KR20120107993A - 신경계 장애의 치료를 위한 화합물 - Google Patents
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Abstract
신경 정신 장애, 신경 변성 장애 및, 뇌졸중, 뇌손상, 간질, 신경 장애, 기분 장애, 만성 통증 및 관련 상태를 포함하는 기타 신경계 질환, 장애 및 상태를 포함하는, NMDA 수용체 활성화에 관련된 장애를 포함하는 특정 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물, 약물학적 조성물 및 치료 또는 예방방법이 제공된다. 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약물학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체가 제공된다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
Ar1, Ar2; m, n, p 및 q; A; R3; Q; Y; R; X; 및 Z는 본 원에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
Ar1, Ar2; m, n, p 및 q; A; R3; Q; Y; R; X; 및 Z는 본 원에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 우울증(depression) 및 불안(anxiety)과 같은 신경계 장애(neurologic disorder), 신경 변성 장애(neurodegenerative disorder) 및 기타 신경계의 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용한 특정 화합물을 제공한다. 특정한 예에 있어서, 이들 신경계 장애는 NMDA-수용체 활성화의 결과이다.
신경계 장애는 신경계의 비정상 상태이다. 이들은 구조 및 1차적 발병 위치, 기능이상의 본성 또는 1차적 원인(예를 들어, 유전적 장애, 손상, 감염)에 따라 분류할 수 있다. 파킨슨병 및 뇌졸중과 같은 일부 신경계 장애는 잘 알려져 있지만 다른 것들은 매우 희귀하다. 세계보건기구의 최근의 한 연구는 신경계 장애가 전세계의 질병 존재량의 거의 11%를 차지한다는 것을 밝혀냈다. 전체적으로, 신경계 장애의 부담은 과장되기 어려우며, 여기에는 직접적인 의료비, 장애, 삶의 질 및 생산성 상실이 포함된다. 알츠하이머병 단독으로 매년 미국 경제에서 148＄를 앗아간다. 세계에서 가장 많은 인구를 가진 나라에 있어서의 인구통계적 변화는 다음 수십 년간 신경 변성 질환을 가진 사람 수의 상당한 증가로 이어질 것이므로 신경계 장애는 세계적으로 증가할 것으로 보인다.
NMDA
수용체
뇌에서 뉴런 활성을 매개하는 흥분성 아미노산(excitatory amino acids; EAA)에는 4가지 클래스가 있다: NMDA (N-메틸-D-아스파테이트), AMPA (2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로피온산), 카이네이트 및 대사성 수용체. 글루타메이트 수용체는 중추 신경계에서의 빠른 흥분성 시냅스 전달(synaptic transmission)을 매개하며, 중추 및 말초 신경계에서 넓은 스펙트럼의 반응을 조절하면서 신경세포 및 비신경세포에 널리 분포한다. 글루타메이트-관문형 이온 채널의 NMDA 서브타입은 중추 신경계의 뉴런 간 흥분성 시냅스 전달을 매개한다(Traynelis et al. Pharmacol Rev (2010) 62:405-96).
NMDA 수용체는 GluN1, GluN2(A, B, C, 및 D), 및 GluN3(A 및 B) 서브유닛으로 구성되어 있는데, 이는 천연 NMDA 수용체의 기능적 특성들을 결정한다. 작동성 채널(functional channel)을 형성하기 위하여는 GluN1 서브유닛을 하나 이상의 Glu2 서브유닛과 공동-발현시킬 필요가 있다. 글루타메이트가 GluN2 서브유닛에 결합하는 외에도, NMDA 수용체가 기능하기 위해서는 공동-작용제(co-agonist)인 GluN1 서브유닛에 글라이신이 결합할 필요가 있다. 글라이신 결합자리는 GluN3 서브유닛에서도 발견된다. 휴지막 전위에서, 마그네슘 이온에 의한 채널 포어(channel pore)의 전압-의존성 차단으로 인해, NMDA 수용체는 주로 비활성이다. 탈분극은 이러한 채널 차단을 해제하고 칼슘 및 소듐 이온과 같은 1가 이온을 통과시킨다.
NMDA 수용체는 중추 신경의 다양한 생리과정 및 병리과정 모두에 관여하고, 감정 작용, 불안 및 우울증에 관련된 것으로 여겨지는 변연계를 포함하여 뇌 전체 뉴런에서 발견된다(Tzschentke TM (2002) Amino Acids 23: 147-152). 많은 연구들에서 NMDA 수용체의 다양한 길항제가 우울증 치료제-유사 효과를 갖는다는 것이 증명되었다. NMDA 수용체의 경쟁적(competitive), 무경쟁적(uncompetitive), 및 비경쟁적(non-competitive) 길항제의 우울증 치료제-유사 활성이 보고되었다(Trullas, et al. (1990) Eur J Pharmacol 185: 1-10; Layer et al., (1995) Pharmacol Biochem Behavi 52:621 -627; Decollogne, et al. (1997) Pharmacol Biochem Behav 58:261-268; Przegalinski, et al. (1997) Neuropharmacology 36:31-37; Przegalinski, et al. (1998) Pol J Pharmacol 50: 349-354; Skolnick P Eur J Pharmacol 375:31-40; Berman et al., (2000) Biol Psychiatry 47:351 -4; roczka, et al. (2000) Pol J Pharmacol 52:403-106; Skolnick, et al. (2001) Pharmacol Res 43:41 1-423; Kroczka, et al. (2001) Brain Res Bull 55:297-300; Poleszak, et al. (2004) Pharmacol Biochem Behav 78:7-12; Zarate et al., (2006) Arch Gen Psychiatry 63:856-64; Poleszak, et al. (2007) Pharmacol Biochem Behav 88: 158-164; Poleszak, et al. (2007) Pharmacol Rep 57:654-658; Maeng et al, (2008) Biol Psychiatry 63:349-52; Preskorn et al., (2008) J Clin Psychopharm 28:631 -637, Li et al, (2010) Science 329: 959-64, Diazgranados et al (2010) Arch Gen Psych 67: 793-802). Poleszak, et al.은 특정 길항제, 구체적으로는 CGP 37849 및 L-701,324의 NMDA 수용체 결합이 이들의 우울증 치료제-유사 효과와 직접적으로 관련되어 있다는 것을 보여주었다(Poleszak, et al. (2007) Pharm. Reports 59:595-600).
또한, NMDA 수용체 길항제는 만성통증을 치료하는 데 있어서도 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, NMDA 수용체 길항제는 특정 조건 하에서 진통제 효과를 갖는다(Wong, et al. (1995) Acta Anaesthesiologica Sinica 33, 227-232). 쥐에서의 신경 라이게이션(nerve ligation), 카라기난-유발 통각과민증(carrageenan-induced hyperalgesia), 및 와인드-업 통증(wind-up pain) 모두를 비경쟁적, 경쟁적 및 GluN2B 선택적 NMDA 수용체 길항제에 의해 경감시켰다(Boyce et al., (1999) Neuropharmacol 38: 61 1-623). 말초 또는 중추 신경의 손상으로 인한 것과 같은 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 포함하여, 만성 통증은 치료하기가 매우 어렵다고 밝혀지는 경우가 많다. 케타민(ketamine) 및 아만타딘(amantadine)의 만통 통증 치료 효과가 입증되었는데, 케타민 및 아만타딘의 진통 효과가 NMDA 수용체 차단에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 여러 케이스의 보고들이 아만타딘 또는 케타민의 전신성 투여가 외상-유발 신경병증성 통증의 강도를 상당히 감소시킨다는 것을 보여주었다. 소규모의 이중 맹검, 무작위 임상 실험은 아만타딘이 암 환자의 신경병증성 통증을 상당히 감소시키고(Pud et al. (1998), Pain 75:349-354), 카타민이 말초 신경 손상 환자(Felsby et al. (1996), 말초혈관질환 환자(Perrson et al. (1998), Acta Anaesthesiol Scand 42:750-758) 또는 신장 공여자(Stubhaug et al. (1997), Acta Anaesthesiol Scand 41 : 1 124-1 132)의 통증을 감소시킬 수 있다는 것을 입증하였다. 바늘로 콕콕 찌르는 느낌이 반복되면서 생기는 "와인드-업 통증" 역시 급격히 감소한다. 이들 발견은 통증을 일으키는 자극(nociseptive input)에 의해 유발되는 중추적 감작(central sensitization)을 NMDA 수용체 길항제의 투여에 의해 막을 수 있다는 것을 암시한다.
또한, NMDA 수용체 길항제는 파킨슨병(Blandini and Greenamyre (1998), Fundam Clin Pharmacol 12:4-12), 뇌종양(Takano, T., et al. (2001), Nature Medicine 7: 1010-1015; Rothstein, J. D. and Bren, H. (2001) Nature Medicine 7:994-995; Rzeski, W., et al. (2001), Proc. Nat'l Acad. Sci 98:6372), 및 매년 60만명 이상의 미국인에게서 발생하는 우울 장애 및 조울증을 포함하는 신경정신 장애(neuropsychiatric disorder)의 치료에도 도움을 준다. 세계보건기구(2001)는 15 내지 44세의 개인들에게서 나타나는 가장 보편적인 장애의 요인으로 우울증을 꼽았다. 우울증의 치료에는 다양한 우울증 치료제 투약, 심리치료가 포함되고, 이들 수단이 실패한 경우에는 전기경련 요법(electroconvulsive therapy) 및 경두부 자기 자극(transcranial magnetic stimulation)을 시도한다. 그러나 불행히도, 30 내지 40%로 추산되는 발병 환자가 이들 현재의 다양한 요법에 내성이 있다(Rush et al., (1998) J Clin Psychiatry 59(suppl 20):73-84.).
NMDA 수용체 복합체의 작용성 길항제가 우울증 모델에서 우울증 치료제-유사 활성을 보여준다. Trullas 및 Skolnick는 마우스 강제 수영 테스트(forced swim test; FST) 및 테일 서스펜션 테스트(tail suspension test; TST)에서의 AP-7, MK-801 및 ACPC의 우울증 치료제 활성을 증명하였다(Trullas R, Skolnick P (1990) Eur J Pharmacol 185: 1-10). 많은 보고들은 이러한 발견을 확인하였으며, 또한 GluN2B NMDA 수용체 길항제들에 대하여도 연구를 확대하였다(Layer et al., (1995) Pharmacol Biochem Behavi 52:621-627;. Maeng et al., (2008) Biol Psychiatry 63:349-52, Li et al, (2010) Science 329: 959-64).
화이자사의 미국 특허 제7,019,016호는 우울증을 포함하는 특정 장애의 치료 방법을 제공하는데, 이는 특정 GluN2B 서브유닛 선택적 NMDA 길항제의 투여를 포함한다. 그 발명에 의해 치료될 수 있는 장애는 청력 상실, 시력 상실, 간질 발작에 의해 유발되는 신경퇴행(neurodegeneration), 신경독 중독(neurotoxin poisoning), 하지불안증후군(Restless Leg Syndrome), 다발계통 위축(multi-system atrophy), 비혈관성 두통(non-vascular headache), 및 우울증을 포함한다.
미국 특허 번호 제5,710,168호는, NMDA 수용체 자리의 차단에 의해 치료되기 쉬운 질병 또는 상태를 치료하기 위한, GluN2B 서브유닛 선택성을 갖는 특정 화합물의 용도를 청구하는데, 상기 질병 또는 상태에는 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 통증, 정신병 상태, 마약 중독, 편두통, 저혈당증, 불안제거 상태, 요실금, 및 CNS 수술, 심장 수술 또는 심혈관계의 기능이 저하되는 모든 과정으로부터 나타나는 허혈성 이벤트를 포함한다.
아스트라제네카(AstraZenece)사의 미국 특허 번호 제6,479,553호는 특정 화합물, 특히 메만틴(memantine), 부디핀(budipine), 아만티딘(amantidine), 5-아미노카보닐-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5,10-이민, 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 및 NPS 1506, 및 EP 279,937 및 EP 633,879에 개시된 화합물들, 구체적으로는 우울증 치료제로서 잠재적 유용성이 있는 (S)-1-페닐-2-(2-피리딜)에탄아민을 제공한다. 특히, 상기 화합물들은 알츠하이머병과 같은 신경 변성 장애와 관련된 우울증 치료에 유용할 것으로 기대된다.
호프만 라-로쉬(Hoffman La-Roche)사의 미국 특허 번호 제6,432,985호는 NMDA GluN2B 서브타입 선택적 길항제 활성이 있는, 치환된 특정 신경보호성 피페리딘을 제공한다.
머크(Merck & Co)사의 PCT 공개 번호 WO 06/017409호는 신경계 증상, 예를 들어, 통증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 불안, 간질 및 뇌졸중의 치료에 유용한 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제인 특정 1,3-2기 치환된(disubstituted) 헤테로아릴 화합물을 제공한다.
에모리 대학(Emory University)의 PCT 공개 번호 WO 02/072542호는 난모세포 분석을 이용한 시험관 내 및 간질 실험 모델에서 pH 감응성을 나타내는 한 부류의 pH-의존성 NMDA 수용체 길항제를 설명한다.
에모리 대학 및 NeurOp, Inc사의 PCT 공개 번호 WO 09/006437은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 신경병증성 통증, 간질, 및 관련 신경계 이벤트 또는 신경퇴행을 포함하는 장애의 치료를 위한 한 부류의 pH 감응성 NMDA 길항제를 설명한다.
NMDA-수용체 길항제가 다수의 장애를 치료하는데 유용할 수 있으나, 현재까지는, 용량을 제한하는 부작용이 이들 상태에 대한 NMDA 수용체 길항제의 임상적 이용을 가로막고 있다. 그러므로, 많은 심각한 질병들을 치료하기 위한 글루타메이트 길항제로서의 잠재성에도, 이러한 부작용의 중대성은 많은 이들이 내약성이 좋은(well-tolerated) NMDA 수용체 길항제가 개발될 수 있으리라는 희망을 포기하도록 만들어왔다(Hoyte L. et al (2004) Curr . Mol Med . 4(2): 131 -136; Muir, K. W. 및 Lees, K. R. (1995) Stroke 26:503-513; Herding, P. L., ed. (1997) "Excitatory amino acid clinical results with antagonists" Academic Press; Parsons et al. (1998) Drug News Perspective II: 523 569).
pH
감응성
NMDA
수용체
포유동물의 뇌에서 세포 외부의 pH는 매우 가변적이며, 이는 글루타메이트 수용체 기능을 포함하여, 다수의 생화학적 과정 및 단백질의 기능에 영향을 미친다. NMDA 수용체의 pH-감응성은 적어도 2가지 이유에서 주목을 받아 왔다. 첫 번째 이유는, pH 7.4의 양성자 저해에 대한 IC50 값은 수용체를 생리학적 pH에서 긴장성 저해(tonic inhibition) 하에 둔다는 것이다. 두 번째 이유는, 시냅스 전달, 글루타메이트 수용체 활성화, 글루타메이트 수용체 흡수(uptake), 그리고 두드러지게는 허혈 및 발작과 같은 병리학적 상태 동안 중추 신경계에서 pH가 변한다는 것이 광범위하게 뒷받침되고 있기 때문이다(Siesjo, BK (1985), Progr Brain Res 63: 121-154; Chesler, M (1990), Prog Neurobiol 34:401 -427; Chesler 및 Kaila (1992), Trends Neurosci 15:396-402; Amato et al. (1994), J Neurophysiol 72: 1686-1696). 뇌졸중을 겪는 동안, 일시적 허혈은 pH를 6.4 내지 6.9까지 급격히 떨어뜨린다(Mutch 및 Hansen (1984) J Cereb Blood Flow Metab 4: 17-27, Smith et al. (1986) J Cereb Blood Flow Metab 6: 574-583; Nedergaard et al. (1991) Am J Physiol 260(Pt3): R581 -588; Katsura et al (1992a) Euro J Neursci 4: 166-176; 및 Katsura & Siesjo (1998) pH와 뇌 기능 중 "Acid base metabolism in ischemia" (Eds Kaila & Ransom) Wiley-Liss, New York). 허혈 외에도, 신경병증성 통증(Jendelova & Sykova (1991 ) Glia 4: 56-63; Chvatal et al. (1988) Physiol Bohemoslov 37: 203-212; Sykova et al. (1992) Can J Physiol Pharmacol 70: Suppl S301-309; Sykova & Svoboda (1990) Brain Res 512: 181- 189) 및, 더 낮은 국소 pH로 이르게 할 수 있는 파킨슨병을 포함하여 정상 및 비정상 상태 하에서 pH가 변하는 기타 다양한 상황 예들이 존재한다(예를 들어, Chesler (1990) Prog Neurobiol 34: 401-427, Chester & Kaila (1 92) Tr Neurosci 15: 396-402, 및 Kaila 및 Chesler (1998) pH와 뇌 기능 중 "Activity evoked changes in extracellular pH" (eds Kaila and Ransom). Wiley-Liss, New York을 참조하라).
