CN101528680A - 作为缓激肽拮抗剂的新苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物 - Google Patents
作为缓激肽拮抗剂的新苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101528680A CN101528680A CNA2007800399518A CN200780039951A CN101528680A CN 101528680 A CN101528680 A CN 101528680A CN A2007800399518 A CNA2007800399518 A CN A2007800399518A CN 200780039951 A CN200780039951 A CN 200780039951A CN 101528680 A CN101528680 A CN 101528680A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- base
- phenyl sulfamoyl
- benzamide
- sulfamoyl base
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title description 2
- BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N n-(phenylsulfamoyl)benzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BVFMYNNAEUPDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 288
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 228
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 phenyl sulfamoyl Chemical group 0.000 claims description 299
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 15
- BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=CC=C1 BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 102000017916 BDKRB1 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010044231 Bradykinin B1 Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229940104754 Bradykinin B1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 108050001736 Bradykinin receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000010183 Bradykinin receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 239000003144 bradykinin B1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 5
- QKSZOVYAOAIYHE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(C(CN)C)CCN1C1=CC=NC=C1 QKSZOVYAOAIYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAKDYQGNIVTPOD-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCC1=CC=C(CNC(N)=N)C=C1 IAKDYQGNIVTPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- JYVSZCNTYXUUGH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzamide Chemical compound CC(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 JYVSZCNTYXUUGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 abstract description 6
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 abstract description 6
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 500
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PTCSSXYPZOFISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 description 4
- 108010025252 Kassinin Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N methyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 3
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCZOYSJBQQOVSU-UHFFFAOYSA-N C(N)(OC(C(C)CCN)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(C(C)CCN)(C)C)=O RCZOYSJBQQOVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJAZODDQBCCEBS-HAQNSBGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCOS(C)(=O)=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1CC[C@H](CCOS(C)(=O)=O)CC1 VJAZODDQBCCEBS-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 2
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical class COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- BNBWOBMWJCGQCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate pyridine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=O.N1=CC=CC=C1 BNBWOBMWJCGQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ZLODGCYXZYPQKQ-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCC(CN)CC1 ZLODGCYXZYPQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 DWOBGCPUQNFAFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122155 Bradykinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N L-Histidine methyl ester Chemical class COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BXRMEWOQUXOLDH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical class COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- VODUCDWVPSEMSZ-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(2,2-diphenylethylamino)-3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]sulfonylpiperidin-4-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1CCN(S(=O)(=O)C=2C=C(C(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N2CCOCC2)CC1 VODUCDWVPSEMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGWKXDMMNLRDB-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(aminomethyl)phenyl]-2-methylbutan-2-yl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC(C)(C)CCC1=CC=C(CN)C=C1 JBGWKXDMMNLRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEHWDBVPZFHAG-POFDKVPJSA-N [des-Arg(9)]-bradykinin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 VCEHWDBVPZFHAG-POFDKVPJSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000004523 catalytic cracking Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQXGCLLMDQESN-UHFFFAOYSA-N cyclohexylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCCC1 OQQXGCLLMDQESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentamine Chemical compound CNC(C)CC1CCCC1 HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003263 cyclopentamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000011207 functional examination Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- SXZCBVCQHOJXDR-ILKKLZGPSA-N hydron;methyl (2s)-2,6-diaminohexanoate;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCCCN SXZCBVCQHOJXDR-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- HGYBXODOMJPMNO-WCCKRBBISA-N methyl (2s)-2,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HGYBXODOMJPMNO-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- HURZMSZDVGMYKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-4-oxobutanoate Chemical class COC(=O)CCC(N)=O HURZMSZDVGMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1N MPXAYYWSDIKNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N n-(5-aminopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=N1 SXGURHSLXPDJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBUGNURVLWJPK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=NC=C1 QZBUGNURVLWJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N procarbazine hydrochloride Chemical class Cl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BPEKIFBCNLGMKD-UHFFFAOYSA-N propan-1-amine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCN BPEKIFBCNLGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate piperazine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=O.N1CCNCC1 JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
本发明涉及新的式(I)磺酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物,其中R1-R8和Z如权利要求中所定义,所述式(I)磺酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物是缓激肽B1的选择性拮抗剂,本发明也涉及生产上述化合物的方法、含有所述化合物的药理学组合物以及上述化合物在治疗或预防疼痛和炎症性病况中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的式(I)的苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物,其适用于治疗或预防疼痛过程和炎症过程。本发明也涉及生产式(I)化合物的方法以及含有所述化合物的药理学组合物。
背景技术
激肽是在激肽释放酶引起的激肽原的催化性裂解之后因对组织损伤或感染的反应而在血浆和外周组织中形成的内源性肽。激肽在伴随疼痛和炎症的病理生理学过程中起重要作用。它们的生物学作用被两个G-蛋白偶联膜受体介导,所述受体表示为B1和B2。B1和B2受体都已被克隆[Biochem.Biophys.Res.Commun.,184(1992)260-268和J.Biol.Chem.,269(1994)21583-21586],并且调节它们表达、自动维修和信号功能的机理正处于深入研究中[Mol.Pharmacol,56(1999)325-333和J.Cell.Physiol.193(2002)275-286]。
第一组激肽,缓激肽(BK)和胰激肽(LysBK)优选地通过刺激组成性表达和快速脱敏的B2受体起作用,所述受体广泛分布于很多组织。另一方面,它们的活性羧肽酶代谢物,第二组激肽,desArg9BK(DABK)和LysdesArg9BK(LysDABK)激活可诱导的和非-脱敏B1受体,其几乎不在非病理状况下表达。通常B1受体快速出现在不同性质的损伤(组织创伤、感染等)之后。因此B1受体上调似乎是包括酶、受体、自身有效物质、细胞因子和趋化因子的局部共-表达(最终上调)的一般性反应的一部分,它们众所周知地在组织对不同类型损伤的早期和晚期的反应中起关键作用。
在动物模型中,已经证明在慢性炎症状态中存在从B2至B1的功能优势的转换。B2受体涉及炎症和疼痛反应的急性期,而B1受体涉及这种反应的慢性期。在炎症和疼痛转导中涉及激肽受体得到了对缺乏缓激肽B1受体的小鼠的研究结果支持。B1受体缺乏型小鼠与野生型小鼠在感觉功能方面不同,其表现出增加的对有害的化学和热刺激的痛觉缺失阈值和明显的在炎症部位的多形核白细胞蓄积减少[PNAS,97(2000)8140-8145和Neuropharmacology 41(2001)1006-1012]。此外在B1受体缺乏型小鼠中的最初发现是伤害感觉中的中枢激肽受体的作用的直接证据,其暗示在B1-受体敲除小鼠中观察到的痛觉减退是部分因为在脊髓中减少的中枢敏化。但是,除了上述变化,B1敲除小鼠表面上是正常的,没有任何明显的病理变化。
除了在外周的B1受体的基础表达的证据,最近越来越多的证据显示B1受体在某些神经元元件中“在中央地”组成性表达,所述神经元元件也包括脊髓和某些高级结构。这些受体的功能是不清楚的,但是它们已涉及疼痛传递和痛觉过敏。因此,B1受体拮抗剂被认为适用于减轻疼痛,不仅通过外周部位,而且如果它们也阻断中枢B1受体,那么它们可能有广谱痛觉缺失的效果[NeuroReport 11(2000)4003-4005;NeuroReport,12(2001)2311-2313;Neuroscience 107(2001)665-673和Neuroscience Letters 294(2000)175-178]。
以科学数据为基础,缓激肽受体通过几种方式涉及介导疼痛和痛觉过敏。B1受体拮抗剂可能具有多种作用方式。它们具有(1)通过抑制其它产生疼痛的介质的释放对伤害感受器的间接(“外周”)效果。在炎症诱导时在与感觉神经元相邻的细胞(巨噬细胞、成纤维细胞或内皮细胞)上出现N.B.B1受体,其涉及释放敏化或激活伤害感受器的介质(前列腺素、细胞因子和一氧化氮)。(2)对表达B1受体(组成性)的伤害感受器的或在诱导时的直接(′外周′)效果和(3)对在脊髓背浅角中的疼痛处理的“中枢”效果。
因此,口服有效的非-肽缓激肽B1受体拮抗剂可能是治疗慢性炎症疼痛中的潜在治疗剂。
几个专利和专利申请描述了缓激肽B1受体拮抗剂,其具有不同的化学结构。这些文件是例如下列国际专利申请:WO200075107、WO02076964、WO04054584、WO02099388、WO05004810。
发明概述
本发明人发现一类对缓激肽B1受体具有高亲和力并且相对于缓激肽B2受体对缓激肽B1受体具有选择性的苯甲酰胺衍生物。所述选择性特别重要,因为所述化合物的不期望的副作用是非常不显著的。
本发明涉及新的式(I)苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物,
其中
R1是氢原子或C1-C4烷基;
R2选自(1)氢原子;(2)C1-C6直链或支链烷基;(3)-(CH2)n-NH2;(4)-(CH2)n-OH;(5)-(CH2)n-CO-NH2;(6)-(CH2)n-COORc;(7)任选被一个或多个羟基或卤素原子取代的苄基;或者
R1、R2和它们二者所连接的碳原子共同形成3-7元环烷基环;
R3是(1)氢原子,(2)C1-C8直链或支链烷基,其任选被一个或多个取代基取代,该取代基独立地选自氨基、羟基、1H-咪唑-4-基、-NRaRb、-COORc、-NH-C(=NH)-NH2、-CO-NH2基;
R4是(1)氢原子,(2)-(CH2)n-NRaRb基;(3)-(CH2)m-X-P基;
R5、R6和R7彼此独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基或被一个或多个C1-C4烷基取代的氨基;三氟甲基;C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(=O)-NH2、C1-C4烷氧羰基、三氟甲氧基或羟基;
R8是氢原子或C1-C4烷基;
Z选自(1)单键;(2)氧原子;(3)CH2基;(4)CO基;(5)NRc基;(6)S原子;(7)SO2基;
n是1至6的整数;
m是0至6的整数;
X选自(1)单键;(2)氧原子;(3)-CO-NRc基;(4)CO或SO2基;
P选自(1)苯基,其任选被一个或多个卤素原子、羟基、-(CH2)m-CN、-O-CO-NRcRc、-NH-CO-Rc、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氨基、[1,4′]联哌啶-1’-基或-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2基取代;(2)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、三氟甲基、-NH-CO-Rc、-C(=NH)-NH2、C1-C4烷基、吡啶-4-基、哌啶-1-基或吡啶-2-基取代;(3)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香8-10元双环环系统;其中所述环系统任选被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、-NH-CO-Rc、三氟甲基或C1-C4烷基取代;(4)C5-C8环烷基,其任选被-(CH2)m-NRaRb基取代;
Ra和Rb是(1)氢原子;(2)直链或支链C1-C6烷基;(3)Ra、Rb和它们二者所连接的氮原子共同形成含有0-3个选自O、S、SO2和N的杂原子(除了与Ra和Rb连接的氮原子以外)的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、氰基、羟基或C1-C4烷基取代;
Rc是氢原子或C1-C4烷基。
本发明也涉及药物组合物,其含有作为活性成分的式(I)化合物或其旋光对映体或外消旋体或盐或水合物或溶剂合物。
此外本发明的目的是合成式(I)化合物、含有这些化合物的药物的化学制备和药物制备以及使用这些化合物的治疗方法,其意指将有效量的本发明的式(I)化合物本身或作为药物给予被治疗的哺乳动物,所述哺乳动物包括人。
发明详述
本发明涉及新的式(I)的缓激肽B1受体拮抗剂苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物,
其中
R1是氢原子或C1-C4烷基;
R2选自(1)氢原子;(2)C1-C6直链或支链烷基;(3)-(CH2)n-NH2;(4)-(CH2)n-OH;(5)-(CH2)n-CO-NH2;(6)-(CH2)n-COORc;(7)任选被一个或多个羟基或卤素原子取代的苄基;或者
R1、R2和它们二者所连接的碳原子共同形成3-7元环烷基环;
