RS50767B - Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora - Google Patents

Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora

Info

Publication number
RS50767B
RS50767B YUP-1039/03A YUP103903A RS50767B RS 50767 B RS50767 B RS 50767B YU P103903 A YUP103903 A YU P103903A RS 50767 B RS50767 B RS 50767B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
oxo
piperidin
benzyl
dihydro
acetamide
Prior art date
Application number
YUP-1039/03A
Other languages
English (en)
Inventor
István BORZA
Csilla HORVÁTH
Sándor FARKAS
József Nagy
Sándor KOLOK
István VÁGO
György DOMÁNY
Gizella BARTÁNÉ SZALAI
György Keseru
Éva KOVÁCSNÉ BOZÓ
Attila Bielik
Györgyi IGNÁCZNÉ SZENDREI
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of RS103903A publication Critical patent/RS103903A/sr
Publication of RS50767B publication Critical patent/RS50767B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Novi derivati amida karboksilne kiseline formule (I) gdei -(CHRl)m- i -(CHR2)n- predstavljaju -CH2-CH2 grupe, gde susedne V i U grupe grade zajedno i sa jednim ili više istih ili različitih dodatnih heteroatoma i -CH= i/ ili -CH2 grupama, ili 4-7 -očlani homo ili heterociklični prsten, koji je po mogućstvu supstituisan sa okso, tiokso, metil ili trifluorometil, najbolje morfolin, pirol, pirolidin, okso- ili tiokso-pirolidin, pirazol, pirazolidin, imidazol, imidazolidin, okso- ili tiokso-imidazol ili imidazolidin, 1,4-oksazin, oksazol, oksazolidin, okso- ili tiokso-oksazolidin, ili 3-okso-l,4-oksazinski prsten,gde X predstavlja -CO grupu,W je -CO-, -CH2, ili -CH(alkil)-grupa- u kojoj je alkil C1-4 alkil grupa, Y je kiseonikov atom, kao i C1-C4 alkilen, C2-C4 alkinilen, cikloalkilen, aminokarbonil, -NH-, -N(alkil)-, -CH20-, -CH(OH)-, -OCH2- grupa, u kojoj je Cl-4 alkil grupa,Z je vodonik ili atom halogena, nitro, amino, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, cijano, triflurometil, hidroksilna ili karboksilna grupa,i optički antipodi ili racemati i/ ili farmaceutski prihvatljive soli koje se grade sa kiselinama i bazama.Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

OSNOVA PRONALASKA
Receptori N-metil-D-aspartata (NMDA) su ligand zavisni katjonski kanali uronjeni u ćelijsku membranu neurona. Povećana aktivacija NMDA receptora od strane glutamata, njihovog prirodnog liganda, dovodi do punjenja ćelija kalcijumom. Ovim započinje kaskada intracelularnih reakcija koja menja funkciju ćelije i na kraju dovodi do smrti neurona [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Antagonisti NMDA receptora mogu se koristiti za lečenje mnogih oboljenja koja su u vezi sa viškom oslobadjanja glutamata, glavnog neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu koji nadražuje. Poznavanje strukture, funkcije i farmakologije NMDA receptora, prošireno je zahvaljujući skorijim dostignućima iz molekularne biologije. Receptori NMDA su heteromerne strukture izgradjene od najmanje jedne subjedinice NR1 i najmanje jedne od četiri različite podjedinice NR2 (NR2A-D). Razlike u prostornoj distribuciji u tkivima centralnog nervnog sistema (CNS) i u farmakološkoj osetljivosti posledica su postojanja različitih NR2 subjedinica koje ulaze u sastav NMDA receptora. Naročito interesantna je subjedinica NR2B usled njene restriktivne distribucije ( povećane gustine u prednjem delu mozga i substantie gelatinose u produženoj moždini). Jedinjenja koja su selektivna za ovu subjedinicu stoje na raspolaganju [ Curr. Phar. Des., 5, 381-404 (1999)] i pokazano je da su efikasna kod životinjskog modela moždanog udara [ Stroke, 28, 2244-2251 (1997)], traumatskih povreda mozga [Brain Res., 792, 291-298 (1998)], Parkinsonove bolesti [ Exp. Neurol., 163, 239-243 (2000)], neuropatičnog i inflamatornog bola [ Neuropharmacologv, 38, 611-623 (1999)]. Još više, očekuje se da antagonisti koji su selektivni za NR2B subjedinicu NMDA receptora poseduju malo ili ni malo nepovoljnih sporednih efekata koji su obično uzrokovani neselektivnim antagonistima NMDA receptora, psihosomatskim efektima kao što su vrtoglavica, glavobolja, halucinacije, disforia i distrubance kognitivne i motorne funkcije.
Selektivni antagonistički efekat na NR2B subtip NMDA receptora može se postići sa jedinjenjima koja se specifično vezuju za receptore koji sadrže alosterično modulatorno mesto NR2B subjedinice i koja deluju na njega. Ovo vezivno mesto okarakterisano je studijama afiniteta (vezivanja) sa specifičnim radioligandima, kao štosu [125IJ-ifenđopril [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] ili [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem, 70, 2147-2155 (1998)]. Pošto je ifenprodil bio prvi, mada nedovoljno specifičan, poznat ligand za ovaj receptor, takodje se naziva vezivnim mestom za ifendopril.
Najbliži struktururni analozi derivata amida karboksilne kiseline formule I poznati su iz literature.
Centar za heterociklična jedinjenja na Floridi [Odsek za herniju, Univerziteta na Floridi, P O Box 117200, Gainesville, Fl, 32611-7200, USA] obezbedjuje miligramske količine tri jedinjenja formule (1) za biološko testiranje: N-(4-bromofenil)-4-(fenilmetil)-1 -piperidinacetamid, 4- [[okso [4-(fenilmetil)-1 - piperidin]acetil]amino]benzoevu kiselinu i etil estar 4-[[okso[4-(fenilmetil)-l-piperidinil]acetil]amino]benzoeve kiseline.
Okso-etilaminski derivati opisani su kao intermedijeri za trombinske inhibitore [Bioorg. Med. Chem. Letters, 9, 925, (1999)]. Objavljeni rad ne opisuje antagonistički efekat receptora NMDA.
Jedinjenje N-(4-Benzoilfenil)-4-(fenilmetil)-l -piperidinacetamid pomenuto je u patentnoj prijavi br, US 6,048,900 kao selektivni antagonist receptora neuropeptida Y. Jedinjenje N-(2-Formil-6-metilfenil)-4-(fenilmetil-l-piperidinacetamid pomenuto je u patentnoj prijavi br, AU 639529 kao intermedijer za derivat karbostirila koji je korisan kao sredstvo protiv aritmije.
Aminoacetarilidi su takodje poznati [Rev. Chim. (Bucharest), 33(7), 601. (1982); Ca 97: 174467a] kao lokalni anestetici i antifibrilatorna sredstva.
Piperidinski derivati i analozi supstituisani sa fenolima ili ekvivalenti fenola imaju aktivnost NMDA antagonista koji je selektivan za NR2B, a koji su opisani u medjunarodnim patentnim prijavama WO90/14087, WO90/14088, WO97/23202, W097/23214, W097/23215, W097/23216, W097/23458, W099/21539, WO2000/25109, WP648,744 i u US 5, 436, 255.
Jedinjenja koja sadrže 2-benzooksazolinonsku strukturu sa istom biološkom aktivnošću opisana su u medjunarodnim patentnim prijavama W098/18793 i WO2000/00197. Ostali NMDA antagonisti koji su selektivni za NR2B imaju kondenzovane biciklične strukture kao što je opisano u WO2001/30330, WO2001/32171, WO2001/32174, WO2001/32177, WO2001/32179, WO2001/32615, WO2001/32634.
Medjutim, postoji stalna potreba za novim antagonistima NMDA koji imaju za cilj NR2B receptor.
Suština pronalaska
Iznenada jc pronadjeno da novi derivati amida karboksilne kiseline formule (I) iz datog pronalaska predstavljaju funkcionalne antagoniste NMDA receptora, koji imaju za cilj NMDA receptore koji su prvenstveno vezani za vezivno mesto ifenprodila. Stoga se veruje da su to specifični antaonisti podjedinice NR2B.
Detalj an opis pronalaska
Dati pronalazak se stoga prvo odnosi na nove amidne derivate karboksilne kiseline formule (I)
u kojoj
i -(CHRl)m i -(CHR2)n- predstavljaju -CH2-CH2 grupe,
gde susedne V i U grupe grade zajedno sa jednim ili više istih ili različitih dodatnih heteroatoma i -CH= i/ ili -CH2 grupama, ili sa 4-7 -očlani homo ili heterocikličnim prstenom, koji je po slobodnom izboru supstituisan sa okso, tiokso, metil, ili trifluorometil, najbolje sa morfolin, pirol, pirolidin, okso- ili tiokso-pirolilidin, pirazol, pirazolidin, imidazol, imidazolidin, okso- ili tiokso-imidazol ili imidazolidin, 1,4-oksazin, oksazol, oksazolidin, okso- ili tiokso-oksazolidin, ili 3-okso-1,4-oksazinski prsten,
gde X predstavlja -CO grupu,
W je -CO-, -CH2, ili -CH(aIkil)-grupa- u kojoj je alkil Cl-4 alkil grupa,
Y je kiseonikov atom, kao i C1-C4 alkilen, C2-C4 alkinilen, cikloalkilen, aminokarbonil, -NH-, -N(alkil)-, -CH20-, -CH(OH)-, -OCH2- grupa, u kojoj je Cl-4 alkil grupa,
Z je vodonik ili atom halogena, nitro, amino, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, cijano, triflurometil, hidroksilna ili karboksilna grupa, i optički antipodi ili racemati i/ ili farmaceutski prihvatljive soli koje se grade sa kiselinama i bazama.
Pored toga, ostali predmeti datog pronalaska su i farmaceutske kompozicije koje sadrže amide karboksilnih kiselina formule (I).
Još jedan predmet pronalaska predstavlja upotreba efikasne količine/količina derivata amida karboksilnih kiselina formule (I) i/ili racemata, njihovih optičkih antipoda ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se kao takve formiraju sa kiselinama ili bazama ili se kombinuju sa nosačima, puniocima i slično, koje se obično primenjuju u farmaceutskim preparatima za proizvodnju sredstva za za lečenje i ublažavanje simptoma sledećih oboljenja kod sisara-uključujući ljude-traumatske povrede mozga ili kičmene moždine, povrede nervnih ćelija koje su u vezi sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), amiotrofna latelarna skleroza, tolerancija i / ili zavisnost od opioida za lečenje lečenje bola, apstinencijalnog sindroma kod uzimanja npr. alkohola, opioida ili kokaina, moždane ishemije različitog porekla, hronične neurodegenerativne poremećaje, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, bol i hronična bolna stanja, kao što je neuropatski bol ili bol koji se javlja kod malignih tumora, epilepsija, anksioznost, depresija, migrene, psihoze, muskularni spazam, demencije različitog porekla, hipoglikemija, degenerativna oboljenja retine, glaukom, astma, tinitus, ili gubitak sluha prouzrokovan upotrebom aminoglikozidnog antibiotika.
Dalji predmet pronalaska su jedinjenja za upotrebu u lečenju ili za ublažavanje simptoma ovde pomenutih oboljenja.
Novi derivati amida karboksilnih kiselina formule (I) iz datog pronalaska visoko su efikasni i selektivni antagonisti NMDA receptora i najveći broj tih jedinjenja su selektivni antagonisti NR2B podtipa NMDA receptora.
Prema pronalasku amidi karboksilnih kiselina formule (I) mogu se dobiti pomoću sledećih postupaka
a) karboksilna kiselina formule (II)
- gde je značenje za U, V, i W dato kod formule (I) - ili njen reaktivni derivat koji
reaguje sa aminom formule (III)
-gde je značenje za Rl, R2, Y, Z, n i m dato ranije za formulu (I), ili
b) za dobijanje jedinjenja formule (I) sa -CO- grupom umesto W- gde je značenje za Rl, R2, Y, Z, U, V, X, n i m dato ranije kod formule (I) - karboksilne kiseline formule
(IV)
- gde je značenje za X, Rl, R2, Y, Z, n i m opisano za opisano za formulu (I)- ili njen reaktivni derivat koji reaguje sa aminom formule (V)
- gde je značenje za U i V dato ranije za formulu (I)-, ili
c) za proizvodnju jedinjenja formule (I) sa -CH2- ili -CH(alkil)- grupom umesto W-gde je alkil Cl-4 alkil grupa i gde je značenje za Rl, R2, Y, Z, U, V, X, n i m dato
ranije za formulu (I)- halogenski derivat jedinjenja formule (VII)
- gde Q predstavlja atom halogena, R3 je atom vodonika ili Cl-4 alkil grupa i X, Rl, R2, Y, Z, n i m su gore opisani za formulu (I)- reaguje sa aminom formule (V)
- gde je značenje za U i V dato ranije za formulu (I)-, ili
d) sekundarni amin formule (III)
- gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju značenje kao za formulu (I)- reaguje sa etil
oksalilhloridom u prisustvu baze na čvrstoj podlozi u dihlormetanu,
pri čemu se dobij a estar formule (VIII)
-gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju značenje kao za formulu (I) - koji se saponifikuje na jako baznoj jonoizmenjivačkoj smoli u etanolu i
reakcijom oksalamidnc kiseline formule (IX)
gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju značenje kao za formulu (I) i gde pomenuta kiselina reaguje sa amidom formule (V) - gde je objašnjenje za U i V dato ranije za formulu (I) - u smeši koju čine dihlormetan/ dimetilformamid u prisustvu l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimida,
i gde se dobij eno jedinjenje formule (I) - gde Rl, R2, Y, Z, U, V, X, W, n i m imaju ranije data značenja- u datom slučaju transformiše u drugo jedinjenje formule (I) uvodjenjem drugih supstituenata i/ ili modifikacijom i/ ili uklanjanjem prisutnih
supstituenata, i/ ili formiranjem soli sa kiselinama i/ ili oslobadjanjem amidinih derivata karboksilne kiseline formule (I) iz soli dobijenih adicijom kiselina obradjivanjem sa bazom i/ ili slobodni derivat amida karboksilne kiseline formule (I) može se transfomisati u so tretmanom sa bazom i/ ili se vrši razdvajanje na njene optičke antipode.
Formiranje amidne veze po mogućstvu se odigrava pripremanjem aktivnog derivata od karboksilne kiseline fomule (I) ili (IV) koji reaguje sa aminom formule (III) ili (V) po mogućstvu u prisustvu baze.
Transformacija karboksilne kiseline u aktivni derivat može da se izvrši in situ tokom formiranja amidne veze u pogodnom rastvaraču (na primer, dimetilformamidu, acetonitrilu, hlorovanim ugljovodonicima ili ugljovodonicima). Aktivni derivati mogu da budu kiselinski hloridi (dobijeni od karboksline kiseline sa tionil hloridom), mešani anhidridi (na primer dobijeni od karboksilne kiseline sa izobutil hloroformatom u prisustvu baze, na primer, trietilaminom), aktivni estri (na primer dobijeni od karboksilne kiseline sa hidroksibenzotriazolom i dicikloheksil-karbodiimidom ili O-benzotriazol-1 -il-N,N,N' ,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU) u prisustvu baze, na primer, trietilamina), kiselinskih azida (na primer dobijenih od hidrazida karboksilne kiseline). Aktivni derivati mogu se dobiti na temerpaturama izmedju sobne temeprature i OoC. Odgovarajući amin sa formulom (III) ili (V) dodaje se kao baza ili kao so koja se formira sa neorganskom kiselinom u tako dobijeni rastvor ili suspenziju u prisustvu baze, na primer, trietilamina, koji je potreban za oslobadjanje amina. Reakcije kondenzacije se prate tankoslojnom hromatografijom. Vreme trajanja reakcije iznosi od 6-20 h. Obrada reakcione smeše može da se izvrši pomoću različitih postupaka.
