JPH02504143A - リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド - Google Patents

リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド

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JPH02504143A JP63504402A JP50440288A JPH02504143A JP H02504143 A JPH02504143 A JP H02504143A JP 63504402 A JP63504402 A JP 63504402A JP 50440288 A JP50440288 A JP 50440288A JP H02504143 A JPH02504143 A JP H02504143A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リンゴ酸誘導体含有レニン抑制ペプチド本発明は新規な化合物を提供する。さら に詳しくは、本発明は新規なレニン抑制ペプチド同族体を提供する。さらに詳し く述べれば、本発明は、切断不能転移状態インサートを有するレニン抑制化合物 リンゴ酸誘導体を提供する。本明細書中で提供するレニン抑制物質はレニン依存 性高血圧および他の類縁病の診断および抑制に有用である。
レニンは、ウマ基質におけるそのN−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら(L、T、Skeggs et al、) 、ジャーナル・オブ・エクスヘリ メンタ/L/−メディシン(J、 Exper、 Mad、 )、106.43 9(1957)によって見い出されているととく:Asp−^rg−Va l  −Tyr−11e−Hi 5−Pro−Phe−)11s−Leu−Leu−V a 1−Ty r−5er−であるその基質(アンギオテンシノーゲン)の特定 のペプチド結合ヲ特異的に切断するエンドペプチダーゼである。ヒト・レニン基 質は、最近、ディ・エイ・テウケスブソら(D、A、Tevkesbury   et al、)、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ ューニケイションズ(Biochem、 Biophys、 Res、 Com m、)、99.1311(1981)によって発見されているごとく異なる配列 を有する。
↓ −Val  −丁 1e−His−IBll   12  1.3 と表すことができ、式IAに示されている矢印(↓)より左側の配列を有する。
レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンIを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシンHに変換される。多数のアンギオテンシンI変換 酵素が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニンの抑制物質 は高血圧の治療において有用である。
多数のレニン抑制物質ペプチドが開示されている。すなわち、米国特許第442 4207号:欧州公開出願45665号; 104041号;および15632 2号;および1986年2月3日出願の米国特許出願825250号は同配電子 結合を10.11位に含有するジペプチドを有するある種のペプチドを開示して いる。レニン抑制物質であると言われる多数のスタチン誘導体が開示されている 。
例えば、欧州公開出願77028号;81783号;114993号;1563 19号:および156321号:および米国特許第4478826号;第447 0971号;第4479941号;および第4485099号参照。レニン抑制 物質において末端ジスルフィド環も開示されている。例えば、米国特許第447 7440号および第4477441号参照。レニン基質の10.11位における 芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第4478827号および第445 5303号に開示されている。米国特許第4485099号および欧州公開出願 156320号および156318号にはC−末端アミド環が開示されている。
欧州公開111266号および77027号には、ある種のテトラペプチドが開 示されている。さらに、欧州公開出願118223号は10−11ペプチド連鎖 が1ないし4個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連鎖で置き換えられたある種 のレニン抑制ペプチド同族体を開示している。加えて、ホラディら(Holla day et al、)は、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチ ド同配電子体の合成」、テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron  Letters) % 24巻、41号、4401−4404頁、1983にて 、前記米国特許第4424207号に開示されている立体規制「ケトメチレン」 および「ヒドロキシエチレン」ジペプチド同配電子官能基を調製する方法におけ る種々の中間体を開示している。エバンズら(Evans、 et al、)は 、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J、 Org、 Che+ n、 )、50.4615(1985)、ヒドロキシエチレンジペプチド同量[ 子体を開示シている。また、ある種のレニン抑制ペプチドを開示する間欧州特許 出願163237号参照。
加うるに、公開欧州出願45161号および53017号はアンギオテンシン変 換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。
ある種のジペプチドおよびトリペプチドが、米・国特許第4514322号:第 4510085号;および第4548926号ならびに欧州公開出願12876 2号; 152255号;および181110号に開示されている。ベブスクチ ン(pepstatin)由来のレニン抑制物質が米国特許第4481192号 に開示されている。10−11位におけるレトロインベルソ(retroinv erso)結合修飾が米国特許第4560505号および欧州公開出願1272 34号および127235号に開示されている。10−11位における同配電子 結合置換の誘導体が欧州公開出願143746号および144290号;および ]986年9月5日出願の米国特許出願904149号に開示されている。11 −12および12−13位における同配電子結合修飾が欧州公開出願17935 2号に開示されている。
2−置換スタチン同族体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願15740 9号に開示されている。3−アミノデオキシスタチンを含有するある種のペプチ ドが欧州公開出願161588号に開示すしている。10−11位に1−アミノ −2−ヒドロキシブタン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開出願17 2346号に開示されている。10−11位に1−アミノ−2−ヒドロキシプロ パン誘導体を含有するある種のペプチドが欧州公開172346号に開示されて いる。N−末端アミド環を含有するある種のペプチドが1986年3月27日出 願の米国特許出願844716号に開示されている。ジハロスフテンを含有する ある種のペプチドが1986年4月7日出願のPCT出願000713号に開示 されている。
C−末端切断エポキシもしくはアジドまたはシアノ基を含有する、あるいは10 −11位ジオールおよび)1 12位レしc (retro)結合を含有するあ る種のペプチドが1986年12月22日出願の米国特許出願945340号に 開示されている。
欧州公開出願156322号;114993号;および118223号;ならび に1986年11月21日出願のPCT出願002227号; 1986年2月 3日出願の米国特許出願825250号; 1986年9月5日出願の米国特許 出願904149号;および1986年3月27日出願の米国特許出願8447 16号はC−末端におけるヒドロキサム酸またはエステルを開示している。
欧州特許出願189203号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいN−ジヒドロキシアルキルペプチド誘導体を開示している。
欧州特許出願184855号は高血圧を治療するためのレニン抑制物質として有 用である新しいヒドロキシ置換スタチンペプチド誘導体を開示している。
ジヒドロキシエチレン同配電子体として10−11位に同配電子結合置換された 誘導体が1986年9月5日出願の米国特許出願第904149号に開示されて いる。
以下の文献は10.11位における置換をさらに開示している:エイ・スバルテ ンスタイン、ビイ・カルピコ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ(A 、 5paltenstein、  P、 Carpico。