R3是(1)氢原子,(2)C1-C8直链或支链烷基,其任选被一个或多个取代基取代,该取代基独立地选自氨基、羟基、1H-咪唑-4-基、-NRaRb、-COORc、-NH-C(=NH)-NH2、-CO-NH2基;
R4是(1)氢原子,(2)-(CH2)n-NRaRb基;(3)-(CH2)m-X-P基;
R5、R6和R7彼此独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基或被一个或多个C1-C4烷基取代的氨基;三氟甲基;C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(=O)-NH2、C1-C4烷氧羰基、三氟甲氧基或羟基;
R8是氢原子或C1-C4烷基;
Z选自(1)单键;(2)氧原子;(3)CH2基;(4)CO基;(5)NRc基;(6)S原子;(7)SO2基;
n是1至6的整数;
m是0至6的整数;
X选自(1)单键;(2)氧原子;(3)-CO-NRc基;(4)CO或SO2基;
P选自(1)苯基,其任选被一个或多个卤素原子、羟基、-(CH2)m-CN、-O-CO-NRcRc、-NH-CO-Rc,C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氨基、[1,4′]联哌啶-1’-基或-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2基取代;(2)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、三氟甲基、-NH-CO-Rc、-C(=NH)-NH2,C1-C4烷基、吡啶-4-基、哌啶-1-基或吡啶-2-基取代;(3)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香8-10元双环环系统;其中所述环系统任被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、-NH-CO-Rc,三氟甲基或C1-C4烷基选取代;(4)C5-C8环烷基,其任选被-(CH2)m-NRaRb基取代;
Ra和Rb是(1)氢原子;(2)直链或支链C1-C6烷基;(3)Ra、Rb和它们二者所连接的氮原子共同形成含有0-3个选自O、S、SO2和N的杂原子(除了与Ra和Rb连接的氮原子以外)的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、氰基、羟基或C1-C4烷基取代;
Rc是氢原子或C1-C4烷基。
本发明也涉及药物组合物,其含有作为活性成分的式(I)化合物或其旋光对映体或外消旋体或盐或水合物或溶剂合物。
此外本发明的目的是合成式(I)化合物、含有这些化合物的药物的化学制备和药物制备以及使用这些化合物的治疗方法,其意指将有效量的本发明的式(I)化合物本身或作为药物给予被治疗的哺乳动物,所述哺乳动物包括人。
术语“卤素”取代基表示氟、氯、溴或碘原子。在本申请中使用的术语C1-C4烷基表示甲基、乙基、正丙基和异丙基和不同丁基。这些C1-C4烷基可以在C1-C4烷氧基中。
在Ra和Rb的含义中,饱和、部分不饱和或芳香4-7元杂环可以是例如哌啶、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪(homopiperazine)、咪唑、三唑、四唑、吗啉、硫代吗啉等。
在P的含义中,饱和、部分不饱和或芳香4-7元杂环可以是例如哌啶、吡咯烷、吡啶,哌嗪、高哌嗪、咪唑、三唑、四唑、吗啉、硫吗啉等。
在P的含义中,饱和、部分不饱和或芳香8-10元双环环系统可以是例如吲哚、苯并咪唑、苯并[1,3]二氧杂环戊烯(dioxol)、苯并噻唑等。
本发明也涉及式(I)化合物和酸或碱形成的盐。
可以将有机酸和无机酸用于制备酸加成盐。适当的无机酸可以是例如盐酸,硫酸和磷酸。单价有机酸的代表可以是例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、和不同的丁酸、戊酸和癸酸。二价有机酸的代表可以是例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸和琥珀酸。也可使用其它有机酸,诸如羟基酸例如枸橼酸、酒石酸,或芳香羧酸例如苯甲酸或水杨酸,以及脂肪族磺酸和芳香族磺酸例如甲烷磺酸和对甲苯磺酸。特别有价值的一组酸加成盐是其中酸成分本身在使用的剂量中没有治疗效果或对活性成分的效果没有不良影响的盐。这些酸加成盐是药学上可接受的酸加成盐。不属于药学上可接受的酸加成盐的酸加成盐属于本发明的原因是,在特定条件下它们在期望的化合物的纯化和分离中可以是有优势的。
在和碱形成的盐中,特别重要的是和碱金属,例如钠、钾;碱土金属,例如钙和镁,以及和氨或有机胺形成的盐。后者碱可以进一步具有取代基,例如羟基或氨基,其可以影响例如产物的溶解性和处理。所述和碱形成的盐是药学上可接受的碱加成盐。
根据本发明,可以通过下列方法之一合成式(I)化合物:
方法a)
将式(II)胺衍生物与式(III)磺酰氯反应,
-其中R5、R6和R7的含义与对式(I)进行的描述一样,
然后将如此得到的式(IV)苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物与式(V)胺衍生物反应,
其中R5、R6和R7的含义与上文的定义相同,
-其中R1、R2、R3、R4和R8的含义与上文的定义相同,并且在特定情况下,可以通过引入新取代基和/或修饰或除去存在的取代基,和/或成盐和/或从盐释放所述化合物,将得到的式(I)苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物转化成其它式(I)化合物。
方法b)
将式(IV)苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物-根据在方法a)中描述的方法得到的-与式(VI)氨基酸衍生物反应,
-其中R1、R2和R8的含义如上文所定义,并且R是C1-C4烷基,
-并且将如此得到的式(VII)化合物
-其中R1、R2、R5、R6、R7、R8和R的含义如上所定义-水解以得到式(VIII)羧酸衍生物
-其中R1、R2、R5、R6、R7和R8的含义如上所定义-最后将所述羧酸衍生物与式(IX)胺衍生物反应,
-其中R3和R4的含义如上所定义,并且在特定情况下,通过引入新取代基和/或修饰或除去存在的取代基和/或成盐和/或从盐释放所述化合物,可以将得到的式(I)苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物转化成其它式(I)化合物。
优选在适当的溶剂中进行磺酰化反应,优选存在碱。使用薄层色谱法跟踪反应。必需反应时间是6-20小时。可以通过不同方法进行反应混合物的后处理。
a)浓缩反应混合物,通过结晶或萃取分离产物。如果粗产物不够纯,那么可以使用柱色谱法将它纯化。在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同溶剂系统,例如正己烷/乙酸乙酯、氯仿/甲醇、二氯甲烷/乙酸乙酯或氯仿/丙酮作为洗脱剂,或在反相上使用YMC-PackODS-AQ类型填充物(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作为洗脱剂进行柱色谱法。
b)将反应混合物倒入冰-水,通过过滤或萃取分离产物。将粗产物结晶或按照上文所述通过柱色谱法纯化。通过IR、NMR和质谱法确定产物的结构。
优选通过从式(IV)或(VIII)羧酸制备活性衍生物形成酰胺键,将式(IV)或(VIII)羧酸分别与式(V)或(IX)胺反应,优选存在碱。
在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈、氯化烃或烃或其混合物)中形成酰胺键期间,可以在原位将羧酸转化成活性衍生物。活性衍生物可以是酰基氯(例如使用亚硫酰氯从羧酸制备)、混合酸酐(例如当存在碱,例如三乙胺时,使用氯甲酸异丁酯从羧酸制备)、活性酯(例如当存在碱,例如三乙胺时,从羧酸使用羟基苯并三唑(HOBt)和二环己基-碳二亚胺(DCC)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)制备)。在范围是0℃至室温的温度下,可以制备活性衍生物。当存在碱,例如三乙胺时,将以碱的形式或以和无机酸形成的盐的形式的适当的式(V)或(IX)胺加入如此得到的溶液或悬浮液,所述碱是释放所述胺所需要的。使用薄层色谱法跟踪缩合反应。必需反应时间是6-20小时。可以通过不同方法进行反应混合物的后处理。
a)浓缩反应混合物,并且使用适当的有机溶剂结晶或萃取残余物,在特定情况下通过柱色谱法纯化。在正相上使用Kieselgel 60作为吸附剂和不同溶剂系统,例如甲苯/甲醇、氯仿/甲醇或甲苯/丙酮,作为洗脱剂或在反相上使用YMC-Pack ODS-AQ类型填充物(由YMC生产)和乙腈/水/三氟乙酸或乙腈/水/乙酸作为洗脱剂进行柱色谱法。
b)通过柱色谱法,如上文所述直接纯化反应混合物,得到纯产物。
通过IR、NMR和质谱法确定产物的结构。
在特定情况下,通过引入其它取代基和/或修饰和/或除去存在的取代基,和/或用酸形成盐和/或使用碱处理从得到的酸加成盐释放式(I)苯甲酰胺衍生物,可以将得到的式(I)苯甲酰胺衍生物-从制备方法独立地获得-转化成其它式(I)化合物,和/或使用碱处理可以将游离的式(I)磺酰胺衍生物转化成盐。
使用不同酰化剂或磺酰化剂,可以将含有游离羟基的式(I)化合物转化成酰氧基或磺氧基(sulfoxy)衍生物。当存在碱(例如三乙胺或碳酸钠)时,可以例如在氯化烃中,使用酰基氯或酸酐作为酰化剂,进行反应。可以通过还原将含有硝基的式(I)磺酰胺衍生物转化成胺,按照对羟基的酰化的描述,可以将胺进一步反应,得到酸酰胺或可以合成氨基甲酸酯衍生物。可以水解酯基,并将得到的游离羧酸通过与适当的胺衍生物反应,将其转化成酰胺。可以通过有机或无机酸(例如三氟乙酸或氯化氢)将N-(叔丁氧羰基)基裂解。可以将游离的氨基转化成胍基。可以将氰基转化成酰胺、N-羟基-脒或不同的含有N的杂环基。
大部分式(VI)氨基酸和式(IX)胺是商业可得的或可以通过不同的已知方法合成。某些新的式(IX)胺的合成描述在实施例中。按照这些方法也可制备其它式(IX)胺。式(V)胺是新的。
可以原样或适当地以药物组合物的形式使用本发明化合物以及它们的药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。这些组合物(药物)可以呈固体、液体或半液体形式,可以加入药物助剂和辅助材料,其通常在实践中使用,诸如载体、赋形剂、稀释剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、影响pH和渗透压的物质、矫味剂或芳香剂,以及形成-促进性或形成-提供性添加剂。
产生治疗效果需要的剂量可以在宽范围内变化,并在每个特定的情况下将适于个体需求,这取决于疾病的阶段、被治疗的患者的体重和状况,以及患者对活性成分的敏感性、给药途径和每日治疗的次数。使用的活性成分的实际剂量可以由本领域有经验的主治医师根据对被治疗的患者的了解安全地确定。
根据本发明含有活性成分的药物组合物通常在单剂量单位中含有0.01至100mg活性成分。当然活性成分的量可能在某些组合物中超过上文定义的上限或下限。
药物组合物的固体形可以是例如片剂、锭剂、胶囊、丸剂或适用于注射剂的制备的冻干粉安瓿。液体组合物是可注射的和可输入的组合物、流体药物、包装流体和滴剂。半液体组合物可以是软膏、香胶、乳膏、振荡混合物和栓剂。
为了简单给药,药物组合物包括含有一次给予的活性成分的量或所述量的几倍或一半、三分之一或四分之一的剂量单位,是适当的。这种剂量单位是例如片剂,可以将其制成粉,其具有促进对分或四等分片剂以精确给予需要的活性成分的量的凹痕。
可以使用酸可溶解的层将片剂包衣,以保证在离开胃之后释放活性成分内容物。这种片剂是包有肠溶衣的。也可以通过包囊活性成分得到类似效果。
用于口服给药的药物组合物可以含有例如乳糖或淀粉作为赋形剂、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷或淀粉糊作为粘合剂或制粒剂。加入马铃薯淀粉或微晶纤维素作为崩解剂,但是也可使用超支链淀粉(ultraamylopectin)或甲醛酪蛋白。滑石、胶体硅酸、硬脂酸甘油酯,硬脂酸钙或硬脂酸镁可以用作抗粘剂和润滑剂。
例如通过湿成粒法,然后压制可以制造片剂。在适当的设备中,使用粘合剂的水溶液、醇溶液或含水醇溶液将混和的活性成分和赋形剂,以及在特定情况下的部分崩解剂制粒,然后干燥颗粒。将其它崩解剂、润滑剂和抗粘剂加入干燥的颗粒,并且将混合物压制成片剂。在特定情况下,制备具有半分凹痕的片剂以方便给药。
通过压制,可以从活性成分和适当的辅助材料的混合物直接制备片剂。在特定情况下,可以通过使用通常在制药实践中使用的添加剂将片剂包衣,所述添加剂是例如稳定剂、矫味剂、着色剂,诸如糖、纤维素衍生物(甲基纤维素或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、食物着色剂、食物laces、芳香剂、氧化铁色素等。当是胶囊时,将活性成分和辅助材料的混合物填入胶囊。
可以通过使用水、二醇类、油类、醇类、着色剂和矫味剂制备液体口服组合物,例如混悬剂、糖浆剂、酏剂。
对于直肠给药,在栓剂或灌肠剂中配制组合物。除活性成分以外,栓剂还可以含有载体,即所谓的adeps pro栓剂。载体可以是植物油,诸如氢化植物油,C12-C18脂肪酸的甘油三酯(优选商品名为Witepsol的载体)。将熔化的adeps pro栓剂和活性成分均匀混和,模制栓剂。
对于下肠胃外给药,以注射溶液的形式配制组合物。为了制备注射溶液,将活性成分溶解在蒸馏水中和/或不同有机溶剂,诸如乙二醇醚中,在特定情况下存在增溶剂,例如聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯,或聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(吐温20、吐温60、吐温80)。注射溶液也可以含有不同辅助材料,诸如防腐剂,例如乙二胺四乙酸盐,以及pH调节剂和缓冲剂,以及在特定情况下的局部麻醉剂,例如利多卡因。在将含有本发明活性成分的注射溶液填入安瓿前,将其过滤,并在填充之后将它灭菌。
如果活性成分是吸湿性的,然后可以通过冷冻干燥法将其稳定。
效用
本发明化合物是缓激肽受体拮抗剂,特别是选择性缓激肽B1受体拮抗剂,因此适用于治疗或预防疼痛过程和炎症过程。所述化合物可以有效治疗疼痛,所述疼痛包括例如慢性疼痛,特别是炎症疼痛、痛觉过敏、骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动疼痛、肌筋膜的疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、内脏疼痛(溃疡性结肠炎、胰腺炎、膀胱炎、葡萄膜炎)、手术期间的疼痛(普通外科、妇科)、手术后的疼痛(外科手术后的疼痛综合征)、创伤后疼痛(例如扭伤或挫伤)、神经性疼痛(带状疱疹后神经痛、神经损伤、幻肢疼痛、单神经病变、多发性神经病)牙齿疼痛以及癌症疼痛。此外用于治疗与心绞痛、月经、糖尿病性血管病变、后毛细血管抵抗或与胰岛炎有关的糖尿病症状(例如高血糖、多尿、蛋白尿和增加的亚硝酸盐和激肽释放酶尿排泄)有关的疼痛、糖尿病痛觉过敏。此外所述化合物可以用于治疗血管性水肿、动脉粥样硬化、败血症性休克(例如用作抗血容量减少剂和/或抗低血压剂)以及败血病。可以将它们用作用于治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌弛缓剂。另外,可以附加地使用本发明的化合物以治疗炎症性皮肤障碍,诸如牛皮癣和湿疹,以及包括烧伤和晒伤(UV-红斑和疼痛)的皮肤损伤。可以使用所述化合物以治疗不同起源的炎症性疼痛(例如类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎、肝疾病、应激性肠综合征、炎症肠疾病、局限性回肠炎、肾炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、眼色素层炎、龈炎)、变态反应。可以治疗地使用这种化合物以治疗炎症性气道疾病例如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸性窘迫综合征、支气管炎、肺炎、哮喘。它们可以用于控制、限制或逆转哮喘中的气道高反应性,以治疗内源性和外源性哮喘,其包括过敏性哮喘(变应性过敏的或非变应性过敏的)、职业性哮喘、病毒性或细菌性恶化哮喘、其它非-过敏性哮喘、“喘鸣婴儿综合征”,以及运动诱发的支气管收缩。它们可以对尘肺有效,所述尘肺包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末病、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。另外,它们可以对某些神经学障碍有效,所述神经学障碍是例如多发性硬化;阿尔茨海默病;癫痫;脑水肿;头痛,其包括丛集性头痛;偏头痛,其包括预防性和急性使用,以及闭合性头颅创伤。
生物学评价
功能试验:
通过使用板阅读荧光计测量胞质钙离子浓度在表达重组人B1或 B2受体的细胞中评估对B1和B2受体的体外拮抗剂效价。
细胞培养
在Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养稳定表达重组人B1(CHO-B1,Euroscreen)或B2(CHO-B2,Perkin-Elmer)受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞,所述培养基含有10%胎牛血清(FCS)、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素、0.25μg/ml两性霉素B、1%Eagle极限必需培养基(MEM)、非必需氨基酸溶液、600μg/ml G418、1%丙酮酸盐(用于B2细胞系)。在湿润的培养箱中,在5%CO2/95%空气的气氛中,将细胞保持在37℃,每周三次对细胞进行1∶4的传代。按照1.5-2.5×104细胞/孔将细胞铺在标准96-孔微量培养板上,在铺细胞之后1-2天进行胞质钙离子浓度([Ca2+]i)的测量。
胞质钙浓度的荧光测量
对分别稳定表达人B1和B2受体的CHO-B1和CHO-B2细胞进行[Ca2+]i的测量。在标准96-孔微量培养板中生长细胞,在进行测量前对细胞进行荧光Ca2+-敏感染料,fluo-4/AM(2μM)装载:在除去培养基之后,将染料加入细胞(溶解在测定缓冲液中:145mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、20mM D-葡萄糖、2mM丙磺舒、100μl/孔),在37℃在湿润的培养箱中在5%CO2/95%空气的气氛中,将细胞孵育40-120分钟。为了停止染料装载,使用测定缓冲液将细胞洗两次。在洗之后,将不同浓度的试验化合物(用细胞外介质从DMSO储备液稀释,最终DMSO浓度是<0.1%)或将缓冲液加入每个孔,这取决于试验设置。在37℃孵育20-25分钟之后,使用板阅读荧光计(FluoroskaNAscent,Labsystems)逐栏地测量[Ca2+]i的基线和激动剂-激发的变化。从板的底部进行激发和检测发射。用于Fluo-4的滤波器:激发滤波器-485nm,发射滤波器-538nm。整个测量过程在37℃进行,被定制的软件控制。通过测量存在不同浓度的化合物时的激动剂-激发的[Ca2+]i-升高的减少,评估试验化合物的抑制效价。CHO-B1细胞的激动剂是LysDABK,CHO-B2细胞的激动剂是缓激肽。以EC80浓度使用激动剂,从每日测定的剂量-反应曲线衍生出EC80-值。以ΔF/F(被标准化至基线的荧光变化)表达荧光数据。在多孔中测量在单个板上的所有处理。计算所有使用相同处理的孔的数据的平均值,将平均值用于分析。以对照激动剂反应的百分比抑制的形式表达在单个浓度点的化合物抑制效价。将S形浓度-抑制曲线与数据(从至少3个独立试验得到的)拟合,将IC50-值确定为产生由化合物引起的最大抑制的一半的浓度。
在功能和结合测试中测量的被检验的参照化合物如下:
1)4-{2-[(2,2-二苯基-乙基)-氨基]-5-{4-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基]-1-哌啶基]-磺酰基}-苯甲酰基}-吗啉(morfoline)(NVP-SAA164,Br.J.Pharmacol.144(2005)889-899);Ki 8nM;IC50:33nM;
2)(R)-N-[2,3-二氢-2-氧代-5-(2-苯基-乙基)-1-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]-N′-{4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-苯基}-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);Ki 0.59nM;IC501.9nM;
3)N-[4-(,4′-联哌啶)-1’-基苯基]-N′-[(3R)-2,3-二氢-5-(4-甲基-苯基)-2-氧代-1-丙基-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基]-脲(J.Med.Chem.46(2003)1803-1806);Ki 13.4nM;IC50 64.5nM。
由我们测量的参照化合物的Ki和IC50数据是与在文献中给出的数据非常一致。
在表1中列出了在功能测定中测量的本发明最有效的化合物。
表1
实施例编号 | B1功能 | 实施例编号 | B1功能 |
1 | ++++ | 25 | ++++ |
2 | ++++ | 27 | ++++ |
3 | ++++ | 28 | ++++ |
4 | ++++ | 29 | ++++ |
5 | +++ | 30 | ++++ |
6 | ++++ | 31 | ++++ |
7 | ++++ | 37 | ++++ |
8 | ++++ | 39 | ++++ |
10 | ++++ | 48 | ++++ |
11 | +++ | 49 | ++++ |
12 | ++++ | 50 | ++++ |
13 | ++++ | 54 | ++++ |
14 | ++++ | 56 | ++++ |
15 | ++++ | 60 | ++++ |
16 | ++++ | 61 | ++++ |
18 | ++++ | 62 | ++++ |
22 | ++++ | 63 | ++++ |
23 | ++++ | 66 | ++++ |
+IC50>0.5μM +++IC50是20至100nM
++IC50是0.1至0.5μM ++++IC50<20nM
受体结合试验
1.人重组缓激肽B1受体结合
根据EuroscreeN技术数据表(Technical Data Sheet)(C at.No.:ES-091),对人重组缓激肽I受体(在CHO细胞中表达的)进行结合试验。使用[3,4-脯氨酰基-3,4-3H(N)]-[Des-Arg10]胰激肽作为放射性配体,孵育20μg蛋白/试管。在存在10μM Lys-des-Arg9-缓激肽的情况下测定非特异性结合。最终孵育体积是250μl。将样品在25℃孵育15分钟,然后通过GF/B过滤器快速真空过滤,将所述过滤器在0.5%PEI中预浸渍至少1小时。由液体闪烁光谱法测定放射性。
在表2中列出了在结合试验中测量的本发明最有效的化合物。
表2
实施例编号 | B1功能 | 实施例编号 | B1功能 |
1 | ++++ | 29 | ++++ |
2 | ++++ | 30 | ++++ |
3 | ++++ | 31 | ++++ |
