BG64412B1 - Инхибитори на цистеинпротеаза, фармацевтичен състав, метод за получаване и използване - Google Patents

Инхибитори на цистеинпротеаза, фармацевтичен състав, метод за получаване и използване Download PDF

Info

Publication number
BG64412B1
BG64412B1 BG103144A BG10314499A BG64412B1 BG 64412 B1 BG64412 B1 BG 64412B1 BG 103144 A BG103144 A BG 103144A BG 10314499 A BG10314499 A BG 10314499A BG 64412 B1 BG64412 B1 BG 64412B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
leucinyl
benzyloxycarbonyl
pyrrolidinone
methyl
Prior art date
Application number
BG103144A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103144A (bg
Inventor
Jr. Robert Marquis
Daniel VEBER
Yu Ru
Castro Stephen Lo
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG103144A publication Critical patent/BG103144A/bg
Publication of BG64412B1 publication Critical patent/BG64412B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6472—Cysteine endopeptidases (3.4.22)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/34—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase
    • C12Q1/37—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving hydrolase involving peptidase or proteinase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@в която заместителите имат значения, посочени в описанието, или до тяхна фармацевтично приемлива сол. Съединенията са инхибитори на цистеинпротеази, по-специално на катепсин К, и се използват за лечение на болести, при които инхибирането на костна загуба е от значение. а

Description

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до нови протеазни инхибитори, по-специално до инхибитори на цистеин- и серинпротеази, поточно до съединения, които инхибират цистеинпротеази и в потесен смисъл, съединения, които инхибират цистеинпротеази от папаиноЕата суперфамилия и особено до съединения, които инхибират цистеинпротеази от катепсиновата фамилия и найконкретно до съединения, които инхибират катепсин К. Такива съединения са особено подходящи за лечение на заболявания, свързани с цистеинпротеази и по-специално на болести на наднормена (повишена) загуба на костно вещество или хрущял, като например остеопороза, периодонтити артрит.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Катепсин К е u л е н на фамилията ензими, които са част от папаиновата суперфамилия на цистеинпротеази. Катепсини. В, Н, L, N и S са описани в литературата. Напоследък, катепсин К полипептид и сДНК, кодираща такъв полипептид, са описани в патент US No. 5,501,969 (оттук нататък наричан катепсин 0). В последно време, катепсин К е експресиран. пречистен и охарактеризиран (Bossard, M.J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271. 12517-12524; Drake, F.H., et al.,(1996) J. Biol. Chem. 271, 1251112516; Bromme, D., et al.. (1996) J. Bio!. Chem. 271 . 2126-2132.
В литературата катепсин K се среша като катепсин 0, катепсин X или катепсин 02. Означението катепсин К се счита
- 2 като най-правилното (наименование, прието от Комисията по номенклатура към Международния съюз по биохимия и молекулярна биология).
Катепсини от папаиновата суперфамилия на цистеинпротеази участват в нормалния физиологичен процес на протеиново разграждане при животни, включително хора, например, в разграждането на съединителна тъкан. Но, повишените нива на тези ензими в организма могат да доведат до патологични състояния, причиняващи заболяване. По този начин, катепсините са свързани с различни болестни състояния, включващи, без да се ограничават до изброените, инфекции, причинени от pneumocystis carinii, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и c шистосомиазна малария, туморна метастаза, метахроматична левкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия и други подобни (виж публикувана международна заявка за патент WO 94/04172 на 03 март, 1994 г. и цитираната литература там; виж, също, публикация на европейска заявка за патент ЕР 0 603 873 Д1 и цитираната литература там. Две бактериални цистеинпротеази от Р. gingivallis, наречени gingipains, са свързани с патогенеза на гингивита Potempta, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458.
Смята се, че катепсин К играе отключваща роля при болести на наднормената загуба на кост или хрущял. Костта е структурирана от протеинова матрица, в която ба включени вретенообразни и плочковидни кристали на хидроксиапатит. Основният структурен протеин на костта, съдържаща приблизително 90% структурен протеин, е колаген тип I. Останалите 10% от матрицата представляват различни неколагенови протеини, включително остеокалцин, протеогликани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фибронектин и костен сиалопро- 3 теин. Скелетната кост претърпява изменение при дискретни огнища през целия живот. Тези огнища или единични изменения преминават през цикъл, включващ фаза на костна резорбция, следвана от фаза на костно заместване.
Костната резорбция протича чрез остеокласти, които са многоядрени клетки с хемопоетичен произход. Остеокластите прилепват към костната повърхност и образуват плътно затворена зона, следвана от разтеглена мембранна гънка върху тяхната апикална (т.е., резорбираща) повърхност. Това създава затворено извънклетъчно отделение върху костната повърхност, което се подкиселява чрез протонно запълване на нагънатата мембрана и в което остеокластът отделя протеолитични ензими. Ниското pH на отделението разтваря хидроксиапатитните кристали на костната повърхност, докато протеолитичните ензими разграждат протеиновата матрица. По този начин се образува резорбционна кухина или вдлъбнатина. В края на тази фаза от цикъла, остеобласти наслояват (отлагат) нова протеинова матрица, която впоследствие се минерализира. При някои болестни състояния, такива като остеопороза и болест на Пейжет, нормалният баланс между костната резорбция и костното образуване се нарушава и е налице костна загуба при всеки цикъл. В крайна сметка, това води до отслабване на костта и може да доведе до повишен риск от фрактура при минимална травма.
Повишената селективна експресия на катепсин К в остеокласти, до голяма степен, навежда на мисълта, че този ензим е съществен за костната резорбция. Следователно, селективно инхибиране на катепсин К може да доведе до ефикасно лечение на болести на наднормена загуба на кост, включително, но без ограничение до изброените, на остеопороза, заболявания на
- 4 венците, като гингивити и периодонтити, болест на Пейжет, злокачествено развитие на хиперкалцемия и метаболично костно заболяване. Освен това е доказано, че нивата на катепсин К са повишени при хондрокласти на остеоартритна синовия. Оттук, селективното инхибиране на катепсин К може, също, да се използва за лечение на болести на повишено разграждане на хрущял или матрица, включително, но без да ограничение до изброените, на остеоартрит и ревматоиден артрит. Метастатични неопластични клетки също характерно експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат заобикалящата матрица. Следователно, селективното инхибиране на катепсин К може, също, да се използва за лечение на някои неопластични заболявания.
Намерен е нов клас съединения, които са протеазни инхибитори, по-специално инхибитори на катепсин К и тези съединения могат да се използват за лечение на заболявания, за които е показателна костната резорбция, такива като остеопороза и периодонтит.
ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Обект на изобретението са протеазни инхибитори, поспециално инхибитори на цистеин- и серинпротеази, по-точно съединения, които инхибират цистеинпротеази и в по-тесен смисъл, съединения, които инхибират цистеинпротеази от папаиновата суперфамилия и още по-точно съединения, които инхибират цистеинпротеази от катепсиновата фамилия и найконкретно, съединения, които инхибират катепсин К и които са полезни за лечение на болести, при които е възможно терапевтично изменение чрез промяна на активността на такива протеази.
- 5 Съгласно първи аспект изобретението се отнася до съединение с формула (I).
Друг аспект на изобретението се отнася до фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител.
Още един аспект на изобретението се отнася до метод за лечение на болести, при които патологията на болестта може да бъде терапевтично промененена чрез инхибиране на протеази, по-специално на цистеин- и серинпротеази и в по-тесен смисъл на цистеинпротеази от папаиновата суперфамилия и по-точно на цистеинпротеази от катепсиновата фамилия и още по-конкретно на катепсин К.
Съгласно специален аспект, изобретението се отнася до съединения, които са особено подходящи за лечение на заболявания, характеризиращи се с костна загуба, такива като остеопороза и гингивални заболявания (заболявания на венците), такива като гингивити и периодонтити или характеризиращи се с повишено (наднормено) разграждане на хрущял или матрица, такива като остеоартрит и ревматоиден артрит.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединения с формула (I):
R' в която:
А е С(О) или СН(ОН);
R1 е (I)
- 6 R*
R2 е H, С^алкил, С3.6циклоалкил-С06алкил, Аг-С0.6алкил,
НеЬС06алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R NC(O)-,
R5R NC(S)-, адамантил-С(О)-, или
R6
R3
R е H, С16алкил, Аг-С0.6алкил, или НеЬС06алкил;
R е Н, С16алкил, С3.6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-С06алкил, Не1-С0.6алкил;
всяко R3 означава независимо Н, С2.6алкенил, С2 6алкинил, Het, Ar или С16алкил, евентуално заместен с OR , SR , NR 2, R NC(O)OR5, CO2R , CO2NR 2, N(C = NH)NH2, Het или Ar;
R4 е H, С16алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С06алкил, НеЬС0.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5RNC(S)-, R HNCH(R ')C(O)-, или R5OC(O)NR CH(R )C(O)-;
всяко R5 означава независимо С3.6циклоалкил-Со.6алкил, Аг-С0.6алкил, Het-Со-еалкил, Аг-С0.6алкокси, Het-C0.6a/\KOKCH или С16алкил, евентуално заместен с OR , SR , NR 2, R NC(O)OR5, CO2R , CO2NR 2, N(C = NH)NH2, Het или Ar;
R6 е H, С^алкил, Аг-С0 6алкил, или НеЬС0 6алкил и R7 е
Н, С16алкил, С3 6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0 6алкил, Het-C0.6aAкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R NC(O)-, R5R NC(S)-,
- 7 R HNCH(R )0(0)-. или R50C(0)NR CH(R )0(0)-: или R6 и R7 са свързани така, че образуват пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
всяко R независимо означава Н, С16алкил, Аг-Соб^лкил, или НеЬС0.6алкил;
R* е Н, С^еалкил, С3.6циклоалкил-С06алкил, Аг-С0.6алкил, или НеЬС0 6алкил;
Y е проста връзка или О;
всяко Z е независимо CO или СН2; и η е 0, 1 или 2;
или до техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението включва всички хидрати, солвати, комплекси и пролекарства на съединенията с формула (I). Пролекарства са ковалентно свързани съединения, които освобождават in vivo основното активно лекарство с формула (I). Ако съединенията съгласно изобретението имат хирален център или друга форма на изомерен център, то всички форми на такъв изомер или изомери, включително енантиомери и диастереомери, също се включват в обхвата на изобретението. Съединения съгласно изобретението, съдържащи хирален център, могат да се използват като рацемична смес, като енантиомерно обогатена смес или рацемичната смес може да се раздели като се използват известните за това начини, а отделният енантиомер може да се използва самостоятелно. В случаите, в които съединенията имат ненаситени въглерод-въглеродни връзки, в обхвата на изобретението се включват както цис (Z), така и транс (Е) изомери. Тогава, когато съединенията могат да съществуват в тавтомерни форми, такива като кето-енолни тавтомери, всяка тавтомерна форма се счита като част от изобрете нието, ако съществува в равновесна или преобладаващо в една форма.
Значението на всеки заместител във всеки от случаите, когато се среща във формула (I) или в някоя подформула, е независимо едно от друго или от значенията на други заместители, ако изрично не е казано друго.
По отношение на формула (I):
за предпочитане, А е С(О), подходящо е R1 да означава
По-специално, в групата R1, R’ е Н или СН3, R3 е изобутил, a R4 е R5C(O)-, R5SO2-, R5OC(O)-, за предпочитане R5 е Аг-С0 6. алкил или НеЬС06алкил. По-специално, в групата R1, R5 е фенил или бензил, които са незаместени или заместени с една или две групи, включващи Cl, Br, F, CF3, С^алкил, ОН, С14алкокси, CN,
CONH2, NH2 или NO2i или са заместени с метилендиокси, или
Алтернативно, R1 е
Подходящо значение за R2 е
R6
R3
В групата R2 е подходящо R6 да означава Н или СН3, R3 е изобутил и R7 е R5OC(O)-, като R5 в групата R7 е Аг-С06алкил или Не1-С0_6алкил. По-специално, в групата R1, R5 е фенил или бензил, които са незаместени или заместени с една или две групи, избрани от Cl, Br, F, CF3, С14алкил, ОН, С14алкокси, CN, CONH2, NH2 или NO2, или са заместени с метилендиокси, или 2-,
3-, или 4-пиридил-СН2-.
Алтернативно, R2 е
където X е CO, SO2 или СН2-СО и Y е проста връзка или О. Алтернативно, R2 е С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0 6.
алкил, НеЬС0.6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R’NC(S)-, R’HNCH(R’)C(O)-, R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)или адамантил-С(О)- 10 Конкретни представителни съединения съгласно изобретението са изброени в примери 1-198, като са дадени и в претенциите.
Съкращенията и символите, които обикновено се използват при пептидите и в химията, са използвани тук за изписване на съединенията съгласно изобретението. По принцип, съкращенията за аминокиселините следват указанията на IUPAC-IUB Смесена комисия по биохимична номенклатура, както е дадено в Eur. J. Biochem., 158, 9(1984). Терминът „аминокиселина“, както е използван тук, се отнася до D- или L- изомерите на аланин, аргинин, аспарагин, аспарагинова киселина, цистеин, глутамин, глутаминова киселина, глицин, хистидин, изолевцин, левцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
Терминът „Сд-еалкил“, както е използван тук, включва заместен или незаместен метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.бутил, изобутил и трет.-бутил, пентил, н.-пентил, изопентил, неопентил и хексил и простите им алифатни изомери. Всяка С16. алкилова група може да бъде заместена поотделно, по желание, с един или два халогена, SR’, OR’, N(R’)2, C(O)N(R’)2, карбамил или С14алкил, където R’ е Н или С16алкил. Соалкил означава, че в остатъка няма алкилова група. Следователно, АгСоалкил е еквивалентно на Аг.
Терминът „С3.6циклоалкил“, както е използван тук, включва заместен или незаместен циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклохексан.
Терминът „С26алкенил“, както е използван тук, включва алкилова група с от 2 до 6 въглерода, в която простата връзка въглерод-въглерод е заместена с двойна връзка въглеродвъглерод. С2 6алкенил включва етилен, 1-пропен, 2-пропен, 1
- 11 бутен, 2-бутен, изобутен и няколокото изомерни пентена и хексена. Тук спадат цис- и транс-изомерите.
Терминът „С26алкинил“ означава алкилова група с от 2 до 6 въглерода, в която простата връзка въглерод-въглерод е заместена с тройна връзка въглерод-въглерод. С2.6алкинил включва ацетилен, 1-пропин, 2-пропин, 1-бутин, 2-бутин, 3-бут ин и простите изомери на пентина и хексина.
„Халоген“ или „хало“ означава F, Cl, Вг и I.
„Аг“ или „арил“ означава незаместен фенил или нафтил; или фенил или нафтил, заместен с една или повече от групите: РЬ-С0.6алкил, НеЬС0.6алкил, -С16алкокси, РЬ-С0.еалкокси, HetС0.6алкокси, OH, (CH2)16NR R , O(CH2)i.6NR R ; където всеки R независимо означава Н, С16алкил, Аг-С0 6алкил или Het-C0.бал кил; или фенил или нафтил, заместен с един до три радикала, избрани от С14алкил, OR , N(R )2, SR , CF3, NO2, CN, CO2R , CON(R), F, Cl, Br и I, или заместен c метилендиокси група.
Както е използван тук терминът „Het“ или „хетероциклен“ означава стабилен 5- до 7-членен моноциклен или стабилен 7до 10-членен двуциклен хетероциклен пръстен, който е наситен или ненаситен и който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, като азотният и серният хетероатоми, по желание, могат да бъдат окислени и азотният хетероатом може да бъде кватернизиран, по желание. Тук се включва и всяка двуциклена група, в която който и да е от гореспоменатите хетероциклени пръстени е кондензиран с бензенов пръстен. Хетероцикленият пръстен може да бъде свързан при всеки хетероатом или въглероден атом, при което се получава стабилна структура и може да бъ де заместен, по желание, с един или повече радикали, избрани от С14алкил, OR , N(R )2, SR , CF3, ΝΟ2, CN, CO2R ,
CON(R), F,
- 12 Cl, Br и I, където R има значенията, дадени по-горе. Примери за такива хетероцикли са: пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопиролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пиролил, 4-пиперидонил, пиролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, пиридил, пиразинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, тиазолидинил, тиазолинил, тиазолил, хинуклидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, бензоксазолил, фурил, пиранил, тетрахидрофурил, тетрахидропиранил, тиенил, бензоксазолил, тиаморфолинилсулфоксид, тиаморфолинилсулфон, оксадиазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, пиримидинил, цинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,5-нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил,
1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, тетразолил, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил.
„HetAr“ или „хетероарил“ означава всеки хетероциклен остатък, който се включва от горното определение на „Het“, който е с ароматен характер, като например, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, пиридил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, фурил, тиенил, оксадиазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, пиримидинил, цинолинил, хиназолинил, 1,5нафтиридинил, 1,6-нафтиридинил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, тетразолил, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил.
Някои радикали са дадени със съкращения тук. Така, t-Bu означава третичен бутилов радикал, Вос или ВОС означава трет.-бутилоксикарбонилов радикал, F-moc означава флуоренилметоксикарбонилов радикал, Ph означава фенилов радикал, Cbz или CBZ означава бензилоксикарбонилов радикал.
- 13 Някои реагенти са дадени със съкращения тук. Така, DCC означава дициклохексилкарбодиимид, DMAP е 2,6-диметиламинопиридин, EDC или EDCI означава
1\1-етил-М’-(Диметиламинопропил)карбодиимид. НОВТ или HOBt означава 1-хидроксибенВОР означава бензотризотриазол, DMF е диметилформамид, азол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, DMAP е диметиламинопиридин, DIEA означава ди-изопрореагент на Lawesson е 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид, NMM фолин, TFA се отнася за трифлуороцетна означава трифлуороцетен анхидрид, KHMDS хексаметилдисилазид и THF е пилетиламин, е N-метилморкиселина, TFAA означава калиев тетрахидрофуран. Джонсов реагент е известен разтвор на хромен триоксид, вода и сярна киселина.
Съединенията с формула включва:
(I) се получават по метод, който (А) за съединения, в които
СН(ОН):
0) взаимодействие на съединение с формула (III) в- R
(HI) или на негова в която R1, R , R и η имат значенията, дадени за формула (I), защитени, с:
като всички реакционни функционални групи са (a) R5C(O)CI, където R5 има значенията, определени за формула (I); или делени за делени за делени за делени за където
R3, в която (b) R5C(O)OH, където R5 има значенията, опреформула (I), в присъствието на EDC и НОВТ; или (с) R5C(O)H, където R5 има формула (I), следвано от редукция;
(d) R5OC(O)CI, където R5 има формула (I), в присъствието (е) R5SO2CI, където R5 формула (I), в присъствието
значенията, опреили значенията, на основа; или
R6 (ϋ)
R2, R опреима значенията, опрена основа; или и R7 имат значенията, дадени за (д) адамантил-С(О)С1;
взаимодействие на съединение
формула (I); или формула (IV) и η имат значенията, определени за формула (I), като всички реакционни функционални групи са защитени, с:
където R3, R4 за формула (I), в присъствието (а) и R имат значенията, определени на EDC и НОВТ; или
където R* има значенията, определени за формула (I) в присъствието на EDC и НОВТ; или (с)
където Y има значенията, определени за формула (I), в присъствието на EDC и НОВТ; или (d)
— Cl (iii) взаимодействие на съединение с формула (V)
Ra (V) в която R и η имат значенията, определени за формула (I), като всички реакционни функционални групи са защитени, a Ra е С16алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0 6алкил или Het-C16. алкил, с:
където R3
R4 и R имат значенията, определени за формула (I), в присъствието на EDC и НОВТ; или
R*
където R* има значенията, определени за формула (I), в присъствието на EDC и НОВТ; или
където Y има значенията, определени за формула (I), в присъствието на EDC и НОВТ; или (d)
(В) за съединенията, в които А е С(О):
(i) взаимодействие на съединение с формула (VI):
(VI) в която R1, R2,R , R и η имат значенията, определени за формула (I), като всички реакционни функционални групи са защитени, с окислител; и следващо отстраняване на защитните групи и по желание, получаване на фармацевтично приемлива сол.
Съединенията с формула (I) се получават по аналогични методи на тези, описани със схеми 1-5.
- 17 СХЕМА 1
Ν’
II
? 0
Π NH
A £)H
—► u
ο
Ar
а) ди-трет.-бутилдикарбонат, CH2CI2; b) m-хлоропероксибензоена киселина, CH2CI2; с) NaN3, NH4CI, СН3ОН:Н2О (8:1); d) 10% Pd/C, СН3ОН, Н2; е) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; f) HCI/EtOAc или TFA, CH2CI2; g) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2 или RCOCI, TEA, CH2CI2, TEA;h) CrO3, HOAc или DMSO, (COCI)2, CH2CI2, TEA, 78°C до стайна температура или DMSO, пиридинов комплекс със серен диоксид, TEA.
Съединенията с обща формула (I), в които η е 0 или 1, R1 и R2 са амиди и R е водород, се получават както е дадено на схема 1. След обработване на търговския продукт 3-пиролин (V схема-1 :п = 0) или на 1,2,3,6-тетрахидропиридин (1-схема-1 :п -
1) при известните условия за азотна защита, като например с ди-трет.-бутилдикарбонат, се получава 2-схема-1 (п = 0, 1). Съединение 2-схема-1 се епоксидира по стандартна процедура, като например с мета-хлоропероксибензоена киселина, при което се получава епоксидът З-схема-1 (п = 0,1). Епоксидът 3схема-1 може да се отвори с натриев азид в протонен разтворител, такъв като метанол и вода, при повишена температура и се получава азидоалкохол 4-схема-1. Азидът 4-схема-1 може да се редуцира до амина 5-схема-1 по известни методи за целта, като например използване на водород и паладий върху въглерод като катализатор, в протонен разтворител като метанол или етанол. Аминът 5-схема-1 се ацилира при стандартни условия с EDC, HOBt и карбоксилна киселина в апротонен разтворител, като дихлорометан или DMF, при което се получава 6-схема-1. Аминът 5-схема-1 може да се ацилира и с киселинен хлорид в присъствието на органична база, такава като триетиламин или N-метилморфолин в апротонен разтворител като дихлорометан, като се получава амидното производно 6-схема-
1. Аминът 5-схема-1 може да се сулфонилира, при което се получава сулфонамидът по известни за целта методи, като например обработване със сулфонилхлорид, в присъствието на органична база като N-метилморфолин, в апротонен разтворител като дихлорометан. Отстраняването на защитната група от 6-схема-1 може да бъде съпроводено с обработване със силна киселина, като безводна солна киселина или трифлуороцетна киселина, в безводен апротонен разтворител, като етилацетат или дихлорометан, при което се получава 7-схема-
1. Аминът или аминовата сол на 7-схема-1 може да се ацилира при стандартни условия, като използване на EDC, HOBt и карбоксилна киселина или с киселинен хлорид, за да се получат амидните производни 8-схема-1 (п = 0, 1). Аминът 7-схема-1 може да се алкилира с алдехид в апротонен разтворител, като дихлорометан, следвано от редукция с натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид. Алтернативно, аминът 7-схема-1 може да се превърне и в карбамати чрез обработване с хлороформиат в присъствието на база, като триетиламин или пиридин. Аминът 7-схема-1 може да се превърне в сулфонамида чрез обработване със сулфонилхлорид в присъствието на база. Алкохолните производни 8-схема-1 могат да се окислят до кетона 9-схема-1 при стандартни условия, като из ползване на хромен триоксид в оцетна киселина, в разтворител, като ацетон. Тези алкохоли могат да се окислят с метилсулфоксид и оксалилхлорид в апротонен разтворител, като дихлорометан при -78°С и след това да се обработят с органична база като триетиламин и се затоплят до стайна температура. Алтернативно, алкохолите могат да се окислят с комплекс на пиридин и серен триоксид в метилсулфоксид и органична база, като триетиламин.
СХЕМА 2
Ат а
Ат
d
Ar
a) m-хлоропероксибензоена киселина, CH2CI2; b) NaN3, NH4CI, CH3OH:H2O (8:1); c) 1,3-пропандитиол, TEA, CH3OH; d) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; е) пиридинов комплекс със серен триоксид, DMSO, TEA.
Съединенията с формула (I), в които R1 и R2 са амиди, a R е водород, могат да се получат както е описано подробно на схема 2. При свързване на 1,2,3,6-тетрахидропиридин с карбоксилна киселина в присъствието на EDC и НОВТ или с киселинен хлорид се получава амидът 1-схема-2. Епоксидиране на 1 -схема-2 с мета-хлоропероксибензоена киселина дава епоксидът 21С.хема-2, който се отваря с натриев азид в присъствието на амониев хлорид и се получава азидоалкохол З-схема-2. Азидът, след това, се редуцира при стандартни условия, известни за целта, като например 1,3-пропандитиол с триетиламин, в протонен разтворител, като метанол, при което се получава аминоалкохол 4-схема-2. Свързването на амина 4-схема-2 с карбоксилна киселина в присъствието на EDC и НОВТ дава 5с.хе.ма-2, който се окислява по известни за целта методи, с
- 22 използване например на DMSO, оксалилхлорид и триетиламин при ниска температура и се получава кетонът б-схема-2.
СХЕМА 3
ο
а) Вп0С(0)С1, пиридин или TEA, CH2CI2; b) HCI, EtOAc; c) RCHO, TEA, CH2CI2, натриев триацетоксиборохидрид; d) H2, амониев формиат, паладиево черно; е) RCO2H, EDC, НОВТ, DMF; f) пири динов комплекс със серен триоксид, DMSO, TEA.
Съединенията с формула (I), в които η е 1, R1 и е амид, R е водород, a R2 е алкил, могат да се получат както е описано подробно на схема 3. След ацилиране на аминоалкохол 1схема-3 с хлороформиат, като бензилхлороформиат, в присъствието на пиридин или триетиламин в апротонен разтворител, като дихлорометан, се получава 2-схема-З. Отстраняването на защитната група при азота от вторичния азот по известни методи за целта дава аминът З-схема-З. Този амин може да се алкилира с помощта на алдехид, следвано от обработване с редуктор, такъв като натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, при което се получава 4-схема-З. Отстраняването на защитната група при бензилоксикарбонила по известни методи за целта дава аминът 5-схема-З. Този амин може да се свърже с киселина в присъствието на EDC и НОВТ, при което се получава амидът б-схема-4. Окисление на 5с_хема-4 по известни методи, като например с пиридинов ком- 24 плекс със серен триоксид, води до получаване на схема-3.
кетона 7-
WO 98/05336
PCT/US97/13875
Ar
_HLA = CHOH _LLA = C=O
a) Bn0C(O)CI, пиридин или TEA, CH2CI2; b) m-хлоропероксибензоена киселина, CH2CI2; с) NaN3, NH4CI, СН3ОН:Н2О (8:1); d) 1,3пропандитиол, ТЕА,СН3ОН; е) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; f) HCI/EtOAc; g) RCHO, CH2CI2, натриев триацетоксиборохидрид;
h) HCI, EtOAc, метанол; I) RCO2H, EDC, HOBt, CH2CI2; j) DMSO, пиридинов комплекс със серен триоксид, TEA.
Съединенията с формула (I), в които η е 0 или 1, R1 е амид, R е водород и R2 е алкил, могат да се получат, както е показано на схема 4. Защита на амините 1-схема-4 с бензилхлороформиат в присъствието на органична база, като пиридин или триетиламин, дава 2-схема-4. 2-схема-4 се епоксидира по стандартни методи, например с m-хлоропероксибензоена киселина, като се получава епоксидът З-схема-4 (п = 0,1). Епоксидът 3 схема-4 може да се отвори с натриев азид в протонен разтво рител, такъв като метанол и вода, при повишена температура, при което се получава азидоалкохолът 4-схема-4. Азидът 4схема-4 може да се редуцира до амина 5-схема-4 по известни методи за целта, като например с 1,3-пропандитиол и триетиламин, в протонен разтворител, такъв като метанол. Аминът 5схема-4 се ацилира при стандартни условия с EDC. HOBt и карбоксилна киселина в апротонен разтворител, като дихлорометан или DMF, при което се получава б-схема-4. Аминът 5схема-4 може, също, да се ацилира с киселинен хлорид в присъствието на органична база, такава като триетиламин или Nметилморфолин, в апротонен разтворител, като дихлорометан, при което се получава амидното производно б-схема-4. Отстраняване на защитната група при б-схема-4 става по известни методи, като например чрез обработване с 10% паладий/въглерод под водород, при което се получават съединения 7-схе
- 27 ма-,4. Аминът 7-схема-4 може да се алкилира чрез обработване
с алдехид в апротонен разтворител, такъв като дихлорометан, следвано от редукция с натриев цианоборохидрид или с натриев триацетоксиборохидрид. Алтернативно, аминът 7-схема-4 може да се ацилира при стандартни условия, например с EDC, HOBt и карбоксилна киселина или с киселинен хлорид, както е описано по-горе, като се получават амидните производни на 8схема-4 (п = 0, 1). Защитната трет.-бутоксикарбонилна група на 8-схема-4 може да се отстрани по известни методи, като например обработване с хлороводород или с трифлуороцетна киселина, в апротонен разтворител, такъв като дихлорометан или етилацетат. Аминната сол може да се свърже с киселина или с киселинен хлорид, като се получават амиди като 10схема-4. Алтернативно, аминната сол 9-схема-4 може да се превърне в карбамат чрез обработване с хлороформиат в присъствието на база, като триетиламин. 9-схема-4 може да се превърне и в сулфонамид чрез обработване със сулфонилхлорид в присъствието на база, такава като триетиламин или Nметилморфолин, в апротонен разтворител, такъв като дихлорометан. 9-схема-4 може да се превърне и в уреа по известни методи за целта, като обработване с изоцианат в присъствието на база, като триетиламин, в апротонен разтворител, такъв като дихлорометан. Алкохолът 10-схема-4 може да се окисли по известни методи, като например с пиридинов комплекс със серен триоксид и триетиламин в DMSO или метилсулфоксид и оксалилхлорид при ниска температура, в апротонен разтворител, такъв като дихлорометан, следвано от обработка с F органична база, като триетиламин и следващо затопляне. ί
- 28 СХЕМА 5
а) метиламин; b) RCO2H, EDC, HOBT, CH2CI2; c) HCI, EtOAc; d)
RCHO, TEA, CH2CI2, натриев триацетоксиборохидрид; е) пиридинов комплекс със серен триоксид, DMSO, TEA.
- 29 Съединенията с формула (I), в които η е 0, R' е амид, R е метил и R2 е алкил, се получават, както е дадено на схема 5. Епоксидът 1 -схема-5 може да се отвори с метиламин, като се получава 2-схема-5. Ацилиране на 2-схема-5 по известни методи, като свързване с карбоксилна киселина с EDC и HOBt дава амидът З-схема-5. Отстраняване на защитната група става чрез обработване на З-схема-5 със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или хлороводород, в апротонен разтворител, като дихлорометан или етилацетат, при което се получава аминната сол 4-схема-5. Тази сол може да се алкилира чрез взаимодействие с алдехид, следвано от редукция с редуктор, като натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, като се получава 5-схема-5. Алкохолът 5-схема-5 може да се окисли по известни методи за целта, например с използване на пиридинов комплекс със серен триоксид.
Използваните изходни вещества са аминокиселини, които са търговски продукти или се получават по рутинни методи, известни на специалиста в областта и могат да се намерят в стандартни справочни книги, такива като COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, т. I-VI (публикувана от WileyInterscience).