산성화는 또한 발작 도중에도 일어난다(Siesjo et al (1 85) J Cereb Blood Flow Metab 5: 47-57; Balestrino 및 Somjen (1988) J Physiol 396: 247-266; 및 Xiong 및 Stringer (2000) J Neurophysiol 83: 3519-3524). 또한 다른 유형의 뇌 손상도 산성화(Kaku et al. (1993), Science 260: 1516-1518; Munir 및 McGonigle (1995), J Neurosci 15:7847-7860; Vornov et al. (1996), J Neurochem 67:2379-2389; Gray et al. (1997), J Neurosurg A nesthesiol 9: 180-187; O'Donnell 및 Bickler (1994), Stroke 25: 171 -177; Tombaugh 및 Sapolsky에 의해 리뷰됨 (1993), J Neurochem 61 :793-803) 및 발작 지속 (Balestrino 및 Somjen (1988), J Physiol (Lond) 396:247-266; Velisek et al. (1994), Exp Brain Res 101 :44-52)으로 이어질 수 있다.
에모리 대학의 PCT 공개 번호 WO 06/023957은 NMDA 수용체 길항제를 활성화시켜 허혈성 손상 또는 장애의 치료에 유용하게 쓰일 수 있는 화합물의 선발 방법을 설명한다.
신경계 장애의 치료를 위한, 독성이 감소되고 개선된 화합물 및 방법에 대한 요구가 여전히 존재한다. 특히, 신경정신 장애, 신경 변성 장애 및 기타 다양한 유래를 갖는 신경계 장애 치료에 있어서의 개선, 즉 증진된 효능 및 줄어든 부작용에 대한 요구가 존재한다.
신경정신 및 신경 변성 질환 및 장애를 포함하나 이들에 제한되지 않는 신경계 장애 증상의 치료, 예방 또는 감소를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물이 제공된다.
특정 예에 있어서, 장애들은 구체적으로 NMDA 수용체 활성화로부터 기인하는 것으로 알려져 있다. 특히, 장애의 위험에 처하거나 이를 겪고 있는 호스트의 우울증 또는 불안의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 본 원에서 설명된 특정 화합물은 생리학적 조건으로 인해 정상보다 낮은 pH를 갖는 뇌 조직에서 증진된 활성을 갖는다.
특정한 하나의 구체예에서, 임의로 약학적으로 허용되는 담체와 결합하여, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체를, 이를 필요로 하는 호스트에 투여하는 단계를 포함하는, 신경정신 장애, 특히 우울증 및 불안의 치료 또는 예방 방법이 제공된다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
A는 결합, CH2, CH=CH, C≡C, NR, O 또는 S이고;
각 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되고;
Q는 CH2, CHR, CR2, NH, NR, O 및 S로부터 선택되고;
각 Y는 독립적으로 CR2 또는 CR2CR2이고;
각 R은 독립적으로 H, OH 또는 알킬, 특히 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
X는 O, S 또는 CH2이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(O)(C1-C6 알킬), NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나 Z는 Ar2와 함께 Ar2가 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다.
일반적인 구체예에서, Ar2(Z)는 양성자 공여체 시스템이다. NMDA 수용체로의 결합 및 저해에 있어서, 양성자 공여체는 수용체에 있는 분자를 안정화시키는데 있어 추가적인 활성을 제공한다. 전형적인 구체예에서, Ar1은 3 내지 7원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
하나의 구체예에서, Ar1은 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환되어 NMDA 수용체로의 결합을 증진시킨다.
구체적인 구체예에서, n 및 p는 각각 1이다. 이 위치에서의 6원 고리계는 7.0 미만의 pH에서 높은 활성을 나타내는 강한 pH 의존성을 제공하며, 더 높은 pH에서는 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 기타 구체예에서, n 및 p는 각각 0이다. 이 위치에서의 4원 고리계는 모든 pH 수준에서 매우 큰 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
특정 구체예에서, 화합물은 신경정신 장애, 및 특히 기분 장애(mood disorder), 예를 들어, 우울 장애 및 조울 장애의 치료를 위해 사용된다. 우울 장애는 예를 들어, 주요 우울 장애(major depressive disorder), 우울증(depression), 비정형 우울증(atypical depression), 멜랑코리성 우울증(melancholic depression), 정신병적 주요 우울증(psychotic major depression), 긴장형 우울증(catatonic depression), 분만후 우울증(postpartum disorder), 항료성 우울증(treatment-resistant depression), 항료성 양극성 우울증(treatment-resistant bipolar depression), 계절성 정서 장애(seasonal affective disorder; SAD), 기분저하증(dysthymia), 및 손상을 주기는 하나 재발성 단기 우울증(recurrent brief depression), 경도 우울 장애(minor depressive disorder) 또는 경도 우울증(minor depression)과 같은 구체적인 우울 장애의 기준을 충족하지 못하는, 달리 분류되지 않는 우울 장애(depressive disorders not otherwise specified; DD-NOS)를 포함한다. 양극성 장애(bipolar disorder), 또는 조울증(maniac depression), 또는 조증 및 우울증의 교대기에 의해 설명되는 기분 장애는, 예를 들어, 주요 우울 에피소드가 있거나 없는 하나 이상의 조증 에피소드(manic episode) 또는 혼재성 에피소드(mixed episode)의 존재에 의해 구별되는 양극성 Ⅰ; 재발성 간헐 경조증(recurrent imtermittent hypomaniac) 및 우울 에피소드로 구성되는 양극성 Ⅱ; 재발성 경조증 및 기분 저하증 에피소드로 구성되나, 완전 조증 에피소드 또는 주요 우울 에피소드는 없는 순환기분장애(cyclothymia); 및 구체적인 양극성 장애 진단에 관한 기준을 충족하지는 않으나 환자가 양극성 스펙트럼에 있어서의 일부 증상(예를 들어, 조증 및 우울증 증상)을 겪는, 달리 분류되지 않는 양극성 장애(BD-NOS)을 포함한다.
특정 구체예에 있어서, 화합물은 장애 진단을 받은 호스트에 있어서의 우울 장애 치료를 위해 사용된다. 기타 특정 구체예에 있어서, 장애 진단을 받은 호스트에 있어서의 양극성 장애의 치료를 위해 사용된다. 또한, 화합물은 장래의 우울 또는 조증 에피소드를 예방하거나 줄이기 위하여 사용될 수도 있다. 화합물은, 특히 SAD 또는 우울증 진단을 받거나 그 위험에 처한 호스트에 있어서 계절 단위로 제공될 수 있다. 기타 특정 구체예에 있어서, 화합물은 생리학적 발작(physiological insult)과 관련된 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 장애는 손상 또는 노화와 관련된 우울증 또는 양극성 장애를 포함할 수 있다.
기타 구체예에 있어서, 화합물은 신경 변성 장애, 특히, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병 및 근위축성측삭경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)의 치료를 위해 사용된다.
기타 특정 구체예에 있어서, 화합물은 NMDA 수용체 활성화에 관련된 장애의 치료 또는 예방을 위해 제공된다. 특정 구체예에 있어서, 화합물은 세포 외부 pH가 7 미만으로 낮아지는 장애의 치료를 위해 제공된다. 특정 구체예에 있어서, 특정 뇌 영역에 있어서 세포 외부 pH는 6.9, 또는 6.8, 또는 6.7, 또는 6.6, 또는 6.5, 또는 6.4 미만으로 낮아진다.
특정 구체예에 있어서, 화합물은 뇌졸중, 일시적 허혈, 완전 허혈 및 저산소증(hypoxia)의 치료 또는 예방을 위해 제공된다.
기타 특정 구체예에 있어서, 화합물은 통증의 치료를 위해 제공된다. 하나의 구체예에 있어서, 화합물은 신경병증성 통증 도는 감염성 통증을 치료하기 위하여 사용된다.
기타 구체예에 있어서, 화합물은 간질, 외상성 뇌손상 또는 척수 외상의 치료 또는 예방을 위해 제공된다.
특정 구체예에 있어서, 화합물은 이를 필요로 하는 호스트에게 투여된다. 기타 특정 구체예에 있어서, 화합물은 기타 화합물, 특히 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 유용한 또 다른 화합물과 결합하여 또는 교대로 투여된다.
특정 화합물은 신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것으로서 제공된다. 특정 예에 있어서, 장애는 NMDA 수용체 활성화의 결과로 알려져 있다. 전형적으로, 이들 화합물은 NMDA 수용체 길항제로서 작용한다. 특정 구체예에 있어서, 화합물은 알로스테릭 NMDA 저해제이다. 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물은 신경정신 장애의 치료 또는 예방을 위해 제공된다.
정의
명세서의 용어가 범위(즉, C1 -4 알킬)로 사용되는 경우, 그 범위는 독립적으로 범위의 각 요소를 의미한다. 비제한적인 예로서, C1 -4 알킬은 독립적으로 C1, C2, C3 또는 C4 알킬을 의미한다. 이와 유사하게, 하나 이상의 치환기가 그룹"으로부터 독립적으로 선택된다"고 언급되는 경우, 이는 각 치환기가 그 그룹의 어떠한 요소라도 될 수 있으며, 이들 그룹의 어떠한 조합이라도 그 그룹으로부터 분리될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, R1 및 R2가 X, Y 및 Z로부터 독립적으로 선택될 수 있는 경우, 이는 R1이 X이고 R2가 X; R1이 X이고 R2가Y; R1이 X이고 R2가 Z; R1이 Y이고 R2가 X; R1이 Y이고 R2가 Y; R1이 Y이고 R2가 Z; R1이 Z이고 R2가 X; R1이 Z이고 R2가 Y; R1이 Z이고 R2가 Z인 그룹을 별개로 포함한다.
본 원에서 용어 "알킬은" 다르게 지정되지 않는 한, 치환 또는 비치환, 포화, 직선형, 가지형, 또는 사이클릭(또한 사이클로알킬로 표현됨), 1차, 2차, 또는 3차 탄화수소를 의미하며, 이는 C1 내지 C6인 것들을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 설명에 도움이 되는 알킬 그룹의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 세크부틸, 이소부틸, 터트부틸, 사이클로부틸, 1-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 사이클로헥실이다. 다르게 지정되지 않는 한, 알킬 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 카복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 카복실 유도체, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 티오, 설포닐, 에스테르, 카복시산, 아미드, 포스포닐, 포스피닐, 티오에테르, 옥심, 또는 이 화합물의 약리활성(pharmacological activity)을 저해하지 않는, 필요한 경우, 예를 들어, 「Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2판, 1991」에 설명된 바와 같이, 당업자에게 알려진 바와 같은 비보호 아니면 보호된, 모든 기타 가능한 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬은 임의로 하나 이상의 플루오르, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 카복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카보닐, -N(H 또는 알킬)C(0)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(0)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(0)0(H 또는 알킬), -OC(0)N(H 또는 알킬)2, -S(0)n-(H 또는 알킬). -C(0)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 사이클로알킬, 아실, 하이드록시알킬. 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카복시알킬, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H)0(H 또는 알킬), -S(0)2-NH2, -S(0)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(0)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 플루오로를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 고리에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족을 의미한다. 용어 "헤테로사이클릭"은 고리에 산소, 황, 질소, 또는 인과 같은 적어도 하나의 헤테로원자가 있는 비방향족 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 그룹의 비제한적인 예는, 푸릴, 푸라닐, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, iso벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 카바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 이소피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피리미딘 또는 피리다진, 프테리디닐, 아지리딘, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아진, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 옥사지란s, 페나진, 페노티아진, 모폴리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 잔티닐, 하이포잔티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 아데닌, N6-알킬퓨린, N6-벤질퓨린, N6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌 퓨린, N6-아실 퓨린, N6-하이드록시알킬 퓨린, N6-티오알킬 퓨린, 티민, 시토신, 6-아자피리미딘, 2-머캅토피리미딘, 우라실, N5-알킬피리미딘, N5-벤질피리미딘, N5-할로피리미딘, N5-비닐피리미딘, N5-아세틸렌 피리미딘, N5-아실 피리미딘, N5-하이드록시알킬 퓨린, 및 N6-티오알킬 퓨린, 및 이속사졸릴을 포함한다. 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로방향족은 원한다면 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다. 비제한적인 예는 디하이드로피리딘 및 테트라하이드로벤즈이미다졸을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 카복시, 알콕시, 니트로, NH2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카보닐, -N(H 또는 알킬)C(0)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(0)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(0)0(H 또는 알킬), -OC(0)N(H 또는 알킬)2, -S(0)n-(H 또는 알킬), -C(0)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 사이클로알킬, 아실, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카복시알킬, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H)0(H 또는 알킬), -S(0)2-NH2, -S(0)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(0)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 산소 및 질소 작용기는 필요하거나 원하는 경우 보호될 수 있다. 적당한 보호기는 해당 기술 분야에 잘 알려진 것들이며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아세틸 및 프로피오닐과 같은 아실 그룹, 메탄설포닐, 및 p-톨릴설포닐을 포함한다.
용어 "아릴"은, 다르게 지정되지 않는 한, 페닐, 바이페닐, 또는 나프틸을 포함하는 탄소계 방향족 고리를 의미한다. 아릴 그룹은 필요한 경우, 예를 들어, 「Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2판, 1991」에 설명된 바와 같이, 당업자에게 알려진 바와 같은 비보호 아니면 보호된, 하이드록실, 아실, 아미노, 할로, 알킬아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 임의로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 아릴 그룹은 하나 이상의 플루오르, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 카복시, 알콕시, 니트로, H2, N(알킬)2, NH(알킬), 알콕시카보닐, -N(H 또는 알킬)C(0)(H 또는 알킬), -N(H 또는 알킬)C(0)N(H 또는 알킬)2, -N(H 또는 알킬)C(0)0(H 또는 알킬), -OC(0)N(H 또는 알킬)2, -S(0)n-(H 또는 알킬), -C(0)-N(H 또는 알킬)2, 시아노, 알케닐, 사이클로알킬, 아실, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 아릴, 아미노알킬, 옥소, 카복시알킬, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H)0(H 또는 알킬), -S(0)2-NH2, -S(0)n-N(H 또는 알킬)2 및/또는 -S(0)2-N(H 또는 알킬)2에 의해 임의로 치환된다.
용어 "아랄킬"은, 다르게 지정되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 통하여 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다.
용어 "알카릴"은, 다르게 지정되지 않는 한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 통하여 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 아실옥시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아미도알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 디알킬아미노알킬, 할로알킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릭알킬, 하이드록시알킬, 설폰아미도알킬, 설포닐알킬 및 티오알킬과 같은 기타 그룹들도 유사한 방식으로 명명되었다.
용어 "알콕시"는 다르게 지정되지 않는 한, O-알킬 구조의 모이어티를 의미하여, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아실"은 화학식 C(O)R' 또는 "알킬-옥시" 그룹을 의미하는데, 여기서, R'은 알킬, 아릴, 알카릴 또는 아랄킬 그룹, 또는 치환된 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 알카릴이다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 2중 결합을 갖는 1가의, 비분지형 또는 분지형 하이드로카본 사슬을 의미한다. 알케닐 그룹의 이중 결합은 또 다른 불포화 그룹에 접합되거나(conjugated) 또는 접합되지 않을 수 있다. 적당한 알케닐 그룹은 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐과 같은 (C2-C8)알케닐 그룹이나 이에 한정되지는 않는다. 알케닐 그룹은 1개 또는 2개의 적당한 치환기로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자: -C=O로 구성된 작용기 그룹을 의미한다 이와 유사하게, C(O) 또는 C(=O)는 카보닐 그룹을 의미한다.
용어 "아미노"는 -NH2 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)2를 의미한다.
용어 "티오"는 황 그룹이 존재한다는 것을 의미한다. 접두사 티오-는 화학물질에 적어도 하나의 추가적인 황 원자가 첨가되어 있다는 것을 의미한다. 접두사 '티오-'는 또한 화합물의 산소 원자가 황 원자에 의해 대체되었다는 것을 의미하기 위하여 화합물의 이름 앞에서 쓰일 수 있다. 용어 "티올"은 -SH의 존재를 가리키기 위하여 사용되는 것이 전형적이나, 수소가 라디칼로 부적절하게 지정된 경우, 황 원자가 부적절한 원자가를 가질 수 있는 예에서, 용어 '티오' 및 '티올'은 달리 지정되지 않는 한, 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "아미도"는 (H 또는 알킬)-C(O)-NH- 그룹을 의미한다.
용어 "카복시"는 말단 그룹 -C(O)OH를 의미한다.
용어 "설포닐"은 일반식 (H 또는 알킬)-S(=O)2-(H 또는 알킬)의 유기 라디칼을 의미하는데, 여기에서, 황 및 산소 사이에 2개의 이중 결합이 존재한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며 최소한의 원치 않는 독성 효과를 나타내는 염 또는 복합체를 의미한다. 이러한 염의 비제한적인 예는 (a) 무기산(예를 들어, 염산, 과 함께 형성된 산 첨가 염, 및 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 등)과 함께 형성된 산 첨가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리클루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 및 폴리갈락투론산와 같은 유기산과 함께 형성된 염; (b) 징크, 칼슘, 비스무스, 바류륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 소듐, 포타슘, 등과 같은 금속 양이온, 또는, 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온과 함께 형성된 염기 첨가 염; 또는 (c) (a) 및 (b)의 조합; 예를 들어, 징크 타닌산 염 등이다. 또한, 당업자에게 알려진 약학적으로 허용되는 4차 염이 이러한 정의에 포함되는데, 이는 구체적으로, 화학식 -NR+A-의 4차 암모늄 염을 포함하는데, 여기서, R은 H 또는 알킬이고, A는 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, -O-알킬, 톨로엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트를 포함하는 (벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글라이콜레이트, 말리에이트, 말레이트, 시트레이트, 타트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 시나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트와 같은) 반대 이온이다.