4 | ++++ | 35 | ++++ |
5 | +++ | 37 | ++++ |
6 | ++++ | 39 | ++++ |
7 | ++++ | 43 | ++++ |
8 | ++++ | 48 | ++++ |
10 | ++++ | 49 | ++++ |
11 | +++ | 50 | ++++ |
12 | ++++ | 54 | ++++ |
13 | ++++ | 56 | ++++ |
14 | ++++ | 59 | ++++ |
15 | ++++ | 60 | ++++ |
16 | ++++ | 61 | ++++ |
18 | ++++ | 62 | ++++ |
22 | ++++ | 63 | ++++ |
23 | ++++ | 66 | ++++ |
25 | ++++ | 73 | ++++ |
27 | ++++ | 103 | ++++ |
28 | ++++ |
+Ki>0.5μM +++Ki是20至100nM
++Ki是0.1至0.5μM ++++Ki<20nM
2.人重组缓激肽B2受体结合
根据受体生物学技术数据表(Cat.No.:RBHB2M),进行了小改进,对人重组缓激肽2受体(在CHO细胞中表达的)进行结合试验。使用[2,3,-脯氨酰基-3,4-3H(N)]-缓激肽作为放射性配体,孵育8.4μg蛋白/试管。在存在5μM缓激肽的情况下测定非特异性结合。最终孵育体积是200μl。将样品在+4℃孵育90分钟,然后通过GF/B过滤器快速真空过滤,所述过滤器在0.5%PEI中预浸渍至少1小时。由液体闪烁光谱法测定放射性。
根据功能试验和结合试验,所述化合物显示了比对人B2受体高的对人B1受体的亲和性和选择性(>50倍)。
通过下列非限制性实施例说明根据本发明的化合物和药物组合物的合成。
参照实施例1
4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)4-[(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将Z-甘氨酸(Aldrich)(1.95g,9.32mmol)、HOBt[1-羟基苯并三唑](1.26g,9.32mmol)和EDC盐酸盐[N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺](1.79g,9.32mmol)的无水二甲基甲酰胺(20mL)溶液在0℃搅拌10分钟,然后加入4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Fluka)(2.0g,9.32mmol),将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空浓缩,用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)处理残余物,使用氯仿(3x50mL)萃取,用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并浓缩。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂并使用氯仿∶甲醇=25∶1作为洗脱剂,通过柱色谱法纯化残余物,得到3.57g(94.5%)标题化合物,为白色无定形固体。MS(EI)428.2(M+Na+)。
b)4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.57g,8.80mmol)和10%Pd/C(0.36g)在甲醇∶乙酸∶水5∶1∶1中的被搅拌的悬浮液在室温氢化3小时。滤除催化剂,在真空浓缩滤液。使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵=25∶1∶0.1作为洗脱剂,通过柱色谱法纯化残留的粗物质,得到1.62g(64.0%)标题化合物,为白色无定形固体。MS(EI)294.3(M+Na+)。
参照实施例2
4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)4-[2-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据参照实施例1/a描述的方法,从4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.;13(2003)2167-2172.]和Z-甘氨酸制备标题化合物。MS(EI)442.2(M+Na+)。
b)4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据参照实施例1/b描述的方法,从4-[2-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯,制备标题化合物。MS(EI)286.2(MH+)。
参照实施例3
(3-[1,4′]联哌啶-1’-基)-丙胺三盐酸盐
a)(3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-哌啶子基哌啶(Aldrich)(2.0g,11.88mmol)、(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.37(2002)573-584](3.96g,16.63mmol)、二甲基甲酰胺(130mL)和碳酸钾(1.64g,11.88mmol)的混合物在室温搅拌过夜,然后在真空浓缩。将残余物溶解在水(150mL)中,使用二氯甲烷(3x150mL)萃取,使用盐水(150mL)洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用氯仿∶甲醇∶氢氧化铵=10∶1∶0.1作为洗脱剂,将粗产物经历柱色谱法,得到2.27g(59%)标题化合物,为油。
b)3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙胺三盐酸盐
将(3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.15g,6.6mmol)、无水二氧六环(40mL)和在二氧六环中的6.5N氯化氢(22mL)的混合物在室温搅拌过夜,然后使用乙醚稀释,在0℃搅拌1小时。滤除沉淀的晶体,使用乙醚洗,干燥,得到2.03g(92%)标题化合物,为浅褐色固体。Mp:305-307℃。
参照实施例4
反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐
a)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}-乙醇
将反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}-乙酸甲酯[J.Med.Chem.43(2000)1878-1885](28.5g,105.2mmol)的无水四氢呋喃(500mL)溶液冷却至-2℃,分批加入氢化铝锂(5.4g,142mmol),将混合物在-2℃搅拌60分钟。将反应混合物冷却至-10℃,使用乙酸乙酯(15mL)淬灭,然后在0℃将盐水(43ml)缓慢加入混合物。过滤沉淀的盐,并且使用乙酸乙酯洗。在真空浓缩滤液。将残余物从二异丙醚(100ml)重结晶,得到23.7g(93%)标题化合物,为白色粉末。Mp:100-102℃。
b)甲烷磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酯
在0℃,将在二氯甲烷(25mL)中的甲磺酰氯(5.7mL,73.4mmol)滴加入被搅拌的反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)-氨基]-环己基}-乙醇(15g,62mmol)和三乙胺(10.5mL,75mmol)的无水二氯甲烷(150mL)溶液。在0℃搅拌30分钟之后,使用水将溶液萃取3次。用硫酸钠干燥有机溶液,在真空浓缩,得到13.0g(65%)标题化合物。Mp:116℃。
c)反式-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酸反式-2-(4-叔丁氧羰基氨基-环己基)-乙酯(3.2g,10mmol)、碳酸钾(1.4g,10mmol)和吡咯烷(1.25mL,15mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温,倒入水(200mL)中。滤出沉淀的白色晶体,用水洗,得到1.9g(64%)标题化合物。Mp:110℃。
d)反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐
根据参照实施例3/b描述的方法,从反式-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。Mp:331-336℃。
参照实施例5
4-(4-氨基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)4-(3-甲磺酰氧基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃,将三乙胺(1.33mL,9.57mmol)和甲磺酰氯(0.74mL,9.57mmol)加入4-(3-羟基丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.12g,8.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液,在这个温度将反应混合物搅拌1小时。在通过加入甲醇(1mL)淬灭反应之后,使用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗混合物,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到2.73g(97%)标题化合物。
b)4-(3-氰基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将氰化钾(0.33g,5.1mmol)加入4-(3-甲磺酰氧基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g,4.2mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)的溶液,将反应混合物在80℃搅拌20小时。在真空浓缩之后,用水处理残余物,使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水和盐水洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到0.919g(87%)标题化合物。
c)4-(4-氨基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将10%Pd/C(90mg)和阮内镍(0.42g)加入4-(3-氰基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.896g,3.55mmol)和氢氧化锂水合物(0.447g,10.65mmol)在二氧六环(56mL)和水(14mL)的混合物中的被搅拌的溶液。将反应混合物在50℃氢化3小时,然后滤除催化剂,浓缩滤液。使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用甲醇∶氢氧化铵=10∶1作为洗脱剂,通过柱色谱法纯化残余物,得到0.493g(54%)标题化合物。MS(EI)257.2(MH+)。
参照实施例6
4-(3-氨基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)4-(3-叠氮基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将叠氮化钠(0.33g,5.1mmol)加入4-(3-甲磺酰氧基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例5/a)(1.35g,4.2mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液,将反应混合物在80℃搅拌20小时。在真空浓缩之后,用水处理残余物,使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水和盐水洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到1.08g(96%)标题化合物。MS(EI)291.3(M+Na+)。
b)4-(3-氨基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将水(0.49mL)和三苯基膦(3.4g,12.96mmol)加入4-(3-叠氮基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.738g,6.48mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后浓缩。使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用甲醇∶氢氧化铵=10∶1作为洗脱剂,通过柱色谱法纯化残余物,得到1.498g(95%)标题化合物。MS(EI)243.2(MH+)。
参照实施例7
N-(4-氨甲基-苄基)-胍二盐酸盐
a)(4-(N,N’-二叔丁氧羰基-胍甲基-苄基))-氨基甲酸叔丁酯
将(4-氨甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich)(0.47g,2mmol),1-甲基-二叔丁氧硫脲[J.Org.Chem.52(1987)1700-1703](0.6g,2mmol)、HgCl2(0.56g,2mmol)和二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温搅拌48小时。滤除沉淀的盐,在真空浓缩滤液。将残留的油溶解在氯仿(70mL)中,用水洗(3x40mL),用硫酸钠干燥和浓缩,得到0.65g(68%)标题化合物。
b)N-(4-氨甲基-苄基)-胍二盐酸盐
根据参照实施例3/b描述的方法,从(4-(N,N’-二叔丁氧羰基-胍甲基-苄基))-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
参照实施例8
2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙胺
a)2-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基]-异吲哚-1,3-二酮
根据参照实施例1/a描述的方法,从1-吡啶-4-基-哌嗪[Org.Lett.4(2002)737-740]和N-(2-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物。
b)2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙胺
根据参照实施例1/b描述的方法,从2-[2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基]-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。
实施例1
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯
将1-氟-2-硝基苯(4.8mL,45.42mmol)、碳酸钾(13.8g,0.1mol)和2,4-二氯-苯酚(8.16g,50.06mmol)在无水二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将固体滤除,并且在真空浓缩滤液。在乙醚和1N氢氧化钠之间分配残余物,使用1N氢氧化钠、水和盐水洗有机层,用硫酸钠干燥,过滤并在真空浓缩,得到11.69g(91%)标题化合物,为淡黄色油,其静置固化。Mp:58-59℃。MS(EI)285.2(MH+)。Lit.[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)11(1975)1356-1358]Mp:57-58℃。
b)2-[2,4-二氯-苯氧基]苯胺[Chem.Abstr.84(1976)164313q]
将氯化亚锡二水合物(13.89g,61.6mmol)加入2,4-二氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯(3.5g,12.32mmol)的乙酸乙酯(60mL)的被搅拌的溶液,将混合物回流2小时,然后使用饱和碳酸氢钠溶液(192mL)将它淬灭。分离有机相,使用乙酸乙酯将水相洗几次。用硫酸钠干燥合并的萃取物,过滤并在真空浓缩,得到3.1g(99%)标题化合物,为淡黄色油:MS(EI)255.2(MH+)。
c)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
在氩的气氛下,将4-氯磺酰基苯甲酸(0.45g,1.97mmol)分批加入冰冷却的2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯胺(0.5g,1.97mmol)的无水吡啶(5mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空蒸发,使用1N盐酸(20mL)处理残余物,使用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。使用1N盐酸、水和盐水洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并在真空浓缩。使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck),并且使用氯仿∶甲醇∶乙酸=294∶6∶1作为洗脱剂,将残余物经历急骤柱色谱法,得到0.6g(70%)标题化合物,为浅粉色固体,将其从乙醚-石油醚结晶。MS(EI)439.3(MH+)。
d)4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基
氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(3.07g,7.0mmol)、三乙胺(1.0mL,7.1mmol)和HBTU[O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Advanced Chem.Tech.)](3.21g,8.45mmol)的无水二甲基甲酰胺(100mL)溶液在室温搅拌5分钟,然后加入4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)(1.9g,7.0mmol)。通过加入三乙胺,将反应混合物的pH调节至8,将如此得到的混合物在室温搅拌过夜,然后在真空浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)处理残余物,使用乙酸乙酯(3x100mL)萃取,使用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)作为吸附剂(Merck),并且使用甲苯∶丙酮=2∶1作为洗脱剂,通过柱色谱法纯化残余物,得到2.86g(59%)标题化合物,为浅淡黄色无定形固体。MS(EI)714(M+Na+)。
e)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲
酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
将在乙醇(0.91mL)中的9M氯化氢加入被搅拌的4-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g,1.55mmol)的二氯甲烷(11mL)的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时,然后加入乙醚(36mL),过滤沉淀的晶体,使用乙醚洗,干燥,得到0.655g(67%)标题化合物。MS(EI)592.1(MH+)。
实施例2
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基磺酰基]-N-[(3-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰基)
甲基]-苯甲酰胺
a){4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯
将4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)(8.207g,18.7mmol)、三乙胺(5.2mL,37.4mmol)和HBTU(8.24g,21.7mmol)的无水二甲基甲酰胺(150mL)溶液在室温搅拌5分钟,然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)(2.614g,18.7mmol)。通过加入三乙胺,将反应混合物的pH调节至8,将如此得到的混合物在室温搅拌过夜,然后在真空浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)处理残余物,滤除沉淀的晶体,用水洗,干燥。使用Kieselgel 60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用正己烷∶乙酸乙酯=2∶1作为洗脱剂,将粗产物通过柱色谱法纯化,得到7.68g(78%)标题化合物。MS(EI)524(MH+)。
b){4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸
将氢氧化锂一水合物(3.09g,73.64mmol)加入被搅拌的{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯(7.68g,14.67mmol)在四氢呋喃(36mL)、水(18mL)和甲醇(18mL)的混合物中的溶液,将反应混合物在室温搅拌2小时。浓缩混合物,将残余物溶解在水中,使用1M盐酸酸化,滤除沉淀的固体,用水洗,干燥,得到6.76g(93%)标题化合物,为淡黄色固体。MS(EI)496.2(MH+)。
c)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基磺酰基]-N-[(3-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
将3-哌啶-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)(14mg,0.1mmol)、HBTU(46mg,0.12mmol)和三乙胺(60μL,0.4mmol)加入被搅拌{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(42mg,0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)的混合物中的溶液。将混合物在室温搅拌24小时,然后使用Kieselgel 60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck),并且使用梯度洗脱,通过柱色谱法纯化混合物,得到50.2mg(95%)标题化合物,所述梯度洗脱使用100%A洗脱剂开始,并且在15分钟的期间内达到70%A和30%B洗脱剂的混合物(洗脱剂A:氯仿;洗脱剂B:含有5%氢氧化铵的甲醇)。MS(EI)620.2(MH+)。
