UA77684C2 - Carboxylic acid amide derivatives - Google Patents

Carboxylic acid amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA77684C2
UA77684C2 UA2004021342A UA2004021342A UA77684C2 UA 77684 C2 UA77684 C2 UA 77684C2 UA 2004021342 A UA2004021342 A UA 2004021342A UA 2004021342 A UA2004021342 A UA 2004021342A UA 77684 C2 UA77684 C2 UA 77684C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
piperidin
acid
dihydro
acetamide
Prior art date
Application number
UA2004021342A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Richter Gedeon Vedieceti Djar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0103055A external-priority patent/HU226978B1/hu
Priority claimed from HU0202213A external-priority patent/HU225905B1/hu
Application filed by Richter Gedeon Vedieceti Djar filed Critical Richter Gedeon Vedieceti Djar
Publication of UA77684C2 publication Critical patent/UA77684C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

2. Сполуки за п.1, які відрізняються тим, що оби- 2-І4-(З3-метоксибензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- дві «СНА)т- ії -СНА2)а- є -СНо-СНе-групами, Х оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, означає -СО-групу і УМ означає -СНо-групу, ІМ, 0, М 2-І4-(З3-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- і 7 мають значення, подані для сполуки формули оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, (). 2-І(І4-(4-ціанобензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- 3. Сполуки за п.1, які відрізняються тим, що оби- оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, дві «СНАУ - і -"СНАЗ2)- є -«СН»-СНе-групами, обид- 2-(4-(3-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- ва Х і ММ означають -СО-групи, і М, У, М і 7 мають оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, значення, подані для сполук формули (1). 2-І(І4-(2,4-дифторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що виб- (2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)-ацетамід, рана з наступної групи амідних похідних карбоно- 6-(2-(4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- вої кислоти: оксоетиламіно)-ЗН-бензоксазол-2-он, 2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-ІМ-(2- 2-І4-(3,4-дифторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід, (2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, 2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-ІМ-(2- 2-(4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл)-2-оксо-ІМ-(2- оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-ацетамід, 2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-ІМ-(2- 2-(4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід, оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід, 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3- 2-(4-(4-хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід, оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід, 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3- 2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-2-(4- дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід, п-толілоксипіперидин-1-іл)-ацетамід, 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3- і/або їхніх рацематів, оптичних антиподів і/або фа- дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, рмацевтично прийнятних солей, утворених з кис- 5-(2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- лотами або основами. оксоетиламіно)-1,3-дигідробензо-імідазол-2-он, 5. Фармацевтична композиція, що має ефект спе- 6-2-І4-(4-фторбензил)-піперидин- 1-іл|-2- цифічного антагоніста ММОА МК2В підтипу, яка оксоетиламіно)-З3Н-бензоксазол-2-он, відрізняється тим, що містить біологічно ефекти- 2-І(4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(3- вну дозу похідної аміду карбонової кислоти фор- оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Аоксазин-7-іл)- мули (І), де значення В', В, М, 0, М, Х, М, 7, ті п ацетамід, є такими, як подано в пункті 1, і/або її рацематів, 2-ІА4-(А-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- оптичних антиподів і/або фармацевтично прийнят- оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід, них солей, утворених з кислотами або основами, 2-І4-(4-хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- як активний інгредієнт, і носії, наповнювачі та по- оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід, дібні до них добавки, звичайно застосовувані у 2-І4-(4-хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- фармацевтиці. оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, 6. Спосіб одержання похідних амідів карбонових 2-І4-(4-хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- кислот формули (Її), оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід, У (сне) 2-І(4-(4-хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- у мМ ух У оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід, у й ти Місняг), 7 2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-2-(4- Н () п-толілоксипіперидин-1-іл)-ацетамід, де значення Р", 82, М, У, М, Х, У, 7, т і п є такими, 2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-б- як подано в пункті 1, і/або їхніх рацематів, оптич- іл)-2-(4-п-толілоксипіперидин-1-іл)-ацетамід, них антиподів і/або фармацевтично прийнятних 2-І4-(4-хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- солей, утворених з кислотами або основами, як оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід, активного інгредієнта, який відрізняється тим, що 6-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоетиламіно|-ЗН- а) карбонову кислоту формули (Ії) бензоксазол-2-он, У, 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-М-(2-меркапто-3Н- є м бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід, у ж "соон 2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо-2,3- н (І) дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід, де значення у, М і М/ є такими, як подано для фо- 2-(4-(4-фторбензил)-піперидин-1 -іл|-М-(2-меркапто- рмули (І), або її реакційноздатну похідну піддають
ЗН-бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід, взаємодії з аміном формули (І) 2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-ІМ-(2- / сно оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід, нм У 2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-2-(4- Усне, щ (1) п-толілоксипіперидин-1-іл)-ацетамід, де значення ЕВ", В2, У, 7, п і т є такими, як подано
М-(2-меркапто-ЗН-бензимідазол-5-іл)-2-(4-п- раніше для сполук формули (І), або толілоксипіперидин-1-іл)-2-оксоацетамід, р) для одержання сполук формули (І), що мають - 2-(4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- СО-групу в положенні М, де значення В, В, У, 7, оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл|-ацетамід, Ц, М, Х, п ї т є такими, як подано раніше для спо- 2-І(І4-(4-метоксибензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2- лук формули (І), карбонову кислоту формули (ІМ) оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід,
цоос -У метан/диметилформамід у присутності 1-І3- -х х існво В (диметиламіно)-пропіл)-3-етилкарбодіїміду, " (ІМ) і перетворюють отримані сполуки формули (І), де де значення Х, В, В, М, 7, п і т є такими, як по- В, В, М, 72, 0, М, Х, УМ, п і т є такими, як описано дано раніше для сполук формули (1), або її реак- вище, в даному випадку на іншу сполуку формули ційноздатну похідну піддають взаємодії з аміном () шляхом уведення додаткових замісників і/або формули (М) модифікування, і/або видалення наявних замісни- у ків, або шляхом утворення солей з кислотами, у і/або вивільнення похідної аміду карбонової кисло-
Он, (М) ти формули (Ї) з отриманої кислотно-адитивної де значення І і М є такими, як подано раніше для солі шляхом обробки основою, і/або вільна похід- сполук формули (І), на аміду карбонової кислоти формули (І) може або бути перетворена на сіль шляхом обробки осно- с) для одержання сполук формули (І), що мають - вою і/або розділена на її оптичні антиподи.
СНе- або -СН(-алкільну)групу в положенні УМ, де 7. Спосіб за п.б, який відрізняється тим, що утво- алкіл є Сі-Са алкільною групою і значення Е', В, рення реакційноздатної похідної карбонових кис-
М, 2, Ц,М,Х, п і т є такими, як подано раніше для лот формули (ІЇ) і (ІМ), де М, М, МУ, або Х, ЕЕ", В2, М, сполук формули (І), галоїдну похідну сполуки фо- 7, пі т є такими, як визначено для сполук форму- рмули (МІЇ) ли (І), відповідно, здійснюють при використанні усна гексафторфосфату О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'- алею сне У, тетра-метилуронію. що сну, ; (МІ) 8. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, де О є атомом галогену, К? є атомом водню або що має ефект специфічного антагоніста ММОА
Сі-С4 алкільною групою і Х, В", В, М, 27, піт вє МРЕ2В підтипу, який відрізняється тим, що змішу- такими, як подано вище для сполук формули (1), ють похідну аміду карбонової кислоти формули (1), піддають взаємодії з аміном формули (М): де значення В", В2, М, М, М, Х, У, 2, т і п є такими,
У, як визначено в п.1, і/або її рацемати, оптичні анти- у поди і/або фармацевтично прийнятні солі, утворені у МН, (У з кислотами або основами, з носіями, наповнюва- ! й й чами та подібними до них добавками, звичайно де значення І і М є такими, як визначено раніше застосовуваними у фармацевтиці. для сполук формули (І), або 9. Спосіб лікування і полегшення симптомів таких 9) всоринний амін формули (Ії) захворювань ссавців, включаючи людину: травма- щ- з-3 тичне пошкодження мозку або спинного мозку,
М (сне, 7 (1) вірус людського імунодефіциту (ВІЛ), пов'язаний З 1 ро й . . пошкодженням нейрона, аміотрофічний бічний де Р, А", т, п, У ї 7 мають ті самі значення, як склероз, стійкість до і/або залежність від опіоїдно- подано для сполук о | го лікування болю, синдром залежності, напри- формули (І), піддають взаємодії з етилоксалілхло- клад, від алкоголю, опіоїдів або кокаїну, ішемічне ридом у присутності основи на твердій підкладці в порушення ЦНС, хронічне нейродегенеративне дихлорметані, захворювання, таке як хвороба Альцгеймера, хво- отриманий ефір формули (МІЇЇ) роба Паркінсона, хвороба Хантингтона, біль і хро- но-с.? щ у нічний хворобливий стан, такий як невропатичний пе М (сняа) 7 біль або біль, пов'язаний з раком, епілепсія, зане- о й « (МИ) покоєння, депресія, мігрень, психоз, м'язова судо- де В", В, т, п, М і 7 мають ті самі значення, як ма, деменція різноманітного походження, гіпоглі- подано для сполук формули (І), підлуговують си- кемія, дегенеративна хвороба сітківки, глаукома, льноосновною іонообмінною смолою в етанолі й астма, шум у вухах, аміноглікозидна, пов'язана із отриманий оксаламід кислоти формули (ІХ): застосуванням антибіотика, втрата слуху, який о / Чо відрізняється тим, що включає введення ефекти- но-сі М ну вної кількості/кількостей похідної аміду карбонової пос Мсня», : 1 р2
ЩО) кислоти формули (І), де значення К!', ВУ, М, Ш, МУ, де В", А, т, п, М їі 7 мають ті самі значення, як Х, У, 2, т і п є такими, як визначено в пункті 1, подано для сполук формули (І), піддають взаємодії і/або її рацематів, оптичних антиподів і/або фар- з амідом формули (М). мацевтично прийнятних солей, утворених з кисло-
ХМ, тами або основами, як таких або у поєднанні з у носіями, наповнювачами і подібними до них доба- її Мн, (У вками, звичайно застосовуваними у фармацевтиці де значення І і М є такими, як подано раніше для для лікування ссавців. сполук формули (І), у суміші розчинників дихлор-
Винахід стосується нових похідних амідів кар- тора або є проміжними сполуками для їхнього бонових кислот, що є антагоністами ММОА рецеп- одержання.
М-Метил-О-аспартат (ММОА) рецептори є лі- піперидинілІіацетиліІаміно|бензойної кислоти. ганд-залежними катіонними каналами, вставлени- Оксоетиламінові похідні характеризуються як ми в клітинні мембрани нейронів. Надактивація проміжні сполуки для інгібіторів тромбіну (Віоога.
ММОА рецепторів за допомогою глутамату, його Мей. Спет. І ейег5, 9, 925, (1999)). Публікація не природного ліганду, може призвести до надлишку описує ефект ММОА антагоніста рецептора. кальцію в клітинах. Це запускає каскад внутріш- М-(4-бензоїлфеніл)-4-(фенілметил)-1- ньоклітинних процесів, що змінює функцію клітини піперидинацетамід наведений (у патенті 05 й у кінцевому рахунку може призвести до загибелі 6048900) як селективний антагоніст нейропептид- нейронів (ТІМ5, 10, 299-302 (1987)). Антагоністи ного У рецептора.
ММОА рецепторів можуть бути використані для М-(2-форміл-б-метилфеніл)-4-(фенілметил-1- лікування багатьох хвороб, що супроводжуються піперидинацетамід описаний Гу патенті АО 639529) надлишковим виділенням глутамату, основного як проміжна сполука для карбостирольної похід- нервового трансмітера в центральній нервовій ної, що є корисною як антиаритмік. системі. Аміноацетариліди є також відомими (ЦКеу.
Знання структури ММОА рецептора, функції і Спіт. (Виспаге50), 33(7), 601 (1982); СА 97: фармакології досягнуто внаслідок нещодавніх до- 174467а| як локальні анестезуючі й антифібриля- сягнень молекулярної біології. ММОА рецептори є ційні агенти. гетеромерними комплексами, утворюваними з Похідні піперидину й аналоги, заміщені фено- принаймні однієї МЕ1 субодиниці й принаймні од- лами або еквівалентами фенолу, що мають спе- нієї з чотирьох різноманітних МК2 субодиниць цифічно антагоністичну активність ММОА МКа2В, (МА2А-0). Обидва просторових розподіли в СМ5 і Їописані в міжнародних патентних заявках фармакологічна чутливість ММОА рецепторів, МО90/14087, МмО90/14088, МмО97/23202, створених з різних МК2 субодиниць, є різними. МмО97/23214, МО97/23215, М О97/23216,
Особливо цікавою з них є МК2В субодиниця, вна- МО97/23458, МО99/21539, МОг2000/25109, слідок її обмеженого розподілу (найвища питома ЕРб48744 і в 05 5436255|. Сполуки, що містять вага в передній частці кори головного мозку і же- підструктуру 2-бензоксазолінону з подібною біоло- латиноподібна субстанція спинного мозку). Сполу- гічною активністю, (описані в міжнародних патент- ки, вибрані для такого підтипу, є доступними |Ситгт. них заявках М/098/18793 і УМО2000/001971.. Інші
РІагт. Оев., 5, 381-404 (1999)) і, як було доведено, селективні антагоністи ММОА МК2В, що мають є ефективними на моделях інсульту у тварин конденсовані гетероциклічні структури, (описані у
ІБігоКке, 28, 2244-2251 (1997))|, травматичного пош- МО2001/30330, МО2001/32171, УМО2001/32174, кодження мозку (Вгаійп Кев5., 792, 291-298 (1998)|, МО2001/32177, МО2001/32179, УМО2001/32615, хвороби Паркінсона (Ехр. Меиго!Ї., 163, 239-243 МмО2001/326341. (2000), вневропатичного й запального болю Втім, як і раніше, залишається необхідність у
ІМеигорпаптасоїіоду, 38, 611-623 (1999)). Крім того, нових антагоністах ММОА, що впливають на таку селективні антагоністи рецепторів ММОА підтипу мішень, як МК2В рецептор.
МЕ2В, як припускають, мають невеличкі або не Несподівано було виявлено, що нові амідні мають взагалі несприятливих побічних ефектів, які похідні карбонових кислот формули (І) за даним звичайно спричиняються невибірними антагоніс- винаходом є функціональними антагоністами тами ММОА рецепторів, такими, як психодислеп- ММА рецепторів, які вражають (блокують) ММОА тичні ефекти, такими, як запаморочення, головний рецептори, переважно шляхом зв'язування із сай- біль, галюцинації, дисфорія і порушення пізнава- том зв'язування іфенпродилу. Тому вважається, льної і рухової функції. що вони є специфічними антагоністами підтипу
Селективний антагонізм ММОА підтипу МК2В МАгВ. може досягатися сполуками, які спеціально зв'я- Таким чином, даний винахід стосується на- зуються і діють на алостеричний модулюючий сайт самперед нових амідних - лохідних карбонових
МК2В субодиниці рецептора. Цей зв'язуючий сайт кислот формули (І) може бути описаний за допомогою досліджень і; (СН зв'язування зі специфічними радіолігандами, та- ве ря ж ну () кими, як Г25П-іфенпродил Ц|).Мегоспет., 61, 120- у їй ХО Уене, ї 126 (1993)| або ІЗНІ-Во 25,6981 |дУ.Мешгоснет., 70, де: 2147-2155 (1998)). Звідтоді, як іфенпродил став обидві -(СНА)т і -СНВА)- є -СНоСНЬ»- першим, хоча не достатньо специфічним, відомим групами,
Мп ву оусмінні М 1 трупи утворюють разом одна з
Аналоги похідних аміду карбонової кислоти одною і з одним або більше ідентичними або різ- формули (І) закритої структури відомі з літератури ними додатковими гетероатомами і -СН- і/або -
Флоридський Центр гетероциклічних сполук СНео-групами, необов'язково заміщене 4-7-членне
ІОерагітепі ої Спетівігу, Опімегзйу ої Ріогіда, Р.О гомо- або гетероциклічне кільце, переважно мор-
Вох 117200, Саіпевміїє, РІ, 32611-7200, ШЗА|оде- 0 Фолін, пірол, піролідин, оксо- або тіоксопіролідин, ржав міліграмові кількості "трьох сполук формули піразол, піразолідин, імідазол, Імідазолідин, оксо- (І) для біологічного тестування: М-(4-бромфеніл)-4- або поксоїмідазол або імідазолідин, 1,4-оксазин, (фенілметил)-1-піперидинацетамід 4-ПЦоксо|4- оксазол, оксазолідин, оксо- або тіоксооксазолідин й ' або 3-оксо-1,4-оксазинове кільце, (фенілметил)-1- піперидинілІацетил|Іаміно|Їбензойної кислоти й Х є -СО-трупою, ! етилового ефіру 4-Цоксо(4-(фенілметил)-1- УМ є СО, -СНе- або "СН(алкільною) групою, де алкіл є Сі-Слалкільною групою,
У є атомом кисню, так само як Сі-Сзалкіленом, сполуки формули (МІ!)
