KR20190128619A - 의약에서 사용하기 위한 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물 및 제약 조성물 - Google Patents

의약에서 사용하기 위한 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물 및 제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 환자에서 의학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염 또는 암을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 예시적인 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물에는 ((2-(3,3-디니트로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)술피닐)-D-알라닌 및 그의 변이체가 포함된다.

Description

의약에서 사용하기 위한 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물 및 제약 조성물
관련 출원의 상호 참고
본 출원은 2016년 10월 14에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 62/408,182를 우선권으로 주장하며, 그의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 환자에서 의학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염 또는 암을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
암을 검출하고 치료하기 위한 많은 진보가 이루어졌음에도 불구하고 이 질환은 상당한 건강 문제이다. 암을 다루기 위한 현행 전략은 조기 진단 및 적극적인 치료에 의존한다. 치료 선택안에는 종종 수술, 방사선요법, 화학요법, 호르몬 요법 또는 이들의 조합이 포함된다. 이러한 요법이 여러 환자에게 이익을 제공하지만, 다양한 유형의 암을 치료하기 위해 더 좋은 치료제가 여전히 요구된다.
전립선암, 유방암 및 폐암은 암-관련 사망의 주요 원인이다. 전립선암은 남성에게서 가장 흔한 형태의 암이며, 50세가 넘는 남성 중 30%에서 발병하는 것으로 추정된다. 더욱이, 임상적 증거는, 인간 전립선암이 골로 전이되는 경향이 있고, 상기 질환이 불가피하게 안드로겐 의존성 상태에서 안드로겐 불응성 상태로 진행하여 환자 사망률을 증가시키는 것으로 보인다고 나타내었다. 유방암은 여성에서 주요 사망 원인이다. 그의 누적 위험은 비교적 높으며, 특정 보고서는 미국에서 대략 1/8의 여성에서 85세까지 일부 유형의 유방암이 발병할 것으로 예상됨을 보고하였다. 마찬가지로, 폐암은 암-관련 사망의 주요 원인이며, 비-소세포 폐암 (NSCLC)은 이들 사례의 약 80%를 차지한다. 폐암의 조기 진단을 위해 혈청 단백질 마커를 사용하려는 시도는 일반적인 스크리닝에서 만족스러운 결과를 제공하지 못하였으며, 진단 마커로서 혈청 DNA를 사용하는 새로 개발된 조기 진단 방법은 추가의 검증을 기다리고 있다.
따라서, 이들 및 다른 암을 치료하기 위한 새로운 치료 방식이 요구된다. 본 발명은 이들 요구를 충족시키며, 다른 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 환자에서 의학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염 또는 암을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태는 하기에 더욱 상세하게 기재된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I에 포함되는 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 부류를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, 가변기들은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 단리된 화학식 I의 화합물의 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II에 포함되는 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 부류를 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서, 가변기들은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 단리된 화학식 II의 화합물의 형태로 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용가능한 담체 및 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료가 필요한 환자에게 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염, 축적 질환 및 대사 손상 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 장애의 치료가 필요한 환자에게 상기 장애를 치료하기 위해 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 환자에서 의학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염 또는 암을 치료하기 위해 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는다면 유기 화학, 약학, 세포 생물학 및 생화학의 통상적인 기술을 이용한다. 이러한 기술은 문헌, 예컨대 "Comprehensive Organic Synthesis" (B.M. Trost & I. Fleming, eds., 1991-1992); "Current protocols in molecular biology" (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 및 주기적인 업데이트); 및 "Current protocols in immunology" (J.E. Coligan et al., eds., 1991)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 다양한 측면이 섹션별로 하기에 설명되지만, 한 특정한 섹션에 기재된 본 발명의 측면이 임의의 특정한 섹션으로 제한되지 않는다.
I. 정의
본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해, 수많은 용어 및 문구가 하기에 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 "하나 이상"을 의미하고, 문맥상 부적절하지 않다면 복수 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 1-12, 1-10 또는 1-6개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 기 (본원에서 각각 C1-C12알킬, C1-C10알킬 및 C1-C6알킬로 지칭됨)를 지칭한다. 예시적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 포화 시클릭 탄화수소, 예컨대 3-10 또는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기 (본원에서 각각 C3-C10시클로알킬 및 C3-C6시클로알킬로 지칭됨)를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
용어 "할로알킬"은 적어도 1개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3 등.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 관련 기술분야에서 인정되며, 카르보시클릭 방향족 기를 지칭한다. 대표적인 아릴 기에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는다면, 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"에는 또한 2개 이상의 탄소를 2개의 인접한 고리와 공유하는 것인 2개 이상의 카르보시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계 (상기 고리는 "융합된 고리"임)가 포함되며, 여기서 상기 고리 중 적어도 1개는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 관련 기술분야에서 인정되며, 적어도 1개의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 지칭한다. 특정한 예에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예에는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐 등이 포함된다. 달리 명시되지 않는다면, 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 할로겐, 알킬, 히드록실 또는 알콕실로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"에는 또한 2개 이상의 탄소를 2개의 인접한 고리와 공유하는 것인 2개 이상의 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계 (상기 고리는 "융합된 고리"임)가 포함되며, 여기서 상기 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 및/또는 아릴일 수 있다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 관련 기술분야에서 인정되며, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠을 지칭한다. 예를 들어, 명칭 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릭"은 예를 들어 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족 고리를 나타낸다. 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로원자의 예에는 질소, 산소 및 황이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭 고리는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 방향족 헤테로시클릭 고리의 일부 비제한적인 예에는 피리딘, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 퀴놀린 및 이소퀴놀린이 포함된다. 비방향족 헤테로시클릭 화합물의 비제한적인 예에는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 피라졸리딘이 포함된다. 산소 함유 헤테로시클릭 고리의 예에는 푸란, 옥시란, 2H-피란, 4H-피란, 2H-크로멘 및 벤조푸란이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 황-함유 헤테로시클릭 고리의 예에는 티오펜, 벤조티오펜 및 파라티아진이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 질소 함유 고리의 예에는 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 인돌, 퓨린, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 트리아졸 및 트리아진이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 2개의 상이한 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리의 예에는 페노티아진, 모르폴린, 파라티아진, 옥사진, 옥사졸, 티아진 및 티아졸이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 고리는 임의적으로 하나 이상의 고리 위치에서 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 카르복실산, -C(O)알킬, -CO2알킬, 카르보닐, 카르복실, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 술폰아미드, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티, -CF3, -CN 등으로 추가로 치환된다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 기술분야에서 인정되며, 비치환된 및 치환된 아민 둘 다, 예를 들어 일반식 -N(R50)(R51)로 나타내어지는 모이어티 (여기서, R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 또는 -(CH2)m-R61을 나타내거나; 또는 R50 및 R51은 그들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조체에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R61은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수임)를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, R50 및 R51은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 관련 기술분야에서 인정되며, 산소 라디칼이 부착되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕실 기에는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이 포함된다. "에테르"는 산소에 의해 공유 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환체는 알콕실이거나 이와 유사하고, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R61 (여기서, m 및 R61은 상기 기재된 바와 같음) 중 하나로 나타내어질 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 화합물, 예컨대 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하며, 이들은 본 발명의 범위 내에 속한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시되지 않는다면 (예를 들어, 입체화학 배위의 표시, 예컨대 쐐기 및/또는 점선 결합을 사용하여) 화학식이 기하 및/또는 입체이성질체 형태의 혼합물을 비롯한 모든 기하 및 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 원하는 경우에는, 이는 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제에 의한 유도에 의해 제조할 수 있고, 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조 기를 절단하여, 순수한 원하는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기에 의해 부분입체이성질체 염을 형성한 후, 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분할하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 발명의 방법에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유류 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등), 및 더욱 바람직하게는 인간이다. 용어 "비-빈혈증 환자"는 빈혈증으로 고통받고 있지 않는 환자이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익한 또는 원하는 결과를 일으키는데 충분한 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 용량으로 투여될 수 있으며, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"에는 상태, 질환, 장애 등을 개선시키는 임의의 효과, 예를 들어 줄이거나, 감소시키거나, 조정하거나, 좋아지게 하거나 또는 제거하거나, 또는 그의 증상을 좋아지게 하는 것이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조성물"은 활성 작용제와 불활성 또는 활성인 담체의 조합물을 지칭하며, 이는 조성물이 생체 내에서 또는 생체 외에서 진단적 또는 치료적 사용에 특히 적합하게 만든다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 인산염 완충된 식염수 용액, 물, 에멀젼 (예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼), 및 다양한 유형의 습윤제를 지칭한다. 조성물에는 또한 안정화제 및 보존제가 포함될 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]를 참고한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 대상체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용가능한 염 (예를 들어, 산 또는 염기)을 지칭한다. 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 산의 예에는 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 제약상 허용가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
염기의 예에는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리토 금속 (예를 들어, 마그네슘), 수산화물, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물 (여기서, W는 C1-4 알킬임) 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 염의 다른 예에는 적합한 양이온, 예컨대 Na+, NH4 + 및 NW4 + (여기서, W는 C1-4 알킬 기임)와 배합된 본 발명의 화합물의 음이온 등이 포함된다.