용어 "에스테르"는 에스테르 그룹의 비-카보닐 모이어티가 직선형, 분지형, 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 아릴옥시알킬 예를 들어 페녹시메틸, 임의로 할로겐으로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시로부터 선택되는 카복시산 에스테르를 의미한다. 용어 "에스테르"는 또한 설포네이트 에스테르, 예를 들어, 메탄설포닐; 또는 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함하는 알킬 또는 아랄킬을 의미할 수 있다.
약학적으로 허용되는 "프로드럭"은 본 발명의 화합물을 형성하기 위하여 호스트에서 가수분해 또는 산화와 같은 대사 작용을 거친 화합물을 의미한다. 프로드럭의 전형적인 예는, 활성 화합물의 작용기 모이어티에서 생물학적으로 화학변화를 일으키기 쉬운 보호 그룹을 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 활성 화합물을 생산하기 위하여 산화, 환원, 아미노화, 탈아미노화, 수산화, 탈수산화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 포스포릴화 또는 탈포스포릴화될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 원에서 사용된 바와 같은 용어 "보호된"은 다르게 정의되지 않는 한, 산소, 질소, 또는 인 원자에 추가 반응을 방지하거나 또는 기타 다른 목적을 위하여 첨가된 그룹을 의미한다. 다양한 산소 및 질소 보호 그룹은 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다.
달리 지정되지 않는 한, 상기 언급된 그룹의 가능한 다양한 입체이성질체는 개별 용어 및 예들의 의미 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 실례가 되는 예로서, "1-메틸-부틸"은 (R) 및 (S) 형태로 존재하므로, 달리 지정되지 않는 한, 용어 "1-메틸-부틸"은 (R)-1-메틸-부틸 및 (S)-1-메틸-부틸 양자를 포함한다.
화합물
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭 또는 유도체뿐만 아니라, 이를 필요로 하는 환자에게 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다:
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
A는 결합, CH2, CH=CH, C≡C, NR, O 또는 S이고;
각 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되고;
Q는 CH2, CHR, CR2, NH, NR, O 및 S로부터 선택되고;
각 Y는 독립적으로 CR2 또는 CR2CR2이고;
각 R은 독립적으로 H, OH 또는 알킬, 특히 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
X는 O 또는 S이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(O)(C1-C6 알킬), NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나 Z는 Ar2와 함께 Ar2가 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다.
일반적인 구체예에서, Ar2(Z)는 양성자 공여체 시스템이다. NMDA 수용체로의 결합 및 저해에 있어서, 양성자 공여체는 수용체에 있는 분자를 안정화하는데 추가적인 활성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 양성자 공여체라도 이러한 위치에 포함될 수 있으나, 특정 구체예에 있어서는, Ar2가 5 내지 6원 방향족, 헤테로방향족 또는 헤테로사이클릭 고리이고, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬로부터 선택된다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되며, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다.
특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHS02(C1-C6 알킬) 또는 NHC(0)NHR이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에 있어서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 헤테로사이클릭 고리 
, 예를 들어 
을 형성하며, 여기서, X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하며:
여기서, R9 및 R10은 독립적으로 각각 H, C1-C6 알킬 또는 아랄킬이다.
특정 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
하나의 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 
를 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 Ar2와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
또 다른 구체예에서, Z 및 Ar2는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
전형적인 구체예에서, Ar1은 3 내지 7원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다. 하나의 구체예에서, Ar1은 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다. 전형적인 구체예에서, Ar1은 6원의, 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다. 하나의 구체예에서, Ar1은 아릴, 예를 들어 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar2는 아릴, 예를 들어 페닐이다. 특정 구체예에서, 양 Ar1 및 Ar2는 아릴이다. 특정 구체예에서, 양 Ar1 및 Ar2는 페닐이다. 기타 구체예에서, Ar1은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다. 또 다른 구체예에서, Ar2는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다. 하나의 구체예에서, Ar2는 4 위치에서 Z 그룹으로 치환된다.
하나의 구체예에서, A는 결합이다. 특정 구체예에서, A는 결합이 아니다. 또 다른 구체예에서 A는 CH2, CH=CH, C≡C, NR, O 또는 S이다. 하나의 구체예에서, A는 CH2이다. 하나의 구체예에서, A는 CH=CH이다. 또 다른 구체예에서, A는 C≡C이다. 또 다른 구체예에서, A는 NR이다. 또 다른 구체예에서, A는 O이다. 또 다른 구체예에서 A는 S이다.
하나의 구체예에서, m은 0이다. 하나의 구체예에서, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다.
특정 구체예에서, m은 0이고 X는 CH=CH, NH 또는 CH2이다. 또 다른 특정 구체예에서, m은 1이고 X는 O 또는 NH이다. 또 다른 구체예에서, m은 0 또는 1이고 X는 O, CH=CH, NH 또는 CH2이다.
하나의 구체예에서, n은 0이다. 하나의 구체예에서, n은 1이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이다.
하나의 구체예에서, p는 0이다. 하나의 구체예에서, p는 1이다. 또 다른 구체예에서, p는 2이다.
특정 구체예에서, n 및 p는 모두 0이다. 이 위치에서의 4원 고리계가 모든 pH 수준에서 매우 큰 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 다른 구체예에서, n은 1이고 p는 0이다. 이 위치에서의 6원 고리계가 pH 7.0 미만에서 큰 활성을 갖는 강한 pH 의존성을 제공하며, 더 높은 pH에서는 pH가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 다른 구체예에서, n은 1이고 p는 2이다. 또 다른 구체예에서, n은 2이고 p는 1이다. 하나의 구체예에서, n 및 p는 모두 2이다.
특정 구체예에서, A는 O이다. 다른 특정 구체예에서, A는 NR, 특히 NH이다. 특정 구체예에서, A는 NR이고 m은 0 또는 1이다. 더 특정한 구체예에서, A는 NR이고 m은 0이다. 특정 구체예에서, A는 m이 0인 경우, A는 결합하지 않는다.
하나의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-a을 갖는다:
화학식 Ⅰ-a
여기서, Ar1, Ar2, m, n, p, A, X, Q, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1이 Ar1과 함께 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고;
각 R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되고;
s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 각 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 또 다른 구체예에서 R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시이다. 일부 구체예에서, 2개의 R1은 Ar1과 함께 취해져서 디옥소란 고리 또는 사이클로부탄 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, R1은 알킬, 알킬, 사이클로알킬, ㅎ하할라이드, 알콕시, 티오알콕시, 시아노, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸이다.
하나의 추가적인 구체예에서, Ar1을 치환하는 1개, 2개 또는 3개의 R1 그룹이 존재한다. 하나의 구체예에서, Ar1은 1개의 플루오로 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 2개의 플루오로 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 1개의 플루오로 그룹 및 1개의 클로로 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 하나의 클로로 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 2개의 클로로 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 1개의 메틸 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 1개의 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된다.
특정 구체예에서, 각 R2는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 추가적인 구체예에서, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 하이드록실이다.
특정 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C(=O)-(C1-C4)-알킬, C1-C6 할로알킬, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 추가적인 구체예에서, R3은 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 니트로, 플루오로, 클로로 또는 하이드록실이다.
하나의 구체예에서, r은 0이다. 하나의 구체예에서, r은 1이다. 하나의 구체예에서, r은 2이다. 하나의 구체예에서, r은 3이다. 하나의 구체예에서, r은 4이다. 하나의 구체예에서, r은 5이다. 하나의 구체예에서, r은 0,1 2 또는 3이다.
하나의 구체예에서, s는 0이다. 하나의 구체예에서, s는 1이다. 하나의 구체예에서, s는 2이다. 하나의 구체예에서, s는 3이다. 하나의 구체예에서, s는 4이다. 하나의 구체예에서, s는 5이다. 하나의 구체예에서, s는 0, 1, 2 또는 3이다.
하나의 구체예에서, Ar1은 페닐이다. 하나의 구체예에서, Ar1은 페닐이고 2 및 4 위치에서 R1 그룹으로 치환된다. 또 다른 구체예에서, Ar1은 페닐이고 3 및 4 위치에서 R1 그룹으로 치환된다. 하나의 구체예에서, Ar1은 이미다졸릴이다. 하나의 구체예에서, Ar1은 피리디딜이다. 또 다른 하위 구체예에서, Ar1은 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-b를 갖는다:
화학식 Ⅰ-b
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, n, p, q, r, s, A, X, 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(O)(C1-C6 알킬), NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나 Z는 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 페닐 모이어티가 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 페닐(Z)는 양성자 공여체 시스템이다. 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NRSC(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHS02(C1-C6 알킬) 또는 NHC(0)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서, X2는 -O-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
상기 식에서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 아랄킬이다.
특정 구체예에서, Z는 페닐 모이어티와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 페닐 모이어티와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 페닐 모이어티와 함께 
를 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 페닐 모이어티와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 페닐 모이어티는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 .
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-b의 좌측의 페닐 모이어티는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-c를 갖는다:
화학식 Ⅰ-c
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, n, p, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CH2, O, N, S, NH, NR, CR 또는 CR2이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 및 
.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
를 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해져서 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-c의 
이 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
본 원에서 제공된 어떠한 화학식에서도, 구조식에서 
로 표시된 결합은 각각 단일 결합 아니면 이중 결합일 수 있으나, 단, 인접한 
모두가 이중 결합일 수는 없다. 
로 표시된 결합의 일부를 형성하는 어떠한 W에 있어서도, 오직 적정 원자가의 W 그룹만이 포함될 수 있다. 본 원에서 제공된 구조가 어떤 구조를 포함하는지는 해당 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게게 이해될 것이다.
하나의 구체예에서 W는 2가 그룹이다. 또 다른 구체예에서, W는 3가 그룹이다.
추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-d를 갖는다:
화학식 Ⅰ-d
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, n, p, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CH2, O, N, S, NH, NR, CR 또는 CR2이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
을 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-d의 
는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
특정 구체예에서, 구조 
는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고: 
, 
, 
, 및 
; 여기서, R3은 H, C1-C6 알킬 또는 플루오로이다.
하나의 구체예에서, W는 2가 그룹이다. 또 다른 구체예에서, W는 3가 그룹이다.
특정 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-e를 갖는다:
화학식 Ⅰ-e
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CH2, O, N, S, NH, NR, CR 또는 CR2이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
을 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-e의 
는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-f를 갖는다:
화학식 Ⅰ-f
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CH2, O, N, S, NH, NR, CR 또는 CR2이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
을 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-f의 
는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
특정 구체예에서, 본 원에서 제공된 모든 화학식에서의 모든 W 그룹은 CH, CH2, N, NH, NR, CR 및 CR2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 화학식 Ⅰ-c, Ⅰ-d, Ⅰ-e, 및 Ⅰ-f 중 적어도 어느 하나의 고리에서, 적어도 하나의 W는 N, NH 또는 NR이다. 화학식 Ⅰ-c, Ⅰ-d, Ⅰ-e, 및 Ⅰ-f의 모든 구체예에서, 각각의 고리의 적어도 하나의 W는 N, NH 또는 NR이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-g를 갖는다:
화학식 Ⅰ-g
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, n, p, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CR 또는 N이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
을 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-g의 
는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
기타 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-h를 갖는다:
화학식 Ⅰ-h
여기서, 각각의 R1, R2, R3, m, n, p, q, r, s, A, X 및 Y는 본 원에서 정의된 바와 같고;
각각의 W는 독립적으로 CH, CR 또는 N이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(0)(C1-C6 알킬), NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서, 각각의 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 
와 함께 
로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일반적인 구체예에서, 
는 양성자 공여체 시스템이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NHSO2CH3 및 NHCONHR로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
하나의 구체예에서, Z는 OH, NR6R7, NR8S02(C1-C6 알킬), NR8C(0)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8C(0)0(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이다. 특정 구체예에서, Z는 OH, NR8S02(C1-C6 알킬) 또는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHSO2(C1-C6 알킬) 또는 NHC(O)NHR이다. 하나의 구체예에서, Z는 NR8C(0)NR6R7, 예를 들어, NHC(0)NH2 또는 NHC(0)N(CH3)2이다.
일부 구체예에서, R은 H이다. 기타 구체예에서, R은 C1 -4 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다. 특정 구체예에서, R은 메틸이다. 하나의 구체예에서, 하나 이상의 R은 입체 중심을 생성시키는 OH 그룹이다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 R 입체배치로 존재한다. 또 다른 구체예에서, OH 그룹은 S 입체배치로 존재한다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 헤테로사이클릭 고리 
를 형성하고, 여기서 X2는 -0-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-이다.
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다:
특정 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 
을 형성한다. 하나의 구체예에서, Z는 
와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다: 
, 
, 
, 또는 
. 하나의 구체예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
또 다른 구체예에서, Z 및 
는 함께 취해지고 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다: 
, 
, 
, 
, 및 
.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ-g의 
는 작은 치환기 또는 덜 벌키한 치환기, 예를 들어, 클로로, 플루오로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸로 치환된다.
특정 구체예에서, 구조식: 
은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고: 
, 
, 
, 및 
; 여기서 R3은 H, C1-C6 알킬, 또는 플루오로이다.
추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-i를 갖는다:
화학식 Ⅰ-i
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, m, q, r, s, A, X, Y 및 Z는 본 원에서 정의된 바와 같고, 각각의 W는 CH, CR 또는 N이다.
추가의 구체예에서, 화합물은 화학식 Ⅰ-j을 갖는다:
화학식 Ⅰ-j
상기 식에서, 각각의 R1, R2, R3, m, q, r, s, A, X, Y 및 Z는 본 원에서 정의된 바와 같고, 각각의 W는 CH, CR 또는 N이다.
특정 구체예에서, 본 원에서 제공된 모든 화학식에서의 모든 W 그룹은 CH, CH2, N, NH, NR, CR 및 CR2를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 화학식 Ⅰ-c, Ⅰ-d, Ⅰ-e, Ⅰ-f, Ⅰ-g,Ⅰ-h, Ⅰ-i, 및 Ⅰ-j 중 적어도 어느 하나의 고리에서, 적어도 하나의 W는 N이다. 화학식 Ⅰ-c, Ⅰ-d, Ⅰ-e, 및 Ⅰ-f, Ⅰ-g,Ⅰ-h, Ⅰ-i, 및 Ⅰ-j의 모든 구체예에서, 각각의 고리에서의 적어도 하나의 W는 N이다. 특정 구체예에서, 화합물은 표 0으로부터 선택된다.
| 화합물 | 이름 |
 |
(E)-6-((1-(3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)메톡시)-3-4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
 |
4-클로로벤질 4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 |
 |
N-(4-클로로페닐)-4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
 |
6-((1-(2-(4-클로로페닐)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
 |
4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-N-(4-트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복스아미드 |
 |
N-(4-클로로페닐)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
 |
N-(3,4-디클로로페닐)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
 |
3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-N-(4-트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복스아미드 |
 |
6-((1-(1H-이미다졸-1-카보닐)아제티딘-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
 |
N-(4-클로로벤질)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
 |
(E)-6-((1-(3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일)아제티딘-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
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4-클로로벤질 3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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6-((1-(2-(4-클로로페닐)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
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3,4-디클로로벤질 3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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3,4-디클로로벤질 4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
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6-((1-(2-(4-클로로-3-메틸페닐)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
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N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
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N-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(3-클로로페닐)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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6-((1-(1H-피롤-1-카보닐)아제티딘-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
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N-(4-클로로-3-메틸벤질)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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6-((1-(2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-(((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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4-클로로벤질 4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 |
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N-(4-클로로페닐)-4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
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2-(4-클로로페닐)-1-(4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에타논 |
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4-((4-하이드록시페녹시)메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복스아미드 |
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N-(4-클로로페닐)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(3,4-디클로로페닐)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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3-((4-하이드록시페녹시)메틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복스아미드 |
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(3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메타논 |
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N-(4-클로로벤질)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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(E)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)프롭-2-엔-1-온 |
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(E)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-일)프롭-2-엔-1-온 |
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4-클로로벤질 3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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2-(4-클로로페닐)-1-(3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-일)에타논 |
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3,4-디클로로벤질 3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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3,4-디클로로벤질 4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
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2-(4-클로로-3-메틸페닐)-1-(4-((4-하이드록시페녹시)메틸)피페리딘-1-일)에타논 |
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4-((4-하이드록시페녹시)메틸)-N-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(4-클로로-3-메틸페닐)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(3-클로로페닐)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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(3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-일)(1H-피롤-1-일)메타논 |
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N-(4-클로로-3-메틸벤질)-3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-(3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-일)에타논 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-((4-하이드록시페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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4-클로로벤질 4-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 |
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1-(4-((1-(2-(4-클로로페닐)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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N-(4-클로로페닐)3-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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(E)-1-(4-((1-(3-(3,4-디클로로페닐)아크릴로일)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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4-클로로벤질 3-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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1-(4-((1-(2-(4-클로로페닐)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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3,4-디클로로벤질 3-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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3,4-디클로로벤질 4-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복시레이트 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-4-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)피페리딘-1-카복스아미드 |
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1-(4-((1-(2-(4-클로로-3-메틸페닐)아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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N-(4-사이클로프로필페닐)-3-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복스아미드 |
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1-(4-((1-(1H-피롤-1-카보닐)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-((4-(3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
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1-(4-((1-(2-4-클로로-3-플루오로페닐)아세틸)아제티딘-3-일)메톡시)페닐)-3-메틸우레아 |
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4-클로로-3-메틸벤질 3-((4-3-메틸우레이도)페녹시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 |
하나의 구체예에서, 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
특정 구체예에서, 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
기타 구체예에서, 화합물은 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다:
거울상 이성질체
특정 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체로 제공된다. 하나의 구체예에서, 화합물은 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로 제공된다. 특정 구체예에서, 화합물은 라세미 혼합물로 존재한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심에서의 입체 배치에 따라, R 또는 S와 같이 명명될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 R- 및 S- 거울상 이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 특정 구체예에서, 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 R 거울상 이성질체를 과량으로 갖는다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 S 거울상 이성질체를 과량으로 갖는다. 기타 특정 구체예에서, 화합물은 R- 또는 S- 거울상 이성질체가 과량으로 존재한다. 거울상 이성질체 과량은 단일 입체 이성질체에서 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상과 같이, 51% 이상일 수 있다.