Formiranje amidne veze po mogućstvu se odigrava refluktovanjem sa odgovarajućim rastvaračem amina formule (V) sa jedinjenjem halogena formule (IV) ili (VII) u prisustvu organske baze (na primer trietilamina, piridina, piperidina) ili neorganske baze (na primer natrijum karbonata ili kalijum karbonata) i natrijum jodida. Odgovarajući rastvarač može da bude aprotični rastvarač (na primer, toluen, hlorovani ugljovodonici) ili dipolarni aprotični rastvarač ( na primer, keton, acetonitril ili dimetilformamid). Reakcije se prate tankoslojnom hromatografjiom. Vreme trajanja reakcije iznosi od 20-50 h. Obrada reakcione smeše može da se izvrši pomoću različitih postupaka.
Kada je reakciona smeša u obliku suspenzije, precipitat se otfiltrira, ispire sa vodom i/ ili sa organskim rastvaračem i rekristalizuje se iz odgovarajućeg rastvarača da bi se dobio čisti proizvod. Ukoliko se kristalizacijom ne dobija čisti proizvod, koristi se hromatografija na koloni za prečišćavanje pomenute smeše. Hromatografija na koloni se odigrava na normalnoj fazi korišćenjem Kieselgel 60 kao adsorbenta i različitih sistema rastvarača kao eluenata, na primer, toluen/ metanol, hloroform/ metanol ili toluen/ aceton. Ukoliko je reakciona smeša na kraju procesa acilovanja ili alkilovanja u obliku rastvora, ona se koncentruje i ostatak se , kao što je gore opisano, kristalizuje ili prečišćava hromatografijom na koloni. Struktura proizvoda se odredjuje pomoću IR, NMR i masenom spektometrijom.
U datom slučaju, nezavisno od postupka dobijanja, dobijeni amidni derivati karboksilne kiseline formule (I) mogu da se transformišu u neko drugo jedinjenje formule (I) i to uvodjenjem ostalih supstituenata i/ ili modifikovanjem i/ ili uklanjanjem postojećih supstituenata, i/ ili formiranjem soli sa kiselinama i/ ili oslobadjanjem amidnog derivata formule (I) od soli dobijenih adicijom kiseline obradjivanjem sa bazom i/ ili amidnog derivata slobodne karboksilne kiseline formule (I) koji se može transformisati u so obradjivanjem sa bazom.
Na primer cepanjem metilnih i benzilnih grupa od metoksi i benziloksi grupa, koji se nalaze na mestu Z, dolazi do formiranja fenolnih derivata, uklanjanje bezil grupe može se izvršiti katalitičkom hidrogenizacijom ili sa bromovodonikm u rastvoru sirćetne kiseline, dok se cepanje metil grupe može odigrati sa bor tribromidom u rastvoru dihlormetana. Jedinjenja formule (I) koja sadrže slobodne fenolne hidroksilne grupe mogu se transformisati u aciloksi ili sulfoksi derivate sa različitim sredstvima za acilovanje ili sulfonilovanje. Reakcije se odigravaju na sobnoj temepraturi u hlorovanim ugljovodonicima korišćenjem kiselinskog hlorida ili kiselinskog anhidrida kao sredstva za acilovanje u prisustvu baze (na primer trietilamina ili natrijum karbonata). Amidni derivati karboksilne kiseline formule (I) koji sadrže ni tro grupu (I) mogu se transformisati u amine katalitičkom hidrogenizacijom i amini dalje mogu reagovati da bi se dobili amidi kao što je opisano kod postupka acilovanja fenolnih hidroksilnih grupa. Slobodne hidroksilne grupe mogu da se esterifikuju pomoću kiselinskih anhidrida ili kiselinskih halogenida u prisustvu baze.
Karboksilne kiseline formule (II) ili (IV), primarni ili sekundarni amini formule (III) ili (V) i jedinjenja halogena formule (VII) mogu se nabaviti u prodaji ili se mogu sintetizovati različitim poznatim postupcima. Sinteze nekih karboksilnih kiselina formule (II) il (IV) ili jedinjenja halogena (VII) koje se ne mogu naći u prodaji, opisani su u primerima. Na osnovu ovih postupaka takodje se mogu dobiti ostale karboksilne kiseline formule (II) ili (IV) ili jedinjenja halogena formule (VII) koje se ne mogu naći u prodaji.
Ekperimentalni protokoli
Odrediivanie antagonističkog potencijala jedinjenja na funkcionalne NMDA receptore
u primarnim kulturama pacovskih kortikalnih neurona na osnovu merenja
intracelularne koncentracije kalcijuma na fluorimetru tipa " plate reader" ( čitač ploča)
Poznato je da se u toku postnatalnog razvića menja subjedinični sastav NMDA receptora u nervnom tkivu. Slična promena je primećena u kulturama nervnih ćelija [Eur. J. Neurosci., 10, 1704-1715 (19098)]. Prema podatcima iz literature i prema našim ličnim imunohistohemijskim ispitivanjima, nervne ćelije koje su u kulturi 4-7 dana in vitro predominantno eksprimiraju NR2B subjedinicu, zajedno sa NR1 subjedinicom. Stoga, funkcionalno ispitivanje antagonističkog delovanja na NMDA receptore u ovim ćelijama u najvećoj meri odražava aktivnost na receptore koji sadrže NR2B subjedinicu. Budući da je za NMDA receptore poznato da pri ekscitaciji postaju propustljivi za jone kalcijuma, moguće je okarakterisati u kojoj je meri receptor aktiviran kao i inhibiciju funkcionalnim
antagonistima, merenjem povećanja koncentracije intracelularnog kalcijuma nakon primene agonista NMDA receptora, na ćelije. Kako je homologija sekvenci izmedju pacovskog i humanog NMDA receptora velika (99, 95, 97 % za NR1, odnosno NR2A, odnosno NR2B subjedinicu), veruje se daje razlika u njihovoj farmakološkoj osetljivosti, ukoliko uopšte postoji, veoma mala. Dakle, rezultati dobijeni sa (kloniranim ili nativnim) pacovskim NMDA receptorima mogu se uspešno ekstrapolirati na čoveka.
Merenja unutarćelijskog kalcijuma su izvršena na primarnim kulturama neokortikalnih ćelija koje su izvedene od 17dana starih embriona Charles River pacova [o detaljima pripremanja kulture neokortikalnih ćelija videti Johnson, M. I.; Bunge, R.P. (1992): Primarv cell cultures of periferal and central neurons and glia. U priručniku: Protocols for Neural Cell Culture, izdavači: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 13-38]. Posle izolovanja ćelije su zasadjene u standardne mikroploče sa 96 bunarčića i kulture su održavane u atmosferi od 95% vazduha-5% C02 na 37°C do testiranja.
Za merenje unutarćelijskog kalcijuma korišćene su kulture gajene 4-7 danain vitro.Ćelije su napunjene sa fluorescentnom bojom koja je osetljiva na prisustvo kalcijuma, Fluo-4/AM (2-2,5 mM) pre testiranja. Punjenje ćelija se prekida ispiranjem dva puta u rastvoru koji se koristi u toku merenja (140 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaC12, 5 mM HEPES [4-(2-hidroksietil)-l-piperazinetan-sulfonskaSULFONIC kiselina], 5mM HEPES-Na, 20 mM glukoza, 10 mM glicin, pH=7,4). Zatim je dodata supstanca koja se ispituje, rastvorena u gore navedenom rastvoru (90 ml /bunarčiću). Merenje unutarćelijskog kalcijuma je uradjeno na fluorimetru koji čita fluorescencu u pločama. Porast koncentracije unutarćelijskog kalcijuma je indukovan primenom 40 mM NMDA u Fluo-4-fluorescenci koja je odraz koncentrracije intracelularnog kalcijuma. Inhibitorni potencijal ispitivane supstance je odredjen merenjem smanjenja porasta kalcijuma u prisustvu različitih koncentracija supstance. Nakon merenja uradjena je standardna procedura za kalibraciju [Meth. Cell. Miol., 40, 155-181
(1994)] kako bi konvertovali podatke o fluorescenci u vrednosti koncentracije kalcijuma.
Inhibitorni potencijal supstance za jendnu koncentraciju se izražava kao procenat inhibicije u odnosu na kontrolu-odgovor na NMDA. Sigmoidne krive zavisnosti od koncentracije u prisustvu supstance sa inhibitornim dejstvom se konstruišu na osnovu dobijenih podataka i vrednost IC50 se odredjuje kao ona koncentracija koja dovodi do polovine od maksimalne inhibicije koja može da se postigne sa supstancom. Srednja vrednost IC50 se izvodi iz najmanje tri nezavisna eksperimenta.
Odredjivanie vezivanja ispitivanih jedinjenja za NR2B subjedinicu u testu vezivanja
T3H1- RO 25. 6981
Metod je u osnovi sličan onom koji su opisali Mutel i sar. [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)] osim što su temperatura na kojoj se ikubiraju ćelije i koncentracija radioliganda različite. Ukratko, izolovane su membrane iz prednjeg mozga Wistar pacova. Zatim su inkubirane u prisustvu i bez ispitivanog jeinjenja 2h na sobnoj temperaturi. Nespecifično vezivanje se odredjuje dodavanjem 10 mM Ro-25,6981 i ono je obično manje od 7% u odnosu na ukupno vezivanje. Koncentracija primenjenog radioliganda (3H-Ro-25,6981) je 4 nM. Vrednosti IC50 (50% inhibitorne koncentracije) se odredjuju iz sigmoidne krive zavisnosti mere istiskivanja/uklanjanja/zamene od koncentracije.
Biološka aktivnost jedinjenja
Vrednosti IC50 za odabrane primere jedinjenja iz ovog pronalaska u ispitivanjima funkcionalnog antagonističkog delovanja na NMDA receptore i u ispitivannjima vezivanja su prikazani u tabeli 1 i uporedjeni sa rezultatima dobijenim za poznate napotentnije referentne supstance.
Jedinjenja koja navodi ovaj pronalazak imaju vrednosti IC50 manje od 50 mM u funkcionalnim ispitivanjima antagonističkog delovanja na NMDA receptore i u testovima vezivanja. Dakle jedinjenja i farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su specifični antagonisti NR2B podtipa NMDA receptora. Neka od jedinjenja imaju mnogo veću potentnost u poredjenju sa poznatim referentnim supstancanma (vidi tabelu 1).
Antagonistička aktivnost/aktivnost vezivanja za NMDA receptore ispitivanih jedinjenja na nativne neurone/neuronske membrane kod pacova
NMDA IC50: IC5oodredjena na osnovu ogleda sa intracelularnom koncentracijom Ca na kortikalnim neuronimaRo vezivanjeIC50: IC50odredjena u testu vezivanja [3H] -Ro 25,6981 na pacovskim moždanim membranama
Referentna jedinjenja su sledeća:
CI-1041: 6-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etansulfinil}-3//-benzooksazoI-2-on
Co 101244: l-[2-(4-hidroksifenoksi)etil]-4-hidroksi-4-(4-metilbenzil)piperidin
EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobenzil)piperidin-l-il]propionil]-2,3-dihidrobenzoksazol-2-on CP-101,606: (1 S,2S)-1 -(4-hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1 -i 1)-1 -propanol Co-111103: l-[2-(4-hidroksifenoksi)etil]-4-(4-fluorobenzil)piperidin
Ro 256981: R-(R*,S*>— l-(4-hidroksifenil)-2-metil-3-[4-(fenilmetil)piperidin-l-il]-l-propanol.
Ifenprodil: erz>o-2-(4-benzilpiperidino)-l-(4-hidroksifenil)-l-propanol
Test za odredjivanje efikasnosti in vivo sa formalinom na miševima
Davanje injekcije razblaženog formalina u zadnju šapu pacovu ili mišu izaziva bifazični bol što se prikazuje karakterističnim ponašanjem životinje i meri se vremenom koje životinja provede ližući/grizući ozledjenu šapu. Druga faza se uopšteno definiše kao dogadjaji koji su vezani za bol a detektuju se u toku 15-60 min. posle davanja injekcije formalina. Poznato je da su NMDA receptori uključeni u drugu fazu odgovora na injekciju formalina i ovaj bihejvioralni odgovor je osetljiv na blokadu NMDA receptora [Dickenson, A. i Besson J.-M. (urednici): Chapter 1, pp. 6-7: Animal Models of Analgesia; i Chapter 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacologv of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997]. Zbog toga, smo koristili drugu fazu testa sa formalinom da bi okarakterisali efikasnost delovanja jedinjenjain vivo.Za inhibiciju druge faze odgovora se smatra da ukazuje na analgetički efekat protiv perzistirajućeg bola koji je hemijski indukovan [Hunskaar, S., i sar.: Formalin Test in MIce, a Useful Technique for Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14 (1985) 69-76.]
Korišćeni su mužjaci Albino Charles River NMRI miša (20-25 g). Pre eksperimenta ukinuta im je čvrsta hrana 16 sati ali su životinje imale slobodan pristup 20% rastvoru glukoze. Životinjama je dat period od 1 sata za aklimatizaciju u staklenom cilindru (cc. 15 cm u prečniku), a zatim su prebačene u isti takav cilindar sa ogledalom postavljenim u zadnjem delu kao bi olakšali posmatranje. Ispitivane supstance su rastvorene u 5 % Tween-80 (10 ml po kg telesne težine) i primenjivane su oralno preko GA VAGE cevčice 15 min pre davanja injekcije sa formalinom (20 ml 1% formalina u 0,9 % fiziološkom rastvoru se injektira subkutano u dorzalnu površinu zadnje desne šape).
Vreme koje provode ližući i grizući šapu u koju su dobili injekciju je mereno od 20 do 25 min. nakon što su primili injekciju formalina. Za odredjivanje vrednosti ED50, davane su različite doze (najmanje 5) ispitivanih supstanci grupama od 5 miševa i rezultati su izraženi kao % inhibicije vremena provedenog ližući šapu u odnosu na kontrolnu grupu koja je dobila samo nosač, i koja je testirana istog dana. Vrednosti ED50 (tj. doza koja proizvodi 50 5 inhibicije) su izračunate preko Boltzman-ove sigmoidne krive.
U oboljenja koja se mogu lečiti NMDA antagonistima se ubrajaju: traumatska povreda mozga [Neurol. Res. 21, 330-338 (1999)] ili kičmene moždine [Eur. J. pharmacol., 175, 165-74 (1990)], neurološke povrede vezane za virus HlV-a [Armu. Rev. Pharmacol. Toxicol.,1998;38159-77], amiotrofna lateralna skleroza [Neurol. Res.,21,309-12 (1999)], tolerancija i/ili zavisnost od opionata kada se koriste u lečenju bola [Brain. Res.., 731, 171-181 (1996)], sindromi povlačenja kod uzimanja npr. alkohola, opoida ili kokaina [Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], mišićni spazam [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], demencija koja ima različito poreklo [Expert. Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)]. NMDA antagonist može takodje da se koristi u lečenju moždane ishemije različitog porekla (npr., moždani udar, opracija na srcu), kod hroničnih neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, bol (npr., posttraumatski ili postoperativni) i kod hroničnih bolnih stanja, kao što je neuropastski bol ili bol koji se javlja kod malignih tumora, epilepsije, anksioznosti, depresije, migrene, psihoze, hipoglikemije, degenerativnih oboljenja rožnjače (npr.,CMV retinitis), glaukoma, astme, tinitusa, gluvoće nastale delovanjem aminoglikozidnih antibiotika [Drug News Perspect11,523-569 (1998) i WO 00/00197 medjunarodna prijava patenta].
Prema tome, efektivne količine jedinjenja mogu da se koriste u lečenju traumatske povrede mozga ili kičmene moždine, neuroloških povreda koje prate virus HlV-a, amiotrofne lateralne skleroze, tolerancije i/ili zavisnosti od opionata kada se koriste u lečenju bola, sindroma povlačenja kod uzimanja npr. alkohola, opoida ili kokaina, ishemičnih oboljenja CNS-a, hroničnih neurodegenerativnih poremećaja, kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, bola i hroničnih bolnih stanja, kao što je neuropastski bol ili bol koji se javlja kod malignih tumora, epilepsije, anksioznosti, depresije, migrene, psihoze, mišićnog spazma, demencije različitog porekla, hipoglikemije, degenerativnih oboljenja rožnjače, glaukoma, astme, tinitusa, gluvoće nastale delovanjem aminoglikozidnih antibiotika.
