CZ245797A3 - Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu - Google Patents

Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu Download PDF

Info

Publication number
CZ245797A3
CZ245797A3 CZ972457A CZ245797A CZ245797A3 CZ 245797 A3 CZ245797 A3 CZ 245797A3 CZ 972457 A CZ972457 A CZ 972457A CZ 245797 A CZ245797 A CZ 245797A CZ 245797 A3 CZ245797 A3 CZ 245797A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
hydrogen
alkylene
Prior art date
Application number
CZ972457A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Joachim Dr. Böhm
Hans Wolfgang Dr. Höffken
Wilfried Dr. Hornberger
Stefan Dr. Koser
Helmut Dr. Mack
Thomas Dr. Pfeiffer
Werner Dr. Seitz
Thomas Dr. Zierke
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ245797A3 publication Critical patent/CZ245797A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových karbocyk1 ických a heterocyk1 ických derivátů amidinu dipeptidu a jejich použití jako inhibitorů thromb i nu.
Dosavadní stav techniky
Thromboin patří do skupiny serinproteáz a jakožto terminální enzym má centrální úlohu v kaskádě srážlivosti krve. Jak vnitřní tak zevní kaskády srážlivosti vedou vedou přes zesilovací stupně ke vzniku thrombinu z prothrombinu. Thrombinem katalyzované štěpení fibrinogenu na fibrin vede pak ke srážení krve a k agregaci tbrombocytů, které vázáním destičkového faktoru 3 a faktoru srážlivosti XIII, jakož také celou řadou vysoce aktivních mediátorů zesilují vytváření thrombinu.
Vytváření a působení thrombinu jsou centrální jevy při vzniku jak bílých arteriálních tak červených venózních thrombú a tím potenciálně účinné body pro farmaka. Inhibitory thrombinu jsou na rozdíl od heparinu schopné nezávisle na kofaktorech dokonale brzdit současně působení volného thrombinu jako také thrombinu vázaného na thrombocyty. Mohou zabránit v akutní fázi thromboembolické příhodě po perkutanní transluminálni koronární angioplastii (PTCA) a lýzy a mohou působit jakožto antikoagulanty v extratělesné cirkulaci (stroj pro srdce a plíce, hemodialáza). Mohou se obecně používat pro profylaxi thrombózy, například po chirurgickém zásahu.
Je známo, že syntetické deriváty argininu ovlivňují enzymatickou aktivitu thrombinu tak, že vstupují do vzájemného • · • · • · · · působení s aktivním serinovým zbytkem proteázy thrombin. Pept, i dy na bázi Phs-Pro-Arg. ve kterých je N-koncová aminokyselina v D-formě, se osvědčily jako obzvláště příznivé. Jako kompet.ítivně působící thrombinový inhibitor je popsán D-Phe-ProArg- isopropy1 ester (C. Mattson a kol., Folia Haematol, 109, str. 43 až 51, 1983).
Derivatizace C-koncového argininu na aldehyd vede k zesílení inhibičníbo působení. Tak jsou popsány četné arginály, které jsou schopné hydroxylovou skupinu aktivniho šeřinu poloacetalicky vázat (evropské patentové spisy čílso EP 185390, 479489, 526877, 542525, světové patentové spisy číslo WO 93/
15756, 93/18060).
Tthrombininhibiční účinnost peptidických ketonů, fluorovaných alkylketonů jakož také ketoesterů, derivátů kyselkiny bori té, esterů kyseliny fosforečné a amidů alfa-karboxylových kyselin je rovněž vysvětlitelná vzájemným působením těchto serinů (evropské patentové spisy čílso EP 118280, 195212,
362002, 364344, 410411, 471651, 589741, 293881, 503203, 504064, 530167 a světové patentové spisy číslo W0 92/07869, 94/08941).
Německý patentový spis číslo DE 31 08 810 a světový patentový spis číslo 93/11152 popisují dipeptidické -aminoal1y1guanidiny.
V případě peptidických 4-amidinofenylglycinfosfononátdifenylesterů, které popsal J. Oleksyszyn a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 226 až 231, 1994) jde o ireversibi1ní thrombinové inhibitory s nedostatečnou selektivitou se zřetelem na jiné ser i nproteázy.
Benzylamidiny jakožto inhibitory thrombinu jsou známy ze světových patentových spisu číslo W094/29336 a W095/23609.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát, amidinu dipept.idu obecného vzorce I
R1 í
A-B-NH-C-D (I) ί
R2 kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R1SO-CH2-, R18-CO-, RI8-O-CH2-CO-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenyl a 1 kyl enovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu nebo fenylovou skupinu, CF3-CO-, C2F5-CO- nebo alkyl-0-C0 skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu
A skupinu obecného vzorce
Ila lib kde znamená m 0 nebo 1, « · • · · · • · *> ϊ · • λ · η 1, 2 , 3 nebo 4,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, ary1 a 1ky1enovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aš 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HíhS-alkylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 aš 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryl-CO-, arylalkylen-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylen-CO- s 1 aš 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, HO3S-a1ky1en-CO- s 1 aš 3 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, alkyl-00C- s 1 aš 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-OOC- nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2 1, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2>3-6 , nebo R19-0-,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemš • · · · • · • · «· · a · · ··· a · · · · · vata · a a a a
Ca a « a a aa aaaa a aaa aaaa aaa aaaa ·· aa aa aa a#
- 5 alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí ku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, skupinu adamantylovou, norborny1ovou, 1 -deka1 iny1ovou,
- tetral i ny 1 ovou, 2-t,etral inylovou, 1 - i ndany 1 ovou, 2-indanylovou, dibenzosuberylovou, která je popřípadě monosubst ituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, nebo znamená skupinu difeny1methy1ovou která je popřípadě monosubstjtuována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, dál znamená skupinu dicyklohexylmethylovou, fenyl-C(CH3I2-, feny1 -CH(CH2-CH2-OR191 -, alkyl C 2C- skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,, aryl-C 2 C-, (CH3I3SÍ- nebo R19-S-CH2-, skupinu R220-C(R23R24)-, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou skupinu nebo alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R23 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou * · · · · · · · 999 9 · · · · · · · 9 9 9
9999 9 9 99 99 99 99
- 6 s 1 aě 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900C-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alkylen-C0-s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19NH-CO-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, H03S-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, H03S-alkylen-C0- s 1 až 4 atomy uhlíku, 5-(1H)-tetrazolyl-CH2-, (R190120P-CH2- nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
R8 skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-O- s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou a trifluormethylovou, skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlí ku, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou, která je popřípadě substituována jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-0s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou a trif1uormethy1ovou, a R26 atom vodíku nebo skupinu stejnou jako R25, skupinu R220-CH2-, adamantylovou, norbornylovou, 1-deka1inylovou, 1 -tetraliny1ovou, 2-tetralinylovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, alkyl-C=C- skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ai?yl-C-C-, (CH3I3SÍ- nebo dibensosuberylovou, která je popi? 1 páde monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhl íku, arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kiomě polohy 1 a 2.
B skupinu obecného vzorce
HIC
lile
Illf
R11
(CH2) • · · * • 9 9 I • · · · • · · · · 4
9 1
9 9 9
Illg kde znamená p O nebo 1, q 1 nebo 2, r 1 , 2, 3. 4 nebo 5.
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vznikly cyklus popřípadě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou, oxoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CH2-S-, -CH2-SO~, -CH2-0-, propylenovou, přičemž z ní vzniklý v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, síry nebo skupinou -S0-,
-CH=CH- nebo skupinu cyklus má popřípadě
R10atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R11atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R12atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, fe · fe «
D skupinu obecného vzorce
R15r16^ /Rl?
IVb
Rl’
r17
OR29
IVf
R17
IVg
R17 kde znamená
Rl3 Rl4 r15 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, nitroskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, R3O-0-, R3O00C-, R3O-NH-, R3o-CO-NH-, kde znamená R3° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou s 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo
R13 a Rí4 spolu skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2- , -CH2-CH2-CH2-,
O-CH2-O- nebo -CH=CH-CH=CH-, atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylovou, R31OOC-, kde znamená R31 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo R16 znamená skupinu R31-NH-, -R3l-O- nebo R3íOOC-CHs-O- , atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu alkylovou
- 10s 1 aš 4 atomy uhlíku, feny1 a1ky1enovou s 1 aš 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylovou, R3100C-, R31-NH-, -R31-0- nebo R3100C-CH2-0R29 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, jeho soli s fysiologieky vhodnými kyselinami a jeho stereo i zorněny
Obzvláště jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce la až li:
Ia =
kde znamená
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R18O-CH2-, R18-C0-,
R18-0-CH2-C0-, Rls-0-C0-C0-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CFa-CO-, C2F5-COA skupinu obecného vzorce • · • · · · · ·
-11R4
(CH2)m
R6
Ila
(CH2)m
R8 lib
kde znamená m O nebo 1, n 2 nebo 3.
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, ary1 a1ky1enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2 1 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,, arylovou, arylal kyl enovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v álkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2)3 -6
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo ary1 a1kylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u.
• · ···· • · · · · · · · ··· • · · · · · · · ··· · · • · · ···· ··· ···· · · · · · · · · ··
- 12 R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kys1 í ku, skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-deka1inylovou,
- tetra 1 i ny 1 ovou, 2-t.etral inylovou, 1 - indany 1 ovou, 2-indanylovou, dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, nebo znamená skupinu difenylmethylovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, dále znamená skupinu dicyklohexylmethylovou, f eny 1 - C( CH3) 2 - , alkyl -C =? C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R220-C(R23R241 -, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, tri fluor methylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R? atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, • · • · • · · · · · · · ···· · • · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 13 alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900C-alkyl enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alky1en-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2oR21N-C0-, H03S-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
Rs skupinu cykloalkýlovou s 3 až 8 atomy uhlíku, alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena kyslíku, př i čemž skupiny a1espoň atomem skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou,
1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou, danylovou, nebo dibenzosuberylovou,
- indanylovou, 2-inkterá je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu difenylmethylovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu dicyklohexylmethylovou, feny1 -C(CHa12 -, alkyl-CcC- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R220-C(R23R241 -, kde znamená R22 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R23 a R24 atom vodíku alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alky1enovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu.
skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 ·· ·« • · · • · ·« ·· ··
- 14 aš 6 atomy uhlíku, a R26 atom vodíku nebo skupinu alky 1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aš 6 atomy uhlíku, př i čemš R9 můše být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy a 2, přičemš struktury TTa aš rac i ,
Tle jsou s výhodou v
D konf i guB skupinu obecného vzorce
Z\
N ^Y
R12
Rlk
N
lila
% nebo
Hle
Illf ··
RU
O
Illg kde znamená σ 1 nebo 2, r 3 nebo 4.
Y skupinu methylenovou.
skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popři pádě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- nebo skupinu propylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu ublíku skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo ie popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku,
R11at.om vodíku nebo skupinu cykl oa 1 kyl ovou s 3 až 6 atomy ub 1 íku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloa1kylovou s 5 až 6 atomy uhlíku,
R13. R14, R15 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, r30_o_ r30qoc-, kde znamená R3° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cyk1oa1kylovou s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo
R13 a R14 spolu skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,
O-CH2-O- nebo -CH=CH-CH=CH-, ·· *· ·· ···· ·· ·· • · · · · · ···· • · ·· · · · · ··· ·· ··· · · · · · * · · • · · ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 16 přičemž R13, R14, R15 nemohou současně znamenat atom vodíku a struktury lila až Illf jsou s výhodou v L-konfiguraci.
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde znamená
R2 atom vodíku skupinu obecného vzorce
(CH2)m
R8 lib
R6
Ila
R3 líc kde znamená m 0 nebo 1.
n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou, R 1<300C - a 1 ky 1 enovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2<3R21N-C0-, kde znamená R2° a R21 , které jsou stejné nebo různé, at.om vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CH214-5 .
• · ···· »Μ» ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · • · · · · · • · ·· ·· ··
- 17 R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cyk1oa1kylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifaticky kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň iedna methylenová skupina je popřípadě nahrasana atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu nebo znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklohexy1 methylovou, isopropylovou, terč. butylovou, neopentylovou, terč.-butoxymethy1ovou, fenoxymethy1ovou, adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou, 1 - tetra 1 i nyl ovou, 2-t.etral inylovou nebo (CH3)3Si,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod i 1u,
Rs skup inu cykloalkylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou. která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru nebo chloru, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu. nebo znamená skupinu difenyl methyl ovou, dicyklohexy1methylovou, isopropylovou, terč.-butylovou, neopentylovou, terč.-butoxymethylovou, fenoxymethylovou, adamantylovou. norbornylovou, 1-deka1inylovou, 1 -tetraliny1ovou, 2-tetralinylovou nebo ·· ··· · ··· · · · ··· ···· · · · · · ·· • · · · · · ·· ···· • · · ···· ·· *»· · ·· · · ·· ·· ··
- 18 (CH3)3Si ,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fe nylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může byt v souhlase s obecným vzorcem Tle jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a přičemž struktury Ha aš líc jsou s výhodou v D konfigurac i .
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propylenovou,
R13atom vodíku, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, skupinu (CH3I2CH-O-, atom chloru, bromu nebo j odu,
R14 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, methoxyskupinu, atom chloru,
R15 atom vodíku, skupinu hydroxylovou, methoxyskupi nu, atom ch1oru, přičemž R13, R14, R15 nemohou současně znamenat atom vodíku a struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci.
9 9 9
• ·
Ib:
- 19 R16
• · ·· »· kde znamená
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu Rl8O-CH2-, R18-C0-, R1s-O-CHs-CO-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, CzFs-COΆ skupinu obecného vzorce
(CH2)m
R8 lib
R6 ila kde znamená líc m O nebo 1, n 2 nebo 3,
R2 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 12 atomy uhlíku, ary1 a 1kylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém po·♦ ··· · ·· ► 4 • *
- 20 dílu. R1900C-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-OOC- nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená atom vodíku.
R2° a R21. které isou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-a 1kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-a1ky1enovou s 1 až 4 at.omy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R2 1 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2)3_e ,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo ary1 a1kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-deka; 1inylovou, 1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, nebo znamená skupinu difeny1methy1ovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, dále znamená skupinu dicyklohexyl methyl ovou, f eny 1 -C( CH312 - , alkyl-C^C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu
R220-C(R23R24)- , kde znamená R22 atom vodíku, skupinu •4 ··«·
- 21 alkylovou s 1 as 4 atomy uhlíku, R22 a R2^ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, HO-a1ky1enovou s 1 aě 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která ie popřípadě substituována aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou. alkoxyskupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru.
skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku.
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R19OOC-a1kylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alkylen-CO- s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, H03S-alkylen s 1 aě 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřirodní žlučové kyseliny,
Rs skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1-deka1 inylovou, 1 -t.etral inylovou. 2-tetraliny1ovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, nebo dibenzosuberylovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu difenylmethylovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu dicyklohexylmethylovou, fenylC(CH3)2, alkyl-C C- skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v al·· ·· ·· ··«· ·· ·· * · · · · · ···· • · · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · » · ·«· · · · · ··· *··* ·· ·· ·· ·· ·«
- 22 kýlovém podílu, R220-C(R23R241 -, kde znamená R22 vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R24 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ku, HO-a 1kylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku fenylovou skupinu.
atom a R22 uhl í nebo skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trif 1 uormet.hyl ovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhl íku, a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2.
přičemž struktury Ila až líc jsou s výhodou v D konfiguraci ,
B skupinu obecného vzorce
lila
Illb ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · ···· • ··· · · · · · ·· • · ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··
lile
Illg kde znamená cj 1 nebo 2, r 3 nebo 4.
Y skupinu methylenovou.
skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popři pádě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- nebo skupinu propylenovou. přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, • · • · · · • · ··· ·· · ···· • · · · · · · · · · · ·· ··· · ·· ···· · ··· ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 24 R41atom vodíku nebo skupinu cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uh1 íku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku,
R16 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R3100C-, R31-0-, kde znamená R31 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
R17 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, R3100C- nebo R31-O-, kde znamená R31 at.om vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, přičemž struktury lila aě Illf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, kde znamená
R2 atom vodíku
A skupinu obecného vzorce
R4
Ila lib líc kde znamená • » • · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 25 m O nebo 1, n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou. R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu H03S-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R21, které isou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou. nebo také spolu dohromady skupinu ,
R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo metboxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu methyl o.vou nebo methoxyskupinu nebo znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklohexylmethy1ovou, isopropy1ovou, terc.butylovou, neopenty1ovou, terč.-butoxymethy1ovou, fenoxymethy1ovou, adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou, 1-tetralinylovon. 2-tetralinylovou nebo (CHalaSi,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, • ·
- 26 R8 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhl íku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru nebo chloru, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu, nebo znamená skupinu difenylmethy1ovou . dicyk1ohexy1methy1ovou, isopropylovou, terč. -buty1ovou , neopenty1ovou, terč.-butoxymethy1ovou, fenoxymethyl ovou, adamanty 1 ovou . norhornylovoii, 1-deka1inylovou, 1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou nebo (CHslaSi ,
R9 atomy uhlíku, featorny uhlíku, přivzorcem líc jakoěkromě polohy 1 a 2, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě nylovou nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 černě R9 může být v souhlase s obecným to substituent, na všech polohách kruhu přičemž struktury Ila aě líc jsou s výhodou v D konfigurac i ,
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, ethylenovou, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propylenovou, • · · ·
···· ·· ·· ·*
- 27 R16 atom vodíku.
R17 atom vodíku, a struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci.
kde znamená
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s í aě 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, feny1 a1kylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R1SO-CH2-, R18-CO-, R18-O-CH2-CO-, R18-0-C0-C0-, R18-NH-C0C0-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COA skupinu obecného vzorce
kde znamená
- 28 τη O nebo 1 , n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aš 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HCHS-alkylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 aš 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2 1 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, arylovou. arylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2I3-6 ,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, nebo arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové skupiny s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-deka1inylovou, 1 -tetralinylovou, 2-tetralinylovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aroma• · • · · · • ·
- 29 t. i ckých kruzích, nebo znamená skupinu difeny1 methylovou. která je popřípadě monosubst i t.uována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, dále znamená skupinu dicyklohexylmethylovou, feny1 -C(CH3)2 -. alkyl-C C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu
R220-C(R23R24)-, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900C-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylen-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, H03S-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
Rs skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-deka• · · · ·
- 30 1inylovou, 1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou, 1-indanylovou, 2-indany1ovou. nebo dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu difeny1methy1ovou, která je popřípadě monosubst. i tuována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu dicyk1ohexy1methy1ovou, fenylCfCH3)2-: alkyl-C C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R220-C(R23R241 -. kde znamená R22 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku a R23 a R24 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, HO-a1ky1enovou skupinu s 1 aě 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, trif1uormethy1ovou, alkoxyskupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru, skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemž R9 můěe být v souhlase s obecným vzorcem líc jakoěto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemě struktury Ha aě líc jsou s výhodou v D konfigurac i ,
B skupinu obecného vzorce • ·
lila
nic
Illd (H2C)
N \ K - (CH2)q nebo
Illf
kde znamená σ 1 nebo 2, r 3 nebo 4,
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popři pádě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • · • · · ·
- 32 nebo skupinu má popřípadě alkylovou s 1 methylenová skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-Onovou, přičemž z ní vzniklý cyklus 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu torny uhlíku nebo je popřípadě jedna nahrazena atomem kyslíku, propy1ev poloze aš 4 askupi na
R11atom vodíku nebo 1 íku, skupí nu cyk1oa1ky1ovou aš β atomy uhR12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš β atomy uhlíku nebo cyk1oa1ky1ovou s 5 aš β atomy uhlíku,
R16 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, R3100C-, R31-0-, kde znamená R3 1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku,
R17 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, R31OOC- nebo R31-0-, kde znamená R3 1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, přičemž struktury ITTa aě Illf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ic, kde znamená R2 atom vodíku A skupinu obecného vzorce
Ha lib líc • ·
- 33 kde znamená m O nebo 1.
n 2 nebo 3.
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou, R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HCHS-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2 1 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CH2I4-S ,
R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu nebo znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklobexylmethylovou, isopropylovou, terč.butylovou, neopenty1ovou, terč.-butoxymethylovou, fenoxymethy1ovou, adamantylovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou, 1 -tetralinylovou, 2-tetralinylovou nebo (CH3I3S1,
R^ atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1900C-alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkyleno• ·
- 34 vém pod ί 1 u.
Rs skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/neho methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku,, skupinu fenylovou. která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru nebo chloru, skupinu methylovou nebo me thoxyskup i nu,, nebo znamená skupinu di fenyl methy 1 ovou. dicyklohexylmethy1ovou, isopropylovou, terč.-bufylovou, neopenty1ovou, terč.-butoxymethylovou, fenoxymethy1ovou, adamantylovou, norhornv1ovou. 1-deka1 inylovou, 1 - tetra 1 i ny 1 ovou, 2-tet,ral inylovou nebo (CH3)3Si ,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě dolobv 1 a 2.
přičemž struktury Ha až líc jsou s výhodou v D konfigurac i .
B skupinu obecného vzorce
Z\ ν
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, -CH=CH-, • · ··
- 35 -CH2-S-, -CH2-0-, nebo skupinu propylenovou.
R16 atom vodíku,
R17 atom vodíku, a struktura lila je s výhodou v I.-konf iguraci .
Id:
A-B-NH'
kde znamená
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyla 1kylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R180-CH2-, R18-CO-,
R18-O-CH2-CO-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CFa-CO-, C2F5-COA skupinu obecného vzorce
Ila lib líc
- 36 kde znamená
O nebo 1.
n 2 nebo 3;
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, ary1 a1kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HOaS-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená r2O a r21 kt eré jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-a1ky1enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R2 1 znamenají také spolu dohromady skupinu -ÍCH2l3_e
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo arylalkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod ί1u,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 4 až 4 atomy uhlíku.
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 at.omy uhlíku a/nebo methoxyskupi ny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-deka1inylovou, 1 -tetraliny1ovou, 2-tetra1 iny1ovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, dibenzosuberylovou, která je po• · ·
- 37 případě monosubst.it.uována na jednom nebo na obou arnmatických kruzích, nebo znamená skupinu difeny1 methylovou , která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, dále znamená skupinu dicyklohexylmethylovou. f eny 1 - C.( CH3 ) 2 - , alkyl-C~C- skupinu s i až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu
R220-CíR23R24j-, kde znamená R22 atom vodíku. skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-a 1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru.
skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku a R36 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhliku,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 aš 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylen-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, HO3S-a1ky1en s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kvselinv.
Rs skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové skupiny s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1-deka• · « ·
- 38 1 inylovou, 1-t.etral inylovou, 2-tetral inylovou, 1-indanylovou, 2-indanylovou, nebo dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubst. j tuována na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu difeny1 methylovou, která je popřípadě monosubstituovaná na jednom nebo na obou aromatických kruzích, skupinu dicyk1ohexylmethylovou, fenylCÍCH312-, alkyl-C C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R220-C(R23R24)-, kde znamená R22 atom vodíku něho alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R23 a R24 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku HO-alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemš R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakošto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy a 2.
přičemš struktury Ila aš líc jsou s výhodou v D konfiguraci .
R skupí nu obecného vzorce
IIIc
Illd • · • · · · « ·
lile
nebo
Rll
kde znamená cr 1 nebo 2, r 3 nebo 4.
Y skupinu methylenovou.
skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popři pádě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu -CH=CH-. -CHs-S-, -CH2-O- nebo skupinu propylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku.
R11atom vodíku nebo skupinu cykloa1ky1ovou s 3 až 6 atomy uh1 í ku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku »· ·· ·» ···· »· ·» • · · *· · ··«« • ··· · · · · · «· • · · · · · ·· ··· « · ··· · « · · *«· ···» *» ·· ·· « ··
- 40 nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy ublíku,
R16 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku. R3100C-, R31-0-, kde znamená R3 1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R17 atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, R31000- nebo R31-0-, kde znamená R3 1 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
Y skupinu =CH- nebo atom dusíku, přičemž struktury lila až ITIf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Id, kde znamená
R2 atom vodíku
A skupinu obecného vzorce
Ila Hb kde znamená m O nebo 1, n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, • · · · · ·
- 41 benzylovou, R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a 1ky1enovou s 1 až 3 atomy uhlíku, něho skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R31, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, něho také spolu dohromady skupinu -(CHj>14.s ,
R4 at.om vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu methylovou nebo methoxyskupinu nebo znamená skupinu difenylmethylovou. dicyklohexylmethylovou, isopropylovou, tercbutylovou, neopenty 1 ovou, terč . -butoxymet.hy 1 ovou, fenoxymethy1ovou, adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou, 1 -tetra1 iny1ovou, 2-tetra1 iny1ovou nebo (CH3I3SÍ,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R1900C-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
Rs skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem • ·
- 42 kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru nebo chloru, skupinu methylovou nebo mehhoxyskijpinu, nebo znamená skupinu difenylmethy1ovou, dicyk1ohexy1 methylovou, isopropy1ovou, terč.-butylovou, nenpenty1ovou, terč.-butoxymethylovou, f enoxymet, hyl ovou , adaman ty 1 ovou , norbornv 1 ovou , 1-deka1 inylovou, 1-f.etral inylovou, 2-tetral i nyl ovou nebo (CH313Si,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury ITa až ITc jsou s výhodou v D konfiguraci ,
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, -CH=CH-, -CH3-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propylenovou,
R16 atom vodíku, atom chloru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu,
R17 atom vodíku, atom chloru, alkylovou skupinu s í až 4 • · ·
• · • ·
- 43 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu.
přičemž R16 a R17 nemohou současně znamenat atom vodíku,
X skupinu = CH- nebo atom dusíku, a struktura TTTa ie s vvbodou v l.-konf iguraei .
N NH — NH—CH-Z /V-/
Vx \
R2 nh2 kde znamená
a)
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. fenylovou skupinu, feny1 a 1kylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R18O-CH2_, R18-CO-,
R18-O-CH2-CO-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CFz-CO-, C2FS-COA skupinu obecného vzorce
kde znamená
• · · · · »
- 44 fe · • · · m O nebo 1, n 2 nebo 3.
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a 1kylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu. benzyl-00C- nebo skupinu R2OR21N-C0R2° a R21, které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhl íku, arylovou, aryl alkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CHsls.e , kde znamená atom vodíku.
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u,
R5 atom vodíku skupinu alkylovou s až 4 atomy uhlíku.
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku, alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena kyslí ku, přičemž skup i ny alespoň atomem skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnu• · • · ··· ·· · · · · · ···· · · · « ··· • · « · · · · * ···· · • · φ ···· ··· ···· <· ·· ·Γ ·· ··
- 45 jícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethy1ovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru, skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1 - deka 1 iny1ovou,
-tetral inylovou, 2-tetralinylovou, 1 - indany1ovou, 2-indanylovou, difenylmethylovou, dicyklohexylmethylovou, d i benzosubery 1 ovou , f eny 1 - Cí CHs ) 3 - , alkyl -C~C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu Me3Si nebo
R22O-CÍR23R24)-. kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupí nu,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900C-alkyl enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alkylen-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, H03S-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
R8 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom • ·
4 4 ·· · 4 4 4 4
4 4 4 · · 4 · · · · • · 4 4 4 · · · · · · · 4 • · 4 4444 444
444 4 44 44 44 «4 44
- 46 fluoru a chloru, skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1 -deka1 iny1ovou, 1-tetral inylovou, 2-íet.ral inyl ovou, 1 - indany1ovou, 2-indanylovou, difenylmethy1ovou, dicyklohexy1methy1ovou, dibenzosubery1ovou, feny1 -C(CH312 *, alkyl-C C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu MenSi nebo p22Q - C( R23p24 ·) _ , kde znamená R22 at.om vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupí nu,
R9 skupinu alkylovou s t aě 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem ITc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemě struktury Ila aě líc jsou s výhodou v D konfiguraci ,
R skupinu obecného vzorce
IIIc
Illd • ·
nebo
Illf
Illg kde znamená q 1 nebo 2, r 3 nebo 4,
Y skupinu methylenovou.
skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popři pádě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, skupinu -CH=CH-, -CH3-S-: -CH2-Cínovou, přičemž z ní vzniklý cyklus 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu torny uhlíku nebo je popřípadě jedna nahrazena atomem kyslíku.
nebo skupinu má popřípadě alkylovou s methylenová propylev poloze 1 aš 4 askupi na
R11at.om vodíku něho skupinu cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uh1 í ku.
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku
- 48 nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, přičemž struktury lila až Illf jsou s výhodou v L-konfigurac i .
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty a) sloučeniny obecnébo vzorce Ie, kde znamená
R2 atom vodíku
A skupinu ohecného vzorce R4 d5
d5
m
N
R7^
(CH2)m (CH2)
R6 R®
Ha lib
καβ znamená
m 0 nebo 1,
n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu a
nebo
líc benzylovou, R1900C-a1kylenovou s 1 až β atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a 1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2°R21N-CO-, kde znamená R2° a R21, kt eré jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CHzl-a-S , • · • · · ·
- 49 R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo metboxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujίoího methylovou skupinu, trifluormethylovon skupinu, meí.boxyskup i nu, atom fluoru a chloru, nebo znamená skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-dekal inylovou, 1 - tet.ra 1 i nyl ovou , 2 - tet.ra 1 i ny 1 ovou, difenylmethylovou. dicyklohexylmethylovou, MesSi- nebo terč.· butoxymethvlovou.
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-a1kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
Rs skupinu cykloalkylovou s 5 aě 8 atomy uhlíku, přičemš alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru a chloru, nebo znamená skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-dekalinylovou, 1 -tetralinylovou, 2-tetralinylovou, difenylmethylovou, dicyklohexylmethylovou, Me3Si- nebo terč.butoxymethylovou, • · ·
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aš 6 atomy uhlíku, přičemž R9 muže být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto subsíituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury Ila až líc jsou s výhodou v D konfigurac i .
B skupinu obecného vzorce lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propylenovou,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, a struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci, nebo bl
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyla 1kylenovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R18O-CH2_, R18-C0-,
R18-0-CH3-C0-, R18-0-C0-CO-, RlS-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku něho alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COň skupinu obecného vzorce • ·
- 51 R4
R6 R8 IIa lib líc kde znamená m O nebo 1, n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, ary1 a1kylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HCbS-alkylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 aš 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-OOC- nebo skupinu R2oR21N-CO-, kde znamená R2° a R21 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, aryl alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-a 1kylenovou s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CHsls-e
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, nebo arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém codί1u.
• · · ·
• ·
• · ϊ?5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku.
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kysl í ku.
skupinu adamant.y 1 ovou, norbornyl ovou, 1 - deka 1 i ny 1 ovou,
-tetra1 iny1ovou, 2-tetralinylovou, 1 - indanylovou, 2-indanylovou, dihenzosubery1ovou, feny1 -C(CH312 -, alkyl
C ΧΞ C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo R220-CfR23R241 -, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru,
R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 5 aě 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě 1 až 3 substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, alkyl-O- s 1 aě 3 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo trif1uormethy1ovou a kde znamená R26 atom vodíku nebo má význam uvedený pro symbol R25.
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 aě 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ·· 99 99 9999 99 99 • · · ·· · 9 9 · · ···· · · · · ···
R19OOC-al kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. R19OOC-a1ky1en-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR2lN-CO-, HfhS-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
R8 skupinu cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku, při černě alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslí ku.
R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cyk1oa1ky1ovou s 6 aě 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která má popřípadě i aě 3 substituenty ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, alkyl-O- s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou nebo trif1uormethylovou mená R26 atom vodíku nebo má význam uvedený
R25, nebo skupinu R220-CH-, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, a kde znapro svmbo1 skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1 -deka1 iny1ovou, 1 -tetralinylovou, 2-tetralinylovou, 1 - indany1ovou, 2-indanylovou, dibenzosubery1ovou, která je popřípadě monosubstituovaná na jednem nebo na obou kruzích,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury Ila aě líc jsou s výhodou v D konfigurac i , • · ·· ··φ · ·· ·· • · · I • · ··
- 54 Β skupinu obecného vzorce
Ζ\
Ν ,Υ
lila
R12
Rll•N y-y—y
(H2C)
IIIc (H2C)
me
nebo
Rll +N (CH2)r
Illg kde znamená q 1 nebo 2, nebo 4.
·· ··· · ·· ··
- 55 skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-Onovou, přičemž z ní vzniklý cyklus 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu torny uhlíku nebo je popřípadě jedna nahrazena atomem kvslíku.
nebo skupinu má popřípadě alkylovou s 1 methylenová propylev poloze aě 4 a skupí na
R11atom vodíku nebo skupinu cykloalkylovou s 3 aš 6 atomy uhlíku.
R12skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku,.
přičemž struktury TTTa aš ITTf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty bl sloučeniny obecného vzorce Ie, kde znamená
R2 atom vodíku
A skupinu obecného vzorce kde znamená m 0 nebo i,
R6
Ha
R8
nebo 3 • · ♦· • · · · • · • · • ··· ·· · ···· ·· ··· · ·· ···· s '«*««·· ··· ···· ·· ·· ·· ·· «·
- 56 R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 6 atomy uhlíku, benzylovou, R1900C-a 1kylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu H03S-alkylenovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2oR21N-CO-, kde znamená R2° a R21. které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CH2)4_5 ,
R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 aě 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována jedním aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, dále znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklohexylmethylovou, isopropylovou, tercbutylovou, neopentylovou, terč.-butoxymethy1ovou, fenoxymethy 1 ovou, adamantyl ovou, norborny 1 ovou, 1-dekaliny·: lovou, 1 -tetraliny]ovou, 2-tetralinylovou, nebo Me3SiR7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-a 1kylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u,
R8 skupinu cykloalkylovou s 5 aě 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň ·♦ ···· • ·
- 57 jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou. která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, dále znamená skupinu difenylmethylovou, dicyk1ohexylmethylovou, isopropy1ovou. terc.butylovou, neopenty1ovou, terč.-butoxymethy1ovou. fenoxymet.hy 1 ovou, adamanty 1 ovou, norborny 1 ovou, 1-dekal inylovou, 1 -tetral inylovou, 2-tetra1 iny1ovou, nebo MezSiR9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cyk1oa1kylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 muže být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury TTa až ITc jsou s výhodou v D konfiguraci .
