JP2019532067A - スルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物ならびに医学における使用のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その内容が参照により本明細書により援用される2016年10月14日に出願された米国仮特許出願第62/408,182号についての利益および優先権を主張する。
本発明は、スルホキシアルキル有機窒素(sulfoxyalkyl organonitro)および関連のある化合物、かかる化合物を含む組成物、ならびに患者において神経変性障害、自己免疫疾患、感染または癌などの医学的障害を治療するためのかかる化合物および組成物を使用するための方法を提供する。
癌を検出および治療するための多くの進歩がなされているが、癌は重大な健康上の問題である。癌を管理するための現在の戦略は、早期の診断および積極的な治療に頼る。しばしば、治療選択肢は、手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法またはそれらの組合せを含む。かかる治療は多くの患者に利益を提供するが、依然として、種々の癌を治療するためのより良い治療剤の必要性がある。
本発明は、スルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物、かかる化合物を含む組成物、ならびに被験体において神経変性障害、自己免疫疾患、感染または癌などの医学的障害を治療するためのかかる化合物および組成物を使用するための方法を提供する。本発明の種々の局面および態様は、以下にさらに詳細に記載される。
本発明は、スルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物、かかる化合物を含む組成物、患者において神経変性障害、自己免疫疾患、感染または癌などの医学的障害を治療するためのかかる化合物および組成物を使用するための方法を提供する。本発明の実施は、そうではないと示されなければ、有機化学、薬学、細胞生物学および生化学の従来の技術を使用する。かかる技術は、それらのそれぞれがその全体において参照により本明細書に援用される「Comprehensive Organic Synthesis」(B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992);「Current protocols in molecular biology」(F.M. Ausubel et al., eds., 1987および定期的なアップデート);および「Current protocols in immunology」(J.E. Coligan et al., eds., 1991)などの文献において説明される。本発明の種々の局面は、以下のセクションに記載されるが、1つの特定のセクションに記載される本発明の局面は、任意の特定のセクションに限定されない。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。
本発明の一局面は、スルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物を提供する。該化合物は、本明細書に記載される方法、組成物およびキットに有用である。ある態様において、該スルホキシアルキル有機窒素化合物は、式I:
A1は、Nまたは-C(R5)-であり;
A2は、-C(O)-または-(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-であり;
R1は、C1-C5アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれの出現について(for each occurrence)それぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環式環を形成し;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり、ここでX1は、-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)k-C1-C5アルキル、-N(R7)C(O)k-C3-C7シクロアルキル、-N(R7)C(O)k-アリール、-N(R7)C(O)k-アラルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9であり;X2は、-CO2R10または-C(O)N(R7)-(C1-C5アルキレン)-CO2R10であり;
R5は、水素またはC1-C5アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について独立して、C1-C6アルキル、C1-C5ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7およびR8は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
kおよびwは、独立して、1または2であり;
n、pおよびtは、独立して、1、2または3であり;
mおよびxは、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、0、1、2、3または4である。
A1は、NまたはC(H)であり;
R1は、それぞれの出現について独立して、水素またはメチルであり;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-NH2、-N(H)C(O)-C1-C5アルキルまたは-N(H)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2は、-CO2H、-CO2-C1-C5アルキルまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hであり;
pは、それぞれの出現について独立して、1または2であり;
wは、1または2である。
R4は、
A1は、NまたはC(H)であり;
