KR20060002038A - (Ｒ)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약조성물 - Google Patents

(Ｒ)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약조성물 Download PDF

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제임스 이. 히트
치-힌 알. 킹
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Abstract

본 발명은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하기 위한 다양한 방법을 제공한다. 이와 같은 방법은 반응식 1로 특화될 수 있다.
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

Description

(Ｒ)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물{(R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-Fluorophenyl)ethyl]-4-Piperidinemethanol, processes for the preparation of the same, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 1992년 12월 8일 허여된 미국 특허 제5,169,096호에 포괄적으로 기재되어 있으며,그 기재 내용은 거명을 통해 본 명세서에 포함된다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 1992년 7월 28일 허여된 미국 특허 제5,134,149호에 기재되어 있고, 그 기재 내용은 거명을 통해 본 명세서에 포함된다. 1997년 12월 23일 허여된 미국 특허 제5,700,813호 및 1996년 10월 1일 허여된 미국 특허 제5,561,144호 (이 거명을 통해 그 기재 내용은 본 명세서에 포함됨)에서는 정신분열증, 불안, 이형협심증, 신경성 식욕부진, 레이노 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유근육통, 심부정맥, 혈전 질환을 포함하는 많 은 질환의 치료 및 신경안정제 치료에 관련된 추체외로계 증상의 억제에 있어서 5HT2 수용체 길항제로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 용도를 기재하고 있다.
종전에 알려진 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제법은 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 α-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체로 에스테르화하여 디아스테레오머 혼합물을 제조하는 것을 수반하는 것으로 이루어져 있다. 이어서, 디아스테레오머를 크로마토그래피로 분리하고, (+,+)-디아스테레오머를 가수분해하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 얻는다.
본 발명의 목적은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 다양한 제조 방법을 제공한다.
즉, 한 실시양태는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)과 하기 구조의 적절한 4-플루오로페닐에틸 알킬화제를 반응시키는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방 법을 제공한다.
Figure 112005075215470-PAT00001
(식중, X는 할라이드 또는 메탄술포네이트임)
4-클로로-(2-할로에틸)벤젠을 사용하는 피페리딘의 알킬화는 길리간 (Gilligan) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 4344-4361]에 개시되어 있다.
본 발명의 또다른 실시양태는 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)와 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란과 같은 적절한 키랄성 환원제를 반응시키는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)과 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란과 같은 적절한 키랄성 환원제를 반응시키는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
a) α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)와 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4- 피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 라세미 혼합물을 얻는 단계;
b) 선택적 결정화에 의해 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-6-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)를 분리하는 단계; 및
c) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 적절한 염기를 반응시키고, 적절한 용매로 추출시키고, 통상적인 방법으로 단리하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻는 단계
를 포함하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
a) 예를 들면, 칸디다 실린드라세아 (Candida cylindracea)의 리파아제를 사용하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)를 선택적 효소 가수분해시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)과 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5b)의 혼합물을 얻는 단계; 및
b) (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄 올, 부티레이트 에스테르 (5b)로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 분리하는 단계
를 포함하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)를 사용하는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 사용하는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 사용하는 것을 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는
a) 적절한 비양성자성 용매의 존재하에 리튬화된 베라트롤과 4-피리딘카르복스알데히드 (9)를 반응시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 얻는 단계;
b) 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 촉매 수소화시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 얻는 단계;
c) 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시 페닐)메틸]피페리딘 (11)을 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 반응시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 얻는 단계;
d) 적절한 용매의 존재하에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)과 적절한 환원제를 반응시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻는 단계;
e) α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)와 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 라세미 혼합물을 얻는 단계;
f) 선택적 결정화에 의해 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)를 분리하는 단계; 및
g) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 적절한 염기를 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻는 단계
를 포함하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태는
a) 한 용기에서, 약 4% 내지 약 20%의 결정화될 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 사용하여, 시드 결정으로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 시드 결정을 함유하는 (R)-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 포화 용액을 제조하는 단계;
b) 또다른 용기에서, 용매에 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용해시켜 나머지 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 용액을 제조하는 단계 (상기 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 단계 a)에서 제조된 용액 중에 존재하는 시드 결정과 배합될 때 용매가 과포화 용액을 생성하는 보통 온도 (즉, 약 350℃ 내지 약 750℃의 온도)에서의 높은 용해도를 나타냄);
c) 적절한 역용매를 첨가함으로서 용매 조성을 조절하여 단리 온도에서의 용해도를 최소화함으로서 허용가능한 수율을 유지하면서, 단계 b)에서 제조된 용액을 단계 a)에서 제조된 용액에 첨가하는 단계; 및
d) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 용액 (3)을 시드 결정에서 결정화하는 단계
를 포함하는 입도가 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명에 의해서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1); 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸)-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4); 3) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a); 4) 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10); 5) 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12); 및 6) 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)과 같은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조에 유용한 특정 신규 중간체가 포함된다.
또한 본 발명은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조에 유용한 다양한 중간체의 특정한 신규 제조 방법을 제공한다. 예를 들면, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 탄소상 로듐과 같은 적절한 촉매를 사용하여 촉매 수소화하는 것을 포함하는 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 제조 방법이 제공된다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸 에틸 에스테르 (7)과 (+)-5-클로로디이소피노캄페닐보란 또는 칼륨 9-O-(1,2-이소프로필리덴-5-데옥시-α-D-크실로푸라노실-9-보라비시클로[3.3.1]노난과 같은 적절한 키랄성 환원제를 반응시키는 것을 포함하는, (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)의 제조 방법을 제공한다. 또한,
a) 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)과 (2R,3R)-(-)-디-(1-톨루오일)타르타르산 또는 (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산과 같은 적절한 키랄산을 반응시켜 (R)-4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 키랄산 염과 (S)-4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 키랄산 염의 라세미 혼합물을 얻는 단계;
b) (S)-4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 키랄산 염으로부터 (R)-4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 키랄산 염을 분리하는 단계; 및
c) (R)-4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 키랄산 염과 적절한 염기를 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 얻는 단계
를 포함하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)의 제조 방법이 제공된다.
또한, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)와 적절한 환원제를 반응시키는 것, 예를 들면 촉매로서 로듐/알루미나 또는 로듐/탄소를 사용하는 촉매 수소화 같은 반응을 포함하는, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 제조 방법을 제공한다. 또한, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)와 적절한 환원제를 반응시키는 것을 포함하는, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)의 제조 방법이 제공된다.
또다른 실시양태는 입도가 25 ㎛ 내지 250 ㎛인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 정신분열증, 불안, 이형협심증, 신경성 식욕부진, 레이노 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유근육통, 심부정맥, 혈전 질환을 포함하는 많은 질환의 치료 및 신경안정제 치료에 관련된 추체외로계 증상의 억제 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 입도가 25 ㎛ 내지 250 ㎛인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 조성물의 유효량을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 유효량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
<발명의 상세한 설명>
반응식 1는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 제조를 위한 본 발명의 다양한 방법을 설명한다.
Figure 112005075215470-PAT00002
반응식 1의 단계 a에서, 당업계의 통상인들에게 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)의 피페리딘 관능기를 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻었다.
예를 들면, 약 80% 내지 99% 이상의 거울상이성체 과잉률 (ee)를 갖는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 X가 할라이드, 메탄술포네이트 등과 같은 적절한 이탈기인 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와, 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에, 임의로는 요오드화 나트륨과 같은 적절한 촉매의 존재하에, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매중에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 실온 내지 100℃에서 약 2시간 내지 약 25시간 동안 교반시킨다. 생성된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고, 통상적으로 약 85% 내지 99% 이상의 거울상이성체 과잉률을 갖는다. 생성된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 용매를 제거하고 1) 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 에탄올/톨루엔에 용해시키고 약 5℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 30분 내지 5시간 동안 실리카 겔과 함께 교반하거나; 2) 소듐 메타비술파이트 수용액으로 추출처리하여 얻은 유기 추출물을 세척하여 약 90 내지 99% 이상의 거울상이성체 과잉률을 갖는 물질을 얻음으로서 정제될 수 있다. 생성된 물질을 이소프로판올과 같은 적절한 용매에서 결정화하여 추가로 정제할 수 있다.
반응식 1의 단계 a에 의해 제조된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 거울상이성체 과잉률은 이후 반응식 5에 기재된 바와 같은 선택적 효소 에스테르 가수분해 기술, 또는 이후 반응식 2, 3 및 4에 기재된 바와 같이 또는 반응식 1의 단계 c, 표 1에 기재된 바와 같이 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 사용하는 디아스테레오머 염 분리 기술에 의해 높힐 수 있다.
반응식 1의 단계 b에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환한다.
예를 들면, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란과 같은 적절한 키랄성 환원제와, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 접촉시킨다. 반응물을 통상 적으로 약 5℃ 내지 30℃에서 약 2시간 내지 약 100시간 동안 교반시킨다. 반응을 통상적으로 알데히드를 사용하여 켄칭하고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하고, 크로마토그래피로 정제하여 거울상이성체 과잉률이 약 60% 내지 약 85%인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 통상적으로 얻을 수 있다.
반응식 1의 단계 b에 의해 제조된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 거울상이성체 과잉률은 이후 반응식 5에 기재된 바와 같은 선택적 효소 에스테르 가수분해 기술 또는 이후 반응식 2, 3 및 4에 기재된 바와 같이 또는 반응식 1의 단계 c, 표 1에 기재된 바와 같이 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 사용하는 디아스테레오머 염 분리 기술에 의해 높힐 수 있다.
반응식 1의 단계 c에서, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환한다.
예를 들면, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)을 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란과 같은 적절한 키랄성 환원제와, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 접촉시킨다. 반응물을 통상 약 5℃ 내지 30℃에서 약 20분 내지 약 10시간 동안 함께 교반시킨다. 반응산물을 통상적으로 과산화 수소와 같은 적절한 산화제로 처리하고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)- 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하고, 크로마토그래피로 정제하여 거울상이성체 과잉률이 75% 이상인 물질을 얻을 수 있다.
반응식 1의 단계 c에 의해 제조된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 거울상이성체 과잉률은 이후 반응식 5에 기재된 바와 같은 선택적 효소 에스테르 가수분해 기술 또는 이후 반응식 2, 3 및 4에 기재된 바와 같은 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 사용하는 디아스테레오머 염 분리 기술에 의해 증가될 수 있다. 별법으로, 표 1에 나타낸 바와 같은 다양한 다른 키랄산이 사용될 수 있다.
사용된 키랄산 제조된 염의 융점a 디아스테레오머 과잉률%c
(2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오일)-타르타르산 108-113℃ 95
(2S,3S)-(-)-디-(p-톨루오일)-타르타르산 100-112℃ 92
(+)-디벤조일-D-타르타르산 100-110℃ 90
(-)-디벤조일-L-타르타르산 100-110℃ 90
인산 수소 (-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일b 152-155℃ 92
a 등몰량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 및 키랄산을 아세톤에 용해시키고, 생성된 용액을 서서히 실온에서 증발, 건조시켜 얻은 염
b 키랄산을 용해시키는데 MeOH가 사용됨
c 디아스테레오머 과잉률%는 H2O/EtOAc 중 1M NaOH를 사용하여 염을 R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환시킨후 HPLC 분석에 의해 측정함.
반응식 1의 단계 d에서는 디아스테레오머 염 분리 기술 또는 선택적 효소 가수분해에 의해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 광학적으로 정제하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻는다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸)-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환하는 디아스테레오머 염 분리 기술은 반응식 2, 3 및 4에 기재되어 있다. 선택적 효소 가수분해 기술은 반응식 5에 기재되어 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)"은 약 0% 내지 약 5%의 거울상이성체 순도를 갖는 물질을 의미한다.
반응식 2 및 반응식 3에서, 여러 광학 순도의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 시료들의 광학 순도를 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 사용하는 디아스테레오머 염 분리 기술에 의해 개선하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻는다.
Figure 112005075215470-PAT00003
반응식 2의 단계 a에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 반응시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 혼합물을 얻는다. 반응식 2의 단계 b에서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 혼합물로부터 여과에 의해 분리한다.
예를 들면, 2-부타논, 메탄올, 메탄올/물, 메틸 에틸 케톤, 에탄올, 아세트산 아세트산/메틸 에틸 케톤, 아세트산/물 또는 아세트산/메탄올과 같은 적절한 유기 용매 또는 용매의 혼합물에서 (메탄올이 바람직함) 50℃의 온도 내지 선택된 용매 또는 용매의 혼합물의 환류 온도로 균일한 용액을 제조하는데 필요한 시간 내지 약 24시간 동안 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 접촉시킨다. 이어서 반응혼합물을 통상적으로 0℃ 내지 40℃의 온도에서 20분 내지 20시간 동안 냉각시키며, 거울상이성체 과잉률이 높은 (95% 초과) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)로 파종할 수도 있다. 또한, 결정화가 완료되면, 임의로 농축 황산 몇 방울을 혼합물에 첨가할 수 있고 혼합물을 실온 내지 약 50℃의 온도에서 10분 내지 5시간 동안 유지할 수 있다. 아세트산/물이 반응식 2의 단계 a에서 사용될 경우, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)의 융점은 170℃ 내지 172℃인 반면, 메탄올이 반응식 2의 단계 a에서 사용될 경우, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)의 융점은 11O℃ 내지 115℃이다. 또한, 아세트산/물에서 제조된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸)-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)가 아세톤에 보다 덜 가용성이어서, 용액에 물을 첨가해야 한다. 이러한 발견은 아세트산/물에서 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2- (4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a) 및 메탄올에서 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)가 상이한 결정 형태를 가지며, 아세트산/물에서 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)가 보다 안정한 형태임을 나타낸다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)는 통상적으로 반응 혼합물에서 침전되어, 통상적으로 여과에 의해 반응층에서 회수되며 (3a), 대부분의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)는 여액에 잔류하게 된다. 통상적으로, 반응층에서 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)는 약 75% 내지 약 95%의 거울상이성체 과잉률을 갖는다.
반응식 3에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환한다.
Figure 112005075215470-PAT00004
반응식 3의 단계 a에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸)-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)의 거울상이성체 과잉률은 통상적으로는 결정화 용매로서 아세트산, 아세트산/물, 아세톤, 아세톤/물, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 메탄올/물 또는 에탄올을 사용하는 1회 이상의 재결정화로 개선할 수 있다. 재결정화 혼합물을 가열하여 균일하게 한 후, 이를 통상적으로 0℃ 내지 40℃의 온도에서 20분 내지 20시간 동안, 임의로는 높은 거울상이성체 과잉률 (95% 초과)을 갖는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)로 파종하여 냉각할 수 있다. 이와 같은 재결정화를 통해 통상적으로 거울상이성체 과잉률이 약 85% 내지 100%인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염이 얻어진다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, (3a')로 표시된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐 )-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염은 1회 재결정화된 물질을 의미하고, (3a")로 표시된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염은 2회 재결정화된 물질을 의미하며, (3a"')와 같은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염은 3회 재결정화된 물질을 의미한다. 당업계의 통상인에게 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a', 3a" 또는 3a"')의 거울상이성체 과잉률이 반응층에서 단리됐을 때의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a) 거울상이성체 과잉률 뿐 아니라 재결정화 회수에 따라 변한다는 것을 자명하다.
반응식 3의 단계 b에서, (3a, 3a', 3a" 또는 3a"')와 같은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염을 적절한 염기로 처리하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환시킨다.