Jedinjenja iz pronalaska kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste kao takve ili u odgovarajućem obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije (lekovi) mogu da budu čvrste supstance, tečnosti ili polutečne supstance, kojima je moguće dodati farmaceutski adjuvans i pomoćne materijale, koji se uobičajeno koriste u praksi, kao što su nosači, ekscipijenti, diluenti, stabilizatori, sredstva za vlaženje i emulzifikovanje, sredstva koja menjaju pH i osmotski pritisak, sredstva za ukus i aromu, kao i "formulation-promoting ili formulation-providing" aditivi, tzv. aditivi koji unapredjuju i osiguravaju formulaciju .
Doziranje koje je potrebno da bi se postigao terapeutski efekat može da varira u okviru širokih granica i treba da bude prilagodjeno individualnim potrebama pojedinca za svaki slučaj ponaosob, zavisno od težine bolesti, stanja i telesne mase pacijenta, kao i od osetljivosti pacijenta na aktivni sastojak leka, načina primene i koliko se puta lek daje dnevno. Pravu dozu aktivnog sastojka koju treba primenjivati može sa velikom pouzdanošću odrediti lekar koji prati pacijenta.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivni sastojak prema ovom pronalasku uobičajeno sadrže 0,01-100 mg aktivnog sastojka u pojedinačnoj jedinici za doziranje. Naravno, moguće je da količina aktivnog sastojka u nekim kompozicijama prevazilazi gornju grancu ili je ispod donje granice kako je gore definisano.
Farmaceutske kompozicije u čvrstom obliku mogu npr. da budu tablete, dražeje, kapsule, pilule ili liofilizat u ampulama koji se koristi za pripremanje injekcija. Kompozicije u tečnom obliku su injektabilne i infuzibilne kompozicije, tečni lekovi, tzv."packing fluids and drops" tj. tečnosti i kapi za oblaganje. Polutečne kompozicije mogu da budu masti, balsami, kreme, "shaking mixtures" smeše koje treba mućkati i supozitorije.
U cilju što jednostavnije primene pogodno je ako farmaceutske kompozicije sadrže onoliko jedinica za doziranje aktivnog sastojka koliko je potrebno da bi se potreba za odredjenom dozom zadovoljila jednim davanjem, ili višestrukim davanjem ili davanjem polovine, trećine ili četvrtog dela. Takve jedinice za doziranje su npr., tablete, koje imaju ucrtane žljebiće koji omogućavaju da se tableta podeli na pola i ili na četvrtinu kako bi mogli da tačno primenimo potrebnu količinu aktivnog sastojka. Tablete mogu da budu obložene sa slojem koji je rastvorljiv u kiseloj sredini kako bi osigurali oslobadjanje aktivnog sastojka pošto napusti želudac. Ove tablete se nazivaju "enteric-coated". Sličan efekat je moguće postići takodje inkapsuliranjem aktivnog sastojka.
Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu može da sadrži npr., laktozu ili škrob kao ekscipijente, natrijum karboksimetilcelulozu, metilcelulozu, polivinil pirolidin ili škrobne pastile kao vezujuća sredstva ili sredstva za granulisanje. Škrob iz krompira ili mikrokristalna celuloza se dodaje kao sredstvo za disintegraciju, ali ultraamilopektin ili formaldehid-kazein se takodje mogu koristiti. Talk, koloidna silicijumova kiselina, stearin, kalcijum ili magnezijum stearat se mogu koristiti kao antiadhezivna sredstva ili lubrikanti. Tabletu je moguće proizvesti npr.,vlažnom granulacijom i presovanjem. Pomešani aktivni sastojci i ekscipijenti, kao i u datom slučaju deo dezintegratora su granulisani sa vodenim, alkoholnim ili vodeno-alkoholnim rastvorom vezujućih sredstava u odgovarajućoj opremi, a zatim je granulat osušen. Drugi dezintegratori, lubrikanti i antiadhezivna sredstva se dodaju u granulat i smeša se presuje u tablete. U datom slučaju tablete su napravljene sa žljebom koji označava polovinu kako bi olakšali primenu. Tablete je moguće napraviti direktno od smeše aktivnog sastojka i odgovarajućih pomoćnih sredstava presovanjem. U datom slučaju, tablete mogu biti obložene ako se koriste aditivi u pripremi tableta, koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj praksi, npr., stabilizatori, veštačka aroma, sredstva koja daju boju, kao što je šećer, derivati celuloze, (metil- ili etilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, itd.), polivinil pirolidon, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, sredstva za bojenje koja se dodaju u namirnice, tzv. "food laces", sredstva koja daju aromu, pigmenti od oksida gvoždja, itd. U slučaju da se žele dobiti kapsule, kapsule se pune smešom aktivnog sastojka i pomoćnih sredstava.
Tečne kompozicije za oralnu primenu, na primer suspenzije, sirupi, eliksiri se mogu napraviti korišćenjem vode, glikola, ulja, alkohola, sredstava koja daju boju i ukus.
Za rektalnu primenu kompozicije se mogu formulisati u obliku supozitorija ili klistira. Supozitorij može da sadrži pored aktivnog sastojka i nosač. Nosači mogu da budu biljna ulja, kao što su hidrogenizvoana biljna ulja, trigliceridi masnih kiselina sa Cl2-C18 atoma ugljenika (po mogućstvu nosači pod trgovačkim imenom Witepsol). Aktivni sastojak se pomeša sa stopljenom mašću za supozitorije i pomenute supozitorij e se presuju.
Za parentalnu primenu kompozicija je formulisana u vidu injekcionih rastvora. Za proizvodnju injekcionog rastvora akivni sastojci se rastvaraju u destilovanoj vodi i/ ili u različitim organskim rastvaračima, kao što su glikoletri, u datom slučaju u prisustvu rastvarača, na primer polioksietilsorbitan-monolaurata, -monooleata, ili monostearata (Tween 20, Tween 60 i Tween 80). Injekcioni rastvor takodje može da sadrži pomoćna sredstva, kao što su konzervansi, na primer, etilendiamin tetraacetat, kao i sredstva za podešavanje pH i pufere i u datom slučaju lokalni anestetik, na primer, lidokain. Injekcioni rastvor koji sadrži aktivni sastojak u datom pronalasku, puni se u ampule i nakon toga se pomenuti rastvor steriliše.
Ukoliko je aktivni sastojak hidroskopan, on se može stabilizovati liofilizacijom.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak bez namere da ga na bilo koji način ograniče.
Primer 1
2-[ 4-( 4- Fluoro- benzilVpiperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5-
in- acetamid ( 45 70001598)
la) Etil estar [ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- il]- okso- sirćetne kiseline
U rastvor koji se meša, a koji čine 2.3 g (10 mmol) 4-(4-fiuoro-benzil)-piperidin hidrohlorida [J. Med. Chem., 35, 4903. (1992)] i 4.5 ml (32 mmol) trietilamina u 80 ml hloroforma, dodaje se u kapima 2.5 ml (22 mmol) etil oksalil hlorid u 20 ml hloroforma, na temepraturi ispod 10°C, i reakciona smeša se meša na sobnoj temepraturi 10 h. Nakon toga se u smešu dodaje 50 ml 8%-tnog natrijum hidrogen karbonata, organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 25 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju, ostatak se obradjuje sa diizopropil etrom i kristali se filtriraju da bi se dobilo 2.1 g (72%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 72-74 oC (diizopropil etar).
1 b) [ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- 1 - ilj- okso- sirčetna kiselina
U mešani rastvor 1.91 g (6.5 mmol) etili estra [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-ii]-okso-sirćetne kiseline u 15 ml etanola dodaje se rastvor 1.18 g (21.1 mmol) kalijum hidroksida u 3 ml vode. Reakciona smeša se meša na sobnoj temepraturi 6h i nakon toga se hladi i zakišeljava sa hlorovodoničnom kiselinom. Čvrsti proizvod se sakuplja, ispire sa vodom da bi se dobilo 1.68 (97.4 %) jedinjenja iz naslova. T. Topljenja.: 152-154 °C (etanol-voda).
lc) 2-[ 4-( 4- Fluoro- benzin- piperidin- l- il]- 2- okso- N-(' 2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5-
ilVacetamid
Smeša 3.2 g (12 mmol) [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline, 1.4 ml (10 mmol) trietilamina, 1.5 g (10 mmol) 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on [Tetrahedron, 24 1376. (1957)] 3.8 g (10 mmol) HBTU [O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronijum heksafluorofosfat (Advanced Chem. Tech.)] i 100 ml dimetilformamida se meša na sobnoj temepraturi 24 h. Reakciona smeša se koncentruje. Nakon toga se dodaje 150 ml 8%-tnog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i 150 ml hloroforma u smešu. Organski sloj se razdvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 25 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju i ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni korišćenjem Kieselgel 60 kao adsorbenta (Merck) i smeše rastvarača hloroform : metanol = 19:1 kao eluenta da bi se dobilo 2.67 g (68%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 195- 197 °C (dietiletar).
Primer 2
2-[ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N- f2- okso- 2, 3- dihidro- lH-
benzoimidazol- 5- iD- acetamid ( 45 70001623)
Smeša koju čine 2.5 g (9.6 mmol) [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (primer lb), 1.1 ml (8 mmol) trietilamina , 1.2 g (8 mmol) 5-amino-l,3-dihidro-benzimidazol-2-on [J. Amer. Chem. Soc, 80, 1657, (1958)] 3.03 g (8 mmol) HBTU i 80 ml dimetilformamida meša se na sobnoj temperaturi 24 h. Reakciona smeša se koncentruje, nakon toga se dodaje 100 ml 8%-tni rastvor natrijum hidrogenkarbonata. Precipitirani proizvod se otfiltrira i rekristalizuje iz metanola da bi se dobilo 1.51 g (48%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: > 260 °C (metanol).
Primer 3
2-[ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro-
benzooksazol- 6- in- acetamid ( 45 70001620)
Jedinjenja iz naslova dobija se iz [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) i 6-amino-3H-benzooksazol-2-on [J. Chem. Soc., 321. (1938)] prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 224-227 oC (dietiletar).
Primer 4
2-[ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro-
benzooksazol- 5- il)- acetamid ( 45 70001759)
Jedinjenja iz naslova dobija se iz 5-amino-3H-benzooksazol-2-on [J. Chem. Soc., 10, 408. (1967)] i [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 226-231 oC (voda).
Primer 5
2-( 4- Benzil- piperidin- l- ill- N-( 4- ciiano- fenil)- 2- okso- acetamid ( 45 70001798)
5a) Etil estar ( 4- Benzil- piperidin- 1 - il)- okso- 4- sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija iz 4-benzil-piperidina (Aldrich) i etil oksalil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru la. T. topljenja.: ulje.
5b) ( 4- Benzil- piperidin- 1- il)- okso- sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija iz etil estra (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline prema postupku koji je opisan u primeru lb. T. topljenja.: 109-112oC (etanol-voda)
5c) 2-( 4- Benzil- piperidin- 1 - il)- N-( 4- cijano- fenil)- 2- okso- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se iz 4-amino-benzonitrila (Aldrich) i (4-benzil-piperidin-1 -il)-okso-sirćetne kiseline prema postupku dobijenom u primeru 2. T. topljenja.: 166-169 oC (dietiletar)
Primer 6
2-( 4- Benzil- piperidin- l- iI)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- acetamid
( 45 70001823)
Jedinjenje iz naslova se dobija od (4-Benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.:115-118 oC (voda).
Primer 7
2- f4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- benzoimidazol- 5- il)-acetamid ( 45 70001824)
Jedinjenje iz naslova se dobija od (4-Benzil-piperidin-1-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: > 260 oC (voda).
Primer 8
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzooksazol- 6- iI)-acetamid ( 45 70001861)
Jedinjenje iz naslova se dobija od (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 6-amino-3H-benzooksazol-2-on prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 190-193 oC (dietiletar).
Primer 9
l-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( lH- indazol- 5- iI)- 2- okso- acetamid ( 45 70001814)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 5-aminoindazola (Aldrich) i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 204-209 oC (dietiletar).
Primer 10
1- t4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- N-( lH- indazol- 5- il)- 2- okso- acetamid ( 45
70001816)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 5-aminoindazola (Aldrich) i [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 198-200 °C (dietiletar).
Primer 11
2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzofl. 41oksazin- 7- il)- acetamid ( 4570001818)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on [J. Med. Chem., 32, 1627. (1989)] i [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline
(Primer lb) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 209-212 oC (dietiletar).
Primer 12
N-( lH- Benzoimidzol- 5- il)- 2-[ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- acetamid
( 45 70001820)
Jedinjenje iz naslova se dobija od (lH-benzoimidazol-5-il) amina [JSvnth. Commun., 29, 2435. (1999)] i [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 104-110 oC (dietiletar).
Primer 13
2-( 4- BenziI- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzoll, 41oksazin- 7-
iD- acetamid ( 45 70001844)Jedinjenje iz naslova se dobija od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 123-126 oC (dietiletar).
Primer 14
2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- iIl- N-( lH- indazol- 6- il)- 2- okso- acetamid( 45
70001815) Jedinjenje iz naslova se dobija od 6-aminoindazola (Aldrich) i 4-[4-(fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer 1 b) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 162-164 oC (dietiletar).
Primer 15
2- Okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2-( 4- p- toliloksi- l- il)- acetamid ( 45
70002274)
15a) Etil estar Okso-( 4- p- toliloksi- piperidin- l- il)- sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija od 4-p-tolil-piperidin [J. Med. Chem., 21, 309. (1978)] i etil oksalil hlorid prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: Ulja.
15b) Okso-( 4- p- toliloksi- piperidin- l- il)- sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija od etil estar okso-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 109-112 °C (etanol-voda).
15c) 2- Okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indoI- 5- il)- 2-( 4- p- toliloksi- piperidin- l- il)-acetamidJedinjenje iz naslova se dobija od okso-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-sirćetne kiseline i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijom na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen: metanol = 4 :1. T. topljenja.: 176-178 °C (dietiletar).
Primer 16
2- f4-( 4- Fluoro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-(' 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indoi- 5-
in- acetamid ( 45 70002365)
16a) Etil estar [ 4-( 4- Fluoro- fenoksi)- piperidin- l- il]- l- okso- sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se iz 4-(4-(fluoro-fenoksi)-piperidina (US 3260723) i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: ulje.
16b) [ 4-( 4- Fluoro- fenoksi)- piperidin- 1 - il]- 1 - okso- sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova dobija se iz etil estra 4-(4-(fluoro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 147-149oC (etanol-voda).
16c) 2-[ 4-( 4- Fluoro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH-
indol- 5- il)- acetamidJedinienie iz naslova se dobija od etil estra 4-(4-(fluoro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen: metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 209-211 oC (dietil etar).
Primer 17
2- Okso- N- r2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2-( 4- fenoksi- piperidin- l- il)-acetamid ( 45 70002366)
17a) Etil estar Okso-( 4- fenoksi)- piperidin- l- il)- sirćetne kiseline Jedinjenje iz naslova dobija se iz 4-fenoksi-piperidina (J. Med. Chem., 17, 1000.
(1974)] i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: ulje.
17b) Okso-( 4- fenoksi- piperidin- 1 - il)- sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova dobija se izetili estar okso-(4-fenoksi-piperidin-l-il)-sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 109-112oC (etanol-voda).
17c) 2- Okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2-( 4- fenoksi- piperidin- l- il)-acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se iz okso-(4-fenoksi-piperidin-l-il)-sirćetne kiseline i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen: metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 78-8 loC (dietiletar).
Primer 18
2-[ 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indoI- 5-
il)- acetamid ( 45 70002367)
18a) Terc- butil estar 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- karboksilne kiseline
U atmosferi argona, mešani rastvor 10.0 g (49.7 mmol) terc-butil estra 4-hidroksi-piperidin-1-karboksilne kiseline [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2815. (2000)] u 80 ml dimetilformamida, dodaje se 3.0 g (60%, 75 mmol) natrijum hidrida. Reakciona smeša se meša lh na 40oC. nakon toga se dodaje u kapima 5.3 ml (49.7 mmol) 1-hloro-4-fluoro-benzen (Aldrich) u 20 ml dimetilformamida na 20oC. Reakciona smeša se meša 4 h na 80oC, hladi do 20°C, dodaje se 1 ml etanola u kapima, sipa se u 100 ml vode i ekstrahuje se sa etil acetatom. Organski sloj se suši na natrijum sulfatu i koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i etil acetata kao eluenta da bi se dobilo 11.07 g (75.5%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: ulje.