С2-Слалкініленом, циклоалкіленом, амінокарбоні- (СНАУ лом, -МН-, -М(алкіл)-, -СН2гО-, -СН(ОН)-, -ОСН»- о-сн- у у, (МІ) групою, де алкіл є Сі-Слалкільною групою, вд "(сна І 7 є воднем або атомом галогену, нітро, аміно, де значення О є атомом галогену, ЕЗ є атомом
Сі-Сзлалкілом, Сі-Слалкокси, ціано, трифтормети- водню або Сі-Сзалкільною групою і Х, В", В, У, 7, лом, гідроксильною або карбоксильною групою й п і т є такими, як подано вище для сполук форму- оптичних антиподів або рацематів та/або їхніх фа- ли (І), взаємодіє з аміном формули (М): рмацевтично прийнятних солей, утворених з кис- х лотами й основами. С (М
Крім того, об'єктами даного винаходу є фар- у Мне мацевтичні композиції, що містять амідні сполуки де значення Ц і М є такими, як подано раніше карбонових кислот формули (І) або оптичні анти- для сполук формули (І), або поди або рацемати або їхні солі як активні інгреді- а) вторинний амін формули (ІІ): єнти. (СНА в
Наступними об'єктами винаходу є способи Ні ну (1) одержання амідних сполук карбонових кислот фо- Усна, 7 рмули (І) і фармацевтичне виробництво лікарських де В", В, т, п, У І 7 мають такі самі значення, препаратів, що містять ці сполуки, а також спосіб як подано для сполук формули (І), взаємодіє з лікування з використанням зазначених сполук, етилоксалілхлоридом у присутності основи на тве- який включає введення ссавцеві, що потребує рдій підкладці в дихлорметані, лікування, включаючи людину, - ефективної кіль- одержаний ефір формули (МІ): кості/кількостей сполук формули (І) даного вина- о СН ходу як таких або як лікарського засобу. вю-о Ж у, (МИ)
Нові амідні похідні карбонової кислоти форму- о (сна), ли (І) даного винаходу є високоефективними й де В", В, т, п, У і 7 мають такі самі значення, селективними антагоністами ММОА рецептора, і, як подано для сполук формули (І), підлуговують більш того, більшість цих сполук є селективними сильноосновною іонною смолою в етанолі, й оде- антагоністами підтипу МК2В ММОА рецептора. ржаний оксаламід кислоти формули (ІХ):
Відповідно до даного винаходу амідні похідні о СН) карбонових кислот формули (І) можуть бути одер- но-о у, (х) жані за допомогою наступних процесів о (сна, а) карбонова кислота формули (І): де В", В, т, п, У І 7 мають такі самі значення,
М як подано для сполук формули (І), взаємодіє з сх м (1) амідом формули (М):
Ми тсоон У у й С (мМ) де значення , М і М є такими, що подані для и Мне формули (І), або її реакційноздатна похідна взає- де значення ЦШ і М є такими, як подано раніше модіє з аміном формули (ІП): для сполук формули (І), у суміші дихлорме- це -У тан/'диметилформамід у присутності //- 1-І|З- н з- 7 (11) (диметиламіно)-пропіл|-3-етилкарбодиіміду (сни , й одержану сполуку формули (І), де В", В2, М, де значення К", НУ, У, 2, п і т є такими, як по- 7, 0, М, ХМ, п ї т є такими, як згадано вище, - в дано раніше для сполук формули (І), або даному випадку перетворюють на іншу сполуку
Б) для одержання сполук формули (І), що ма- формули (І) шляхом уведення додаткових заміс- ють -СО- групу в положенні УМ, де значення Р", Ве, ників і/або модифікування і/або видалення наяв-
М, 2, М, М, Х, пі т є такими, як подано раніше для них замісників і/або шляхом утворення солей з сполук формули (І), карбонова кислота формули кислотами і/або вивільнення амідної похідної кар- (М): (сн бонової кислоти формули (І) з отриманої кислот- нос... м ту (м) ноадитивної солі. шляхом обробки основою, і/або х М (снегу, 7 вільна амідна похідна карбонової кислоти форму- де значення Х, В", В, М, 7, п і т є такими, як ли () може бути перетворена на сіль шляхом об- подано раніше для сполук формули (1), або її реа- робки основою і/або розділена на її оптичні анти- кційноздатна похідна, взаємодіє з аміном формули поди. й ' не (М): Утворення амідного зв'язку переважно здійс-
М нюють шляхом одержання активної похідної з кар- ве (М бонової кислоти формули (ІІ) або (ІМ), яка реагує з у Мне аміном формули (ІІї) або (М), переважно в присут- де значення ЦШ і М є такими, як подано раніше ності основи. я для сполук формули (І); або "Перетворення карбонової кислоти на активну с) для одержання сполук формули (І), що ма- похідну може бути здійснене іп 5йи під час утво- ють -СНе- або -СН(-алкільну)-групу в положенні УМ, рення амідного звязку в придатному розчиннику де алкіл є Сі-Сзалкільною групою і значення БВ", (наприклад, диметилформаміді, ацетонітрилі, хло-
В2, М, 7, 0, М, Х, п і т є такими, як подано раніше рованих вуглеводнях або вуглеводнях). Активними для сполук формули (І), галогеновмісна похідна похідними можуть бути хлорангідриди кислот (на-
приклад, отримані з карбонової кислоти з тіо- формули (І) може бути переведена в сіль шляхом нілхлоридом), змішані ангідриди (наприклад, обробки основою. отримані з карбонової кислоти з ізобутилхлорфо- Наприклад, відщеплення метальної і бензиль- рміатом у присутності основи, наприклад, триети- ної групи від метокси і бензилоксигруп, що знахо- ламіну), активні ефіри (наприклад, отримані з кар- дяться в 7 положенні, приводить до похідних фе- бонової кислоти з гідроксибензтриазолом (Іі нолу. Видалення бензильної групи може бути дициклогексил-карбодиімідом або о- здійснено, наприклад, каталітичною гідрогенізаці- бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуроній гек- єю або за допомогою броміду водню в розчині сафторфосфат (НВТ) в присутності основи, на- оцтової кислоти, відщеплення метальної групи приклад, триетиламіну), кислотні азиди (напри- може бути здійснене за допомогою триброміду клад, отримані з гідразиду карбонової кислоти). бору в розчині дихлорметану. Сполуки формули
Активні похідні можуть бути одержані при темпе- (І), що містять вільну фенольну гідроксильну групу, ратурі в інтервалі від кімнатної до 0"С. При цьому можуть бути перетворені на ацилокси або сульфо- додають придатний амін формули (ІІІ) або (М) як ксипохідні за допомогою різноманітних адилюючих основу або як сіль, утворену з неорганічною кис- або сульфонуючих агентів. Реакції виконують при лотою, до отриманого таким чином розчину або кімнатній температурі в хлорованих вуглеводнях, суспензії в присутності основи, наприклад триети- використовуючи хлорангідрид кислоти або ангід- ламіну, необхідної для вивільнення аміну. Після рид кислоти як ацилюючий агент у присутності реакцій конденсації здійснюють тонкошарову хро- основи (наприклад, триетиламіну або карбонату матографію. Необхідний час реакції складає 6-20 натрію). Похідні аміду карбонової кислоти форму- годин. Обробка реакційної маси може бути вико- ли (І), що містять нітрогрупу (І), можуть бути пере- нана за допомогою різноманітних способів. ведені в аміни за допомогою каталітичної гідроге-
Утворення амідного зв'язку переважно вико- нізації й аміни можуть потім реагувати таким нують шляхом нагрівання при кипінні в придатному чином, що утворюються кислотні аміди як описано розчиннику аміну формули (МУ) з галогеновмісною для процесу ацилювання фенольних гідроксиль- сполукою формули (ІМ) або (МІЇ) у присутності ор- них груп.Вільні гідроксильні групи можуть бути ганічної основи (наприклад, триетиламіну, піриди- етерифіковані за допомогою ангідридів кислот або ну, піперидину) або неорганічної основи (напри- хлорангідридів кислот у присутності основи. клад, карбонату натрію або карбонату калію) і Карбонові кислоти формули (ІІ) або (ІМ), пер- йодиду натрію. Придатний розчинник може бути винні або вторинні аміни формули (ІІІ) або (М) і апротонним розчинником (наприклад, толуолом, галогеновмісні сполуки формули (МІЇ) є або комер- хлорованими вуглеводнями) або диполярним ап- ційно доступними, або вони можуть бути синтезо- ротонним розчинником (наприклад, кетоном, аце- вані за допомогою різноманітних відомих способів. тонітрилом або диметилформамідом). Після про- Синтез деяких комерційно недоступних карбоно- ведення реакції виконують тонкошарову вих кислот формули (ІЇ) або (ІМ) або галогеновміс- хроматографію. Необхідний час реакції складає них сполук (МІЇ) наведені в прикладах. Згідно з 20-50 годин. Обробку реакційної маси також мож- цими методиками також можуть бути отримані інші на здійснити за допомогою різноманітних способів. комерційно недоступні карбонові кислоти формули
Коли реакційна суміш є суспензією, осад від- (І) або (ІМ) або галогеновмісні сполуки формули фільтровують, промивають водою і/або органічним (МІ). розчинником і перекристалізують з придатного Експериментальні методики розчинника, що дає чистий продукт. Якщо криста- Оцінка функціонального ММОА- лізація не приводить до чистого продукту, тоді антагоністичного потенціалу сполук у первинних використовують хроматографію на колонці для культурах коркових нейронів пацюка, заснована на його очищення. Хроматографію на колонці вико- вимірюванні внутрішньоклітинної концентрації ка- нують у нормальній фазі, використовуючи Кизель- льцію за допомогою флуориметричного лічильни- гель (Кіезеїдеї) 60 як адсорбент і різноманітні сис- ка теми розчинників, наприклад толуол/метанол, Відомо, що в процесі постнатального розвитку хлороформ/метанол або толуол/ацетон, як елюен- субодиничний склад нейронних ММОА рецепторів ти. Якщо реакційна суміш наприкінці реакції аци- змінюється. Подібна зміна була виявлена в ней- лювання або алкілування являє собою розчин, ронних клітинних культурах (Еиг. У. Меиговзсі., 10, тоді його концентрують і залишок кристалізують 1704-1715 (1998)). Відповідно до даних рівня техні- або очищують за допомогою хроматографії на ки і наших власних імуноцитохімічних досліджень, колонці, як описано вище. Структуру продуктів нейронні клітини, культивовані протягом 4-7 днів іп визначають за допомогою ІЧ, ЯМР і мас- міго, переважно експресують МК2В субодиницю спектрометрії. разом із МЕТ субодиницею. Тому функціональний
Отримані амідні похідні карбонової кислоти тест на ММОА-антагонізм у цих клітинах відобра- формули (І), попри залежність від способу одер- жує головним чином дію на рецептори, що містять жання, в кожному випадку можуть бути переведені МК2В субодиницю. Оскільки ММОА рецептори, як в інші сполуки формули (І) шляхом уведення до- відомо, є проникними для іонів кальцію при збу- даткових замісників і/або модифікування і/або ви- дженні, ступінь активації ММОА рецептора і його далення наявних замісників, і/або шляхом утво- інгібування функціональними антагоністами може рення солей кислот, і/або вивільнення похідної характеризуватися шляхом вимірювання підви- аміду карбонової кислоти формули (І) з одержаних щення внутрішньоклітинної концентрації кальцію кислотно-адитивних солей шляхом обробки осно- після введення в клітини агоністу (ММОА). Позаяк вою, і/або вільна похідна аміду карбонової кислоти між ММОА рецепторами пацюка і людини спостері-
гається дуже висока гомологія послідовності (99, ценції на розміри концентрації кальцію. 95, 9795 для МК1, МЕ2А і МК2В субодиниць, відпо- Інгібуючий потенціал сполуки в окремій точці відно), припускається, що існує невелике, якщо концентрації виражають у вигляді процентного взагалі є, розходження в їхній фармакологічній інгібування контрольної ММОА відповіді. Сигмої- чутливості. Отже, результати, отримані з (клоно- дальні криві концентрація-інгібування будують за ваними або природними) ММОА рецепторами па- даними і визначають значення ІСво як концентра- цюка, можуть добре екстраполюватися на ММОА цію, що забезпечує половину максимального інгі- рецептори людини. бування, що досягається за допомогою сполуки.
Вимірювання внутрішньоклітинного кальцію Середні значення ІСсо одержують принаймні з виконувалися на первинних неокортикальних клі- трьох незалежних експериментів. тинних культурах, отриманих від 17-денних ембрі- Визначення зв'язування сполук з МК2В субо- онів пацюків Спагіез Кімег |для докладного одер- диницею (ІЗНІ|-Ко 25,6981 дослідом на зв'язування жання неокортикальної клітинної культури див. Метод по суті подібний до методу, описаного
УЧоппзоп, М. І; Випде, К.Р. (1992): Ргітагу сеї Мшеї та ін. У. Меигоспет., 70, 2147-2155 (1998)|, сийигез ої регпірнега! апа сепіга! пешгопв апа діа. Іп: за винятком температури інкубації й концентрації
Ргоїюсоїв ог Мешцга! Сеї!Ї СиШштгє, еде: Редогоїй, 5.; радіоліганду. Коротко кажучи, мембрани виділяють
Кіспагазоп А., Тпе Нитапа Ргезз Іпс., 13-38). Після з передньої частки мозку самців пацюків Умітаг. Їх виділення клітини вміщають у стандартні 96- інкубують у присутності й відсутності тестованої коміркові мікропланшети і культури підтримують в сполуки протягом 2 годин при кімнатній темпера- атмосфері 9595 повітря - 595 СО» при 37"С до дос- турі. Неспецифічне зв'язування визначають за лідження. допомогою 1О0мкМ Ко-25,6981, й воно звичайно
Культури використовують для внутрішньоклі- становить менше за 795 від повного зв'язування. тинних вимірювань кальцію через 4-7 днів іп міїго. Концентрація застосовуваного радіоліганду (ЗН-
Клітини фарбують флуоресцентним Са?"-чутливим Во-25,6981) становить 4нНМ. Значення ІСвзо (конце- барвником Ріцо-4/АМ (2-2,5мМкМ) до дослідження. нтрації 5095 інгібування) визначають за сигмоїда-
Фарбування зупиняють, промиваючи двічі розчи- льними кривими, побудованими за кривими конце- ном, що використовується також у процесі вимірю- нтрація - заміщення. вання (140мМ Масі, 5мМ КС, 2мМ Сасі», 5мМ Біологічна активність сполук
НЕРЕ5 І4-(2-гідроксіетил)-1- Значення ІСзо для вибраних прикладів сполук піперазинетансульфонова кислота), змММ НЕРЕЗ5- цього винаходу у функціональному ММОА антаго-
Ма, 20мМ глюкози, 10мкМ гліцину, рН-7,4). Потім нізмі й у тестах на зв'язування подані в Таблиці 1 і додають тестовану сполуку, розчинену у вищезга- порівнюються зі значеннями, вказаними для най- даному розчині (9Омкл/комірка). Вимірювання вну- сильніших відомих з рівня техніки сполук. трішньоклітинного кальцію проводять за допомо- Сполуки даного винаходу виявляють значення гою флюорометричного лічильника. Зміни ІСво менше, ніж 50мкМ у функціональному ММОА викликають уведенням 40мкМ ММОА у флуо-4- антагонізмі й у тестах на зв'язування. Таким чи- флуоресценцію, що відбиває внутрішньоклітинну ном, сполуки і фармацевтичні композиції даного концентрацію кальцію. Інгібуючу активність тесто- винаходу є специфічними ММОА антагоністами ваної сполуки оцінюють вимірюванням зниження МА2В-підтипу. Деякі зі сполук мають переважаючу росту кальцію при різноманітних концентраціях активність порівняно до відомих з рівня техніки сполуки. Після вимірювання застосовують станда- сполук (див. Таблицю 1). ртну процедуру калібрування (Мей. Сеї|. Віої., 40, 155-181 (1994))| для перетворення даних флуорес-
Таблиця 1
ММОА антагоніст/зв'язуюча активність сполук на природних нейронах/нейронних мембранах пацюків роти | 47 77771715 Ї111111111111111111171Ї1111111г
ММОА ІСво: ІСво, визначено дослідом із внутрішньоклітинною концентрацією Са?" на коркових нейронах
Во-зв'язування ІСво: ІСво, визначено дослідом на зв'язування з (ЗН|-Ко 25,6981 на церебральних мембранах пацюка
Сполуками з рівня техніки є такі сполуки: ЕМО 95885: 6-І3-(4-фторбензил)піперидин-1-
СІ-1041: 6-(2-І(4-(4-фторбензил)-піперидин- 1- іл|Іпропіоніл|-2,3-дигідробензоксазол-2-он; іл|- етансульфінил)-З3Н-бензо-оксазол-2-он; СР-101,606: (15,25)-1-(4-гідроксифеніл)-2-(4-
Со-101244: 1-(2-(4-гідроксифенокси)етил|-4- гідрокси-4-фенілпіперидин-1-іл)-1-пропанол; гідрокси-4-(4-метилбензил)піперидин; бо-111103: 1-(2-(4-гідроксифенокси)етил|-4-(4-
фторбензил)піперидин;
Во 256981: В-(В",857)-1-(4-гідроксифеніл)-2- метил-3-(4-«(фенілметил)піперидин-1-іл|-1- пропанол. я: Значення ЕОзхо не були визначені, якщо інгібування скла-
Іфенпродил: еритро-2-(4-бензилпіперидино)-1- дало менше за 5095 при дозі 20мг/кг. (4-гідроксифеніл)-1-пропанол.
Формаліновий тест на миші для вимірювання о й й ефективності іп ммо Ін'єкція розчиненого формалі- Захворювання, що їх можна успішно лікувати ну в задню лапу пацюків або мишей, як відомо, ММОА антагоністами, включають травматичне викликає двофазну, пов'язану з болем поведінку, пошкодження головного мозку (МеийгоїЇ. Кев5., 21, вимірювану як час, витрачений на облизуван- 330-338 (1999)) або спинного мозку (Бшиг. 5. ня/покусування пошкодженої лапи. Друга фаза РПпаптасої)., 175, 165-74 (1990), нейронні пошко- звичайно визначається як події, пов'язані з болем, дження, пов'язані з вірусом імунодефіциту людини що відбуваються з 15-вОхв. часовими інтервалами (ВІЛ) (Дппи. Кеу. Рпагтасої. Тохісо!., 1998; 38159- після ін'єкції формаліну. Відомо, що ММОА рецеп- 77|, аміотрофічний бічний склероз ІМенйгої. Кезв., тори залучені в другій фазі відповіді на ін'єкцію 21, 309-12 (1999), толерантність і/або залежність формаліну, і ця поведінкова відповідь чутлива до від опіоїдного лікування болю (Вгаїп. Кев5., 731, блокади ММОА рецепторів (Оіскепзоп, А. і Вез5оп 171-181 (1996)), синдроми залежності, наприклад, 4.-М. (Едйогв): Спарівг 1, стор.6-7: Апіта! тодеїв ої від алкоголю, опіатів або кокаїну (Огид апа Аісопої
Апаідезіа; і Глава 8, стор.180-183: Меспапівт ої Оерепа., 59, 1-15 (2000)), м'язові судоми |(Мейгозсі.
