JPH02504143A - リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド本発明は新規な化合物を提供する。さら に詳しくは、本発明は新規なレニン抑制ペプチド同族体を提供する。さらに詳し く述べれば、本発明は、切断不能転移状態インサートを有するレニン抑制化合物 リンゴ酸誘導体を提供する。本明細書中で提供するレニン抑制物質はレニン依存 性高血圧および他の類縁病の診断および抑制に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジャーナル・オブ・エクスヘリ メンタ／Ｌ／−メディシン（Ｊ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｍａｄ、　）、１０６．４３ ９（１９５７）によって見い出されているととく：Ａｓｐ−＾ｒｇ−Ｖａ　ｌ　 −Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｈｉ　５−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−）１１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖ ａ　１−Ｔｙ　ｒ−５ｅｒ−であるその基質（アンギオテンシノーゲン）の特定 のペプチド結合ヲ特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基 質は、最近、ディ・エイ・テウケスブソら（Ｄ、Ａ、Ｔｅｖｋｅｓｂｕｒｙ　　 ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ ューニケイションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ ｍ、）、９９．１３１１（１９８１）によって発見されているごとく異なる配列 を有する。

↓ −Ｖａｌ　　−丁　１ｅ−Ｈｉｓ−ＩＢｌｌ　　　１２　　１．３ と表すことができ、式ＩＡに示されている矢印（↓）より左側の配列を有する。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンＩを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシンＨに変換される。多数のアンギオテンシンＩ変換 酵素が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの抑制物質 は高血圧の治療において有用である。

多数のレニン抑制物質ペプチドが開示されている。すなわち、米国特許第４４２ ４２０７号：欧州公開出願４５６６５号；　１０４０４１号；および１５６３２ ２号；および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号は同配電子 結合を１０．１１位に含有するジペプチドを有するある種のペプチドを開示して いる。レニン抑制物質であると言われる多数のスタチン誘導体が開示されている 。

例えば、欧州公開出願７７０２８号；８１７８３号；１１４９９３号；１５６３ １９号：および１５６３２１号：および米国特許第４４７８８２６号；第４４７ ０９７１号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号参照。レニン抑制 物質において末端ジスルフィド環も開示されている。例えば、米国特許第４４７ ７４４０号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位における 芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号および第４４５ ５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０９９号および欧州公開出願 １５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端アミド環が開示されている。

欧州公開１１１２６６号および７７０２７号には、ある種のテトラペプチドが開 示されている。さらに、欧州公開出願１１８２２３号は１０−１１ペプチド連鎖 が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられたある種 のレニン抑制ペプチド同族体を開示している。加えて、ホラディら（Ｈｏｌｌａ ｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチ ド同配電子体の合成」、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ）　％　２４巻、４１号、４４０１−４４０４頁、１９８３にて 、前記米国特許第４４２４２０７号に開示されている立体規制「ケトメチレン」 および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド同配電子官能基を調製する方法におけ る種々の中間体を開示している。エバンズら（Ｅｖａｎｓ、　ｅｔ　ａｌ、）は 、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ ｎ、　）、５０．４６１５（１９８５）、ヒドロキシエチレンジペプチド同量［ 子体を開示シている。また、ある種のレニン抑制ペプチドを開示する間欧州特許 出願１６３２３７号参照。

加うるに、公開欧州出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシン変 換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。

ある種のジペプチドおよびトリペプチドが、米・国特許第４５１４３２２号：第 ４５１００８５号；および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７６ ２号；　１５２２５５号；および１８１１１０号に開示されている。ベブスクチ ン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）由来のレニン抑制物質が米国特許第４４８１１９２号 に開示されている。１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖ ｅｒｓｏ）結合修飾が米国特許第４５６０５０５号および欧州公開出願１２７２ ３４号および１２７２３５号に開示されている。１０−１１位における同配電子 結合置換の誘導体が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；および ］９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号に開示されている。１１ −１２および１２−１３位における同配電子結合修飾が欧州公開出願１７９３５ ２号に開示されている。

２−置換スタチン同族体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願１５７４０ ９号に開示されている。３−アミノデオキシスタチンを含有するある種のペプチ ドが欧州公開出願１６１５８８号に開示すしている。１０−１１位に１−アミノ −２−ヒドロキシブタン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願１７ ２３４６号に開示されている。１０−１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシプロ パン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開１７２３４６号に開示されて いる。Ｎ−末端アミド環を含有するある種のペプチドが１９８６年３月２７日出 願の米国特許出願８４４７１６号に開示されている。ジハロスフテンを含有する ある種のペプチドが１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０００７１３号に開示 されている。

Ｃ−末端切断エポキシもしくはアジドまたはシアノ基を含有する、あるいは１０ −１１位ジオールおよび）１　１２位レしｃ　（ｒｅｔｒｏ）結合を含有するあ る種のペプチドが１９８６年１２月２２日出願の米国特許出願９４５３４０号に 開示されている。

欧州公開出願１５６３２２号；１１４９９３号；および１１８２２３号；ならび に１９８６年１１月２１日出願のＰＣＴ出願００２２２７号；　１９８６年２月 ３日出願の米国特許出願８２５２５０号；　１９８６年９月５日出願の米国特許 出願９０４１４９号；および１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７ １６号はＣ−末端におけるヒドロキサム酸またはエステルを開示している。

欧州特許出願１８９２０３号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいＮ−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体を開示している。

欧州特許出願１８４８５５号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいヒドロキシ置換スタチンペプチド誘導体を開示している。

ジヒドロキシエチレン同配電子体として１０−１１位に同配電子結合置換された 誘導体が１９８６年９月５日出願の米国特許出願第９０４１４９号に開示されて いる。

以下の文献は１０．１１位における置換をさらに開示している：エイ・スバルテ ンスタイン、ビイ・カルピコ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ 、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、　　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｃｏ。

Ｆ、　Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｄ　Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋｉｎｓ）　、テトラヒへド ロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７　：２０ ９５　　（１９８６）：デイ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイ ッ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄＭ、　Ｓ、　Ｂｅｒｎａｔｏｖｉｃｚ）　、ジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　 、２５　：　７９１　　（１９８２）　　：ロジャー（Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｗｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）　、２８　：　１０６２　（１９８５）：ディ・エム・グリツクら （Ｄ、　Ｍ、　Ｇ１１ｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）　、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２１＋３７４６　（１９８２）：デイ・エイチ・リッチ（ Ｄ、　Ｂ、　Ｒｉｃｈ）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ＠１ｓｔｒｙ）、 ２４　：３１６５（１９８５）：アール・エル・ジョンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈ ｎｓｏｎ）　ｓ　ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、２５：　６０５（１，９８２）；アール・エル・ジョン ソンおよびケイ・ベルジオボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　　ａｎｄ　　Ｋ 、　Ｖｅｒｓｃｈｏｖｏｒ）　、ジャーナル０オブ壷メデイシナル・ケミストリ ー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、）　、２６　：　１４５７（１９８３）； アール・エル・ジ曹ンンン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）　、ジャーナル・オブ ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　。