예를 들면, 통상적으로 거울상이성체 과잉률이 95% 내지 99% 이상인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a, 3a', 3a" 또는 3a"')을 염기성 수용액 (즉, 암모니아 수용액, 수산화 나트륨 수용액, 탄산 칼륨 수용액 등) 또는 유기 염기 (즉, 트리에틸아민 등)과 같은 적절한 염기와, 톨루엔, 톨루엔 수용액, 메탄올/톨루엔, 메탄올/톨루엔 수용액, 메탄올/테트라히드로푸란 수용액, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매중에서 0℃ 내지 75℃의 온도로 약 15분 내지 약 5시간 동안 통상적으로 접촉시킨다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 통상적으로 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하고, 예를 들면 2-프로판올, 메탄올, 메탄올/물 또는 2-프로판올/메탄올/물의 혼합물을 사용한 1회 이상의 재결정화에 의해 정제하여 통상적으로 거울상이성체 과잉률이 약 97% 내지 99% 이상인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 얻을 수 있다.
반응식 3의 단계 b에서, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 염기성 수성상을 염산과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 염기성 수성상에서 회수될 수 있다. 회수된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 통상적으로 여과에 의해 반응층에서 회수되고 반응식 2의 단계 a에서 사용하기 위해 재순환될 수 있다.
반응식 3의 단계 c에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a) (반응식 3, 단계 a)의 재결정화(들)에 의한 모액(들) 또는 여액(들)은 (3a)와 같은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 및 (3b)와 같은 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염의 라세미 혼합물을 함유하며 적절한 염기 수용액으로 처리하면 반응식 2의 단계 a에서 사용되기 위해 재순환될 수 있는 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페 닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)가 얻어진다.
예를 들면, (3a)와 같은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 및 (3b)와 같은 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염의 라세미 혼합물을 기본적으로 함유하고 있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a) (반응식 3, 단계 a)의 재결정화(들)에 의한 모액(들) 또는 여액(들)을 통상적으로 암모니아, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 적절한 염기 수용액과 톨루엔, 톨루엔 수용액, 메탄올/톨루엔, 메탄올 수용액, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매에서 O℃ 내지 75℃의 온도로 약 15분 내지 약 5시간 동안 접촉시킨다. 기본적으로 라세미 혼합물인 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)는 통상적으로 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수되고 반응식 2의 단계 a 이전에 1회 이상의 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
반응식 3의 단계 c에서, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 염기성 수성상을 염산과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 염기성 수성상에서 회수될 수 있다. 회수된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 통상적으로 여과에 의해 반응층에서 회수되고 반응식 2의 단계 a에서 사용하기 위해 재순환될 수 있다.
반응식 4에서, 반응식 2의 단계 b 중 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염의 분할 과정에서 생성된 모액 또는 여액은 그의 주성분으로서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)로 전환하여 반응식 2의 단계 a에서 사용되기 위해 재순환시킬 수 있는 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)를 함유한다.
Figure 112005075215470-PAT00005
반응식 4의 단계 a에서, 그의 주성분으로서 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)를 함유하는 반응식 2의 단계 b 중 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염의 분할 과정에서 생성된 모액 또는 여액을 적절한 염기로 처리하여 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)로 전환한다. 별법으로, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)를 상기 기재된 바와 같 은 적절한 염기로 처리하기 전에 반응식 2의 단계 b에서 생성된 모액 또는 여액에서 단리할 수 있다.
예를 들면, 그의 주성분으로서 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)를 함유하는, 반응식 2의 단계 b 중 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염의 분할 과정에서 생성된 모액 또는 여액을 통상적으로 암모니아, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 적절한 염기, 톨루엔, 롤루엔 수용액, 메탄올/톨루엔, 메탄올 수용액, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매 중에서 O℃ 내지 75℃의 온도로 약 15분 내지 약 5시간 동안 처리한다. (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)는 여과 또는 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수될 수 있고 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
반응식 4의 단계 a에서, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 염기성 수성상을 염산과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 염기성 수성상에서 회수할 수 있다. 회수된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 통상적으로 여과에 의해 반응층에서 회수하여 반응식 2의 단계 a에서 사용하기 위해 재순환시킬 수 있다.
반응식 4의 단계 b에서, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)는 라세미화되어 적절한 산으로 처리함으로서 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻는다.
예를 들면, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)를 염산 또는 황산과 같은 적절한 산과, 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 수용액, 메탄올, 이소프로판올/물, 글라임 수용액과 같은 적절한 용매 중에서 통상적으로 선택된 용매의 환류 온도로 약 2시간 내지 약 40시간 동안 접촉시킨다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)는 통상적으로 여과 또는 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하여 반응식 2의 단계에서 사용하기 전에 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 1의 단계 d는 디아스테레오머 염 분리 기술 또는 선택적 효소 가수분해에 의한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 광학 정제하는 것을 포함한다. 반응식 2, 3 및 4는 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환시키는 디아스테레오머 염 분리 기술을 기재하고 있는 반면, 반응식 5는 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 그의 부티레이트 에스테르를 통해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환시키는 선택적 효소 에스테르 가수분해 기술을 기재하고 있다.
Figure 112005075215470-PAT00006
반응식 5의 단계 a에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)는 당업계의 일반인에게 잘 알려진 기술을 사용하여 그의 부티레이트 에스테르로 전환된다.
예를 들면, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 부티릴 클로라이드와, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 적절한 산 제거제 및 디메틸아미노피리딘과 같은 적절한 촉매의 존재하에 클로로포름과 같은 적절한 용매에서 환류 온도로 2시간 내지 24시간 동안 접촉시킨다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)는 통상적으로 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 5의 단계 b에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)를, 예를 들면 칸디다 실린드라세아 의 리파아제를 사용하여 0.1M 인산염 완충액 (pH 7.0)과 같은 적절한 매질중에서 약 35℃ 내지 약 50℃의 온도로 약 5시간 내지 5일 동안 효소 가수분해시킨다. 효소는 선택적으로 (R)-부티레이트 에스테르를 가수분해하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)과 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5b)의 혼합물을 제공한다.
반응식 5의 단계 c에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은, 예를 들면 크로마토그래피에 의해 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5b)로부터 분리한다.
반응식 1에서 사용하기 위한 출발 물질은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 반응식 1의 단계 a에서 사용하기 위한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)은 반응식 6에 나타낸 바와 같은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1의 단계 b에서 사용되는 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)는 반응식 10에서와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1의 단계 c에서 사용되는 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸)-4-피페리딘메탄올 (5)는 반응식 3, 반응식 4 또는 반응식 9에 기재된 미국 특허 제5,169,096호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 반응식 1의 단계 a에서 사용하기 위한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)은 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있 다.
Figure 112005075215470-PAT00007
반응식 6의 단계 a에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)의 케톤 관능기는 선택적으로 환원되어 (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)을 제공한다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란 또는 칼륨 9-O-(1,2-이소프로필리덴-5-데옥시-α-D-크실로푸라노실)-9-보라비시클로[3.3.1]노난과 같은 적절한 키랄성 환원제와 접촉시킨다. 통상적으로, 시약을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 -50℃의 온도로 10 시간 내지 약 10일 동안 접촉시킨다. (R)-4- (1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)를 당업계에 잘 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하며, 통상적으로 (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)의 거울상이성체 과잉률은 약 80% 내지 99% 이상이다.
반응식 6의 단계 b에서, (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)의 1,1-디메틸에틸 에스테르 보호기를 제거하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 얻는다.
예를 들면, (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)을 염산 수용액 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산과 약 5℃ 내지 실온에서 약 5분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)은 여과 또는 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하고 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 6의 단계 c에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)의 케톤 관능기를 환원시키고 1,1-디메틸에스테르 보호기를 제거하여 4-[1-히드록시-1-(2-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 얻는다.
예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 수소화붕소 나트륨과 약 0℃ 내지 실온으로 약 30분 내지 10일 동안 접촉시킨다. 중간체인 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (표시되지 않음)는 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 크로마토그래피 에 의해 정제할 수 있다. 중간체 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 1,1-디메틸에틸 에스테르상의 1,1-디메틸 에스테르 보호기는 제거할 수 있고 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-메틸]피페리딘 (11)은 반응식 6의 단계 b에 기재된 바와 같이 사실상 반응층에서 회수될 수 있다. 별법으로, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)의 1,1-디메틸에틸 에스테르 관능기는 우선 상기한 바와 같이 산으로 처리함으로서 제거하여 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘을 얻고, 이어서 상기한 바와 같이 환원하여 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-메틸]피페리딘 (11)을 얻는다.
반응식 6의 단계 d에서, 4-피리딘카르복스알데히드 (9)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 얻는다.
예를 들면, 4-피리딘카르복스알데히드 (9)를 리튬화된 베라트롤과 헥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 헥산과 테트라히드로푸란의 혼합물, 헥산과 톨루엔의 혼합물, 테트라히드로푸란과 톨루엔의 혼합물 또는 헥산, 테트라히드로푸란 및 톨루엔의 혼합물과 같은 적절한 비양성자성 용매의 존재하에 약 25℃ 내지 30℃의 온도로 약 30분 내지 10시간 동안 반응시킨다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)은 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수되고 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 6의 단계 e에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)의 피리딘 관능기를 환원하여 4-[1-히드록시-1-(2,3디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 얻는다.
예를 들면, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 촉매로서 5% 탄소상 로듐 또는 알루미나상 로듐을 사용하고 메탄올, 톨루엔, 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 촉매 수소화한다. 반응은 통상적으로 약 55 내지 150 psig에서 실온 내지 80℃의 온도로 약 2시간 내지 약 20시간 동안 수행된다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)은 촉매를 여과하고 농축하여 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 6의 단계 f에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)은 디아스테레오머 염 분리 기술을 사용하여 4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 라세미체로부터 분리한다.
예를 들면, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오일)타르타르산 또는 (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산과 같은 적절한 키랄성 산과, 이소프로판올과 같은 적절한 용매의 존재하에 환류 온도에서 접촉시킨다. 냉각후에, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, 산염이 선택적으로 결정화되고 반응식 2에 앞서 일반적으로 기재된 바와 같이 여과에 의해 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, 산염으로부터 분리할 수 있다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, 산염의 거울상이성체 과잉률은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)에 대해 반응식 3의 단계 a에서 앞서 기재한 바와 같이 재결정화에 의해 추가로 증가될 수 있다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니 소일)타르타르산 염 (3a)를 반응식 3의 단계 b에서 앞서 기재한 바와 같은 적절한 염기로 처리하여 통상적으로 거울상이성체 과잉률이 약 85% 내지 99% 이상인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 얻는다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)의 거울상이성체 과잉률은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)에 대하여 앞서 반응식 5에서 기재한 바와 같은 선택적 효소 가수분해 기술에 의해 추가로 증가될 수 있다. 또한, 반응식 2, 3 및 4에 기재된 바와 같은 유사한 기술이 재결정화 및 염-형성 모액으로부터 분해제의 회수 및 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 라세미체의 회수에 사용될 수 있다
반응식 6의 단계 g에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)의 피리딘 및 케톤 관능기를 환원하여 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 얻는다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 탄소상 로듐 또는 알루미나상 로듐과 같은 적절한 촉매를 사용하고 메탄올과 같은 적절한 용매에서 촉매 수소화한다. 수소화는 통상적으로 약 55 psig에서 실온으로 약 10시간 내지 48시간 동안 수행된다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)은 통상적으로 촉매의 여과 및 농축에 의해서 반응층에서 회수된다.
반응식 6의 단계 h에서, (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)을 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용하고, 약 35℃ 내지 100℃의 온도에서 약 15분 내지 15시간 동안 가열 처리함으로서 4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (11)로 라세미화할 수 있다. 4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (11)은 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수될 수 있다.
반응식 6의 단계 a 및 c에서 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 6의 단계 g에서 사용되기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)은 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 반응식 6의 단계 a 및 c에서 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00008
반응식 7의 단계 a에서, 4-피페리딘카르복실산 (13)의 피페리딘 관능기를 보 호하여 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)를 얻는다.
예를 들면, 4-피페리딘카르복실산 (13)을 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 t-부탄올, 에탄올 수용액 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도로 약 30분 내지 24 시간 동안 디-tert-부틸디카르보네이트와 접촉시킨다. 염산과 같은 적절한 산으로 조심스럽게 켄칭시킨 후, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)를 통상적으로 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수한다.
반응식 7의 단계 b에서, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)의 4-카르복실산 관능기를 N,O-디메틸히드록실아민 염산염과 반응시켜 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 얻는다.
예를 들면, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)를 우선 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)의 활성 형태를 제조하는데 적절한 시약과 접촉시킨다. 1,1'-카르보닐디이미다졸이 사용될 경우, 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드 등이고 시약은 통상적으로 실온에서 약 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 옥살릴 클로라이드가 사용될 경우, 적절한 용매는 톨루엔 등이고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도로 약 10분 내지 2시간 동안 접촉시킨다. 이어서, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르의 활성화된 형태 를 실온에서 약 3시간 내지 15시간 동안 N,O-히드록실아민과 접촉시킨다. 사용된 시약과 무관하게, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 헵탄 또는 헵탄의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 결정화할 수 있다.
반응식 7의 단계 c에서, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 얻는다.
예를 들면, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 통상적으로 테트라히드로푸란 중 리튬화된 베라트롤의 용액과 약 -78℃ 내지 실온의 온도로 약 6시간 내지 24시간 동안 접촉시킨다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하여 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 7의 단계 d에서, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 얻는다.
예를 들면, 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)를 우선 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 n-부틸 리튬의 용액과 약 -78℃ 내지 0℃의 온도로 약 15분 내지 2시간 동안 접촉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 통상적으로 테트라히드로푸란 용액과 같은 리튬화된 베라트롤로 약 -5℃ 내지 실온의 온도에서 약 2시간 내지 24시간 동안 처리한다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수하여 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 7의 단계 e에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 보호하여 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 얻는다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 디-tert-부틸디카르보네이트와, 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기 및 에탄올 수용액과 같은 적절한 용매의 존재하에 실온에서 약 30분 내지 10시간 동안 접촉시킨다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수한다.
반응식 7의 단계 e에서 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 미국 특허 제5,169,096호 또는 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 6의 단계 g에 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00009
반응식 8의 단계 a에서, 4-시아노피리딘 (17)을 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (13)을 얻는다.
예를 들면, 4-시아노피리딘 (17)을 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 헥산, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 6℃ 미만 내지 실온의 온도로 30분 내지 5시간 동안 리튬화된 베라트롤과 접촉시킨다. 염산과 같은 적절한 산으로 켄칭시킨 후, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (13)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수한다.
반응식 8의 단계 b에서, 4-피리딘카르복실산 (18)을 N,0-디메틸히드록실아민 염산염과 반응시켜 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]피리딘 (19)를 얻는다.
예를 들면, 4-피리딘카르복실산 (18)을 우선 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 4-피리딘카르복실산 (18)의 활성 형태를 제조하기에 적 절한 시약과 접촉시킨다. 1,1'-카르보닐디이미다졸이 사용될 경우, 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드 등이고 반응물은 통상적으로 실온에서 약 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 옥살릴 클로라이드가 사용될 경우, 적절한 용매는 톨루엔 등이고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 10분 내지 12시간 동안 접촉시킨다. 이어서 4-피리딘카르복실산의 활성화된 형태를 N,O-디메틸히드록실아민과 실온에서 약 3시간 내지 15시간 동안 접촉시킨다. 사용된 시약과 무관하게, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]피리딘 (19)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 증류에 의해 정제할 수 있다.
반응식 8의 단계 c에서, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]피리딘 (19)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 얻는다.
예를 들면, 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]피리딘 (19)를 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 -78℃ 내지 실온의 온도로 약 1시간 내지 24시간 동안 리튬화된 베라트롤과 접촉시킨다. 아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산으로 켄칭시킨 후, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수한다.
반응식 8의 단계 d에서 4-피리딘카르복실산 (18)을 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 얻는다.