Сепігаї Нурегзепвіймйу: Ехсіаюгу Атіпо Асій Сет, 73, 143-148 (1987), слабоумство різноманіт
Меспапіхтв апа Тнеєїг Сопіго! - Іп Рнаптасоїоду ої ного походження (Ехрег Оріп. Іпуезід. Огаов, 9,
Раїп. Зрііпдег-Мегіад (Вепіп) 1997). тому друга фа- 1397-406 (2000)). ММОА антагоніст може також за формалінових дослідів використовується для бути корисний для лікування церебральної ішемії характеристики ефективності сполук іп мімо. Вва- будь-якого походження (наприклад, інсульт, хірур- жається, що інгібування другої фази відповіді вка- гія серця), хронічних нейродегенеративних пору- зує на болезаспокійливу дію проти хімічно- шень, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба індукованого постійного болю (Нипзкааг, 5., та ін.: Паркінсона, хвороба Хантингтона, біль (напри-
Еоптаїйп Теві іп Місєе, а Овей! Тесппідие ог клад, посттравматичний або післяопераційний) і
Емаїнаййпд Мій АпаІдевзісв, доцгтпаї ої Меиговзсієпсе хронічних болючих станів, таких як невропатичний
Меїпосвв, 14 (1985) 69-76). біль або біль, пов'язаний з раком, епілепсії, зане-
Використовують самців альбіносів мишей покоєння, депресії, мігрені, психозу, гіпоглікемії,
ММВІ Спапез Вімег (20-25г). До експерименту не дегенеративних порушень сітківки (наприклад, давали жодної твердої їжі протягом 16 годин, але СМУ ретиніт), глаукоми, астми, шуму У вухах, тварини мали вільний доступ до 2095 розчину глю- утрати слуху, викликаної аміноглікозидним антибі- кози. Тварин залишали на 1 годину акліматизува- отиком (Огад Мемуз Регзресі 11, 523-569 (1998) і тися у скляному циліндрі (15см у діаметрі), потім МО 00/001971. с, й переміщували в ідентичний циліндр із дзеркалом, Відповідно, ефективні кількості сполук за ви- уміщеним позаду, для полегшення спостереження. находом можуть успішно використовуватися для
Тестовані речовини суспендували в 595 Твін-80 лікування травматичних пошкоджень головного (10мл на кг ваги тіла) і вводили орально за 15 хви- мозку або спинного мозку, нейронних пошкоджень, лин до ін'єкції формаліну (20мкл 195-го формаліну пов'язаних із вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), в 0,995 сольовому розчині, що вводиться підшкірно аміотрофічного бічного склерозу, толерантності в дорзальну поверхню правої задньої лапки). Ви- імабо залежності від опіоїдного лікування болю, мірювали час, витрачений на облизування й поку- синдромів залежності, наприклад, від алкоголю, сування ін'єктованої лапи від 20 до 25хв. після опіатів або кокаїну, ішемічних захворювань ЦНС, ін'єкції формаліну. Для виявлення значень ЕО»о хронічних нейродегенеративних порушень, таких групам з 5 мишей уводили різноманітні дози (при- як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, наймні п'ять) тестованих речовин і в той самий хвороба Хантингтона, болю і хронічних болючих день спостерігали результати, виражені як 95 часу станів, таких як невропатичний біль або біль, пов інгібування, витраченого на облизування порівня- язаний із раком, епілепсії, занепокоєння, депресії, но до контрольної групи. Значення ЕОво (тобто мігрені, психозу, м'язових спазмів, слабоумства доза, що приводить до 5095 інгібування) були роз- різноманітного походження, гіпоглікемії, дегенера- раховані вирівнюванням сигмоїдальної кривої тивних порушень сітківки, глаукоми, астми, шуму У
Больтумана. вухах, утрати слуху, викликаної аміноглікозидним антибіотиком.
Таблиця 2 Сполуки за винаходом, а також їхні фармацев- тично прийнятні солі, можуть використовуватися
Значення ЕОво вибраних сполук окремо або відповідно у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції (лікарські засоби) мо- жуть бути у твердій, рідкій або напіврідкій формі, і можуть додаватися фармацевтичні ад'юванти й допоміжні матеріали, які звичайно використову- ються на практиці, такі як носії, наповнювачі, роз- ріджувачі, стабілізатори, зволожуючі або емульгу- ючі агенти, регулятори рН і осмотичного тиску,
віддушки або ароматизатори, а також добавки, що му випадку таблетки зроблені з поглибленням, що полегшують просування або забезпечують одер- розділяє навпіл, щоб спростити введення. жання складу. Таблетки можуть бути виготовлені безпосере-
Дозування, потрібне для прояву терапевтично- дньо з суміші активного інгредієнта і придатних го ефекту, може змінюватися в широких межах і допоміжних засобів за допомогою пресування. В залежатиме від індивідуальних вимог у кожному з даному випадку таблетки можуть бути покриті за конкретних випадків, залежно від стадії хвороби, допомогою добавок, що звичайно використову- стану і ваги тіла пацієнта, що лікується, а також від ються у фармацевтичній практиці, наприклад, ста- чутливості пацієнта до активного компонента, спо- білізаторами, віддушками, барвниками, такими, як собу введення й кількості щоденних прийомів. Фа- цукор, похідними целюлози (метил- або етилце- ктична доза використовуваного активного компо- люлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза тощо), нента може бути успішно визначена лікарем, полівініл піролідоном, фосфатом кальцію, карбо- фахівцем в області хвороби пацієнта. натом кальцію, харчовими барвниками, харчовими
Фармацевтичні композиції, що містять актив- лікерами, ароматичними агентами, пігментами ний інгредієнт відповідно до даного винаходу, зви- оксиду заліза тощо. Щодо капсул, то вони запов- чайно включають від 0,01 до 10Омг активного інг- нюються сумішшю активного інгредієнта і допомі- редієнта в окремому одиничному дозуванні. жних засобів.
Звичайно, можливо, що кількість активного інгре- Рідкі оральні композиції, наприклад суспензії, дієнта в деяких композиціях перевищує верхню сиропи, еліксири, можуть бути отримані, викорис- або нижню межу, визначені вище. товуючи воду, гліколі, олії, спирти, барвники й від-
Твердими формами фармацевтичних компо- душки. зицій можуть бути, наприклад, таблетки, драже, Для ректального введення композицію готують капсули, пілюлі або ампули з ліофілізованим по- у вигляді свіч або клізм. Свічі можуть містити, крім рошком, корисні для одержання ін'єкцій. Рідкими активного інгредієнта, носій, так званий свинячий композиціями є ін'єктовані й вливані композиції, жир для свіч. Носіями можуть бути рослинні олії, рідкі лікарські засоби, упаковані рідини і краплі. такі, як гідрогенізовані рослинні олії, тригліцериди
Напіврідкими складами можуть бути мазі, бальза- С1і2-Сів жирних кислот (переважно носії з торговою ми, креми, струшуючі суміші і свічі. назвою Умпйерзої). Активний інгредієнт гомогенно
Для простого введення підходить, якщо фар- змішується з розплавленим загусником для свіч, і мацевтичні композиції включають одиниці дозу- формуються свічі. вання, що містять кількість активного інгредієнта, Для парентерального введення композицію що вводиться однократно або в декілька прийомів, одержують у вигляді розчину для ін'єкції. Для оде- або половину, третину або четверту частину від ржання розчину для ін'єкції активні інгредієнти цієї кількості. Такими одиницями дозування є, на- розчиняють у дистильованій воді і/або в різномані- приклад, таблетки, що можуть бути виконані з пог- тних органічних розчинниках, таких, як гліколеві либленнями, які забезпечують розподіл таблетки ефіри, в даному випадку в присутності солюбіліза- на дві або чотири частини, щоб точно ввести пот- торів, наприклад поліоксіетиленсорбітан- рібну кількість активного інгредієнта. монолаурат, моноолеат або моностеарат (Туееп
Таблетки можуть бути покриті кислоторозчин- 20, Тмжееп 60, Тмжееп 80). Розчин для ін'єкції може ним прошарком, щоб полегшити вивільнення вміс- також містити різноманітні допоміжні засоби, такі, ту активного інгредієнта після проходження шлун- як консерванти, наприклад етилендіамін тетрааце- ка. Такі таблетки є покритими для кишечнику. тат, а також агенти для регулювання рН і буфери,
Подібний ефект може досягатися також при вве- й у даному випадку місцевий знеболюючий засіб, денні в капсулу активного інгредієнта. наприклад лідокаїн. Розчин для ін'єкції, що містить
Фармацевтичні композиції для орального вве- активний інгредієнт за винаходом, відфільтрову- дення можуть містити, наприклад, лактозу або ють до заповнення в ампули і стерилізують після крохмаль як ексципієнти, натрію карбоксиметил- заповнення. целюлозу, метилцелюлозу, полівініл піролідин або Якщо активний інгредієнт є гігроскопічним, він крохмальну пасту як зв'язуючі агенти або грану- потім може бути стабілізований ліофілізацією. люючі агенти. Картопляний крохмаль або мікрок- Такі приклади ілюструють винахід без наміру ристалічну целюлозу додають як розпушувальні так чи інакше обмежити його обсяг. агенти, може також використовуватися ультрамі- Приклад 1 лопектин або формальдегідний казеїн. Тальк, ко- 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин- 1-іл1-2-оксі-М- лоїдна кремнієва кислота, стеарин, стеарат каль- (2-оксо-2-,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 цію або магнію можуть використовуватися як 70001598) антиадгезійний агент і змазка. 1а) етиловий ефір І4-(4-Фторбензил)-
Таблетки можуть бути виготовлені, наприклад, піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти вологим гранулюванням з наступним пресуван- До перемішуваного розчину 2,3г (1Оммоль) гі- ням. Змішані активні інгредієнти й ексципієнти, а дрохлориду 4-(4-фтор-бензил)-піперидину |У. Меа. також у даному випадку частина розщеплюючих Спет., 35, 4903 (1992)| і 4,5мл (32ммоль) триети- речовин гранулюються з водним, спиртовим або ламіну у вВОмл хлороформу 2,5мл (22ммоль) до- водно-спиртовим розчином зв'язувальних речовин дають по краплях етилоксалілхлориду в 20мл хло- у відповідному устаткуванні, потім гранулят вису- роформу при температурі нижчій за 10"С і шується. Інші розщеплюючі речовини, мастила й реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- антиадгезійні агенти додаються до висушеного пературі протягом 10 годин. Потім до суміші дода- гранулята, і суміш пресується в таблетку. В дано- ють 50мл 895 розчину гідрокарбонату натрію, орга-
нічний прошарок відокремлюють і водну фазу екс- ефір). трагують тричі 25мл хлороформу. Об'єднані орга- Приклад 4 нічні прошарки сушать над сульфатом натрію, 2-І(4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-12-оксо-М-(2- концентрують, залишок обробляють діїзопропіло- оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-5-іл)-ацетамід (45 вим ефіром і кристали фільтрують, що дає на ви- 70001759) ході 2,1г (7295) названої сполуки. Температура Названу сполуку одержують з 5-аміно-З3Н- плавлення: 72-74" (дііззопропіловий ефір). бензоксазол-2-ону |У. Мед. Спет., 10, 408 (1967)| і 16) І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|- І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової -ки- оксооцтової кислоти слоти
До перемішуваного розчину 1,91г (6б,5ммоль) (Приклад 165) відповідно до способу, описаного етилового ефіру ((4-фтор-бензил)-піперидин-1-іл|- в прикладі 2. Т. пл.: 226-2317С (вода). оксооцтової кислоти в 15мл етанолу додають роз- Приклад 5 чин 1,18г (21,1ммоль) гідроксиду калію в Змл води. 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(4-ціанофеніл)-2-
Реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- оксоацетамід (45 70001798) пературі протягом б годин, потім охолоджують і Ба) Етиловий ефір (4-бензилпіперидин-1-іл)- підкислюють соляною кислотою. Тверду речовину оксооцтової кислоти збирають, промивають водою, що дає на виході Названу сполуку одержують З 4- 1,68г (97,4905) названої сполуки. Т. пл.: 152-154760 бензилпіперидину (Аїагісп) і етилоксалілхлориду (етанол-вода). відповідно до способу, описаного в прикладі 1а. Т. 1с) 2-(4-(4-Фторбензші)піперидин-1-іл|-2-оксо- пл.: олія
М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-ацетамід 5р) (4-Бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кис-
Суміш 3,2г (12ммоль) 1І4-(4-фторбензил)- лоти піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти, 14мл Названу сполуку одержують з етилового ефіру (1Оммоль) триетиламіну, 1,5г (1О0ммоль) 5-аміно- (4-бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти від- 1,З-дигідроїндол-2-ону (Геграпейгоп, 24, 1376 повідно до способу, описаного в прикладі 165. Т. (1957))Ї, З3,8г (ІОммоль) НВТИ (О-бензотриазол-1- пл.: 109-1127С (етанол-вода) іл-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфату 5с) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-ІМ-(4- (Адумапсеа Спет. Тесп.)| і 10б0мл диметилфор- ціанофеніл)-2-оксоацетамід маміду перемішують при кімнатній температурі Названу сполуку одержують З 4- протягом 24 годин. Реакційну суміш концентрують. амінобензонітрилу (Аїагісп) і (4А-бензилпіперидин-1-
Потім до суміші додають 150мл 895 розчину гідро- іл)у-оксооцтової кислоти відповідно до способу, карбонату натрію і 150мл хлороформу. Органічний описаного в прикладі 2. Т. пл.: 166-1697С (діетило- прошарок відокремлюють, і водну фазу екстрагу- вий ефір) ють тричі по 25мл хлороформу. Об'єднані органіч- Приклад 6 ні прошарки сушать над сульфатом натрію, конце- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-2-оксо- нтрують і залишок очищують за допомогою 2,3-дигідро-1Н-індол-б5-іл)-ацетамід (45 70001823) хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- Названу сполуку одержують З (4- гель (КіезеІде!) 60 як адсорбент (Мегск) і суміш бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- хлороформ: метанол - 19:1 як елюент, що дає на лад 55) і 5-аміно-1,3-дигідроіндол-2-ону відповідно виході 2,67г (6895) названої сполуки. Т. пл.: 195- до способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 115- 197"С (діетиловий ефір). 11872 (вода).
Приклад 2 Приклад 7 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо- (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід 2,3-дигідро-1нН-бензимідазол-5-іл)-ацетамід (45 (45 70001623) 70001824)
Суміш 2,5г (96бммоль) (|4-(4-фторбензил)- Названу сполуку одержують З (4- піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти (Приклад 16), бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- 1мл (Зммоль) триетиламіну, 1,2г (дммоль) 5- лад 55) і 5-аміно-1,3-дигідробензимідазол-2-ону аміно-1,3-дигідробензимідазол-2-ону ММ. /Атег. відповідно до способу, описаного в прикладі 2. Т.
Спет. ос, 80, 1657 (1958))| 3,03г (дммоль) НВТИ і пл.: 2260"С (вода). 8Омл диметилформаміду перемішують при кімнат- Приклад 8 ній температурі протягом 24 годин. Реакційну су- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо- міш концентрують, потім додають 100мл 895 роз- 2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 чину гідрокарбонату натрію. Осаджений продукт 70001861) відфільтровують"ловторно кристалізують з мета- Названу сполуку одержують З (4- нолу, що дає на виході 1,51г (48905) названої сполу- бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- ки. Т. пл.: 22607С (метанол). лад 55) і б-аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно
Приклад З до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 190- 2І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл-2-оксо-ІМ-(2- 193"С (діетиловий ефір). оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 Приклад 9 70001620) 1-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(1Н-індазол-5-
Названу сполуку одержують з /|4-(4- іл)-2-оксоацетамід (45 70001814) фторбензил)-піперидин-1-іл|-окКсооцтової кислоти Названу сполуку одержують з 5-аміноіндазолу (Приклад 16Б) і б-аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону (У. (Аідгісп) ої (4-бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової
Спет. 5ос, 321 (1938)| відповідно до способу, опи- кислоти (Приклад 55) відповідно до способу, опи- саного в прикладі 1с. Т. пл.: 224-227"С (діетиловий саного в прикладі 1с. Т. пл.: 204-2097С (діетиловий ефір). саного в прикладі 2. Відфільтровані кристали очи-
Приклад 10 щують за допомогою хроматографії на колонці, 1-(4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(1 Н- використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як адсор- індазол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 70001816) бент і суміш толуол:метанол - 4:1 як елюент. Т.
Названу сполуку одержують з 5-аміноіндазолу пл.: 176-178"7С (діетиловий ефір). (Аагісп) і І4-(4-фторбензил)піперидин- 1-іл|- Приклад 16 оксооцтової кислоти (Приклад 160) відповідно до 2-І4--4-Фторфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 198-200"С (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 (діетиловий ефір). 70002365)
Приклад 11 1Тба) Етиловий ефір (|4-(4-фторфенокси)- 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- піперидин-1-|-оксооцтової кислоти (З-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,41оксазин-7-іл)- Названу сполуку одержують з /(4-(4- ацетамід (45 70001818) фторфенокси)-піперидин (05 3260723) і етилокса-
Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- лілхлориду відповідно до способу, описаного в бензо|1,4оксазин-З-ону (У. Мей. Спет., 32, 1627 прикладі 14. Т. пл.: олія. (1989)| і І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|- 165) І4-(4-Фторфенокси)-піперидин-1-іл|- оксооцтової кислоти (Приклад 160) відповідно до оксооцтової кислоти способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 209-212" Названу сполуку одержують з етилового ефіру (діетиловий ефір). І4-(4-фторфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової
Приклад 12 кислоти відповідно до способу, описаного в прик-
М-(1Н-Бензимідазол-5-іл)-2-(4-(4-Фторбензил)- ладі 16. Т. пл.: 147-1497С (етанол-вода). піперидин-1-іл|-2-оксоацетамід (45.70001320). 16с) /2-(4-(4-Фторфенокси)-піперидин-1-іл|-2-
Названу сполуку одержують з (н- оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід бензимідазол-5-іл)іаміну (Зупій. Соттип., 29, 2435 Названу сполуку одержують з /(|4-(4- (1999)| і І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|- фторфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти оксооцтової кислоти (Приклад 160) відповідно до і 5-аміно-1,3-дигідроіндол-2-ону відповідно до спо- способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 104- собу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані крис- 1107С (діетиловий ефір). тали очищують за допомогою хроматографії на
Приклад 13 колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегскК) як 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(3-оксо- адсорбент і суміш толуол:метанол - 4:1 як елюент. 3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Я|оксазин-7-іл-ацетамід (45 Т. пл.: 209-2117С (діетиловий ефір). 70001844) Приклад 17
Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2- бензо|1,4оксазин-3-ону і (4-бензилпіперидин-1-іл)- (4-феноксипіперидин-1-іл)-ацетамід (45 70002366) оксооцтової кислоти (Приклад 50) відповідно до 17а) Етиловий ефір оксо-(4- способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 123-126" феноксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти (діетиловий ефір). Названу сполуку одержують З 4-
Приклад 14 феноксипіперидину (У. Меа. Спет., 17, 1000 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(1 Н- (1974)| і етилоксалілхлориду відповідно до спосо- індазол-б-іл)-2-оксоацетамід (45 70001815) бу, описаного в прикладі 1. Т. пл.: олія.
Названу сполуку одержують з б-аміноіндазолу 175) Оксо-(4-феноксипіперидин-1-іл)-оцтової (Аагісп) і І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|- кислоти оксооцтової кислоти (Приклад 160) відповідно до Названу сполуку одержують з етилового ефіру способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 162-164"С оксо-(4-феноксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти (діетиловий ефір). відповідно до способу, описаного в прикладі 16. Т.