２７：　１３５１　　（１９８４）；ビイ・エイ・バートレットおよびダブりニ ー・ビイ・ケゼルら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ａｎｄ　１．　Ｂ、　Ｋ ｅｚｅｒ　ｅｔａｌ、）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、）、１０６：４２８２　（１９ ８４：ベブタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　：シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 　、構造および機能（Ｓｔｒｕｃ−ｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　　 （ブイ・ジエイ・フルビイ、ディ・エイチ・リッチ（Ｖ、　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ； 　Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　ｌ１ｉ）　、第８回アメリカ合衆国ベブトチドシンポ ジウム会報、ビエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ 　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）　、Ｉ　１１．５１ １−２０頁；　５８７−５９０頁（１９８３）。

情報の開示 レニン基質の１０．１１位に対応する切断可能結合を有し、力１つリンゴ酸誘導 体を含有するある種のペプチドが米国特許第４６２９７８４号（１９８６）、ス タマー（Ｓｔａｍｍｅｒ）　；　Ｐ　ＣＴ出願ＷＯ３５１００８０９、スタマー （Ｓｔａｍｍａｒ）に開示されて％する。種々のペプチドが食糧添加物、鎮痛剤 、ＣＮＳ調節剤、レニン抑制剤、および抗高血圧剤のごとき種々の用途を有する ことが示されて（Ｘる。

発明の要約 本発明は式ｌ： ［式中、Ｘは、 （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−； （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ，）； （ｃ）−Ｃ（０）−： （ｃｌ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−；（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ，−： （ｆ）−ＣＨ（ＮＨｔ）−ＣＨ，； （ｇ）　　−Ｃ（０）−ＣＨ，； （ｉ）−ＣＨ，−０−：または （ｊ）−Ｐ（ＯＸＡ）Ｂ−； ここに、Ａは、 （ａ）−ＯＨまたは： （ｂ）−ＮＨ，： Ｂは、 （ａ）存在しない； （ｂ）−０−： （ｃ）−ＮＨ−；または （ａ）存在しないかまたは （ｂ）−ＮＨｃＨ（Ｒｓ）Ｃ（０）−；ここに、Ｚは（ａ）−０−Ｒ，：　　（ ｂ）−Ｎ（Ｒ，）Ｒ，；また（ま（Ｃ）交素原子を介して結合したＨｅｔ；ここ に、Ｒ３は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ，−Ｃｓアルキル； （Ｃ）−（ＣＨ，）、−アリール； （ｄ）　　（ＣＨｚ）、−Ｈｅ　ｔ　；（（！　）　　（ＣＨり−−（Ｃｓ　　 Ｃ、）シクロアルキル；（ｒ）−（ＣＨ，）、−Ｓ−アリール：（ｇ）　　（Ｃ Ｈ，）、　　Ｓ　　Ｈｅ　ｔ（ｈ）−（ＣＨ，）、−３−（Ｃ，−Ｃ，）アルキ ル（ｉ）−（ＣＨ，）ｐ−Ｓ−　（Ｃ．−Ｃ？　（シクロアルキル）；ここに、 Ｒｔは、 （ａ）水素；または （ｂ）ｃ，−ｃ，アルキル： ここに、Ｒ，は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ，−Ｃ，アルキル： （ｃ）−（ＣＨ．）、−ＯＨ： （ｄ）−（ＣＨＩ）、−Ｇｏ，Ｈ　： （ｅ）−（ＣＨ，）、−ＮＨｔ； （ｆ）−（ＣＨ．）、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ，）＝ＮＨ　：（ｇ）−（ＣＨ，）、− アリール； （ｈ）　　（ＣＨり−　　Ｈ　ｅ　ｔ　；または（ｉ）−（ＣＨ，）、−（Ｃ． −Ｃ，）シクロアルキル；（ｂ）Ｃ．−Ｃ．アルキル； （ｃ）Ｃｓ−Ｃ，シクロアルキル； （ｆ）−（Ｃ）（ｔ）、−ＯＨ　、または（ｇ）−（ＣＨ，）ｐ−ＮＨ，； こごに、Ｒ３は、 （ｂ）ｃ＋−ｃｓアルキル； （ｃ）　　（ＣＨ＊）？−アリール； （ｄ）　　（ＣＨ＊）−Ｈｅ　ｔ　；または（ｅ）　−（ｃＨｔ）、−（ｃ！− Ｃ，）シクロアルキル；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素： （ｄ）Ｃ，−Ｃ，。アルキル； （ｅ　）　−（ＣＨｔ）、−（Ｃｓ　　Ｃ、）シクロアルキル：または（ｉ）− （ＣＨ，）、−Ｒ，； ここに、Ｒ１は、 （ａ）アリール； （ｂ）　Ｈｅ　ｔ　； （Ｃ）ヒドロキシ； （ｅ）ポリ−ヒドロキシル化アルキル；（ｆ）−ＣＯＯＨ； （ｇ）グアニジル：または （ｇ）−ＳＯ，Ｈ。

ここに、ｐは包括的に０ないし５； ここに、ｎは包括的に１ないし５； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ，−Ｃ：、、アルキル； （ｂ）ヒドロキシ； （ｃ）Ｃ，−Ｃ，アルコキシ； （ｆ）モノまたはジー（Ｃ１−Ｃｓ）アルキルアミノ；（ｇ）−ＣＨＯ； （ｈ）−Ｃｏ、Ｈ： （ｉ）　　Ｃｏｗ（Ｃ＋　　Ｃｓ）アルキル（Ｊ　）　　ＣＯＮ　Ｈｔ　； （ｋ）　　Ｃ０ＮＨ−（Ｃ＋−Ｃｓ）アルキル；（１）ニトロ； （ｍ）メルカプト； （ｎ）Ｃ，Ｃ＊アルキルチオ； （ｏ）−３ｏ、Ｈ； （ｐ）−５ｏ、ＮＨ，；または （ｑ）−ＣＮ： のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは１ないし３個の異項原子（童素、酸素、硫黄）を含有する５または６−真の 飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環またはもう１つ の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し；および、化学的に可能ならば、該 交素および該硫黄原子は酸化形であってもよい：ただし、Ｘが、（ａ）−ＣＨ（ ＯＨ）−： （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ，）；および （ｃ）Ｃ（○）−； である場合、Ｒ２およびＲ３は一緒になって−Ｆ＊　　：　　ＣＱｔ−ニーＦＨ −；または−Ｃ１２Ｈ−になり得る］で示されるレニン抑制ペプチド（特許請求 の範囲第２項に記載の）、またはそのカルボキシ−、アミノ−またはその他の反 応性基保護形、 またはその医薬上許容される酸または塩基付加塩を提供する。

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって結合したアミノ酸残基を有する化合物 を意味する。

「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝において加水分解酵素によ って切断できない転移状態インサートを意味する。