Методите на свързване, използвани тук, при които се образуват амидни връзки, са по принцип, известни. Методите за пептиден синтез, най-общо изложени от Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross и J. Meienhofer, THE PEPTIDES, t.1, 1-284 (1979); и J. M. Stewart и J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2-po издание, Pierce Chemical Co., Rockford, [I]., 1984, ca илюстративни и са споменати тук.
При методите за получаване на съединенията съгласно изобретението често се използват защитни групи за маскиране на реакционни функционални групи или за да се сведат до минимум нежеланите странични реакции. Такива защитни групи са описани от Green, Т. W., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York (1981). Терминът „амино-защитни групи“ обикновено се отнася до известните за целта групи: Вос, ацетилна, бензоилова, Fmoc, Cbz и техни производни. Методите за защита и отнемане на защитата, както и за заместване на амино-защитната група с друг остатък, също са известни.
При съединителни с киселина соли на съединенията с формула (I) се получават по стандартен начин в подходящ разтворител от основното съединение и с излишък от киселина, такава като хлороводородна, бромоводородна, флуороводородна, сярна, фосфорна, оцетна, трифлуороцетна, малеинова, янтарна или метансулфонова киселина. Някои от съединенията образуват вътрешни соли или амфотерни йони. Катионни соли се получават чрез обработване на основното съединение с излишък от алкален реагент, като хидроксид, карбонат или алкохолат, съдържащи съответният катион; или с подходящ органичен амин. Характерни примери за катиони, присъстващи във фармацевтично приемливи соли са следните: Li + , Na + , К + , Са + \ Мд + + и NH4 + . Примери за аниони, присъстващи във фармацевтично приемливи соли са халиди, сулфат, фосфат, алканоати (такъв като ацетат и трифлуороацетат), бензоати и сулфонати (като мезилат).
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител, разредител или пълнител. Съответно, съединения
- 31 та с формула (I) могат да се използват за получаване на лекарство, фармацевтичните състави, съдържащи съединения с формула (I), получени както е описано тук, могат да се приготвят под формата на разтвори или лиофилизирани прахове за парентерално приложение. Праховете могат да се разредят чрез добавяне на подходящ разредител или на друг фармацевтично приемлив носител преди употреба. Течната форма може да бъде буферен, изотоничен, воден разтвор. Примери за подходящи разредители са изотонични физиологични разтвори, стандартна 5% декстроза във вода или буферен разтвор на натриев или амониев ацетат. Такава форма е подходяща, поспециално, за парентерално приложение, но може да се използва за орално приложение или да се съдържа в инхалатор с определена доза, или в пулверизатор за инсуфлация. Може да е необходимо добавянето на пълнители, като поливинилпиролидон, желатин, хидроксицелулоза, акация, полиетиленгликол, манитол, натриев хлорид или натриев цитрат.
Алтернативно, тези съединения могат да се капсулират, таблетират или да се приготви с тях сироп или емулсия за орално приложение. Могат да се добавят фармацевтично приемливи твърди или течни носители, за да се подобри или стабилизира съставът, или за да се улесни приготвянето на състава. Към твърдите носители спадат нишесте, лактоза, калциев сулфат дихидрат, смлян гипс, магнезиев стеарат или стеаринова киселина, талк, пектин, акация, агар или желатин. Към течните носители спадат сироп, фъстъчено масло, зехтин, физиологичен разтвор и вода. Носителят може да включва вещество с постоянно освобождаване, като глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, самостоятелно или с восък. Количеството на твърдия носител варира, но за предпочитане е от около 20
- 32 mg до около 1 g за дозирана единица, фармацевтичните препарати се приготвят като се следват общоприетите техники във фармацията, които включват: смилане, смесване, гранулиране, пресоване, когато се налага, за таблетните форми; или смилане, смесване и напълване за твърди желатинови капсули. Когато се използва течен носител, препаратът ще бъде под формата на сироп, елексир, емулсия или водна или неводна суспензия. Такава течна форма може да се приложи директно р.о. или с нея да се запълнят меки желатинови капсули.
За ректално приложение, съединенията съгласно изобретението могат, също, да се смесят с пълнители като какаово масло, глицерин, желатин или полиетиленгликоли и да се формоват в супозитории.
Съединенията с формула (I) се използват като протеазни инхибитори, по-специално като инхибитори на цистеин- и серинпротеази и особено като инхибитори на цистеинпротеази и още по-точно като инхибитори на цистеинпротеази от папаиновата суперфамилия, по-конкретно като инхибитори на цистеинпротеази от катепсиновата фамилия и най-вече на катепсин К. Изобретението се отнася и до състави и препарати, съдържащи тези съединения, включително фармацевтични състави и форми.
Съединенията съгласно изобретението могат да се използват за лечение на болести свързани с цистеинпротеази, включително инфекции, причинени от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както и шистосомиазна малария, туморна метастаза, метахроматична левкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия; и по-специално на болести, при които се намесва катепсин К и особено на заболявания, свързани с наднормена костна или хрущялна
- 33 загуба, включително остеопороза, заболяване на венците, в т.ч., гингивити и периодонтити, артрит, по-специално, остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Пейжет; злокачествена хиперкалцемия и болест на костната обмяна.
Метастатични неопластични клетки, също, обикновено експресират високи нива на протеолитични ензими, които разграждат заобикалящата матрица, като някои тумори и метастатични неоплазии могат да бъдат третирани ефикасно със съединенията съгласно изобретението.
Изобретението се отнася и до методи за лечение на заболявания, причинени от патологични нива на протеази, по-специално на цистеин- и серинпротеази, още по-точно на цистеинпротеази,особено на цистеинпротеази от папаиновата суперфамилия, по-конкретно на цистеинпротеази от катепсиновата фамилия, които методи включват прилагане към животно, поспециално към бозайник и по-конкретно към човек, нуждаещ се от такова лечение, на съединение съгласно изобретението. Изобретението се отнася, по-специално, до методи за лечение на заболявания, причинение от патологични нива на катепсин К, които методи включват прилагане към животно, по-специално към бозайник и по-конкретно към човек, нуждаещ се от такова лечение, на инхибитор на катепсин К, включително съединение съгласно изобретението. Изобретението се отнася, по-специално, до методи за лечение на болести свързани с цистеинпротеази, включително инфекции, причинени от pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei и Crithidia fusiculata; както' и шистосомиазна малария, туморна метастаза, метахроматична левкодистрофия, мускулна дистрофия, амиотрофия; и по-специално на болести, при които се намесва катепсин К и особено на заболявания, свързани с
- 34 наднормена костна или хрущялна загуба, включително остеопороза, заболяване на венците, в т.ч.
гингивити и периодонтити, артрит, по-специално, остеоартрит и ревматоиден артрит, болест на Пейжет; злокачествена хиперкалцемия и болест на костната обмяна.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на ос теопороза или инхибиране на костна загуба, който включва вътрешен прием от пациента на ефективно количество от съединение с формула (I), самостоятелно или в комбинация с други инхибитори на костна резорбция, такива като бисфосфонати (например, алендронат), хормон-заместителна терапия, антиестрогени или калцитонин. Освен това, терапия със съединение съгласно изобретението и анаболитно средство, такова като костен морфогенен протеин, ипрофлавон, може да се приложи за предотвратяване на костна загуба или за увеличаване на костна маса.
За интензивно лечение се предпочита парентерално приемане на съединение с формула (I). Интравенозно вливане на съ единението в 5% декстроза, във вода или физиологичен разтвор, или подобна форма с подходящи пълнители, е най-ефикасно, като мускулна инжекция на ударна доза е също приложима. Обикновено, парентералната доза е от около 0.01 до около 100 mg/kg; за предпочитане е между 0.1 и 20 mg/kg, така че да се поддържа ефективна плазмената концентрация на лекарството, за да инхибира катепсин К. Съединенията се прилагат от един до четири пъти дневно в такова количество, че да се постигне обща дневна доза от около 0.4 до около 400 mg/kg/дневно. Точното количество от съединението съгласно изобретението, което е терапевтично ефективно и най-добрият начин за прилагане на съединението се определят лесно от
- 35 обикновения специалист в областта чрез сравняване на кръвното ниво на средството с необходимата концентрация за постигане на терапевтичен ефект.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат към болния и орално по такъв начин, че лекарствената концентрация да е достатъчна за инхибиране на костна резорбция или за да се постигне която и да е от терапевтичните индикации, дадени тук. Обикновено, фармацевтичният състав, съдържащ съединението, се прилага при орална доза от около 0.1 до около 50 mg/kg в зависимост от състоянието на болния. За предпочитане, оралната доза следва да бъде от около 0.5 до около 20 mg/kg.
Не се очакват недопустими токсикологични ефекти при прилагане на съединенията съгласно изобретението по метода съгласно изобретението.
Съединенията съгласно изобретението могат да се изследват по един от няколко биологични опита, за да се определи необходимата концентрация на съединението за осигуряване на даден фармакологичен ефект.
Определяне на протеолитичната каталитична активност на катепсин К
Всички опити за катепсин К се провеждат с човешки рекомбинантен ензим. При стандартни опитни условия за определянето на кинетични константи се използва флуорогенен пептиден субстрат, обикновено Cbz-Phe-Arg-AMC и определянето се извършва в 100 тМ натриев ацетат с pH 5.5, съдържащ 20 тМ цистеин и 5 mM EDTA. Приготвят се изходни разтвори на субстрата с концентрации 10 или 20 тМ в DMSO, като крайната концентрация на субстрата в опитите е 20 uM. Във всички опи- 36 ти се използва 10% DMSO. При независими опити е установено, че тази концентрация на DMSO не влияе върху ензимната активност или кинетичните константи. Всички опити се провеждат при стайна температура, флуоресценцията на продукта (възбуждане при 360 пМ; емисия при 460 nm) се следи с отчитащо устройство Perceptive Biosystems Cytofluor II. Криви на изменение на продукта се получават за 20 до 30 минути след образуване на АМС продукт.
Изследване на инхибирането
Потенциални инхибитори се преценяват като се използва методът на кривата на изменение. Опитите се провеждат при наличието на различни концентрации от опитно съединение. Инициират се реакции чрез добавяне на ензим към буферирани разтвори на инхибитор и субстрат. Анализът се провежда съгласно една от двете методики, в зависимост от вида на кривите на изменение в присъствието на инхибитори. За тези съединения, чиито криви на изменението са линейни, се изчисляват константи на привидно инхибиране (К, арр) съгласно уравнение 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140):
ν = VmA/[Ka(1 + l/K, app) + A] (1) където v е скоростта на реакцията c максимална скорост Vm, A е концентрацията на субстрат с константа на Michaelis Ка и / е концентрацията на инхибитора.
За тези съединения, чиито криви на изменението имат низходяща кривина на характеристиката време-инхибиране, резултатите от отделните серии се анализират като се получава kobs, съгласно уравнение 2:
[АМС] = vsst + (\о - vss) [! - exp(-kobst)]/kobs (2)
- 37 където [АМС] е концентрацията на продукт, получен за време t, vo е началната реакционна скорост и гяя е скоростта в крайното устойчиво състояние. Стойностите за kobs се анализират като линейна функция на концентрацията на инхибитора, за да се получи привидна скоростна константа от втори ред (kobs / концентрация на инхибитора или kobs! [I]), като се описва инхибирането в зависимост от времето. Обстойни разяснения на това кинетично третиране са дадени в (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 1988, 61, 201).
Специалистът в тази област би приел всяко съединение с Ki по-ниска от 50 микромола като потенциално предпочитано съединение. За предпочитане, съединенията, използвани в метода съгласно изобретението, имат К, стойност под 1 микромол. Още по-добре е, ако тези съединения имат К, стойност под 100 наномола. Съединението с формула (I), 4-(/?,5)-аминоN-[ (8-хинолинсулфонил)-в-левцин]-3-тетрахидрофуран-3-он, има К, стойност по-висока от 10 микромола.
Изследване на човешка остеокластна резорбция
Аликвотни части от клетъчни суспензии, получени от остеокластом, се отделят от съхранение в течен азот, затоплят се бързо при 37°С и се промиват еднократно с RPMI-1640 среда чрез центрофугиране (1000 об/мин, 5 минути при 4°С). Средата се аспирира (изсмуква) и се замества с мишо анти-HLA-DR антитяло, разрежда се (1:3) с RPMI-1640 среда и се инкубира 30 минути върху лед. Клетъчната суспензия се разбърква често.
Клетките се промиват двукратно със студена RPMI-1640 среда чрез центрофугиране (1000 об/мин, 5 минути при 4°С), след което се прехвърлят в стерилна 15-милилитрова цен
- 38 трофужна тръба. Броят на едноядрените клетки се отчита с усъвършенствувана импулсна камера Neubauer.
Достатъчно магнитни гранули (5 / едноядрена клетка), покрити с кози анти-миши IgG, се изваждат от бутилката, в която се съхраняват и се поставят в 5 mL свежа среда (такава, от която е отмит токсичният азиден консервант). Средата се отстранява чрез имобилизиране на гранулите върху магнит и се замества със свежа среда.
Гранулите се смесват с клетките и суспензията се инкубира 30 минути върху лед. Суспензията се разбърква често. Клетките, покрити с гранули се имобилизират върху магнит и оставащите клетки (фракция, богата на остеокласт) се декантират в стерилна 50-милилитрова центрофужна тръба. Към клетките, покрити с гранули, се добавя свежа среда, за да се отстранят всички уловени остеокласти. Този процес на пречистване се повтаря 10 пъти. Клетките, покрити с гранули, се изхвърлят.
Остеокластите се преброяват в импулсна камера, като се използва пластмасова пастьорова пипета с широк отвор, за да се постави пробата в камерата. Клетките се пелетизират чрез центрофугиране и гъстотата на остеокластите се довежда до 1.5x104/ml в ЕМЕМ среда, към която са добавени 10% телешки ембрионален серум и 1.7 g/L натриев хидрогенкарбонат. 3милилитрови аликвотни части от клетъчната суспензия (за всяко третиране) се декантират н 15-милилитрови центрофужни тръби. Тези клетки се пелетизират чрез центрофугиране. Към всяка тръба се добавят по 3 mL от съответното вещество за третиране (разредено до 50 uM в ЕМЕМ средата). Също са включени контроли от подходящ носител, положителна контрола (87MEMI, разреден до 100 ug/mL) и изотипна контрола
- 39 (lgG2a, разреден до 100 ug/mL). Тръбите се инкубират при 37°С 30 минути.
0.5-милилитрови аликвотни части от клетките се посяват върху стерилни дентинови дискове в 48-ямкова паничка и се инкубират при 37°С в продължение на 2 часа. Всяко третиране се извършва в четири повторения. Дисковете се промиват с 6 порции топъл PBS (фосфатно-солен буферен разтвор) (10 mL/ ямка в 6-ямкова паничка), след което се поставят в прясно опитно вещество или контрола и се инкубират при 37°С в продължение на 48 часа. Дисковете се промиват с фосфатносолен буферен разтвор и се фиксират с 2% глутаралдехид (в 0.2М натриев какодилат) 5 минути, след което се промиват с вода и се инкубират в буфер в продължение на 5 минути при 37°С. Дисковете се промиват със студена вода и се инкубират в студен ацетатен буфер / трайно червен гранат в продължение на 5 минути при 4°С. Излишният буфер се изсмуква и дисковете се сушат въздушно, след което се промиват с вода. TRAPположителните остеокласти се преброяват чрез микроскопия с осветено поле и се отстраняват от повърхността на дентина чрез ултразвукова обработка. Обемът на ямките се определя, като се използва Nikon/Lasertec ILM21W конфокален микроскоп.
ПРИМЕРИ
Спектрите на ядрено-магнитен резонанс са записани при 250 или 400 MHz, като са използвани, съответно, спектрометри Bruker АМ 250 и Bruker АС 400. CDCI3 е деутериран хлороформ, DMSO-d6 е хексадеутериодиметилсулфоксид и CD3OD е тетрадеутериометанол. Химичните отмествания са дадени в части/милион (d) по отношение на вътрешния стандарт тетраметил
- 40 силан. Съкращенията за данните от ядрено-магнитния резонанс (ЯМР) са както следва: s = синглет, d = дублет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет, dd = дублет на дублети, dt = дублет на триплети, арр = привиден, br = широк. J е константа на спин-спиновото взаимодействие в ЯМР, изразена в Hz. Инфрачервените спектри на незатихваща вълна (IR) са записани на спектрометър Perkin-Elmer 683, а инфрачервените спектри на Фурие трансформация (FTIR) са записани на спектрометър Nicolet Impact 400 D. IR и FTIR спектрите са записани в режим на пропускане, а разположението на ивиците е дадено в обратни вълнови числа (cm1). Масспектрите са заснети с апарати VG 70 FE, РЕ Syx API III, или VG ZAB HF, като се използва бомбардиране с бързи атоми (FAB) или бомбардиране с електрони (ES). Елементните анализи са получени с анализатор Perkin-Elmer 240С. Точките на топене са определени с апарат за определяне на точки на топене на Thomas-Hoover и не са корегирани. Всички температури са в целзиеви градуси.
За тънкослойната хроматография (ТСХ) са използвани плаки Analtech Silica Gel GF и E. Merck Silica Gel 60 F-254. Както флашхроматографията, така и гравитационната хроматография се провеждат на силикагел Е. Merck Kieselgel 60 (230-400 меша).
Където е посочено, някои от продуктите се продават от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Chemical Dynamics Corp., South Plainfield, New Jersey и Advanced Chemtech, Louisville, Kentucky.
В следващите примери за получаване, температурите са в целзиеви градуси. Ако не е казано друго, всички изходни вещества се получават от търговски продукти. Предполага се, че без допълнителни усилия специалистът в областта, като изпол
- 41 зва предшестващото описание, може да използва изобретението в целия му обхват. Примерите имат за цел само да илюстрират изобретението, без да ограничават обхвата му.
ПРИМЕР 1
Получаване на 4-[[М<(-(бензилоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-
1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиролидинон
a) 1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидин
Към разтвор на 3-пиролин (5.0 д, 72.35 mmol) в метиленхлорид (25 ml) се прибавя ди-трет.-бутилдикарбонат (16.58 g, 75.97 mmol) в метиленхлорид (50 ml) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква приблизително 1 час, след което се концентрира във вакуум, като се получава защитен с ВОС 3-пиролин, който се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (200 MHz, CD3OD) 5.12 (m, 2Н), 3.92 (m, 4Н), 1.38 (s, 9Н).
b) 1-трет.-бутоксикарбонил-3,4-епоксипиролидин
Към разтвор на съединението, получено в пример 1(a) (5.0 д, 29.5 mmol), в метиленхлорид (200 mL) се добавят NaHCO3 (9.03 g, 118.2 mmol) и m-CPBA (15. 29 g, 88.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира и се филтрува с петролев етер. Етерният слой се промива двукратно с наситен калиев карбонат, вода, наситен солен разтвор и се суши над магнезиев сулфат, концентрира се като се получава бистро безцветно масло. Колонна хроматография на маслото (4:1 хек
- 42 сани'.етилацетат) дава съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващия етап.
1Н ЯМР (200 MHz, CDCI3) 3.85-3.20 (m, 6Н), 1.43 (s, 9Н).
c) 1 -трет.бутоксикарбонил-транс-З-азидо-4-хидроксипиролидин
Към разтвор на съединението от пример 1 (Ь) (2.03 д,
10.96 mmol) в метанол:вода (18 mL от 8:1 разтвор) се добавят амониев хлорид (2.5 д, 10.96 mmol) и натриев азид (3.56 д, 54.8 mmol). Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на една нощ, след което се разрежда с петролев етер, промива се с буфер с рН = 4, с наситен натриев бикарбонат, с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получават 2.12 g азидоалкохол, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) 4.21 (br s, 1 Η), 3.71-3.30 (m, 4Η), 1.43 (s, 9Н).
d) 1 -трет.бутоксикарбонил-транс-З-амино-4-хидроксипиролидин
Към разтвор на съединението от пример 1 (с) (210 mg, 0.92 mmol) в метанол (10 mL) се добавят 10% Pd върху въглерод. Тази смес се разбърква под водородна атмосфера докато ТСХ не покаже пълно отсъствие на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира като се получават 202 mg от съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващата реакция.
e) (3RS, 4RS)-4-[[ 1Ч“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-
-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 1 (d) (202 mg, 1.14 mmol) в метиленхлорид (5 mL) се добавят CBZ-левцин (302.9 mg, 1.14 mmol), НОВТ (154 mg, 1.14 mmol) и EDC (262.2 mg, 1.37 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено чрез ТСХ, след което се разрежда с етилацетат и се промива последователно с буфер с рН = 4, наситен калиев карбонат, вода и наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (3:1 етилацетат:хексани) дава 325 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 450.3 (МН + ), 472.2 (M + Na).
f) (3RS, 4RS)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3пиролидинол хидрохлорид
През разтвор на съединението от пример 1 (е) (310 mg, 0.69 mmol) в сух етилацетат (5 mL) барботира хлороводород газ в продължение на приблизително 5 минути. Реакционната смес се разбърква докато анализ с ТСХ не покаже пълно изчерпване на изходното вещество. След това, реакционната смес се концентрира във вакуум, при което се получават 249 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 350.3 (МН + ).
g) (3RS, 4RS)-4-[[М”-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-
1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 1 (f) (249 mg, 0.64 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят CBZ-левцин (170.4 mg, 0.64 mmol), НОВТ (86.5 mg, 0.64 mmol), NMM (300 uL) и EDC
- 44 (147.2 mg, 0.77 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се обработва, както е описано погоре. Колонна хроматография на остатъка (3:1 етилацетат : хексани) дава 104 mg от съединението, посочено в заглавието. MS(ES + ) 597.1 (МН + ), 619.1 (M + Na).
h) 4-([ №-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
Към разтвор на съединението от пример 1 (д) (100 mg, 0.17 mmol) в ацетон (5.0 mL) с температура 0°С се добавя на капки Джонсов реагент докато не изчезне кафявото оцветяване. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 48 часа, след което реакцията се прекъсва с изопропанол. Следва разреждане с етилацетат и последователно промиване с наситен калиев карбонат, вода и наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (3:1 етилацетат:хексани) дава 31 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 591.1 (МН + ), 617.0 (M + Na).
ПРИМЕР 2
Получаване на 4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино1-
1-[4-(феноксибензамид)]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 1(g)-1(h). но се замести CBZ-левцина с 4-феноксибензоената киселина в етап 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието. MS(ES + ) 544.3 (МН + ), 566.2 (M + Na).
ПРИМЕР 3
Получаване на 4-[[М'1-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-
1-[4-(бифенилетаноил)]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М'(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[4-(бифенилетаноил)]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с 4-бифенилоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 544.3 (МРГ).
Ь) 4-[[М'!-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[4-(бифенилетаноил)]-3-пиролидинон
Към разтвор на оксалилхлорид (0.026 mL, 0.29 mmol) в метиленхлорид с температура -78°С се прибавя на капки DMSO (0.042 mL, 0.59 mmol). Реакционната смес се поддържа при -78°С в продължение на приблизително 20 минути, след което към нея се добавя на капки разтвор на съединението от пример 3(a) (65 mg, 0.12 mmol) в метиленхлорид. Реакционната смес се поддържа при -78°С в продължение на 30 минути, след което се добавя триетиламин (0.16 mL, 1.19 mmol). Реакционната смес се затопля до стайна температура, разрежда се с етилацетат и се промива последователно с буфер с pH 4, вода и наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (3:1 етилацетат:хексани) дава 35 mg (54%) от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 542.3, 564.3 (M + Na).
- 46 ПРИМЕР 4
Получаване на 4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[ (25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил) ]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с М-метил-СВ2-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 611.3 (МН + ), 633.3 (MH + + Na)
b) 4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 4(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 609.3 (МН + ).
ПРИМЕР 5
Получаване на 4-[[Ми-(бензилоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-
1-[ (2$)-4-метил-2-[[ (трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил1пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г‘-(бензилоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-
-[ (2Б)-4-метил-2-[[ (трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол
- 47 Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с N-метил-М-ВОС-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 477.4 (MH + -CO2-t-Bu), 577.4 (ΜΗ’), 599.4 (M + Na).
b) 4-[[ М,1-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 5(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 475.4 (MH + -CO2-t-Bu), 575.3 (ΜΗ’), 597.4 (M + Na).
ПРИМЕР 6
Получаване на 4-Г[Н<'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[ (25)-4-метил-2-(аминометил)пентаноил]-3-пиролидинон хидрохлорид
През разтвор на съединението от пример 5(b) в сух етилацетат се пропуска да барботира хлороводород - газ в продължение на 2 минути. Реакционната смес се разбърква до приключване на реакцията, установено с анализ с ТСХ. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се суши азеотропно със сух толуен (3x5 mL), при което се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 475.4 (МН + ).
ПРИМЕР 7
Получаване на 4-[[Н,(-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-
1-трет.-бутоксиоксикарбонил-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 1(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 448.3 (МН + ), 470.3 (M + Na).
ПРИМЕР 8
Получаване на 4-[[М,,-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]3-пиролидинон хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 6, но се използва съединението от пример 7, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES) 348.4 (МН + ).
ПРИМЕР 9
Получаване на 4-[[М<<-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[ (23)-4-метил-2-[[(М-трет.-бутоксиоксикарбонил)етаноил]аминометил]пентаноил1-3-пиролидинон
Към разтвор на съединението от пример 6 (50 mg, 0.098 mmol) в метиленхлорид (5.0 mL) се прибавят N-метилморфолин (0.054 mL, 0.49 mmol), EDC (22.5 mg, 0.12 mmol), HOBT (13.3 mg, 0.098 mmol) и N-ВОС-глицин (17.3 mg, 0.098 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване и хроматография (3:1 етилацетат:хексани) се получават 24 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 632.4 (МН + ), 654.3 (M + Na).
ПРИМЕР 10
- 49 Получаване на 4-[[ Ми-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]2 1 -[ (2S)-4-м ет ил-2-[ (етаноил)аминометил]пентаноил]-3-пироли1 динон хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 6, но се използва съединението от пример 9, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES) 532.4 (МН + ).
ПРИМЕР 11
Получаване на 4-[[ М'(-(бензилоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (трет.-бутоксикарбонил)]амино]пентаноил]3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
-[ (28)-4-метил-2-[[ (трет.-бу токсиокс и карбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с ВОС-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието. Този продукт се подлага на окисление.
b) 4-[[ №-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (трет.-бу то кс и карбонил)] ами но] пентаноил]-3-пироли динон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 11(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 561.3 (МН + ), 583.3 (M + Na).
- 50 ПРИМЕР 12
Получаване на4-[[ N1'-(бензилокси карбон ил)-1-ле в ци нил] ами но] 1 -[ (2В)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбон ил)] ами но] пентаноил]-3пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М<<-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[(2В)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с CBZ-D-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-[[ N-(бензилокси карбон ил)-!_-левци нил] ами но]-1-[ (2R)-4-Meтил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 12(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 595.5 (MH*), 633.6 (M + Na).
ПРИМЕР 13
Получаване на 4-[[М,<-(бензилоксикарбонил)-к-левцинил]амино]~
1-[2-[ (бензилокси карбон ил)] ами но] етаноил]-3-п и роли д и нон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М,(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[2-[ (бензилоксикарбонил)]амино]етаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с CBZ-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-( [ N-(бензило кси карбонил)-L-левцинил] ами но] -1 -[ 2-[ (бен- зилоксикарбонил)]амино]етаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 13(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 539.3 (МН + ), 561.3 (M + Na).
ПРИМЕР 14
Получаване на 4-[[М<'-(бензилоксикарбонил)-1_-левиинил]амино]-
1-[(28)-3-трет.-бутокси-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пропаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М*'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (28)-3-трет.-бутокси-[[ (бензилоксикарбонил)] амино]пропаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с CBZ-Ser(t-Bu)-OH, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-[[ М“-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-( (2S)-3трет.-бутокси-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пропаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b). но се използва съединението от пример 14(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 625.4 (МН + ), 647.3 (M + Na).
- 52 ПРИМЕР 15
Получаване на 4-[[ М’,-(бензилоксикарбонил)-1_-левиинил]амино]-
1-[ (2S)-2-[[ (бензило кси карбонил) 1 ами но] пропаноил]-З-п иролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М“-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (2S)-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пропаноил] -3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с CBZ-аланин, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-[[ 1\Г-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пропаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 15(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 553.3 (MH'), 573.3 (M + Na).
•
ПРИМЕР 16
Получаване на 4-[[М<1-(бензилоксикарбонил)-1.-левцинил]амино]1 -[ циклохексан пропаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М*'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ циклохексанпропаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с циклохексанпропионова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ циклохексанпропаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 16(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 486.4 (МН + ), 508.3 (M + Na).
ПРИМЕР 17
Получаване на 4-[[ N1'-(бензилоксикарбонил)-L-лев ни нил] амино] -
1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1Ч-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (2в)-4-метил-2-[[(4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол.
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 598.2 (МН + ).
b) 4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил] амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
Към разтвор на алкохола от пример 17(a) (200 mg, 0.34 mmol) в DMSO (3 mL) се добавят TEA (0.30 mL) и пиридинов комплекс със серен триоксид (162 mg). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива двукратно с вода, с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, концентрира се и остатъкът се
- 54 хроматографира (5% СН3ОН:СН2С12), при което се получават
67.3 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 18
Получаване на 4-f [ М'1-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (2-пиридинилметоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-[ (28)-4-метил-2-[[(2-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с М-(2-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 598 (MPT).
b) 4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (2-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b). но се използва съединението от пример 18(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 19
Получаване на 4-[[М,,-(бензилоксикарбонил)-1.-левцинил]амино]-
1-[ (28)-4-метил-2-[[(3-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноилЬЗ-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (3-пиридинилметоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с М-(3-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 598 (МН + ).
b) 4-[[ N-(бензилокси карбон ил)-1_-ле в цинил] ами но]-1 -[ (2S)-4-метил-г-^ (3-пи ри дин илметокс и карбонил)] амино] пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 19(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 20
Получаване на 4-[[М'1-(бензилоксикарбонил)-1_-левиинил]амино]-
1-(2-пиридилкарбонил)-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М,‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -(2-пиридилкарбонил)-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцина с пиколинова киселина N-метилморфолина с триетиламин, се получава съединението, посочено в заглавието. MS(ES + ) 469 (МН + ).
b) 4-[[ КГ-(бензилокси карбон ил)-1_-л е вцинил] амино]-1 -(2-пи ридилкарбонил)-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 20(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 467 (МН + ).