기타 구체예에서, 화합물은 실질적으로 단일한 거울상 이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 R 거울상 이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 S 거울상 이성질체의 형태로 존재한다. 구(句) "실질적으로 단일한 거울상 이성질체의 형태로"는 단일한 거울상 이성질체의 형태로 적어도 70% 이상, 예를 들어, R 아니면 S 거울상 이성질체로 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 의미한다.
거울상 이성질체는 그것이 편광면을 회전시키는 방향에 의해 명명될 수 있다. 빛이 진행하는 쪽을 향해 있는 관찰자가 볼 때 빛을 시계방향으로 회전시키는 경우, 그 이성질체는 (+)로 표시하거나, 우선성(dextrorotary)으로 언급될 수 있다; 빛을 시계반대방향으로 회전시키는 경우, 그 이성질체는 (-)로 표시하거나, 좌선성(levorotary)으로 언급될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 (+) 및 (-) 이성질체의 라세미 혼합물로 존재한다. 특정 구체예에서, 화합물은 2개의 이성질체의 혼합물로 존재한다. 하나의 구체예에서, 혼합물은 과량의 (+)를 갖는다. 하나의 구체예에서, 과량의 (-)를 갖는다. 기타 특정 구체예에서, 화합물은 과량의 (+) 또는 (-) 이성질체를 갖는다. 과량의 이성질체는 (+) 이성질체로 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상과 같이, 51% 이상으로 존재할 수 있다. 과량의 이성질체는 (-) 이성질체로 51% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상과 같이, 51% 이상으로 존재할 수 있다.
기타 구체예에서, 화합물은 실질적으로 단일한 광학 이성질체의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 화합물은 실질적으로 (+) 이성질체 형태로 존재한다. 기타 구체예에서, 화합물은 실질적으로 (-) 이성질체 형태로 존재한다. 구 "실질적으로 단일한 광학 이성질체 형태로"는 단일 이성질체의 형태로 적어도 70% 이상, 예를 들어, (+) 아니면 (-) 이성질체로 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 의미한다.
사용 방법
본 원에서 설명된 화합물은 일반적으로 신경계의 비정상을 포함하는 신경계 장애 증상을 치료, 방지 또는 경감시키기 위하여 사용될 수 있다. 이들 장애는 1차 위치, 기능 장애/이상 또는 원인에 따라 특성화될 수 있다. 중추 신경계 장애는 뇌 또는 척수에 영향을 미치는 반면, 말초 신경계는 신경에 영향을 준다. 그 원인에는 예를 들어, 유전적 이상, 발달 이상, 손상, 허혈, 또는 외상, 감염, 암 또는, 신경계를 공급하는 맥관구조의 질병 및 장애, 예를 들어, 뇌졸중을 포함된다. 특정한 예에서, 신경계 장애는 NMDA 수용체 활성화, 특히 Glu2B 서브유닛을 포함하는 NMDA 수용체의 활성화에 관련되어 있다.
치료, 예방 또는 그 증상이 감소될 수 있는 장애는 신경정신 장애, 신경 변성 장애, 뿐만 아니라 신경병증성 통증, 염증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 간질, 일시적 허혈, 전뇌 허혈(global ischemia), 저산소증, 척수 외상 및 기타 신경계 이벤트를 포함하는 신경계 장애를 포함한다.
특정 구체예에서, 화합물은 신경정신 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 이들 장애는, 우울증, 불안, 양극성 장애, 강박 장애, 알코올 및 약물 남용, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
기타 특정 구체예에서, 화합물은 신경 변성 장애의 치료 또는 예방을 위해 사용된다. 이들 장애는 전형적으로 신경 세포 및 신경 조직의 손실로 인한 점진적 및 급진적인 신경계 기능 장애에 의해 특징지어지고, 여기에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증(ALS/루게릭병), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 척수근위축증(spinal muscular atrophy), 척수연수근위축증(spinal & bulbar muscular atrophy), 가족성 연축성 대부전마비(familial spastic paraparesis), 마차도 요셉병(Machado Joseph disease), 프리드라이히 운동실조증(Friedreich's ataxia) 및 루이 소체 치매(Lewy body disease)를 포함한다.
특정 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 장애는 NMDA 수용체 활성화와 관련되어 있다. 하나의 구체예에서, 장애는 신경정신 장애이다. 또 다른 구체예에서, 장애는 신경병증성 통증이다. 또 다른 구체예에서, 장애는 허혈성 이벤트 또는 신경병증성 손상 또는 감염으로부터 기인하는 손상이다.
특정 구체예에서, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, ALS, 및 기타 신경 변성 장애 환자에 있어서의 신경계 퇴행을 예방하기 위한 방법이 제공된다.
또한, 이러한 장애에 대한 치료 또는 의약의 제조에 있어서의 화합물의 용도가 제공된다.
특정 구체예에서, 화합물 Ⅰ 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 뇌의 영역에서의 pH가 낮은 호스트에게 단독으로 또는 결합하여 투여하는 단계를 포함하는, 호스트에 있어서의 이러한 신경정신 또는 신경 변성 장애 및 질병, 또는 손상, 외상, 감염 또는 허혈로부터 유래하는 장애와 같은, 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 장애는 pH 7.6 미만, 또는 7.5 미만, 또는 7.4 미만, 또는 7.3 미만, 또는 7.2 미만, 또는 7.1 미만, 또는 7 미만, 또는 6.9 미만, 또는 6.8 미만, 또는 6.7 미만, 또는 6.6 미만, 또는 6.5 미만, 또는 6.4 미만인 pH를 갖는 영역을 발생시킨다. 특정 구체예에서, 감소된 pH는 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 심장 수술 중 생길 수 있는 전뇌 허혈과 같은 전뇌 허혈로 인한 저산소증; 호흡 중단, 임신 중독(pre-eclampsia), 척수 외상, 간질, 중첩성 간질(status epilepticus), 신경병증성 통증, 감염성 통증, 만성 통증, 혈관성 치매(vascular dementia) 및 신경교종 종양(glioma tumor)에 수반될 수 있는 저산소증과 같은 병리적 이벤트 때문이다.
하나의 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계에 의하여, 허혈성 또는 흥분독성(excitotoxic) 연쇄반응의 진행을 경감시키는 방법이 제공된다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계에 의하여, 경색 부피(infarct volume)을 줄이기 위한 방법이 제공된다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 단계에 의하여 허혈성 이벤트와 관련된 행동 결손(behavioral deficit)을 줄이기 위한 방법이 제공된다. 하나의 구체예에서, 본 원에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계에 의하여 허혈성 손상 또는 저산소증 환자를 치료하거나, 허혈성 손상 또는 저산소증과 관련된 신경세포 독성을 예방 또는 치료하기 위한 방법이 제공된다. 하나의 특정 구체예에서, 허혈성 손상은 다음 중 하나로부터 선택되나 이에 한정되는 것은 아니다: 외상성 뇌손상, 혈관우회로술(bypass surgery) 후의 인지 결함, 목동맥 혈관성형술(carotid angioplasty) 후의 인지 결함; 및/또는 저체온하순환정지법(hypothermic circulatory arrest) 후의 신생아 허혈.
또한, 본 원에서 설명된 방법 또는 과정에 따라 선택된 화합물은, 본 원에서 설명된 것들과 같은, 신경계 또는 신경병리적 질환을 예방적으로 방지 또는 보호하기 위하여 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 유전적 소인과 같은, 허혈성 이벤트에 대한 소인을 갖는 환자는 본 원에서 설명된 방법 및 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 혈관 경련(vasospasm)의 위험이 있거나 그 증세를 보이는 환자가 본 원에서 설명된 방법 및 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 다른 구체예에서, 심혈관 우회로술(cardiac bypass surgery)을 받는 환자가 본 원에서 설명된 방법 및 화합물로 예방적으로 치료될 수 있다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경보호제로 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 원에서 설명된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계에 의하여 신경병증성 통증 또는 관련 장애가 있는 환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 신경병증성 통증 또는 관련된 장애는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다: 당뇨병성 말초신경병증(peripheral diabetic neurophathy), 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 복합부위통증증후군(complex regional pain syndromes), 말초신경병증(peripheral neuropathies), 화학요법 유발 신경병증 통증(chemotherapy-induced neuropathic pain), 암 신경병증성 통증(cancer neuropathic pain), 신경병증성 요통(neuropathic low back pain), HIV 신경병증성 통증(HIV neuropathic pain), 3차 신경병증(trigeminal neuralgia), 및/또는 뇌졸중 후 중추성 통증(central post-stroke pain). 이러한 기능 장애는 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 간헐성 이상 감각(intermittent abnormal sensations), 및 자발성, 작열통(burning), 전격통(shooting), 자통(stabbing), 발작성(paroxysmal) 또는 전기적 감각, 감각 이상(paresthesias), 통각과민(hyperpathia) 및/또는 이상 감각(dysesthesias)과 같은 공통적인 증세와 관련될 수 있으며, 이들은 또한 본 원에서 설명된 화합물 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
또한, 본 원에서 설명된 화합물 및 방법은 말초 또는 중추 신경계의 병리적 이벤트로부터 유래하는 신경병증 통증을 치료하기 위하여 사용될 수 있으며, 이러한 신경병증 통증에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 외상; 허혈; 비제한적으로 당뇨(diabetes mellitus), 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neurophathy), 아밀로이드증(amyloidosis), 아밀로이드 말초신경병증(원발성 및 가족성), 모노클로날 단백질이 있는 신경 병증, 혈관염성 신경 병증(vasculitic neuropathy), HIV 감염, 대상 포진(herpes zoster-shingles) 및/또는 대상포진 후 신경통; 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)과 관련된 신경병증; 파브리병(Fabry's disease)과 관련된 신경병증; 해부학적 기형(anatomic abnormalities)로 인한 포착성 신경병증(entrapment); 3차 신경병증 및 기타 CNS 신경병증; 악성 종양; 비제한적으로 탈수초성 염증성 장애(demyelinating inflammatory disorder), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇠그렌 증후군(Sjogren's syndrome)을 포함하는 염증성 또는 내분비계 장애(endocrinologic disorder); 및 비제한적으로 특발성 원위 세섬유 신경병증(idiophatic distal small-fiber neurophathy)을 포함하는 원인 미상의 요인(cryptogenic causes). 본 원에서 설명된 방법 및 조성물에 따라 치료될 수 있는 기타 신경병증성 통증의 기타 요인은 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: 독소 또는 약물(비소, 탈륨, 알코올, 빈크리스틴, 시스플라티늄 및 디데옥시뉴클레오사이드)에의 노출, 식이 또는 흡수 이상, 이뮤노 글로불린혈증(immuno-globulinemias), 유전적 이상 및 (유방절제술을 포함하는) 절단술, 또한, 신경병증성 통증은 신경근병증(radiculopathies) 및 수근관 증후군(carpal tunnel syndrome)과 같은, 신경 섬유의 압박으로부터 기인할 수 있다.
추가적인 구체예에서, 본 원에서 설명되는 방법 또는 과정에 따라 선택되는 화합물을 투여하는 단계에 의하여 신경 변성 질환 환자를 치료하기 위해 본 발명의 방법이 제공된다. 이들 신경 변성 장애는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측삭경화증(ALS/루게릭병), 다발성 경화증, 척수근위축증, 척수연수근위축증, 가족성 연축성 대부전마비, 마차도 요셉병, 프리드라이히 운동실조증 및 루이 소체 치매를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 구체예에서, 신경 변성 질환은 파킨슨병일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 신경 변성 질환은 알츠하이머병일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 신경 변성 질환은 헌팅턴병 및/또는 ALS일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 원에서 설명되는 방법 또는 과정에 따라 선택되는 화합물을 투여하는 단계에 의하여 뇌 종양 환자를 치료하기 위해 본 발명의 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 화합물은 종양 생장을 치료하는데 유용하다. 특정 구체예에서, 화합물은 종양의 질량을 감소시킨다. 하나의 구체예에서, 화합물은 뇌 또는 척수 조직의 산성화를 포함하는 신경계 이벤트를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 NMDA 수용체 길항제는 뇌졸중 및 머리 외상 치료 및 그 위험에 있는 환자를 위한 예방제로서의 용도로 유용하다. 뇌졸중 중 허혈성 조직에 의해 생성된 산이 활용되는데, 왜냐하면 본 원에서 설명되는 신경보호제는 산성 pH에서 더욱 강한 효능을 갖기 때문이다. 이러한 식으로 영향을 받지 않은 조직에서의 부작용이 최소화되는데, 왜냐하면 이러한 곳에서는 약의 효능이 작아지기 때문이다. 이들 화합물은 뇌졸중 및 머리 외상과 관련된 신경세포사(neuronal death)의 양을 줄이기 위하여 사용될 수 있다. 이들은 후속 요법이 이루어질 수 있는 기회를 확대시키기 위하여, 간질, 또는 뇌졸중 또는 머리 외상의 위험이 있는 개인에 상습적으로, 고 위험 심장/뇌 수술 등에 있어서 수술 전에 주어질 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 본 원에서 설명된 방법 또는 과정에 따라 선택되는 화합물을 투여하는 단계에 의하여 다음의 질환 또는 신경학적 상태를 치료하기 위하여 제공될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다: 당뇨병성 신경병증, 허혈, 일시적 또는 영구적 혈관 막힘에 따르는 허혈, 발작, 만성 신경 손상, 만성 통증 증후군. 확산성 우울증(spreading depression), 하지 불안 증후군, 저탄산증(hypocapnia), 과탄산증(hypercapnia), 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 분만 중 태아 질식(fetal asphyxia), 뇌 신경아교종, 및/또는 망막증(retinopathies).
특정 구체예에서, 신경정신 장애의 치료 또는 방지를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 이들 장애는 신경계 질환의 원인이 되는 정신적 장애이다. 이들 장애는 우울증, 불안, 양극성 장애, 강박 장애, 알코올 및 약물 남용, 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한다. 특정 구체예에서, 장애는 신경정신병적 기분 장애인데, 그 예는 주요 우울증, 항료성(treatment-resistant) 우울증 및 항료성 양극성 우울증을 포함하는 우울증, 순환기분장애(양극성 장애의 가벼운 형태)를 포함하는 양극성 장애, SAD(계절성 정서 장애) 및 조증(기분 상승(euphoric), 과다행동(hyperactive), 과도하게 부풀려진 자아, 비현실적인 낙관주의)와 같은 정서적 장애를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 장애는 항료성 우울울 또는 항료성 양극성 우울증이다. 또한, 신경정신 장애는 ADD 또는 ADHD와 같은 주의력 결핍 장애를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물을 장애로 진단된 호스트에게 투여, 또는 이와 결합하여 투여하는 단계를 포함하는, 신경경신 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 치료 또는 이러한 장애를 위한 의약의 제조에 있어서의 화합물의 용도가 제공된다.
특정 구체예에서, 화합물은 우울증으로 진단받은 호스트의 치료를 위하여 사용된다. 기타 특정 구체예에서, 양극성 장애로 진단받은 호스트의 치료를 위하여 사용된다. 또한, 화합물은 우울증 또는 조증 에피소드의 심각함을 줄이거나 미래의 에피소드를 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, SAD를 겪을 위험이 있는 호스트에 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 계절성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 호스트는 조증을 겪을 위험이 존재한다. 조증은 기분 상승, 과다 행동, 과도하게 부불려진 자아, 또는 비현실적인 낙관주의로 특징지어질 수 있다. 특정 구체예에서, 호스트는 주의력 결핍 장애, 예를 들어 ADD 또는 ADHD를 겪고 있다.
공식적으로는 주요 우울증, 주요 우울 장애 또는 임상적 우울증이라고 불리는 우울증은 마음과 몸에 관한 의학적 병이다. 오늘날의 대부분의 건강 전문가들은 우울증을 당뇨병 또는 고혈압과 같이 장기 치료가 요구되는 만성적인 병으로 보고 있다. 일부 사람들은 단지 하나의 우울증의 에피소드를 경험하나, 대부분은 그들의 인생에 걸쳐 반복된 우울증 증세의 에피소드를 겪게 된다. 또한, 우울증은 정신병의 본성 및 유래를 불문하는 공통적인 특징이다. 기타의 예에 있어서, 호스트는 주요 정신병 장애 병력을 갖지 않으나, 적어도 하나의 우울증 에피소드를 겪고 있다고 진단받는다. 기타의 예에서, 호스트는 양극성 장애로 진단받는다. 또한, 호스트는 패닉 발작 또는 불안을 겪는 것으로 진단받을 수 있다.