以下の文献に開示されているものも含め、レニン基質の１０．１１−位に対応す る種々のかかる転移状態インサートが当該分野で公知である。

米国特許第４４２４２０７号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　）　　；欧州特許第 １．０４０１Ａ号（スゼルケ（Ｓｚｅｌｋｅ）　）　　；欧州特許６願１４４２ ９０Ａ号（チバガイギ−（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＣ）　　：欧州特許第０１ ５６３２２号（メルク（Ｍｅｒｃｋ）　）　；欧州特許第１６１−５８８Ａ号（ メルク（Ｍｅｒｃｋ）　）　　；欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂ ｂｏｔｔ））　　：欧州特許第１７２−３４６−Ａ（アボット（ＡｂｂｏＬｔ） ）　：欧州特許第１５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１ ５７−４０９号（メルク（Ｍｅｒｃｋ）　）；欧州特許第１５２−２５５号（サ ンキａ　−（Ｓａｎｋｙｏ）　）　　：および米国特許第４５４８９２６号（サ ンキ璽−（Ｓａｎｋｙｏ）　）　；ならびに１９８６年９月５日出願の米国特許 出願９０４１４９号：１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６号 ：　１９８６年４月７日出願のＰＣＴ出願０００７１３号；　１９８６年１２月 ２２日出願の米国特許出願９４５３４０号；および１９８６年２月３日出願の米 国特許出願８２５２５０号、ならびにエイ・スバルテンスタイン、ビイ・カルピ ノ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ（Ａ、　５ｐａｌｔｅｎｓｔｅ ｉｎ、　Ｐ、　Ｃａｒｐｉｎｏ、　Ｆ。

Ｍｉｙａｋｅ　ａｎｃｌ　Ｐ、　Ｂ、　Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レ ターズ（Ｔｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１ ９８６）；ディ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ。

Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ）　、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー （Ｊ、　Ｍｅｃｌ、　Ｃｈｅｍ、）、２５　：　７９１（１９８２）；ロジャ− （Ｒｏｇｅｒ）、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、）、２８：　１．０６２　（１９８５）：デイ・エム・グリツ クら（Ｄ、１Ｇｌｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ）、２１；３７４６　（１９８２）；ディ・エイチ・リッチ、バイ オケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４　：３１６５　（１９８５ ）アール・エル・ジョンスン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー （Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）、２５：６０５　（１９８２）：アール・エル・ジョンスンおよ びケイ・ベルシｔポル（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｂｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋ、　Ｖｅｒｓｃ ｈｏｖｏｒ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ 、　Ｃｈｅｗ、）、２６：１４５７　（１９８３）；アール・エル・ジョンスン （Ｒ，Ｌ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　　 Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｍ、）、２７　：　１３５１　　（１９８４，）；ビイ・エ イ・ノイートレットら（Ｐ、　Ａ、　Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジ ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ４　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｓｏｃ、）、１ｏ６；４２８２　（１９８４）；およびベブタイズ（Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ）　　：合成、構造および機能（ブイ・ジエイ・フルビイ（Ｖ、 Ｊ、Ｅｒｕｂｙ）　　：デイ・エイチ・リッチ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ）　り　、 第８回米国ペプチドシンポジウム、ビエス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃ ｅ　Ｃｂｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ ）、■、５１１〜２０頁；５８７〜５９０頁（１９８３）。

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチドは、不斉炭素のまわりの コンフィギユレーションに応じ、いくつかの異性体形で生じ得る。かかる異性体 形のすべては本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、他のアミノ酸の立体配置 は天然に生じるアミノ酸のものに対応する。

レニン抑制ペプチドは共通してＮ−末端およびＣ−末端に保護基を有する。これ らの保護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は以下に掲げ る。これらの保護基のいずれも本発明のレニン抑制ペプチドに適当である。

さらに、本発明の式Ｉのリンゴ酸誘導体はレニン抑制ペプチドのＮ−末端で生じ てもよく、適当な保護基とカップリングすると、最後の位置を採る。

これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される： −Ｈｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ　一本発 明は、リンゴ酸誘導体であり、少なくとも１のリンゴ酸アミノ酸を含有し、転移 状態インサートを有するレニンのペプチド抑制物質を提供するものである。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ンヨウノウ酸塩、／コラノウスルホン酸塩、シクロベンクンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ リセロリン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ コチン酸塩、シニウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、 酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩 を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭後（Ｃｉ　−Ｃｊ）は、包括 的に、整数「ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ， −Ｃ４）アルキルは、包括的に、ｌないし４個の炭素原子のアルキル、またはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ，環状 アミノは１個の音素原子および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル置換シクロアルキルを包含する＜ Ｃ，＋Ｃ，。）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプロ ピル、２．２−ジメチルシクロプロピル、２、　３−ジエチルシクロプロビル、 ２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プロ ピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよ びその異性体形である。

アリールのｆｌＩｌ；！フェニル、ナフチル、（０−１ｍ−１ｐ−）トリル、（ ０−１ｍ−５ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ−） リル、５−エチル−ｍ−）リル、（ｏ−５ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル 、２−７’口ビル−（ｏ−１ｍ＋、；ｊたはｐ−）トリル、４−イソプロピル− ２，６−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２， ３，６−５または２，４．５−）−トリメチルフェニル、（０−１ｍ−１または ｐ−）フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロメチルフェ ニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−１３ ，４−１または３．５−）ジフルオロフェニル、（０−２ｍ−１またはｐ−）ク ロロフェニル、２−クロロ−ｐ−）リル、（３−１４−１５−または６−）クロ ロ−〇−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル−４− クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、、（３−または４−）ク ロロ−２−フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ　−）トリフルオロ−メ チルフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５ −）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２．４−ジクロロ（５−または６ −）メチルフェニル等を包含する。

−ＨｅｔＯ例は＝２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル １、Ｎ″−ホルミル−インドリル、Ｎ”−Ｃ，−Ｃ。

アルキル−Ｃ（０）−インドリル、［１，２，４］−トリアゾリル、２−１４− １または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、 ピロリニル、ピロジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダ ゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキ サゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、インオキサゾリジニル、モル ホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル 、キノリニル、インキノリニル、ベンズオキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベン ズオキサシリル、フリル、９チエニル、およびベンゾチェニルを包含する。これ らの基の各々は前記したごとく置換されていてよい。

有機化学の当菓者によって一般に理解されるごと（、−Ｈｅｔｌｉ：ついて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）またはトリフルオ ロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：医薬上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 のカチオン形、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄も本発明の範囲内である が、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム 、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカル シウムからのものである。医薬上許容されるアミンカチオンは第一級、第二級、 または第三級アミンからのものである。

本明細書における新規なペプチドは天然および合成の両アミノ酸残基を含有する 。これらの残基は、特に断りのない限り、ｌｆｔ１的なアミノ酸省略法（例えば 、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、１３８．９　（１９８４）参照）を用いて表す。

マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物の治療に加え、本発明の 化合物はヒトの治療に効果的である。

本発明のレニン抑制物質は活性な循環レニンの濃度を低減化させるのが有利ない ずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン関連高血 圧症ならびに高アルドステロン症、高血圧症、もう１つの抗高血圧剤および／ま たは利尿剤で治療中の高血圧症、うっ血性心疾患、アンギナ、および後心筋梗塞 を包含する。

レニンーアンギオテンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニ カル・アンド・エクスベリメンタル・ハイパーテンション（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　 ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７ ６９−１７４．２　（１９８４）、１７４０頁の考察参照。

さらに、本発明のレニン抑制物質は脳血管性障害および細胞内恒常性障害に有用 であり得る。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の可能性 のある役割はクリニカル・アンド・エクスベリメンタルＨハイバーテンシ薔ン（ Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉ−ｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ｉｏｎ）　、８６　：　１７３９−１７４２　（１９８４）に開示されている。