R1は、それぞれの出現について独立して、水素またはメチルであり;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-NH2、-N(H)C(O)-C1-C5アルキルまたは-N(H)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2は、-CO2H、-CO2-C1-C5アルキルまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hであり;
pは、それぞれの出現について独立して、1または2である。
A1は、-N(R5)-または-C(R2)(R3)-であり;
A2は、-C(O)-または-(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-であり;
R1は、C1-C5アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり;
R2およびR3は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環式環を形成し;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)k-C1-C5アルキル、-N(R7)C(O)k-C3-C7シクロアルキル、-N(R7)C(O)k-アリール、-N(R7)C(O)k-アラルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9であり;X2は、-CO2R10または-C(O)N(R7)-(C1-C5アルキレン)-CO2R10であり;
R5は、水素またはC1-C5アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について独立して、C1-C5アルキル、C1-C5ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7およびR8は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;R7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
kおよびwは、独立して1または2であり;
tおよびvは、独立して、1、2または3であり;
xは、それぞれの出現について独立して、0、1、2、3または4である。
本発明は、本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物ならびに医薬組成物を使用して、神経変性障害、自己免疫疾患、感染または癌などの種々の医学的障害を治療する方法を提供する。治療方法は、本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物の独立型化学療法剤として、放射線感光剤としておよび/または別の治療剤との併用療法の一部としての使用を含む。特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物は、癌細胞に対して細胞傷害性である反応性フリーラジカルを放出し得ることが理解される。
本発明の一局面は、患者において癌を治療する方法を提供する。該方法は、その必要のある患者に、式IまたはIIの化合物などの、本明細書に記載されるスルホキシルアルキル有機窒素または関連のある化合物の治療有効量を投与して、癌を治療する工程を含む。
本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素および関連のある化合物は、化合物の抗癌効果を評価するための文献に記載されるアッセイを使用して、抗癌効果について評価され得る。SCC VII腫瘍を有するマウスを用いた1つの例示的な抗癌アッセイを以下に記載する。
腫瘍体積=π/6x長さx幅2
により計算する。
本発明の別の局面は、神経変性障害、自己免疫疾患、感染、蓄積症および代謝傷害疾患からなる群より選択される障害を治療する方法を提供する。該方法は、その必要のある患者に、式IまたはIIの化合物などの本明細書に記載されるスルホキシルアルキル有機窒素または関連のある化合物の治療有効量を投与して、障害を治療する工程を含む。
治療方法はさらに、例えば治療される患者の同一性に従って特徴付けられ得る。ある態様において、患者はヒトである。
先に示されるように、本発明は、本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物(例えば式I、IIまたはIAの化合物)および治療剤の共作用からの有益な効果を提供することが意図される特定の治療計画の一部としての第2の薬剤の投与を含む、併用療法を包含する。併用の有益な効果は、治療剤の併用により生じる薬物動態学的または薬力学的な共作用を含み得る。これらの治療剤の併用における投与は典型的に、所定の時間(例えば、選択される併用に応じて数時間または数日)にわたり実行される。併用療法は、本発明の組合せを生じる別々の単一療法計画の一部として、これらの治療剤の2つ以上の投与を含み得る。併用療法はまた、それぞれの治療剤が異なる時点で投与される連続様式でのこれらの治療剤の投与、およびこれらの治療剤または治療剤の少なくとも2つの実質的に同時の様式での投与を含む。実質的に同時の投与は、例えば被験体に、それぞれの治療剤の固定比を有する単一のカプセル、または治療剤のそれぞれについての単一のカプセルを複数で投与することにより達成され得る。それぞれの治療剤の連続または実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋内経路および粘膜組織を介した直接吸収を含む任意の適切な経路により実行され得る。
本発明は、医薬担体、および本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物、例えば式IまたはIIの化合物を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、スルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物は、スルホキシアルキル有機窒素化合物が、A1がNであり、R2およびR3が水素であり、mが0であり、nが2である式Iの化合物であるような、セクションIIにおいて上述される特定の態様の1つ以上により定義される。