18b) 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin hidrohlorid
U rastvor 150 ml 2.5 M hlorovodonične kiseline u etil acetatu, dodaje se 11.07 g (37.5 mmol) terc-butil estar 4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-l-karboksilne kiseline. Reakciona smeša se meša 3 h na 20°C, nakon toga se koncentruje do 50 ml. Precipitirani kristali se otfiltriraju, ispiraju sa etil acetatom da bi se dobilo 7.0 g (75.2%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 194-196°C.
18c) Etil estar [ 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- il]- okso sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija od 4-(4-hloro-fenoksi)-piperidina i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: ulje.
18d) Etil estar [ 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- il]- okso sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija od etil estra [4-(4-Hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 144-145°C (etanol-voda).
18e) 2- r4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5-
il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-Hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen: metanol = 4 :1 kao eluenta. T. topljenja.: 198-200oC (dietiletar).
Primer 192-[ 4-( 4- Hloro- fenoksn- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- lH-
benzoimidazol- 5- il)- acetamid ( 45 70002405)
Jedinjenje iz naslova se dobija od etil estra [4-(4-Hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline i 5-amino-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača hloroform : metanol =10:1 kao eluenta. T. topljenja.: 286-288°C (izopropanol).
Primer 20
2-[ 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol-6- iIVacctamid ( 45 70002407)
Jedinjenje iz naslova se dobija od [4-(4-Hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline (Primer 18d) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 242-244oC (izopropanol).
Primer 21
2-( 4- BenziI- piperidin- l- iH)- 2- okso- N-( 2- tiokso- 2. 3- dihidro- benzoksazoI- 6- il)-acetamid ( 45 70002446)
U mešani rastvor 0.3 g (1.8 mmol) 6-amino-3H-benzoksazol-2-tiona [J. Org. Chem., 19, 758. (1954) i0.6 ml (4.2 mmol) trietilamina u 20 ml hloroforma, dodaje se u kapima 0.5 g (1.8 mmol) (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-acetil hlorida (Primer 27c) u 10 ml hloroforma, na 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temepraturi lh, nakon toga se ispre sa vodom i organski sloj se koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4 :1 kao eluenta pri čemu se dobija 0.46 g (61.9 %) jedinjenja iz naslova.. T. topljenja.: 203 °C (izopropanol).
Primer 22
2- f4-( 4- Hloro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol-6- il)- acetamid ( 45 70002466)
22a) Etil estar [ 4-( 4- Hloro- benzil)- piperidin- l- il]- okso sirćetne kiseline Jedinjenje iz naslova se dobija od 4-(4-hloro-benzil)-piperidina (C.A. 77, 34266 w) i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: ulje.
22b) |" 4-( 4- Hloro- benzil)- piperidin- l- il]- okso sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova se dobija od etil estra [4-(4-hloro-benzil)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru 1. T. topljenja.: 147-148oC (etanol-voda).
22c) 2-[ 4-( 4- Hloro- benzil)- piperidin- 1 - ilj- 2- okso- N- tokso- 2. 3- dihidro- benzoksazol- 6-
ilVacetamid
Jedinjenje iz naslova se dobija od etil estra [4-(4-hloro-benzil)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline i 6-amino-3H-benxoksazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 215°C (izopropanol).
Primer 23
2- r4- f4- Hloro- benzilVpiperidin- l- ill- 2- okso- N- r2- okso- 2. 3- dihidro- lH-
benzoksazol- 5- ii)- acetamid ( 45 70002467)
Jedinjenje iz naslova se dobija od [4-(4-hloro-benzil)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline (Primer 22b) i 5-amino-l,3-dihidro-benzimidazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 299-300°C (izopropanol).
Primer 24
2- Qkso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazoI- 6- il)- 2-( 4- p- toliloksi- piperidin- l- il)-acetamid ( 45 70002480)
Jedinjenje iz naslova se dobija od okso-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il] sirćetne kiseline (Primer 15b) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 203 °C (izopropanol).
Primer 25
2- Okso- N-( 2- okso- 2<3- dihidro- lH- benzoimidazol- 6- il)- 2-( 4- p- toliloksi- piperidin-
l- il)- acetamid ( 45 70002481)
Jedinjenje iz naslova se dobija od okso-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il) sirćetne kiseline (Primer 15b) i 5-amino-l,3-dihidro-3H-benzimidazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 294 °C (izopropanol).
Primer 26
2- r4- f4- HIoro- benzin- Điperidin- 14Il- 2- okso- N-( 2- okso- 23- dihidro- lH- indoi- 5- in-
acetamid ( 45 70002486)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 4-(4-Hloro-benzil)-piperidin-l-il]-okso sirćetne kiseline (Primer 22b) i 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 195 °C (izopropanol-dietiletar).
Primer 27
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( 2<3- dihidro- lH- indol- 5- iI)- 2- okso- acetamid( 45
70002497)
27a) Terc- butil estar 5- Nitro- 23- dihidro- indol- l - karboksilne kiseline
Smeša 10.0 g (61 mmol) 5-nitro-2,3-dihidro-lH-indola (Aldrich), 100 ml dihlorometana, 16.5 g (94.8 mmol) di-terc-butil dikarbonata, 13.2 ml (94.8 mmol) trietilamina i 0.2 g (1.6 mmol) 4-dimetilamino)-piridina meša se na sobnoj temepraturi 16 h. Reakciona smeša se ispire sa vodom, suši na natrijum sulfatu i koncentruje da bi se dobilo 15.3 g (95.5%) jedinjenja iz naslova. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj fazi.
27b) Terc- bitil estar 5- Amino- 23- dihidro- indol- l- karboksilne kiseline
Smeša 15.3 g (60.7 mmol) terc-butil estra 5-nitro-2,3-dihidro-indol-l-karboksilne kiseline, 200 ml metanola, 200 ml tetrahidrofurana i 1 g 10% Pd/c katalizatora se hidrogenizuje. Po završetku reakcije katalizator se otfiltrira, ispire sa tetrasidrofuranom i filtrat se koncentruje. Ostatak se obradjuje sa smešom diizopropil etra i heksana i precipitirani kristali se otfiltriraju da bi se dobilo 12.2 g (90.5 %) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 75-76 oC (izopropiletar-heksan).
27c) ( 4- benzil- piperidin- l- il)- okso- acetil hlorid
Smeša 28.78 g 116.3 mmol) (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Priemr 5b) i 50 ml tionil hlorida refluktuje se 2 h. Reakciona smeša se koncentruje da bi se dobilo 30.5 g (98.6%) jedinjenja iz naslova u vidu čvrstog proizvoda. Sirovi proizvodi se koriste u sledećoj fazi.
27d) Terc- butil estar 5-|" 2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- acetilamino]- 2, 3- dihidro-
indol- 1- karboksilne kiseline
U mešani rastvor 0.5 g (2.25 mmol) terc-butil estra 5-amino-2,3-dihidro-indol-l-karboksilne kiseline i 0.4 ml (2.8 mmol) trietilamina u 20 ml hlorofroma, dodaje se 0.7 g (2.6 mmol) (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-acetil hlorida u 10 ml hloroforma u kapima na OoC. Reakciona smeša se meša lh na sobnoj temepraturi, nakon toga se ispire sa vodom i organski sloj se koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta, da bi se dobilo 0.9 g (88.7 %) jedinjenja iz naslova u vidu čvrstog proizvoda. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj fazi.
27e) 2-( 4- Benzil- piperidin- l- ilVN-( 2. 3- dihidro- lH- indol- 5- ilV2- okso- acetamid
U rastvor 10 ml 2.5 M hlorovodonične kiseline u etil acetatu dodaje se 0.9 g (2.0 mmol) terc-butil estar 5-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-okso-acetilamino]-2,3-dihidro-indol-1-karboksilne kiseline. REakciona smeša se meša 3h na 20oC, i nakon toga se koncentruje. Proizvod se transformiše u bazu sa 2M rastvorom natrijum karbonata, esktrahuje sa hloroformom, organski sloj se koncentruje i ostatak se suši da bi se dobilo 0.45 g (64.1 %) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 152 oC.
Primer 28
N-( 2- Amino- 3H- benzimidazoI- 5- il)- 2-( 4- benziI- piperidin- l- il>>- 2- okso- acetamid
trifluoroacetat ( 45 70002545)
28a) Terc- butil estar (' 5- Nitro- lH- benzimidazol- 2- in- karbaminske kiseline
Terc- butil estar ( 6- Nitro- lH- benzimidazol- 2- il)- karbaminske kiseline
Smeša 11.86 g (39.4 mmol) 5-nitro-l(3)H-benzimidazol-2-ilamin nitrata (US 2324123), 150 ml dihlormetana, 11.0 g (50.4 mmol) di-terc butil dikarbonata i 14.0 ml (100.6 mmol) trietilamina se meša na sobnoj temepraturi 16h. Reakciona smeša se ispire sa vodom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatk kristalizuje sa izopropanolom da bi se dobilo 13.3 g (97.2%) smeše jedinjenja iz naslova u odnosu 1: 1 u vidu čvrstog proizvoda. T. topljenja.: 151-152 oC (izopropanola).
28b) Terc- butil estar ( 5- Amino- lH- benzimidazol- 2- il)- karbaminske kiseline
Terc- butil estar( 6 - Amino- 1 H- benzimidazol- 2- il)- karbaminskekiseline
Smeša 13.3 g (47.8 mmol) terc-butil estra 5-nitro-lH-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline i terc-butil estra (6-nitro-1 H-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline, 100 ml metanola, 100 ml tetrahidrofurana i lg 10%-tnog Pd/C katalizatora se hidrogenizuje. Po završetku reakcije katalizator se otfiltrira, isipre sa tetrahidrofuranom i filtrat se koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača hloroform : metanol =10:1 kao eluenta pri čemu se dobija 4.72 g (40.4%) terc-butil estra (6-amino-lH-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline (Rf 0.5). T. topljenja.: 159 °C (dietil etar) i 4.2 g (36.0 %) terc-butil estra (5-amino-lH-benzimidazol-2-il)karbaminske kiseline (Rf 0.4). T. topljenja.: 168 oC (dietil etar).
2 8c) ( 5- \ 2 -( 4- Benzil- piperidin- 1 - il)- 2- okso- acetilamino]- 1 H- benzoimidazol- 2- ill -
karbaminske kiseline
U mešani rastvor 1.0 g (4.06 mmol) terc-butil estra (6-amino-lH-benzimidazol-2-il)-karbaminske kiseline i 0.8 ml (5.7 mmol) trietilamina u 30 ml hlorofroma, dodaje se 1.5 g (5.6 mmol) (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-acetil hlorida (Primer 27c) u 20 ml hloroforma u kapima na 0°C. Reakciona smeša se meša lh na sobnoj temepraturi, nakon toga se ispire sa vodom i organski sloj se koncentruje. Ostatak se kristalizuje iz smeše rastvarača hloroform : metanol = 10 :1 da bi se dobilo 1.3 g (67.1 %) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 192 °C (hloroform-metanol = 10: 1).
28d) N-( 2- Amino- 3H- benzoimidazol- 5- il)- 2-( 4- benzil- piperidin- l- il)- 2- okso-
acetamid trifluoroacetat
U rastvor 5 ml 5%-tne trifluorosirćetne kisleine u dihlormetanu, dodaje se 0.8 g (1.67 mmol) {5-[2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-okso-acetilamino]-lH-benzoimidazol-2-il]-karbaminske kiseline. Reakciona smeša se meša 48h na 20oC. Precipitirani kristali se otfiltriraju i ispiraju sa dihlormetanom da bi se dobilo 0.8 g (97.1%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 121 °C.
Primer 29
N-(' 2- Amino- benzitiazol- 6- il)- 2-( 4- benzii- piperidin- l- il)- 2- okso- acetamid ( 45
70002579)
Jedinjenje iz naslova dobijeno je od (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 2,6-diamino-benztiazola [Arch. Pharm. 13, 48 (1935)] prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 203 °C (izopropanol).
Primer 30
2-( 4- benzil- piperidin- l- ii)- N-( 2, 2- diokso- 2, 3- dihidro- lH- 216-- benzo[ clizotiazol- 5-
iI)- 2- okso- acetamid ( 45 70002724)
Jedinjenje iz naslova dobijeno je od (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 5-amino-l,3-dihidro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioksida [J. Het. Chem., 23, 1645. (1986)] prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4 :1 kao eluenta. T. topljenja.: 203 oC (izopropanol).
Primer 31
2- 14- r4- terc- ButiI- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro-
benzoksazol- 6- ilVacetamid ( 45 70002797)
31a) Etil estar [4-(4-terc-Butil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline Jedinjenje iz naslova dobijeno je od 4-(4-terc-butil-benzil)-piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: ulje.
31b) [ 4-( 4- terc- Butil- benzil)- piperidin- l- il]- okso- sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra [4-(4-terc-butil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: ulje.
31c) 2-[ 4-( 4- terc- Butil- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro-
benzoksazol- 6- il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-terc-Butil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali prečišćavaju se hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 168 oC (dietil etar-heksan-diizopropil etar).
Primer 32
2-| 4-( 4- Ciiano- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol-6- il)- acetamid ( 45 70002844)
3 2a) 4-( 1 - Benzil- piperidin- 4- ilidenmetil)- benzonitril
U atmosferi argona, u mešani rastvor 5.0 g (26.4 mmol) N-benzil-4-piperidona (Aldrich) i 7.0 g (27.6 mmol) dietil estar (4-cijano-benzil)-fosforne kiseline [J. Chem. Soc. Perkin Trans 2., 3, 395. (2001)] u 50 ml dimetilformamida, dodaje se 1.5 g (60%, 37.5 mmol) natrijum hidrida na 0°C. Reakciona smeša se meša 4h na 20°C, nakon toga se dodaje u kapima 1 ml etanola, sipa u 100 ml vode i ekstrahuje sa dietil etrom. Organski sloj se suši na natrijum sulfatu i koncentruje. Sirovi proizvod se koristi u sledećoj fazi. T. topljenja.: ulje.
32b) 4-( l- Benzil- piperidin- 4- ilmetil)- benzonitril
Smeša 8.25 g (28.6 mmol) 4-(l-benzil-piperidin-4-ilidenmetil)-benzonitril, 200 ml etanola i 0.5 g 10% Pd/C katalizatora se hidrogenizuje. Po završetku reakcije, katalizator se otfiltrira, ispire sa tetrahidrofuranom i filtrat se kocentruje. Ostatak se prečišćava hrmoatografijom na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 95-96 oC (diizopropil etar).
32c) 4- Piperidin- 4- ilmetil- benzonitril hidrohlorid
U mešani rastvor 0.5 g (1.72 mmol) 4-(l-benzil-piperidin-4-ilmetil)-benzonitrila u 3 ml dihloretana, dodaje se na 0°C u kapima 0.2 ml (1.85 ml) 1-hloroetil-hloroformata. Reakciona smeša se meša na OoC lh i refluktuje 8h, nakon toga se koncentruje i ostatak se refluktuje u 10 ml metanola. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak kristalizuje iz izopropanola da bi se dobilo 0.384 g (94.4 %) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 194 oC (izopropanol).
32d) Etil estar N-( 2- Okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol- 6- il)- oksalaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzoksazol-2-on i etil oksalil hlorida prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: 180-186 °C.
32e) N-( 2- Okso- 2. 3- dihidro- benzoksazol- 6- il)- oksalaminske kiseline Jedinjenje iz naslova dobija se od eti estra N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il-oksalaminske kiseline prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 254 °C (etanol-voda).
32f) 2-[ 4-( 4- Ciiano- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- benzoksazol-6- il)- acetamid
U smešu 0.3 g (1.5 mmol) N-(2-Okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline, 0.165 ml (1.5 mmol) N-metil-morfolina u 8 ml dimetilformamida, dodaje se na OoCu kapima 0.2 ml (1.5 mmol) izobutil-hloroformata i smeša se meša na 0°C lh. Nakon toga se dodaju 0.333 g (1.4 mmol) 4-piperidin-4-ilmetil-benzonitril hidrohlorida i 0.165 ml (1.5 mmol) N-metil-morfolina i reakciona smeša se meša lh na OoC, a potom na sobnoj temperaturi 16h. Reakciona smeša se koncentruje i ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 259-260 oC (izopropanol).