加えるに、本発明のレニン抑制物質はトロンボキサン拮抗物質の抵トロンビン活 性を増強する（米国特許第４５５８０３７号）。本発明のレニン抑制物質の抗高 血圧効果はトロンボキサンシンセターゼ抑制物質と組み合わせることによって増 強される。　本発明の化合物は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニ ン抑制を行うためにヒトに経口投与される。この目的では、化合物は用量当たり １ｋｇにつきＯ，１ｍｇ〜１０００ｍｇ投与され、毎日１〜４回投与される。本 発明の化合物は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与さ れる。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用であるが、経口 投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアスパラギン 酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶媒和形で あってもよい。

他の投与経路は、通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジユバントおよびビ ヒクルを含有する投与単位処方による非経口、吸入スプレィ、または経直腸を包 含する。本明細書中にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投 与、鼻孔的投与または注入技術を包含する。

医薬上許容される組成物は、例えば、滅菌注射用水性もくしは油溶性懸濁剤のよ うな滅菌注射用製剤の形態とすることもできる。この懸濁剤は、適当な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用 製剤は、例えば、１．３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許 容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とするここともでき る。使用できる許容性ビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガ−溶液および等張 塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として滅菌した不揮発 性油を通常用いることができる。この目的で、合成モノ−またはジグリセライド を包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、オレイン 酸のごとき脂肪酸は注射可能薬物の製剤に用いることができる。

かくして、かかる他の投与経路については、等量の用量を用いる。

正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実行者の技量内のものであるか、または容易に決定することが できる。

本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって遊離塩基から製造されるもの 、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医薬上許容される 塩の形態とすることができる。

レニン抑制化合物を投与するための通常の剤形および方法を用いることができ、 それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照の ために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発 明の化合物に適用できる例である。

本発明のレニン化合物は、例えば、公開欧州特許出願１５６３１８号に記載され ているごとき利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、ＣＮ５ −活性化剤、アドレナリン作動性ユニーロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテン シンＩ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて投 与することができる。

例えば、本発明の化合物は： 利尿剤：アセタゾラミド；アミロリド；ベンドロフルメチアンド；ベンツチアジ ド；ブメタニド：クロロチアジド：クロルサリドン：チクロチアジド；エタクリ ン酸；フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；インダクリ ノンくうセミ混合物、またはく＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）；メトラ ゾン；メチルクロチアジド：ムゾリミン；ポリチアジド；キネサゾン；エタクリ ナート・ナトリウム；ニトロプロジッド・ナトリウム；スピロノラクトン；チク リナフェン：トリマテレン：トリクロルメチアジド；α−アドレナリン作動性遮 断剤：ジベナミン：フエントールアミン；フェノキシベンズアミド：プラゾシン ；トラゾリン；β−アドレナリン作動性遮断剤ニアテア０−ル；メトプロロール ；ナドロール：プロプラノロール；チモロール；（（±）　　２　　［３−（ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキン］−２−フランアニリド） （アンカロロール）；、　　く２−アセチル−７−（２−ヒドロキン−３−イン プロピアミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣρ）（ベフノロール）；（（±）− １−（イソプロピルアミノ）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル ）−フェノキシ）−２−プロプラノールＨＣｆｆ）（ベタキソロール）； （１−［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミ／］−３−（ａ＋−）リルオキ シ）−２−プロパツールＨＣＣ）（ベフノロール）：（（（±”）−１−（４− （（２−イソプロポキシエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルア ミノ−２−プロパツール）フマル酸塩）（ピップロロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−［４，−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ− プロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−５，２−（２−メトキシフェノ牛シ）−エチルア ミノ−２−プロパツール）； （１−（（１’、１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル’Ｈ−イ ンドールー４−イル）オキシ）−２−７”ロバノール安息香ａｍ　）（ボビント ロール）； （１−（２−エキソビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−イルフェノキシ）− ３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−ブロノぐノールＨＣＱ）（ボルナ プロロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，ｌ−ジメチ ルエチル）−アミペブロボキシ］ベンゾニトリルＭＣｌ２）（プシントロール） ； （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ベンゾフラン メタノール）（ブフラロール）； （３−［３−アセチル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ シブロピルコーフェニル］−１，１−ジエチル尿素ＨＣｇ）（セリプロロール） ： （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒド ロキシプロポキシ］フェ・ノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＭＣＩり（セタモ ロール）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）； （（±）−３°−アセチル−４“＝（２−ヒドロキシ−３−イソプロビルアミノ プロポキシ）−アセトアニリドＨＣ（Ｘジアセトロール）：（メチル−４，−［ ２−ヒドロキシ−３−［（］−メチルエチル）アミノブロボキシルコ〕−ベンゼ ンプロパノエートＨＣＣＸエスモロール）；（エリスローＤＬ−１−（７−メチ ルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール） ；（１（Ｌｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０−（２−プロピニルオキシ）フェ ノキシヨー２−プロパツール（バルゴロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ ノ）３−［ｏ−（６−ヒドラジ／−３−ピリダジニル〉フェノキシヨー２−プロ パツール　ジＨ（Ｊ）（プロパツ−ル）； （（−）−２−ヒドロ牛シー５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミ／］エチルコベンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）−プロ ポキシ］−７−メチルー５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾピラン−５− オン）（イブロクロロール）；（（）　　５　　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）− ２−ヒドロキンプロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノン ＨＣの（レポブノロール）； （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＨＣＱ＞：（４［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒ ドロキシブロボキシコーＮ−メチルインカルボスチリルＨＣ（１＞：（（±）− Ｎ−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニ ル］エチルーＮ゛−イソプロピル尿Ｘ）（パフェノロール）； （３−［［（２−）リフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フェノキ シプロパン−２−オール）； （Ｎ−（３−（ｏ−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ′−（ ４゛−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−５−ピリダジニル）エチレンジ アミン）； （（±’）−Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル エチル）アミノ］プロポキシフェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）； （（±）−４°　［３（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ ］スピロ［シクロヘキサン−１，２’−インダンｌ］−１°−オン）（スビレン ドロール）： （７−［３−［［２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルインドール−４−イル） オキシルプロピル］アミノコブチル］チオフィリン）（チオプロロール）； （（±）　　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミ／−３−（チオクコマン−８−イルオキ シ）−２−プロパツール）（テルタトロール）；（（±）　　１−ｔｅｒＬ−ブ チルアミノ−３−（２，３−キシリルオキシ）−２−プロパツールＨＣＱ）（キ シベノロール）；（８［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ ポキシ］−５−メチルクマリン）（ブクモ１−オール）：（２−（３〜（ｔｅｒ ｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）ベンゾニトリル）（ＣＱ） （ブニトロロール）；（（±）−２°−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２ −ヒドロキシプロポキシ−５′−フルオロブチロフェノン）（ブトフィロロール ）；（１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−（イソプロピルアミン）− ２−プロパツール（カルゾ−ル）； （５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポ牛シー３゜４− ジヒドロカルボチリルＨＣｌ２）（カルテオロール）；（１−（ｔａｒｔ−ブチ ルアミノ）−３−（２，５−ジクロロフェノ牛シ）−２−ブｇパノール）（クロ ラノロール）：（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）−３−（イソ プロピルアミン）−２−７’ロバノールＨＣＣＸインデノロール）；（１−イソ プロピルアミノ−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オキシ］−２−７ ’ロバノール）（メピンドロール）；（１−（４−アセトキシ−２，３，５−ト リメチルフェノキシ）−３＝イソプロピルアミノプロパン−２−オール）（メチ プラノロール）；（１−（イソプロピルアミノ）　−３−（ｏ−メトキシフェノ キン）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−ブＯｉ＜７−ル）（モブロ ロール）：（（１ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）−３−［（５，６，７，８−テトラ ヒドロ−シス−６，７−シヒドロキシー１−ナフチル）でキシ］−２−プロパツ ール）（ナドロール）； （（Ｓ）−１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［（１，１−ジメチル エチル）アミノクー２−プロパツール硫酸塩（２：ＩＸベンブトロール）； （４°−［１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチルメタンスルホンアニリド）（ ソタロール）； （２−メチル−３−口４−（２−ヒドロキシ−３Ｌｅｒｔ−ブチルアミノプロポ キシ）フェニル］−７−メドキシーイソキノリンー１−（２Ｈ）−オン）： （１−（４−（２−（４−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキシ）− ３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣｌ２）；（（−）−ｐ−［３− ［（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノゴー２−ヒドロキシプロポキシ］− β−メチル−シンナモニトリル）（バクリンロール）； （（±）−２−（３“−ｔｃｒｔ−ブチルアミノ−２′−ヒドロキシプロピルチ オ）−（５°−カルバモイル−２゛−チェニル）チアゾールＨＣＱ）（アロチノ ロール）； （（±）　−１−４ｐ−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシコフエノキ シ］−３−イソプロピルアミノ）−２−プロパツール）（シクロプロロール）； （（±）−１−［（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］− ３−［（２−７エノキシエチル）アミノ］−２−プロパツール）（インドパノロ ール）； （（±）　−６−［［２−［［３−（ｐ−ブト牛ジフェノキシ）−２−ヒドロキ シプロピル］アミノ］エチル］アミノ−１，３−ジメチルウラシル）（ビレボロ ール）； （４−（シクロへキシルアミノ）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ノール）： （１−フェニル−３−［２−［３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ ブロビルコアミ／エチル］ヒダントインＨＣ（１）：（３，４−ジヒドロ−８− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−二トロキシ−２ Ｈ−１−ベンゾビラン）にプラトロール）： アンギオテンシンＩ変換酵素抑制剤： ］−（］３−メルカプトー２−メチルー１オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトグリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸；（２−［２−［（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニル−プロピル］アミ／］−１−オキソプロピル：ｌ−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−３−インキ／リンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル コアミノ］−１−オキソブ口ビルコオクタヒド口−ＩＨ−インドール−２−カル ボン酸ＨＣＱ）； （Ｎ−シクロベンチルーＮ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ヒバロブリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプ ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）；（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト キシカルボニル−３−フェニルプロピルコ−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン− オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸ＨＣＱ＞： （（−）−（Ｓ　）−１−［（Ｓ　）−３−メルカプト−２−メチル−１−オキ ソブロビルコインドリンー２−カルボン酸）；（［１（Ｓ）、４．５ｌ−１−［ ３−（ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキツプロビル］−４−フェニルチ オ−Ｌ−プロリン；（３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−１（Ｓ ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（ ３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸ＨＣＱ： （Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカプトプロパノイル）−８−エチル−Ｌ−シス ティン）およびＳ−メチル同族体：（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３ −フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルーし一プロリン　マレイン酸塩）（エナラ プリル）；Ｎ−１−（Ｓ）−力ルボヰシ−３−フェニルブロビルコーＬ−アラニ ル−１−プロリン； Ｎ”−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−リジル−Ｉ、 −フロリン（リジノブリル）；他の抗高血圧剤２アミ／フィリン；クリブテナミ ン酢酸塩およびタンニン酸塩；デセルピジン：メレメトキシリンブロ力イン；バ ルギリン；トリメタフアンカムシレートなど、ならびにそれらの混合物および組 合せの如き化合物もしくはその塩または他の誘導体と組合せて投与できる。