ПРИМЕР 21
Получаване на 4-[[М1<-(бензилоксикарбонил)-1--левцинил]амино]1-[ (23)-4-метил-2-Г[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиперидинон
a) 1-трет.-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Към разтвор на 1,2,3,6-тетрахидропиридин (5.0 д, 60.0 mmol) в метиленхлорид (25 mL) се прибавя ди-трет.-бутилдикарбонат (13.75 д, 63.0 mmol) в метиленхлорид (50 mL). Реакционната смес се разбърква приблизително 1 час, след което се концентрира във вакуум и се получават 11.1 g амин, защитен с ВОС:
1Н ЯМР (CDCI3) 5.8 (m, 1Н), 5.6 (т, 1Н). 6.88 (br s, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 1.46 (s, 9Н).
b) 1-трет.-бутоксикарбонил-3,4-епоксипиперидин
Към разтвор на съединението от пример 21(a) (5.0 д, 27.3 mmol) в метиленхлорид (250 mL) се добавя на порции т-СРВА (18.83 д, 109.5 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира, разрежда се и се филтрува с петролев етер. Етерният слой се промива двукратно с наситен калиев карбонат, с буфер с pH = 4, с вода, с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава бистро безцветно масло. След колонна хроматография на мас
- 57 лото(4:1 хексани:етилацетат) се получават 3.70 g от епоксида, който се използва директно в следващия етап.
c) 1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидрокси-4-азидопиперидин
Към разтвор на съединението от пример 21(b) (3.70 д, 18.75 mmol) в метанол: вода (18 mL от разтвор 8:1) се добавят амониев хлорид (2.08 g, 38.98 mmol) и натриев азид (6.03 д, 92.85 mmol). Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене една нощ, след което се разрежда с етилацетат, промива се с 1N солна киселина, вода, наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получават 3.25 g азидоалкихол, който се използва директно в следващия етап.
d) 1-трет.-бутоксикарбонил-3-хидрокси-4-аминопиперидин
Към разтвор на съединението от пример 21(c) (3.25 д) в метанол (25 mL) се добавят 10% Pd/C (1 g). Тази смес се разбърква под водородна атмосфера, докато анализът с ТСХ не покаже пълно изчерпване на изходното вещество. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, като се получава аминоалкохолът.
e) (3RS, 4RS)-4-[[М<(-(бензилоксикарбонил)<-левцинил]амино]1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 21(d) (1.0 д, 4.62 mmol) се прибавят CBZ-левцин (1.22 д, 4.62 mmol), EDC (1.07 д,
5.58 mmol) и НОВТ (624 mg, 4.62 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване и колонна хроматография (1:1 хексани : ет-
- 58 илацетат), се получават 883 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 464.4 (МН + ), 486.2 (M + Na).
f) (3RS, 4RS)-4-[[№'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3пиперидинол хидрохлорид
През разтвор на съединението от пример 21(e) (883 mg,
1.96 mmol) в сух етилацетат се пропуска да барботира хлороводород - газ в продължение на приблизително 2 минути. Реакционната смес се разбърква до пълното изчерпване на изходния продукт, установено с анализ с ТСХ. Реакционната смес се концентрира във вакуум, при което се получават 742 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 364.3 (МН + ).
g) (3RS, 4RS)-4-[[М<(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3пиперидинол
Съединението от пример 21(f) (150 mg, 0.43 mmol) се смесва с CBZ-левцин (113.8 mg, 0.43 mmol), EDC (98.7 mg, 0.52 mmol), HOBT (57.9 mg, 0.43 mmol) и NMM (0.14 mL, 1.28 mmol). След обработване и колонна хроматография (2:1 етилацетат : хексани) се получават 225 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 611.2 (МН + ), 633.2 (M + Na).
h) 4-( [ N,(-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-1-[ (2S)-4-Meтил-2-[( (бе нзилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пип ери динон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 21(g), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 609.3 (МН + ), 631.2 (M + Na).
ПРИМЕР 22
Получаване на 4-[[ П<1-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1 -[4-(бифенил)етаноил)1-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ П“-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[4-(бифенил)етаноил)]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се замести CBZ-левцин с 4-бифенилоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 558.2 (МН + ), 580.1 (M + Na).
b) 4-[[ ^'-(бензилокс икарбонил)-1_-лев ци нил] ами но]-1-[ 4-(бифенил) етаноил]-З-пипе рид инон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 22(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 556.3 (MH*), 578.2 (M + Na).
ПРИМЕР 23
Получаване на 4-[[№-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино11тН28)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбонил) ]ам и нометил]пентаноил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] ами ном етил] лента ноил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се замести CBZ-левцина с М-метил-СВ7-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 625.4 (МН + ), 647.3 (M + Na).
b) 4-[[ Н'-(бензилокси карбонил)-L-левцинил] ами но]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилокс икарбонил)] ами нометил]пентаноил]-З-п и перидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 23(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 623.3 (МН + ), 643.4 (M + Na).
ПРИМЕР 24
Получаване на 4-[[№(-(бензилоксикарбонил)-1_-левиинил]амино]1 -трет.-бутоксикаобонил-З-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 21(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 462.4 (МН + ), 484.4 (M + Na).
ПРИМЕР 25
Получаване на 4-[[П,1-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино11 -[ 2-[[ (бен зилокс и карбонил)] и зобутилам и но] етаноил]-3-пипери динон
a) (3RS, 4RS)-4-[( №'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
-[ 2-([ (бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се замести CBZ-левцина с 1М-изобутил-СВг-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 611.4 (МН + ), 633.5 (M + Na).
b) 4-[[№‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[2-[[(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 25(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 609.3 (МН + ), 631.4 (M + Na).
ПРИМЕР 26
Получаване на 4-[(№-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[2-((трет,-бутоксикарбонил)амино]етаноил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[№'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-
1-(2-( (трет.-бутоксикарбонил) амино] етаноил]-3-пипери динол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се замести CBZ-левцина с N-ВОС-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 543.4 (M + Na).
b) 4-(( №'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил] ами но]-1-( 2-( (трет.бутоксикарбонил) амино] етаноил]-3-пи пери динон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 26(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 519.5 (МН + ), 541.3 (M + Na).
ПРИМЕР 27
Получаване на 4-[ГМа-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[2-(амино)етаноил]-3-пиперидинон хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 21(f), но се използва съединението от пример 26(c), се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 419.4 (МН + ).
ПРИМЕР 28
Получаване на 4-[[М11-(бензилоксикарбонил)-1--левцинил1амино]1 -(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинол
Към разтвор на 4-метилвалерианова киселина (0.08 mL, 0.64 mmol) в бензен (3 mL) се добавя оксалилхлорид (0.056 mL, 0.64 mmol), след което се добавят 2 капки диметилформамид. Реакционната смес се разбърква 20 минути, след което се концентрира във вакуум като се получава масло. Това масло се разтваря в метиленхлорид (1.0 mL) и се добавя към разтвор на съединението от пример 21 (f) (212 mg) в метиленхлорид, съдържащ DIEA (0.27 mL), който разтвор е с температура 0°С. Реакционната смес се затопля до стайна температура и се разбърква 90 минути, след което се разрежда с СНС13 и се промива с 1N солна киселина, с вода, с наситен солен разтвор и се
- 63 суши, като се получават 142 mg от съединението, посочено в заглавието, във вид на масло:
MS(ES + ) 462.5 (МН + ), 484.5 (M + Na).
b) 4-[[Н-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 28(a). се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 460.5 (МН + ), 482.5 (M + Na).
ПРИМЕР 29
Получаване на 4-[[Ни-(бензилоксикарбонил)-1.-левцинил]амино]1-(бензоил)-3-пипеоидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(бензоил)-З-пипери динол
Към разтвор на съединението от пример 21 (f) (161 mg, 0.40 mmol) в метиленхлорид (5.0 mL) се добавят DIEA (0.21 mL) и бензоилхлорид (0.056 mL, 0.48 mmol). Реакционната смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура, концентрира се и остатъкът се хроматографира (5:95 СН3ОН:СНС13), при което се получават 155 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 490.3 (M + Na).
b) 4-[[Н-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - (бензоил)3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 29(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 64 MS(ES + ) 466.4 (MH + ), 488.3 (M + Na).
ПРИМЕР 30
Получаване на 4-[[ №-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил1амино]1-(аиетил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №'-(бензилоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]1-(ацетил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 29(a), но се заф мести бензоилхлоридът с ацетилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 428.5 (M + Na).
b) 4-[[ №'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(ацетил)-Зпиперидинон
Като се следва процедурата от пример 21(h), но се използва съединението от пример 30(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 404.4 (МН + ).
•
ПРИМЕР 31
Получаване на 4-[[М,1-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино11-(2-пиридоксианетил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(2-пиридоксиацетил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се заместят CBZ-левцинът и N-метилморфолинът, съответно, с 2-пиридоксиоцетна киселина и DIEA се получава съединението, посочено в заглавието.
- 65 MS(ES + ) 499.1 (MH + ).
b) 4-[[ 1\Г-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(2-лири доксиацетил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 31(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 497.3 (МН + ).
ПРИМЕР 32
Получаване на 4-[(^'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(2-( (бен зилокси карбонил) метилам и но!етаноил]-З-п и пери динон
a) (3RS, 4РЗ)-4-[[№'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(2-( (бензилоксикарбонил)метиламино]етаноил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 21(g), но се замести CBZ-левцинът с CBZ-саркозин и N-метилморфолинът с DIEA, се получава съединението, посочено в заглавието. MS(ES + ) 591.3 (МН + ).
b) 4-(( N-(бен зилокси карбонил)-L-левцинил] амино]-1-(2-( (бензилоксикарбонил)метиламино]етаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 32(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 567.6 (МН + ), 589.4 (M + Na).
ПРИМЕР 33
- 66 Получаване на 4-[[М';-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[3-(2-пиридил)фенилаиетил]-3-пиперидинон
а) метилов естер на трифлуорометансулфонилоксифенилоцетна
киселина
Към изсушена в сушилня колба, съдържаща натриев хидрид (2.54 д, 60% дисперсия в минерално масло, 63.5 mmol), се прибавя, под аргонова атмосфера, безводен пентан (20 mL). Суспензията се разбърква в продължение на 5 минути, оставя се да се утаи, по-голямата част от пентана се отстранява и се добавя безводен тетрахидрофуран (40 mL). Към тази суспензия се добавя разтвор на метилов естер на 3-хидроксифенилоцетна киселина (9.99 д, 60.1 mmol) в безводен тетрахидрофуран (20 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура 20 минути. Към тази смес се добавя разтвор на N-фенилтрифлуорометансулфонимид (22.53 д, 63.1 mmol) в безводен тетрахидрофуран (40 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура докато ТСХ покаже пълно изразходване на изходното вещество (1.5 часа). Реакцията се прекъсва чрез добавяне на вода (10 mL), концентрира се до половината от първоначалния обем, след което се разрежда с СНС13 (200 mL) и се промива с вода. Водният слой се промива с пресен СНС13 (50 mL), събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат, с вода и с наситен солен разтвор, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (силикагел, 5:95 етилацетат : хексани, след това 10:90 етилацетат : хексани) дава 17.47 g от съединението, посочено в заглавието.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) 7.42 (m, 1 Η), 7.31-7.19 (m, ЗН), 3.72 (s, ЗН), 3.68 (s, 2H).
b) метилов естер на 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина
Към разтвор на съединението от пример 33(a) (6.86 д, 23.0 mmol) в безводен диоксан (100 mL) се добавят 2-пиридилстанат (8.89 д, 24.1 mmol), LiCI (2.94 д, 69.3 mmol), 2,6-ди-трет.-бутил-
4-метилфенол (няколко кристала) и Pd(PPh3)4 (632.1 mg, 0.53 mmol). Реакционната смес се защитава от светлина с фолио и се загрява до температурата на кипене в продължение на една нощ, след което се оставя да се охлади до стайна температура и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (силикагел, 1:3 етилацетат : хексани, след това 1:2 етилацетат : хексани), се получават 3.85 g от съединението, посочено в заглавието.
MS(ES + ) 228.1 (МН + ).
c) 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина
Към разтвор на съединението от пример 33(b) (3.8 д, 16.7 mmol) в тетрахидрофуран (50 mL) се добавя разтвор на LiOH.H2O (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура докато ТСХ не покаже пълно изразходване на изходното вещество (2 часа). След това, реакционната смес се концентрира, за да се отстрани тетрахидрофуранът, неутрализира се до pH 7 чрез добавяне на 1N HCI, разрежда се с наситен солен разтвор (50 mL) и се промива с СНС13 (100 mL). PH на водния слой се възстановява до 7 чрез добавяне на 1N NaOH и се промива с пресен СНС13 (100 mL). Тази процедура се повтаря още веднаж, органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират като се получават 3.79 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 214.3 (МН + ).
d) (3RS, 4RS)-4-[[М'<-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
Към суспензия на съединението 21(f) (1.21 д, 3.0 mmol) в диметилформамид (10 mL) се прибавят, при разбъркване, DIEA (523 μί, 3.0 mmol), HOBt (446.8 mg, 3.3 mmol), 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина (709.7 mg, 3.3 mmol) и EDC (634.9 mg,
3.3 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което сместа се добавя бързо, при разбъркване, към смес от етилацетат, 10% натриев карбонат и наситен солен разтвор (по 100 mL от всеки) и се разбърква 1 час. Слоевете се разделят и водният слой се промива с пресен етилацетат (100 mL). Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография (силикагел, етилацетат, след това 5:95 метанол : етилацетат), се получават 1.12 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 559.3 (МН + ).
e) (3RS, 4Я5)-4-[[М<<-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 33(d), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 557.2 (МН + ), 589.3 (M + Na).
ПРИМЕР 34
Получаване на 4-[[М<!-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1 -[2-[ (бен зилок си карбон ил)мет иламино] ета но ил]-3-пи роли ди нон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ Н-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-
1-(2-( (бен зилокс и карбонил) метиламино) етаноил]-З-п и роли динол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцинът с CBZ-саркозин се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 554.2 (ΜΗ*), 577.2 (M + Na)
b) 4-[[№‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(2-( (бензилоксикарбонил) метиламино] етаноил]-З-п и рол иди нон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 34(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 553.2 (MH'), 572.2 (M + Na).
ПРИМЕР 35
Получаване на 4-[[Н''-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]1-[2-(фенокси)етаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ Н,1-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(2-(фенокси)етаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцинът с феноксиоцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 484.3 (MH*), 506.2 (M + Na)
b) 4-(( Н'‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[2-(фенокc и) етаноил]-З-п и роли динон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 35(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 482.3 (МН + ), 504.3 (MhT + Na).
ПРИМЕР 36
Получаване на 4-[[1М1<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-[ (2-фенил)етаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцин- ил]амино]-1 -[ (2-фенил)етаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин в етап 1(e) и CBZ-левцинът с фенилоцетна киселина в етап 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 469 (МН + ).
b) 4-[[ 1\Г'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-1[ (2-фенил)етаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 36(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 467 (МН + ).
ПРИМЕР 37
Получаване на 4-[[М,<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левиинил] амино]-1-етаноил-З-пиролидинон
a) (3RS, 4В5)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-етаноил-З-пиролидинол
- 71 Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с 1М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин в етап 1(e) и CBZ-левцинът с оцетна киселина в етап 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 415 (M + Na).
b) 4-[[ Ν-(4-ππ рид и нил метокси карбонил)-L-левцинил] амино]-1етаноил-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 37(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 391 (ΜΗ*).
ПРИМЕР 38
Получаване на 4-[[М',-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-(4-цианобензоил)-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р5)-4-[[М‘(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-(4-цианобензоил)-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин в етап 1(e) и CBZ-левцинът с 4-цианобензоена киселина в етап 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 480 (МН + ), 502 (M + Na).
b) 4-[[ N,(-(4-пириднилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-1-(4цианобензоил)-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 38(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 72 MS (ES + ) 478 (ΜΗ*).
ПРИМЕР 39
Получаване на 4-[[ М,(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон
a) (3RS, 4В8)-4-[[М<(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(e), но се замести CBZ-левцинът с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 451 (МН + ).
Ь) 4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 39(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449 (МН + ).
ПРИМЕР 40
Получаване на 4-[[М<1-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон
a) (3RS, 4П8)-4-[[М-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино] -1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(e), но се замести CBZ-левцинът с М-(3-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 451 (МН + ).
- 73 b) 4-[[ М-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 40(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449 (МН + ).
ПРИМЕР 41
Получаване на 4-[[М<,-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-3-пиролидинон дихидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 40(b) в етилацетат се добавя 4М НС1/диоксан (20 капки). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира и се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 349 (МН + ).
ПРИМЕР 42
Получаване на 4-[[ М|,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон дихидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 41, но се използва съединението от пример 39(b), се получава съединението, по сочено в заглавието:
MS (ES + ) 349 (МН + ).
ПРИМЕР 43
Получаване на 4-[[ 1Чи-(2-пиридинилметоксикарбонил)-1.-левцинил] амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(2-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцин- ил] амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бе н зил ок си карбон ил)] аминометил] пентаноил]-З-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с 1\1-(2-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин в етап 1(e) и CBZ-левцинът с Ν-ΜθτπΛ-ΟΒΖ-ΛθΒυπΗ в етап 1(g) се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 612 (МН + ).
b) 4-[[ М“-(2-пиридинилметоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1[ (2Б)-4-метил-2-[[ (бенз илокс и карбон ил)] аминометил] пентаноил]-3-пи ролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 43(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 610 (МН + ).
ПРИМЕР 44
Получаване на 4-[[М|,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] ами но] -1-[ (2S)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)1амино]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Рв)-4-[[М<<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино] -1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин в етапи 1(e) и 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 599 (МН + ).
- 75 b) 4-[ [ N'(-(4-п и риди h ил m етоксикарбонил)-L-лев ц и нил] амино] -1 [ (28)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 44(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 597 (МН + ).
ПРИМЕР 45
Получаване на 4-[[ЬГ-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4В8)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил] амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е)-1(д), но се замести CBZ-левцинът с М-(4-пиридилметоксикарбонил)-Ь-левцин в етап 1(e) и CBZ-левцинът с Ν-ΜβτπΛ-ΰΒΖ-ΛβΒρπΗ в етап 1(g), се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 612 (МН + ).
b) 4-[ [ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 45(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 610 (МН + ).
- 76 ПРИМЕР 46
Получаване на 4-[[М,<-(3-изохинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)1амино]пентил]-3пиролидинон
a) 1 -бензилоксикарбонил-3-пиролидин
Към разтвор на 3-пиролин (25 д, 361.8 mmol) в метиленхлорид (300 mL), при 0°С се добавят последователно пиридин (33 mL, 416 mmol) и бензилхлороформиат (57 mL, 380 mmol) в метиленхлорид (100 mL). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура още 1 час, след което се разрежда с метиленхлорид, промива се с 1N HCI, с вода и с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (50:50 метиленхлорид : хексан) като се получават 70 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 226 (M + Na).
b) 1-бензилоксикарбонил-3,4-епоксипиролидин
Към разтвор на съединението от пример 46(a) (60 д, 295 mmol) в метиленхлорид (1000 mL) се добавя т-СРВА (153 д, 886 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира, филтрува се с петролев етер и органичният слой се промива с наситен калиев карбонат (трикратно), с вода, с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава бистро безцветно масло, което се използва директно в следващия етап:
MS (ES + ) 242 (M + Na).
c) 1 -бензилоксикарбонил-транс-З-азидо-4-хидроксипиролидон
Към разтвор на съединението от пример 46(b) (60 д, 273 mmol) в метанол : вода (800 mL от разтвор 8:1) се добавят амониев хлорид (29 д, 547 mmol) и натриев азид (35.6 д, 547 mmol). Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 3 часа, след което се концентрира, разрежда се с етилацетат, промива се последователно с буфер с pH 4, наситен натриев бикарбонат, вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира като се получава съединението, посочено в заглавието:
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) 7.35 (m, 5Н), 5.1 (s, 2Н), 4.2 (m. 1Н), 3.9 (m, 1 Η), 3.3-3.7 (m, 5H).
d) 1 - бензилоксикарбонил-транс-З-амино-4-хидроксипиролидин
Към разтвор на съединението от пример 46(c) (53 д, 201 mmol) в метанол (1200 mL) се добавят последователно триетиламин (56 mL, 402 mmol) и 1,3-пропантиол (40.3 mL, 402 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира и се пречиства чрез колонна хроматография (20:80 метанол : етилацетат), при което се получават 38 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 237 (МН + ).
e) (3RS, 4RS)-4-[[ М<1-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -бензилоксикарбонил-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(d) (20 д, 84.6 mmol) в метиленхлорид (500 mL) се добавят Boc-L-левцин (22 д, 88.8 mmol), НОВТ (12 д, 88.8 mmol) и EDC (20.28 д, 105.8 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с метиленхлорид и се промива с
- 78 0.5N HCI, c наситен натриев бикарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 метанол : метиленхлорид) дава 34 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 450 (МН + ).
f) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]ами- но]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(e) (24 д, 53.4 mmol) в метанол : етилацетат (300 mL от разтвор 1:2) се добавят 10% Pd/C. Сместа се разклаща на хидрогенатор на Пар в продължение на 2 часа, след което се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, като се получават 18 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 316 (МН + ).
д) CBZ-левцинал
Към разтвор на CBZ-Leu-OH (2 д, 7.54 mmol) в метиленхлорид (100 mL) се добавят EDC (1.73 д, 9.05 mmol), НОВТ (1.22 д, 9.05 mmol) и Ν,Ο-диметилхидроксиламин (0.93 д, 15.08 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с метиленхлорид и се промива с 1N HCI, с наситен натриев бикарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (40:60 етилацетат : хексан) дава 2.3 g CBZ-левцин Weinreb амид: MS (ES + ) 309 (МН + ), 331 (MH + + Na).
Към разтвор на CBZ-левцин-М,О-диметиламид (1.2 д, 4 mmol) в тетрахидрофуран (10 mL) при 0°С се добавя на капки
- 79 разтвор на литиево-алуминиев хидрид (10 mL от 1.0 П разтвор в тетрахидрофуран, 10 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С 1 час, след което реакцията се прекъсва с калиев хидрогенсулфат (953 mg, 7 mmol). Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 1N HCI, с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, като се получават 1.01 g от съединението, посочено в заглавието.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) 9.5 (s, 1 Η), 7.35 (m, 5H), 5.1 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 1H), 1.0 (m, 6H).
h) (3RS, 4В8)-4-[[1М-(трет.-бутоксикарбонил)ж-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[ [(6 енз илоксикарбонил)] амино] пент ил]-3пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(f) (950 mg, 3.01 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя CBZ-левцинал (900 mg, 3.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (1.27 g, 6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:85 метанол : метиленхлорид) дава 1.3 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 549 (МН + ).
i) (3RS, 4RS)-4-[ (Е-левцинил)амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-пиролидинол хидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 46(h) (1.1 д, 2 mmol) в метанол (10 mL) се добавя 4М HCI в диоксан(10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира и се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449 (МН + ).
j) (3RS, 4RS)-4-[[М“-(3-изохинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(i) (250 mg, 0.48 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.17 mL, 1.2 mmol), следвано от 3-изохинолинкарбоксилна киселина (96 mg, 0.5 mmol), EDC (115 mg, 0.6 mmol) и HOBT (68 mg, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 180 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 604 (МН + ).
k) 4-[[ Ν“-(3-π3οχηηολ и нкарбонил)-L-левцинил] ами но]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилокси карбонил) ]ам и но] пентил]-3-п и рол иди нон
Към разтвор на съединението от пример 46(j) (180 mg, 0.3 mmol) в диметилсулфоксид (2.5 mL) се добавят TEA (0.25 mL, 1.8 mmol) и пиридинов комплекс със серен триоксид (143 mg, 0.9 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, след което се разделя между етилацетат и наситен натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се промива с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хромато
- 81 графира (5% CH3OH/CH2CI2), при което се получават 110 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 602 (MHJ.
ПРИМЕР 47
Получаване на 4-[[М,<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-1 -[ 1 -(адамантил) карбонил]-3-пи роли д и нон дихидрохлорид
a) (3RS, 4Н8)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 1(d) (1.0 д, 5.25 mmol) в метиленхлорид се добавя EDC (1.0 д, 5.25 mmol), НОВТ (0.71 д, 5.25 mmol) и 1М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин (1.4 д, 5.25 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 нощ. На следващата сутрин, реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (5% СН3ОН/СН2С12) се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 451 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол дихидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 1(f), но се използва съединението от пример 47(a), се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 351 (МН + ).
c) (3RS, 4В8)-4-[[Н,,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил] ами но] -1-[ 1-(адамантил) карбонил]-З-п и роли динол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (300 mg, 0.71 mmol) в метиленхлорид се прибавят последователно TEA (0.34 mL, 2.48 mmol) и 1-адамантанкарбонилхлорид (149 mg, 0.75 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 513 (ΜΗ*).
d) 4-[[ М'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1[ 1 -(адамантил) карбонил]-3-пироли динон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 47(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 511 (МН + ).
ПРИМЕР 48
Получаване на 4-[[М,,-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(4-метилпентаноил)-3-пиооли динон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ Н(,-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(4-метилпентаноил)-3-пироли динол
Като се следва процедурата от пример 1(g), но се замести CBZ-левцинът с 4-метилвалерианова киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 448.6 (МН + ), 470.4 (M + Na).
- 83 b) 4-[[ N1'-(бензило кси карбонил)-Е-левцинил] амин o]-1 -(4-метил пентаноил)-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 48(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 446.3 (МН + ), 468.4 (M + Na).
ПРИМЕР 49
Получаване на 4-[[ №‘-(бензилоксикарбонил)-Р-левцинил]амино]-1-[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)амино]пентаноил)]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №‘-(бензилоксикарбонил)-0-левцинил]амино]1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)амино]пентаноил)]-3пиперидинол
Към разтвор на CBZ-левцин (7.97 д, 30 mmol) в метиленхлорид (100 mL) се добавят 1,2,3,6-тетрахидропиридин (2.5 д, 30 mmol), EDC (6.9 д) и НОВТ (4.06 д). Реакционната смес се разбърква до приключване на реакцията, установено с ТСХ, след което се разрежда с етилацетат, промива се с 2N HCI, наситен калиев карбонат, вода, наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, като се получават 9.39 g от амида.
Към разтвор на амида (9.39 д) в метиленхлорид (250 mL) се добавя m-CPBA (19.61 д). Реакционната смес се разбърква една нощ, след което се концентрира, разрежда се с етер и се промива последователно с наситен разтвор на калиев карбонат (петкратно), с вода, с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, като се получават 8.49 g от епоксида във вид на бистро масло.
- 84 Към разтвор на епоксида (8.49 д) в метанол:вода (180 mL от разтвор 8:1) се добавят последователно амониев хлорид (2.75 д) и натриев азид (7.96 д). Сместа се загрява до 60°С приблизително 6 часа, обработва се както в пример 1(c) и колонна хроматография на остатъка (2:1 хексан : етилацетат) дава 5.2 g от азида.
Към разтвор на SnCI2 дихидрат (432 mg) в метанол (10 mL) се добавя азидоалкохолът (500 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се концентрира, разрежда се с етилацетат и се промива с 4N NaOH. Водният слой се промива с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и концентрират, като се получават 235 mg от аминоалкохола.
Към разтвор на горния аминоалкохол (150 mg, 0.41 mmol) се добавят CBZ-D-левцин (109 mg), EDC (95 mg) и НОВТ (56 mg). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ и след обработване дава 239.5 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 633.5 (M + Na).
b) 4-[[N'(-(бензилоксикарбонил)-D-лев ци нил] амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-З-пипери динон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 49(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 609.1 (МН+), 631.1 (M + Na).
ПРИМЕР 50
- 85 Получаване на 4-[[М''-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил1амино1-1--[_(28Д-4-метил-2-[[ (бензило кейка рбонил)]амино]пе нтаноил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М‘'-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бенз илокси карбон ил)]амино] пентаноил]-З-пипери ди нол
Като се следва процедурата от пример 49(a), но се замести CBZ-D-левцинът с ВОС-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
b) 4-[ [ N-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 50(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 475.5 (MH + -CO2-t-Bu), 575.4 (МН + ), 597.5 (M + Na).
ПРИМЕР 51
Получав_ане на 4-[[М“-(бензилоксикарбонил)-М -(трет.-бутоксикарбонил)-Ь-лизин]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[ (бензилоксикарбонил) ами но] пентаноил]-З-пипери д ино н
a) (3RS, 4RS)-4-[[ ^‘-(бензилокс икарбонил)-М'-(трет.-бутоксикарбонил)-[_-лизин]амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил) ] амино] пентаноил]-З-п и пери д и нол
Като се следва процедурата от пример 49(a), но се замести CBZ-D-левцинът с ВОС-левцин, се получава съединени
- 86 ето, посочено в заглавието. Това съединение се използва директно в следващия етап.
Ь) 4-[[ М“-(бензилоксикарбонил)-№ - (трет.-бутоксикарбонил) Ίλη зин] амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 51(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 724.7 (МН + ), 746.5 (M + Na).
ПРИМЕР 52
Получаване на 4-Г(Н'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)^-левцинил]амино]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 21(d) (1.77 д, 8.18 mmol) в диметилформамид (50 mL) се добавят DIEA (2.9 mL, 16.6 mmol), НОВТ (1.35 g, 9.99 mmol), Н-(4-пиридилметоксикарбонил)-Е-левцин (2.62 g, 9.84 mmol) и EDC (1.89 g, 9.87 mmol). Реакционната смес се разбърква 16 часа, след което се концентрира и се добавя към интензивно разбърквана смес от етилацетат (100 mL), 10% Na2CO3 (100 mL) и наситен солен разтвор (100 mL). Сместа се разбърква 1 час и органичният слой се отделя, промива се с 50% солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 2.43 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 465.5 (МН + ), 365.4 (МН + -Вос).
- 87 b) 4-[[ М'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 52(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 463.5 (МН + ).
ПРИМЕР 53
Получаване на 4-[[1Ч<‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1-(4-метилпентаноил)-3-пи пери д и нон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М,(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиперидинол дихидрохлорид
Съединението от пример 52(a) (2.16 д, 4.5 mmol) се разтваря в 4N HCI/диоксан и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Сместа се концентрира и се суши азеотропно с толуен, при което се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 365.4 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - (4-метил пента но ил )-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 53(a) (220 mg, 0.50 mmol) в диметилформамид (2.0 mL) се добавят DIEA (0.35 mL, 2.0 mmol), НОВТ (82.9 mg, 0.61 mmol), 4-метилвалерианова киселина (0.08 mL, 0.60 mmol) и EDC (116.6 mg, 0.61 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа, след което се добавя към интензивно разбърквана смес от етилацетат (50 mL), 5% Na2CO3 (50 mL) и наситен солен разтвор (50 mL). Сместа се разбърква 1 час и водният слой се промива с
- 88 етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат, наситен солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 138 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 463.5 (МН + ).
с) 4-[[М,1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 53(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 461.4 (МН + ).
ПРИМЕР 54
Получаване на 4-[[М,1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1 -[ 2-[ [(бенз илоксикарбон ил)]изобутил амино] етаноил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М<<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 2-[[ (бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 53(b), но се замести 4-метилвалериановата киселина с М-изобутил-СВг-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 612.4 (МН + ).
b) 4-[[1Ч“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-лев цинил]амино]-1[2-[[ (бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 54(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 610.5 (МН + ).
ПРИМЕР 55
Получаване на 4-[[М-2-(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1-[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4ВВ)-4-[[П-2-(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1 -[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 49(a), но се замести CBZ-D-левцинът с N-изoбyτил-N-CBZ-глицин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 611.5 (МН + ), 633.5 (M + Na).
b) 4-[[М-2-(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилокс икарбонил)] амино] петаноил]-З-п иперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 55(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 609.5 (МН + ), 631.3 (M + Na).