Приклад 15 пл.: 109-1127С (етанол-вода). 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2- 17сє) 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5- (4-п-толілоксипіперидин-1-іл)-ацетамід (45 іл)-2-(4-феноксипіперидин-1-іл)-ацетамід 70002274) Названу сполуку одержують з оксо-(4- 15а) Етиловий ефір оксо-(4-п- феноксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти і 5-аміно- толілоксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти 1,3-дигідроіндол-2-ону відповідно до способу, опи-
Названу сполуку одержують З 4-п- саного в прикладі 2. Відфільтровані кристали очи- толілоксипіперидину (|У. Меа. Спет., 21, 309 щають за допомогою хроматографії на колонці, (1978)| і етилоксалілхлориду відповідно до спосо- використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як адсор- бу, описаного в прикладі 14. Т. пл.: олія. бент і суміш толуол: метанол - 4:1 як елюент. Т. 155) Оксо-(4-п-толілоксипіперидин- 1-іл)- пл.: 78-81 "С (діетиловий ефір). оцтової кислоти Приклад 18
Названу сполуку одержують з етилового ефіру 2-(4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- оксо-(4-п-толілоксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 відповідно до способу, описаного в прикладі 16. Т. 70002367) пл.: 109-1127С (етанол-вода). 18а) Трет-бутиловий ефір 4-(4-хлорфенокси)- 156) 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-Б- піперидин-1-карбонової кислоти іл)-2-(4-п-толі локсипіперидин-1-іл)-ацетамід У атмосфері аргону, до перемішуваного роз-
Названу сполуку одержують з оксо-(4-п- чину 10,0г (49,7ммоль) трет-бутилового ефіру 4- толілоксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти і 5-аміно- гідроксипіперидин-і-карбонової кислоти |(Віоога. 1,3-дигідроіндол-2-ону відповідно до способу, опи- Мей. Спет. Ген. 10, 2815 (2000)| у ЗОмл диме-
тилформаміду додають 3,О0г (6095, 75ммоль) гідри- (Приклад 184) і 6-аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону від- ду натрію. Реакційну суміш перемішують протягом повідно до способу, описаного в прикладі 2. Відфі- години при температурі 40"С, потім додають по льтровані кристали очищають за допомогою хро- краплях при температурі 207"С 5, Змл (49,7ммоль) матографії на колонці, використовуючи Кизельгель 1-хлор-4-фторбензолу (АЇйгісп) у 20мл диме- (КіезеІде!) 60 (Мегск) як адсорбент і суміш толу- тилформаміду. Реакційну суміш перемішують про- ол:метанол - 4:1 як елюент. Т. пл.: 242-24476 (ізо- тягом 4 годин при температурі 80"С, а потім охо- пропанол). лоджують до температури 20"С, додають по Приклад 21 краплях їмл етанолу, виливають у 100мл води й 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-тіоксо- екстрагують етилацетатом. Органічний прошарок 2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 сушать над сульфатом натрію і концентрують. 70002446)
Залишок очищають за допомогою хроматографії До перемішуваного розчину 0,3г (1,8ммоль) 6- на колонці, використовуючи Кизельгель 60 (Мегск) аміно-ЗН-бензоксазол-2-тіону У. Огд. Спет., 19; як адсорбент і етилацет як елюент, що дає на ви- 758 (1954)) і О,бмл (4,Зммоль) триетиламіну в 20мл ході 11,07г (75,590) названої сполуки. Т. пл.: олія. хлороформу додають по краплях при температурі 180) 4-(4-Хлорфенокси)-піперидин гідрохлорид ОС 0,5г (1,8ммоль) (4-бензилпіперидин-1-іл)-
До розчину 150мл 2,5М соляної кислоти в ети- оксоацетилхлорид (Приклад 27с) у 10мл хлорофо- лацетаті 11,07г (37,5ммоль) додають трет- рму. Реакційну суміш перемішують при кімнатній бутиловий ефір 4-(4-хлорфенокси)-піперидин-1- температурі протягом години, потім промивають карбонової кислоти. Реакційну суміш перемішують водою й органічний прошарок концентрують. За- протягом З годин при температурі 20"С, а потім лишок очищають за допомогою хроматографії на концентрують до 50мл. Осаджені кристали відфі- колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегскК) як льтровують, промивають етилацетатом, що дає на адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елюент, виході 7,0г (75,295) названої сполуки. Т. пл.: 194- що дає на виході 0,46г (61,995) названої сполуки. 19676. Т. пл.: 203270 (ізопропанол). 18с) Етиловий ефір (|4-(4-хлорфенокси)- Приклад 22 піперидин-1-іл|-оксооцтова кислота 2-І(4--4-Хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-
Названу сполуку одержують з /-4-(4- (2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 хлорфенокси)-піперидину й етилоксалілхлориду 70002466) відповідно до способу, описаного в прикладі 1а. Т. 22а) Етиловий ефір (|4-(4-хлорбензил)- пл.: олія. піперидин-1-іл-оксооцтової кислоти 18а) І4-(4-Хлорфенокси)-піперидин- 1-іл|- Названу сполуку одержують з /(4-(4- оксооцтова кислота хлорбензил)-піперидину (С.А. 77, 34266 м/) і етило-
Названу сполуку одержують з етилового ефіру ксалілхлориду відповідно до способу, описаного в
І4-(4-фторфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової прикладі 14. Т. пл.: олія. кислоти відповідно до способу, описаного в прик- 2260) І4-(4-Хлорбензил)-піперидин-1-іл|- ладі 165. Т. пл.: 144-1457С (етанол-вода). оксооцтова кислота 18е) 2-І4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2- Названу сполуку одержують з етилового ефіру оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-ацетамід І4-(4-хлорбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кис-
Названу сполуку одержують з /|4-(4- лоти відповідно до способу, описаного в прикладі хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти 16. Т. пл.: 147-1487С (етанол-вода). і 5-аміно-1,3-дигідроіндол-2-ону відповідно до спо- 225) 2-(4--4-Хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2- собу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані крис- оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)- тали очищають за допомогою хроматографії на ацетамід колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегскК) як Названу сполуку одержують з /1(4-(4- адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елюент. хлорбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти і
Т. пл.: 198-2007С (діетиловий ефір). б-аміно-3ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно до спо-
Приклад 19 собу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані крис- 2-І4-(4-Хлорфенокси)-піперидин- 1-ілі|-2-оксо- тали очищають за допомогою хроматографії на
М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)- колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як ацетамід (45 70002405) адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елюент.
Названу сполуку одержують з /|4-(4- Т. пл. 215702 (ізопропанол). хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти Приклад 23 (Приклад 189) і 5-аміно-1,3-дигідробензимідазол-2- 2-І4--4-Хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- ону відповідно до способу, описаного в прикладі 2. (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід
Відфільтровані кристали очищають за допомогою (45 70002467) хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- Названу сполуку одержують з /(|4-(4- гель 60 (МегскК) як адсорбент і суміш хлоро- хлорбензил)-піперидин-1-іл|- окКсооцтової кислоти форм:метанол - 10:1 як елюент. Т. пл.: 286-288" (Приклад 225) і 5-аміно-1,3-дигідробензимідазол-2- (ізопропанол). ону відповідно до способу, описаного в прикладі 2.
Приклад 20 Відфільтровані кристали очищають за допомогою 2-І4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- (2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)у-ацетамід (45 гель 60 (Мегск) як адсорбент і суміш толуол: мета- 70002407) нол 4:11 як елюент. Т. пл.: 299-300"С (ізопропа-
Названу сполуку одержують з /|4-(4- но). хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти
Приклад 24 оксоацетилхлорид 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- Суміш 28,78г (116,3ммоль) (4- 2-(4-п-толілокси-піперидин-1-іл)-ацетамід (45 бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- 70002480) лад 560) і 5Омл тіонілхлориду нагрівають при кипін-
Названу сполуку одержують з оксо-(4-п- ні протягом 2 годин. Реакційну суміш концентру- толілоксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти (Приклад ють, що дає на виході 30,5г (98,6905) названої 155) і вб-аміно-3ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно до сполуки як твердої речовини. Сирий продукт вико- способу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані ристовують на подальшій стадії. кристали очищають за допомогою хроматографії 274) Трет-бутиловий ефір 5-(2-(4- на колонці, використовуючи Кизельгель 60 (Мегск) бензилпіперидин- 1-іл)-2-оксоацетил-аміно|-2,3- як адсорбент і суміш толуол: метанол - 4:1 як дигідроіндол-1-карбонової кислоти елюент. Т. пл.: 2037С (ізопропанол). До перемішуваного розчину 0,5г (2,25мМмМоль)
Приклад 25 трет-бутилового ефіру 5-аміно-2,3-дигідроіндол-1- 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол- карбонової кислоти і 0,4мл (2, 8ммоль) триетиламі- б-іл)-2-(4-п-толілокси-піперидин-1-іл)-ацетамід (45 ну в 20мл хлороформу додають по краплях при 70002481) температурі с 0,7г (2,6ммоль) (4-
Названу сполуку одержують з оксо-(4-п- бензилпіперидин-1-іл)-оксоацетилхлориду в 10мл толілоксипіперидин-1-іл)-оцтової кислоти (Приклад хлороформу. Реакційну суміш перемішують при 155) ї 5-аміно-1,3-дигідробензимідазол-2-ону від- кімнатній температурі протягом, години, потім повідно до способу, описаного в прикладі 2. Відфі- промивають водою й органічний прошарок концен- льтровані кристали очищають за допомогою хро- трують. Залишок очищають за допомогою хрома- матографії на колонці, використовуючи Кизельгель тографії на колонці, використовуючи Кизельгель 60 (Мегск) як адсорбент і суміш толуол:метанол - 60 (Мегск) як адсорбент і суміш толуол:метанол - 4:1 як елюент. Т. пл.: 29470 (ізопропанол). 41 як елюент, що дає на виході 0,9г (88,795) на-
Приклад 26 званої сполуки як твердої речовини. Сирий про- 2-(І4-(4-Хлорбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- дукт використовують на подальшій стадії. (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 27е) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(2,3-дигідро- 70002486) 1Н-індол-5-іл)-2-оксо-ацетамід
Названу сполуку одержують з /|4-(4- До розчину 1Омл 2,5М соляної кислоти в ети- хлорбензил)-піперидин-1-іл|- ОокКсооцтової кислоти лацетаті додають 0,9г (2,0ммоль) трет-бутилового (Приклад 225) і 5-аміно-1,3-дигідроіндол-2-ону ефіру 5-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоацетил- відповідно до способу, описаного в прикладі 2. аміно|-2,3-дигідроіндол-1-карбонової кислоти. Реа-
Відфільтровані кристали очищають за допомогою кційну суміш перемішують протягом З годин при хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- температурі 207С, потім концентрують. Продукт гель 60 (Метгск) як адсорбент і суміш толу- перетворюють на основу за допомогою 2М розчи- ол:метанол - 4:1 як елюент. Т. пл.: 195702 (ізопро- ну карбонату натрію, екстрагують хлороформом, панол-діетиловий ефір). органічний прошарок концентрують і залишок су-
Приклад 27 шать, що дає на виході 0,45г (64,195) названої 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-М-(2,3-дигідро-1Н- сполуки. Т. пл.: 15276. індол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 70002497) Приклад 28 2т7а) Трет-бутиловий ефір /5-нітро-2,3- М-(2-Аміно-ЗН-бензимідазол-5-іл)-2-(4- дигідроіндол-1-карбонової кислоти бензилпіперидин-1-іл)-2-
Суміш 10,0г (61,0ммоль) 5-нітро-2,3-дигідро- оксоацетамідтрифторацетат (45 70002545) 1Н-індолу (Аїагісп), 100мл дихлорметану, 16,5г 28а) Трет-бутиловий ефір (5-нітро-1Н- (94, 8ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату, 13,2мл бензимідазол-2-іл)-карбамінової кислоти (94, 8Мммоль) триетиламіну і 0,2г (1,бммоль) 4- Трет-бутиловий ефір (б-нітро-1нН- (диметиламіно)-піридину перемішують при кімнат- бензимідазол-2-іл)-карбаміново'ї кислоти ній температурі протягом 16 годин. Реакційну су- Суміш 11,86бг (39,4ммоль) нітрату 5-нітро- міш промивають водою, сушать над сульфатом 1(3)Н-бензимідазол-2-іламіну (05 2324123), 150мл натрію і концентрують, що дає, на виході 15,3г дихлорметану, 11,0г (50,4ммоль) ди-трет-бутил- (99,595) названої сполуки. Сирий продукт викорис- дикарбонату і 14О0мл (100,бммоль) триетиламіну товують на подальшій стадії. перемітттують при кімнатній температурі протягом 275) Трет-бутиловий ефір 5-аміно-2,3- 16 годин. Реакційну суміш промивають водою, дигідроіндол-1-карбонової кислоти сушать над сульфатом натрію і концентрують.
Суміш 15,3г (60,7ммоль) трет-бутилового ефі- Залишок кристалізують з ізопропанолу, що дає на ру 5-нітро-2,3-дигідро-індол-1-карбонової кислоти, виході 13,3г (97,295) суміш 1:1 названих сполук у 200мл метанолу, 200мл тетрагідрофурану і 1г 1095 вигляді твердої речовини. Т. пл.: 151-1527С (ізоп-
Ра/С каталізатора гідрогенізують. Після завершен- ропанол). ня реакції каталізатор відфільтровують, промива- 285) Трет-бутиловий ефір (5-аміно-1Н- ють тетрагідрофураном і фільтрат концентрують. бензимідазол-2-іл)-карбамінової кислоти
Залишок обробляють сумішшю діїзопропілового Трет-бутиловий ефір (6-аміно-Ш- ефіру і гексаном, і кристали, що випали в осад, бензимідазол-2-іл)-карбамінової кислоти відфільтровують, що дає на виході 12,2г (90,5905) Суміш 13,3г (47,8ммоль) трет-бутилового ефі- названої сполуки. Т. пл.: 75-767С (ізопропіл ефір- ру (5-нітро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-карбамінової гексан). кислоти і трет-бутилового ефіру (б-нітро-1Н- 27с) (4-бензилпіперидин-1-іл)- бензимідазол-2-ілу-карбамінової кислоти, 100мл метанолу, 100мл тетрагідрофурану і 1г 1095 Ра/С (Мегск) як адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 каталізатора гідрогенізують. Після завершення як елюент. Т. пл.: 181-1827С (ізопропанол). реакції каталізатор відфільтровують, промивають Приклад 31 тетрагідрофураном і фільтрат концентрують. За- 2-І4-(4-трет-Бутилбензил)-піперидин-1-іл1-2- лишок очищають за допомогою хроматографії на оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегскК) як ацетамід (45 70002797) адсорбент і суміш хлороформ:метанол - 10:1 як З1а) Етиловий ефір 1(4-(4-трет-бутилбензил)- елюент, що дає на виході 4,72г (40,495) трет- піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти бутилового ефіру (6-аміно-1Н-бензоімідазол-2-іл)- Названу сполуку одержують з 4-(4-трет- карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (Р... бутилбензил)-піперидину (У. Огд. Спет. 64, 3763 0,5), Т. пл.: 15972 (діетиловий ефір) і 4,2г (36,0965) (1999)| і етилоксалілхлориду відповідно до спосо- (5-аміно-1Н-бензоімідазол-2-ілу-карбамінової кис- бу, описаного в прикладі 1а. Т. пл.: олія. лоти трет-бутилового ефіру (Ех. 0,4) Т. пл.: 1687С 315) |4-(4-трет-Бутилбензил)-піперидин-1-іл|- (діетиловий ефір). оксооцтова кислота 28с) Трет-бутиловий ефір 15-(2-(4- Названу сполуку одержують з етилового ефіру
Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоацетиламіно|-1 Н- І4-(4-трет-бутилбензил)-піперидин-1-іл|- бензоімідазол-2-ілу-карбамінової кислоти оксооцтової кислоти відповідно до способу, описа-
До перемішуваного розчину 1,0г (4,0бммоль) ного в прикладі 16. Т. пл.: олія. трет-бутилового ефіру (б-аміно-1Н-бензимідазол- 31с) 2-(4-(4-трет-Бутилбензил)-піперидин-1-іл|- 2-ілу-карбамінової кислоти і О0,вмл (5,7ммоль) 2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- триетиламіну в ЗОмл хлороформу додають по кра- ацетамід плях при температурі 0"С 1,5г (5,6ммоль) (4- Названу сполуку одержують з (Ц(4-(4-трет- бензилпіперидин-1-іл)-оксоацетилхлорид (Приклад бутилбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти і 217с) у 20мл хлороформу. Реакційну суміш перемі- б-аміно-3ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно до спо- шують при кімнатній температурі протягом години, собу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані крис- потім промивають водою й органічний прошарок тали очищають за допомогою хроматографії на концентрують. Залишок кристалізують із суміші колонці, використовуючи Кизельгель 60 (МегскК) як хлороформ:метанол - 101, що дає на виході 1,3г адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елюент. (67,195) названої сполуки. Т. пл.: 19270 (хлоро- т. пл.: 16870 (діетиловий ефір-гексан- форм-метанол - 101). діізопропіловий ефір). 28а) М-(2-Аміно-ЗН-бензимідазол-5-іл)-2-(4- Приклад 32 бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоацетамід трифтора- 2-І(4-(4-Ціанобензил)-піперидин-1|-іл-2-оксо-М- цетат (2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)-ацетамід (45
До розчину 5мл 595 трифтороцтової кислоти в 70002844) дихлорметані додають 0,8г (1,67ммоль) трет- Зга) 4-(1-Бензилпіперидин-4-іліденметил)- бутилового ефіру 45-(2-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2- бензонітрил оксоацетиламіно|-1Н-бензимідазол-2-ілу)- У атмосфері аргону, до перемішуваного роз- карбамінової кислоти. Реакційну суміш перемішу- чину 5,0г (26,4ммоль) М-бензил-4-піперидону ють протягом 48 годин при температурі 2070. Кри- (Аіагісп) і 7,0г (27,6ммоль) діетилового ефіру (4- стали, що випали в осад, відфільтровують і про- ціанобензил)-фосфорної кислоти |У. Спет. 5об. мивають дихлорметаном, що дає на виході 0,8г Регкіп Тгапз 2., 3, 395 (2001)Ї) у Хомл диметилфо- (97,1965) названої сполуки. Т. пл.: 12176. рмаміду додають при температурі 0"С 1,5г (6095,
Приклад 29 37,5ммоль) гідриду натрію. Реакційну суміш пере-
М-(2-Амінобензтіазол-б-іл)-2-(4- мішують протягом 4 годин при температурі 207С, бензилпіперидин-1-іл)-2-оксоацетамід (45 потім додають по краплях 1мл етанолу, виливають 70002579) у 100мл води й екстрагують діетиловим ефіром.