典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、単一で投与する場合の 個々の最小限推奨臨床用量の１１５ないし最大推奨レベルまでの範囲とし得る。

共投与は、活性成分を各適当な用量を含有する適当な単位投与形態中に合するこ とによって最も容易に行うことができる。もちろん、他の共投与方法も可能であ る。

本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載するこ゛と くに調製される。チャートにおいて、Ｐｈはフニニル環を表すのに用いる。

チャートＡ チャートＡは式Ａ−５の酸の調製を記載する。

１−ブロモメチルナフタレンでの式Ａ−１のジエステルの公知ジアニオンのジア ステレオ選択的アルキル化によって式Ａ−２の化合物を得る。選択的エステル加 水分解、続いてのモルホリンでのアミド形成によって、式Ａ−４のエステルを得 る。次いで、該エステルの加水分解によって、式Ａ−５の酸を得る。

チャートＢ チャートＢは弐Ｂ−３およびＢ−４のペプチドの調製を記載する。

ジエチルホスホリルシアニドの存在下、弐Ｂ−１（Ａ−５）の化合物を公知アミ ン（Ｂ−２＞とカップリングさせて弐Ｂ−３の化合物を得る。弐Ｂ−３の化合物 を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させてトシル基を除去し、ペプチド Ｂ−４を得る。

標準的なカップリング手法を用いてりンゴ酸誘導体アミノ酸をペプチドに一体化 する。ペプチドが保護形で存在するならば、該保護基をカップリングに先立って 除去する。例えば、塩化メチレンの存在下、トリフルオロ酢酸でＢｏｃ基をＮ− 末端から除去し、次いで、リンゴ酸誘導体酸を導入する。カップリングの後、標 準的な条件下でいずれの残存する保護基も除去する。例えば、メタノール中、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてトシル基をヒスチジンから除去する。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは、後記するあるいは当該分野で公知のものに 類似のポリマー支持もしくは液相ペプチド合成法いずれかによって調製できる。

例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボ ジイミド（ＤＣＣ）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ）ま たはジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ！ Ｎ）のごとき通常のカップリングプロトフルを用い、要すれば、適当な側鎖保護 基を有するＮ・−ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体 のカルボキシ部位を適当に保護したアミノ酸、ペプチドまたはポリマー−結合ペ プチドのアミノ官能基とで縮合できる。新規部位を一体化するためにここで用い る合成手順は、例えば、米国特許第４４２４２０７号：第４４７０９７１号；第 ４４７７４４０号；第４４７７４４１号：第４４７８８２６号；第４４７８８２ ７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号、ならびに１９８５年７ 月９日出願の同時継続出願７５３１９８号、および１９８６年２月３日出願の同 時継続出願８２５２５０号に記載されているのに類似のものであり、それらすべ てをここに参照のために挙げる。また、公開欧州特許出願４５１６１号；４５６ ６５号；５３０１７号ニア７０２８号；７７０２９号；８１７８３号；１０４０ ４１号；１１１２６６号；１１４９９３号；および１１８２２３号も参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にあるいはそれ無しで、４５％トリフルオロ酢酸で選択的にＮ”−Ｂｏａ部位 を除去できる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は１０％ジインプロピルエチ ルアミンまたは塩化メチシン中の炭酸水素ナトリウムで達成できる。ポリマー支 持ペプチド合成においては、この段階のカップリング操作は部分的にまたは完全 に自動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を得ることができる。次いで、ペ プチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を用いて保護基の除去およびそ のポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行う。これに対する注意すべき 例外は、Ｎ″′−ホルミル−インドリル部位がＴＦＡまたはＨＦに対して安定で あるが、ＮＨ。