치료적 사용의 경우, 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용가능한 것으로 고려된다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염 또한 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있다.
용어 "ABDNAZ"는 관련 기술분야에서 인정되며, 하기 화합물을 지칭한다:
Figure pct00003
약어 "TFA"는 관련 기술분야에서 인정되며, 트리플루오로아세트산을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 그의 원래 환경 (예를 들어, 천연 발생인 경우에는 천연 환경)으로부터 제거된 물질을 지칭한다.
명세서에 걸쳐, 조성물 및 키트가 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나(including) 또는 포함하는(comprising) 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정한 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우에는, 추가로 본 발명의 조성물 및 키트가 인용된 성분들로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지고, 본 발명에 따른 공정 및 방법이 인용된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진 것으로 고려된다.
일반적으로, 백분율로 구체화된 조성은 달리 명시되지 않는다면 중량을 기준으로 한다. 추가로, 소정의 가변기가 정의를 동반하지 않는다면, 상기 가변기의 이전의 정의가 적용된다.
II. 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물
본 발명의 한 측면은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 본원에 기재된 방법, 조성물 및 키트에 유용하다. 특정한 실시양태에서, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물은 화학식 I에 포함되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00004
상기 식에서,
A1은 N 또는 -C(R5)-이고;
A2는 -C(O)- 또는 -(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-이고;
R1은 C1-C5알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)k-C1-C5알킬, -N(R7)C(O)k-C3-C7시클로알킬, -N(R7)C(O)k-아릴, -N(R7)C(O)k-아르알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이고; X2는 -CO2R10 또는 -C(O)N(R7)-(C1-C5알킬렌)-CO2R10이고;
R5는 수소 또는 C1-C5알킬이고;
R6은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C6알킬, C1-C5할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C5알킬, C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
k 및 w는 독립적으로 1 또는 2이고;
n, p 및 t는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
m 및 x는 각각 독립적으로 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정한 실시양태에서, A1은 N이다. 특정한 실시양태에서, A2는 -C(O)-이다.
특정한 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
특정한 실시양태에서, m은 0이다. 특정한 실시양태에서, n은 2이다. 특정한 다른 실시양태에서, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, t는 1이다. 특정한 실시양태에서, p는 1이다.
특정한 실시양태에서, k는 1이다. 특정한 실시양태에서, k는 2이다.
특정한 실시양태에서, R4는 -CH2C(H)(X1)X2이다. 특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00005
이다.
특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00006
이다.
특정한 실시양태에서, X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이다. 특정한 다른 실시양태에서, X1은 -NH2, -N(H)C(O)CH2, 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2Me, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다. 특정한 다른 실시양태에서, X1은 -NH2 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다.
상기 기재는 화학식 I의 화합물에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 실시양태의 모든 조합을 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 A1이 N이고, A2가 -C(O)-이고, R2 및 R3이 수소이고, m이 0이고, n이 2이고, t가 1이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2인 화학식 I의 화합물을 고려한다. 추가로, 설명을 위해, 본 발명은 A1이 N이고, A2가 -C(O)-이고, R2 및 R3이 수소이고, m이 0이고, n이 1이고, t가 1이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2인 화학식 I의 화합물을 고려한다.
특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00007
상기 식에서,
A1은 N 또는 C(H)이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -NH2, -N(H)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(H)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2-C1-C5알킬, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이고;
p는 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2를 나타내고;
w는 1 또는 2이다.
특정한 실시양태에서, R4는 -CH2C(H)(X1)X2이다. 특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00008
이다.
특정한 실시양태에서, p는 1이다. 특정한 실시양태에서, w는 1이다. 특정한 실시양태에서, w는 2이다.
특정한 실시양태에서, X1은 -NH2, -N(H)C(O)CH3, 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2Me, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다. 특정한 실시양태에서, X1은 -NH2 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다.
특정한 실시양태에서, 오르가노니트로 화합물은
Figure pct00009
으로 나타내어지고; 여기서 R4는
Figure pct00010
이다.
상기 기재는 화학식 I-A의 화합물에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 실시양태의 모든 조합을 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 A1이 N이고, R1이 수소이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2이고, p가 1인 화학식 I-A의 화합물을 고려한다.
특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-B의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00011
상기 식에서,
A1은 N 또는 C(H)이고;
R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -NH2, -N(H)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(H)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2-C1-C5알킬, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이고;
p는 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2를 나타낸다.
특정한 실시양태에서, R4는 -CH2C(H)(X1)X2이다. 특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00012
이다.
상기 기재는 화학식 I-B의 화합물에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 실시양태의 모든 조합을 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 A1이 N이고, R1이 수소이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2이고, p가 1인 화학식 I-B의 화합물을 고려한다.
특정한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00013
Figure pct00014
중 하나이다. 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 실시양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00015
Figure pct00016
중 하나이다. 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 다른 실시양태에서, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물은 화학식 II에 포함되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
Figure pct00017
상기 식에서,
A1은 -N(R5)- 또는 -C(R2)(R3)-이고;
A2는 -C(O)- 또는 -(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-이고;
R1은 C1-C5알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)k-C1-C5알킬, -N(R7)C(O)k-C3-C7시클로알킬, -N(R7)C(O)k-아릴, -N(R7)C(O)k-아르알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이고; X2는 -CO2R10 또는 -C(O)N(R7)-(C1-C5알킬렌)-CO2R10이고;
R5는 수소 또는 C1-C5알킬이고;
R6은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C5알킬, C1-C5할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C5알킬, C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
k 및 w는 독립적으로 1 또는 2이고;
t 및 v는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
x는 독립적으로 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정한 실시양태에서, A1은 N이다. 특정한 실시양태에서, A2는 -C(O)-이다.
특정한 실시양태에서, R2 및 R3은 수소이다.
특정한 실시양태에서, m은 0이다. 특정한 실시양태에서, n은 2이다. 특정한 다른 실시양태에서, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, t는 1이다. 특정한 실시양태에서, v는 1이다.
특정한 실시양태에서, k는 1이다. 특정한 실시양태에서, k는 2이다.
특정한 실시양태에서, R4는 -CH2C(H)(X1)X2이다. 특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00018
이다.