F、 Miyake and P、 B、 Hyskins) 、テトラヒへド ロン・レターズ(Tetrahedron  Letters)、27 :20 95  (1986):デイ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビイ ッ(D、 H,Rich andM、 S、 Bernatovicz) 、ジ ャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、Med、 Chew、)  、25 : 791  (1982)  :ロジャー(Roger)、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、 Wed。
Chew、) 、28 : 1062 (1985):ディ・エム・グリツクら (D、 M、 G11ck et al、) 、バイオケミストリー(Bioc hemistry)、21+3746 (1982):デイ・エイチ・リッチ( D、 B、 Rich)、バイオケミストリー(Bioche@1stry)、 24 :3165(1985):アール・エル・ジョンソン(R,L、 Joh nson) s ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、 Me d、 Chem、) 、25: 605(1,982);アール・エル・ジョン ソンおよびケイ・ベルジオボール(R,L、 Johnson  and  K 、 Verschovor) 、ジャーナル0オブ壷メデイシナル・ケミストリ ー(J、 Med、 CheIll、) 、26 : 1457(1983); アール・エル・ジ曹ンンン(R,L、 Johnson) 、ジャーナル・オブ ・メディシナル・ケミストリー(J、 Med、 Chew、) 。
27: 1351  (1984);ビイ・エイ・バートレットおよびダブりニ ー・ビイ・ケゼルら(P、 A、 Bartlett and 1. B、 K ezer etal、)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ(J、 Am、 CheIIl、 Soc、)、106:4282 (19 84:ベブタイズ(Peptides) :シンセシス(Synthesis)  、構造および機能(Struc−ture and Function)   (ブイ・ジエイ・フルビイ、ディ・エイチ・リッチ(V、 J、 Hruby;  D、 H,Rich) l1i) 、第8回アメリカ合衆国ベブトチドシンポ ジウム会報、ビエス・ケミカル・カンパニー(Pierce Chemical  Company)、ロックフォード(Rockford) 、I 11.51 1−20頁; 587−590頁(1983)。
情報の開示 レニン基質の10.11位に対応する切断可能結合を有し、力1つリンゴ酸誘導 体を含有するある種のペプチドが米国特許第4629784号(1986)、ス タマー(Stammer) ; P CT出願WO35100809、スタマー (Stammar)に開示されて%する。種々のペプチドが食糧添加物、鎮痛剤 、CNS調節剤、レニン抑制剤、および抗高血圧剤のごとき種々の用途を有する ことが示されて(Xる。
発明の要約 本発明は式l: [式中、Xは、 (a)−CH(OH)−; (b)−CH(NH,); (c)−C(0)−: (cl)−CH(OH)−CH(OH)−;(e)−CH(OH)−CH,−: (f)−CH(NHt)−CH,; (g)  −C(0)−CH,; (i)−CH,−0−:または (j)−P(OXA)B−; ここに、Aは、 (a)−OHまたは: (b)−NH,: Bは、 (a)存在しない; (b)−0−: (c)−NH−;または (a)存在しないかまたは (b)−NHcH(Rs)C(0)−;ここに、Zは(a)−0−R,:  ( b)−N(R,)R,;また(ま(C)交素原子を介して結合したHet;ここ に、R3は、 (a)水素; (b)C,−Csアルキル; (C)−(CH,)、−アリール; (d)  (CHz)、−He t ;((! )  (CHり−−(Cs   C、)シクロアルキル;(r)−(CH,)、−S−アリール:(g)  (C H,)、  S  He t(h)−(CH,)、−3−(C,−C,)アルキ ル(i)−(CH,)p−S− (C.−C? (シクロアルキル);ここに、 Rtは、 (a)水素;または (b)c,−c,アルキル: ここに、R,は、 (a)水素; (b)C,−C,アルキル: (c)−(CH.)、−OH: (d)−(CHI)、−Go,H : (e)−(CH,)、−NHt; (f)−(CH.)、−NH−C(NH,)=NH :(g)−(CH,)、− アリール; (h)  (CHり−  H e t ;または(i)−(CH,)、−(C. −C,)シクロアルキル;(b)C.−C.アルキル; (c)Cs−C,シクロアルキル; (f)−(C)(t)、−OH 、または(g)−(CH,)p−NH,; こごに、R3は、 (b)c+−csアルキル; (c)  (CH*)?−アリール; (d)  (CH*)−He t ;または(e) −(cHt)、−(c!− C,)シクロアルキル;ここに、R1は、 (a)水素: (d)C,−C,。アルキル; (e ) −(CHt)、−(Cs  C、)シクロアルキル:または(i)− (CH,)、−R,; ここに、R1は、 (a)アリール; (b) He t ; (C)ヒドロキシ; (e)ポリ−ヒドロキシル化アルキル;(f)−COOH; (g)グアニジル:または (g)−SO,H。
ここに、pは包括的に0ないし5; ここに、nは包括的に1ないし5; ここに、アリールは以下の: (a)C,−C:、、アルキル; (b)ヒドロキシ; (c)C,−C,アルコキシ; (f)モノまたはジー(C1−Cs)アルキルアミノ;(g)−CHO; (h)−Co、H: (i)  Cow(C+  Cs)アルキル(J )  CON Ht ; (k)  C0NH−(C+−Cs)アルキル;(1)ニトロ; (m)メルカプト; (n)C,C*アルキルチオ; (o)−3o、H; (p)−5o、NH,;または (q)−CN: のうち0ないし3個によって置換されたフェニルまたはナフチル;ここに、He tは1ないし3個の異項原子(童素、酸素、硫黄)を含有する5または6−真の 飽和または不飽和環であり;前記複素環のいずれかがベンゼン環またはもう1つ の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し;および、化学的に可能ならば、該 交素および該硫黄原子は酸化形であってもよい:ただし、Xが、(a)−CH( OH)−: (b)−CH(NH,);および (c)C(○)−; である場合、R2およびR3は一緒になって−F*  :  CQt−ニーFH −;または−C12H−になり得る]で示されるレニン抑制ペプチド(特許請求 の範囲第2項に記載の)、またはそのカルボキシ−、アミノ−またはその他の反 応性基保護形、 またはその医薬上許容される酸または塩基付加塩を提供する。
「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって結合したアミノ酸残基を有する化合物 を意味する。
「切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝において加水分解酵素によ って切断できない転移状態インサートを意味する。
以下の文献に開示されているものも含め、レニン基質の10.11−位に対応す る種々のかかる転移状態インサートが当該分野で公知である。
米国特許第4424207号(スゼルケ(Szelke) )  ;欧州特許第 1.0401A号(スゼルケ(Szelke) )  ;欧州特許6願1442 90A号(チバガイギ−(Ciba Geigy)AC)  :欧州特許第01 56322号(メルク(Merck) ) ;欧州特許第161−588A号( メルク(Merck) )  ;欧州特許第0172347号(アボット(Ab bott))  :欧州特許第172−346−A(アボット(AbboLt) ) :欧州特許第156−318号(メルク(Merck)) ;欧州特許第1 57−409号(メルク(Merck) );欧州特許第152−255号(サ ンキa −(Sankyo) )  :および米国特許第4548926号(サ ンキ璽−(Sankyo) ) ;ならびに1986年9月5日出願の米国特許 出願904149号:1986年3月27日出願の米国特許出願844716号 : 1986年4月7日出願のPCT出願000713号; 1986年12月 22日出願の米国特許出願945340号;および1986年2月3日出願の米 国特許出願825250号、ならびにエイ・スバルテンスタイン、ビイ・カルピ ノ、エフ・ミャケおよびビイ・ビイ・ヒスキンズ(A、 5paltenste in、 P、 Carpino、 F。
Miyake ancl P、 B、 Hyskins)、テトラヘドロン・レ ターズ(Tetra−hedron Letters)、27:2095 (1 986);ディ・エイチ・リッチおよびエム・ニス・ベルナトビッツ(D、 H ,Rich and M、 S。
Bernatowicz) 、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー (J、 Mecl、 Chem、)、25 : 791(1982);ロジャ− (Roger)、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J、 Me d、 Chem、)、28: 1.062 (1985):デイ・エム・グリツ クら(D、1Glick et al、)、バイオケミストリー(Bioche mistry)、21;3746 (1982);ディ・エイチ・リッチ、バイ オケミストリー(Biochemistry)、24 :3165 (1985 )アール・エル・ジョンスン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J、 Med。