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propy1enovou,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, a struktura TTTa je s výhodou v L-konfiguraei.
• to to • · · · • to • to «··· »· ·· ·· • · i · i · « · to • · «
to · to·
kde znamená
a)
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, feny1 a1kylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R180-CH2-, R18-CO-,
Rl8-0-CH2-C0-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s í až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, CsFs-COA skupinu obecného vzorce
Ila lib Hc kde znamená m 0 nebo í, n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, ·· ·· ·· ···· »t ·· ··· · · · » · · « • ··· · · · · · ·· » · » · · · «· ···· · ··* ···· ··· ···· ·· ·· ·· ·* »·
- 59 arylalkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-a 1kylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HOzS-a1kylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo skupinu R3°R21N-COR2° a R21, které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-a 1kylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -ÍCH2)4.5:, kde znamená atom vodíku.
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, nebo arylalkylenovou pod í1u, aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku.
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kvslíku.
skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována aš třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, trifluormetbylovou, alkoxyskupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru.
skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-dekalinylovou.
• · • · · · • ·
- 60 1 -tetra1 inylovou, 2-tetralinylovou. 1 - indanylovou, 2-indanylovou, difeny1methy1ovou. dicyk1ohexylmethylovou, dibenzosuberylovou. feny1 -C(CH312-. alkyl-C ~ C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu Me3Si nebo
R22O-CÍR23R24)-, kde znamená R22 atom vodíku. skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku. R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900C-alkyl enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-alkylen-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2°R21N-C0-, HO3f5-alkyl en s 1 až 4 atomy \ihl íku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
Rs skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslí ku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru, skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou,
-tetral inylovou, 2-tetralinylovou, 1 - indanylovou, 2-indanylovou, di feny1 methylovou, dicyklohexylmethy1ovou,
- 61 dibenzosuberylovou. feny1 -C(CH3)2 * , alkyl-C~C- skupinu s 1 až 4 at.omy uhlíku v alkylovém podílu,, skupinu Me3Si,
R9 skupinu alkylovou s 1 až 4 at.omy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 at.omy uhl íku. přičemž R9 muže být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury Ila rac i .
až ITc jsou s výhodou v D konfiguB skupinu obecného vzorce
lila
Hle
Illf • · « ···· · • · · · · · *· »· ··
Illg kde znamená q 1 nebo 2, r 3 nebo 4.
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popřípadě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CHs-O- nebo skupinu propylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku
RI1atom vodíku nebo skupinu cyk1oa1ky1ovou s 3 až 6 atomy uh1 íku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, přičemž struktury IITa až TTTf jsou s výhodou v L-konfigurac i .
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty a) sloučeniny o• ·
- 63 becného vzorce If, kde znamená
R2 atom vodíku skupinu obecného
R6
R8 nebo
Ila *Ib kde znamená
IIC m O nebo 1, n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou, R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HOqS-al kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR31N-C0-, kde znamená R2° a R21, které jsou stejné něho různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CH2I4-S ,
R4 atom vodíku
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny • * • ·
- 64 s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma až třemi st.ejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnuj ícího met.hýlovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru a chloru, nebo znamená skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekal inylovou, 1 -tetra1 iny1ovou, 2-tetra1 inylovou, difenylmethylovou, dicyklohexy1 methylovou, MezSi- nebo terč. butoxymethylovou,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-a 1kylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u,
R8 skupinu cyk1oa1kylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s i až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma až třemi stejnými nebo různými skupinami 2e souboru zahrnujícího methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru a chloru, nebo znamená skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekal inylovou, 1 - tetra 1 i nyl ovou, 2-tetral inylovou, dife.nylmethylovou, dicyk1ohexy1 methylovou, Me3Si- nebo terč. butoxymethy1ovou,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cyk1oalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto suhstituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury Ila až líc jsou s výhodou v D konfiguraci , • · ···· · · · ·
- 65 B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, -CH=CH-, -CH2-S-. -CH2-O-, nebo skupinu propylenovou.
a struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci, nebo
b)
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenyla1kylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu Rl80-CH2-, R18-CO-.
R18-O-CH2-CO-, R18-O-CO-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená Rls atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COA skupinu obecného vzorce
Ila lib líc kde znamená • · • · · ·
O nebo 1.
nebo 3.
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, aryla1kylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. R1900C-a 1kylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a 1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-00C- s 1 aě 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo skupinu R2°R21N-CO-, kde znamená R2° a R21, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, arylovou, aryl alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemě R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu - ( CH2 )4.5:,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 12 atomy uhlíku, nebo ary1alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém pod í1u,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemě alifaticky kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu adamantylovou, norborny1ovou, 1-dekalinylovou, 1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou, 1 - indany1ovou, 2-in• · · · • ·
- 67 daný1ovou nebo dibenzosubery1ovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou kruzích. skupinu difeny1 methylovou, která je popřípadě monosubst i tuována na jednom nebo na obou kruzích, skupinu dicyklohexylmethylovou, feny1 -C(CH312 -, alkyl -C Cskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R220-C.( R23R241 - , kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, H0alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenovém podílu nebo fenylovou skupinu, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethyl ovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru,
R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R19OOC-alkylenovou s i až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-a 1ky1en-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alký1enovém podílu, R2OR21N-C0~, HOsS-alkylen s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
R8 skupinu cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku.
• ·
- 68 skupinu adamanty1ovou. norbornylovou, 1-deka 1 inylovou.
1-tetral inylovou, 2-tetra1 iny1ovou, 1 - indany1ovou, 2-indanylovou. dibenzosuhery1ovou, která je popřípadě monosubstituovaná na jednem nebo na obou kruzích, skupinu difenylmethylovou. která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou kruzích, skupinu dicyklohexylmethylovou, f eny 1 - C.( CHa 1 2 - . alkyl-C C-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu R220 - C( R23R241 - , kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, R23 a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhl íku, nebo fenylovou skupinu.
skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chlor li,
R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,
R9 skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aš 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být v souhlase s obecným vzorcem líc jakožto substi tuent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemž struktury Ila aš líc jsou s výhodou v D konfigurac i ,
B skupinu obecného vzorce • ·
lila
(H2C)
HIC
lile
Illb
nebo
Rll
(CH2)
Illg kde znamená q 1 nebo 2.
nebo 4, skupinu -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-O- nebo skupinu propylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, • · • ·
- 70 R11 atom vodíku nebo skupinu cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uhlíku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemž struktury lila aě Illf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty bl sloučeniny obecného vzorce If, kde znamená R2 atom vodíku
A skupinu obecného vzorce
Ila lib Uč kde znamená m O nebo 1 , n 2 nebo 3,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, benzylovou, R1900C-a1kylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2l, kt eré jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupi • · · · • · • · · · · ·
- 71 nu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku nebo benzylovou. nebo také spolu dohromady skupinu -(CH21-4-5
R4 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, methylovou skupinu a methoxyskupi nu, dále znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklohexylmethylovou, isopropylovou, terc.butylovou, neopentylovou, terč.-butoxymethylovou, fenoxymethylovou, adamanty1ovou, norbornylovou, 1-dekalinylovou, 1 -tetra1 iny1ovou, 2-tetralinylovou, nebo MesSi-,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R8 skupinu cykloalkylovou s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována jedním až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru, chloru, methylovou skupinu a methoxyskupinu, dále znamená skupinu difenylmethylovou, dicyklohexylmethylovou, isopropylovou, terc.butylovou, neopentylovou, terč.-butoxymethylovou, feno• · · · • ·
- 72 xymethy1ovou, adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-dekalinylovou, 1-tetralinylovou, 2-tetralinylovou, nebo MegSiR9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo cykloalkylovou s 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemš R9 můše být v souhlase s obecným vzorcem líc jakošto substituent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2, přičemš struktury Ila až líc jsou s výhodou v D konfigurac i ,
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená skup i nu -CH= CH-, lenovou.
-CH2-S-, -CH2-O-, nebo skupinu propya struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci.
kde znamená
a)
- 73 R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, feny1 a1kylenovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R1SO-CH2-, R1S-CO-, R18 _ o-CH2- - CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COR3 R1900C-alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R21, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, arylovou, ary1 a1kylenovou skupinu s 1 aě 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemě R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2I4-5,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s i aě 12 atomy uhlíku nebo ary1 a1kylenovou s 1 aě 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 12 atomy uhlíku,
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou nebo propylenovou, přičemě skupinu Y obsahující aminokyselina je s výhodou v 1.konf i guraci .
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty al sloučeniny obecného vzorce Ig, kde znamená a)
R2 atom vodíku,
R3 R1900C-alkylenovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém po• · • ·· · • ·
- 74 dílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HOaS-alkylenovou s 1 aě 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR31N-C0-, kde znamená R3° a R21, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 aě 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu - (CHs )-4-5 .R4 atom vodíku,
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku,
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou nebo propylenovou, při černě skupinu Y obsahující aminokyselina je s výhodou v Lkonf i gurac i .
b)
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R180-CH2-, R18-CO-,
R18-O-CH2-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COR3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu H03S-alkylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, alkyl-00Cs 1 aě 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl-00C- nebo • · • · · · « ·
- 75 skupinu R2OR21N-C0~, kde znamená R2° a R2 1 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, ary1 a 1kylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-a1kylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-COalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2)4-5,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 at.omy uhl íku nebo ary1alkylenovou s 1 aš 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku,
Y skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 4 hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo znamená skupinu -CH2-S-, -CH2-O-,
-CH=CH- nebo skupinu propylenovou, ve které je jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry, přičemž skupinu Y obsahující aminokyselina je s výhodou v Lkonf iguraci.
Obzvláště výhodnými jsou podle varianty b) sloučeniny o becného vzorce Ig, kde znamená b)
R2 atom vodíku,
R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, skupinu benzylovou, R1900C-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 aš 3 atomy uhlíku, ·· φ*
I · · <
• · · »« · · « • · 4 • * * · nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R21 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, benzylovou, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CHsl-í-S,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku nebo ary1 a1kylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R6 atom vodíku, skuoinu alkylovou s 1 až 4 atomv uhlíku.
Y skupinu -CH2-S-, -CH2-O- nebo -CH=CH-, přičemž skupinu Y obsahující aminokyselina je s výhodou v Lkonf i gurac i .
Ib:
R4 RS
R6 kde znamená
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, feny1alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R180-CH2~, R18-CO-,
R18 - 0-CH2-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2Fs-COR3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, ary1 a 1kylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém
- 77 ·· ·· ·« ···* ·· ·· ··· · · · ···· • ··· · · · · · ·· ·· e · · · · · ··· · · • ·· ···· ··· ··»< ·· ·· »· ·* *· podílu, Ri9OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-a1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-OOC- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, benzyl00C- nebo skupinu R2OR21N-CO-, kde znamená R2° a R2 1 , které isou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, ary1 a1kylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CH2I4-S,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s í až 12 atomy uhlíku nebo ary1 a 1ky]enovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
B skupinu obecného
nebo · lile
Illf
- 78 ···· ·· ·· ·· ·· ··
Illg kde znamená q 1 nebo 2, r 3 nebo 4.
skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vznikl případě v poloze 4 hydroxylovou skupinu pinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, ý cyklus má ponebo alkoxyskuskupinu -CH2-S-, -CH2'0~, -CH=CH- nebo skupinu propylenovou, přičemž je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo síry,
R11 atom vodíku nebo skupinu cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uhlí ku,
R12 atom vodíku, skupinu nebo cykloalkylovou s alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku 5 aě 6 atomy uhlíku, přičemž struktury TTTa aě TITf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce Ih, kde znamená R2 atom vodíku φ φ » · · φ φφφ ·· ···· · · ·· • · · · · · · • φ · · · · · • · ··· · · · ···· « • · Φ ···· ·φφ ••••φ ·» ·« ·φ ··
- 79 R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou, R19OOC-alkylenovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HO3S-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupinu R2OR21N-C0-, kde znamená R2° a R2 1 , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou, nebo také spolu dohromady skupinu -(CH3)4_s ,
R4 atom vodíku,
R5 methylovou skupinu,
R6 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou skupinu -CH2-S-, -CH2-O- nebo -CH=CH- nebo propylenovou, přičemž struktura lila je s výhodou v L-konfiguraci.
I i :
R7 —0
- 80 kde znamená m O nebo 1 .
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R180-CH2~, R18-CO-,
R18-O-CH2.-CO-, R18-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, dále znamená skupinu CF3-CO-, C2F5-COR5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,
R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, alkyl -CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R1900Calkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy vihl íku nebo benzylovou skupinu dále znamená R-7 skupinu R1900C-alkylen-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R2OR21N-C0-, přičemž R2° a R21 jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu nebo spolu dohromady skupinu (CH2I4-5, dále znamená R7 skupinu HOsS-alkylen s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo acylový zbytek přírodní nebo nepřírodní žlučové kyseliny,
R8 skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aš čtyři alkylové skvípiny s 1 aě 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma aš třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, atom fluo• · • β • · ·· · · ···· ··· ·· · · · · * ···· · · · · · · · • · ··· · · · · * · · · • · · ···· · · · ···· ·· ·· »» «· · ·
- 81 ru a chloru, skupinu adamanty1ovou, norborny1ovou, 1-dekalinylovou, 1tetral inylovou, 2-tet.ral inylovou, 1 - i ndany 1 ovou, 2-indanylovou, (CHslaSi-, skupinu difenylmethylovou, dicyk1ohexy1 methylovou nebo dibenzosuberylovou, která je monosubstituovaná na jednom nebo na obou aromatických kruzích,
B skupinu obecného vzorce
Rl2
HIC IIId
Illg • · • · · ·
- 82 kde znamená q 1 nebo 2, r 3 nebo 4,
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 4 hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo znamená skupinu -CHz-S-, -CH3-O-, -CH=CH- nebo skupinu propyle novou, ve které je jedna methylenová skupina nahrazen atomem kyslíku nebo síry,
R1 1 atom vodíku nebo skupinu cykloalkylovou s 3 až 6 atomy uhlí ku,
R12 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž struktury lila až ITIf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce li kde znamená
R2 atom vodíku,
R5 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R7 atom vodíku, skupinu alkyl-CO- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylo vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, • · · • ·
- 83 R8 skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována dvěma aě třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu methylovou, trifluormethylovou, methoxyskupinu, atom fluoru a chloru, skupinu adamantylovou, norbornylovou, 1 -deka1 inylovou, 1tetralinylovou, 2-tetralinylovou, skupinu difeny1 methylovou, dicyklohexylmethylovou, MesSi- nebo t,erc . -butoxymethy 1 ovou,
B skupinu obecného vzorce
lila kde znamená
Y skupinu methylenovou nebo ethylenovou, skupinu -CH2-S-, -CH2-O-, -CH=CH- nebo skupinu propylenovou, přičemž struktury lila aě Illf jsou s výhodou v L-konfiguraci .
Shora uváděné skupiny, alkylová a alkylenová, mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Art. lovou skupinou se míní karbocyklická nebo het.erocyk 1 i cká aromatická, monocyklícká nebo bicyk1 i cká skupi na • · ·
Jako především obzvláště výhodné se uváděn'.
(D) - (Cyklohexyl)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-piko (D) - (CykLohexyl) Hyac - Pro-NH-4-amb (D) -(Cyklohexyl)Hyac-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb (D) - (Cyklohexyl)Hyac-Aze-NH-4-amb (D)-(3- .enyl)Hyac-Pro-NH-4-amb (D,L)- (1-Tetralinyl)Hyac-Pro-NH-3 -(6-am)-piko (D,L) -(1-Tetralinyl)Hyac-Pro-NH-4-amb O-Acetyl-(D)-(Cyklohexyl)Hyac-Pro-NH-3 -(6-am)-piko O-Acetyl-(D)-(Cyklohexyl)Hyac-Pro-NH-4-amb O-Hexanoyl-(D)-(Cyklohexyl)Hyac-Pro-NH-4-amb 0-Hydroxykarbonyl-methyl -(D)-(Cyklohexyl)Hyac-Pro -NH-3 -(6-am)-pico (D) -(β-Cyklohexyl)Hypr-Pro-NH-3 -(6-am)-piko (D)-(β-Cyklohexyl)Hypr-Pro-NH-4-amb (D) - (β-Cyklohexyl)Hypr-Pro-NH-(2-MeO)-4 -amb (D,L) - (β, β-Di^enyl) Hypr-Pro-NH-3- (6-am) -piko (D,L)-(β,β-Di^ienyl)Hypr-Pro-NH-4-amb (D,L)-(β,β-Dicyklohexyl)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D) -Chg-Aze-NH-3-(6-am)-piko
H- (D) -Chg-Pic-NH-3-(6-am)-piko
H- (D) -Cha-Pro-NH-3 -(6-am)-pik°
H- (D) - (tert/Butyl)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D) -Chg-Hyp-NH-3- (6-am)-piko
H- (D) -Chg-l-Tic-NH-3-(6-am) -piko
H-(D)-Chg-3-Tic-NH-3-(6-am) -piko
H- (D)-Chg-2-Phi-NH-3 -(6-am)-piko
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D)-(α-Me, Cha-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H-D, L-4-Tetrahydropyranyl)-Gly-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (+/-)-(threo) - (β-Hydroxy)-Phe-Pro-NH-3 -(6-am)-piko
H- (D,L)-(2-Norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D,L)-(l-Adamantyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D,L)-(l-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pik^
H- (D,L)-(Me3Si)Ala-Pro-NH-3 -(6-am)-piko
H- (D,L) -(3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-NH-3 -(6-am)-piko
H-(D,L)- (3 - F.enyl)Pro-Pro-NH-3-(6-am)-piko
H- (D, L) -(4-Me)Pie-Pro-NH-3 -(6-am)-piko
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3 - (6-am)-piko
H- (D) -Chg-(N-Cyklopropyl)Gly-NH-3-(6-am)-piko
H- (D)-Chg-(Cyklo)Leu-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pro-NH-5- (2-am)-pym
H-(D)-Chg-Pro-NH-2- (5-am)-pym
H- (D)-Chg-Pro-NH - (4-am)-napme
H- (D,L)-Thpg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb • · • · · · • ·
- 85 H- (D,L)- (2 -Norborny1)Gly- Pro-NH- (2-MeO)- 4-amb H- (D,L)-(l-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb H-(D,L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(α-Me)Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D,L)-(Dibenzosuberyl)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb H- (D,L)-(3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb H- (D,L) - (Me3Si)Ala-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
H- (+/-threo)-(3-Hydroxy)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb H-(D)-(tert.Butyl)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb H-(D,L)-(3 - F.enyl)Pro-Pro-NH-(2-MeO)-4 - amb H-(D)-Chg-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-(N-cyklopropyl)Gly-NH-(2-MeO) -4-amb
H-(D)-Chg-l-Tic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-EtO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-1)-4-amb
H-(D)-Chg-(CykLo)Leu-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2,6-Dimethoxy)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-Cl)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-COOH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH- (2-NH2)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OCH2-COOH) -4-amb
HOOC-CH2-(D) -Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
MeOOC-CH2-(D) -Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-CH2- (D) -Chg-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb tBuOOC-CH2- (D,L) -Cog-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
HOOC-CH2- (D,L) -Cog-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
HOOC-CH2- (D,L) -Dpa-Pro-NH- (2-MeO) -4-amb
Cbz-(D)-(tert.Butyl)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2- (D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2- (D) -Cha-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-(2-C1)-4-amb
HOOC-CH2- (D,L) - (4-Me)Chg-Pro-NH-3- (6-am) -piko
HOOC-CH2- (D,L) - (4-iPr)Chg-Pro-NH-3- (6-am) -piko
HOOC-CH2- (D,L) - (4 -tBu)Chg-Pro-NH-3- (6-am) -piko
HOOC-CH2- (D,L) - Dch-Pro-NH-3 - (6-am) -pico
HOOC-CH2- (D,L) - (3,3-Dimethyl) Chg-Pro-NH-3- (6-am) -piko
HOOC-CH2-(D)-(tert.Butyl)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-piko
HOOC-CH2- (D,L) -Cpg-Pro-NH-3- (6-am) -pico
HOOC-CH2- (D,L) - (l-Tetralinyl)Gly-Pro-NH-3- (6-am) -piko
HOOC-CH2-(D,L)-(2-Norbonyl)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-piko • ·
- 86 HOOC-CH2- (D,L)- (Thpg) -Pro-NH-3- (6-am)-piko HOOC-CH2-(D,L)-(Thpa)-Pro-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D,L)- (Thpg)-Pic-NH-3- (6-am) -piko HOOC-CH2-(L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D) - (Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D,L)-(Thpg)-Oxp-NH-3- (6-am)-piko HOOC-CH2- (D,L)-(Thpa)-Oxp-NH-3- (6-am)-piko HOOC-CH2- (D,L)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-piko BnOOC-CH2-(D) -Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-piko MeOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3 -(6-methoxykarbonyl-am)-piko tBuOOC-CH2- (D) - (tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am) -piko HOOC-CH2- (D) - (tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D) -(neo-Pentyl)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D)- (neo-Pentyl)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3 - (6-am) -piko HOOC-CH2- (D) - (3,4,5-Trimethoxy)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-2-MeO)-piko HOOC-CH2- (D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am-2-Me)-piko HOOC-CH2- (D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-MeO)-piko HOOC-CH2- (D) - Chg-Pro-NH-(6-am-4-Me)-piko HOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb HOOC-CH2- (D) -Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D,L)-(Thpa)-Pyr-NH-3-(6-am)-piko iPrOOC-CH2- (D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pika HOOC-CH2- (D,L)-(γ-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D,L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D)-Chg-0xp-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D) -Cha-0xp-NH-3- (6-am) -pik:» tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-p^ko MeOOC-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3-(6-am)-piko CyclohexylOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-piko (tBuOOC-CH2)2- (D) -Chg-Pro-NH-3-(6-am)-piko (HOOC-CH2)2- (D) -Chg-Pro-NH-3- (6-am) -piko H2NCO-CH2- (D) -Chg-Pro-NH-3-(6-am)-piko tBuNHCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D) -Chg-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D) -Chg-Pic-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-piko tBuOOC-CH2- (D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-piko HOOC-CH2- (D) -Cha-Pic-NH-3-(6-am)-piko
Seznam zkratek
ATRN ac
Ala am
Ala
4- amb
Asp
Aze
Bn
Boc
Bn
Cbz
Cha
Chea
Chg
Cog
Cpa
Cpg (Cyklo)Leu
DC
DCC
Dch
Dcha
DCM
DMF
DIPEA
Dpa
Et eq
Gly ham
HOSucc azob i s i sobutyrodí n i tr i 1 acety1 alan i n am i di no a 1an i n
4-am i d i nobenzy1 kyselina asparagová kyselina azetidikarboxy1ová benzyl terč.-butyloxykarbonyl butyl benzyloxykarbonyl cyklohexyla 1an i n cyk1ohepty1 a1an i n cyklohexylglycin cyk1ookty1glyc i n cyklopenty1 a1an i n cyklopenty1glyc i n kyselína 1-aminocyklopentankarboxy1ová chromatografie v tenké vrstvě di cyklohexy1karbodi i m i d di cyk1ohexylalan i n d i cyk1ohexylam i n dichlormethan di methylf ormam i d di isopropy1ethy1amin dif eny1 a1an i n ethyl ekv i va1ent g1yc i n hydroxyam i d i no hydroxysukc i n i m i d • · ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ··· • · · · · · · · ··· • · ··· · ·· ···· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ··
HPLC vysokovýkonná kapalinová chromatografie
Hyac hydr oxy a ce 1. y 1
Hyp hydroxyprolin
Hypr 2-hydroxyxpropi onyl
2- Ind kyše 1 i na 2-di hydro i ndolkarboxy1ová
Leu 1euci n
Lsg roztok
Me methyl
MPLC střední průtoková chromatografie
MTP.E methyl terč. -butylether
napne naf ty1methy1
NBS N-hromsuke i n i m i d
Oxp oxaprolin (1.3-oxazolidin~4-karboxy1ová kyselina)
Ph fenyl
Phe f eny1alan i n
2-Phi kyselina 2-perhydroindolkarboxy1ová
Pie pipekolinová kyselina
pi cn pi kolyl
Pim pi per i di nylmethyl
ΡΡΆ anhydrid propy1fosforečné kyseliny
Pro pro1 i n
Py pyr i d i n
5- pym pyrimidyl-5-methyl
1 - pym pyrimidyl-2-methyl
Pyr 4,4-dehydroprolin
RT teplota místnosti
t terč i árn í
tBu terciární butyl
tert terč i árn í
TBAB tetrabutylamon i umbrom i d
TEa tr i ethylam i n
TEA trifluoroctová kyselina
Thia thiaprolin ť1,3-thiazolidin-4-karboxylová kyselina)
Thpa (tetrahydropyran-4-yl)alanin
• ·
- 89 Thpg (tetrahydropyran-4-yl)glyc i n
1-Tic kyselina 1 -tetrahydroi soch i no1 inkarboxvlová 3-Tic kyselina 3-tetrahydroisochi no1 inkarboxy1ová Z benzyloxykarbonyl
Vynález se dálé týká sloučenin obecného vzorce
und A-B- NH-C-E XIII,
R2 kde má A; Β, X, R1, R2, R13; R14 význam a kde znamená E skupinu
R15 r!6 a r17 shora uvedený • · · · · ·
- 90 ·· ·· * · · · · · • · · · · · ·· ··
/vvw w:
CN
R17
R17 přičemž v obecných vzorcích VI, X, XI a XII je amidinoskupína v monochráněné nebo v bi schráněné formě.
Jakožto chrání skupiny jsou vhodné obzvláště skupina Cbz a Boc .
Nových meziproduktů se používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jsou hodnotnými stavebními jednotkami pro syntesu ser inproteázových inhibitorů.
Strukturní fragment obecného vzorce XIV
R1
--CO-NH-C-D XIV
R2 kde má D shora uvedený význam, je nový a jako teázových inhibitorů a zvláště thrombi nových notný.
podíl serinproinhibitorů hodSloučeniny obecného vzorce I mohou být jako takové nebo v podobě solí s fyziologicky vhodnými kyselinami. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, met.hansul fonová, octová, mravenčí, maleinová. fumarová, jantarová, hydroxyjantarová, sírová, glutarová. asparagová, pyrohroznová, benzoová, glukuronová, štavelová, askorbová a acetylglycin .
·· ··· · • · · * · · ···· • ··· · · · ···· • · ··· · · · ···· ·
- 91 Nových sloučenin je možno používat k terapii a profylaxi thromboembolických příhod závislých na thrombinu. jako jsou trombózy hloubkových žil, plicní embolie, infarkty myokardu a mozkové infarkty, angína pectoris, dále k terapii rozptýlené íntravasální koagulace (DIC). Dále se hodí ke kombinované terapii s thrombolytiky, jako je streptokináza, urokináza, prourokináza, t-PA, APSAC a jiné plasm inogenní aktivátory ke zkrácení reperfusní doby a prodloužení reoklusní doby.
Dalšími oblastmi použití jsou bránění časné, na tbrombinech závislé reoklusi a pozdní restenózy po perkutánní transluminární koronární angioplasii, bránění thrombiny indukované proliferaci buněk hladkého svalstva, bránění akumulaci aktivních thrombinů v ZNS (například pří Alzheimerově nemoci), potlačování nádorů a bránění mechanismům vedoucím k adbezi a metastázování nádorových buněk.
Jejich zvláštní předností je, še jsou účinné i při orálním podávání.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat obyvklým způsobem orálně, nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulárně, intraperitoneálně. rektálně). Aplikace může probíhat také vdechováním par nebo sprejů.
Dávkování závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta a na druhu aplikace. Zpravidla obnáší denní dávka účinné látky pro osobu přibližně 10 až 2000 mg při orálním podávání a přiblžně 1 aě 200 mg při parenterálním podávání. Tato dávka můěe být rozdělena do 2 aě 4 jednotlivých dávek, nebo může být podána jednou denně jako deponovaná forma.
Nových sloučenin lze používat v obvyklých farmaceutických aplikačních formách, v pevném nebo tekutém stavu, například • · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 · · · · · · ·· 999 9 · 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 99
- 92 jako tablety, filmem povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, čípky, roztoky, mast, i , krémy nebo spreje. Vyrábějí se o sobě známými způsoby. Účinné látky se používají spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou pojivá tablet, plnidla, konzervační činidla, činidla k rozpadu tablet, činidla upravující tekutost, zv1áčňovadla, dispergátory, emulgátory, rozpouštědla, retardační činidla, antioxidanty a/nebo hnací plyny (například H.Sucker a kol. , Pharmazeut- i sche Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart. 1978). Získané aplikační formy obsahují účinnou látku v hmotnostním množství O,1 až 99 % .
Experimentální část
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat z alfa-aminokyse1in s N-chráněným zakončením, popřípadě z alfa - hydroxykarboxyl o vých kyselin A-OH, z a1fa-aminokyse1 in a z H2N- C( R1R2) - E podle schéma I a TI. Používá se klasických způsobů chemie chránících skupin a kopulací.
Skupiny R3 a R4 popřípadě R7 se mohou zavádět libovolně po kopualci stavebních jednotek A-OH, B-OH a H2N-C(R*R2)-E na A-B-N-C(R1R2)-E po odštěpení chránící skupiny z A nebo jsou již od počátku na stavební jednotce A-OH.
V následujících schématech znamená W běžnou N-koncovou chránící skupinu (s výhodou Boc nebo Cbz) a W skupinu methylovou, ethylovou, terč.-butylovou nebo benzylovou.
Potřebné kopulační reakce jakož také běžné reakce o zavádění a k oštěpování chránících skupin se provádějí za standardních podmínek peptidové chemie (M. Bodansky, A. Bodansky The Practice of Peptide Synthesis”, Springer Verlag 1084).
•4 44··
444 ·· · 4444
4444 44 4 4444
4 444 4 »4 · · 4 4 4
44 4444 4 4 4
4444 44 44 44 44 44
Schéma 1
OW'
OH
NHNHNHC (RiR2)- E
C (R1R2)-D
C (RiR2)-D
Schéma 2
·· tt ···· ·· ·· • · · * · · · · · « • ·♦· · · · · · ·· • · · * · · ·· ··· · · ··· · · · · ··· ·«·· tt >· «· ·· 99
- 94 Chránící skupiny Boc se odštěpují systémem kyselina chlorovodíková/ d i oxan nebo kyselina trif1uoroctová/methy1enchlorid; chránící skupiny Cbz hydrogenol yt, i cky nebo fluorovodíkem. Esterové skupiny se zmýdelňují hydroxidem 1 ithným v alkoholickém rozpouštědle, něho v systému dioxan/voda. K odštěpování terč.-buty1 esteru se používá trifluoroctové kyseliny.
N-Koncové alkylové skupiny (R3 a R41 se zavádějí redukční alkylací nebo přímou N-alkylací. Alkanoylové skupiny (R-71 se zavádějí standardními kopulačními reakcemi popřípadě esterifikačními reakcemi.
K vytváření amidinové skupiny z nit.rilové skupiny se mohou používat různé způsoby:
Jedním způsobem je klasická Pinnerova synthesa (R. Boder a D.G. Neilson, Chem. Rev. 61, str. 179, 19611 nebo s výhodou modifikovaná Pinnerova synthesa, která probíhá přes iminothioesterové soli jako mezistupně (H.Vieweg a kol., Pharmazie 39, str. 226, 19841 . Katalyt, ická hvdrogenace N-hydroxyamidinů, která je proveditelná adicí hydroxy1ami nu na kyanoskupinu, vede rovněž k am i d i nům v přítomnost, i Raneyova niklu popřípadě palladia na uhlí v alkoholických rozpouštědlech (B.J. Broughton a ko1., J. Med. Chem. 18, str. 1117, 19751 a je pro synthesu farmaceuticky účinných sloučenin obzvláště hodnotná.
Reakce se sleduje DC, přičemž se jako obvyklých elučních činidel používá:
A
B
C
D
DCM/MeOH
DCM/MeOH
DCM/MeOH
DCM/MeOH/50% HOAc DCM/MeOH/50% HOAc
95:5
9=1
8:2
40:10:5
35/15/5
• · · • · · ·
Pokud se používá dělení sloupcovou chromatografií. provádí se dělení na silikagelu za použití shora charakterizovaných elučních činidel.
Reverzní fázové dělení HPLC se provádí za použil. í systému acetonitri 1/voda a HOAc pufru.
Výchozí látky se mohou připravovat následujícími způsoby:
Obecné a speciální způsoby přípravy aminokyselin jsou v 1 iteratuře často popsány. Přehled těchto zpsobů je například v publikaci Houben-Wey1. svazek E16d/díl 1. od str. 406.
Často používanými edukty jsou ethylester benzofenonimi noctové kyseliny, ethylester acetam i doma 1 onové kyseliny a et.byl ester isonitri 1 octové kyseliny.
Různé deriváty glycinu a alaninu se připravují z ethylesteru isonitri 1 octové kyseliny a z odpovídajícího ketonu popřípadě aldehydu (H.J. Prátorius, J. Flossdorf, M.R. Kula, Chem. Ber. 108, str. 3079, 19751.