특정한 다른 실시양태에서, R4는
Figure pct00019
이다.
특정한 실시양태에서, X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이다. 특정한 다른 실시양태에서, X1은 -NH2, -N(H)C(O)CH2, 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2Me, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다. 특정한 다른 실시양태에서, X1은 -NH2 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이다.
상기 기재는 화학식 II의 화합물에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 실시양태의 모든 조합을 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 A1이 N이고, A2가 -C(O)-이고, R2 및 R3이 수소이고, t가 1이고, v가 1이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2인 화학식 II의 화합물을 고려한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 술폭실알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 II의 화합물)을 제공한다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수하다 (즉, 적어도 약 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량% 또는 99 중량%의 순도를 가짐). 특정한 실시양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 화학식 I-A의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 화학식 I-A의 화합물은 실질적으로 순수하다 (즉, 적어도 약 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량% 또는 99 중량%의 순도를 가짐).
여전히 다른 실시양태에서, 단리된 화합물은 하기 단리된 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00020
Figure pct00021
. 특정한 실시양태에서, 단리된 화합물은 상기 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 다른 실시양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 화학식 II의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 단리된 화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수하다 (즉, 적어도 약 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량% 또는 99 중량%의 순도를 가짐).
특정한 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 표 1, 2 또는 3에 열거된 화합물 중 하나, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
표 1.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
표 2.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
표 3.
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
본원에 기재된 화합물의 제조 방법이 하기 합성 반응식에서 설명된다. 이들 반응식은 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위 또는 개념을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 반응식에 도시된 출발 물질은 상업적인 공급처로부터 입수될 수 있거나 또는 문헌에 기재된 절차를 기준으로 제조될 수 있다.
반응식 1에서 설명된 합성 경로는 환형의 같은자리(geminal) 디-니트로 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법을 도시한다. 첫번째 단계에서, 클로로 에폭시드 A1을 t-부틸아민과 반응시켜, 히드록시 헤테로시클릭 화합물 B1을 제공한다. 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 헤테로시클릭 화합물 B1의 히드록실 기를 메실화하여 메실레이트 C1을 수득하고, 이를 NaNO2와 반응시켜 시클릭 모노-니트로 화합물 D1을 생성한다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 NaNO2를 사용하여 화합물 D1을 추가로 질화시켜, 같은자리 디-니트로 헤테로시클릭 화합물 E1을 제공할 수 있다. 3-단계 절차는 티오에테르 화합물 G1을 제공하며, 이는 화합물 E1을 삼플루오린화붕소 에테레이트와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 화합물 G1을 제공하는 것을 포함한다. 티오에테르 G1을 산화 조건에 적용하여, 술폭시드 X1 및 술폰 Y1을 제공할 수 있다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
반응식 1에 도시되고 상기 기재된 합성 절차는 R1, R2, R3 및 R4 위치에서 다양한 치환체를 갖는 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 고려된다. A1에 포함되는 특정한 에폭시드 화합물이 반응식 1에서의 합성 변환 중 하나 이상에 대해 민감성인 관능기를 함유해야 하는 경우, 표준 보호기 전략을 적용하는 것이 고려된다. 보호기 전략 및 절차에 대한 추가의 기재에 대해서는, 예를 들어 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley, New York, 1991을 참고한다.
반응식 1
Figure pct00044
반응식 2는 m이 0일 때의 반응식 1에 도시된 합성 경로의 더욱 구체적인 실시양태를 설명한다. 첫번째 단계에서, 에폭시드 A2를 t-부틸아민과 반응시켜, 히드록실 아제티딘 B2를 제공한다. 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 아제티딘 B2의 히드록실 기를 메실화하여, 아제티딘 메실레이트 C2를 수득하고, 이를 NaNO2와 반응시켜 모노-니트로 아제티딘 D2를 생성한다. 대안적으로, 모노-니트로 아제티딘을 포름알데히드로 트랩핑하여, 더욱 안정한 생성물을 제공할 수 있다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 NaNO2를 사용하여 모노-니트로 아제티딘 D2를 추가로 질화시켜, 같은자리 디-니트로 아제티딘 E2를 제공한다. 포름알데히드 트랩핑된 생성물이 사용되는 경우, 반응을 염기성 조건하에 수행하여, 동일계 내에서 모노-니트로 아제티딘을 방출시킬 수 있다. 4-단계 절차는 디-니트로 아제티딘 X2 및 Y2를 제공하며, 이는 화합물 E2를 삼플루오린화붕소 에테레이트와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 디-니트로 아제티딘 G2를 제공한 다음, 산화시켜 술폭시드 X2 및 술폰 Y2를 제공하는 것을 포함한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 이 합성 절차는 R1, R2, R3 및 R4 위치에서 다양한 치환체를 갖는 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 고려된다. A2에 포함되는 특정한 에폭시드 화합물이 반응식 2에서의 합성 변환 중 하나 이상에 대해 민감성인 관능기를 함유해야 하는 경우, 표준 보호기 전략을 적용하는 것이 고려된다. 보호기 전략 및 절차에 대한 추가의 기재에 대해서는, 예를 들어 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley, New York, 1991을 참고한다. 추가로, 모노-니트로 화합물 D2를 루이스산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 에테레이트) 및 아세틸 브로마이드 화합물 F (예를 들어, 반응식 2로부터)로 처리하여 원하는 모노-니트로 생성물을 제공함으로써 모노-니트로 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00045
반응식 3은 R1 및 R2 둘 다 수소이고 m이 0일 때의 반응식 1에 도시된 합성 경로의 또 다른 더욱 특별한 실시양태를 설명한다. 첫번째 단계에서, 상업적으로 입수가능한 에피클로로히드린 A3을 t-부틸아민과 반응시켜, 히드록실 아제티딘 B3을 제공한다. 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 아제티딘 B3의 히드록실 기를 메실화시켜 아제티딘 메실레이트 C3을 수득하고, 이를 NaNO2와 반응시켜 모노-니트로 아제티딘 D3을 생성한다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 NaNO2를 사용하여 모노-니트로 아제티딘 D3을 추가로 질화시켜, 같은자리 디-니트로 아제티딘 E3을 제공한다. 4-단계 절차는 디-니트로 아제티딘 X3 및 Y3을 제공하며, 이는 화합물 E3과 삼플루오린화붕소 에테레이트를 반응시키고, 아세틸 브로마이드로 아실화하고, 티올화시켜 디-니트로 아제티딘 F3을 제공하는 것을 포함한다. 티오에테르 F3을 산화시켜 술폭시드 X3 및 술폰 Y3을 제공할 수 있다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 추가로, 모노-니트로 화합물 D3을 루이스산 (예를 들어, 삼플루오린화붕소 에테레이트) 및 아세틸 브로마이드 화합물 F로 처리하여 원하는 브로모 모노-니트로 생성물을 제공하고, 이를 탈브로민화 절차에 적용하여 브로민 원자를 수소로 교체함으로써, 모노-니트로 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00046