Chem、 )、25:605 (1982):アール・エル・ジョンスンおよ びケイ・ベルシtポル(R,L、 Jobnson and K、 Versc hovor)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J、 Med 、 Chew、)、26:1457 (1983);アール・エル・ジョンスン (R,L。
Johnson)、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー(J、   Med、  Chem、)、27 : 1351  (1984,);ビイ・エ イ・ノイートレットら(P、 A、 Bartlett et al、) 、ジ ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ4 (J、 Am、 Ch em、 Soc、)、1o6;4282 (1984);およびベブタイズ(P eptides)  :合成、構造および機能(ブイ・ジエイ・フルビイ(V、 J、Eruby)  :デイ・エイチ・リッチ(D、 H,Rich) り 、 第8回米国ペプチドシンポジウム、ビエス・ケミカル・カンパニー(Pierc e Cbemical Company)、ロックフォード(Rockford )、■、511〜20頁;587〜590頁(1983)。
当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチドは、不斉炭素のまわりの コンフィギユレーションに応じ、いくつかの異性体形で生じ得る。かかる異性体 形のすべては本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、他のアミノ酸の立体配置 は天然に生じるアミノ酸のものに対応する。
レニン抑制ペプチドは共通してN−末端およびC−末端に保護基を有する。これ らの保護基はポリペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は以下に掲げ る。これらの保護基のいずれも本発明のレニン抑制ペプチドに適当である。
さらに、本発明の式Iのリンゴ酸誘導体はレニン抑制ペプチドのN−末端で生じ てもよく、適当な保護基とカップリングすると、最後の位置を採る。
これらの化合物はヒト・レニン基質に対して以下のごとくに示される: −His Pro Phe His Leu Val Ile His 一本発 明は、リンゴ酸誘導体であり、少なくとも1のリンゴ酸アミノ酸を含有し、転移 状態インサートを有するレニンのペプチド抑制物質を提供するものである。
医薬上許容される酸付加塩の例は:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ンヨウノウ酸塩、/コラノウスルホン酸塩、シクロベンクンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ リセロリン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニ コチン酸塩、シニウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニル プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、 酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩 を包含する。
各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭後(Ci −Cj)は、包括 的に、整数「i」ないし整数「j」個の炭素原子の基を示す。かくして、(C, −C4)アルキルは、包括的に、lないし4個の炭素原子のアルキル、またはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。C,−C,環状 アミノは1個の音素原子および4〜7個の炭素原子を含有する単環基を示す。
合計10個までの炭素原子を含有するアルキル置換シクロアルキルを包含する< C,+C,。)シクロアルキルの例は、シクロプロピル、2−メチルシクロプロ ピル、2.2−ジメチルシクロプロピル、2、 3−ジエチルシクロプロビル、 2−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、2−メチルシクロブチル、3−プロ ピルシクロブチル、シクロペンチル、2.2−ジメチルシクロペンチル、シクロ ヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルおよ びその異性体形である。
アリールのflIl;!フェニル、ナフチル、(0−1m−1p−)トリル、( 0−1m−5p−)エチルフェニル、2−エチル−トリル、4−エチル−o−) リル、5−エチル−m−)リル、(o−5m−1またはp−)プロピルフェニル 、2−7’口ビル−(o−1m+、;jたはp−)トリル、4−イソプロピル− 2,6−キシリル、3−プロピル−4−エチルフェニル、(2,3,4−12, 3,6−5または2,4.5−)−トリメチルフェニル、(0−1m−1または p−)フルオロフェニル、(0−1m−1またはp−)トリフルオロメチルフェ ニル、4−フルオロ−2,5−キシリル、(2,4−12,5−12,6−13 ,4−1または3.5−)ジフルオロフェニル、(0−2m−1またはp−)ク ロロフェニル、2−クロロ−p−)リル、(3−14−15−または6−)クロ ロ−〇−トリル、4−クロロ−2−プロピルフェニル、2−イソプロピル−4− クロロフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、、(3−または4−)ク ロロ−2−フルオロフェニル、(0−1m−1またはp −)トリフルオロ−メ チルフェニル、(o−1m−1またはp−)エトキシフェニル、(4−または5 −)クロロ−2−メトキシ−フェニル、および2.4−ジクロロ(5−または6 −)メチルフェニル等を包含する。
−HetO例は=2−13−1または4−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 1、N″−ホルミル−インドリル、N”−C,−C。
アルキル−C(0)−インドリル、[1,2,4]−トリアゾリル、2−14− 1または5−ピリミジニル、2−または3−チェニル、ピペリジニル、ピリル、 ピロリニル、ピロジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダ ゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキ サゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、インオキサゾリジニル、モル ホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル 、キノリニル、インキノリニル、ベンズオキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベン ズオキサシリル、フリル、9チエニル、およびベンゾチェニルを包含する。これ らの基の各々は前記したごとく置換されていてよい。
有機化学の当菓者によって一般に理解されるごと(、−Hetli:ついて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していない。
ハロはハロゲン(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)またはトリフルオ ロメチルである。
医薬上許容されるカチオンの例は:医薬上許容される金属カチオン、アンモニウ ム、アミンカチオン、または第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 のカチオン形、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄も本発明の範囲内である が、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリウム 、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグネシウムおよびカル シウムからのものである。医薬上許容されるアミンカチオンは第一級、第二級、 または第三級アミンからのものである。
本明細書における新規なペプチドは天然および合成の両アミノ酸残基を含有する 。これらの残基は、特に断りのない限り、lft1的なアミノ酸省略法(例えば 、ニーロビーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー(Eur、 J、  Biochem、)、138.9 (1984)参照)を用いて表す。
マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のごとき温血動物の治療に加え、本発明の 化合物はヒトの治療に効果的である。
本発明のレニン抑制物質は活性な循環レニンの濃度を低減化させるのが有利ない ずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン関連高血 圧症ならびに高アルドステロン症、高血圧症、もう1つの抗高血圧剤および/ま たは利尿剤で治療中の高血圧症、うっ血性心疾患、アンギナ、および後心筋梗塞 を包含する。
レニンーアンギオテンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニ カル・アンド・エクスベリメンタル・ハイパーテンション(C1inical  and Experimental Hypertension)、86.17 69−174.2 (1984)、1740頁の考察参照。
さらに、本発明のレニン抑制物質は脳血管性障害および細胞内恒常性障害に有用 であり得る。細胞内恒常性の維持におけるレニンーアンギオテンシン系の可能性 のある役割はクリニカル・アンド・エクスベリメンタルHハイバーテンシ薔ン( C1inical and Experi−mental Hypertens ion) 、86 : 1739−1742 (1984)に開示されている。
加えるに、本発明のレニン抑制物質はトロンボキサン拮抗物質の抵トロンビン活 性を増強する(米国特許第4558037号)。本発明のレニン抑制物質の抗高 血圧効果はトロンボキサンシンセターゼ抑制物質と組み合わせることによって増 強される。 本発明の化合物は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニ ン抑制を行うためにヒトに経口投与される。この目的では、化合物は用量当たり 1kgにつきO,1mg〜1000mg投与され、毎日1〜4回投与される。本 発明の化合物は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩の形態で経口投与さ れる。本発明においては、いずれの薬理学上許容される塩も有用であるが、経口 投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびアスパラギン 酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水和形または溶媒和形で あってもよい。
他の投与経路は、通常の非毒性の医薬上許容される担体、アジユバントおよびビ ヒクルを含有する投与単位処方による非経口、吸入スプレィ、または経直腸を包 含する。本明細書中にて用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投 与、鼻孔的投与または注入技術を包含する。
医薬上許容される組成物は、例えば、滅菌注射用水性もくしは油溶性懸濁剤のよ うな滅菌注射用製剤の形態とすることもできる。この懸濁剤は、適当な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用 製剤は、例えば、1.3−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許 容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とするここともでき る。使用できる許容性ビヒクルおよび溶媒の中には水、リンガ−溶液および等張 塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質として滅菌した不揮発 性油を通常用いることができる。この目的で、合成モノ−またはジグリセライド を包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加えて、オレイン 酸のごとき脂肪酸は注射可能薬物の製剤に用いることができる。
かくして、かかる他の投与経路については、等量の用量を用いる。
正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実行者の技量内のものであるか、または容易に決定することが できる。
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって遊離塩基から製造されるもの 、および酸が薬理学上許容される共役塩基を有するもの双方の医薬上許容される 塩の形態とすることができる。
レニン抑制化合物を投与するための通常の剤形および方法を用いることができ、 それは、例えば、米国特許第4424207号に記載されており、ここに参照の ために挙げる。同様に、米国特許第4424207号に開示されている量は本発 明の化合物に適用できる例である。
本発明のレニン化合物は、例えば、公開欧州特許出願156318号に記載され ているごとき利尿剤、αおよび/またはβ−アドレナリン作動性遮断剤、CN5 −活性化剤、アドレナリン作動性ユニーロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオテン シンI変換酵素抑制剤等のごとき抗高血圧治療で用いる他の剤と組み合わせて投 与することができる。
例えば、本発明の化合物は: 利尿剤:アセタゾラミド;アミロリド;ベンドロフルメチアンド;ベンツチアジ ド;ブメタニド:クロロチアジド:クロルサリドン:チクロチアジド;エタクリ ン酸;フロセミド;ヒドロクロロチアジド;ヒドロフルメチアジド;インダクリ ノンくうセミ混合物、またはく+)もしくは(−)エナンチオマーいずれかを単 独として、または例えば各々該エナンチオマー9:1の操作比として);メトラ ゾン;メチルクロチアジド:ムゾリミン;ポリチアジド;キネサゾン;エタクリ ナート・ナトリウム;ニトロプロジッド・ナトリウム;スピロノラクトン;チク リナフェン:トリマテレン:トリクロルメチアジド;α−アドレナリン作動性遮 断剤:ジベナミン:フエントールアミン;フェノキシベンズアミド:プラゾシン ;トラゾリン;β−アドレナリン作動性遮断剤ニアテア0−ル;メトプロロール ;ナドロール:プロプラノロール;チモロール;((±)  2  [3−(t ert−ブチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキン]−2−フランアニリド) (アンカロロール);、  く2−アセチル−7−(2−ヒドロキン−3−イン プロピアミノプロポキシ)ベンゾフランHCρ)(ベフノロール);((±)− 1−(イソプロピルアミノ)−3−(p−(2−シクロプロピルメトキシエチル )−フェノキシ)−2−プロプラノールHCff)(ベタキソロール); (1−[(3,4−ジメトキシフェネチル)アミ/]−3−(a+−)リルオキ シ)−2−プロパツールHCC)(ベフノロール):(((±”)−1−(4− ((2−イソプロポキシエトキシ)メチル)フェノキシ)−3−イソプロピルア ミノ−2−プロパツール)フマル酸塩)(ピップロロール); (4−(2−ヒドロキシ−3−[4,−(フェノキシメチル)−ピペリジノコ− プロポキシ)−インドール); (カルバゾリル−4−オキシ−5,2−(2−メトキシフェノ牛シ)−エチルア ミノ−2−プロパツール); (1−((1’、1−ジメチルエチル)アミノ)−3−((2−メチル’H−イ ンドールー4−イル)オキシ)−2−7”ロバノール安息香am )(ボビント ロール); (1−(2−エキソビシクロ[2,2,1]−ヘプト−2−イルフェノキシ)− 3−[(1−メチルエチル)−アミノコ−2−ブロノぐノールHCQ)(ボルナ プロロール); (o−[2−ヒドロキシ−3−[(2−インドール−3−イル−1,l−ジメチ ルエチル)−アミペブロボキシ]ベンゾニトリルMCl2)(プシントロール) ; (α−[(tert−ブチルアミノ)メチル]−7−ニチルー2−ベンゾフラン メタノール)(ブフラロール); (3−[3−アセチル−4−[3−(tert−ブチルアミノ)−2−ヒドロキ シブロピルコーフェニル]−1,1−ジエチル尿素HCg)(セリプロロール) : ((±)−2−[2−[3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノコ−2−ヒド ロキシプロポキシ]フェ・ノキシ]−N−メチルアセトアミドMCIり(セタモ ロール); (2−ベンズイミダゾリル−フェニル(2−イソプロピルアミノプロパノール) ); ((±)−3°−アセチル−4“=(2−ヒドロキシ−3−イソプロビルアミノ プロポキシ)−アセトアニリドHC(Xジアセトロール):(メチル−4,−[ 2−ヒドロキシ−3−[(]−メチルエチル)アミノブロボキシルコ〕−ベンゼ ンプロパノエートHCCXエスモロール);(エリスローDL−1−(7−メチ ルインダン−4−イルオキシ)−3−イソプロピルアミノブタン−2−オール) ;(1(Lert−ブチルアミノ)−3−[0−(2−プロピニルオキシ)フェ ノキシヨー2−プロパツール(バルゴロール);(1−(tert−ブチルアミ ノ)3−[o−(6−ヒドラジ/−3−ピリダジニル〉フェノキシヨー2−プロ パツール ジH(J)(プロパツ−ル); ((−)−2−ヒドロ牛シー5−[(R)−1−ヒドロキシ−2−[(R)−( 1−メチル−3−フェニルプロピル)アミ/]エチルコベンズアミド); (4−ヒドロキシ−9−[2−ヒドロキシ−3−(イソプロピルアミノ)−プロ ポキシ]−7−メチルー5H−フロ[3,2−g][1]−ベンゾピラン−5− オン)(イブロクロロール);(()  5  (tert−ブチルアミノ)− 2−ヒドロキンプロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−1−(2H)−ナフタレノン HCの(レポブノロール); (4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノ−プロポキシ)−1,2−ベ ンズイソチアゾールHCQ>:(4[3−(tert−ブチルアミノ)−2−ヒ ドロキシブロボキシコーN−メチルインカルボスチリルHC(1>:((±)− N−2−[4−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプロポキシ)フェニ ル]エチルーN゛−イソプロピル尿X)(パフェノロール); (3−[[(2−)リフルオロアセトアミド)エチル]アミノ]−1−フェノキ シプロパン−2−オール); (N−(3−(o−クロロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−N′−( 4゛−クロロ−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−ピリダジニル)エチレンジ アミン); ((±’)−N−[3−アセチル−4−[2−ヒドロキシ−3−[(1−メチル エチル)アミノ]プロポキシフェニル]ブタンアミド)(アセブトロール); ((±)−4° [3(tart−ブチルアミノ)−2−ヒドロキシプロポキシ ]スピロ[シクロヘキサン−1,2’−インダンl]−1°−オン)(スビレン ドロール): (7−[3−[[2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルインドール−4−イル) オキシルプロピル]アミノコブチル]チオフィリン)(チオプロロール); ((±)  1−tert−ブチルアミ/−3−(チオクコマン−8−イルオキ シ)−2−プロパツール)(テルタトロール);((±)  1−terL−ブ チルアミノ−3−(2,3−キシリルオキシ)−2−プロパツールHCQ)(キ シベノロール);(8[3−(tert−ブチルアミノ)−2−ヒドロキシプロ ポキシ]−5−メチルクマリン)(ブクモ1−オール):(2−(3〜(ter t−ブチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロポキシ)ベンゾニトリル)(CQ) (ブニトロロール);((±)−2°−[3−(tert−ブチルアミノ)−2 −ヒドロキシプロポキシ−5′−フルオロブチロフェノン)(ブトフィロロール );(1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−(イソプロピルアミン)− 2−プロパツール(カルゾ−ル); (5−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒドロキシ)プロポ牛シー3゜4− ジヒドロカルボチリルHCl2)(カルテオロール);(1−(tart−ブチ ルアミノ)−3−(2,5−ジクロロフェノ牛シ)−2−ブgパノール)(クロ ラノロール):(1−(インデン−4(または7)−イルオキシ)−3−(イソ プロピルアミン)−2−7’ロバノールHCCXインデノロール);(1−イソ プロピルアミノ−3−[(2−メチルインドール−4−イル)オキシ]−2−7 ’ロバノール)(メピンドロール);(1−(4−アセトキシ−2,3,5−ト リメチルフェノキシ)−3=イソプロピルアミノプロパン−2−オール)(メチ プラノロール);(1−(イソプロピルアミノ) −3−(o−メトキシフェノ キン)−3−[(1−メチルエチル)アミノ]−2−ブOi<7−ル)(モブロ ロール):((1tert−ブチルアミ/)−3−[(5,6,7,8−テトラ ヒドロ−シス−6,7−シヒドロキシー1−ナフチル)でキシ]−2−プロパツ ール)(ナドロール); ((S)−1−(2−シクロペンチルフェノキシ)−3−[(1,1−ジメチル エチル)アミノクー2−プロパツール硫酸塩(2:IXベンブトロール); (4°−[1−ヒドロキシ−2−(アミノ)エチルメタンスルホンアニリド)( ソタロール); (2−メチル−3−口4−(2−ヒドロキシ−3Lert−ブチルアミノプロポ キシ)フェニル]−7−メドキシーイソキノリンー1−(2H)−オン): (1−(4−(2−(4−フルオロフェニルオキシ)エトキシ)フェノキシ)− 3−イソプロピルアミノ−2−プロパツールHCl2);((−)−p−[3− [(3,4−ジメトキシフェネチル)アミノゴー2−ヒドロキシプロポキシ]− β−メチル−シンナモニトリル)(バクリンロール); ((±)−2−(3“−tcrt−ブチルアミノ−2′−ヒドロキシプロピルチ オ)−(5°−カルバモイル−2゛−チェニル)チアゾールHCQ)(アロチノ ロール); ((±) −1−4p−[2−(シクロプロピルメトキシ)エトキシコフエノキ シ]−3−イソプロピルアミノ)−2−プロパツール)(シクロプロロール); ((±)−1−[(3−クロロ−2−メチルインドール−4−イル)オキシ]− 3−[(2−7エノキシエチル)アミノ]−2−プロパツール)(インドパノロ ール); ((±) −6−[[2−[[3−(p−ブト牛ジフェノキシ)−2−ヒドロキ シプロピル]アミノ]エチル]アミノ−1,3−ジメチルウラシル)(ビレボロ ール); (4−(シクロへキシルアミノ)−1−(1−ナフトレニルオキシ)−2−ブタ ノール): (1−フェニル−3−[2−[3−(2−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシ ブロビルコアミ/エチル]ヒダントインHC(1):(3,4−ジヒドロ−8− (2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプロポキシ)−3−二トロキシ−2 H−1−ベンゾビラン)にプラトロール): アンギオテンシンI変換酵素抑制剤: ]−(]3−メルカプトー2−メチルー1オキソプロピル)−L−プロリン(カ プトグリル); (1−(4−エトキシカルボニル−2,4(R,R)−ジメチルブタノイル)イ ンドリン−2(S)−カルボン酸;(2−[2−[(1−(エトキシカルボニル )−3−フェニル−プロピル]アミ/]−1−オキソプロピル:l−1,2,3 ,4−テトラヒドロ−3−インキ/リンカルボン酸); ((S)−1−[2−[(1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル コアミノ]−1−オキソブ口ビルコオクタヒド口−IH−インドール−2−カル ボン酸HCQ); (N−シクロベンチルーN−(3−(2,2−ジメチル−1−オキソプロピル) チオール−2−メチル−1−オキソ−プロピル)グリシン)(ヒバロブリル); ((2R,4R)−2−(2−ヒドロキシフェニル)−3−(3−メルカプトプ ロピオニル)−4−チアゾリジンカルボン酸);(1−(N−[1(S)−エト キシカルボニル−3−フェニルプロピルコ−(S)−アラニル)−シス、シン− オクタヒドロインドール−2(S)−カルボン酸HCQ>: ((−)−(S )−1−[(S )−3−メルカプト−2−メチル−1−オキ ソブロビルコインドリンー2−カルボン酸);([1(S)、4.5l−1−[ 3−(ベンゾイルチオ)−2−メチル−1−オキツプロビル]−4−フェニルチ オ−L−プロリン;(3−([1−エトキシカルボニル−3−フェニル−1(S )−プロピル]アミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1−( 3S)−ベンズアゼピン−1−酢酸HCQ: (N−(2−ベンジル−3−メルカプトプロパノイル)−8−エチル−L−シス ティン)およびS−メチル同族体:(N−(1(S)−エトキシカルボニル−3 −フェニルプロピル)−L−アラニルーし一プロリン マレイン酸塩)(エナラ プリル);N−1−(S)−力ルボヰシ−3−フェニルブロビルコーL−アラニ ル−1−プロリン; N”−[1−(S)−カルボキシ−3−フェニルプロピル]−L−リジル−I、 −フロリン(リジノブリル);他の抗高血圧剤2アミ/フィリン;クリブテナミ ン酢酸塩およびタンニン酸塩;デセルピジン:メレメトキシリンブロ力イン;バ ルギリン;トリメタフアンカムシレートなど、ならびにそれらの混合物および組 合せの如き化合物もしくはその塩または他の誘導体と組合せて投与できる。
典型的には、これらの組合せについての個々の日用量は、単一で投与する場合の 個々の最小限推奨臨床用量の115ないし最大推奨レベルまでの範囲とし得る。
共投与は、活性成分を各適当な用量を含有する適当な単位投与形態中に合するこ とによって最も容易に行うことができる。もちろん、他の共投与方法も可能であ る。
本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載するこ゛と くに調製される。チャートにおいて、Phはフニニル環を表すのに用いる。
チャートA チャートAは式A−5の酸の調製を記載する。
1−ブロモメチルナフタレンでの式A−1のジエステルの公知ジアニオンのジア ステレオ選択的アルキル化によって式A−2の化合物を得る。選択的エステル加 水分解、続いてのモルホリンでのアミド形成によって、式A−4のエステルを得 る。次いで、該エステルの加水分解によって、式A−5の酸を得る。
チャートB チャートBは弐B−3およびB−4のペプチドの調製を記載する。
ジエチルホスホリルシアニドの存在下、弐B−1(A−5)の化合物を公知アミ ン(B−2>とカップリングさせて弐B−3の化合物を得る。弐B−3の化合物 を1−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応させてトシル基を除去し、ペプチド B−4を得る。
標準的なカップリング手法を用いてりンゴ酸誘導体アミノ酸をペプチドに一体化 する。ペプチドが保護形で存在するならば、該保護基をカップリングに先立って 除去する。例えば、塩化メチレンの存在下、トリフルオロ酢酸でBoc基をN− 末端から除去し、次いで、リンゴ酸誘導体酸を導入する。カップリングの後、標 準的な条件下でいずれの残存する保護基も除去する。例えば、メタノール中、1 −ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いてトシル基をヒスチジンから除去する。