Primer 33
2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol- 6- il)- 2- f4-( 4- trilfuorometil- benzil)-piperidin- l- ill- acetamid ( 45 70002930)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 4-(4-trifluorometil-benzil)-piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] i N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32 e) prema postupku opisanom u primeru 32f. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 217 oC (izopropanol).
Primer 34
2- 14-( 2, 4- Difluoro- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro-
benzokszol- 6- ilVacetamid ( 45 70002931)
34a) Terc- butil estar 4-( 2, 4- Difluoro- benziliden)- piperidin- l- karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(terc-butoksikarbonil)-4-piperidona i dietil estra(2,4-difluoro-benzil)-fosforne kiseline [Eur. J. Med. Chim., 27, 845. (1992)] prema postupku opisanom u primeru 32a. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača heksan : etil acetat = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: ulje.
34b) Terc- butil estar 4-( 2, 4- Difluoro- benzil)- piperidin- l- karboksilne kiseline
Jedinjenje iz naslova se dobija od terc-butil estra 4-(2,4-difluoro-benziliden)-piperidin-1-karboksilne kiseline prema postupku opisanom u primeru 32a. Sirovi proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja. T. topljenja.: ulje.
34c) 4-( 2. 4- Difluoro- benzil)- piperidin
Jedinjenje iz naslova se dobija od terc-butil estra 4-(2,4-difluoro-benzil)-piperidin-l-karboksilne kiseline prema postupku opisanom u primeru 18b. T. topljenja.: 191°C (etil acetat-dietil etar).
34d) 2-[4-(2,4-Difluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid
Jedinjenje iz naslova se dobija od N-(2,4-difiuoro-benzil)-piperidina i N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline prema postupku opisanom u primeru 32f. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.:231oC (izopropanol).
Primer 35
N-( 2. 2- Diokso- 2, 3- dihidro- lH- 216- benzo[ clizotiazoI- 5- in- 2-[ 4-( 4- fluoro- benzilV
piperidin- l- in- 2- okso- acetamid ( 45 70002966)
Jedinjenje iz naslova se dobija os [4-(4-fluoro-benzil) piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer la) i 5-mino-l,3-dihidro-2,l-benzizotiazol-2,2-dioksid prema postupku opisanom u primeru 2. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja. :183-184°C (izopropanol).
Primer 36
2- 14-( 3, 4- Difluoro- benzilVpiperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro-
benzoksazol- 6- in- acetamid ( 45 70002967)
Jedinjenje iz naslova se dobija od [4-(3,4-difluoro-benzil)-piperidin [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] i N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32e) prema postupku opisanom u primeru 32f. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 233°C (izopropanol).
Primer 37
2-( 4- Benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- trifluorometil- lH- benzoimidazol- 5- il)-acetamid ( 45 70002968)
Jedinjenje iz naslova se dobija od (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 2-trifluorometil-l(3)-benzimidazol-5-ilamina (NL 6501323, CA 66; 28771) prema postupku opisanom u primeru 2. Filtrirani kristali se prečišćavaju hromatografijorn na koloni korišćenjem Kieselgel 60 (Merck) kao adsorbenta i smeše rastvarača toluen : metanol = 4:1 kao eluenta. T. topljenja.: 142oC (izopropanol).
Primer 38
2-[ 4-( 4- FIuoro- Benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzofl. 41oksazin- 6- il)- acetamid ( 45 70001819)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 6-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on [Indidan J. Chem. ect. B, 24, 1263. (1985)] i [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso- sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 197-200oC (dietiletar).
Primer 39
2-( 4- Benzil- piperidin- l- ilV2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzofl, 41oksazin- 6-
ilVacetamid ( 45 70001845)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 6-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i (4-benzil— piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 186-187°C (dietiletar).
Primer 40
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( lH- benzoimidazol- 5- in- 2- okso- acetamid( 45
70001846)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 5-amino-benzimidazola i (4-benzil-piperidin-l-ilj-okso- sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 85-87oC (dietiletar).
Primer 41
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( lH- indazol- 6- il)- 2- okso- acetamid ( 45 70001878)
Jedinjenje iz naslova se dobija od 6-amino-indazol (Aldrich) i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso- sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 160-164°C (dietiletar).
Primer 42
2-( 4- Benziloksi- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzoH, 41oksazin- 7- il)- acetamid ( 45 70002186)
42a) Etil estar N-( 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazin- 7- il)- oksalaminske
kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on [J. Med. Chem., 32, 1627. (1989)] i etil hlorooksoacetata (Aldrich) prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: 239-240oC (voda).
42b) N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazin- 7- il)- oksalaminska kiselina Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline i kalijum hidroksida prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 232.5-235.5oC (voda).
42c) 2-( 4- Benziloksi- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H-benzo [ 1, 4] oksazin- 7- il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline i 4-benziloksi-piperidin [Tetrahedron
Lett, 36, 3465. (1995)] prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 143-146°C (dietiletar).
Primer 43
2- Okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzofl, 41oksazin- 7- il)- 2-( 4- fenoksi- piperidin-1- ilVacetamid ( 45 70002188)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i 4-fenoksipiperidina prema postupku opisanom u primeru 2. T. topljenja.: 196-199°C (dietiletar).
Primer 44
2- Okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzoll, 41oksazin- 7- iI)- 2-( 4- fenoksi- metil-
piperidin- l- il)- acetamid ( 45 70002244)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i 4-fenoksi-metil-piperidina [DE 254 999 (1977)] prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 215-217°C (dietiletar).
Primer 45
2- Okso- N-( 3- okso- 3<4- dihidro- 2H- benzofl, 41oksazin- 7- il)- 2-( 4- fenetil- piperidin-1- il)- acetamid ( 45 70002250)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i 4-fenetil-piperidina [J. Amer. Chem. Soc, 72., 4953.(1950)] prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 128-132oC (dietiletar).
Primer 46
2- f4-( Hidroksi- fenil- metil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzofl. 41oksazin- 7- ii)- acetamid ( 45 70002251)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i fenil-piperidin-4-il-metanola [J. Amer. Chem. Soc, 52., 4006.(1930)] prema postupku opisanom u primeru lc T. topljenja.: 195-197oC (dietiletar).
Primer 47
2- okso- N-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzofl, 41oksazin- 7- il)- 2-( 4- p- toliloksi-
piperidin- l- il)- acetamid ( 45 70002251)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i 4-p-toliloksi-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 226-228°C (dietiletar).
Primer 48
244-( 4- MetilbenziI)- 2- okso- N-( 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- benzori. 41oksazin- 7- in-
acetamid ( 45 70002339)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-oksalaminske kiseline (Primer 42b) i 4-(4-metilbenzil)-piperidina [ J. Org. Chem., 64, 3763. (1999) prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 228-23loC (dietiletar).
Primer 49
2- 4-( Benzil- piĐeridin- l- iI)- N-( 2- merkapto)- 3H- benzimidazol- 5- iI)- 2- okso-
acetamid ( 45 70002567)
49a) Etil estar N-( 2- Merkapto- 3H- benzimidazol- 5- il)-oksaIaminske kiseline Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-lH-benzimidazol-2-tiol [ J. Org. Chem., 1515, (1950) i etil hlorooksoacetata (Aldrich) prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: 225-226°C (voda).
49b) N- f2- Merkapto- 3H- benzimidazol- 5- il)- oksalaminska kiselina
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(2-Merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-oksalaminske kiseline i kalij um hidroksida prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 276-280°C (voda).
49c) 2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( 2- merkapto- 3H- benzimidazol- 5- il)- 2- okso
acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(2-Merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-oksalaminske kiseline i 4-benzil-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 277-281°C (dietiletar).
Primer 50
2- 4-( Benzil- piperidin- l- iI)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol- 6- il)-acetamid ( 45 70002568)
50a) Etil estar N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- benzotiazol- 6- il)-oksalaminske kiseline Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzotiazol-2-on [ Liebigs Ann. Chem., 277, 244 (1893)] i etil hlorooksoacetata (Aldrich) prema postupku opisanom u primeru la. T. topljenja.: 226-23loC (voda).
50b) N-( 2- Okso- 23- dihidro- benzotiazol- 6- il)- oksalaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)
- oksalaminske kiseline i kalijum hidroksida prema postupku opisanom u primeru lb. T. topljenja.: 275-278oC (voda).
50c) 2-(' 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- benzotiazol- 6- in-
acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-oksalaminske kiseline i 4-benzilpiperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 201-203°C (dietiletar).
Primer 51
2-[ 4-( 4-( Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- N-( 2- merkapto- 3H- benzoimidazol- 5- il)- 2-
okso- acetamid ( 45 70002569)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-merkapto-3H-benzoimidazol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 49b) i 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 286-288°C (dietiletar).
Primer 52
2-[ 4-( 4-( Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol-6- il)- acetamid ( 45 70002615)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 50b) i 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 223.5-225.5oC (dietiletar).
Primer 53
20kso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol- 6- il)- 2-( 4- p- toliIoksi- l- il)- acetamid ( 45
70002706)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 50b) i 4-p-toliloksi-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 215-217oC (dietiletar).
Primer 54
2- 14-( 4- Metil- benziI)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol- 6-
il)- acetamid ( 45 70002247)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 50b) i 4-(4-metil-benzil)-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 221-222°C (dietiletar).
Primer 55
2- f4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- in- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol-6- il)- acetamid ( 45 70002398)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 50b) i 4-(4-hloro-benzil)-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 245-247oC (dietiletar).
Primer 56
N-( 2- Mekapto- 3H- benzimidazoI- 5- ilV2- f4- p- tolil- piperidin- l- il)- 2- okso- aeetamid
( 45 70002739)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 49b) i 4-p-toliloksi-piperidina prema postupku opisanom u primeru lc. T. topljenja.: 31 l-314oC (dietiletar).
Primer 57
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 3- tiokso- 3, 4- dihidro- 2H- acetamid( 45
70002614)
57a) 7- amino- 4H- benzo[ l, 4] oksazin- 3- tion
Smeša 1.0 g 7-nitro-4H-benzo[l,4]oksazin-3-tion [Indian J. Chem. Sect. B, 12, 1279.
(1984)] i 4.0 g natrijum ditionita u 30 ml etanola i 30 ml vode se refluktuje 2 h. Nakon toga se reakciona smeša koncentruje i ostatak je podvrgnut hromatografiji na koloni gde se kao adsorbent koristi Kieselgel 60 (Merck) i kao eluent se upotrebljava smeše rastvarača hloroform : metanol = 9 :1. T. topljenja.: 205-211 °C (dietiletar).
5 7b) 2- f 4- B enzil- piperidin- 1 - il)- 2- okso- N-( 3 - tiokso- 3, 4- dihidro- 2H-benzo [ 1, 4] oksazin- 7- il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-tion i (4-benzil-piperidin-1 -il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 193-196°C (dietiletar).
Primer 58
2- f4-( 4- FIuoro- benzil)- piperidin- l- il)- N-( indan- 5- il)- 2- okso- acetamid( 45
70002198)
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) i 5-aminoindana (Aldrich) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 150-152oC (dietiletar).
Primer 59
2-( 4- benziI- piperidin- l- il)- N-( indan- 5- il)- 2- okso- acetamid ( 45 70002224)
Jedinjenje iz naslova dobija se od (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) i 5-aminoindana (Aldrich) prema postupku koji je opisan u primeru lc.
T. topljenja.: 106-109°C (dietiletar).
Primer 60
2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- il)- N-( lH- indol- 5- il)- 2- okso- acetamid( 45
70002239)
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-Fluoro-benzil)-pipeirdin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) i 5-amino-indola (Aldrich) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 80-82°C (etil acetat).
Primer 61
N-( 4- Bromo- fenin- 2- f4-( 4- fluoro- benzil)- piperidin- l- il1- 2- okso- acetamid( 45
70002307)
Smeša 0.64 g (2.4 mmol) [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline, 0.34 ml (2.4 mmol) trietilamina, 0.35 g (2 mmol) 4-bromo-anilina (Aldrich), 0.91 g (2.4 mmol) HBTU i 10 ml dimetilformamida meša se na sobnoj temperaturi 24h. Reakciona smeša se koncentruje. Nakon toga se u smešu dodaje 30 ml 8%-tnog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i 30 ml hloroforma. Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje 3 puta sa po 20 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu i nakon toga se koncentruju. Ostatak se obradjuje sa dietiletrom i kristali se filtriraju da bi se dobilo 0.36 g (43%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 156-158°C (dietiletar). Naredno jedinjenje dobija se od [4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer 70b) i 5-amino-2,l-benzizotiazol-2,2-dioksida prema ranije opisanom postupku: N-(2,2-diokso-2,3-dihidro-lH-216-benzo[c]izotiazol-5-il)-2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il)-2-okso-acetamid(45 70003031). T. topljenja.: 186°C (izopropanol).
Primer 62
2-[ 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- l- in- 2- okso- N- r2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)-acetamid( 45 70002346)
62a) Etil estar N-( 2- Okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- oksalaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od l-amino-l,3-dihidro-indol-2-on i etil oksalil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru la. T. topljenja.: 235-237°C (dietiletar).
62b) N-( 2- Okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- oksalaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra N-(2-Okso-2,3-dihidro-l H-indol-5-il)-oksalaminske kiseline i kalijum hidroksida prema postupku koji je opisan u primeru lb. T. topljenja.: 256°C (voda).
62c) 2-[ 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2^^
iP- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline i 4-(4-metil-benzil)-piperidina prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 196-199°C (dietiletar).
Primer 63
2-( 4- benziI- piperidin- l- il)- N- qH- indol- 5- in- 2- okso- acetamid( 45 70002347)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-aminoindola (Aldrich) i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 68-72°C (heksan).
Primer 64
2-[( 4- Hidroksi- fenil- metil)- piperidin- l- ill- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2-
okso- acetamid 45 70002348
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-đihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i fenil-[4]piperidil-metanola prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 88-lOOoC (razgr.) (dietiletar).
Primer 65
2-[ 4- f2- Metil- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)-acetamid ( 45 70002350)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i 4-(2-metil-benzil)-piperidina [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 211-213°C(dietiletar).
Primer 66
2- okso- N-( 2- okso- 2<3- dihidro- lH- indoI- 5- il)- 2-( 4- fenoksimetiI- piperidin- l- il)-acetamid ( 45 70002351)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i 4-fenoksi-piperidina prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 200-202oC(dietiletar).
Primer 67
2- 14- 14- Metoksi- benzil)- piperidin- l- in- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indoi- 5-
in- acetamid ( 45 70002351)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i 4-(4-metoksi-benzil)-piperidina [US 3632767
(1972)] prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 215-217oC(dietiletar).
Primer 68
2-[ 4- 13- Fluoro- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5-
ilVacetamid ( 45 70002439)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i 4-(3-fluoro-benzil)-piperidina [J. Org. Chem. 64, 3763. (1999)] prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 182-184oC(dietiletar).
Primer 69
2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2-( 4- fenetil- piperidin- l- il)- acetamid
( 45 70002440)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i 4-fenetil-piperidina prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 236-240oC(dietiletar).
Primer 70
2-[ 4-[ 4- Metil- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2<3- dihidro- benzoksazol- 6-
il)- acetamid ( 45 70002764)
70a) Etil estar [ 4-[ 4- Metil- benzil)- piperidin- l- il]- okso- sirćetne kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-(4-metil-benzil)-piperidina i etil oksalil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru la. T. topljenja.: ulje.
70b) [ 4-[ 4- Metil- benzil)- piperidin- l- il]- okso- sirćetna kiselina
Jedinjenje iz naslova dobija se od etil estra [4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il)-sirćetne kiseline prema postupku koji je opisan u primeru lb. T. topljenja.: 133-135oC (etanol-voda).
70c) 2-[ 4-[ 4- metil- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro- benzoksazol-6- il]- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on i [4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 216-220°C (dietiletar).