ПРИМЕР 56
Получаване на 4-[[№,-(бензилоксикарбонил)-1_-левиинил]амино11-(метансулфонил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(метансулфонил)-3-пипери динол
Съединението от пример 21(e) (368 mg, 0.79 mmol) се разтваря в 4N НО/диоксан (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура приблизително 30 минути, след което се концентрира, суши се азеотропно с толуен (двукратно) и се оставя под висок вакуум 1 час. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в метиленхлорид (5.0 mL) и се добавя DIEA (0.41 mL, 2.4 mmol). Реакционната смес се охлажда до 0°С, след което се добавя метансулфонилхлорид (0.073 mL, 0.94 mmol) и реакционната смес се разбърква при 0°С 30 минути, затопля се до стайна температура в продължение на
1.5 часа. Реакционната смес се концентрира, разтваря се в СНС13 (50 mL), промива се с 1N HCI (2 х 25 mL), вода, наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, като се получават 335 mg бяло твърдо вещество:
MS (ES + ) 464.3 (M + Na).
b) 4-[[ N-(бензилоксикарбонил)Л-левцинил]амино]-1 -(метансулфонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 56(a), се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 440.3 (МН + ), 462.4 (M + Na).
ПРИМЕР 57
По_лучаване на 4-[[№‘-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил1амино]1-(фенилсулфонил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(фенилсулфонил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 21(f) (161.2 mg, 0.40 mmol) в метиленхлорид (5 mL) се добавят последователно, при 0°С, DIEA (0.21 mL, 1.21 mmol) и фенилсулфонилхлорид (0.06 mL, 0.48 mmol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути, след което се затопля до стайна температура в продължение на 2.5 часа. Реакционната смес се концентрира и се хроматографира (2.5:97.5 СН3ОН : СНС13), при което се получават 146 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 504.4 (MH'), 526.4 (M + Na).
b) 4-( [ №'-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-1-(фенилсулфонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 57(a), се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 502.3 (МН + ), 524.3 (M + Na).
ПРИМЕР 58
Получав_ане на 4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левиинил]амино]-1-(8-хинолинсулфонил)-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М'(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-1 -(8-хинолинсулфонил)-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (500 mg, 1.18 mmol) в метиленхлорид се добавят TEA (0.5 mL, 3.54 mmol) и 8-хинолинсулфонилхлорид (282 mg, 1.24 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на
- 92 реакцията, установено с ТСХ, след което сместа се разрежда с етилацетат и се промива с вода и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография (100% етилацетат) на остатъка дава 146 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 542 (МН + ).
b) 4-[[ Ν-(4-π и рид инилметокси карбонил)-L-левцинил] ами но]-1 (в-хинолинсулфонил)-З-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 58(c), се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 540 (МН + ).
ПРИМЕР 59
Получаване на 4-[[М'(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил!амино]-1-(2-пиридилсулфонил)-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р$)-4-[[М-(4-пиридилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - (2-пиридилсулфонил)-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 58(a), но се замести 8-хинолинсулфонилхлоридът с 2-пиридилсулфонилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 492 (МН + ).
b) 4-[[ М,(-(4-пиридилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-1-(2пиридилсулфонил)-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 59(a), се получава съединението, посочено в заглавието.
- 93 MS (ES + ) 490 (ΜΗ*).
ПРИМЕР 60
Получаване на 4-[[М,1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2-пропокси)карбонил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р5)-4-[[М'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2-пропокси)карбонил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (383 mg, 0.91 mmol) в метиленхлорид се добавят последователно TEA (0.44 mL, 3.2 mmol) и изопропилхлороформиат (0.96 mL от 1.0 моларен разтвор в THF, 0.96 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. Обработване на сместа и хроматография дават 180 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 437(МН + ).
b) 4-[[ 1М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левци нил] амино] -1 [ (2-пропокси)карбонил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 60(a), се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 435 (МН + ).
ПРИМЕР 61
По_лучаване на 4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[ (З-метил-1 - пропокси) карбонил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4П8)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[ (З-метил-1 - пропокси) карбонил]-3-пиролид и нол
- 94 Като се следва процедурата от пример 60(a), но се замести изопропилформиатът с изобутилхлороформиат, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 451 (МН + ).
b) 4-[[ М,(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 [ (З-метил-1 - пропокси)карбонил)]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 61(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449 (МН + ).
ПРИМЕР 62
Получаване на 4-[[ ^-(бензилоксикарбонилХ-левцинилДамино]1 -[ (4-фенокси)фенилсулФонил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 [ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 1(f) (200 mg, 0.51 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят N-метилморфолин (0.22 mL, 2.04 mmol) и 4-феноксифенилсулфонилхлорид (201 mg, 0.76 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура до завършване на реакцията, установено с ТСХ, след което се разрежда с етилацетат и се промива с вода и наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (1:1 хексани : етилацетат) дава 186 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 582.1 (МН + ), 604.1 (M + Na).
- 95 b) 4-(( 1\Г-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 62(a), се получава съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 580.2 (MH'), 602.3 (M + Na).
ПРИМЕР 63
Получаване на 4-[[Н|<-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[Н'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 21(f) (150 mg, 0.38 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят N-метилморфолин (0.21 mL, 1.94 mmol) и 4-феноксифенилсулфонилхлорид (135 mg, 0.50 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна темература до завършване на реакцията, установено с ТСХ, след което се разрежда с етилацетат и се промива с вода и наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (1:2 хексани : етилацетат) дава 198 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 596.1 (MH*), 618.2 (M + Na).
b) 4-[[ №'-(бензило кси карбо нил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 63(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 594.2 (МН + ), 616.2 (M + Na).
- 96 ПРИМЕР 64
Получаване на 4-[[М',-(3.4-дихлоробензоил)-1-левцинил]амино]1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4П8)-4-[[М''-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замесф ти 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 3,4-дихлоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 622 (МН + ).
b) 4-[[ М-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 64(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 619 (МН + ).
•
ПРИМЕР 65
Получаване_на 4-[[М|<-(6-хинолинкарбонил)-1-левцинил]амино]1-Г (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(6-хинолинкарбонил)-к-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 6-хинолинкарбок- 97 силна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 604 (МН + ).
Ь) 4-[[ М ‘-(6-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 65(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 602 (МН + ).
ПРИМЕР 66
Получаване на 4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 1(d) (200 mg) в диметилформамид (5.0 mL) се добавят N-метилморфолин (0.11 mL) и 2-дибензофурансулфонилхлорид (264 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с вода и наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5% СН3ОН : СНС13) дава 490 mg от съединението, посочено в заглавието.
MS (ES + ) 433 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-3-пиролидинол хидрохлорид
Съединението от пример 66(a) (490 mg) се разтваря в етилацетат (20 mL) и се охлажда до 0°С. През сместа се пуска да барботира хлороводород-газ в продължение на приблизително 10 минути. Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 1 час и се затопля до стайна температура 10 минути. Разтворителят се изпарява, при което се получава съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване:
MS(ES + ) 333 (МН + ).
c) (3RS, 4Ав)-4-[(2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[(23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 66(b) (210 mg, 0.57 mmol) в метиленхлорид (50 mL) се добавят TEA (0.1 mL, 0.68 mmol), EDC (131 mg, 0.68 mmol), HOBT (92 mg, 0.68 mmol) и CBZ-левцин (131 mg, 0.57 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с 1N HCI, наситен натриев бикарбонат, вода и наситен солен разтвор и се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (5% СН3ОН : СН2С12) се получават 76 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 580 (МН + ).
d) 4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 1(h), но се използва съединението от пример 66(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 578 (МН + ).
- 99 ПРИМЕР 67
Получаване__на 4-[(2-дибензофурансулфонил)амино]-1-((25)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]метиламино1 пентаноилЧ-З-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]метиламино]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 66(c), но се замести CBZ-левцинът с Ν-ΜβτπΛ-ΟΒΖ-ΛβΒρπΗ, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 594 (M + Na).
b) 4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]метиламино]пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 1(h), но се използва съединението от пример 67(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 329 (Μ-(Ν-ΟΗ3-ΟΒΖ-ΛβΒρπΗ)).
ПРИМЕР 68
Получаване на 4-[[^(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино11-(4-метил пентил)-З-п и перидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №'-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 21(f) в метиленхлорид (10 mL) се добавят последователно TEA (0.43 mL) и 4-метилбутанал. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се концен
- 100 трира във вакуум и се суши под висок вакуум 1 час. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (10 mL) и се добавя натриев триацетоксиборохидрид (1.22 д, 5.75 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 17 часа, след което се разрежда с СНС13 и се промива с вода и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5% СН3ОН : СНС13) дава 0.69 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 448.4 (МН + ).
Ь) 4-[[ М-(бензило кси карбон ил)-Е-левци нил] ами но]-1-(4-мет*илпентил)-З-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 68(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 446.4 (МН + ).
ПРИМЕР 69
Получаване на 4-[[ М“-(2-пиридилкарбонил)-Е-левцинил]амино]1 - (4-метил пентил)-3-пи пери д и нон
a) (3RS, 4RS)-4-[(Е-левцинил)амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 68(a) в 5% мравчена киселина : метанол (10 mL) се добавя паладиево черно (638 mg). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се филтрува през слой от целит, за да се отстрани катализаторът. Слоят целит се промива няколко пъти с метанол. Метанолът се концентрира, при което се получава масло, което се разтваря в етил
- 101 ацетат и се промива с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира, като се получават 163 mg масло, което се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване. MS(ES + ) 314.4 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 (4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 69(a) (159.3 mg, 0.51 mmol) в диметилформамид (2.0 mL) се добавят пиколинова киселина (75.2 mg, 0.61 mmol), EDC (117 mg, 0.61 mmol) и HOBT (82.6 mg, 0.61 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (97:3 до 95:5 СНС13 : СН3ОН) дава 149 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 419.3 (МН + ).
c) 4-[[ №-(2-пиридилкарбонил)-1-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 69(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 417.3 (ΜΗ4).
ПРИМЕР 70
Получаване на 4-[[ Н,,-(3-хлоробензоил)-Ь-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
- 102 -
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М'‘-(3-хлоробензоил)-1_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 69(b), но се замести пиколиновата киселина с 3-хлоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 452.3 (МН + ).
b) 4-[[ М''-(3-хлоробензоил)-1_-левцинил] амино] -1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 70(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 450.3 (МН + ).
ПРИМЕР 71
Получаване на 4-[[ М<<-(2-хинолинкарбонил)-!_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1М-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 69(b), но се замести пиколиновата киселина с 2-хинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 469.4 (МН + ).
b) 4-[[ N”-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 - (4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 71(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 103 MS (ES + ) 467.3 (MH + ).
ПРИМЕР 72
Получаване на 4-[[ М|,-(3.4-дихлоробензоил)-1--левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4НЗ)-4-[[М'‘-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 69(b), но се замести пиколиновата киселина с 2,3-дихлоробензоена киселина, се по-лучава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 486.3 (МН + ).
b) 4-[[ М'-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 - (4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 72(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 484.1 (МН + ).
ПРИМЕР 73
Получаване на 4-[[М||-(8-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М''-(8-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(4-мет ил пентил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 69(b), но се замести пиколиновата киселина с 8-хинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 469.4 (МН + ).
- 104 b) 4-[[ N-(8-xинолинкарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 73(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 467.3 (МН + ), 499.4 (M + Na).
ПРИМЕР 74
Получаване на 4-[[N<(-(3-изохинолинкарбонил)-L-левиинил]амино]-1 - (4-метил пентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №'-(3-изохинолинкарбонил)-Е-левцинил]ами- но]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 69(b), но се замести пиколиновата киселина с 3-изохинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 469.4 (МН + ).
b) 4-[[ Ν'-(3-и зох и нол и н карбон ил)-L-левцинил] ами но]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 74(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 467.3 (МН + ).
ПРИМЕР 75
Получаване на 4-[[^М2-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
- 105 а) 4-(бензилоксикарбонил)амино-1-трет.-бутоксикарбонил-3пиперидинол
Към разтвор на аминоалкохола от пример 21(d) (5.43 д,
25.1 mmol) в метиленхлорид (75 mL) се добавят последователно
DIEA (6.5 mL, 37.3 mmol) и бензилхлороформиат (4.0 mL, 28.0 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една
нощ, концентрира се и остатъкът се разтваря в СНС13 и се промива с 5% натриев бикарбонат, вода, 1N HCI и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (40:60 етилацетат : хексани) дава 2.30 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 351.3 (МН + ), 373.3 (M + Na).
b) 4-(бензилоксикарбонил)амино-3-пиперидинол хидрохлорид
Съединението от пример 75(a) (2.2 д, 6.3 mmol) се разтваря в 4N HCI/диоксан и разтворът се разбърква 45 минути. Реакционната смес се концентрира и се суши азеотропно с толуен (трикратно), при което се получават 1.78 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на жълта стъкловидна маса:
MS(ES + ) 251.2 (МН + ).
c) (3RS, 4RS)-4-[ (бензилоксикарбонил)амино]-1-(4-метилпен- тил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 75(b) (288.3 д, 1.01 mmol) в метиленхлорид (2.0 mL) се добавят последователно TEA (0.17 mL, 1.22 mmol) и 4-метилбутанал (241.5 mg, 1.21 mmol, този продукт е с чистота приблизително 50%). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа, след което се
- 106 концентрира и се поставя под висок вакуум 1 час. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (3.0 mL) и се добавя натриев триацетоксиборохидрид (467.4 mg, 2.21 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с СНС13 и се промива с 50% солен разтвор и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (2.5:97.5 СН3ОН : СНС13) дава 128.7 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 335.3 (МН + ).
d) (3RS, 4RS)-4-aMHHO-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 75(c) (1.0 д, 2.99 mmol), с температура 0°С, в метанол (50 mL) се добавя паладиево черно (1.20 д). Сместа се разбърква, с водородна бутилка, в продължение на 2.5 часа, след което се филтрува през слой от целит с метанол. филтратът се концентрира и се получават 0.59 g от съединението във вид на жълто масло:
MS(ES + ) 201.2 (МН + ).
e) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г'-(2-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцин- ил] амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението, получено в пример 75(d) (178 mg, 0.90 mmol) в диметилформамид (3.0 mL) се добавя EDC (207.2 mg, 1.08 mmol), НОВТ (147.5 mg, 1.09 mmol) и Ν-(2-ππρπдилметоксикарбонил)-Е-левцин (290.0 mg, 1.09 mmol). Реакционната смес се разбърква една нощ, след което се излива в интензивно разбърквана смес от етилацетат (50 mL), 10% натриев карбонат и наситен солен разтвор. Сместа се разбърква 1 час и органичният слой се отделя. Водният слой се промива с
- 107 етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с наситен солен разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 199.7 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449.3 (МН + ).
f) 4-[[ ГФ'-(2-пиридинил м етоксикарбонил)-L-л е в ци нил] амино]-1 - (4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 75(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 447.4 (МН + ).
ПРИМЕР 76
Получаване на 4-[[М''-(ацетил)-Е-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[N-(TpeT.-6yTOKCHKap6oHHA)-L-AeBPHHHA]aMHно]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението, получено в пример 75(d) (314 mg, 1.57 mmol) в диметилформамид (7.0 mL) се добавят НОВТ (256.7 mg, 1.90 mmol), ВОС-левцин (473.2 mg, 1.90 mmol) и EDC (364.8 mg, 1.90 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се излива в интензивно разбърквана смес от етилацетат (50 mL), 10% натриев карбонат (50 mL) и наситен солен разтвор (50 mL). Сместа се разбърква 30 минути, след което водният слой се отделя и се промива с етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с наситен солен разтвор, сушат се
- 108 над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография на остатъка (3:97 СН3ОН : СНС13) се получават 434 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 414.5 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[ (1_-левцинил)амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинол хидрохлорид
Съединението от пример 76(a) (434 mg, 1.05 mmol) се разтваря в 4N НО/диоксан (10 mL) и се разбърква при стайна температура приблизително 30 минути. Реакционната смес се концентрира и се суши азеотропно с толуен. Аминната сол (127.6 mg, 0.70 mmol) се разтваря в метиленхлорид (4.0 mL) и се добавя DIEA (0.27 mL, 1.54 mmol). Този разтвор се разделя на две и се използва директно в следващия етап:
MS (ES + ) 314.4 (МН + ).
c) (3RS, 4Р8)-4-[[М('-(ацетил)-Е-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 76(b) (0.35 mmol), с температура 0°С, се добавя оцетен анхидрид (0.04 mL). Реакционната смес се разбърква 1.5 часа при 0°С, след което се разрежда с СНС13 (50 mL) и се промива с 5% натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 51.3 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 356.5 (МН + ).
d) 4-[[ М-(ацетил)-Ц-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
- 109 -
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 76(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 354.4 (МН + ).
ПРИМЕР 77
Получаване на 4-[[М'‘-(р-трифлурометилбензенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г'-(р-трифлуорометилбензенсулфонил)-Е-левцинил] амино] -1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 76(b) (0.35 mmol) в метиленхлорид, с температура 0°С, се добавя р-трифлуорометилбензенсулфонилхлорид (105.8 mg, 0.43 mmol). Реакционната смес се разбърква приблизително 1.5 часа, след което се разрежда с СНС13 (50 mL) и се промива с 5% натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 94.2 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 522.3 (МН + ).
b) 4-[[ М-(р-трифлу орометилбензенсулфонил)-Е-левци нил] амино]-1-(4-мет ил пентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 77(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 520.2 (МН + ).
- 110 -
ПРИМЕР 78
Получаване на 4-[[М<(-(6-хинолинкарбонил)-Ь-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1М-(6-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 (4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението, получено в пример 76(b) (0.35 mmol) в диметилформамид (2.0 mL) се добавят DIEA (0.13 mL), НОВТ (58.2 mg), 6-хинолинкарбоксилна киселина (73.2 mg) и EDC (85.2 mg). Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 часа при стайна температура, след което се излива в интензивно разбърквана смес на етилацетат (50 mL), 10% натриев карбонат (50 mL) и наситен солен разтвор (50 mL). Сместа се разбърква 30 минути, след което водният слой се отделя и се промива с етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН : СНС13) се получават 91.8 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 469.4 (МН + ).
b) 4-[[ М-(6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - (4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 78(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 467.4 (МН + ).
- 111 -
ПРИМЕР 79
Получаване на 4-[[2-(В5)-(3-бифенил)-4-метил]амино]пентаноил]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 2-(В5)-(3-бифенил)-4-метил]амино] пентано- ил]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението, получено в пример 75(d) (101.0 mg, 0.50 mmol) в диметилформамид (2.0 mL) се добавят НОВТ (82.5 mg, 0.61 mmol), 2-(3-бифенил)-4-метилвалерианова киселина (161.8 mg, 0.60 mmol) и EDC (116.6 mg, 0.61 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 17 часа при стайна температура, след което се излива в интензивно разбърквана смес на етилацетат (50 mL), 5% натриев хидрогенкарбонат (50 mL) и наситен солен разтвор (50 mL). Сместа се разбърква 30 минути, след което водният слой се отделя и се промива с етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография на остатъка (2:98 СН3ОН : СНС13) се получават 72.9 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 451.3 (МН + ).
b) 4-[[2-(ВЗ)-(3-бифенил)-4-метил]амино]пентаноил]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 17(b), но се използва съединението от пример 79(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 449.4 (МН + ).
- 112 -
ПРИМЕР 80
Получаване на 4-[[ П((-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[2-[(бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-3-пиперидинол
Към суспензия на хидрохлоридната сол на амина от пример 21(f) (2.04 д, 5.09 mmol) в метиленхлорид (10.0 mL) се добавя при разбъркване и стайна температура триетиламин (836 uL, 6.0 mmol). Към реакционната смес се добавя разтвор на N-[ (бензилокси)карбонил]-1Ч-метиламиноацеталдихид (1.25 д, 6.0 mmol) в метиленхлорид, който се разбърква в продължение на 2 часа, след което се концентрира и се оставя под висок вакуум 2 часа. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (15 mL) и се добавя натриев триацетоксиборохидрид (2.33 д, 11.0 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ, след което се разрежда с СНС13 и се промива с вода и с наситен солен разтвор. Колонна хроматография (силикагел, 3:97 СН3ОН : СНС13 и след това 5:95 СН3ОН : СНС13) дава съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващия етап:
MS(ES + ) 555.2 (МН + ).
b) 4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-З-пиперидинон
Към разтвор на алкохола от пример 80(a) (305.9 mg, 0.55 mmol) в безводен диметилсулфоксид (2 mL) се прибавят триетиламин (460 uL, 3.3 mmol) и ЗО3.пиридинов комплекс (266.1 mg, 1.7 mmol) под аргон. Реакционната смес се разбърква при стайна температура до пълно изразходване на
- 113 изходното вещество 1(h), установено с ТСХ, след което сместа се разрежда с СНС13 (100 mL) и се промива с 1:1 наситен солен разтвор: 5% натриев хидрогенкарбонат. Водният слой се промива с пресен СНС13 и събраните органични слоеве се промиват с 5% натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтнор, след което се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Колонна хроматография на остатъка (силикагел, СНС13 след това MeOH : СНС13) дава 131.4 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 553.2 (МН + ).
ПРИМЕР 81
Получаване на 4-[[1\Г Ха- толуенсулфонилХ-левцинил] амино]-1 [3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[ (Е-левцинил)амино]-1-[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 33(d) в метанол (30 mL), с температура 0°С, се добавя 10% Pd/C (1.50 g) под слой от аргон. Сместа се разбърква във водородна атмосфера, като се затопля до стайна температура до пълно изразходване на изходното вещество (30 минути), установено с ТСХ. Реакционната смес се филтрува през слой от целит, промива се с метанол и филтратът се концентрира като се получават 389 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 452.2 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г-(а-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 [3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
- 114 -
Към разтвор на амина от пример 81(a) (0.23 mmol) в метиленхлорид (2 mL), при 0°С, се добавят N-метилморфолин (31 uL, 0.28 mmol) и α-толуенсулфонилхлорид (56.0 mg, 0.29 mmol). Реакционната смес се разбърква 2 часа, след което се разрежда с СНС13 (50 mL), промива се с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, при което се получават 129.3 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 579.3 (МН + ).
с) 4-[[ М*'-(а-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 81(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 577.4 (МН + ).
ПРИМЕР 82
Получаване на 4-[[М|<-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил1амино1-1[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 [3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 81 (ф), но се замести α-толуенсулфонилхлоридът с 2-нафтоилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 579.3 (МН + ).
b) 4-[[ N”-(2-нафтил карбонил)-L-левци нил] ам ино]-1 -[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
- 115 -
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 82(a), се получава съединението, посочено в заглавието и се изолира като компонент с повисока Rf стойност чрез колонна хроматография: MS (ES + )
577.3 (МН + ). Диастереомерът с по-ниска стойност за Rf също се изолира чрез колонна хроматография: MS (ES + ) 577.2 (МН + ).
ПРИМЕР 83
Получаване на 4-[[ М,'-(бензенсулфонил)-1-левцинил]амино]-1-[3(2-пиридил)фенилацетил]-З-пиперидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[Г\Г-(бензенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 81(a), но се замести α-толуенсулфонилхлоридът с бензенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 565.3 (МН + ).
b) 4-[ [ М''-(бензенсулфонил)-1_-левцинил] амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 83(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 563.4 (МН + ).
ПРИМЕР 84
Получаване на _ 4-[[ Nl(-(3-изохинолинкарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон
- 116 -
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М<(-(3-изохинолинкарбонил)-1_-левцинил]ами- но]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението, получено в пример 81(a) (0.23 mmol) в метиленхлорид (2.0 mL) се добавят НОВТ (37.6 mg, 0.28 mmol), 3-изохинолинкарбоксилна киселина (48.7 mg, 0.28 mmol) и EDC (53.5 mg, 0.28 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, след което се излива в интензивно разбърквана смес на етилацетат, 10% натриев карбонат и наситен солен разтвор (по 50 mL от всеки) и сместа се разбърква 30 минути. Слоевете се отделят и водният слой се отделя и се промива с пресен етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография (силикагел, 5:95 СН3ОН : EtOAc) се получават 40.7 mg от съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 580.3 (МН + ).
b) 4-[[М'<-(3-изохинолинкарбонил)^-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-З-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 84(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 578.1 (МН + ).
ПРИМЕР 85
Получаване на 4-[3-[(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[(25)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноилЬЗ-пипериди нон
- 117 -
a) (3RS, 4РЗ)-4-[3-[(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-(трет.-бутоксикарбонил)-3-пиперидинон
Към разтвор на аминоалкохола, получен в пример 21(d) (434.1 mg, 2.0 mmol) в диметилформамид (5.0 mL) се добавят НОВТ (299.1 mg, 2.2 mmol), 3-(2-пиридил)фенилоцетна киселина от пример 33(c) (471.4 mg, 2.2 mmol) и EDC (422.5 mg, 2.2 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се излива в интензивно разбърквана смес от етилацетат, 10% натриев карбонат и наситен солен разтвор (по 100 mL от всеки) и сместа се разбърква 30 минути. Слоевете се разделят и водният слой се промива с пресен етилацетат (100 mL). Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. След колонна хроматография (силикагел, етилацетат) се получават 388 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 412.3 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-3-пиперидинол дихидрохлорид
Съединението от пример 85(a) се разтваря в 4N НО/диоксан (30 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа, като се наблюдава отделяне на газ с барботьор с минерално масло. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се суши азеотропно, като се получава съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващия етап:
MS (ES + ) 312.3 (МН + ).
- 118 -
c) (3RS, 4Р8)-4-[3-[(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[(28)-4- метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинол
Към разтвор на CBZ-левцин (144.6 mg, 0.55 mmol) в диметилформамид (4.0 mL) се добавят съединението от пример 85(b) (0.45 mmol), DIEA (137 UL, 0.99 mmol), НОВТ (73.1 mg, 0.54 mmol) и EDC (106.1 mg, 0.55 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се излива в интензивно разбърквана смес от етилацетат, 10% натриев карбонат и наситен солен разтвор (по 50 mL от всеки) и сместа се разбърква 1 час. Слоевете се разделят и водният слой се промива с пресен етилацетат (50 mL). Събраните органични слоеве се промиват с 10% натриев карбонат и с наситен солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират, при което се получава съединението, посочено в заглавието, което се използва директно в следващия етап без допълнително пречистване:
MS (ES + ) 559.3 (МН + ).
d) 4-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[ (28)-4-метил-2[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 85(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 557.3 (МН + ).
ПРИМЕР 86
Получаване на 4-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино1-1-[ (2S)-4метил-2-[[2-(пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиперидинон
- 119 -
a) (3RS, 4Р5)-4-[3-[(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[(28)-4- метил-2-[[ (2-пиридинилметоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 85(c), но се замести CBZ-левцинът с М-(2-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 560.3 (МН + ).
b) 4-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ 2(пиридинилметоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 80(b), но се използва съединението от пример 86(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 558.2 (МН + ).
ПРИМЕР 87
Получаване на 4-[[М,'-(2-фенилацетил)-1--левцинил]амино]-1[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-З-п и роли динол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с фенилоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 567 (МН + ).
b) 4-[[ М-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (23)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-З-п и роли д и нон
- 120 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 87(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 565 (МН + ).
ПРИМЕР 88
Получаване на 4-[[М<'-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино1пентил]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 46(h), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 547 (MPT).
ПРИМЕР 89
Получаване на 4-[ (Ь-левцинил)амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ (бенз ило кс и карбон ил)] амино] пентил]-3-пиролидинон хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 46(i), но се използва съединението от пример 88, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 447 (МН + ).
ПРИМЕР 90
Получаване на 4-[[М<'-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино11-[(25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)1амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М''-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 [ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиро лидинол
- 121 Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с хиналдинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 604 (МН + ).
Ь) 4-[[М''-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 90(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 602 (МН + ).
ПРИМЕР 91
Получаване на 4-[[М|'-(пипероникарбонил)-1-левцинил]амино]-1[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] ами но] пентил]-З-п иролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1[ (23)-4-метил-2-[[ (бензило кси карбонил)] ами но] пентил]-З-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 597 (МН + ).
b) 4-[[ М-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 91(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 122 MS (ES + ) 595 (MH + ).
ПРИМЕР 92
Получаване на 4-[[ М“-(4-флуоообензоил)-Е-левцинил1амино]-1L(2S)-4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М'‘-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзило кси карбонил)] амино] пентил]-З-п иролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 4-флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 571 (МН + ).
b) 4-[[ N-(4-флуоробензоил)-L-левцинил] ами но]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 92(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 569 (МН + ).
ПРИМЕР 93
Получаване на 4-[[М-(2-пиридилкарбонил)-L-левцинил]амино]1-[(25)-4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]- 3-пиролидинон
- 123 -
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М''-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 [ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбон ил)] ами но] пентил]-3-пи ролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(j), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с пиколинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 554 (МН + ).
b) 4-[[ М|(-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 93(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 552 (МН + ).
ПРИМЕР 94
Получаване на 4-[[№-(2-нитоо-(х-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ (б ензилокс икарбо нил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[1\11‘-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(j) (250 mg,
0.48 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят последователно
TEA (0.23 mL, 1.68 mmol) и 2-нитро-сс-толуенсулфонилхлорид (119 mg, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 95 mg от съединението, посочено в заглавието:
- 124 MS(ES + ) 648 (MH + ).
b) 4-[[ 1\Г<-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_-левцинил]-амино]-1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 94(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 646 (МН + ).
ПРИМЕР 95
Получаване на 4-[[М''-(8-хинолинсулфонил)-1_-левцинил]-амино]1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[1\Г-(8-хинолинсулфонил)-1_-левцинил]-амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(j) (274 mg, 0.53 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят последователно TEA (0.26 mL, 1.84 mmol) и 8-хинолинсулфонилхлорид (125 mg, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 95 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 640 (МН + ).
b) 4-[[ М''-(8-хинолинсулфонил)-Е-левцинил]-амино]-1 -[ (2S)-4-Meтил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
- 125 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 95(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 638 (МН + ).
ПРИМЕР 96
Получаване на 4-[[1\Г-(2-нафтилкарбонил)-!_-левцинил]аминометил1-1-[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиоолидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(e-j), но се заместят, съответно, BOC-L-левцинът с 1М-СН3-М-ВОС-1_-левцин и 3-изохинолинкарбоксилната киселина с нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 617 (МН + ).
b) 4-[[ N-(2-нафтил карбон ил)-1_-ле в цинил] ами ном етил]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 96(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 615 (МН + ).
ПРИМЕР 97
Получаване на 4-[[М-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1-[(25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
- 126 -
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М'<-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бен зилокс и карбо нил)] ами но] пентил]-З-п иролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(e-j), но се заместят, съответно, N-BOC-L-левцинът с М-СН3-М-ВОС-1_-левцин и 3-изохинолинкарбоксилната киселина с хиналдинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 616 (МН + ).
b) 4-[[ М1!-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1 [ (2S)-4-м ет ил-2-[ [ (бен зилокс икарбонил)] амино] пентил]-3-пи ролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 97(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 614 (МН + ).