实施例3
4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-
甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
将4-氯磺酰基苯甲酸(1.66g,7.5mmol)加入被搅拌的2-(4-溴-苯氧基)-苯胺[J.Chem..Soc.(1930)1202,1206](1.708g,6.5mmol)的无水吡啶(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜,然后倒入冰-水(100mL)。滤除沉淀的晶体,用水洗,干燥,得到2.37g(81%)标题化合物。MS(EI)449.2(MH+)。
b)4-[(2-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨
基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)724.2(M+Na+)。
c)4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
将三氟乙酸(10mL)加入冰冷的4-[(2-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.80g,1.14mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液,将反应混合物在室温搅拌过夜,然后浓缩。使用乙醚研磨残余物,过滤,干燥,得到0.748g(82%)标题化合物,为白色无定形固体。MS(EI)602.1(MH+)。
实施例4
4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
在氩的气氛下,将4-氯磺酰基苯甲酸(0.34g,1.52mmol)分批加入冰冷却的2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯胺[Yakugaku Zasshi;87(1967)591,594;Chem.Abstr.;67(1967)73282](0.43g,1.52mmol)的无水吡啶(10mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空浓缩,使用1N盐酸(15mL)处理残余物,使用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。使用1N盐酸、水和盐水洗合并的有机层,用硫酸钠干燥,过滤并在真空浓缩。使用乙醚研磨残余物,过滤,使用乙醚洗,干燥,得到0.31g(43%)标题化合物,为浅粉色固体。MS(EI)467.9(MH+)。
b){4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)552.0(MH+)。
c){4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从{4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)524.2(MH+)。
d)4-[(2-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基
氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从{4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)743.3(M+Na+)。
e)4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基
甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺单三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-[(2-{4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)620.2(MH+)。
实施例5
4-(2-苯氧基-苯基磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯
甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例3/a描述的方法,从2-苯氧基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)370.2(MH+)。
b)4-({2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌
啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)645.2(M+Na+)。
c)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)523.2(MH+)。
实施例6
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基磺酰基]-N-{2-苯基-1-[(哌啶-4-基-甲基)-氨
基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸
甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)和(DL)-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)600.2(MH+)。
b)2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸
根据实施例2/b描述的方法,从2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)586.2(MH+)。
c)4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-
丙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)804.1(M+Na+)。
d)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{2-苯基-1-[哌啶-4-基-甲
基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-3-苯基-丙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)682.2(MH+)。
实施例7
4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从5-氟-2-苯氧基-苯胺[Bioorg.Med.Chem.;12(2004)423-438]制备标题化合物。MS(EI)388.2(MH+)。
b)4-({2-[4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲
基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)641.2(MH+)。
c)4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-
甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)541.2(MH+)。
实施例8
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{(S)-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基
甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)(S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酸苄酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)和(S)-2-氨基-丙酸苄酯制备标题化合物。MS(EI)600.2(MH+)。
b)(S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酸
根据实施例2/b描述的方法,从(S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酸苄酯制备标题化合物。MS(EI)510.1(MH+)。
c)4-[((S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酰
氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)706.1(MH+)。
d)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{(S)-1-[(哌啶-4-基甲基)-
氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[((S)-2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-丙酰氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)606.1(MH+)。
实施例9
4-(联苯-2-基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲
酰胺盐酸盐
a)4-(联苯-2-基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-氨基-联苯(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)354.1(MH+)。
b)4-({2-[4-(联苯-2-基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶
-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(联苯-2-基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)629.2(M+Na+)。
c)4-(联苯-2-基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯
甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(联苯-2-基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)507.2(MH+)。
实施例10
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-
苯甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-乙基)-
哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例2)制备标题化合物。MS(EI)659.2(M+Na+)。
b)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲
基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)537.2(MH+)。
实施例11
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基-甲
基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)2,4-二氯-1-(5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-苯
根据实施例1/a描述的方法,从2-氟-4-甲氧基-1-硝基-苯[J.Med.Chem.;33(1990)286-291]和2,4-二氯-苯酚制备标题化合物。MS(EI)315.1(MH+)。
b)2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯胺
根据实施例1/b描述的方法,从2,4-二氯-1-(5-甲氧基-2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。MS(EI)285.2(MH+)。
c)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯胺制备标题化合物。MS(EI)469.1(MH+)。
d)4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨
基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)744.2(M+Na+)。
e)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基-甲
基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)622.2(MH+)。
实施例12
4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-
甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(4-氟-苯氧基)-苯胺[Helv.Chim,Acta;48(1965)336-347]制备标题化合物。MS(EI)388.2(MH+)。
b)4-[(2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨
基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)663.2(M+Na+)。
c)4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[(2-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)541.2(MH+)。
实施例13
4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲
酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯胺[Yakugaku Zasshi;88(1968)1361,1365;Chem.Abstr.;70(1969)68312]制备标题化合物。MS(EI)406.3(MH+)。
b)4-[2-(2-{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰
基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例2)制备标题化合物。MS(EI)695.2(M+Na+)。
c)4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基
甲酰基)甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[2-(2-{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)573.2(MH+)。
实施例14
N-{[(1-亚氨基氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
a)(叔丁氧羰基亚氨基-{4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-
苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将N,N′-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Aldrich)(160mg,0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL,0.3mmol)加入被搅拌的4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐(实施例1/e)(176mg,0.28mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在室温搅拌4天之后,浓缩反应混合物,使用Kieselgel60(0.040-0.063mm)(Merck)作为吸附剂,并且使用乙酸乙酯∶正己烷=5∶1作为洗脱剂,将残余物经历柱色谱法,得到150mg(64%)标题化合物。
b)N-{[(1-亚氨基氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
将在乙酸乙酯(3.0mL)中的2.5M氯化氢加入被搅拌的(叔丁氧羰基亚氨基-{4-[(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.17mmol)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液,将混合物在室温搅拌24小时。过滤沉淀的产物,用乙醚洗,在真空干燥,得到110mg(98%)标题化合物。MS(EI)634.1(MH+)。
实施例15
4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[2-(2-{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰
基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)681.3(M+Na+)。
b)4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(2-哌啶-4-基甲基)-氨基
甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[(2-{4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)559.4(MH+)。
实施例16
N-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺
酰基)-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从Z-甘氨酸和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)400.2(M+Na+)。
b)4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
根据参照实施例1/b描述的方法,从4-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)244.2(MH+)。
c)4-[2-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从Z-甘氨酸和4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)457.1(M+Na+)。
d)4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯乙酸盐
根据参照实施例1/b描述的方法,从4-[2-(2-苄氧羰基氨基-乙酰基氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)301.2(MH+)。
e)4-(2-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-乙酰
基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯乙酸盐制备标题化合物。MS(EI)674.4(M+Na+)。
f)N-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-(2-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物,然后用制备型HPLC纯化。MS(EI)552.2(MH+)。
实施例17
4-(2-苄基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯
甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-苄基-苯基磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-苄基-苯胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)368.2(MH+)。
b)4-({2-[4-(2-苄基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰基氨基}-甲基)-哌
啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苄基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)643.2(M+Na+)。
c)4-(2-苄基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-
苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(2-苄基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)521.5(MH+)。
实施例18
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-氨基二苯酮(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)382.2(MH+)。
b)4-({2-[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-
哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)657.2(M+Na+)。
c)4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物。MS(EI)535.2(MH+)。
实施例19