예를 들면, 4-피리딘카르복실산 (18)을 리튬화된 베라트롤과 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 -78℃ 내지 실온의 온도로 약 6시간 내지 24시간 동 안 접촉시킨다. 아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산으로 켄칭시킨 후, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수한다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 1의 단계 c에서 사용하기 위한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)는 미국 특허 제5,169,096호, 또는 반응식 3, 반응식 4 또는 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 반응식 1의 단계 c에서 사용하기 위한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)는 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00010
반응식 9의 단계 a에서, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)-피페리딘 (4)를 환원시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻는다.
예를 들면, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥 소-에틸)-피페리딘 (4)를 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 또는 보란과 같은 적절한 환원제와, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔/테트라히드로푸란의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 약 15℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 30분 내지 약 10시간 동안 접촉시킨다. 수산화 나트륨 또는 디에틸렌트리아민과 같은 적절한 염기로 켄칭시킨 후, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 9의 단계 b에서, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 환원시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻는다.
예를 들면, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)을 수소화붕소 나트륨 또는 수소화 알루미늄 리튬과 같은 적절한 환원제와 수소화붕소 나트륨의 경우 에탄올 및 리튬 알루미늄 하이드라이드의 경우 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 0℃ 내지 실온으로 약 2시간 내지 24시간 동안 접촉시킨다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 9의 단계 c에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 환원시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻는다.
예를 들면, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 보란 또는 보란-디메틸술파이드 착체와 같은 적절한 환원제와 톨루엔, 테트라히드로푸란 등과 같은 적절한 용매에서 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도로 약 1시간 또는 5시간 동안 접촉시킨다. 톨루엔, 테트라히드로푸란 등과 같은과 같은 적절한 염기로 켄칭시킨 후, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 당업계에 알려진 추출 방법 및 여과에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 9의 단계 a에서 사용하기 위한 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)는 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 9의 단계 b에서 사용하기 위한 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)은 미국 특허 제5,169,096호 또는 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 12의 단계 c에서 사용하기 위한 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 반응식 13에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 반응식 9의 단계 a에서 사용하기 위한 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 반응식 10에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00011
반응식 10의 단계 a에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 얻는다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드와 같은 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 톨루엔 또는 롤루엔 수용액과 같은 적절한 용매에서 수산화물 (예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨) 및 유기 아민 염기 (예를 들면, 디에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)과 같은 적절한 염기 제거제의 존재하에 약 -15℃ 내지 실온으로 약 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 10의 단계 b에서, 4-피페리딘카르복실산 (13)을 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 반응시켜 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 얻을 수 있다.
예를 들면, 4-피페리딘카르복실산 (13)을 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드와 같은 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 수산화물 (예를 들면, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨) 및 탄산염 (예를 들면, 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨)와 같은 염기 제거제의 존재하에 물 또는 물과 아세톤의 혼합물과 같은 수성 매질에서 약 0℃ 내지 50℃의 온도로 약 10분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 10의 단계 c에서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 N,O-디메틸히드록실아미노와 반응시켜 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22)를 얻는다.
예를 들면, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 우선 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)의 활성 형태를 제조하는데 적절한 시약과 접촉시킨다. 1,1'-카르보닐디이미다졸이 사용된 경우, 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드 등이고 반응물은 통상적으로 실온에서 약 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 옥살릴 클로라이드가 사용된 경우, 적절한 용매는 톨루엔 등이고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 약 15℃ 내지 약 50℃의 온도로 약 10분 내지 12시간 동안 접촉시킨다. 이어서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘의 활성 형태를 N,O-디메틸히드록실아민과 실온에서 약 3시간 내지 15시간 동안 접촉시켰다. 사용된 시약과 무관하 게, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 회수할 수 있고 증류에 의해 정제할 수 있다.
반응식 10의 단계 d에서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 얻는다.
예를 들면, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22)를 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 리튬화된 베라트롤과 약 -78℃ 내지 실온으로 2시간 내지 12시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2.3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 10의 단계 e에서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸)-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 얻는다.
예를 들면, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 리튬화된 베라트롤과 약 -78℃ 내지 실온으로 2시간 내지 12시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 10의 단계 f에서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 수산화 리튬과 반응시켜 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬 염 (21a)를 얻는다.
예를 들면, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)을 수산화 리튬 일수화물과 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 수성 용매계에서 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도로 약 5분 내지 약 5시간 동안 접촉시킨다. N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬 염 (21a)를 톨루엔과의 공비 증류와 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 10의 단계 g에서, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬 염 (21a)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 얻는다.
예를 들면, N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬 염 (21a)를 리튬화된 베라트롤과 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 -25℃ 내지 실온으로 약 15분 내지 약 12시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 10의 단계 a에서 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)은 미국 특허 제5,169,096호 또는 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 9의 단계 b에서 사용하기 위한 4-[1-옥소-1- (2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)은 미국 특허 제5,169,096호 또는 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00012
반응식 11의 단계 a에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 당업계의 통상인에게 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)을 얻는다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 X가 할라이드, 메탄술포네이트 등과 같은 적절한 이탈기인 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 임의로는 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 같은 적절한 촉매의 존재하에 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매에서 반응시킬 수 있다. 반응물을 통상적으로 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도로 약 2시간 내지 약 25시간 동안 교반한다. 생성된 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)피페리딘 (6)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 11의 단계 b에서, 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23)을 p-플루오로아세토페논 및 황과 반응시켜 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)를 얻는다.
예를 들면, 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23)을 p-플루오로아세토페논 및 황과 촉매량의 톨루엔술폰산의 존재하에 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 물을 공비 제거하기에 충분한 온도로 접촉시킨다. 물을 약 3시간 내지 7시간 동안 제거한다. 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 증류 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 11의 단계 c에서, 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)를 환원시켜 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 얻는다.
예를 들면, 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)를 보란디메틸술파이드 착체와 같은 적절한 환원제와 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 실온으로 약 15분 내지 3시간 동안 접촉시킨다. 메탄올로 켄칭시킨 후, 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 용매의 농축에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 증류에 의해 정제할 수 있다.
반응식 11의 단계 d에서, 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 가수분해하여 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)을 얻는다.
예를 들면, 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 염산 및(또는) 아세트산 수용액과 같은 적절한 가수분해제와 환류 온도로 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)을 용매의 농축에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 11의 단계 e에서, 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)을 N,O-디메틸히드록실아민과 반응시켜 1-(4'-(N,O-디메틸히드록시)아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)을 얻는다.
예를 들면, 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)을 우선 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)의 활성 형태를 제조하는데 적절한 시약과 접촉시킨다. 1,1'-카르보닐디이미다졸이 사용될 경우, 적절한 용매는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등이고 반응물은 통상적으로 실온에서 약 30분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 옥살릴 클로라이드가 사용될 경우, 적절한 용매는 톨루엔 등이고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 촉매의 존재하에 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 약 15℃ 내지 50℃의 온도에서 약 10분 내지 12시간 동안 접촉시킨다. 이어서, 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄의 활성 형태를 N,O-디메틸히드록실아민과 실온에서 약 3시간 내지 15시간 동안 접촉시킨다. 사용된 시약 과 무관하게, 1-(4'-(N,O-디메틸히드록실아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 증류에 의해 정제할 수 있다.
반응식 11의 단계 f에서, 1-(4'-(N,O-디메틸히드록실아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)을 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 얻는다.
예를 들면, 1-(4'-(N,O-디메틸히드록실아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)을 리튬화된 베라트롤과 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 -20℃ 내지 실온으로 30분 내지 8시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 11의 단계 g에서, 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23)을 당업계의 통상인에게 잘 알려진 기술 및 방법을 사용하여 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와 반응시켜 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 얻는다.
예를 들면, 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23)을 X가 할라이드, 메탄술포네이트 등과 같은 적절한 이탈기 (메탄 술포네이트가 바람직함)인 구조 (2)의 4-플루오로페닐에틸 알킬화제와 탄산 칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에, 임의로는 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨과 같은 적절한 촉매의 존재하에 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 유기 용매에서 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도에서 약 2시간 내지 약 25시간 동안 교반한다. 생성된 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 11의 단계 h에서, 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 수산화 리튬과 반응시켜 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬 염 (25a)를 얻는다.
예를 들면, 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)를 테트라히드로푸란 수용액과 같은 적절한 수성 용매계에서 수산화 리튬 일수화물과 실온 내지 약 80℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 접촉시킨다. 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬 염 (25a)를 공비 증류와 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 11의 단계 i에서, 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬 염 (25a)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 얻는다.
예를 들면, 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬 염 (25a)를 리튬화된 베라트롤과, 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매에서 약 -20℃ 내지 20℃의 온도로 약 30분 내지 약 24시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸)-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 10의 단계 a 및 반응식 11의 단계 a에서 사 용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 미국 특허 제5,169,096호 또는 반응식 12에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00013
반응식 12의 단계 a에서, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 탈보호하여 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 얻는다.
예를 들면, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 트리플루오로아세트산 또는 염산 수용액과 같은 적절한 산과, 임의로는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매의 존재하에 실온 내지 60℃의 온도로 약 30분 내지 24시간 동안 접촉시킨다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 당업계에 잘 알려진 추출 방법에 의해 처리한 후에 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기로 처리함으로서 반응층에서 회수할 수 있다.
반응식 12의 단계 a에서 사용하기 위한 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 반응식 7에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 12의 단계 b에 사용하기 위한 4-[(메톡시메틸아미노)-카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 반응식 7의 단계 b에 기재 한 바와 같이 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 반응식 12의 단계 c에 사용하기 위한 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 반응식 13에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112005075215470-PAT00014
반응식 13의 단계 a에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 반응시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 얻는다.
예를 들면, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드와 같은 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와, 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 메탄올, 톨루엔, 톨루엔/메탄올, 롤루엔 수용액, 메탄올/아세트산, 메탄올/아세트산/톨루엔 또는 톨루엔/아세트산과 같은 적절한 용매에서 0℃ 내지 50℃의 온도로 15분 내지 5시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 증류에 의해 정제할 수 있다.
반응식 13의 단계 b에서, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸)-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 환원시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 얻는다.
예를 들면, 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)를 수소화붕소 나트륨과 같은 적절한 환원제와, 임의로는 수산화 나트륨과 같은 적절한 촉매의 존재하에 에탄올과 같은 적절한 용매에서 실온으로 약 2시간 내지 24시간 동안 접촉시킨다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 당업계에 알려진 추출 방법에 의해 반응층에서 회수할 수 있고 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
반응식 13의 단계 a에서 사용하기 위한 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)은 반응식 6의 단계 c, e 및 f에 기재한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 13의 단계 b에서 사용하기 위한 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)는 반응식 10에서 앞서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하기 위한 바람직한 방법을 반응식 14에 나타낸다.
Figure 112005075215470-PAT00015
반응식 14의 단계 a에서, 4-피리딘카르복스알데히드 (9)를 리튬화된 베라트롤과 반응시켜 반응식 6의 단계 d에서 앞서 기재한 바와 같이 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 얻었다.
반응식 14의 단계 b에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)의 피리딘 관능기를 환원시켜 반응식 6의 단계 e에서 앞서 기재한 바와 같이 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 얻었다.
반응식 14의 단계 c에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 적절한 4-플루오로페닐아세틸화제와 반응시켜 반응식 13의 단계 a에서 앞서 기재한 바와 같이 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 얻었다.
반응식 14의 단계 d에서, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 환원시켜 반응식 9의 단계 c에서 앞서 기재한 바와 같이 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻었다.
반응식 14의 단계 c에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 반응시켜 반응식 2의 단계 a에 앞서 기재한 바와 같이 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 혼합물을 얻었다.
반응식 14의 단계 f에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)와 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3b)의 혼합물로부터 반응식 2의 단계 b에서 앞서 기재한 바와 같이 여과에 의해 분리한다.
반응식 14의 단계 g에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)를 반응식 3의 단계 b에 앞서 기재된 바와 같이 적절한 염기로 처리하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로 전환시킨다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 염 (3a)의 거울상이성체 과잉률은 반응식 3의 단계 a에서 앞서 기재한 바와 같이 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)으로의 전환 이전에 재결정화에 의해 개선될 수도 있다.
하기 실시예는 반응식 1 내지 13에 기재된 본 발명의 전형적인 합성을 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 방법에서도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다: "g"는 그램; "mmol"은 밀리몰, "mL"는 밀리리터; "bp"는 비점; "mp"는 융점; "℃"는 섭씨 온도; "mm Hg"는 밀리미터 수은; "㎕"은 마이크로리터; "㎍"은 마이크로그램; "nm"는 나노미터; "μM"은 마이크로몰; "HPLC"는 고성능 액상 크로마토그래피; 및 "ee"는 거울상이성체 과잉률을 의미한다.
실시예 1
반응식 1, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
질소하에 유지되는 적합한 반응기를 4-플루오로펜에틸 알콜 (2.6 kg, 18.6 mol) 및 염화메틸렌 18 L로 채웠다. 교반된 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 2.85 kg (28.2 mol)을 매우 급속하게 첨가하는 동안 이 온도로 유지시켰다. 1시간에 걸쳐 메탄술포닐 클로라이드 (2.5 kg, 21.8 mol)을 첨가하는 동안 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 교반된 반응 혼합물을 1시간 동안 0 내지 5℃에서 유지시킨 다음, 대략 2시간 내에 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 10 L 중의 33% 염산 0.5 kg의 용액으로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 물 5 L 중의 33% 염산 0.2 kg의 용액으로 희석시켰다. 두 산성 추출물을 합하여, 염화메틸렌 5 L로 추출하였다. 두 유기 상을 합하여, 물 2 x 15 L로 세척한 다음, 황산나트륨 (2 kg)으로 건조시켰다. 건조제를 여과제거하고, 염화메틸렌 2 x 5 L로 세척하였다. 대부분의 용매를 대기압하에 끓여서 제거하고, 최종량을 35℃/500 torr에서 증류제거하여 4-플루오로펜에틸 알콜 메탄술포네이트 (4.17 kg)을 수득하였다.
질소하에 유지되는 적합한 반응기를 실시예 45의 반응식 6, 단계 a 및 b로부터의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1) (3.7 kg, 14.7 mol, 95.5% ee)로 채운 다음, 탄산칼륨 (2.65 kg, 19.2 mol), 요오드화나트륨 (0.25 kg, 1.67 mol) 및 아세토니트릴 60 L를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 15분에 걸쳐 75℃로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시킨 후, 물 15 L로 희석시켰다. 용매를 50℃ 미만 및 500 내지 200 torr에서 증류제거하였다. 잔류물을 25℃로 냉각시키고, 물 25 L를 첨가하였다. 혼합물을 염화메틸렌 2 x 35 L로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 2 x 35 L로 세척한 다음, 황산나트륨 (5 kg) 및 활성탄 (0.3 kg)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 건조제 및 활성탄을 여과제거하고, 염화메틸렌 2 x 10 L로 세척하였다. 용매를 40℃ 미만 및 500 torr에서 증류제거하였다. 수득된 잔류물을 이소프로판올 30 L로 희석시킨 다음, 교반된 혼합물을 52℃로 가열하여 완전 용액을 수득하였다. 교반된 혼합물을 17시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시킨 다음, 17℃로 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과제거하 고, 저온의 이소프로판올 2 x 3 L로 세척한 다음, 공기 건조하여 표제 화합물 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (3.25 kg, 95% 수율, 98.5% ee)을 수득하였다.
질소하에 유지되는 적합한 반응기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (3.25 kg), 에탄올 6.8 L 및 톨루엔 34 L로 채웠다. 용액을 수득할 때까지 혼합물을 교반한 다음, 실리카 겔 (5 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 18℃에서 가열하였다. 실리카 겔을 여과제거하고, 에탄올 2 L/톨루엔 10 L의 혼합물로 2회 세척하였다. 여액을 50℃ 미만 및 500 내지 200 torr에서 잔류물로 농축하였다. 수득된 잔류물을 이소프로판올 8.5 L로 희석하였다. 교반된 혼합물을 완전 용액을 수득될 때까지 70 내지 75℃에서 가열하였다. 교반된 혼합물을 60℃로 냉각시킨 다음, 99% ee의 광학적 순도를 갖는 실험 물질로 파종하였다. 교반된 혼합물을 20시간에 걸쳐 20℃로 천천히 냉각시켰다. 결정화된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 여과제거하고, 저온의 이소프로판올 2 x 1 L로 세척한 다음, 40℃ 미만의 순환 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (2.75 kg, 85% 회수율, ee > 99%)을 수득하였다.