일부 예에서, 호스트는 만성적 장애를 겪지 않으나, 환경으로 인한 우울증 에피소드, 불안 또는 패닉 발작의 위험이 존재한다. 화합믈은 이러한 예피소드의 개시를 막기 위하여 예방적으로 주어질 수 있다. 예를 들어, 에피소드로 나아갈 수 있는 비행기 여행, 대중 연설, 또는 기타 잠재적인 스트레스성 사건 이전에 호스트에게 화합물이 제공될 수 있다. 그러므로, 일부 구체예에서, 화합물은 손상 또는 노화와 관련된 우울증 또는 양극성 장애와 같은 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
하나의 구체예에서, 본 원에서 제공된 화합물은 Glu2A-함유 NMDA 수용체를 차단하고, GluN2A 또는 GluN2D를 함유하는 수용체에 대하여 변화하는 활성을 갖고, NMDA 수용체 패밀리(GluN2C, GluN3A 및 GluN3B)의 기타 멤버에 대해 선택성을 가질 수 있다. 하나의 구체예에서, 화합물은 선택적인 NMDA 수용체 차단제이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 GluN2B, GluN2A, GluN2C, GluN3A, 및/또는 GluN3B에 대해 선택적이며 치료 농도에서 기타 수용체 또는 이온 채널과 상호작용하지 않는 NMDA 수용체 길항제이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 선택적인 GluN1/GluN2A NMDA 수용체이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 선택적인 GluN1/Glu2B NMDA 수용체 길항제이다. 하나의 특정 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체의 GluN2B 서브유닛에 결합할 수 있다. 또 다른 특정 구체예에서, 화합ㅁ루은 NMDA 수용체의 GluN2B 서브유닛에 대해 선택적이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체 글루타메이트 자리 길항제가 아니다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체 글라이신 자리 길항제가 아니다.
또는, GluN2B-함유 NMDA 수용체는 NR2B-함유 NMDA 수용체를 지칭할 수도 있다. 이와 유사하게, GluN2A는 NR2A와, GluN2D는 NR2D와, GluN2C는 NR2C와, GluN3A는 NR3A와, 그리고 GluN3B는 NR3B와 상호교환적으로 사용된다.
특정 구체예에서, 화합물은 나이-관련된 우울증을 겪을 위험이 있거나 겪고 있는 호스트에 투여된다. 화합물은 우울증 에피소드의 심각성을 예방 또는 줄이기 위하여 60세 이상의, 또는 70세 이상의, 또는 80세 이상의 호스트에 예방적으로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 mTOR 시그널 전달 경로를 활성화 또는 자극하기 위하여 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 화합물은 뇌, 예를 들어, 전두엽 피질(prefrontal cortex)에서의 mTOR 활성을 조절하기 위하여 사용될 수 있다. mTOR 시그널 전달 경로를 조절하거나 자극하는 화합물은 우울증 및 기타 신경정신 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 폭발(blast) 또는 폭발 손상에 의해 유발된 외상성 뇌손상을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 화합물은 정신분열증(schizophrenia)의 치료에 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 정신분열증을 치료하는데 사용될 수 없다.
부작용
본 원에서 설명된 방법 및 과정의 추가적인 측면에서, 화합물은 실질적으로 독성 및/또는 정신병유발성(psychotomimetic) 부작용을 나타내지 않는다. 상기 NMDAR 차단제와 관련된 부작용은, 초조(agitation), 환각(hallucination), 정신착란(confusion), 혼미(stupor), 편집증(paranoia), 섬망(delirium), 정신병유발약-유사 증상(psychotomimetic-like symptoms), 로타로드 장애(rotarod impairment), 암페타민-유사 상동 행동 (amphetamine-like stereotyped behaviors), 상동증(stereotypy), 정신병 기억 장애(psychosis memory impairment), 운동 장애(motor impairment), 불안 완화제-유사 효과(anxiolytic-like effects), 상승된 협압, 낮아진 혈압, 상승된 맥박, 낮아진 맥박, 혈액 이상(hematological abnormalities), 심전도 이상(electrocardiogram(ECG) abnormalities), 심장 독성(cardiac toxicity), 심계 항진(heart palpitations), 운동 자극(motor stimulation), 정신운동 성능(psychomotor performance), 기분 변동(mood changes), 단기 기억 결핍(short-term memory deficits), 장기 기억 결핍(long-term memory deficits), 각성(arousal), 진정(sedation), 추체외로 부작용(extrapyramidal side-effects), 심실성 빈맥(ventricular tachycardia), 심장 재분극의 연장, 초조, 운동실조, 인지 결함 및/또는 정신분열 유사 증세를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 원에서 설명된 과정 및 방법에 따라 선발되거나 확인된 화합물은 일반적으로 기타 클래스의 NMDA 수용체 길항제에서 나타나는 중요한 부작용이 없다. 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 2 이상의 치료지수(therapeutic index)를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체에 대한 결합에 있어 다른 어떤 글루타메이트 수용체보다 적어도 10배 이상의 선택성을 갖는다. 추가적 또는 대체적 구체예에서, 화합물은 적어도 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 30:1, 적어도 40:1, 적어도 50:1, 적어도 75:1, 적어도 100:1 또는 적어도 1000:1 이상의 치료 지수를 갖는다. 치료지수는 독성 또는 치사 효과를 나타내기 위하여 필요한 복용량 대 치료 반응을 나타내기 위하여 필요한 복용량 비율로 정의될 수 있다. 이는 정중 독성량(median toxic dose; 50%의 그룹이 약물 부작용을 보일 때의 복용량)과 정중 유효량(median effective dose; 50%의 그룹이 특정 방식으로 약물에 반응을 보일 때의 복용량) 사이의 비율일 수 있다. 치료지수가 높을수록 약물이 더 안전하다고 판단할 수 있다. 간단히 말해서, 독성 반응을 일으키는데 더 많이 복용량이 필요하므로 더 유리한 효과도 더 많이 얻을 수 있다.
하나의 구체예에서, 이러한 화합물은, 셀포텔(selfotel), D-CPPene(SDZ EAA 494) 및 AR-R15896AR(ARL 15896AR)과 같은, 글루타메이트 자리의 NMDA 수용체 길항제와 관련된 다음을 포함하는 부작용을 실질적으로 나타내지 않는다: 초조, 환각, 정신착란 및 혼미(Davis et al. (2000) Stroke 31 (2):347-354; Diener et al. (2002), J Neurol 249(5):561 -568); 편집증 및 섬망(Grotta et al. (1995), J Intern Med 237:89-94); psychotomimetic-like symptoms (Loscher et al. (1998), Neurosci Lett 240(l):33-36); 저조한 치료율(Dawson et al. (2001), Brain Res 892(2):344-350); 암페타민-유사 상동 행동(Potschka et al. (1 99), Eur J Pharmacol 374(2): 175-187). 또 다른 구체예에서, 이러한 화합물은, HA-966, L-701,324, d-사이클로세린, CGP-40116, 및 ACEA 1021과 같은 글리신 자리의 NMDA 길항제와 관련된 다음을 포함하는 부작용을 나타내지 않는다: 중대한 기억 장애 및 운동 장애(Wlaz, P (1 98), Brain Res Bull 46(6): 535-540). 또 다른 추가적인 구체예에서, MK-801 및 케타민과 같은, NMDA 고 친화성 수용체 채널 차단제는 다음을 포함하는 부작용을 나타내지 않는다: 정신병-유사 효과(Hoffman, DC (1 92), J Neural Transm Gen Sect 89: 1 -10); 인지 결함(자유 회상, 인지 기억, 및 주의력 감퇴; Malhotra et al (1996), Neuropsychopharmacology 14:301 -307); 정신분열증-유사 증세(Krystal et al (1994), Arch Gen Psychiatry 51:199-214; Lahti et al. (2001), Neuropsychopharmacology 25:455-467), 및 과잉행동 및 증가된 상동증(Ford et al (1989) Physiology and behavior 46: 755-758).
화합물의 부작용 프로파일은 당업자에게 알려진 어떠한 방법에 의해서라도 판정될 수 있다. 하나의 구체예에서, 운동 장애는, 예를 들어, 보행성 활동량(locomotor activity) 및/또는 rotorod 성능을 측정함으로써 측정될 수 있다. Rotorod 시험은 동물이 가속되는 로드(rod)에 남아있을 수 있는 시간을 측정하는 단계를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 기억 장애는, 예를 들어, 수동 회피 패러다임(passive avoidance paradigm); 스테른베르그 기억 스캐닝 및 단기 기억을 위한 짝지어진 단어, 또는 장기 기억을 위한 그림의 지연된 자유 회상을 이용함으로써 평가될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 불안완화제-유사 효과가 예를 들어, 십자형 높은 미로(elevated plus maze) 과제를 통해 측정될 수 있다. 기타 구체예에서, 심장 기능은 혈압 및/또는 측정된 체온 및/또는 부작용을 테스트하기 위하여 수행된 심전도를 통해 모니터링할 수 있다. 기타 구체예에서, 정신운동 기능 및 각성은, 예를 들어, 임계 플리커 융합 한계(critical flicker fusion threshold), 선택 반응 시간, 및/또는 바디 스웨이(body sway)를 분석함으로써 측정될 수 있다. 기타 구체예에서, 기분은, 예를 들어, 자기 평가(self-rating)을 이용하여 평가될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 정신분열 증세는, 예를 들어, PANSS, BPRS, 및 CGI를 이용하여 평가될 수 있으며, 그 부작용은 HAS 및 S/A 등급에 의해 평가된다.
하나의 구체예에서, 화합물은, 예를 들어, 운동 장애 또는 인지 장애와 같은 실질적인 독성 부작용을 나타내지 않는다. 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 2 이상의 치료지수를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 NMDA 수용체에 대한 결합에 대해 기타 다른 어떤 글루타메이트 수용체보다 적어도 10배 이상의 선택성을 갖는다.
하나의 구체예에서, 화합물의 IC50 값은 0.001 내지 10μM, 0.005 내지 10μM, 0.01 내지 10μM, 0.01 내지 9μM. 0.01 내지 8μM, 0.01 내지 7μM, 0.01 내지 6μM, 0.01 내지 5μM, 0.001 내지 5μM, 0.005 내지 5μM, 0.01 내지 4μM, 0.01 내지 3μM, 0.01 내지 2μM, 0.01 내지 1μM, 0.05 내지 7μM, 0.05 내지 6μM, 0.05 내지 5μM, 0.05 내지 4μM, 0.05 내지 3μM, 0.05 내지 2μM, 0.05 내지 1μM, 0.05 내지 0.5μM, 0.1 내지 7μM, 0.1 내지 6μM, 0.1 내지 5μM, 0.1 내지 4μM, 0.1 내지 3μM, 0.1 내지 2μM, 0.1 내지 1μM, 0.1 내지 0.5μM, 0.1 내지 0.4μM, 0.1 내지 0.3μM, 또는 0.1 내지 0.2μM이다.
특정 구체예에서, 화합물은 pH 6.9, pH 7.4, 또는 7.6에서 NMDA 수용체 저해의 IC50 보다 적어도 10배의 IC50으로 hERG 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, 화합물은 pH 6.9, pH 7.4, 또는 7.6에서 NMDA 수용체 저해의 IC50 보다 적어도 10배의 IC50으로 아드레날린성 수용체, 특히 α1-아드레날린성 수용체에 결합한다. 특정 구체예에서, pH 6.9 또는 pH 7.4에서의, hERG 결합 아니면 아드레날린성 수용체 결합, 및 NMDA 수용체 길항작용 간 IC50의 비율은 50 이상, 또는 100 이상, 또는 500이상이다.
특정 연구는 특정 신경정신 장애를 겪는 개인의 뇌에서 pH가 변한다는 것을 보여주었다(예를 들어, arolewicz, et al. (2004) J. Neurochem 91 : 1057-66. Xing, et al. (2002) Schizophr Res. 58:21-30를 참고). 낮아진 뇌의 pH는 본 원에서 설명된 제제의 pH 의존성 길항작용에 개입되도록 이용될 수 있다. 이러한 방식으로 이들 자리에서 약물의 활성이 낮아지므로 영향을 받지 않은 조직에서 부작용이 최소화된다.
특정 구체예에서, 화합물은 pH 의존적이다. 특정 구체예에서, 화합물은 생리학적 pH에서의 IC50 대 병적 상태의 pH에서의 IC50를 비교할 때(즉, 생리학적 pH에서의 IC50/병적 상태에서의 IC50), 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9의 효능 증가가 있다.
하나의 구체예에서, 화합물은 약 pH 6 내지 약 pH 9에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 약 pH 6.9에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 약 pH 7.4에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 약 pH 7.6에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 생리학적 pH에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 허혈성 pH에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 약 pH 7.6에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 생리학적 pH에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하나의 구체예에서, 화합물은 허혈성 pH에서 10μM 미만의 IC50 값을 갖는다.
하나의 구체예에서, 화합물의 IC50 값은 0.01 내지 10μM, 0.01 내지 9μM, 0.01 내지 8μM, 0.01 내지 7μM, 0.01 내지 6μM, 0.01 내지 5μM, 0.01 내지 4μM, 0.01 내지 3μM, 0.01 내지 2μM, 0.01 내지 1μM, 0.05 내지 7μM, 0.05 내지 6μM, 0.05 내지 5μM, 0.05 내지 4μM, 0.05 내지 3μM, 0.05 내지 2μM, 0.05 내지 1μM, 0.05 내지 0.5μM, 0.1 내지 7μM, 0.1 내지 6μM, 0.1 내지 5μM, 0.1 내지 4μM, 0.1 내지 3μM, 0.1 내지 2μM, 0.1 내지 1μM, 0.1 내지 0.5μM, 0.1 내지 0.4μM, 0.1 내지 0.3μM, 또는 0.1 내지 0.2μM이고, 화합물에 대한 pH 7.6에서의 IC50 값 대 pH 6.9에서의 IC50 값의 비율은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 이상이다.
하나의 구체예에서, 화합물의 IC50 값은 0.01 내지 10μM, 0.01 내지 9μM, 0.01 내지 8μM, 0.01 내지 7μM, 0.01 내지 6μM, 0.01 내지 5μM, 0.01 내지 4μM, 0.01 내지 3μM, 0.01 내지 2μM, 0.01 내지 1μM, 0.05 내지 7μM, 0.05 내지 6μM, 0.05 내지 5μM, 0.05 내지 4μM, 0.05 내지 3μM, 0.05 내지 2μM, 0.05 내지 1μM, 0.05 내지 0.5μM, 0.1 내지 7μM, 0.1 내지 6μM, 0.1 내지 5μM, 0.1 내지 4μM, 0.1 내지 3μM, 0.1 내지 2μM, 0.1 내지 1μM, 0.1 내지 0.5μM, 0.1 내지 0.4μM, 0.1 내지 0.3μM, 또는 0.1 내지 0.2μM이고, 화합물에 대한 pH 7.6에서의 IC50 값 대 pH 6.9에서의 IC50 값의 비율은 1 내지 100, 2 내지 100, 3 내지 100, 4 내지 100, 5 내지 100, 6 내지 100, 7 내지 100, 8 내지 100, 9 내지 100, 10 내지 100, 15 내지 100, 20 내지 100, 25 내지 100, 30 내지 100, 40 내지 100, 50 내지 100, 60 내지 100, 70 내지 100, 80 내지 100, 또는 90 내지 100 사이이다.
약물학적 조성물
임의로 약물학적으로 허용되는 담체 중에 존재하는, 본 원에서 설명된 화합물의 유효량을 포함하는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을, 신경정신 장애를 겪거나 그 위험이 있는 포유 동물, 및 구체적으로 인간에게, 타겟화된 투여 또는 전신성 투여, 경구, 흡입, 국소, 점막 관통 또는 점막 밑, 피하, 비경구, 근육내, 정맥 또는 경피 투여함으로써 치료할 수 있다.
전형적으로, 화합물 또는 조성물은 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 이와 달리, 화합물은 수동 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 경피로(예를 들어, 서방성 패치를 통해), 또는 국소적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 피하로, 정맥으로, 복강내, 근육내, 비경구적으로, 또는 점막 밑으로 투여된다. 이들 구체예들 중 어느 것에서도, 화합물은 타겟 상태를 치료하기 위하여 유효량으로 투여된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여된다. 일반적으로, 경구 조성물은 불활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에서 캡슐화되거나 태블릿으로 압축될 수 있다. 치료적 경구 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 결합될 수 있으며 태블릿, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약물학적으로 양립할 수 있는 결합제, 및/또는 보조제 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
화합물이 태블릿, 알약, 캡슐, 트로키 등과 같은 용량 단위의 형태로 경구적으로 투여되는 경우, 이들은 유사한 성질의 다음 중 어떠한 성분 또는 화합물이라도 함유할 수 있다: (마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴과 같은) 바인더; (녹말 또는 락토오스와 같은) 부형제, (알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분과 같은) 붕해제; (수크로오스 또는 사카린과 같은) 감미제; 및/또는 (페파민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향과 같은) 향미제. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, (지방유와 같은)액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있는 기타 다양한 물질, 예를 들어, 당의 코팅, 셸락, 또는 기타 장용제(enteric agent)를 함유할 수 있다.