Pčříprava Roc-cyklookty1glyci nu, Roc-2-norborny1glyci nu
Boc-adamanty1 a 1ani nu, Boc-gama-methylcyk1ohexy1 a 1ani nu a Boc(4-Melcyklohexy]glycinu se provádí přes odpovídající ethyles.ter 2-formy1aminoakry1ové kyseliny (U. Schollkopf a R. Meyer, Liebigs Ann. CHem., str. 1174. 19771 z ethylesteru isokyanoctové kyseliny s libovolnými karbony1ovými sloučeninami jako je cyklooktanon, 2-norbornanon, 1 -formy1adamantan, 1-formyl-lmethylcyklohexan a 4-methylcyklohexanon podle nálsedujících obecných předpisů:
Obecný předpis přípravy ethylesteru 2-formy1aminoakry1ové kyše 1 i nv • · · · • · · · · · · ···
- 96 Do 100 mmol terč.-buty1átu draselného ve 150 ml tetraO hydrofuranu se přikape při teplotě O aš -10 C roztok 1OO ml ethylesteru isokyanoctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se přidá při těše teplotě 100 mmol odpovídající karbonylová sloučeniny v 50 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se na rotační odparce odstraní. Zbytek se extrahuje 50 ml vody, 100 ml kyseliny octové a smísí se se 100 ml DCM a produkt se DCM extrahuje. Fáze DCM se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Téměř čistý produkt se můše dále čistit sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému ether/petrolether).
Obecný předpis přípravy hydrochloridu aminokyseliny vychází z ethylesteru 2-formy1aminoakrylové kyseliny
Hydrogenuje se 100 mmol ethylesteru 2-formylaminoakrylové kyseliny vodíkem v přítomnosti Pd/C (10%) ve 200 ml kyseliny octové aš do dokonalého zreagování. Katalyzátor se odfiltruje, kdyselina octová se odstraní v co možná nejvyšší míře na rotační odparce a zbytek se zahříváním udržuje se 200 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové pět hodin na teplotě zpětného toku. Kašelina chlorovodíková se odstraní na rotační
O odparce, produkt se vysuší ve vakuu při teplotě 50 C a několikrát se promyje etherem. Hydrochlorid se získá v podobě sla,bě zabarvených krystalu.
Z 18,9 g (150 mmol) cyklooktanu se získá 25,0 g cyklooktanglycinhydrochloridu. Z 16,5 g (150 mmol) 2-norbornanonu se získá 26,6 g 2-norbornylglycinhydrochloridu. Z 19,7 g (120 mmol) 1 -formyladamantanu se získá 26,0 g adamantylalaninhydrochloridu. Z 12,6 g (100 mmol) 1 -formyl-1-methylcyklohexanu se získá 16,6 g gama-methylcyklohexylalaninhydrochloridu, Z 16,8 g (150 mmol) 4-methylcyklohexanonu se získá 25,9 g (4-methyl)• · • ·
- 97 cyk1ohexy1g1yc i nhydrochlori du.
Hydrochl oridy aminokyselin se získají o sobě známými způsoby s di-terč. -butyldikarbonátem v systému voda/dioxan, do kterého se převádí Boc-chráněná forma a následně se překrystalovává ze systému ethylacetát/hexan nebo se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému ethylester/petrolether).
N-terč.-Butyloxykarbonyl- ( D)-alfa-methylcyk1ohexy1alanin
Hydrogenuje se 3,4 g (12,2 mmol) Boc-(D)-alfa-methyl-Pheβ
OH ve 100 ml methanolu při teplotě 50 C v přítomnosti 250 mg 5% rhenia na oxidu hlinitém po dobu 24 hodin za tlaku 1 MPa vodíkem. Po filtraci a odstranění rozpouštědla se získá 2,8 g Boc-(D)-alfa-methyl-Cha-OH.
1H-NMR (DMSO-d6,<^v ppm) 12 (velmi široký signál, COOH), 1,70,8 (25H), 1,35 (s, Boc), 1,30 (s, Me)
Příprava Boc-trimethylsilylalaninu
Připravuje se jak v opticky aktivní formě (B. Weidmann, Chimica 46, str. 312, 1992) tak v racetoické formě z N-(difenylmethylen)glycinethylesteru a z trimethylsilylmethyljodidu.
N-terč.-Butyloxy-(D,L)-trimethylsi1ylalanin
Deprotonuje se 5,67 g (21,2 mmol) N-difenylmethylen)glycinethylesteru ve 35 ml tetrahydrofuranu za o sobě známých podmínek LDA-THF roztokem. Přikape se při teplotě -70 C 5,0 g (23,4 mmol) trimethylsilylmethyljodidu ve 10 ml tetrahydrofuranu a teplota reakční směsi se nechá pomalu stoupnout na teplotu místnosti. Po zpracování se získá 7,2 g N-( difenylmethy• · · ·
- 98 len)trimetbylsilylalaninethylesteru, který se bez dalšího čištění štěpí 0,5N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný hydrocblorid se nechává reagovat s roztokem hydrogenuhliči tanu sodného za získání 3,4 g trimethylsi 1ylalaninethylesteru a za o sobě běžných podmínek se převádí reakcí s di- terč.-butyldikarbonátem téměř kvantitativně na Boc-chráněnou sloučeninu. Ethylester se hydrolyzuje zředěným sodným louhem v methanolu, získaná sůl se protonuie zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a produtk se extrahuje systémem ethylacetát/ether 1;1. Získá se 4,O g Boc-tr i methyls i 1y1 a 1an i nu.
1H-NMR (DMSO-d6,(5 v ppm) 12 (velmi široký signál, COOH),
7,0 (d, ΙΗ,ΝΗ), 1,35 (s, 9H, 3 CH3) , 0,95 (d, 2H, CH2)
Boc-N-Cyklopropylglycin se připravuje z N-cyklopropylglycinethylesteru, z ethyl esteru bromoctové kyseliny a z cyk1opropy1 aminu (podobně jako popsal J.W. Ski les a kol., J. Med. Cbem. 35, 641, 1992), následně se převádí za o sobě známých podmínek na Boc-chráněnou formu, hydrolyžuje se systémem methanol/2N roztok hydroxidu sodného a nakonec se okyselí 4N kyselinou chlorovod í kovou.
Boc-Suberylglycin se připravuje obdobně, jako je popsáno v literatuře (O.P. Goel a kol., Tetrahedron Lett, 34, str. 953, 4993).
Adamantylglycin se může připravovat také způsobem který popsal Y.N. Belokon a kol., (Zhu. Org. Khi. 21, str. 1327, 1985).
Boc-(3-Ph)-Pro-OH se může připravovat podobným způsobem, jako popsal J.Y.L. Chung a kol., (J.Y.L. Chung a kol., J. Org. Chem. 55, str. 270, 1990).
• · • · ·
- 99 Příprava Boc-1 -tetraliny1glycinu
Boc-1-tetralínylglycin se připravuje z 1,2-dihydronaftalenu. 1,2-Dihydronaftalen se nejdříve převádí bromovodíkem na 1 -tetra1y1bromid (podobně jako je popsáno, J. Med. Chem 37, str. 1586, 1994). Následně se nechává reagovat bromid s diethylesterem acetami doma1onové kyseliny, hydrolyticky se štěpí a získaná alfa-aminokyse1 i na se za o sobě známých podmínek převádí na Boc chráněnou formu. Další možnost přípravy popsal E. Re imann a D. Voss (E. Reimann a D. Voss, Arch. Pharm. 310, str. 102, 1977).
Příprava Boc-cykloleucinu
Boc-cykloleucinu se připravuje způsobem, který popsal Jorgensen (E.C. Jorgensen, J. Med. Chem. 14, str. 904, 1971).
Příprava Boc-1 -(D,L)Tic-OH
Boc-1 -(D,L)Tic-OH se připravuje způsobem, který popsal R.T. Shuman a kol. (R.T. Shuman a kol., J. Med. Chem. 36, str. 314, 1993) .
Příprava Boc-1 -(D,L)-Dch-OH
Boc-1 - ( D, L)-Dpa-OH (lmmol) se hydrogenuje ve 12 ml methanolu spolu s katalytickým množstvím 5% rhenia na oxidu hlinitém za tlaku 0,5 MPa. Po filtraci a odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá produkt v kvantitativním výtěžku.
Příprava 4-isopropylcyklohexylglycinu a 3,3-dimethylcyklohexyl glycinu
Tyto aminokyseliny se připravují reakcí ketonů, 4-isopro• ·
- 100 pylcyklohexylketonu popřípadě 3,3-dimethylcyklohexylketonu s ethylesterem isonitri 1 octové kyseliny způsobem, který popsal H.J. Prátorius (H.J. Prátorius, J. Flossdorf, M.Kula, Chem. Ber. 108, str. 3079, 19..
Boc-(D,L)-(3,4, 5-( MeO)3)-Phe-OH se připravuje alkylací benzofenoniminglycinethy1 esteru triroethoxybenzylchloridem, následným zavedením chránící skupiny a zmýdelněním esteru.
Příprava Boc-D,L-Chea-OH
Zahříváním se udržuje 4,0 g cykloheptylmethylmethansulfonátu (19,39 mmol) (připravený z cykloheptylmethanolu a z chloridu methansulfonové kyseliny), spolu se 4,9 g benzofenoniminglycinethy1esterem (18,47 mmol), s 8,9 g suchého, jemně práškovitého uhličitanu draselného (64,65 mmol) a s 1 g tetrabutylamoniumbroidu (3 mmol) v 50 ml suchého acetonitrilu po dobu 10 hodin v prostředí inertního plynu na teplotě zpětného toku. Uhličitan draselný se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a surový produkt se přímo hydrolyzuje 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové ve 40 ml ethanolu po dobu 1,5 hodin za míchání při teplotě místnosti. Po zředění reakčního roztoku se benzofenon extrahuje ethylacetátem v kyselé oblasti a pak se extrahuje H-D,L-Chea-OEt DCM v alkalické oblasti (hodnota pH 9), roztok se vysuší síranem hořečnatým a zpracuje se na rotační odparce. Výtěžek je 3,7 g 95 % teorie.
Reakce za získání Boc-D,L-Chea-OH se provádí o sobě známým způsobem přes Boc-D,L-Chea-0C2Ífe a následným zmýdelněním esterové skupiny.
Příprava (tetrahydro-4-yl)glycinu
a) 5-(Tetrahydropyran-4-yl)hydantoin • · • · · ·
- 101 Přikape se 90 g (0,774 mmol) 4-formyltetrahydropyranu do roztoku 84,6 g (0,813 mmol) hydrogensiřičitanu sodného ve 250 β
ml. Zředí se 500 ml ethanolu smíchá se při teplotě 20 C se 300 g uhličitanu amonného a 100 g kyanidu draselného. Reakční β
směs se míchá po dobu pět hodin při teplotě 50 C a přes noc při teplotě místnosti.
Pro zpracování se ethanol ve vakuu odstraní. Produkt se po okyselení kyselinou chlorovodíkovou z vodné fáze vyloučí v podobě bezbarvých krystalu. Získá se 141 g hydantoinu.
b) ( Tetrahydropyran-4-yl)glycin β
Zahříváním se udržuje na teplotě 165 C po dobu pět hodin 10 g (54,3 mmol) shora připraveného hydantoinu se 25,7 g (81,5 mmol) hydroxidu barnatého ve 130 ml vody. Získaná β
suspenze se neutřel izuje suchým ledem při teplotě 50 C. Po a
ochlazení na teplotu 20 C se okyselí koncentrovanou kyselinou sírovou a sraženina síranu barnatého se odfiltruje. Vodný roztok se neutralizuje amoniakem nechá se stát pro vykrystalování. Získá se 5,3 g (tetrahydropyran-4-yl)glycinu.
c) Boc-(Tetrahydropyran-4-yl)glycin sobě známým způsobem se do 3,2 g (20,1 mmol) (tetrahydropyran-4-yl)glycinu zavede Boc chránící skupina reakcí se 4,39 g (20,1 mmol) di- terč.-butylhydrogenuhliči tanu. Po zpracování se získá 4,8 g Boc-(tetrahydropyran-4-yl)glycinu.
!H-NMR (DMSO-d6, v ppm) 12 (velmi široký signál, 1H, COOH), 7,05 (d, 1H, NH), 3,9-3,7 (3H, CH a vždy 1H z 2CH2), 3,3-3,1 (2H, vždy 1H z 2CH2), 1,85 (m, 1H,CH), 1,5-1,2 (13H, 2CH2 a Boc) • · • · · · · · ·· ··· · ·· ···· ·
- 102 N-terč . -Butyloxykarbonyl-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)alan i n
Deprotonuje se 4-brommethyltetrahydropyran, připravený reakcí 4-hydroxymetbyltetrahydropyranu (německý patentový spis číslo DE 9242 33430) s bromidem fosforitým a s diethyl esterem acetamidomalonové kyseliny, nejdříve hydridem sodným v DFM, nechává se reagovat za získání diethylesteru acetami do-(tetrabydropyran-4-yl)methylmalonové kyseliny a hydrolyzuje se ester a acetylová skupina za současné dekarbonylace 6N kyselinou
O chlorovodíkovou a ledovou kyselinou octovou při teplotě 100 C za získání (tetrahydropyran-4-yl)alaninhydrochloridu.
Aminoskupina se chrání skupinou Boc způsobem o sobě známým z literatury. Surový produkt se vyjme do ethylacetátu a extrahuje se 0,5N roztokem hydroxidu sodného, vodná fáze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje DCM. Vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se dokonale odstraní. Získá se čistý N-terč. -buty1oxykarbonyl-( D, L)-( tetrahydropyran -4-yl)alanin.
1H-NMR (DMSO-d6, v ppm) 12 (velmi široký signál, 1H, COOH), 7,10 (d, ΙΗ,ΝΗ), 3,95 (m, 1H) , 3,80 (m, 2H vždy 1H z 2CH2) , 3,20 (m, 2H vědy 1H z 2CH2), 1,75-1,0 (16H, 3 x CH2, CH a Boc)
Derivát hydroxyoctové kyseliny se připraví buď způsobem, který popsal S. Bajusz (světový patentový spis číslo W0 93/18060) z odpovídajícího methylesterového derivátu kyseliny octové alfa- hydroxy 1 ac í Davisovým reakčním činidlem (F.A: Davis, L.C. Vishwakarma, J.M. Billmers, J. Org. Chem. 49, str. 3241, 1984)
Stavební jednotky H2N-C(R1R2)-D se připravují tímto způsobem:
1. Příprava 3-(6-kyano)pikolylaminu
a) 3-(6-Káno)pikolylazid
9
- 103 Do roztoku 8,8 g (0,07 mol) 3-(6-kyano)pikolylalkoholu a 6,9 g TEA ve 200 ml DCM se při teplotě místnosti přikape 14,5 g (0,07 mol) TFAA, rozpuštěné ve 20 ml DCM a míchá se po dobu dvou hodin. Po oddesti 1ování DCM se zbytek rozpustí ve směsi toluenu a 50 ml DMSO, smíchá se s 11,2 g (0,17 mol) NaNz a se 0, 7 g TBAB a míchá se přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se vlije do 400 ml vody a několikrát se extrahuje etherem. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak se získá 6,8 g nažloutlých krystalů, kterých se bez čištění používá v další reakci.
b) 3-(6-Kyano)píkolylamin
Způsobem podle odstavce a) získaná sloučenina se rozpustí ve 435 ml THF a 1,2 ml vody a za míchání se po částech smíchá s 11,2 g trifenylfosfinu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc.
Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vyjme do 100 ml etheru, vysráěený trifenyloxid se odsaje a filtrát se etherickou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na hodnotu pH 2. Vysrášený hydrochlorid se odsaje, promyje se etherem a digeruje se postupně s toluenem a s horkým isopropanolem. Izoluje se β
4, 7 g hydrochloridu o teplotě tání 253 aě 256 C (za rozkladu)
2. Příprava 5-aminomethyl-2-kyanopyrimidinu
a) 2-Thiomethyl-5-hydroxykarbonylpyrimidin
Rozpustí se 1 ekv. 2-thiomethyl-5-hydroxykarbonylpyrimidinu v dioxanu a po přidání 2 ekv. 2N roztoku hydroxidu lithného se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethanolu. Po přidání stechiometrického • · · · ···· · · ·· · ·
- 104 množství etherické kyseliny chlorovodíkové se roztok opět zahustí k suchu. Azeotropickým vysušením toluenem se odstranění ještě obsažená voda.
bl 2-Thiomethyl-5-hydroxymethylpyrimidin
Podle odstavce 2a) popsal A.I.Meyers a kol. 530) redukuje na alkohol. = 156.
získaná kyselina se způsobem, který (Org. Synth. Col1. svazek VII, str. Výtěžek je 40 % teorie. FAB-MS (M+)
c) 2-Thiomethyl-5-aminomethylpyrimidin
Získaný alkohol se převádí shora amin a izoluje se ve formě hydrochloridu orie. FAB-MS (M+) = 155.
popsaným způsobem na Výtěžek je 30 % ted) ( N-Boc)-5-Aminomethyl-2-ťhiomethylpyrimidin
5-Aminomethyl-2-thiomethylpyrimidinhydrochlorid se chrání o sobě známým způsobem zavedením Boc skupiny (A. Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 2. vydání, Springer Verlag Heidelberg, 1994). Výtěžek je 73 % teorie. FAB-MS (M+) =
255.
e) N-Boe-5-Aminomethyl-2-methylsulfonylpyrimidin
Předloží se 1 ekv. N-Boc-5-aminomethy 1-2-thiomethylpyri e midinu v kyselině octové při teplotě 70 až 80 C. Pomalu se přikape 2,5 ekv. peroxidu vodíku (50%). Po dokonalém zreagování eduktu se reakční směs zahustí na třetinu svého objemu a vlije se do vody. Vysráěená pevná látka se odfiltruje a suší se v exsikátoru s oxidem fosforečným. Výtěžek je 37 % teorie. FAB-MS (M+) = 283.
• · · · · ·
- 105 f) N-Boc-5-Aminomethyl-2-kyanopyrimidin
Rozpustí se 1 ekv. N-Boc-5-aminomethyl-2-methylsulfonylpyrimidinu v DMF v aparatuře se zpětným chladičem. Po přidání 2 ekv. kyanidu draselného a katalytického množství 18 Krone-6 se reakční směs míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 60 C. Suspenze se zahustí a vliie se do 200 ml vody. Vysrážená pevná látka se odsaje a rozpustí se v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. vysuší se a odpaří se na rotační odparce. Surový N-Boc-5-aminomethyl-2kyanopyrimidin se bez dalšího čištění používá v následující reakci. Výtěžek je 46 % teorie.
g) 5-Aminomethyl-2-kyanopyrimidinhydrochlorid
Předloží se 1 ekv. N-Boc-5-aminomethyl-2-kyanopyrimidinu v dioxanu při teplotě místnosti a po přidání systému dioxan/ kyselina chlorovodíková ( 3M) se po dobu tří hodin míchá při teplotě místnosti. Po dokonalém zreagování eduktu (DC kontrola: eluční činidlo A) se reakční směs zahustí a vlije se do etheru. Vysrážená pevná látka se odsaje, znova se rozpustí v methanolu a vlije se do etheru. Po odsátí a vysušení produktu ve vysokém vakuu se získá 89 % teorie 5-aminomethyl-2-kyanopyrimidinhydrochlorid. FAB-MS (M+) = 134.
3. Příprava 4-aminomethyl-3-methoxybenzonitrilu
a) 3-Nitro-4-methylbenzonitri 1
Do jednoho litru dýmavé kyseliny dusičné se při teplotě -10 C v průběhu 90 minut přidá 399 g (2,56 mol) p-tolunitrilu. Jednu hodinu po přidání se směs vlije do 2,5 litrů systému voda/led, přičemž vypadne pevná látka. která se oddělí filtrační nučí a promyje se vodou do neutrální reakce. Výtěžek ·· • · · · > · · · · ·
- 106 produktu je 363 g (88 % teorie).
iH-NMR (DMS0-d6,/v ppm) 8:3 (d, 1H) , 7,8 (dd, 1H) , 7,5 (dd,
1H) , 2, 7 (s, 3H)
b) 3-Amino-4-methylbenzonitri 1
Suspenduje se 120 g 3-nitro-4-methylbenzonitri 1u v 1,2 lírech ethanolu a hydrogenuje se v přítomnosti 7 g Pd/C (10%) 50 litry vodíku při teplotě místnosti. Po oddělení katalyzátoru na Celitu se rozpouštědlo odstraní a získá se 95 g čistého produktu (97 % teorie).
1H-NMR (DMS0-d6,/fv ppm): 7,1 (dd, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,85 (dd
1H) , 5,35 (s, 2H, NH2) , 2,15 (s, 3H)
c) 3-Hydroxy-4-methylbenzonitri 1
Do 85 g (0,72 mol) 3-amino-4-methylbenzonitrilu v 1,8 o
litrech 6N kyseliny chlorovodíkové se při teplotě 0 až 5 C v průběhu 30 minut přikape roztok 49,2 g (0,72 mol) dusitanu sodného ve 217 ml vody. Míchá se po dobu dalších 30 minut při o
teplotě 0 až 5 Ca pak ještě jednu hodinu při teplotě varu. Po ochlazení roztoku se produkt může extrahovat ethylacetátem a z něho ve formě fenolátu ledovým 5N roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a produkt se extrahuje ethylacetátem. Získá se 41 g (43 % teorie) fenolu.
!H-NMR (DMSO-d6,Jv ppm) : 10, 3 (s, OH) , 7,25 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 2,20 (s, 3H) • ·
- 107 d) 3-Methoxy-4-methylbenzonitri 1
Přikape se 10 g (0,11 mol) 3-hydroxy-4-methylbenzonitri 1u. rozpuštěného ve 30 ml DMF. do suspenze 0,11 mol hydridu sodného a 30 ml DMF a míchá se tak dlouho, aě se jíš nepozoruje ěádný vývin vodíku. Pak se přikape 10,6 ml (0,17 mol) methyljodidu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Roztok se vlije do ledové voda a produkt se extrahuje systémem ether/ethy1acetát 7:1. Po odstranění rozpouštědla začne produkt pomalu krystalovat. Získá se 14,8 g (89 % teorie) produktu .
iH-NMR (DMSO-d6,</v ppm): 7,2 (m, 2H), 7.02 (s, 1H) , 3,85 (s,
3H) , 2,25 (s, 3H)
e) 4-Brommethyl-3-methoxybenzonitri 1
Rozpustí se 14,7 g (0,1 mol) 3-methoxy-4-methylbenzonitri lu ve 210 ml 1,2-dichlorethanu a po částech se brómuje v průběhu jedné hodiny 19,1 g (0,11 mol) NBS v přítomnosti katalyO tického množství AIBN při teplotě 82 C a po ukončeném přidávání se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě 82 C. Po přidání n-heptanu se vypadlý sukcinimid oddělí a rozpouštědlo se odstraňí. Produkt obsahuje vedle menšího množství eduktu ještě stopy odpovídajícího benzalbromidu.
1H-NMR (DMSO-d6,Zv ppm): 7,6 (dd, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,4 (dd,
1H) , 4,68 (s, 2H) , 3,96 (s,3H) f ) 4-Ftalimidometbyl-3-metboxybenzonitri 1
Rozpustí se 24,4 g (108 mol) 4-brommethyl-3-methoxybenzo« · • « · · · · • · • » · · 1 • · 4 ·· ··
- 108 nitrilu ve 125 ml DMF a míchá se se 20.0 g kaliumftalimidu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a pak ještě po dobu jedné β
hodiny při teplotě 50 C. Směs se vlije do vody, přičemž produkt vypadne v podobě pevné látky. Získá se 21,5 g (68 % teorie) produktu.
1H-NMR (DMS0-d6,/v ppm): 7,9 (m,4H), 7,5 (d, 1H) , 7,35-7,25 (m,
2H) , 7,78 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H)
g) 4-Am i nomethyl-3-methoxybenzoni tr i 1
Do 21,2 g (73 mmol) 4-ftalimidomethyl-3-methoxybenzonitrilu, rozpuštěného ve 290 ml THF, se přidá 10,6 ml hydrazinhydrátu a míchá se po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Přikape se 180 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a po 1,5 hodinách se rozpouštědlo dokonale odstraní. Zbytek se vyjme do MTBE, extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou, hodnota pH se nastaví na 9 až 10 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se DCM. Získá se 8,0 g produktu (68 % teorie).
1H-NMR (DMS0-d6,^v ppm): 7,55 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) , 3,85 (S, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 2,5-1,6 (NH2)
4. Příprava 4-aminomethy1 -3-ethoxybenzonitri 1u
a) 3-Ethoxy-4-methy1benzonitri 1
Deprotonuje se 10 g (75 mmol) 4-methyl-3-hydroxybenzonitrilu s 1 ekv. hydridu sodného ve 100 ml DMF a následně se ethyluje 112 mmol jodethanu na kyslíku, Získá se 8,8 g produk tu.
1H-NMR (DMSO-d6,Jv ppm): 7,4-7,25 (3H), 4,10 (q, 2H) , 2,22 (s, 3H), 1,35 (t, 3H) ·* ···· • ·· ·· ·· • » · · · 9 • · · e «· • ·· «··· · • · · · · · ·» ·* ··
- 109 b) 4-BrommethyI-3-ethoxybenzonitri 1
Připravuje se způsobem podle přípravy 3e) s NBS.
1H-NMR (DWS0-d6,/L ppm): 7,59 ( 1H) , 7,5 ( 1H) , 7,40 (1H),
4,65 (s, 2H) , 4,20 (q, 2H) , 1,35 (t, 3H)
c) 4-Aminomethy1-3-ethoxybenzoni trilbydrochlori d
Příprava se provádí přes stupeň odpovídajícího ftalimidu podle přípravy 3f) a hydrochlorid se získá štěpením s hydrazinem a zpracováním kyselinou chlorovodíkovou obdobně jako podle přípravy 3g). Z 10 g eduktu (a) se získá 5,1 g produktu.
1H-NMR (DMS0-d6,/v ppm): 8,5 (široký signál, NH3+1, 7,65-7,45 (3H), 4,18 (q, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 1,38 (t, 3H) .
5. Příprava 4-aminomethy1-3-benzy1oxybenzonitrilu
a) 3-Benzy1oxy-4-hydroxymethylbenzon i tri 1
0-Benzyluje se 33,1 g 4-formy1-3-hydroxybenzonitri 1u (Liebigs Ann. Cbem., str. 1826, 1982) vědy 1 ekv. benzylbromidu a uhličitanu draselného a po zpracování natriumborhydridem ve 100 ml systému methanol/tetrahydrofuran 2=3 se redukuje na alkohol při teplotě -10 až O C. Získá se 22,4 g. Produkt se může překrystalovát ze systému DCM/petrolether.
1H-NMR (DMSO-d6, /v ppm): 7,48 ( 1H) , 7,4-7,3 ( 5H) , 7,20 í 1H) ,
7,08 (1H), 5,05 (s, 2H) , 4,75 (s,2H), 2,85 ( 1H, OH)
b) 3-Benzyloxy-4-brommethylbenzoni tri 1
Substituuje se 4,3 g (18 mmol) alkoholu podle odstavce a) ve 40 ml THF, 7,9 g (24 mmol) tetrabrommethanu a 6, 3 g (24 mmol) * · ··
- 110 PPh3, který se přidává po částech v průběhu 30 minut. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Produkt se čistí sloupcovou chromatografi i (jakožto elučního činidla se používá systému terč.-butylmethylether/petrolether 2:1). Získají se 4 g produktu.
1H-NMR (DMSO-d6, /v ppm) : 7,70-7,24 (8H), 5,3 ( s, 2H) , 4,7 (s, 2H)
c) 4-Am i nomethyl-3-benzy1oxybenzoni tri 1
Se připravuje přes stupeň odpovídajícího ftalimidu obdobně jako podle přípravy 3f). Štěpení hydrazinem se provádí obdobně jako podle přípravy 3g). Z nejdříve vznikajícího hydrochloridu se při hodnotě pH 9 až 10 generuje volný amin a extrahuje se z vodného roztoku etherem.
!H-NMR (DMSO-d6, v ppm): 7,65-7,25 (8H), 5,20 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), přibližně 3,0 (široký signál, NHg)
6. Příprava 4-aminomethy1-3-jodbenzonitri 1u
a) 3-Jod-4-methylbenzonitri 1
Sandmeyerovou reakcí se nechává reagovat 25,3 g (0,15 mol) 3-ami no-4-methy1benzonitri 1hydrochloridu (příprava 3b) za získání 22,1 g produktu.
1H-NMR (DMSO-d6, v ppm): 8,30 (1H), 7,78 (1H), 7,50 (1H), 2,45 (3H)
b) 4-Brommethy1 -3-jodbenzoni tri 1
Připravuje se podobně jako podle přípravy 3e) s NBS.
-1111H-NMR (DMSO-d6, v ppm); 8,38 ( 1H) , 7,89 ( 1H) , 7,77 (1H), 4,78 ( 2H)
c) 4-Am i nomethyl-3-jodbenzon i tr i 1hydrochlori d
Pomalu se přikapává 12,1 g (37,6 mmol) 4-brommethyl-3jodbenzoni tri 1u ve 200 ml systému methanol/tetrahydrofuran 1:1 do 200 ml systému koncentrovaný roztok amoniaku/methanol (nasyceno amoniakem) 1=1, přičemž se zároveň zavádí amoniak. Tepa lota se udržuje 50 C. Po čtyřech hodinách se rozpouštědlo odstraní, produkt se vyjme do DCM, vysuší se a etherickou kyselinou chlorovodíkovou se vysráží. Získá se 8,6 g 4-aminomethy1 -3-j odbenzon i tr i 1hydrochlor i du.
1H-NMR ( DMSO-d6 , $\r ppm) : 8,8 ( široký signál , NH3 + ) , 8,43 ( 1H) ,
7,98 (1H), 7,70 (1H), 4,13 (2H)
7. Příprava 4-aminomethyl-2-methoxybenzoni trilu
a) 2-Methoxy-4-methylbenzonitri 1
Methyluje se 10,7 g (78,6 mmol) 4-methylsalicyla1dehydu (J.S.C. Perkin I, str. 1862, 1980) 5,8 ml methyljodidu v přítomnosti 13 g uhličitanu draselného ve 40 ml DMF při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody a produkt (11,5 g) se extrahuje etherem. Ořevedení aldehydu na nitril se provádí podobně jako podle předpisu Synthesis 1978, 11.
*H-NMR (DMS0-d6,dív ppm): 7,6 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,90 (d,
1H) , 3,90 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H)
b) 4-Brommethyl-2-methoxybenzoni tri 1
Brómuje se 4,6 g (31,3 mmol) 4-methyl-2-methoxybenzonit• Λ « · • ·
- 112 rilu 34,7 mmol N-bromsukcinimidu v přítomnosti katalytického množství azobisisobutyronitri 1u v 60 ml 1,2-dichlorethanu pod zpětným chladičem. Získá se 2,5 σ produktu.
1H-NMR (DMS0-d1 * * * * 6,Jv ppm): 7,75 (d, 1H), 7,35 (s, široké, 1H),
7,15 (d. široké, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H)
c) 4-Am i nomethy1 - 2-methoxybenzoni tr i 1
Předloží se 2,5 σ bromidu podle odstavce b) v 10 ml methanolu a v průběhu přikapávání 38 ml systému koncentrovaný amoniak/methanol 1:1 se zavádí amoniak. Po dvou hodinách se rozpouštědlo odstraní, produkt se vyjme do DCM, promyje se vodou a organická fáze se vysuší síranem sodným. Produkt se vysráží v podobě hydrochloridu etherickou kyselinou chlorovod í kovou.
1H-NMR (DMS0-d6,/v ppm): 8,6 (široký signál, NH3 +), 7,79 <1H), 7,55 (1H), 7,20 ( 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,93 ís, 3H)
8. Příprava 4-aminomethy1 -2-benzyloxybenzonitri 1u
a) 2-Benzy1oxy-4-hydroxymethylbenzoni tri 1
Do 5.5 g (37,4 mmol) 2-methoxy-4-methylbenzonitrilu (příklad 7a) ve 100 ml DCM, se přikape při teplotě 0 C 41 ml (41 mmol) 1-molárního roztoku bromidu bořitého v DCM, míchá se o
po dobu jedné hodiny při teplotě 0 Ca další dva dny při teplotě místnosti. Směs se vlije do 10% roztoku amoniaku a 2-hydroxy-4-methylbenzoni tri 1 se extrahuje DCM. Formylová skupina se z methylové skupiny generuje způsobem podle Liebigs Ann. Chem., str. 1836, 1982 a nechává se reagovat podobně jako podle příkladu 5a) 4-formyl-2-hydroxybenzonitri 1 za získání 2,1 g
2-benzyloxy-4-hydroxymethylbenzon i tr í1u.
··
- 113 b) 4-Aminometbyl-2-benzyloxybenzoni tri 1
Nechává se reagovat 2,1 g (8,8 mmol) benzylalkoholu podle odstavce a) podobně jako podle přípravy 5b) s tetrabrommethanem a PPh3 za získání 1,2 g 2-benzyloxybenzonitri 1u. Příprava benzylaminu se provádí podobně jako podle přípravy 3f) a 3g) přes stupeň ftalimidu za získání 4-aminomethyl-2-benzyloxybenzon i tr i 1u.
9. Příprava 4-aminometby1 - 2-chlorbenzoni tri 1 u
Diazotuje se 11,75 g (77.2 mmol) 4-metbyl-2-nitroani 1 i nu Sandmeyerovou reakcí o sobě známým způsobem a reakcí s kyanidem sodným a síranem měďnatým se získá 9, 6 g surového 4-methyl-2-n i trobenzon i tr i 1u.