一般に、レニン抑制ポリペプチドは、後記するあるいは当該分野で公知のものに 類似のポリマー支持もしくは液相ペプチド合成法いずれかによって調製できる。
例えば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキシルカルボ ジイミド(DCC)およびl−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB T)ま たはジエチルホスホリルシアニド(DEPC)およびトリエチルアミン(Et! N)のごとき通常のカップリングプロトフルを用い、要すれば、適当な側鎖保護 基を有するN・−t−ブチルオキシカルボニル(Boc)−置換アミノ酸誘導体 のカルボキシ部位を適当に保護したアミノ酸、ペプチドまたはポリマー−結合ペ プチドのアミノ官能基とで縮合できる。新規部位を一体化するためにここで用い る合成手順は、例えば、米国特許第4424207号:第4470971号;第 4477440号;第4477441号:第4478826号;第447882 7号;第4479941号;および第4485099号、ならびに1985年7 月9日出願の同時継続出願753198号、および1986年2月3日出願の同 時継続出願825250号に記載されているのに類似のものであり、それらすべ てをここに参照のために挙げる。また、公開欧州特許出願45161号;456 65号;53017号ニア7028号;77029号;81783号;1040 41号;111266号;114993号;および118223号も参照。
カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の2%アニソール(V/V)と 共にあるいはそれ無しで、45%トリフルオロ酢酸で選択的にN”−Boa部位 を除去できる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は10%ジインプロピルエチ ルアミンまたは塩化メチシン中の炭酸水素ナトリウムで達成できる。ポリマー支 持ペプチド合成においては、この段階のカップリング操作は部分的にまたは完全 に自動化して所望のペプチド−ポリマー中間体を得ることができる。次いで、ペ プチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を用いて保護基の除去およびそ のポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行う。これに対する注意すべき 例外は、N″′−ホルミル−インドリル部位がTFAまたはHFに対して安定で あるが、NH。
またはNaOHで除去できるN′r′−ホルミル−インドリル−置換ペプチドを 含む。合成手順においてFTrpは幾分塩基に対して不安定で、おそらく低収率 となるから、溶液相合成ではかがる条件に暴露されないように合成系列の後期に FTrp−含有部位を導入するのが望ましい。
N111−ホルミル−Trpの本発明の化合物への一体化は N’−B o c −N1′″−ホルミル−T r p−OHが商業的に入手可能であるから容易に 達成できる。しかしながら、文献に記載されているごとく、該N″′′−ホルミ ル部位Cl−ギ酸での反応によりインドリル−置換アミノ酸誘導体または類縁化 合物に導入することができる。
エイ・プレピエロら(A、 Previero et al、)、ビオシミ力・ 工・ビオフィジ力・アクタ(Biochim、 Biophys、)、147. 453(1967):ワイ・シイ・ニス・ヤングら(Y、 C,S、 Yang  et al、)、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペブタイド・プロ ティン・リサーチズ(Int、 J、 Peptide Protein Re s、)、15.130 (1980)参照。
一般に、本発明で用いるヒスチジンのアルキル化で有用なアル牛ル化方法は、チ オン−ニス・ティら(Cheung、 s、 T、 et al、)、カナディ アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Can、 J、 Cheap、)、、 55巻、906−910頁(1977)中に見い出される。しかしながら、今回 、チオン・ニス・ティら(Cheung、 S、 T、 et al、)方法に おいて、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水であるべきなのは臨 界的であることが判明した。さらに、今回、水を反応混合物に直接添加する代わ りに仕上げ処理を行う間に、緩衝水性溶液、例えば、水性硫酸水素ナトリウムも しくはカリウムを反応混合物に添加するのが好ましいことが判明した。
他のかかるN−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記の変形は、通常の化学者に公知であるかまたは文 献中にて容易に手に入れることができる。
これらのペプチドはメリフィールド(Merrif 1eld)の標準的な固相 法によって調製することもできる。適当な保護基、試薬、および溶液と固相法双 方のための溶媒は「ペプチド:分析、合成、および生物学(The Pepti des: Analysis、 5ynthesis and Biology )J、1〜5巻、イー・グロスおよびティ・メイエンホーファ−(E、 Gro ssand T、 Meienhofer)[、アカデミツク・プレス(Aca demic Press)、ニューヨーク、1979〜1983、中に見い出す ことができる。
本発明の化合物は、1またはそれ以上の残存する(前に保護されていない)ペプ チド、カルボキシル、ヒドロキシ、または他の反応性基の遊離形または保護形い ずれかにすることができる。保護基はポリペプチド分野で公知のいずれとするこ ともできる。窒素および酸素保護基の例は、ティ・ダブりニー・グリーネ(T、  L Greene)、有機合成における保護基(Protecting Gr oups in Organic 5ynthe−sis)、ウィリー(vi  1ey)、ニューヨーク(1981);ジエイ・エフ・ダブりニー・マクオミ− (J、 F、W、 McOmie)if、有機化学における保護基(Prote ctive Groups in Organic Chemistry)、ブ レナム・プレス(Plenum Press) (1973)  ;およびジェ イ・フルホブおよびシイ・ベンズリン(J、 Fuhrhop and G、  Benzlin)、有機合成(Organic 5ynthesis)、フェア シーク0ヘミ−(Verlag Cheiie)(!983)に記載されている 。窒素保護基にはt−ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニ ル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含さ れる。
好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例は本発明を説明する。
以下の調製例および実施例ならびに本明細書を通じて:Acはアセチルであり; AMPは2−(アミノメチル)ピリジニルであり;BOCはt−ブトキシカルボ ニル; BOMはベンジルオキシメチルであり;Bzはベンジルであり; Cは摂氏であり: セライト(Celite)は濾過助剤であり;DCCはジシクロへキシルカルボ ジイミドであり;DMFはジメチルホルムアミドであり;EtOAcは酢酸エチ ルであり; gはダラムであり; HPLCは高速液体クロマトグラフィーであり;■、はヨウ素であり: IRは赤外スペクトルでアリ; リンドラ−触媒は、エンゲルハルト・インダストリーズ(Engel−hard  Industries)から得られ、還元に使用する炭酸カルンウム上の5% パラジウム変性触媒であり; Mはモルであり; MBAは2−メチルブチルアミノ(ラセミ体または光学活性)であり; M B A Sは28〜メチルブチルアミノであり;Meはメチルであり; min、は分であり; m(lはミリリットルであり; MSはマススペクトロスコピーでアリ;NMHi sはNα−メチル−し−ヒス チジンであり;NMRは核磁気共鳴であり: N0AIは(l−ナフチルオキシ)アセチルであり;p−TSA塩はバラ−トル エンスルホン酸塩であり:phはフェニルであり; POAはフェノキシアセチルであり; RIPは公知のレニン抑制ペプチドである式H−Pro−His−Phe−Hi  5−Phe−Phe−Va 1−Ty r−Ly 5−OH−2(CH2O( 0)OH)−XH,Oである。ス)r+)vルブBはメルク・インデックス、第 10版に定義するに同じであるTBDMSはt−ブチルジメチルシリルであり; TFAはトソフルオロ酢酸であり: THFはテトラヒドロフランであり: TLCは薄層クロマトグラフィーでアリ;Tosltp−)ルエンスルホニルで あり;Trはトリチル(トリメフェニルメチル)であり;2HPAは(±)−( 2−ヒドロキシメチル)アミンであり;および UVは紫外線である。
楔形線は化合物がその上にある面に関する紙面の上方に伸びる結合を示す。