또한, 화합물 또는 이의 염은 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 일부로서 경구 투여될 수 있다. 활성 화합물 외에도, 시럽은 (수크로오스, 사카린 등과 같은) 감미제 및 보존제, 색소 및 착색제 및 향료를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 구체적이고 측정된 양을 펌프 스프레이 통을 이용하여 수성 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액 조성물은, 화합물을 물 및 기타 약학적으로 허용되는 부형제와 첨가 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 현탁액 조성물은 물, 보조제 및/또는 다음과 같은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다: 현탁화제, 예를 들어, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필-메틸 셀룰오로스; 습윤제, 예를 들어, 글리세린 및 프로필렌 글리콜; pH를 조정하기 위한 산, 염기 또는 버퍼 물질, 예를 들어, 시트르산, 소듐 시트레이트, 인산, 소듐 포스페이트, 뿐만 아니라 시트레이트 및 포스페이트 버퍼의 혼합물; 계면 활성 약제, 예를 들어, 폴리소르베이트 80; 및 항균성 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 페닐에틸 알코올 및 포타슘 소르베이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 흡입성 용량의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 구체예에서, 화합물은 에어로솔 분산액, 건조 분말 또는 액체 입자 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 비강 스프레이로써 또는 정량식 흡입기와 같은 흡입기 형태로 전달되도록 제조될 수 있다. 일반적으로, 압축된 정량식 흡입기(metered-dose inhaler; "MDI")는 CFC-11, CFC-12, 또는 비-클로로플루오로카본과 같은 클로로플루오로카본 압축 가스 또는 이와 달리, 계면활성 약제 및 적당한 가교제가 존재하거나 존재하지 않는, 플루오로카본, HFC-134A 또는 HFC-227과 같은 대체 압축 가스에 현탁된 에어로솔화된 입자를 전달한다. 또한, 건조 분말 흡입기가 사용될 수도 있는데, 이는 호흡으로 활성화되거나 아니면 공기 또는 기체 압력으로 전달되며, 그 예로는 건조 분말 흡입기 및 분무기(nebulizer)가 있다. 이중 건조 분말 흡입기는 Schering Corporation의 국제 특허 출원 번호 PCT/US92/05225(1993년, 1월 7일 공개)뿐만 아니라 Turbuhaler™(Astra Pharmaceutical Products, Inc.) 또는 Rotahaler™(Allen & Hanburys)에 개시되었는데, 이들은 단독으로 아니면 일부 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 락토오스와 결합하여 대량의 응집체 상태의, 미세하게 분쇄된 분말로서의 에어로솔화된 입자를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
비경구, 경피, 피하, 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 적어도 일부의 구성성분을 포함할 수 있다: (주사용 물, 살린 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용액과 같은) 무균 희석제; (아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트와 같은) 항산화제; (에틸렌디아민테트라아세트산과 같은) 킬레이트제; (아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은) 버퍼; 및/또는 (소듐 클로라이드 또는 덱스트로오스와 같은) 긴장성(tonicity) 조정용 제제. 용액 또는 현탁액의 pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은, 산 또는 염기로 조정될 수 있다.
비경구 제조물은 앰플, 일회용 시린지 또는, 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 주사액병에 넣을 수 있다.
국소 적용을 위해 적당한 전색제(vehicle) 또는 담체는, 로션, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 팅처(tincture), 스프레이, 분말, 페이스트, 서방형 경피 패치, 직장, 질, 코 또는 입 점막에 적용하기 위한 좌약과 같이, 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 전신 투여를 위한 상기 열거된 기타 물질 외에도, 증점제, 완화제 및 안정제가 국소 조성물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 증점제의 예는, 페트롤레이텀, 밀랍, 잔탄 검, 또는 폴리에틸렌, 소르비톨과 같은 습윤제, 광유와 같은 완화제, 라놀린 및 그 유도체, 또는 스쿠알렌을 포함한다.
정맥으로 투여되는 경우, 담체는 생리학적 살린, 정세균성 물(bacteriostatic water), Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 인산 완충 식염수(PBS)일수 있다.
하나의 구체예에서, 활성 화합물은 담체와 함께 제조되는데, 그 담체는 임플란트 및 마이크로캡슐형 전달 시스템을 포함하는 방출조절 제제와 같이, 화합물이 몸에서 빠르게 제거되는 것을 방지한다. 에틸렌 비닐 에세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스테르, 및 폴리락트산과 같은, 생분해성, 생체적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명확하게 이해될 수 있는 것이다. 또한, 재료는 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc사로부터 시판된다. (바이러스 항원에 대한 모노글로날 항체를 갖고 감염된 세포를 타겟으로 하는 리포솜을 포함하는) 리포솜 현탁액 역시 약물학적으로 허용되는 바람직한 담체이다. 이들은 당업자에게 알려진 방법에 따라, 예를 들어, 미국 특허 번호 제4,522,811호(이는 본 원에 참고문헌으로 병합되었음)에서 설명된 바에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 (스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라키도닐 포스파티디딜 콜린, 및 콜레스테롤과 같은) 적당한 지질을 무기 용매에서 용해시킨 다음 이를 증발시켜, 용기의 표면에 건조된 지질의 얇은 막을 남김으로써 제조될 수 있다. 이후, 용기를 손으로 돌려서 용기의 측면으로부터 지질 물질을 걷어내고 지질 응집체를 분산시킴으로써, 리포솜 현탁액을 형성하였다.
약액
주입(
dosing
)
조성물은 치료받을 상태와 관련된 바람직하지 못한 증세 및 임상적 징후를 경감시키기 위하여 충분한 기간 동안 투여되었다. 하나의 구체예에서, 화합물은 매일 3회 미만으로 투여되었다. 하나의 구체예에서, 화합물은 매일 1회 또는 2회 투여되었다. 하나의 구체예에서, 화합물은 매일 한 번 투여되었다. 일부 구체예에서, 화합물은 하루에 한번 단일 경구 투여되었다.
심각한 생체 내 독성 효과 없이 환자에게 치료량의 화합물을 전달하기 위하여, 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 충분한 양으로 포함되었다. 유효량은 통상적인 기술을 이용하고 유사한 환경 하에서 얻어진 결과들을 관찰하여 쉽게 결정될 수 있다. 유효량을 결정하는데 있어서, 비제한적으로 다음을 포함하는 다수의 요인들이 고려된다: 환자의 종; 크기, 나이, 및 건강 일반; 관련된 구체적 질병; 질병의 관련 또는 심각성의 정도; 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제조물의 생물학적 이용 가능성(bioavailability characteristics); 선택된 투여량 요법(the dose regimen selected); 및 수반되는 약물의 사용.
본 원에서 설명된 상태에 대한 전형적인 전신성 투여량은 일일 단일 투여 또는 일일 분리 투여로 하루당 체중 1kg당 0.01mg 내지 1500mg이다. 설명된 상태를 위한 바람직한 투여량은 하루당 0.5 내지 1500mg의 범위이다. 원하는 상태를 위한 특히 더 바람직한 투여량은 하루당 0.5 내지 1500mg의 범위이다. 또한, 전형적인 투여량은 일일 단일 투여 또는 일일 분리 투여로 하루당 체중 1kg당 0.01 내지 1500, 0.02 내지 1000, 0.2 내지 500, 0.02 내지 200, 0.05 내지 100, 0.05 내지 50, 0.075 내지 50, 0.1 내지 50, 0.5 내지 50, 1 내지 50, 2 내지 50, 5 내지 50, 10 내지 50, 25 내지 50, 25 내지 75, 25 내지 100, 100 내지 150, 또는 150 이상의 범위일 수 있다. 하나의 구체예에서, 일일 투여량은 10 내지 500mg/일 내에 있다. 또 다른 구체예에서, 투여량은 약 10 and 400 mg/day, 또는 약 10 내지 300 mg/일, 또는 약 20 내지 300 mg/일, 또는 약 30 내지 300 mg/일, 또는 약 40 내지 300 mg/일, 또는 약 50 내지 300 mg/일, 또는 약 60 내지 300 mg/일, 또는 약 70 내지 300 mg/일, 또는 약 80 내지 300 mg/일, 또는 약 90 내지 300 mg/일, 또는 약 100 내지 300 mg/일, 또는 약 200mg/일이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 약 1 내지 약 5, 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 25 또는 약 25 내지 약 50mg/kg의 투여량으로 주어진다. 국소 적용을 위한 전형적인 투여량은 0.001 내지 100 중량%의 활성 화합물 범위이다.
약물 조성물 중 활성 화합물의 농도는 약의 흡수, 불활성화, 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 알려진 기타 요인들에 의존할 것이다. 투여량 수치는 경감시키고자 하는 상태의 심각성에 따라 변할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 또한, 개인적 필요 및 조성물을 투여하고 그 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라, 어떤 특정 대상, 특정 투여량 요법은 시간에 따라 조절되어야 한다는 점 및 본 원에서 언급된 투여량 범위는 단지 예시일 뿐이며, 청구된 조성물의 범위 또는 활용을 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 활성 성분은 한번에 투여될 수도 있고, 또는 다양한 시간 간격으로 다수의 더 작은 투여량으로 나누어 투여될 수 있다.
병용 치료(
combination
treatment
)
또한, 화합물은 원하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수 있다. 활성 화합물은, 신경병증성 통증, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 간질, 및 NMDA 수용체 활성화로부터 기인하는 기타 신경계 이벤트 또는 신경퇴행의 치료 또는 예방에 사용되는 의약, 또는 NMDA 수용체 활성화와 관련된 것들과 같은, 신경정신 장애를 치료 또는 예방하는데 사용되는 의약과 함께, 즉 결합하거나 번갈아 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 감염 상태의 치료 또는 예방에 사용되는 기타 의약과 함께(결합하거나 번갈아) 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 그 결합은 상승 효과가 있을 수 있다.
특히 뇌졸중으로 진단받은 증세가 시작되고 3시간 내인 경우의 허혈성 뇌졸중의 응급 치료는 조직 플라스미노겐 활성화 인자(t-PA)와 같은 혈전용해성(thrombolytic, 또는 clot-dissolving) 의약을 포함한다. 허혈성 뇌졸중의 기타 치료는 원인에 따라 항혈소판제(아스피린, 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰(dipyridamole), 또는 항응고 의약(와파린)을 포함한다. 약물동태학적으로 활성인 감기 억제제인 덱스트로메토르판의 대사물질인 덱스트로판은 인간 뇌졸중 환자에서 연구된 NMDAR 길항제이다. 경쟁적 NMDAR 길항제인 셀포텔 또한 인간 환자에서 테스트되었으나, 치료된 환자는 위약-처리된 집단 내에서보다 사망률이 더 높은 추세를 보이고, 그리하여, 시험이 이르게 중단되었다. 또 다른 NMDA 수용체 길항제인 압티가넬 HCl(세레스타트(Cerestat))을 종료하였다. 에이전트 GV150526의 1367-환자에 대한 효능 시험은 2000년에 완료되었다http://www.emedicine.com/neuro/topic488.htm, Lutsep 및 Clark "Neuroprotective Agents in Stroke", Apr. 30, 2004).
하나의 구체예에서, 화합물은 신경계 장애의 치료에 유용한 화합물과 결합하거나 번갈아 투여된다. 특정 구체예에서, 화합물은, 선택적 세로토닌 재흡수저해제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제(SNRI), 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해제(NDRI), 복합형 재흡수 저해제 및 수용체 차단제, 테트라사이클릭 우울증 치료제, 트리사이클릭 우울증치료제(TCA, TCA는 다수의 심각한 부작용을 지님에도), 또는 모노아민 옥시다아제 저해제(MAOI)와 같은, 신경 정신 장애의 치료에 유용한 화합물과 결합하거나 번갈아 투여된다.
또한, 전기 경련 요법(ECT)이 본 발명의 화합물 투여와 함께 우울증을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 비전통적 치료 옵션은 미주신경(vagus nerve) 자극, 경두개 자기 자극(transcranial magnetic stimulation) 및 뇌 심부 자극(deep brain stimulation)을 포함한다.
SSRI는 플루옥세틴(프로작, 사라펨), 파록세틴(팍실), 세르트랄린(졸로프트), 시탈로프람(셀렉사) 및 에스시탈로프람(렉사프로)을 포함한다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국의 승인을 받은 SSRI는 구체적으로: 시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로), 플루옥세틴(프로작, 프로작 위클리), 파록세틴(팍실, 팍실 CR) 및 세르트랄린(졸로프트)이다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국의 승인을 받은 SNRI는 구체적으로: 둘록세틴(심발타) 및 벤라팍신(에펙소르, 에펙소르 XR)이다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국의 승인을 받은 유일한 NDRI는 부프로피온(웰부트린, 웰부트린 SR, 웰부트린 XL)이다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국의 승인을 받은 유일한 테트라사이클릭 항우울제는 미르타자핀(레메론, 레메론 솔탑)이다. 신경정신 장애의 치료에 대해 승인된 기타 화합물은 아나프라닐(클로미프라민 HCl); 아벤틸(노르트립틸린 HCl); 데시렐(트라조돈 HCl); 엘라빌(아미트립틸린 HCl); 림비트롤(클로르디아제폭사이드/아미트립틸린); 루디오밀(마프로틸린 HCl); 루복스(플루복스아민 말레이트); 마르플란(이소카복사지드); 나르딜(페넬진 설페이트); 노르프라민(데시프라민 HCl); 파멜로르(노르트립틸린 HCl); 파르메이트(트라닐시프로민 설페이트); 펙세바(파록세틴 메실레이트); 프로작(플루옥세틴 HCl); 사라펨(플루옥세틴 HCl); 세르존(네파조돈 HCl); 시네쿠안(독세핀 HCl); 수르몬틸(트리미프라민); 심비악스(올란자핀/플루옥세틴); 토프라닐(이미프라민 HCl); 토프라닐-PM(이미피라민 파모에이트); 트리아빌(페르페나인/아미트립틸린); 비박틸(프로트립틸린 HCl); 웰부트린(부프로피온 HCl); 및 지반(부프로피온 HCl)을 포함한다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국에 의해 승인된 결합성 저해제 및 차단제는 구체적으로: 트라조돈, 네파조돈 및 마프로틸린이다.
트리사이클릭 우울증치료제(TCA)는 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 저해한다. 초기의 우울증치료제 중에서는, 1960년대 상업적 성공을 거둔 것들이 있으며, 더 새로운 우울증치료제가 나오기 전인, 80년대까지도 우울증에 대한 가장 중요한 치료법이었다. 우울증 치료제로 미국 식품의약국에 의해 승인된 TCA는 구체적으로: 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민(노르프라민), 독세핀(시네쿠안), 이미프라민(토르라닐), 노르트립틸린(파멜로르), 프로트립틸린(비박틸) 및 트리미프라민(수르몬틸)이다.
우울증 치료제로 미국 식품의약국에 의해 승인된 MAOI는 구체적으로: 페넬진(나르디딜), 트라닐시프로민(파르네이트), 이소카복사지드(마르플란) 및 셀레질린(엠삼)이다. 엠삼은 최초의 우울증 피부 (경피) 패치이다.
본 발명의 어떠한 화합물이라도 기타 활성 약제와 결합하여 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 2차 활성 물질은 신경 정신 장애의 치료에 효과적인 것이다. 그러나, 기타 특정 구체예에서, 2차 활성 물질은 신경 정신 증세와 관련된 선행 장애(underlying disorder)에 대해 효과적이다. 이러한 장애의 예에는 심장병, 알츠하이머병 및 파킨슨병이 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 1회량 형태 또는 주사로 결합되어 투여되거나, 동시에 투여될 수 있다. 기타 구체예에서, 화합물은 번갈아 투여된다.
도 1은 아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)에서 발현되고 글루타메이트, 글라이신으로 관류되었으며, 0.1μM의 화합물 24와 함께 또는 이것 없이 관류된 인간 Glu2B-NMDA 수용체의 결과를 보여준다. 결과는 7개(패널 A) 또는 6개(패널 B) 난모세포의 평균±SEM이다.
실시예
다음의 실시예들은 본 발명을 상세히 설명하기 위하여 제공되는 것이며, 그 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 당업자는 원하는 화합물을 제조하기 위해 다음의 제조 공정의 조건 및 과정이 공지의 변형을 거칠 수 있다는 점을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 구체예 및 실시예에 요구되는 물질은 문헌을 통해 알려진 것이며, 상업적으로 쉽게 얻을 수 있거나, 또는 당업자에 의해 공지의 출발 물질로부터 공지의 방법에 의해 만들어질 수 있다.