1H-NMR (DMSO-ď5.. v ppm): 8,25 (1H), 8,05 (1H), 7,80 (1H), 2,50 (3H)
Nitroskupina se hydrogenuje podobně jako podle příkladu 3b) a získaný 2-amino-4-methylbenzonitri 1 se převádí opětnou Sandmeyerovou reakcí na 1-chlor-4-methylbenzonitri 1. Následné reakce za získání 4-brommethyl-2-chlorbenzoni trilu, 2-chlor-4ftalimidomethylbenzoni tri 1u a konečně 4-aminometbyl-2-cblorbenzonitrilu se provádí podobně jako podle přípravy 3e), 3f) a
3g) .
10. Příprava 6-karboxamido-3-pikoly1amindihydrochloridu
Suspenduje se 67 g (0,46 mol) amidu 5-kyanpyri din-2-karboxylové kyseliny (Chem. Ber. 117, str. 1259, 1984) v jednom litru vodného methanolu (1/1) a 84,7 ml (1,9 ekv.) koncentrované kyseliny chlorovodíkové, smíchá se se 21,4 g 10% Pd/C a po dobu pěti hodin se hydrogenuje při teplotě místnosti v hou·· 9 9 » · · • · · ·
- 114 pané nádobě. V průběhu hydrogenace se produkt rozpustí (barva katalyzátoru přesmykne z šedé na černou). Podle DC (eluční činidlo systém methylenchlorid/methanol 9/4, nasyceno amoniakem) je dokazatelná již jen kyselina výchozí látky.
Po odsátí katalyzátoru a promytí vodou se filtrát destiluje ve vakuu nakonec za přísady toluenu a ethanolu.
Vlhký zbytek se v přibližně 400 ml methanolu krátce udržuje na teplotě zpětného toku, po ochlazení a přibližně 30 minutovém míchání v ledové lázni se produkt odsaje a promyje se methyl - terč . -butyl etherem . Izoluje se 78 g (76,5 % teorie) dihydrochloridu v podobě bílých krystalů o teplotě tání vyšší než 260 ’C.
Příklad 1
3-Feny1 - ( D)- 1aktylprolin-(p-am i di no)benzylam i dačetát
a) 3-Feny1 - ( D)-1aktylproli n-(p-kyano)benzylam i d
Rozpustí se 5,5 g Í2O,4 mmol) O-tetrahydropyranyl-3-fenyl-(D)-mléčné kyseliny (světový patentový spis číslo WO 93/ 18060) ve 30 ml DMF a postupně se přidá 5,4 g (20,4 mmol) N(p-kyanobenzyl)prolinamidu, 3,3 g (20,4 mmol) N-hydroxybenzo-, triazolu, 3,0 g DIPEA a 4,33 g (20,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po odsátí vypadlé močoviny se rozpouštědlo ve velké míře odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Po promytí vodou, roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vysušení síranem sodným se ethylacetát oddestiluje, zbylý olejovítý zbytek se rozpustí v methanolu a p-toluensulfonovou kyselinou se hodnota pH nastaví na 2. Roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Metha• · · · · · • · ·
- 115 nol se oddestiluje, zbytek se vyjme do ethylacetátu. promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhliči tanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií fjakožto elučního činidla se používá systému methylenchlorid/aceton/met hanol 45/5/2). Získá se 2,5 g bílých krystalu, které mají po překrystalování ze systému ether/hexan teplotu tání 108 až 110 o
c.
b) 3-Fenyl-(D)- 1 akty1pro1 i n-(p-am i di no)benzy1am i dačetát
Rozpustí se 2,0 g 3-fenyl-(D)-laktylprolin-(p-kyano)benzylamidu a 3 ml triethylaminu ve 30 ml pyridinu, nasytí se při e
teplotě 0 C sirovodíkem a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Podle DC kontroly feluční činidlo systém methylenchlorid/methanol 9/1) je reakce za získání thioafflidu dokonalá. Za účelem izolace se pyridin ve vakuu ve velké míře oddestiluje, zbytek se vyjme do 250 ml ethylacetátu a promyje se roztokem chloridu sodného, 5% kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného. Vysuší se, rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se získá 2,3 g amorfního thioamidu.
Thioamid se rozpustí ve 40 ml acetonu a při teplotě místnosti se po přísadě 4 ml methyljodidu nechá v klidu šest hodin. Po odstranění rozpouštědla se amorfní zbytek vymíchá se suchým etherem a následně se usuší. Methylesterhydrojodid Smethylthioimidkyseliny se rozpustí v 50 ml ethanolu, smíchá se s 15 ml 10% roztoku amoniumacetátu a tři hodiny se zahříváním o
udržuje na teplotě 60 C. K izolaci se rozpouštědlo odstraní, zbytek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu, nerozpuštěné podíly se odfiltrují a následně se methylenchlorid oddestiluje. Digerováním se směsí ethylacetátu a diethy1 etheru se rozpuštěné nečistoty oddělí. Zbylá směsná jodidacetátová sul se rozpustí v systému aceton/voda Í3/2) a převede se za použití • · · ·
- 116 IRA- acetátového ionexu na čistý acetát a čist. í se sloupcovou chromatografií (jakožto elučního činidla se používá systému methylenchlorid/methanol/50% kyselina octová 40/10/1,5). Jednotné frakce se po odstranění elučního činidla suší vymrazováním. Získá se 1,1 g bílého prášku o teplotě tání 185 až 187 C. FAB-MS (M+): 394.
Příklad 2 ( D)-2-Cyklohexyl-2-bydroxyacetylprolin-(6-amidino)pikolylamid
a) (D)-2-Cyklobexyl-2-hydroxyacetylprolin- ( 6-kyano)pikolylamid
Do roztoku 4,4 g (13 mmol) O-tetrahydropyrany1 - ( D)-cyk1obexyl-2-bydroxyacetylprolinu (světový patentový spis číslo WO 93/18060) a 1,6 g N-methylmorfolinu ve 25 ml DMF se přikape při teplotě -15 C 2,25 g isobutylesteru chlormravenčí kyseliny. Po 10 minutách se přikape roztok 2,2 g (13 mmol) 2-kyano5-(aminomethyl)pyridinhydrochloridu (světový patentový spis číslo WO 95/35309) ve 20 ml DMF a 70 ml methylenchloridu a 3,5 g triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, přičemž teplota stoupne z -15 na 0 C.
Po přidání 150 ml vody se několikrát extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová fáze se promyje 5% roztokem hydrogen,uhličitanu sodného a 5% kyselinou citrónovou, vysuší se síranem sodným a ethylacetát se oddestiluje, čímž se získá olejovitý zbytek, který se rozpustí v methanolu, hodnota pH se ptoluensulfonovou kyselinou nastaví na 2 a nechá se v klidu po dobu šesti hodin při teplotě místnosti.
Po oddesti 1ování methanolu se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo « · • · • · · · • ·
- 117 se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (jakožto elučního činidla se používá systému methylenchlorid/ aceton/methanol 45/5/2). Získají se 3 g bílého amorfního prášku (62 % teorie). FAB-MS (M+H+):371.
b) ( D)- 2-Cyklohexy1 -2-hvdroxyacety1proli n-(6-am i d i no)-3-pikolylamidacetát
Podobně jako podle příkladu 1 se z 2,55 g (D)-2-cyklohexy1 -2-hydroxyacety1 pro1 i n-(6-kyano)-3-pí koly1am i du př i prav í O.- 99 g ( D) -2 -cykl ohexy 1 -2-hydroxyacetylprol in- ( 6-amidino-3-pi kolyl)amidhydroacetátu v podobě bílého amorfního prášku.
FAB-MS (M+H+): 388.
Příklad 3 ( D)- 2-Cyklohexy!-2-hydroxyacetylproli n-(p-am i d i no)benzylam i dacetát
a) ( D)-2-Cyklohexy1-2-hvdroxyacety 1proli n - ( p-kyano)benzy1am id
Rozpustí se 4,9 g (20,4 mmol) (D)-2-cyklohexyl-2-tetrahydropyranyloxyoctové kyseliny (světový patentový spis číslo WO 93/18060) ve 30 ml DMF a po sobě se přidá 5,4 g (20,4 mmol) N(p-kyanobenzy1)prolinamidu, 3,3 g (20,4 mmol) N-hydroxybenzor triazolu, 3,0 g DIPEA a 4,33 g (20,6 mmol) dicyklohexy1karbodiimidu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Po odsátí vypadlé močoviny se rozpouštědlo ve velké míře odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s 50 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Po promytí vodou, roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a vysušení síranem sodným se ethylaeetát oddestiluje, zbylý olejovítý zbytek se rozpustí v methanolu a p-toluensulfonovou kyselinou se hodnota pH nastaví na 2. Roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Mebha- 118 nol se oddestiluje, zbytek se vyjme do ethy1acetátu, promyje se vodou, 5% kyselinou cit.ronovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (jakoěto e1učniho činidla se používá systému methylenchlorid/aceton/met hano! 45/5/2). Získá se 2,5 g bílého amorfního prášku.
FAB-MS ÍM+H+): 370.
b) ( D)-2-Cyklohexy1 -2-hydroxyacety1proli n-(p-am i di no)benzylamí dače tát
Amidin se připraví způsobem podle příkladu lb). Po usušení vymražováním se acetát získá v podobě blílých krystalů o teplotě tání 216 aě 218 °C, FAB-MS (M+H+): 387.
Příklad 4 (D)-2-Cyklohexy1 -2-hydroxyacety1prol i n-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i dacetát
Připravuje se podobně jako podle příkladu 3 reakcí (D)-2cyklohexyl-2-tetrahydropyrany1oxyoctové kyseliny s N-(4-kyano2-methoxybenzyl)prolinamidem (světový patentový spis číslo WO 95/35309) v podobě bílého amorfního prášku, FAB-MS: 417 (M+H+)
Příklad 5
4-(Ami di no)benzylam i d (D)-2-cyk1ohexyl-2-hydroxyacety1azeti d i n-2-karboxy1ové kyše1 i ny
a) Methylester (D)-2-cyklohexy1 -2-tetrahydropyrany1oxyacety1 azetidin-2-karboxy1ové kyseliny
Do roztoku 3,92 g (16,2 mmol) (D)-2-cyklohexyl-2-tetrahyd• ·
- 119 ropyranyloxyoctové kyseliny a 2,26 ml (16.2 mmol) triethylaminu ve 25 ml toluenu a ve 5 ml DMF se přikape za chlazení ledem 2,0 ml (16,2 mmol) pjvaloylchloridu, míchá se po dobu 30 minut a přikape se směs 2, 5 g (16,2 mmol) methylesterhydrochloridu azetidin-2-karboxy1ové kyseliny a 2,26 ml (16 mmol) triethylaminu ve 25 ml DMF. Míchá se přes noc, přičemž teplota stoupne na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se několikrát toluenem. Po promytí spojených toluenových fází 5% roztokem hydrogensiránu draselného, 10% roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbylý lehce žlutý olej se zmýdelní bez dalšího čištění.
b) (D)-2-cyklohexyl-2-tetrahydropyrany1oxyacety1azet i d i n- 2karhoxylová kysel i na
Methylester (D)-2-cyklohexyl-2-tetrahydropyrany!oxyacetylazetidin-2-karboxylové kyseliny (ze stupně a) se rozpustí v 50 ml THF, smísí se s roztokem 5 g hydroxidu 1 ithného v 50 ml vody a míchá se přes noc při teplotě místnosti . Po oddesti 1 ován i THF se vodná fáze okyselí roztokem hydrogensiránu draselného a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojená ethy1acetátová fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 4,1 g (78 % teorie) bílých krystalu. FAB-MS (M+H+): 326.
c) (p-Kyano)benzylamid ( D)-2-cyklohexyl-2-hydroxyacetylazeti din-2-karboxylové kyseliny
Do suspenze 2,1 g (12,5 mmol) p-kyanobenzylaminhydrochloridu a 4,1 g (12,5 mmol) ve stupni b) izolované karboxylové kyseliny v 70 ml methylenchloridu se přikape při teplotě -5 β
C 8,12 g diisopropy1 ethylaminu a následně 11 ml (15 mmol) anhydridu propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Míchá se po dobu dvou hodin, přičemž se teplota nechá stoup• · • · · · • 9
4
- 120 e nout, na 20 C. Organická fáze se promyie vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 5% kyselinou citrónovou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu.
Zbylý olejovítý zbytek se rozpustí v methanolu a p-toluensul f onovou kyselinou se hodnota pH nastaví na 2. Roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu šesti hodin. Methanol se oddest, i 1 u j e , zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, 5Z kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpoušt.ědl o se oddesti luje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (jakožto elučního činidla se používá systému methy1enchlorid/aceton/met hanol 45/5/2). Získá se 3,7 g bílého amorfního prášku.
FAB-MS (M+H+): 357
d) p-(Amidi no)benzy1amidacetát (D)-2-cyklohexyl-2-hydroxyacetylazet i di n-2-karboxy1ové kyše1 i ny
Amidin se připraví způsobem podle příkladu lh). Po usušení vymražováním se acetát získá v podobě blílého amorfního prášku FAB-MS (M+H+): 374 .
Příklad 6 (D,L)-2-(l,2,3, 4-Tetrahydro-1 -naftyl) -2-hydroxyacety1proli n- .
(6-amidino)-3-pikol y1amid
a) Methylester ( 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftyl)glykolové kyseliny
Rozpustí se 4,12 g (20 mmol) (1,2,3,4-tetrahydro-1 - nafty 1)glykolové kyseliny (Chem. Ber. 117, str. 332 až 335, 1984) ve 30 ml suchého methanolu, přidají se 4 kapky koncentrované kyseliny sírové a zahříváním se udržuje po dobu tří hodin na teplotě zpětného toku. Methanol se oddest. i 1 uj e ve vakuu při • · • · · ·
- 121 teplotě místnosti, zbytek se vyime do methylenchloridu a promyje se do neutrální reakce roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za získání methyl esteru v podobě bezharveného oleje ve kvantitativním výtěžku.
b) O - tet.rahydropyranyl -(1,2,3,4- tetrahydro - 1 -naftyllgl ykol ová kyše1 i na
Methylester (1,2,3,4-tetrahydro- 1 - nafty1)glyko1ové kyseliny se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a za míchání se při kapou 2 ml (22 mmol) dihydropyranu a 0.3 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu. Nechá se stát přes noc, zředí se methylenchloridem, promyje se do neutrální reakce roztokem hydrogenuhl iči tanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje při teplot.ě místnosti.
Zbytek se rozpustí ve 40 ml methanolu, smíchá se se 20 ml IN roztoku hydroxidu 1 it.bného, nechá se stát. přes noc při teplotě místnost.i, načež se met.hanol ve velké míře oddestiluje. Lehce zakalený roztok se extrahuje ethylacetátem, za chlazení se 1M roztokem hydrogensíránu draselného hodnota pH nastaví na 3 a několikrát se extrahuje methy1enchloridem. Spojené methyl enchl or i dové extrakt, y se promyj í vodou, vysuší se síranem sodným a rozpoušt.ěd 1 o se při teplotě místnosti oddestilu.je. Olejovitý zbytek se přímo používá v následujícím stupni.
cl N-(6-Kyano-3-pjkolyl1proli nam i d
Do roztoku 32,5 g (0,15 mol) Boc-Pro-0H v 500 ml methylenchloridu se přidá 25,3 g (0,15 mol) 2-kyano-5-(aminomethyl)pyridinhydrochloridu (světový patentový spis číslo W0 95/ 35309). Přidáním 97 g (0,75 mol) diisopropylethylaminu při teplotě -5 C se získá čirý roztok, do kterého se přikape 150 • ·
- 122 ml 50% roztoku anhydridu propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu. Míchá se po dobu dvou hodin, přičemž teplota stoupne na a
C. Organická fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného a 5% kyselinou cit.ronovou. Vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 40 g ( 81 % teorie) bezbarvého oleje
Rozpustí se 36 g (0,11 mol) tohoto oleje ve 400 ml isopropanolu a při teplotě místnosti se přidá roztok 2 g kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml isopropanolu. Roztok se zahříváním udržuje po dobu pět hodin na teplotě 50 C, přičemž se vyloučí bílá sraženina, která se po vychl adnut. i odsaje a promyje se studeným isopropanolem a nakonec di isopropy1 etherem k odstranění kyseliny. Izoluje se 19,8 g hydrochioridu o teplotě tání 226 až 228 C (za rozkladu), DC (jakožto elučního činidla se používá systému methylenchlorid/methanol/50% kyselina octová
85/15/2).
d) ( D, T.) -2-(1,2,3, 4-Tetrahydro- 1 -naf tyl ) -2-hydroxyacetyl prolin-(6-amidi no)-3-pi koly 1 am i d
O-Tet.rahydropyranyl -(1,2,3, 4-tetrahydro- 1 -naftyl) gl ykol ová kyselina a H-(6-kyano-3-pikolyl)prol inainid se kopulují způsobem podle příkladu 3a) a způsobem podle příkladu lb se převádějí na amidin. Acetát se získá v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 436.
Příklad 7 (D,L)-2-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxyacetylprolin-(4-amidi no)benzy1am i d
Tato sloučenina se získá kopulací 0-tetrahydropyranyl(1,2,3,4-tetrahydro-1-naf tyl)prol i nam i dhydrochlor i du (světový • · • ·
••tt tt ·· ··
- 123 patentový spis číslo WO 95/35309), následným odštěpením chránící skupiny a reakcí s amidinem. Acetát má podobu bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 435.
Příklad 8 (D)-2-Cyklobexyl-2-acetoxyacety1prol in-(6-am i d i no)- 3-pi koly 1 am i d
a) (D)-2-Cyklobexyl-2-acetoxyacety1prolin-(6-amidino)-3-piko1 y 1 am i d
Rozpustí se 3,7 g (10 mmol) (D)-2-cyklohexyl-2-hydroxyacety1prolin-(6-kyano)-3-pikoly1amidu (připraveného způsobem podle příkladu la), 1,5 g (15 mmol) triethylaminu a 30 mg DMAP ve 30 ml methylenchloridu a za chlazení se přidá 1,1 g (11 mmol) acetanhydridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc, promyje se vodou, kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek se bez čištění používá pro další reakci. FAB-MS (M+H+): 413.
b) Příprava amidinu
Amidin se připraví způsobem podle příkladu lb). Po usu? šení vymraěováním se acetát získá v podobě blílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 430.
Příklad 9 (D)-2-Cyklohexyl-2-acetoxyacetylprolin- ( 4-amidino)benzy1amid
Tato sloučenina se získá podobným způsobem jako podle příkladu 8 reakcí (D)-2-cyklohexyl-2-acetoxyacetylprolin-( 6• · · ·
- 124 kyano)benzy1amidu (stupeň 8a) s N-(4-kyanobenzyl)prolinamidhydrochloridem (světový patentový spis číslo WO 95/35309) a následnou amidací v podobě bílého amorfního acetátu.
FAB-MS (M+H+): 429
Příklad 10 ( D)-2-Cyk1ohexyl-2-hexanoy1oxyacety1 pro1 in-(4-amidino)benzylam i d
Tato sloučenina se získá podobným způsobem jako podle příkladu 8 reakcí ( D) - 2-cyk1ohexy1 - 2-hydroxyacetylprolin-(pkyano)benzy1amidu s chloridem hexanové kyseliny a následnou amidací v podobě bílého amorfního acetátu. FAB-MS (M+H+) 468.
Příklad 11
O-Hydroxykarbony1 methyl - ( D)- 2-cyk1ohexyl-2-hydroxyacety1proli n(6-amidino)- 3-pikoly1amid
a) Methylester O-terč. -butoxykarbony1methy1-(D)-2-cyk1ohexy1 - 2hydroxyoctové kyseliny
Do suspenze prosté minerálního oleje 480 mg hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji, 10 mmol) ve 20 ml DMF se přidá za míchání 1,7 g methylesteru (D)-2-cyk1ohexy1 -2hydroxyoctové kyseliny (světový patentový spis číslo W0 93/ 18060). Po ukončeném vývoji plynu se přikape roztok 1,95 g (10 mmol) terč. -buty1 esteru bromoctové kyseliny ve 2 ml DMF a míchá se přes noc.
Reakční produkt se vylije do vody, několikrát se extrahuje etherem, spojené etherové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a ether se oddestiluje. Zbylý olejový zbytek
- 125 se čistí sloupcovou chromatografií (jakožto elučního činidla se používá systému ether/n-hexan. 1/1). Výtěžek je 80 % teorie.
b) O-terč. -Butoxykarbonylmethyl -(D)-2-cyklohexyl-2-hydroxyoctová kyselina
Zrnýdelnění esteru IN roztokem hydroxidu lithného se provádí způsobem podle příkladu 6b. Surová kyselina se přímo používá pro další kopulací.
c) 0-terč. -Butoxykarbonylmethyl -(D)-2-cyklohexyl-2-bydroxyacety1proli n-(6-kyano) -3-pi koly1am i d
Podobně jako podle příkladu 2a se získaná kyselina kopuluje s N-(6-kyano-3-pikolyl)prolinamidhydrochloridem (stupeň 6c). Získá se bílý amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 485.
d) O-terč. -Butoxykarbonylmethyl -(D)-2-cyklohexyl-2-bydroxyacetylprolin-(6-amidino)-3-pikolylamidacetát
Amidin se připraví způsobem podle příkladu lb). Získá se blílý amorfní prásk. FAB-MS (M+H+): 502.
e) O-Hydroxykarbonylmethyl -(D)-2-cyklohexyl-2-bydroxyacety1 proli n-(6-am i d i no)-3-pi kolylam i d
Podle odstavce d) získaný terč.-butylester se rozpustí ve trif1uoroctové kyselině a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Trif1uoroctová kyselina se ve vakuu při teplotě 20
B
C za přísady toluenu oddestiluje, zbytek se zpracuje etherem, přičemž se vytvoří bílý krystlický prášek. Produkt se převádí chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla použito systému methanol/koncentrovaný amoniak 50/2) na volný betain, který se po odstranění elučního činidla suší vymražováním.
• · • · • · · ·
• · · • 9 99 • · · · · • · · ·· ··
- 126 Získá se bílý, amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 446
Příklad 12
3- Cyk 1 ohexyl - f D j - 1 akt.y 1 pro 1 in - ( 6-amídi no) - 3 - p i kol y1am i d
Tato sloučenina se získá reakcí O-tetrahydropyranyl-3cyklohexyl-(D)-m1éčné kyseliny (světový patentový spis číslo WO 93/18060) s N-(6-kyano-3-pikoly1)prolinamidem (příklad 6c) podobně jako je popsáno v příkladu 3a) a následným vytvořením amidinu způsobem podle příkladu lh). Získá se bílý, amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 402.
Příklad 13
3-Cyk 1 ohexyl - ( D) - lakt.yl prol i n - ( 4- am i d i no) benzyl am i dače tát
a) 3-Cyk1ohexyl-(D)-laktylproli n-(4-kyano)benzylam i d
Do roztoku 3,3 g (13 mmol) O-tetrahydropyranyl-3-cyklohexyl-(D)-mléčné kyseliny (světový patentový spis číslo WO 93/ 18060) a 1,6 g N-methylmorfoli nu ve 25 ml DMF se přikape 2,25 g isohutylesteru chlormravenčí kyseliny při teplotě -15 C. Po 10 minutách se přikape roztok 3,5 g (13 mmol) N-(4-kyanobenzyl)prolinamidhydrochloridu ve 20 ml DMF a 70 ml methy 1 enchl o,ridu a 3,5 g triethylaminu. Míchá se po dobu jedné hodiny, přičemž teplota z -20 C stoupne na O Ca vlije se do 100 ml vody. Další zpracování je podobné jako podle příkladu la. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Izoluje se 2,7 g bílého prášku, který má po překrystalování ze systému ether/hexan teplotu tání 122 C.
b)
Amidin se připraví způsobem podle příkladu lb). Acetát • * · · · · • · ·
- 127 má teplotu tání 136 až 140 C; FAB-MS (M+H+): 401.
Příklad 14
3-Cyklohexyl- ( D)- 1 akty1prol i n - (2-methoxy-4-am i di no)benzylam i d
Podobně jako podle příkladu 1 se 0-tetrabydropyranyl-3cyklohexyl-(D)- Iaktylprol in nechává reagovat se 4-aminomethy1 3-methoxybenzonitri 1em (světový patentový spis číslo WO 95/ 35309) a následně se převádí na amidin. Acetát, se získá sušením vymražováním jako bílý amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 431.
Příklad 15
3; 3-D i fenyl- ( D, L)- 1 akty1prol in-(6-amidino)-3-pi koly1am i d
Podobně jako podle příkladu 1 se O-tetrahydropyranyl-3cyklohexyl-(D)-laktylprolin nechává reagovat se (2-kyano-5-aminomethyl)pyridinhydrochloridem (světový patentový spis číslo WO 95/35309) a následně se převádí na amidin. Acetát se získá jako bílý amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 472.
Příklad 16
3,3-Difenyl-(D,L)- 1aktylproli n-(6-am i di no)benzylam i dačetát
Podobně jako podle příkladu 1 se 0-tetrahydropyranyl- 3cyklohexyl-(D)- 1aktylprolin nechává reagovat s p-kyanobenzy1 aminem a následně se převádí na amidin. Diastereomerní acetátová směs má teplotu tání 99 až 106 C. FAB-MS (M+H+): 471.
Příklad 17 (D)-Cyklohexylalany1prolin-(6-amidino)-3-pikolylamid • · ·« « · • ·<· • · » · · · • « · • · · · · » · • · · ♦ ·· ·» »·
- 128 a) Boc-(D)-Cha-Pro-OH
Suspenduje se 30,7 g (0,113 mol) Boc-( D)-Cha-Pro-OH a
18.7 g (0,113 mol) H-Pro-OCH3-HCl ve 300 ml methylenchloridu a uvede se do roztoku při kapáváním 58,3 g (0,45 mol) diisopropylethylami nu Po ochlazení na teplotu -15 C se přikape 113 ml (0,147 mol) anhydridu propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu) a jednu hodinu se míchá při teplotě místnosti
Po přidání 200 ml vody se organická fáze oddělí a promyje se vodným roztokem uhličitanu draselného, 0.5N kyselinou chlorovodíkovou a 5% roztokem hydrogenuhl i či tanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje, olej ovitý zbytek (42 g) se rozpust, i ve 400 ml ethanolu, smísí se se 120 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti.
Po oddesti 1 ování alkoholu se vodná fáze zředí vodou a několikrát se extrahuje methyl - terčbutyletherem. Vodná fáze se okyselí roztokem hydrogensíránu draselného a 3 x se extrahuje methylenchloridem. Po vysušení a po oddesti 1 ování methylenchloridu se olejovitý zbytek překrystaluje ze systému diisopropylether/n-hexan (1/3). Izoluje se 29 g bílých krystalu.
b) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-CN)piko
Suspenduje se 27,6 g (0,075 mol) Boc-(D)-Cha-Pro-OH a
12.7 g (0,075 mol) 6-kyano-3-pikoly1aminhydrochloridu ve 300 ml methylenchloridu a přidá se 47 g (0,364 mol) diisopropylethylaminu. Přikape se 60 ml anhydridu propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu) při teplotě -10 C, jednu hodinu se domíchává při teplotě místnosti, přidá se 200 ml vody a methylenchloridová fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 0,lN roztokem hydroxidu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se
I ΦΦ • φ φ « φφ φφ φφφφ
Φ·ΦΦ φφ > · I
I Φ Φ ι φφ φφ φφφφ « φ ο « φφ φφ
- 129 oddestiluje. Zbytek se vyjme do 100 rychle začne krystalizace, která se n-hexanu. Po odsátí a vysušení se izoluje 32,4 g (89 % teorie) bílých krvstalů.
ml ethylacetátu, přičemž podpoří přidáním 150 ml
c) Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)piko
Suspenduje se 1,15 g (16,5 mmol) hydroxy1aminhydrochl oridu v 5 ml ethanolu, smísí se s 1,2 g 25% roztoku amoniaku a míchá se po dobu 10 minut,. Po přidání 45 ml ethanolu se vypadlá sůl odsaje a do roztoku se přidá 3,18 g (6,6 mmol) Boc-(D)Cha-Pro-NH-3-( 6-CN)piko. Po krátké době se oddělí hydroxyami dinová sloučenina, která se po 30 minutách odsaje a promyje se malým množstvím studené vody a ethanolu. Ethanolem vlhký zbytek se rozpustí ve 40 ml ethanolu a v 8 ml kyseliny octové, smísí se se 250 mg 10% Pd/C a hydrogenuje se při teplotě přic bližně 50 C. Po pěti hodinách není podle DC (jakožto elučního činidla se používá systému methy1enchlorid/methanol/50% kyselina octová, 20/5/1) dokazatelná žádná výchozí látka.
Po odsátí krystalů přes vrstvu celitu se rozouštědlo oddestiluje, přičemž se ke konci přidá toluen. Po přidání 50 ml acetonu vykrystaluje amidinacetát a odfiltruje se. Získají se bílé krystaly. FAB-MS (M+H+): 501
d) H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)piko
Ze sloučeniny, získané podle odstavce c), se o sobě známým způsobem odštěpí chránící skupina. Dihydrochlorid: bílé krystaly. FAB-MS (M+H+): 401
Příklad 18 (6-Am idino)-3-pikolylamid ( D) -cyklohexylglycylazet i di n-2-kar·« ·· • · · • ♦ ·· • · · • · · »4·· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · * • · ·· ··· · · • · · ·· ··
- 130 boxy1ové kyseliny
Shora popsaným způsobem se kopuluje Boc-(Dl-cyk1ohexy1 glycin s methylesterhydrochloridem azetidin-2-karboxy1ové kyseliny. zmýdelní se hydroxidem 1 ithným na volnou dipeptidovou kyselinu a opět se kopuluje s 6-kyano-3-pikoly1aminhydroch1 oridem. Adice hydroxy1aminu na kyanoskupinu. katalytická hydrogenace N-hydroxyamidi nu v přítomnost, i Raneyova niklu popřípadě Pd/C v dioxanu (kyselina chlorovodíková popřípadě systém kyselina octová/methylenchloridl vedou k (6-amidino)-3-pikolyl amidu ( Dl -cykl ohexyl gl ycylazetidin-2-karboxylové kyseliny. Dihydrochlorid se získá v podobě bílého prášku. FAB-MS (M+H+l 373
Příklad 19 (6-Am i d i no)-3-pikolylam i d (Dl -Cyklohexy1glycy1pi peri di n-2-karboxy1ové kyseliny
Z Boc-(Dl-cyklohexy1glyci nu a z methylesterhydrochloridu (LI-piperidin-2-karboxylové kyseliny se získá ěádaná sloučenina shora popsaným způsobem. Acetát: bílý amorfní prášek.
FAB-MS (M+H+l: 401
Př í klad 20
H-(Dl -(O-terč. -Butyl1serylproli n-(6-am i d i nol-3-pi koly1am i d
Podobně jako podle příkladu 17 se Z-Ser(tBul-OH kopuluje s H-Pro-OCHs.HC1 za získání dipeptidu Z-ser(t(Bul-Pro-0CH3, esterová skupina se hydrolyzuje. kopuluje se s 6-kyano-3-pikolylamindihydrochloridem za získání Z-ser(t(Bul-Pro-NH-3-( 6-CN1 piko a kyanoskupina se přes hydroxyamidinový stupeň převádí na amidin. Při této hydrogenaci se současně také odštěpuje Z-chránící skupina.
• · • · · ·
- 131 Z-( D) - Ser( t - Bu) - Pro-NH-3-( 6-am) pi kodi hydrochl or i d se získá jako amorfní bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 391
Příklad 21 (D) -Cyklohexy1glycy1hydroxyprolin-(6-am idino)-3-pi koly1am i d
a)
Předloží se 2.5 g Fmoc-Hyp(tBu)-OH. O,9 g 3-aminomeLhyl-6cyanopyridindihydrochloridu a 4,7 ml DTPEA ve 20 ml DCM při teplotě O C. Přidá se 5 ml PPA (50% v ethyl acetát, u) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. V průběhu 18 hodin se reakční teplota nechá stoupniut na teplotu místnosti. Ke zpracování se reakční směs zředí 1OO ml ethylacetátu a organická fáze se extrahuje 5 x vodným roztokem hydrogensíránu sodného (20%), 5 x nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 x nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a ve vakuu se zahustí. Získá se 2,2 g surového produktu, který se bez čištění používá v následujícím stupni.
b)
Rozpustí se 2,2 g Fmoc-Hyp(tBu)-NH-3-( 6-CN)piko v 38,8 m) DMF a v 4,2 ml diethylaminu a nechá se stát po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu, surový produkt, H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)piko (1,3 g) se bez čištění používá v následujícím stupni.
c)
Předloží se 1,3 g H-Hyp(tBu)-NH-3-( 6-CN)piko ve 20 ml methylenchloridu spolu s 3,9 ml DIPEA a s 1 g Boc-( D)-Chg-OH
132 ·· ·* ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ···· • ··· · · · · ·«· • · · · · · ·· · · · · · ··· · · · · ··· při teplotě O C. Přidá se 4 ml PPA (50% v ethylacetátu) a reakční směs se míchá po dobu iedné hodiny při teplotě místnosti. V průběhu 18 hodin se reakční teplota nechá ohřát na teplotu místnosti. Ke zpracování se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu a organická fáze se extrahuje 5 x vodným roztokem hydrogensiránu sodného (20%), 5 x nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 1 x nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší a ve vakuu se zahustí. Získá se 2,4 g surového produktu. Boc-( D) -Chg-Hyp( t,Bu) - NH-3-( 6-CN) pi ko, který se bez čištění používá v následujícím stupni.
d)
Rozpustí se 2,4 g surového produktu ve 14 ml pyridinu a v 6,4 ml triethylaminu. Do roztoku se 18 hodin zavádí sirovodík. Roztok se nechá stát po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vnese do 1 litru 5% kyseliny citrónové a vypadlý produkt se odfiltruje. Vodná fáze se extrahuje 2 x methylenchloridem. Odfiltrovaný produkt se rozpustí v methylenchloridu a spojí se s organickou extrakční fází. Spojené fáze se extrahují 1 x 20% vodným roztokem hydrogensíránu sodného, 1 x 1N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se. organická fáze se zahustí ve vakuu. Zbytek, surový thioamid, se rozpustí ve 14 ml acetonu a po přidání 2,4 ml jodmethanu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí na rotační odparce. Zbytek se rozpustí v 5,5 ml bezvodého methanolu a po přidání 5,5 ml methanolického roztoku NH4OA0 se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se reakční směs zahustí ve vakuu, vyjme se do methylenchloridu a organická fáze se promyje vodou. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v malém množství methanolu a vysráží se diisopropyletherem. Vypadlý produkt se odfiltruje.