N-甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a){甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和肌氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)455.2(MH+)。
b){甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从{甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)441.2(MH+)。
c)4-[(2-{甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酰基氨
基)-甲基-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从{甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)659.2(M+Na+)。
d)N-甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-[(2-{甲基-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰基]-氨基}-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)537.2(MH+)。
实施例20
N-{1-甲基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺盐酸盐
a)2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和α-氨基-异丁酸甲酯盐酸盐[Collect.Czech.Chem.Commun.;63(1998)85-93]制备标题化合物。MS(EI)469.1(MH+)。
b)2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸
根据实施例2/b描述的方法,从2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)455.1(MH+)。
c)4-({2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酰氨基}-
甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)673.4(M+Na+)。
d)N-{1-甲基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯基
氨磺酰基)-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)551.2(MH+)。
实施例21
N-{(S)-2-甲基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-4-(2-苯氧基-苯
基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)547.2(M+Na+)。
b)(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸
将三氟乙酸(6.5mL)加入(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸叔丁酯(0.56g,1.07mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液,将反应混合物在室温搅拌4小时,然后浓缩,得到0.467g(93%)标题化合物。MS(EI)469.2(MH+)。
c)4-({(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酰氨
基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)687.2(M+Na+)。
d)N-{(S)-2-甲基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-4-(2-苯氧基-
苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-({(S)-3-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)565.2(MH+)。
实施例22
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺乙酸盐
a)4-[2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基
氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸(实施例1/c)和4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例2)制备标题化合物。MS(EI)728.2(M+Na+)。
b)4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲
酰基)-甲基]-苯甲酰胺乙酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-[2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯备标题化合物,然后用制备型HPLC纯化。MS(EI)606.2(MH+)。
实施例23
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和2-哌啶-1-基-乙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)606.2(MH+)。
实施例24
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨
基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和N,N,N’-三甲基乙二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)580.2(MH+)。
实施例25
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和3-二甲氨基-1-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)580.2(MH+)。
实施例26
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-二乙氨基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和3-二乙氨基-1-丙胺(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)608.2(MH+)。
实施例27
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和3-吗啉-4-基丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)622.2(MH+)。
实施例28
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基
氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)634.2(MH+)。
实施例29
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和3-咪唑-1-基-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)603.2(MH+)。
实施例30
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰
基)甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和2-吗啉-4-基-乙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)608.2(MH+)。
实施例31
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲
酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和2-吡咯烷-1-基-乙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)592.2(MH+)。
实施例32
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-二异丙基氨基-乙基氨基
甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和2-二异丙基氨基-1-乙胺(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)622.2(MH+)。
实施例33
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-二甲氨基-1-甲基-乙基氨
基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和2-二甲氨基-1-甲基-乙胺(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)580.2(MH+)。
实施例34
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
将HBTU(46mg,0.12mmol)和三乙胺(30μL,0.2mmol)加入被搅拌的{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)(42mg,0.085mmol)在二氯甲烷(2mL)和二甲基甲酰胺(0.2mL)和(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(Fluka)(17mg,0.1mmol)的混合物中的溶液。将混合物在室温搅拌24小时,然后使用Kieselgel60(0.015-0.040mm)作为吸附剂(Merck),并且使用梯度洗脱,通过柱色谱法纯化,所述梯度洗脱使用100%A洗脱剂开始,在20分钟的期间内达到100%B洗脱剂(洗脱剂A:正己烷;洗脱剂B:乙酸乙酯)。将纯化的化合物溶解在乙酸乙酯(0.5mL)中,加入在乙酸乙酯(2.0mL)中的2.5M氯化氢,将混合物在室温搅拌24小时。过滤沉淀的产物,用乙醚洗,在真空干燥,得到31mg(62%)标题化合物。MS(EI)552.2(MH+)。
实施例35
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-二甲氨基-2,2-二甲基-丙
基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和N,N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)608.2(MH+)。
实施例36
4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲
酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)3-二乙氨基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯
根据实施例1/a描述的方法,从3-二乙氨基-苯酚制备标题化合物。MS(EI)287.1(MH+)。
b)2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯胺
根据实施例1/b描述的方法,从3-二乙氨基-1-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。
c)4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)441.1(MH+)。
d)4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基
甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从4-[2-(3-二乙氨基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)594.3(MH+)。
实施例37
4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰
基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯
根据实施例1/a描述的方法,从4-溴-2-氯-苯酚制备标题化合物。MS(EI)329.3(MH+)。
b)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺
根据实施例1/b描述的方法,从4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。MS(EI)300.2(MH+)。
c)4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。
d)4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基
甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例12)制备标题化合物。MS(EI)637.1(MH+)。
实施例38
二甲基-氨基甲酸4-[2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-
苯甲酰氨基}-乙酰基氨基)-乙基]-苯酯
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和二甲基-氨基甲酸4-(2-氨基-乙基)-苯酯[WO2003093245]制备标题化合物。MS(EI)686.2(MH+)。
实施例39
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-胍甲基-苄基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和N-(4-氨甲基-苄基)-胍二盐酸盐(参照实施例7)制备标题化合物。MS(EI)656.2(MH+)。
实施例40
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[甲基-(2-哌啶-2-基-乙基)-
氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)614.3(MH+)。
实施例41
N-{[双-(3-二甲氨基-丙基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-
苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和N-(3-二甲氨基-丙基)-N’,N’-二甲基丙-1,3-二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)665.2(MH+)。
实施例42
2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨
基)-(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和L-组氨酸甲酯二盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)647.2(MH+)。
实施例43
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-
氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)614.2(MH+)。
实施例44
2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基氨
基)-(S)-5-胍基-戊酸甲酯盐酸盐
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和L-精氨酸甲酯二盐酸盐(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)666.2(MH+)。
实施例45
(S)-2-氨基-6-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-
乙酰基氨基)-己酸甲酯
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和L-赖氨酸甲酯二盐酸盐(Bachem)制备标题化合物。MS(EI)638.2(MH+)。
实施例46
(S)-2-(2-{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酰基
氨基)-琥珀酰胺酸甲酯
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和L-天冬酰胺甲酯盐酸盐(Bachem)制备标题化合物。MS(EI)666.2(MH+)。
实施例47
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(3-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-
苯甲酰胺
a)[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和甘氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)455.2(MH+)。
b)[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)427.2(MH+)。
c)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(3-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰基)甲
基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸和3-哌啶-1-基-丙胺(EMKA-Chemie)制备标题化合物。MS(EI)551.2(MH+)。
实施例48
N-[(3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙胺三盐酸盐(参照实施例3)制备标题化合物。MS(EI)634.2(MH+)。
实施例49
N-[(4-[1,4′]联哌啶-1’-基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和4-[1,4′]联哌啶-1’-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806]制备标题化合物。MS(EI)668.4(MH+)。
实施例50
反式-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基-
氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参照实施例4)制备标题化合物。MS(EI)605.2(MH+)。
实施例51
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙基氨基
甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙胺(参照实施例8)制备标题化合物。MS(EI)629.2(MH+)。
实施例52
N-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和N,N,N’-三甲基乙二胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)511.2(MH+)。
实施例53
N-[(2-甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和(2-氨基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)483.2(MH+)。
实施例54
N-[(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-二甲氨基-1-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)511.2(MH+)。
实施例55
N-[(3-二乙氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-二乙氨基-1-丙胺(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)539.2(MH+)。
实施例56
N-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-苯氧基-苯基氨
磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)565.2(MH+)。
实施例57
N-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-咪唑-1-基-丙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)534.2(MH+)。
实施例58
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲
基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和2-吡咯烷-1-基-乙胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)523.2(MH+)。
实施例59
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-4-基-丁基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例5)制备标题化合物。MS(EI)634.2(MH+)。
实施例60
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-
苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)578.2(MH+)。
实施例61