またはＮａＯＨで除去できるＮ′ｒ′−ホルミル−インドリル−置換ペプチドを 含む。合成手順においてＦＴｒｐは幾分塩基に対して不安定で、おそらく低収率 となるから、溶液相合成ではかがる条件に暴露されないように合成系列の後期に ＦＴｒｐ−含有部位を導入するのが望ましい。

Ｎ１１１−ホルミル−Ｔｒｐの本発明の化合物への一体化は　Ｎ’−Ｂ　ｏ　ｃ −Ｎ１′″−ホルミル−Ｔ　ｒ　ｐ−ＯＨが商業的に入手可能であるから容易に 達成できる。しかしながら、文献に記載されているごとく、該Ｎ″′′−ホルミ ル部位Ｃｌ−ギ酸での反応によりインドリル−置換アミノ酸誘導体または類縁化 合物に導入することができる。

エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、）、ビオシミ力・ 工・ビオフィジ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、）、１４７． ４５３（１９６７）：ワイ・シイ・ニス・ヤングら（Ｙ、　Ｃ，Ｓ、　Ｙａｎｇ 　ｅｔ　ａｌ、）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペブタイド・プロ ティン・リサーチズ（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ ｓ、）、１５．１３０　（１９８０）参照。

一般に、本発明で用いるヒスチジンのアルキル化で有用なアル牛ル化方法は、チ オン−ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ、　ｓ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、）、カナディ アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅａｐ、）、、 ５５巻、９０６−９１０頁（１９７７）中に見い出される。しかしながら、今回 、チオン・ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ、　Ｓ、　Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、）方法に おいて、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水であるべきなのは臨 界的であることが判明した。さらに、今回、水を反応混合物に直接添加する代わ りに仕上げ処理を行う間に、緩衝水性溶液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムも しくはカリウムを反応混合物に添加するのが好ましいことが判明した。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記の変形は、通常の化学者に公知であるかまたは文 献中にて容易に手に入れることができる。

これらのペプチドはメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ）の標準的な固相 法によって調製することもできる。適当な保護基、試薬、および溶液と固相法双 方のための溶媒は「ペプチド：分析、合成、および生物学（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ ｄｅｓ：　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ ）Ｊ、１〜５巻、イー・グロスおよびティ・メイエンホーファ−（Ｅ、　Ｇｒｏ ｓｓａｎｄ　Ｔ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）［、アカデミツク・プレス（Ａｃａ ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９７９〜１９８３、中に見い出す ことができる。

本発明の化合物は、１またはそれ以上の残存する（前に保護されていない）ペプ チド、カルボキシル、ヒドロキシ、または他の反応性基の遊離形または保護形い ずれかにすることができる。保護基はポリペプチド分野で公知のいずれとするこ ともできる。窒素および酸素保護基の例は、ティ・ダブりニー・グリーネ（Ｔ、 　Ｌ　Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒ ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ−ｓｉｓ）、ウィリー（ｖｉ　 １ｅｙ）、ニューヨーク（１９８１）；ジエイ・エフ・ダブりニー・マクオミ− （Ｊ、　Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）ｉｆ、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ブ レナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７３）　　；およびジェ イ・フルホブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、　 Ｂｅｎｚｌｉｎ）、有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フェア シーク０ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｉｉｅ）（！９８３）に記載されている 。窒素保護基にはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニ ル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含さ れる。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例は本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通じて：Ａｃはアセチルであり； ＡＭＰは２−（アミノメチル）ピリジニルであり；ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボ ニル； ＢＯＭはベンジルオキシメチルであり；Ｂｚはベンジルであり； Ｃは摂氏であり： セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は濾過助剤であり；ＤＣＣはジシクロへキシルカルボ ジイミドであり；ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチ ルであり； ｇはダラムであり； ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；■、はヨウ素であり： ＩＲは赤外スペクトルでアリ； リンドラ−触媒は、エンゲルハルト・インダストリーズ（Ｅｎｇｅｌ−ｈａｒｄ 　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）から得られ、還元に使用する炭酸カルンウム上の５％ パラジウム変性触媒であり； Ｍはモルであり； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性）であり； Ｍ　Ｂ　Ａ　Ｓは２８〜メチルブチルアミノであり；Ｍｅはメチルであり； ｍｉｎ、は分であり； ｍ（ｌはミリリットルであり； ＭＳはマススペクトロスコピーでアリ；ＮＭＨｉ　ｓはＮα−メチル−し−ヒス チジンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり： Ｎ０ＡＩは（ｌ−ナフチルオキシ）アセチルであり；ｐ−ＴＳＡ塩はバラ−トル エンスルホン酸塩であり：ｐｈはフェニルであり； ＰＯＡはフェノキシアセチルであり； ＲＩＰは公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉ 　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙ　ｒ−Ｌｙ　５−ＯＨ−２（ＣＨ２Ｏ（ ０）ＯＨ）−ＸＨ，Ｏである。ス）ｒ＋）ｖルブＢはメルク・インデックス、第 １０版に定義するに同じであるＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルであり； ＴＦＡはトソフルオロ酢酸であり： ＴＨＦはテトラヒドロフランであり： ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーでアリ；Ｔｏｓｌｔｐ−）ルエンスルホニルで あり；Ｔｒはトリチル（トリメフェニルメチル）であり；２ＨＰＡは（±）−（ ２−ヒドロキシメチル）アミンであり；および ＵＶは紫外線である。

楔形線は化合物がその上にある面に関する紙面の上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物がその上にある面に関する紙面の下方に伸びる結合３Ｓ−ヒドロ牛 シー２Ｒ−ベンジルコハク酸ジエチル（式Ａ−２Ａ）（チャートＡ参照） アルゴン下、−７８℃にて、リチウムジイソプロピルアミド３０．６ミリモルの 乾燥テトラヒトセロフラン２０ａ１中攪拌溶液にＳ−リンゴ酸ジエチル２．８５ ｇ（１５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン５ｊｌ１２中溶液をゆっくり添加 した。得られた溶液を一２５°Ｃで３０分間攪拌し、次いで、−７８°Ｃまで再 冷却した。臭化ベンジル（，４，３ｘＱ、３６．１ミリモル）を添加し、浴をゆ っくり一晩加温し、次いで、酢酸４．６ｍ（ｌを添加した。溶液を酢酸エチルお よび飽和水性炭酸水素す）　１７ウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグ ネシウム）、次いで濃縮した。ヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記化合物２．２３　ｇ　（８ミリモ ル、５３％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！り：δ１．２５（ｑ、６Ｈ，Ｊ ＝７Ｈｚ）、３．１５　（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、５Ｈ）、７．２７　（ｂ ｓ、５Ｈ）調製例２ ３８−ヒドロキシ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）コハク酸ジエチル（式Ａ− ２Ｂ）（チャート八参照）Ｍ１例１と同一の手法に従い、Ｓ−リンゴ酸ジエチル ２．８ｇ（１５ミリモル）とテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア ミド３０．６ミリモルと１−ブロモメチルナフタレン５ｇ（２３ミリモル）によ り、表記化合物Ａ３．１３ｇ　（９，５ミリモル、６３％）を得た。’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣρ、）：δ１゜２Ｏｃｔ。

６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．４　（ｍ、３Ｈ）　、３．７　（ｍ、ＩＨ）、４． ２（ｍ、５Ｈ）　、７．３−８．２　（ｍ、７Ｈ）３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｒ−ベ ンジルコハク酸ジエチル（Ａ−２Ａ）２６６．６ｍｇ　（０，９５ミリモル）の テトラヒドロフラン２ＲＩ２中攪拌溶液に１Ｍ水性水酸化カリウム溶液１１（を 添加した。１時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび１Ｍ水性硫酸水素カリ ウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、次いで濃縮して表記 化合物２５０ｍｇを得た。

調製例３と同一の手法に従い、テトラヒドロフラン４ｚＱおよび１Ｍ水性水酸化 カリウム溶液２ｘＱ中の３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｒ−（１°−ナフチルメチル）フ ハク酸ジエチル（Ａ−２Ｂ）５６１ｍｇ（２，０ミリモル）により、表記化合物 ４４３ｍｇを得た。

３Ｓ−ヒドロキシ−２Ｒ−ベンジルコハク酸１−エチル（Ａ−３Ａ）２５０ｍｇ （０，９５ミリモル）およびモルホリン２６０μｆｆ（３，０ミリモル）のジク ロロメタン４村中攪拌溶液にジエチルホ後、反応混合物をジクロロメタンおよび 飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム ）、次いで、ＩＩＩした。１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上の クロマトグラフィーに残渣を付して表記化合物１３０ｍｇ　（０，４０ミリモル 、４３％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＣ３）：δ１．２（ｔ、３ＨＳＪ＝７ Ｈｚ）　、４．１５　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３（ｂｓ、５Ｈ） 調製例３と同一の手法に従い、ジクロロメタンＳＭＱ中の３８−ヒドロキシ−２ Ｒ−（１’−ナフチルメチル）コハク酸１−エチル（Ａ−３ｂ）３４０ｍｇ　（ １，１２ミリモル）、モルホリン１３０μｆｆ（１，，５ミルモリ）、ジイソプ ロピルエチルアミン２１０ｉ（！（１，２ミリモル）およびジエチルホスホリル シアニド２１０μＱ（１，４ミリモル）により、化合物Ａ−４ｂ　　３１０ｍｇ （０，８３ミリモル、７５％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ）：δ１．２ ２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、４．１５　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）７．４− ８．１　　（ｍ、７Ｈ） 調製例７ ３ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリン−２Ｒ−ベンジルコハク酸（Ａ−５Ａ）（チ ャートＡ参′照） ３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−ペンジルフハク酸エチル（Ａ−４Ａ ）１３０ｍｇ　（０，４ミリモル）のテトラヒトｏ７ラン１峠中攪拌溶液に１Ｍ 水性水酸化カリウム溶液０．５１１２を添加した。１時間後、反応混合物を１Ｍ 水性硫酸水素カリウムで酸性化し、次いで、凍結乾燥した。得られた残渣をジク ロロメタンでトリチニレートして表記化合物（５ａ）を得た。

調製例８ ３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリ／−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）フハク酸 （Ａ−５Ｂ）（チャートＡ参照）調製例７と同一の手法に従い、テトラヒドロフ ラン２ＲＱおよび１Ｍ水性水酸化カリウム０．９１ｍＱ中の３８−ヒドロキシ− ４−モルホリン−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）コハク酸エチル（Ａ−４ｂ） ３　］Ｏｍｇ　（０，８３ミルモリ）により、１Ｍ水性硫酸水素カリウムでの酸 性化反応混合物の抽出の後、表記化合物２８０ｍｇ３Ｓ−ヒドロキシ−４−モル ホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシニルシー２８−イソプロピル−７−メチルオクタ ノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン（Ｂ−３Ａ）（チャート Ｂ参照）３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリン−２Ｒ−ベンジルコハク酸（Ａ−５ ａ）１８．７ｍｇ　（６４μモル）およびＮ”−）シルーＬ−ヒスチジルー５８ −７ミノー４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチノメオクタノイル ーＬ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン４６．３ｍｇ　（６４μモル） のジクロロメタン０．６１ｆｆ中攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン１２μ Ｑ　　（６９μモル）およびジエチルホスホリルシアニド１１μＱ　（７２μモ ル）を添加した。

６時間後、ジクロロメタン中の５％〜８％メタノールを使用する／リカゲル上の クロマトグラフィーに反応混合物を付して表記ペプチド（Ｂ−３ａ）２５．１ｍ ｇ　（２５μモル、３９％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲは構造と合致した。

調製例１０ ３Ｓ−ヒドロキシル４−モルホリノ−２Ｒ−（１°−ナフチルメチル）スクシノ イルーＮｉｌ″−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ− ２８−イソプロピル−７−メチルオクタ／イル−Ｌ−インロイシル−２−ビワジ ルメチルア、ミン（Ｂ−３Ｂ）１　　」土二二上１皇月尤 化合物Ｂ−３ａの調製と同一の手法に従い、ジクロロメタン１ｊｌＣ中の３８− ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチルトンコハク酸（Ａ −５ｂ）５２．３ｍｇ　（０，１５ミリモル）、ペプチドアミンＢ−２１０８ｍ ’ｇ　（０，１５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン２９μＱ（０，１７ ミリモル）およびジエチルホスホリルシアニド２８μ１２　（０，１８ミリモル ）により、表記ペプチド６１．９ｍｇ　（５９μモル、４０％）を得た。’Ｈ− ＮＭＲは構造に合致した。

実施例１ ３ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシニルシし一ヒスチジ ルー５８−アミノー４Ｓ−ヒドロ牛シー２３−イソプロピル−７−メチルオクタ ノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチル−アミン（Ｂ−４Ａ）（チャー トＢ参照）３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−ペンジルスクシンイル− Ｎ１″−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミ、ノー４８−ヒドロキシ−２Ｓ− イソプロピル−７−メチルオクタノイル−１−インロイシル−２−ビリジルーメ チルアミン（Ｂ−３ａ）２５．１ｍｇ（２５μモル）および１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール１４ｍｇ（０，１ミリモル）のメタノール数滴中温液を室温で一 晩放置した。

ジクロロメタン中の（アンモニアで飽和した）４％〜１０％メタ／−ルを使用す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに反応混合物を付してペプチドＢ−４Ａ　 　１１．９ｍｇ　（１４μモル、５６％）を得た。ＩＨ−ＮＭＲは構造に合致し た。ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ＝８４７．５０８２（計算ｇｉ）、８４７．５０８ ９（実測値）にて［Ｍ＋Ｈコ。