Названу сполуку одержують З (4- Органічний прошарок сушать над сульфатом на- бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- трію і концентрують. Сирий продукт використову- лад 565) і 2,6-діамінобензтіазолу (Агсп. Рпагт., 13, ють на подальшій стадії. Т. пл.: олія. 48 (1935))| відповідно до способу, описаного в при- З2б) 4-(1-Бензилпіперидин-4-ілметил)- кладі 2. Відфільтровані кристали очищають за до- бензонітрил помогою хроматографії на колонці, використовую- Суміш 8,25Гг (28,6ммоль) 4-(1- чи Кизельгель 60 (МегскК) як адсорбент і суміш бензилпіперидин-4-іліденметил)-бензонітрилу, толуол:метанол - 4:1 як елюент. Т.пл.: 20370 (ізо- 200мл етанолу і 0,5г 1095 Ра/С каталізатора гідро- пропанол). генізують. Після завершення реакції каталізатор
Приклад 30 відфільтровують, промивають тетрагідрофураном 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-М-(2,2-діоксо-2,3- і фільтрат концентрують. Залишок очищають за дигідро-1Н-2756-бензої|с|-ізотіазол-б-іл)-2- допомогою хроматографії на колонці, використо- оксоацетамід (45 70002724) вуючи Кизельгель 60 (МегскК) як адсорбент і суміш
Названу сполуку одержують Кі (4- толуол:метанол ї- 4:11 як елюент. Т. пл.: 95-9670 бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- (дізопропіловий ефір). лад 5Б) і 5-аміно-1,3-дигідро-2,1-бензизотіазол-2,2- 32с) Гідрохлорид 4-піперидин-4-ілметил- діоксиду (У.Неї. Спет., 23, 1645 (1986)| відповідно бензонітрилу до способу, описаного в прикладі 2. Відфільтрова- До перемішуваного розчину 0,5г (1,72ммоль) ні кристали очищають за допомогою хроматогра- 4-(1-бензилпіперидин-4-ілметил)-бензонітрилу в фії на колонці, використовуючи Кизельгель 60 Змл дихлоретану додають по краплях при темпе-
ратурі ще: 0 2мл (1,85ммоль) 1- способу, описаного в прикладі 32а. Залишок очи- хлоретилхлорформіату. Реакційну суміш перемі- щають за допомогою хроматографії на колонці, шують при температурі 0"С протягом години і на- використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як адсор- грівають при кипінні протягом 8 годин, потім кон- бент і гексан'етилацетат - 4:1 як елюент. Т. пл.: центрують і залишок нагрівають при кипінні в ї0мл олія. метанолу. Реакційну суміш концентрують і зали- 345) Трет-бутиловий ефір 4-(2,4- шок кристалізують ізопропанолом, що дає на ви- дифторбензил)-піперидин-1-карбонової кислоти ході 0,384г (94,495) названої сполуки. Т. пл.: 19470 Названу сполуку одержують з трет-бутилового (ізопропанол). ефіру 4-(2,4-дифторбензиліден)-піперидин-1- 324) Етиловий ефір М-(2-оксо-2,3-дигідро- карбонової кислоти відповідно до способу, описа- бензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти ного в прикладі 32а. Сирий продукт використову-
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- ють на подальшій стадії. Т. пл.: олія. бензоксазол-2-ону й етил-оксалілхлориду відпо- 34с) 4-(2,4-Дифторбензил)-піперидин відно до способу, описаного в прикладі 14. Т. пл.: Названу сполуку одержують з трет-бутилового 180-18670. ефіру 4-(2,4-дифторбензил)-піперидин-1- 32е) /М-(2-Оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- карбонової кислоти відповідно до способу, описа- оксаламова кислота ного в прикладі 180. Т. пл.: 1917С (етилацетат-
Названу сполуку одержують з етилового ефіру діетиловий ефір).
М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- 34а) 2-І4-(-2,4-Дифторбензил)-піперидин-1-іл|- оксаламової кислоти відповідно до способу, опи- 2-оксо-М-(2-оксо-2.,3-дигідробензоксазол-б-іл)- саного в прикладі 16. Т. пл.: 2547С (етанол-вода). ацетамід 321) 2-І4-(4-Ціанобензил)-піперидин- 1-іл|-2- Названу сполуку одержують з 4-(2,4- оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)- дифторбензил)-піперидину і М-(2-оксо-2,3- ацетамід дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти
До суміші 0,3г (1,5ммоль) М-(2-оксо-2,3- (Приклад 32е) відповідно до способу, описаного в дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти, прикладі 32ї. Залишок очищають за допомогою 0,165мл (1,5ммоль) М-метилморфоліну у мл ди- хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- метилформаміді додають по краплях при темпе- гель 60 (Мегск) як адсорбент і суміш толу- ратурі 07С 0 2мл (1,5ммоль) ізобутилхлорформіату ол:метанол - 4:1 як елюент. Т. пл.: 231 "С (ізопро- і суміш перемішують при температурі 0"С протя- панол). гом години. Потім додають 0,333г (1,4ммоль) гід- Приклад 35 рохлориду 4-піперидин-4-ілметил-бензонітрилу |і М-(2,2-Діоксо-2,3-дигідро-1Н-256- 0,165мл (1,5ммоль) М-метил-морфоліну і реакцій- бензо|С|ізотіазол-5-іл)-2-І4-(4-фторбензил)- ну суміш перемішують при температурі 0"С протя- піперидин-1-іл)-2-оксоацетамід (45 70002966) гом години і при кімнатній температурі ще протя- Названу сполуку одержують з Ц|4-(4- гом 16 годин. Реакційну суміш концентрують і фторбензил)піперидин-1-іл|-окКсооцтової кислоти залишок очищають за допомогою хроматографії (Приклад 1а) і 5-аміно-1,3-дигідро-2,1- на колонці, використовуючи Кизельгель 60 (Мегск) бензизотіазол-2,2-діоксиду відповідно до способу, як адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елю- описаного в прикладі 2. Відфільтровані кристали ент, що дає на виході 0,045г (8,095) названої спо- очищають за допомогою хроматографії на колонці, луки. Ке.: 0,4. Т. пл.: 259-260" (ізопропанол). використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як адсор-
Приклад 33 бент і суміш толуол:метанол - 4:1 як елюент. Т. 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- пл.: 183-18427С (ізопропанол). 2-(4-(4-трифторметил-бензил)-піперидин-1-іл1- Приклад 36 ацетамід (45 70002930) 2-І4-(3,4-Дифторбензил)-піперидин-1-іл|-2-
Названу сполуку одержують з /-4-(4- оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)- трифторметилбензил)-піперидину (У. Огд. Спет., ацетамід (45 70002967) 64, 3763 (1999)| і М-(2-оксо-2,3- Названу сполуку одержують з 4-(3,4- дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти дифторбензил)-піперидину |у. Огуд. Спет., 64, 3763 (Приклад 32е) відповідно до способу, описаного в (1999)) її М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)- прикладі 32ї. Залишок очищають за допомогою оксаламової кислоти (Приклад 32е) відповідно до хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- способу, описаного в прикладі 321. Залишок очи- гель 60 (Метгск) як адсорбент і суміш толу- щають за допомогою хроматографії на колонці, ол:метанол - 4:1 як елюент. Т. пл.: 217"С (ізопро- використовуючи Кизельгель 60 (МегсК) як адсор- панол). бент і суміш толуол:метанол - 4:1 як елюент.
Приклад 34 Т.пл.: 233"С (ізопропанол). 2-І4-(2,4-Дифторбензил)-піперидин-1-іл|-2- Приклад 37 оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2- ацетамід (45 70002931) трифторметил-1Н-бензоімідазол-5-іл)-ацетамід (45
З4а) Трет-бутиловий ефір 4-(2,4- 70002968) дифторбензиліден)-піперидин-1-карбонової кисло- Названу сполуку одержують Кк! (4- ти бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик-
Названу сполуку одержують з М-(трет- лад 55) і 2-трифторметил-1(3)Н-бензимідазол-5- бутоксикарбоніл)-4-піперидону і діетилового ефіру іламіну (МІ. 6501323, СА 66; 28771) відповідно до (2,4-дифторбензил)-фосфорної кислоти (Еиг. 95. способу, описаного в прикладі 2. Відфільтровані
Мей. Спіт. Тпег., 27, 845 (1992)| відповідно до кристали очищають за допомогою хроматографії на колонці, використовуючи Кизельгель 60 (Мегск) Приклад 43 як адсорбент і суміш толуол:метанол :- 4:1 як елю- 2-Оксо-Ме(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- ент. Т. пл.: 14270 (ізопропанол). бензо|1,4|океазин-7-іл)-2-(4-феноксипіперидин-1-
Приклад 38 ілу-ацетамід (45 70002188) 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- (З-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-б6-іл)- дигідро-2Н-бензо|1 4А|оксазин-7-іл)-оксаламової ацетамід (45 70001819) кислоти (Приклад 425) і 4-фенокси-піперидину
Названу сполуку одержують з б-аміно-4Н- відповідно до способу, описаного в прикладі 2. Т. бензо|1,оксазин-З-ону (паіїап У. Спет. Зесі. В, пл.: 196-1997С (діетиловий ефір). 24, 1263 (1985)) і (4-(4-фторбензил)-піперидин- 1- Приклад 44 іл|-оксооцтової кислоти (Приклад 15) відповідно до 2-Оксо-М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 197-200"С бензо(1,|оксазин-7-іл)-2-(4-фенокси- (діетиловий ефір). метилпіперидин-1-іл)-ацетамід (45 70002244)
Приклад 39 Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(3-оксо- дигідро-2Н-бензо|1 4А|оксазин-7-іл)-оксаламової 3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Яоксазин-б-іл)-ацетамід кислоти (Приклад 425) і 4-фенокси- (45 70001845) метилпіперидину (ОЕ 254 999 (1977)| відповідно до
Названу сполуку одержують з б-аміно-4Н- способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 215- бензо|1,4оксазин-3-ону і (4-бензилпіперидин-1-іл)- 217"С (діетиловий ефір). оксооцтової кислоти (Приклад 50) відповідно до Приклад 45 способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 186- 2-Оксо-М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 187"С (діетиловий ефір). бензо(1,4|оксазин-7-іл)-2-(4-Фенетил-піперидин-1-
Приклад 40 ілу-ацетамід (45 70002250) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(1 Н- Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 70001846) дигідро-2Н-бензої|1 4оксазин-7-іл)-оксаламової
Названу сполуку одержують з 5-аміно- кислоти (Приклад 42б) і 4-фенетил-піперидину |У. бензимідазолу і (4-бензилпіперидин-1-іл)- Атег. Спет. Зос, 72, 4953 (1950)| відповідно до оксооцтової кислоти (Приклад 50) відповідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 128- способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 85-87" 132"7С (діетиловий ефір). (діетиловий ефір). Приклад 46
Приклад 41 2-І4-«"Гідроксифенілметил)-піперидин-1-іл|-2- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(1 Н-індазол-6б- оксо-М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4оксазин-7- іл)-2-оксоацетамід (45 70001878) ілу-ацетамід (45 70002251)
Названу сполуку одержують з б-аміноіндазолу Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- (Аідгісп) і (4-бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової дигідро-2Н-бензої|1 4оксазин-7-іл)-оксаламової кислоти (Приклад 5Б) відповідно до способу, опи- кислоти (Приклад 42р) і фенілпіперидин-4-іл- саного в прикладі 1с. Т. пл.: 160-164"С (діетиловий метанолу (У. Атег. Спет. ос, 52, 4006 (1930) ефір). відповідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т.
Приклад 42 пл.: 195-1977С (діетиловий ефір). 2-(4-Бензилоксипіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(3- Приклад 47 оксо-3,4-дигідро-2Н-бензої|1,Аоксазин-7-іл)- 2-Оксо-М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- ацетамід (45 70002186) бензо(1,|оксазин-7-іл)-2-(4-п-толілокси-піперидин- 42а) Етиловий ефір М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 1-іл)у-ацетамід (45 70002333) бензо|1,4|оксазин-7-іл)-оксаламової кислоти Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4-
Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- дигідро-2Н-бензої|1 4оксазин-7-іл)-оксаламової бензо|1,4оксазином-3-ону (у. Мей. Спет., 32, 1627 кислоти (Приклад 42б) і 4-п-толілокси-піперидину (1989)| і етилхлороксоацетату (Аїагісп) відповідно відповідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т. до способу, описаного в прикладі 1а. Т. пл.: 239- пл.: 226-228"С (діетиловий ефір). 240"С (вода). Приклад 48 426Б) М-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- 2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- бензо|1,4оксазин-7-іл)-оксаламова кислота (3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,4|оксазин-7-іл)-
Названу сполуку одержують з етилового ефіру ацетамід (45 70002339)
М-(З-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1,оксазин-7-іл)- Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- оксаламової кислоти і гідроксиду калію відповідно дигідро-2Н-бензої|1 4оксазин-7-іл)-оксаламової до способу, описаного в прикладі 16. Т. пл.: 232,5- кислоти (Приклад 42Б5) і 4-(4-метил-бензил)- 235,57С (вода). піперидину (У Огд. Спет., 64, 3763 (1999)| відпо- 42с) 2-(4-Бензилоксипіперидин-1-іл)-2-оксо-М- відно до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: (З-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензоГ1 41оксазин-7-іл)- 228-2317С (діетиловий ефір). ацетамід Приклад 49
Названу сполуку одержують з М-(3-оксо-3,4- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(2-меркапто-З3Н- дигідро-2Н-бензо|1 4А|оксазин-7-іл)у-оксаламової бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 70002567) кислоти і 4-бензилоксипіперидину (Теграпейдгоп 49а) Етиловий ефір //М-(2-меркапто-З3Н-
І ей., 36, 3465 (1995)| відповідно до способу, опи- бензимідазол-5-іл)-оксаламової кислоти саного в прикладі 1с. Т. пл.: 143-146"С (діетиловий Названу сполуку одержують з б-аміно-1 Н- ефір). бензимідазол-2-тіолу (У. Спет. ос, 1515 (1950)| і етилхлороксоацетату (АїЇдгісп) відповідно до спо-
собу, описаного в прикладі 1а. Т. пл. 225-22676 217"С (діетиловий ефір). (вода). Приклад 54 496Б) М-(2-Меркапто-ЗН-бензимідазол-5-іл)- 2-(4--4-Метилбейизил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- оксаламова кислота (2-оксо-2,3-дигідро-бензотіазол-б-іл)-ацетамід (45
Названу сполуку одержують з етилового ефіру 80002247)
М-(2-меркапто-ЗН-бензимідазол-5-іл)-оксаламової Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- кислоти і гідроксиду калію відповідно до способу, дигідробензотіазол-б-іл)-оксаламової кислоти описаного в прикладі 16. Т. пл.: 276-280"С (вода). (Приклад 505) і 4-(4-метилбензил)-піперидину від- 49с) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(2-меркапто- повідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т.
ЗН-бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід пл.: 221-2227С (діетиловий ефір).
Названу сполуку одержують з М-(2-меркапто- Приклад 55
ЗН-бензимідазол-5-ілу-оксаламової кислоти і 4- 2-(4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- бензилпіперидину відповідно до способу, описано- (2-оксо-2,3-дигідро-бензотіазол-б-іл)у-ацетамід (45 го в прикладі 16. Т. пл. 277-2817С (діетиловий 80002398) ефір). Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3-
Приклад 50 дигідробензотіазол-б-іл)-оксаламової кислоти 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо- (Приклад 50Б) і 4-(4-хлорбензил)-піперидину від- 2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід (45 повідно до способу, описаного в прикладі 16. Т. 70002568) пл.: 245-247"С (діетиловий ефір). 5ба) Етиловий ефір М-(2-оксо-2,3- Приклад 56 дигідробензотіазол-б-іл)-оксаламової кислоти М-(2-Меркапто-З3Н-бензимідазол-5-іл)-2-(4-п-
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- толілоксипіперидин-1-іл)-2-оксоацетамід (45 бензотіазол-2-ону Шіерід5 Апп. Спет., 277, 244 70002739) (1893)| і етилхлороксоацетату (Аїагісп) відповідно Названу сполуку одержують з М-(2-меркапто- до способу, описаного в прикладі Та. Т. пл.: 226- ЗН-бензимідазол-5-іл)-оксаламової кислоти (Прик- 231 "С (вода). лад 49р) і 4-п-толілоксипіперидину відповідно до
БОБ) М-(2-Оксо-2-3-дигідробензотіазол-б-іл)- способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 311- оксаламова кислота 3147С (діетиловий ефір).
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- Приклад 57 дигідробензотіазол-б-іл)у-оксаламової кислоти ети- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(3-тіоксо- лового ефіру і гідроксиду калію відповідно до спо- 3,4-дигідро-2Н-бензо|1 Аоксазин-7-іл)-ацетамід собу, описаного в прикладі 10. Т. пл. 275-2787С (45 70002614) (вода). 57а) 7-аміно-4Н-бензо|1 А|оксазин-3-тіон 50с) /2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2- Перемішувану суміш 1,0г 7-нітро-дН- оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)-ацетамід бензо|1,|оксазин-З-тіону (Іпаіїап У.Спет. 5есі. В,
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- 12, 1279 (1988))| і 4,0г дитіоніту натрію в ЗОмл ета- дигідробензотіазол-б-іл)у-оксаламової кислоти і 4- нолу і ЗОмл води нагрівають при кипінні протягом 2 бензилпіперидину відповідно до способу, описано- годин. Потім реакційну суміш концентрують і за- го в прикладі 1с. Т. пл. 201-203"С (діетиловий лишок піддають хроматографії на колонці, викори- ефір). стовуючи Кизельгель 60 як адсорбент (МегскК) і
Приклад 51 суміш хлороформ:метанол - 9:1 як елюент, що 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(2- дає на виході 0,33г (3895) названої сполуки. Т. пл.: меркапто-З3Н-бензимідазол-5-іл)-2-оксоацетамід 205-2117С (діетиловий ефір). (45 70002569) 575) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(3-
Названу сполуку одержують з М-(2-меркапто- тіоксо-3,4-дигідро-2Н-бензо|1 ,4|оксазин-7-іл)-
ЗН-бензимідазол-5-іл)-оксаламової кислоти (Прик- ацетамід лад 49Б) і 4-(4-фторбензил)-піперидину відповідно Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 286- бензо|1,4|оксазин-З-тіону і (4-бензилпіперидин-1- 288"С (діетиловий ефір). іл)у-оксооцтової кислоти (Приклад 5бБ) відповідно до
Приклад 52 способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 193- 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- 196"7С (діетиловий ефір). (2-оксо-2,3-дигідробензо-тіазол-б-іл)-ацетамід (45 70002615) Приклад 58
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(індан-5- дигідробензотіазол-б-іл)-оксаламової кислоти іл)-2-оксоацетамід (45 70002198) (Приклад 505) і 4-(4-фторбензил)-піперидину від- Названу сполуку одержують з /|4-(4- повідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т. фторбензил)-піперидин-1-іл|-окКсооцтової кислоти пл.: 223,5-225,57С (діетиловий ефір). (Приклад 16) і 5-аміноіндану (Аїагісп) відповідно до
Приклад 53 способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 150- 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-б-іл)- 152"7С (діетиловий ефір). 2-(4-п-толілоксипіперидин-1-ілУацетамід (45 Приклад 59 70002706) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(індан-5-іл)-2-
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- оксоацетамід (45 70002224) дигідробензотіазол-б-іл)-оксаламової кислоти Названу сполуку одержують З (4- (Приклад 506) і 4-п-толілоксипіперидину відповідно бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Прик- до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 215- лад 565) і 5-аміноіндану (АїЇагісп) відповідно до спо-
собу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 106-109" саного в прикладі 1с. Т. пл.: 68-72"С (гексан). (діетиловий ефір). Приклад 64
Приклад 60 2-К(4-Гідроксифенілметил)-піперидин-1-іл|-М- 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(1 Н- (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-оксоацетамід індол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 70002239) (45 70002348)
Названу сполуку одержують з /|4-(4- Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- фторбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик- (Приклад 16) і 5-аміноіндолу (Аїдгісп) відповідно до лад 625) і феніл-І4|Іпіперидил метанолу відповідно способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 80-82" до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 88- (етилацетатом). 100"С (розкладу) (діетиловий ефір).