반응식 4는 환형의 같은자리 디-니트로 화합물을 제조하기 위한 대안적인 예시적인 절차를 설명한다. 첫번째 단계에서, 헤테로시클릭 화합물 A4를 산화제, 예컨대 피리디늄 디크로메이트 (PDC)와 반응시켜, 헤테로시클릭 케톤 B4를 제공한다. 케톤 B4를 히드록실아민과 반응시켜 헤테로시클릭 옥심 C4를 수득하고, 이를 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 반응시켜 브로모 니트로 화합물 D4를 제공한다. 화합물 D4를 NaBH4와 반응시켜 모노-니트로 화합물 E4를 제공한다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 모노-니트로 화합물 E4를 NaNO2와 반응시켜, 같은자리 디-니트로 헤테로시클릭 화합물 F4를 제공한다. 4-단계 절차는 환형의 같은자리 디-니트로 화합물 X4 및 Y4를 제공하며, 이는 화합물 F4를 탈보호제와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 화합물 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 환형의 같은자리 디-니트로 생성물 G4를 제공한 다음, 이를 산화시켜 술폭시드 X4 및 술폰 Y4를 제공하는 것을 포함한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 추가로, 모노-니트로 화합물 D4를 탈보호제 및 아세틸 브로마이드 화합물 F로 처리하여 원하는 브로모 모노-니트로 생성물을 제공하고, 이를 탈브로민화 절차에 적용하여 브로민 원자를 수소로 교체함으로써, 모노-니트로 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00047
반응식 5는 반응식 4에 도시된 것과 상이한 초기 단계를 이용하여 환형의 같은자리 디-니트로 화합물을 제조하기 위한 여전히 또 다른 예시적인 절차를 설명한다. 첫번째 단계에서, 헤테로시클릭 화합물 A4를 메틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 헤테로시클릭 메실레이트 B5를 제공한다. 메실레이트 B5를 NaNO2와 반응시켜 모노-니트로 화합물 E4를 수득한다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 NaNO2를 사용하여 화합물 E4를 질화시켜 같은자리 디-니트로 화합물 F4를 제공한다. 3-단계 절차는 디-니트로 화합물 G4를 제공하며, 이는 화합물 F4를 탈보호제와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 화합물 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 디-니트로 화합물 G4를 제공하는 것을 포함한다. 이어서, 티오에테르 G4를 산화시켜 술폭시드 X4 및 술폰 Y4를 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 추가로, 모노-니트로 화합물 E4를 탈보호제 및 아세틸 브로마이드 화합물 F로 처리하여 원하는 모노-니트로 생성물을 제공함으로써 모노-니트로 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00048
반응식 6에서 설명된 합성 경로는 환형의 이웃자리(vicinal) 디-니트로 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 도시한다. 첫번째 단계에서, 시클로알켄 A6을 N2O4와 반응시켜 이웃자리 디-니트로 화합물 B6을 제공한다. 3-단계 절차는 이웃자리 디-니트로 생성물 C6을 제공하며, 이는 화합물 B6을 탈보호제와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 화합물 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 이웃자리 디-니트로 화합물 C6을 제공하는 것을 포함한다. 이어서, 티오에테르 C6을 산화시켜 술폭시드 X6 및 술폰 Y6을 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 이 합성 절차는 R1, R2, R3 및 R4 위치에서 다양한 치환체를 갖는 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 고려된다. A6에 포함되는 특정한 시클로알켄 화합물이 반응식 6에서의 합성 변환 중 하나 이상에 대해 민감성인 관능기를 함유해야 하는 경우, 표준 보호기 전략을 적용하는 것이 고려된다. 보호기 전략 및 절차에 대한 추가의 기재에 대해서는, 예를 들어 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley, New York, 1991을 참고한다.
반응식 6
Figure pct00049
반응식 7에서 설명된 합성 경로는 시클릭 모노-니트로 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법을 도시한다. 첫번째 단계에서, 클로로 에폭시드 A7을 t-부틸아민과 반응시켜 히드록시 헤테로시클릭 화합물 B7을 제공한다. 메틸술포닐 클로라이드를 사용하여 헤테로시클릭 화합물 B7의 히드록실 기를 메실화시켜 메실레이트 C7을 수득하고, 이를 NaNO2와 반응시켜 시클릭 모노-니트로 화합물 D7을 생성한다. 3-단계 절차는 화합물 G7을 제공하며, 이는 화합물 D7을 삼플루오린화붕소 에테레이트와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 화합물 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 화합물 G7을 제공하는 것을 포함한다. 이어서, 티오에테르 G7을 산화시켜 술폭시드 X7 및 술폰 Y7을 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다. 반응식 7에서 설명된 합성 절차는 R1, R2, R3 및 R4 위치에서 다양한 치환체를 갖는 화합물을 제조하는데 적용가능한 것으로 고려된다. A7에 포함되는 특정한 에폭시드 화합물이 반응식 7에서의 합성 변환 중 하나 이상에 대해 민감성인 관능기를 함유해야 하는 경우, 표준 보호기 전략을 적용하는 것이 고려된다. 보호기 전략 및 절차에 대한 추가의 기재에 대해서는, 예를 들어 Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley, New York, 1991을 참고한다.
반응식 7
Figure pct00050
상기 기재된 합성 경로는 고리 질소 원자에 부착된 알킬 할라이드를 갖는 화합물을 제조하기 위해 변형될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 절차는 화합물 G1-G4, G7 및 C6의 아미드 기를 아민으로 환원시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 상기 절차에서 사용된 화합물 F는 적절하게 보호된 알킬할라이드로 교체될 수 있고, 이로써 알킬화 반응 이후에, 고리 질소 원자에 부착된 보호된 알킬 기를 탈보호시키고, 알킬 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시킨다.
반응식 8은 시클릭 모노-니트로 및 디-니트로 화합물을 제조하기 위한 또 다른 예시적인 방법을 도시한다. 케톤 B8을 히드록실아민과 반응시켜 헤테로시클릭 히드록실아민 C8을 수득하고, 이를 N-브로모숙신이미드 (NBS)와 반응시켜 브로모 니트로 화합물 D8을 제공한다. 화합물 D8을 NaBH4와 반응시켜 모노-니트로 화합물 E8을 제공한다. 표준 탈보호 조건을 이용하여 히드록실 보호기 (P, 이는 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 기일 수 있음) 및 1,2-디히드록시에탄 보호기를 제거한다. tert-부틸디메틸 실릴 기를 제거하기 위한 예시적인 탈보호 조건은 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 첨가를 포함한다. 1,2-디히드록시에탄 보호기를 제거하기 위한 예시적인 탈보호 조건은 염산 및 물의 첨가를 포함한다. 먼저 화합물 F8을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 메실레이트를 형성한 다음, 브로민화나트륨을 첨가하여 α-브로모 케톤 G8을 형성함으로써, 히드록시-케톤 F8을 α-브로모 케톤 G8로 전환시킬 수 있다.
Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 모노-니트로 화합물 E8을 NaNO2와 반응시켜 같은자리 디-니트로 헤테로시클릭 화합물 H8을 제공함으로써 디-니트로 화합물을 제조할 수 있다. 표준 탈보호 조건을 이용하여 화합물 H8의 히드록실 보호기 (P, 이는 예를 들어 tert-부틸디메틸 실릴 기일 수 있음) 및 1,2-디히드록시에탄 보호기를 제거할 수 있다. tert-부틸디메틸 실릴 기를 제거하기 위한 예시적인 탈보호 조건은 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 첨가를 포함한다. 1,2-디히드록시에탄 보호기를 제거하기 위한 예시적인 탈보호 조건은 염산 및 물의 첨가를 포함한다. 먼저 화합물 I8을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 메실레이트를 형성한 다음, 브로민화나트륨을 첨가하여 α-브로모 케톤을 형성함으로써, 히드록시-케톤 I8을 α-브로모 케톤 J8로 전환시킬 수 있다. α-브로모 케톤을 티올화시켜 티오에테르 J8을 제공한다. 이어서, 티오에테르 J8을 산화시켜 술폭시드 X8 및 술폰 Y8을 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
반응식 8
Figure pct00051
반응식 9는 비환형의 같은자리 디-니트로 화합물을 제조하기 위한 예시적인 절차를 설명한다. 첫번째 단계에서, 보호된 아미노 알콜 A9를 메틸술포닐 클로라이드와 반응시켜 메실레이트 B9를 제공한다. 메실레이트 B9를 NaNO2와 반응시켜 모노-니트로 화합물 E9를 제공한다. Na2S2O8 및 K3Fe(CN)6의 존재하에 NaNO2를 사용하여 화합물 E9를 질화시켜 같은자리 디-니트로 화합물 F9를 제공한다. 3-단계 절차는 원하는 디-니트로 생성물 G9를 제공하며, 이는 화합물 F9를 탈보호제와 반응시키고, 아세틸 브로마이드 화합물 F에 의해 아실화시키고, 티올화시켜 디-니트로 생성물 G9를 제공하는 것을 포함한다. 이어서, 티오에테르 G9를 산화시켜 술폭시드 X9 및 술폰 Y9를 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다. 관련된 합성 절차에 대한 추가의 기재는 예를 들어 Archibald et al. in J. Org. Chem. 1990, 55, 2920-2924; 미국 특허 번호 7,507,842; 및 J. P. Agrawal, R. D. Hodgson, Organic Chemistry of Explosives, Wiley & Sons, England, 2007 및 그에 인용된 문헌에 기재되어 있다.