실시예
1: (E)-6-((l-(3-(3,4-
디클로로페닐
)아크릴로일)피페리딘-4-일)
메톡시
)-3,4-
디하이드로퀴놀린
-2(1H)-온의 제조 (6) (도식 1)
도식 1:
1 단계:
tert
-부틸 4-(((2-옥소-l,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥
시)
메틸
)-피페리딘-1-
카복실레이트의
제조 (3) (도식 1)
디에틸아조디카복실레이트(톨루엔 중 40% 용액, 3.3mL, 7.4mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(25mL) 중의, 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 (2) (1.0g, 6.1mmol), 트리페닐포스핀(1.607g, 6.1mmol), 및 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1) (1.32g, 6.1mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 그 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 브린(20mL)로 희석하고 30분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 30mL)로 추출하고, 브린으로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 후, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산;에틸아세테이트 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230-400 메쉬; 8g) 상에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 3.02g(일부 인 부산물이 존재, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.84 (s, 1H), 6.70 (b.s, 1H), 6.67 (m, 2H), 3.74 (d, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.70 (b.t, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.93 (b.s, 1H), 1.80 (b.d, 2H), 1.44 (m, 9H), 1.24 (m, 2H).
2 단계: 6-(피페리딘-4-
일메톡시
)-3,4-
디하이드로퀴놀린
-2(1H)-온 (4) (도식 1)
트리플루오로아세트산(6.18mL, 83mmol)을 20℃에서 디클로로메탄(30mL) 중 화합물 3의 교반된 혼합물(~6.1mmol, 이전 단계에서 수득한 화합물)에 첨가하였다. 2일 후 그 혼합물을 무색 오일로 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 휘발성 물질을 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 몇 mL의 암모니아로 중화시킨 후, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g) 및 용리액인 디클로로메탄:메탄올:암모니아 용매 혼합물을 이용하여 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.75g(47.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 6.72 (b.s, 1H), 6.65 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.40 (b.s, 1H), 2.93 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.975 (b.m, 1H), 1.66 (d, 2H), 1.09 (m, 2H). ES-MS m/z 261.16 (C15H20N2O2 + 1)+.
3 단계: (E)-6-((1-(3-(3,4-
디클로로페닐
)아크릴로일)피페리딘-4-일)-3,4-디
하이드로퀴
놀린-2(1H)-온의 제조 (6) (도식 1)
20℃에서 3,4-디클로로신남산(0.125g, 0.58mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.005g, 0.04mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.098g, 0.61mmol)을 DMF에서 교반하였다. 6시간 후, 2차 아민 피페리딘 시약 4(0.15g, 0.58mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 브린으로 희석하고 디클로로메탄(2 × 30mL)으로 추출하였다. 결합된 추출물을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아 용매 혼합물(95:5:0.05)을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고 여과하였다. 수율: 0.14g (52.9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.46 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 1H), 2.35 (t, 2H), 1.98 (b.m, 1H), 1.78 (b.m, 2H). 1.15 (m, 2H). ES-MS m/z 459.12 (C24H24Cl2N2O3 + 1 )+. C24H24Cl2N2O3에 대해 계산된 분석은: % C 62.75; % H 5.27; % N 6.10이었고, 실제 관찰 결과는: % C 62.6; % H 5.42; % N 6.31이었다.
실시예
1에서 사용된 화합물 3으로의 대체 합성 경로 (도식 1b)
도식 1b:
1 단계: 메실 유도체 7의 제조
40mL의 디클로로메탄 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1) (1.50g, 6.9mmol) 및 트리에틸 아민(1.96mL, 14.0mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(1.09mL, 14.0mmol)를 한 방울씩 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(15mL) 및 브린(15mL)으로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하여 소듐 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 엷은 파랑색의 고체를 수득하였다. 원료 생성물(crude) = 2.4g. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06 (d, 2H), 3.95 (b.d, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.7 (b.s, 2H), 2.39, 1.85 (b.s, 1H), 1.64 (b.d, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 (m, 2H).
2 단계: 메실 유도체 7로부터
tert
-부틸 4-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이
드로퀴놀린-6-일)
옥시
)
메틸
)-피페리딘-1-
카복실레이트
(3)의 제조
메실 화합물 7(0.3g, ~1.0mmol)을 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 (2) (0.167g, 1.0mmol)의 교반된 현탁액, 및 디메틸포름아미드(5mL) 중의 분말화된 포타슘 카보네이트(0.141g, 1.0mmol)에 첨가하였다. 20℃에서 16시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이어 실온으로 식히고 소듐 바이카보네이트 용액으로 희석하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로(2 × 30mL) 추출하고, 이를 브린으로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조사키고, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:NH4OH (95:5:0.05)을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율 = 0.08g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 7.16 (b.s, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.91 (b.d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.64 (b.s, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.80 (b.s, 1H), 1.61 (b.d, 2H), 1.36 (m, 9H), 1.06 (m, 2H).
실시예
2: 4-
클로로벤질
4-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)피페리딘-1-
카복실레이트의
제조 (11) (도식 2)
도식 2:
1 단계: 4-
클로로벤질
(2,5-
디옥소피롤리딘
-1-일)
카보네이트의
제조 (10) (도식 2)
화합물 N,N'-디석시니미딜 카보네이트 8(2.5g, 9.8mmol)을 아세토니트릴(15mL) 및 디클로로메탄(15mL) 중의 4-클로로벤질 알코올 9(1.39g, 9.7mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.596g, 4.9mmol)의 교반된 용액에 20℃에서 첨가하였다. 6시간 후, 혼합물을 물(15mL) 및 브린(5mL)로 희석하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 디클로로메탄(30mL)으로 추출하고 브린으로 세척하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 흰색 고체를 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하고 여과하였다. 수율 = 2.2g (79.6g). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 4H), 5.25(s, 2H), 2.82(s, 4H).
2 단계: 4-
클로로벤질
4-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)옥시)
메틸
)피페리딘-1-
카복실레이트의
제조 (11) (도식 2)
2차 아민 피페리딘 유도체 4(0.100g, 0.38mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(5mL) 중의 석시니미디딜 유도체 10(0.109g, 3.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반하자 맑은 용액이 얻어졌다. 20℃에서 12시간 후, 혼합물을 디클로로메탄(25mL)으로 희석하였고 브린으로 세척하였다. 그 결과로 생긴 용액을 Na2SO4로 건조시킨 후, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.05) 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고 여과하였다. 수율: 0.105g(63.7%). 1H NMR (400MHz, DMSA-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.73 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 3.76 (d, 2H), 2.81 (b.m, 4H), 2.37 (t, 2H), 1 .91 (b.m, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.17 (m, 2H). ES-MS m/z 429.16 (C23H25ClN2O4 + 1)+. C23H25ClN2O4에 대해 계산된 분석은: % C 64.41; % H 5.88; % N 6.53이었고, 실제 관찰 결과는: % C 64.38; % H 5.88; % N 6.49이었다.
실시예
3: N-(4-
클로로페닐
)-4-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)피페리딘-1-
카복스아미드의
제조 (13) (도식 3)
도식 3:
4-클로로페닐 이소시아네이트 12(0.059g, 0.38mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 피페리딘 유도체 4(0.100g, 0.38mmol) 용액에 첨가하였다. 옅은 핑크색 현탁액을 수득하였으며, 이는 서서히 흰색으로 변했다. 5시간 후, 혼합물을 여과하였으며 그 침전물을 에테르(30mL) 및 디클로로메탄(10mL)으로 세척하였다. 수율 = 0.117g(73.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1 .94 (b.m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.22 (m, 2H). C22H24ClN3O3에 대해 계산된 분석은: % C 63.84; % H 5.84; % N 10.15이었고, 실제 관찰 결과는: % C 63.54; % H 5.87; % N 9.89이었다.
실시예
4: 6-((1-(2-(4-
클로로페닐
)아세틸)피페리딘-4-일)
메톡시
)-3,4-
디
하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조 (15) (도식 4)
도식 4:
20℃에서 4-클로로페닐아세트산 14(0.098g, 0.58mmol), 4-(디메틸아미노)-피리딘(0.005g, 0.04mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.098g, 0.61mmol)을 DMF에서 교반하였다. 5시간 후, 2차 아민 피페리딘 시약 4(0.15g, 0.58mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50mL)로 희석하고 브린으로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.05) 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고 여과하였다. 수율: 0.21g (88.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.71 (m, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.67 (m, 4H), 2.96 (t, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.34 (t, 2H), 1.89 (b.m, 1H), 1.68 (b.t, 2H), 1.02 (m, 2H). ES-MS m/z 413.16 (C23H25ClN2O3 + 1)+. C23H25ClN2O3에 대해 계산된 분석은: % C 66.90; % H 6.10; % N 6.78이었고, 실제 관찰 결과는: % C 67.14; % H 6.21; % N 6.90이었다.
실시예
5: 4-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)-N-(4-(트
리플루오
로메틸)
페닐
)피페리딘-1-
카복스아미드의
제조 (17) (도식 5)
도식 5:
20℃에서 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(0.090g, 0.48mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 피페리딘 유도체 4(0.120g, 0.46mmol) 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 브린(10mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(40mL)로 추출하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.05) 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고 여과하였다. 수율: 0.20g(96.9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.79 (d, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 1.96 (b.m, 1H), 1.79 (d, 2H), 1.19 (m, 2H). ES-MS m/z 448.19 (C23H24F3N3O3 + 1)+. C23H24F3N3O3에 대해 계산된 분석은: % C 61.74; % H 5.41; % N 9.39이었고, 실제 관찰 결과는: % C 61.33; % H 5.62; % N 8.79이었다.
실시예
6: N-(4-
클로로페닐
)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-
카복스아미드의
제조 (21) (도식 6)
도식 6:
1 단계:
tert
-부틸 3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥
시)
메틸
)
아제티딘
-1-
카복실레이트의
제조 (19) (도식 6)
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(25mL) 중의 6-하이드록시-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논 2(1.0g, 6.1mmol), 트리페닐포스핀(1.607g, 6.1mmol), 및 1-boc-아제티딘-3-일-메탄올 18(1.148g, 6.1mmol)의 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(톨루엔 중 40% 용액, 3.4mL, 7.4mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 브린(20mL)으로 희석하고 30분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출하고, 브린으로 세척하였다. 결합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 후, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.05) 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 24g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 4.02g(일부 인 부산물이 존재, 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.70 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.41 (m, 9H).
2 단계: 6-(
아제티딘
-3-
일메톡시
)-3,4-
디하이드로퀴놀린
-2(1H)-온의 제조 (20) (도식 6)
20℃에서 트리플루오로아세트산(6.00mL, 81mmol)을 디클로로메탄(30mL) 중의 화합물 19의 교반된 혼합물(~6.1mmol, 이전 단계로부터 수득)에 첨가하였다. 혼합물을 2일 후 무색 오일로 증발시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 휘발성 물질을 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 몇 mL의 암모니아로 중화시킨 후, 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g) 및 용리액인 디클로로메탄:메탄올:암모니아 용매 혼합물(90:10:1)을 이용하여 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.70g(49.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.80 (b, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.36 (t, 2H). ES-MS m/z 233.13 (C13H16N202 + 1)+.
3 단계: N-(4-
클로로페닐
)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-
카복스아미드의
제조 (21) (도식 6)
20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 아제티딘 유도체 20(0.200g, 0.86mmol)의 용액에 화합물 4-클로로페닐 이소시아네이트 12(0.088g, 0.57mmol)를 첨가하였다. 즉시 맑은 용액을 수득하였으며, 이는 10분 후 흰색 현탁액으로 변하였다. 16시간 후, 혼합물을 여과하였으며 물(10mL)로 세척하였다. 침전물이 물(10mL) 및 디클로로메탄(30mL) 사이에서 나누어졌다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 이후, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 구배를 이용하여(50:50 내지 0:100) 콤비플래쉬 실리카 겔 컬럼(combiflash silica gel column)에 의해 정제하였다. 수율 = 0.070g(21.1%) + 비순수 분획 또한 회수됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 2.96 (b.m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.41 (t, 2H). ES-MS m/z 386.13 (C20H20ClN303 + 1)+.
실시예
7: N-(3,4-
디클로로페닐
)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴
놀린-6-일)
옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-
카복스아미드의
제조 (23) (도식 7)
도식 7:
화합물 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 22(0.081g, 0.43mmol)를 20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 아제티딘 유도체 20(0.100g, 0.43mmol) 용액에 첨가하였다. 시약들을 혼합한 후 맑은 용액을 수득하였으나, 30분 후 흰색 현탁액으로 변하였다. 16시간 후, 10mL의 물로 희석시키고, 10분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 침전물을 물(15mL), 헥산(15mL) 및 에테르(10mL)로 세척하였다. 수율 = 0.16g(88.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (s, 2H). 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 2.97 (b.m, 1H), 2.82 (t. 2H), 2.41 (t, 2H). ES-MS m/z 420.09 (C20H19CI2N3O3 + 1)+. C20H19Cl2N3O3에 대한 계산된 분석치: % C 57.15; H 4.56; N 10.00. 실측치: % C 57.55; % H 4.59; % N 10.03.
실시예
8: 3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)-N-(4-(트
리플루오
로메틸)
페닐
)
아제티딘
-1-
카복스아미드의
제조 (24) (도식 8)
도식 8:
화합물 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 16(0.081g, 0.43mmol)을 20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 아제티딘 유도체 20(0.10g, 0.43mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 물로 처리하여 흰색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄:메탄올:암모니아(95:5:0.05) 용매 혼합물을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 24g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.09%(49.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.08 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 2.98 (b.m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.39 (t, 2H). ES-MS m/z 420.15 (C21H20F3N303 + 1)+. C21H20F3N303에 대해 계산된 분석치: % C 60.14; H 4.81 ; N 10.02. 실측치: % C 60.12; % H 4.82; % N 10.01.
실시예
9: 6-((1-(1H-
이미다졸
-1-
카보닐
)
아제티딘
-3-일)
메톡시
)-3,4-
디하
이드로퀴놀린-2(1H)-온의 제조 (26) (도식 9)
도식 9:
20℃에서 2차 아민 피페리딘 시약 20(0.13g, 0.56mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(0.091g, 0.56mmol)의 혼합물을 DMF(5mL) 및 디클로로메탄(5mL)에서 16시간 동안 교반하였다. 그 결과로 생긴 혼합물을 물(10mL)로 혼합하고 디클로로메탄(50mL)로 추출하였다. 유기 용액을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로메탄:메탄올:암모니아 용매 혼합물(95:5:0.05)을 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 8g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르와 함께 분쇄하고 여과하였다. 수율: 0.10g(54.8g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, IH), 8.08 (s, I H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.25 (b, 1H), 4.18 (b.m, 4H), 3.90 (b, 1H), 3.03 (b.m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.36 (t, 2H). ES-MS m/z 327.14 (C17H18N4O3 + 1)+. C17H18N4O3에 대해 계산된 분석치: % C 62.57; H 5.56; N 17.17. 실측치: % C 62.03; % H 5.50; % N 16.96.
실시예
10: N-(4-
클로로벤질
)-3-(((2-옥소-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-6-일)
옥시
)
메틸
)
아제티딘
-1-
카복스아미드의
제조 (28) (도식 10)
도식 10:
20℃에서 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 아제티딘 유도체 20(0.100g, 0.43mmol)의 용액에 화합물 4-클로로벤질 이소시아네이트 27(0.072g, 0.43mmol)을 첨가하였다. 16시간 후 용액이 투명해졌으며, 이를 물(10mL)로 희석하여 생성물을 침전시켰다. 수득한 흰색 침전물을 여과하고 물(10mL), 헥산(5mL) 및 에테르(10mL)로 세척하였다. 원료 생성물을 디클로로메탄:메탄올:암모니암(95:5:0.05) 구배를 이용하여 콤비플래쉬 실리카 겔 컬럼(12g)에 의해 정제하였다. 수율 = 0.12g(69.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.91 (b.m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (t, 2H). ES-MS m/z 400.14 (C21H22ClN3O3 + 1)+. C21H22ClN3O3에 대하여 계산된 분석치: % C 63.08; H 5.55; N 10.51. 실측치: % C 62.24; % H 5.49; % N 10.26.
실시예
11: N-(4-
클로로페닐
)-4-((4-
하이드록시페녹시
)
메틸
)-피페리딘-1-카복스아미드의 제조 (33) (도식 11)
도식 1에 나타난 3의 합성과 유사하게, 페놀 유도체 30을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건 하에서 제조하였는데, 이는 상이한 양성자 공여체 그룹을 갖는 이들 유형의 화합물의 제조에 있어서도 이러한 경로가 이용될 수 있음을 보여주는 것이다. 디하이드로퀴놀린으로부터 페놀로 양성자 공여체 그룹을 대체시킨 결과로 생긴 13의 유사체인 페놀 유도체 33의 제조를 도식 11에 나타냈다.
도식 11:
1 단계: 화합물 30의 제조 (도식 11)
디이소프로필아조디카복실레이트(0.95mL, 4.6mmol)을 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 페놀 유도체 29(1.62g, 4.6mmol), 트리페닐포스핀(1.22g, 4.6mmol), 및 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1)(1.0g, 4.6mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안, 이후 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL) 및 에틸 아세테이트(15mL)로 희석하였다. 10분간 교반한 후, 유기층을 분리하고 브린으로 세척하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 용매 혼합물(90:10 내지 0:100) 구배를 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 1.15g(45.4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 4H), 7.40 (m, 6H), 6.66 (m, 4H), 4.11 (b.s, 2H), 3.66 (d, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.86 (b.s, 1H), 1.76 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
2 단계: 화합물 31의 제조 (도식 11)
트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.15mL, 6.3mmol)를 디클로로메탄(5mL) 중의 boc 유도체 30(1.15g, 2.1mmol) 및 2,6-루티딘(0.86mL, 7.4mmol)의 옅은 노란색 용액에 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 NaHCO3 용액을 10℃에서 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 회전증발기에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)를 이용하여 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.65g(69.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (d, 4H), 7.42 (m, 6H), 6.66 (m, 4H), 3.70 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.81 (t, 2H), 1.94 (b.s, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.36 (b.q, 2H), 1.03 (s, 9H).