Приклад 61 Приклад 65
М-(4-Бромфеніл)-2-І4-(4-фторбензил)- 2-(4--2-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- піперидин-1-іл|-2-оксоацетамід (45 70002307) (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45
Суміш 0,б4г (2,4ммоль) І4-(4- 70002350) фторбензил)піперидин-1-іл|-окКсооцтової кислоти, Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3-
О,З4мл (2,4ммоль) триетиламіну, 0,35г (2ммоль) 4- дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик- броманіліну (Аїагісп), 0,91г (24ммоль) НВТИ і лад 620) і 4--2-метилбензил)-піперидину (У. Ого. 10мл диметилформаміду перемішують при кімнат- Спет., 64, 3763 (1999)| відповідно до способу, ній температурі протягом 24 годин. Реакційну су- описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 211-2137С (діети- міш концентрують. Потім до суміші додають ЗОмл ловий ефір). 895 розчину гідрокарбонату натрію і ЗОмл хлоро- Приклад 66 форму. Органічний прошарок відокремлюють і 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-2- водну фазу тричі екстрагують по 20мл хлорофор- (4-феноксиметилпіперидин-1-іл)-ацетамід (45 му. Об'єднані органічні прошарки сушать над су- 70002351) льфатом натрію, концентрують. Залишок оброб- Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- ляють діетиловим ефіром і кристали дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик- відфільтровують, що дає на виході 0,36бг (43905) лад 62Б) і 4-феноксиметилпіперидину відповідно названої сполуки. Т. пл. 156-1587С. (діетиловий до способу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 200- ефір). 202"С (діетиловий ефір).
Наступні сполуки одержують з /|4-(4- Приклад 67 2-(4--4-Метоксибензил)-піперидин- метилбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти 1-іл|-2-оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5- (Приклад тор) і 5-аміно-1,3-дигідро-2,1- іллуацетамід (45 70002391) бензизотіазол-2,2-діоксиду відповідно до способу, Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- описаного вище: М-(2,2-діоксо-2,3-дигідро-1Н-2255- дигідро-1Н-індол-5-іл)-оксаламової кислоти (Прик- бензо|с|ізотіазол-5-іл)-2-(4-(4-метилбензил)- лад 620) і 4-(4-метоксибензил)-піперидину (05 піперидин-1-іл)-2-оксоацетамід (45 70003031). Т. 3632767 (1972)| відповідно до способу, описаного пл.: 1867С (ізопропанол). в прикладі 16с. Т. пл.: 215-217"С (діетиловий ефір).
Приклад 62 Приклад 68 2-(4-(4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- 2-(4-(3-Фторбензил)-піперидин-1-іл)-2-оксо-М- (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілУацетамід (45 (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 70002346) 70002439) б2а) Етиловий ефір М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- індол-5-іл)у-оксаламової кислоти дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик-
Названу сполуку одержують з 1-аміно-1,3- лад 625) і 4-(3-фторбензил)-піперидину |У. Ого. дигідроіндол-2-ону й етилоксалілхлориду відповід- Спет. 64, 3763 (1999)| відповідно до способу, опи- но до способу, описаного в прикладі та. Т. пл.: саного в прикладі 1с. Т. пл.: 182-1847С (діетиловий 235-237"С (діетиловий ефір). ефір). ваг) М-(2-Оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)- Приклад 69 оксаламова кислота 2-Оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-2-
Названу сполуку одержують з етилового ефіру (4-фенетилпіперидин-1-іл)-анетамід (45 70002440) 1М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-оксаламової Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- кислоти й гідроксиду калію відповідно до способу, дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик- описаного в прикладі 165. Т. пл.: 2567С (вода). лад 62) і 4-фенетилпіперидину відповідно до спо- 62с) /2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- собу, описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 236-240"С оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-ацетамід (діетиловий ефір).
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- Приклад 70 дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти і 4-(4- 2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- метилбензил)-піперидину відповідно до способу, (2-оксо-2,3-Дигідро-бензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 196-199 (діети- 70002764) ловий ефір). 7О0а) Етиловий ефір (|4-(4-метилбензил)-
Приклад 63 піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-М-(1Н-індол-5-іл)-2- Названу сполуку одержують з /(4-(4- оксоацетамід (45 70002347) метилбензил)-піперидину і етилоксалілхлориду
Названу сполуку одержують з 5-аміноіндолу відповідно до способу, описаного в прикладі а. Т. (Аідгісп) і (4-бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової пл.: олія. кислоти (Приклад 5Б) відповідно до способу, опи- 70б) І4-(4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-
оксооцтова кислота повідно до способу, описаного в прикладі 16. Т.
Названу сполуку одержують з етилового ефіру пл.: 215-2177С (діетиловий ефір).
І4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової Приклад 77 кислоти відповідно до способу, описаного в прик- М-(2,3-Діоксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)-2-(4-(4- ладі 165. Т. пл.: 133-1357С (етанол-вода). фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксоацетамід /:(45 70с) 2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- 70002570) оксо-М-(2-оксо-2,3-Дигідро-бензоксазол-б-ілі- Названу сполуку одержують з 5-аміно-1нН- ацетамід індол-2,3-діону (Нем. Спіт-Асіа 19, 1327 (1936) і
Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової -ки- дигідроіндол-2-ону і (4-(4-метилбензил)-піперидин- слоти (Приклад 15) відповідно до слособу, описа- 1-іл|-оксооцтової кислоти відповідно до способу, ного в прикладі 1с. Т. пл.: 205-206"7С (діетиловий описаного в прикладі 1с. Т. пл.: 216-2207С (діети- ефір). ловий ефір). Приклад 78
Приклад 71 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(2,3-діоксо-2,3- 2-І4-(4-Метоксибензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо- дигідро-1Н-індол-5-іл)-2-оксоацетамід (45
М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід 70002616) (45 70002777) Названу сполуку одержують з 5-аміно-1Н-
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- індол-2,3-діону (Нем. Спіт-Асіа 19, 1327 (1936) і дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти (4-бензилпіперидин-1-іл)-оксооцтової кислоти (Приклад 32е) і 4-(4-метоксибензил)-піперидину (Приклад 5Б) відповідно до способу, описаного в відповідно до способу, описаного в прикладі 1с. Т. прикладі 1с. Т. пл.: 234-236"С (діетиловий ефір). пл.: 193-197"С (діїізопропіловий ефір). Приклад 79
Приклад 72 2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл)-2-оксо-М- 2-І4-(3-Метоксибензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо- (2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензимідазол-5-іл)-ацетамід
М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 80002201) (45 70002838) Названу сполуку одержують з /|4-(4-
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- метилбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти (Приклад 705) і 5-аміно-1,3-дигідробензимідазол-2- (Приклад 32е) і 4-(3З-метоксибензил)-піперидину ону відповідно до способу, описаного в прикладі (5 3632767 (1972)| відповідно до способу, описа- 16. Т. пл.: 2280"7С (діетиловий ефір). ного в прикладі 2. Т. пл.: 110-115" (діізопропіло- Приклад 80 вий ефір). 2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-
Приклад 73 (2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-б-іл-ацетамід (45 2-(4-(3-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- 80002221) (2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 Названу сполуку одержують з /1(4-(4- 70002839) метилбензил)-піперидин-1-іл|-оксооцтової кислоти
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- (Приклад 705) і б-аміно-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2- дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти ону (У.Спет. 5ос, 183 (1969)| відповідно до спосо- (Приклад 32е) і 4-(З-метилбензил)-піперидину від- бу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 209-2137С (во- повідно до способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: да). 204-2087С (діїзопропіловий ефір). Приклад 81
Приклад 74 2-І(4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(2-оксо-
М-(1,3-Діоксо-2,3-дигідро-1 Н-ізоіндол-б-іл)-2-|4- 2,3-дигідро-1Н-бензоксазол-б-іл)-ацетамід (45 (4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксоацетамід (45 70001655) 700028401) 81а). 2-Хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-
Названу сполуку одержують з 5-аміноізоіндол- б-іл)-ацетамід 1,3-діону (Тейгапедгоп 54, 7485 (19983) і (4-(4- До перемішуваного розчину 1,5г (1Оммоль) 6- фторбензил)-піперидин-1-іл|-окКсооцтової кислоти аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону і З,4мл (24ммоль) (Приклад 1б) відповідно до способу, описаного в триетиламіну в 9"Омл хлороформу додають по кра- прикладі 1с. Т. пл.: 226-228"С (діетиловий ефір). плях при температурі нижчій за 10"Сб 2мл
Приклад 75 (24ммоль) хлорацетилхлориду у 20мл хлорофор- 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-ІМ-(1,3-діоксо-2,3- му і реакційну суміш перемішують при кімнатній дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-2-оксоацетамід (45 температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш 70002841) концентрують і до залишку додають 100мл 895
Названу сполуку одержують з 5-аміноізоіндол- розчин гідрокарбонату натрію. Осаджений продукт 1,3-діону і (4-бензил-піперидин-1-іл)-оксооцтової відфільтровують і промивають водою, що дає на кислоти (Приклад 5Б) відповідно до способу, опи- виході 1,76бг (7895) названої сполуки. Т. пл.: 228- саного в прикладі 1с. Т. пл.: 239-2417С (діетиловий 231"С (вода). ефір). 815). 2-І14-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-М-(2-
Приклад 76 оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоксазол-б-іл)-ацетамід 2-І4-(3-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М- Суміш 0,91г (4ммоль) 2-хлор-М-(2-оксо-2,3- (2-оксо-2,3-дигідро-бензоксазол-б-іл)у-ацетамід (45 дигідробензоксазол-б-іл)-ацетаміду, 0,7г (4ммоль) 70002897) йодиду калію, 1,2мл (8ммоль) триетиламіну, 0,7г
Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- (Зммоль) гідрохлориду 4-(4-фторбензил)- дигідробензоксазол-б-іл)-оксаламової кислоти піперидину і 5Омл ацетонітрилу нагрівають при (Приклад 32е) і 4-(З-фторбензил)-піперидину від- кипінні протягом 20 годин. Реакційну суміш конце-
нтрують і до залишку додають ЗОмл води і ЗОмл 5-іл-аміно)-етанон хлороформу. Органічний прошарок відокремлю- Названу сполуку одержують з 5-аміноіндазолу ють і водну фазу екстрагують тричі по 10мл хло- і 2-хлор-1-(4-бензилпіперидин-1-іл)-етанону відпо- роформу. Об'єднані органічні прошарки сушать відно до способу, описаного в прикладі 816. Т. пл.: над сульфатом натрію, концентрують і залишок 153-1557С (діетиловий ефір). очищають за допомогою хроматографії на колонці, Приклад 87 використовуючи Кизельгель 60 як адсорбент 2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(3-оксо- (Мегск) і суміш хлороформ:метанол - 97:3 як елю- 3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-7-іл-аміно)- ент, що дає на виході 0,3г (2695) названої сполуки. етанон (45 70002015)
Т. пл. 232-234"С (діетиловий ефір). Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н-
Приклад 82 бензо|1,Аоксазин-3-ону і 2-хлор-1-|4-(4-
Гідрохлорид 2-(4-(4-Фторбензил)-піперидин- 1- фторбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад іл|-М-(2-оксо-2,3-Дигідро-1Н-бензоксазол-б-іл)- 8За) відповідно до способу, описаного в прикладі ацетаміду (45 70002909) 816. Т. пл.: 156-1617С (діетиловий ефір).
До перемішуваної суспензії 1,5г (3,9ммоль) 2- Приклад 88
І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-ІМ-(2-оксо-2,3- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-(3-оксо-3,4- дигідро-1Н-бензоксазол-б-ілу-ацетаміду (Приклад дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-7-іл-аміно)-етанон 816) у 40мл діетилового ефіру додають 4мл 2,5М (45 70002104) соляної кислоти в етилацетаті. Суміш перемішу- Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- ють протягом години при кімнатній температурі, бензо|1,Аоксазин-3-ону і 2-хлор-1-(4- кристали відфільтровують і промивають діетило- бензилпіперидин-1-іл)-етанону (Приклад 86а) від- вим ефіром, що дає на виході 1,64г (10095) назва- повідно до способу, описаного в прикладі 816. Т. ної сполуки. Т. пл.: 210-216"7С (розкладання) (діе- пл.: 172-1757С (діетиловий ефір). тиловий ефір). Приклад 89
Приклад 83 1-4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(1 Н- 5-(2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- індазол-б-іл-аміно)-етанон (45 70001817) оксоетиламіно)-1,3-дигідробензо-імідазол-2-он (45 Названу сполуку одержують з б-аміноіндазолу 70001863) і 2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|- 8За) 2-Хлор-1-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1- етанону (Приклад 83а) відповідно до способу, опи- іл|-етанон саного в прикладі 816. Т. пл.: 181-1837С (діетило-
Названу сполуку одержують з /-4-(4- вий ефір). фторбензил)-піперидину і хлорацетил-хлориду Приклад 90 відповідно до способу, описаного в прикладі 81а. 1-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-(1 Н-індазол-б-іл-
Т. пл.: 85-877С (вода). аміно)-етанон (45 70001950) 835) 5-(2-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- Названу сполуку одержують з 6б-аміноіндазолу оксоетиламіно)-1,3-дигідробензимідазол-2-он і 2-хлор-1-(4-бензил-піперидин-1-іл)у-етанону (При-
Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-|4-(4- клад 8ба) відповідно до способу, описаного в при- фторбензил)-піперидин-1-іл|-етанону і 5-аміно-1,3- кладі 816. Т. пл.: 179-182"С (діетиловий ефір). дигідробензимідазол-2-ону відповідно до способу, Приклад 91 описаного в прикладі 816. Т. пл.: 249-2517С (діети- 1-4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(3-оксо- ловий ефір). 3,4-дигідро-2Н-бензо|1 4|оксазин-б-іл-аміно)-
Приклад 84 етанон (45 70002176) 6-2-|І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- Названу сполуку одержують з б-аміно-4Н- оксоетиламіно)-ЗН-бензоксазол-2-он (45 бензо|1,Аоксазин-3-ону і 2-хлор-1-|4-(4- 70001944) фторбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад
Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-|4-(4- 8За) відповідно до способу, описаного в прикладі фторбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 816. Т. пл.: 220-223"С (діетиловий ефір). 83За) і 6-аміно-3ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно до Приклад 92 способу, описаного в прикладі 8156. Т. пл.: 202- М-(4--2-(4--4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- 205"С (діетиловий ефір). оксоетиламіно)-феніл)-метансульфонамід (45
Приклад 85 70002491) 1-(4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(1 Н- Суміш 1,08г (Аммоль) 2-хлор-1-|4-(4- індазол-5-іл-аміно)-етанон (45 70001843) фторбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад
Названу сполуку одержують з 5-аміноіндазолу 8За), 1,5г (ЗзЗммоль) метансульфонової кислоти-(4- (Аїідгісп) і 2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)-піперидин-1- аміноанілід), 0,68г (4ммоль) йодиду калію, 1,2мл іл|-етанону (Приклад 83За) відповідно до способу, (вдммоль) триетиламіну і 40мл толуолу нагрівають описаного в прикладі 816. Т. пл.: 113-1142С (діети- при кипінні протягом З годин. Реакційну суміш кон- ловий ефір). центрують і до залишку додають ЗОмл води і ЗОмл
Приклад 86 1-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-(1 Н- хлороформу. Органічний прошарок відокремлю- індазол-5-іл-аміно)-етанон (45 70001949) ють і водну фазу екстрагують тричі по 10мл хло- 8ба) 2-Хлор-1-(4-бензилпіперидин-1-іл)-етанон роформу. Об'єднані органічні прошарки сушать
Названу сполуку одержують З 4- над сульфатом натрію. Потім концентрують і за- бензилпіперидину і хлорацетилхлориду відповідно лишок очищають за допомогою хроматографії на до способу, описаного в прикладі 81а. Т. пл.: 42- колонці, використовуючи Кизельгель 60 як адсор- 4776. бент (Мегск) і суміш хлороформ:метанол - 99:1 як 865) 1-(4-бензилпіперидин-1-іл)-2-(1Н-індазол- елюент, що дає на виході 0,96г (5795) названої сполуки. Т. пл.: 177-181 "С (дізопропіловий ефір). Названу сполуку одержують з 6-(2-|4-(4-
Приклад 93 фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксоетиламіно)ЗН- 1-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-(2-оксо-2,3- бензоксазол-2-ону (Приклад 84) відповідно до спо- дигідробензотіазол-б-іл-аміноктанон (45 70003033) собу, описаного в прикладі 82. Т. пл.: 180-210"
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- (розкладання) (етилацетат). бензотіазол-2-ону і 2-хлор-1-(4-бензилпіперидин-1- Приклад 100 іл)у-етанону (Приклад 86ба) відповідно до способу, 5-(2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-2- описаного в прикладі 92. Т. пл.: 196-1992С (діети- оксоетиламіної-1,3-дигідробензимідазол-2-он (45 ловий ефір). 70002223)
Приклад 94 Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- 1-(4-п-Толілоксипіперидин-1-іл)-2-(2-оксо-2,3- дигідробензимідазол-2-ону і 2-хплор-1-(4- дигідробензотіазол-б-іл-аміно)-етанон (45 бензилпіперидин-1-іл)у-етанону (Приклад 8ба) від- 70003072) повідно до способу, описаного в прикладі 816. Т. 94а) 2-хлор-1-(4-п-толілоксипіперидин-1-іл)- пл.: 237-238"С (діетиловий ефір). етанон Приклад 101
Названу сполуку одержують З 4-п- 5-(2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-2-оксо- толілоксипіперидину і хлорацетил-хлориду відпо- етиламіно!|-1,3-дигідробензоімідазол-2-он гідро- відно до способу, описаного в прикладі 814. Т. пл.: хлорид (45 70002907) олія. Названу сполуку одержують з /5-|(2-(4- 94Б) 1-(4-п-Толілоксипіперидин-1-іл)-2-(2-оксо- бензилпіперидин- 1-іл)-2-оксоетиламіно|-1,3- 2,3-дигідробензотіазол-б-іл-аміно)-етанон дигідробензимідазол-2-ону (Приклад 100) відпо-
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- відно до способу, описаного в прикладі 82. Т. пл.: бензотіазол-2-ону і 2-хлор-1-(4-п- 215-230"С (розкладання) (етилацетатом). толілоксипіперидин-1-ілу-етанону відповідно до Приклад 102 способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 189- 5-2|4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- 1917С (діетиловий ефір). оксоетиламіно)-1,3-дигідробензимідазол-2-он гід-
Приклад 95 рохлорид (45 70002908) 2-(4-п-Толілоксипіперидин-1-іл)-2-(3-оксо-3,4- Названу сполуку одержують з 5-(2-|4-(4- дигідро-2Н-бензо|1 Аоксазин-7-іл-аміно)-етанон фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-оксоетиламіно)-1,3- (45 70003118) дигідробензимідазол-2-ону (Приклад 830) відпо-
Названу сполуку одержують з 7-аміно-4Н- відно до способу, описаного в прикладі 82. Т. пл.: бензо|1,4оксазин-3-ону і 2-хлор-1-(4-п- 217-2297С (розкладання) (етилацетатом). толілоксипіперидин-1-ілу-етанону (Приклад 94а) Приклад 103 відповідно до способу, описаного в прикладі 92. Т. М-(4--2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- пл.: 223-224"С (діетиловий ефір). оксоетиламіно)-феніл)-метансульфонамід (45
Приклад 96 70002955) 1-(4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(2-оксо- 10За) 2-Хлор-1-(4-(4-метилбензил)-піперидин- 2,3-дигідробензотіазол-б-іл-аміно)-етанон (45 1-іл|-етанон 70003032). Названу сполуку одержують з /-(4-(4-
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- метилбензил)-піперидину і хлорацетилхлориду бензотіазол-д-ону і 2-хлор-1-І(4-(4-фторбензил)- відповідно до способу, описаного в прикладі 81а. піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 83 а) відповідно Т. пл.: олія. до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 149- 10365). м-(4-(2-(4-(4-Метилбензил)-піперидин- 1- 15572 (діетиловий ефір). іл|-2-оксоетиламіно)-феніл)-метансульфонамід
Приклад 97 Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-І4-(4- 5-(2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2-(2- метилбензил)-піперидин-1-іл| етанону і метансу- оксоетиламіно)-1,3-дигідроіндол-2-он (45 льфонової кислоти-(4-аміноанілід) відповідно до 70002509) способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 133-
Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- 1357С (діїзопропіловий ефір). дигідроіндол-гд-ону і 2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)- Приклад 104 піперидин-1-іл|І-етанону (Приклад 83За) відповідно 6-(2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 161- оксоетиламіно)-З3Н-бензоксазол-2-он(45 70002956) 1642С (діетиловий ефір). Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-І4-(4-
Приклад 98 метилбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 5-І(2-(4-Бензил)-піперидин-1-іл)-2- 103а) і 6-аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону відповідно оксоетиламіно|-1,3-дигідроіндол-2-он (45 до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 212- 70002642) 2157С (метанол).
Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- Приклад 105 дигідроіндол-2-ону і 2-хлор-1-(4-бензилпіперидин- 7-2-(4--4-Метилбензил)-піперидин-1-іл|-2- 1-іл)у-етанону (Приклад 86ба) відповідно до способу, оксоетиламіно)-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он (45 описаного в прикладі 92. Т. пл.: 155-1607С (діети- 70003022) ловий ефір). Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-(4-(4-
Приклад 99 метилбензил)-піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 6-2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- 10За) і 7-аміно-4Н-бензо(1 оксазин-3З-ону відпо- оксоетиламіно)-ЗН-бензоксазол-2-он гідрохлорид відно до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: (45 70002862) 206-208" (етанол).
Приклад 106 Названу сполуку одержують З 4- 6-(2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2- бензилпіперидину і 2-бромпропіоніл-хлориду від- оксоетиламіно|-ЗН-бензоксазол-2-он (45 70002530) повідно до способу, описаного в прикладі 81а. Т.
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- пл.: олія. бензоксазол-2-ону і 2-хлор-1-(4-бензилпіперидин- 1125) 6-(2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-1-метил-2- 1-іл)у-етанону (Приклад 86а) відповідно до способу, оксоетиламіно|-ЗН-бензоксазол-2-он описаного в прикладі 816. Т. пл.: 204-2067С (діети- Суміш 1,03г (3,33ммоль) 1-(4- ловий ефір). бензилпіперидин-1-іл)-2-бромпропан-1-ону, 0,5г
Приклад 107 (3,3З3ммоль) 6-аміно-ЗН-бензоксазол-2-ону, 1,0г 6-(2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2- (7,2ммоль) карбонату калію і 1Т5мл диметилфор- оксоетиламіно|-3,4-дигідро-1 Н-хінолін-2-он (45 маміду нагрівають при кипінні протягом 5 годин. 70003105) Реакційну суміш фільтрують і фільтрат концент-
Названу сполуку одержують з б-аміно-3,4- рують. Залишок очищають за допомогою хромато- дигідро-1Н-хінолін-2-ону і 2-хплор-1-(4- графії на колонці, використовуючи Кизельгель 60 бензилпіперидин-1-іл)у-етанону (Приклад 86ба) від- як адсорбент (МегскК) і суміш гексан'етилацетат - повідно до способу, описаного в прикладі 92. Т. 41 як елюент, що дає на виході 0,46бг (36,5965) на- пл.: 184-187"С (етанол). званої сполуки. Т. пл.: 91 "С (гексан).
Приклад 108 Приклад 113 6-(2-І4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2- 2-(3-Бензил-8-аза-біциклої3,2,1|окт-8-іл)-2- оксоетиламіно)-ЗН-бензоксазол-2-он (45 оксо-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід 70003134) (45 70002703) 108ва). 2-Хлор-1-І4--4-хлорфенокси)-піперидин- Названу сполуку одержують з М-(2-оксо-2,3- 1-іл|-етанон дигідро-1Н-індол-5-іл)у-оксаламової кислоти (Прик-
Названу сполуку одержують з гідрохлориду 4- лад 62б) і 3-бензил-8-аза-біцикло|3,2,1|октану (ММО (4-хлорфенокси)-піперидину (Приклад 1860) і хло- 201321791 відповідно до способу, описаного в при- рацетилхлориду відповідно до способу, описаного кладі 1с. Т. пл.: 197,5-2007С (діетиловий ефір). в прикладі 814. Т. пл.: олія. Приклад 114 1086). 6-(2-І4-(4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|- 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2-оксо-М-(2-оксо- 2-оксоетиламіно)-З3Н-бензоксазол-2-он 2,3-дигідробензоксазол-5-іл)-ацетамід (45
Названу сполуку одержують з б-аміно-З3Н- 70001830) бензоксазол-2-ону і 2-хлор-1-І4-(4-хлорфенокси)- Названу сполуку одержують з 5-аміно-З3Н- піперидин-1-іл|-етанону відповідно до способу, бензоксазол-2-ону і / (4-бензилпіперидин-1-іл)- описаного в прикладі 92. Т. пл.: 180-1837С (діети- оксооцтової кислоти (Приклад 50) відповідно до ловий ефір). способу, описаного в прикладі 2. Т. пл.: 187-190"
Приклад 109 (вода). 6-(2-І4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2- Приклад 115 оксоетиламіно)-3,4-дигідро-1 Н-хінолін-2-он (45 2-І4-(4-Гідроксибензил)-піперидин- 1-іл|-2-оксо- 10003135) М-(2-оксо-2,3-дигідробензоксазол-б-іл)-ацетамід
Названу сполуку одержують з б-аміно-3,4- (45 70003208) дигідрохінолін-2-ону і 2-хлор-1-І4-(4-хлорфенокси)- Названу сполуку одержують з 2-І4-(4- піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 108а) відповідно метоксибензил)-піперидин-1-іл|-2-оксо-М-(2-оксо- до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 248- 2,3-дигідробензоксазол-б-іл)у-ацетаміду (Приклад 251 7С (діетиловий ефір). 71) відповідно до способу, описаного в прикладі
Приклад 110 121. Т. пл.: 235-2397С (діетиловий ефір). 5-(2-(4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2- Приклад 116 оксоетиламіно)-1,3-дигідро-бензоіїмідазол-2-он (45 7-2-І4--4-Хлорфенокси)-піперидин-1-іл|-2- 70003137) оксоетиламіно)-4Н-бензо|1,4оксазин-3-он (45
Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- 70003085) дигідробензимідазол-2-ону і 2-хлор-1-(4-(4- Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-І4-(4- хлорфенокси)-піперидин-1-іл|етанону (Приклад хлорфенокси)-піперидин-1-іл|етанону (Приклад 108а) відповідно до способу, описаного в прикладі 108) і 7-аміно-4Н-бензо|1,4оксазин-3-ону відповід- 92. Т. пл.: 201-205" (діетиловий ефір). но до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.:
Приклад 111 207-2107С (метанол). 6-2-І4-(4-Фторбензил)-піперидин-1-іл|-2- Приклад 117 оксоетиламіно)-3,4-дигідро-1 Н-хінолін-2-он (45 6-(2-Оксо-2-(4-феноксипіперидин- 1-іл)- 70003136) етиламіно|-ЗН-бензоксазол-2-он (45 70003156)
Названу сполуку одержують з б-аміно-3,4- 117а) 2-Хлор-1-(4-феноксипіперидин-1-іл)- дигідрохінолін-2-ону і 2-хлор-1-І4-(4-фторбензил)- етанон піперидин-1-іл|-етанону (Приклад 83За) відповідно Названу сполуку одержують З 4- до способу, описаного в прикладі 92. Т. пл.: 197- феноксипіперидину і хлорацетилхлориду відповід- 200"С (етиловий спирт). но до способу, описаного в прикладі 81а. Т. пл.:
Приклад 112 олія. 6-(2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-1-метил-2- 1176) 6-(2-Оксо-2-(4-феноксипіперидин-1-іл)- оксоетиламіно|-ЗН-бензоксазол-2-он (45 70002184) етиламіно|-ЗН-бензоксазол-2-он 112а) 1-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-2- Названу сполуку одержують з 2-хлор-1-(4- бромпропан-1-он фенокси)-піперидин-1-іл|етанону і б-аміно-З3Н-
бензоксазол-2-ону відповідно до способу, описа- мають ті самі значення, як подано для сполук фо- ного в прикладі 92. Т. пл.: 220-223"С (діетиловий рмули (І), розчиняють у О,4мл СНесСі». До розчину ефір). додають основу на твердій підкладці 2,5 (діїззопро-
Приклад 118 піламіно-метилполістирол, Зммоль/г, Ріика, саї пг. 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-ІМ-(2-оксо-2,3- (номер у каталозі): 38343) (8Змг) і 11,2мкл етилок- дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід (45 70001712) салілхлориду. Суміш енергійно струшують протя- 118а) 2-Хлор-М-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-б- гом 2 годин при температурі 40"С. Суспензію від- ілу-ацетамід фільтровують, і смолу промивають тричі СНесСі».
Названу сполуку одержують з 5-аміно-1,3- Фільтрат концентрують у вакуумі, (вихід: 100905). дигідроіндол-2-ону і хлорацетилхлориду відповід- Стадія (2): Гідроліз одержаних вище ефірних но до способу, описаного в прикладі 81а. Т. пл.: похідних до моноамідів щавлевої кислоти форму- 166-170"С (вода). ли (ІХ) 1186) 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(2-оксо- о СН) 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетамід но-о 0 у, (хх)
Суміш 0,9г (4ммоль) 2-хлор-М-(2-оксо-2,3- о (сне, дигідро-1Н-індол-5-іл)-ацетаміду, 0,7г (4ммоль) де Е", В", т, п, М їі 7 мають ті самі значення, йодиду калію, 0,бмл (4ммоль) триетиламіну, що подані для сполук формули (1). 0,5Змл (Зммоль) 4-бензилпіперидину і 50мл аце- Ефіри формули (МІ), одержані вище, розчи- тонітрилу нагрівають при кипінні протягом 20 го- няють у 0,8мл етанолу і додають 120мг іонообмін- дин. Реакційну суміш концентрують і до залишку ної основної смоли (ООУМЕХ-2Х8-100) у формі ОН. додають ЗОмл води і ЗоОмл хлороформу. Органіч- Суміш енергійно струшують протягом 16 годин при ний прошарок відокремлюють і водну фазу екстра- температурі 60"С, а потім розчинник відфільтро- гують тричі по 10мл хлороформу. Об'єднані орга- вують. Смолу промивають тричі етанолом. Потім нічні прошарки сушать над сульфатом натрію, смолу суспендують у 0,8мл етилацетату, додають концентрують і залишок обробляють діетиловим О,бмл 1,5М суміші НСі/етилацетат і суміш енергій- ефіром, і кристали, що випали в осад, відфільтро- но струшують протягом З годин при кімнатній тем- вують, що дає на виході 0,7г (6495) названої сполу- пературі. Смолу відфільтровують, промивають ки. Т. пл.: 176-180"С(дієтиловий ефір). етилацетатом, і фільтрат концентрують у вакуумі,
Приклад 119 (вихід: 710096). 2-(4-Бензилпіперидин- 1-іл)-М-(4- Стадія (3): Конденсація метоксифеніл)-ацетамід (45 70002794) Отримані вище моноаміди щавлевої кислоти
Названу сполуку одержують з 2-хлор-М-(4- формули (ІХ) розчиняють у 2мл СНоСіІг/ДМФА 11. метоксифеніл)-ацетаміду |У. Негегосусі. Спет., 32, 0,125ммоль аміну формули (М) - де М ї Ю мають 1429 (1995)) і 4-бензилпіперидину відповідно до значення, що подані для сполук формули (1), і до- способу, описаного в прикладі 1180. Т. пл.: 81- дають 0,25ммоль 1-І3З-(диметиламіно)-пропіл|-3- 832С (гексан). етилкарбодиіміду (ЕОС) і суміш енергійно струшу-
Приклад 120 ють протягом 12 годин. Суміш розбавляють 2мл 2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)-М-(4- СНесі» і тричі екстрагують 4мл води. До органічно- гідроксифеніл)-ацетамід (45 70002863) го розчину додають тверду речовину, що містить
До перемішуваного розчину 0,68г (2ммоль) 2- 4-бензилоксибензальдегід (200мг, Зммоль/г, (4-бензилпіперидин-1-іл)-М-(4-метоксифеніл)- Момаріоспет, номер у каталозі: 01-64-0182) і су- ацетаміду (Приклад 119) і в ЗОмл дихлорметану міш енергійно струшують протягом 2 годин при додають по краплях при температурі -202С 0,95мл температурі 40"С. Смолу відфільтровують і фільт- (10ммоль) триброміду бору в Умл дихлорметану і рат концентрують, що дає на виході кінцевий про- реакційну суміш перемішують при кімнатній тем- дукт, що являє собою сполуку формули (І) - де Х пературі протягом 10 годин. Реакційну суміш кон- означає -СО-групу і В", В", М, 2, Ц, М, п ї т мають центрують. Потім додають до суміші ЗОмл 8905 роз- значення, подані вище. чину гідрокарбонату натрію і 20мл хлороформу. Приклад 122
Органічний прошарок відокремлюють і водну фазу Способи визначення характеристик і очищен- екстрагують тричі по 20мл хлороформу. Об'єднані ня сполук органічні прошарки сушать над сульфатом натрію, Сполуки даного винаходу характеризуються за концентрують і залишок очищують за допомогою допомогою високо ефективної рідинної хроматог- хроматографії на колонці, використовуючи Кизель- рафії, у зв'язку з чим їх підключають до селектив- гель 60 як адсорбент (Мегск) і суміш хлоро- ного мас детектору (ІС/М5), використовуючи НР форм:метанол - 9:1 як елюент, що дає на виході 1100 Бінарну градієнтну хроматографічну систему
О,Аг (6295) названої сполуки. Т. пл.: 66-702С (гек- з мікрозразком (Адіїепі, Умаідогопп), контролюючи сан). за допомогою Спетбіайоп математичного забез-
Приклад 121 печення.