반응식 9
Figure pct00052
반응식 10은 모노-니트로 화합물을 제조하기 위한 대안적인 절차를 설명한다. 디니트로 화합물 A10을 티올 화합물 B10과 반응시켜 모노-니트로 화합물 C10을 제공한다. 상기 반응을 실온에서 수행할 수 있거나, 또는 반응 혼합물을 가열하여 실온보다 높은 온도를 달성할 수 있다. 디니트로 화합물 A10의 양에 대해 1 당량 이상의 티올 B10을 사용할 수 있다. 상기 절차에서 사용될 수 있는 한 예시적인 티올 B10은 시스테인이다. 이 합성 절차의 더욱 구체적인 설명은 디니트로 화합물 A10'를 시스테인 (B10')과 반응시켜 모노-니트로 화합물 C10'를 제공하는 것이다. 이어서, 티오에테르 C10'를 산화시켜 술폭시드 X10 및 술폰 Y10을 제공한다. 산화 조건을 이용하여 티오에테르를 술폭시드 또는 술폰으로 전환시키는 절차는 문헌에서 확인할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00053
III. 치료적 적용
본 발명은 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물 및 제약 조성물을 사용하여 다양한 의학적 장애, 예컨대 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법은 독립형 화학요법제로서, 방사선 민감제로서 및/또는 또 다른 치료제와의 조합 요법의 일부로서 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 특별한 이론에 구애되기를 바라지 않지만, 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물이 암 세포에 대해 세포독성인 반응성 자유 라디칼을 방출할 수 있는 것으로 이해된다.
암의 치료 방법
본 발명의 한 측면은 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료가 필요한 환자에게 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 술폭실알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정한 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 특정한 다른 실시양태에서, 암은 뇌암이다. 여전히 다른 실시양태에서, 암은 혈관 종양, 편평 상피 암종, 선암종, 소세포 암종, 흑색종, 신경교종, 신경모세포종, 육종 (예를 들어, 혈관육종 또는 연골육종), 후두암, 이하선암, 담도암, 갑상선암, 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 선낭 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장암, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 담관암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지선 암종, 유암종, 담관암종, 연골육종, 맥락막총 유두종/암종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 투명 세포 암종, 결합조직암, 낭선종, 소화기계암, 십이지장암, 내분비계암, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 간질성 육종, 자궁내막양 선암종, 내피세포암, 뇌실막암, 상피세포암, 유잉(Ewing) 육종, 안암 및 안와암, 여성 생식기암, 국소 결절성 증식증, 담낭암, 위 전정부 암, 위 기저부 암, 가스트린종, 교모세포종, 글루카곤종, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담관암, 간세포 암종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 회장암, 인슐린종, 상피내 신형성, 상피내 편평 세포 신형성, 간내 담관암, 침습성 편평 상피 암종, 공장암, 관절암, 카포시(Kaposi) 육종, 골반암, 대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 검정 사마귀 흑색종, 림프종, 남성 생식기암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 뇌막암, 중피암, 전이성 암종, 구암, 점막표피양 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비강암, 신경계암, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 비상피성 피부암, 비-호지킨 림프종, 귀리 세포 암종, 핍지교암, 구강암, 골육종, 유두상 장액성 선암종, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 가육종, 폐 모세포종, 직장암, 신장 세포 암종, 호흡계암, 망막아종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 부비강암, 피부암, 소세포 암종, 소장암, 평활근육암, 연조직암, 소마토스타틴-분비 종양, 척추암, 편평 상피 암종, 횡문근육암, 중피하암, 표재성 확산 흑색종, T 세포 백혈병, 혀암, 미분화 암종, 요관암, 요도암, 비뇨기 방광암, 비뇨계암, 자궁경부암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀모양 암종, 비포마(VIPoma), 음문암, 고분화 암종, 또는 윌름스(Wilms) 종양이다.
특정한 다른 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종, 예컨대 B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정한 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 B-세포 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, 원발성 종격동 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 소형 림프구성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 외부 결절성 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 림프형질세포성 림프종, 모발 세포 백혈병, 또는 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종이다. 특정한 다른 실시양태에서, 비-호지킨 림프종은 T-세포 림프종, 예컨대 전구체 T-림푸아구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관모세포성 T-세포 림프종, 외부 결절성 천연 킬러/T-세포 림프종, 장질환 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
치료 방법은 임의적으로 환자를 방사선에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 방사선의 한 예시적인 형태는 감마선, 예컨대 137Cs 공급원으로부터 생성된 것이다. 방사선의 양은 특정한 조건에 대해 최적화될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자에게 적용되는 방사선의 양은 적어도 약 2 Gy, 약 5 Gy, 약 10 Gy, 또는 약 15 Gy이다.
특정한 실시양태에서, 치료 방법은 임의적으로 암을 방사선에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 방사선의 한 예시적인 형태는 감마선, 예컨대 137Cs 공급원으로부터 생성된 것이다. 방사선의 양은 특정한 조건에 대해 최적화될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 암을 가진 환자에게 적용되는 방사선의 양은 적어도 약 2 Gy, 약 5 Gy, 약 10 Gy, 또는 약 15 Gy이다.
또한, 치료 방법은 임의적으로 화학요법제를 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 화학요법제에는 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카페시타빈, 카르무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 로무스틴, 메클로레타민, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 프로카르바진, 랄록시펜, 테니포시드, 테모졸로미드, 티오테파, 티오구아닌, 타목시펜, 토레미펜, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
항암 효과를 평가하기 위한 예시적인 검정
본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물을 화합물의 항암 효과를 평가하기 위해 문헌에 기재된 검정을 이용하여 항암 효과에 대해 평가할 수 있다. SCC VII 종양을 가진 마우스를 이용하는 한 예시적인 항암 검정이 하기에 기재된다.
처리 조성물은 0.1 mL의 DMSO 중에 2.3 mg의 시험 화합물을 용해시키고, 생성된 용액을 1.9 mL의 물과 혼합하여, 1.15 mg/mL의 시험 화합물을 함유하는 용액을 제공함으로써 제조한다. 처리 조성물에서 디메틸술폭시드 (DMSO)의 농도는 5%이다.
수컷 C3H 마우스 (예컨대, 찰스 리버 래버러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수한 것)를 특정한 무병원균 조건하에 유지한다. 마우스를 케이지당 5 마리의 동물로 하우징하고, 오토클레이빙된 음식 및 물을 임의로 제공한다. 케이지는 65±2℉의 온도, 50%±5%의 습도 및 12-시간 주야 광 사이클을 갖는 방에 설치한다. 마우스는 종양 세포 접종시에 22-25 그램 범위의 체중을 갖는 7-8 주령일 수 있다.