本発明の別の局面は、障害を治療するためのキットを提供する。該キットは、i)癌(例えば脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、咽頭癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌、および子宮癌からなる群より選択される癌)などの障害を治療するための指示書;およびii)式IまたはIIの化合物などの本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物を含む。該キットは、障害を治療するために有効な、式IまたはIIの化合物などの本明細書に記載されるスルホキシアルキル有機窒素または関連のある化合物の量を含む1つ以上の単位剤型を含み得る。
ここで一般的に記載される本発明は、単に本発明の特定の局面および態様の説明のために含まれ、本発明を限定することが意図されない以下の実施例についての参照により、より容易に理解される。
本明細書に言及される特許文献および科学論文のそれぞれの全開示は、全ての目的で参照により援用される。
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実現され得る。そのため、前述の態様は、全ての局面において、本明細書に記載される発明の限定ではなく、例示としてみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の同等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明に包含されることが意図される。
Claims (58)
- 式IまたはIIの化合物であって、式Iは、
(式中、
A1は、Nまたは-C(R5)-であり;
A2は、-C(O)-または-(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-であり;
R1は、C1-C5アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環式環を形成し;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)k-C1-C5アルキル、-N(R7)C(O)k-C3-C7シクロアルキル、-N(R7)C(O)k-アリール、-N(R7)C(O)k-アラルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9であり;X2は、-CO2R10または-C(O)N(R7)-(C1-C5アルキレン)-CO2R10であり;
R5は、水素またはC1-C5アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について独立して、C1-C6アルキル、C1-C5ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7およびR8は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
kおよびwは、独立して1または2であり;
n、pおよびtは、独立して1、2または3であり;
mおよびxは、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、0、1、2、3または4である)
によって表され;
式IIは、
(式中、
A1は、-N(R5)-または-C(R2)(R3)-であり;
A2は、-C(O)-または-(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-であり;
R1は、C1-C5アルキルまたはC3-C7シクロアルキルであり;
R2およびR3は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環式環を形成し;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)k-C1-C5アルキル、-N(R7)C(O)k-C3-C7シクロアルキル、-N(R7)C(O)k-アリール、-N(R7)C(O)k-アラルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9であり;X2は、-CO2R10または-C(O)N(R7)-(C1-C5アルキレン)-CO2R10であり;
R5は、水素またはC1-C5アルキルであり;
R6は、それぞれの出現について独立して、C1-C5アルキル、C1-C5ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
R7およびR8は、それぞれの出現についてそれぞれ独立して、水素もしくはC1-C5アルキルであるか;またはR7およびR8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜7員の複素環式環を形成し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C3-C7シクロアルキル、アリールまたはアラルキルであり;
kおよびwは、独立して、1または2であり;
tおよびvは、独立して、1、2または3であり;
xは、それぞれの出現について独立して0、1、2、3または4である)
により表される、化合物。 - 有機窒素(organonitro)化合物が式Iの化合物である、請求項1記載の化合物。
- A1がNである、請求項2記載の化合物。
- A2が-C(O)-である、請求項2または3記載の化合物。
- R2およびR3が水素である、請求項2〜4いずれか記載の化合物。
- mが0である、請求項2〜5いずれか記載の化合物。
- nが2である、請求項2〜6いずれか記載の化合物。
- tが1である、請求項2〜7いずれか記載の化合物。
- pが1である、請求項2〜8いずれか記載の化合物。
- R4が-CH2C(H)(X1)X2である、請求項2〜9いずれか記載の化合物。
- kが1である、請求項2〜10いずれか記載の化合物。
- kが2である、請求項2〜10いずれか記載の化合物。
- X1が-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)-C1-C5アルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]CO2R9である、請求項2〜10いずれか記載の化合物。