• · • ·
- 133 e)
K odstranění chránících skupin se produkt míschá v systému dioxan/kyše1 i na chlorovodíková po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, reakční směs zahustí ve vakuu, produkt se vyjme do vody a lyofilizuje se. Získá se 63 mg prtoduktu.
FAB-MS (M+H+): 460
Příklad 22
H- (D,L)-Cyk1ohepty1 a 1any1 pro 1 in-(6-amidíno) -3-pikolylamid
Podobně jako podle příkladu 17 se BOC- ( D,L)-Chea- OH ( př i pravený shora popsaným způsobem) kopuluje s H-Pro-0CH3.HC1 za získání di peptidu BOC-( D, 1.)-Chea-Pro-OCH3 , esterová skupina se hydrolyzuje. 6-kyano-3-pikoly1amindihydroch1orid se kopuluje za získání Roc - ( DI.) - Chea - Pro-NH-3-( 6 - CM) p i ko a kyanová skupina se převádí přes hydroxyamidi nový stupeň na amidin. Boc-Chránící skupina se odštěpí kyselinou chlorovodíkovou.
H-(D,L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)píkodihydrochlorid se získá v podobě bílého prášku. FAB-MS (M+H+): 415.
Příklad 23 (D)-(alfa-Methy1)cyklohexyla 1 anylprol i n-(6-am idi no)- 3-pikoly1 am i d
a) H-Pro-(6-Karboxyi mi do) -3-pikoly1ami d
Nechává se reagovat 28,8 g (133,8 mmol) Boc-Pro-OH ve 300 ml DCM pří teplotě -5 C se 100 ml diisopropy1ethy1ami nu a se 30 g (133,8 mmol) 6-karboxamido-3-pikolylamindihydrochloridu (příprava eduktu podle příkladu 10). V průběhu jedné hodiny se • · • · · · e · · · ··· ·· · · · · · ···· · · · · ··· * · ··· · · · ···· · • · · ···· ··· ···· ·· ·» ·· ·· ··
- 134 přikape 100 ml PPA (50% ethy1acetátový roztok) ve 100 ml DCM při teplotě -5 Ca míchá se po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje 0, 5 N roztokem hydroxidu sodného, roztokem hydrogensiránu draselného a nakonec vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a získá se 44,4 g Boc-Pro-(6-karboxami do)-3-pikolyl amidu.
Rozpustí se 30 g Boc-chráněné sloučeniny (86 mmol) ve 370 ml isopropanolu, chránící skupina se odštěpí přidáním 430 mmol kyseliny chlorovodíkové (isopropanolická kyselina chloroβ vodíková) při teplotě 50 C. Získá se 28 g H-Pro-(6-karboxamido) -3-p i ko1y1am i dhydroch1or i du.
1H-NMR (DMS0-d6,/v ppm) 10,35 (m, 1H), 9,65 (t,lH), 8,70-8,55 (2H), 8,38 (1H), 8,20 ( 1H) , 8,10 ( 1H) , 7,88 ( 1H) , 4,50 (d,
2H), 4,30 (m,lH), 3,30-3,10 (2H), 2,37 (m,lH), 2,00-1,80 (3H)
b) (D)-(alfa-Methyl)cyk1ohexy1 a1anylproli n-(6-am i di no)-3-p i ko1ylam i d
Do roztoku 2,20 g (7,7 mmol) Boc-(D)-(alfa-methyl)-Cha-OH a 2,19 g (7,7 mmol) H-Pro-(6-karboxami do)-3-pikoly1amidhydroo chloridu v 60 ml DCM se přikape při teplotě -5 C 5,00 g di i sopropy1ethy1aminu a následně 6,7 ml (9,2 mmol) PPA 50% roztok v ethy1acetátu). Míchá se po dobu dvou hodin, přičemž teplota o O stoupne z -5 C na 20 C. Organická fáze se promyje 5% roztokem hydrogenuhliěi tanu sodného, 50% kyselinou citrónovou a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Získá se 2,98 g Boc-( D) - ( al fa-methyl)-Cha-Pro-(6-karboxami do)-3-pikolylamidu.
Nechává se reagovat 2,9 g (5,6 mmol) karboxamidoderi vátu v 50 ml DCM a 2,4 ml diisopropylethy1aminu při teplotě 0 C • to • · • · • · · ·
- 135 s 0,9 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny sa získání odpovídajícího nitrilu. Po dvou hodinách se rozpouštrědlo odstraní, přičemš se získá 2,7 g pevné látky. Tato pevná látka se míchá v 50 ml systému DCM/methanol 1 '· 1 při teplotě místnosti s 375 mg (5,4 mmol) hydroxy1aminhydrochloridu as 3, 7 ml diisoproβ pylethy1ami nu po dobu 5 hodin při teplotě 40 C. Rozpouštědlo se odstraní, hydroxylami novy derivát se vyjme do DCM, promyje se 10% roztokem hydrogensíránu sodného a vodou a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá 2,61 g pevné látky, která se hydrogenuje v 50 ml methanolu a v 1 molekviValentu kyseliny sírové v přítomnosti 200 mg Raneyova niklu až do přijetí teoreticky potřebného množství vodíku. Teplota se udržuje obecně 20 aš 40 C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce. Pdodukt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakošto elučního činidla se používá systému DCM/20 % methanolu/3,5 % kyseliny octové (50%)). Získá se 1,53 g Boc-(D)-(alfa-methyl)-Cha-Pro-( 6amidi no)- 3-pikoly1amidhydroacetátu. Čistota podle HPCL: 96,8%. FAB-MS (M+H+): 515 .
Boc-Chránící skupina se odštěpí v isopropano1ové kyselině chlorovodíkové (5 ekvivalentů kyseliny chlorovodíkové) při teplotě 50 C. Získá se 1,41 g H-(D)-(alfa-methyl)-Cha-Pro-(6amidino)-3-pikoly1amidhydrochloridu. FAB-MS (M+H+) 415
Příklad 24 (D,L)-(Tetrahydropyran-4-y1)glycylprolin - ( 6-amidino)-3-piko1y1am i d
Podobně jako podle příkladu 23 se získá z 2,7 g (10,4 mmol) H-(D,L)-Thpg-OH a z 2,96 g (10,4 mmol) H-Pro-(6-karboxamido)-3-pikolylamidhydrochloridu 1,6 g Boc-(D,L)-Thpg-Pro-(6amidino)-3-pikolylamidhydrochloridu (čistota podle HPCL: 95%).
- 136 FAB-MS (M+H+): 489. Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 1,33 g H-(D,L)-Thpg-Pro-(6-amidi no) -3-pi koly1amidhydrochloridu FAB-MS (M+H+): 389.
Příklad 25 (D,L)-2-Norbornylglycylproli n-(6-am idino)-3-pikolylamid
Podobně jako podle příkladu 17 se kopuluje Boc-(D.L)-(2norbornyl)-Gly-OH (připravený jak shora popsáno) s H-Pro-OCHs. HCl za získání dipeptidu Boc-(D,L)-(2-norbornyl)-Gly-Pro-OCH3, esterová skupina se hydrolyzuje, kopuluje se se 6-kyano-3-pikoly1amindihydrochloridem za získání Boc-(D,L)-(2-norbornyl)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)piko a kyanoskupina se přes hydroxyamidi nový stupeň převádí na amidín. Boc-Chránící skupina se odštěpí kyselinou chlorovodíkovou za získání H-(D,L)-(2-norbornylΙΟΙ y-Pro-NH-3-(6-am)pikodihydrochloridu v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 399 .
Příklad 26 (D,L)-1 -Adamanty1glycylprolin-(6-am idino)-3-pi koly1am i d
Podobně jako podle příkladu 17 se kopuluje Boc-(D,L)-(1adamantyl)-Gl y-OH (připravený jak shora popsáno) s H-Pro-0CH3.. HCl za získání dipeptidu Boc-(D,L)-(1 -adamanty1)-Gly-Pro-OCH3, esterová skupina se hydrolyzuje, kopuluje se se 6-kyano-3-pikolylamindihydrochloridem za získání Boc-(D,L)-(1 -adamanty1)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)piko a kyanoskupina se přes hydroxyamidinový stupeň převádí na amidin. Boc-Chránící skupina se odštěpí kyselinou chlorovodíkovou za získání H-(D,L)-(1-adamantyl)-Gly Pro-NH-3-(6-am)pikodihydrochloridu v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 439.
• · · ·
- 137 Příklad 27 ( D, L) - 1 -Tetra 1 i ngl ycy 1 pro 1 in - ( 6-am i d i no) - 3- pikolyl am i d
Podobně jako podle příkladu 17 se kopuluje Boc-(D,L) -(1 tetra1 iny11 -G1y-OH (připravený jak shora popsáno) s H-Pro-0CH3 HC1 za získání dipeptidu Boc-(D,L)-(1 -tetralinyl)-G1y-Pro-OCH3 esterová skupina se hydrolyzuje, kopuluje se se 6-kyano-3-pikol y 1 am i ndi hydrochl or i dem za získání Boc-(D,L)-(1 -tetra1 iny1) G1 y-Pro-NH-3-(6-CN)piko a kyanoskupina se přes hydroxyamidinový stupeň převádí na amidin. Roc-Chránící skupina se odštěpí kyselinou chlorovodíkovou za získání H-(D,L)-(l-tetralinyl)G1y-Pro-NH-3-(6-am)pikodihydroch1oridu v podobě bílé pevné látky. FAB-MS (M+H+): 435.
Příklad 28 ( D, L) - ( Tri methyl si lyl ) al anyl prol i n- ( 6-amidino) -3-piko1y1amid
Podobně jako podle příkladu 23 se získá z 1,88 g (7,2 mmol) Boc-(D,L)-(trimethy1si 1yl)-Ala-OH a z 2,05 g (7,2 mmol) H-Pro-(6-karboxami do)- 3-pikoly1amidhydrochloridu 1,45 g Boc(D,L)-(tri methyl silyl)-Ala-Pro- ( 6 -am i d i no) - 3-pi koly1am i dhydroacetát v podobě 1:1 diastereomerní směsi (čistota podle HPCL: 96%). FAB-MS (M+H+): 491. Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 1,22 g H-(D,L)-(trimethylsilyl)-Ala-Pro-( 6-amidino)-3pikolylamiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 391.
Příklad 29 (D,L)-(3,4, 5-Tri methoxy)f enyla1anylproli n - ( 6-am i di no)-3-pi ko1y1am i d
Podobně jako podle příkladu 17 se připravuje z Boc-(D,L)-
(3,4,5-trimethoxy)-Phe-OH (připravený jak shora popsáno) a z H-Pro-OMe.HC1 dipept.id Roc-(D; L)-(3, 4. 5-t,rin)et,boxy)-Pbe-ProOMe, esterová skupina se hydrolyzuje, kopuluje se se 6-kyario3-pikoly1amindihydrochloridem za získání Boc-( D, 1.) - ( 3, 4, 5-tr i methoxy)-Phe-Pro-NH-3-(6-CN)píko a kyanoskupina se přes hydroxvamidi nový stupeň převádí na amidin. Boc-Chránící skupina se odštěpí kyselinou chlorovodíkovou za získání H-(D,L)-(3,4,5trimethoxy)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)pikodihydrochloridu v podobě bílého amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 485
Příklad 30 ( D,I.) -(3-Fenyl)proly1 pro1 in-(6-amidi no) -3-pikolylamid
Podobně jako podle příkladu 23 se získá z 1.50 mmol) Boc - ( D . T.) - ( 3 - f eny 1 ) - Pro - OH (používá se v J. Org 55, st.r. 270, 1990 popsané trans-am i okysel i ny) a z 1,45 mmol) H-Pro-(6-karboxam ido) -3-pikolylami dhydrochlor i du g (5,1
Chem . g (5,1 1,01 g
Boc-(D,L) -(3-fenyl) -Pro-Pro-(6-am idino) -3-pikolylam i dhydroacetát (čistota podle HPCL: 98%). FAB-MS (M+H+): 521. Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 0,92 g H-(D,L) -(3-feny1) - ProPro-(6-am i d i no)-3-pikolylami ddi hydrochlor i du.
FAB-MS (M+H+) = 421.
Příklad 31 (D,L)-(4-Methyl)pi pekoly1pro1 i n-(6-am i d i no)-3-p i koly1am i d
Podobně jako podle příkladu 23 se získá z 1,50 g (6,2 mmol) Boc-( T), L) - ( 4-methyl)-Pi c-OH (Biochem. Biopbys. Res. Commun., str. 440, 1981) a z 1,76 g (6,2 mmol) H-Pro-(6-karboxami do)-3-pikoly1amidhydrochloridu 1,08 g Boc-(D,L)-(4-methyl)Pic-Pro-(6-amidi no) -3-pikoly1amidhydroacetát (čistota podle HPCL: 95%). FAB-MS (M+H+): 473.
- 139 Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 0.90 g H-(D,L)-(4me thy 1 ) -Pie- Pro -(6-amidino) - 3- pikolylanii dd i hydrochl or i du . FAB-MS (M+H+): 373.
Příklad 32 ( D) Cyk1ohexy1alanyl -3,4-dehydropro1 in-(6-amidi no) -3-pikolylam i d
a) Boe-Pyr-NH-3-(6-CONH2)piko
Suspenduje se 5,0 g Boc-Pyr-OH (23,4 mmol) spolu s 5,25 g 6-karboxyami do-3-pikoly1amindihydrochloridu a 32,1 ml diisopropy1ethy1ami nu (187 mmol) v 50 ml methylenchloridu a při e
teplotě O až 5 C se za míchání přikape 23,5 ml anhydridu propansulfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Míchá se přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí 150 ml methylenchloridu, extrahuje se postupně 20% roztokem hydrogensíránu sodného, 5% kyselinou citrónovou až již není podle DC dokazatelný žádný diisopropy1ethy1ami η, vysuší se síranem sodným a zahustí se na rotační odparce. Vodná fáze se extrahuje ještě 3 x methylenchloridem, organická fáze se vysuší, zahustí se na rotační odparce a spolu se shora získaným produktem se bez čištění používá v následujícím reakčním stupni. Jako vedlejší složka je obsažena ještě propanfosfonová kyselina.
b) H-Pyr-NH- 3-(6-CO NHz)p i kohydroch1or i d
Surový produkt., připravený způsobem podle odstavce a), se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a po přidání 10 ml 5M hydrochloridu v etheru se míchá po dovu dvou hodin při teplotě místnosti (za kontroly DC). Po dokonalém zahuštění na rotační odparce ve vakuu a kodestilaci ve vakuu s toluenem se surový produkt překrystaluje ze 200 ml ethanolu. Získá se 5,03 g a • ·
- 140 - • · · · • · · • · · · • · · • · · • · · · · * «· ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · · ·· · ·· ···· · • · ♦ · · · · • · · · · · · ·
da1š í m zkoncentrováním mat ečného louhu j eště 0,3 g produktu
(80,4 % teorie). Podle e1ementárn i ana1ýzy je produkt.em
monohydrochlorid.®LH 4
b) H- Pyr- NH-3-(6-CONH2)pi kohydrochlori d
Surový produkt, připravený způsobem podle odstavce a), se rozpustí ve 100 ml methylencbloridu a po přidání 10 ml 5M hydrochloridu v etheru se míchá po dovu dvou hodin při teplotě místnosti (za kontroly DO. Po dokonalém zahuštění na rotační odparce ve vakuu a kodestilaci ve vakuu s toluenem se surový produkt překrystaluje ze 200 ml ethanolu Získá se 5.03 g a dalším zkoncentrováním matečného louhu ještě 0.3 g produktu (80.4 % teorie). Podle elementární analýzy je produktem monohydroch1or i d.
c) Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C0NH2)piko
Míchá se 5,06 g Boc-(D)-Cha-OH (18,66 mmol) spolu s 5,28 g H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)pikohydrochloridu (18,66 mmol) a 9,55 ml di isopropy1ethy1ami nu (56 mmol) v 75 ml methylenchloridu a při teplotě 0 aě 5 C se přikape 18,6 ml anhydridu propanfosfonové kyseliny (50% roztok v ethylacetátu). Míchá se přes noc při teplotě místnosti, přičemž vypadne sraženina. Po odsátí sraženiny se 5 x extrahuje vědy 25 ml 5% kyseliny citrónové (podle DC není již dokazgaqte1ný ěádný di isopropy1ethynamin v organické fázi), organická fáze se několikrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. K minimalizaci propanfosfonové kyseliny jako vedlejšího produktu se zbytek vyjme do ethylacetátu, extrahuje se několikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se na rotační odparce . Výtěžek je 7,0 g na pěnu ztuhlého produktu (80,4 % teorie).
• · · · · · · • · · · · · · • · » · · · · ···· · · ·· 9 9
- 141 d) Roc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)piko
Rozpustí se 7,0 g Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONHs)piko (14 mmol) spolu s 9.5 ml di isopropylethylaininu (56 mmol) ve 100 ml β
methylenchloridu, ochladí se na teplotu 0 aš 5 Ca po kapkách se přidá 3,5 ml anhydridu trif1uoroctové kyseliny (25,2 mmol). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě mmístnosti, přičemž edukt. dokonale zreaguie. Roztok se extrahuje 3 x 20% roztokem síranu sodného, 3 x nasyceným roztokem hydrogenuhliči tanu sodného a 1 x nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se na rotační odparce. Výtěžek je 6,6 g (98 % teorie).
e) H-íD)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)piko
Nitrilová skupina v Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)piko se podobně jako podle příkladu 93 (c-e) převádí sirovodíkem na thioamid, nechává se reagovat s methy1jodidem za získání iminothiomethylesteru a následně s octanem amonným za získání amidinu. Chránící skupina Boc se odštěpuje etherickou kyselinou chlorovodíkovou v methylenchloridu. FAB-MS (M+H+): 398.
Příklad 33 (D) -Cyk1ohexylglycy1 -(N-cyk1opropy1)g1yc i n-(6-am idino) -3-pi kolylamid
a) H-(N-Cyklopropy1)-Gly-(6-karboxam i do)-3-pi kolylam i d
Podobně jako podle příkladu 23a) se nechává reagovat 12,5 g Boc-(N-cyklopropyl)-Gly-OH (58 mmol) se 13,0 g (58 mmol) 6karboxamido-3-pikolylamindihydrochloridem za získání 11,3 g H~ (N-cyklopropyl)-Gly-(6-karboxamido)-3-pikolylamidhydrochlori du. FAB-MS (M+H+): 249.
• · • · · ·
- 142 b) Η-(D) -Chg-(N-cyklopropyl)Gly-(6-am i di no)- 3-pi koly1am i d
Podle příkladu 23b) se získá z 2,5 g (8,8 mmol) H-(Ncyk1opropyl)-Gly-(6-karhoxami do)- 3-pí ko1y1am i dhydrochlori du a z 2,3 g (8,8 mmol) Boc-(D) -Chg-OH 1,88 σ Boc-(D) -Chg-(N-cyk1 opropyl) -Gly-(6-am i d i no) - 3-pí koly1am i dhydroacetátu.
FAB-MS (M+H+): 387.
Příklad 34 (D)-Cyk1ohexy1glycylprol in-(4-amidi no) -1-naftyl methylam i dd i hydroch1ori d
1-Azidometbyl-4-kyanonaftalen
Rozpustí se 24,6 g (0,1 mmol) 1-brommethyl-4-kyanonafta1enu (M.J.S. Dewa, P.J. Grisdale. J. Amer. Chem. Soc. 84, str. 3541, 1996) ve 100 ml dimetbylformamidu, přidá se 98 g (0,15 mmol) natři umažidu a míchá se přes noc při teplotě místnosti.
Po přidání 100 ml vody a 100 ml systému ethy1acetát/methy 1 - terč. -buty1 ether (1/1) se organická fáze oddělí, promyje se dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získaný lebce nažloutlý surový produkt se bez čištění používá v dalším reakčním stupni.
-Am i nomethy1 -4-kyanonaf ta1enbydrocblor i d
Do roztoku 26,3 g (1 mol) trife1ny1fosfinu v 70 ml THF se pomalu přikape ve 30 ml THF rozpuštěný azid při teplotě 10 o
C (za vývoje dusíku). Po ukončeném přidávání se při kape 2,75 ml (0,15 mol) vody a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do zředěné kyseliny chlorovodíkové, nerozpustné podíly se odsají • · • · · · ··· · · · · · · · ···· · · · · ··· • · ··· · *· ···· · • · · ·«·· · · » •··· ·· ·· · · ·· · ·
- 143 a filtrát se pro dokonalé odstranění trifenylfosfinoxidu několikrát promyje toluenem. Po nastavení hodnoty pH IN roztokem hydroxidu sodného na 9 se extrahuje několikrát ethylacetátem, spojené ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a po snížení objemu přibližně na polovinu výchozího objemu se okyselí etherovou kyselinou chlorovodíkovou. Odsátím a vysušením se získá 19,5 g (87 % teorie) hydrochloridu v podobě bílých krystalů o teplotě tání vyšší než 240 C.
Boc-(!))-Cyk 1 ohexyl gy 1 cy 1 prol in - (4-amidinn) -1-naf ty 1 methyl amidacetát
Boc-(D)-Cyk1ohexylglycylpro1 in, připravený reakcí Boc-(D)cyklobexylglycinu s prolinmethylesterem a následným zmýdelněním, se kopuluje obecným způsobem 2 s aminomethyl-4-kyanonafta 1enhydrochloridem a následně se převádí kyanoskupina obecným způsobem 1 na amidinovou skupinu. Acetát se získá v podobě © bílých krystalů o teplotě tání 144 až 147 C.
FAB-MS (M+H+): 526.
( D) -Cyk1ohexylgylcy1proli n - (4-am i di no)- 1-naf ty1 methylam i dd i hydrochlor i d
Boc-Chránící skupina se odštěpí v isopropanolové kyselině chlorovodíkové, čímž se získá dihydrochlorid v podobě bílých s
krystalů o teplotě tání vyšší 228 až 232 C.
FAB-MS (M+H+): 436.
Příklad 35 (D,L)-Tetrahydropyran-4-yl)glycylprolin-(2-methoxy-4-amidino)benzylam i d
a) Boc - ( D. L)-Thpg-Pro-(2-MeO-4-CN)benzylamid
• ·
- 144 Podobně jako podle příkladu 26b) se nechává reagovat. 2, 9 g (11,2 mmol) Boc-(D,L)-Thpg-OH a 3,3 g (11,2 mmol) H-Pro-(2-MeO4-CN)benzy1amidhydrochlorid. Získá se 4,8 g produktu.
*H-NMR (DMSO-D6,/v ppm) :8,40 a 7,95 ( 1H, NH (2 diastereomery popřípadě 2 rotamery)), 7,5-6,9 (m,4H), 4,45-3,95 (m,3H),
3,90-3,70 (m,6H), 3,65-3,05 (m,4H), 2,2-1,1 (m, 18H)
b) ( D, I.) - ( Tetrahydropyran - 4-yl)gl ycy 1 prol i n - ( 2- me thoxy - 4 - ami d i no)benzy1am i d
Nechává se reagovat 2,0 g (4,0 mmol) nitrilu podobně jako podle příkladu 26b) s hydroxylaminhydrochloridem (10 mmol) a s DIPEA (24 mmol) za získání 2,0 g odpovídajícího hydroxyami dinu. Z hydroxyamidinu se získá hydrogenací vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu v methanolu a jednoho ekvivalentu kyseliny octové a následným čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožt.o elučního činidla se používá systému DCM/15 % methanolu/5 % kyseliny octové (50%)) 1,3 g (60 % teorie) produktu s chránící Boc skupinou v podobě dvou diastereomerů (v poměru 1:1) a o HPLC čistotě 99%.
Boc-Chránící skupina se odštěpí v DCM kyselinou chlorovodíkové, čímž se získá 1,1 g produktu o HPLC čistotě 99%. FAB-MS (M+H+): 418.
Příklad 36 (D,L)-beta,beta-Di f enylalany1proli n-(2-methoxy-4-ami di no)benzy1am i d
a) Boc(D,L)-Dpa-Pro-(2-MeO-4-CN)benzylam i d
Nechává se reagovat 6,0 g (17,6 mmol) Boc-(D,L)-Dpa-OH a ··· ♦· ♦··· ···· ♦ · · · · • · ··· · · · ···· · • · · · · · · · · · ···· ·· ·· ·· · · ··
- 145 5,2 g (17,6 mmol) Η-Pro-( 2-MeO-4-CN)benzylamidhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23b) a následným čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systé mu DCM/4,5 % methanolu se získá 5,6 g produktu.
iH-NMR ( DMSO-D6. </v ppm): 8,45 a 7,95 ( 1H, popřípadě 2 roíameryl1, 7,5-6,9 (m, 14H),
4,5-4,1 (m, 3H) , 4,0-3,0 (m,3H), 3,9 di astereomery)). 21-1,1 (m. 13H)
NH (2 diastereomery 5,35-4,95 (m, 1H), a 3,85 (s,3H (2
b) Boc - ( D, L)-Dpa- Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Hydroxyamidin se získá reakcí nitrilu s hydroxyaminhydrochloridem podobně jako podle příkladu 26b).
iH-NMR (DMSO-D6, / v ppm): 5,90-5,78 (2s, 1H, OH (2 diast mery)) ereo
c) H-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Po hydrolytickém odštěpení OH-skupiny podobně jako podle příkladu 26b) a následným čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/10 až 20 % methanolu/3 % kyseliny octové (50%) se získá
Boc-(D,L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb dihydroacetátu v podobě diastereomerni směsi téměř ve 100% čistoě (podle HPLC).
Boc-Chránící skupina se odštěpí v DCM plynným chlorovodíkem, čímž se získá produkt v podobě dihydrochloridu se stejnou čistotou a se stejným poměrem diastereomeru jako předprodukt *H-NMR (DMSO-D6, /v ppm): 9,70-9,25 (4H,amidin), 8,9-8,4 (4H,
NH a NH3 + ), 7,7-7,0 (13H), 5,2-4,9 (m, 1H) , 4,5-3,7 (8H),
3,25 (m,1H), 2,95 (m, 1H) , 2,2 -1,2 (4H) ·· • ·
- 146 Příklad 37 ( D.L)-(2-Norbornyl)glycy1proli n - í 2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i d
Kondenzuje se 3,0 g (11,1 mmol) Boc-(D,L)-(2-norborny1)Gly-OH a 3,3 g (11,1 mmol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23b) za získání 5,0 g Boc-(D,L)-(2-norborny1)-Gly-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu a přes hydroxyamidin s následující hydrogenací se získá 3,1 g Boc(D,L)-(2-norborny1) -Gly-Pro-(2-MeO-4-am)benzylam i du.
Boc-Chránící skupina se odštěpí v DCM plynným chlorovodíkem a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá odpovídající amidindihydrochlorid. FAB-MS (M+H+): 428.
Příklad 38 (D,L)-(1-Tetra1 i nyl)g1ycy1 pro1 i n-(2-methoxy-4-am idino)benzylam i d
Kondenzuje se 3,0 g (9,8 mmol) Boc-( D, L.) - ( 1 - tetra 1 i ny 1 ) Gly-OH a 2,9 g (9,8 mmol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23b) za získání 4,2 g Boc-(D,L)-(1 -tetraliny1)-Gly-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu a přes hydroxyamidin s následující hydrogenací se získá 2,6 g odpovídajícího amidinhydroacetátu.
Boc-Chránící skupina se odštěpí v DCM plynným chlorovodíkem, čímž se získá odpovídající amidindihydrochlorid.
FAB-MS (M+H+): 464.
• · ··« · · · ···· ···· · · · · · · · • · ··· · ·· ···· · • · · · · · · ··· • ·« · ·· ·· ·· · · · ·
- 147
Příklad 39 ( D, L) -Cyk1ookty1glycy1proli n - (2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i d
a)
Kondenzuje se 4, 8 g (16 mmol) Boc-(D,L)-Cog-OH a 5,0 g (16.9 mmol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)benzylamidhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23b) za získání 4,7 g Boc-(D,L) -Cog-Pro(2-MeO- 4-CN)benzylam i du.
1H-NMR fDMSO-D6, v ppm): 8,35 a 7,95 ( t., 1H, NH (2-diastereomery)), 7,50-7,25 (3H), 7,10 a 6,85 (d, 1H, NH (2-diastereomery)), 4,45-3,95 ( 4H) , 3,85 (s,3H.0Me) 3,90-3,50 (4H) , 2,201,15 (28H).
b)
Podobně jako podle příkladu 23b) se 2, 0 g nitrilu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny nechává reagovat za získání 1,7 g H-(D, L)-Cog-Pro-( 2-MeO-4am)benzylam i ddi hydrochlor i du.
1H-NMR (DMSO-D6, J v ppm): 9,60 a 9,30 (4H, amidin (2-diastereomery) ) , 8,80 ( NH) , 8,60 a 8,30 (NH3 + (2-diastereomery) ).,
7,60-7,25 (3H), 4,50-4,10 (4H) , 4,00-3,40 ( 4H) , 3,90 (s,3H),
2,20-1,20 (19H)
Příklad 40 (D)-(alfa-Methyl)cyklohexylalany1proli n-(2-methoxy-4-ami di no) benzylam i d
Podobně jako podle příkladu 23b) se 2,7 g (9,5 mmol) » · • 9 99 · · · · ··· • · · · · · · · ···· · • · · ··«· ··· • ·· · »* 9 9 9 9 9 9 9 9
- 148 Boc-(D)-a1fa-methyl)-Cha-OH a 2.8 g (9.5 mmol) H-Pro-(2-MeO4-CN) benzy 1 am i dhydrochl or i du kondenzuje za získání 2,5 g Boc(D)- a1fa-methy1)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Nechává se reagovat 1,0 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny za získání 0, 6 g H-(D)(alfa-methy1) -Cha- Pro-(2-Me0-4-am)benzylam i dd i hydrochlor i du. FAB-MS (M+H+): 444.
Příklad 41 (D,L)-Dibenzosubery]glycylproli n-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i d
Podobně jako podle příkladu 23h) se 4,4 g (12,0 mmol) Boc-(D,L)-(dibenzosuberyl)-Gly-OH a 3,5 g (12,0 mmol) H-Pro(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridu kondenzuje za získání 6,4 g Boc-(D,L)-(dibenzosuberyl)-Gly-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Nechává se reagovat 2,0 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny za získání 0,9 g H-(D,L)-(dibenzosuberyl)-Gly-Pro-(2-MeO-4-am)benzylamiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 526.
Příklad 42 ( D,L)-(3,4,5-Tri methoxy)f eny1 a1anvlpro1 i n-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i d
Podobně jako podle příkladu 23b) se 2,10 g (9,5 mmol) Boc-(3,4,5-trimethoxy)-Phe-OH a 1,75 g (5,9 mmol) H-Pro-(2MeO-4-CN)benzylamidhydrochloridu kondenzuje za získání 3,0 g Boc-(D,L)-(3,4,5-tri methoxy)-Phe- Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1am i du Nechává se reagovat 1,2 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny za získání 0,4 g H-(D,L)-(3,4.5-trimethoxy)-Phe-Pro-(2-Me0-4-am)benzyla- 149 middihydrochloridu. FAR-MS (M+H+): 485.
Příklad 43 (D,L)-(Tri methylsilyllalanylproli n-(2-methoxy-4-ami d i no)benzyl am i d
Podobně jako podle příkladu 23b) se 2.0 g (7,65 mmol) Boc-(trimethylsilyl)-Ala-OH a 2.26 g (7;65 mmol) H-Pro-(2-Me04-CN)benzy1amidhvdrochloridu kondenzuje za získání 3,22 g Boc(D,L) -(tri methylsilyl)-Ala-Pro-(2-MeO-4-CN)benzylam i du. Nechává se reagovat 1,6 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Roc skupiny za získání 0,65 g H-(D,L)-(tri methyl sily!) -AI a-Pro - ( 2-MeO-4-am) benzy 1 am i dd i bydrochloridu. FAR-MS ÍM+H+) 420.
Příklad 44 (D)-(terč. -Buty1)séry1proli n-(2-methoxy-4-amidino)benzylamid
Podobně jako podle příkladu 23b) se 5,0 g (16,9 mmol) Z-ÍD)-(tBu)-Ser-OH a 5,0 g (16,9 mmol) H-Pro-( 2-MeO-4-CN)benzy lam i dhydrochlor idu kondenzuje za získání 8,8 g Z-(D)-(tBu)Ser-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Nechává se reagovat 4,1 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací za získání 3,0 g Z-(D)-(tBu)-Ser-Pro-(2-MeO-4-am)benzylamiďhydroacetátu. Hydrogenolytické odštěpení Z-chránící skupiny se pro vádí v 80 ml methanolu a 1 ekvivalentu kyseliny octové v přítomnosti 185 mg Pd/C (10%) při teplotě místnosti. Získá se 2,3 g znečištěného produktu v podobě dihydroacetátu, který se čistí MPLC. FAB-MS (M+H+): 419.