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-哌啶-4-基-丙基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和4-(3-氨基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例6)制备标题化合物。MS(EI)620.2(MH+)。
实施例62
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-1-基-环己基-氨基甲
酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和4-哌啶-1-基-环己胺[J.Am.Chem.Soc.68(1946)1296]制备标题化合物。MS(EI)660.2(MH+)。
实施例63
4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-1-基-丁基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例2/b)和4-哌啶-1-基-丁胺[J.Med.Chem.45(2002)1128-1141]制备标题化合物。MS(EI)634.2(MH+)。
实施例64
N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯
基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例3/a描述的方法,从2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺[J.Chem.Soc.PerkiNTrans.1.(1976)1279-1285]制备标题化合物。MS(EI)438.0(MH+)。
b)N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-
苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)591.2(MH+)。
实施例65
N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-
苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例3/a描述的方法,从2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯胺[J.Med.Chem.13(1970)295-297]制备标题化合物。MS(EI)454.1(MH+)。
b)N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧
基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从4-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)607.2(MH+)。
实施例66
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-苯甲酰胺
盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)509.2(MH+)。
实施例67
(S)-6-氨基-2-{2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-
己酸甲酯盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和N-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)569.2(MH+)。
实施例68
N-氨基甲酰基甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和碳酸铵制备标题化合物。MS(EI)426.2(MH+)。
实施例69
N-[(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和乙醇胺盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)470.2(MH+)。
实施例70
N-[(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-氨基-1-丙醇盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)484.2(MH+)。
实施例71
N-[(4-羟基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和4-氨基-1-丁醇盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)498.2(MH+)。
实施例72
N-环庚基氨基甲酰基甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和环庚胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)522.2(MH+)。
实施例73
N-[(4-氰基甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)541.2(MH+)。
实施例74
N-环己基氨基甲酰基甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和环己胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)508.2(MH+)。
实施例75
N-环戊基氨基甲酰基甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和环戊胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)494.2(MH+)。
实施例76
N-[(2-乙酰氨基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和N-(2-氨基-苯基)-乙酰胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)559.2(MH+)。
实施例77
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-环己基氨基甲酰基甲基-苯甲酰胺
a)4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-氨基-二苯酮制备标题化合物。MS(EI)382.2(MH+)。
b)[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和甘氨酸乙酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)867.2(MH+)。
c)[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸
根据实施例1/e描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)439.2(MH+)。
d)4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-环己基氨基甲酰基甲基-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸和环己胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)520.2(MH+)。
实施例78
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-[(4-[1,4’]联哌啶-1’-基-苯基氨基甲酰
基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例77/c)和4-[1,4′]联哌啶-1’-基-苯胺[J.Med.Chem.46(2003)1803-1806]制备标题化合物。MS(EI)680.2(MH+)。
实施例79
反式-4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己
基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例77/c)和反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参照实施例4)制备标题化合物。MS(EI)617.2(MH+)。
实施例80
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-苯甲酰
胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例77/c)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)521.2(MH+)。
实施例81
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-[(4-哌啶-1-基-环己基氨基甲酰基)-甲
基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例77/c)和4-哌啶-1-基-环己胺[J.Am.Chem.Soc.68(1946)1296]制备标题化合物。MS(EI)603.2(MH+)。
实施例82
N-{1-[(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-4-(2-苯氧基-
苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例1/d描述的方法,从2-甲基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸(实施例20/b)和C-(1-乙基-哌啶-4-基)-甲胺[Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.34(1999)329-342]制备标题化合物。MS(EI)579.2(MH+)。
实施例83
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(4-哌啶-4-基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-
苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和4-(4-氨基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例5)制备标题化合物。MS(EI)565.2(MH+)。
实施例84
N-{(S)-2-(4-羟基-苯基)-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-苯
氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙
酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和L-酪氨酸甲酯(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)547.2(MH+)。
b)(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙
酸
根据实施例2/b描述的方法,从(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)533.2(MH+)。
c)4-({(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨
基]-丙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)751.2(M+Na+)。
d)N-{(S)-2-(4-羟基-苯基)-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-
苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-({(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)629.2(MH+)。
实施例85
N-{(S)-5-氨基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-戊基}-4-(2-苯氧基-苯
基氨磺酰基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
a)(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-
己酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和N-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸甲酯[Bull.Chem.Soc.Jpn.37(1964)1471-1477]制备标题化合物。MS(EI)634.4(M+Na+)。
b)(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-
己酸
根据实施例2/b描述的方法,从(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-己酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)598.2(MH+)。
c)4-({(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨
基]-己酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-己酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)816.2(M+Na+)。
d)N-{(S)-5-氨基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-戊基}-4-(2-苯氧基-
苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺二三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-({(S)-6-叔丁氧羰基氨基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-己酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)594.2(MH+)。
实施例86
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环丙
基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羧酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和1-氨基-环丙烷-甲酸甲酯盐酸盐(Sigma)制备标题化合物。MS(EI)467.1(MH+)。
b)1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羧酸
根据实施例2/b描述的方法,从1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羧酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)453.1(MH+)。
c)4-[({1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羰基}-氨基)-
甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羧酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)671.2(M+Na+)。
d)4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-环
丙基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-[({1-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-环丙羰基}-氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)549.2(MH+)。
实施例87
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-苯基氨基甲酰基甲基-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和苯胺制备标题化合物。MS(EI)502.1(MH+)。
实施例88
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基-氨基
甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和5-三氟甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)578.2(MH+)。
实施例89
4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-([1,3,4]噻二唑-2-基氨基甲酰基甲基)-苯
甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和[1,3,4]噻二唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)510.2(MH+)。
实施例90
N-[(1H-吲哚-6-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和1H-吲哚-6-胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)541.2(MH+)。
实施例91
N-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和1H-苯并咪唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)542.2(MH+)。
实施例92
N-[(2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-4-基氨基甲酰基)-甲
基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和2,2-二氟-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-4-基胺(ABCR)制备标题化合物。MS(EI)582.2(MH+)。
实施例93
N-[(4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和4-甲基-噻唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)523.2(MH+)。
实施例94
N-(苯并噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和苯并噻唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)559.2(MH+)。
实施例95
N-[(4-氰基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰
基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3-氨基-1H-吡唑-4-腈(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)517.2(MH+)。
实施例96
N-[(5-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-甲基]4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-
苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和5-甲基-噻唑-2-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)523.2(MH+)。
实施例97
N-[(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰
基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(Aldrich),制备标题化合物。MS(EI)506.1(MH+)。
实施例98
N-[(6-乙酰氨基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰
基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)560.1(MH+)。
实施例99
N-[(1H-吲哚-4-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和1H-吲哚-4-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)541.1(MH+)。
实施例100
N-(苯并噻唑-6-基氨基甲酰基甲基)-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和苯并噻唑-6-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)559.2(MH+)。
实施例101
N-[(1H-吲哚-5-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲
酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和1H-吲哚-5-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)541.2(MH+)。
实施例102
N-[(3,5-二甲基-异噁唑-4-基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺
酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和3,5-二甲基-异噁唑-4-基胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)521.2(MH+)。