0.05 mL 행크(Hank) 용액 중 5 x 105 SCCVII 종양 세포를 마우스의 등에 피하 접종한다. 종양 이식 10 일 후에, 이틀마다 복강내 주사에 의해 (즉, 0, 2 및 4 일째에 q.o.d) 처리 조성물을 총 3회 용량으로 투여함으로써 처리를 시작한다 (0 일째). 처리하기 직전에, 및 그후 종양 부피가 원래의 처리전 부피의 적어도 4배 (4x)에 도달할 때까지 주 3회로 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼스를 이용하여 측정한다. 종양 부피 (mm3)는 하기 식에 따라 계산된다:
종양 부피 = π/6 x 길이 x 폭2
추가 장애의 치료 방법
본 발명의 또 다른 측면은 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염, 축적 질환 및 대사 손상 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 장애의 치료가 필요한 환자에게 상기 장애를 치료하기 위해 본원에 기재된 술폭실알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 상기 장애는 신경퇴행성 장애이다. 특정한 실시양태에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 파킨슨(Parkinson) 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤(Huntington) 질환, 프리온(Prion) 질환, 척수소뇌실조증, 척수 근육 위축, 또는 운동 뉴런 질환이다.
특정한 실시양태에서, 상기 장애는 박테리아, 바이러스 또는 원생동물에 의한 감염이다. 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 호흡기 감염, 피부 감염 또는 요로 감염이다. 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 여드름, 톡소플라즈마증, 말라리아 또는 나병이다. 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 AIDS-관련 감염이다.
특정한 실시양태에서, 상기 장애는 결핵, 말라리아, 인간 면역결핍 바이러스, 나병, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스 또는 에볼라 바이러스에 의한 감염이다. 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 고셰(Gaucher) 질환이다. 특정한 실시양태에서, 상기 장애는 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환이다.
치료 방법의 추가의 특징
치료 방법은 예를 들어 치료할 환자의 신원에 따라 추가로 특징분석될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 환자는 인간이다.
치료 방법은 예를 들어 사용된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물의 신원에 따라 추가로 특징분석될 수 있다. 예를 들어, 특정한 실시양태에서, 상기 화합물은 섹션 II에 기재된 일반적인 또는 구체적인 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 특정 가변기에 대한 정의를 기재하는 추가의 실시양태 중 하나에 포함되는 화합물, 화학식 II의 화합물, 화학식 II의 특정 가변기에 대한 정의를 기재하는 추가의 실시양태 중 하나에 포함되는 화합물, 화학식 IA의 화합물, 또는 화학식 IA의 특정 가변기에 대한 정의를 기재하는 추가의 실시양태 중 하나에 포함되는 화합물이다.
상기 설명은 특정 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물을 이용하여 다양한 장애를 치료하는 방법에 관한 여러 실시양태를 기재한다. 본원은 실시양태의 모든 조합을 구체적으로 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 A1이 N이고, R1이 수소이고, R4가 -CH2C(H)(X1)X2이고, p가 1인 화학식 IA의 화합물의 치료 유효량을 투여함으로써 암 (예컨대, 유방암, 백혈병 또는 전립선암)을 치료하는 방법을 고려한다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00054
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00055
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00056
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00057
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00058
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00060
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00061
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00062
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00063
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00064
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00065
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다. 특정한 다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00066
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
특정한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00067
또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
조합 요법
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 이들 치료제의 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정한 치료 방식의 일부로서 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물 (예컨대, 화학식 I, II 또는 IA의 화합물) 및 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 포함한다. 조합의 유익한 효과에는 치료제들의 조합으로부터 생성되는 약동학 또는 약력학 공동 작용이 포함될 수 있다. 이들 치료제의 조합 투여는 전형적으로 정의된 기간에 걸쳐 (예를 들어, 선택된 조합에 따른 시간 또는 일수) 수행된다. 조합 요법은 본 발명의 조합을 생성하는 별개의 단일요법 방식의 일부로서 2종 이상의 이들 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 조합 요법은 또한 순차적인 방식으로 이들 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 즉, 각각의 치료제를 상이한 시점에 투여할 뿐만 아니라, 이들 치료제 또는 적어도 2종의 치료제를 실질적으로 동시 방식으로 투여한다. 실질적으로 동시 투여는 예를 들어 대상체에게 고정된 비율의 각각의 치료제를 갖는 단일 캡슐을 투여하거나 또는 각각의 치료제에 대한 여러 개의 단일 캡슐을 투여함으로써 수행될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시 투여는 임의의 적합한 경로, 예컨대 비제한적으로, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수에 의해 이루어질 수 있다.
치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택된 조합물의 제1 치료제는 폐 투여에 의해 투여될 수 있는 반면에, 조합물의 다른 치료제(들)는 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제가 경구로 투여될 수 있거나 또는 모든 치료제가 폐 투여에 의해 투여될 수 있다.
따라서, 특정한 실시양태에서, 본원에서 상기 기재된 하나 이상의 방법은 환자에게 제2 치료제의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제2 치료제는 예를 들어 아데노신, 항미생물성 화합물, 알도스테론 길항제, 알파-아드레날린성 수용체 길항제, β-아드레날린성 효능제, 항알러지성 화합물, 항당뇨병성 화합물, 항고지혈증성 약물, 진해성 화합물, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 항산화제, 항혈전제, 혈관확장 약물, β-아드레날린성 길항제, 기관지 확장제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 엔도텔린 길항제, 거담제, 히드랄라진 화합물, H2-수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 비스테로이드성 항염증성 화합물 (NSAID), 포스포디에스테라제 억제제, 칼륨 채널 차단제, 혈소판 감소제, 양성자 펌프 억제제, 레닌 억제제, 선택성 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 또는 스테로이드이다. 특정한 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 항미생물성 화합물, β-아드레날린성 효능제, 항알러지성 화합물, 진해성 화합물, 항산화제, 기관지 확장제, 거담제, 비스테로이드성 항염증성 화합물 (NSAID), 포스포디에스테라제 억제제, 선택성 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 또는 스테로이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
IV. 제약 조성물
본 발명은 제약학적 담체 및 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물은 섹션 II에서 상기 기재된 하나 이상의 특별한 실시양태에 의해 정의되고, 예컨대 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물은 A1이 N이고, R2 및 R3이 수소이고, m이 0이고, n이 2인 화학식 I의 화합물이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 바람직하게는 상기 기재된 하나 이상의 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물의 치료 유효량과, 함께 제형화된 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체 (첨가제) 및/또는 희석제를 포함한다. 하기 상세하게 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태, 예컨대 다음을 위해 적합화된 것들로 투여하기 위해 구체적으로 제형화될 수 있다: (1) 예를 들어 혀에 적용하기 위한 드렌치제 (수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제 (예를 들어, 협측, 설하, 및/또는 전신 흡수를 목적으로 하는 것), 볼루스, 분말, 과립, 페이스트로서 경구 투여; (2) 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지속 방출 제형으로서 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여; (3) 예를 들어 피부에 적용하기 위한 크림, 연고, 또는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서 국소 적용; (4) 예를 들어 페써리, 크림 또는 포움으로서 질내 또는 직장내; (5) 설하; (6) 안구내; (7) 경피; 또는 (8) 비내.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료제, 보존제 및 항산화제 또한 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 항산화제의 예에는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비술페이트, 나트륨 메타비술파이트, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제형에는 경구, 비내, 국소 (예컨대, 협측 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들이 포함된다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제공하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 제공하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 상기 양은 100% 중에서 약 0.1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30% 범위의 활성 성분일 것이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 제형은 시클로덱스트린, 셀룰로스, 리포솜, 미셀 형성제, 예를 들어 담즙산, 및 중합체성 담체, 예를 들어 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 상기 언급된 제형은 본 발명의 화합물이 경구적으로 생체이용가능하게 만든다.