실리카 겔 정제에 대한 별법으로 하기 과정을 이용할 수 있다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 대략 1 g/톨루엔 5 ml의 용액을 소듐 메타비스술파이트 0.125 g/물 5 ml의 용액, 소듐 메타 비스술파이트 0.04 g/물 1.8 ml의 용액 및 염화나트륨 포화 용액 2 x 2.5 ml로 연속 세척하였다.
실시예 2
반응식 1, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4) (1.5 g, 3.8 mmol)의 용액을 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란 (6.0 g, 18 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트알데히드 (1 ml)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 NaOH (2 N)으로 처리하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물을 H2O로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 3:1 EtOAc/톨루엔)를 통해 표제 화합물 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (0.6 g, 40% 수율, 90:10 (R:S))을 수득하였다.
실시예 3
반응식 1, 단계 c: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐에틸)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐)-피페리딘 (6) 염산염 (212 g, 0.52 mol), 수성 NaOH (1 N, 1 L) 및 염화메틸렌 (2 L)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (1.5 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 잔류물로 농축 (30℃/20 torr)하여, 무수 테트라히드로푸란 (400 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액을 테트라히드로푸란 (860 ml) 중의 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘-β-클로로디이소피노캄페닐보란 ((+)-Ipc2BCl, 500 g, 1.56 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물 (210 ml)에 이어 30% H2O2 (260 ml)을 10℃에서 1.5시간에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 염화메틸렌 (2 L)으로 추출하였다. 유기 층을 10% NaHSO3 (1L), 5% NaOH (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 잔류물로 농축하여 (30℃/20 torr), 2개의 부분으로 나누었다. 각 부분을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 cm x 15 cm, 헥산 2 L, 1:4 EtOAc:헥산 3 L, 1:1 EtOAc:헥산 4 L 및 1:19 MeOH:EtOAc 4 L로 용출시킴)로 정제하였다. 목적하는 부분 (TLC, Rf 0.28, 1:19 MeOH:EtOAc)을 합하고 농축하여 (35℃/20 torr) 백색 고체의 표제 화합물 (5) [(R)-풍부, 130 g, 67% 수율, 80% ee]를 수득하였다. 융점 = 105 내지 108℃.
Figure 112005075215470-PAT00016
실시예 4
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
2-부타논 (100 ml) 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (16.5 g, 44 mmol)의 교반된 현탁액에 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (19.3 g, 44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 2-부타논 50 ml를 더 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시키고, 모결정 [α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (3a', 3a" 또는 3a"')을 같은 몰량으로 사용하여 테트라히드로푸란으로부터 수득함]을 첨가한 후, 침전물이 형성되었다. 3시간 후, 침전물을 수집하고, 2-부타논으로 세척하고, 건조하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (13.2 g, 37%, 87% ee)을 수득하였다.
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 2-부타논 270 ml로부터 재결정화하여 디아스테레오머적으로 순수한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (10.1 g, 28% 수율)을 수득하였다.
실시예 5
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (3.41 g, 9.1 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (3.98 g, 9.5 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (3.1 ml)로 채웠다. 용액이 균질해질 때까지 슬러리를 가열하여 환류하였다. 생성된 황색 용액을 1 내지 1.5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 결정화시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 결정핵이 대략 30 내지 35℃에서 형성되었다. 다음, 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5시간 동안 유지시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 냉각된 메틸 에틸 케톤 9 ml로 세척하였다. 습윤 케이크를 65℃의 감압 오븐에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 90.7% ee 및 41.3% 수율로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 3.27 g을 수득하였다. 100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (3.1 g, 3.9 mmol)을 메틸 에틸 케톤 (62 ml)에 현탁시켰다. 슬러리를 가열하여 (78.8℃) 환류하고, 생성된 균질 용액을 10 내지 15분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')를 결정화시킨 후, 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 내지 1.5시간 동안 유지시켰다. 다음, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')를 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 메틸 에틸 케톤 10 ml로 세척하였다. 습윤 케이크를 65℃에서 감압 오븐에서 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (2.62 g, 35.9% 수율, 97.1% ee)을 수득하였다.
실시예 6
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
삼목 둥근바닥 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (36.6 g, 98 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (42.9 g, 103 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (330 ml)으로 채웠다. 혼합물을 약 20분에 걸쳐 가열하여 환류하였다. 내부 온도가 45℃일 때, 거의 균질한 용액이 결정화되기 시작하였다. 환류한 후, 용액이 거의 균질해졌다. 플라스크를 절연시켜 천천히 냉각시켰다. 2시간 후, 용액을 50℃로 냉각시키고, 다시 균질화시켰다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a, 3a', 3a" 또는 3a"')의 시드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 단리하기 전에, 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시켰다. 생성물을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과시켜 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 메틸 에틸 케톤 (50 ml)으로 세척하고, 흡입건조하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 중량 수율이 26.8 g이고, ee가 92.5%이었다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 메틸 에틸 케톤 (520 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 대략 15분에 걸쳐 가열하 여 환류하였다. 균질 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 밤새 교반한 후, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a', 3a" 또는 3a"')의 시드를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')을 소결유리 깔때기를 통해 여과시켜 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 메틸 에틸 케톤 (50 ml)으로 세척하고, 감압 오븐에서 건조시켜 백색 고체의 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (14.8 g, 99% ee)을 수득하였다.
실시예 7
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a")
1 리터 들이 자켓 반응기를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (41.8 g, 0.11 mol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (49.9 g, 0.12 mol) 및 메틸 에틸 케톤 (375 ml)으로 채웠다. 용액이 초기에 균질화되는 동안 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 결정화하였다. 슬러리를 약 1시간에 걸쳐 58 내지 60℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 침지시켰다. 슬러리를 약 11시간에 걸쳐 5℃로 냉각시키고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1- [2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 소결유리 깔때기를 통해 여과시켜 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 메틸 에틸 케톤 (100 ml)으로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (34.5 g, 86% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (33.8 g, 43 mmol)을 메틸 에틸 케톤 (675 ml)로 현탁시키고, 약 2시간 동안 51℃에서 침지시켰다. 다음, 슬러리를 약 7.5시간에 걸쳐 4℃로 냉각시켰다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 저온의 메틸 에틸 케톤 (100 ml)로 세척하고, 흡입건조하여, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (30.8 g, 87% ee)을 수득하였다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (29.5 g, 37 mmol) 및 메틸 에틸 케톤 (590 ml)을 1 L 들이 자켓 반응기에 채우고, 혼합물을 가열하여 환류하였다. 균질한 황색 용액을 수득하여, 약 1시간에 걸쳐 51℃로 냉각시켰다. 51℃에서 1시간 후, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a', 3a" 또는 3a"')의 시드를 첨가하여 결정화를 유도하였다. 51℃에서 1.5시간 더 지난 후, 슬러리를 밤새 6℃로 냉각시켰다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a")을 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 저온의 메틸 에틸 케톤 (70 ml)로 세척하고, 흡입건조하고, 감압 오븐에서 밤새 건조시켜 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a") (15.6 g, 99% ee)을 수득하였다.
실시예 8
반응식 2, 단계 a 및 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)
α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (39.6 g, 106 mmol)을 카밀 (Camile:등록상표) 제어된 1 리터 들이 자켓 반응기에서 45℃에서 메틸 에틸 케톤 (300 ml)에 용해시켰다. 용액을 30℃로 냉각시키고, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (46.6 g, 111 mmol)을 첨가하였다. 추가의 세척제인 메틸 에틸 케톤 (60 ml)을 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 함께 첨가하였다. 즉시 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 30℃에서 용해시키고, 자켓 온도를 단계적으로 20℃가 되게 하였다. 내부 온도가 24℃에 이르렀을 때, 급속히 성핵화 및 결정화가 일어났다. 다음, 혼합물을 5시간에 걸쳐 0℃로 냉각시킨 다음, 단리하기 전까지 0℃로 유지시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르 타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 메틸 에틸 케톤 (75 ml)으로 세척하고, 감압 오븐에서 밤새 건조시킨 후 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (48 g, 79% ee)을 수득하였다.
실시예 9
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (2.06 g, 5.5 mmol) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (2.4 g, 5.7 mmol) 및 메탄올 (17 ml)로 채웠다. 슬러리를 가열하여 환류하고, 용해시켰다. 다음, 균질한 투명 용액을 실온으로 냉각시키면서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 매우 급속히 결정화시켰다. 다음, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 습윤 케이크를 저온의 메탄올 (10 ml)로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.21 g, 88.4% ee)을 수득하였다. 환류시에 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.10 g, 2.7 mmol)을 메탄올 (21 ml)로부터 재결정화시켰다. 환류 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')을 단리하여 1.86 g, 44% 수율, > 99% ee로 수득하였다.
실시예 10
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (2.14 g, 5.7 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (2.5 g, 6.0 mmol), 90% 메탄올 및 10% 물 (9.5 ml)로 채웠다. 슬러리를 가열하여 환류하고, 용해시켰다. 다음, 투명한 균질 용액을 실온으로 냉각시키면서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 매우 급속히 결정화시켰다. 슬러리가 묽어질 때까지 가열하여 디아스테레오머 염의 일부를 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일) 타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 습윤 케이크를 저온의 90% 메탄올 및 10% 물 (8 ml)로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.4 g, 52% 수율, 90% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.26 g, 2.9 mmol)을 환류하면서 90% 메탄올 및 10% 물 (23 ml)로부터 재결정화시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 45℃에서 성핵화 및 결정화가 시작되었다. 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리함으로서, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (1.93 g, 44.0% 수율, > 99% ee)을 수득하였다.
실시예 11
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (2.3 g, 6.2 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (2.69 g, 6.4 mmol) 및 에탄올 (10 ml)로 채웠다. 슬러리를 가열하여 환류시키고, 용해시켰다. 다음, 투명한 균질 용액을 실온으로 냉각시키면서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 매우 급속히 결정화시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 습윤 케이크를 저온의 에탄올 (11 ml)로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.65 g, 53% 수율, 89% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.36 g, 3.0 mmol)을 환류하면서 에탄올 (108 ml)로부터 재결정화시켰다. 환류 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리함으로서, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (1.68 g, 38% 수율, 96% ee)을 수득하였다.
실시예 12
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (2.02 g, 5.4 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아 니소일)타르타르산 (2.5 g, 6 mmol) 및 에탄올 (13 ml)로 채웠다. 슬러리를 가열하여 환류하고, 용해시켰다. 다음, 투명한 균질 용액을 실온으로 냉각시키면서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 매우 급속히 결정화시켰다. 진한 슬러리를 가열하여 결정의 대부분을 용해시킨 다음, 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하고, 습윤 케이크를 저온의 에탄올 (10 ml)로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.13 g, 49% 수율, 92% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (1.96 g, 2.4 mmol)을 에탄올 (58 ml)로부터 재결정화시켰다. 환류 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리함으로서, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (1.73 g, 43% 수율, > 99% ee)을 수득하였다.
실시예 13
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
카밀 (등록상표) 제어된 1 리터 들이 자켓 반응기를 α-(2,3-디메톡시페닐)- 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (53.9 g, 144 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (63.0 g, 150 mmol) 및 메탄올 (563 ml)로 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류하여, 균질 용액을 제조하였다. 혼합물을 대략 1시간 동안 환류시킨 후, 3.5시간에 걸쳐 25℃로 냉각시켰다. 25℃로 냉각시키는 과정에서, 내부 온도가 48℃일 때, 매우 급속히 결정화되었다 (광섬유 프로브로 모니터). 내부 온도가 주위 온도에 이르렀을 때, 교반되지 않는 표면 상이 경화되었다. 혼합물을 62℃로 가열하여 슬러리를 묽혔다. 묽은 슬러리를 3시간 동안 62℃에서 침지시킨 다음, 4시간 동안 4℃/시간에 이어 8℃/시간의 속도로 0℃로 냉각시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 건조시킨 후 58.6 g, 94% ee로 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 환류시키면서 메탄올 (500 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 환류하에 유지시킨 다음, 5시간 동안 4℃/시간에 이어 마지막으로 8℃/시간의 속도로 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 밤새 0℃에서 유지시킨 후, 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리함으로서, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')을 수득하였다. 여과 케이크를 저온의 메탄올 (75 ml)로 세척하고, 감압 오븐에서 건조시켜 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아 니소일)타르타르산염 (3a')(37.8 g, > 99% ee)을 수득하였다.
실시예 14
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (3.21 g, 8.6 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (2.17 g, 5.2 mmol) 및 아세트산 (0.35 g, 5.8 mmol)을 메틸 에틸 케톤 (29 ml)으로 슬러리화시켰다. 50℃로 가열시킬 때 슬러리가 균질화되었다. 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)의 결정으로 파종하였다. 5일 후, 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시키고, 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리함으로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.76 g, 39.6% 수율, 92% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (2.62 g, 3.3 mmol)을 메틸 에틸 케톤 (52 ml)과 함께 100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에 채웠다. 슬러리를 가열하여 환류하였다. 디아스테레오머 염은 용액에 넣지 않고, 결정이 완전히 용해될 때까지 환류하에 추가의 메틸 에틸 케톤 (600 ml)을 첨가하였다. 일단 용해되면, 회전식 증발기에서 메틸 에틸 케톤 (350 ml)을 증발시켜 용액을 농축하였다. 황색 용액을 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')으로 파종한 다음, 아이스 배스에서 냉각시켰다. 대략 2시간 동안 냉각시킨 후, 결정화가 일어났다. 슬러리를 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 단리하고, 메틸 에틸 케톤 10 ml로 세척하여 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (0.98 g, 15% 수율, > 99% ee)을 수득하였다.
실시예 15
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (3.0 g, 8 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (1.71 g, 4.1 mmol), 아세트산 (0.29 g, 4.8 mmol) 및 메탄올 (12 ml)로 채웠다. 슬러리를 가열 (65℃)하여 환류하고, 생성된 균질 용액을 약 2.5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 결정핵이 형성된 다음, 급속히 결정화되었다. 슬러리를 45℃에서 침지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 단리하기 전에, 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시킨 다음, 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 습윤 케이크를 저온의 메탄올 (6 ml)로 세척하고, 건조시켜 백색 침상의 (R)-α-(2,3-디 메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (1.64 g, 25.4% 수율, 95% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (1.53 g, 2 mmol)을 100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서 메탄올 (18 ml)로부터 재결정화시켰다. 냉각시킨 후, 슬러리를 40℃로 가열하여 1시간 동안 결정을 침지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시킨 다음, 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과시켜 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (1.45 g, 24.1% 수율, > 99% ee)을 수득하였다.
실시예 16
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크를 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (2.87 g, 7.7 mmol), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (3.35 g, 8 mmol) 및 메탄올 (31 ml)로 채웠다. 혼합물을 가열하여 환류하여, 균질 용액을 수득하고, 이를 50℃로 냉각시키고 결정화시켰다. 결정화가 완료되었을 때, 농축된 황산 (5 방울)을 첨가하고, 혼합물을 대략 2시간 동안 50℃에서 침지시켰다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고, 아이스 배스에서 냉 각시킨 다음, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질을 단리하였다. 생성물을 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과하여 백색 고체로 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 메탄올 (10 ml)로 세척하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (3.1 g, 89% ee)을 수득하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)가 풍부한 물질 (3.0 g)을 환류하에 메탄올 (35 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 48℃에서 성핵화 및 결정화가 일어났다. 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시킨 다음, 거친 소결유리 깔때기를 통해 여과시켜 백색 고체의 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (2.8 g, 97.6% ee)을 수득하였다.