ПРИМЕР 98
Получаване на 4-[[ М-(фенилаиетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
а) 1-бензилоксикарбонил-1,2,3,6-тетрахидропиридин
Към разтвор на 1,2,3,6-тетрахидропиридин (5.4 д, 65 mmol) в метиленхлорид (200 mL) се прибавят последователно, на капки, при температура 0°С, TEA (10 mL, 71.5 mmol) и бензилхлороформиат (9.8 mL, 68.3 mmol) в метиленхлорид (50 mL). Реакционната смес се разбърква при температура 0°С в продължение на 1 час и при стайна температура още 1 час, след което се разрежда с метиленхлорид, промива се с 1N HCI, с вода и с
- 127 наситен солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се хроматографира (40:60 СН2С12 : хексан), при което се получават 8.0 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 218 (МН + ).
b) 1-бензилоксикарбонил-3,4-епоксипиперидин
Към разтвор на съединението, получено в пример 98(a) (8.0 д, 36.9 mmol), в метиленхлорид (200 mL) се добавя т-СРВА (19 д, 111 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира и се филтрува с петролев етер. Органичният слой се промива трикратно с наситен калиев карбонат, вода, наситен солен разтвор и се суши над магнезиев сулфат, концентрира се като се получава бистро безцветно масло, което се използва директно в следващия етап.
MS(ES + ) 256 (M + Na).
c) 1-бензилоксикарбонил-3-хидрокси-4-азидопиперидин
Към разтвор на съединението от пример 98 (b) (8.6 д, 36.9 mmol) в метанол.вода (200 mL от 8:1 разтвор) се добавят амониев хлорид (4.0 д, 73.8 mmol) и натриев азид (4.8 д, 73.8 mmol). Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на три часа, след което се концентрира, разрежда с етилацетат и се промива последователно с буфер с рН = 4, с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието:
- 128 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) 7.35 (m, 5Н), 5.1 (s, 2Н), 4.2 (m, 1 Η),
3.4 (m, 1 Η), 2.3-2.9 (m, 6Η).
d) 1-бензилоксикарбонил-3-хидрокси-4-аминопиперидин
Към разтвор на съединението от пример 98 (с) (10 д, 36.9 mmol) в метанол (200 mL) се добавят последователно триетиламин (15.4 mL, 110.7 mmol) и 1,3-пропантиол (11.0 mL, 10.7 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение пречиства се чрез илацетат) като се на една нощ, след което се концентрира, колонна хроматография (20:80 метанол : ет получават 3 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + )
251 (МН + )
e) (3RS, 4RS)-4-[[ М''-(трет.-бутоксикарбонил)<-левцинил]ами- но]-1-бензилоксикарбонил-3-пиперолидинол
Към разтвор на съединението от пример 98 (d) (3.0 g, 12 mmol) в метиленхлорид (300 mL) се добавят BOC-L-левцин (3.1 д, 12.6 mmol), НОВТ (1.7 д, 12.6 mmol) и EDC (2.8 д, 15 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се разрежда с метиленхлорид и се промива с 0.5 N HCI, с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 метанол : метиленхлорид) дава 4.8 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 464 (МН + ).
f) (3RS, 4RS)-4-[[ М '-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]ами- но]-3-пиперидинол
- 129 Към разтвор на съединението от пример 98 (е) (3 д, 6.47 mmol) в метанол:етилацетат (100 mL от разтвор 1:2) се добавя Pd/C. Сместа се разклаща на хидрогенатор на Пар при налягане приблизително 45 psi в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, при което се получават 2 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 330 (МН + ).
g) (3RS, 4RS)-4-[[ №'-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]ами- но] -1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 98 (ΐ) (1.6 g, 4.86 mmol) в метиленхлорид (200 mL) се добавя CBZ-левцинал (1.8 д, 7.29 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (2.1 д, 9.72 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, след което се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 метанол : метиленхлорид) дава 2 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 563 (МН + ).
h) (3RS, 4RS)-4-[ (Е-левцинил)амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол хидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 98 (д) (2 д, 3.6 mmol) в метанол (50 mL) се добавя 4М HCI в диоксан (50 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в
- 130 продължение на една нощ, след което се концентрира като се получават 2.2 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 463 (МН + ).
i) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4мет ил-2-[[(бензилоксикарбон ил)] амино] пентил]-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 98(h) (337 mg, 0.63 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят TEA (0.22 mL,
1.58 mmol), следвано от фенилоцетна киселина (90 mg, 0.66 mmol), EDC (151 mg, 0.78 mmol) и HOBT (89 mg, 0.66 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 273 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 581 (МН + ).
j) 4-[[ 1\Г-(фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
Към разтвор на съединението от пример 98(i) (270 mg, 0.46 mmol) в диметилсулфоксид (2.5 mL) се добавят TEA (0.39 mL, 2.8 mmol) и пиридинов комплекс със серен триоксид (223 mg, 1.4 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 час, след което се разделя между етилацетат и наситен натриев хидрогенкарбонат. Органичният слой се промива с наситен солен разтвор и се суши над натриев сулфат, концентрира се и остатъкът се хроматографира (5% СН3ОН/СН2С12) като се получават 220 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 579 (МН + ).
- 131 ПРИМЕР 99
Получаване на 4-[[М'1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикаобонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М<1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцин
ил] ами но] -1 -трет.-бутокси карбон ил-3-п и пери динол
Към разтвор на аминоалкохола, получен в пример 21(d) (320 mg, 1.48 mmol) в метиленхлорид (20.0 mL) се добавят N-(4пиридилметоксикарбонил)-Е-левцин (415 mg, 1.85 mmol), НОВТ (210 mg, 1.55 mmol) и EDC (355 mg, 1.85 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с метиленхлорид и се промива с 0.5N HCI, с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (10:90 метанол : метиленхлорид) дава 573 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 465 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил] амино] -3-пиперидинолдихидрохлорид
Към разтвор на съединението, получено в пример 99(a) (570 mg, 1.22 mmol) в метанол (10 mL) се добавя 4М HCI в диоксан (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира и се получават 536 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 365 (ΜΗ*).
- 132 -
c) (3RS, 4RS)-4-[[ 1\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцин- ил]амино]-1-[(2в)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 46(h), но се използва съединението от пример 99(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 598 (МН + ).
d) 4-[[ М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пен-тил]-3пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 99(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 100
Получаване на 4-[[М'|-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левиинил]амино]-1 -[ (2Н)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-пипери динон
a) (3RS, 4П8)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(2В)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 99(c), но се замести CBZ-L-левциналът с CBZ-D-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 598 (МН + ).
- 133 b) 4-[[ Ν'- (4-пи ридинилметокс и карбонил)-L-левцинил] ами но] -1 [ (2И)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 100(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 101
Получаване на 4-[[Ν<(-(φенилацетил)2L-левцинил]аминο]-1 -[(2R)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4Р5)-4-[[^'-(фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1-[(2Р)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 98(g-i), но се замести CBZ-L-левциналът с CBZ-D-левцинал, се получава съеди
нението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 581 (МН + ).
Ь) 4-[[ ^'-(фенилацетил)-L-левцинил] ами но]-1 -[ (2В)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-З-пипери динон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 101(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 579 (МН + ).
ПРИМЕР 102
- 134 Получаване на 4-[[ М'(-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1 [ (2П)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4РЗ)-4-[[М“-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1[ (2R)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пипе ридинол
Като се следва процедурата от пример 98(g-i), но се за-
местят, съответно, CBZ-L-левциналът с CBZ-D-левцинал и фенилоцетната киселина с 4-имидазолоцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 571 (МН + ).
Ь) 4-[[ М-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2R)-4-Meтил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 102(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 570 (МН + ).
ПРИМЕР 103
Получаване на 4-[[М<(-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1 [ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиперидинол
- 135 Като се следва процедурата от пример 98(g-i), но се замести фенилоцетната киселина с 4-имидазолоцетна киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 571 (МН + ).
b) 4-[[ М'(-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)^-метил-г-[[(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 103(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 570 (МН + ).
ПРИМЕР 104
Получаване на 4-[[Nl(-(4-пиридинилкарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил) ]амино]пентил]-3пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М-(4-пиридинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[ (25)-4-метил-2-[[ (бен зилокс и карбон ил)] ами но] пентил]-З-п иперидинол
Като се следва процедурата от пример 98(g-i), но се замести фенилоцетната киселина с изоникотинова киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 568 (МН + ).
b) 4-[[ N-(4-пиридинил карбон ил)-1_-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 103(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 136 MS (ES + ) 566 (MH + ).
ПРИМЕР 105
Получаване на 4-[[М'<-(трет,-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 98(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 462 (МН + ).
ПРИМЕР 106
Получаване на 4-[[М'(-(8-хинолинсулфонил)-1--левцинил]амино]1-(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[ (1_-левцинил]амино]-1 -(бензилоксикарбонил)-Зпиперидинол хидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 98(e) (1.5 д, 3.2 mmol) в метанол (10 mL) се добавя 4М HCI в диоксан (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира и се получава 1 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 364 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М1,-(8-хинолинсулфонил)-Е-левцинил]-амино]-1 (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 106(a) (250 mg, 0.63 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят TEA (0.22 mL,
1.58 mmol) и след това 8-хинолинсулфонилхлорид (150 mg, 0.66 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на ре
- 137 - акцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 250 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 555 (МН + ).
с) 4-[[ М“-(8-хинолинсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(к), но се използва съединението от пример 106(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 553 (МН + ).
ПРИМЕР 107
Получаване на 4-[[ М,|-(4-пиридинилацетил)-Ь-левцинил]амино]-1(бензилоксикарбонил)-З-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[М''-(4-пиридинилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 (бензилоксикарбонил)-З-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 106(a) (250 mg, 0.63 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят TEA (0.31 mL, 2.2 mmol) и след това 4-пиридилоцетна киселина, хидрохлорид (89 mg, 0.66 mmol), EDC (151 mg, 0.78 mmol) и HOBT (89 mg, 0.66 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 213 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 483 (МН + ).
b) 4-[[М''-(4-пиридинилацетил)-Е-левцинил]амино]-1-(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
-138Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 107(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 481 (МН + ).
ПРИМЕР 108
Получаване на 4-[[Ми-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1(бензилоксикарбонил)-З-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(4-имидазолацетил)-Е-левцинил]амино]-1 (бензилоксикарбонил)-З-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 106(a) (250 mg, 0.63 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят TEA (0.22 mL,
1.58 mmol) и след това 4-имидазолоцетна киселина, (107 mg, 0.66 mmol), EDC (151 mg, 0.78 mmol) и НОВТ (89 mg, 0.66 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 213 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 472 (МН + ).
b) 4-[[ 1\Г'-(4-имидазолацетил)ж-левцинил]амино]-1 - (бен зилокс икарбонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 108(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 470 (МН + ).
- 139 ПРИМЕР 109
Получаване на 4-[[М<(-(4-пиридинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(4-пиридинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинол
Към разтвор на съединението от пример 106(a) (100 mg, 0.25 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавят TEA (0.05 mL, 0.38 mmol) и след това изоникотинова киселина (33 mg, 0.26 mmol), EDC (60 mg, 0.31 mmol) и HOBT (35 mg, 0.26 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 100 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 469 (МН + ).
b) 4-[[ М-(4-пиридинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -(бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 109(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 467 (МН + ).
ПРИМЕР 110
Получаване на 1-бензил-4-[[М'<-(3-изохинолинилкарбонил)-Е-левцинил] амино]-3-пи роли динон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М‘'-(трет.-бутоксиоксикарбонил)-Елевцинил] ами но]-З-п ироли динол
- 140 Към разтвор на съединението от пример 46(f) (2 д, 6.34 mmol) в метиленхлорид (100 mL) се добавя бензалдехид (0.82 mL, 7.6 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (3.36 д, 15.9 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН/СН2С12) дава 2 g от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 406 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-1-6eH3HA-4-[ (Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол дихидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 110(a) (2 д, 4.9 mmol) в метанол (20 mL) се добавя 4М HCI в диоксан (20 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира и се получава 1.4 g от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 306 (МН + ).
c) (3RS, 4РЗ)-1-бензил-4-[[М-(3-изохинолинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 110(b) (250 mg, 0.66 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.23 mL, 1.65 mmol), следвано от 3-изохинолинкарбоксилна киселина (132 mg, 0.69 mmol), EDC (158 mg, 0.82 mmol) и HOBT (94 mg, 0.69 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и
- 141 колонна хроматография (5% CH3OH/CH2CI2) се получават 180 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 461 (МН + ).
d) 1-бензил-4-[[ N-(3-и зох и нол и нил карбон ил)-1_-левци нил] ами- но]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 110(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 459 (МН + ).
ПРИМЕР 111
Получаване на 1-бензил-4-[[М-(3.4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3-пиоолидинон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М‘!-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцин- ил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 3,4-дихлоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 478 (МН + ).
b) 1-бензил-4-[[ М”-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 111(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 476 (МН + ).
- 142 ПРИМЕР 112
Получаване на 1-бензил-4-[[М1<-(2-нафтилкарбонил)-Ь-левцинил1аминометилЬЗ-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(трет.-бутоксиоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(e), но се замести BOC-L-левцинът с П-СН3-ВОС-Ь-левцина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 464 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-1 -бензил-4-[ (1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(f), но се използва съединението от пример 112(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 330 (МН + ).
c) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М'‘-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(а-с), но се използва съединението от пример 112(b) и се замести 3изохинолинкарбоксилната киселина с 2-нафтоена киселина се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474 (МН + ).
d) 1-бензил-4-[[ N ”-(2-нафтил карбон ил)-1_-ле в цинил] -ами ном етил ]-3-пиролидинон
- 143 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 112(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 472 (МН + ).
ПРИМЕР 113
Получаване на 1-бензил-4-[[М'(-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-1-бензил-4-[[М“-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 112(c), но се замести нафтоената киселина с хиналдинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 475 (МН + ).
b) 1 -бензил-4-[[ М''-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 113(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 473 (МН + ).
ПРИМЕР 114
Получаване на 1-бензил-4-[[М|<-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил] амино]-З-п иролидинон
a) (3RS, 4И5)-1-бензил-4-[[ М-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил] амино] -3-пиролидинол
- 144 Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с хиналдинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 461 (МН + ).
Ь) 1 - бензил-4-[[ 1\Г-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 114(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 459 (МН + ).
ПРИМЕР 115
Получаване на 1-бензил-4-[[ М(<-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил] амино]-3-пироли динон
a) (3RS, 4Р8)-1-бензил-4-[[ N-(пи перон ил карбо нил)-L-ле в ци нил] амино]-3-пироли динол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с пиперонилова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 454 (МН + ).
b) 1-бензил-4-[[ N-(пи перонилкарбонил)-1_-левцинил] ами но]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 115(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 452 (МН + ).
- 145 ПРИМЕР 116
Получаване на 1-бензил-4-ИГ\Г-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил1амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-1-бензил-4-[[М''-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 4-флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 428 (ΜΗ').
b) 1 - бензил-4-[[ М-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 116(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 426 (МН + ).
ПРИМЕР 117
Получаване на 1-бензил-4-[[М<(-(6-хидрокси-2-нафтилкарбонил)1_-левцинил1амино1-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-6eH3HA-4-[[ М-(6-хидрокси-2-нафтилкарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 6-хидрокси-2нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 476 (МН + ).
- 146 b) 1-бензил-4-[[М<!-(6-хидрокси-2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 117(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474 (МН + ).
ПРИМЕР 118
Получаване на 1-бензил-4-[[Ма-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино1-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1 -бензил-4-[[М''-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 460 (МН + ).
b) 1-бензил-4-[[ М-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]-амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 118(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 458 (МН + ).
ПРИМЕР 119
Получаване на 1-бензил-4-[[М|(-(6-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
- 147 -
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М''-(6-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил] амино]-З-п и роли динол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 6-хинолинкарбоксилна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 461 (МН + ).
b) 1 - бензил-4-[[ М'‘-(6-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]-амино]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 119(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 459 (МН + ).
ПРИМЕР 120
Получаване на 1-бензил-4-[[М''-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1 -бензил-4-[[ЬГ-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 4-имидазолоцетна киселина, хидрохлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 414 (МН + ).
b) 1-бензил-4-[[ М-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
148
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 120(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 412 (МН + ).
ПРИМЕР 121
Получаване на 1-бензил-4-[[М'(-(4-пиридинилкарбонил)-1--левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4ИЗ)-1-бензил-4-[[ М'‘-(4-пиридинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с изоникотинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 411 (МН + ).
b) 1 -бензил-4-[[ М“-(4-пиридинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 121(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 409 (МН + ).
ПРИМЕР 122
Получаване на 4-[[М',-(трет.-бутоксикаобонил)-1_-левцинил1амино]-1-бензилоксикаобонил-3-пиоолидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 46(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 448 (МН + ).
- 149 ПРИМЕР 123
Получаване на 4-[[М''-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2В)-4-метил-2-Н (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4ВЗ)-4-[[М”-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[(2В)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(h), но се използва съединението от пример 47(b) и се замести CBZ-левциналът с CBZ-D-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 584 (МН + ).
b) 4-[[ N“-[ (4-пи ридинилметокси) карбонил]-L-левцинил] ами но]-1 [ (2В)-4-метил-2-[[ (бен зило кси карбон ил)] ами но] пентил]-3-пи ролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 123(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 582 (МН + ).
ПРИМЕР 124
Получаване на 4-[[№-[(4-пиридинилметокси)каобонил]-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ (трет ,-бу то кси карбонил)] амино] пентил]-З-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-4-[[М''-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[[(трет.-бутоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
- 150 Като се следва процедурата от пример 123(a), но се замести CBZ-D-левциналът с BOC-L-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 550 (МН + ).
b) 4-[[ N-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1[(25)-4-метил-2-[[(трет.-бутоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 124(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 548 (МН + ).
ПРИМЕР 125
Получаване на __4ДЬГ -[ (4-пиридинилметокс и) карбонил]-L-левцинил]амино]-1 -[(2S)-4-метил-2-(амино)пентил]-3-пиролидинон ди-хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 46(i), но се използва съединението от пример 124(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 448 (МН + ).
ПРИМЕР 126
Получаване на 4-[[М<1-[(2-метилпропокси)карбонил1-1_-левцинил]амино]-1-[(25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[(М-[(2-метилпропокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
- 151 Към разтвор на съединението от пример 46(i) (274 mg, 0.53 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.26 mL, 1.84 mmol) и след това изобутилхлороформиат (0.075 mL, 0.55 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 78 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 549 (МН + ).
b) 4-[[ N“-[ (2-метилпропокси) карбонил]-L-левци нил]-амино]-1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 126(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 547 (МН + ).
ПРИМЕР 127
Получаване на 4-[[№-[(метилам и но) тиокарбо н ил] - L-левци нил] амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-п иролид и нон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N-[ (метиламино)тиокарбонил]-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил] -З-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(i) (250 mg, 0.48 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.14 mL, 1 mmol) и след това метилизотиоцианат (0.03 mL, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хро
- 152 матография (10% CH3OH/CH2CI2) се получават 59 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 522 (МН + ).
Ь) 4-[[М<<-[(метиламино)тиокарбонил]-1_-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 127(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 520 (МН + ).
ПРИМЕР 128
Получаване на 4-[[Ν<ί-[(фенилметиламино)карбонил]-Е-левцинил] амино]-1-[ (25)-4-метил-2-П (бензилокс икарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N-[ (фенилметиламино)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-п и роли динол
Към разтвор на съединението от пример 46(i) (250 mg,
0.48 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.14 mL, 1 mmol) и след това бензилизоцианат (0.06 mL, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 59 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 582 (МН + ).
- 153 b) 4-[[ N-[ (ф енил метиламин о)карбо нил ]-1_-левцинил] ами ho]-1 [(2S)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 128(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 580 (МН + ).
ПРИМЕР 129
Получаване на 4-[[М“-[(3.4-дихлорофениламино)карбонил]-1_левцинил] амино]-1 -[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикаобонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р§)-4-[[М<(-[(3,4-дихлорофениламино)карбонил]-1_-левцинил]амина]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 46(i) (250 mg, 0.48 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.14 mL, 1 mmol) и след това 3,4-дихлорофенилизоцианат (95 mg, 0.5 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 240 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 636 (МН + ).
b) 4-[[ N(<-[ (3,4-дихлорофениламино)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2Б)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон
- 154 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 129(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 634 (МН + ).
ПРИМЕР 130
Получаване на 1-бензил-4-[[М''-(3.4-дихлорофениламино)-1_-левцинил] амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ 1М-(3,4-дихлорофениламино)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 110(b) (250 mg, 0.66 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.19 mL, 1.3 mmol) и след това 3,4-дихлорофенилизоцианат (130 mg, 0.69 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 240 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 493 (МН + ).
b) 1 -бензил-4-[[ М‘'-(3,4-дихлорофениламино)-Е-левцинил]амино]3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 130(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 491 (МН + ).
ПРИМЕР 131
- 155 Получаване на 4-[[М'(-(1.2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)L-левцинил] амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (р-толуенсулфонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)-Елевцинил]амино]-1-[ (23)-4-метил-2-аминопентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 65(a) (2.2 д, 3.6 mmol) в метанол:етилацетат (200 mL от разтвор 1:2) се прибавят 10% Pd/C. Сместа се разклаща на хидрогенатор на Пар в продължение на 2 часа при приблизително налягане 40 psi. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, при което се получават 1.73 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-4-[[N(<-(1,2,3,4-TeTpaxnflpo-6-XHHOAHHKap6oHHA)-Lлевцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[(р-толуенсулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 131(a) (300 mg, 0.63 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавя TEA (0.1 mL, 0.69 mmol) и след това р-толуенсулфонилхлорид (127 mg, 0.66 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 260 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 628 (МН + ).
c) 4-[[ N'-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(2S)-4-метил-2-[ (р-толуенсулфонил)амино]пентил]- 3пиролидинон
- 156 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 131(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 626 (МН + ).
ПРИМЕР 132
Получаване на 4-[[Ма-(1.2,3.4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)1_-левцинил]амино]-1-[(25)-4-метил-2-[(аиетил)амино]пентил]-3пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N‘'-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)-1левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[ (ацетил) ами но] пентил]-3пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 131(b), но се замести р-толуенсулфонилхлоридът с ацетилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 516 (МН + ).
b) 4-[[ N“-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[ (ацетил)амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 132(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 514 (МН + ).
ПРИМЕР 133
Получаване на 4-[[ М11-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 [(25)-4-метил-2-[ (аиетил)амино]пентил]-3-пиролидинон
- 157 -
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1- [ (28)-4-метил-2-аминопентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 92(a) (1.9 д, 3.3 mmol) в метанол:етилацетат (200 mL от разтвор 1:2) се прибавят 10% Pd/C. Сместа се разклаща на хидрогенатор на Пар в продължение на 2 часа при приблизително налягане 45 psi. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, при което се получават 1.2 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 473(МН + ).
b) (3RS, 4Р5)-4-[[М''-(4-флуоробензоил)-Ц-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[ (ацетил)амино] пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 133(a) (250 mg, 0.57 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавя TEA (0.1 mL, 0.63 mmol) и след това ацетилхлорид (0.04 mL, 0.6 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 190 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 479 (МН + ).
c) 4-[[ N-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (23)-4-метил-
2-[ (ацетил)амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 133(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 477 (МН + ).
- 158 -
ПРИМЕР 134
Получаване на 4-[[М1'-(4-флуоробензоил)-1-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[ (р-толуе нсулфо нил) ами но] пентил]-3-пи роли динон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 - [(28)-4-метил-2-[ (р-толуенсулфонил)амино] пентил]-З-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 133(b), но се замести ацетилхлоридът с р-толуенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 591 (МН + ).
b) 4-[[ М-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (23)-4-метил-
2-[ (р-толуенсулфонил)амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 134(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 589 (ΜΗ*).
ПРИМЕР 135
Получаване на 4-[[М|(-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[(23)-4-метил-2-[(метансулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Н8)-4-[[М''-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[(метансул фон ил )амино] пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 133(b), но се замести ацетилхлоридът с метансулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 515 (ΜΗ*).
- 159 b) 4-[[ М‘'-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-
2-[(метансулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 135(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 513 (МН + ).
ПРИМЕР 136
Получаване на 4-[[М<<-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[ (25)-4-метил-2-[ (а-т олу е нсулфо нил) ами но] п е нтил]-3-пи роли динон
a) (3RS, 4НЗ)-4-[[М-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[(2в)-4-метил-2-[(а-толуенсулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 133(b), но се замести ацетилхлоридът с α-толуенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 591 (МН + ).
b) 4-[[№'-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-
2-[(а-толуенсулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 135(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 589 (МН + ).
ПРИМЕР 137
Получаване _н а 1-(2-фенетил)-4-[[М'-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
- 160 -
a) (3RS, 4П8)-1-(2-фенетил)-4-[[М‘'-(трет.-бутоксикарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(a), но се замести бензилалдехидът с фенилацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 420 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-1-(2-фенетил)-4-[ (1_-левцинил)амино]-3-пиролидинол хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 110(b), но се използва съединението от пример 137(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 320 (МН + ).
c) (3RS, 4RS)-1-(2-фенетил)-[[ 1М-(4-флуоробензоил)-1_-левцин- ил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 110(c), но се замести 3-изохинолинкарбоксилната киселина с 4-флуоробензоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 442 (МН + ).
d) 1 -(2-фенетил)-[[ М,(-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил] амино]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(кс), но се използва съединението от пример 137(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 440 (МН + ).
- 161 -
ПРИМЕР 138
Получаване на 1-(2-фенетил)-4-[[1\1'<-(2-хинолинилкарбонил)-1_левцинил] амино]-З-п иролидинон
a) (3RS, 4RS)-1 - (2-фенетил)-4-[[ М''-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 137(c), но се замести 4-флуоробензоената киселина с хиналдинова киселина, се получава съе-динението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 475 (МН + ).
b) 1-(2-фенетил)-4-[[ М-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 138(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 473 (МН + ).
ПРИМЕР 139
Получаване__на__1 -(2-фен етил)-4-[[ М|(-(2-нафтил карбон ил)-!_-ле βοή нил] ами но]-3-пи роли ди нон
a) (3RS, 4RS)-1-(2-фенетил)-4-[[ М<<-(2-нафтилкарбонил)-к-левцинил] амино]-3-пи роли динол
Като се следва процедурата от пример 137(c), но се замести 4-флуоробензоената киселина с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474 (МН + ).
- 162 b) 1 -(2-фенетил)-4-[[ 1\Г'-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-
3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 139(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 472 (МН + ).
ПРИМЕР 140
Получаване на 1-(2-фенетил)-4-[[М''-((х-толуенсулфонил)-1-.-левци нил] ами но]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-(2-фенетил)-4-[[ М''-((/.-толуенсулфонил)-1_-лев- цинил] амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 131(b), но се използва съединението от пример 137(b) и се замести р-толуенсулфонилхлоридът с α-толуенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474 (МН + ).
b) 1 -(2-фенетил)-4-[[ М|<-(2-хинолинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 140(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 472 (МН + ).
ПРИМЕР 141
Получаване на 1-(2-фенетил)-4-[[М11-(2-нитро-(х-толуенсулфонил)-1_-левци нил] ами но]-3-пиролидинон
-163-
a) (3RS, 4RS)-1-(2-фенетил)-4-[[ Ν<!-(2-Ηπτρο -α-толуенсулфонил)1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 140(a), но се замести α-толуенсулфонилхлоридът с 2-нитро-а-толуенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 519 (МН + ).
b) 1-(2-фенетил)-4-[[М''-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_-левцинил] амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 141(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 517 (МН + ).
ПРИМЕР 142
Получаване на 4-[[ М-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1[ (25)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилкарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Н5)-4-[[М-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-
4-метил-2-(амино)пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 87(a) (1 д, 1.76 mmol) в метанол:етилацетат (200 mL от разтвор 1:2) се прибавят 10% Pd/C. Сместа се поставя на хидрогенатор на Пар в продължение на 2 часа при приблизително налягане 45 psi. Реакционната смес се филтрува през слой от целит с метиленхлорид и се концентрира, при което се получават 740 g от съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 433(МН + ).
- 164 -
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М'(-(2-фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (4-п и рид и нил карбо нил)] амино] пентил]-З-п иролидинол
Към разтвор на съединението от пример 142(a) (247 mg, 0.57 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя изоникотинова киселина (74 mg, 0.6 mmol) и след това EDC (137 mg, 0.7 mmol) и НОВТ (81 mg, 0.6 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 180 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES + ) 538 (МН + ).
c) 4-[[ М‘ -(2-фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (23)-4-метил-2[[(4-пиридинилкарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 142(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 536 (МН + ).
ПРИМЕР 143
Получаване на 4-[[М''-(2-фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(р-толуенсулфонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(2-фенилацетил)ж-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (р-толуенсулфонил)] ами но] пентил]-З-п и роли динол
Към разтвор на съединението от пример 142(a) (247 mg, 0.57 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.1 mL, 0.7 mmol) и след това р-толуенсулфонилхлорид (114 mg, 0.6 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията,
- 165 установено с ТСХ. След обработване на сместа и колонна хроматография (5% СН3ОН/СН2С12) се получават 300 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 587 (МН + ).
Ь) 4-[[ М-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2[[ (р-толуенсулфонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 143(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 585 (МН + ).
ПРИМЕР 144
Получаване на 4-[[ М<<-(2-фенилацетил)-Ь-левцинил]амино]-1 [ (25)-4-метил-2-[[ (4-имидазолацетил)1амино]пентил]-3-пиоолидинон
a) (3RS, 4Р8)-4-[[М'‘-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)4-метил-2-[[ (4-имидазолацетил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 142(b), но се замести изоникотиновата киселина с 4-имидазолоцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 541 (МН + ).
b) 4-[[М<,-(2-фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2[[ (4-им идазолацетил)] ами но] пентил]-З-п иролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 144(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 166 MS (ES + ) 539 (MH + ).
ПРИМЕР 145
Получаване на 4-[ (феноксибензоил)амино]-1-( (25)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р5)-4-[(4-феноксибензоил)амино]-1-[(23)-4-метил-2- [[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е-д), но се замести CBZ-левцинът с 4-феноксибензоена киселина в етап 1(e), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 546.3 (МН + ), 568.2 (M + Na).
b) 4-[ (4-феноксибензоил)амино]-1 -[ (2В)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 1(h), но се използва съединението от пример 145(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 544.2 (МН + ).
ПРИМЕР 146
Получаване на 1-бензил-4-[[ N-[(4-пиридинилметокси) карбонил]-L-левцинил] амино]-3-пиролид и нон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ N''-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (383 mg,
0.91 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавя TEA (0.25 mL,
1.81 mmol) и след това бензалдехид (0.11 mL, 1.1 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продъл- 167 жение на 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (423 mg, 2 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН/СН2С12) дава 210 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 441 (МН + ).
Ь) 1-бензил-4-[[М<<-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 146(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 439 (МН + ).
ПРИМЕР 147
Получаване на 1-(2-нафтилметил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4Р8)-1-(2-нафтилметил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 2-нафталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 491 (МН + ).
b) 1-(2-нафтилметил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинон
- 168 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 147(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 489 (МН + ).
ПРИМЕР 148
Получаване на 1-(3-цианобензил)-4-[[М,<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-1-(3-цианобензил)-4-[[ №-(4-пиридинилметокси- карбонил)-1_-левцинил] амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 3-цианобензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 466 (МН + ).
b) 1-(3-цианобензил)-4-[[М'1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 148(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 464 (МН + ).
ПРИМЕР 149
Получаване на 1-(3-амидобензил)-4-[[1\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-3-пиоолидинон
a) (3RS, 4Р8)-1-(3-амидобензил)-4-[[[\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левци нил] амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 148(a) (160 mg, 0.34 mmol) в диметилсулфоксид (4 mL) се добавя Н2О2 (0.5 mL)
- 169 и след това 29 mg калиев карбонат. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 1 час, след което се разрежда с етилацетат, промива се с вода и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 484 (МН + ).