实施例103
4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-氨基-二苯胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)369.2(MH+)。
b)4-({2-[4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-
哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸和4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参照实施例1)制备标题化合物。MS(EI)622.2(MH+)。
c)4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲
基}-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({2-[4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)522.2(MH+)。
实施例104
N-{(S)-2-羟基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-苯氧基-苯
基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
a)(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和L-丝氨酸甲酯盐酸盐(Aldrich)制备标题化合物。
b)(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸
根据实施例2/b描述的方法,从(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)457.3(MH+)。
c)4-({(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酰氨
基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)675.2(M+Na+)。
d)N-{(S)-2-羟基-1-[(哌啶-4-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-4-(2-苯氧基-
苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
根据实施例3/c描述的方法,从4-({(S)-3-羟基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丙酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)553.2(MH+)。
实施例105
(S)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-戊二酸5-酰胺1-[(哌啶
-4-基甲基)-酰胺]盐酸盐
a)(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸
甲酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸(实施例5/a)和L-谷氨酰胺甲酯盐酸盐(SenNChemicals)制备标题化合物。
b)(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸
根据实施例2/b描述的方法,从(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸甲酯制备标题化合物。MS(EI)498.3(MH+)。
c)4-({(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-
丁酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1/d描述的方法,从(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酸和4-氨甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)716.2(M+Na+)。
d)(S)-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-戊二酸5-酰胺1-[(哌
啶-4-基甲基)-酰胺]盐酸盐
根据实施例1/e描述的方法,从4-({(S)-4-氨基甲酰基-2-[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-丁酰氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS(EI)594.5(MH+)。
实施例106
N-环辛基氨基甲酰基甲基-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从[4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例47/b)和环辛胺(Aldrich)制备标题化合物。MS(EI)536.2(MH+)。
实施例107
4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲
基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从[4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰氨基]-乙酸(实施例77/c)和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett.;13(2003)2167-2172.]制备标题化合物。MS(EI)549.2(MH+)。
实施例108
4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲
酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
a)4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从(2-氨基-苯基)-(2,4-二氯-苯基)-甲酮[Synthesis,(1980)677-688]和4-氯磺酰基-苯甲酸制备标题化合物。MS(EI)451(MH+)。
b){4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯盐酸盐制备标题化合物。MS(EI)536.1(MH+)。
c){4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)508(MH+)。
d)4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基
甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[Bioorg.Med.Chem.Lett;13(2003)2167-2172.]制备标题化合物。MS(EI)618.4(MH+)。
实施例109
反式-4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-
乙基)-环己基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例108/c)和反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参照实施例4)制备标题化合物。MS(EI)686.2(MH+)。
实施例110
4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基磺酰基]-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-
苯甲酰胺盐酸盐
根据实施例34描述的方法,从{4-[2-(2,4-二氯-苯甲酰基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸(实施例108/c)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Fluka)制备标题化合物。MS(EI)589.3(MH+)。
实施例111
反式-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙
基)-环己基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
a)2-氯-4-氟-1-(2-硝基-苯氧基)-苯
根据实施例1/a描述的方法,从2-氯-4-氟-苯酚制备标题化合物。
b)2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺
根据实施例1/b描述的方法,从2-氯-4-氟-1-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。
c)4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)422.1(MH+)。
d){4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯盐酸盐制备标题化合物。
e){4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从{4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)479(MH+)。
f)反式-4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-
乙基)-环己基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-苯基磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸和反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参照实施例4)制备标题化合物。MS(EI)657.4(MH+)。
实施例112
反式-4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙
基)-环己基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
a)4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯
根据实施例1/a描述的方法,从4-溴-2-氯-苯酚制备标题化合物。MS(EI)329.3(MH+)。
b)2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺
根据实施例1/b描述的方法,从4-溴-2-氯-1-(2-硝基-苯氧基)-苯制备标题化合物。MS(EI)300.2(MH+)。
c)4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸
根据实施例1/c描述的方法,从2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯胺制备标题化合物。MS(EI)483.4(MH+)。
d){4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯
根据实施例1/d描述的方法,从4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酸和甘氨酸乙酯盐酸盐制备标题化合物。
e){4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸
根据实施例2/b描述的方法,从{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸乙酯制备标题化合物。MS(EI)541.1(MH+)。
f)反式-4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-
乙基)-环己基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺
根据实施例2/c描述的方法,从{4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰氨基}-乙酸和反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐(参照实施例4)制备标题化合物。MS(EI)719.4(MH+)。
实施例113
药物组合物的制备:
a)片剂:
将0.01-50%的式(I)活性成分、15-50%的乳糖、15-50%的马铃薯淀粉、5-15%的聚乙烯吡咯烷酮、1-5%的滑石、0.01-3%的硬脂酸镁、1-3%的胶体二氧化硅和2-7%的超支链淀粉混合,然后通过湿制粒法制成颗粒并压制成片剂。
b)糖锭剂、薄膜包衣片剂:
用由肠溶解或胃溶解薄膜组成,或由糖和滑石组成的层将根据上文描述的方法制备的片剂包衣。用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物将糖锭剂抛光。
c)胶囊:
将0.01-50%的式(I)活性成分、1-5%的十二烷基硫酸钠、15-50%的淀粉、15-50%的乳糖、1-3%的胶体二氧化硅和0.01-3%的硬脂酸镁充分混和,将混合物过筛,填入硬明胶胶囊。
d)混悬剂:
成分:0.01-15%的式(I)活性成分、0.1-2%的氢氧化钠、0.1-3%的枸橼酸、0.05-0.2%的尼泊金甲酯(nipagiN)(4-羟基苯甲酸甲酯钠)、0.005-0.02%的尼泊金丙酯,0.01-0.5%的聚羧乙烯(聚丙烯酸)、0.1-5%的96%乙醇、0.1-1%的矫味剂、20-70%的山梨糖醇(70%水溶液)和30-50%的蒸馏水。
在激烈搅拌下,将聚羧乙烯以小批量加入尼泊金甲酯和枸橼酸在20ml蒸馏水中的溶液,并且将溶液静置10-12小时。然后在搅拌下,加入在1ml蒸馏水中的氢氧化钠、山梨糖醇的水溶液并且最后加入乙醇覆盆子矫味剂。以小批量将活性成分加入该载体,用浸入式均质器使活性成分悬浮。最后使用蒸馏水将悬浮液填充至期望的最终体积,将悬浮液浆料通过胶体研磨设备。
e)栓剂:
对于每个栓剂,将0.01-15%的式(I)活性成分和1-20%的乳糖充分混和,然后将50-95%的adeps pro栓剂(例如Witepsol 4)融化,冷却至35℃,使用均质器,将活性成分和乳糖的混合物混合在其中。将冷却形式的得到的混合物模制。
f)冻干粉安瓿组合物:
使用注射用的重蒸馏水制备5%甘露醇或乳糖溶液,并且过滤溶液以得到无菌溶液。也使用注射用的重蒸馏水制备0.01-5%式(I)活性成分溶液,并且过滤这个溶液以得到无菌溶液。在无菌条件下,将这两个溶液混合,以每批1ml填入安瓿,将安瓿的内容物冻干,并且在氮气下将安瓿封口。在给药前,将安瓿的内容物溶解在无菌水或0.9%(生理学的)无菌氯化钠水溶液中。
Claims (11)
1.新的式(I)的缓激肽B1受体拮抗剂苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物及其旋光对映体或外消旋体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物,
其中
R1是氢原子或C1-C4烷基;
R2选自(1)氢原子;(2)C1-C6直链或支链烷基;(3)-(CH2)n-NH2;(4)-(CH2)n-OH;(5)-(CH2)n-CO-NH2;(6)-(CH2)n-COORc;(7)任选被一个或多个羟基或卤素原子取代的苄基;或者
R1、R2和它们二者所连接的碳原子共同形成3-7元环烷基环;
R3是(1)氢原子,(2)C1-C8直链或支链烷基,其任选被一个或多个取代基取代,该取代基独立地选自氨基、羟基、1H-咪唑-4-基、-NRaRb、-COORc、-NH-C(=NH)-NH2、-CO-NH2基;
R4是(1)氢原子,(2)-(CH2)n-NRaRb基;(3)-(CH2)m-X-P基;
R5、R6和R7彼此独立地是氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基,或被一个或多个C1-C4烷基取代的氨基;三氟甲基;C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C(=O)-NH2,C1-C4烷氧羰基、三氟甲氧基或羟基;
R8是氢原子或C1-C4烷基;
Z选自(1)单键;(2)氧原子;(3)CH2基;(4)CO基;(5)NRc基;(6)S原子;(7)SO2基;
n是1至6的整数;
m是0至6的整数;
X选自(1)单键;(2)氧原子;(3)-CO-NRc基;(4)CO或SO2基;
P选自(1)苯基,其任选被一个或多个卤素原子、羟基、-(CH2)m-CN、-O-CO-NRcRc、-NH-CO-Rc、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氨基、[1,4′]联哌啶-1’-基或-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2基取代;(2)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、三氟甲基、-NH-CO-Rc、-C(=NH)-NH2、C1-C4烷基、吡啶-4-基、哌啶-1-基或吡啶-2-基取代;(3)含有1-3个选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香8-10元双环环系统;其中所述环系统任选被一个或多个卤素原子、氧代、羟基、氰基、氨基、-NH-CO-Rc、三氟甲基或C1-C4烷基取代;(4)C5-C8环烷基,其任选被-(CH2)m-NRaRb基取代;
Ra和Rb是(1)氢原子;(2)直链或支链C1-C6烷基;(3)Ra、Rb和它们二者所连接的氮原子共同形成含有0-3个(除了与Ra和Rb连接的氮原子以外)选自O、S、SO2和N的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香4-7元环;其中所述环任选被一个或多个卤素原子、氧代、氰基、羟基或C1-C4烷基取代;
Rc是氢原子或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物,其选自下组化合物:4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-哌啶-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(4-溴-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺三氟乙酸盐;4-[2-(4-溴-苯氧基)-5-氟-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺单三氟乙酸盐;4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{2-苯基-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-(5-氟-2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{(S)-1-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐;N-{[(1-亚氨基氨基甲酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-苯甲酰胺盐酸盐;4-[5-氟-2-(4-氟-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(2-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;N-[(2-氧代-2-哌嗪-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺盐酸盐;4-(2-苯甲酰基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺乙酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-哌啶-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-二甲氨基-2,2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(4-溴-2-氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-胍甲基-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-{[甲基-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺;N-[(3-[1,4′]联哌啶-1’-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺;N-[(4-[1,4′]联哌啶-1’-基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺;反式-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己基-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺;N-[(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺;N-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-4-基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(3-哌啶-4-基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺盐酸盐;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-1-基-环己基-氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-[2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯基氨磺酰基]-N-[(4-哌啶-1-基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺;4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-N-(哌啶-4-基氨基甲酰基甲基)-苯甲酰胺盐酸盐;4-(2-苯基氨基-苯基氨磺酰基)-N-{[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯甲酰胺盐酸盐或N-[(4-氰基甲基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-4-(2-苯氧基-苯基氨磺酰基)-苯甲酰胺。