<실시예 17: 반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)>
카밀 (등록상표)-제어된 1 리터 들이 바닥-배수형 직벽 자켓 반응기에 스테인리스 스틸 온도계를 갖춘 헤드, 질소 발포기, 광섬유 프로브, 교반기 및 물 첨가 튜브를 장착하였다. 물 첨가 튜브를 액체 표면 위에 삽입하고, 적가하는 방식으로 벽을 따라 아래로 물을 흘려 보냈다. 천천히 정속으로 피스톤을 펌핑하였다. 교 반기는 4-블레이드 임펠러이고, 하류 펌핑을 위해 45°각도로 위치시켰다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (72.8 g), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (45.1 g) 및 50% 아세트산 (300 g)으로 용기를 채웠다. 57℃의 자켓 고정 온도에서 350 rpm으로 혼합물을 교반하였다. 내용물을 가열하여 53℃에서 10분 후에 완전히 용해되었다. 0.5 시간 후, 55℃에서 용액을 94% ee의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a' 또는 3a")으로 파종하였다. 1시간 후, 탈이온수 75 g을 0.14 ml/분의 속도로 첨가하기 시작하였다. 물을 약 2/3 첨가한 후, 첨가 속도를 0.23 ml/분으로 증가시켰다. 첨가하는데 7.9시간이 소요되었다. 1.5시간 후 0.15℃/분의 속도로 57℃에서 35℃로 슬러리를 냉각시켰다. 슬러리를 단리하기 전에 11시간 동안 35℃에서 교반하였다. 내용물을 비커로 배수시키고, 즉시 흡입여과하여 따뜻한 350-ml M (10-15 ㎛) 용융 유리 깔때기를 통해 분리하였다. 모액 283 g은 투명한 엷은 황색이었다. 습윤 케이크를 깔때기를 통해 40% HOAc 112 g으로 세척하였다 (20℃). 합한 모액 및 세척액은 437 g이었다. 습윤 케이크 153.5 g을 팬에 옮기고, 연기 후드에서 건조시켜 백색 결정 72.22 g을 수득하였다. 첨가된 시드 결정량을 보정하여, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 중량 수율이 91.7%이었다. HPLC 분석 결과, 결정 생성물은 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 50.4 중량% 및 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 47.1 중량%를 함유하였 다. 키랄 HPLC 분석 결과, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)에 대한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 면적% 비율은 94.3%:5.7% 또는 88.6% ee였다. 합한 모액과 세척액은 1.56 중량%의 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 및 8.82 중량%의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 함유하였다. 키랄 HPLC 분석 결과, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)에 대한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 비가 11.1%:88.9%였다. 중량으로 계산시, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 94%이고, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)은 96%이었다 (원료를 100%를 가정). 표준 몰량으로 계산시, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3):(S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 50.7:49.3이었다.
실시예 18
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 실시예 38의 모액의 라세미화물 (39.8 g, 0.1 mol)로부터 회수하고, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (46.46 g, 0.1 mol)을 1 리터 들이 둥근 바닥 플라스크 에서 환류시키며 메탄올 (400 ml)에 용해시켰다. 투명한 용액을 흡입여과하여 모든 불용성 황산나트륨을 제거하고, 주위 온도로 천천히 냉각시켰다. 40℃에서 결정화가 일어났다. 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시킨 다음, 여과하여 단리하고, 냉각된 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 일정 중량 (46.5 g, 55%, 87.5% ee)이 될때까지 건조시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)가 풍부한 물질 (45.38 g)을 메탄올 (460 ml)에 환류하면서 용해시키고, 냉각시키고, 여과하여 단리하였다. 백색 고체를 냉각된 메탄올 (50 ml)로 세척한 다음, 일정 중량이 될때까지 건조시켜 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (40.58 g, 49.6% 수율, 98.6% ee)을 수득하였다.
실시예 19
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a")
냉수 응축기, 가열 맨틀, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 500 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (17.68 g, 47 mmol; 실시예 37의 모액의 라세미화물로부터 회수), (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (20.79 g, 50 mmol) 및 메탄올 (197 ml)을 합하고, 가열하여 환류하였다. 실온으로 냉각시키는 동안 55℃에서 용 액이 결정화되었다. 슬러리를 아이스 배스에서 0℃로 냉각시켰다. 결정을 흡입여과하고, 메탄올 (25 ml)로 세척한 후, 일정 중량이 될때까지 감압 오븐에서 건조시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (15.22 g)을 40.6% 수율 (최대 수율은 50%)로 수득하였고, 광학적 순도가 79.9%이었다.
다음, 건조된 결정을 재결정화시켰다. 500 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (3a) (15 g)을 메탄올 (195 ml)과 합하였다. 슬러리를 가열하여 환류하고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 대략 50℃에서 결정화가 일어났다. 슬러리를 아이스 배스에서 30분 동안 냉각시킨 다음, 흡입여과하였다. 결정을 메탄올 (20-25 ml)로 세척한 후, 일정 중량이 될때까지 감압 오븐에서 건조시켰다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (12.94 g)을 35% 수율 (제1 결정화 반응으로부터의 수득량을 기준으로) 및 96.5%의 광학적 순도로 단리하였다. 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')은 99% 초과인 목적하는 순도에 여전히 못미쳤고, 그래서 제2 재결정화를 수행하였다.
96.5% ee의 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (12.75 g)을 메탄올 (200 ml)과 합하고, 가열하여 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 결정화시켰다. 슬러리를 아이스 배스에서 30분 동안 냉각시킨 다음, 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하였다. 두번 재결정화된 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a")을 28.9%의 수율 (제2 재결정화 반응으로부터의 수득량을 기준으로) 및 98.9%의 광학적 순도로 단리하였다.
실시예 20
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
아르곤 분위기하에 유지되는 적합한 반응기에서, p-아니스산 (39.5 kg, 260 mol)을 크실렌 약 51 kg과 함께 슬리러화시켰다1. 옥살릴 클로라이드 (27.7 kg)를 약 60℃ 미만의 온도로 유지되는 동안 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 용액이 균질해질 때까지 50 내지 60℃로 가열하였다. 혼합물을 약 100℃로 가열하고, 모든 잔류 옥살릴 클로라이드를 증류를 통해 제거하였다. 다음, 혼합물을 60 내지 70℃로 냉각시켰다. 제2의 적합한 반응기에서, (2S,3S)-(-)-타르타르산 (12.7 kg, 85 mol)을 크실렌 약 45 kg과 함께 슬러리화시켰다2. p-아니소일 클로라이드의 따뜻한 (70℃ 보다 높음) 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 약 135℃로 가열하였다. 다음, 혼합물을 약 60℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 약 13 kg을 첨가하고, 혼합물을 1시간 이상 동안 약 65℃로 가열하였다. 무수물을 부분적으로 용해시키기 위해 반응 혼합물을 약 70℃로 가열할 수도 있다3. 다음, 혼합물을 이 온도에서 약 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 대략 1시간 동안 약 -10℃로 냉각시킴으로서 결정화를 완료한 후, 여과를 통해 무수물을 단리하였다. 습윤 케이크를 저온의 크실렌 약 38 kg으로 세척하여 통상적으로 무수물 22 내지 36 kg (크실렌 13 내지 20%)을 수득하였다 (70 내지 91% 수율)4.
적합한 반응기를 크실렌 습윤 케이크로서 무수물 (28 kg, 60 mol), 아세톤 (78 kg) 및 물 26 kg으로 채웠다. 혼합물을 환류온도 (60℃)에서 약 2시간 동안 가열하였다. 약 60℃에서 혼합물에 물 약 190 kg을 첨가하여, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 침전시켰다. 혼합물의 온도가 약 80℃에 도달할 때까지 아세톤을 증류제거하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 생성물을 여과를 통해 단리하였다. 반응기 및 수송 라인을 물 약 38 kg으로 세척하였다. 습윤 케이크를 물 약 170 kg으로 세척하여, 통상적으로 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 23 내지 33 kg (용매 5 내지 30% 함유)을 수득하였다 (64 내지 104% 수율)5. 생성물을 약 70 내지 80℃에서 감압하에 건조시켰다6.
적합한 반응기를 이소프로판올 습윤 케이크로서 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (40.0 kg, 107 mol) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (46.8 kg, 112 mol)으로 채웠다. 메탄올 약 285 kg을 첨가하고, 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 5℃ 미만으로 냉각시키고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (85 내지 90% ee)을 여과를 통해 회수하였다. 습윤 케이크를 메탄올 약 28 kg으로 세척하여 통상적으로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 48 내지 49 kg을 수득하였다 (45 내지 50% 수율)7.
적합한 반응기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 및 메탄올 약 383 kg으로 채웠다8. 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 5℃ 미만으로 냉각시키고, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (98 내지 100% ee)을 여과를 통해 단리하였다9. 여과 케이크를 저온의 메탄올 약 43 kg으로 세척하여 통상적으로 메탄올 습윤 케이크로서 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') 37.4 내지 39.3 kg을 수득하였다 (90 내지 95% 수율)9.
1 : 이전 회분의 무수물로부터 여과된 모액은 p-아니소일 클로라이드 및 무수물을 함유하고, 이는 회수될 수 있었다. 각 배스에 사용된 p-아니스산의 정확한 양은 모액을 분석하여 측정되었다.
2 : 타르타르산을 슬러리화시키기 위해 사용된 크실렌의 양은 각주 1에 따라 이전 회분의 무수물로부터 여과된 모액을 사용한 회분이 사용될 때 감소되었다. 첨가된 크실렌의 양은 결정화 단계에서 무수물의 농도를 유지시키기 위해 조정되었다.
3 : 결정화를 돕기 위해 혼합물을 무수물로 파종할 수도 있다.
4 : 수율은 HPLC 분석 및 건조시 손실량을 통해 측정되었다.
5 : 수율은 건조시 손실량 및 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
6 : 다른 회분으로부터의 생성물을 건조시키기 위해 합할 수도 있다.
7 : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 중량은 HPLC 분석을 기준으로 한 것이다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
8 : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 건조 중량은 첨가될 메탄올 양에 대한 기준으로 이용되었다.
9 : 수율은 HPLC 분석을 통해 측정되었다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
실시예 21
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
비활성 분위기하에 유지되는 적합한 반응기에서, p-아니스산 (361 kg, 2376 mol)을 크실렌 약 385 kg과 함께 슬리러화시켰다1. 옥살릴 클로라이드 (약 329 kg)를 약 60℃ 미만의 온도로 유지되는 동안 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 용액이 균질해질 때까지 50 내지 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 약 100℃로 가열하고, 모든 잔류 옥살릴 클로라이드를 증류제거하였다. 다음, 혼합물을 60 내지 70℃로 냉각시켰다. 제2의 적합한 반응기에서, (2S,3S)-(-)-타르타르산 (117 kg, 783 mol)을 크실렌 약 340 kg과 함께 슬러리화시켰다2. p-아니소일 클로라이드의 따뜻한 (70℃ 보다 높음) 용액을 첨가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 또는 염화수소 방출이 멈출 때까지 약 135℃로 가열하였다. 혼합물을 약 60℃로 천천히 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 약 155 kg을 첨가하고, 혼합물을 1시간 이상 동안 약 65℃로 가열하였다. 무수물을 부분적으로 용해시키기 위해 반응 혼합물을 약 70℃로 가열할 수도 있다3. 다음, 혼합물을 이 온도에서 약 1시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 약 -10℃로 냉각시킴으로서 결정화를 완료하였다. 슬러리를 대략 1시간 동안 약 -10℃에서 유지시킨 후, 여과를 통해 무수물을 단리하였다. 습윤 케이크를 저온의 크실렌 약 290 kg으로 세척하여 통상적으로 크실렌 약 13 내지 20%를 함유한 습윤 케이크로서 무수물 200 내지 330 kg을 수득하였다 (70 내지 96% 수율)4.
적합한 반응기를 크실렌 습윤 케이크로서 무수물 (256 kg, 549 mol), 아세톤 (710 kg) 및 물 240 kg으로 채웠다. 혼합물을 약 2시간 동안 가열하여 (60℃) 환류하였다. 약 60℃에서 혼합물에 물 약 1740 kg을 첨가하여, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 침전시켰다. 혼합물의 온도가 약 80℃에 도달할 때까지 아세톤을 증류제거하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 생성물을 여과를 통해 단리하였다. 반응기 및 수송 라인을 물 약 350 kg으로 세척하였다. 습윤 케이크를 물 약 1550 kg으로 세척하여, 통상적으로 용매 5 내지 30%를 함유한 습윤 케이크로서 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 210 내지 302 kg을 수득하였다 (64 내지 104% 수율)5. 6개 회분으로부터의 생성물을 합하고, 약 70 내지 80℃의 감압 오븐에서 건조시켰다.
적합한 반응기에 이소프로판올 습윤 케이크로서 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (40.0 kg, 107 mol) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (46.8 kg, 112 mol)을 채웠다. 메탄올 약 285 kg을 첨가하고, 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (85 내지 90% ee)을 여과를 통해 회수하였다. 습윤 케이크를 메탄올 약 10 kg으로 세척하여 통상적으로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 48 내지 49 kg을 수득하였다 (45 내지 50% 수율)6. 적합한 반응기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 및 메탄올 약 380 kg으로 채웠다7. 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각시키고, 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')을 여과를 통해 단리하였다8. 여과 케이크를 저온의 메탄올 약 40 kg으로 세척하여 통상적으로 메탄올 습윤 케이크로서 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') 37.4 내지 39.3 kg을 수득하였다 (90 내지 95% 수율, 98 내지 100% ee)9.
1 : 이전 회분의 무수물로부터 여과된 모액은 p-아니소일 클로라이드 및 무수물을 함유하고, 이는 회수될 수 있었다. 각 배스에 사용된 p-아니스산의 정확한 양은 모액을 분석하여 측정되었다.
2 : 타르타르산을 슬러리화시키기 위해 사용된 크실렌의 양은 각주 1에 따라 이전 회분의 무수물로부터 여과된 모액을 사용한 회분이 사용될 때 감소되었다. 첨가된 크실렌의 양은 결정화 단계에서 무수물의 농도를 유지시키기 위해 조정되었 다.
3 : 결정화를 돕기 위해 혼합물을 무수물로 파종할 수도 있다.
4 : 수율은 HPLC 분석 및 건조시 손실량을 통해 측정되었다.
5 : 수율은 건조시 손실량 및 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
6 : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질의 중량은 HPLC 분석을 기준으로 한 것이다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
7 : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)을 반응식 2, 단계 c의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올로 전환시킨 여액로부터 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 이소프로판올 습윤 케이크로서 반응식 2, 단계 c의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 재결정화시킨 여액으로부터 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 1 대 1 몰비로 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 함께 반응기에 채울 수도 있다. 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 통상적으로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 중에 95% 과량의 거울상이성체를 가지고 있었다. (R)-α- (2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (또는 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올에 대해 조정된 동등량)의 건조 중량은 첨가될 메탄올 양에 대한 기준으로 사용되었다.
8 : 이 반응 단계에서 재사용되는 메탄올을 증류를 통해 두 용해 재결정화 반응의 여액로부터 회수할 수도 있다.