点線は化合物がその上にある面に関する紙面の下方に伸びる結合3S−ヒドロ牛 シー2R−ベンジルコハク酸ジエチル(式A−2A)(チャートA参照) アルゴン下、−78℃にて、リチウムジイソプロピルアミド30.6ミリモルの 乾燥テトラヒトセロフラン20a1中攪拌溶液にS−リンゴ酸ジエチル2.85 g(15ミリモル)の乾燥テトラヒドロフラン5jl12中溶液をゆっくり添加 した。得られた溶液を一25°Cで30分間攪拌し、次いで、−78°Cまで再 冷却した。臭化ベンジル(,4,3xQ、36.1ミリモル)を添加し、浴をゆ っくり一晩加温し、次いで、酢酸4.6m(lを添加した。溶液を酢酸エチルお よび飽和水性炭酸水素す) 17ウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグ ネシウム)、次いで濃縮した。ヘキサン中の25%酢酸エチルを用いるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーに残渣を付して表記化合物2.23 g (8ミリモ ル、53%)を得た。’H−NMR(CDCI!り:δ1.25(q、6H,J =7Hz)、3.15 (m、3H)、4.15(m、5H)、7.27 (b s、5H)調製例2 38−ヒドロキシ−2R−(1’−ナフチルメチル)コハク酸ジエチル(式A− 2B)(チャート八参照)M1例1と同一の手法に従い、S−リンゴ酸ジエチル 2.8g(15ミリモル)とテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルア ミド30.6ミリモルと1−ブロモメチルナフタレン5g(23ミリモル)によ り、表記化合物A3.13g (9,5ミリモル、63%)を得た。’H−NM R(CDCρ、):δ1゜2Oct。
6H,J=7Hz) 、3.4 (m、3H) 、3.7 (m、IH)、4. 2(m、5H) 、7.3−8.2 (m、7H)3S−ヒドロキシ−2R−ベ ンジルコハク酸ジエチル(A−2A)266.6mg (0,95ミリモル)の テトラヒドロフラン2RI2中攪拌溶液に1M水性水酸化カリウム溶液11(を 添加した。1時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび1M水性硫酸水素カリ ウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム)、次いで濃縮して表記 化合物250mgを得た。
調製例3と同一の手法に従い、テトラヒドロフラン4zQおよび1M水性水酸化 カリウム溶液2xQ中の3S−ヒドロキシ−2R−(1°−ナフチルメチル)フ ハク酸ジエチル(A−2B)561mg(2,0ミリモル)により、表記化合物 443mgを得た。
3S−ヒドロキシ−2R−ベンジルコハク酸1−エチル(A−3A)250mg (0,95ミリモル)およびモルホリン260μff(3,0ミリモル)のジク ロロメタン4村中攪拌溶液にジエチルホ後、反応混合物をジクロロメタンおよび 飽和水性炭酸水素ナトリウム間に分配した。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム )、次いで、IIIした。1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いるシリカゲル上の クロマトグラフィーに残渣を付して表記化合物130mg (0,40ミリモル 、43%)を得た。’H−NMR(CDCC3):δ1.2(t、3HSJ=7 Hz) 、4.15 (q、2H,J=7Hz)、7.3(bs、5H) 調製例3と同一の手法に従い、ジクロロメタンSMQ中の38−ヒドロキシ−2 R−(1’−ナフチルメチル)コハク酸1−エチル(A−3b)340mg ( 1,12ミリモル)、モルホリン130μff(1,,5ミルモリ)、ジイソプ ロピルエチルアミン210i(!(1,2ミリモル)およびジエチルホスホリル シアニド210μQ(1,4ミリモル)により、化合物A−4b  310mg (0,83ミリモル、75%)を得た。’HNMR(CDC(!s):δ1.2 2(t、3H,J=7Hz) 、4.15 (Q、2H,J=7Hz)7.4− 8.1  (m、7H) 調製例7 3s−ヒドロキシ−4−モルホリン−2R−ベンジルコハク酸(A−5A)(チ ャートA参′照) 3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−ペンジルフハク酸エチル(A−4A )130mg (0,4ミリモル)のテトラヒトo7ラン1峠中攪拌溶液に1M 水性水酸化カリウム溶液0.5112を添加した。1時間後、反応混合物を1M 水性硫酸水素カリウムで酸性化し、次いで、凍結乾燥した。得られた残渣をジク ロロメタンでトリチニレートして表記化合物(5a)を得た。
調製例8 3S−ヒドロキシ−4−モルホリ/−2R−(1’−ナフチルメチル)フハク酸 (A−5B)(チャートA参照)調製例7と同一の手法に従い、テトラヒドロフ ラン2RQおよび1M水性水酸化カリウム0.91mQ中の38−ヒドロキシ− 4−モルホリン−2R−(1’−ナフチルメチル)コハク酸エチル(A−4b) 3 ]Omg (0,83ミルモリ)により、1M水性硫酸水素カリウムでの酸 性化反応混合物の抽出の後、表記化合物280mg3S−ヒドロキシ−4−モル ホリノ−2R−ベンジルスクシニルシー28−イソプロピル−7−メチルオクタ ノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチルアミン(B−3A)(チャート B参照)3S−ヒドロキシ−4−モルホリン−2R−ベンジルコハク酸(A−5 a)18.7mg (64μモル)およびN”−)シルーL−ヒスチジルー58 −7ミノー48−ヒドロキシ−28−イソプロピル−7−メチノメオクタノイル ーL−インロイシル−2−ピリジルメチルアミン46.3mg (64μモル) のジクロロメタン0.61ff中攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン12μ Q  (69μモル)およびジエチルホスホリルシアニド11μQ (72μモ ル)を添加した。
6時間後、ジクロロメタン中の5%〜8%メタノールを使用する/リカゲル上の クロマトグラフィーに反応混合物を付して表記ペプチド(B−3a)25.1m g (25μモル、39%)を得た。’H−NMRは構造と合致した。
調製例10 3S−ヒドロキシル4−モルホリノ−2R−(1°−ナフチルメチル)スクシノ イルーNil″−トシル−L−ヒスチジル−5s−アミノ−4S−ヒドロキシ− 28−イソプロピル−7−メチルオクタ/イル−L−インロイシル−2−ビワジ ルメチルア、ミン(B−3B)1  」土二二上1皇月尤 化合物B−3aの調製と同一の手法に従い、ジクロロメタン1jlC中の38− ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−(1’−ナフチルメチルトンコハク酸(A −5b)52.3mg (0,15ミリモル)、ペプチドアミンB−2108m ’g (0,15ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン29μQ(0,17 ミリモル)およびジエチルホスホリルシアニド28μ12 (0,18ミリモル )により、表記ペプチド61.9mg (59μモル、40%)を得た。’H− NMRは構造に合致した。
実施例1 3s−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−ベンジルスクシニルシし一ヒスチジ ルー58−アミノー4S−ヒドロ牛シー23−イソプロピル−7−メチルオクタ ノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチル−アミン(B−4A)(チャー トB参照)3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−ペンジルスクシンイル− N1″−トシル−L−ヒスチジル−58−アミ、ノー48−ヒドロキシ−2S− イソプロピル−7−メチルオクタノイル−1−インロイシル−2−ビリジルーメ チルアミン(B−3a)25.1mg(25μモル)および1−ヒドロキシベン ゾトリアゾール14mg(0,1ミリモル)のメタノール数滴中温液を室温で一 晩放置した。
ジクロロメタン中の(アンモニアで飽和した)4%〜10%メタ/−ルを使用す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに反応混合物を付してペプチドB−4A   11.9mg (14μモル、56%)を得た。IH−NMRは構造に合致し た。FAB−MS :m/e=847.5082(計算gi)、847.508 9(実測値)にて[M+Hコ。
;HPLC=に’  =7.7 叉皇廻2 3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−(1’−ナフチルメチル)スクシノ イルーし一ヒスチジルー55−アミノー48−ヒドロキシ−28−イソプロピル −7−メチルオクタノイル−し−インロイシル−2−ビリジルーメチルアミン( B−4B)(チャートB監脹と 実施例1と同一の手法に従い、メタノール中の38−ヒドロキシ−4−モルホリ ノ−2R−(1’−ナフチルメチル)スクシノイル−N”−)シル−し一ヒスチ ジルー58−アミノー48−ヒドロキシ−28−イソプロピル−7−メチルオク タノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチルアミン(B−3B)61mg  (58μモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール31mg (0,2 3ミリモル)により、ペプチドB−4B  32mg (36μモル、62%) を得た。’H−NMRは構造と一致した。FAB−MS+m/z=897.52 38 (計算値) 、897.5241 (実測値)9にて[M=H] ”;  HPLCコ1’ =8.5出発物質として適当なトシル化ペプチドで置き換える 以外は実施例1および2と同様の手法を利用し、以下のペプチドを得る。