1H-NMR (DMSO-D6 ppm)
9,3-8.7 (7H. amidin a ΝΗτ*), 8.1 (1H, NH) 7,5-7,3 ( 3H) , 4,1-4,0 (dd, 1H) , 3,95 (s,3H), 3,9-3,2
9 ·« · · ··« 9 9 9 9 9 9 9
9 99 · · · < 9 · · • · « · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 9 9 99
- 150 ( 7H) , 2.20-1,.50 (4H) , 1,05 (s,9H)
Př í k1 ad 45 ( D, L) - ( 3-Feny])proly1prolin-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylamid
Podobně iako podle příkladu 23b) se 1,3 g (4,5 mmol) Boc-(D, L)-(3-feny1) -Pro-OH (viz také příklad 30) a 1,3 g (4,5 mmol) H-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridu kondenzuje za získání 1,7 g Boc-(D,L) -(3-fenyl)-Pro-Pro-( 2-MeO-4-CN)benzylamidu a následnou reakcí s hydroxyamidinem, hydrogenací a odštěpením Boc skupiny se získá 0,7 g H-(D,L)-(3-fenyl)-Pro-Pro(2-MeO-4-am)benzy1am i dd i hydrochlor idu.
FAB-MS (M+H+): 450.
Příklad 46 (2-Methoxy-4-am i d i no)benzylamid (D)-cyk1ohexylglycylp i per i din2-karboxy1ové kysel iny (2-Methoxy-4-am i d i no)benzylamid (D)-cyk1ohexylg1ycylp i peridin-2-karboxy1ové kyseliny se připravuje podobně jako podle příkladu 48 popřípadě 23b). Kondenzuje se 1,5 g (4.1 mmol) Boc-(D) -Chg-Pic-OH, připravený kondenzací Boc-(D) -Chg-OH s Hpic-OMe-hydrochloridem a následným alkalickým zmýdelněním esteru, s 0,8 g (4,1 mmol) (2-MeO-4-CN)benzy1aminhydrochloridem za získání 1,9 g Boc-(D)-Chg-Pio-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Nechává se reagovat tento produkt přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny za získání 1,0 g H(D)-Chg-Pi c-(2-MeO-4-am)benzylam i dd i hydrochlor i du.
FAB-MS ÍM+H+): 430.
• 4 *4
I 4 « • v 4· 4 4
4444 44 » ·4 4
4«
- 151 Př í k 1 ad 47 (D) -Cyk1ohexy1glycy 1 -(N-cyklopropy1 1 glyci n-(2-methoxy-4-am i d i no)benzylam i d ( D) -Cyk1ohexy1glycy1 - ( N-cyklopeopy1)glyc i n- ( 2-methoxy-4amidino)benzylamid se připravuje podobně jako podle příkladu 48 popřípadě 23b). Kondenzuje se 1,5 g (4,2 mmol) Boc-(D)-Chg(N-cyk1opropyl)-Gly-OH (připravený kondenzací Boc-(D) -Chg-OH s H-(N-cyklopropyl)-Gly-OMe-hydroehloridem a následným alka1 ickým zmýdelněním esteru), s 0,83 g (4,2 mmol) (2-MeO-4-CN)benzylam i nhydrochlor i dem za z í skán í 1,5 g Boc-(D) -Chg-(N-cyk1opropy1) -G1y-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Nechává se reagovat tento produkt, přes bydroxyamidin s následnou hydrogenací a odštěpením Boc skupiny za získání 0,85 g H-( D)-Chg-( N-cyk1opropyl)-Gly-(2-MeO-4-am)benzylam i dd i hydrochlor i du.
FAB-MS (M+H+): 416.
Příklad 48 (2-Methoxy-4-am i d i no)benzy1am i d ( D) -cyklohexy1 a1anylpi per i d i n2-karboxy1ové kyseliny
a) Boc-(D)-Cha-Pic-OH
Smísí se 7,55 g (27,8 mmol) Boc-(D)-Cha-OH, 5,O g (27,8 mmol) H-Pic-OMe-hydrochloridu a 20,5 DIPEA při teplotě -5 C. Při teplotě -5 C se přikape v průběhu 30 minut roztok 23 ml (31 mmol) PPA (50% roztok v ethy1acetátu) a 23 ml DCM. Míchá se po dobu dalších dvou hodin při teplotě 0 C. Násada se promyje 0,5N roztokem hydroxidu sodného, 1N hydrochloridem a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 9,7 g Boc-(D)-Cha-pic-0M, který se hydrolyzuje v 50 ml methanolu ·· ·· ·· ···· ·· »♦ ··· · · · · · · · • ··· · · · · · ·· • · ··· · ·· ···· · ··· · · · · ··· ···· ·· ·· ·· β· ··
- 152 21 ml 3Ν roztoku hydroxidu sodného po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se přidá DCM. okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a DCM fáze se vysuší síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla se získá 8,5 g Boc-(D)-Cha-Pic-OH.
h) Boc-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-CN)benzylamid
Míchá se 8,5 g (22,2 mmol) Boc-(D)-Cha-Pic-OH v 50 ml THF při teplotě O C po dobu 30 minut s 2.56 g HOSucc a 4,58 g DCC. Přidá se při teplotě 5 C 4,4 g (22,2 mmol) (2-MeO-4-CN)benzylaminhydrochloridu, 25 ml THF a nakonec 3,1 ml TEA, míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě O C a nechá se přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pevná látka se odf i 1 t.eruje, rozpouštědlo se oddělí od pevné látky, produkt se vyjme do efhy1 acetát.u a postupně se promyje O.5N roztokem hydroxidu sodného, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo dokonale odstraní. Získá se 11,5 g Boc-(D) -Cha-Pio-(2-MeO-4-ON) benzylam i du.
*H-NMR (DMSO-D6, Xv ppm): 8,50 a 7,95 (spolu 1H, NH (2 rotamery), 7,5-7,0 (4H), 4,55-4,20 (3H) , 3,85 (s,3H), přibližně 3,8 (1H), přibližně 3,4-3,1 (2H), 2,3-0,8 (28H)
c) H-(D)-Cha-Pic-(2-MeO- 4-am idino)benzylamid
Podobně jako podle podle příkladu 23b) se 3,0 g (5,7 mmol) nitrilu podle příkladu 46b) přes hydroxyamidin a následnou hydrogenací a odštěpením chránící skupiny Boc převádí na 1,9 g H-(D)-Cha-Pi c-(2-MeO-4-am)benzy1am i dd i hydrochlor i du
EAB-MS (M+H+): 444.
• ·
- 153 Příklad 49 ( D) - Cykl ohpxyl gl ycyl prol i n - ( 2- et.hoxy - 4- am i d i no) benzyl am i d ( D) -Cyk1ohexylglycylprolin- ( 2-ethoxy-4-amidino)benzylamid se připravuje podobně jako podle příkladu 23b) a 48.
Kondenzuje se 4,1 g (11,5 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH podobně jako podle příkladu 48b) se 2,4 g (11,5 mmol) (2-EtO-4-CN)benzyl aminhydrochloridu za získání 4,7 g Boc-( D)-Chg-Pro-(2-EtO4-CN)benzy1amidhydrochloridu. Tento produkt se přes hydroxyamidin a následnou hydrogenací a odštěpením chránící skupiny Boc převádí na 3,7 g H-(D) -Chg-Pro-(2-EtO-4-am)benzy1amiddi hydrochlor i du.
ÍH-MMR (DMS0-T>6, ppm): 9,48 a 9,25 (4H, amidin), 8,83 (t,
1H, NH) , 8,60 (3H, NH3+), 7,45-7,30 (3H) , 4,40-4,15 (6H,2xCH2,
2xCH), 3,98-3,82 (2H,CH2), 2,20-1,00 (18H, CH3, 7xCH2, CH).
Příklad 50 ( D)-Cyk1ohexylglycylproli n-(2-j od-4-am i di no)benzy1 amid (D) -Cyklohexylglycylproli n-(2-j od-4-am idino)benzylamid se připravuje podobně jako podle podle příkladu 23b) a 48. Kondenzuje se 10,4 g (29,2 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-0H podobně jako podle příkladu 48h) s 8,6 g (29,2 mmol) ( 2-3-4-CN)benzy1aminhydrochloridu za získání 14,2 g Boc-(D)-Chg-Pro-(2-J-4-CN)benzylamidu. Nechává se reagovat 3,0 g tohoto produktu přes hydroxyamidin s následnou hydrogenací za získání 0,9 g Boc(D)-Chg-Pro-(2-J-4-CN)benzy1amidhydroacetátu. Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 0,3 g H-(D)-Chg-Pro-(2-J-4-am)benzylamiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 512.
• ·
- 154 Příklad 51 (D)-Cyklohexylglycylprol i n-'2 -hydroxy-4-am i d i no)benzylamid
Kondenzuje se 1.94 g (5,46 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH s 1,5 g (5,46 mmol) (2-BnO-4-CN)henzy1aminhydrochl oridu podobně jako podle příkladu 48b) téměř kvantitativně za získání Boc-(D)Chg-Pro - ( 2 - BnO - 4-CN) henzy 1 am i du . Nechává se reagovat 1,-3 g tohoto produktu podobně jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidin hydrogenací vodíkem v přítomnosti Raneyova niklu za získání směsi Boc - ( T)) - Chg - Pro - ( 2 - BnO - 4-am) henzy 1 am i dhydroace t, átu a Boc-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-am)henzy1amidhydroacetátu. Pro dokonalé provedení henzylového štěpení se hydrogenace vodíkem podle příkladu 44 opakuje v přítomnosti Pd/C. Po odštěpení chránící skupiny Boc se získá 0.61 g H-(D) -Chg-Pro-( 2-0H-4am)henzy1amiddihydrochloridu (98,2% čistota podle HPLC).
FAB-MS (M+H+): 402.
Příklad 52 (D)-Cyk1ohexylg1ycylpro1 i n-(3-methoxy- 4-am i d i no)benzylam i d
a) Boc-(D)-Chg-Pro-(3-MeO-4-CN)benzy1amid
Ze 2,7 g (7,6 mmol) Boc-(D)-Chg-Pro-OH a 1,5 g (7,6 mmolj (3-MeO-4-CN)benzy1aminhydrochloridu se získá podobným způsobem jako podle příkladu 48b) 3,0 g produktu a).
1H-NMR (DMSO-D^/v ppm): 8,05 (1H, NH) , 7,4 (d, 1H), 7,10 (1H)
7,05 (1H, NH) , 6,95 (1H), 4,50-4,20 (3H) , 3,95 (s, 3H) , přibližně 3,9-přibližně 3,3 (3H), 2,1-1,0 (24H) • · • · • · ·
- 155 bl Η-(Dl -Chg-Pro-(3-MeO-4-CN1benzylamid
Převádí se 3.0 g nitrilu podle odstavce al podobně jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidin a následnou hydrogenaci a odštěpením chránící skupiny Boc za získání 1,3 g H-(D)-ChgPro-(3-MeO-4-am1benzy1amiddihydrochloridu o čist.otě větší než 99% podle HPLC1 FAR-MS (M+H+l: 416.
Příklad 53 (Dl -Cyk1ohexylglycylprol i n-(3-hydroxy- 4-ami d i nolbenzylamid
Kondenzuje se 1,94 g (5,46 mmol) Boc-(Dl -Chg-Pro-OH se 1,50 g (5,46 mmol1 (3-RnO-4-CN1benzylaminhydrochloridu podobně jako podle příkladu 48b) za získání 2,12 g Roc-(D)-Chg-Prn(3-BnO-4-CNlbenzy]amidu. Hydrogenuje se 1,0 g tohoto produktu podobně jako podle příkladu 23bl přes hydroxyamidin na rozdíl od příkladu 51, hned vodíkem v přítomnosti Pd/C. Po odštěpení chránící skupiny se získá 0,42 g H-(Dl -Chg-Pro-( 2-OH-4-am1benzyl amiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+l: 402.
Příklad 54 (Dl -Cyklohexy1g1ycy1proli n-(3-chlor- 4-am i d i nol benzylamid
Kondenzuje se 2.38 g (9,33 mmol) Boc-(Dl-Cbg-Pro-0H se 2,80 g (9,33 mmol1 (3-Cl - 4-CN)benzy1aminhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23bl za získání 4,35 g Boc-(Dl-Cbg-Pro-(3C1 -4-CN)benzy1amidu. Převádí se 1,6 g tohoto produktu podobně jako podle příkladu 23bl přes hydroxyamidin, následnou hvdrogenací a odštěpením chránící skupiny za získání 0,91 g H-(D1Chg-Pro-(3-C1-4-am)benzylam i dd i hydrochlor i du.
FAB-MS (M+H+l: 420
- 156 Příklad 55 ( D) -Cyk1ohexylg1ycy1 pro1 i n-(2-hydroxykarhnnylmethy1enoxy-4-ami d i no) benzy1 amid
i ská se 1,35 g Boc-(D)-Chg-
se m i chá s ekv i molárn i m
ve 30 ml DMF a 0,41 ml (2.80
Hydrogennje se 2,00 g (3,48 mmol) Roc-(D)-Chg-Pro-(2BnO-4-CN)benzy1amidu (příklad 51) podobné jako podle příkladu 44. vodíkem v přítomnosti Pd/C.
Pro-(2-OH-4-CN)benzy1amidu, který se množstvím uhličitanu draselného ve 3( mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové po dobu tří dnů při teplotě místnosti. Produkt se extrahuje přidáním 100 ml vody a 100 ml systému ethy1acetát/ether 1:1 do organické fáze, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Získaný produkt se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidin, následnou hydrogenací a současným odštěpením chránící skupiny a terč. -bufy1 esteru v systému dioxan/hydrochlorid způsobem MPT..C dělení převádí na 280 mg H-(D) -Chg-Pro(2-(H00C-CHzO) - 4-am)benzy1am i dd i hydrochlor i du.
FAB-M8 (M+H+): 460.
Pří klad 56
N-(Hydroxykarbonylmethylen) -(D) -cyk1ohexyla 1any1prol i n-(2methoxy-4-amidino)benzy1 amid
Nechává se reagovat 3,2 g (7,8 mmol) H-(D)-Cha-Pro-(2MeO-4-CN)benzy1amidu (který se získá kondenzací Boc-(D)-Cha-OH s H-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridem za získání Boc(D)-Cha-Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu a následným odštěpením Boc chránící skupiny v systému DCM/methanol 20:1 zaváděním plynného chlorovodíku při teplotě 0 C) ve 100 ml DCM a 4,7 ml DIPEA při teplotě místnosti s 1,5 g terč.-butylesterem bromoctové kyseliny po dobu tří dnů, za získání 3,2 g tBuOOC-CHa-iD)-Cha• · • · • · · ·· · · · · · ···· · · · · · · · ·· ·«· · · · · · · · · • · · ···· · · · ···· ·· ·· ·» ·· ··
- 157 Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrochloridu po promytí DCM fáze O, 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Tato sloučenina se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidin. následnou hydrogenací převádí na surový LBuOOC-CH2-(D)~Cha-Pro-(2MeO-4-am)benzy1amiddihydroacetát. který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/1O až 20 % methanolu/ 3,5 % kyseliny octové (50%). Získá se 1,2 g produktu o čistotě vyšší než 99% podle HPLC. Po odštěpení terč. -buty1 esteru v DCM plynným chlorovodíkem při teplotě O až 5 C se získá 1,1 g H00C-CHa~(D) -Cha-Pro(2-MeO-4-am)benzy1amiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 488.
Příklad 57
N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D) -cyk1ohexyla1anyl- 3, 4-dehydropro1 i n-(2-methoxy-4-am i di no)benzy1am i d
Podobně jako podle příkladu 26a se Boc-Pyr-OH kondenzuje s Boc-Pyr-(2-MeO-4-CN)benzy1aminhydrochloridem za získání BocPyr-(2-MeO-4-CN)benzy1amidu. Následně se chránící skuina Boc odštěpí. Následující kopulce s Boc-(D)-Cha-OH se provádí způsobem podle příkladu 26b). Po odštěpení chránící skupiny Boc a po reakci s terč. -buty1 esterem bromoctové kyseliny podle příkladu 80B) se získá tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-(2-MeO-4-CN)henzylamid.
Podobně jako podle příkladu 108 se nitrilové skupina přes stupeň thioamidu převádí na odpovídající amidinhydrojodi d .
Hydrojodid se na ionexu převádí na hydroacetát, a terč. -butyl6 ester se následně nechává reagovat při teplotě 0 C v DCM s plynným chlorovodíkem za získání HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-(2MeO-4-am)benzy1amiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 486.
Příklad 58
N-(Hydroxykarbony1 ethylen) - ( D) -cyklohexy1glycy1 pro 1 in-(2-methoxy-4-am i di no)benzylamid
Míchá se 3,0 g (7,5 mmol) H-(D) -Chg-Pro-(2-MeO-4-CN)benzylamidu (příklad 56) v 70 ml ethanolu s 1,2 g (7,5 mmol) benzylesteru kyseliny akrylové po dobu šesti hodin při teplotě 60 s
C a dále po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a získný produkt, Bn00C-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-(2Me04-CM)benzy1amid se čistí na sloupci silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/5 % methanolu). Získá se 2,3 g produktu. Tento produkt se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidi η, následnou hydrogenací vodíkem (v přítomností Raneyova niklu) převádí na 610 mg BnOOCCH2-CH2- ( D) -Chg- Pro -(2-MeO-4-am)benzylami ddi hydroacetát. Da1š í hydrogenací vodíkem v přítomnosti Pd/C podobně jako podle příkladu 44 se získá 580 mg H00C-CH2. - CHz - ( D) - Chg-Pro-( 2-MeO-4am)benzy1amidhydroacetát. (Čistota podle MPLC 95,9%)
FAB-MS (M + H+) :488 .
Příklad 59
N-(terč. -Buty1oxykarbonylmethylen)-(D,L)-cykl ookty 1 gl ycy1pro1 i n - ( 2-methoxy-4-am i di no)benzylaro i d
Nechává se reagovat 2,6 g (4,9 mmol) Boc-(D,L)-Cog-Pro(2-MeO-4-CN)benzylamidu (příklad 39) po odštěpení chránící skupiny Boc způsobem podle příkladu 56 s terč.-buty1 esterem bromoctové kyseliny za získání 1,4 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Cog-Pro(2-MeO-4-CN)benzylamidu. Tento produkt se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidin, následnou hydrogenací vodíkem převádí na 1 g tBuOOC-CH2-(D, L)-Cog-Pro-(2-MeO4-am)benzylamidhydroacetát. FAB-MS (M+H+): 558.
- 159 Příklad 60
N- ( Hydroxykarbony 1 methyl en) - ( D, I.) - cyk 1 ookty] gl ycyl prol i n (2-methoxy-4-amidino)benzy1 amid
Nechává se reagovat 700 mg (1,13 mmol) sloučeniny podle příkladu 59 odštěpením terč. -but.yl esteru v DCM při teplotě 0 C s plynným chlorovodíkem po dobu dvou hodin za získání 600 mg H00C-CH2-(D.L) -Cog- Pro-(2-MeO-4-am)benzylamiddi hydrochlor i du. FAB-MS (M+H+): 502.
Příklad 61
N-(Hydroxykarbony1 methylen)- ( D, L) -di fenylalany1proli n - ( 2-methoxy-4-am i di no)benzy1 amid
Nechává se reagovat 1,6 g (3.1 mmol) H-(D, I.) -Dpa-Pro-( 2MeO- 4-CN)benzy1am i dhydrocb1or i du chránící skupinv z odDovídaiící (připraveného odštěpením sloučeniny s Boc chránící skupinou (příklad 36)) s 3,1 mmol terčbutylesteru bromoctové kyseliny způsobem podle příkladu 56 za získání 0,6 g tBuOOCCHz-(D,L)-Dpa- Pro-(2-MeO-4-CN)benzy1am i dhydrochl or i du.
FAB-MS (M+H+): 597.
Nechává se reagovat 0,6 g tohoto nitrilu o sobě známým způsobem nejdříve se sirovodíkem za získání thioamidu a pak s methy1jod idem a následně s octanem amonným za získání am i dinhydrojodidu. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/ 20 % methanolu/5 % kyseliny octové (50%)) a prostřednictvím ionexu (IRA 420) se jodíd vymění za acetát.
FAB-MS (M+H+): 614.
terč.-Butylester se podobně jako podle příkladu 56 špepí • ·
- 160 za získání 0.25 g H00C-CH2 - (I), L) - Dpa - Pro - ( 2-MeO-4-afo) benzy lani i dd i hydrochl or i du . (Čistota podle HPI.C 91%). FAB-MS (M+H+): 528. Vedlejší produkty FAB-MS (M+H+): 572 a 600.
Pří k1 ad 62
Benzy1oxykarbony] -(D) -(terč. -butyl)servi pro1 i n-(2-methoxy-4am i d i no)benzylam i d
Benzy1oxykarbony1 -(D) -(terč. -butyl)séry1 pro1 i n-(2-methoxy4-amidi no)benzy1amid se připravuje způsobem podle příkladu 44.
1H-NMR ÍDMSO-D6, Λ ppm) : 8,60 a 8,05 (m, 1H, NH (2 rotamery),
7,65 a 7,50 (d, 1H, NH (2 rotamery)), 7,40-7, 15 ( 8H) , 4,95-4,7
( 2d, 2H),4,45-4, 10 ( 4H) , 3, 90 ( s,3H), 3,75-3, 65 ( 2H) , 3,55-
3, 35 (4H), 1,10 ( s, 9H)
Př í k1 ad 63 ( 2-Metboxy- 4-am i d i no)benzylamid N - (hydroxykarbony1 methylen) (D) - cyklohexyla 1any1pi peri di n-2-karboxy1ové kyše 1 i ny
Nechává se reagovat 4.0 g (7,6 mmol) Boc-(D)-Cha-Pic-(2MeO-4-CN)benzylamidu (příklad 48) po odštěpení chránící skupny Boc podobně jako podle příkladu 56 s terč. -buty1 esterem bromoctové kyseliny za získání 4,0 g surového tBu-CH2-(D)-ChaPi g- ( 2- MeO- 4- CN) benzy 1 am i dhydrochl or i du . Tento produkt se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes hydroxyamidi η, následnou hydrogenací a odštěpením terč.-butylesteru převádí na 1,8 g surového H00C-CH2-(D)-Cha-Pic-(2-MeO-4-am)benzy1amiddihydrochloridu. Část tohoto produktu se čistí MPLC.
FAB-MS (M+H+): 502.
• ·
- 161 Příklad 64
N-Benzyl - í D)-cyk1ohexy1g1ycy1 pro1 i n - ( 2 -methoxy- 4-am i d i no)hen zy1am i d
Nechává se reagovat, 2,7 a (6,8 mmol) H-(D) -Cha-Pro-(2MeO-4-CN)benzylamidu s 6,8 mmol benzylbromidu při teplotě 60 c
C ve 40 ml ethanolu po dobu čtyř hodin a následným čištěním se získá 0,6 g Ph-CH2-(D) -Chg-Pro-( 2-MeO-4-CN)benzy1amidhydrobromidu. Tento produkt, se podobným způsobem jako podle příkladu 23b) přes bydroxyamidi η, následnou hydrogenací převádí na 0,20 g Ph-CHo-(D) -Chg-Pro (2-MeO-4·am)benzy1amidhydroacetát. (Čistota podle HPLC ie 95,5%. FAR MS (M+H+): 506.
Příklad 65
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyk1ohexy1glycylprol i n-(2-hydroxy- 4-am i d i no)benzylamid
Míchá se 1,8 g (3,1 mmol) Roc-(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)benzylamidu ve 35 ml DCM a ve 35 ml trif1uoroctové kyseliny po dobu dvou hodin při tepl ot.ě místnost, i . Rozpouštědlo se odstraní, produkt, se znova vyjme do DCM a roztokem hydrogenuhličitanu sodného se roztok slabě alkalizuie. Po vysušení DCM fáze se rozpouštědlo odstraní. Ve kvantitativním výtěžku se získá H(D)-Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)benzy1amíd . Tento produkt se podobně jako podle příkladu 56 nechává reagovat se 3, 1 mmol terč. -butylesteru bromoctové kyseliny a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/5 % methanolu). Izoluje se 1,35 g t-BuOOC-CH2-(D)Chg-Pro-(2-BnO-4-CN)benzy1amidu. Následnou reakcí s hydroxylaminem v přítomnosti Raneyova niklu a vodíku podobně jako podle příkladu 23b) se po čistění sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/15 % ·· ···· • ·
- 162 met.hano 1 u/3,5 % kyseliny octové. (50%)) získá 0. 9 g t-RuOOCCHs- ( D) -Chg-Pro-(2-BnO-4-am í d i no)benzylam i dd i hydroacetátu. O Renzylová skupina se hydrogenolyticky vodíkem v methanolu štěpí v přítomnosti Pd/10 % C při teplotě místnosti a následně se nechává reagovat terč.butylesterová skupina podobně jako podle příkladu 56 na skupinu karboxylové kyseliny. Po čistění sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému BCM/20 % methanolu/5 % kyseliny octové) se získá 0.24 g H00C-CH2-(D)-Chg-Pro-(2-OH-4-amidi no)benzy1amiddihydrochloridu. (Čistota podle HPLC je 94%).
FAB-MS (M+H+): 460.
Př í k1 ad 66
N - ( Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexyla1any1proli n- ( 2-bydroxy-4-ami di no)benzy1am i d
Nechává se reagovat 2,4 g (4,1 mmol) Boc-(D)-Cha-Pro-( 2BnO-4-CN)benzylamidu (připravený kondenzací Boc-( D)-Cba-OH a H-Pro-(2-BnO-4-CN)benzylamidhydrochloridu podobně jako podle příkladu 23b) způsobem podle příkladu 65 několikastupňové za získání 0,6 g H00C-CH2-(D)-Cha-Pro-(2-0H-4-am)benzy1amiddihydrochloridu. FAB-MS (M+H+): 474.
Příklad 67
N-(Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylglycylprolin-(2chlor-4-amidino)benzylamid
Nechává se reagovat 3,3 g (7,51 mmol) H-(D)-Chg-Pro-(2C1 - 4-CN)benzylamidhydrochloridu (připravený kondenzací Boc( D)-Chg-Pro-0H a (2-C1-4-CN)benzylamidhydrochloridu a následným odštěpením chránící skupiny Boc) podobně jako podle příkladu 56 s terč.-butylesterem bromoctové kyseliny za získání • 4
- 163 2,1 g t.BuOOC- CH2 - ( D) - Chg - Pro - ( 2-C1 - 4-CN) benzyl am i dhydrochl or i du. FAB-MS (M + H+): 517.
Tento produkt (2,1 g) se podohným způsobe» jako podle příkladu 23h) přes hydroxyamidin a následnou hydrogenací převádí na 1 g odpovídájícíbio amidinhydroacetátu (čistota podle HPLC 99%) a po štěpení terč.-buty1 esteru se získá 0,6 g H00CCH2- ( D) -Chg- Pro-Í2-C1-4-am)benzylam i ddi hydrochlor i d.
FAB-MS (M+H+): 478.
Příklad 68
N - (Hydroxykarbonylmethylen)-(D,L)-(tetrahydropyran-4-yl)alany1proli n-(6-am idino)-3-pi koly!am i d
a) Boc- ( D, L) -Thpa- Pro-(6-CN)-3-pi koly1am i d
Míchá se 4,70 g (17,2 mmol) Boc-(D,L)-Thpa-OH v 60 ml DCM a 11,8 DIPEA při teplotě -5 °C se 4,90 g (17,2 mmol) H-Pro-(6karbamido)-3-pi koly1amidu a 14 ml PPA (50% roztok v ethylacetátu po dobu 5 minut a po dobu dalších dvou hodin při teplotě 0 C. DCM- fáze se promyje roztokem hydrogensíránu sodného, roztokem uhličitanu draselného a nesyceným roztokem chloridu sodného vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se dokonale odstraní a tak se získá 6,33 g Boc-(D, L)-Thpa-Pro-( 6-karboxami,do)-3-pikolylamidu, který se nechává reagovat v 50 ml DCM a 5,4 ml DIPEA při teplotě 0 C v průběhu dvou hodin s 2,0 ml TF.AA za získání 5,5 g žádaného produktu.
íH-NMR (DMS0-D6,/v ppm): 8,65 (1H, aromáty-H), 8,50 a 8,20 (ÍH, NH, 2 diastereomery), 8,05 - 7,80 ( 2H , aromáty-H), 7,12 a 7,02 (1H, NH, 2 di astereomery) , 4,5-4,2 (4H, CH2 a 2 CH) , 3,93,1 (6H, 3 CH2), 2,2-1,0 (20H, 5CH2, CH a Boc) • t · · ···· ·· ·· • · · ····· ··· « · · · · · · • · · · · ·· · · · · · • · 9 · · · ··· • · · · · · ·· ··
- 164 b) tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-pikolylamid
Nechává se reagovat, 5,5 g (11.3 mmol) produktu, připraveného způsobem podle odstavce a) , v 60 ml isopropanolu, který obsahuje 57 mmol kyseliny chlorovodíkové, při teplotě 50 C v průběhu 1,5 hodin za kvant i ta t, i vn í ho výtěžku H-(D.L)-ThpaPro-(6-CN) -3-pikolylamidhydrochloridu. Hydrochlorid se vyjme do 80 ml DCM, přidá se 8,6 ml DIPEň a reakční směs se míchá po přidání 1,63 ml (11,3 mmol) terč.-butyl esteru brornoctové kysel iny pod dobu tří dnů pří teplotě místností . Roztok se promyje postupně 5% kyselinou cit.ronovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní. Získá se 4,2 g tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-CN)-3-piko1y1ami du .
c) H00C-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-(6-am)-3-pi koly1am i d
Nechává se reagovat 4,2 g (8,4 mmol) produktu, připraveného způsobem podle odstavce b) , v 75 ml systému DMC/met.hanol 1:1 s 584 mg (8,4 mmol) hydroxy1aminhydrochloridu a 8,6 ml DIPEA po dobu pět hodin při teplotě 40 C isopropanolu a po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. K dosažení hodnoty pH 5 až 6 se přidá zředěná kyselina octová a produkt se extrahuje DCM. Po vysušení a odstranění rozpouštdla se získá,
4,1 g odpovídajícího hydroxyamidi nu. Tento hydroxyamidin se rozpustí ve 100 ml methanolu a 1 ekvivalentu kyseliny octové a hydrogenuje se vodíkem v přítomnosti 250 mg Pd/C (10%) při teplotě místnosti až do přijetí teoretického množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a po odstranění rozpouštědla se získá 4, 2 g surového tBuOOC-CH2-(D,L)-Thpa-Pro-( 6-am)-3-pikolylamidhydroacetátu, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/ 20 % methanolu/3,5 % kyseliny octové (50%)). Z 1,6 g vyčiště-
9 99 9
9 9
9 9
999 9 9
9 · • · · » · · • 9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 4 • 9 9
9 9 9 4
9 4 • · β 9
- 165 ného produktu se po štěpení terc-butylesteru v DCM při teplotě c
θ C plynným chlorovodíkem získá 1,4 g HOOC-CH2 -(D,L)-ThpaPro-(6-am) - 3-pikoly1amiddihydrochloridu o čistotě vyšší než 99% (podle HPLC). FAB-MS (M+H+)'. 461.
Př í k1 ad 69
N- ( Hydroxykarbony 1 methyl en) - ( D, T.) - ( tetrahydropyran - 4 - y 1 ) g 1 ycy1prolin-(6-amidino)-3-pikolylamíd
Nechává se reagovat. 8,20 g (17,4 mmol) Boc-(D,L)-Thpg-Pro(6-CN) -3-piko1y1amidu (připraveného podle příkladu 68 reakcí Boc-(D,L) -Thpg-OH a H-Pro-(6-karhoxymi do) - 3-piko1y1amidu) podle příkladu 68 za získání 0,4 g H00C-CH2_(D,L)-Thpg-Pro-(6am)- 3-pikoly1amiddihydrochloridu, o čistotě vyšší 93% (podle HPLC). FAB-MS (M+H+): 447.
Příklad 70
N-(Hydroxykarbony1methy1en)-(D,L)-(4-methylcyklohexyl)glycy1 prolin-(6-amidino)-3-pi koly1am i dd i hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc-(D,L)-(4-Me)Chg-OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H-Pro-NH-3-( 6-C0NH2) - pi ko získá Boc-(D,D(4-Me)-Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-piko, primární amidová skupina se dehydratizuje za získání nitrilu, chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.-butylesterem bromoctové kyseliny. Nitrilová skupina t.BuOOC-CH2 - ( D, L) - ( 4 Me)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-piko se převádí přes hydroxyamidin na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-buty1 ester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 459.
166 φφ φφ φ: φφφφ ·* ·* φφφ ·· · · φ · * • φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φ φφ φφφ φ φ • φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ ·· φφ
Příklad 71
Ν - (Hydroxykarbony1 methylen)-(D,L)- (4-i sopropy1cyk 1 ohexyl)g1ycylprolin-(6-am idino)-3-píkoly1am i ddi hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc-(D,L) - ( 4-iPr) Chg-OH (př i praveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H~Pro-NH-3-(6-CONHz)-piko získá Boc-(D.L)(4-iPr)-Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-piko, primární amidová skupina se debydrat. i zu j e za získání nitrilu, chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.-butylesterem bromoctové kyseliny. Ni trilová skupina tBuOOC-CHz-(D,L)-(4iPr)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-piko se převádí přes hydroxyamidin na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-butylester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 487.
Příklad 72
N-(Hydroxykarbony1methy]en)-(D,L)-(4-terč.-bufy]cyklohexyl)g1ycy1proli n-(6-am idino)-3-pikolylam i dd i hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc-(D.L)-(4-tBu)Chg-OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H-Pro-NH-3-(6-CONH3)-piko získá Boc-(D,L)r (4-tBu)-Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-piko, primární amidová skupina se dehydratizuje za získání nitrilu, chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.-butylesterem bromoctové kyseliny. Ni trilová skupina tBuOOC-CH2-(D,L)-(4tBu)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-piko se převádí přes hydroxyamidin na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-bufylester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prásek. FAB-MS (M+H+): 501.