9 : 수율은 HPLC 분석을 통해 측정하였다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
실시예 22
반응식 2, 단계 a 및 b, 및 반응식 3, 단계 a: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a')
비활성 분위기하에 유지되는 적합한 반응기에서, p-아니스산 (361 kg, 2.37 kmol)을 크실렌 약 385 kg과 함께 슬리러화시켰다1. 옥살릴 클로라이드 (약 330 kg)를 약 60℃ 미만의 온도로 유지되는 동안 첨가하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 용액이 형성될 때까지 약 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 약 100℃로 가열하고, 모든 잔류 옥살릴 클로라이드를 증류제거하였다. 다음, 혼합물을 약 70℃로 냉각시켰다. 제2의 적합한 반응기에서, (2S,3S)-(-)-타르타르산 (117 kg, 0.78 kmol) 을 크실렌 약 340 kg과 함께 슬러리화시켰다2. p-아니소일 클로라이드 용액을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 약 3시간 동안 또는 염화수소 방출이 멈출 때까지 약 135℃로 가열하였다. 혼합물을 약 60℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 약 155 kg을 첨가하고, 혼합물을 적어도 1시간 동안 약 65℃로 가열하였다. 무수물을 부분적으로 용해시키기 위해 반응 혼합물을 약 70℃로 가열하였다. 다음, 혼합물을 이 온도에서 약 1시간 동안 유지시켰다3. 혼합물을 약 -10℃로 냉각시킴으로서 결정화를 완료하였다. 혼합물을 여과한 다음, 습윤 케이크를 저온의 크실렌 약 290 kg으로 세척하여 통상적으로 무수물 약 280 kg (크실렌 약 17%)을 수득하였다 (80% 수율)4.
적합한 반응기를 크실렌 습윤 케이크로서 무수물 (256 kg, 639 mol), 아세톤 (710 kg) 및 물 240 kg으로 채웠다. 혼합물을 2시간 이상 동안 가열하여 (약 60℃) 환류하였다. 약 60℃에서 혼합물에 물 약 1740 kg을 첨가하였다. 혼합물의 온도가 약 80℃에 도달할 때까지 아세톤을 상압증류를 통해 제거하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 반응기를 세척하기 위해 물 약 350 kg을 사용하여 여과하였다. 습윤 케이크를 물 약 1550 kg으로 세척하여, 통상적으로 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 약 250 kg (용매 약 5 내지 30% 함유)을 수득하였다 (약 80% 수율)5. 6개 회분으로부터의 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 합하여 약 70℃에서 감압하에 건조시켰다.
적합한 반응기를 이소프로판올 습윤 케이크로서 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (40.0 kg, 107 mol) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (46.8 kg, 112 mol)으로 채웠다. 메탄올 약 285 kg을 첨가하고, 혼합물을 약 65℃로 가열하였다6. 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 (약 85 내지 90% ee)을 여과를 통해 회수하였다. 습윤 케이크를 메탄올 약 10 kg으로 세척하여 (약 5℃) 통상적으로 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a)이 풍부한 물질 약 40 kg을 수득하였다 (약 47% 수율)7,8. 여액은 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3b)을 주로 함유하였다7. 적합한 반응기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a) 및 메탄올 약 380 kg으로 채웠다6 ,9. 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 혼합물을 약 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 저온의 메탄올 약 40 kg으로 세척하여 통상적으로 메탄올 습윤 케이크로서 정제된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') 약 38 kg을 수득하였다 (약 90 내지 95% 수율, 약 98 내지 100% ee)10. 여액은 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (주로 3a 및 3b의 라세미 혼합물)을 주로 함유하였다7.
1 : 이전 회분의 무수물로부터 여과된 모액은 p-아니소일 클로라이드 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 함유하고, 이는 회수될 수 있었다. 각 회분에 사용된 p-아니스산의 정확한 양은 모액을 HPLC 분석함으로서 측정되었다.
2 : 타르타르산을 슬러리화시키기 위해 사용된 크실렌의 양은 최종 여액의 이전 회분으로부터의 모액을 사용한 회분이 사용된다면 감소된다 (각주 1 참조). 첨가된 크실렌의 양은 결정화 단계에서 무수물의 농도를 유지시키기 위해 조정되었다.
3 : 결정화를 돕기 위해 혼합물을 무수물로 파종할 수도 있다.
4 : 수율은 HPLC 분석 및 건조시 손실량을 통해 측정되었다.
5 : 수율은 건조시 손실량 및 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
6 : 두 용해 결정화 반응의 여액 (반응식 2, 단계 b)을 증류하여 회수된 메탄올을 이 단계에 사용할 수도 있다.
7 : 여액을 반응식 3, 단계 a에 사용하기 위해 5℃에서 저장하였다.
8 : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염이 풍부한 물질의 중량은 HPLC 분석을 기준으로 한 것이다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
9 : 대략 14 내지 30 중량% 용액으로 증류시킨 다음 결정화시키고 반응식 2, 단계 c의 여액을 여과하고 이소프로판올 습윤 케이크로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 최종적으로 결정화시킴으로서 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산과 함께 1 대 1의 몰비로 반응기에 채울 수도 있다. 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 통상 95% 거울상이성체 과잉률을 갖는다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a) (또는 회수된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)에 대한 조정된 동등량)의 건조 중량은 첨가될 메탄올 양에 대한 기준으로 사용되었다.
10 : 수율은 HPLC 분석을 통해 측정하였다. % ee는 키랄 HPLC 분석을 통해 측정되었다.
실시예 23
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (10.1 g)을 6.5 N 암모니아 100 ml 및 톨루엔 100 ml과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 물 층을 톨루엔 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 톨루엔 층을 10% KOH 용액 30 ml 및 염수 30 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 백색 고체의 표제 화합물 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 수득하였다 (> 99% ee). [α]578 + 23.8°(c = 0.5, MeOH).
실시예 24
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a' 또는 3a") (9.1 kg, 8.0 kg 건조 중량)을 50 리터 들이 둥근바닥 반응기에서 교반하면서 톨루엔 (20.1 kg)에 현탁시켰다. 18 내지 38℃에서 약 60분에 걸쳐 탄산칼륨 수용액 (12.8 중량% 용액 중 13.7 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 교반하면서 40 내지 45℃ 범위내로 가열하였다. 교반을 멈추고, 상들을 분리시켰다. 기울여 따르기 위해 40 내지 45℃로 온도를 유지시켰다. 상들을 기울여 따르고, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산의 회수를 위해 수성 상 (약 18.5 kg)을 냉각시켰다1. 톨루엔 용액을 추 가의 탄산칼륨 수용액 (12.5 중량% 용액 중 4 kg)으로 추출하였다. 40 내지 45℃ 범위에서 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 상들을 정치하고, 수성 상을 40 내지 45℃ 범위의 온도에서 기울여 따랐다. 수성 상 (약 4.4 kg)을 폐기하였다. 잔류 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 제거할 필요가 있다면, 톨루엔 용액을 추가의 탄산칼륨 수용액 (12.5 중량% 용액 중 4 kg)으로 추출할 수 있다. 40 내지 45℃ 범위에서 약 1시간 동안 계속 교반하였다. 상들을 정치하고, 수성 상을 40 내지 45℃ 범위의 온도에서 기울여 따랐다. 수성 상을 폐기하였다. 추가의 가공단계 이전에 톨루엔 상 (약 23.6 kg)을 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 중량% (통상 12 내지 16 중량%) 및 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산의 중량% (통상 0.2 중량% 까지, 0.04 중량%에서는 측정안됨)에 대해 분석하였다. 톨루엔 상 (23.6 kg, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 3.5 kg 함유)을 20 리터 들이 회전식 증발기에 한번에 첨가하거나 연속적으로 첨가하여 적절한 작동 부피를 유지하였다. 주입이 끝나고 과량의 용매가 감소될 때까지, 용매를 < 40℃ 및 35 내지 65 mm Hg에서 제거하였다. 2-프로판올 (10.5 kg)을 첨가하고, 용매를 < 40℃ 및 35 mm Hg에서 제거하여 잔류 톨루엔을 공비 제거하였다. 2-프로판올 (7.5 kg)을 첨가하고, 20 리터 들이 용기를 질소하에 약 75℃로 가열하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용해시켰다. 용액을 50 리터 들이 결정화 장치에 옮기는 동안 0.2 ㎕ 여과기를 통해 마무리 여과시켰다. 주위 온도로 < 0.2℃/m의 속도로 냉각시키는 동안 결정화 장치를 질소 블랭 킷 하에 교반하였다. 20 리터 들이 회전식 증발기로부터의 회분 3개를 하나의 50 리터 들이 결정화 장치 회분에 합하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 50 리터 들이 플라스크에서 약 62℃에서 묽은 슬러리로 가열하고 6시간이 넘는 시간 동안 10℃ 미만으로 냉각시킴으로서 재결정화시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 결정을 폴리프로필렌 여과 천을 가진 지름 35.56 cm (14 인치)의 세라믹 깔때기 (0.5 ㎛ 입자 보유)를 통해 감압여과하여 단리하였다. 습윤 케이크를 저온의 여과된 (0.2 ㎛) 2-프로판올 약 2.6 kg으로 세척하고, 건조 접시로 옮기고, 감압 오븐에서 32 내지 36℃ 및 35 내지 65 mm Hg에서 일정 중량이 될때까지 건조시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 건조 결정 (건조시 손실율 = 8 내지 13%)은 크고 백색이며, 삼각형이고 약 9.5 kg이었다 (90% 단리 수율).
1 : 초기에 교반된 수성 층을 2-프로판올 (6.9 kg)로 희석시켰다. 염산 (5 중량%, 19.9 kg)을 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 칼륨염의 잘 교반된 수용액에 약 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이를 첨가하는 동안 혼합물의 온도를 약 30℃ 미만으로 유지시켰다. 침전된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 여과를 통해 단리하였다. 여과 케이크를 물 약 16 kg으로 세척하고, 흡입 건조하였다. 회수된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (6 내지 16 kg)을 잔류 아니스산 (통상 검출되지 않음)에 대해 분석하고, 건조시 손실량을 구하였다 (35 내지 82%).
실시예 25
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
실시예 18로부터의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (40.58 g, 98.6% ee)을 톨루엔 (206 ml)에 현탁시키고, 12.8% 탄산칼륨 수용액 (61 g)으로 중화시켰다. 상들을 60℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 12.8% 탄산칼륨 (30 g 및 14 g)으로 2회 추출하였다. 톨루엔을 회전식 증발기에서 제거하였다. 잔류 고체를 2-프로판올에 용해시키고, 회전식 증발기에서 농축시킨 다음, 2-프로판올 (28 ml)에 용해시키고, 결정화시켰다. 여과하기 전에 슬러리를 아이스 배스에서 냉각시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 16.2 g의 수율로 단리하였다 (99.8% ee, 102% 분석치). 초기 톨루엔 중의 실시예 38의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수율은 32.5%이었다.
실시예 26
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
가열 맨틀, 냉수 응축기, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 500 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에, 실시예 19의 98.8% ee의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a") (10.41 g, 13.2 mmol)을 톨루엔 (54 ml)에 현탁시켰다. 현탁액에 12.8 중량%의 탄산칼륨 (15.6 g) 수용액을 첨가하였다. 상들을 45분 동안 60℃에서 교반한 다음, 분리하였다. 상단 유기 상을 더 많은 탄산염 용액 (4.2 g)으로 2회 추출하였다. 또다시 상들을 30분 동안 60℃에서 교반한 다음, 분리하였다. 상단 유기 상을 분석하여, 9.5 중량%의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (4.57 g, 12.2 mmol)을 함유한 것으로 발견되었다. 용액을 증류하여 오일과 같이 되게한 다음, 2-프로판올에 용해시켰다. 다음, 용액을 백색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올 (10.6 g)에 용해시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 30 중량%를 수득하였다. 용액을 가열하여 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 결정화시켰다. 결정을 45분 동안 60℃에서 침지시켰다. 다음, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 아이스 배스에서 냉각시키고, 흡입여과하였다. 습윤 케이크를 냉각된 2-프로판올 4 내지 6 ml로 세척하였다. 모액 분석 결과, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 2.2 중량% (0.26 g)가 수득되었다. 결정을 단리한 결과, 수율이 83.1% (사용된 (R)-디아스테레오머 염의 중량을 기준으로)이었고, 생성물의 광학적 순도는 99.9%이었다.
실시예 27
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]- 4-피페리딘메탄올 (3)
톨루엔 (20 kg) 중의 실시예 20의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (메탄올 습윤 케이크로서, 98 내지 100% ee) (8.9 kg, 11.2 mol)의 혼합물을 적합한 반응기에서 약 25℃에서 제조하였다. 염을 13% 탄산칼륨 수용액 약 14 kg을 첨가하여 중화시켰다1. 혼합물을 약 40℃로 가열하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 별도의 반응기에 옮기고, 상으로부터 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 회수하였다2. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유한 톨루엔 용액을 13% 탄산칼륨 수용액 약 4 kg으로 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 톨루엔 용액3을 감압 증류4를 통해 농축하였다. 이소프로판올 약 11 kg을 첨가하고, 혼합물을 약 40℃로 가온하고, 이소프로판올 및 잔류 톨루엔을 감압 증류4를 통해 제거하였다. 잔류물을 약 70℃에서 이소프로판올 약 8 kg에 용해시키고, 세척제로 이소프로판올 약 0.2 kg을 사용하여 용액을 정화 여과하였다. 여과된 용액을 약 62℃로 가열한 다음, 약 10℃로 냉각시키고, 여과를 통해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리하였다5. 여과 케이크를 이소프로판올 약 3 kg으로 세척하고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 감압하에 약 30℃에서 건조시켰다. HPLC 분석으로 측정시 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2- (4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수율은 통상적으로 10 kg (91% 수율)이었다.
1 : 13% 탄산칼륨 수용액은 물 15.7 kg에 무수 탄산칼륨 약 2.3 kg을 용해시킴으로서 제조되었다.
2 : 수용액을 이소프로판올 약 10 kg으로 희석시킨 다음, 대략 5% 염산 용액 (32% 염산 수용액 약 3.4 kg을 물 약 15.6 kg으로 희석시킴으로서 제조됨) 약 19 kg을 첨가함으로서 산성화시켰다. 침전된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 여과를 통해 단리하였다. 습윤 케이크를 물 약 19 kg으로 세척하였다. 회수된 고체는 건조시 35 내지 82%를 손실하여 보통 10 kg이었다. p-아니스산의 존재에 대해 혼합물을 HPLC로 분석하였다.
3 : 톨루엔 중 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 농도 범위는 HPLC 분석으로 측정시 11.6 내지 16 중량%이었다. (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산은 HPLC 분석으로 측정시 측정불가 내지 0.2%로 다양하였고, 거울상이성체는 HPLC 분석으로 측정시 98 내지 99%로 다양하였다.
4 : 용매가 더이상 응축되지 않을 때까지 증류를 계속하였다.
5 : 3회 수행한 이소프로판올 유기 상을 적합한 반응기에서 합하고, 단일 회분으로 진행하였다.
실시예 28
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
톨루엔 (74 kg) 중의 실시예 21의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (메탄올 습윤 케이크로서, 98 내지 100% ee) (29.5 kg, 37.2 mol)의 혼합물을 적합한 반응기에서 약 50℃에서 제조하였다. 염을 13% 탄산칼륨 수용액 약 59 kg을 첨가하여 중화시켰다1. 혼합물을 약 50℃에서 유지시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 별도의 반응기에 옮기고, 상으로부터 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 회수하였다2. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유한 톨루엔 용액을 약 50℃에서 13% 탄산칼륨 수용액 약 13 kg과 혼합하고, 수성 상을 폐기하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유한 톨루엔 용액을 약 50℃에서 물 약 30 kg과 혼합하고, 수성 상을 폐기하였다. 세척제로 물 약 8.9 kg과 혼합된 이소프로판올 35.4 kg을 사용하여 톨루엔을 여과하였다. 용매 약 254 kg을 증류제거함으로서 용매를 톨루엔에서 이소프로판올 및 물로 교체하였다. 증류액을 처음 4번을 49 kg씩 증가시켜 첨가한 후, 이소프로판올 35.4 kg 및 물 8.9 kg을 총 이소프로판올 141.6 kg 및 물 35.6 kg이 될때까지 용액에 첨가하였다. 이 온도 또는 70℃보다 높은 온도로 유지시키는 동안, 물 약 9.3 kg을 용액에 첨가하였다. 다음, 용액을 0℃ 미만으로 냉각시키고, 여과를 통해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 약 9.1 kg으로 세척하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 통상적으로 12.3 kg (HPLC로 분석시 89% 수율)을 수득하였다. 여액3 중에 남아있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수하여, 반응식 2, 단계 a를 다시 수행하여 거울상이성체의 양을 증가시킬 수도 있다4.