Primer 71
2- f4- f4- Metoksi- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2. 3- dihidro-
benzoksazol- 6- il)- acetamid ( 45 70002777)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32e) i 4-(4-metoksi-benzil)-piperidina prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.:193-1970oC(diizopropiletar).
Primer 72
2- f4- 13- Metoksi- benziI)- piperidin- l- iil- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro-
benzoksazol- 6- in- acetamid ( 45 70002838)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32e) i 4-(3-metoksi-benzil)-piperidina [US 3633767
(1972)] prema postupku koji je opisan u primeru 2. T. topljenja.: 110-115oC(diizopropiletar).
Primer 73
2- f4- 13- Metil- benziIVpiperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol- 6-m- acetamid ( 45 70002839)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-Okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32e) i 4-(3-metil-benzil)-piperidina prema postupku koji je opisan u primeru 2. T. topljenja.: 204-208°C(diizopropiletar).
Primer 74
N-( l, 3- Diokso- 2, 3- dihidro- lH- izoindoI- 5- il)- 2- f4-( 4- fluoro- benzil)- piperidin- l- ill-2- okso- acetamid ( 45 70002840)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-izoindol-l,3-diona [Tetrahedron 54, 7845.
(1998) i [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 226-228°C(dietiletar).
Primer 75
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( l, 3- Diokso- 2, 3- dihidro- lH- izoindoI- 5- il)- 2- okso-
acetamid ( 45 70002841)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-izoindol-l,3-diona i (4-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 239-241°C(dietiletar).
Primer 76
2-[ 4-( 3- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol-6- il)- acetamid ( 45 70002897)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-oksalaminske kiseline (Primer 32e) i 4-(3-fluoro-benzil)-piperidin prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 215-217oC (dietiletar).
Primer77
N-( 2, 3- Diokso- 2, 3- dihidro- l H- indol- 5- in- 2- 14-( 4- fluoro- benzil)- piperidin- l - ili - 2-
okso- acetamid ( 45 70002570)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-lH-indol-2,3-dion [ Helv. Chim-Acta 19, 1327. (1936)] i [4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer lb) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 205-206oC (dietiletar).
Primer 78
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( 2, 3- diokso- 2, 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- 2- okso-
acetamid ( 45 70002616)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-lH-indol-2,3-dion [ Helv. Chim-Acta 19, 1327. (1936)] i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 234-236oC (dietiletar).
Primer 79
2- 14-( 4- Metil- benzil)- piperidin- l- iI)- 2- okso- N-(- 2- okso- 2, 3- dihidro- lH-
benzimidazoI- 5- il)- acetamid ( 45 80002201)
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer 70b) i 5-amino-l,3-dihidro-benzimidazol-2-on prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: > 280 oC (dietiletar).
Primer 80
2-[ 4-( 4- Metil- benzil)- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- l, 2, 3, 4- tetrahidro- hinolin-6- il)- acetamid ( 45 80002221)
Jedinjenje iz naslova dobija se od [4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-okso-sirćetne kiseline (Primer 70b) i 6-amino-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on [J. Chem. Soc, 183.
(1969)] prema postupku koji je opisan u primeru 2. T. topljenja.: 209-213 oC (voda).
Primer 81
2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- benzoksazol- 6-
il)- acetamid ( 45 70001655)
81 a) 2- Hloro- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzoksazol- 6- il)- acetamid
U mešani rastvor 1.5 g (10 mmol) 6-amino-3H-benzoksazol-2-on i 3.4 ml (24 mmol) trietilamina u 90 ml hloroforma, dodaje se u kapima 2 ml (24 mmol) hloroacetil hlorida u 20 ml hloroforma , na temperaturi ispod 10°C, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 h. Reakciona smeša se koncentruje i dodaje se 100 ml 8%-tnog rastvora natrijum hidrogenkarbonata u ostatak iste.
Precipitovani proizvod se otfiltrira i ispire sa vodom da bi se dobilo 1.76 g (78%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 228-213 oC (voda).
81b) 2- [ 4-( 4- Fluoro- benzil(- piperidin- 1 - il]- N-( 2- okso- 2. 3 - dihidro- 1 H- bezoksazol- 6-
ilVacetamid
Smeša 0.91 g (4 mmol) 2-hloro-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid, 0.7 g (4 mmol) kalijum jodida, 1.2 ml (8 mmol) trietilamina, 0.7 g (3 mmol) 4-(fluoro-benzil)-piperidin hidrohlorida i 50 ml acetonitrila se refluktuju u vremenu od 20h. Reakciona smeša se koncentruje i dodaje se 30 ml vode i 30 ml hlorofroma u ostatak iste. Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 10 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju i ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni gde se kao adsorbent koristi Kieselgel 60 (Merck) i kao eluent se upotrebljava smeša rastvarača hloroform : metanol = 97 : 3. T. topljenja.: 232-234 oC (dietiletar).
Primer 82
2- 14-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- benzoksazol- 6-
iD- acetamid hidrohlorid ( 45 70002909)
U mešanu suspenziju 1.5 g (3.9 mmol) 2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoksazol-6-il)-acetamida (Primer 81 b) u 40 ml dietiletra dodaje se 4 ml 2.5 N hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Smeša se meša lh na sobnoj temepraturi, kristlai se filtriraju i ispiraju sa dietiletrom da bi se dobilo 1.64 g ( 100%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 210-216 oC (razgr.) (dietiletar).
Primer 83
5-{ 2-[ 4-( 4- FIuoro- benzil)- piperidin- l- ill- N-( 2- okso- etilamino- l, 3- dihidro-
benzoimidazoI- 2- on ( 45 70001863)
83a) 2- Hloro- l [ 4-( 4- fluoro- benzil)- piperidin- l- il]- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-(4-fluoro-benzil)-piperidina i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 2. T. topljenja.: 85-87 oC (voda).
83b) 5-( 2-[ 4-( 4- Fluoro- benzil- piperidin- l- il]- 2- okso- etilamino- l, 3- dihidro-
benzimidazol- 2- on
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanona i 5-amino-l,3-dihidro-benzimidazol-2-on prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 249-251 oC (dietiletar). T. topljenja.: 249-251 oC (dietiletar).
Primer84
6-( 2-[ 4-( 4- Fiuoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- etiIaminol- 3H- benzoksazol- 2- on
( 45 70001944)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanona (Primer 83a) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 202-205 oC (dietiletar).
Primer 85
l-[ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2-( lH- indazol- 5- il- amino)- etanon ( 45
70001843)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-aminoindazola (Aldrich) i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanona (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 113-114 oC (dietiletar).
Primer 86
1- ( 4- Benzil- piperidin- l- ill- 2-( lH- indazol- 5- il- amino)- etanon( 45 70001949)
86a) 2- Hloro- l -( 4- benzil- piperidin- l- il)- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-benzil-piperidina i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: 42-47 °C.
86b) l-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(lH-indol-5-il-amino)-etanon Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-aminoindazola i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanona hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 153-157 oC (dietiletar).
Primer 87
2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- iIl- 2-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzoH, 41oksazin- 7- il- amino)- etanon ( 45 70002015)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il)-etanona (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 156-161 °C (dietiletar).
Primer 88
2-( 4- benzil- piperidin- l- il)- 2-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzofl, 41oksazin- 7- iI-
amino)- etanon ( 45 70002104)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i 2-hloro-l-(4-benzil)-piperidin-l-il)-etanona (Primer 86a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 172-175 oC (dietiletar).
Primer 89
l-[ 4-( 4- Fluoro- benzin- piperidin- l- il]- 2-( lH- indazol- 6- il- amino)- etanon( 45
70001817)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-aminoindazola i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanona (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 181-183 °C (dietiletar).
Primer90
l-( 4- benziI)- piperidin- l- il)- 2- flH- indazoI- 6- il- amino)- etanon ( 45 70001950)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-aminoindazola i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanona (Primer 86a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 179-182 oC (dietiletar).
Primer 91
l- 14-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H-benzo[ l, 41oksazin-- 6- iI- amino)- etanon ( 45 70002176)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanon (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 220-223 °C (dietiletar).
Primer 92
N- 4-( 2- f4-( 4- Fluoro- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- etilamino}- fenil)-metansulfonamid ( 45 70002491)
Smeša 1.08 g (4 mmol) 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-etanon (Primer 83a), 1.5 g (8 mmol) metansulfonske kiseline-(4-amino-anilida). 0.68 g (4 mmol) kalijum jodida, 1.2 ml (8 mmol) trietilamina i 40 ml toluena se stavlja na refluks u vremenu od 3 h. Reakciona smeša se odvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 10 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju i ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni gde se kao adsorbent koristi Kieselgel 60 (Merck) i kao eluent se upotrebljava smeša rastvarača hloroform : metanol = 99 : 1 da bi se dobilo 0.96 g (57%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 177-181 oC (diizopropiletar).
Primer 93
l- f4- Fluoro- benzil- piperidin- l- in- 2-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazoI- 6- il- amino)-etanon ( 45 70003033)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3-benzotiazol-2-on i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanona (Primer 86a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 196-199 oC (dietiletar).
Primer 94
1- ( 4- p- Toliloksi- piperidin- l- il)- 2-( 2- okso- 2, 3- dihidro- benzotiazol- 6- il- amino)-etanon ( 45 70003072)
94a) 2- hloro- l-( 4- p- toliloksi- piperidin- l- il)- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-p-toliloksi-piperidina i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: ulje.
94b) 1 -( 4- p- Toliloksi- piperidin- l - il)- 2- f2- okso- 2. 3- dihidro- benzotiazol- 6- il- amino)-etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzotiazol-2-on i 2-hloro-l-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-etanona prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 189-191 oC (dietiletar).
Primer 95
2- ( 4- p- Toliloksi- piperidiii- l- il)- 2-( 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzoH, 41oksazin- 7- il-
aminoVetanon ( 45 70003118)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on i 2-hloro-l-(4-p-toliloksi-piperidin-1 -il)-etanona (Primer 94a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 223-224 oC (dietiletar).
Primer 96
l-( 4- FIuoro- benzil)- piiperidin- l- iIl- 2-( 2- okso- 2, 3- dihidro- 2H- benzotiazoI- 6- il-
amino)- etanon ( 45 70003032)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzotiazol-2-on i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il)-etanona (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 149-155 oC (dietiletar).
Primer 97
5- { 2- [ 4-( 4- Fluoro- benzil)- piiperidin- 1 - iU- 2-( 2- okso- etilamino- 1, 3- dihidro- indol- 2-
on ( 45 70002509)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il)-etanona (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 161-164 oC (dietiletar).
Primer 98
5- { 2-[ 4- Benzin- piiperidin- l- ill- 2- okso- etilamino- l, 3- dihidro- indol- 2- on( 45
70002642)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanona (Primer 86a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 155-160 °C (dietiletar).
Primer 99
6- i2- 14- r4- FIuoro- benzil)- piiperidin- l- ill- 2- okso- etilamino- 3H- benzoksazoI
hidrohlorid ( 45 70002862)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-(2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-oksoetilamino}-3H-benzoksazol-2-on (Primer 84) prema postupku koji je opisan u primeru 82. T. topljenja.: 180-210 °C (razgr.) (etil acetat).
Primer 100
5- f2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- etilaminol- l, 3- dihidro- benzimidazol- 2- on
( 45 70002223)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanona (Primer 86a) prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 237-238 °C (dietiletar).
Primer 101
5-[ 2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- etilaminol- l, 3- dihidro- benzimidazol- 2- on
hidrohlorid ( 45 70002907)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-[2-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-okso-etilamino]-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (Primer 100) prema postupku koji je opisan u primeru 82. T. topljenja.: 215-230 oC (razgr.) (etil acetat).
Primer 102
5- ( 2- [ 4-( 4- Fluoro- benzil- piperidin- l - ili - 2- okso- etilaminol - 1, 3- dihidro-
benzimidazol- 2- on hidrohlorid ( 45 70002908)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-{2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il)-2-okso-etilamino]-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on (Primer 83b) prema postupku koji je opisan u primeru 82. T. topljenja.: 217-229 oC (razgr.) (etil acetat).
Primer 103
N-( 4-( 2- f4-( 4- Metil- benzin- piperidin- l- in- 2- okso- etilaminol- fenil)- metan
sulfonamid ( 45 70002955)
103a) 2- Hloro- l-[ 4-( 4- metil- benzil)- piperidin- l- il]- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-(4-metil-benzil)-piperidin i hlorocetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: ulje.
103b) N-( 4-{ 2-[ 4- f4- Metil- benzil)- piperidin- l- il]- 2- okso- etilamino}- fenil)- metan-
sulfonamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-etanon i metansulfonske kiseline (4-aminoanilid) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 133-135 °C(diizopropiletar).
Primer 104
6- ( 2- 14- f4- Metil- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- etilamino}- 3- H- benzoksazol- 2- on
( 45 70002956)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-etanon (Primer 103a) i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 212-215 oC (metanol).
Primer 105
7- ( 2- 14-( 4- Metil- benzil)- piperidin- l- ill- 2- okso- etilamino)- 4H- benzoH, 4- oksazinl-3- on ( 45 70003022)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-etanon (Primer 103a) i 7-amino-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-on prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 206-208 °C (etanol).
Primer 106
6-[ 2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- etilamino}- 3H- benzoksazol- 2- on( 45
70002530)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzoksazol-2-on i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanon (Primer 86a) i 7-amino-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-on prema postupku koji je opisan u primeru 81b. T. topljenja.: 204-206 °C (dietiletar).
Primer 107
6- f2- f4- Benzil- piperidin- l- in- 2- okso- etilamino1- 3, 4- dihidro- lH- hinolin- 2- on ( 45
70003105)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on i 2-hloro-l-(4-benzil-piperidin-l-il)-etanon (Primer 86a) i 7-amino-4H-benzo[l,4]-oksazin-3-on prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 184-187 °C (etanol).
Primer 108
6-{ 2- f4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- etilaminol- 3H- benzoksazol- 2- on
( 45 70003134)
108a) 2- Hloro- 1 -[ 4-( 4- hloro- fenoksi)- piperidin- 1 - il j- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin hidrohlorida (Primer 18b) i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: ulje.
108b) 6-( 2-[ 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- il]- 2- okso- etilamino]- 3H- benzoksazol- 2-
on
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3H-benzoksazol-2-on i 2-Hloro-l-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-etanon (Primer 18b) i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 180-183 oC (dietiletar).
Primer 109
6- l2- 14-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- in- 2- okso- etilaminol- 3. 4- dihidro- lH-
hinolin- 2- on ( 45 70003135)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3,4-dihidro-lH-hinolin-2-on i 2-hloro-l-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-lil]-etanon (Primer 108a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 248-251 oC (dietiletar).
Primer 110
5-{ 2- f4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l- ill- 2- okso- etilaminol- l, 3- dihidro-
benzoimidazol- 2- on ( 45 70003137)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-benzimidazol-2-on i 2-hloro-l-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-lil]-etanon (Primer 108a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 201-206 °C (dietiletar).
Primer 111
6- 12- [ 4-( 4- Fluoro- benziD- piperidin- l - ili - 2- okso- etilaminol - 3, 4- dihidro- lH-
hinolin- 2- on ( 45 70003136)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 6-amino-3,4-dihidro-hinolin-2-on i 2-hloro-l-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-lil]-etanon (Primer 83a) prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 197-200 oC (etil alkohol).
Primer 112
6- 12-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- l- metil- 2- okso- etilaminol- 3H- benzoksazol- 2- on ( 45
70002184)
112a) 1 -( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- bromo- propan- l - on
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-benzil-piperidina i 2-bromo-propionil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: ulja.
112) 6-[ 2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- l- metil- 2- okso- etilamino]- 3H- benzoksazol- 2- on
Smeša 1.03 g (3.33 mmol) l-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-bromo-prpan-l-on, 0.5 g (3.33 mmol) 6-amino-3H-benzoksazol-2-on, 1.0 g (7.2 mmol) kalijum karbonata i 15 ml dimetilformamida se refluktujr 5 h. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se nakon toga koncentruje. Ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni gde se kao adsorbent koristi Kieselgel 60 (Merck) i kao eluent se upotrebljava smeša rastvarača heksan : etil acetat = 4 : 1 da bi se dobilo 0.46 g (36.5%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 91°C (heksan).