3 단계: 화합물 32의 제조 (도식 11)
20℃에서 4-클로로페닐 이소시아네이트 12(0.069g, 0.45mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 피페리딘 유도체 31(0.20g, 0.45mmol), 디메틸아미노피리딘(0.060g) 및 트리에틸아민(0.2mL, 1.4mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×25mL)로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하였다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 용매 혼합물 구배(80:20 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.22g(81.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 8H), 6.66 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.64 (d, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.84 (b.s, 1H), 1.68 (d, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
4 단계: 화합물 33의 제조 (도식 11)
TBAF 용액(1M THF, 2mL, 2.0mmol)을 실온에서 THF(5mL) 중의 실릴 유도체 32(0.22g, 0.37mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 희석하고 에틸 에세테이트(2×30mL)로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 용매 혼합물 구배(80:20 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.11g(83.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.70 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.89 (b.s, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.18 (m, 2H). ES-MS m/z 361 .13 (C19H21ClN203 + 1)+.
실시예
12: N-(3,4-
디클로로페닐
)-4-((4-
하이드록시페녹시
)
메틸
)-피페리딘-1-
카복스아미드의
제조 (35) (도식 12)
도식 12:
1 단계: 화합물 34(도식 12)의 제조
20℃에서 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 22(0.084g, 0.45mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2차 아민 피페리딘 유도체 31(0.20g, 0.45mmol), 디메틸아미노피리딘(0.060g) 및 트리에틸아민(0.2mL, 1.4mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물(10mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 × 25mL)으로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하였다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 용매 혼합물 구배(80:20 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.16g(56.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.45 (m, 8H), 6.70 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.70 (d, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.90 (b.s, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
2 단계: 화합물 35(도식 12)의 제조
TBAF 용액(1M THF, 2mL, 2.0mmol)을 실온에서 THF 중의 실릴 유도체 34(0.16g, 0.25mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 포화된 암모늄 클로라이드 용액로 희석하고 에틸 아세테이트(2 × 30mL)로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸아세테이트 용매 혼합물 구배(80:20 내지 50:50)를 이용하여 실리카 겔(230 내지 400 메쉬; 12g)에서 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 수율: 0.085g(86.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 4.1 1 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 1.89 (b.s, 1H), 1 .74 (d, 2H), 1.18 (m, 2H). ES-MS m/z 395.1 (C19H20Cl2N2O3 + 1)+.
NMDA
수용체에 대한 전기생리학 시험 및
의약화학
데이터
실시예
13: 개구리 난세포(
Xenopus
oocytes
)에서 발현된
GluN1
/
GluN2B
수용체의
IC
50
값의 인간 또는
랫트(rat)에서의
판정:
3-아미노-벤조산 에틸 에스테르(3gm/l)로 마취된, 크고, 잘 먹이고 건강한 아프리카 발톱 개구리(Xenopus laevis)의 난소로부터 Ⅴ 및 Ⅵ기의 난세포를 외과적으로 제거하였다. 분리된 난세포 집단을 292U/ml Worthington(Freehold, NJ) 타입 Ⅳ 콜라게나제 또는 1.3mg/ml 콜라게나제(Life Technologies, Gaithersburg, MD; 17018-029)와 함께 115mM의 NaCl, 2.5mM의 KCl, 및 10mM의 HEPES, pH 7.5로 구성된 Ca2 +가 없는 용액에서, 난포세포층(follicular cell layer)을 제거하기 위하여 서서히 교반하면서 2시간 동안 배양하였다. 이후, 1.8mM CaCl2가 보충된 동일한 용액에서 세척하고 다음으로 구성된 바르트 용액(Barth's solution)에 두었다: 88mM NaCl, 1mM KCl, 2.4mM NaHCO3, 10mM HEPES, 0.82mM MgSO4, 0.33mM Ca(NO3)2, 및 0.91 CaCl2, 및 100㎍/ml 젠타마이신, 10㎍/ml 스트렙토마이신, 및 10㎍/ml 페니실린으로 보충됨. 난세포를 수동으로 탈난포화시키고, 분리된 지 24시간 내로, 3 내지 5ng의 GluN1 서브유닛 cRNA 및 7 내지 10ng의 GluN2 cRNA 서브유닛을 50nl의 부피로 주입하고, 18℃에서 2 내지 7일간 바르트 용액에서 배양하였다. 유리 주입 피펫은 10 내지 20 미크론의 팁 크기를 갖고, 광유로 다시 채웠다. cRNA는 제조자(Ambion)의 지시에 따라 랫트 글루타메이트 수용체 서브유닛에 대한 선형 cDNA 템플릿으로부터 합성하였다. 주입 후 2 내지 7일간 2-전극 볼티지-클램프 기록(Two electrode voltage-clamp recordings)을 수행하였다. 2개의 난모세포를 관류(perfusion)하기 위하여 Y-배치로 분할하는 단일 관류 선(single perfusion line)을 포함하는 이중-트랙 플렉시글래스 기록 챔버(dual-track plexiglass recording chamber)에 위치시켰다. 이중 기록(dual recording)은 제조업체에 의해 권장된 바와 같이 정렬된 2개의 Warner OC725B 2-전극 전압 고정 증폭기(voltage clamp amplifier)를 이용하여 실온(23℃)에서 수행하였다. 유리 마이크로전극(glass microelectrode)(1-10 Megaohm)은 300 mM KCl(전압 전극(voltage electrode)) 또는 3 M KCl(전류 전극(current electrode))으로 채웠다. 이들 배스 클램프(bath clamp)는 기록 챔버의 각 측면에 배치된 염화은 와이어(silver chloride wire)를 교차하여 소통하였는데, 이들 양쪽 와이어는 0 mV의 기준 전위(reference potential)에 있는 것으로 추정되었다. 난모세포는 90mM NaCl, 1mM KCl, 10mM HEPES와 0.5mM BaCl2로 구성된 용액으로 관류시켰다; pH는 1-3 M NaOH 또는 HCl의 첨가로 조정하였다. 난모세포는 전압 고정 하에 -40 mV에서 기록하였다. 글루타메이트 및 글리신의 최종 농도는 각각 50μM 및 30μM이었다. 시험 화합물에 대한 농도-반응 곡선을 최대 글루타메이트/글리신을, 이어 글루타메이트/글리신에 가변 농도의 시험 화합물을 더하여 연이은 방식으로 적용함으로써 얻었다. 4개 내지 8개 농도로 구성되는 용량 반응 곡선(dose response curve)은 이러한 방식으로 획득하였다. -40 mV에서 기준 누설 전류(baseline leak current)는 기록 전후에 측정하고, 전체 기록은 누설 전류에서 임의의 변화에 대하여 선형으로 보정하였다. 가해진 실험 화합물에 의한 저해 수준은 최초 글루타메이트 반응의 퍼센트로 나타냈고, 복수의 시험으로부터의 난세포를 평균 내었다. 결과를 모았으며, 길항제 농도에서의 그 평균 퍼센트 반응을 다음 방정식에 적합시켰다.
퍼센트 반응 = (1000 - 최소값 ) / (1 + ([농도]/ IC50 nH ) + 최소값
여기서, 최소값은 실험 화합물의 포화 농도(saturating concentration)에서 잔여 반응 비율(residual percent response)이고, IC50은 달성가능 저해의 절반을 유도하는 길항제의 농도이고, nH는 저해 곡선(inhibition curve)의 가파름(steepness)을 설명하는 기울기 인자(slope factor)이다. 최소는 0에 동등하거나 0보다 크도록 강제되었다.
pH 6.9, pH 7.4, 및 pH 7.6에서 기록하였다. pH 부스트 비율은 pH 7.6에서 측정된 IC50을 pH 6.9에서 측정된 IC50으로 나누어 계산하였다.
| 화합물 | 인간 pH 7.4 IC50 (μM) |
# 난세포 인간 pH 7.4 |
랫트 pH 7.4 IC50 (μM) |
# 랫트 pH 7.4 난세포 |
인간 pH 6.9 IC50 (μM) |
인간 pH 부스트 비율 (IC50 pH 7.6 / IC50 pH 6.9) |
# 난세포 인간 pH 7.6 |
# 난세포 인간 pH 6.9 |
| 6 | 1.64 | 17 | 1.27 | 18 | 0.886 | 1.1 | 22 | 22 |
| 11 | 0.868 | 17 | 0.837 | 11 | 0.589 | 1.4 | 14 | 15 |
| 13 | 0.468 | 17 | 0.339 | 18 | 0.283 | 2.0 | 20 | 21 |
| 15 | 2.0 | 15 | 3.2 | 18 | 0.490 | 8.6 | 21 | 20 |
| 17 | 0.517 | 17 | 0.359 | 17 | 0.237 | 2.0 | 11 | 10 |
| 21 | 0.170 | 17 | 0.166 | 18 | 0.103 | 1.7 | 15 | 18 |
| 23 | 0.041 | 16 | 0.053 | 17 | 0.019 | 3.0 | 15 | 15 |
| 24 | 0.074 | 17 | 0.054 | 18 | 0.027 | 3.6 | 18 | 18 |
| 26 | >10 | 11 | 6.1 | 9 | >30 | n.d | 12 | 15 |
| 28 | 3.5 | 10 | 4.9 | 11 | 2.3 | 3.5 | 16 | 16 |
| 33 | n.d | n.d | n.d | n.d | 0.740 | 1.8 | 11 | 11 |
| 35 | n.d | n.d | n.d | n.d | 0.764 | 1.2 | 17 | 17 |
n.d = 미판정
실시예
14:
hERG
및 α
1
-아드레날린 결합 시험
1.5nM [3H]-아스테미졸의 대체에 의해 HEK293 세포에서 발현된 인간 에테르-어-고-고 포타슘 채널(hERG)로의 결합. 각각의 결과는 10μM의 테스트 화합물에서 동일하게 2회 수행된 대체 결합 시험의 평균을 나타낸다. Wistar 랫트 뇌 막으로부터 0.25nM [3H]-프라조신(prazosin)의 퍼센트 대체. 각각의 결과는 3μM의 테스트 화합물에서 동일하게 2회 수행된 대체 결합 시험의 평균을 나타낸다.
| 화합물 | 10μM에서 hERG 결합 % 대체 | 3μM에서α1-아드레날린 결합 % 대체 |
| 6 | 85 | 28 |
| 11 | 56 | 16 |
| 13 | 37 | 16 |
| 15 | 18 | 13 |
| 17 | 75 | 7 |
| 21 | 25 | 2 |
| 23 | 60 | 25 |
| 24 | 68 | 12 |
| 26 | <1 | <1 |
| 28 | 27 | 12 |
실시예 15: NMDA 수용체 서브유닛 선택성
NMDA 수용체의 GluN1/GluN2A 및 GluN1/Glu2D 서브타입을 실시예 13에서 설명된 바와 같이 아프리카 발톱 개구리에서 발현시켰다. 여기서, 10μM 농도의 길항제를 50μM 글루타메이트 및 30μM 글리신과 함께 2분간 난세포에 관류시켰으며 길항제의 존재하에 남아있는 전류를 50μM 글루타메이트 및 30μM 글리신만으로 수득한 최대 전류(100%로 정의)와 비교하였다. 결과는 표 3에 나타냈다.
| 화합물 | GluN2A 남아있는 % 전류 |
SEM | N | GluN2D 남아있는 % 전류 |
SEM | N | |
| 6 | 103.0 | 5.4 | 5 | 101.4 | 2.4 | 4 | |
| 11 | 110.9 | 4.6 | 8 | 103.8 | 3.2 | 4 | |
| 13 | 104.6 | 2.8 | 7 | 106.0 | 4.7 | 4 | |
| 15 | 96.3 | 10.3 | 4 | 101.4 | 2.7 | 4 | |
| 17 | 98.7 | 3.2 | 6 | 93.9 | 5.0 | 5 | |
| 21 | 101.7 | 2.3 | 5 | 89.2 | 2.0 | 5 | |
| 23 | 94.6 | 2.5 | 6 | 87.6 | 2.0 | 5 | |
| 24 | 94.2 | 2.6 | 5 | 84.5 | 1.7 | 4 | |
| 26 | 101.5 | 2.9 | 4 | 94.9 | 2.0 | 4 | |
| 28 | 101.6 | 2.2 | 6 | 94.5 | 1.8 | 6 | |
| 33 | 111.0 | 4.0 | 6 | 103.5 | 2.3 | 4 | |
| 35 | 103.5 | 4.8 | 7 | 104.4 | 4.5 | 4 |
실시예
16:
비경쟁적
차단
GluN1/GluN2B-NMDA 수용체를 실시예 13에서 설명된 바와 같이 아프리카 발톱 개구리에서 발현시켰으며 글루타메이트, 글리신과 함께, 그리고 0.1μM의 화합물 24와 함께 또는 화합물 24 없이 관류시켰다. 글루타메이트의 증가(글리신은 30μM로 고정, 패널 A) 및 글리신의 증가(글루타메이트는 30μM로 고정, 패널 B)는 화합물 24에 의한 차단을 극복할 수 없었다. 도 1에 나타난 결과는 7(패널 A) 또는 6(패널 B)의 난세포의 평균±SEM이다. 글루타메이트에 대한 EC50은 0.1μM의 화합물 24가 없는 경우 0.94μM이었고, 0.1μM의 화합물 24가 존재하는 경우 0.57μM이었다. 글리신에 대한 EC50은 0.1μM의 화합물 24가 없는 경우 0.23μM이었으며, 0.1μM의 화합물 24가 존재하는 경우 0.16μM이었다.
Claims (19)
- 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드럭:
(Ⅰ)
상기 식에서,
Ar1 및 Ar2는 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
m, n, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
A는 결합, CH2, CH=CH, C≡C, NR, O 또는 S이고;
각 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되고;
Q는 CH2, CHR, CR2, NH, NR, O 및 S로부터 선택되고;
각 Y는 독립적으로 CR2 또는 CR2CR2이고;
각 R은 독립적으로 H, OH 또는 알킬, 특히 C1 -4 알킬로부터 선택되고;
X는 O 또는 S이고;
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(O)(C1-C6 알킬), NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 Ar2와 함께 결합하여 Ar2와 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ-a의 화합물:
(Ⅰ-a)
상기 식에서,
각 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되거나; 또는 R1은 Ar1과 함께 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있고;
각 R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, O-알킬, O-아릴, -SH, -S-알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 또는 시아노로부터 선택되고;
r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택되고;
s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ-b의 화합물:
(Ⅰ-b)
상기 식에서,
Z는 OH, NR6R7, NR8SO2(C1-C6 알킬), NR8C(O)NR6R7, NR8C(S)NR6R7, NR8CHO, NR8C(O)(C1-C6 알킬), NR8C(O)O(C1-C6 알킬), NR8-디하이드로티아졸, 또는 NR8-디하이드로이미다졸이고, 여기서 각 R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C12 아랄킬이거나, 또는 Z는 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 결합하여, 페닐 모이어티와 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다. - 제3항에 있어서, Z가 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 X2는 -O-, -S-, -N(H)-, -N(R)-, -NH-CH2-, -N=CH-, -NR-CH2-, -CH2-N(H)-, -CH2-N(R)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CR-CH2-, 또는 -CR=CH-인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z가 그것이 부착된 페닐 모이어티와 함께 다음으로부터 선택되는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
상기 식에서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 아랄킬이다. - 제1항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물:
,
,
,
,
,
,
,
,
, 및
.
- 약학적으로 허용되는 담체 중에 제1항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 임의로 약학적으로 허용되는 담체 중의 제1항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 호스트에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법.
- 제8항에 있어서, 장애가 신경 변성 장애(neurodegenerative disorder)인 방법.
- 제8항에 있어서, 신경계 장애가 신경병증성 통증(neuropathic pain), 뇌졸중(stroke), 외상성 뇌손상(traumatic barin injury), 간질(epilepsy), 또는 기타 신경계 이벤트(neurologic event)인 방법.
- 제8항에 있어서, 투여가 신경병증성 통증을 겪는 호스트의 치료를 위한 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 투여가 뇌졸중, 외상성 뇌손상을 겪는 호스트에서 신경 손상을 감소시키기 위한 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 신경계 장애가 NMDA 수용체 활성화의 결과에 의한 이벤트인 방법.
- 제8항에 있어서, 신경계 장애가 신경정신 장애(neuropsychiatric disorder)인 방법.
- 제14항에 있어서, 장애가 우울증인 방법.
- 제14항에 있어서, 호스트가 주요 우울증(major depression)으로 진단받은 방법.
- 제14항에 있어서, 화합물이 주요 우울병 에피소드(major depressive episode)를 겪을 위험에 처한 호스트에 투여되는 방법.
- 제8항에 있어서, 화합물이 약학적으로 허용되는 담체와 결합하여 투여되는 방법.
- 제8항에 있어서, 화합물이 제2 활성 약제와 병용하여 또는 교대로 투여되는 방법.
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