- 167 Příklad 73
N - ( Hvdroxykdrbony 1 met,hyl en) - ( D . L) - ( 3, 3- d i methyl cyk 1 ohexy 1 ) g 1 ycy1 pro1 i n - ( 6 -am idino)-3-pikolylam i ddi hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc - ( D. 1.) - ( 3, 3 Mezl-Chg-OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H-Pro-NH-3-(6-CONHa)*Piko získá Boc(D,L)-(3,3-Me2) ~Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-piko, primární amidová skupina se debydratizuje za získání nitrilu, chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.-hutylesterem hromoctové kyseliny. Nítrilová skupina tBu00C-CH2-(T),I,)(3,3-Me2) *Chg-Pro-NH-3-(6-CN) -piko se převádí přes hydroxyami din na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-buty1 ester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 473.
Příklad 74
N-(Hydroxykarbony 1 methylen) - ( D)-(terč. -butyl)séry1pro1 i n-(6amidino)-3-pikolylamidacetát
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Z-(D)-Ser(tBu)OH s H-Pro-NH-3-(6-CONHz1~piko získá Z-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3(6-CONH2)-piko. Z chránící skupina se hydrogenolyticky odštěpí, volná aminoskupina se nejdříve alkyluje terč.-buty1 esterem hromoctové kyseliny a následně se nechává reagovat se Z-Cl za získání BuOOC-CH2-(Z)-(D)-Ser-(tBu)- Pro-NH-3- ( 6-CONHz)-piko. Po dehydratjzaci amidové skupiny za získání nitrilu se tato skupina přes hydroxyamidin hydrogeno1yticky převádí na amidinovou skupinu, přičemž se zároveň henzylová a Z skupina odštěpí . Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 449.
• · • · · ·
- 168 Příklad 75
N - ( Hydroxykarbony1methy1 en) - ( D, L) - cyk 1 openty 1 g 1 ycyl prol i n-(6amidino) -3-pikolylam i dd i hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Roc - ( Γ) . 1.) - Cpg - OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H-Pro-NH-3-(6-CONHz)-piko získá Roc-(D.L)-Cpg-ProNH-3-(6-CONHz)-piko, primární amidová skupina se dehydrat, i zu j e za získání nitrilu, chránící skupina Roc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.-butylesterem hromoctové kyselίny. Mitrilová skupina tBuOOC - CH2 - ( T), I.) - Cpg - Pro - NH-3 - ( 6 - CM) - p i ko se převádí přes hydroxyamidin na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-butylester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 431.
Příklad 76
N - ( Hydroxykarbony1 methylen)-(D,L)-(1 -tetra1 i ny 1 )g1ycylpro1 i n(6-amidino)-3-pi ko1y1am i dd i hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc-(D.L) -( 1 tetra1 iny1) -G1y-OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-piko získá Boc - ( D . I.) -( 1 - t.etral i ny 1) -Gly- Pro - NH - 3 - ( 6- CONHz 1 -piko, pr i márn í amidová skupina se dehydrat. i zuj e za získání nitrilu, chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč.butyl esf.erem bromoct.ové kyseliny. Nitrilová skupina tBuOOCCH2-(D,L)-(1 -tetra1 iny1)-Gly-Pro-NH-3-(6-CN) -piko se převádí přes hydroxyamidin na amidinovou skupinu a následně se štěpí terč.-butylester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčištění jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 493.
-169• · ·· ·· ···· » · · · · · • · · · · · ·
Příklad 77
N - (Hydroxykarbonylmethylen)-(D.D-Í2-norborny 1)glycy1proli n (6-am idino)-3-pi ko1y1am i ddi hydrochlor i d
Způsobem podle příkladu 68 se kopulací Boc-( D, I.) - ( 22-norborny1)-Gly-OH (připraveného podle shora uvedených příprav výchozích látek) nejdříve s Η-Pro-NH-3-(6-CONHs)-piko získá Boc-(D,L)-(2-norborny1)-Gly-Pro-NH-3-(6-CONHz)-piko. pr i márn í amidová skupina se dehydrati zuje za získání nitrilu. chránící skupina Boc se odštěpí a volná aminoskupina se alkyluje terč buky 1 esterem hromoctové kysel iny. Nit.rilová skupina tBuOOCCH2-(D,L) -(norborny1) -G1y-Pro-NH-3-(6-CN)-piko se převádí přes hydroxyamidin na amidi novou skupinu a následně se štěpí terč. butylester chlorovodíkem. Konečný produkt se získá po vyčiště. ní jakožto krystalický bílý prášek. FAB-MS (M+H+): 457.
Příklad 78 (6-Am i d i no)-3-pi kolylamid N-(terč. -butoxykarbonylmethyl)-(D) popřípadě -(L)-(tetrahydropyran-4-yl)gylcylpipekol i nové kyše 1 iny (a) Kopulace Boc-(D.L)-Thpg-OH s methy1eskerhydrochloridem L-pipekoli nové kyseliny (b) Zmýdelnění 1N hydroxidem 1 ithným řc) Kopulace dipeptidové kyseliny s 6-karboxyami do-3-piko1y1 a m i ndi hydrochlor i dem (d) Dehydratace karboximidoskupiny anhydridem kyseliny trifluoroctové za získání nitrilu • · • · • · · · • ·
- 170 (e) Odštěpení chránící skupiny BOC isopropanolickou kyselinou ch1orovod í kovou ( f ) Alkylace Thpg-dusíku terč. -butylesterem kyseliny bromoctové (g) Adice hydroxy1ami nu ke kyanové skupině (h) Katalytická bydrogenace N-hydroxyamidi nu v přítomnosti PD/C v methanolu ( i) Oddělení d i ast.eromerů pomocí preparát, i vn í chromá t.ogra f i e v tlusté vrstvě. Jakožto elučního činidla použito systému methylenchlor i d/methanol/50% octová kyše lina (24/6/1,5).
Acetát isomeru I:
Bílé krystaly o teplotě tání 168 až 170 C (za rozkladu)
Rf 0,21: FAB-MS (M+H+):517
Acetát isomeru II:
e
Bílé krystaly o teplotě tání 97 až 98 C (za rozkladu)
Rf 0,16: FAB-MS (M+H+):517
Příklady 79 a 80 (6-Amidino)-3-pikolylamid N-(hydroxykarbony1 methylen) -(D) popřípadě -(L) -(tetrahydropyran-4-yl)gylcylpipekol i nové kyše-.
i ny
Oddělené diastereomery podle příkladu 78. stupeň (i) se zmýdelní kyselinou trifluoroctovou za získání trif1uoracetátu karboxylových kyselin a chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému methanol/25% vodný amoniak 25/1) se převedou na volné betainy.
Isomér I: Teplota tání 157 až 160 C (za rozkladu) Rf 0,28
- 171 eluční činidlo: methanol/25% vodný amoniak, 50 (2,51 FAB-MS (M+H+):461
IsomérlI: Teplota tání 132 až 135 C (za rozkladu) Rf 0,24 FAB-MS (M+H+):461
Přík1 ad 81 (6 - Am idino)-3-pikolylamid N - ( hydroxykarbony 1 methyl en) - ( T), L) (tetrahydropyran- 4-y1)gy 1cy 1-1,3-oxazolidi n-4-karboxy1ové kyše1 i ny
Nechává se reagovat 6,1 g (12,9 mmol) Roc- ( T), T.) - Thpg-Oxp(6-CN)-3-pikolvíamidu (připraveného obdobně jako podle příkladu 68 z Roc-( T). L) -Thpg-OH a z H-Oxp- ( 6-karboxm i do) - 3- pi kol y 1 amidu) ( též příklad 98) způsobem popsaným v příkladu f>8 za získání 0,2 g HOOC-CHs-(D,L) -Thpg-Oxp-(6-CN) -3-piko1y1amiddihydrochloridu o čistotě 95,6%. FAB-MS (M+H+):449.
Příklad 82 (6-am idino)-3-Pikolylamid N-(hydroxykarbonylmethy1en) - ( D) cyk1ohexy1glycy1 - 1,3-th i azo1 i d i n- 4-karboxy1ové kyšelíny (a) Obdobně jako podle příkladu 23 se nechá reagovat 10,0 g Boc-Thia-0H a 10,6 g 3-aminomethy1 -6-amidopyridin x 2 HC1, za získání 12,9 g Boc-Thi a-NH-3-(6-ami do)piko.
FAR-MS (M+):366.
(b) Odstraňuje se chránící skupina ze 12.5 g Roc-Thi a-NH-3-(6 ami do)piko použitím systému TFA/DCM. Zprycováním se získá 14,9 g H-Thi a-NH-3-(6-ami do)piko x TFA. FAB-MS (M+H+):267 (c) Obdobně jako podle příkladu 23 se nechá reagovat 6,9 g Boc-(D)-Chg a 14,5 g H-Thi a-NH-3-(6-ami do)-piko x 2 TFA • · • ·
- 172 s PPA za získání 11,7 g Roc-(T))-Chg-Thi a-NH-3- ( 6-ami do)piko FAB-MS (M+): 505.
( d) Obdobně jako pod 1e př í k1adu 23 se převede 11,5 g Boc-CD)Chg-Thi a-NH-3-(6-ami do)piko s TFAA za získání 8,6 g nitrilu Boc-(D) -Chg-Thi a-NH-3-(6-CN)piko. FAB-MS (M+): 487.
(e)
Nechává se reagovat se systémem TFA/DCM (6-CN)piko x 2 TFA
8.5 g Boc-ÍD) -Chg-Thi a-NH-3-(6-CN)piko za získání 9,9 g H-(D)-Chg-Thi a-NH-3FAB-MS (M+H+): 388
Obdobně jako podle příkladu 68 se nechá Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)piko v 2 TFA butylesteru kyseliny bromoctové za získán (D) -Chg-Thia-NH-3-(6-CN)piko. FAB-MS (M + ) reagovat 9,5 g se 3,6 g t.erc. í 5,6 g t-BuOOCCHz : 501.
(g) Převvádí se 5,4 g t, - BuOOC-CH2 - ( D) - Chg-Th i a - NH - 3 - ( 6 - CN) pi ko použitím (Boc)20 za získání 5,1 g odpovídajícího, skupinou Boc chráněného derivátu t, - BuOOCCH2 - ( D) - ( Boc) Chg-Th i a - NH-3 (6-CN)piko. FAB-MS (M+): 602.
(h) Obdobně jako podle příkladu 1b se nechá reagovat 5,0 g t-BuOOC-CH2-(D) -(Boc)Chg-Tbi a-NH-3-(6-CN)piko za získání amidinu. Po zpracování se izoluje 3,5 g t-BuOOCCH2-(D)(Boc)Chg-Thi a-NH-3-(6-am)-piko. FAB-MS (M + H+): 680.
Obdobně 3,3 g z í skán í am)p i ko jako podle příkladu 68 se zbaví chrínicí skupiny t-BuOOC-CH2-(D)-(Roc)Chg-Thia-NH-3-( 6-CN)piko za volné sloučeniny H00C-CH2-(D)-Chg-Thi a-NH-3-(6Výtěžek 1,6 g. FAB-MS (M+): 462.
Příklad 83
N - (terč. -Butoxykarbonylmethylen)-ÍD)-cyklohexylglycylproli n- 173 (6-hydroxyamidinn)-3-pikolylamid ( a) Boc-(D) -Cyk1ohexylglycylproli n-(6-karboxyam idol - 3- pikolyl am i d:
V 500 ml methylenchloridu se rozpustí, popřípadě suspenduje 89 g (0.251 mol) Boc-(D) -Chg-Pro-OH a 56,2 g (0,251 mol) 6-karhoxyami do 3 · p i ko1y1am i nu. Př í sadou 162,3 g ( 1 .25 mol) d i i sopropy 1 et.hy 1 am i nu při teplotě místnosti dojde k rozpuštění ve velké míře. Po ochlazení na teplotu -15 C se přikape 251 ml (0,326 mol) roztoku anhydridu kyseliny propanfosfflnové (50% v ethylacetátu), přičemž teplota stoupne na přihližně -5 C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin při teplotě -5 C. Methylenchloridnvá fáze se promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhl iči tanu sodného a 0.5M roztokem síranu draselného, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Tzoluje se 106,5 g (87 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 133 až 135 C.
(b) Boc- ( D) -Cyk1ohexy]g1ycylpro1 i n-(6-kyano) -3-pikolylamid
Do roztoku 48,8 g (0,1 mol) předchozí sloučeniny a 36,3 g (0,36 mol) triethylaminu ve 350 ml methylenchloridu se přikape při teplotě -5 C 31,5 g (0.15 mol) anhydridu kyseliny tr i f 1 uoroctové a míchá se 15 minut,. Reakční roztok se promyje vodou , 5% roztokem hydrogenuhl i či Lanu sodného a 10% roztokep hydrogensiřici tanu draselného, vysuší se síranem sodným a methylenchlorid se oddestiluje. Tzoluje se 38,5 g (82 % teorie) nažloutlých krystalů Vzorek překryst.alovaný ze systému ethylc acetát/hexan má teplotu tání 150 až 151 C.
c) ( D)-Cyk1ohexyl proli n-(6-kyano)- 3-pi kolylam i d
Chrániči skupina Boc se odštěpí isopropanolovou kyselinou ch1orovod i kovou.
• · • · · · • ·
174 ( d) N - ( t. - Butoxykarhony 1 methyl en) -CD) - cyk 1 ohexyl gl ycyl prol in(6 -kyano)- 3 - p i kol yl amid
Ve 350 ml aceton itri 1u se suspenduje 75 g (0,185 mol) hydrochloridu obsahujícího isopropanol získaného podle odstavce h) odštěpením chránící skupiny, a za míchání se při teplotě místnosti nechá reagovat s 90,8 g (0.73 mol) di isopropylethyl aminu, přičemž vznikne čirý roztok. Při teplotě 20 až 25 C se přikape během 30 minut 36 g (0,184 mol) terč. -buty1 esteru kysel iny bromoctové a směs se míchá dva dny při teplotě místnosti . Podle DC jsou patrná jen malá množství výchozí sloučeniny a stopy hisalkylačníhn produktu ( T)C : methyl enchl or i d/aceton/ methanol 45/5/2)
K izolováni se acetonitril a přebytečná DTPEA do značné míry oddestiluje ve vakuu při teplotě 40 C. Zbytek se vyjme do 280 MTB a 30 ml methylenchloridu, extrahuje se 100 ml vody a promyje se 2x 50 ml vody.
K odstranění zbytkové výchozí báze se organická fáze extrahuje roztokem 0,9 g amidosulfonové kyseliny (přibližně 0,05 ekv. výchozí báze) v 10 ml vody. Po dvojnásobném promytí 30 ml vody a 5% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného se vysuší sírac nem sodným a nakonec se rozpouštědlo při teplotě 40 C oddestiluje.
Hustý olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml MTB a 200 ml (i-PrlcO, smísí se se 2 ml vody a za mírného ohřevu se míchá až do získání čirého roztoku. Po jedné hodině se z tohoto roztoku vysráží hustá krystal ická kaše, která se odsaje a promyjp se malým množstvím studené směsi MTB/(i-Pr)20.
Izoluje se 70,9 ( 79. 3 teorie) bílých krystalů o teplotě tání 89 až 91 C. ( DC: methylenchlorid/aceton/methanol, • · • ·
- 175 45/5/2, případně MTB/ethanol, 45/5.) (e) N - ( t -Butoxykarbony1 methylen)- (D)-cyk1ohexylg1ycylpro 1 i n(6-hydroxyamidino)-3-pikolylamid
V 800 ml methylenchloridu se suspenduje 50 g (0,72 mol) hydroxy1aminhydochloridu a smísí za míchání se s 92,8 g (0.85 mol) di isopropy1ethy1ami nu a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 180 g (0.37 mol) nitrilsloučeniny a míchá se přes noc. Reakční směs se promyje 3x150 ml vody, vysuší se síranem sodným a methylenchlorid se oddestiluje.
Hustý olejovitý zbytek se smísí se 600 ml ethy 1 acetátu a zahřeje se. přičemž, se rychle vyloučí hydroxyamidin v podobě bílé krystalické kaše. Po 30 minutách se odsaje, promyje se studeným ethylacetátem a nakonec n-hexanem. Získá se 175 g (91 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 154 aě 156 C. V matečném louhu zůstane 10 g zažloutlého amorfního zbytku sestávajícího převážně z hydroxyamidi nu.
Příklad 84
N-(Benzy1oxykarbonylmethylen)-(D) -cyk1ohexylglycylprol i n (6-hydroxyam i d i no)- 3-pi ko1y1am i d
Sloučenina se získá obdobně jako podle příkladu 83, přičemž se ve stupeni (d) se alkyluje benzy1 esterem kyseliny bromoctové. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 124 aě 125
C: FAB-MS (M+H+):551
Příklad 85
N-(Methoxykarbonylmethylen)- ( D)-cyklohexy1glycy1proli n - (6-methoxykarbonylami di no)-3-pikolylamid ·· ·· • · · ·
- 176 (a) Boc-(D)-Cyk1ohexy1glycy1proli n - (6-methoxykarbony1amidino) 3-pikolylamid
Do suspense 5,47 g flO mmol) Boc-(D)-cyklohexylglycylpro1 in-í6-amidi no)-3-piko1y1amidacetátu ve 40 ml methylenchloridu se za intenzivního míchání při teplotě 0 C přidá roztok 0,5 g (12,5 mmol) hydroxidu sodného ve 4 ml vody. Míchá se po dobu pět minut za vytvoření čirého mezi fázového systému, do kterého se současně přikapou roztoky 0,9 g (9,5 mmol) methyl esteru kyseliny chlormravenči v 5 ml methylenchloridu a O, 6 g hydroxidu sodného v 7 ml vody.
Po 10 minutách následuje promytí vodou, 5% kyselinou citrónovou a 7% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysušení síranem sodným a zahuštění k suchu. Izoluje se 4, 8 g pěnovítého zbytku čistého podle DC (methylenchlorid/acetom/methano1, 45/5/3).
(b) (D)-Cyk1ohexy1g1ycy1proli n-(6-methoxykarbony1amidino)-3pikoly1am i d
Sloučenina (8,8 mmol), připravená podle odstavce a) se rozpustí ve 35 ml trifluoroctové kyseliny a po 5 minutách se ve vakuu zahustí. Zbytek se zpracuje etherem, přičemž se vytvoří bílý prášek, který se rozpustí v methylenchloridu a pro.třepe se 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Výsledkem opakovaného zpracování etherem je 3,5 g bílého krystalického prášku (DC: methylenchlorid/methanol/50% kyselina octová, 40/ 10/2,5).
(c) N-(Methoxykarbony1 methylen)-(D)-cyklohexy1glycy1proli n-(6methoxykarbony1am idino)-3-pikolylamid • ·
- 177 Sloučenina (7.4 mmol), připravená podle odstavce b) se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a smísí se s 2,9 g (22,2 mmol) diisopropylethylami nu a s 1,2 g (7,4 mmol) methy1 etheru kyseliny bromoctové. Po stání přes noc se roztok zahustí, zbytek se vyjme do 90 ml ethylacetátu, promyje se vodou, 5% kyselinou citrónovou a 5% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se a oddestiluje.
Zbytek se smísí s 50 ml etheru, přísadou malého množství ethylacetátu a 0,1 ml vody se uvede do roztoku a nechá se stát přes noc. Vysrážený krystal izát se odsaje, a nechá se vykrystalovat z ethylacetátu. Izoluje se 22,4 g (63 % teorie) bílých krystalů o teplotě tání 95 až 97 °C. FAB-MS (M+H+): 517.
Příklad 86 (6-Amidi no)-3-pi koly]am i d N-(terč.-butoxykarbony1methy1en)(D)-(terč. -butyl)glycylpi ekoli nové kyše1 i ny
Obdobně jako podle příkladu 78 se získá z Boc-terč. -buty1glycinu a methylesterhydrochloridu kyseliny pipekolínové jako výchozích látek (6-amidino)-3-pikolylamid N-(terč.-butoxykarbony 1 methy 1 en) -(D)-(terč. -butyl)glyci npi pekoli nové kyše 1 i ny. Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 170 až 171 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 489.
Příklad 87 (6-Amidino)-3-pi kolylamid N-(hydroxykarbony1 methylen) -(D)(terč. -butyl)glycylpi pekoli nové kyše 1 i ny terč.-Butylester, připravený podle příkladu 86, se štěpí kyselinou trifluoroctovou a chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: methanol/koncentrovaný amoniak, 25/1) se převe• · · · · · ···· ···· · · · · · · · • · · · · · ·· ···· · ··· ···· ··· • · · · ·· tt 9 9 9 9 9 9
- 178 de na betain. Rílé krystaly o teplotě tání 145 až 147 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 433.
Příklad 88 (6-Am i d i no)- 3-pi kolylam i d N- (terč. -butoxykarbonylmethy1en) (D) -(neopenty1)glycy1p i pekoli nové kyše 1 i ny
Obdobně jako podle příkladu 78 se získá z Boc-neopenty1 glycinu a z methylesteru kyseliny pipekolinové jako výchozích látek ( 6- am idino)-3-pikolylamid N-( t.erc . -butoxykarbonyl methylen) -( D)-( neopenty 1 ) gl ycy 1 pi pekol i nové kyseliny. Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 154 až 155 ’c. FAB-MS (M+H+): 503.
Př i k1 ad 89 (6-Amidino)-3-pikolylamid N - (hydroxykarbony1 methylen)-(D)(neopenty!)g1ycy1p i peko1 i nové kyše1 i ny
Obdobně jako podle příkladu 87 se sloučenina získá z terč.butylestru. Bílé krystaly o teplotě tání 176 až 177 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 477.
Příklad 90
N-(Hydroxykarbonylethylen) -ÍD)-cyk1ohexylalycy1proli n- ( 6amidino)-3-pikolylamid
Do roztoku 7,38 g (20 mmol) D-cyklohexylglycy1prolin-(6kyano)-3-pikoly1amidu (příklad 83, stupeň c) ve 45 ml ethanolu se přidá 2.6 g (20 mmol) terč.-butylesteru kyseliny akrylové a směs se udržuje 40 hodin na teplotě 45 až 60 C. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografi i (eluční činidlo: methy1enchlorid/aceton/methy1enchlorid, 45/5/3) .
• r · · · ·
- 179 Izoluje se 7,5 g (75 % teorie) slabě zažloutlé pěny.
FAB-MS (M + H+): 498.
Tato pěna se převede podobně jako podle příkladu 83 a 102 na amidin, terč.-butylová skupina se odštěpí kyselinou trifluoroctovou a amoniakem se uvolní betain. Amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 459.
Příklad 91
N - ( Hydroxykarbonylmethy1en)-(D,L)- (3,4,5-tri methoxy)fenylalynylproli n-(6-am i di no)- 3-pi koly1am i dačetát
Obdobně jako podle příkladu 68 se napřed z Boc-(D,D( 3, 4, 5-trimethoxy)-Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-piko (příklad 29) jako výchozí látky, odštěpí chránící skupina Boc, volný amin se alkyluje terč.-butylesterem kyseliny bromoctové, nitrilová skupina se převede přes bydroxyamin na amidin, terč.-buty1 ester se štěpí a surový produkt se vyčistí MPLC přes sloupec RP a roztoky se lyofilizují. Získá se H00C-CH2-( D,L)-( 3, 4, 5-trimethoxy) -Phe-Pro-NH-3-(6-am)pikoacetát v podobě amorfního prášku. FAB-MS (M+H+): 543.
Příklad 92
N - ( Hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalanylprolin-(6-amid i no-2- methyl)pi kolylam i d
a) Příprava Boc-( D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko
Do 200 ml DCM se předloží 6, 6 g Boc-(D)-Chg-Pro-OH (18,05 mmol) spolu se 4,0 g 2-methy1 -3-pikoly1ami nu (20,5 mmol) (způsob přípravy popsán v Arch. Pharm. 308, str. 969 až 976, 1975) a s 14 ml DIPEA (81,8 mmol), směs se ochladí na teplotu • · ·· • e · · · ·
- 180 5 Ca při této teplotě se při kape 18.8 ml 50% roztoku anhydrídu kyseliny propanfosfonové v ethylacetátu (23.92 mmol). Po zahřátí na teplotu místnosti se směs nechá reagovat jednu hodinu a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu. ethy1acetátová fáze se extrahuje přibližně 1Ox vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odstředí se. Vymícháním zbytku s di isopropy1 etherem se získá 7.4 g (87 % teorie) Boc-(D)-ChaPro-NH-3-( 2-Me) piko v podobě pevné látky.
b) Příprava H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko
Ve 35 ml DCM a 35 ml etherické kyseliny chlorovodíkové (>3M) se dvě hodiny při teplotě místnosti míchá 8.0 g (17,0 mmol) Roc-(D) -Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko, odstředí se ve vakuu, několikrát se společně destiluje se systémeme methanol/DCM a zbytek se vymíchá z etheru. Získá se 7,5 g (100 %) H-(D)-ChaPro-NH-3-(2-Me)piko x2 HCl v podobě pevné bílé látky.
c) Příprava tBuOOC-CHz-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko
Společně s 11,26 g (14,9 ml) DIPEA (81,16 mmol) a 4,89 g (3,69 ml) (25,0 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové ve 150 ml DCM (sušeného přes molekulové síto) se 16 hodin míchá při teplotě místnosti 9,7 g H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko.2 HCl (21,79 mmol). Jelikož zbyl podle DC ještě edukt, přidá se 0,4 ml terč. -butylestru kyseliny bromoctové a 1,5 ml DIPEA a směs se míchá další tři hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje nepřed ve vakuu vodní vývěvy a pak za tlaku 100 Pa při teplotě maximálně 40 C. Zbytek se vymíchá etherem, odfiltruje se a promyje se etherem. Po vyjmutí krystal izátu do vody se několikrát extrahuje ethylacetátem při hodnotě pH 7,5, tyto ethylacetátové extrakty se spojí s etherovým filtrátem, vysuší se a ve vakuu se odstředí. Po vyjmutí zbytku do etheru se přidá etherická kyselina chlorovodíková až do hodno·· «· ·ί • * · t · • · · · · · · » · · ·* · · • · · · · · ···· 4· · · «· ·· « · I • · 4 ·· · ·
- 181 ty pH 3, sraženina se odsaje, promyje 2x se vymíchá s etherem. Získá se 9,3 CH2-(D)-Cha- Pro-NH-3-(2-Me)piko.HC1 v se dobře etherem a ještě g (82 % teorie) tBuOOCpodobě bílé pevné látky.
dl Příprava t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko
Společně s 18,66 g (Roc)20 (18,66 mmol) ve 160 ml DCM se předloží 9,8 g tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko x HC1 (18,66 mmol), během 5 minut se smísí s 5,3 g (7,03 ml) DIPEA (41,05 mmol) a nakonec se míchá přes noc při teplotě místnosti . Po další přísadě DCM se směs promývá 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové až v DCM není žádná DIPEA (kontrola DC), vysuší se síranem hořečnatým a odstředí se ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu čistit sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM a O až 5 % methanolu) se získá 5,9 g (54 % teorie) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)piko v podobě bílé pevné látky.
e) Příprava t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me- 1 -oxo)pi ko
Společně s 9,99 g 70% m-chlorbenzoové kyseliny ve 200 ml DCM se míchá 5,9 g t-BuOOC-CH2-(Boc) -(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me) piko (10,12 mmol) po dobu dvou hodin při teplotě místnosti.. Zavádí se plynný amoniak až do nasycení po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, promyje se DCM a filtrát se znovu nasytí amoniakem. Fáze DCM se promyje 3x vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a získá se 6, 1 g (100 % teorie) t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2Me-1 -oxo)piko.
f) Příprava t-Bu00C-CH3-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-l-Me0)piko+-CH30S03182 ·· ·· • · · · « ··· · • · · * · • o · · ···« ·· ·· ···· • · ·· ·· ·· ·« • · · · II • · ·· • · ··· · 4 • · · I ·· · ·
Ve 25 ml DCM se rozpustí 6,1 g t-RiiOOC-CHn - ( Roc) - ( D) - ChaPro-NH-3-(2-Me-1-oxo)piko (10.12 mmol) a smísí se s 28 ml 5% roztoku dimethylsulfátu v DCM. Míchá se po dobu pět, i hodin při c
teplotě 40 C. nechá se stát. přes noc při teplotě místnost, i . směs se zředí na 100 ml DCM. rychle se 3x promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a ve vakuu se odstředí. Získaný t - BuOOC-CH2-(Boc)-ÍD)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO) -piko+-CH3OSO3’ se použije jako surovina v další reakci.
g) Příprava t-BuOOC-CH2-(Roc) -(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me- 6-CN)piko
Surový produkt, t-BuOOC-CH2-(Boc) -(D) -Cha-Pro-NH-3-(2-Me- 1 MeO)piko+-CH3OSO3 získaný podle odstavce f) se během 20 minut přikape do roztoku 1,1 g natriumkyanidu (21,3 mmol) v 50 ml DMF, přičemž se teplota chlazením udržuje na 23 až 25 C. Po dalších 20 minutách se DMF ve vakuu (100 Pa) oddestiluje, zbytek se vyjme do etheru, postupně se promyje vodou, roztokem síranu draselného (pH 2), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, etherová fáze se vysuší síranem hořečnatým a ve vakuu se odstředí Sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM a 0 až 2 % methanolu) se získá 4,1 g pevné látky, která se vymíchá z etheru. Výtěžek je 4, 1 g (66 % teorie) t. - BuOOC - CH2 - ( Boc) - ( D) - Cha - Pro - NH-3 - ( 2 Me-6-CN)piko.
h) Příprava t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3- ( 2-Me-6-ham)piko
Pod zpětným chladičem se zahřívá po dobu dvou hodin 4,0 g t-BuOOC-CHz-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)piko (6,6 mmol) spolu s 1,15 g hydroxy1aminohydroch1oridem (16,52 mmol) a 5,12 g (6,78 ml) DTPEA (39,6 mmol) v 75 ml DCM (vysušeného molekulovým sítem) a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání dalšího DCM se směs promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (pH 4). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým
- 183 a vp vakuu se odstředí. Získané 4.3 g surového produktu t-BuOOC-CH2-(Boc)- ( D) -Cha- Pro-NH-3 - ( 2-Me-6-ham)pí ko se použ i j í jako surovina v následné reakci.
i) Příprava t-BuOOC-CH2-(Boc) -(D) -Cha-Pro-NH-3-( 2-Me-6-am)piko
Ve směsi 80 ml ethanolu v přítomností Pd/C (10%) se hydrogenuje vodíkem při 50 C po dobu pěti hodin 4,3 g surového produktu t-BuOOC-CH2-(Boc)- (D)-Cha-Pro-NH-3- ( 2-Me-6-ham)piko Katalyzátor se odfiltruje, směs se promyje ethanolem, filtrát se odstředí ve vakuu (100 Pa), zbytek se společně destiluje se systémem toluen/DCM. vyjme se do 100 ml etheru a 3x se promyje 4 ml vody. Spojené vodné fáze se odstředí ve vakuu (100 Pa) při teplotě 35 až 40 C a zbytek se společně destiluje s ethanolem. Získá se 4,3 g téměř čistého t-RuOOC-CH2-(Boc)(B)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)piko.CHaCOOH (94 % přes 2 stupně) v podobě bílé pevné látky.
j) Příprava HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)piko
Při teplotě místnosti se několik hodin spolu míchá 2,24 g t-BuOOC-CH2-(Boc)-ÍD)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)piko. CH3COOH (3,25 mmol) ve 30 ml DCM s 15 ml etherové kyseliny chlorovodíkové, přičemž se pomalu vysráží pevná látka. Pevná látka se odsaje, vymíchá se několikrát s horkým DCM a nakonec se podro,bí chromátografi i na silikagelu (eluční činidlo methanol/25% vodný roztok amoniaku v poměru 95/5). Získá se 1,35 g (94 % teorie) HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)piko v podobě bílé pevné látky. FAB-MS (M+H+):473.
Příklad 93
a) t-BuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)piko
184 • · · * • · · • · · · · • · · · · • · · ·
V 50 ml methylenchloridu se předloží 4, 3 g H-(D)-Cha-PyrNH-3-(6-CN)pjko (11 27 mmol1 (př í k1 ad 32) a 5,3 ml d i i sopropylethy1ami nu (33,81 mmol), za míchání se při teplotě místnosti přikape 2,16 g t.erc . -blity 1 esteru kyseliny bromooctové (11,04 mmol) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zředí methylenchloridem. extrahuje se 2x 5% kyselinou citrónovou a 2x nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. vysuší se síranem hořečnatým a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se vyjme do etheru, ochladí se na 0 C, etherickou kyselinou chlorovodíkovou se nastaví na hodnotu pH 1, vysrážený produkt se rychle odsaje, několikrát se promyje etherem a vysuší se. Získá se 5,85 g krystalického, téměř čistého produktu (přibližně 97 % teorie).
b) t-BuOOC-CH2-íBoc)-(D)-Cha-Pvr-NH-3-(6-CN)oiko
Při teplotě místnosti se přes noc míchá 5,8 g t-BuOOCCH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)piko.HC1 (11 mmol) spolu s 2.4 g (Boc)20 (11 mmol) a 4,7 ml di isopropy1ethy1ami nu v 60 ml methylenchloridu, zředí se 100 ml methylenchloridu. extrahuje se 3x 5% roztokem kyseliny citrónové, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se zahustí. Surovina se čistí chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: methy1enchlorid s 0 až 5 % methanolu). Výtěžek čistého produktu je 4,1 g (přibližně 63 % teorie).