적합한 용기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (이소프로판올/물 습윤 케이크로서) 약 0.6 kg (건조 중량)으로 채웠다. 메탄올 약 3.6 kg을 첨가하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용해시켰다5. 용액을 여과하였다. 적합한 비활성 용기에 일정 속도로 메탄올 용액 및 물 약 57 kg을 연속 첨가하여 급속히 혼합함으로서 시드 결정 슬러리를 형성하였다. 이소프로판올 약 0.2 kg을 사용하여 메탄올 용액 첨가를 위해 플러싱하고, 물 약 33 kg을 사용하여 용기내로 시드 결정을 플러싱하였다6. 슬러리를 15 내지 20℃에서 유지시켰다. 별도의 비활성 용기에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 0.9 kg (건조 중량)을 이소프로판올 약 54 kg에 용해시켰다. 용액을 교반하고, 가열하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리 딘메탄올 (3)을 용해시킨 다음, 15 내지 20℃로 유지시켰다. 이소프로판올 용액을 시드 결정 슬러리로 여과하였다. 별도의 비활성 용기에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 10.8 kg (건조 중량)을 이소프로판올 약 39.1 kg 및 물 약 9.7 kg에 용해시켰다. 용액을 교반하고, 가열하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용해시킨 다음, 약 65℃에서 유지시켰다. 슬러리를 15 내지 20℃로 유지시키는 동안 이소프로판올 용액을 시드 결정 슬러리로 여과하였다. 세척제로 이소프로판올 약 6.5 kg을 사용하였다. 온도를 15 내지 20℃로 유지시키는 동안 물 약 58.2 kg을 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과를 통해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리하였다. 여과 케이크를 물 약 18 kg으로 세척하고, 감압하에 약 70℃에서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 건조시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 통상적으로 약 11.4 kg (HPLC 분석으로 측정시 93% 수율)이었다. 여액7에 남아있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수하여, 반응식 2, 단계 a를 다시 수행하여 거울상이성체의 순도를 증가시킬 수 있다8.
1 : 13% 탄산칼륨 수용액은 물 62.8 kg에 무수 탄산칼륨 약 9.2 kg을 용해시킴으로서 제조되었다.
2 : 수용액 약 21 kg을 이소프로판올 약 10 kg으로 희석시킨 다음, 대략 5% 염산 용액 (32% 수성 염산 약 3.4 kg을 물 약 15.6 kg으로 희석시킴으로서 제조됨) 약 19 kg을 첨가함으로서 산성화시켰다. 침전된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 여과를 통해 단리하였다. 습윤 케이크를 물 약 19 kg으로 세척하였다. 회수된 고체는 건조시 35 내지 82%를 손실하여 보통 10 kg이었다. p-아니스산의 존재에 대해 혼합물을 HPLC로 분석하였다.
3 : 재사용을 위해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수하기 위해 이 여액을 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 최종 결정화 반응으로부터의 여액과 합할 수도 있다.
4 : 비점을 90℃ 미만으로 유지하기 위해 이소프로판올 (필요한 경우)을 첨가하는 동안 용액을 농축시킨 다음, 약 0℃로 냉각시키고, 여과를 통해 단리함으로서 여액에 남아있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수할 수도 있다. 여과 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 이 단계인 반응식 2, 단계 c로부터의 여액과 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 최종 결정화 반응으로부터의 여액을 합하였을 때 통상적으로 약 1.0 kg이었다. (키랄 HPLC 분석으로 측정시 95% 과량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리 딘메탄올 (3)의 거울상이성체를 갖는, HPLC 분석으로 측정시 41% 수율임).
5 : 메탄올의 일부분을 보존할 수도 있고, 여과한 후 플러싱에 사용될 수도 있다.
6 : 더 많은 물을 메탄올 용액과 혼합한다면, 플러싱 양이 메탄올 용액과 혼합된 물의 총량이 변하지 않는 정도로 감소된다.
7 : 디아스테레오머 염을 염기성 가수분해한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리한 이소프로판올 여액을, 재사용을 위해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수하기 위해 최종 결정화 반응 여액과 합할 수도 있다.
8 : 비점을 90℃ 미만으로 유지하기 위해 이소프로판올 (필요한 경우)을 첨가하는 동안 용액을 농축시킨 다음, 약 0℃로 냉각시키고, 여과를 통해 단리함으로서 여액에 남아있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수할 수도 있다. 여과 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 디아스테레오머 염을 염기성 가수분해한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리한 이소프로판올 여액을 최종 결정화 반응 혼합물과 합하였을 때 통상적으로 약 1.0 kg이었다 (키랄 HPLC 분석으로 측정시 95% 과량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페 닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 거울상이성체를 갖는, HPLC 분석으로 측정시 41% 수율임).
실시예 29
반응식 3, 단계 b: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
메탄올 습윤 케이크로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (3a') (98 내지 100% ee, 실시예 22로부터) (100 kg, 126 mol) 및 톨루엔 (250 kg)을 적합한 반응기에 채우고, 혼합물을 약 50℃로 가온시켰다. 13% 탄산칼륨 수용액1 약 195 kg을 첨가하고, 상들을 분리하였다2. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유한 톨루엔 용액을 13% 탄산칼륨 수용액1 약 50 kg으로 약 50℃에서 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 톨루엔 용액을 약 50℃에서 물 약 100 kg으로 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 유기 상을 여과하였다. 이소프로판올 약 120 kg 및 물 약 30 kg의 혼합물을 여과 세척제로 사용하였다. 이소프로판올 480 kg 및 물 120 kg이 되도록 이소프로판올 및 물을 일부씩 나누어 첨가하여, 용매를 톨루엔에서 이소프로판올 및 물로 교체하였다. 온도가 약 65℃로 유지되는 동안 물 약 30 kg을 혼합물에 첨가하였다. 용액을 약 0℃로 냉각시키고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 여과를 통해 단리하였다. 여과 케이크를 저온의 이소프로판올 약 30 kg으로 세 척하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 통상적으로 약 42 g이었다 (HPLC 분석으로 측정시 89% 수율)3.
적합한 용기를 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (이소프로판올/물 습윤 케이크로서) 약 2.0 kg (건조 중량)으로 채웠다. 메탄올 약 12.2 kg을 첨가하고6, 용액을 여과하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 용액 및 물 약 300 kg을 일정한 속도로 적합한 용기에 연속주입하여 시드 결정 슬러리를 제조하였다7. 시드 결정 슬러리를 약 15℃에서 유지시켰다 (용액 A). (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (이소프로판올/물 습윤 케이크로서) 약 3.1 kg (건조 중량) 및 이소프로판올 약 180 kg을 별도의 용기에 채웠다 (용액 B). 용액을 약 25℃보다 높은 온도로 가열하고, 약 20℃에서 유지시켰다. 용액 B를 시드 결정 슬러리 (용액 A)로 여과하여 용액 C를 제조하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (이소프로판올/물 습윤 케이크로서) 약 35.6 kg (건조 중량), 이소프로판올 약 85 kg 및 물 약 22 kg을 별도의 용기에 채웠다 (용액 D). 혼합물을 약 65℃로 가열하였다. 온도가 약 65℃로 유지되는 동안 용액 (용액 D)을 용액 C로 여과하였다. 이소프로판올 약 22 kg을 세척제로 사용하였다. 온도가 약 15 내지 25℃로 유지되는 동안 물 약 138 kg을 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 여과를 통해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 을 단리하였다. 여과 케이크를 물 약 80 kg으로 세척하였다. 감압하에 약 70℃에서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 건조시켰다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수율이 38.7 kg이었다 (HPLC 분석으로 측정시 95% 수율)8.
1 : 13% 탄산칼륨 수용액은 물 214 kg 중의 무수 탄산칼륨 약 32 kg을 용해시킴으로서 제조되었다.
2 : 적합한 반응기를 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산, 칼륨염 (61.8 kg)을 함유한 초기 탄산칼륨 수용액으로 채웠다 (각주 4 참조). 다음, 물 약 186 kg 및 염산 (106 kg, 32%)을 첨가하고, 첨가 라인을 물 약 9 kg으로 플러싱하였다. 혼합물을 1시간 이상 동안 탈기하고, 용액의 pH를 측정하여 pH 2임을 확인하였다 (각주 5 참조). 아세톤 (62 kg)을 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 약 70℃로 가온하였다. 다음, pH를 다시 측정하여 pH가 2임을 재확인하였다 (각주 5 참조). 다음, 혼합물을 약 70℃로 냉각시키고, 이 온도에서 대략 2시간 동안 유지시킨 후, 약 15℃로 냉각시켰다. 회수된 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 여과를 통해 수집하였다. 습윤 케이크를 물 약 185 kg으로 세척하여 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 약 45 kg을 회수하였다 (HPLC 분석으로 측정시 80% 수율).
3 : 이 단계로부터의 여액을 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 최종 결정화 반응물로부터의 여액과 합하여 반응 식 2, 단계 a에 재사용하기 위해 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수하였다.
4 : 여러 회분으로부터의 수용액을 가공을 위해 합하였다. HPLC 분석으로 측정시 용액 중 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산의 중량%는 통상적으로 약 12 중량%이었다.
5 : 추가의 염산을 첨가하여 목적하는 pH를 달성할 수 있다
6 : 메탄올의 일부를 보존하여 이어지는 여과시 플러싱에 사용할 수 있다.
7 : 물의 일부 (통상 30 kg)를 보존하여 시드 결정을 용기로 플러싱하는데 사용할 수 있다.
8 : 비점을 90℃ 미만으로 유지하기 위해 이소프로판올 (필요한 경우)을 첨가하는 동안 용액을 농축시킨 다음, 약 0℃로 냉각시키고, 여과를 통해 단리하는 동안 이 단계로부터의 여액 및 디아스테레오머 염을 염기성 가수분해한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리한 여액에 남아있는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 회수할 수도 있다. 여과 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 수득량은 이 단계로부터의 여액과 디아스테레오머 염을 염기성 가수분해한 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 단리한 여액을 합하였을 때 통상적으로 약 1.0 kg이었다. (키랄 HPLC 분석으로 측정시 95% 과량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 거울상이성체를 갖는, HPLC 분석으로 측정시 41% 수율임).
실시예 30
반응식 3, 단계 c: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
반응식 3, 단계 a의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 (3a)가 풍부한 물질의 제2 재결정화 반응으로부터의 모액 (여액)을 회전식 증발기에서 포말로 농축시켰다. 잔류물 (3.6 g, 4.6 mmol)을 메탄올 (4.25 g) 및 물 (5.4 g)에서 슬러리화시켰다. 이 슬러리에 물 (5.4 ml) 중의 탄산칼륨 용액 (0.8 g, 4 mmol)을 적가하였다. 슬러리를 약 30분 동안 교반하고, 백색 결정질의 슬러리를 수득하고 이를 50℃에서 1시간 동안 침지시킨 다음, 냉각시키고, 여과를 통해 백색 고체로 단리하였다. 고체 여과 케이크를 냉각된 2-프로판올 (1.6 ml)로 세척하였다. 단리된 생성물을 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 1.4 g, 98% 분석치 및 83% 수율로 수득하였다. 키랄 HPLC를 통해 이것이 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)임을 확인하였다.
수성 메탄올 여액을 물 (7.2 ml) 중의 32% HCl (1 ml) 용액에 첨가하고, 여과를 통해 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 단리하고, 일정 중량이 될때까지 건조시켰다 (1.5 g, 92% 분석치, 79% 회수).
실시예 31
반응식 4, 단계 a 및 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
반응식 2, 단계 b1로부터의 분할 모액 및 세척 용액의 샘플 287.18 g을 테트라히드로푸란 46 g 및 50% 수산화나트륨 125 g이 담긴 1 리터 들이 바닥-배수형 자켓 반응기에 넣고, 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 염기성 수성 상 391.7 g을 제거하였다. 유기 상을 염수 30 g으로 세척하고, 수성 상 45.86 g을 제거하였다. 유기 상2 45.66 g을 물 22.5 g 및 황산 14.76 g이 담긴 100 ml 들이 바닥-배수형 반응기에 넣었다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류하였다. 키랄 HPLC 분석 결과, 혼합물은 라세미 화합물이었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 톨루엔 44 g, 50% 수산화나트륨 24 g 및 물 10 g으로 희석시켰다. 수성 상 68.8 g을 제거하였다. 유기 상을 물 15 g으로 세척하고, 수성 상 16 g을 제거하였다. 유기 상을 내부 온도 115℃로 가열하여 증류액 32.2 g을 제거한 다음, 70℃로 냉각시키고, 파종하고, 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과를 통해 수집하고, 2-프로판올 3 g으로 세척하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 9.35 g (62% 수율)을 수득하였다. 모액을 증발시켜 4.15 g (이론치의 28%)의 잔류물을 수득하였다.
1 : 세척액으로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 30.0 g, (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산 18.0 g, 아세트산 81 g, 물 189 g 및 30% 수성 아세트산 47 g을 사용한 결정화 반응으로부터, HPLC 분석시 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 이성질체 5.14 중량% (15 g).
2 : HPLC 분석시 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 이성질체 13.7 g 함유.
실시예 32
반응식 4, 단계 a: (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)
반응식 2, 단계 b로부터의 분할 메탄올 모액 (여액)의 일부 (465.44 g)를 0.67 g/ml로 농축시켰다1. 농축된 용액을 1 내지 1.5 시간에 걸쳐 톨루엔 (590 ml), 물 (3.4 ml) 및 고체 탄산칼륨 (44.34 g, 0.32 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상들을 50 내지 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 두 상이 형성되었고, 별도의 2 리터 들이 깔때기를 사용하여 이들을 분리시켰다. 바닥 수성 상을 기울여 따르고, 잔류 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)에 대해 분석하였다. HPLC 분석 결과, 용액 중의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)이 1.3 중량% (8.7 g)인 것으로 나타났다. 수성 상을 톨루엔 (290 ml)로 2회 추출하였다. 상들을 반시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 분리하였다2. 2회 추출된 수성 상의 분석 결과, 용액 중의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄 올 (3c)이 0.42 중량% (2.76 g)이고 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산이 8.65 중량% (56.6 g)인 것으로 나타났다.
상부의 두 유기 층을 합하고, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)에 대해 분석하였다3. 감압하에 톨루엔을 증발시킴으로서 유기 상을 오일로 농축하였다. 잔류 오일을 2-프로판올에 용해시키고, 2회 증발시켜 잔류 톨루엔을 제거하였다. 유기 상 중에 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)이 84.7 g인 것으로 가정하고, 30 중량% 용액이 될때까지 농축된 오일을 2-프로판올 (350 ml)에 용해시켰다. 다음 용액을 가열하여 환류한 다음, 천천히 냉각시키고, 결정화시켰다. 슬러리를 아이스 배스에서 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하였다. 습윤 케이크를 냉각된 2-프로판올 (100 ml)로 세척한 다음, 일정 중량이 될때까지 건조시켰다. 슬러리를 단리하여 백색 결정의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) 55.6 g을 66.8%의 수율로 수득하였다. 여과된 모액은 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)이 9.0 중량% (24.2 g)이었다. 모액으로부터 수득된 제2 결정에서는 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) 8.7 g을 얻었다. 회수된 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)의 전체 수율은 68.7%이었다.