；ＨＰＬＣ＝に’　　＝７．７ 叉皇廻２ ３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）スクシノ イルーし一ヒスチジルー５５−アミノー４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル −７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ビリジルーメチルアミン（ Ｂ−４Ｂ）（チャートＢ監脹と 実施例１と同一の手法に従い、メタノール中の３８−ヒドロキシ−４−モルホリ ノ−２Ｒ−（１’−ナフチルメチル）スクシノイル−Ｎ”−）シル−し一ヒスチ ジルー５８−アミノー４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオク タノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン（Ｂ−３Ｂ）６１ｍｇ 　（５８μモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇ　（０，２ ３ミリモル）により、ペプチドＢ−４Ｂ　　３２ｍｇ　（３６μモル、６２％） を得た。’Ｈ−ＮＭＲは構造と一致した。ＦＡＢ−ＭＳ＋ｍ／ｚ＝８９７．５２ ３８　（計算値）　、８９７．５２４１　（実測値）９にて［Ｍ＝Ｈ］　”；　 ＨＰＬＣコ１’　＝８．５出発物質として適当なトシル化ペプチドで置き換える 以外は実施例１および２と同様の手法を利用し、以下のペプチドを得る。

３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシノイルーし一ヒスチ ジルー５８−アミノ−６−シクロへキシル−４３−ヒドロキシ−２８−イソプロ ピルヘキサノイル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー５Ｓ−アミノー４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル− ７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー５３−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ− ２８−イソプロピルヘキサ／イル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミ ン、３Ｓ−ヒドロキシ−４８−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシノイルーし一 ヒスチジルー５８−アミノー４８−ヒドロキシ−２ｓ−イソプロピル−７−メチ ルオクタノイル−２８−メチルブチルアミン、 ３ｓ−ヒドロキシ−４８−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシノイルーし一ヒス チジルー５Ｓ−アミノ−６−シクロへキシル−４５−ヒドロキシ−２３−イソプ ロピルヘキサ／イル−２８−メチルブチルアミン、 ３ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー５８−アミノー４８−ヒドロ牛シー２８−イソプロピル− ７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー５ｓ−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ− ２ｓ−イソプロピルヘキサノイル−２３−メチルブチルアミン、 ３ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルスクシノイル）− Ｌ−ヒスチジル−５ｓ−アミ／−６−シクロへキシル−４８−ヒドロキシ−２ｓ −イソプロピルヘキサノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−（１’−ナフチルス クシノイル）−Ｌ−ヒスチジル−５ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２ｓ−イソ プロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルア ミン、３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−（１’−ナフ チルスクシノイル）−し−ヒスチジル−５ｓ−アミノ−〇−シクロへキンルー４ ８−ヒドロキシ−２５−インプロピルヘキサノイル−し−イソロイシル−２−ピ リジルメチルアミン、３Ｓ−ヒドロキシ−４８−モルホリ／−２Ｒ−（１’−ナ フチルスクシノイル）−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミ／−４−ヒドロキシ−２ｓ −イソプロピル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４８−モルホリノ−２Ｒ−（１’−ナフチルスクシノイル） −Ｌ−ヒスチジル−５８−アミノ−６−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２Ｓ −イソプロピルヘキサノイル−２８−メチルブチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ’）−２Ｒ−（１’−ナフチル スクシノイル）−Ｌ−ヒスチジル−５ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イ ソプロピル−７−メチルオクタ／イル−２８−メチルブチルアミン、 ３Ｓ−ヒドロキシ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２Ｒ−（１’−ナフチルス クシノイル）−Ｌ−ヒスチジル−５３−アミノ−６−シクロへキシル−４８−ヒ ドロ牛シー２ｓ−イソプロピルヘキサ／イル−２３−メチルブチルアミン。

テで一トＡ ○Ｈ チャートＢ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ Ｈ（ＣＨ２Ｒ３）−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ４）−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）（ Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−ＺＩ ［式中、Ｘは、 （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−； （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）； （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−； （ｄ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−；（ｅ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−； （ｆ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２； （ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２； （ｈ）−ＣＨ２−ＮＨ−； （ｉ）−ＣＨ２−Ｏ−；または （ｊ）−Ｐ（Ｏ）（Ａ）Ｂ−； ここに、Ａは、 （ａ）−ＯＨまたは； （ｂ）−ＮＨ２； Ｂは、 （ａ）存在しない； （ｂ）−Ｏ−； （ｃ）−ＮＨ−；または （ｄ）−ＣＨ２−； ここに、Ｙは、 （ａ）存在しないかまたは （ｂ）−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−；ここに、Ｚは（ａ）−Ｏ−Ｒ■；（ｂ） −Ｎ（Ｒ２）Ｒ■；または（ｃ）窒素原子を介して結合したＨｅｔ；ここに、Ｒ １は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール； （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅ．ｔ； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；（ｆ）−（ＣＨ２）ｐ −Ｓ−アリール；（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｈｅｔ （ｈ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；または（ｉ）−（ＣＨ２ ）ｐ−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ７（シクロアルキル）；ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素；または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ３は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ； （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２； （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ；（ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ア リール； （ｈ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ；または（ｉ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキル；ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； （ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル； （ｄ）アリール； （ｅ）Ｈｅｔ； （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ；または （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２； ここに、Ｒ５は、 （ａ）水素； （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール； （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ；または（ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７） シクロアルキル；ここに、Ｒ６は、 （ａ）水素； （ｂ）アリール； （ｃ）Ｈｅｔ； （ｄ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル； （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；または（ｆ）−（ＣＨ ２）ｎ−Ｒ７； ここに、Ｒ７は、 （ａ）アリール； （ｂ）Ｈｅｔ； （ｃ）ヒドロキシ； （ｄ）アミノ； （ｅ）ポリーヒドロキシル化アルキル；（ｆ）−ＣＯＯＨ； （ｇ）グアニジル；または （ｈ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、 ｐは包括的に０ないし５； ここに、 ｎは包括的に１ないし５； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； （ｂ）ヒドロキシ； （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ； （ｄ）ハロゲン； （ｅ）アミノ； （ｆ）モノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ；（ｇ）−ＣＨＯ； （ｈ）−ＣＯ２Ｈ； （ｉ）−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（ｊ）−ＣＯＮＨ２； （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（１）ニトロ； （ｍ）メルカプト； （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； （ｏ）−ＳＯ３Ｈ； （ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２；または （ｑ）−ＣＮ； のうち０ないし３個によって置換されたフェニルまたはナフチル；ここに、Ｈｅ ｔは１ないし３個の異項原子（窒素、酸素、硫黄）を含有する５または６−員の 飽和または不飽和環であり；前記複素環のいずれかがベンゼン環またはもう１つ の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し；および、化学的に可能ならば、窒 素および硫黄原子は酸化形であってもよい；ただし、Ｘが、（ａ）−ＣＨ（ＯＨ ）−； （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）；および （ｃ）Ｃ（Ｏ）−； である場合、Ｒ２およびＲ５は一緒になって−Ｆ２−；−Ｃｌ２−；−ＦＨ−； または−ＣｌＨ−になり得る〕で示されるレニン抑制ペプチド、またはそのカル ボキシー、アミノーまたは他の反応性基保護形；またはその医薬上許容される酸 または塩基付加塩。
2. ２．３Ｓ−ヒドロ牛シ−４−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシノイル−Ｎ１ｍ −トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロ ピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．３Ｓ−とドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメチル）スキ シノイル−Ｎ１ｍ−トシル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ −２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリ ジルメチルアミンである請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−ベンジルスクシノイル−Ｌ−ヒ スチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル オクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミンである請求の範囲 第１項記載の化合物。
5. ５．３Ｓ−ヒドロキシ−４−モルホリノ−２Ｒ−（１′−ナフチルメチル）スク シノイル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロ ピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン である請求の範囲第１項記載の化合物。