Стадія (І): Одержання ефірних похідних фор- Використовують НР детектор на діодній мат- мули (МІ) риці, щоб одержати Уф спектр при 225 і 240Онм. Всі о ДНА експерименти виконують, використовуючи /НР оо А ну (МІ) М5О (Адіїепі, М/аі(дргопп) один квадропульний спе- і, (снве), 7 ктрометр, оснащений електроспрейним іонізуючим де В", В, т, п, М і 7 мають ті самі значення, джерелом, що дозволяє встановити структуру. що подані для сполук формули (І). О,їммоль вто- Синтезовані продукти розчиняють у мл ринних амінів формули (ІІ), де Е", В, т, п, М і 27 ДМСО (Аїагісп, септапу). Кожний розчин у кілько-
сті 100 мкл розбавляють за допомогою ДМСО до 3-4 -М-М-МН- | -0- |4-СІ- | 399.838 | 400.6 | 3.422 об'єму 1000мкл. Аналітичні хроматографічні екс- яи. неснисої о. | іс 427888 | 428.5 | 3.504 перименти виконують на приладі Оізсомегу КР С- 3-4 МСКМН- Го она 379242 1380111 3281 16 Атіде, 5смх4,бммх5мкм колонці з Биреїсо 3-4 -МН-СО-О- 428.876 | 429.5 (ВеїПеопіє, Реппзуїмапіа) з об'ємною швидкістю (26. | 3-4 -«МНАСО-МН- 427.892 | 428.6 | 2.175 потоку Тмл/хвилина як обмежувальною умовою. Ос СОН ово ве за
Отримані сполуки характеризують за допомогою Кк 3 СНАМІН- 711 8931412 512359 значення (чистота, коефіцієнт продуктивності), К 3-4 МАК-МН- 512.8811413.512.295 лине от за допомогою такої формули: за на снесо ониме| дос 440931 | 441.5 | 2382
ЯА-О о з- пи бот Й 3-4 -МНА-СО-СО-МН- 455.902 | 456.5 | 2.161 дек - коефіцієнт продуктивності, їв- час утри 325 СОМН- 20952 ТЛО 5 Во мання І їо- час утримання елюенту. о 34-5 СО-МН- 429.93 | 430.4
Елюент А є водою, що містить 0,195 трифто- 3-4-МН-с8-МН- | 0-0- сне 405 |411.5| 3155 роцтової кислоти (ТЕА) (Зідта, Сепптапу), Елюент 3-4 -5-СО-МН- | -0- СН 411.49 | 412.5) 3.462
В був 9595 ацетонітрилом (Мегск, Сегтапу), що З во Аве ве містить 0,195 ТРА і 595 елюенту А. Градієнт елюю- я НЕ - - : : вання використовують, починаючи зі 10095 елюен- 3.4 -МН-СО-О- 411.433 | 412.5 ту А і обробляючи 10095 елюентом В протягом 5хв. 34 МАСН-МН- зо4 45 | 395.5 | 3.028
Напівпрепаративний поділ сполук даного ви- я о СНе- й т" находу - чистота нижча за 8595 - проводять, вико- 3-4 -О-СНЬ-СО-МН- с 425.46 | 426.5 | 3.629 ристовуючи ту саму високоефективну хроматог- сне рафічну систему. Поділ виконують на приладі 3-4 СНАММН. 394.15 | 395.5) 3.609 рівсомегу ВР. С-16 Атіде, 20смх10х5мм напівпре- 3-4 МАМ-МН- Сн 395438 | 396.5 паративній колонці з Биреїсо (ВеїПеїопієв, 35 онУсНиСо сон
Реппзуїмапіа) зі швидкістю потоку Змл/хв. Збір 423-488 | 424.5 | 3.591 фракцій грунтується на масовому селективному 3-4 -КН-С8-МН- 40652 3.448 поділі. Градієнт елюювання використовують, почи- го наючи з 8095 елюенту А і обробляючи 6595 елюен- 2А -8-СО-МН- 427.51 | 428.5 том В протягом 35 хвилин для такої сполуки, де 34 -МНСОоо- 2084581409.51 2244 коефіцієнт продуктивності більший за 2,5. Градієнт 3-4 -МАСН-АМН- 391.475 | 392.5 елюювання використовують, починаючи зі 100965 (49. | 3-4 -О-СН»СО-МН- 422485 | 423.5 | 2.264 : о, Й 3-4 -СНАМ-МН- 391.475 | 392.5 елюенту А і обробляючи 5576 елюентом В протя ЗА МеКоМН- 395 45313935 165 гом 30 хвилин для такої сполуки, де коефіцієнт 34 МН-С(СНЯ-М 505 БО? 1406 511 813 продуктивності менший за 2,5. Зібрані фракції оці- 3. 34 "Сни СНО онуме он 420-513 | 421.6 | 2266 нюють за допомогою описаних вище аналітичних 53. | мн- Снаме й СН | 420-513 | 121.6) 2.265 методів і розчинник випаровують за допомогою нет зве зе тва 55.|34-5-СОМН- |СНУМаХ ИоНЬ 42453 | 425.51 2.39. зреєй Мас (Замапі, БА). Сполуки, одержані, як 5 МНН 125 Т1213513376 описані в прикладі 121, показані в таблиці 3. 3-5 СОМН- 513.5 141451 3.562 3-4 -МНАС5-МН- 428.95 | 429.4
Таблиця З 3-4 -8-СО-МН- Г-0- Т14-СІ-1| 431.91 432.4 | 3.582 -Сне-
Сполуки формули (І), отримані як описано во. | 3-4 "СНМСН-МН.- 393-462 | 394.5 в прикладі 121, де Х означає -СО-групу, обидві 3-4 -СНАСН-МН- 410.905 | 411.5 | 2.502 -«СНА тп- і -«СНА2)н- є -СНоСНе-групами, Ц і М утворюють -СНе- разом двовалентну групу і У і 7 мають значення, подані нижче: 3-4 -МН-СО-О- 408.458 | 409.4 | 1.882 63.) 3-4-0-СНьСО-МН. мен Не |агелвв 42351925 3-4 -МАМ-МН- 381411 | 382.1 "сне
Г2. | 3-4 -МНАСО-МН- 392.459 | 393.1 | 3.386 3-4 «СНАСНАМН- 390.487 | 391.4 | 1.945 3. 3-4 -0О-СН-СО-МН- 427.888 | 428.5 | 3.691 "СН 4. | 34 -М-М-МНе 397-866 | 398.5 | 3.592 65.| 3-4 -МНАСБАМНА Со на| НО | 428-535 | 424.5 | 1,834 -4 -СНе-СН»-СО- "СНе-
Ми оесньсо 425.916 | 426.6 вв. | 3-4 -8-СО-МН- мое но 424519 | 425.5 | 2108 6. | 3-4-СНАМ-МН- | -0- 4-ОНа-| 378.432 3.385 3-4 -МН-СО-О- 473.327 2.404 34-снеснмМні. | -0- |СНа| 377444 Г68. | 3-4 -МНАСО-МН- 472.343 2.218 4-СНа-| 407.47 | 408.5 | 3. в. МН- Сне| 08.5 3-366 3-4-0-СН--СО-МН- 287.354 | 488.4 | 2.428 9. Г 3-4 -СНАСНАМН- 379.435 | 380.1 | 3.645 3-4 -СНАСН-МН- 455.356 | 456.4 | 2.539 10. | 3-4 -МНА-СО-О- 393.443 | 394.5 | 3.588 34 -СНеСНеСОЇ 3-4 СНАМ-МН- 376.46 3531 72. МН- СНЗ-Ме| 4-Ви- | 485.382 | 486.4 | 2.429 3-4 -СНАСНАМН- 375.472 3-4 -МАМ-МН- 377448 3.533 -СНСНСО- Приклад 123 щ 14. мн. «СН |4-СНз-| 405.498 | 406.5 | 3.612 Одержання фармацевтичних композицій: 3-4 -МН-СО-О- І -0- 1 А-СІ- 1415.833 | 416.4 а) Таблетки: (16.13-4-0-СНеСО-МНА | -0- |А-СІ- | 429.86 |430.5| 3.516 0,01-5095 активного інгредієнта формули (1), яи. не СНиСО они | дк. | 409 461 | 410.6 15-5095 лактози, 15-5095 картопляного крохмалю,
Гт8.13-4-СНАМТІН- 396878 5-1596 полівінілпіролідону, 1-55 тальку, 0,01-97о 3-4 -СНАСН-МН- 395.89 | 396.5 | 3.839 стеарату магнію, 1-390 колоїдного діоксиду крем- (20. | 3-4 -СНЕМАМН- | -0- |4-СІ-| 398.85 | 399.5 | 3.523 нію ії 2-795 ультраамілопектину змішують, потім (21. 84-сн-АСн-омні | -0- | А-сі |397.862 | 398.3 | 3.67 | гранулюють за допомогою вологої грануляції і пресують у таблетки. носія додають активний інгредієнт невеличкими р) Драже, покриті оболонкою таблетки: порціями й суспендують. Нарешті, суспензію до-
Таблетки, зроблені відповідно до способу, водять до бажаного кінцевого об'єму за допомогою описаного вище, покривають прошарком, що скла- дистильованої води і суспендований сироп пропу- дається з ентеро- або гастро-розчинної (розчинної скають через колоїдне помольне устаткування. в шлунку) плівки або плівки з цукру й тальку. Дра- е) Свічки: же полірують за допомогою суміші воску карнуба і Для кожної свічки змішують 0,01-1590 активно- бджолиного воску. го інгредієнта формули (І) та 1-2095 лактози, потім с) Капсули; розплавляють 50-9595 адептів про супозиторію 0,01-5095 активного інгредієнта формули (1), 1- (наприклад, Уугерзої 4), охолоджують до темпера- 5906 сульфату натрій лаурилу, 15-5090 крохмалю, тури 35"С, і суміш активного інгредієнта й лактози 15-5095 лактози, 1-395 колоїдного діоксиду кремнію змішують з її гомогенізатором. Отриману суміш і 0,01-395 стеарату магнію ретельно змішують, су- формують в охолодженому вигляді. міш пропускають через сита й заповнюють нею У Ліофілізовані порошкові композиції в ампу- тверді желатинові капсули. лах: а) Суспензії: Бовс-ий розчин маніту або лактози готують з
Інгредієнти: 0,01-1595 активного інгредієнта двічі перегнаної дистильованої води для викорис- формули (І), 0,1-295 гідроксиду натрію, 0,1-3905 ли- тання у вигляді ін'єкцій, після чого розчин фільт- монної кислоти, 0,05-0,295 ніпагіну (натрій метил-4- рують, щоб мати стерильний розчин. Розчин 0,01- гідрооксибензоат), 0,005-0,0295 ніпасолу, 0,01- 590 активного інгредієнта формули (І), що його 0,595 карбополю (поліакрилова кислота), 0,1-595 також готують з двічі перегнаною дистильованою 9695-ого етилового спирту, 0,1-195 віддушки, 20- водою для використання як ін'єкції і зазначений 7095 сорбіту (7095-ий водний розчин) і 30-5095 дис- розчин фільтрують, щоб мати також стерильний тильованої води. розчин. Зазначені два розчини змішують в асепти-
До розчину ніпагіну й лимонної кислоти в 20мл чних умовах, заповнюють частково по 1мл в ампу- дистильованої води додають при енергійному пе- ли, вміст ампул ліофілізують і герметично закри- ремішуванні малими дозами карбополь і розчин вають в атмосфері азоту. Перед введенням уміст залишають стояти протягом 10-12год. Потім до- ампул розчиняють у стерильній воді або 0,995 (фі- дають при перемішуванні гідроксид натрію в мл зіологічному) стерильному водному розчині хлори- дистильованої води, водний розчин сорбітолу і стого натрію. нарешті спиртовий екстракт малини. До згаданого
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2004021342A 2001-07-24 2004-01-20 Carboxylic acid amide derivatives UA77684C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0103055A HU226978B1 (en) 2001-07-24 2001-07-24 New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
HU0202213A HU225905B1 (en) 2002-07-10 2002-07-10 Solid-supported parallel synthesis of new carboxylic acid amide derivatives
PCT/HU2002/000071 WO2003010159A1 (en) 2001-07-24 2002-07-23 Piperidine derivatives as nmda receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77684C2 true UA77684C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=90001553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2004021342A UA77684C2 (en) 2001-07-24 2004-01-20 Carboxylic acid amide derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7435744B2 (uk)
EP (1) EP1409477B1 (uk)
JP (1) JP4322113B2 (uk)
KR (1) KR100890676B1 (uk)
CN (1) CN100413860C (uk)
AT (1) ATE408611T1 (uk)
AU (1) AU2002313566B2 (uk)
BG (1) BG66441B1 (uk)
BR (1) BR0211393A (uk)
CA (1) CA2453383C (uk)
CO (1) CO5560570A2 (uk)
CY (1) CY1109401T1 (uk)
CZ (1) CZ2004233A3 (uk)
DE (1) DE60228969D1 (uk)
DK (1) DK1409477T3 (uk)
EA (1) EA010162B1 (uk)
EE (1) EE05429B1 (uk)
ES (1) ES2312603T3 (uk)
HK (1) HK1063464A1 (uk)
HR (1) HRP20040178B1 (uk)
IL (1) IL159393A (uk)
IS (1) IS7066A (uk)
MX (1) MXPA04000737A (uk)
NO (1) NO327099B1 (uk)
NZ (1) NZ530055A (uk)
PL (1) PL216636B1 (uk)
PT (1) PT1409477E (uk)
RS (1) RS50767B (uk)
SI (1) SI1409477T1 (uk)
SK (1) SK287726B6 (uk)
UA (1) UA77684C2 (uk)
WO (1) WO2003010159A1 (uk)
ZA (1) ZA200400417B (uk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10210779A1 (de) * 2002-03-12 2003-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos
ES2222833B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos piperidinicos 1,4-disustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
MXPA06002853A (es) 2003-09-11 2006-06-14 Kemia Inc Inhibidores citoquina.
EP1666464A4 (en) * 2003-09-25 2008-12-10 Shionogi & Co PIPERIDINE DERIVATIVE HAVING ANTAGONIST ACTIVITY OF THE NDMA RECEPTOR
US20050182061A1 (en) * 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
HU227000B1 (en) * 2004-07-29 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Nmda receptor antagonist benzoyl urea derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1918281A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-07 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Phenylamino-substituted piperidine compounds, their preparation and use as medicaments
JP5379692B2 (ja) 2006-11-09 2013-12-25 プロビオドルグ エージー 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5930573B2 (ja) 2007-03-01 2016-06-15 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤の新規使用
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
WO2009025265A1 (ja) * 2007-08-21 2009-02-26 Shionogi & Co., Ltd. ピペラジン誘導体
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
HUP1000312A3 (en) * 2007-10-27 2011-03-28 Richter Gedeon Nyrt New non peptide derivatives as bradykinin bl antagonists
CN102159076A (zh) * 2008-07-08 2011-08-17 里克特格德翁公司 2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-n-(2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的新晶型
CA2734651A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
US20100048630A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Pradeep Banerjee Methods for treating cns disorders
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
HUP0900130A3 (en) 2009-03-03 2012-02-28 Richter Gedeon Nyrt Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20120107993A (ko) 2009-12-15 2012-10-04 뉴롭, 인코포레이티드 신경계 장애의 치료를 위한 화합물
EP2536713A1 (en) 2010-02-16 2012-12-26 Pfizer Inc. (r)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2h-pyran-4-ol, a partial agonist of 5-ht4 receptors
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
EP2545047B9 (en) 2010-03-10 2015-06-10 Probiodrug AG Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
HUP1000424A2 (en) 2010-08-11 2012-05-02 Richter Gedeon Nyrt Use of radiprodil in attention deficit hyperactivity disorder
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN107253947A (zh) * 2011-12-27 2017-10-17 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀菌剂的杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物
EP2838530B1 (en) 2012-04-20 2017-04-05 UCB Biopharma SPRL Methods for treating parkinson's disease
WO2014127256A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Kappa opioid receptor selective compounds
EA201790806A1 (ru) * 2014-11-05 2017-11-30 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
EP3353161B1 (en) * 2015-09-25 2021-07-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Triazole derivatives as p2y14 receptor antagonists
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
ES2897050T3 (es) 2017-12-08 2022-02-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de imidazopiridina y el uso de los mismos como medicamento
US20200352931A1 (en) * 2017-12-12 2020-11-12 Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP3867245B1 (en) 2018-10-17 2022-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH 4-pyrimidin-5-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
EP3866854B1 (en) 2018-10-17 2022-08-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 4-pyridinylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
US11166958B2 (en) * 2018-10-17 2021-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and the use thereof as medicament
CN113950478B (zh) 2019-06-04 2024-02-02 勃林格殷格翰国际有限公司 作为nr2b负向调节剂的嘌呤衍生物及其作为药物的用途，特别是用于治疗抑郁病症
CN113234036B (zh) * 2021-05-12 2023-07-14 斯莱普泰(上海)生物医药科技有限公司 Nmda受体拮抗剂及其用途
WO2023014956A1 (en) 2021-08-06 2023-02-09 Grin Therapeutics, Inc. Formulations of radiprodil
CN114163388A (zh) * 2021-12-15 2022-03-11 陕西汉江药业集团股份有限公司 芬苯达唑中的杂质i、杂质ⅱ和杂质ⅲ的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE254999C (uk)
US2324123A (en) 1941-07-08 1943-07-13 Eastman Kodak Co Fog inhibitor for photographic developers
US3260723A (en) 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
NL6501323A (uk) 1965-02-02 1966-08-03
US3632767A (en) 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
AU639529B2 (en) 1987-03-04 1993-07-29 Higuchi, Yoshinari Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
TW281670B (uk) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
ZA9610736B (en) 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO1997023202A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 STATE OF OREGON, acting by and through THE OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for and on behalf of THE OREGON HEALTH SCIENCES UNIVERSITYA ND THE UNIVERSITY OF OREGON, EUGENE OREGON Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610745B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
TW498067B (en) 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
DE19643790A1 (de) 1996-10-30 1998-05-07 Merck Patent Gmbh Benzoxazol-Derivat
CA2251580A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amides as npy5 receptor antagonists
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
CA2299400C (en) 1997-10-24 2004-04-27 Warner-Lambert Company Method for treating disease-related or drug-induced dyskinesias
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
WO2000025109A1 (en) 1998-10-28 2000-05-04 Scofield Dillon F Electrodynamic particle size analyzer
US6399631B1 (en) * 1999-07-23 2002-06-04 Pfizer Inc. Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
EP1235572A2 (en) 1999-10-29 2002-09-04 MERCK SHARP & DOHME LTD. Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1556805A (zh) 2004-12-22
EA200400213A1 (ru) 2004-08-26
CN100413860C (zh) 2008-08-27
EA010162B1 (ru) 2008-06-30
PL367259A1 (en) 2005-02-21
RS50767B (sr) 2010-08-31
JP2005515968A (ja) 2005-06-02
AU2002313566B8 (en) 2003-02-18
BG66441B1 (bg) 2014-08-29
BR0211393A (pt) 2004-08-17
HK1063464A1 (en) 2004-12-31
HRP20040178A2 (en) 2005-04-30
EE05429B1 (et) 2011-06-15
CZ2004233A3 (cs) 2004-12-15
ZA200400417B (en) 2005-07-27
ES2312603T3 (es) 2009-03-01
IS7066A (is) 2003-12-05
KR100890676B1 (ko) 2009-03-26
DK1409477T3 (da) 2008-12-08
ATE408611T1 (de) 2008-10-15
US20040157886A1 (en) 2004-08-12
IL159393A (en) 2011-01-31
SK287726B6 (en) 2011-07-06
EP1409477A1 (en) 2004-04-21
EE200400058A (et) 2004-04-15
RS103903A (en) 2007-02-05
AU2002313566B2 (en) 2007-05-24
WO2003010159A8 (en) 2004-02-12
CO5560570A2 (es) 2005-09-30
HRP20040178B1 (hr) 2013-05-31
JP4322113B2 (ja) 2009-08-26
IL159393A0 (en) 2004-06-01
SI1409477T1 (sl) 2009-02-28
WO2003010159A1 (en) 2003-02-06
SK1022004A3 (en) 2004-07-07
NO327099B1 (no) 2009-04-20
CY1109401T1 (el) 2014-07-02
KR20040041152A (ko) 2004-05-14
US7435744B2 (en) 2008-10-14
BG108592A (bg) 2005-03-31
NO20040307L (no) 2004-03-23
NZ530055A (en) 2005-07-29
CA2453383A1 (en) 2003-02-06
PL216636B1 (pl) 2014-04-30
DE60228969D1 (uk) 2008-10-30
PT1409477E (pt) 2008-11-20
CA2453383C (en) 2010-04-06
EP1409477B1 (en) 2008-09-17
MXPA04000737A (es) 2004-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77684C2 (en) Carboxylic acid amide derivatives
JP4597532B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体類、それらの製造方法および治療におけるそれらの使用
US5652246A (en) Piperidine compounds
ES2297205T3 (es) Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
AU2002313566A1 (en) Piperidine derivatives as NMDA receptor antagonists
EA011241B1 (ru) Новые производные 4-бензилиденпиперидина
WO2002034718A1 (en) Amide derivatives as nmda receptor antagonists
US20080300276A1 (en) Heterocyclic Carboxylic Acide Amide Derivatives
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
EA011636B1 (ru) Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
JPH07502268A (ja) 化学化合物、それらの製法および使用
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины
JP2866743B2 (ja) 神経保護化合物
KR20060002038A (ko) (Ｒ)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약조성물
US5607947A (en) Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
DE60009932T2 (de) 5-aminoalkyl- und 5-aminocarbonylsubstituierte indole