이들 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요에 따라 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 카쉐, 환제, 정제, 로젠지 (향미 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰를 사용함), 분말, 과립, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼, 또는 엘릭시르 또는 시럽, 또는 패스틸 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강 세정제 등의 형태를 가질 수 있으며, 이들 각각은 활성 성분으로서 예정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립, 트로키 등)에서는, 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물 및 계면활성제, 예컨대 폴록사머 및 나트륨 라우릴 술페이트; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비이온성 계면활성제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 및 이들의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 제어된 이형제, 예컨대 크로스포비돈 또는 에틸 셀룰로스와 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에는, 제약 조성물은 완충제도 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-쉘 젤라틴 캡슐 중에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 보습된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물의 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립을 제약 제형화 분야에 널리 공지된 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅에 의해 임의적으로 새김눈을 내거나 제조할 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미세구를 사용하여 그 안에 있는 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위해 제형화될 수 있고, 예를 들어 동결 건조될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제의 도입에 의해 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 위장관의 특정한 부분에서, 임의적으로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)만을 방출하거나 우세하게 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 부형제 중 하나 이상과 함께 미세캡슐 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 제약상 허용가능한 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분 외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천 및 트래거캔쓰, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제형은, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서, 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제로서 제시될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물을 멸균 조건하에 제약상 허용가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔쓰, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체로 제어 전달한다는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에서 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 개선제를 또한 사용할 수 있다. 이러한 유입 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과용 제형, 안연고, 분말, 용액 등 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼과 함께, 또는 사용하기 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 포함하며, 이는 당, 알콜, 항산화제, 완충제, 살박테리아제, 제형이 의도된 수용자의 혈액에 대해 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이들의 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장할 수 있다. 등장성제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것 또한 바람직할 수 있다. 추가로, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여되는 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 수행될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 본 발명의 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세에멀젼에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물은 또한 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물은 편리하게는 수많은 상이한 기기에 의해 폐에 전달될 수 있다. 예를 들어, 적합한 저비점 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 임의의 다른 적합한 기체)를 함유하는 캐니스터를 사용하는 계량 흡입기 ("MDI")를 사용하여, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 폐에 직접 전달할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말 흡입 ("DPI") 기기를 사용하여 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 폐로 투여할 수 있다. DPI 기기는 전형적으로 환자에 의해 흡입될 수 있도록 용기 내부에 건조 분말의 구름을 생성하도록 기체를 폭발시키는 것과 같은 메카니즘을 이용하며, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 대중적인 변형은 다중 용량 DPI ("MDDPI") 시스템이며, 이는 1회 초과의 치료 용량의 전달이 가능하다. MDDPI 기기는 수많은 제약 회사 (예를 들어, 쉐링 플로우(Schering Plough), 뉴저지주 매디슨)로부터 상업적으로 입수가능하다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 이들 시스템을 위해 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물, 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 폐에 전달하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 유형의 기기는 예를 들어 애러다임 코퍼레이션(Aradigm Corporation, 캘리포니아주 헤이워드)에 의해 공급되는 액체 스프레이 기기이다. 액체 스프레이 시스템은 폐로 직접 흡입될 수 있도록 액체 약물 제형을 에어로졸화시키기 위해 매우 작은 노즐 구멍을 사용한다.
일부 실시양태에서, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 폐에 전달하기 위해 네불라이저를 사용한다. 네불라이저는 예를 들어 용이하게 흡입될 수 있는 미세 입자를 형성하기 위해 초음파 에너지를 사용함으로써 액체 약물 제형으로부터 에어로졸을 생성한다 (예를 들어, Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96 참고). 네불라이저의 예에는 쉐필드 파마슈티컬즈(Sheffield Pharmaceuticals, 미주리주 세인트 루이스) (예를 들어, Armer 등의 미국 특허 번호 5,954,047; van der Linden 등의 미국 특허 번호 5,950,619; van der Linden 등의 미국 특허 번호 5,970,974 참고) 및 바텔레 풀모너리 테라퓨틱스(Batelle Pulmonary Therapeutics, 오하이오주 콜롬버스)에 의해 공급되는 기기가 포함된다.
다른 실시양태에서, 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 환자의 폐에 전달하기 위해 전기수력학적 ("EHD") 에어로졸 기기가 사용된다. EHD 에어로졸 기기는 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화하기 위해 전기 에너지를 사용한다 (예를 들어, Noakes 등의 미국 특허 번호 4,765,539 참고). 상기 제형의 전기화학적 성질은 술폭시알킬 오르가노니트로 화합물 및/또는 그의 제약 조성물을 EHD 에어로졸 기기에 의해 폐에 전달할 때 최적화되기 위한 중요한 변수일 수 있고, 이러한 최적화는 관련 기술분야의 기술자에 의해 일상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 기기는 기존 폐 전달 기술에 비해 약물을 폐로 더욱 효율적으로 전달할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인간 및 동물에게 제약으로서 투여하는 경우, 이들은 그 자체로 또는 예를 들어 0.1 내지 99% (더욱 바람직하게는, 10 내지 30%)의 활성 성분을 제약상 허용가능한 담체과 함께 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론 이들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 흡입, 안구 로션, 연고, 좌제 등에 의해, 주사, 주입 또는 흡입에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 보통 주사를 의미하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"은, 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 전신으로 들어가서 대사 및 다른 유사 과정에 적용되도록, 중추 신경계로의 직접적인 투여가 아닌 방식의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 치료를 위해 임의의 적합한 투여 경로, 예컨대 경구, 비내 (예를 들어, 스프레이에 의해), 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소 (분말, 연고 또는 점적제에 의해), 예컨대 협측 및 설하에 의해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용가능한 투여 형태로 제형화된다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정한 환자, 조성 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 용량 수준은 사용되는 특정한 본 발명의 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 횟수, 사용되는 특정한 화합물의 배설률 또는 대사율, 흡수율 및 정도, 치료 기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 유사한 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 용이하게 측정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 제약 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 용량을 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 제공하는데 효과적인 가장 낮은 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 용량은 일반적으로 상기 기재된 인자에 따라 좌우될 것이다. 바람직하게는, 화합물을 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg으로 투여한다. 본원에 기재된 화합물을 또 다른 작용제 (예를 들어, 민감화제로서)와 함께 공동 투여하는 경우, 유효량은 작용제를 단독으로 사용할 때보다 적을 수 있다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적인 1일 용량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로, 임의적으로 단위 투여 형태로, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 보다 많은 하위 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 1일 1회 투여가 바람직한 용량이다.
V. 의학적 적용에 사용하기 위한 키트
본 발명의 또 다른 측면은 장애를 치료하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 i) 장애, 예컨대 암 (예를 들어, 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암 및 자궁암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암)의 치료에 대한 지침서; 및 ii) 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 I 또는 II의 화합물을 장애의 치료에 유효한 양으로 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있다.