Ь) 1-(3-амидобензил)-4-[[М*'-(4-пиридинилметокси-карбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 149(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 482 (МН + ).
ПРИМЕР 150
Получаване на 1-(3-нитробензил)-4-[[М,,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] ами но]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-(3-нитробензил)-4-[[ М-(4-пиридинилметокси- карбонил)-1_-левци нил] амино]-3-пи роли динол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 3-нитробензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 486 (МН + ).
b) 1-(3-нитробензил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 150(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 170 MS (ES + ) 484 (MH + ).
ПРИМЕР 151
Получаване на 1-(2-нитробензил)-4-[[М'(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-(2-нитробензил)-4-[[ М-(4-пиридинилметокси- карбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 2-нитробензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 486 (МН + ).
b) 1-(2-нитробензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Елевцинил] амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 151(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 484 (МН + ).
ПРИМЕР 152
Получаване на 1-(4-цианобензил)-4-[[ №-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино] -3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-(4-цианобензил)-4-[[ М|(-(4-пиридинилметоксикарбонил) -L-левцинил] ами но]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 4-цианобензалдехид, се получава съе-динението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 466 (МН + ).
- 171 b) 1-(4-цианобензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ьлевцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 152(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 464 (МН + ).
ПРИМЕР 153
Получаване на 1-(4-бромобензил)-4-[[М|,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-!_-левцинил] амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-(4-6poMo6eH3nA)-4-[[N,'-(4-nnpnflHHHAMeTOKcnкарбонил)-1_-левци нил] амино]-3-пи роли динол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 4-бромобензалдехид, се получава съе-динението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 520 (МН + ).
b) 1-(4-бромобензил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левцинил] ами но]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 153(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 518 (МН + ).
ПРИМЕР 154
Получаване__на 1-фенетил-4-[[М”-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левци нил] амино] -3-пиролидинон
a) (3RS, 4РБ)-1-фенетил-4-[[ №-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-левци нил] амино]-З-п и роли динол
- 172 Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с фенилацеталдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 455 (МН + ).
Ь) 1 - фенетил-4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 154(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 453 (МН + ).
ПРИМЕР 155
Получаване на 1-(3-аминобензил)-4-[[М(<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] ами но]-3-пиролидинон
Към съединението от пример 150(b) (20 mg, 0.04 mmol) в етанол (2 mL) се добавя SnCI2 (20 mg, 0.1 mmol) и след това натриев карбонат (8 mg, 0.08 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 454 (МН + ).
ПРИМЕР 156
Получаване на 1-(3-бензилоксибензил)-4-[[М|,-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ц-левцинил]амино1-3-пиоолидинон
- 173 -
a) (3RS, 4РЗ)-1-(3-бензилоксибензил)-4-[[N1'-(4-пиридинилметоксикарбонил) -L-ле вци нил] амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 3-бензилоксибензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 547 (МН + ).
b) 1-(3-бензилоксибензил)-4-[[№'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 156(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 545 (МН + ).
ПРИМЕР 157
Получаване на 1-(3-хидроксибензил)-4-[[П|,-(4-пиридинилметокс и карбон ил)-L-л е в ци н ил] ам и но]-З-п иролидинон
a) (3RS, 4Р5)-1-(3-хидроксибензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с 3-хидроксибензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 457 (МН + ).
b) 1-(3-хидроксибензил)-4-[[М,(-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-левцинил] амино]-З-п иролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 157(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
- 174 MS (ES + ) 455 (MH + ).
ПРИМЕР 158
Получаване на 1-етил-4-[[1\Г<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левиинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4НЗ)-1-етил-4-[[1\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (300 mg, 0.71 mmol) в диметилформамид (10 mL) се добавя бромоетан (0.06 mL, 0.85 mmol), натриев карбонат (393 mg, 2.84 mmol) и каталитично количество KI. Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира (20% СН3ОН :СН2С12), при което се получават 120 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 379 (МН + ).
b) 1 -етил-4-[[ Ν''-(4-π и ри д и нилметокс и карбонил)-L-левци нил] амино]-3-пи роли динон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 158(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 377 (МН + ).
ПРИМЕР 159
Получаване на 1-циклопропилметил-4-[[ М<(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левци нил] ами но]-З-п и роли динон
- 175 -
a) (3RS, 4RS)-1-циклопропилметил-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбон ил)-Е-левцинил] амино]-З-п иролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (300 mg, 0.71 mmol) в диметилформамид (10 mL) се добавя бромометилциклопропан (0.08 mL, 0.85 mmol), натриев карбонат (393 mg, 2.84 mmol) и каталитично количество KI. Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира (20% СН3ОН : СН2С12), при което се получават 120 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 405 (МН + ).
b) 1-циклопропилметил-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Елевцинил]амино]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 159(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 403 (МН + ).
ПРИМЕР 160
Получаване на 1-(2-М.М-диметиламиноетил)-4-[[М('-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-1-(2-М,М-диметиламиноетил)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (383 mg,
0.91 mmol) в етанол (10 mL) се добавя 2-диметиламиноетил- 176 хлорид, хидрохлорид (158 mg, 1.1 mmol), натриев карбонат (250 mg, 1.81 mmol) и каталитично количество KI. Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 6 часа, след което се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, концентрира се и се хроматографира (25% СН3ОН : СН2С12), при което се получават 150 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 422 (МН + ).
Ь) 1-(2-М,М-диметиламиноетил)-4-[[№'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-З-п иролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 160(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 420 (МН + ).
ПРИМЕР 161
Получаване на 1-(2-морфолиноетил)-4-[[М|(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1--левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4НЗ)-1-(2-морфолиноетил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 47(b) (400 mg, 0.95 mmol) в етанол (10 mL) се добавя М-(2-хлороетил)морфолин, хидрохлорид (194 mg, 1.1 mmol), натриев карбонат (525 mg, 3.8 mmol) и каталитично количество KI. Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене 6 часа, след което се разрежда с етилацетат, промива се с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев
- 177 сулфат, концентрира се и се хроматографира (10% СН3ОН : СН2С12), при което се получават 80 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 464 (МН + ).
Ь) 1-(2-морфолиноетил)-4-[[М'(-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-лев ци нил] ами но]-3-пи роли динон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 161(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 462 (МН + ).
ПРИМЕР 162
Получаване на 1 -(2-бромобензил)-4-[[Nll-(2-пиридинилметоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ Ми-(2-пиридинилметоксикарбонил)<-левцин- ил]амино]-3-пиролидинол дихидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 47(а-Ь), но се замести М-(4-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин с 1\1-(2-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцин се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 351 (МН + ).
b) (3RS, 4RS)-1-(2-бромобензил)-4-[[ М-(2-пиридинилметокси- карбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 162(b) (200 mg, 0.47 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавя TEA (0.08 mL, 0.57 mmol) и след това 3-бромобензалдехид (0.07 mL, 0.57 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна темпера- 178 тура в продължение на 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (120 mg, 0.57 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН/СН2С12) дава 210 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 521 (МН + ).
с) 1 - (2-6 ромобензил)-4-[ [ М'‘-(2-пири динилметокс и карбон ha)-Lлевцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 162(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 519 (МН + ).
ПРИМЕР 163
Получаване на 4-[[М'<-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил] амино]-1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикаобонил)1амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ №-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2Б)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с CBZ-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 584 (МН + ).
- 179 b) 4-[[ N-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентил] -3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 163(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 582 (МН + ).
ПРИМЕР 164
Получаване на 4-[[ Nu-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1 -[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил] пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[ (2 3)-4-метил-2-[[ (бенз ил оксикарбонил)] амин ом етил] пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 146(a), но се замести бензилалдехидът с М-метил-СВ7-левцинал, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 598 (МН + ).
b) 4-[[ N”-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амин ом етил] пентил]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 164(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 165
- 180 -
Получаване на 4-[[ 1\Г-[ (2-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[ (25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ N''-[ (2-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[ (2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 46(h), но се използва съединението, получено в пример 162(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 584 (МН + ).
b) 4-[[ N,(-[ (2-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 165(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 582 (МН + ).
ПРИМЕР 166
Получаване на 4-[[М|(-[(3-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[(25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-4-[[ М|1-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол дихидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 162(a), но се замести М-(2-пиридилметоксикарбонил)-1_-левцинът с 1\1-(3-пири- 181 дилметоксикарбонил)-1_-левцин, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 351 (МН + ).
b) (3RS, 4РЗ)-4-[[М'(-[(3-пиридинилметокси)карбонил]-1_-левцинил]амино]-1-[(25)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 165(a), но се използва съединението от пример 166(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 584 (МН + ).
c) 4-[ [ N ”-[ (3-пиридинил метокси) карбон ил ]-L-левци нил] ами но] -ΙΕ (2S)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 166(b), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 582 (МН + ).
ПРИМЕР 167
Получаване на 4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1 -[(23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон
a) (3RS, 4Р5)-4-[[М‘(-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]1-[(28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
- 182 Като се следва процедурата от пример 46(h), но се използва съединението, получено в пример 1(f), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 583 (МН + ).
Ь) 4-[[М'‘-[(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 167(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 581 (МН + ).
ПРИМЕР 168
Получаване на 4-[[Ма-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1 -[ (25)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбон ил)1амино]пентил]-3-пиролидинон
а) 1-трет.-бутоксикарбонил-транс-3-аминометил-4-хидроксипиролидин
Разтвор на съединението от пример 1(b) (2.3 д, 12.4 mmol) в метиламин (10 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, след което се концентрира, разрежда се с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (20% метанол : етилацетат) дава 424 mg от съединението, посочено в заглавието: MS(ES) 116 (МН + -Вос).
- 183 -
b) (3RS, 4RS)-4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцин- ил]аминометил]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 170(a) (420 mg, 1.94 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавят 1\1-(4-пиридилметоксикарбонил)Ш-левцин (545 mg, 2.04 mmol), HOBT (276 mg, 2.04 mmol) и EDC (446 mg, 2.33 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се разрежда с метиленхлорид и се промива с 0.5 N HCI, с наситен натриев хидрогенкарбонат, с вода и с наситен солен разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН/СН2С12) дава 600 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 465 (МН + ).
c) (3RS, 4RS)-4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)Ш-левцин- ил]аминометил]-3-пиролидинол дихидрохлорид
Към разтвор на съединението от пример 170(b) (600 mg,
1.3 mmol) в метанол (10 mL) се добавя 4М HCI в диоксан (10 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира и се получават 608 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 365 (МН + ).
d) (3RS, 4В5)-4-[[Г\Г-(4-пиридинилметоксикарбонил)Ш-левцинил]аминометил]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол
Към разтвор на съединението от пример 170(c) (325 mg, 0.74 mmol) в метиленхлорид (10 mL) се добавя TEA (0.21 mL, 1.49 mmol) и след това CBZ-левцинал (405 mg, 1.63 mmol).
- 184 Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа, след което се добавя натриев триацетоксиборохидрид (392 mg, 1.85 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с наситен натриев хидрогенкарбонат и с наситен солен разтвор, суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Колонна хроматография на остатъка (5:95 СН3ОН/СН2С12) дава 120 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 598 (МН + ).
е) 4-[[ N-(4-пи ри динилметоксикарбонил) -L-левцинил] амино метил] -1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 170(d), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 596 (МН + ).
ПРИМЕР 169
Получаване на 1-бензил-4-[[М<,-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_левцинил]амино]-3-пиоолидинон
a) (3RS, 4Р8)-1-бензил-4-[[М''-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_левцинил] амино]-З-п иролидинол
Към разтвор на съединението от пример 110(b) (500 mg,
1.32 mmol) в метиленхлорид (20 mL) се добавя TEA (0.64 mL,
4.62 mmol) и след това 2-нитро-о-толуенсулфонилхлорид (327 mg, 1.38 mmol). Реакционната смес се разбърква до завършване на реакцията, установено с ТСХ. След обработване на
- 185 сместа и колонна хроматография (10% СН3ОН/СН2С12) се получават 100 mg от съединението, посочено в заглавието:
MS(ES + ) 505 (МН + ).
Ь) 1 - бе нзил-4-[[ N-(2-нитро-а-толуенсул фон ил)-1_-ле в ци нил] амино]-3-пироли динон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 171(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 503 (МН + ).
ПРИМЕР 170
Получаване на 1-бензил-4-[[ М'(-(фенилсулфонил)-1--левцинил1амино]-3-пироли динон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М-(фенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 169(a), но се замести 2-нитро-а-толуенсулфонилхлоридът с бензенсулфонилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 446 (МН + ).
b) 1-бензил-4-[[ N-(фенил сулфон ил)-1_-ле в ци нил] ами но]-3- пи ролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 172(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 444 (МН + ).
ПРИМЕР 171
- 186 -
Получаване на 1 -бензил-4-[[ N'(-(a-TOAy е нсулфо нил)-L-левци нил] ами но]-З-п и роли динон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М-(а-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 169(a), но се замести 2-нитро-а-толуенсулфонилхлоридът с а-толуенсулфонилхлорид, се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 460 (МН + ).
b) 1 -бензил-4-[[ М''-(<*-толуенсулфонил)-L-левци нил] амино]-З-п иролидинон
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 173(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 458 (МН + ).
ПРИМЕР 172
Получаване на_!-бензил-4-[[N1'-(2-нафтилсулфонил)-L-левцинил]амино]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М‘'-(нафтилсулфонил)-Е-левцинил]- амино]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 169(a), но се замести 2-нитро-а-толуенсулфонилхлоридът с 2-нафталинсулфонилхлорид се получава съединението, посочено в заглавието: MS (ES + ) 496 (МН + ).
b) 1- бензил-4-[[N-(2-нафт ил сул фон ил)Т-левцин ил]амино]-3-пиролидинон
- 187 -
Като се следва процедурата от пример 46(к), но се използва съединението от пример 174(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 494 (МН + ).
ПРИМЕР 173
Получаване на 1-бензил-4-[[ М''-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-1-бензил-4-[[ М-(1_-левцинил)амино]-3-пиперидинол хидрохлорид
Като се следва процедурата от пример 98(g-h), но се замести CBZ-левциналът с бензалдехид, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 320.3 (МН + ).
b) (3RS, 4Р8)-1-бензил-4-[[М-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пипери динол
Като се следва процедурата от пример 98(i), но се замести фенилоцетната киселина с 2-нафтоена киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 474.1 (МН + ).
c) 1-бензил-4-[[ М‘'-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 176(c), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 472.3 (МН + ).
- 188 ПРИМЕР 174
Получаване на 1-бензил-4-[[ М'‘-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левиинил]-амино]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-1 -бензил-4-[[М-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 173(b), но се замести 2-нафтоената киселина с хиналдинова киселина, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 475.3 (МН + ).
b) 1 -бензил-4-[[ №-(2-х и нолинил карбонил)-L-левцинил] ами но]-3пиперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 177(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 473.3 (МН + ).
ПРИМЕР 175
Получаване на 1-бензил-4-[[М'<-(2-нафтилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиперидинон
a) (3RS, 4RS)-1 -бензил-4-[[ М''-(нафтилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиперидинол
Като се следва процедурата от пример 172(a), но се използва съединението от пример 173(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 510.3 (МН + ).
- 189 b) 1 -бензил-4-[[ N-(2-нафтилсулфонил)-1_-левци нил] амино]-З-п иперидинон
Като се следва процедурата от пример 98(j), но се използва съединението от пример 178(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 508 (МН + ).
ПРИМЕР 176
Получаване на 4-ИМ(‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбон ил)] ами но метил ]пентаноил]-3-пиролидинон
a) (3RS, 4РЗ)-4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1-[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол
Като се следва процедурата от пример 1(е-д), но се замести CBZ-левцинът в етапи 1(e) и 1(g) с Ν-ΜβτπΛ-ΟΒΖ-ΛβΒρπΗ, се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 625.3 (М + Н), 647.3 (M + Na).
b) 4-[[ №'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]-пентаноил]-3-пиролидинон
Като се следва процедурата от пример 3(b), но се използва съединението от пример 176(a), се получава съединението, посочено в заглавието:
MS (ES + ) 623.4 (M + H), 645.4 (M + Na).
ПРИМЕРИ 177-198
- 190 Следващите съединения се получават като се използват аналогични методи на тези, дадени подробно в примери 1-176.
ПРИМЕР НАИМЕНОВАНИЕ
177 (3RS,4RS)-4-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)ам и но] пентил] -1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилокс икарбонил) ]амино]пентаноил]-3-пиролидинон 4-[ (2S)-4-метил-2-[[(бенз илоксикарбонил)амино] пентил ]-1-[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)] амино] пентаноил]-З-п и роли динон
178 (3RS,4RS)-4-[[ 1\Г-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]ами- но]-1 -[2-[ (α-толу енсулфо нил) ами но] етил]-3-пи роли динол 4-[[ Н<<-(4-флуоробензоил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ 2-[(атолуенсулфонил)амино]етил]-3-пиролидинон
179 (3RS,4RS)-4-[[N''-(4^Ayopo6eH3OHA)-L-AeBLi1HHHA]aMM- но] -1 - бензоил-3-пиролидинол 4-[[ М-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 - бензоил-3-пиролидинон
180 (ЗРЗ,4РЗ)-4-[[№-(пиперонилкарбонил)-Ь-левцинил]- амино]-1 - бензоил-3-пиролидинол
- 191 181
182
183
184
185
4-[[ М(‘-(4-флуоробензоил)-Ь-левцинил]амино]-1 -бензоил-З-пиролидинон (3RS,4RS)-4-[[ N-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (4-флу оробензоил) ами но] етил]-З-п иролидинон
4-[[ N-(4-флуоробен зо ил)-1_-ле в ци нил] ами но]-1 -[ 2-[ (4флуоробензоил)амино]етил]-3-пиролидинол (3RS,4RS)-4-[[ М1,-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил] амино]-1 - бензоил-3-пиролидинол
4-[[ М“-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 бензоил-3-пиролидинон (3RS,4RS)-4-[[ N-(4-флу оробензоил)-L-ле в ци нил] амино]-!-[(28)-4-метил-2-[(4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинол
4-[[ N-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон литиева сол на 4-[[ М''-(4-карбоксибензоил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (23)-4-метил-2-[ (4-флуоробензоил)амино] пентил]-З-п иролидинон литиева сол на 1 -бензил-4-[[М-(4-карбоксибензоил)- 192 186
187
188
189
L-левци нил] амино]-3-пиролидинон (ЗН8,4Н8)-1-бензил-4-[[М''-[(4-карбоксиметил)бензоил]-L-левци нил] амино]-З-п иролидинол
1-бензил-4-[[М(<-[(4-карбоксиметил)бензоил]-Е-левци нил] ами но]-3-пиролидинон (3RS,4RS)-4-[[ N-[ (4-карбоксиметил)бензоил]-Е-левцинил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]-З-пиролидинол
4-[[ N('-[ (4-карбо кси метил) бензоил]-L-левци нил] амино]-!-[(28)-4-метил-2-[[(4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон (3RS,4RS)-1 -фенетил-4-[[ М-(2-амино-а-толуенсулфонил)-L-левци нил] ами но]-З-п иролидинол
1-фенетил-4-[[М'‘-(2-амино-а-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинон (ЗР8,4Р8)-4-[[1М-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиперидинол
4-[[ М-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиперидинон (3RS,4RS)-4-[[ №'-(2-хинолинкарбонил)-L-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиперидинол
190
- 193 191
192
193
194
4-[[ М-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -бензоил-3-пиперидинон (3RS,4RS)-4-[[ Г\Г-(3-изохинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиперидинол
4-[ [ Ν<(-(3-Π3θχ инолинкарбонил)-1_-левци нил] амино] -1 бензоил-3-пиперидинон (3RS,4RS)-4-[[ (2в)-4-метил-2-(бензил)окси]пентаноил]-1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентаноил]-З-п и пери динол
4-[[ (2в)-4-метил-2-(бензил)окси]пентаноил]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-
3- пиперидинон (ЗР8,4Р8)-4-[[3-(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1 -[3(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол
4- [[3-(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон (ЗР8,4РЗ)-4-[[1\Г-(р-трифлуорометанфенилсулфонил)L-левцинил] амино] -1 -[3-(2-пи ри дил) фенил ацетил]-3пиперидинол
4-[[М,(-(Р-трифлуорометанфенилсулфонил)-1_-левцинил] амино]-1 -[3-(2-п и ридил)фенилацетил]-З-пипери ди нон
- 194 195
196
197
198 (ЗРЗ,4П8)-4-[[М,(-(р-трифлуорометанфенилсулфонил)L-лев ци нил] амино] -1 -[3- (2-пиридил) фенилацетил]-3пиперидинол
4-[[ М-(р-трифлуорометанфенилсулфонил)-1_-левцинил] амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон (3RS,4RS)-4-[[ М''-(3,4-дихлорофенилсулфонил)-Ь-левци нил] амино] -1-[3-(2-пиридил) фенил ацетил]-З-п и перидинол
4-[[М-(3,4-дихлорофенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон *
(3RS,4RS)-4-[[ М-(метансулфон ил)-1_-левци нил] амино]-1 -[3-(2-пиридил) фенилацетил]-З-п и пери динол
4-[[ М11-(метансулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон (ЗРЗ,4Р8)-4-[[М''-(4-флуорофенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил) фенилацетил]-3-пиперидинол
4-[[ М-(4-флуорофенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]1 -[3-(2-пиридил) фенилацетил]-3-пиперидинон
Горното описание и примерите детайлно описват как да се получат и използват съединенията съгласно изобретението.
- 195 Но, настоящето изобретение не се ограничава до конкретните изпълнения, дадени по-горе, а включва всички техни модификации в обхвата на изобретението, определен от следващите претенции. Цитираните различни списания, патенти и други публикации принадлежат към предшестващото състояние на техниката.

Claims (26)

1. Инхибитори на цистеинпротеаза с обща формула (I) :
в която:
А е С(О) или СН(ОН);
R’ е
R2 е Н
Cj ,6алкил, С3.5циклоалкил-С0.5алкил,
Аг-С0.балкил,
НеЬС0.5алкил, RSC(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RINC(O)-,
R5R'NC(S)-, адамантил-С(О)-, или
R3
R е H, СЩдалкил, Аг-С0.далкил, или Не:-С0.далкил;
R'” е Н, С,.6алкил, С3_6циклоалкил-С0,далкил, Аг-С0.6алкил, или. Неt-Со_5алкил;
- 197 всяко R3 означава независимо Н, С2.6алкенил, С2.5алкинил, Het, Ar или С^алкил, евентуално заместен с OR1, SR’, NR'2, R'NC(O)OR5, CO2R', CO2NR’2, N(C = NH)NH2, Het или Ar;
R4 е H, С1.балкил, С3.6циклоалкил-С0.5алкил, Аг-С0.6алкил, HеНС0.5алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R’NC(O)-, R5R'NC(S)-, R'HNCH(R')C(O)-, ηλη.Η500(0)ΝΠ4ΌΗ(Η,)0(0)-;
всяко R5 означава независимо С3.5циклоалкил-С0.5алкил, Аг-С0.далкил, НеНС0.6алкил, Аг-С0.6алкокси, НеНС0.6алкокси или С^алкил, евентуално заместен с OR*, SR', NR^, RZNC(O)OR5, CO2R', CO2NR'2, N(C = NH)NH2, Het или Ar;
R6 е H, С^алкил, Аг-С0.еалкил, или НеОС0.балкил и R7 е
Н, С^алкил, С3.6циклоалкил-С0.балкил, Аг-С0.5алкил, НеОС0.0алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5RzNC(O)-, R5R'NC(S)-, R;HNCH(R')C(O)-, или Η5ΟΟ(Ο)ΝΗ’ΟΗ(Η')Ο(Ο)-; или R6 и R7 са свързани така, че образуват пиролидинов, пиперидинов или морфолинов пръстен;
всяко R' независимо означава Н, С^алкил, Аг-С0.6алкил, или НеНС0.5алкил;
R’ е Н, С^далкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С0.6алкил, или НеНС0.5алкил;
Y е проста връзка или 0;
всяко Z е независимо CO или СН2; и п е 0, 1 или 2;
където всеки Аг означава независимо незаместен фенил или нафтил; или фенил или нафтил, заместен с една или повече от групите Рб-С0.6алкил, Het- С0_5алкил, С^алкокси, Рп-С0.валкокси, Het- С0.6алкокси, OH, (CH2)1.6NR’R’, О(СН2)1.6 NR’R' ; където всеки R’ означава независимо, както е дефиниран погоре; и
- 198 където всеки Het означава независимо стабилен 5- до
7- членен моноциклен или стабилен 7- до 1 0- членен двуциклен хетероциклен пръстен, който е наситен или ненаситен и който се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S;
като азотният и серният хетероатоми по желание могат да бъдат окислени и азотният хетероатом по желание може да бъде кватернизиран, тук се включва и всяка двуциклена група, в която който и да е от гореспоменатите хетероциклени пръстени е кондензиран с бензенов пръстен и може по желание да бъде заместен с един или два радикала, избрани от СЬ4алкил,ОК’, . ' N(R)2, SR, CF3, NO2, CN, CO2R, CON(R), F, Cl, Br и I, където всеки R' има независимо значенията, дефинирани по-горе;
или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R’ е
R3
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R4 е R5C(O)R5SO2-, RsOC(O)-.
- 199 -
4. Съединение съгласно претенция 3, в което R5 в групата R1 е Аг-С0.6алкил или Не1-С0_6алкил.
5. Съединение съгласно претенция 4, в което R5 в групата R1 е фенил или бензил, които са незаместени или заместени с една или две групи, избрани от Cl, Br, F, CF3, С14алкил, ОН, С14 алкокси, CN, CONH2, NH2 или NO2, или са заместени с метилендиокси; или
6.
Съединение съгласно претенция 2 в което в групата R1 R е Н или СН3 и R3 е изобутил.
7.
Съединение съгласно претенция 1, в което R
8.
Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е
- 200R6
R3
9. Съединение съгласно претенция 8, в което R7 е R5OC(O)-.
10. Съединение съгласно претенция 9, в което R5 в групата R7 е Аг-С0_6алкил или Не1-С06алкил.
11. Съединение съгласно претенция 10, в което R5 в групата R7 е фенил или бензил, които са незаместени или заместени с една или две групи, избрани от Cl, Br, F, CF3, С14алкил, ОН, С14. алкокси, CN, CONH2, NH2 или NO2, или са заместени с метилендиокси; или 2-, 3-, или 4-пиридил-СН2-.
12. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е където X е CO, SO2 или СН2-СО и Y е проста връзка или О.
13. Съединение съгласно претенция 8, в което в групата R2 R6 е Н или СН3 и R3 е изобутил.
14. Съединение съгласно претенция 1, в което R2 е Аг-С0 6ал- кил, С3 6циклоалкил-С0 6алкил, Het-C0 6алкил, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)-, R5R-NC(O)-, R5RNC(S)-, RHNCH(R)C(O)-.
R5OC(O)NR CH(R )C(O)- или адамантил-С(О)-
15. Съединение съгласно претенция 1, в което А е С(О).
16. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
(3RS,4RS)-4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ №-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил) ] амино] пентаноил]-3-пиролидинон;
- 201 4-[[ 1\Г-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 4-(феноксибензамид)]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М|<-(бензилоксикарбонил)-С-левцинил]амино]-1-[4-(бифенилетаноил)]-3-пиролидинол;
4-[[ №-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1 -[ 4-(бифенилетаноил)]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М((-(бензилокси карбон ил)-Ь-левцинил]амино]-1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(бе нзило кси карбон ha)-L-a е в цинил] амино]-!-[(28)-4-метил-2-[[(трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил] пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[(трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N1'-(бе нзило кси карбон ил)-1_-левцин ил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-(аминометил)пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -трет,бутоксикарбонил-3-пиролидинон;
4-[[ М'‘-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
4-[[ М<'-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (М-трет.-бутоксикарбонил)етаноил]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N*'- (бензил оксикарбонил) -L-л евцинил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[ (етаноил)аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
- 202 (ЗН8,4ЯЗ)-4-[[Г\Г'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(трет.-бутоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (трет.-бутоксикарбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиролидинон;
(ЗНЗ,4Р8)-4-[[М<(-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2Р)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентаноил]-З-пиролидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2R)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4РЗ)-4-[[М,'-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1-[2-[(бензилоксикарбонил)амино]етаноил]-3-пиролидинол;
4-[ [ N-(бензило кси карбо нил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил)амино]етаноил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4РЗ)-4-[[М'<-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[(28)-3-трет.-бутокси-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пропаноил]-3-пиролидинол;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пропаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пропаноил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[циклохексанпропаноил]-3-пиролидинол;
4-[[М,(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[циклохексанпропаноил]-3-пиролидинон;
- 203 (3RS,4RS)-4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3 пиролидинон;
(ЗРЗ,4РЗ)-4-[[М|‘-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1 -[ (2δ)-4-ΜθτπΛ-2-[[ (2-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[ [ Ν((-(бе нзило кси карбон ил)-L-левци нил]ам и но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (2-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3 пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(бензилокси карбон ил)-L-левци нил] амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (3-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[М“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(23)-4метил-2-[[ (3-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(бензилокси карбон ил)-L-левци нил]амино]-1 -(2-пиридил карбон ил)-3-п иролид инол;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)<-левцинил]амино]-1-(2пиридилкарбонил)-3-пиролидинон;
(ЗРЗ,4Р5)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амиHo]-1-[(2S)-4-MeTMA-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинол;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-З-пиперидинон;
(3 RS,4RS)-4-[[N -(бензил оксикарбонил)- Е-левцинил]амино]-1-[4-(бифенил)етаноил]-3-пиперидинол;
- 204 4-[ [ Ν-(бензилокс и карбонил)-L-левци нил ]ам и но] -1 -[ 4- (бифенил)етаноил]-3-пиперидинон;
(ЗК8,4К8)-4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(бензилокс и карбонил)-L-левци нил]а ми но]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] ами нометил]пентаноил]-3-пиперидинон;
4-[[ N'1-(бе нз илокси карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -трет,бутоксикарбонил-3-пиперидинон;
(3 RS, 4 R S)-4-[ [ N'(-(бе нзилокс икарбо нил)-L-левци нил ]амино]-1 -[2-[[ (бе н з ило кси карбонил)] и зобутилам и но] етаноил]-З-п иперидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)<-левцинил]амино]-1-[2[[(бензилоксикарбонил)]изобут иламин о]етаноил]-3-пиперидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М'(-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[2-[ (трет.-бутокси карбонил) амино] етаноил]-З-п и пери динол;
4-[[ N-(бе нзилокс и карбонил)-L-левци нил]ам и но]-1-[ 2[ (трет.-бутоксикарбонил)амино]етаноил]-З-пиперидинон;
4-[[ N“-(бензилокси карбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[2(амино)етаноил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Мн-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинол;
4-[ [ N1' - (бе нзилокс и карбон ил)-L-левци нил]ами но] -1 -(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]-амино] -1-(бензоил)-3-пиперидинол;
- 205 4-[[ Г\Г'-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(бензоил)-3-пиперидинон;
(ЗНЗ,4В5)-4-[[М<<-(бензилоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-(ацетил)-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(бензило кс и карбонил)-L-ле в цинил]амино]-1 - (а цетил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ ^-(бензилокс и карбонил)-L-ле в цинил]амино]-1 -(2-пиридоксиацетил)-3-пиперидинол;
4-[[ N'1-(бензило кейка рбонил)-Е-левцинил]ам ино]-1 - (2-п и ридоксиацетил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М(<-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етаноил]-3-пиперидинол;
4-[[ N”-(бензил окс и карбон ил)-1_-левци нил ]ам ино]-1 -[2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етаноил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N'1-(бензилокс икарбонил) <-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2-пи ри дил)фенилацетил]-З-пипери д и нол;
4-[[ (бензило кси карбонил)-L-ле в цинил]ам ино]-1 -[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(бензилокс икарбонил)-L-лев ци нил] амино]-1 -[2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етаноил]-З-пиролидинол;
4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино] етаноил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N1'-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -[ 2-(фенокси)етаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ N1'-(бензило кси карбон ил)-L-ле вц и нил] ами но]-1 -[ 2(фенокси)етаноил]-3-пиролидинон;
(ЗА8,4Н8)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[ (2-фенил)етаноил]-3-пиролидинол;
- 206 4-[[ Nl,-(4-πиpидинилмeτoκcиκapбoнил)-L-лeвцинил]aминo]1-[(2-φeнил)eτaнoил] -3-пиролидинон;
(ЗНЗ,4В8)-4-[[М<(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-етаноил-3-пиролидинол;
4-[[ |\Г‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-етаноил-З-пиролидинон;
(ЗК8,4ИЗ)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 - (4-цианобензоил)-3-пиролидинол;
4-[[М|'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 - (4-цианобензоил)-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол;
4-[[ N-(4-пи рид и нил мето кс и карбонил)- L-левцинил] ами но] 1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(3-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинол;
4-[[ N<(-(З-п и ри д и нил мето кс и карбонил) -L-левцинил] ами но] 1 -трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон;
4-[ [ М-(3-пиридинилметоксикарбонил)<-левцинил]амино]-
3-пиролидинон;
4-[ [ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)Ш-левцинил]амино]-
3-пиролидинон;
(ЗР8,4Н8)-4-[[М''-(2-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[М-(2-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-
1-[ (2S)-4-метил-2-[ [ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
- 207 (ЗА8!4ПЗ)-4-[[М,‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1-левцинил] амино]-1-[(2в)-4-мет ил-2-[[(4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М'1-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[ (2δ)-4-ΜθτπΛ-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-З-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензило кси карбон ил)]ам и нометил]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (бе нзилоксикарбонил)] ами нометил] пентаноил] -3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ 1\Г-(3-изох инолин карбонил)-L-левци нил] амино] -1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бен зилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3пиролидинол;
4-[[ N'(-(3-и зох инолин карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S) 4-метил-2-[[ (бензило кс икарбо нил)] ами но] пентил]-З-п ироли динон;
(3RS,4RS)-4-[[ Ν,'-(4-ππ ри динилметокс и карбонил)-L-левцинил] амино]-1-[ 1 (адамантил) карбонил)]-З-п и роли динол;
4-[[ М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[ 1 (адамантил) карбонил)]-З-п ироли динон;
(ЗВ8,4В5)-4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино] -1 -(4-метилпентаноил)-3-пиролидинол;
4-[[ №-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил]ам ино]-1-(4метилпентаноил)-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-О-левцинил] амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бен зилоксикарбонил) ] ами но] пентаноил]-3-пиперидинол;
- 208 4-[[М“-(бензилоксикарбонил)-О-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентаноил]-З-пипер идинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Ν-(τρθτ.-бутокс и карбон ил)-1_-ле в ци нил] амино] -1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбон ил)] ами но] пентаноил]-3-пиперидинол;
4-[[ М-(трет.-бутоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилокс икарбонил)] амино] пентаноил]-З-п и перидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N'(-(6eH3HAOKCHKap6oHHA)-N-(TpeT.-6yTOKCHкарбонил)-1_-лизин] амино] -1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензил окс икарбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(бензилокс икарбонил)-Ν’-(трет.-бутокс икарбонил) L-лизин]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-З-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинол;
4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Г4'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинол;
4-[[ М”-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М'<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-1-[2-[[(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-3-пиперидинол;
4-[[М<(-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[2-[[(бензилоксикарбонил)]изобу тил амино] етаноил]-3-пиперидинон;
- 209 (ЗНв,4ЯЗ)-4-[[М-2-(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил] -3-пиперидинол;
4-[[М-2-(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентаноил]-3пиперидинон;
(3 RS,4RS)-4-[ [М-(бензилокси карбон ил)-Е-левцинил]амино] -1 -(метансулфо нил)-З-пипери д и нол;
4-[[ N*'-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]ам ино]-1 -(метансулфонил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Ν-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил]амино]-1 -(фенилсулфонил)-З-пипери динол:
4-[[ N-(бензилоксикарбонил) -1_-левцинил]ам ино] -1 -(фенилсулфонил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М“-(4-пирид и нилметокси карбонил)-L-левцинил]амино]-1-(8-хинолинсулфонил)-3-пиролидинол;
4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(8-хинолинсулфонил)-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(4-пирид и нилметокс и карбонил)-L-левци нил] ам ино]-1 -(2-пиридилсулфонил)-З-п иролидинол;
4-[[М'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -(2-пи ридилсулфо нил)-3-пиролидинон:
(3RS,4RS)-4-[[ М-(4-пирид и нилметокс и карбонил) -L-левци нил]амино]-1-[ (2-пропокс и) карбонил]-3-пи роли динол;
4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1 -[ (2-пропокси)карбонил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N'’-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левци нил]амино]-1-[(3-метил-1-пропокси)карбонил]-3-пиролидинол;
4-[[И-(4-пиридинилметоксикарбснил)-Е-левцинил]амино]1-[(3-метил-1-пропокси)карбонил]-3-пиролидинон;
- 210 (3RS,4RS)-4-[[ №‘-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино] -1 -[ (4-фенокси)фенилсулфонил]-3-пиролидинол;
4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-л евцинил]а ми но]-1 -[ (4фе нокс и) фенилсулфонил]-З-п иролидинон;
(3RS, 4 RS)-4-[ [ N'1-(бе нзилоксикарбо нил)<-левцинил] амино]-1 -[ (4-фено кси) фенилсулфонил]-З-пипе ри д и нол;
4-[ [ N-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (4фе нокс и) фенилсулфонил]-З-п иперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(3,4-дихлоробензоΗΛ)-ί-Λβвцинил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинол;
4-[[ №'-(3,4-дихлоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(6-xинoлинκapбoнил)-L-лeвцинил]aминo]1 -[ (2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ №'-(6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентаноил]-З-п иролидинол;
4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (2в)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон;
(ЗРЗ,4Я8)-4-[(2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[(28)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]метиламино]пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[ (2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[ (2S)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]метиламино]пентаноил]-3-пиролидинон;
- 211 (3RS,4RS)-4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол;
4-[[Н-(бензилоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Н-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -(4-метилпентил)-З-пиперидинол;
4-[[ Ν-(2-π и ридилкарбонил)-1_-ле в цинил] амино]-1 - (4-метилпентил)-З-пипери д и нон;
(3RS,4RS)-4-[[ №‘-(3-хлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4метилпентил)-З-пиперидинол;
4-[[ М'‘-(3-хлоробен зо ил)-1_-левци нил ]ам ино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Ν-(2-χπ нолинкарбонил)-к-лев цинил] амино] 1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол;
4-[[ Н-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Н-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]1 -(4-метилпентил)-3-п и пери динол;
4-[[ N-(3,4-дихлоробензо ил)-1_-левцинил] амино]-1 - (4-метилпентил )-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N-(8-XHHOAHHKap6oHHA)-L-AeBUHHHA]aMMHo]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол;
4-[[ №'-(8-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N‘'-(3-H30XHH0AHHKap60HMA)-L-AeBUHHHA]aMHно]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинол;
4-[[ №'-(3-изохинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4метилпентил)-3-пиперидинон;
(ЗР8,4Р5)-4-[[Н''-(2-пиридинилметоксикарбонил)-1-левцинил]амино]-1- (4-метилпентил)-3-пиперидинол;
- 212 4-[[ 1М''-(2-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N'(-(ацетил)-L-левци нил] амино] -1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинол;
4-[[ N-(ацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -(4-метил пентил)-3пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М“-(р-трифлуорометилбензенсулфонил)-1_лев ци н ил ]амино]-1-(4-м етил пентил)-3-пиперидинол;
4-[[ ЬГ-ф-трифлуорометилбензенсулфонил)-L-лев цинил]ам и но]-1 - (4-м етил пентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]1-(4-метил пентил)-3-пиперидинол;
4-[[ №'-(6-хиноли нкарбонил)-L-левци нил] ами но]-1-(4-м етилпентил)-3-пиперидинон;
(ЗРЗ,4РЗ)-4-[[2-(Рв)-(3-бифенил)-4-метил]амино]пентаноил]-1 -(4-метил пентил)-З-п и пери динол;
4-[[2-(Рв)-(3-бифенил)-4-метил]амино]пентаноил]-1-(4метилпентил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(бензилокси карбонил)-1_-левцинил]ам и но]-1 -[ 2[(бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-3-пиперидинон;
(ЗР8,4В8)-4-[[М‘'-((етолуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1[3-[(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[[ М''-((х-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(ЗР8,4Я8)-4-[[ГФ'-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1[3-[(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
- 213 4-[[ Ν'1-(2-нафтил карбонил)-L-левци нил]амино]-1 -[ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ №'-(бензенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 [ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[[ N-(б е н зенсул фо н ил)-L-левци нил] ами но]-1-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N1'-(3-изохинолинкарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[[ N11-(3-и зох и нол и нкарбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -[3-[ (2пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бе нзило кс и карбонил)] амино] пентаноил]-З-п и пери динол;
4-[ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (2-пирид и нил метокси карбонил)] ами но] пентаноил]-3пиперидинол;
4-[ 3-[ (2-пиридил)фенилацетил] амино]-1-[ (2в)-4-метил-2[[(2-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ ^-(З-фенилацетил)-L-левци нил] ами но] -1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (бе нзило кс и карбонил) ] ами но] пентил]-3-пи ролидинол;
4-[[ N“-(2-фенилацетил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-
2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ Н'-(трет.- бутокс и карбонил) -L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S) 4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролиди нон;
- 2144-[ (1_-левцинил)амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ ЬГ-(2-х инолинкарбонил)-1_-левци нил] амино]1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[ [ М-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
(ЗРв,4РЗ)-4-[[М<<-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[(28)-4-метил-2-[ [(бензил оксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ М'-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М'‘-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзило кси карбонил)] ами но] пентил]-3-пиро лидинол;
4-[ [ М '-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] амино] пентил]-3-пи роли динон;
(3RS,4RS)-4-[[ М,(-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилокс икарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ М'(-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] амино] пентил]-3-пи роли динон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М'‘-(2-нитро-с1-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[М'‘-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон;
- 215 (3RS,4RS)-4-[[ N-(8-x инолинсулфонил)-L-левци нил] ами но] 1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-З-пиролидинол;
4-[[ М'‘-(8-хинолинсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] амино] пентил]-3- пи роли динон;
(3RS,4RS)-4-[[ М“-(2-нафтил карбонил)-L-левци нил] ами нометил]-1-[ (2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[[ (бензилокси карбонил)] ами но] пентил]-3-пирол и динол;
4-[[ М”-(2-нафтил карбонил)-L-левци нил]ам и нометил]-1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4К8)-4-[[М-(2-хинолинилкарбонил)-Е-левцинил]аминометил]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] ами но] пентил ]-3-пиролидинол;
4-[[ Ν-(2-χ и нолинил карбонил)- L-левци нил] ами но метил] -1 [ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3-пи ролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ Ν“-(ΦθΗ илацетил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] амино] пентил]-3-пи пери динол;
4-[[ М-(фенилацет ил) -L-левци нил] ами но]-1 -[ (28)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-пиперидинон;
(ЗК8,4Р8)-4-[[Н'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол;
4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
- 216(3RS,4RS)-4-[[ М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-[(2Р)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пи пери динол;
4-[[ М'<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (2Р)-4-метил-2-[[ (бен зил о кси карбон ил)] ами но] пентил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М11-(фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2R)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинол;
4-[[ М'(-(фенилацетил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2Р)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М''-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-1[ (2Р)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиперидинол;
4-[[ N-(4-hm и дазолацетил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2R)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-З-п и пери динон;
(ЗР8,4Р5)-4-[[М“-(4-имидазолацетил)-Е-левцинил]амино]-1[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбон ил)] амино] пентил] -3-пи перидинол;
4-[[ N-(4-им ида золацетил)-L-левци нил] амино] -1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N “-(4-пи рид и нил карбон ил)-L-левци нил] амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3пиперидинол;
4-[[ 1\Г'-(4-пиридинилкарбонил)^-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ N-(TpeT.-6y то кейка рбонил)- L-левци нил] ами но] -1 - (бензилоксикарбонил) -3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N('-(8-x и нолинсулфонил)-L-левци нил] ами но] 1- (бензилоксикарбонил)-З-пиперидинол;
- 217 -
4-[[ М''-(8-хинолинсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 - (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(4-пи рид и нилацетил)-L-левцинил] ами но] 1 -(бензилоксикарбонил)-З-пиперидинол;
4-[[М-(4-пиридинилацетил)-1_-левцинил]амино]-1-(бензилоксикарбонил)-З-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ №-(4-имидазолацетил)<-левцинил]амино]-1 (бензилоксикарбонил)-З-пиперидинол;
4-[[ N-(4-им идазолацетил)-1_-ле в цинил] амино]-1 - (бензилоксикарбонил)-З-п и пери динон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(4-пиридинилкарбон ил)-L-левцинил] амино]-1- (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинол;
4-[[М-(4-пиридинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(бензилоксикарбонил)-З-пиперидинон;
(ЗН8,4К8)-1-бензил-4-[[М''-(3-изохинолинилкарбонил)-Ьлевцинил]амино]-3-пиролидинил;
1-бензил-4-[[М-(3-изохинолинилкарбонил)-1--левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1 -бензил-4-[[М'(-(3,4-ДИхлоробензоил)-Е-левцинл]амино]-3-пиролидинил;
1-бензил-4-[[М'‘-(3,4-дихлоробензоил)-1_-левцинил]амино]-
3-пиролидинон;
(3 RS,4RS)-1- бенз ил-4-[[ГФ'-(2-нафт ил карбонил)-L-левцинил]аминометил]-3-пиролидинол;
1 - бензил-4-[[ N“-(2-нафтил карбон ил)- L-левцинил] ами ном етил] -3-пиролидинон;
(3RS. 4RS)-1 - бензил-4-[[N'! -(2-хинолинилкарбонил)- L-левцинил ]аминометил] -3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[М-(2-хинолинилкарбонил)Ш-левцинил]аминометил]-3-пиролидинон;
- 218 (3RS,4RS)-1 -бензил-4-[[ М''-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил] амино]-3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[ М'(-(2-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]3-пиролидинон;
(ЗНЗ,4Н8)-1-бензил-4-[[М'!-(пиперонилкарбонил)-Ь-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[ 1\Г-(пиперонилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1 - бензил-4-[[ М“-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1 -бензил-4-[[ М''-(4-флуоробензоил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[ М(<-(6-хидрокси-2-нафтилкарбонил)L-левцинил] амино]-3-пиролидинол;
1 - бензил-4-[[ М-(6-хидрокси-2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[ М-(2-нафтилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1 -бензил-4-[[ N-(2-нафтил карбонил)-L-л е в цинил] ами но]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1 - бензил-4-[[ N'1-(6-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[ М*'-(6-хинолинилкарбонил)-1_-левцинил]амино]3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1 -бензил-4-[[ М“-(4-имидазолацетил)-1_-лев цинил] ами но]-3-пиролидинол;
1 -бензил-4-[[ М-(4-имидазолацетил)-1_-левцинил]амино]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[N-(4-nnpnflHHHAKap6oHHA)-L-AeBцинил] ами но]-3-пиролидинол;
- 219 1 - бензил-4-[ [N “-(4-пир идин ил карбонил)- 1_-левцинил]амино] 3-пиролидинон;
4-[[ №‘-(4-трет.-бу то кс и карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -бензил оксикарбонил-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-L-левци нил] ами но]-1-[ (2Р)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбонил)] ами но]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N*'-[ (4-п и ридинилметокси) карбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[(2Р)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил) ] ами но] пентил]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-[ (4-п и ридинилметокси) карбон ил]-L-левци нил] ами но]-1 -[ (23)-4-метил-2-[[ (трет.-бут окси карбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N“-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (трет,- бутокс и карбон ил)] ами но] пентил] 3-пиролидинон;
4-[[ N“-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-L-левцинил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-(амино) пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ №-[ (2-метилпропокси)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N-[ (2-метилпропокси)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1[(23)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-[ (метиламино)тиокарбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[N,(-[ (метиламино)тиокарбонил]-Е-левцинил]амино]-1[ (23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
- 220 (3RS,4RS)-4-[[N''-[(фенил метиламино) карбонил]-L-левцинил ]-амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ Ν”-[ (фен ил метилам и но) карбонил] - L-л е в ц и н ил] ам и но] -1 [(2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[[ (бе нзилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N-[(3,4-дихлоро фен иламин о) карбон ил J-Lлевци нил] амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N,(-[ (3,4-дихлорофениламино)карбонил]ж-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бе нзилоксикарбонил) ] ами но] пентил]-3-пи ролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[ Ми-(3,4-дихлорофениламино)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1 -бензил-4-[[ М-(3,4-дихлорофениламино)-Е-левцинил]амино]-З-п и роли динон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М<'-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)L-AeBpnHHA]aMHHo]-1-[ (2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[ (р-толу е нсулфо нил) амино] пентил]-3-пиролид и нол;
4-[[ N-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[ (р-толуенсулфонил) ами но] пентил]3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N'’-(1,2,3,4-TeTpaxHflpo-6-XHHOAHHKap6oHHA)Е-левцинил]амино]-1 -[ (23)-4-метил-2-[(ацетил)амино]пентил]-3пиролидинол;
4-[[ N,l-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинкарбонил)ж-левцинил]амино]-1-[ (2δ)-4-ΜθτπΛ-2-[ (ацетил) ами но] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ 1М,'-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1[ (2δ)-4-ΜβτπΛ-2-[ (ацетил) ами но] пентил]-3-пиролид и нол;
- 221 4-[[ Ν'-(4-флу о роб е н зоил)-L-ле в ци н ил ] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[(ацетил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
(ЗН8,4Нв)-4-[[№'-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1[(23)-4-метил-2-[(р-толуенсулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N-(4-флу оробензоил)-L-ле в ци нил] ами но]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[(р-толуенсулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-(4-флуоробензоил)-L-левцинил]амино]-1 [(23)-4-метил-2-[(метансулфонил)амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N-(4-флуоробензоил)-L-левцинил] ами но]-1 -[ (23)-4-метил-2-[ (метансулфонил)амино]пентил]-З-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N-(4-флуоробензо ил)-Е-левцинил]амино]- ΙΕ (28)-4-мет ил-2-[(сх-толуенсул фонил) амино] пентил]-3-пирол идинол;
4-[[№'-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1-[(23)-4-метил-2-[ (сх-толуенсулфонил) амино] пентил]-З-п иролидинон;
(3RS,4RS)-1 -(2-фенетил)-4-[[ М‘'-(4-флуоробензоил)^-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-(2-фенетил)-4-[[ N1'-(4-флу оробензоил)-L-л е в ци нил] амино]-З-п иролидинон;
(ЗР8,4РЗ)-1-(2-фенетил)-4-[[№'-(2-хинолинилкарбонил)-Елевцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-(2-фенетил)-4-[[№‘-(2-хинолинилкарбонил)-б-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(ЗНЗ,4А8)-1-(2-фенетил)-4-[[М-(2-нафтилкарбонил)-Ь-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-(2-фенетил)-4-[[№'-(2-нафтилкарбонил)-б-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(ЗА8,4А8)-1-(2-фенетил)-4-[[ №‘-(хх-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
- 222,'
1-(2-фенетил)-4-[[М''-((х-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(ЗВ8,4В8)-1-(2-фенетил)-4-[[М-(2-нитро-а-толуенсулфонил) - L-ле в ци нил] ами но]-3-пи роли динол;
1-(2-фенетил)-4-[[ М“-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-Е-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(2-фенилацетил)-L-левци нил] ами но]-1 [ (28)-4-метил-2-[[ (4-пиридинилкарбонил)]амино] пентил]-3пиролидин-ол;
4-[[М,'-(2-фенилацетил)<-левцинил]амино]-1-[ (28)-4-метил-
2-[[ (4-пиридинил карбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(2-фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 [(28)-4-метил-2-[[ (р-толу енсулфонил)] ами но] пентил]-З-п иролидинол;
4-[[ N-(2-фенилацетил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-
2-[[(р-толуенсулфонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М|1-(2-фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 [ (28)-4-метил-2-[[ (4-имидазолацетил)]амино]пентил]-З-пиролидинол;
4-[[ N-(2-фенилацетил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (28)-4-метил-
2-[[(4-имидазолацетил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[ (4-феноксибензоил)амино]-1 -[ (28)-4-метил-2[[ (бензилокоикарбонил)]амино]пентаноил]-3-[[ (пиролидинолилкарбонил) -L-левци нил] ам ино]-З-п иролидинол;
1- (З-нит робензил)-4-[[ М1!-(4-пиридинилметоксикарбон ha)-Lлевцинил] амино]-3-пиролидинон;
(ЗН8,4Р8)-1-(2-нитробензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пироли динол;
1 - (2-нитро бензил)-4-[ [ N-(4-пиридинилмет оксикарбонил)-Цлевцинил]амино]-3-пиролидинон;
- 223 (3 RS, 4RS)-1- (4-цианобензил)-4-[[N -(4-пиридинилм етоксикарбонил) - L-лев ци нил] амино]-3-пиролид и нол;
1-(4-цианобензил)-4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Еле в ци нил] ами но]-3-пиролидинон;
(3R S,4RS)-1- (4-6 ромобе нзил)-4-[ [ 1\Г1-(4-пириди нил м етоксикарбонил) -L-левцинил] ами но]-3-пиролид и нол;
1-(4-бромобензил)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-0eHeTHA-4-[[ N-(4-пиридинилм етокси карбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролид и нол;
1 -фенетил-4-[[ Ν-(4-π и ри ди нил мето кс и карбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон;
1-(3-аминобензил)-4-[[1М-(4-пиридинилметоксикарбонил)Е-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-(3-6eH3HAOKCH6eH3nA)-4-[[N-(4-nHpHflHHHAметоксикарбонил)-Е-левцинил] амино]-3-пиролид и нол;
1-(3-бензилоксибензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
(3R S, 4 RS)-1-(3-xn дрокси бензил)-4-[[ N-(4-пиридин ил метокси карбонил) -L-левцинил] ами но]-3-пиролид и нол;
1-(3-хидроксибензил)-4-[[ Ν''-(4-ππρΗ динилметокс и карбонил)-L-ле в цинил]ам ино]-3-пиролидинон;
(ЗРЗ,4Н8)-1-етил-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Елевцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-етил-4-[[М,!-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ц-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(ЗНЗ,4Н5)-1-циклопропилметил-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-циклопропил метил-4-((^-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
- 224 (3RS,4RS)-1-(2-N,N-AMMeTMAaMnHoeTMA)-4-[[N-(4-nnpnflHHилметокс и карбонил)^-левцинил]амино]-3-пиролидинол;
1-(2-М,М-диметиламиноетил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-1-(2-морфолиноетил)-4-[[М‘<-(4-пиридинилметокси карбонил)-L-лев ци нил] амино]-3-пиролидинол;
1-(2-морфолиноетил)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-1-(2-бромобензил)-4-[[М''-(2-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинол;
1-(2-бромобензил)-4-[[М-(2-пиридинилметоксикарбонил)Е-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[N“-[(4-nHpHflHHHAMeTOKCH)Kap6oHHA]-L-AeBцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[^-[(4-пиридинилметокси)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентил]-3-пиролидинол;
(3RS,4RS)-4-[[ N“-[ (2-п ири д инилметокси) карбон ил]<-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбон ил)] амино] пентил] -3-пиролидинол;
4-[[N-[ (2-пиридинилметокси)карбонил]-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[[ (бе нзило кси карбонил)] ами но] пентил]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N';-[ (3-пиридинилметокси)карбонил]<-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бе нзилокс и карбон ил)] амино] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[ N-[ (3-пи рид и нилметокс и) карбонил]-L-левци нил] амино]-1-[ (2 8)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон;
- 225 (ЗР8,4Я8)-4-[[№-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[ [(бензил оксикарбонил)]амино] пентил]-3пиролидинол;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
(ЗР5,4Р8)-4-[[М<'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]аминометил]-1-[(28)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинол;
4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[N-(2-HHTpo-(z-TOAyeHcyA0OHHA)-Lле вци нил] амино]-3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[ N-(2-4 итро-сс-толу е нсулфо нил)-L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-1-бензил-4-[[М<<-(фенилсулфонилХ-левцинил]ам и но]-3-пиролидинол;
1 -бензил-4-[[ N1'-(ф ен илсул фо нил)-L-левци нил] ами но]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[ М-(«-толу енсулфонил)-L-левци нил]амино]-3-пиролидинол;
1-бензил-4-[[ М-(а-толуенсулфонил)-L-левцинил]амино]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1 - бензил-4-[[ N-(2-нафтилсулфонил)-L-левцинил] ами но]-З-п и роли динол;
1 - бензил-4-[[ М-(2-нафтилсулфонил) -L-левци нил] ами но]-3пиролидинон;
(ЗЯ8,4В8)-1-бензил-4-[[№-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиперидинол;
- 226 1 -бензил-4-[[ Ν-(2-нафтил карбонил)-L-левци нил] амино]-3пиперидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3HA-4-[[ М'1-(2-хинолинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-3-пиперидинол;
1-бе нзил-4-[[ N-(2-x и ноли нил карбонил)-L-левци нил] ами но]-
3-пиперидинон;
(ЗР8,4Р8)-1-бензил-4-[[М'1-(2-нафтилсулфонил)]-Е-левцинил]амино]-3-пиперидинол;
1 -бе нзил-4-[[ N1'-(2-нафтилсулфонил)]-Е-левцинил] амино]-3пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N1'-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил]аминометил]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензил окс и карбонил)] ами но метил] пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[[ГФ’-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]аминометил]-1[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензил оксикарбонил)]аминометил] пентаноил] -3-пиролидинон:
(3RS,4RS)-4-[ (2в)-4-метил-2-[ (бензилоксикарбонил)амино]пентил]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентаноил]-3-пиролидинол;
4-[ (2в)-4-метил-2-[ (бензилоксикарбонил)амино]пентил]-1 [ (2δ)-4-ΜθτπΛ-2-[[ (бензил окс и карбонил)] ами но] пентаноил]-3пиролидинон;
(ЗР8,4РЗ)-4-[[М('-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1[2-[(<л-толуенсулфонил)амино]етил]-3-пиролидинол;
4-[[М-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1-[2-[(а-толуенсулфонил)амино] етил]- 3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(4-флуоробензоил)-L-левцинил]амино]-1 бензоил-3-пиролидинол;
4-[[ М-(4-флуоробензоил)-Ц-левцинил]амино]-1 -бензоил-3пиролидинон;
- 227 (3RS, 4RS)-4-[[ N -(пипе ронил карбонил) - 1_-левцинил]амино] 1-бензоил-З-пиролидинол;
4-[[ N-(пи перо нил карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -бензоил-
3-пиролидинон;
(ЗН8,4Н8)-4-[[М''-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1[ 2-[ (4-флуоробензоил)амино]етил]-3-пиролидинол;
4-[[ N*'-(4-флуо робе нзоил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ 2-[ (4-флуоробензоил)амино]етил]-3-пиролидинол;
(ЗН8,4Н8)-4-[[М-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиролидинол;
4-[[ М(<-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 - бензоил-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М''-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1[(28)-4-метил-2-[(4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинол;
4-[[М-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[ (4-флуоробензоил) ами но] пентил]-З-п и роли динон;
4-[[ №-(4-карбо кси бензоил)- L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]-З-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ М<!-(4-карбоксибензоил) -L-левци нил] амино]-3пиролидинон;
(3RS,4RS)-1-6eH3nA-4-[[N'‘-[(4-Kap6oKCHMeTHA)6eH3OHA]-Lлевцинил]амино]-3-пиперидинол;
1-бензил-4-[[№-[(4-карбоксиметил)бензоил]-Е-левцинил]амино]-3-пиперидинон;
(ЗН8,4Н8)-4-[[М'1-[(4-карбоксиметил)бензоил]-Е-левцинил]амино] 1 -[ (28)-4-метил-2-[ (4-флуоробензоил)ами но] пентил]-3пиролидинол;
- 228 4-[[ N-[ (4-карбоксиметил)бензоил]-1_-левцинил]амино] 1[ (2в)-4-метил-2-[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
(ЗР8,4Р8)-1-фенетил-4-[[1М-(2-амино-а-толуенсулфонил)^ле вцинил] ами но]-3-пироли динол;
1 - фенетил-4-[[ №'-(2-амино-а-толуенсулфонил)<-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М“-(2-нафтилкарбонил)-L-левцинил]амино]-1 бензоил-3-пиперидинол;
4-[[ 1М-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-3пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ М-(2-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]1-бензоил-З-пиперидинол;
4-[[№-(2-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-
3-пиперидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М:-(3-изохинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-бензоил-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(З-изохинолинкарбонил)-Е-левцинил] амино] -1 -бензоил-3-п и пери динон;
(3RS,4RS)-4-[[ (28)-4-метил-2-(бензил)окси]пентаноил]-1[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиперидинол;
4-[[ (28)-4-метил-2-(бензил)окси]пентаноил]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-З-пиперидинон;
(ЗР8,4В8)-4-[[3-(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1-[3-(2пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол:
4-[[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-З-пиперидинон;
(ЗР8,4Р8)-4-[[М'‘-(р-трифлуорометанфенилсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
- 2294-[ [Ν11 -(р-трифлуорометанфенилсулфонил)-1_-левцинил] амино] -1-[3-(2-пи рид ил)фенилацетил]-З-пипери д и нон;
(ЗН8,4КЗ)-4-[[М''-(2-нафтилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1[3-(2-пиридил)фенилацетил]-З-пипер идинол;
4-[[ М<'-(2-нафтилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(ЗН8,4НЗ)-4-[[М,1-(3,4-дихлорофенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[[ N“-(3,4-дихлорофенилсу лфонил)<-левцин ил] амино]-1[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(3RS,4RS)-4-[[ N-(метансулфонил)-Е-левцинил] амино]-1-[3(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[[М-(метансулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
(ЗК8,4Н8)-4-[[М’'-(4-флуорофенилсулфонил)-1_-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинол;
4-[ [ N11-(4-флуорофенилсулфонил)-L-л ев цинил] ами но] -1 -[ 3(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
или негова фармацевтично приемлива сол.