- X1が-NH2、-N(H)C(O)CH3または-N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2が-CO2H、-CO2Meまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hである、請求項2〜10いずれか記載の化合物。
- X1が-NH2または-N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2が-CO2Hまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hである、請求項2〜10いずれか記載の化合物。
- R4が
- wが1である、請求項1〜16いずれか記載の化合物。
- wが2である、請求項1〜16いずれか記載の化合物。
- 該化合物が、式I-A:
A1は、NまたはC(H)であり;
R1は、それぞれの出現について独立して、水素またはメチルであり;
R4は、1つのX1基および1つのX2基により置換されるC1-C5アルキルであり;ここでX1は、-NH2、-N(H)C(O)-C1-C5アルキルまたは-N(H)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2は、-CO2H、-CO2-C1-C5アルキルまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hであり;
pは、それぞれの出現について独立して、1または2であり;
wは、1または2である)
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項1記載の化合物。 - A1がNである、請求項18記載の化合物。
- R4が、
- pが1である、請求項19〜21いずれか記載の化合物。
- wが1である、請求項19〜22いずれか記載の化合物。
- wが2である、請求項19〜22いずれか記載の化合物。
- 該化合物が、以下:
- 該化合物が、以下:
- 該化合物が式IIの化合物である、請求項1記載の化合物。
- A1がNである、請求項27記載の化合物。
- A2が-C(O)-である、請求項27または28記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項27〜29いずれか記載の化合物。
- tおよびvが独立して1または2である、請求項27〜30いずれか記載の化合物。
- R4が-CH2C(H)(X1)X2である、請求項27〜31いずれか記載の化合物。
- kが1である、請求項27〜32いずれか記載の化合物。
- kが2である、請求項27〜32いずれか記載の化合物。
- X1が-N(R7)(R8)、-N(R7)C(O)-C1-C5アルキルまたは-N(R7)C(O)-(C1-C5アルキレン)-C(H)[N(R7)(R8)]CO2R9である、請求項27〜32いずれか記載の化合物。
- X1が-NH2、-N(H)C(O)CH2または-N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2が-CO2H、-CO2Meまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hである、請求項27〜32いずれか記載の化合物。
- X1が-NH2または-N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2Hであり;X2が-CO2Hまたは-C(O)N(H)CH2CO2Hである、請求項27〜32いずれか記載の化合物。
- R4が、
- wが1である、請求項27〜38いずれか記載の化合物。
- wが2である、請求項27〜38いずれか記載の化合物。
- 請求項1〜40いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜40いずれか記載の化合物の治療有効量を、癌の治療を必要とする患者に投与して癌を治療する工程を含む、該患者において癌を治療する方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項42記載の方法。
- 癌が、脳癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、白血病、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、胃癌、精巣癌または子宮癌である、請求項42記載の方法。
- 癌が脳癌である、請求項42記載の方法。
- 癌を放射線に暴露する工程をさらに含む、請求項42〜45いずれか記載の方法。
- 該患者に化学療法剤を投与する工程をさらに含む、請求項42〜46いずれか記載の方法。
- 神経変性障害、自己免疫疾患、感染、蓄積症および代謝傷害疾患(metabolic injury disease)からなる群より選択される障害の治療を必要とする患者に、請求項1〜40いずれか記載の化合物の治療有効量を投与して、該障害を治療する工程を含む、神経変性障害、自己免疫疾患、感染、蓄積症および代謝傷害疾患からなる群より選択される障害を治療する方法。
- 該障害が神経変性障害である、請求項48記載の方法。
- 該神経変性障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、プリオン病、脊髄小脳性運動失調、脊髄性筋萎縮症または運動ニューロン疾患である、請求項49記載の方法。
- 該障害が、細菌、ウイルスまたは原生動物による感染である、請求項48記載の方法。
- 該障害が、呼吸器感染、皮膚感染または尿路感染である、請求項48記載の方法。
- 該障害が、ざ瘡、トキソプラスマ症、マラリアまたはらい病である、請求項48記載の方法。
- 該障害がAIDS関連感染である、請求項48記載の方法。
- 該障害が、結核、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス、らい、デング熱ウイルス、ジカウイルスまたはエボラウイルスによる感染である、請求項48記載の方法。
- 該障害がゴーシェ病である、請求項48記載の方法。
- 該障害が関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、請求項48記載の方法。
- 該患者がヒトである、請求項48〜54いずれか記載の方法。
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