3.制备权利要求1中要求保护的式(I)化合物的方法,其包括
方法a)
将式(II)的胺衍生物与式(III)磺酰氯反应,
-其中R5、R6和R7的含义如上文对式(I)所述,
然后将这样得到的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物与式(V)胺衍生物反应,
-其中R5、R6和R7的含义如上文所定义,
-其中R1、R2、R3、R4和R8的含义如上文所定义-得到式(I)的苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋体和/或药学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物,
方法b)
将根据方法a)中所述的方法得到的式(IV)的苯基氨磺酰基苯甲酸衍生物与式(VI)的氨基酸衍生物反应,
-其中R1、R2和R8的含义如上文所定义,并且R是C1-C4烷基
-并且水解这样得到的(VII)化合物,
-其中R1、R2、R5、R6、R7、R8和R的含义如上文所定义-得到式(VIII)的羧酸衍生物,
-其中R1、R2、R5、R6、R7和R8的含义如上文所定义-最后将后者与式(IX)的胺衍生物反应,
-其中R3和R4的含义如上文所定义-得到式(I)的苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物或其旋光对映体或外消旋体和/或药学上可接受的盐和/或水合物和/或溶剂合物。
4.制备权利要求中1要求保护的式(I)化合物的方法,其包括通过引入新取代基和/或修饰或移除已存在的取代基,和/或成盐和/或从盐释放化合物,将式(I)的化合物转化为式(I)的另一个化合物。
5.式(V)的化合物,其选自下组化合物:4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯或4-[2-(2-氨基-乙酰基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
6.式(IX)的化合物,其选自下组化合物:反式-4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-环己胺二盐酸盐;4-(4-氨基-丁基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(3-氨基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯;N-(4-氨甲基-苄基)-胍二盐酸盐或2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丙胺。
7.药物组合物,其包含治疗上有效量的权利要求1中要求保护的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体或药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1中要求保护的式(I)化合物或其旋光对映体或外消旋体或药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物在制备用于预防和/或治疗病况的药物中的用途,所述病况需要抑制缓激肽受体。
9.根据权利要求8的用途,其中所述缓激肽受体是缓激肽B1受体。
10.治疗和/或预防病况的方法,所述病况需要抑制缓激肽受体,所述方法包括给予有此需要的受试者有效量的权利要求1中要求保护的式(I)的化合物或其旋光对映体或外消旋体或药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物。
11.根据权利要求10的治疗和/或预防的方法,其中所述缓激肽受体是缓激肽B1受体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUP0600809 | 2006-10-27 | ||
HU0600809A HUP0600809A3 (en) | 2006-10-27 | 2006-10-27 | New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101528680A true CN101528680A (zh) | 2009-09-09 |
Family
ID=89987106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2007800399518A Pending CN101528680A (zh) | 2006-10-27 | 2007-10-27 | 作为缓激肽拮抗剂的新苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100105686A1 (zh) |
EP (1) | EP2057116B1 (zh) |
JP (1) | JP2010507643A (zh) |
KR (1) | KR20090076926A (zh) |
CN (1) | CN101528680A (zh) |
AU (1) | AU2007310587A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0718494A2 (zh) |
CA (1) | CA2667481C (zh) |
EA (1) | EA018032B1 (zh) |
GE (1) | GEP20125393B (zh) |
HU (1) | HUP0600809A3 (zh) |
IL (1) | IL197586A0 (zh) |
MA (1) | MA30912B1 (zh) |
MX (1) | MX2009004528A (zh) |
MY (1) | MY155039A (zh) |
NO (1) | NO20092049L (zh) |
NZ (1) | NZ575765A (zh) |
TN (1) | TN2009000108A1 (zh) |
WO (1) | WO2008050167A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104151248A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-11-19 | 陕西师范大学 | 双咪唑丹磺酰衍生物阳离子型荧光探针及其合成方法和应用 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ATE550321T1 (de) | 2007-08-29 | 2012-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Neue bradykinin b1-antagonisten |
WO2009053763A1 (en) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | New non-peptide derivatives as bradykinin bl antagonists |
EP2330899A1 (en) * | 2008-08-21 | 2011-06-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
AU2009282822A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating CNS disorders |
HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
UA105923C2 (uk) * | 2009-02-26 | 2014-07-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Сполуки як антагоністи брадикініну b1 |
AP3218A (en) * | 2010-02-23 | 2015-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Compounds as bradykinin B1 antagonists |
US8937073B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists |
CN104693075B (zh) * | 2015-02-13 | 2016-05-11 | 程涛 | p18小分子抑制剂及在人造血干细胞体外扩增中的用途 |
CN106601606B (zh) * | 2015-10-19 | 2019-09-20 | 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 | Nmos器件、半导体装置及其制造方法 |
TW202202495A (zh) | 2020-03-26 | 2022-01-16 | 匈牙利商羅特格登公司 | 作為gamma-胺基丁酸A受體次單元alpha 5受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔3,4-c〕嗒𠯤衍生物 |
KR20210150011A (ko) * | 2020-06-03 | 2021-12-10 | 주식회사 삼오파마켐 | 프로베네시드 및 아르기닌의 아미드 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
HUP2100338A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5272158A (en) * | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5714497A (en) * | 1993-02-15 | 1998-02-03 | Sanofi | Compounds bearing sulphamoyl and amidino radicals, their preparation process and pharmaceutical compositions containing them |
DE19624668A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-02-19 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden |
US6451816B1 (en) * | 1997-06-20 | 2002-09-17 | Klinge Pharma Gmbh | Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression |
EP1553085A1 (en) * | 1997-11-18 | 2005-07-13 | Teijin Limited | Cyclic amine derivatives and their use as drugs |
GB9804885D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic combination |
US6017961A (en) * | 1999-07-08 | 2000-01-25 | Flores; John Anthony | Ketamine and n-butyl-p-aminobezoate in PLO |
CA2413418A1 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Joseph B. Santella | Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity |
FR2822827B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-16 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
RS50767B (sr) * | 2001-07-24 | 2010-08-31 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora |
WO2005004810A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonamide derivatives |
US20070105902A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-10 | Lindsley Craig W | 4-Phenyl piperdine sulfonyl glycine transporter inhibitors |
HU230518B1 (hu) * | 2005-12-20 | 2016-10-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
HUP0600810A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUP0600808A3 (en) * | 2006-10-27 | 2008-09-29 | Richter Gedeon Nyrt | New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2009053763A1 (en) * | 2007-10-27 | 2009-04-30 | Richter Gedeon Nyrt. | New non-peptide derivatives as bradykinin bl antagonists |
AU2009282822A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating CNS disorders |
EP2330899A1 (en) * | 2008-08-21 | 2011-06-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
-
2006
- 2006-10-27 HU HU0600809A patent/HUP0600809A3/hu unknown
-
2007
- 2007-10-27 EP EP07824995A patent/EP2057116B1/en active Active
- 2007-10-27 CA CA2667481A patent/CA2667481C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-27 EA EA200900605A patent/EA018032B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 WO PCT/HU2007/000103 patent/WO2008050167A1/en active Application Filing
- 2007-10-27 GE GEAP200711269A patent/GEP20125393B/en unknown
- 2007-10-27 BR BRPI0718494-8A2A patent/BRPI0718494A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-27 AU AU2007310587A patent/AU2007310587A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 JP JP2009533965A patent/JP2010507643A/ja active Pending
- 2007-10-27 KR KR1020097008093A patent/KR20090076926A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-27 CN CNA2007800399518A patent/CN101528680A/zh active Pending
- 2007-10-27 US US12/447,151 patent/US20100105686A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-27 MY MYPI20091575A patent/MY155039A/en unknown
- 2007-10-27 MX MX2009004528A patent/MX2009004528A/es active IP Right Grant
- 2007-10-27 NZ NZ575765A patent/NZ575765A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-12 IL IL197586A patent/IL197586A0/en unknown
- 2009-03-30 TN TN2009000108A patent/TN2009000108A1/fr unknown
- 2009-05-21 MA MA31907A patent/MA30912B1/fr unknown
- 2009-05-26 NO NO20092049A patent/NO20092049L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-08-01 US US13/564,360 patent/US20120295910A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-01 US US13/564,429 patent/US20130029991A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104151248A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-11-19 | 陕西师范大学 | 双咪唑丹磺酰衍生物阳离子型荧光探针及其合成方法和应用 |
CN104151248B (zh) * | 2014-07-17 | 2016-02-17 | 陕西师范大学 | 双咪唑丹磺酰衍生物阳离子型荧光探针及其合成方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TN2009000108A1 (en) | 2010-08-19 |
US20100105686A1 (en) | 2010-04-29 |
EP2057116B1 (en) | 2013-02-13 |
JP2010507643A (ja) | 2010-03-11 |
CA2667481C (en) | 2012-09-25 |
HUP0600809A2 (en) | 2008-08-28 |
US20120295910A1 (en) | 2012-11-22 |
BRPI0718494A2 (pt) | 2014-01-21 |
HU0600809D0 (en) | 2006-12-28 |
MY155039A (en) | 2015-08-28 |
NO20092049L (no) | 2009-07-17 |
EA200900605A1 (ru) | 2009-08-28 |
EP2057116A1 (en) | 2009-05-13 |
KR20090076926A (ko) | 2009-07-13 |
MA30912B1 (fr) | 2009-11-02 |
CA2667481A1 (en) | 2008-05-02 |
EA018032B1 (ru) | 2013-05-30 |
GEP20125393B (en) | 2012-02-10 |
NZ575765A (en) | 2011-12-22 |
AU2007310587A1 (en) | 2008-05-02 |
WO2008050167A1 (en) | 2008-05-02 |
HUP0600809A3 (en) | 2008-09-29 |
MX2009004528A (es) | 2009-07-02 |
IL197586A0 (en) | 2009-12-24 |
US20130029991A1 (en) | 2013-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101528680A (zh) | 作为缓激肽拮抗剂的新苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物 | |
CN101528681B (zh) | 作为缓激肽拮抗剂的磺酰胺衍生物 | |
CN101528685B (zh) | 作为缓激肽拮抗剂的苯甲酰胺衍生物 | |
KR101321728B1 (ko) | 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나아제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸-아세트아미드 유도체 | |
AU2009253797B2 (en) | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers | |
EP1753721B1 (en) | Aroyl-o-piperidine derivatives for the treatment of diabetes-related problems | |
CN1311773A (zh) | 神经肽y5受体拮抗剂 | |
WO2007073497A2 (en) | Calcium channel antagonists | |
PT2041093E (pt) | Derivados de piperazinilo úteis no tratamento de doenças mediadas pelo receptor gpr38 | |
MX2007002391A (es) | Derivados de 4-aminometil benzamida y su uso como inhibidores del factor viia. | |
JP2004503549A (ja) | 生体等配電子性ベンズアミド誘導体およびそのアポb−100分泌阻害剤としての使用 | |
JP2013509376A (ja) | ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な2−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
CN101842350A (zh) | 作为缓激肽b1拮抗剂的新的非肽衍生物 | |
KR20070101397A (ko) | 디아민 칼슘 채널 차단제 | |
HU211571A9 (en) | Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090909 |