Primer 113
2-( 3- Benzil- 8- aza- biciklof3. 2. 11okt- 8- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indol-5- il)- acetamid( 45 70002703)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-oksalaminske kiseline (Primer 62b) i3-benzil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan [WO 20132179] prema postupku koji je opisan u primeru lc. T. topljenja.: 197.5-200 °C (dietiletar).
Primer 114
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2<, 3- dihidro- benzoksazol- 5- il)-acetamid( 45 70001830)
Jedinjenje iz naslova dobija se od N-amino-3H-benzoksazol-2-on (Primer 5b) i (4-benzil-piperidin-l-il)-okso-sirćetne kiseline (Primer 5b) prema postupku koji je opisan u primeru 2. T. topljenja.: 187-190 °C (voda).
Primer 115
2- 14-( 4- Hidroksi- Benzil)- piperidin- l- il)- 2- okso- N-( 2- okso- 2, 3- dihidro-
benzoksazol- 6- il)- acetamid( 45 70003208)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-[4-(4-metoksi-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihiđro-benzoksazol-6-il)-acetamid (Primer 71) prema postupku koji je opisan u primeru 121. T. topljenja.: 235-239 °C (dietiletar).
Primer 116
7- ( 2- f 4-( 4- Hloro- fenoksi)- piperidin- l - ili - 2- okso- etilamino) - 4H-benzofl. 41oksazin- 3- on ( 45 70003085)
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-etanona (Primer 108) i 7-amino-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 207-210 °C (metanol).
Primer 117
6- f2- okso- 2-( 4- fenoksi- piperidin- l- il)- etilaminol- 3H- beiizoksazol- 2- on ( 45
70003156)
117a) 2- Hloro- l-( 4- fenoksi- piperidin- l- il)- etanon
Jedinjenje iz naslova dobija se od 4-fenoksi-piperidina i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81a. T. topljenja.: ulje.
117b) 6-[ 2- okso- 2-( 4- fenoksi- piperidin- l- il)- etilamino]- 3H- benzoksazol- 2- on
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-l-(4-fenoksi-piperidin-l-il)-etanona i 6-amino-3H-benzoksazol-2-on prema postupku koji je opisan u primeru 92. T. topljenja.: 220-223 °C (dietiletar).
Primer 118
2-( 4- Benzil- piperidin- l- il)- N-( 2- okso- 23- dihidro- lH- indol- 5- il)- acetamid ( 45
70001712)
118a) 2- Hloro- N- r2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indo- 5- il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od 5-amino-l,3-dihidro-indol-2-on i hloroacetil hlorida prema postupku koji je opisan u primeru 81 a. T. topljenja.: 166-170 °C (voda).
118b) 2- r4- Benzil- piperidin- l- il)- N- f2- okso- 2. 3- dihidro- lH- indol- 5- il)- acetamid
Smeša 0.9 g (4 mmol) 2-hloro-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-acetamida , 0.7 g (4 mmol) kalijum jodida, 0.6 ml (4 mmol ) trietilamina, 0.53 ml (3 mmol) 4-benzil-piperidina i 50 ml acetonitrila refluktuje se 20h. Reakciona smeša se koncentruje i dodaje se 30 ml vode i 30 ml hlorofroma u ostatak iste. Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 10 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju i ostatak se obradjuje sa dietiletrom i precipitirani kristali se filtriraju da bi se dobilo 0.7 g (64%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 176-180 °C (dietiletar).
Primer 119
2- r4- BenziI- piperidin- l- il)- N-( 4- metoksi- fenil>- acetamid ( 45 700027942)
118a) 2- Hloro- N- 2- okso- 2, 3- dihidro- lH- indo- 5- il)- acetamid
Jedinjenje iz naslova dobija se od 2-hloro-N-(4-metoksi-fenil)-acetamida [J. Heterocvcl. Chem., 32, 1429. (1995)] i 4-benzil piperidina prema postupku koji je opisan u primeru 118a. T. topljenja.: 81-83 °C (heksan).
Primer 120
2-( 4- BenziI- piperidin- l- il)- N-( 4- hidroksi- fenil)- acetamid ( 45 70002863)
U mešani rastvor 0.68 g (2 mmol) 2-(4-benzil-piperidin-l-il)-N-(4-metoksi-fenil)-acetamida (Primer 119) u 30 ml dihlormetana, dodaje se u kapima 0.95 ml (10 mmol) bor tribromida u 9 ml dihlormetana na -20°C i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 10 h. Reakciona smeša se koncentruje i nakon toga se dodaje se 30 ml 8%-tnog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i 20 ml hlorofroma u reakcionu smešu. Organski sloj se odvaja i vodena faza se ekstrahuje tri puta sa po 20 ml hloroforma. Kombinovani organski slojevi se suše na natrijum sulfatu, koncentruju i ostatak se prečišćava hromatografijorn na koloni gde se kao adsorbent koristi Kieselgel 60 (Merck) i gde se kao eluent upotrebljava smeša rastvarača hloroform : metanol = 9 : 1 da bi se dobilo 0.4 g (62%) jedinjenja iz naslova. T. topljenja.: 66-70oC (heksan).
Primer 121
Faza (1): Dobijanje estara formule (VIII)
u kojoj Rl, R2, m, n, Y i Z imaju isto značenje kao i za formulu (I). 0.1 mmol sekundarnih amina formule (VIII) - gde Rl, R2, m, n, Y i Z- imaju isto značenje kao i za formulu (I)- rastvoreno je u 0.4 ml CH2C12. Baza koja se nalazi na čvrstoj podlozi, (diizopropilaminometilpolistiren), 3 mmol/g, Fluka, kataloški br. 38343) (83 mg) i 11.2 mL etil oksalilhlorida dodaju se u rastvor. Smeša se snažno promućka u vremenu od 2 sata na 40°C. Talog se odvaja, i smola se ispire 3 puta sa CH2C12. Filtrat se koncentruje na vakuumu (prinos:~100 %).
Faza (2) Hidroliza estara formule (VIII) do monoamida oksalne kiseline formule
(IX)
u kojoj Rl, R2, m, n, Y i Z imaju isto značenje kao i za formulu (I).
Dobijeni estri formule (VIII) rastvaraju se u 0.8 ml etanola i dodaje se 120 mg jako bazne jonoizmenjivačke smole (DOWWEX-2X8-100) u OH- obliku. Smeša se snažno mućka 16 sati na 60oC, nakon toga se rastvarač otflitrira. Smola se ispire 3 puta sa etanolom. Smola se nakon toga suspenduje u 0.8 ml etil acetata, dodaje se 0.8 ml 1.5 M HC1/ etil acetat i smeša se snažno mućka 3 sata na sobnoj temepraturi. Smola se nakon toga otfiltrira, ispire se sa etil acetatom i filtrat se koncentruje na vakuumu (prinos:~100%).
Faza (3): Kuplovanje (spajanje)
Monoamidi oksalne kiseline formule (IX) rastvaraju se u 2 ml CH2C12/ DMF 1: 1. 0.125 mmol amina formule (V) - gde V i U imaju isto značenje kao i za formulu (I)- i dodaje se 0.25 mmol l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimida (EDC) i smeša se snažno mućka 12 sati. Smeša se rastvara u 2 ml CH2C12, i ekstrahuje sa 4 ml vode, tri puta. 4-benziloksibenzaldehid na čvrstoj podlozi (200 mg, 3 mmol/g, Novabiochem, katal. br.: 01-64-0182) sedodaje u organski rastvor i smeša se nakon toga snažno meša 2 sata na 40°C. Smola se nakon toga otfiltrira fdtrat se koncentruje da bi se dobilo krajnji proizvod formule (I)- gde X predstavlja -CO grupu dok su Rl, R2, Y, Z, U, n i m, imaju ranije definisano značenje.
Primer 122
Postupci prečišćavanja
Jedinjenja iz datog pronalaska okarakterisana su pomoću HPLC-a koji je spojen sa detektorom za masenu spektrometriju (LC/ MS) pri čemu se upotrebljava HP 1100 dvokomponentni (binarni) sistem gradijenata za hromatografiju sa uzorkom na mikroploči (Agilent, Waldbronn), koji se kontroliše pomoću ChemStation softvera. Detektor HP diode koristi da bi se dobili UV spektri na 225 i 240 nm. Svi eksperimenti se vrše uz pomoć HP MSD (Agilent, Waldbronn) spektrometra opremljenog sa izvorom jonizacije u vidu elektrospreja koji služi za odredjivanje strukture. Sintetizovani proizvodi se rastvaraju u 1 ml DMSO (Aldrich, Germanv). 100 ml svakog rastvora se rastvara u DMSO do zapremine od 1000 ml. Kao uslov za izvodjenje, eksperimenti iz analitičke hromatografije vrše se na Discoverv RP C-16 Amid, koloni dimenzije 5 cm X 4.6 mm X 5 mm od Supelco (Bellefonte, Pennsvlvania) sa protokom od 1 ml/ minuti. Dobijena jedinjenja se karakterišu njihovim k' vrednostima (čistoća, faktor kapaciteta kolone), k' faktori su procenjeni na osnovu sledeće formule
gde je K' = faktor kapaciteta kolone, Tr = retenciono vreme i to - retenciono vreme eluenta.
Eluent A je voda sa 0.1 %-tnom trifluorosirćetnom kiselinom (Sigma, Germanv), eluent B je 95% acetonitril (Merk, Germanv) sa 0.1 % TFA i 5% -tnim eluentom A. Gradijent elucije se koristi, pri čemu se polazi od 100% eluenta A a završava sa 100% eluentom B tokom perioda od 5 minuta.
Semipreparativno razdvajanje jedinjenja iz datog pronalaska- koja imaju čistoću od 85%- vrši se korišćenjem sistema za visoko tečnu hromatografiju. Razdvajanje sc vrši na Discoverv RP C-16 Amid, koloni dimenzije 5 cm X 4.6 mm X 5 mm od Supelco
(Bellefonte, Pennsvlvania) sa protokom od 3 ml/ minuti. Sakupljanje frakcija zasniva se na selektivnom razdvajanju na osnovu različitih masa. Gradijent elucije se koristi, pri čemu se polazi od 80%) eluenta A a završava sa 65 % eluenta B u vremenu od 35 minuta za ona jedinjenja kod kojih je faktor kapaciteta kolone veći od 2.5. Gradijent elucije je promenjen pri čemu se polazi od 100% eluenta A a završava se sa 55 % eluenta B u vremenu od 35 minuta za ona jedinjenja kod kojih je faktor kapaciteta kolone manji od 2.5. Sakupljene frakcije se kvantifikuju pomoću gore pomenutog analitičkog postupka i rastvarač se uklanja pomoću Speed Vac (Savant, USA).
Jedinjenja koja se dobijaju na način opisan u primeru 121 pokazana su u tabeli 3.
Primer123
Pobijanje farmaceutskih kompozicija:
a) Tablete:
Pomeša se 0.01-50% aktivnog sastojka formule I, 15-50 % laktoze, 15-50 % škroba
iz krompira, 5-15% polivinil pirolidona, 1-5% talka, 0.01-3%) magnezijum stearata, 1-3% koloidnog silicijum dioksida i 2-7% ultraamilopektina, i nakon toga se pomenuta smeša prevodi u granule postupkom mokre granulacije i presuje u tablete.
bi Dražee, tablete sa zaštitinim slojem filma:
Tablete koje se prave prema ranije opisanom postupku obavijene su slojem koji se sastoji od entero- ili gastrosolventnog filma, ili šećera i talka. Dražee se poliraju sa smesom pčelinjeg voska i karnauba voska.
c) Kapsule:
0.01-50 % aktivnog sastojka formule I, 1-5% natrijum lauril sulfata, 15-50% škroba,
15-50% laktoze, 1-3% koloidnog silcijum dioksida i 0.01-3%) magnezijum stearata se mešaju, smesa se propušta kroz sito i formiraju se tvrde želatinske kapsule.
d)Suspenzije:
Sastojci: 0.01-15% aktivnog sastojka fromule I, 0.1-2% natrijum hidroksida, 0.1-3% limunske kiseline, 0.05-0.2%) nipagina (natrijum metil 4-hidroksibenzoata), 0.005-0.02% nipasola, 0.01-0.5% karbopola (poliakrilne kiseline), 0.1-5% 96% etanola, 0.1-1% aromata, 20-70% sorbitola (70%o vodenog rastvora) i 30-50% destilovane vode. U rastvor nipoagina i limunske kiseline u 20 ml destilovane vode, dodaju se karbopol u malim porcijama u uslovima snažnog mešanja, i rastvor se ostavlja da stoji 10-12 h. Nakon toga se u pomenuti rastvor uz mešanje dodaju natrijum hidroksid u 1 ml destilovane vode, vodeni rastvor sorbitola i na kraju etanolski aromat sa ukusom maline. U ovaj nosač sa aktivnim sastojkom dodaje se u malim porcijama aktivni sastojak i nakon toga se suspenduje u podvodnom homogenizatoru. Na kraju se suspenzija dopune do željene zapremine sa destilovanom vodom i suspenzija u vidu sirupa se propušta kroz aparat za sitnjenje koji propušta koloide. e)Supozitoriie;Za svaku od supozitorija potrebno je da se potpuno izmeša 0.01-15%-tnog aktivnog sastojka formule I i 1 -20% laktoze, nakon toga se samelje 50-95% masti za supozitorije (farmaceutske) (na primer Witeposol 4), i smesa aktivnog sastojka i laktoze se pomeša u homogenizatoru. Dobijena smeša se presuje dok je hladna.f) Kompozicije liofilizovanog praha za ampule;
5%-tni rastvor manitola ili laktoze se pravi sa bidestilovanom vodom za injekcionu
upotrebu, i rastvor se filtrira tako da se dobija sterilan rastvor. 0.01-5%-tni rastvor aktivnog sastojka formule I takodje se pravi sa pomenutom destilovanom vodom koja se koristi za ubrizgavanje, i ovaj rastvor se filtrira tako se se dobija sterilni rastvor. Ova dva rastvora se pomešaju u sterilnim uslovima i dodaju se u porcijama od 1 ml u ampule, sadržaj ampula se liofilizuje i ampule se zatvaraju uz pomoć azota. Sastojci ampula se rastvaraju u sterilnoj vodi ili (fiziološkom) sterilnom vodenom rastvoru natrijum hlorida pre primene.

Claims (10)

1. Novi derivati amida karboksilne kiseline formule (I) gde i -(CHRl)m- i -(CHR2)n- predstavljaju -CH2-CH2 grupe, gde susedne V i U grupe grade zajedno i sa jednim ili više istih ili različitih dodatnih heteroatoma i -CH= i/ ili -CH2 grupama, ili 4-7 -očlani homo ili heterociklični prsten, koji je po mogućstvu supstituisan sa okso, tiokso, metil ili trifiuorometil, najbolje morfolin, pirol, pirolidin, okso- ili tiokso-pirolidin, pirazol, pirazolidin, imidazol, imidazolidin, okso- ili tiokso-imidazol ili imidazolidin, 1,4-oksazin, oksazol, oksazolidin, okso- ili tiokso-oksazolidin, ili 3-okso-l,4-oksazinski prsten, gde X predstavlja -CO grupu, W je -CO-, -CH2, ili -CH(alkil)-grupa- u kojoj je alkil Cl-4 alkil grupa, Y je kiseonikov atom, kao i C1-C4 alkilen, C2-C4 alkinilen, cikloalkilen, aminokarbonil, -NH-, -N(alkil)-, -CH20-, -CH(OH)-, -OCH2- grupa, u kojoj je Cl-4 alkil grupa, Z je vodonik ili atom halogena, nitro, amino, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, cijano, triflurometil, hidroksilna ili karboksilna grupa, i optički antipodi ili racemati i/ ili farmaceutski prihvatljive soli koje se grade sa kiselinama i bazama.
2. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što i -(CHRl)m- i - (CHR2)n- predstavljaju -CH2-CH2 grupe, gde X predstavlja -CO grupu, -W predstavlja -CH2 grupe i gde V, U, Y i Z imaju značenja definisana u formuli (I).
3. Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što i -(CHRl)m- i - (CHR2)n- predstavljaju -CH2-CH2 grupe, gde i X i W predstavljaju -CO grupe i gde V, U, Y i Z imaju značenja definisana u formuli (I).
4. Jedinjenje iz sledeće grupe derivata amida karboksilne kiseline naznačeno time, što pripada patentnom zahtevu 1 2-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-acetamid,
2- [4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-1 -il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzoksazol-6-il)-acetamid, 2-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5 -il)-acetamid, 2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-acetamid, 2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-il)-acetamid, 2-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid,
5- {2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-etilamino}-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-on,
6- {2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-etilamino}-3H-benzoksazol-2-on, 2 -[4-(4-metilbenzil)-piperidin-1 -il]-2-okso-N-(3 -okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-7-il)-acetamid, 2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)-acetamid, 2-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il)-acetamid 2-[4-(4-hloro-fenoksi)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid, 2-[4-(4-hloro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-acetamid,
2- [4-(4-hloro-benzil)-piperidin-1 -il] -2-okso-N-(2-okso-2,3 -dihidro-1 H-benzimidazol-5- il)-acetamid, 2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-2-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-acetamid, 2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-6-il)-2-(4-p-toliloksi-piperidin-1 -il)-acetamid, 2-[4-(4-hloro-benzil)-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro- lH-indol-5-il)-acetamid,
6- [2-(4-benzil-piperidin-1 -il)-2-okso-etilamino] -3H-benzoksazol-3 -on, 2-(4-benzil-pipeiridn-l-il)-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-2-okso-acetamid, 2-(4-benzil-pipeiridn-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-acetamid, 2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-acetamid, 2-[4-(4-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-acetamid, 2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzodazol-6-il)-2-(4-p-toliloksi-piperiridn-l-il)-acetamid, N-(2-merkapto-3H-benzimidazol-5-il)-2-(4-p-toliloksi-piepridin-l-il)-acetamid, 2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-1 -il]-2-okso-N-(2-okso-2,3 -dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-(4-metoksi-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-[3-metoksi-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-[3-metil-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-(4-cijano-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-[3-fluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 2-[4-(2,4-difluoro-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 6-{2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il]-acetamid, 244-(3,4-dilfuoro-benzil^ 6-il]-acetamid, 2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-l,23,4-tetrahidro-hinolm il)-acetamid, 2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-il)-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il)-acetamid 7 2-[4-(4-hlorofenoksi)-piperidin-l-il]-2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-6-il]-acetamid, 2-okso-N-(2-okso-2,3-dihidro-benzoksazol-6-il)-2-(4-p-toliloksi-piperidin-l-il)-acetamid, i/ ili racemati, optički antipodi i/ ili farmaceutski prihvatljive soli koje se grade sa kiselinama i bazama.
5. Farmaceutske kompozicije sa specifičnim antagonističkim efektom za NR2B podtip NMDA receptora, karakterišu se time, što obuhvataju biološki efikasnu dozu amidnog derivata karboksilne kiseline formule (I) i/ili racemate, optičke antipode i/ ili farmaceutski prihvatljive soli koje se grade sa kiselinama i bazama kao aktivnim sastojkom kao i nosače, punioce koji se obično primenjuju u farmaceuskim prozvodima - gde su značenja za Rl, R2, V, U, W, X, Y, Z, m, i n navedena u patentnom zahtevu 1.
6. Postupak sinteze amidnih derivata karboksilne kiseline formule (I), i/ili njenih racemata, optičkih antipoda i/ ili farmaceutski prihvatljivih soli koje se grade sa kiselinama i bazama kao aktivnim sastojkom, gde su značenja za Rl, R2, V, U, W, X, Y, Z, m, i n navedena u patentnom zahtevu 1, karakteriše se a) reakcijom karboksilne kiseline formule (II) - gde je značenje za U, V, i W dato za formulu (I) ili njenog reaktivnog derivata koji reaguje sa aminom formule (III) -gde je značenje za Rl, R2, Y, Z, n i m dato ranije za formulu (I), ili b) za dobijanje jedinjenja formule (I) sa -CO- grupom umesto W- gde su značenja za Rl, R2, Y, Z, U, V, X, n i m ranije data kod formule (I) - reakcijom karboksilne kiseline formule (IV) - gde je značenje za X, Rl, R2, Y, Z, n i m opisano za formulu (I)- ili njen reaktivni derivat koji reaguje sa aminom formule (V) - gde je značenje za U i V dato ranije za formulu (I)-, ili c) za proizvodnju jedinjenja formule (I) sa -CH2- ili -CH(alkil)- grupom umesto W-gde je alkil Cl-4 alkil grupa i gde je značenje za Rl, R2, Y, Z, U, V, X, n i m dato ranije za formulu (I)- reakcijom halogenskog derivata jedinjenja formule (VII) - gde Q predstavlja atom halogena, R3 je atom vodonika ili Cl-4 alkil grupa i X, Rl, R2, Y, Z, n i m su gore opisani za formulu (I)- sa aminom formule (V) - gde je značenje za U i V dato ranije za formulu (I)-, ili d) reakcijom sekundarnog amina formule (III) - gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju značenje kao za formulu (I)- sa etil oksalilhloridom u prisustvu baze na čvrstoj podlozi u dihlormetanu, pri čemu se dobija estar formule (VIII) saponifikuje -gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju isto značenje kao za formulu (I) - sa jako baznom jonoizmenjivačkom smolom u etanolu i gde oksalamidna kiselina formule (IX) reaguje sa amidom formule (V), gde Rl, R2, m, n Y i Z imaju značenje kao za formulu (I) - gde je objašnjenje za U i V dato ranije kod formule (I) - u smeši koju čine dihlormetan/ dimetilformamid u prisustvu l-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilkarbodiimida, i gde se dobijeno jedinjenje formule (I) - gde Rl, R2, Y, Z, U, V, X, W, n i m imaju ranije data značenja- u datom slučaju transformiše u drugo jedinjenje formule (I) uvodjenjem drugih supstituenata i/ ili modifikacijom i/ ili uklanjanjem prisutnih supstituenata, i/ ili formiranjem soli sa kiselinama i/ ili oslobadjanjem amidnih derivata karboksilne kiseline formule (I) iz soli dobijenih adicijom kiselina obradjivanjem sa bazom i/ ili transformacijom slobodnog derivata amida karboksilne kiseline formule (I) u so tretmanom sa bazom i/ ili razdvajanjem na njene optičke antipode.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 6, karakteriše se time, da se formira reaktivni derivat amida karboksilne kiseline formule (II) i (IV) upotrebom O-bcnzotriazol-l-il-N,N,N', N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, gde su U, V, W ili X, Rl, R2, Y, Z, n i m ranije definisani za formulu (I).
8. Postupak za proizvodnju farmaceutskih kompozicija sa selektivnim antagonističkim efektom za NR2B podtip NMDA receptora, karakteriše se time, da se vrši mešanje derivata amida karboksilne kiseline formule (I) i/ ili racemata, optičkih antipoda i/ ili farmaceutski prihvatljivih soli koje se grade sa kiselinama i bazama kao i nosačima, puniocima i njima sličnim dodacima koji se obično primenjuju u farmaceuskim proizvodima, gde su značenja za Rl, R2, U, V, W, X, Y, Z, n im definisana za formulu (I)-.
9. Upotreba efikasne količine/ količona derivata amida karboksilne kiseline formule (I)- - i/ ili njihovih racemata, optičkih antipoda i/ ili farmaceutski prihvatljivih soli koje se grade sa kiselinama i bazama kao takvim ili njihovim kombinovanjem sa nosačima, puniocima i njima sličnim dodacima koji se kao takvi obično primenjuju u farmaceutskim proizvodima za proizvodnju leka za lečenje i ublažavanje simptoma sledećih oboljenja kod sisara-uključujući ljude-traumatske povrede mozga ili kičmene moždine, povrede nervnih ćelija koje su u vezi sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), amiotrofna latelarna skleroza, tolerancija i / ili zavisnost od opioida za lečenje lečenje bola, apstinencijalnog sindroma kod uzimanja npr. alkohola, opioida ili kokaina, moždane ishemije različitog porekla, hronični neurodegenerativni poremećaji, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, kod hroničnih bolnih stanja, kao što je neuropatski bol ili bol koji se javlja kod malignih tumora, epilepsija, anksioznost, depresija, migrene, psihoze, muskularni spazam, demencija različitog porekla, hipoglikemija, degenerativna oboljenja retine, glaukom, astma, tinitus, gubitak sluha koji se javlja usled korišćenja aminoglikozidnih antibiotika- gde su značenja za Rl, R2, U, V, W, X, Y, Z, n im definisana u patentnom zahtevu 1.
10. Derivati amida karboksilne kiseline formule (I)- gde su značenja za Rl, R2, U, V, W, X, Y, Z, n im definisana u patentnom zahtevu 1- i/ ili njihovih racemata, optičkih antipoda i/ ili farmaceutski prihvatljivih soli koje se grade sa kiselinama i bazama kao takvim ili njihovim kombinovanjem sa nosačima, puniocima i njima sličnim dodacima koji se obično primenjuju u farmaceutskim proizvodima za proizvodnju leka za lečenje i ublažavanje simptoma sledećih oboljenja kod sisara-uključujući ljude-traumatske povrede mozga ili kičmene moždine, povrede nervnih ćelija koje su u vezi sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), amiotrofna latelarna skleroza, tolerancija i / ili zavisnost od opioida za lečenje lečenje bola, apstinencijalnog sindroma kod uzimanja npr. alkohola, opioida ili kokaina, moždane ishemije različitog porekla, hronični neurodegenerativni poremećaji, kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, kod hroničnih bolnih stanja, kao što je neuropatski bol ili bol koji se javlja kod malignih tumora, epilepsija, anksioznost, depresija, migrene, psihoze, muskularni spazam, demencija različitog porekla, hipoglikemija, degenerativna oboljenja retine, glaukom, astma, tinitus, gubitak sluha koji se javlja usled korišćenja aminoglikozidnih antibiotika- gde su značenja za Rl, R2, U, V, W, X, Y, Z, n i m definisana u patentnom zahtevu 1.
YUP-1039/03A 2001-07-24 2002-07-23 Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora RS50767B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives
PCT/HU2002/000071 WO2003010159A1 (en) 2001-07-24 2002-07-23 Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS103903A RS103903A (sr) 2007-02-05
RS50767B true RS50767B (sr) 2010-08-31

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1039/03A RS50767B (sr) 2001-07-24 2002-07-23 Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7435744B2 (sr)
EP (1) EP1409477B1 (sr)
JP (1) JP4322113B2 (sr)
KR (1) KR100890676B1 (sr)
CN (1) CN100413860C (sr)
AT (1) ATE408611T1 (sr)
AU (1) AU2002313566B2 (sr)
BG (1) BG66441B1 (sr)
BR (1) BR0211393A (sr)
CA (1) CA2453383C (sr)
CO (1) CO5560570A2 (sr)
CY (1) CY1109401T1 (sr)
CZ (1) CZ2004233A3 (sr)
DE (1) DE60228969D1 (sr)
DK (1) DK1409477T3 (sr)
EA (1) EA010162B1 (sr)
EE (1) EE05429B1 (sr)
ES (1) ES2312603T3 (sr)
HR (1) HRP20040178B1 (sr)
IL (1) IL159393A (sr)
IS (1) IS7066A (sr)
MX (1) MXPA04000737A (sr)
NO (1) NO327099B1 (sr)
NZ (1) NZ530055A (sr)
PL (1) PL216636B1 (sr)
PT (1) PT1409477E (sr)
RS (1) RS50767B (sr)
SI (1) SI1409477T1 (sr)
SK (1) SK287726B6 (sr)
UA (1) UA77684C2 (sr)
WO (1) WO2003010159A1 (sr)
ZA (1) ZA200400417B (sr)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1670787B1 (en) 2003-09-11 2012-05-30 iTherX Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2009025265A1 (ja) * 2007-08-21 2009-02-26 Shionogi & Co., Ltd. ピペラジン誘導体
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
MY161831A (en) * 2007-10-27 2017-05-15 Richter Gedeon Nyrt New non-peptide derivatives as bradykinin b1 antagonists
CA2730253A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Alphonso Higuera Novel crystalline form of 2-[4-(4-fluoro-benzyl)-piperidine-1-yl]-2-oxo-n-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-acetamide
US20110190347A1 (en) * 2008-08-21 2011-08-04 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
CA2734859A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating cns disorders
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
BR112012008346B1 (pt) 2009-09-11 2021-12-21 Vivoryon Therapeutics N.V. Derivados heterocíclicos, seu processo de preparação, e composição farmacêutica
CN102753019A (zh) 2009-12-15 2012-10-24 纽罗普公司 用于治疗神经系统病症的化合物
JP2013519722A (ja) 2010-02-16 2013-05-30 ファイザー・インク （ｒ）−４−（（４−（（４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−オール、５−ｈｔ４受容体の部分アゴニスト
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
ES2647442T3 (es) * 2011-12-27 2017-12-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos intermedios para la preparación de derivados de heteroarilpiperidina y de heteroarilpiperazina como fungicidas
AU2013251079B2 (en) 2012-04-20 2017-03-23 Ucb Pharma S.A. Methods for treating Parkinson's disease
US9868730B2 (en) 2013-02-18 2018-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds, compositions, and uses thereof
JP2017538678A (ja) * 2014-11-05 2017-12-28 フレクサス・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッドＦｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 免疫調節剤
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
WO2017053769A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Triazole derivatives as p2y14 receptor antagonists
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
ES2897050T3 (es) 2017-12-08 2022-02-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de imidazopiridina y el uso de los mismos como medicamento
EP3724177A1 (en) * 2017-12-12 2020-10-21 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
TW202035395A (zh) * 2018-10-17 2020-10-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 4-嘧啶-5-基甲基-嗎啉衍生物及其作為藥物之用途
JP7093469B2 (ja) 2018-10-17 2022-06-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４－ピリジニルメチル－モルホリン誘導体および医薬としてのその使用
PE20211278A1 (es) * 2018-10-17 2021-07-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 4-pirazin-2-ilmetil-morfolina y su uso como medicamento
US12398143B2 (en) 2019-06-04 2025-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyrazine derivatives and the use thereof as medicament
WO2020245136A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purine derivatives, as nr2b negative modulators and the use thereof as medicament, in particular for treating depressive disorders
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
MX2024001744A (es) 2021-08-06 2024-04-23 Grin Therapeutics Inc Formulaciones de radiprodil.
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法
WO2025137652A2 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Grin Therapeutics, Inc. Methods of using radiprodil in the treatment of disorders

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (sr)
US2324123A (en) 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (sr) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
SK279476B6 (sk) 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (sr) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO1997023202A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITYA ND THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE OREGON Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
CA2251580A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
EP1024799A1 (en) 1997-10-24 2000-08-09 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
WO2000025109A1 (en) 1998-10-28 2000-05-04 Scofield Dillon F Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2003-04-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1556805A (zh) 2004-12-22
SK287726B6 (en) 2011-07-06
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15
KR20040041152A (ko) 2004-05-14
PT1409477E (pt) 2008-11-20
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
ZA200400417B (en) 2005-07-27
DE60228969D1 (sr) 2008-10-30
NO327099B1 (no) 2009-04-20
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
PL216636B1 (pl) 2014-04-30
US7435744B2 (en) 2008-10-14
RS103903A (sr) 2007-02-05
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
EE200400058A (et) 2004-04-15
EE05429B1 (et) 2011-06-15
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18
PL367259A1 (en) 2005-02-21
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
BR0211393A (pt) 2004-08-17
CA2453383C (en) 2010-04-06
CN100413860C (zh) 2008-08-27
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
UA77684C2 (en) 2007-01-15
IL159393A0 (en) 2004-06-01
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
MXPA04000737A (es) 2004-07-08
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
IL159393A (en) 2011-01-31
IS7066A (is) 2003-12-05
BG108592A (bg) 2005-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50767B (sr) Piperidinski derivati kao antagonisti nmda receptora
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
JP4225779B2 (ja) Ｎｍｄａ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
ZA200700329B (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
RS50573B (sr) Novi derivati 4-benziliden-piperidina
HK1063464B (en) Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HK1105966B (en) New 4-benzylidene-piperidin derivatives