17. Съединение съгласно претенция 1, избрано от:
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ Н“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 4(феноксибензамид)]-3-пиролидинон;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[4-(бифенилетаноил)-3-пиролидинон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил] пентаноил]-3-пиролидинон;
- 230 4-[ [ Ν(б ен зил о кси карбонил)-L-левци нил]ам и но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (трет.-бутоксиоксикарбонил)]аминометил] пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил] ами но] -1 -[ (2S)-4метил-2-(а минометил)пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил)Ш-левцинил]амино]-1 - трет,бутоксикарбонил-3-пиролидинон;
4-[[ М(‘-(бензилоксикарбонил)Ш-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
4-[[ N-( бензил окс и карбон ил)-L-левци нил]ам и но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (М-трет.-бутоксикарбонил)етаноил]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[ [ N-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил]ам и но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[ (етаноил)аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-левци нил]ам ино] -1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (т рет.-бу то кси карбонил)] ами но] пентано ил]-3-пиролидинон;
4-[ [ N- (бензилоксикарбонил) -L-левци нил]ам и но] -1 -[ (2R)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N'1-(бензилоксикарбонил) Ш-левцинил]амино]-1-[ 2[ (бензилоксикарбонил) амино] етаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ М“-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино] -1 -[ (2S)-2[[ (бензилоксикарбонил) ]амино]про пано ил]-3-пиролидинон;
4-[[ N*‘-(бензилоксикарбонил) -L-левци нил]ам и но]-1 -[ циклохексанпропаноил]-3-пиролидинон;
4-[[М'<-(бензилоксикарбонил)Ш-левцинил]амино]-1-[(23)-4метил-2-[[ (4-пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиролидинон;
- 2314-[[ Ν”-(6θη3ηλο кси карбо нил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (2-пи рид и нилметокс и карбонил)] ами но] пентаноил]-3пиролидинон;
4-[ [ N“-(бен зилокс и карбо нил) -L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[(3-пиридинилметоксикарбонил)] амино] пентаноил]-3пиролидинон;
4-[[ N-(бензил о кейка рбонил)-L-левци нил] амино]-1 -(2-пи ридилкарбонил)-3-пиролидинон;
4-[ [ М-(бензилокси карбонил) - L-левци нил ]ам и но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бен зилокс и карбо нил)] ами но] пентаноил]-З-пипери динон;
4-[[ N*' - (бен зилокс и карбонил)-L-левци нил]ам и но]-1 -[ 4(бифенил)етаноил]-3-пиперидинон;
4-[[ М''-(бензилокси карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиперидинон;
4-[[ N-(бен зилокс и карбо нил) -L-левци нил] а ми но]-1 -трет,бутоксикарбонил-3-пиперидинон;
4-[[ М-(бензилоксикарбонил) -L-левци нил]ам и но]-1-[ 2[[ (бе нзилоксикарбонил)] и зобутилам ино] етаноил]-З-пипери динон;
4-[[М''-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[2[[ (трет.-бу то кс и карбо нил)] ами но] етаноил]-3-пи пери динон;
4-[[ N1'-(бен зилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[2-(амино) етаноил]-З-пипери динон;
4-[[ N,(-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -(4-метил пентаноил)-З-п и пери динон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-(бензоил)-3-пиперидинон;
- 232 4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино] -1 - (ацетил )-3-пиперидинон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(2-пиридоксиацетил)-3-пиперидинон;
4-[[ М'(-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил) ]метиламино]етаноил]-З-пипери д и нон;
4-[[ М''-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-З-пиперидинон;
4-[[ М<<-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 2-[ (бензил оксикарбонил)]метил амино] етаноил]-3-пиролидинон;
4-[ [ М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 -[ 2-(фенокси)етаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-[(2фенил)етаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-(4-пиридинил мето кси карбон ил)-1_-левцинил] ами но] 1-етаноил-3-пиролидинон;
4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -(4-цианобензоил)-3-пиролидинон;
4-[[ М'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиролидинон;
4-[[ М-(3-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -трет.-бутокс и карбон ил-3-п иролидинон;
4-[[N-(3-пиридинил метоксикарбонил)-!_-левцинил]амино]3-пиролидинон;
4-[[ Ν“-(4-π иридинилметоксикарбонил)-1-левцинил] амино] 3-пиролидинон;
4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1.-левцинил]амино]1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]аминометил]пентаноил]-3-пиролидинон;
- 233 4-[[М''-(3-пиридинилметоксикарбонилХ-левцинил]амино]1-[(2δ)-4-Μθτ ил-2-[[(4-пиридин ил метоксикарбонил) ]амин о] пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν-(4-π и ри д и нилметокси карбон ил)-L-левци нил] ами но] 1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но метил] пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν“-(3-и зох и нол и н карбонил)-L-левци нил] ами но] -1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиролидинон;
4-[[М''-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[ 1 -(адамантил)карбонил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]ам и но]-1 -(4-метилпентаноил)-3-пиролидинон;
4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-О-левцинил]амино]1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3пиперидинон;
4-[[ N''-(TpeT.-6y то кс икарбо нил)-L-левци нил] ами но]-1-[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилокси карбонил)] ами но] пента но ил]-3-пиперидинон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-№-(трет.-бутоксикарбонил)Е-лизин]амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилокси карбонил)] амино] пентаноил]-3-пиперидинон;
4-[[ N-(4-пи ри д и нил метоксикарбонил)- L-левци нил] ами но] 1-трет.-бутоксикарбонил-3-пиперидинон;
4-[[ N-(4-пи ри динилметоксикарбонилХ-левцинил] амино] 1-(4-метилпентаноил)-3-пиперидинон;
4-[[ 1М'‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[ 2-[ [ (бензилоксикарбонил)] и зобу тиламин о] е та но ил]-3-пиперидинон;
- 234 4-[[И-2-[(бензилоксикарбонил)]изобутиламино]етаноил]-1[(2в)-4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил) ]амино]пентаноил]-3-пиперидинон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]-1-(метансулфонил)-3-пиперидинон;
4-[[ N-(бензилокс и карбонил)-L-ле в цинил] ами но]-1 -(фенилсулфонил)-3-пиперидинон;
4-[[М|<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -(в-хинолинсулфонил)-З-пиролидинон;
4-[[М‘<-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1-(2-пиридилсулфонил)-3-пиролидинон;
4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1_-левцинил]амино]1 -[ (2-пропокси)карбонил]-3-пиролидинон;
4-[[М‘'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-1--левцинил]амино]1 -[ (3-метил-1 - пропокси)карбонил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν'-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (4-фенокс и) фенилсулфонил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν1'-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (4-фенокси) фенилсулфонил]-З-п и перидинон;
4-[[ №'-(3,4-дихлоробензоил)<-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-(6-х и нол и н карбонил)-L-левци нил] ами но] -1 -[ (2S)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон;
4-[(2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[(23)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[(2-дибензофурансулфонил)амино]-1-[(28)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]метиламино]пентаноил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-(бензилоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
- 235 4-[[ 1\Г<-(2-пиридилкарбонил)-1_-левцинил]амино]-1 - (4-мет илпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ Ν-(3-χΛορο6βΗ зо ил)-L-левцинил] амино] -1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ Ν''-(2-хинолинкарбонил)-L-левцинил] амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ М''-(3,4-Дихлоробензоил)-L-левцинил] амино] -1 - (4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ Ν1'-(8-хинолинкарбонил)-Е-левци нил] ами но]-1 - (4-мет илпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ Ν-(3-и зох и нол и икарбонил)-L-левцинил] амино] -1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[ [ Ν -(2-пирид и нилметокс икарбонил)-L-ле в ци нил] ами но] 1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ Ν1'-(ацетил)-L-левцинил]амино]-1 -(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ М-(р-трифлу орометилбензенсулфонил)-L-левцинил] амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[Г\Г'-(6-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-(4-метилпентил)-3-пиперидинон;
4-[[ 2-(RS)-[ (3-бифе нил)-4-метил] ами но] пентаноил]-1 - (4-метил пентил)-3-пи пери динон;
4-[[ N1'-(бензилокс икарбонил)-L-левцинил] ами но]-1 -[ 2-[ (бензилоксикарбонил)метиламино]етил]-3-пиперидинон;
4-[[ N1'-(α-толуенсулфонил)-L-левцинил]амино]-1-[3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-[[ N - (2-нафтил карбонил)-L-левцинил] ами но] -1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-[[ N-(бензенсулфонил)-L-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
- 236 4-(( N-(3-и зох и нол инкарбонил)-L-левци нил] ами но]-1-( 3-(2пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-(3-( (2-п и ри д ил) фенилацетил] ами но]-1-[ (28)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинон;
4-(3-( (2-пиридил)фенилацетил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[2(пиридинилметоксикарбонил)]амино]пентаноил]-3-пиперидинон;
4-(( N-(2-фенилацетил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-
2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ №'-(трет.-бутоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[ (Е-левцинил)амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-([ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
4-(( N-(2-x и нол и н карбонил)-L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N - (пи перо нил карбонил) -L-левци нил] ами но]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν-(4-φΛуоробензоил)-L-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[ [ Ν“-(2-пи ри дил карбонил)-L-левци нил] амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ №'-(2-нитро-а-толуенсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 [ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ №‘-(8-хинолинсулфонил)<-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν'-(2-нафт ил карбонил)-L-левци нил] ам и нометил]-1 [ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
- 237 4-[[ М''-(2-хинолинкарбонил)-1_-левцинил]аминометил]-1[(2в)-4-метил-2-[ [(бензилоксикарбонил)] амино] пентил] -3-пиролидинон;
4-[[ N1'- (фе нил ацетил)- L-левци нил] ами но] -1 -[ (2в)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ №-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]1-[(23)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ Ν“-(4-ππ ри динилметокс икарбонил)-L-левци нил] ами но] 1-[(2И)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)] амино] пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ 1\Г'-(фенилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2 R)-4-метил-2[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ N1'-(4-имидазоацетил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2R)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
4-[[М''-(4-имидазоацетил)-Е-левцинил]амино]-1-[(23)-4метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ М-(4-пиридинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[[ (бе нзилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3-пиперидинон;
4-[[ N-(трет.-бутокси карбонил)-L-левци нил] амино] -1 - (бе нзилоксикарбонил)-3-пиперидинон;
4-[[ М-(8-хинолинсулфонил) -L-левци нил] ами но] -1 - (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон;
4-[[ М-(4-пиридинилацетил)-Е-левцинил]амино]-1 - (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон;
4-[[ М-(4-имидазоацетил)-L-левци нил] ами но]-1 - (бензилоксикарбонил)-3-пиперидинон;
4-[ [М-(4-пиридинилкарбон ил)-L-левци нил] амино] -1- (бензилокс икарбонил)-3-пиперидинон;
- 238 1 - бензил-4-[[ N-(3-и зох и ноли нил карбонил) -L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
1- бензил-4-[[N-(3,4-д ихлоробензоил)-Ц-левцинил]амино]-
3-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N''-(2-x и нол и нил карбон ил)-L-левци нил] аминометил]-3-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N“-(2-x и ноли нилкарбонил)- L-левци нил] ами но]-3-пиролидинон;
1 - бе нзил-4-[[ N-(пи перо нил карбон ил)-L-левци нил] ами но]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ Ν-(4-флуоробензоил)-L-левци нил] амино]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ М-(6-хидрокс и-2-нафтил карбон ил)-L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
1-бензил-4-[[М-(2-нафтилкарбонил)-Е-левцинил]амино]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N-(6-x и ноли нилкарбонил)-L-левци нил] ами но] 3-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ М|(-(4-имидазолацетил) -L-левци нил] амино]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ ΝΙ(-(4-ππ рид инилкарбонил)-L-левци нил] ами но]3-пиролидинон;
4-[[ N-(TpeT.-6y токс нкарбонил)-L-левци нил] амино]-1 -бензилоксикарбонил-3-пиролидинон;
4-[[ N“-[ (4-п и рид и нил мето кс и) карбон ил] - L-левци нил] амино] -1 -[ (2Я)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил] - 3пиролидинон;
4-[[ N-[ (4-пи рид и нилметокс и) карбонил]-L-левци нил] амино]-1-[ (28)-4-метил-2-[[ (трет.-бутоксикарбонил)]амино]пентил]3-пиролидинон;
- 239 4-[[ N“-[ (4-пирид и нилметокс и) карбонил]-L-левци нил] амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-(амино) пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N,(-[ (2-метилпропокси)карбонил]Л-левцинил]амино]-1[ (2S)-4-метил-2-[[ (бензилокс и карбонил)] ами но] пентил]-3-пи ролидинон;
4-[[М-[(метиламино)тиокарбонил]-Е-левцинил]амино]-1[(2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N“-[ (фенилметиламино) карбонил]-L-левци нил] амино]-1 [(28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-[ (3,4-дихлорофениламино) карбонил]-L-левци нил] амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)] ами но] пентил]-3-пиролидинон;
1 - бензил-4-[[ N-(3,4-дихлорофенилам и но)-L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
4-[[М'‘-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4-метил-2-[(р-толуенсулфонил)амино]пентил]-3пиролидинон;
4-[[ N”-(1,2,3,4-тетрахидро-6-хинолинбонил)-L-левци нил]амино]-1 -[ (28)-4-метил-2-[ (ацетил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[1Ч-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[(ацетил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[М-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[ (р-толу е нсулфонил) амино] пентил]-З-п и роли динон;
4-[[ М‘'-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4мет ил -2-[(метансул фон ил)амино] пентил] - 3-пиролидинон;
4-[[ 1М''-(4-флуоробензоил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[ (α-толуенсулфонил) ами но] пентил] -3-пиролидинон;
- 240 1 -(2-фенетил)-4-[[ N-(4-флуоробен зоил)-L-левци нил] амино]-3-п иролидинон;
1-(2-фенетил)-4-[ [Ν'1-(2-хинолинилкарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
1-(2-фенетил)-4-[[ N”-(2-нафтилкарбо нил) -L-левци нил] амино] -3-пиролидинон;
1-(2-фенетил)-4-[[ Ν-(сх-толуенсулфонил) -L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
1-(2-фенетил)-4-[[ М-(2-нитро-сх-толуенсулфонил)<-левцинил] ам и но]-З-п иролидинон;
4-[[ М,1-(2-фенилацетил)-L-левцинил] амино]-1-[ (2S)-4-метил-
2-[[ (4-пи рид и нил карбонил) амино] пентил]-3-пиролиди нон:
4-[ [ Ν’-(2-фен илацетил)-L-лев цинил] амино]-1-[ (2в)-4-метил-
2-[[(р-толуенсулфонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ Ν''-(2-φ е нилацетил)-L-левцинил] амино]-1-[ (23)-4-метил-
2-[[ (4-им и дазол ацетил)] амино] пентил]-3-пиролидинон;
1-(3-нитро бензил)-4-[[Ν-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Елевцинил]амино]-3-пиролидинон;
1-(2-нитробензил)-4-[[ ЬГ-^-пиридинилметоксикарбонил)^ле в ци нил] амино]-3-пиролиди нон;
1-(4-цианобензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ел е вци нил] амино]-3-пиролиди нон;
1 - (4-бромобензил)-4-[[ М-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон;
1-фенетил-4-[[ Ν-(4-ππρπ динилметокс икарбо нил)-L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
1-(3-аминобензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-левци нил] амино]-3-пиролидинон;
1-(3-бензилоксибензил)-4-[[М-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
- 241 1-(3-хидроксибензил)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] ами но]-3-пиролидинон;
1 -етил-4-[[ М'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
1-циклопропилметил-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил] амино]-3-пиролидинон;
1-(2-М,М-диметиламиноетил)-4-[[№'-(4-пиридинилметоксикарбонил)-Ь-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
1-(2-морфолиноетил)-4-[[М“-(4-пиридинилметоксикарбонил)-L-левцинил]-ами но]-3-пиролидинон;
1-(2-бромобензил)-4-[[1М,‘-(4-пиридинилметоксикарбонил)L-ле в цинил] ами но]-3-пиролидинон;
4-[[ N “-[ (4-пи рид инилметокси) карбонил] -L-левцинил] амино] -1-[ (2S)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон;
4-[[ N-[ (4-пиридинилметокси)карбонил]-L-левцинил]амино]-!-[(2в)-4-мет ил-2-[ [(бензил оксикарбонил)]аминометил]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ N-[ (2-пиридинилметокси)карбонил]-L-левцинил]амино]-1-[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино] пентил]-3пиролидинон;
4-[[ N-[ (3-пиридинилметокси)карбонил]-L-левцинил]амино]-1 -[ (2в)-4-метил-2-[[ (бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3пиролидинон;
4-[[М-(бензилоксикарбонил)-Е-левцинил]амино]-1-[(28)-4метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-З-пир олидинон;
4-[[М''-[(4-пиридинилметокси)карбонил]<-левцинил]аминометил]-1-[(2в)-4-метил-2-[[(бензилоксикарбонил)]амино]пентил]-3-пиролидинон;
- 242 -
1 - бензил-4-[[ N-(2-нитро-α-толуенсулфонил)-1_-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N -(фенилсу лфонил)-L-левцинил] ами но]-3пиролидинон;
1 - бензил-4-[[ №'-(α-толу е нсулфо нил)-L-левцинил] ами но]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N - (2-нафтилсу лфонил)- L-левцинил] ами но] -3пиролидинон;
1 - бензил-4-[[ N'1-(2-нафтил ка рбон ил)- L-левцинил] ами но]-3пиперидинон;
1-бензил-4-[[М”-(2-хинолинилкарбонил)-Е-левцинил]амино]3-пиперидинон;
1- бензил-4-[[№-(2-нафтилсулфонил)-L-левцинил] амино]-3пиперидинон;
4-[(2в)-4-метил-2-[(бензилоксикарбонил)амино]пентил]-1[ (2в)-4-метил-2-[[ (бе нзило кси карбонил)] ами но] пентаноил]-3 пиролидинон;
4-[[ N''-(4-флу оробензоил)- L-левцинил] ами но]-1 -[2-[ (а-толуенсулфонил)амино] етил]-3-пиролидинон;
4-[[ М’1-(4-флуоробензоил) -L-левцинил] ами но] -1 -бензоил-3пиролидинон;
4-[[ N-(пи перон ил карбонил) -L-левцинил] ами но]-1 - бензоил3-пиролидинон;
4-[[ М-(4-флу оробензоил)-L-левцинил] ами но]-1 -[2-[ (4-флуоробензоил)амино]етил] -3-пиролидинон;
4-[[ №'-(4-трет.бутоксикарбонил)-L-левцинил]амино]-1 - бензоил-3-пиролидинон;
4-[[N(4-ф лу оробензоил)-L-левцинил] амино]-1-[(2в)-4метил-2-[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]- 3-пиролидинон;
- 243 4-[[ М-(4-карбоксибензоил)-б-левцинил]амино]-1 -[ (2S)-4метил-2-[(4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
4-[[ ЬГ-(4-карбоксибензоил)-1_-левцинил]амино]-1-[ (2S)-4метил-2-[(4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N-(4-карбо кси бензоил)-1_-ле вцинил] ами но]-3пиролидинон;
1 -бензил-4-[[ N“-[ (4-карбоксибензоил)бензоил] L-л е вцинил] амино]-3-пироли динон;
4-[[ N“-[ (4-карбоксиметил)бензоил)-Е-левцинил]амино]-1 [ (2в)-4-метил-2-[[ (4-флуоробензоил)амино]пентил]-3-пиролидинон;
1 -фенетил-4-[[ М''-(2-амино-с1-толуенсулфонил)-б-левцинил]амино]-3-пиролидинон;
4-[ [ N-(2-нафтил карбонил)-L-левцинил] ами но] -1 - бензоил-3 пиперидинон;
4-[[ М''-(2-хинолинкарбонил)-Е-левцинил]амино]-1 -бензоил-
3-пиперидинон;
4-[[ М-(3-изохинолинкарбонил)^-левцинил]амино]-1 - бензоил-3-пиперидинон;
4-[[ (2в)4-метил-2-(бензил)окси]пентаноил]-1 -[ (2S)-4-метил-
2-[[ (бензилокс икарбонил)] ами но] пентаноил]-3-пипери динон;
4-((3-( (2-пи рид ил)фенилацетил] ами но]-1-(3-(2-пи рид ил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-[[ М-(р-трифлуорометансулфонил)-б-левцинил]амино]-1 [3-(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-[[ М-(2-нафтилсулфонил)-Е-левцинил]амино]-1 -[ 3-(2пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон;
4-[[ М-(3,4-дихлорофенилсулфонил)-б-левцинил]амино]-1[3-(2-пиридил)фенилацетил]-З-пипер идинон;
- 244 4-[[ |М-(метансулфонил)-1-левцинил] амино] -1 -[ 3-(2-пири дил)фенилацетил]-3-пиперидинон; или
4-[[И-(4-флуорофенилсулфонил)-1_-лезцинил]амино]-1-[3(2-пиридил)фенилацетил]-3-пиперидинон; или .
негова фармацевтично приемлива сол.
18. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 17 и фармацевтично приемлив носител.
19. Използване на съединение с формула (I), както е определена в претенция 1, за получаване на лекарство за лечение на болести, при които е от значение инхибирането на цистеинпротеаза.
- 245 -
20·· Използване на съединение съгласно претенция 19.-, при което цистеинпротеазата е катепсин К.
21. Използване на съединение с формула (I), както е определена в претенция 1, за получаване на лекарство за инхибиране на костна загуба.
22. Използване на съединение с формула (I), както е определена в претенция 1, за получаване на лекарство за лечение на остеопороза.
23. Използване на съединение с формула (I), както е определена в претенция 1, за получаване на лекарство за лечение на венечно или периодонтално заболяване.
24. Използване на съединение с формула (I), както е определена в претенция 1, за получаване на лекарство за лечение на заболявания, свързани с повишено разграждане на хрущял или матрица.
25·. Използване на съединение съгласно претенция 24, при което заболяването, свързано с повишено разграждане на хрущял или матрица, е остеопороза или ревматоиден артрит.
26. Метод за получаване на съединение с формула (I), определена в претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:
(А) за съединения, в които А е СН(ОН):
(i) взаимодействие на съединение с формула (III) или на негова сол, (III)
- 246 в която R1, R , R и η имат значенията, дадени за формула (I), в претенция 1, като всички реакционни функционални групи са защитени, с:
(a) R5C(O)CI, където R5 има значенията, определени за формула (I) в претенция 1; или (b) R5C(O)OH, където R5 има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или (c) R5C(O)H, където R5 има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, следвано от редукция; или (d) R5OC(O)CI, където R5 има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на основа; или (e) R5SO2CI, където R5 има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на основа; или (f)
Cl където R3, R6 и R7 имат значенията, дадени за формула (I) в претенция 1; или (д) адамантил-С(О)С1;
(й) взаимодействие на съединение с формула (IV) (IV)
- 247 в която R2, R и η имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1, като всички реакционни функционални групи са защитени, с:
където R3
R4 и R имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или където
R* има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или (с) о където Υ има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или (d) (iii) взаимодействие на съединение с формула (V) (V)
- 248 в която R и η имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1, като всички реакционни функционални групи са защитени, a Ra е С16алкил, С3.6циклоалкил-С0.6алкил, Аг-С06алкил или Het-C16.алкил, с:
където R3
R4 и R имат значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или където R* има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или (с) о където Y има значенията, определени за формула (I) в претенция 1, в присъствието на EDC и НОВТ; или (В) за съединенията, в които А е С(О):
(i) взаимодействие на съединение с формула (VI):
- 249 - в която R1, R2,R, R и η имат значенията мула (I) в претенция определени за форкато всички реакционни функционални групи са защитени, с окислител; и следващо отстраняване на защитните групи и по желание, получаване на фармацевтично приемлива сол.
BG103144A 1996-08-08 1999-02-03 Инхибитори на цистеинпротеаза, фармацевтичен състав, метод за получаване и използване BG64412B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2374296P 1996-08-08 1996-08-08
US4686797P 1997-05-08 1997-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103144A BG103144A (bg) 1999-09-30
BG64412B1 true BG64412B1 (bg) 2005-01-31

Family

ID=26697548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103144A BG64412B1 (bg) 1996-08-08 1999-02-03 Инхибитори на цистеинпротеаза, фармацевтичен състав, метод за получаване и използване

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0936912B1 (bg)
JP (1) JP3948753B2 (bg)
KR (1) KR100508045B1 (bg)
CN (1) CN1171870C (bg)
AP (1) AP865A (bg)
AR (1) AR009020A1 (bg)
AT (1) ATE259352T1 (bg)
AU (1) AU721853B2 (bg)
BG (1) BG64412B1 (bg)
BR (1) BR9711044A (bg)
CA (1) CA2262668C (bg)
CY (1) CY2528B1 (bg)
CZ (1) CZ297294B6 (bg)
DE (1) DE69727586T2 (bg)
DK (1) DK0936912T3 (bg)
DZ (1) DZ2285A1 (bg)
EA (1) EA001937B1 (bg)
ES (1) ES2213831T3 (bg)
HK (1) HK1022096A1 (bg)
HU (1) HU222788B1 (bg)
ID (1) ID18001A (bg)
IL (1) IL128378A (bg)
MA (1) MA24298A1 (bg)
MY (1) MY116947A (bg)
NO (1) NO317182B1 (bg)
NZ (1) NZ333987A (bg)
OA (1) OA10972A (bg)
PE (1) PE99198A1 (bg)
PL (1) PL191779B1 (bg)
PT (1) PT936912E (bg)
RO (1) RO120407B1 (bg)
SK (1) SK285127B6 (bg)
TR (1) TR199900249T2 (bg)
TW (1) TW542825B (bg)
UY (2) UY24660A1 (bg)
WO (1) WO1998005336A1 (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
CZ132798A3 (cs) * 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
US6566373B2 (en) * 1997-05-06 2003-05-20 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2001525809A (ja) * 1997-05-08 2001-12-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
ATE332896T1 (de) 1997-10-27 2006-08-15 Agouron Pharma 4-aminothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren cyclin- abhängiger kinasen
MA26618A1 (fr) * 1998-04-09 2004-12-20 Smithkline Beecham Corp Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme
TR200101869T2 (tr) * 1998-12-23 2002-01-21 Smithkline Beecham Corporation Proteaz İnhibitörleri.
EP1384713B1 (en) * 1998-12-23 2008-10-15 SmithKline Beecham Corporation 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
AU2003261482B2 (en) * 1998-12-23 2007-01-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CO5180541A1 (es) * 1998-12-23 2002-07-30 Smithkline Beechman Corp Inhibidores de proteasa del tipo de 1,3-diaminocetonas con anillo de 8-14 miembros
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001034565A2 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034157A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034155A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034153A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513972A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテアーゼ阻害剤
AU1474801A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034154A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034599A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034160A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003533432A (ja) * 1999-11-10 2003-11-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
CN1416346A (zh) 2000-03-21 2003-05-07 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
CO5280088A1 (es) * 2000-04-18 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de proteasa
CN1444481A (zh) * 2000-06-14 2003-09-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 蛋白酶抑制剂
JP2004509083A (ja) * 2000-09-01 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 治療方法
HUP0303360A2 (hu) * 2000-09-25 2004-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Maláriaellenes hatású szubsztituált amino-aza-cikloalkánok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
ATE356130T1 (de) 2001-01-17 2007-03-15 Amura Therapeutics Ltd Inhibitoren von cruzipain und anderen cysteinproteasen
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
IL156776A0 (en) 2001-01-17 2004-02-08 Amura Therapeutics Ltd Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
IL157254A0 (en) 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
US6710061B2 (en) 2001-03-09 2004-03-23 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Aminopyrrolidine sulfonamides as serine protease inhibitors
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
IL161950A0 (en) 2001-11-14 2005-11-20 Axys Pharm Inc Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
KR100962972B1 (ko) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-페닐피페리딘-3-온 유도체 및 그의 제조방법
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CN100368018C (zh) * 2005-05-26 2008-02-13 福建医科大学 蛇毒半胱氨酸蛋白酶抑制剂抗肿瘤侵袭与转移作用及应用
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2719700A1 (en) 2008-01-09 2014-04-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro(3,2-b)pyrrol-3-one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0603873A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Aminoketone derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5057525A (en) * 1981-10-01 1991-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4994471A (en) * 1989-05-12 1991-02-19 Boc, Inc. N-aryl-N-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5216168A (en) * 1992-04-01 1993-06-01 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5206251A (en) * 1992-04-01 1993-04-27 G. D. Searle & Co. 2- and 3- amino and azido derivatives of 1,5-iminosugars
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
CZ132798A3 (cs) * 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0603873A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-29 Mitsubishi Chemical Corporation Aminoketone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9902409A2 (hu) 1999-11-29
WO1998005336A1 (en) 1998-02-12
HU222788B1 (hu) 2003-10-28
MA24298A1 (fr) 1998-04-01
KR100508045B1 (ko) 2005-08-17
EA199900186A1 (ru) 2000-04-24
IL128378A0 (en) 2000-01-31
BG103144A (bg) 1999-09-30
NZ333987A (en) 2000-09-29
AU3972697A (en) 1998-02-25
PT936912E (pt) 2004-06-30
AP865A (en) 2000-08-17
PE99198A1 (es) 1999-03-07
PL191779B1 (pl) 2006-07-31
PL331533A1 (en) 1999-07-19
KR20000029863A (ko) 2000-05-25
NO990548L (no) 1999-04-07
CY2528B1 (en) 2006-04-12
CZ297294B6 (cs) 2006-11-15
CZ36299A3 (cs) 1999-07-14
CA2262668A1 (en) 1998-02-12
CN1232399A (zh) 1999-10-20
AP9701054A0 (en) 1997-10-31
AR009020A1 (es) 2000-03-08
BR9711044A (pt) 2000-10-24
SK285127B6 (sk) 2006-06-01
NO317182B1 (no) 2004-09-06
ES2213831T3 (es) 2004-09-01
RO120407B1 (ro) 2006-01-30
ID18001A (id) 1998-02-19
EP0936912A1 (en) 1999-08-25
HK1022096A1 (en) 2000-07-28
DE69727586T2 (de) 2004-12-16
EP0936912A4 (en) 1999-10-13
JP2000516920A (ja) 2000-12-19
UY24660A1 (es) 1998-02-03
OA10972A (en) 2003-03-04
ATE259352T1 (de) 2004-02-15
UY24863A1 (es) 2001-07-31
MY116947A (en) 2004-04-30
CA2262668C (en) 2006-05-09
NO990548D0 (no) 1999-02-05
SK16299A3 (en) 1999-12-10
EA001937B1 (ru) 2001-10-22
TW542825B (en) 2003-07-21
CN1171870C (zh) 2004-10-20
DE69727586D1 (en) 2004-03-18
AU721853B2 (en) 2000-07-13
JP3948753B2 (ja) 2007-07-25
EP0936912B1 (en) 2004-02-11
IL128378A (en) 2003-10-31
DZ2285A1 (fr) 2002-12-25
HUP9902409A3 (en) 2000-06-28
TR199900249T2 (xx) 1999-04-21
DK0936912T3 (da) 2004-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64412B1 (bg) Инхибитори на цистеинпротеаза, фармацевтичен състав, метод за получаване и използване
US6369077B1 (en) Protease inhibitors
AU768565B2 (en) Protease inhibitors
MXPA02009305A (es) Inhibidores de proteasa.
WO1998008802A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
US20020128476A1 (en) Inhibitors of cysteine protease
CA2334652A1 (en) Protease inhibitors
WO1998046582A1 (en) Protease inhibitors
MXPA99001359A (en) Inhibitors of cysteine protease
EP1384713B1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
UA72179C2 (en) Inhibitors of cysteine protease
MXPA99010260A (en) Protease inhibitors
CZ395399A3 (cs) Inhibitory proteasy
US20020082426A1 (en) Protease inhibitors