상기 설명은 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물, 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물을 포함하는 조성물, 술폭시알킬 오르가노니트로 및 관련 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 키트를 사용하는 방법을 비롯하여 본 발명의 여러 측면 및 실시양태를 기재한다. 본원은 상기 측면 및 실시양태의 모든 조합 및 치환을 구체적으로 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 IA의 화합물의 치료 유효량을 투여함으로써 인간 환자에서 암을 치료하는 것을 고려한다. 추가로, 예를 들어, 본 발명은 암 (예컨대, 유방암, 백혈병, 또는 전립선암)의 치료에 대한 지침서 및 ii) 본원에 기재된 술폭시알킬 오르가노니트로 또는 관련 화합물, 예컨대 화학식 IA의 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트를 고려한다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 쉽게 이해될 것이고, 하기 실시예는 단지 본 발명의 특정한 측면 및 실시양태의 설명을 위한 목적으로 포함되고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 : 메틸 N-(TERT-부톡시카르보닐)-S-(2-(3,3-디니트로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-L-시스테이네이트의 제조
Figure pct00068
저온의 (0℃) 메탄올 (35 mL) 중 ABDNAZ (850, 3.17 mmol)의 용액을 메탄올 (15 mL) 및 HPLC 등급 물 (15 mL) 중 N-Boc-시스테인 메틸 에스테르 (785 mg, 3.23 mmol) 및 아세트산나트륨 (265 mg, 3.23 mmol)의 저온의 (0℃) 교반된 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 후에, 박층 크로마토그래피 (TLC)는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다.
실시예 2 : ((2-(3,3-디니트로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)술피닐)-D-알라닌 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00069
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-S-(2-(3,3-디니트로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-L-시스테이네이트 (5 mmol)를 아세트산 (8 mL)에 녹인 다음, 30% 과산화수소 (8 mL)로 적가 처리한 다음, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 (3x)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 증발시켜, 조 술폭시드를 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올/3% 아세트산)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체의 혼합물로서 Boc-보호된 술폭시드를 수득하였다 (LCMS: 469 (이나트륨 염), 446 (일나트륨 염)). Boc 기를 디옥신 중 4 M HCl로 실온에서 12 시간 동안 처리함으로써 제거한 다음, 증발시켜, 2가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다.
참고문헌의 포함
본원에서 인용된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 그의 개념 또는 필수 특징을 벗어나지 않고 다른 특정한 형태로 실시될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 면에서 본원에 기술된 본 발명을 제한하는 것이 아니라 설명하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명이 아니라 첨부된 청구항에 의해 지정되고, 청구항의 등가물의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (58)

  1. 화학식 I 또는 II의 화합물:
    여기서, 화학식 I은
    Figure pct00070
    , 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 나타내어지고,
    상기 식에서,
    A1은 N 또는 -C(R5)-이고;
    A2는 -C(O)- 또는 -(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-이고;
    R1은 C1-C5알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)k-C1-C5알킬, -N(R7)C(O)k-C3-C7시클로알킬, -N(R7)C(O)k-아릴, -N(R7)C(O)k-아르알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이고; X2는 -CO2R10 또는 -C(O)N(R7)-(C1-C5알킬렌)-CO2R10이고;
    R5는 수소 또는 C1-C5알킬이고;
    R6은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C6알킬, C1-C5할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C5알킬, C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
    k 및 w는 독립적으로 1 또는 2이고;
    n, p 및 t는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    m 및 x는 각각 독립적으로 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    화학식 II는
    Figure pct00071
    , 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로 나타내어지고,
    상기 식에서,
    A1은 -N(R5)- 또는 -C(R2)(R3)-이고;
    A2는 -C(O)- 또는 -(C(R6)2)xC(O)(C(R6)2)x-이고;
    R1은 C1-C5알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R2 및 R3은 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)k-C1-C5알킬, -N(R7)C(O)k-C3-C7시클로알킬, -N(R7)C(O)k-아릴, -N(R7)C(O)k-아르알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]-CO2R9이고; X2는 -CO2R10 또는 -C(O)N(R7)-(C1-C5알킬렌)-CO2R10이고;
    R5는 수소 또는 C1-C5알킬이고;
    R6은 독립적으로 각각의 경우에 C1-C5알킬, C1-C5할로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 C1-C5알킬을 나타내거나; 또는 R7 및 R8은 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C5알킬, C3-C7시클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬을 나타내고;
    k 및 w는 독립적으로 1 또는 2이고;
    t 및 v는 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    x는 독립적으로 각각의 경우에 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 오르가노니트로 화합물이 화학식 I의 화합물인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A1이 N인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, A2가 -C(O)-인 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 수소인 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2C(H)(X1)X2인 화합물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1인 화합물.
  12. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, k가 2인 화합물.
  13. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]CO2R9인 화합물.
  14. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -NH2, -N(H)C(O)CH3, 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2가 -CO2H, -CO2Me, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H인 화합물.
  15. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -NH2 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고; X2가 -CO2H 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H인 화합물.
  16. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00072
    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, w가 1인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, w가 2인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I-A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 화합물.
    Figure pct00073

    상기 식에서,
    A1은 N 또는 C(H)이고;
    R1은 독립적으로 각각의 경우에 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R4는 1개의 X1 기 및 1개의 X2 기로 치환된 C1-C5알킬이고; 여기서 X1은 -NH2, -N(H)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(H)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)(NH2)-CO2H이고; X2는 -CO2H, -CO2-C1-C5알킬, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H이고;
    p는 독립적으로 각각의 경우에 1 또는 2를 나타내고;
    w는 1 또는 2이다.
  20. 제18항에 있어서, A1이 N인 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R4가
    Figure pct00074
    인 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, w가 1인 화합물.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, w가 2인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    Figure pct00075

    Figure pct00076
    중 하나, 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    Figure pct00077

    Figure pct00078
    중 하나, 또는 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, A1이 N인 화합물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, A2가 -C(O)-인 화합물.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, t 및 v가 독립적으로 1 또는 2인 화합물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -CH2C(H)(X1)X2인 화합물.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, k가 1인 화합물.
  34. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, k가 2인 화합물.
  35. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -N(R7)(R8), -N(R7)C(O)-C1-C5알킬, 또는 -N(R7)C(O)-(C1-C5알킬렌)-C(H)[N(R7)(R8)]CO2R9인 화합물.
  36. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -NH2, -N(H)C(O)CH2, 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고, X2가 -CO2H, -CO2Me, 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H인 화합물.
  37. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 -NH2 또는 -N(H)C(O)CH2CH2C(H)(NH2)-CO2H이고, X2가 -CO2H 또는 -C(O)N(H)CH2CO2H인 화합물.
  38. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00079
    인 화합물.
  39. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, w가 1인 화합물.
  40. 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, w가 2인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  42. 암의 치료가 필요한 환자에게 암을 치료하기 위해 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 상기 암이 뇌암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 상기 암이 뇌암인 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암을 방사선에 노출시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  48. 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염, 축적 질환 및 대사 손상 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 환자에게 상기 장애를 치료하기 위해 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 장애, 자가면역 질환, 감염, 축적 질환 및 대사 손상 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애를 치료하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 장애가 신경퇴행성 장애인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤 질환, 프리온 질환, 척수소뇌실조증, 척수 근육 위축 또는 운동 뉴런 질환인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 상기 장애가 박테리아, 바이러스 또는 원생동물에 의한 감염인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 상기 장애가 호흡기 감염, 피부 감염 또는 요로 감염인 방법.
  53. 제48항에 있어서, 상기 장애가 여드름, 톡소플라즈마증, 말라리아 또는 나병인 방법.
  54. 제48항에 있어서, 상기 장애가 AIDS-관련 감염인 방법.
  55. 제48항에 있어서, 상기 장애가 결핵, 말라리아, 인간 면역결핍 바이러스, 나병, 뎅기 바이러스, 지카 바이러스 또는 에볼라 바이러스에 의한 감염인 방법.
  56. 제48항에 있어서, 상기 장애가 고셰 질환인 방법.
  57. 제48항에 있어서, 상기 장애가 류마티스성 관절염 또는 염증성 장 질환인 방법.
  58. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.

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