3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−ベンジルスクシノイルーし一ヒスチ ジルー58−アミノ−6−シクロへキシル−43−ヒドロキシ−28−イソプロ ピルヘキサノイル−し−イソロイシル−2−ピリジルメチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー5S−アミノー48−ヒドロキシ−28−イソプロピル− 7−メチルオクタノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー53−アミノ−6−シクロへキシル−48−ヒドロキシ− 28−イソプロピルヘキサ/イル−L−イソロイシル−2−ピリジルメチルアミ ン、3S−ヒドロキシ−48−モルホリノ−2R−ベンジルスクシノイルーし一 ヒスチジルー58−アミノー48−ヒドロキシ−2s−イソプロピル−7−メチ ルオクタノイル−28−メチルブチルアミン、 3s−ヒドロキシ−48−モルホリノ−2R−ベンジルスクシノイルーし一ヒス チジルー5S−アミノ−6−シクロへキシル−45−ヒドロキシ−23−イソプ ロピルヘキサ/イル−28−メチルブチルアミン、 3s−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー58−アミノー48−ヒドロ牛シー28−イソプロピル− 7−メチルオクタノイル−28−メチルブチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−ベンジルスクシノイ ルーし一ヒスチジルー5s−アミノ−6−シクロへキシル−48−ヒドロキシ− 2s−イソプロピルヘキサノイル−23−メチルブチルアミン、 3s−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−(1’−ナフチルスクシノイル)− L−ヒスチジル−5s−アミ/−6−シクロへキシル−48−ヒドロキシ−2s −イソプロピルヘキサノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−(1’−ナフチルス クシノイル)−L−ヒスチジル−5s−アミノ−4S−ヒドロキシ−2s−イソ プロピル−7−メチルオクタノイル−し−インロイシル−2−ピリジルメチルア ミン、3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−(1’−ナフ チルスクシノイル)−し−ヒスチジル−5s−アミノ−〇−シクロへキンルー4 8−ヒドロキシ−25−インプロピルヘキサノイル−し−イソロイシル−2−ピ リジルメチルアミン、3S−ヒドロキシ−48−モルホリ/−2R−(1’−ナ フチルスクシノイル)−L−ヒスチジル−58−アミ/−4−ヒドロキシ−2s −イソプロピル−7−メチルオクタノイル−28−メチルブチルアミン、 3S−ヒドロキシ−48−モルホリノ−2R−(1’−ナフチルスクシノイル) −L−ヒスチジル−58−アミノ−6−シクロへキシル−4−ヒドロキシ−2S −イソプロピルヘキサノイル−28−メチルブチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ’)−2R−(1’−ナフチル スクシノイル)−L−ヒスチジル−5s−アミノ−4S−ヒドロキシ−28−イ ソプロピル−7−メチルオクタ/イル−28−メチルブチルアミン、 3S−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジノ)−2R−(1’−ナフチルス クシノイル)−L−ヒスチジル−53−アミノ−6−シクロへキシル−48−ヒ ドロ牛シー2s−イソプロピルヘキサ/イル−23−メチルブチルアミン。
テで一トA ○H チャートB 国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.式I: Z−C(O)−CH(OH)−CH(CH2R1)−C(O)−N(R2)−C H(CH2R3)−(C(O)−NH−CH(CH2R4)−X−C(R5)( R2)−C(O)−Y−ZI [式中、Xは、 (a)−CH(OH)−; (b)−CH(NH2); (c)−C(O)−; (d)−CH(OH)−CH(OH)−;(e)−CH(OH)−CH2−; (f)−CH(NH2)−CH2; (g)−C(O)−CH2; (h)−CH2−NH−; (i)−CH2−O−;または (j)−P(O)(A)B−; ここに、Aは、 (a)−OHまたは; (b)−NH2; Bは、 (a)存在しない; (b)−O−; (c)−NH−;または (d)−CH2−; ここに、Yは、 (a)存在しないかまたは (b)−NHCH(R5)C(O)−;ここに、Zは(a)−O−R■;(b) −N(R2)R■;または(c)窒素原子を介して結合したHet;ここに、R 1は、 (a)水素; (b)C1−C5アルキル; (c)−(CH2)p−アリール; (d)−(CH2)p−He.t; (e)−(CH2)p−(C3−C7)シクロアルキル;(f)−(CH2)p −S−アリール;(g)−(CH2)p−S−Het (h)−(CH2)p−S−(C1−C5)アルキル;または(i)−(CH2 )p−S−(C3−C7(シクロアルキル);ここに、R2は、 (a)水素;または (b)C1−C5アルキル; ここに、R3は、 (a)水素; (b)C1−C5アルキル; (c)−(CH2)p−OH; (d)−(CH2)p−CO2H; (e)−(CH2)p−NH2; (f)−(CH2)p−NH−C(NH2)=NH;(g)−(CH2)p−ア リール; (h)−(CH2)p−Het;または(i)−(CH2)p−(C3−C7) シクロアルキル;ここに、R4は、 (a)水素; (b)C1−C5アルキル; (c)C3−C7シクロアルキル; (d)アリール; (e)Het; (f)−(CH2)p−OH;または (g)−(CH2)p−NH2; ここに、R5は、 (a)水素; (b)C1−C5アルキル; (c)−(CH2)p−アリール; (d)−(CH2)p−Het;または(e)−(CH2)p−(C3−C7) シクロアルキル;ここに、R6は、 (a)水素; (b)アリール; (c)Het; (d)C1−C10アルキル; (e)−(CH2)p−(C3−C7)シクロアルキル;または(f)−(CH 2)n−R7; ここに、R7は、 (a)アリール; (b)Het; (c)ヒドロキシ; (d)アミノ; (e)ポリーヒドロキシル化アルキル;(f)−COOH; (g)グアニジル;または (h)−SO3H; ここに、 pは包括的に0ないし5; ここに、 nは包括的に1ないし5; ここに、アリールは以下の: (a)C1−C3アルキル; (b)ヒドロキシ; (c)C1−C3アルコキシ; (d)ハロゲン; (e)アミノ; (f)モノまたはジ−(C1−C3)アルキルアミノ;(g)−CHO; (h)−CO2H; (i)−CO2(C1−C3)アルキル(j)−CONH2; (k)−CONH−(C1−C3)アルキル;(1)ニトロ; (m)メルカプト; (n)C1−C3アルキルチオ; (o)−SO3H; (p)−SO2NH2;または (q)−CN; のうち0ないし3個によって置換されたフェニルまたはナフチル;ここに、He tは1ないし3個の異項原子(窒素、酸素、硫黄)を含有する5または6−員の 飽和または不飽和環であり;前記複素環のいずれかがベンゼン環またはもう1つ の複素環に縮合したいずれの二環基も包含し;および、化学的に可能ならば、窒 素および硫黄原子は酸化形であってもよい;ただし、Xが、(a)−CH(OH )−; (b)−CH(NH2);および (c)C(O)−; である場合、R2およびR5は一緒になって−F2−;−Cl2−;−FH−; または−ClH−になり得る〕で示されるレニン抑制ペプチド、またはそのカル ボキシー、アミノーまたは他の反応性基保護形;またはその医薬上許容される酸 または塩基付加塩。
  2. 2.3S−ヒドロ牛シ−4−モルホリノ−2R−ベンジルスクシノイル−N1m −トシル−L−ヒスチジル−5S−アミノ−4S−ヒドロキシ−2S−イソプロ ピル−7−メチルオクタノイル−L−イソロイシル−2−ピリジルメチルアミン である請求の範囲第1項記載の化合物。
  3. 3.3S−とドロキシ−4−モルホリノ−2R−(1′−ナフチルメチル)スキ シノイル−N1m−トシル−L−ヒスチジル−5S−アミノ−4S−ヒドロキシ −2S−イソプロピル−7−メチルオクタノイル−L−イソロイシル−2−ピリ ジルメチルアミンである請求の範囲第1項記載の化合物。
  4. 4.3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−ベンジルスクシノイル−L−ヒ スチジル−5S−アミノ−4S−ヒドロキシ−2S−イソプロピル−7−メチル オクタノイル−L−イソロイシル−2−ピリジルメチルアミンである請求の範囲 第1項記載の化合物。
  5. 5.3S−ヒドロキシ−4−モルホリノ−2R−(1′−ナフチルメチル)スク シノイル−L−ヒスチジル−5S−アミノ−4S−ヒドロキシ−2S−イソプロ ピル−7−メチルオクタノイル−L−イソロイシル−2−ピリジルメチルアミン である請求の範囲第1項記載の化合物。
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