(c) t, - BuOOC - CH2 - ( Boc) -(D) -Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)piko
Při teplotě místnosti se nasytí plynným sirouhlíkem 4,1 g t-BuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)piko (6,88 mmol) rozpuštěného v 25 ml pyridinu a 12 ml triethylaminu a míchá se přes noc Po probublání dusíkem se roztok do značné míry zahustí, zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu, postupně se promyje 5% citrónovou kyselinou, 20% roztokem hydrogenuhliči tanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se, čímž • · · · ···· · · · · »·· · · · · · · · ···· · · · · ··· ·· ··· · · · · · · · · • •fe fefefefe fefefe »··· ·· ·· ·· ·· ··
85 se získá 4,25 g čistého produktu v podobě žlutého prášku, který se vysuší přes noc ve vysokém vakuu. Výtěžek 98 % teorie ( d) t-BuOOC-CHz-(Roc) - í D) -Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)Piko x Η.Ί
V 75 ml acetonu se rozpust. í 4,25 g t.-BuOOC-CHz-( Roc) - ( D) Cha -Pyr- NH -3 - ( 6-CSNHz ) pi kn (. 6, 75 mmol ) , sm isi se se 4,65 ml methyljodidu a v uzavřené baňce se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se úplně zahustí, rozpustí se v minimálním množdství ethylacetátu a za míchání se přikape do 200 ml n-hexanu, pevná látka se odsaje a vysuší se. Získá se 5,2 g žlutého prášku. Výtěžek je přibližně 100 % teorie.
(e) t-RuOOC-CHz-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)piko x CH3COOH
V 11 ml methanolu se rozpustí 5,2 g t-BuOOC-CHz-(Boc)-(D)Cha - Pyr-NH-3 - ( 6 - Cí NH) SCH3) pi ko . Η.Ί Í6,74 mmol), smísí se s 10,3 ml 10% roztoku amoniumacetátu v methanolu a při teplotě místnost,! se míchá přes noc. Reakční směs se zahusti, zbytek se vyjme do ethylacetátu. pěná látka se odsaje, roztok se do značné míry zkocentruje a přikape se diisopropylether. Vysrážená pevná látka se odsaje a vysuší. Téměř čistý surový produkt se dokonale vyčistí MPLC na sloupci RP. Získá se 2.58 g t-BuOOC-CHa-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-Í6-am)piko.CH3COOH v podobě světle žluté pevné látky. Výtěžek je 57 % teorie.
(f) HOOC-CH2-(D)-Cba-Pyr-NH-3-(6-am)piko x HC1
S 15 ml etherické kyseliny chlorovodíkové se smísí 2,43 g t - BuOOC-CH2 - ( Boc) -ÍT>) - Cha - Pyr - NH-3-( 6-am) pi ko. CH3COOH (3, 61 mmol) a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění ve vakuu se téměř čistý surový produkt, čistí MPLC a sloupci RP. Získá se 1,77 konečnéhop produktu v podobě bílého lyofylizátu. Výtěžek je 95 % teorie. FAB-MS (M+H+): 457.
• · • · • · • · · ·
- 186 Příklad 94
N-(Hydroxykarbony1 methylen) -(D. L) -tetrahydropyran-4-y1-alanyl3,4-dehydropro1 i n-(6-am i d i no) -3-pikolylami dače t át
Obdobně jako podle příkladu 68 c) až k) se připraví z Boc· ( D, 1.)-Thpa-OH (přípravu viz výše) a z H-pyr - NH-3 - ( 6 - CONHs ) p iko.HCl (příklad 68) Boc - ( Τ), I.) - Thpa - Pyr - NH-3 - ( 6 - CONH2 ) p i ko , pr i marní amidoskupina se dehydrogenuje na nitri1. koncová chránící skupina Boc se odštěpí, volný amin se alkyluje terč.-butylesterem kyseliny bromoctové, sekundární amin se chrání skupinou Boc, nitrilová skupina se převede na thioamin. který se methyluje na i m i noth i omet.hy 1 ester a amoniumacetátem se převede na amidin. Po odštěpení chránících skupin etherovou kyselinou chlorovodíkovou v methylenchloridu a po vyčištění surového produktu MPLC na sloupci RP se získá diasterní směs HOOC-CH2 (D,L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-ampiko v podobě acetátu.
FAR-MS (M+H+): 459.
Příklad 95
N-(T sopropoxykarbony1 methylen) - ( D)-cyklohexylglycy1-4-yl-3,4dehydroprol j n-(6-am idino)-3-pikolylam i dačetát
Obdobně jako podle příkladu 93 a) aš j) se kopuluje Boc.Pyr-OH s H2N-3-(6-CONH2)piko.HC1 (přípravu viz shora) za získání Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)piko, chránící skupina Boc se odštěpí, volná aminoskupina se kopuluje s Boc-(D)-Chg-OH za získání Boc-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-CONH2)piko, primární amidoskupina se dehydrogenuje na ni trii, koncová chránící skupina Boc se odštěpí, volný amin se alkyluje terč.-butylesterem kyseliny bromoctové, sekundární amin se chrání skupinou Boc, nitrilová skupina se převede na thioamid, který se methyluje za získání iminothiomethylesteru a amoniumacetátem se převede na amidin • 9 • ·
187 • · · · · · ···· • · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· · · t - BuOOC - CHo - ( D) - ( Ron) - Chg - Pyr - NH-3 - ( f> - am) p i ko . HJ . Při odštěpování chránících skupin isnpropano)ovou kysniinou chlorovodíkovou se získají dva produkty. které se odděl í pomocí MPLC na sloupci PP Jsou t.o
HOOC-CHo-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)piko.CHoCOOH, FAB-MS (M+H+):443 a esterifikací iPrOOC-CHz-(D)-Cha-Pyr-NH-3-( 6-am)piko.CHgCOOH FAB-MS (M+H+): 485.
Př í k1 ad 96
N-(Hydroxykarbony1 methylen) -(D,L)-gama-methyl cyk1ohexyla 1any1 3.4-dehydropro1 in-(6-amidi no)piko1y1am i dačetát
Postupuje se způsobem podle příkladu 93. Diastereomerní směs HOOC-CHo-(D;L) -(gama-Me) -Cha-Pyr-NH-3-( 6-am)piko se může rozdělit pomocí MPLC na sloupci RP na oba diastereomery.
FAB-MS (M+H+): 471.
Příklad 97
N - ( Hydroxykarbony 1 methyl en) - ( D . T.) - cyk 1 ohepty] alanyl-3.4 - dehyd roprol in-(6-amidino)piko1yl am i dače tát.
Připravuje se způsobem podle příkladu 108. Diastereomerní směs HOOC-CH3-(D, L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)piko se může rozdělit pomocí MPLC na sloupci RP na oba diastereomery.
FAB-MS (M+H+): 471.
Příklad 98 (6-Am idino)-3-pikolylamid N - (terč. -bufoxykarbonylmethy1en) (D)-cyk1ohexylglycy]-(L)- 1,3-oxazol i d i n-4-karboxy1ové kyše líny
Obdobně jako podle příkladu 78 se získá z Boc-(D)-cyklo-
- 188 hexylglycinu, z Boc-(L)-l,3-oxazolidin-4-karboxylové kyseliny.
(Tetrahedron 50. str. 13943, 1994) a z 6-karboxami do-3-piko1y1amindihydrochloridu (6-amidi no)- 3-pikoly1amid N-(terc.-butoxykarbonylmethylen) - ( D) -cyk1ohexylg1ycyl- ( L) - 1,3-oxazol i d i n4-karboxy1ové kyseliny. Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 187 aš 190 °C. FAB-MS (M+H+): 503.
Příklad 99 (6-Amidino)-3-pikolylamid N - (hydroxykarbony1 methylen)- ( D) cyk 1 ohexy 1 gl ycyl - ( L.) - 1,3- oxazol i di n - 4 - karboxy lové kyše 1 i ny
Terč.-Butylester (příklad 98) se štěpí trif1uoroctovou kyselinou a amoniakem za získání betainu. Bílé krystaly o teplotě tání 210 aš 213 °C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 446.
Příklad 100 ( 6-Am i d i no)-3-pi koly1am i d N - ( terč. -butoxykarbonylmethylen)(D) -cyk1ohexy1 alanyl-(L)-1,3-oxazoli di n-4-karboxy1ové kyše 1 i ny
Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 161 až 163 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 517.
Příklad 101 ( 6-Am i di no)-3-pikolylamid N-(hydroxykarbony1-methylen)-(D) cyklohexylalanyl- ( L)- 1 ,3-oxazolidin-4-karboxylové kyseliny
Bílé krystaly o teplotě tání 172 aš 174 *C. FAB-MS (M+H+):461.
Příklad 102
N-(terč.-Butoxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexyglycy1proli n(6-am i di no)-3-pi koly1am i d • · · ·
- 189 V 1,51 ethanolu a 300 ml ledové kyseliny octové se rozpustí 110 g (0,212 mol) N-(terč.-butoxykarbony1methy1en) -( D) -cyk1 ohexy1g1ycy1proli n-(6-hydroxyam idino) -3-pikolylami du (př í k1 ad 83), smísí se s 1,5 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje se 6 o
hodin při teplotě přibližně 50 C (na vodní lázni). Po odsátí katalyzátoru se filtrát ve vakuu zahustí při maximální teplotě vodní lázně 40 C a zbytek se 4x destiluje po přidání pokaždé 200 ml toluenu. Zbylý hnědý olej se rozpustí ve 400 ml acetonu, načež se po naočkování velmi rychle vysráží hustá krystalová kaše amidinacetátu, která se po jedné hodině odsaje a promývá se napřed acetonem a nakonec etherem. Izoluje se 93 g (78 % teorie) acetátu. Rílé krystaly o teplotě tání 191 až 194 °C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 501.
Příklad 103
N-(Methoxykarbony1 methylen)-(D)-cyk1ohexy1g1ycy1prolí n- ( 6-am i dino)-3-pikolylamid
V methanolické kyselině chlorovodíkové se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem N-(hydroxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexy 1prolin-(6-amidi no)- 3-pikoly1amid (světový patentový spis číslo W0 95/35309). Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí ve vodě a pomocí TRA -acetátového ionexu se převede na acetát a nakonec se vysuší vymrazením. Bílý prášek o teplotě tání 75 až 76 “c. FAB-MS (M+H+) 459.
Příklad 104
N-(Cyklohexy1oxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexy1g1ycy1proli n (6-ami dino)-3-pikolylamid
Sloučenina se získá podobně jako podle příkladu 83, přičemž se ve stupeni (d) alkyluje cyklohexy1esterem hromoctové kyseliny. Bílý amorfní prášek. FAB-MS (M+H+): 528.
• · · · ·
- 190 Příklad 105
Ν . Ν, - R i s( terč . - bu t oxy karbony! methyl en) - (D) - cyk 1 ohexyl gl ycy 1 prolin~(6-amidino) -3-pikoly1am i d
Roztok N- ( terč. -butoxykarbony 1 methylen)- ( D) -cyk1ohexylglycy1prolin-(6-kyano)-3-pikoly1amid (sloučenina podle příkladu 83d) , 1,2 ekvivalentů terč. -butylesteru kyseliny bromoctové a di isopropy1ethy1amin se udržuje 5 hodin na teplotě 60 až 70 C. Zpracování a následný převod na amidin se provádí stejně jako podle příkladu 83.
Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 208 až 211 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 615.
Příklad 106
Ν,N, - B i s(hydroxykarbony1methylen)-(D)-cyklohexylglycy1proli n(6-am i di no)-3-pikolylam i d
Sloučenina se získá z Ν, N, -bis(terč. -butoxykarbony1 methylen) - ( D)-cyklohexylglycy1proli n-(6-am i di no)- 3-pi koly1am i du odštěpením terč.-butylové skupiny. Bílé krystaly o teplotě tání 211 až 215 'c (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 503.
Příklad 107
N-(Karboxyam i domethylen))-(D)-cyklohexylglycy1proli n(6-am idino)-3-pikolylamid
V methanolu nasyceném amoniakem se nechá přes noc stát N-(methoxykarbony1methy1en)-(D)-cyklohexylglycy1prolin-(6-amidino)-3-pikolylamid (sloučenina podle příkladu 103). Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se několikrát společně destiluje se systémem ethanol/toluen. Bílé krystaly o teplotě tání 87 až 89 °C. FAB-MS (M+H+): 444.
-191 Příklad 108
N - ( t,erc . - Butyl am i nokarbony 1 methyl en) - (Dl - cyk 1 ohexy 1 g 1 ycy 1 pro 1 in - ( 6-amidino) -3-pikolylami dacetát.
Obdobně jako podle příkladu 68 se z H-(Dl -Chg-Pro-NH-3-(6CNlpiko jak o výchozí sloučeniny (příklad 83) získá alkylací terč -butylamidem kyseliny chloroctové tBuNH-CO-CHs-(D)-ChgPro-NH-3-(6-CN)piko a nitrilová skupina se převede přes hydroxyamídin na amidin. Po vyčiši.ění MPLC na sloupci RP a po lyofilizaci se získá tRuNH-CO-CHz-(D) -Chg-Pro-NH-3-(6-am)pikoacetál. v podobě hílého amorfního prášku. FAB-MS (M + H+) : 500.
Shora popsaným způsobem se postupuje také podle příkladu 109 až 116.
Příklad 109 (6-Am idino)-3-pi koly1 amid N-(terč. -butoxykarbony1methy1en) (D) -cyk1ohexy!g1ycy1azet idin-2-karboxy1ové kyše 1 i ny
Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 176 až 178 C.
FAB-MS (M+H+): 487.6,
Příklad 110 (6-Am idino) -3-pikoly]am i d N-(hydroxykarbony1methy1en) -(D) cyk1ohexy1g1ycylazet i d i n- 2-karboxy1ové kyše 1 i ny
Betain: bílé krystaly o teplotě tání 162 až 164 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 431.
Př í k1 ad 111 (6-Am i di no)-3-pi koly1am i d N-(terč. -butoxykarbony1methy1en)-(D) cyklohexylglycylpipekolinové kyseliny • · ·· · · • · • · ··· · ·· · · · · • · · ···· ·· ···· ·· · · ·· ··
- 192 Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 175 aš 178 C (za rozkladu. FAB-MS (M+H+): 515,5.
Příklad 112 (6-Am i di no)-3-pikolylamid N - (hydroxykarbonylmethyl en) -(D) cyk1ohexylg1ycy1pi peko1 i nové kyše líny
Retain: bílé krystaly o teplotě tání 128 až 130 C (za rozkladu. FAB-MS ÍM+H+): 459.
Př í k1 ad 113
N-(terč. -Butoxykarbonylmethylen)-(D)-cyklohexylalany1proli n(6-am i di no)- 3-pi koly1am id
Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 83 aš 85 C (za rozkladu) FAB-MS (M+H+): 515.
Příklad 114
N-(Hydroxykarbonylmethy1en)-(D)-cyklohexy1 a1any1proli n(6-amidino)-3-pikolylamid
Betain: bílé krystaly o teplotě tání 158 aš 162 C (za rozkladu) . FAB-MS (M+H+): 459.
Příklad 115 ( 6-Am i di no)-3-pikolylamid N-(terč. -Butoxykarbonylmethylen) (D)-cyklohexy1alany1pi peko1 i nové kyše 1 i ny
Acetát: bílé krystaly o teplotě tání 161 aš 164 C (za rozkladu). FAB-MS (M+H+): 529,5.
• 0 · · · 0 • ·
- 193 Příklad 116 (6-Amídino)-3-pikolylamid N-(hydroxykarbonylmethylen)( D) -cyk1ohexyla1anylp i peko1 i nové kyše 1 i ny
Betain: bílé krystaly o teplotě tání 74 až 76 C.
FAB-MS (M+H+): 473.
Příklad 117
N-(Hydroxykarbony1 methylen)- ( D,L)-cyk1ookty1g1ycy1 pro1 i n(2-am i d i no) -5-pyri m i dylmethylam i d
a)
Nachává se reagovat 2,72 g Boc-(D,L)-Cog-OH a 6,9 g surového H-Pro-5-(2-C.N) -pym. 2 TFA (viz shora) spolu s 9,8 ml DIPEA a 10,1 ml PPA (50% v ethy1acetátu) ve 40 ml při teplotě O C. Teplota reakční směsi se nechá pomalu v průběhu 18 hodin stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí 200 ml ethylacetátu a získaný roztok se promyje vodou, 5% kyselinou citrónovou a 2x nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a ethylacetát se odstraní ve vakuu. Získá se 4,88 g surového produktu, kterého se bez čištění používá v následujícím stupni.
b)
Míchá se 4,88 g surového Boc-(D,L)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)pym ve 100 ml methylenchloridu se 7,6 ml TFA po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/methanol, 95:5 + 1 % koncentrovaného roztoku amoniaku). Získá se 3,3 g H-( D)-Cog-Pro-NH5-(2-CN)-pym. FAB-MS (M+): 498.
• · · · • ·
- 194 cl
Předloží se 3.3 g H-(D) -Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym spolu s 1,5 g jodidu draselného a 1,26 g uhličitanu draselného ve 30 ml acetonitrilu. Po částech se přidá 1,24 ml terč.-butylesteru kyseliny hromoctové. Míchá se po dobu 18 hodin, reakční směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje aceton itri 1em a spojené filtráty se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, organický roztok se promyje 2x vodou a Ix naxyceným roztokem chloridu sodného a ethylacetát se po vysušení roztoku síranem hořečnatým odstraní ve vakuu. Získá se 4,2 g surového produktu, který se čistí sloupcovou chromatografií (jakožto elučního činidla se používá systému DCM/mefhanol, 98:2 + 1 % koncentrovaného roztoku amoniaku). Získá se 1,76 g surového produktu FAB-MS (M+): 398.
d)
Rozpustí se 1,76 g t-Bu00C-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym ve 35 ml ethanolu. Po přidání 0,6 g hydroxy1aminiumchloridu a o
3,2 ml DIPFA se roztok zahřeje na teplotu 60 C a míchá se při této teplotě po dobu 2,5 hodin. Topná lázeň se odstraní a reakční směs se míchá po dobu dalších 18 hodin. Po zahuštění reakčního roztoku se surový produkt rozpustí v 60 ml methylenchloridu a roztok se extrahuje 3x 5 ml kyseliny octové, lx nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 2, O g surového produktu, kterého se v dalším stupni bez čištění přímo používá .
e)
Rozpustí se 2 g surového N-hydroxyamidinderi vátu ve 35 ml ethanolu a v 1,75 ml kyseliny octové. Po přidání 2 g Rneyova niklu se redukcí vodíkem za tlaku okolí získá tBu00C-CH2-(D)Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym. Produkt se čistí sloupcovou chromatograf i í (jakožto elučního činidla se používá systému methylen®· ·· ·· ···· ·· ·* • · a · · · «··· • · · * · · · 9 · » · ·· · ·> · · · · · · a · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
- 195 chl or i d/met.hano 1 / 50% kyselina octová. 40:10 = 2). Po zahuštění frakcí se získá 420 mg žádaného produktu. FAB-MS (M + ): 529.
f)
Míchá se 420 mg tBuOOC-CH2-íD)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pym ve 4 ml systému DCM/TFA (1:1) pro dobu 18 hodin při teplotě místností . Roztok se zahustí. Surový produkt, se čist, í sloupcovou chromatografií na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému met.hano 1/25% rozt.ok amoniaku. 100:3) . Zahuštěný eluát, se rozpustí ve vodě a míchá se spolu s aktivním uhlím. Po odfit.rování aktivního uhlí se filtrát zmrazí a lyofilizuje se. Získá se 166 mg produktu. FAB-MS (M+): 473.
myslová využit.e 1 nost.
Derivát amidinu dipeptidu jeho soli s fysiologicky vhodnými kyselinami a jeho stereoisomery jakožto inhibitor thrombinu je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků.

Claims (4)

1. Derivát amidi nu dipeptidu obecného vzorce I R1
A - B - NH - C ( I)
R2 kde znamená
R1 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R18O-CH2-, R18-CO-,
R18-O-CH2-CO-, R18-O-CO-CO-, R1S-NH-COCO-, kde znamená R18 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl al kyl enovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu nebo fenylovou skupinu, CF3-CO-, C2Fs-CO- nebo alkyl-0-C0 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, lib
Ila kde znamená líc m 0 nebo 1, n 1,2,3 nebo 4,
- 197 R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R19OOC-alkylenovou s 1 aě 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s i aš 4 atomy uhlíku něho benzylovou skupinu, dále R3 znamená skupinu HOsS-a1kylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-CO- s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryl-CO-, ary1 a 1ky1en-CO- s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-a1ky1en-CO- s 1 aš 6 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, HO3S-a1ky1en-CO- s 1 aě 3 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, alkyl-00C- s 1 aš 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu, henzyl-00C- nebo skupinu R29R2lN-CO-. kde znamená R2° a R21, které isou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou, arylalkylenovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, skupinu R19OOC-alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu a R19-NH-CO-a1ky1 enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, přičemž R2° a R21 znamenají také spolu dohromady skupinu -(CHs)3-0 , nebo R19-0-,
R4 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 12 atomy uhlíku, arylalkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, R1900C-a1ky1enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, kde znamená R19 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R5 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R6 skupinu cykloalkylovou s 3 aě 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě aě čtyři alkylové skupiny s 1 aš 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň • · · ·
- 198 jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uh1í ku, skupinu fenylovou, která je popřípadě substituována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom fluoru a chloru.
skupinu R25R26CH-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a R26 atom vodíku něho skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu adamanty1ovou, norbornylovou, 1 -dekal inylovou,
1 -tetralinylovou, 2-tetra1 inylovou, 1 - indany1ovou, 2-indanylovou, dibenzosuberylovou, která je popřípadě monosubst i tuována na jednom nebo na obou aromaí. í ckých kruzích, nebo znamená skupinu difenylmethylovou která je popřípadě monosubstituována na jednom něho na obou aromatických kruzích, dál znamená skupinu dicyk1ohexylmet hýlovou, fenyl-CA CH3)2- , feny1 -CHÍCHs-CHz-OR19) -, alkylCS.C- skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryl-C -=C-, (CH3)3Si~ nebo R19-S-CH3-, skupinu R220-C(R23R24)-, kde znamená R22 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou skupinu nebo alkyl-CO- s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R23 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu a R24 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, HO-alkylenovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, • · • · · · • · • ·
4 4 4 4 4 4 ·· 4«
- 199 R7 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 12 atomy uhlíku. alkyl-CO- s 1 až 20 atomy uhlíku v alkylovém podílu. R1900C-alkvl enovou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. R1900C-a 1ky1en-CO-s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu. R19NH-CO-a1ky1enovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu,. R3°R21N-C0-, HO3S-a 1 ky 1 en s 1 až 4 atomy uhlíku, HO3S-a1ky1en-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku, 5-(1H)-tfitrazolyl-CHs-, (R190)2OP-CHz- nebo acvlový zbytek přírodní nebo nepři rodní žlučové kyseliny.
R8 skupinu fenylovou, která je popřípadě subst. i tuována až třemi stejnými nebo různými skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku. alkyl-O- s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou a trif1uormethy1ovou, skupinu cykloalkylovou s 3 aš 8 atomy uhlíku, přičemž alifatický kruh má popřípadě až čtyři alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo methoxyskupiny a alespoň jedna methylenová skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, síry nebo N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy ublíku.
skupinu r35r26ch-, kde znamená R25 skupinu alkylovou s 1 aě 6 at.omy ubl íku, cykloalkylovou s 5 aš 8 atomy uhlíku nebo fenylovou, která je popřípadě substituována jednou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího atom fluoru a chloru, skupinu alkylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl-0s 1 aě 3 atomy uhlíku, hydroxylovou a t.r i fl uormethy! ovou, a R26 atom vodíku nebo skupinu stejnou jako R25, skupinu R220-CH2--, adamantyl ovou, norbornyl ovou, 1-deka1inylovou, 1 -tetralinyl·ovou, 2-tetralinylovou, 1-indanylovou, 2-i ndanyl ovou, alkyl-C~C- skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryl-C^C-, ÍCH3)3Si- nebo di• · • · • · ·
- 200 benzosuberylovou, která je popřípadě monosubstituována na jednom nebo na obou aromatických kruzích,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, arylovou nebo cykloalkylovou s 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž R9 může být. v souhlase s obecným vzorcem líc jakošt.o subst i tuent na všech polohách kruhu kromě polohy 1 a 2.
skupinu obecného RlO
Hic
Illg • · • ·
- 201 • · · · · · ···· · · · · · · kde znamená p O nebo 1 , q 1 nebo 2, r 1 , 2, 3, 4 nebo 5,
Y skupinu methylenovou, skupinu ethylenovou, přičemž z ní vzniklý cyklus popřípadě nese v poloze 4 skupinu hydroxylovou, oxoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
skupinu -CH2-S-, -CH2-SO-, -CH2-O-, -CH=CH- nebo skupinu propylenovou. přičemž z ní vzniklý cyklus má popřípadě v poloze 3 a/nebo 4 na atomu uhlíku skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je popřípadě jedna methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, síry nebo skupinou -S0-,
R1Qatom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R11atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skuoinu.
R12atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
D skupinu obecného vzorce
R15 R17
X^N
IVa h2n'NH
IVc
R17
IVd
IVb • · • · • · · · • ·
- 202 -
R13, R14, R15 které jsou stejné něho různé, atom vodíku, nik roskupinu, atom fluoru, chloru, hromu něho jodu, skupinu cykloa1ky1ovou s 3 až 6 atomy uhlíku, R3O-0-, R3O00C-, R3O-NH-, R3o-C0-NH-, kde znamená R3° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou s 3 aě 6 atomy uhlíku, fenylovou něho benzylovou skupinu, nebo
R13 a Rl4 spolu skupinu -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CHz-CH2-,
O-CHz-O- nebo -CH=CH-CH=CH-,
R16 atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, feny1 a 1kylenovou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylovou, R3100C-, kde znamená R31 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo R16 znamená skupinu R31-NH-, -R31-0- nebo R3100C-CH2-0- ,
R*7 atom vodíku, fluoru, chloru, skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhl íku, feny1 a 1kylenovou s i aě 2 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylovou, R3100C-, R31-NH-, -R31-0- nebo R3100C-CH2-0r29 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 4 atomy • · · ·
- 203 uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku nebo alkoxy-CO- s 1 aš 4 atomy uhlíku,
X skupinu =CH- nebo atom dusíku, ieho soli s fysiologicky vhodnými kyselinami a jeho stereoizomery jako inhibitor thrombinu.
2. Derivát amidinu dipeptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použit, i k boji prot. i nemocem.
3. Ser i nprnt.e ázu inhíbující peptidická nebo pept. i dom i met i c ká sloučenina obecného vznrce XTV
R1
CO- NH-C-D ( XIV)
R2 kde mají jednotlivé symboly v nároku 1 uvedený význam.
4. Sloučenina obecnného vzorce
H2N - CH2 - G - M kde znamená G skupinu
M skupinu - C M
-C0-NH2 nebo
-C= NH
NH2 • · • · · ·
• · · • · · · • · · · • · · • · · · · · 9 9 9 · • · • · • · • • • · • · • · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · - 204 - a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 , pr i čemž
amidinoskupina je v innochráněné nebo v bi schráněné formě, jako mezi rpoduki. pro vyrobit derivátu amidinu dipeptídu.
CZ972457A 1995-02-17 1996-02-12 Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu CZ245797A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505484 1995-02-17
DE19506611 1995-02-24
DE19507455 1995-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ245797A3 true CZ245797A3 (cs) 1998-06-17

Family

ID=27214848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972457A CZ245797A3 (cs) 1995-02-17 1996-02-12 Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6030972A (cs)
EP (1) EP0873356A1 (cs)
JP (1) JPH11500120A (cs)
KR (1) KR100388185B1 (cs)
CN (1) CN1198839C (cs)
AR (1) AR002277A1 (cs)
AU (1) AU708001B2 (cs)
BG (1) BG63697B1 (cs)
BR (1) BR9607582A (cs)
CA (1) CA2211109A1 (cs)
CZ (1) CZ245797A3 (cs)
EA (1) EA199700186A1 (cs)
FI (1) FI973360A (cs)
HR (1) HRP960075B1 (cs)
HU (1) HUP9800263A3 (cs)
IL (1) IL117165A0 (cs)
MX (1) MX9706069A (cs)
MY (1) MY132115A (cs)
NO (1) NO973764L (cs)
NZ (1) NZ302649A (cs)
PL (1) PL321759A1 (cs)
SI (1) SI9620037A (cs)
SK (1) SK104697A3 (cs)
TR (1) TR199700803T1 (cs)
TW (1) TW450968B (cs)
WO (1) WO1996025426A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1996025426A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Basf Aktiengesellschaft Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren
US5914319A (en) * 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly &amp; Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
WO1997049404A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
EP1049673A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
US6417161B1 (en) 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
US6486193B2 (en) 1998-12-31 2002-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
HUP0203167A3 (en) * 1999-04-09 2003-09-29 Basf Ag Peptidic substances, their preparations and their use as complement protease inhibitors
KR20020004995A (ko) * 1999-04-09 2002-01-16 스타르크, 카르크 트롬빈 억제제의 프로드럭
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19921346A1 (de) 1999-05-10 2000-11-16 Basf Ag Sprühtrocknung von Thrombininhibitoren
EP1054017B1 (de) * 1999-05-10 2004-10-13 Abbott GmbH & Co. KG Salze von Thrombininhibitoren
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
DE10029015A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
DE10064797A1 (de) * 2000-12-22 2002-06-27 Knoll Ag Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon
US6774110B2 (en) * 2001-03-19 2004-08-10 Lg Life Sciences Ltd. Orally available peptidic thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
DE10210590A1 (de) * 2002-03-11 2003-10-02 Curacyte Ag Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
JP4898091B2 (ja) 2002-03-11 2012-03-14 ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー ウロキナーゼの阻害剤、それらの製造および使用
JP4459629B2 (ja) 2002-04-12 2010-04-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 二環式アミド
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10301300B4 (de) * 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
CN1870990A (zh) * 2003-11-04 2006-11-29 默克公司 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
JP2007535553A (ja) 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
JP4561197B2 (ja) * 2004-06-28 2010-10-13 宇部興産株式会社 ５−（４−テトラヒドロピラニル）ヒダントインの製法及びその中間体
JP4572618B2 (ja) * 2004-08-04 2010-11-04 宇部興産株式会社 ４−テトラヒドロピラニルグリシンの製法
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CN102464701B (zh) * 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
TW202246215A (zh) 2015-12-18 2022-12-01 美商亞德利克斯公司 作為非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之４－苯基吡啶化合物

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2113982A1 (de) * 1970-03-25 1971-10-14 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen
DE2059922A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB8305985D0 (en) * 1983-03-04 1983-04-07 Szelke M Enzyme inhibition
HU192646B (en) * 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) * 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0362002B1 (en) * 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) * 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
DE69321344D1 (de) * 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
WO1993018060A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Gyógyszerkutató Intézet Kft. New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
FR2695562B1 (fr) * 1992-09-11 1994-10-14 Synthelabo Utilisation d'un inhibiteur direct de la thrombine pour la fabrication d'un médicament à activité thrombolytique.
US5371072A (en) * 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
US5346129A (en) * 1993-05-17 1994-09-13 Honeywell Inc. Indoor climate controller system adjusting both dry-bulb temperature and wet-bulb or dew point temperature in the enclosure
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5849510A (en) * 1994-04-26 1998-12-15 Selectide Corporation Factor Xa inhibitors
CN1181091C (zh) 1994-04-26 2004-12-22 西莱克泰德公司 因子Xa抑制剂
US5543396A (en) * 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
WO1996025426A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Basf Aktiengesellschaft Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO973764L (no) 1997-10-15
HUP9800263A2 (hu) 1998-06-29
SI9620037A (sl) 1998-02-28
US6030972A (en) 2000-02-29
US20020169318A1 (en) 2002-11-14
TW450968B (en) 2001-08-21
AU708001B2 (en) 1999-07-29
US6444817B1 (en) 2002-09-03
KR19980702285A (ko) 1998-07-15
FI973360A0 (fi) 1997-08-15
BR9607582A (pt) 1998-07-07
SK104697A3 (en) 1998-11-04
BG63697B1 (bg) 2002-09-30
AU4875196A (en) 1996-09-04
CA2211109A1 (en) 1996-08-22
BG101835A (en) 1998-05-29
US6900319B2 (en) 2005-05-31
FI973360A (fi) 1997-08-15
WO1996025426A1 (de) 1996-08-22
AR002277A1 (es) 1998-03-11
HRP960075A2 (en) 1997-12-31
CN1198839C (zh) 2005-04-27
NO973764D0 (no) 1997-08-15
KR100388185B1 (ko) 2003-11-28
EA199700186A1 (ru) 1998-02-26
JPH11500120A (ja) 1999-01-06
HRP960075B1 (en) 2004-10-31
IL117165A0 (en) 1996-06-18
MX9706069A (es) 1997-10-31
NZ302649A (en) 2000-01-28
CN1175953A (zh) 1998-03-11
PL321759A1 (en) 1997-12-22
HUP9800263A3 (en) 1998-07-28
TR199700803T1 (xx) 1998-02-21
MY132115A (en) 2007-09-28
EP0873356A1 (de) 1998-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ245797A3 (cs) Derivát amidinu dipeptidu jako inhibitor thrombinu
KR100223662B1 (ko) 자동 금전 출납기를 사용하여 송금된 돈을 지급하는 전자 송금 시스템 및 방법
US5932567A (en) Thrombin inhibitors
JP2739776B2 (ja) 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体
JP4089981B2 (ja) トロンビン阻害剤
WO1996025426A9 (de) Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren
CZ302095A3 (en) Novel peptide derivatives
EP0997474A1 (en) Antithrombotic agents
CZ283508B6 (cs) Deriváty N-acyl-alfa-aminokyselin, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
HUT78040A (hu) Trombin inhibitorok, előállításuk és alkalmazásuk
EP0822934B1 (en) Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives
US5852051A (en) Dipeptide p-amidinobenzylamides with N-terminal sulfonyl or aminosulfonyl radicals
Radau et al. New Cyanopeptide‐Derived Low Molecular Weight Inhibitors of trypsin‐like Serine Proteases
EP0832879A1 (en) Process for preparing intermediates for thrombin inhibitors
CA2368830A1 (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
MXPA01010118A (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
CZ20002463A3 (cs) Nové inhibitory trombinu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic