DE2113982A1

DE2113982A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen

Info

Publication number: DE2113982A1
Application number: DE19712113982
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Hirohashi; Shigeho Inaba; Kikuo Ishizumi; Takahiro Izumi; Tsuyoshi Kobayashi; Isamu Maruyama; Kazuo Mori; Kobe Nada; Tadashi Okamoto; Hisao Yamamoto; Michihiro Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-03-25
Filing date: 1971-03-23
Publication date: 1971-10-14
Also published as: FR2085071A5; HU162331B; NL7103982A; CH567004A5; CA936862A; GB1304663A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN PATENTANWÄLTE

23, März

MÜNCHEN 23, CLEMENSSTRASSE TELEFON 345067 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN TELEX 5-29686

u.Z.: F 968 C (Vo/m)

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED OSAKA, JAPAN

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen

Priorität: 25. März 1970, Japan .,Nummer 255^6/70 26. März 1970, Japan,Nummer 25674/70 lh. Mai 1970, Japan,Nummer 41497/70

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen der allgemeinen Formel I

CH₂

(D

in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Tri fluorine thy I- oder Nitrogruppen bedeuten und ihren Salzen.

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Bekanntlich sind die Benzodiazepine der allgemeinen Formel I wertvolle Arzneimittel mit analgetischer, hypnotischer, spasmo-Iytischer und muskelrelaxierender Wirkung.

Bisher wurden diese Verbindungen zum Beispiel durch Umsetzung eines 2-Halogenbenzophenons mit Äthylendiamin oder durch Umsetzung von 2-Aminobenzophenonen mit Xthylenimin hergestellt. Die nach diesen Verfahren erhaltenen Ausbeuten lassen zu wünschen übrig.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues, wirtschaftli- · cheres Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepine der allgemeinen Formel I zu schaffen, das in hoher Ausbeute verläuft und. Endprodukte hoher Reinheit liefert. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II

_(ii) ,

H - CH₂ - CH₂ - NH - CO - R₁

in der X und Y die obige Bedeutung haben, R, ein Wasserstoff atom oder ein.Alkoxyrest ist und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

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unt erJSrvf armen

mit einer basischen Verbindung/zur" Umseilfung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Vorzugsweise wird die Umsetzung mit der basischen Verbindung in der Wärme und in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Pyridin, durchgeführt.

Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren basischen Verbindungen sind Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Tüliumhydroxid, Bariumhydroxid und !Calciumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Ammoniumhydroxid. Besonders bevorzugt sind die Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide.

Die Umsetzung wird vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für er-findungsgemäß herstellbare Benzodiazepine sind:
5-Pheny1-2,3-dihydro-lH-l,^-benzodiazepin, 7-Methyl-5-phenyl-2,3-clihydro-lH-l, ¹I-benzodiazepin, 7-Chlor-5-pheny 1-2 , 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepin, 7-ChloiMJ- (o-chlor-pheny 1) -2,3-dihy dro-lK-1, ¹I -Denzodiazep in, 7-Chlor-5- (o-f luorpheny 1) -2,3-dihy dro-lH-1, *i-benzodiazepin,

V
7-Nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin und

7-Trif luormethyl-5-phenyl-2,3-dihy dro-lK-1,'!-benzodiazepin.

Die Salze der Benzodiazepine leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor-

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säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Zitronensäure und Essigsäure.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Benzophenonderivate der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines 1-(N-AcylaminoäthyU'-indols der allgemeinen Formel III

(III)

in der R₁, R₂, X und Y die obige Bedeutung haben^mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Oxidationsmittels hergestellt werden.

Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind: Ozon, Perameisensäure, Perbenzoesäure, Chromsäure und Kaliumpermanganat. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasserj Methanol, Äthanol, Essigsäure, Propionsäure, Dimethylsulfoxid, Aceton, Chloroform, Dichlormethan oder Schwe-

J
feisäure, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ausgeführt werden.

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Beispiele für die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II sind:

11 2

N -Formyl-N -(2-benzoylphenyl)-N -äthoxycarbonyläthylendiamin,

11 2

N -Formyl-N -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-H -methoxycarbonyläthylendiamin,

-i-i ρ

N -Formyl-N -(2-benzoyl-ⁱl-trifluormethylphenyI)-N -methoxycarbonyläthylendiamin,

N -Formyl-N -(2-benzoy1-4-nitrophenyl)-N -äthoxycarbonyläthylendiamin,

i"i ?

N -Formyl-N -(2-benzoy1-4-methy!phenyl)-N äthoxycarbonyläthylendiamin,

N -Formyl-N -&■-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl7-N -äthoxycarbonyläthylendiamin ,

TT O

N -Formyl-N -^-(o-fluorbenzoyD-^-chlorphenylZ-N -äthoxycarbonyläthylendiamin ,.

11 2

N -Acetyl-N-(2-benzoy 1-Jl-chlorphenyI)-N -äthoxycarbonyläthylendiamin,

N—Acetyl-N -^2-(o-fluorbenzoyI)-¹I-chlorphenyrZ-N -äthoxycarbonyläthylendiamin,

N -Acetyl-N-(2-benzoyl-Jj-nitrophenyI)-N -äthoxycarbonyläthylendiamin,

N -Formyl-N -(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-N -formyläthylendlamin, N -Formyl-N -/2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorpheny]/7-N -formyläthylendiamin,

N -Formyl-N -1.2-(o-fluorbenzoyI)-¹I-chlorphenyl7-N -formylächylendiamin,

N¹-Acetyl-N¹- (a-benzoyl-iJ-chlorphenyl) -N²-f ormyläthy lendlamin und

N -Acetyl-N -(2-benzoyl-^l-nitropheny 1) -N -formyläthylendiamin.

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- 6 - · 21139 &2

Die l-(N-Acylaminoäthyl)-indole der allgemeinen B'ormel III können durch Acylierung eines l-(2-Amlnoäthyl)-indols der allgeinen Formel IV

(IV)

in der R~, X und Y die obige Bedeutung haben, mit Ameisensäurederivaten hergestellt werden. Beispiele für verwendbare Am?iscnsäurederivate sind: Ameisensäure selbst und Halogenkohlensäurealkylester, wie Chlorameisensäuremethyl- oder -äthylester. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxnn, Chloroform, DIchlormethan, Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylformamid, durchgeführt. Bei Verwendung der Halogenkohlensäurealkylester wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumdicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV können ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden 1-Cyanmethylindole hergestellt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beif.r *nl 1

Ein Gemisch aus 3,5 g l-/ninoäthyl-5-chlor-3-phenylindolhydrochlorid, 3 R Triäthylamin und 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 bis 15°C mit 1,6 g Chlorameisensäureäthyl oster versetzt und eine Stunde bei 23⁰C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit

Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextralct wird mit Wasser gewasserfreien:
waschen und üb er/NaifrTurns üTTät getrocknet. Danach wird der Äther abdestilliert. Es hinterbleiben 3,7 g eines Öls, das aus einem Gemisch gleicher Teile Benzol und Hexan umkristallisiert wird. Die farblosen Nadeln des l-(N-Äthoxycarbonyl-2-aminoäthyl)-5-chlor-3-phenylindol schmelzen bei 114 bis 115°C.

Beispiel 2

In ein Gemisch aus 3 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung, 30 ml Äthanol und 10 ml Essigsäure wird bei -5⁰C ein etwa 2 % Ozon enthaltendes Ozon-Sauerstoffgemisch eingeleitet. Die Reaktion wird abgebrochen, sobald das Reaktionsgemisch sich in eine klare Lesung umgewandelt hat. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit ΛΊher extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,3 g rohes N -Formyl-N -(2-benzoyl-'l-chlorphenyl)-N -äthoxycarbonyläthylendiamin als gelber Peststoff. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Wasser (7 : 3) schmilzt die Verbindung bei 106 bis 108°C.

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— ο —

Beispiel Z

Ein Gemisch aus 2 g Natriumhydroxid, ^O ml Wasser und 60 ml Äthanol wird mit 1 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung versetzt und 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird der größte Teil des Äthanols abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird l6 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden in 10 ml heißem Äthanol gelöst,und

wird eine geringe Menge ungelöstes Material/abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5 ml Wasser versetzt und l6 bis 18 Stunden im Kühlschrank stehen gelassen. Ausbeute 0,65 g 7-Chlor-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l^-benzodiazepin von P, 170 bis 172°C.

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Claims

Patentansprüche

. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazeplnen der allgemeinen Formel I

(D

in der X und Y Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen bedeuten, und ihren Salzen, .dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzophenonderivat.der allgemeinen Formel II

co _w

•N - CH₂ - CH₂ - NH - CO - R₁

CO
i

in der X und Y die obige Bedeutung haben und R, ein Wasserstoffatom oder ein Alkoxyrest und R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einer basischen Verbindung unter Erwärmen umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

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2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekonnzeichnet, daß man als basische Verbindung ein Alkali- oder ERdaikalimotallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat oder eine Ammoniumverbindung verwendet und die Umsetzung in Gegenwart von V.'asserj einem Alkohol oder Pyridin beim Siedepunkt des Lösungsmittels durchführt .

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(N-Acylaminoäthyl)-indol der allgemeinen Formel III

(III)

in der R,, R-, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben, mit mindestens stöchiometrischen Mengen eines Oxidationsmittels umsetzt und das erhaltene Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit einer basischen Verbindung unter Erwärmen zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

¹J. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß· man als Oxidationsmittel Ozon oder Chromsäure verwendet.

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- li -

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-(2-Aminoäthyl)~indoI der allgemeinen Formel IV

CH₂
CII₉

KH₂ -

in der Rp, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäure oder einem Halogenkohlensäurealkylester acyliert und das erhaltene l-(N-Acylaniinoäthyl)-indol der allgemeinen Formel III mit mindestens stöchiometrischen Mengeneines Oxidationsmittels zur Umsetzung bringt und das erhaltene Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit einer basischen Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Benzodiazepin mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

6. Verfahre·? räch Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenkchlensäurealkylester den Chlcrameisensäuremethyl- oder -äthylester verwendet.

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