Morrison) 등의 문헌 [Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201)에 충분히 기술되어 있다.
당 업계의 숙련자는 50 마이크로몰 미만의 Ki를 갖는 임의의 화합물을 가능한 선도 화합물로 여길 것이다. 바람직하게는 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 Ki 값은 1 마이크로몰 미만이다. 가장 바람직하게는 상기 화합물의 Ki 값은 100 나노몰 미만이다. 화학식 I의 화합물인 4-(R,S)-아미노-N-[(8-퀴놀린술포닐)-S-류신]-3-테트라히드로푸란-3-온의 Ki 값은 10 마이크로몰 이상이다.
사람 파골세포 흡수 분석
골파괴종양세포 유래의 세포 현탁물의 분액을 액체 질소 저장고로부터 옮겨 재빨리 37℃로 가온하고 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)함으로써 RPMI-1640 배지에서 1회 세척하였다. 이 배지를 흡입하여 제거하였고 RPMI-1640 배지에 1:3으로 희석시킨 쥐과 항-HLA-DR 항체로 대체하였고 얼음에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이 세포 현탁물을 자주 혼합시켰다.
이 세포를 원심분리 (1000 rpm, 4℃에서 5분)로 냉 RPMI-1640으로 2회 세척하였고 이어서 15 mL의 원심분리용 멸균 튜브로 옮겼다. 단핵 세포의 수를 개선된 Neubauer 계산 챔버에서 계산하였다.
염소 항-생쥐 IgG가 코팅된 충분한 자성 비드 (5개/단핵세포)를 원래 병으로부터 옮겨 5 mL의 신선 배지 내에 두었다 (이것은 유독한 아지드 방부제를 세척 제거함). 배지는 자석 상의 비드를 고정화함으로써 제거하였고 신선 배지로 대체하였다.
비드를 세포와 혼합하였고 현탁물을 얼음에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물을 종종 혼합시켰다. 비드가 코팅된 세포를 자석 상에 고정화하였고 나머지 세포 (파골세포가 풍부한 분획)를 50 mL의 원심분리용 멸균 튜브에 옮겼다. 신선 배지를 비드가 코팅된 세포에 첨가하여 임의의 트래핑된 파골세포를 제거하였다. 상기 세척 공정을 10회 반복하였다. 비드가 코팅된 세포를 버렸다.
챔버를 샘플로 충전시키기 위한 큰 구멍을 갖는 일회용 플라스틱 파스퇴르 피펫을 사용하여 카운팅 챔버에서 파골세포를 계산하였다. 이 세포를 원심분리로 펠렛화하였고 파골세포의 밀도를 10%의 소 태아 혈청 및 1.7 g/리터의 중탄산 나트륨이 보충된 EMEM 배지 중 1.5 x 104개/mL로 조정하였다. (처리 당) 세포 현탁물의 3 mL의 분액을 15 mL의 원심분리용 튜브에 가만히 옮겼다. 상기 세포를 원심분리로 펠렛화하였다. 각각의 튜브에 적당한 처리물 3 mL을 첨가하였다 (EMEM 배지 중에 50 μm로 희석시킴). 튜브는 적당한 비히클 대조구, 양성 대조구 (MEM1에서 100 μg/mL로 희석시킴) 및 동형 대조구 (100 μg/mL로 희석시킨 IgG2a)를 또한 포함하였다. 이 튜브들을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다.
0.5 mL의 세포 분액을 48웰 플레이트에서 멸균 치아 조각에 접종하고 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 처리를 4회 반복하여 스크리닝하였다. 이 조각을 따뜻한 PBS (6웰 플레이트에서 10 mL/웰)로 6회 세척하였고 이어서 신선 처리물 또는 대조구에 두었고 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 이 조각을 인산 완충 염수로 세척하였고 0.2 M의 나트륨 카코딜레이트 중의 2%의 글루타르알데히드에서 5분 동안 고정하였고 이어서 물로 세척하였고 완충제에서 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 이 조각을 냉수로 세척하였고 냉 아세테이트 완충제/패스트 레드 가넷에서 4℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 과량의 완충제를 흡입 제거하였고 조각을 물로 세척한 후 공기 건조시켰다.
TRAP 양성 파골세포를 명시야 현미경으로 계산하였고 이어서 초음파처리로 치아의 표면으로부터 제거하였다. 소강의 부피를 Nicon/Lasertec ILM21W 공초점 현미경을 사용하여 측정하였다.
핵 자기 공명 스펙트럼을 각각 Bruker AM 250 또는 Bruker AC 400 분광계를 사용하여 250 또는 400 MHz에서 기록하였다. CDCl3은 중수소클로로포름이고, DMSO-d6은 6중수소디메틸술폭시드이고, CD3OD는 4중수소메탄올이다. 화학적 이동은 내부 표준 테트라메틸실란으로부터의 다운필드로 ppm (d)로 보고된다. NMR 데이타에 있어서의 약어는 하기와 같다: s=단일피크, d=이중피크, t=삼중피크, q=사중피크, m=다중피크, dd=이중의 이중피크, dt=삼중피크의 이중피크, app=겉보기; br=브로드. J는 헤르츠 단위로 측정된 NMR 커플링 상수를 나타낸다. 연속 적외선 (IR) 파장 스펙트럼을 Perkin-Elmer 683 적외선 분광계 상에서 기록하였고 푸리에 (Fourier) 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼을 Niclot Impact 400 D 적외선 분광계 상에서 기록하였다. IR 및 FTIR 스펙트럼을 전송 형태로 기록하였고 밴드 위치를 파동수의 역수로 보고하였다. 질량 스펙트럼을 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전기분무 (ES) 이온화 기술을 사용하여 VG 70 FE, PE Syx API III, 또는 VG ZAB HF 기계 중 어느 하나에서 취하였다. 원소 분석치는 Perkin-Elmer 240C 원소 분석기를 사용하여 얻엇다. 융점은 Thomas-Hoover 융점 장치를 사용하여 얻었으며 보정하지 않았다. 모든 온도는 섭씨 온도로 보고하였다. 박층 크로마토그래피에는 Analtech사의 실리카 겔 GF 및 E.MERCK 사의 실리카 겔 60 F-254 박층 판을 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피 및 중력 크로마토그래피 모두를 E.Merck 사의 Kieselgel 60 (230-400 메쉬) 실리카 겔 상에서 행하였다.
특정 재료가 나타나 있는 경우 이들 재료는 미국 위스콘신주 밀워키 소재의 Aldrich Chemical Co.사, 미국 뉴저지주 사우쓰 플레인필드 소재의 Chemical Dynamics Corp.사, 및 미국 켄터키주 루이빌 소재의 Advanced Chemtech사로부터 구매하였다.
하기 합성예에서 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 달리 나타내지 않는한 모든 출발 물질은 판매되는 공급원으로부터 얻었다. 추가의 노력 없이 당 업계의 숙련자는 상술한 바와 같이 본 발명을 최대한의 정도까지 사용할 수 있을 것이라 여겨진다. 본 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이지 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다. 하기의 본 발명자들이 소유한 특허 청구의 범위를 참조하기 바란다.
＜실시예 1＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) 1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리딘
실온에서 25 mL의 CH2Cl2중의 3-피롤린 (5.0 g, 72.35 mmol)의 용액에 50 mL의 CH2Cl2중의 디-t-부틸 디카르보네이트 (16.58 g, 75.97 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 약 1시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켜 BOC 보호 3-피롤린을 수득하였고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다:
1H NMR (200 MHz, CD3OD) 5.12(m, 2H), 3.92(m, 4H), 1.38(s, 9H).
b.) 1-tert-부톡시카르보닐-3,4-에폭시피롤리딘
200 mL의 CH2Cl2중의 실시예 1(a)의 화합물 (5.0 g, 29.5 mmol)의 용액에 NaHCO3 (9.03 g, 118.2 mmol) 및 m-CPBA (15.29 g, 88.6 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰고 농축시켰고 석유 에테르로 여과시켰다. 석유 에테르 층을 포화 K2CO3로 2회, 물, 염수로 세척시켰고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 농축시켜 투명한 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피 (4:1의 헥산:에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였고 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (200 MHz, CD3OD) 3.85-3.20(m, 6H), 1.43(s, 9H).
c.) 1-tert-부톡시카르보닐-트랜스-3-아지도-4-히드록시피롤리딘
8:1의 메탄올:물의 용액 18 mL 중 실시예 1(b)의 화합물 (2.03 g, 10.96 mmol)의 용액에 염화 암모늄 (2.5 g, 10.96 mmol) 및 나트륨 아지드 (3.56 g, 54.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 가열하였고 석유 에테르로 희석시켰고 pH가 4인 완충제, 포화 중탄산 나트륨, 염수로 세척하였고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 농축시켜 아지도 알콜 2.12 g을 수득하였으며 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.21 (br s, 1H), 3.92(br s, 1H), 3.71-3.30(m, 4H), 1.43(s, 9H).
d.) 1-tert-부톡시카르보닐-트랜스-3-아미노-4-히드록시피롤리딘
10 mL의 CH3OH 중의 실시예 1(c)의 화합물 (210 mg, 0.92 mmol)의 용액에 10%의 탄소상의 Pd를 첨가하였다. 상기 혼합물을 TLC 분석시 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 이 반응물을 CH2Cl2를 사용하여 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰고 농축시켜 표제 화합물 202 mg을 수득하였고 이것을 다음의 반응에 직접 사용하였다.
e.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
5 mL의 CH2Cl2중 실시예 1(d)의 화합물 (202 mg, 1.14 mmol)의 용액에 CBZ-류신 (302.9 mg, 1.14 mmol), HOBT (154 mg, 1.14 mmol) 및 EDC (262.2 mg, 1.37 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석상 반응이 완료될 때까지 반응물을 교반시켰고 EtOAc를 사용하여 희석시켰고 pH 4의 완충제, 포화 K2CO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척시켰다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (3:1의 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 325 mg을 수득하였다.
MS(ES+) 450.3 (MH+), 472.2(M+Na).
f.) 5.0 mL의 건조 EtOAc 중 실시예 1(e)의 화합물(310 mg, 0.69 mmol)의 용액을 HCl 기체로 약 5분 동안 버블링하였다. TLC 분석시 출발 물질이 완전히 소비되었음이 나타날 때까지 반응물을 교반시켰다. 이어서 반응물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 249 mg을 수득하였다.
MS(ES+) 350.3 (MH+)
g.)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
10 mL의 CH2Cl2중 실시예 1(f)의 화합물 (249 mg, 0.64 mmol)의 용액에 CBZ-류신 (170.4 mg, 0.64 mmol), HOBT (86.5 mg, 0.64 mmol), NMM (300 μL) 및 EDC (147.2 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고 에틸 아세테이트로 희석시켰고 상기한 바와 같이 처리하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (3:1의 EtOAc:헥산)하여 104 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) 597.1 (MH+), 619.1(M+Na).
h.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
5.0 ml의 아세톤 중의 실시예 1(g)의 화합물 (100 mg, 0.17 mmol)의 0℃ 용액에 갈색이 지속될 때가지 존스 시약을 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온하였고 약 48시간 동안 교반시켰고 이소프로판올로 켄칭하였고 EtOAc로 희석시켰고 포화 K2CO3, 물 및 염수로 연속적으로 세척시켰다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (3:1의 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 31 mg을 수득하였다.
MS(ES+) 595.1 (MH+), 619.0(M+Na).
＜실시예 2＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(페녹시벤즈아미드)]-3-피롤리디논의 제조
단계 1(g)의 CBZ-류신ㅇ르 4-페녹시벤조산으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)-1(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 544.3 (MH+), 566.2(M+Na).
＜실시예 3＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디논의 제조
a.)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 4-비페닐아세트산으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 544.3 (MH+).
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디논
CH2Cl2중의 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL, 0.29 mmol)의 -78℃ 용액에 DMSO (0.042 mL, 0.59 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 약 20분 동안 유지하였고 CH2Cl2중의 실시예 3(a)의 화합물 (65 mg, 0.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 유지하였고 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시켰고 EtOAc로 희석시켰고 pH가 4인 완충제, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고 여과 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (3:1의 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 35 mg (54%)을 수득하였다.
MS(ES+) 542.3, 564.3 (M+Na).
＜실시예 4＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4- 메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-메틸-CBZ-류신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 611.3 (MH+), 633.3(MH++Na).
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 4(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 609.3 (MH+).
＜실시예 5＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4- 메틸-2-[[(tert-부톡시옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-메틸-N-BOC-류신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 477.4 (MH+-CO2-t-Bu), 577.4(MH+), 599.4(M+Na).
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 5(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 475.4(MH+-CO2-t-Bu), 575.3(MH+), 597.4(M+Na).
＜실시예 6＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노메틸)펜타노일]-3-피롤리디논 히드로클로라이드의 제조
건조 에틸 아세테이트 중 실시예 5(b)의 화합물의 용액에 HCl(g)를 2분 동안 버블링시켰다. 이 반응물을 TLC 분석으로 측정할 때 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 이 반응물을 농축시켰고 잔사를 5 mL의 건조 톨루엔으로 3회 함께 끓여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS(ES+) 475.4(MH+).
＜실시예 7＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논의 제조
실시예 1(e)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 448.3(MH+), 470.3(M+Na).
＜실시예 8＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논 히드로클로라이드의 제조
실시예 7의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 348.4(M+Na).
＜실시예 9＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(N-tert-부톡시카르보닐)에타노일]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
5.0 mL의 CH2Cl2중의 실시예 6의 화합물 (50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 N-메틸 모르폴린 (0.054 mL, 0.49 mmol), EDC (22.5 mg, 0.12 mmol), HOBT (13.3 mg, 0.098 mmol) 및 N-BOC-글리신 (17.3 mg, 0.098 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석시 반응이 완료되었음이 나타날 때까지 반응물을 실온에서 교반시켰다. 검사 및 크로마토그래피 (3:1의 에틸 아세테이트:헥산)하여 표제 화합물 24 mg을 수득하였다.
MS(ES+) 632.4(MH+), 654.3(M+Na).
＜실시예 10＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(에타노일)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논 히드로클로라이드의 제조
실시예 9의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES) 532.4(MH+).
＜실시예 11＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 Boc-류신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 산화시켰다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 11(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 561.3(MH+), 583.3(M+Na).
＜실시예 12＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 CBZ-D-류신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 화합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 12(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 595.5(MH+), 633.6(M+Na).
＜실시예 13＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 CBZ-글리신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디논
실시예 13(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 539.3(MH+), 561.3(M+Na).
＜실시예 14＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-3-tert-부톡시-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-3-tert-부톡시-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 CBZ-Ser(t-Bu)-OH로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-3-tert-부톡시-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디논
실시예 14(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 625.4(MH+), 647.3(M+Na).
＜실시예 15＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 CBZ-알라닌으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]프로파노일]-3-피롤리디논
실시예 15(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 553.3(MH+), 575.3(M+Na).
＜실시예 16＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 시클로헥산프로피온산으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디논
실시예 16(a)의 화합물로 치환한 것을 제외하고 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 486.4(MH+), 508.3(M+Na).
＜실시예 17＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a.) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 치환한 것을 제외하고 실시예 1(g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ES+) 598.2(MH+)
상기 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
b.) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
3 mL의 DMSO 중의 실시예 17(a)의 알콜의 용액에 0.30 mL의 TEA 및 162 mg의 삼산화황 피리딘 착물을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물로 2회, 염수로 세척시켰고 황산 마그네슘으로 건조시켰고 농축시켰고 잔사를 크로마토그래피 (5% CH3OH:CH2Cl2)하여 표제 화합물 67.3 mg을 수득하였다.
MS(ES+) 596(MH+).
＜실시예 18＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리딜메톡시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리디닐옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 598(MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 18(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596(MH+).
＜실시예 19＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-(3-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 598(MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 19(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596(MH+).
＜실시예 20＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 피콜린산으로, N-메틸모르폴린을 트리에틸아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디논
실시예 20(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467 (MH+).
＜실시예 21＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
a) 1-t-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
CH2Cl225 ㎖ 중의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (5.0 g, 60.0 mmol)으로된 용액에 CH2Cl250 ㎖ 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 (13.75 g, 63.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 약 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 BOC 보호된 아민 11.1 g을 생성하였다.1H NMR (CDCl3) 5.8 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 6.88 (br s, 2H), 3.45 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
b) 1-t-부톡시카르보닐-3,4-에폭시-피페리딘
메틸렌 클로라이드 250 ㎖ 중의 실시예 21(a)의 화합물 (5.0 g, 27.3 mmol)로된 용액에 m-CPBA (18.83 g, 109.5 mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시키고, 광유 에테르로 희석하고 여과하였다. 광유 에테르층을 포화 K2CO3(2회), pH 4인 완충용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 맑은 무색 오일을 생성하였다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 에폭시드 3.70 g을 생성하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
c) 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-아지도-피페리딘
메탄올:물 (8:1 용액 18 ㎖) 중의 실시예 21(b)의 화합물 (3.70 g, 18.57 mmol)로된 용액에 염화암모늄 (2.08 g, 38.98 mmol) 및 아지드화나트륨 (6.03 g, 92.85 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 환류에서 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하여 아지도 알콜 3.25 g을 생성하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
d) 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-아미노-피페리딘
CH3OH 25 ㎖ 중의 실시예 21(c)의 화합물 3.25 g으로된 용액에 탄소 상의 10% Pd 1 g을 첨가하였다. 이 혼합물을, TLC 분석으로 출발 물질이 완전히 사라질때까지 수소 대기하에서 교반하였다. 이 반응물을 메틸렌 클로라이드와 함께 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 아미노 알콜을 생성하였다.
e) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피페리디놀
실시예 21(d) (1.0 g, 4.62 mmol)의 화합물로된 용액에 CBZ-류신 (1.22 g, 4.62 mmol), EDC (1.07 g, 5.58 mmol) 및 HOBT (624 ㎎, 4.62 mmol)를 첨가하였다. TLC 분석 결과로 반응이 완료될 때까지, 이 반응물을 교반하였다. 마무리 처리하고 칼럼 크로마토그래피 (1:1 헥산:EtOAc)하여 표제 화합물 883 ㎎을 생성하였다. MS(ES+) 464.4 (MH+), 486.2 (M+Na).
f) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀 히드로클로라이드
무수 EtOAc 10 ㎖ 중의 실시예 21(e)의 화합물 (883 ㎎, 1.96 mmol)로된 용액에 약 5분간 HCl 기체를 사용하여 기포를 일으켰다. 이 반응물을 TLC 분석으로 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 그 다음 이 반응물을, 진공에서 농축시켜 표제 화합물 742 ㎎을 생성하였다. MS(ES+) 364.3 (MH+).
g) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
실시예 21(f)의 화합물 (150 ㎎, 0.43 mmol)을 CBZ-류신 (113.8 ㎎, 0.43 mmol), EDC (98.7 ㎎, 0.52 mmol), HOBT (57.9 ㎎, 0.43 mmol) 및 NMM (0.14 ㎖, 1.28 mmol)과 커플링시켰다. 마무리 처리하고 칼럼 크로마토그래피 (2:1 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 225 ㎎을 생성하였다. MS(ES+) 611.2 (MH+), 633.2 (M+Na).
h) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 21(g)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 609.3 (MH+), 631.2 (M+Na).
＜실시예 22＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신을 4-비페닐아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 558.2 (MH+), 580.1 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디논
실시예 22(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 556.3 (MH+), 578.2 (M+Na).
＜실시예 23＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신을 N-메틸-CBZ-류신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 625.4 (MH+), 647.3 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 23(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 623.3 (MH+), 643.4 (M+Na).
＜실시예 24＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피페리디논의 제조
실시예 21(e)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 462.4 (MH+), 484.4 (M+Na).
＜실시예 25＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신을 N-i-부틸-N-CBZ 글리신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 611.4 (MH+), 633.5 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논
실시예 25(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 609.3 (MH+), 631.4 (M+Na).
＜실시예 26＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신을 N-BOC-글리신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 543.4 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(t-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디논
실시예 26(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 519.5 (MH+), 541.3 (M+Na).
＜실시예 27＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(아미노)에타노일]-3-피페리디논 히드로클로라이드의 제조
실시예 26(c)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(f)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 419.4 (MH+).
＜실시예 28＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디놀
벤젠 3 ㎖ 중의 4-메틸발레르산 (0.08 ㎖, 0.64 ㎖)로된 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.056 ㎖, 0.64 mmol)을 첨가하고, DMF 2 방울을 첨가하였다. 이 반응물을 20분 더 교반한 다음, 이를 진공에서 농축시켜 오일을 생성하였다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드 1.0 ㎖에 용해시키고, DIEA 0.27 ㎖를 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 실시예 21(f)로부터의 화합물 212 ㎎으로된 0℃의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시키고 90분간 교반하였다. 이를 CHCl3으로 희석하고 1 N HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조시켜 오일로된 표제 화합물 142 ㎎을 생성하였다. MS(ES+) 462.5, (MH+), 484.5 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논
실시예 28(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 460.5 (MH+), 482.5 (M+Na).
＜실시예 29＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디놀의 제조
메틸렌 클로라이드 5.0 ㎖ 중의 실시예 21(f)의 화합물 (161.1 ㎎, 0.40 mmol)로된 용액에 DIEA 0.21 ㎖ 및 벤조일 클로라이드 (0.056 ㎖, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (5:95 CH3OH:CHCl3)하여 표제 화합물 155 ㎎을 생성하였다. MS(ES+) 490.3 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디논
실시예 29(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)에 기재된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 466.4 (MH+), 488.3 (M+Na).
＜실시예 30＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디놀
아세틸 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 29(a)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 428.5 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디논
실시예 30(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21(h)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 404.4 (MH+).
＜실시예 31＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디놀
CBZ-류신을 2-피리독시아세트산으로, N-메틸모르폴린을 DIEA로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 499.1 (MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디논
실시예 31(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 497.3 (MH+).
＜실시예 32＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신을 CBZ-사르코신으로, N-메틸모르폴린을 DIEA로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 21(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 591.3 (MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디논
실시예 32(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 567.6 (MH+), 589.4 (M+Na).
＜실시예 33＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논의 제조
a) 3-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐아세트산 메틸 에스테르
수소화나트륨 (2.54 g, 미네랄유 중의 60% 분산액, 63.5 mmol)을 함유하는, 아르곤 대기하의 오븐-건조된 플라스크에 무수 펜탄 20 ㎖를 첨가하였다. 이 슬러리를 5분간 교반하고, 가라앉히고, 대부분의 펜탄을 제거한 다음 무수 THF 40 ㎖를 첨가하였다. 이 현탁액에 무수 THF 20 ㎖ 중의 3-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 (9.99 g, 60.1 mmol)로된 용액을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물에 무수 THF 40 ㎖ 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (22.53 g, 63.1 mmol)로된 용액을 첨가하고, 반응물을, TLC 분석하여 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 (1.5시간) 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 물 10 ㎖를 첨가하여 켄칭하고, 원래 부피의 절반으로 농축시키고, CHCl3200 ㎖로 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 새로운 CHCl350 ㎖로 세척하고, 합한 유기층을 10% Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5:95 EtOAc:헥산, 이어서 10:90 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 17.47 g을 생성하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (2, 2H).
b) 3-(2-피리딜)페닐 아세트산 메틸 에스테르
무수 디옥산 100 ㎖ 중의 실시예 33(a)의 화합물 (6.86 g, 23.0 mmol)로된 용액에 2-피리딜스탄난 (8.89 g, 24.1 mmol), LiCl (2.94 g, 69.3 mmol), 2.6-디-t-부틸-4-메틸페놀 (소수 결정) 및 Pd(PPh3)4(632.1 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 포일을 이용하여 빛을 차단하고 밤새 환류로 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각되게 두고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:3 EtOAc:헥산, 이어서 1:2 EtOAc:헥산)하여 표제 화합물 3.85 g을 생성하였다. MS(ES+) 228.1 (MH+).
c) 3-(2-피리딜)페닐 아세트산
THF 50 ㎖ 중의 실시예 33(b)의 화합물 (3.8 g, 16.7 mmol)로된 용액에 물 10 ㎖ 중의 LiOH·H2O (780.2 ㎎, 18.6 mmol)로된 용액을 첨가하였다. 이 반응물을, TLC 분석으로 출발 물질의 완전한 소모가 나타날 때까지 (2시간) 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거한 다음, 1 N HCl을 첨가하여 pH 7로 중화시키고, 염수 50 ㎖로 희석하고 CHCl3100 ㎖로 세척하였다. 1 N NaOH를 첨가하여 수성층을 pH 7로 역조정하고, 새로운 CHCl3100 ㎖로 세척하였다. 이 과정을 1회 더 반복한 후, 유기층을 합하고, 건조시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 3.79 g을 생성하였다. MS (ES+) 214.3 (MH+).
d) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀
DMF 10 ㎖ 중의 실시예 21(f)의 화합물 (1.21 g, 3.0 mmol)로된 교반된 현탁액에 DIEA (523 ㎕, 3.0 mmol), HOBt (446.8 ㎎, 3.3 mmol), 3-(2-피리딜)페닐 아세트산 (709.7 ㎎, 3.3 mmol) 및 EDC (634.9 ㎎, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 각각 100 ㎖씩의 EtOAc, 10% Na2CO3및 염수로된 급속 교반 혼합물에 이를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 새로운 EtOAc 100 ㎖로 세척하였다. 합한 유기층을 10% Na2CO3및 염수로 세척하고, 건조시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc, 이어서 5:95 MeOH:EtOAc)하여 표제 화합물 1.12 g을 생성하였다. MS(ES+) 559.3 (MH+).
e) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
실시예 33(d)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 557.2 (MH+), 589.3 (M+Na).
＜실시예 34＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 CBZ-사르코신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 554.2 (MH+), 577.2 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디논
실시예 34(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 553.2 (MH+), 575.2 (M+Na).
＜실시예 35＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 페녹시아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 484.3 (MH+), 506.2 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디논
실시예 35(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 3(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 482.3 (MH+), 504.3 (MH++Na).
＜실시예 36＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디놀
1(e) 단계에서 CBZ-류신을 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로, 1(g) 단계에서 CBZ-류신을 페닐아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디논
실시예 36(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467 (MH+).
＜실시예 37＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디놀
1(e) 단계에서 CBZ-류신을 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로, 1(g) 단계에서 CBZ-류신을 아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 415 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디논
실시예 37(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 391 (MH+).
＜실시예 38＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디놀
1(e) 단계에서 CBZ-류신을 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로, 1(g) 단계에서 CBZ-류신을 4-시아노벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 480 (MH+), 502 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디논
실시예 38(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 478 (MH+).
＜실시예 39＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논
실시예 39(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 449 (MH+).
＜실시예 40＞
4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
CBZ-류신을 N-(3-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(e)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 451 (MH+).
b) 4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-t-부톡시카르보닐-3-피롤리디논
실시예 40(a)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 449 (MH+).
＜실시예 41＞
4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논 비스 히드로클로라이드의 제조
에틸 아세테이트 중의 실시예 40(b)의 화합물로된 용액에 4 M HCl/디옥산 (20 방울)을 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 349 (MH+).
＜실시예 42＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논 비스 히드로클로라이드의 제조
실시예 39(b)의 화합물을 치환하는 것을 제외하고는 실시예 41의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 349 (MH+).
＜실시예 43＞
4-[[Nα[(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)--4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
단계 1(e)에서는 CBZ-류신 대신 N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을, 단계 1(g)에서는 CBZ-류신 대신 N-메틸-CBZ-류신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라 수행하하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) 612(MH+).
b) 4-[[Nα[(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 44(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라 수행하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) 610(MH+).
＜실시예 44＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
단계 1(e) 및 1(g)에서 CBZ-류신 대신 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라 수행하하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 599(MH+).
b) 4-[[Nα[(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 43(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 수행하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES) 597(MH+).
＜실시예 45＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
단계 1(e)에서는 CBZ-류신 대신 N-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류신을, 단계 1(g)에서는 CBZ-류신 대신 N-메틸-CBZ-류신을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1(e)-1(g)의 방법에 따라 수행하하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 612(MH+).
b) 4-[[Nα[(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 45(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 수행하여서, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 610(MH+).
＜실시예 46＞
4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) 1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2300 ㎖ 중의 3-피롤린 25 g (361.8 밀리몰)의 용액에 피리딘 33 ㎖ (416 밀리몰), 이어서 CH2Cl2100 ㎖ 중의 벤질클로로포르메이트 57 ㎖ (380 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 싱온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 (50:50의 CH2Cl2:헥산) 크로마토그래피하여서 표제 화합물 70 g을 얻었다. MS(ES+) 226(M+Na).
b) 1-벤질옥시카르보닐-3,4-에폭시-피롤리딘
CH2Cl21000 ㎖ 중의 실시예 46(a)의 화합물 60 g (295 밀리몰)의 용액에 m-CPBA 153 g (886 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 석유 에테르로 여과하고, 유기층을 포화 K2CO3(3회), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여서 깨끗한 오일을 얻어서, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(ES+) 242 (M+Na).
c) 1-벤질옥시카르보닐-트랜스-3-아지도-4-히드록시피롤리딘
메탄올:물(8:1) 800 ㎖ 중의 실시예 46(b)의 화합물 60 g (273 밀리몰)의 용액에 염화암모늄 29 g (547 밀리몰) 및 아지드화나트륨 35.6 g (547 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 500 ℃에서 3시간 동안 가열하면서, 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, pH 4의 완충액, 포화 NaHCO3, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 7.35(m, 5H), 5.1(s, 2H), 4.2(m, 1H), 3.9(m, 1H), 3.3-3.7(m, 5H).
d) 1-벤질옥시카르보닐-트랜스-3-아미노-4-히드록시피롤리딘
CH3OH 1200 ㎖ 중의 실시예 46(c) 53 g (201 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 56 ㎖ (402 밀리몰), 이어서 1,3-프로판티올 40.3 ㎖ (402 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(20:80의 메탄올:에틸아세테이트)에 의해 정제하여서 표제 화합물 38 g을 얻었다. MS(ES) 237(MH+).
e) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤질옥시카르보닐 -3-피롤리디놀
CH2Cl2500 ㎖ 중의 실시예 46(d)의 화합물 20 g (84.6 미리몰)의 용액에 Boc-L-류신 22 g (88.8 밀리몰), HOBT 12g (88.8 밀리몰) 및 EDC 20.28 g (105.8 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, CH2Cl2로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (5:95 MeOH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 34 g을 얻었다. MS(ES+) 450(MH+).
f) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
메탄올:에틸아세테이트(1:2 용액) 300 ㎖ 중의 실시예 46(a)의 화합물 24 g (53.4 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% Pd를 가하였다. 혼합물을 파르 수소 발생기 상에서 2시간 동안 진탕시키면서, CH2Cl2와 함께 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 18 g을 얻었다. MS(ES+) 316 (MH+).
g) CBZ-류시날
CH2Cl2100 ㎖ 중의 CBZ-Leu-OH 2 g (7.54 밀리몰)의 용액에 EDC 1.73 g (9.05 밀리몰), HOBT 1.22 g (9.05 밀리몰) 및 N,O-디메틸히드록실아민 0.93 g (15.08 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 방치하면서, CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40:60의 에틸아세테이트:헥산)하여서 CBZ-류신 바이렙 아미드 2.3 g을 얻었다. MS(ES+) 309(MH+), 331(MH++Na).
THF 10 ㎖ 중의 CBZ-류신-N,O디메틸아미드 1.2 g (4 밀리몰)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 10 ㎖ (THF 중 1.0 M)(10 밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서, 황화수소칼륨 953 ㎎ (7 밀리몰)로 퀀칭켰다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 우기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서, 표제 화합물 1.01 g을 얻었다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3) 9.5(s, 1H), 7.35(m, 5H), 5.1(s, 2H), 4.3(m, 1H), 1.6-1.8(m, 2H). 1.5(m, 1H), 1.0(m, 6H).
h) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐))아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(f)의 화합물 950 ㎎ (3.01 밀리몰)의 용액에 CBZ-류시날 900 ㎎ (3.6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.27 g (6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95의 메탄올:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 1.3 g을 얻었다. MS(ES+) 549(MH+).
i) (3RS, 4RS)-4[(L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀 히드로클로라이드
메탄올 10 ㎖ 중의 실시예 46(h)의 화합물의 용액에 디옥산 10 ㎖ 중의 4M HCl을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하면서, 농축하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 449(MH+).
j) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(i)의 화합물 250 ㎎ (0.481 밀리몰)의 용액에 3-이소퀴놀린카르복실산 96 ㎎ (0.5 밀리몰), EDC 115 ㎎ (0.6 밀리몰) 및 HOBT 68 ㎎ (0.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 (5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 604(MH+).
k) 4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐))아미노]펜틸]-3-피롤리디논
DMSO 2.5 ㎖ 중의 실시예 46(j)의 화합물의 용액에 TEA 0.25 ㎖ (1.8 밀리몰) 및 피리딘 황 삼산화물 143 ㎎ (0.9 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 에틸아세테이트와 포화 NaHCO3간에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 염수로 새척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 잔사를 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다. MS(ES) 602(MH+).
＜실시예 47＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
CH2Cl2중의 실시예 1(d)의 화합물 1.0 g (5.25 밀리몰)의 용액에 EDC 1.0 g (5.25 밀리몰), HOBT 0.71 g(5.25 밀리몰) 및 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 1.4 g (5.25 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 오전에 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 451(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀 비스히드로클로라이드
실시예 47(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1(f)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 351(MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디놀
CH2Cl2중의 실시예 47(b)의 화합물 300 ㎎ (0.71 밀리몰)의 용액에 TEA 0.34 ㎖ (2.48 밀리몰), 이어서 1-아다만탄카르보닐클로라이드 149 ㎎ (0.75 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 513(MH+).
d) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디논
실시예 47(c)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 17(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 511(MH+).
＜실시예 48＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디놀
CBZ-류신 대신 4-메틸알레르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1(g)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 448.6(MH+), 470.4(M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤조일옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디논
실시예 48(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라, 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 446.3(MH+), 468.4(M+Na).
＜실시예 49＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
CH2Cl2중의 CBZ-류신 7.97 g (30 밀리몰)의 용액에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 2.5 g (30 밀리몰), EDC 6.9 g 및 HOBT 4.06 g을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할때 까지 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 2N HCl, 포화 K2CO3, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 아미드 9.39 g을 얻었다.
CH2Cl2250 ㎖ 중의 아미드 9.39 g의 용액에 m-CPBA 19.61 g을 가하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하면서 농축하고, 에테르로 희석하고, 이어서, 포화 K2CO3(5회), 물, 염수의 순서로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여서 에폭시드 8.49 g을 깨끗한 오일로 얻었다.
CH3OH:H2O 180 ㎖ (8:1 용액) 중의 에폭시드 8.49 g의 용액에 염화암모늄 2.75 g, 이어서 아지드화나트륨 7.96 g을 가하였다. 이 혼합물을 60℃로 약 6시간 동안 가열하였다. 실시예 1(c)와 같이 후처리하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸아세테이트)하여서 아지드 5.2 g을 얻었다.
메탄올 10 ㎖ 중의 SnCl22수화물 432 ㎎의 용액에 아지도 알코올 500 ㎎을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 4N NaOH로 세척하였다. 수층을 에틸아세테이트로 세척하였다. 한데 모은 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 아미노알코올 235 ㎎을 얻었다.
상기 아미노 알코올 150 ㎎ (0.41 밀리몰)의 용액에 CBZ-D-류신 109 ㎎, EDC 95 ㎎ 및 HOBT 56 ㎎을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리하여서 표제 화합물 239.5 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 633.5(M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 49(a)로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 609.1(MH+), 631.1(M+Na).
＜실시예 50＞
4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
CBZ-D-류신 대신 BOC-류신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 49(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상기 물질을 직접 다음 단계에 사용하였다.
b) 4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 50(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 475.5(MH+ CO2-t-Bu). 575.4(MH+), 597.5(M+Na).
＜실시예 51＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
CBZ-D-류신 대신 CBZ-Lys(BOC)-OH를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 49(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 748.5 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노] -1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 51(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 724.7(MH+), 746.5(M+Na).
＜실시예 52＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐]-3-피페리디놀
DMF 50 ㎖ 중의 실시예 21(d)의 화합물 1.77 g (8.18 밀리몰)의 용액에 DIEA 2.9 ㎖ (16.6 ALFFLAHF), HOBT 1.35 g (9.99 밀리몰), N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 2.62 g (9.84 밀리몰) 및 EDC 1.89 g (9.87 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하면서, 농축하고, 신속히 에틸아세테이트 100 ㎖, 10% Na2CO3 100 ㎖ 및 염수 100 ㎖의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하고, 50% 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 2.43 g을 얻었다. MS(ES+) 465.5(MH+), 365.4(MH+ Boc).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐]-3-피페리디논
실시예 52(b)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 463.5(MH+).
＜실시예 53＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀 비스히드로클로라이드
실시예 52(a)의 화합물 2.16 g (4.5 밀리몰)을 4N HCl/디옥산 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 톨루엔과 공비시켜서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 365.4(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디놀
DMF 2.0 ㎖ 중의 실시예 53(a)의 화합물 220 ㎎ (0.50 밀리몰)의 용액에 DIEA 0.35 ㎖ (2.0 밀리몰), HOBT 82.9 ㎎ (0.61 밀리몰), 4-메틸발레르산 0.08 ㎖ (0.60 밀리몰) 및 EDC 116.6 ㎎(0.61 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트 50 ㎖, 5% Na2CO350 ㎖ 및 염수 50 ㎖의 혼합물을 신속히 교반하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수층을 에틸아세테이트로 세척하였다. 한데모은 유기층을 10% Na2CO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 138 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 463.5(MH+).
c) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논
실시예 53(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 461.4(MH+). 493.5(M+Na).
동일한 분자량의 상기 물질의 제2 분획을 상기 반응으로부터 단리하였다. MS(ES+) 461.4(MH+).
＜실시예 54＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀
4-메틸발레르산 대신 N-이소-부틸-CBZ-글리신을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 53(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 612.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논
실시예 54(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 610.5(MH+).
＜실시예 55＞
4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
CBZ-D-류신 대신 N-이소-부틸-N-CBZ-글리신을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 49(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 611.5(MH+). 633.5(M+Na).
b) 4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 55(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 609.5(MH+). 631.3(M+Na).
＜실시예 56＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디놀
실시예 21(g)의 화합물 368 ㎎ (0.79 밀리몰)을 4N HCl/디옥산 10 ㎖에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 약 30분 동안 교반하면서, 농축시키고, 톨루엔(2회)와 공비적으로 건조시키고, 고진공 하에서 1시간 동안 방치하였다. 백색 고체를 CH2Cl25.0 ㎖ 중에 용해시키고, DIEA 0.41 ㎖ (2.4 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 0℃로 냉각하였다. 메탄술포닐클로라이드 0.073 ㎖ (0.94 밀리몰)을 가한 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1.5시간 동안 가온시켰다. 반응물을 CHCl3 50 ㎖ 중에서 농축시키고, 1N HCl (2* 25 ㎖), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 백색 고체 335 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 464.3 (M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디논
실시예 56(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 440.3(MH+), 462.4(M+Na).
＜실시예 57＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐) -3-피페리디놀
CH2Cl2 5.0 ㎖ 중의 0℃의 실시예 21(f)의 화합물 161.2 ㎎(0.40 밀리몰)의 용액에 DIEA 0.21 ㎖ (1.21 밀리몰), 이어서 페닐술포닐클로라이드 0.06 ㎖ (0.48 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 크로마토그래피(2.5:97.5 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 146 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 504.4(MH+), 526.4(M+Na)
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐)-3-피페리디논
실시예 57(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 502.3(MH+), 524.3(M+Na).
＜실시예 58＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디놀
CH2Cl2 중의 실시예 47(b)의 화합물 500 ㎎ (1.18 밀리몰)의 화합물의 용액에 TEA 0.5 ㎖ (3.54 밀리몰) 및 8-퀴놀린술포닐클로라이드 282 ㎎ (1.24 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 TLC에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 560 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 542(MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디논
＜실시예 59＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디놀
8-퀴놀린술포닐클로라이드 대신 2-피리딜술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 58(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 492(MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디논
실시예 59 (a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 490(MH+).
＜실시예 60＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디놀
CH2Cl2 중의 실시예 47(b)의 화합물 383 ㎎ (0.91 밀리몰)의 용액에 TEA 0.44 ㎖ (3.2 밀리몰), 이어서 이소프로필 클로로포르메이트 0.96 ㎖ (THF 중의 1.0 M 용액, 0.96 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 크로마토그래피하여서 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 437(MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논
실시예 60(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)에 따라 수행하여서 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 435(MH+).
＜실시예 61＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디놀
이소프로필클로로포르메이트 대신 이소부틸클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 60(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 451(MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논
실시예 61(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 449(MH+).
＜실시예 62＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 1(f)의 화합물 200 ㎎ (0.51 밀리몰)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.22 ㎖ (2.04 밀리몰) 및 4-페녹시페닐술포닐클로라이드 201 ㎎ (0.76 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 186 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 582.1(MH+), 604.1(M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐] -3-피롤리디논
실시예 62(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 580.2(MH+), 602.3(M+Na).
＜실시예 63＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 21(f)의 화합물 150 ㎎ (0.38 밀리몰)의 용액에 N-메틸모르폴린 0.21 ㎖ (1.94 밀리몰) 및 4-페녹시페닐술포닐클로라이드 135 ㎎ (0.50 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(1:2 헥산:에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 198 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 596.1(MH+), 618.2(M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐] -3-피페리디논
실시예 63(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 594.2(MH+), 616.2(M+Na).
＜실시예 64＞
4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a)(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 3,4-디클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 622(MH+).
b) 4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 64(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 619(MH+).
＜실시예 65＞
4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 6-퀴놀린카르복실산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 604(MH+),
b) 4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 65(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 602(MH+).
＜실시예 66＞
4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
DMF 5.0 ㎖ 중의 실시예 1(d)의 화합물 220 ㎎의 용액에 N-메틸모르폴린 0.11 ㎖ 및 2-디벤조푸란술포닐클로라이드 264 ㎎을 가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 무르 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 490 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 433(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-3-피롤리디놀 히드로클로라이드
실시예 66(a)의 화합물 490 ㎎을 에틸아세테이트 20 ㎖ 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. HCl(g)를 약 10분 동안 혼합물을 통해 버블링시켰다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 10분 동안 가온시켰다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 얻고, 이를 더이상의 정제 단계없이 직접 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) 333(MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일-3-피롤리디놀
CH2Cl2 50 ㎖ 중의 실시예 66(b)의 화합물 210 ㎎ (0.57 밀리몰)의 용액에 TEA 0.1 ㎖ (0.68 밀리몰), EDC 131 ㎎ (0.57 밀리몰), HOBT 92 ㎎ (0.68 밀리몰) 및 CBZ-류신 131 ㎎ (0.57 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 76 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 580(MH+).
d) 4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]3-피롤리디논
실시예 66(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 578(MH+).
＜실시예 67＞
4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신 대신 N-메틸-CBZ-류신을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 66(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 594(M+Na),
b) 4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐 )] 메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 67(a)의 화합물로 대체한 점을 제외하고는, 실시예 1(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 329(M-(N-CH3-CBZ-류신)).
＜실시예 68＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 21(f)의 화합물의 용액에 TEA 0.43 ㎖, 이어서 4-메틸부탄알을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, 진공 하에 농축하고, 진공 하에 1시간 동안 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl210 ㎖ 중에 용해시키고, 서듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.22 g (5.75 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 17시간 동안 실온에서 교반하면서, CHCl3로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 0.69 g을 얻었다. MS(ES+) 448.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 68(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 446.4(MH+).
＜실시예 69＞
4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
5% 포름산:메탄올 10 ㎖ 중의 실시예 68(a)의 화합물의 용액에 팔라듐 블랙 638 ㎎을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하면서, 셀리트 패드를 통해 여과하여서 촉매를 제거하였다. 셀리트 패드를 메탄올로 수회 세정하였다. 메탄올을 농축하여서 오일을 얻고, 이를 에틸아세테이트에 용해시키고, 10% Na2CO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 오일 163 ㎎을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 314.4(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
DMF 2.0 ㎖ 중의 실시예 69(a)의 화합물 159.3 ㎎ (0.51 밀리몰)의 용액에 피콜산 75.2 ㎎ (0.61 밀리몰), EDC 117 ㎎ (0.61 밀리몰) 및 HOBT 82.6 ㎎ (0.61 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 10% Na2CO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(97.3:95.5 CHCl3:CH3OH)하여서 표제 화합물 149 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 419.3(MH+).
c) 4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 69(h)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 417.3(MH+).
＜실시예 70＞
4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
피콜산 대신 3-클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 452.3(MH+).
b) 4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 70(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 450.3(MH+).
＜실시예 71＞
4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
피콜산 대신 2-퀴놀린카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 469.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 71(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467.3(MH+).
＜실시예 72＞
4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
피콜산 대신 2,3-디클로로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 486.3(MH+).
b) 4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 72(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 484.1(MH+).
＜실시예 73＞
4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
피콜산 대신 8-퀴놀린카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 469.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 73(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467.3(MH+), 499.4(M+Na).
＜실시예 74＞
4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
피콜산 대신 3-이소퀴놀린카르복실산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 69(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 469.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 74(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467.3(MH+).
＜실시예 75＞
4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) 4-(벤질옥시카르보닐)아미노-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디놀
CH2Cl275 ㎖ 중의 실시예 21(d)의 화합물 5.43 g (25.1 밀리몰)의 용액에 DIEA 6.5 ㎖(37.3 밀리몰), 이어서 벤질클로로포르메이트 4.0 ㎖(28.0 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, 농축하고, 잔사를 CHCl3에 용해시키고, 5% NaHCO3, 물, 1N HCl, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40:60 에틸아세테이트:헥산)하여서 표제 화합물 2.30 g을 얻었다. MS(ES+) 351.3(MH+), 373.3(M+Na).
b) 4-(벤질옥시카르보닐)아미노-3-피페리디놀 히드로클로라이드
실시예 75(a)의 화합물 2.2 g(6.3 밀리몰)을 4N HCl/디옥산 중에 용해시키고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하고, 톨루엔(3회)와 함께 공비시켜서 표제 화합물 1.78 g를 유리상 황색 고체로 얻었다. MS(ES+) 251.2(MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[(벤질옥시카르보닐)아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
CH2Cl22.0 ㎖ 중의 실시예 75(b)의 화합물 288.3 ㎎ (1.01 밀리몰)의 용액에 TEA 0.17 ㎖ (1.22 밀리몰) 및 4-메틸부탄알 241.5 ㎎ (1.21 밀리몰, 약 50% 순도)을 가하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반하면서, 농축하고, 진공 하에 1시간 동안 놓아두었다. 잔사를 CH2Cl2 3.0 ㎖에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 467.4 ㎎(2.21 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, CHCl3로 희석하고, 50%염수, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2.5:97.5 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 128.7 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 335.3(MH+).
d) (3RS, 4RS)-4-아미노-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
0℃의 메탄올 50 ㎖ 중의 실시예 75(c)의 화합물 1.0 g (2.99 밀리몰)의 용액에 팔라듐 블랙 1.20 g을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 2.5 시간 동안 교반하면서, 셀리트 패드를 통해 메탄올로 여과하였다. 여액을 농축하여서 표제 화합물 0.59 g을 황색 오일로 얻었다. MS(ES+) 201.2(MH+).
e) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
DMF 3.0 ㎖ 중의 실시예 75(d) 유래의 화합물 178 ㎎ (0.90 밀리몰)의 용액에 EDC 207.2 ㎎ (1.08 밀리몰), HOBT 147.5 ㎎ (1.09 밀리몰) 및 N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 290.0 ㎎(1.09 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 밤새 교반하면서, 에틸아세테이트 50 ㎖, 10% Na2CO3및 염수의 혼합물을 신속히 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸아세테이트 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 염수로 새척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 199.7 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 449.3(MH+).
f) 4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시에 75(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 447.4(MH+).
＜실시예 76＞
4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
DMF 7.0 ㎖ 중의 실시예 75(d)의 화합물 314 ㎖ (1.57 밀리몰)의 용액에 HOBT 256. ㎎ (1.90 밀리몰), BOC-류신 473.2 ㎎ (1.90 밀리몰) 및 EDC 364.8 ㎎ (1.90 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하면서, 신속히 에틸아세테이트 50 ㎖, 10% Na2CO350 ㎖ 및 염수 50 ㎖의 혼합물로 부어 넣었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 수층을 분리하고, 에틸아세테이트 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 염수로 새척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(3:97 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 434.7 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 414.5(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[(L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀 히드로클로라이드
실시예 76(a)의 화합물 434 ㎎(1.05 밀리몰)을 4N HCl/디옥산 중에 용해시키고, 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 톨루엔와 함께 공비적으로 건조켰다. 이어서, 아민염 127.6 ㎎(0.70 밀리몰)을 CH2Cl24.0 ㎖ 중에 용해시키고, DIEA 0.27 ㎖(1.54 밀리몰)을 가하였다. 이 용액을 반으로 나누어서 다음 과정에 직접 시용하였다. MS(ES+) 314.4(MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
0℃의 실시예 76(b)의 화합물 0.35 밀리몰의 용액에 아세트산 무수물 0.04 ㎖을 가하였다. 반응물을 0ㅆ에서 1.5시간 동안 교반하면서, CHCl350 ㎖로 희석하고, 5% NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 51.3 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 356.5(MH+).
d) 4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 76(c)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 354.4(MH+).
＜실시예 77＞
4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
CH2Cl2중의 실시예 76(b)의 화합물 0,35 밀리몰의 용액에 p-트리플루오로메틸 벤젠술포닐클로라이드 105.8 ㎎(0.43 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 약 1.5시간 동안 교반하면서, CHCl350 ㎖로 희석하고, 5% NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 94.2 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 522.3(MH+).
b) 4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 77(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 520.2(MH+).
＜실시예 78＞
4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
DMF 2.0 ㎖ 중의 실시예 76(b)의 화합물 0,35 밀리몰의 용액에 DIEA 0.13 ㎖, HOBT 58.2 ㎎, 6-퀴놀린카르복실산 73.2 ㎎ 및 EDC 85.2 ㎎을 가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트 50 ㎖, 10% Na2SCO350 ㎖ 및 염수 50 ㎖의 교반된 혼합물로 신속히 부어넣었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 수층을 분리하고, 에틸아세테이트 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 10% Na2CO3, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 91.8 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 469.4(MH+).
b) 4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 78(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467.4(MH+).
＜실시예 79＞
4-[[2-(RS)-(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[2-(RS)-(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀
DMF 2.0 ㎖ 중의 실시예 75(d)의 화합물 101.0 ㎎ (0.50 밀리몰)의 용액에 HOBT 82.5 ㎎ (0.61 밀리몰), 2-(3-비페닐)-4-메틸발레르산 161.8 ㎎ (0.60 밀리몰) 및 EDC 116.6 ㎎ (0.61 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하면서, 신속히 에틸아세테이트 50 ㎖, 50% Na2CO350 ㎖ 및 염수 50 ㎖의 혼합물로 부어 넣었다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하면서, 수층을 분리하고, 에틸아세테이트 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2:98 CH3OH:CHCl3)하여서 표제 화합물 72.9 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 451.3(MH+).
b) 4-[[2-(RS)-[(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논
실시예 79(a)의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 449.4(MH+).
＜실시예 80＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디놀
실온에서 CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 21(f) 2.04 g(5.09 밀리몰)의 아민 히드로클로라이드염의 교반된 현탁액에 트리에틸아민 836 ㎕(6.0 밀리몰)을 가하였다. CH2Cl2중의 N-[(벤질옥시)카르보닐]-N-메틸아미노아세트알데히드 1.25 g (6.0 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 이를 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, 고진공 하에 2시간 동안 보관하였다. 잔사를 CH2Cl215 ㎖ 중에서 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 2.3 g (11.0 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하면서, CHCl3로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:97 MeOH:CHCl3, 이어서 5:95 MeOH:CHCl3)하여서 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 55.2(MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디논
아르곤 분위기 하에서 무수 DMSO 2 ㎖ 중의 실시예 80(a) 305.9 ㎎(0.55 밀리몰)의 알코올의 용액에 트리에틸아민 460 ㎕(3.3 밀리몰) 및 SO3·피리딘 복합물 266.1 ㎎(1.7 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소모됨 을 확인할 때까지(1시간) 교반하면서, 혼합물을 CHCl3100 ㎖로 희석하고, 1:1 염수:5% NaHCO3로 세척하였다. 수층을 신선한 CHCl3로 세척하고, 한데모은 유기층을 5% NaHCO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3, 이어서 2:98 MeOH:CHCl3)하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 553.2(MH+).
＜실시예 81＞
4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
0℃의 MeOH 30 ㎖ 중의 실시예 33(d)의 화합물의 용액에 아르곤 블랭킷 하에 탄소상 10% Pd 1.50 g을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반하면서, TLC 분석에 의해 출발 물질이 완전히 소모됨을 확인할 때까지 실온으로 가온하였다. 반응물을 셀리트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 농축하여서 표제 화합물 389 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 425.2(MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
0℃에서 CH2Cl22 ㎖ 중의 실시예 81(a)의 아민 용액에 N-메틸모르폴린 31 ㎕(0.28 밀리몰) 및 α-톨루엔술포닐클로라이드 56.0 ㎎ (0.29 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하면서, CHCl350 ㎖로 희석하고, 10% Na2CO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 129.3 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 579.3(MH+).
c) 4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
실시예 81(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 577.4(MH+).
＜실시예 82＞
4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
α-톨루엔술포닐클로라이드 대신 2-나프토일클로라이드를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 81(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
b) 4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
실시예 82(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 높은 Rf 성분으로 단리되었다. MS(ES+) 577.3(MH+). 낮은 Rf 디아스테레오머 성분을 또한 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리되었다. MS(ES+) 577.2(MH+).
＜실시예 83＞
4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
α-톨루엔술포닐클로라이드 대신 벤젠술포닐클로라이드를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 81(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 565.3(MH+).
b) 4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
실시예 83(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 563.4(MH+).
＜실시예 84＞
4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
CH2Cl2 2 ㎖ 중의 실시예 81(a)의 화합물 0.23 밀리몰의 용액에 HOBT 37.6 ㎎(0.28 밀리몰), 3-이소퀴놀린카르복실산 48.7 ㎎(0.28 밀리몰) 및 EDC 53.5 ㎎(0.28 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서, EtOAc, 10% Na2CO350 ㎖ 및 염수 50 ㎖의 교반된 혼합물로 신속히 부어넣고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc 50 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 10% Na2CO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5:95 MeOH:EtOAc)하여서 표제 화합물 40.7 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 580.3 (MH+).
b) 4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
실시예 84(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 578.1(MH+).
＜실시예 85＞
4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-피페리디논
DMF 5 ㎖ 중의 실시예 21(d)의 아미노알코올 434.1 ㎎ (2.0 밀리몰)의 용액에 HOBT 299.1 ㎎(2.2 밀리몰), 실시예 33(c)의 3-(2-피리딜)페닐아세트산 471.4 ㎎(2.2 밀리몰), 및 EDC 422.5 ㎎(2.2 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, EtOAc, 10% Na2CO3및 염수 각각 100 ㎖ 씩의 교반된 혼합물로 신속히 부어넣었다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc 100 ㎖로 세척하였다. 한데모은 유기층을 10% Na2CO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)하여서 표제 화합물 388 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 412.3 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-3-피페리디놀 비스히드로클로라이드
실시예 85(a)의 화합물을 4N HCl/디옥산 30 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하면서, 무기 오일 버블러를 사용하여 기체 발생을 모니터하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 공비적으로 건조시켜서 표제 화합물을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(ES+) 312.3(MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
DMF 4 ㎖ 중의 CBZ-류신 144.6 ㎎ (0.55 밀리몰)의 용액에 실시예 85(b)의 화합물 0.45 밀리몰, DIEA 173 ㎕ (0.99 밀리몰), HOBT 73.1 ㎎ (0.54 밀리몰), 및 EDC 106.1 ㎎(0.55 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, EtOAc, 10% Na2CO3및 염수 각각 50 ㎖의 혼합물에 신속히 부어넣고, 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 10% Na2CO3및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서, 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS(ES+) 559.3(MH+).
d) 4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 85(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 557.3(MH+).
＜실시예 86＞
4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
CBZ-류신 대신 N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 85(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 560.3(MH+).
b) 4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
실시예 86(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 558.2(MH+).
＜실시예 87＞
4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 567 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 87(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 80(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 565 (MH+).
＜실시예 88＞
4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
실시예 46(h)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 547(MH+).
＜실시예 89＞
4-[(L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논 히드로클로라이드의 제조
실시예 88의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 447(MH+).
＜실시예 90＞
4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 퀴날드산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 604 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 90(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 602 (MH+).
＜실시예 91＞
4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 피페로닐산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 597 (MH+).
b) 4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 91(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 595 (MH+).
＜실시예 92＞
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 4-플루오로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 92(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 569 (MH+).
＜실시예 93＞
4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 피콜린산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 46(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 554 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 93(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 552 (MH+).
＜실시예 94＞
4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(j)의 화합물 250 ㎎ (0.48 밀리몰)의 용액에 TEA 0.23 ㎖ (1.68 밀리몰), 이어서 2-니트로-α-톨루엔술포닐 클로라이드 119 ㎎(0.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 (10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 648(MH+).
b) 4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 94(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 646 (MH+).
＜실시예 95＞
4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(j)의 화합물 274 ㎎ (0.53 밀리몰)의 용액에 TEA 0.26 ㎖ (1.84 밀리몰), 이어서 8-퀴놀린술포닐 클로라이드 125 ㎎(0.55 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피 (10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 640(MH+).
b) 4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 95(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 638 (MH+).
＜실시예 96＞
4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디놀
BOC-L-류신 대신 N-CH3-N-BOC-L-류신을, 3-이소퀴놀린카르복실산 대신 나프토산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 46(e-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 617 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논
실시예 96(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 615 (MH+).
＜실시예 97＞
4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
N-BOC-L-류신 대신 N-CH3-N-BOC-L-류신을, 3-이소퀴놀린카르복실산 대신 퀴날드산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 46(e-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 616 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 97(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 614 (MH+).
＜실시예 98＞
4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) 1-벤질옥시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
0℃에서 CH2Cl2200 ㎖ 중의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 5.4 g (65 밀리몰)의 용액에 TEA 10 ㎖ (71.5 밀리몰), 이어서 CH2Cl250 ㎖ 중의 벤질클로로포르메이트 9.8 ㎖ (68.3 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 교반하면서, CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(40:60 CH2Cl2:헥산)하여서 표제 화합물 8.0 g을 얻었다. MS(ES+) 218(MH+).
b) 1-벤질옥시카르보닐-3,4-에폭시-피페리딘
CH2Cl2200 ㎖ 중의 실시예 98(a)의 화합물 8 g (36.9 밀리몰)의 용액에 m-CPBA 19 g(111 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하고, 석유 에테르로 여과하였다. 유기층을 포화 K2CO3(3 회), 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여서 깨끗한 무색 오일을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(ES+) 256(M+Na).
c) 1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-아지도-피페리딘
메탄올:물 200 ㎖ (8:1 용액0 중의 실시예 98(b)의 화합물 8.6 g (36.9 밀리몰)의 용액에 염화암모늄 4.0 g (73.8 밀리몰) 및 아지드화나트륨 4.8 g (73.8 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 가열하면서, 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 이어서 pH 4의 완충액, 포화 NaHCO3, 물 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR(400 MHZ, CDCl3) 7.35(m, 5H), 5.1(s, 2H), 4.2(m, 1H), 3.4(m, 1H), 2.3-2.9(m, 6H).
d) 1-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-4-아미노-피페리딘
CH3OH 200 ㎖ 중의 실시예 98(c)의 화합물 10 g (36.9 밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 15.4 ㎖ (110.7 밀리몰), 이어서 1,3-프로판티올 110 ㎖ (10.7 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(20:80 메탄올:에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 3 g을 얻었다. ME(ES+) 251(MH+).
e) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤질옥시카르보닐-3-피페리디놀
CH2Cl2300 ㎖ 중의 실시예 98(d)의 화합물 3.0 g (12 밀리몰)의 용액에 BOC-L-류신 3.1 g(12.6 밀리몰), HOBT 1.7 g(12.6 밀리몰) 및 EDC 12.8 g (15 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, CH2Cl2로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 4.8g을 얻었다. MS(ES+) 464(MH+).
f) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀
메탄올:에틸아세테이트 100 ㎖ (1:2 용액) 중의 실시예 98(c)의 화합물 3 g (6.47 밀리몰)의 용액에 10% PdC를 가하였다. 혼합물을 약 45 psi에서의 파르 수소발생기에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀리트 패드를 통해 CH2Cl2를 사용하여 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 2 g을 얻었다. MS(ES+) 330(MH+).
h) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀
CH2Cl2200 ㎖ 중의 실시예 98(f)의 화합물 1.6 g (4.86 밀리몰)의 용액에 CBZ-류시날 1.8 g(7.29 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 2.1 g (9.72 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 2g을 얻었다. MS(ES+) 563(MH+).
i) (3RS, 4RS)-4-[(L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀 히드로클로라이드
메탄올 50 ㎖ 중의 실시예 98(h)의 화합물 2 g (3.6 밀리몰)의 용액에 디옥산 중 4M HCl 50 ㎖을 가하였다. 반응물을 실온에서 교반하면서, 농축하여 표제 화합물 2.2 g을 얻었다. MS(ES+) 463(MH+).
j) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 98(i)의 화합물 337 ㎎ (0.63 밀리몰)의 용액에 TEA 0.22 ㎖(1.58 밀리몰), 이어서 페닐아세트산 90 ㎎ (0.66 밀리몰), EDC 151 ㎎(0.78 밀리몰) 및 HOBT 89 ㎎(0.66 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 273 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 581(MH+).
k) 4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논
DMSO 2.5 ㎖ 중의 실시예 98(j)의 화합물 270 ㎎(0.46 밀리몰)의 용액에 TEA 0.39 ㎖(2.8 밀리몰) 및 황 삼산화 피리딘 복합물 223 ㎎ (1.4 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트와 NaHCO3간에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 220 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 579(MH+).
＜실시예 99＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 21(d)의 아미노알코올 320 ㎎(1.48 밀리몰)의 용액에 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 415 ㎎(1.85 밀리몰), HOBT 210 ㎎(1.55 밀리몰) 및 EDC 355 ㎎ (1.85 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, CH2Cl2로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10:90 MeOH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 573 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 465 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀 비스히드로클로라이드
메탄올 10 2 중의 실시예 99(a)의 화합물 570 ㎎(1.22 밀리몰)의 용액에 디옥산 10 ㎖ 중의 4M HCl을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하여 표제 화합물 536 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 365 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
실시예 99(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 598 (MH+).
d) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 99(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596 (MH+).
＜실시예 100＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
CBZ-L-류시날 대신 CBZ-D-류시날을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 99(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 100(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596 (MH+).
＜실시예 101＞
4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
CBZ-L-류시날 대신 CBZ-D-류시날을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 99(h-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 581 (MH+).
b) 4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 101(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 579 (MH+).
＜실시예 102＞
4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
CBZ-L-류시날 대신 CBZ-D-류시날을, 페닐아세트산 대신 4-이미다졸아세트산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 99(h-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 102(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 570 (MH+).
＜실시예 103＞
4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
페닐아세트산 대신 4-이미다졸아세트산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 99(h-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 571 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 103(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 570 (MH+).
＜실시예 104＞
4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디놀
페닐아세트산 대신 이소니코틴산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 99(h-j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 568 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논
실시예 104(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 56 (MH+).
＜실시예 105＞
4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논의 제조
실시예 98(e)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 462 (MH+).
＜실시예 106＞
4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀 히드로클로라이드
메탄올 10 ㎖ 중의 실시예 98(c)의 화합물에 디옥산 중 4M HCl 10 ㎖을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하여서 표제 화합물 1 g을 얻었다. MS(ES+) 364 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 106(a)의 화합물 250 ㎎(0.63 밀리몰)의 용액에 TEA 0.22 ㎖(1.58 밀리몰), 이어서 8-퀴놀린술포닐클로라이드 180 ㎎(0.66 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 250 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 555 (MH+).
c) 4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논
실시예 106(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 533 (MH+).
＜실시예 107＞
4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 106(a)의 화합물 250 ㎎(0.63 밀리몰)의 용액에 TEA 0.31 ㎖(2.2 밀리몰), 이어서 4-피리딜아세트산 히드로클로라이드 89 ㎎(0.66 밀리몰), EDC 151 ㎎(0.78 밀리몰) 및 HOBT 89 ㎎(0.66 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 213 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 483 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논
실시예 107(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 481 (MH+).
＜실시예 108＞
4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 106(a)의 화합물 250 ㎎(0.63 밀리몰)의 용액에 TEA 0.22 ㎖(1.58 밀리몰), 이어서 4-이미다졸아세트산 107㎎(0.66 밀리몰), EDC 151 ㎎(0.78 밀리몰) 및 HOBT 89 ㎎(0.66 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 213 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 472 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논
실시예 108(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 470 (MH+).
＜실시예 109＞
4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 106(a)의 화합물 100 ㎎(0.25 밀리몰)의 용액에 TEA 0.05 ㎖(0.38 밀리몰), 이어서 이소니코틴산 33 ㎎(0.26 밀리몰), EDC 60 ㎎(0.31 밀리몰) 및 HOBT 35 ㎎(0.26 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 469 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논
실시예 109(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 467 (MH+).
＜실시예 110＞
1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl2100 ㎖ 중의 실시예 46(f)의 화합물 2 g(6.34 밀리몰)의 용액에 벤즈알데히드 0.82 ㎖(7.6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 3.36 g(15.9 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 메탄올:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 2 g을 얻었다. MS(ES+) 406 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[(L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀 비스히드로클로라이드
메탄올 20 ㎖ 중의 실시예 110(a)의 화합물 2 g(4.9 밀리몰)의 용액에 디옥산 중 4M HCl 20 ㎖을 가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하면서, 농축하여서 표제 화합물 1.4 g을 얻었다. MS(ES+) 306 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 110(b)의 화합물 250 ㎎ (0.66 밀리몰)의 용액에 TEA 0.23 ㎖(1.65 밀리몰), 이어서 3-이소퀴놀린카르복실산 132 ㎎(0.69 밀리몰), EDC 158 ㎎(0.82 밀리몰) 및 HOBT 94 ㎎(0.69 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 180 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 461 (MH+).
d) 1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 110(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 459 (MH+).
＜실시예 111＞
1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 3,4-디클로로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 478 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 111(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 476 (MH+).
＜실시예 112＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀
BOC-L-류신 대신 N-CH3-N-BOC-L-류신을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 46(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 464 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[(L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀
실시예 112(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(f)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 330 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀
실시예 112(a)의 화합물, 그리고 3-이소퀴놀린카르복실산 대신 2-나프톨산으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 110(a-c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 474 (MH+).
d) 1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논
실시예 112(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 472 (MH+).
＜실시예 113＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀
나프토산 대신 퀴날드산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 112(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 475 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논
실시예 113(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 473 (MH+).
＜실시예 114＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 퀴날드산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 461 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 114(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 459 (MH+).
＜실시예 115＞
1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 피페로닐산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 454 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 115(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 452 (MH+).
＜실시예 116＞
1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 4-플루오로벤조산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 428 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 116(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 426 (MH+).
＜실시예 117＞
1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 4-플루오로벤조산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 428 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 117(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 474 (MH+).
＜실시예 118＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 2-나프토산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 460 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 118(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 458 (MH+).
＜실시예 119＞
1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 6-퀴놀린카르복실산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 460 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 119(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 459 (MH+).
＜실시예 120＞
1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 4-이미다졸아세트산 히드로클로라이드 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 414 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 120(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 412 (MH+).
＜실시예 121＞
1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 이소니코틴산을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 411 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 121(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 409 (MH+).
＜실시예 122＞
4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리디논의 제조
실시예 46(e)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 448 (MH+).
＜실시예 123＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
실시예 47(b)의 화합물, 그리고 CBZ-류시날 대신 CBA-D-류시날을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 46(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 123(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 582 (MH+).
＜실시예 124＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CBZ-D-류시날 대신 BOC-L-류시날을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 123(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 550 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 124(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 548 (MH+).
＜실시예 125＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노)펜틸]-3-피롤리디논 비스히드로클로라이드의 제조
실시예 124(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(i)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 448 (MH+).
＜실시예 126＞
4-[[Nα-(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(i)의 화합물 274 ㎎(0.53 밀리몰)의 용액에 TEA 0.26 ㎖(1.84 밀리몰), 이어서 이소부틸클로로포르메이트 0.075 ㎖ (0.55 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 549 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 126(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 547 (MH+).
＜실시예 127＞
4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl2중의 실시예 46(i)의 화합물 250 ㎎(0.48 밀리몰)의 용액에 TEA 0.14 ㎖(1 밀리몰), 이어서 메틸 이소티오시아네이트 0.03 ㎖ (0.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 59 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 522 (MH+).
b) 4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 127(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 520 (MH+).
＜실시예 128＞
4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(i)의 화합물 250 ㎎(0.48 밀리몰)의 용액에 TEA 0.14 ㎖(1 밀리몰), 이어서 벤질 이소시아네이트 0.06 ㎖ (0.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 59 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 582 (MH+).
b) 4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 128(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 580 (MH+).
＜실시예 129＞
4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 46(i)의 화합물 250 ㎎(0.48 밀리몰)의 용액에 TEA 0.14 ㎖(1 밀리몰), 이어서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 95 ㎎ (0.5 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 240 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 636 (MH+).
b) 4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 129(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 634 (MH+).
＜실시예 130＞
1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 110(b)의 화합물 250 ㎎(0.66 밀리몰)의 용액에 TEA 0.19 ㎖(1.3 밀리몰), 이어서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 150 ㎎ (0.69 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 240 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 493 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 130(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 491 (MH+).
＜실시예 131＞
4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-아미노펜틸]-3-피롤리디놀
메탄올:에틸아세테이트(1:2 용액) 200 ㎖ 중의 실시예 65(a)의 화합물 2.2 g (3.6 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% Pd를 가하였다. 혼합물을 약 40 psi에서 파르 수소 발생기 상에서 2시간 동안 진탕시키면서, CH2Cl2와 함께 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 1.73 g을 얻었다. MS(ES+) 474 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 131(a)의 화합물 300 ㎎(0.63 밀리몰)의 용액에 TEA 0.1 ㎖(0.69 밀리몰), 이어서 p-톨루엔술포닐클로라이드 127 ㎎ (0.66 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 260 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 628 (MH+).
c) 4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 131(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 626 (MH+).
＜실시예 132＞
4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
p-톨루엔술포닐클로라이드 대신 아세틸클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 실시예 131(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 516 (MH+).
b) 4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 132(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 514 (MH+).
＜실시예 133＞
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-아미노펜틸]-3-피롤리디놀
메탄올:에틸아세테이트(1:2 용액) 200 ㎖ 중의 실시예 92(a)의 화합물 1.9 g (3.3 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% Pd를 가하였다. 혼합물을 약 45 psi에서 파르 수소 발생기 상에서 2시간 동안 진탕시키면서, CH2Cl2와 함께 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 1.2 g을 얻었다. MS(ES+) 437 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 133(a)의 화합물 250 ㎎(0.57 밀리몰)의 용액에 TEA 0.1 ㎖(0.63 밀리몰), 이어서 아세틸클로라이드 0.04 ㎖ (0.6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 479 (MH+).
c) 4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 133(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 477 (MH+).
＜실시예 134＞
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
아세틸클로라이드 대신 p-톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 591 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 134(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 589 (MH+).
＜실시예 135＞
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
아세틸클로라이드 대신 메탄술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 515 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 135(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 513 (MH+).
＜실시예 136＞
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
아세틸클로라이드 대신 α-톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 133(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 591 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 135(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 589 (MH+).
＜실시예 137＞
1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 페닐아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 420 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[(L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀 히드로클로라이드
실시예 137(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 110(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 320 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
3-이소퀴놀린카르복실산 대신 4-플루오로벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 110(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 442 (MH+).
d) 1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 137(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 440 (MH+).
＜실시예 138＞
1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
4-플루오로벤조산 대신 퀴날드산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 137(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 475 (MH+).
b) 1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 138(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 473 (MH+).
＜실시예 139＞
1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
4-플루오로벤조산 대신 2-나프토산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 137(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 474 (MH+).
b) 1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 139(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 472 (MH+).
＜실시예 140＞
1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
실시예 137(a)의 화합물, 그리고 p-톨루엔술포닐클로라이드 대신 α-톨루앤술포닐크롤라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 131(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 474 (MH+).
b) 1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 140(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 472 (MH+).
＜실시예 141＞
1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
α-톨루엔술포닐크롤라이드 대신 2-니트로-α-톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 519 (MH+).
b) 1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 141(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 517 (MH+).
＜실시예 142＞
4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노)펜틸]-3-피롤리디놀
메탄올:에틸아세테이트(1:2 용액) 300 ㎖ 중의 실시예 46(a)의 화합물 24 g (53.4 밀리몰)의 용액에 탄소상 10% Pd를 가하였다. 혼합물을 파르 수소 발생기 상에서 2시간 동안 진탕시키면서, CH2Cl2와 함께 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 농축하여서 표제 화합물 18 g을 얻었다. MS(ES+) 316 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 133(a)의 화합물 250 ㎎(0.57 밀리몰)의 용액에 TEA 0.1 ㎖(0.63 밀리몰), 이어서 아세틸클로라이드 0.04 ㎖ (0.6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 479 (MH+).
c) 4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 141(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 517 (MH+).
＜실시예 143＞
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 142(a)의 화합물 247 ㎎(0.57 밀리몰)의 용액에 TEA 0.1 ㎖(0.7 밀리몰), 이어서 p-톨루엔술포닐클로라이드 114 ㎎ (0.6 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 완전히 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(5% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 300 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 587 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 143(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 585 (MH+).
＜실시예 144＞
4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
이소니코틴산 대신 4-이미다졸아세트산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 142(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 541 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 144(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 539 (MH+).
＜실시예 145＞
4-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
CBZ-류신 대신 4-페녹시벤조산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1(e-g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 546.3 (MH+). MS(ES+) 568.2 (M+Na).
b) 4-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 145(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 1(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 544.2 (MH+).
＜실시예 146＞
1-벤질-4-[[Nα-[(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-[(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 47(b)의 화합물 383 ㎎(0.91 밀리몰)의 용액에 TEA 0.25 ㎖(1.81 밀리몰), 이어서 벤즈알데히드 0.11 ㎖ (1.1 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 423 ㎎(2 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 메탄올:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 441 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-[(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 146(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 439 (MH+).
＜실시예 147＞
1-(2-나프틸메틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-나프틸메틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 2-나프트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 491 (MH+).
b) 1-(2-나프틸메틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 147(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 489 (MH+).
＜실시예 148＞
1-(3-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(3-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 2-시아노벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 466 (MH+).
b) 1-(3-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 148(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 464 (MH+).
＜실시예 149＞
1-(3-아미도벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(3-아미도노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
DMSO 4 ㎖ 중의 실시예 148(a)의 화합물의 용액에 H2O20.5 ㎖을, 이어서 K2CO329 ㎎을 가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 484 (MH+).
b) 1-(3-아미도벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 149(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 482 (MH+).
＜실시예 150＞
1-(3-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(3-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 3-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 486 (MH+).
b) 1-(3-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 150(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 484 (MH+).
＜실시예 151＞
1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 3-니트로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 486 (MH+).
b) 1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 151(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 484 (MH+).
＜실시예 152＞
1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 4-시아노벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 466 (MH+).
b) 1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 152(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 464 (MH+).
＜실시예 153＞
1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 4-브로모벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 520 (MH+).
b) 1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 153(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 518 (MH+).
＜실시예 154＞
1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 페닐아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 455 (MH+).
b) 1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 154(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 453 (MH+).
＜실시예 155＞
1-(3-아미노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
에탄올 2 ㎖ 중의 실시예 150(b)의 화합물 20 ㎎(0.04 밀리몰)에 SnCl220 ㎎(0.1 밀리몰), 이어서 Na2CO38 ㎎(0.08 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 표제 화합물을 얻었다. MS(ES+) 454(MH+).
＜실시예 156＞
1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 벤질옥시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 547 (MH+).
b) 1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 156(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 545 (MH+).
＜실시예 157＞
1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 3-히드록시벤질옥시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 457 (MH+).
b) 1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 157(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 455 (MH+).
＜실시예 158＞
1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
DMF 10 ㎖ 중의 실시예 47(b)의 화합물의 용액에 브로모에탄 0.06 ㎖ (0.85 밀리몰), Na2CO3393 ㎎(2.84 밀리몰) 및 KI의 촉매량을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 크로마토그래피(20% CH3OH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 379 (MH+).
b) 1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 158(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 377 (MH+).
＜실시예 159＞
1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
DMF 10 ㎖ 중의 실시예 47(b)의 화합물의 용액에 브로모에탄 0.06 ㎖ (0.85 밀리몰), Na2CO3393 ㎎(2.84 밀리몰) 및 KI의 촉매량을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 크로마토그래피(20% CH3OH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 379 (MH+).
b) 1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)- L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 158(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 377 (MH+).
＜실시예 160＞
1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
에탄올 10 ㎖ 중의 실시예 47(b)의 화합물 373 ㎎(0.91 밀리몰)의 용액에 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 158 ㎎(1.1 밀리몰), Na2CO3 250 7(1.81 밀리몰) 및 촉매량의 KI를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 크로마토그래피(20% CH3OH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 150 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 422 (MH+).
b) 1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 160(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 420 (MH+).
＜실시예 161＞
1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
에탄올 10 ㎖ 중의 실시예 47(b)의 화합물 400 ㎎(0.95 밀리몰)의 용액에 N-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 194 ㎎(1.1 밀리몰), Na2CO3 525 (3.8 밀리몰) 및 촉매량의 KI를 가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류시키면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여서 크로마토그래피(10% CH3OH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 80 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 464 (MH+).
b) 1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 161(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 462 (MH+).
＜실시예 162＞
1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀 비스히드로클로라이드
N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 대신 N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 47(a-b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 351 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 162(b)의 화합물 200 ㎎(0.47 밀리몰)의 용액에 TEA 0.08 ㎖(0.57 밀리몰), 이어서 3-브로모벤즈알데히드 0.07 ㎖ (0.57 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 120 ㎎(0.57 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 메탄올:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 521 (MH+).
c) 1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디논
실시예 162(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 519 (MH+).
＜실시예 163＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 CBZ-류시날을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 163(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 582 (MH+).
＜실시예 164＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디놀
벤즈알데히드 대신 N-메틸-CBZ-류시날을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 146(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 598 (MH+).
b) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 164(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596 (MH+).
＜실시예 165＞
4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
실시예 162(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 584 (MH+).
b) 4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 165(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 582 (MH+).
＜실시예 166＞
4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀 비스히드로클로라이드
N-(2-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 대신 N-(3-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 162(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 351 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
실시예 166(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 165(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 584 (MH+).
c) 4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 166(b)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 582 (MH+).
＜실시예 167＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
실시예 1(f)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(h)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 583 (MH+).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 167(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 581 (MH+).
＜실시예 168＞
4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논의 제조
a) 1-tert-부톡시카르보닐-트랜스-3-아미노메틸-4-히드록시피롤리딘
메틸아민 10 ㎖ 중의 실시예 1(b)의 화합물 2.3 g(12.4 밀리몰)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하면서, 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(20% CH3OH:에틸아세테이트)하여서 표제 화합물 424 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 116 (MH+, Boc).
b) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 170(a)의 화합물 420 ㎎(1.94 밀리몰)의 용액에 N-(4-피리딜메톡시카르보닐)-L-류신 545 ㎎(2.04 밀리몰), HOBT 276 ㎎(2.04 밀리몰) 및 EDC 446 ㎎(2.33 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, CH2Cl2로 희석하고, 0.5N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 MeOH:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 600 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 465 (MH+).
c) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀 비스히드로클로라이드
디옥산 10 ㎖ 중 실시예 170(b)의 화합물 600 ㎎(1.3 밀리몰)의 용액에 디옥산 10 ㎖ 중 4M HCl을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하면서, 농축하여서 표제 화합물 608 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 365 (MH+).
d) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
CH2Cl210 ㎖ 중의 실시예 170(c)의 화합물 325 ㎎(0.74 밀리몰)의 용액에 TEA 0.21 ㎖(1.49 밀리몰), 이어서 CZB-류시날 405 ㎎ (1.63 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하면서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 392 ㎎(1.85 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(5:95 메탄올:CH2Cl2)하여서 표제 화합물 120 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 598 (MH+).
e) 4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논
실시예 170(d)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 596 (MH+).
＜실시예 169＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
CH2Cl220 ㎖ 중의 실시예 110(B)의 화합물 500 ㎎(1.32 밀리몰)의 용액에 TEA 0.64 ㎖(4.62 밀리몰), 이어서 2-니트로-α-톨루엔술포닐클로라이드 327 ㎎ (1.38 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 TLC 분석에 의해 반응이 종결됨을 확인할 때까지 교반하였다. 잔사를 후처리 및 컬럼 크로마토그래피(10% CH3OH/CH2Cl2)하여서 표제 화합물 100 ㎎을 얻었다. MS(ES+) 505 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 171(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 503 (MH+).
＜실시예 170＞
1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
2-니트로-α-톨루엔술포닐클로라이드 대신 벤젠술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 169(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 446 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 172(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 444 (MH+).
＜실시예 171＞
1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
2-니트로-α-톨루엔술포닐클로라이드 대신 α-톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 169(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 460 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 173(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 458 (MH+).
＜실시예 172＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
2-니트로-α-톨루엔술포닐클로라이드 대신 2-나프탈렌술포닐클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 169(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 496 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
실시예 174(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 46(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 494 (MH+).
＜실시예 173＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀 히드로클로라이드
CBA-류시날 대신 벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 98(h-i)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 320.3 (MH+).
b) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀
페닐아세트산 대신 2-나프토산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 98(j)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 474.1 (MH+).
c) 1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논
실시예 176(c)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 472.3 (MH+).
＜실시예 174＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀
2-나프토산 대신 퀴날드산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 173(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 475.3 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논
실시예 177(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 473.3 (MH+).
＜실시예 175＞
1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀
실시예 173(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 172(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 510.3 (MH+).
b) 1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논
실시예 178(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 98(k)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 508 (MH+).
＜실시예 176＞
4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논의 제조
a) (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀
단계 1(e) 및 1(g)에서 CBA-류신 대신 N-메틸-CBZ-류신을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1(e-g)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 625.3 (M+H), 647.3(M+Na).
b) 4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논
실시예 176(a)의 화합물로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 3(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES+) 623.4 (MH+). 645.4(M+Na).
＜실시예 177-198＞
하기 화합물은 실시예 1-176에서 설명된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 번호화합물 명칭
177(3RS, 4RS)-4[(2S)-4-메틸-2[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀
4[(2S)-4-메틸-2[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논
178(3RS, 4RS)-4-[[Nα(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]에틸]-3-피롤리디놀
4-[[Nα(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]에틸]-3-피롤리디논
179(3RS, 4RS)-4-[[Nα(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀
4-[[Nα(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논
180(3RS, 4RS)-4-[[Nα(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀
4-[[Nα(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논
181(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸]-3-피롤리디놀
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸]-3-피롤리디논
182(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀
4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논
183(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
1844-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논 리튬염
1851-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논 리튬염
186(3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
187(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀
4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논
188(3RS, 4RS)-1-페네틸-4-[[Nα-(2-아미노-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀
1-페네틸-4-[[Nα-(2-아미노-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논
189(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀
4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논
190(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀
4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논
191(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀
4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논
192(3RS, 4RS)-4-[[(2S)-4-메틸-2-(벤질)옥시]펜타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀
4-[[(2S)-4-메틸-2-(벤질)옥시]펜타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논
193(3RS, 4RS)-4-[[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
194(3RS,4RS)-4-[[Nα-(p-트리플루오로메탄페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[Nα-(p-트리플루오로메탄페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
195(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
196(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노] -1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
197(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(메탄술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[Nα-(메탄술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
198(3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀
4-[[Nα-(4-플루오로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
상기 명세서 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 용도에 관해 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기된 특정 실시양태에 의해 한정되지 않고, 하기 청구의 범위 영역 내에서의 모든 변형을 포함한다. 본원에 참고문헌으로 인용된 잡지, 특허 및 다른 공보물에 대한 각종 참고문헌은 당업계의 상태를 반영하고, 전문이 제시된 것처럼 본원에 참고문헌으로 인용된다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    ＜화학식 I＞
    상기 식 중, A는 C(O) 또는 CH(OH)이고;
    R1은 식
    의 기이고;
    R2는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, 아다만틸-C(O)- 또는 식
    의 기이고;
    R"은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R"'은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, C2-6알케닐, C2-6알키닐, Het, Ar이거나, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R4는 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S), R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이고;
    각각의 R5는 독립적으로 C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, Ar-C0-6알콕시, Het-C0-6알콕시이거나, 또는 OR', SR', NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C=NH)NH2, Het 또는 Ar에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R6은 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고, R7은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, 또는 R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-이거나, R6과 R7이 연결되어 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고;
    각각의 R'은 독립적으로 H, C1-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
    R*은 H, C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이고;
    Y는 단일 결합이거나 O이고;
    각각의 Z는 독립적으로 CO 또는 CH2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 식
    의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 R5C(O)-, R5SO2-, 또는 R5OC(O)-인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R1기에 있어서 R5가 Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 R1기에 있어서 R5가 비치환되거나 Cl, Br, F, CF3, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CN, CONH2, NH2또는 NO2로 구성된 군 중 1 또는 2개의 기 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질; 또는 식
    의 기인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 R1기에 있어서 R'가 H 또는 CH3이고, R3가 i-부틸인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 식
    의 기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 식
    의 기인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 R5OC(O)-인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R7기에 있어서 R5가 Ar-C0-6알킬 또는 Het-C0-6알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R7기에 있어서 R5가 비치환되거나 Cl, Br, F, CF3, C1-4알킬, OH, C1-4알콕시, CN, CONH2, NH2또는 NO2로 구성된 군 중 1 또는 2개의 기 또는 메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐 또는 벤질; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜-CH2-인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2가 식
    (상기 식 중, X가 CO, SO2또는 CH2-CO이고, Y가 단일 결합이거나 O임)의 기인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 R2기에 있어서 R6이 H 또는 CH3이고, R3이 i-부틸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 Ar-C0-6알킬, Het-C0-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R'NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, R5OC(O)NR'CH(R')C(O)-, 아다만틸-C(O)-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, A가 C(O)인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(페녹시벤즈아미드)]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노메틸)펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(N-tert-부톡시카르보닐)에타노일]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(에타노일)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-3-tert-부톡시-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]프로파노일]-3-피롤리디놀,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]프로파노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]프로파노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소부틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(아미노)에타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐))아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디논
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤조일옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐) -3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸) -3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[2-(RS)-(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸) -3-피페리디놀,
    4-[[2-(RS)-(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논
    (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논,
    4-[(L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸 -2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R) -4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S) -4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노)펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-메톡시프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-메톡시프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[(4-페녹시벤조일)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(3-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노] -3-피롤리디놀,
    1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(3-아미노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-[(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S) -4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-[(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-[(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-[(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디놀,
    4[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]에틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]에틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-[(4-카르복시메틸)벤조일)]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디놀,
    4-[[Nα-[(4-카르복시메틸)벤조일]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    (3RS,4RS)-1-페네틸-4-[[Nα-(2-아미노-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디놀,
    1-페네틸-4-[[Nα-(2-아미노-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[(2S)-4-메틸-2-(벤질)옥시]펜타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디놀,
    4-[[(2S)-4-메틸-2-(벤질)옥시]펜타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[3-(2-피리딜)페닐아세틸]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀,
    4-[[3-(2-피리딜)페닐아세틸]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    (3RS,4RS)-4-[[Nα-(p-트리플루오로메탄페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(p-트리플루오로메탄페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(메탄술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀,
    4-[[Nα-(메탄술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    (3RS, 4RS)-4-[[Nα-(4-플루오로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디놀, 또는
    4-[[Nα-(4-플루오로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논인 화합물, 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(페녹시벤즈아미드)]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐에타노일)]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노메틸)펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(N-tert-부톡시카르보닐)에타노일]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(에타노일)아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]프로파노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[시클로헥산프로파노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(2-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(3-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜카르보닐)-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[4-(비페닐)에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[[(벤질옥시카르보닐)]이소부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(아미노)에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤조일)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(아세틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리독시아세틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(페녹시)에타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-페닐)에타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-에타노일-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-시아노벤조일)-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(3-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-[(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[1-(아다만틸)카르보닐]-3-피롤리디논
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-D-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-Nε-(tert-부톡시카르보닐)-L-리신]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-tert-부톡시카르보닐-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜타노일)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-3-피페리디논,
    4-[[N-2-(벤질옥시카르보닐)이소-부틸아미노]에타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(메탄술포닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(페닐술포닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(8-퀴놀린술포닐)-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(2-피리딜술포닐)-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(3-메틸-1-프로폭시)카르보닐]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(4-페녹시)페닐술포닐]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[(2-디벤조푸란술포닐)아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]메틸아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3-클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(p-트리플루오로메틸벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[2-(RS)-[(3-비페닐)-4-메틸]아미노]펜타노일]-1-(4-메틸펜틸)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(벤질옥시카르보닐)메틸아미노]에틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논
    4-[[Nα-(벤젠술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논
    4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[3-[(2-피리딜)페닐아세틸]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[2-(피리디닐메톡시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[(L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-피리딜카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-((2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(8-퀴놀린술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-(벤질옥시카르보닐)-3-피페리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(3-이소퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(6-히드록시-2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(6-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-이미다졸아세틸)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-피리디닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤질옥시카르보닐-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2R)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(tert-부톡시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-(아미노)펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-메틸프로폭시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(메틸아미노)티오카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(페닐메틸아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐아미노)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(아세틸)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(p-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(메탄술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-페네틸)-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-피리디닐카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(p-톨루엔술포닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-페닐아세틸)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(4-이미다졸아세틸)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-(3-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-니트로벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(4-시아노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(4-브로모벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-페네틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(3-아미노벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(3-벤질옥시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(3-히드록시벤질)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-에틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-시클로프로필메틸-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-모르폴리노에틸)-4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-(2-브로모벤질)-4-[[Nα-(2-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-[(2-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-[(3-피리디닐메톡시)카르보닐]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-피리디닐메톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-니트로-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-퀴놀리닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(벤질옥시카르보닐)-L-류시닐]아미노메틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노메틸]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[(2S)-4-메틸-2-[(벤질옥시카르보닐)아미노]펜틸]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(α-톨루엔술포닐)아미노]에틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(피페로닐카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[2-[(4-플루오로벤조일)아미노]에틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-플루오로벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    1-벤질-4-[[Nα-(4-카르복시메틸)벤조일)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-[(4-카르복시메틸)벤조일]-L-류시닐]아미노]-1-[(2S)-4-메틸-2-[(4-플루오로벤조일)아미노]펜틸]-3-피롤리디논,
    1-페네틸-4-[[Nα-(2-아미노-α-톨루엔술포닐)-L-류시닐]아미노]-3-피롤리디논,
    4-[[Nα-(2-나프틸카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3-이소퀴놀린카르보닐)-L-류시닐]아미노]-1-벤조일-3-피페리디논,
    4-[[(2S)-4-메틸-2-(벤질)옥시]펜타노일]-1-[(2S)-4-메틸-2-[[(벤질옥시카르보닐)]아미노]펜타노일]-3-피페리디논,
    4-[[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸)]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(p-트리플루오로메탄페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(2-나프틸술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(3,4-디클로로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논,
    4-[[Nα-(메탄술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논, 또는
    4-[[Nα-(4-플루오로페닐술포닐)-L-류시닐]아미노]-1-[3-(2-피리딜)페닐아세틸]-3-피페리디논인 화합물, 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 시스테인 프로테아제의 억제 방법.
  20. 제19항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 방법.
  21. 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골 손실의 억제 방법.
  22. 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 골다공증의 치료 방법.
  23. 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치은 또는 치주 질환의 치료 방법.
  24. 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 연골 또는 매트릭스의 과다 분해를 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질환이 골관절염 또는 류마티스성 관절염인 방법.
  26. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물.
  27. 시스테인 프로테아제의 억제가 주요 인자인 질환의 치료제 제조에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 시스테인 프로테아제가 카텝신 K인 용도.
  29. 골 손실 억제제 제조에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  30. 골다공증 치료제 제조에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  31. 치은 또는 치주 질환의 치료제의 제조에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  32. 연골 또는 매트릭스의 과다 분해를 특징으로 하는 질환의 치료제 제조에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 연골 또는 매트릭스의 과다 분해를 특징으로 하는 질환이 골관절염 또는 류마티스성 관절염인 용도.
  34. (A) A가 CH(OH)인 경우,
    (i) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을
    (a) R5C(O)Cl과 반응시키거나;
    (b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 R5C(O)OH와 반응시키거나;
    (c) R5C(O)H와 반응시키고 이어서 환원시키거나;
    (d) 염기의 존재하에 R5OC(O)Cl과 반응시키거나;
    (e) 염기의 존재하에 R5SO2Cl과 반응시키거나;
    (f) 식
    의 화합물과 반응시키거나;
    (g) 아다만틸-C(O)Cl과 반응시키고
    (ii) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 IV의 화합물을
    (a) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나;
    (b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나;
    (c) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (d) 식
    의 화합물과 반응시키고
    (iii) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 V의 화합물을
    (a) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나;
    (b) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나;
    (c) EDC 및 HOBT의 존재 하에 식
    의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (d) 식
    의 화합물과 반응시키는 단계;
    (B) A가 C(O)인 경우:
    (i) 반응성 관능기가 보호된 하기 화학식 VI의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계; 및
    그 후 보호기를 제거하고 경우에 따라서는 제약적으로 허용가능한 염을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 IV＞
    ＜화학식 V＞
    ＜화학식 VI＞
    상기 식들 중, R1, R2, R", R"', R3, R4, R5, R6, R7, R*, Y 및 n은 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Ra는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬-C0-6알킬, Ar-C0-6알킬, 또는 Het-C0-6알킬이다.
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