1 : 용액 분석 결과, 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로 페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 대략 44 중량%이었다. 모든 단위 비율은 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) (201 g, 0.25 mol)의 중량 산출값을 기준으로 한 것이었다.
2 : (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 회수한 수성 상을 32% HCl (73.13 g, 0.64 mol) 및 물 (400 ml)로 구성된 묽은 산 용액에 적가하였다. 태피 (taffy)와 같은 물질인 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산의 침전을 피하기 위해 초기에는 천천히 첨가하였다. 일단 결정이 형성되면 첨가 속도는 증가될 수 있었다. 백색 결정이 형성되었고, 이를 1시간 동안 50 내지 60℃에서 침지시켰다. 결정을 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하고, 물 (200 ml)로 세척하였다. 일정 중량 (73.58 g)이 될때까지 단리된 결정을 60℃에서 감압 오븐에서 건조시켰다. (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 단리한 결과 수율이 69%이었다.
3 : HPLC 분석 결과, 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)이 9.5 중량% (84.7 g)이었다.
실시예 33
반응식 4, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
냉수 응축기, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 100 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리 딘메탄올 (3c) (4.82 g, 13 mmol), 메탄올 (18 ml), 물 (6 ml) 및 37% HCl (5.46 g, 55 mmol)을 합하고, 가열하여 (76℃) 환류하였다. 반응 용액을 주기적으로 샘플링하여 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)로 전환되는 것을 체크하였다. 24시간 후, 환류하에 반응을 완료하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 50% NaOH (4.2 g)로 중화시켰다. 상들을 10분 동안 교반한 후, 메탄올을 회전식 증발기를 통해 제거하였다. 톨루엔 (29 ml)을 잔류물에 혼합하면서 첨가하고, 상들을 분리시키고, 유기 상을 기울여 따르고, 증류하여 고체를 수득하였다. 에멀젼이 형성되었기 때문에 상 단면이 그다지 양호하지 않았다. 톨루엔 상을 농축시켜 수득된 백색 잔류물을 분석하였다. 분석 결과, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)가 단지 10.4 중량%이었다.
실시예 34
반응식 4, 단계 a 및 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
반응식 2, 단계 b로부터의 분할 메탄올 모액의 일부를 고체 (185.6 g의 염)로 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시켜 농도가 0.67 g/ml이 되었다. 다음, 메탄올 용액을 톨루엔 (464 g), 물 (280 g) 및 탄산칼륨 (40.86 g, 0.3 mol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 상들을 반시간 동안 50℃에서 교반한 다음, 분리하였다. 바닥 수성 상을 톨루엔 (250 ml)으로 2회 추출하였다. 2개의 유기 상을 합하 고, 회전식 증발기에서 고체로 농축시켰다. 다음, 고체 (분석 결과 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) 82 g, 0.22 mol)를 이소프로판올 (382 ml) 및 물 (127 ml)에 용해시켰다. 용액에 37% HCl (138 g, 1.4 mol)을 첨가하였다. 용액을 가열하여 총 17시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 50% NaOH (112.8 g, 1.41 mol)을 이용하여 중화시켰다. 발열량을 조절하기 위해 천천히 첨가하였다. 상들을 10분 동안 교반한 다음, 회전식 증발기에서 이소프로판올을 제거하였다. 톨루엔 (500 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 상들을 10분 동안 교반한 다음, 분리하였다. 바닥 수성 상을 톨루엔 (200 ml)로 2회 추출하였다. 다음, 유기 상들을 합하고, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)가 대략 30 중량%가 될때까지 회전식 증발기 상에서 농축하였다. 슬러리를 가열하여 환류한 다음, 40℃로 천천히 냉각시키고 이를 파종하였다. 용액을 결정화시키고, 실온으로 냉각시켰다. 슬러리를 아이스 배스에서 반시간 동안 냉각시킨 다음, 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하였다. 습윤 케이크를 냉각된 이소프로판올 50 ml로 세척한 다음, 일정 중량이 될 때까지 건조시켰다. 슬러리를 단리하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 19.96 g (23.6% 수율, 95% 분석치)을 수득하였다. 모액은 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 3.3% (4.22 g) 함유하였다.
실시예 35
반응식 4, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피 페리딘메탄올 (5)
자석 교반기, 냉수 응축기 및 질소 라인이 장착된 250 ml 들이 둥근바닥 유리 플라스크에서, 97.5% 순도의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) (10.49 g, 28 mmol), 물 (13 ml), 글라임 (40 ml) 및 37% HCl (13.86 g, 140 mmol)을 합하고, 가열하여 환류하였다. 용액을 초기에 분석한 결과, 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 14.4 중량% (10.39 g)이었다. 투명한 균질 용액을 4 내지 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 라세미화 반응의 마지막에 분석한 결과, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)의 광학적 순도가 1.1%이었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 50% NaOH (11.25 g, 140 mmol)로 중화시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 염기를 첨가하여 이 동안의 발열량을 조절하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하였다. 글라임을 회전식 증발기를 이용하여 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 (53 ml)을 첨가하였다. 상들을 교반하고, 70℃로 가열하였다. 상들을 60℃에서 분리하였다. 바닥 수성 상을 제거하고, 톨루엔 (27 ml)으로 2회 추출하였다. 상들을 가열하고, 15분 동안 교반한 후, 분리하였다. 유기 상을 합하고, 분석한 결과 용액중 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 9.5 중량% (8.2 g)이었다. 수성 상에는 생성물이 전혀 남아있지 않았다. 유기 용액을 회전식 증발기에서 증류하여 고체를 수득하였다. 잔류물을 2-프로판올 (15 g)에 용해시켜 35 중량%의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 용액을 수득하였 다. 용액을 가열하여 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 결정화시키고, 슬러리를 가온하고, 결정을 30분 동안 45 내지 50℃에서 침지하였다. 다음, 슬러리를 실온으로 냉각시킨 다음, 아이스 배스에서 30분 동안 냉각시켰다. 결정을 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 17 ml로 세척한 후, 60℃의 감압 오븐에서 건조시켰다. 모액은 용액 중 2.6중량% (0.66 g)의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 함유하였다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 결정을 단리한 결과, 사용된 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) 초기량을 기준으로 한 수율이 69.7%이었다. 결정을 분석한 결과, > 100%이었고, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)는 1.2%의 광학적 순도를 나타내었다.
실시예 36
반응식 4, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
냉수 응축기, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 250 ml 들이 1목 둥근바닥 유리 플라스크에서, 97.5% 순도의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) (10.4 g, 28 mmol), 물 (16 ml), 글라임 (37 ml) 및 98% H2SO4 (9.75 g, 97 mmol)을 합하고, 가열하여 환류하였다. 투명한 균질 용액을 초기에 분석하였다. 분석 결과, 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2- (4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 15.5 중량% (10.38 g)이었다. 5시간 동안 환류한 후 용액을 분석한 결과, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 13.9 중량% (8.97 g)이었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% NaOH (15.59 g)로 중화시켰다. 물 (15 ml)을 더 첨가하여 형성된 황산나트륨염을 용해시켰다. 회전식 증발기를 이용하여 반응 혼합물로부터 글라임을 제거하였다. 잔류물에 톨루엔 (53 ml)을 첨가하였다. 형성된 2 상을 교반하고, 이 동안 70℃로 가열하였다. 상들을 60℃로 냉각시켜서 분리하였다. 바닥 수성 상을 톨루엔 (26 ml)으로 2회 추출하였다. 두 유기 상을 합하고, 분석하였다. 분석 결과, 용액 중 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 11.1 중량% (8.84 g)이었다. 용액을 증류하여 고체를 수득한 다음, 2-프로판올 (20 g)에 용해시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 용액 30 중량%를 수득하였다. 용액을 가열하여 환류하고, 냉각시키고 결정화시켰다. 결정을 30분 동안 50℃에서 침지한 후, 아이스 배스에서 대략 0℃로 냉각시켰다. 결정을 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하고, 2-프로판올 10 ml로 세척하였다. 습윤 케이크를 일정 중량이 될때까지 감압 오븐에서 건조시켰다. 모액을 분석한 결과, 용액 중 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 4.4중량% (1.13 g) 함유하였다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 결정을 단리한 결과, 수율이 76.6%이고, 98.7% 순도의 백색 결정이 수득되었다.
실시예 37
반응식 4, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
냉수 응축기, 자석 교반기 및 질소 라인이 장착된 500 ml 들이 1목 둥근바닥 유리 플라스크에서, 97.5% 순도의 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c) (20.43 g, 55 mmol), 테트라히드로푸란 (71.5 ml), 물 (35 ml) 및 황산 (19.27 g, 196 mmol)을 합하였다. 용액을 초기에 분석한 결과, 용액 중 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)가 14.7 중량% (20.4 g)이었다. 용액을 12시간 동안 가열하여 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 중화시키기 위해 아이스 배스에서 냉각시켰다. 반응 용액에 50% NaOH (30.1 g, 0.38 mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가 반응은 발열 반응이었다. 다음, 회전식 증발기에서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (72 ml)에 용해시켰다. 과량의 물 (30 ml)을 혼합물에 첨가하여 나트륨염이 용해된 상태로 유지시켰다. 상들을 교반하고, 30분 동안 70℃로 가열하였다. 상들을 분리하고, 바닥 수성 상을 톨루엔 (37 ml)으로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 분석하였다. 상 단면을 가온하여 용액 중에 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 존재하고, 남아있는 황산나트륨이 수성 상에 용해되도록 하여야 한다. 상단 유기 상들을 분석한 결과, 용액 중 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 16.8 중량% (19.6 g)이었다. 2회 추출 후 수성 상에는 잔류 생성물이 전혀 남 지 않았다. 톨루엔 용액을 회전식 증발기에서 증류하여 백색 고체를 수득하였다. 고체 잔류물을 2-프로판올 (25.5 g)에 용해시켜, 30 중량% 용액의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수득하였다. 용액을 가열하여 환류하고 실온으로 천천히 냉각하였다. 용액을 결정화시키고, 아이스 배스에서 30분 동안 냉각시켰다. 흡입여과를 통해 슬러리를 단리하였다. 습윤 케이크를 냉각된 2-프로판올 15 ml로 세척하고, 일정 중량이 될때까지 건조시켰다. 모액을 분석한 결과, α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 9.0 중량% (5.71 g)이었다. 다음, 용액을 회전식 증발기에서 원래 중량의 반으로 농축시키고, 결정화시켰다. 결정을 아이스 배스에서 냉각시키고, 거친 소결유리 깔때기를 통해 흡입여과하였다. 제2 수득물로부터의 모액을 분석한 결과, 용액 중 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)이 4.0 중량% (1.11 g)이었다. 2개의 결정 수득물을 합하고, 일정 중량이 될때까지 건조시켰다. 슬러리를 단리하여 순도 100%의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 결정을 87.4%의 수율로 수득하였고, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)의 광학적 순도는 16.3%이었다. 모액에 남아있는 중량을 계산한 결과, 수율이 92.8%로 증가되었다.
실시예 38
반응식 4, 단계 a 및 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
반응식 2, 단계 b로부터의 농축된 분할 모액 (302.3 g, 디아스테레오머 38.5 중량% (116 g, 147 mmol 염)으로 분석)을 회전식 증발기에서 농축하여, 대략 0.67 g/ml의 용액을 수득하였다. 용액을 톨루엔 (250 ml), 물 (175 ml) 및 탄산칼륨 (25.58 g, 0.185 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 약 30분 동안 40℃에서 교반하였다. 유기 상은 분석 결과 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)을 14.1 중량%, 49.8 g 함유하였다. 수성 상1은 분석 결과 (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)을 1.3 중량%, 5 g을 톨루엔을 증발하여 제거함으로서 백색 고체 (60 g)를 수득하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (174 ml), 물 (75 ml) 및 황산 (47.6 g, 0.48 mol)에 용해시켰다. (엷은 황색 용액을 분석한 결과, (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3c)을 14.8 중량%, 50.3 g 함유하였다).
혼합물을 32시간 동안 가열하여 환류하였다. 16시간 후, 추가의 황산 (6.5 g, 66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 50% 수산화나트륨 수용액 (87.92 g, 1.1 mol)을 이용하여 조심스럽게 중화시켰다. 테트라히드로푸란을 회전식 증발기에서 감압 증류를 통해 제거하고, 톨루엔 (175 ml) 및 물 (55 ml)을 첨가하고, 혼합물을 약 30분 동안 60 내지 70℃에서 교반하였다. 상들을 60℃에서 기울여 따르고, 수성 상을 톨루엔 (80 ml)으로 2회 추출하였다. 톨루엔 상을 합하고, 회전식 증발기에서 농축하여 물을 제거하였다. 용액은 29.7%, 43.2 g의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)로 분석되었고, 이를 가열하여 환류하고, 천천히 냉각시켰다. 50℃에서 파종하였다. 슬러리를 50℃에서 침지한 후, 0 내지 5℃로 냉각시키고, 여과를 통해 단리하였다. 여과 케이크를 냉각된 톨루엔 (30 ml)으로 세척하고, 일정 중량이 될때까지 건조시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (40.25 g, 81%, 97.5% 분석치)을 수득하였다.
1 : (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 함유한 수성 상을 32% HCl (42.57 g, 0.37 mol) 및 물 (234 ml)의 용액에 40℃에서 적가하였다. (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산이 백색 고체로 침전되었다. 용액을 실온으로 밤새 냉각시키고, 아이스 배스에서 45분 동안 냉각시킨 후, 여과를 통해 단리하였다. 회수된 고체를 저온수로 세척하고, 흡입여과하고, 마지막으로 감압 오븐에서 일정 중량이 될때까지 건조시켜 47.55 g의 생성물 (77% 회수)을 수득하였다.
실시예 39
반응식 4, 단계 a 및 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
적합한 반응기를 디아스테레오머 염 약 88.7 kg을 함유한 실시예 21의 반응식 2, 단계 b로부터의 용해 여액으로 채웠다. 증류를 통해 혼합물을 HPLC 분석으로 측정시 약 46%로 농축하였다. 톨루엔 약 220 kg 및 13% 탄산칼륨 수용액1 150 kg을 농축 여액에 첨가하였다. 용액 온도를 약 50℃에서 조절하고 상들을 분리하 였다. 유기 상을 보존하고, 수성 상을 폐기하였다2. 유기 용액을 증류를 통해 증류액이 더이상 수집되지 않을 때까지 농축하였다. 테트라히드로푸란 약 130 kg을 반응기에 첨가하여 증류 잔류물을 용해시켰다. 물 약 60 kg 및 황산 (98%) 약 39 kg을 반응기에 첨가하였다. 용액을 가열 (약 75℃)하여 약 18시간 동안 또는 혼합물 중 거울상이성체 과잉률이 키랄 HPLC 분석으로 측정시 4% 미만이 될때까지 환류하였다. 용액을 40℃ 미만으로 냉각시키고, 이 동안 50% 수산화나트륨 약 62 kg을 첨가하여 황산을 중화시켰다. 용액의 pH를 체크하여 7임을 확인하였다. 용매 약 113 kg을 증류를 통해 제거한 다음, 톨루엔 약 125 kg을 첨가하였다. 다음, 용매 약 170 kg을 증류하고, 톨루엔 약 65 kg을 첨가하여 톨루엔으로의 용매 교환을 완료하고, HPLC 분석으로 측정시 20 내지 30 중량% 농도의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수득하였다. 다음, 용액을 약 70℃로 유지시켰다. 물 약 355 kg을 첨가하여 염을 용해시킨 다음, 상들을 분리하였다3. 수성 상을 폐기하였다. 용액을 -10℃ 미만으로 냉각시키고, 여과를 통해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 단리하였다4. 습윤 케이크를 저온의 이소프로판올 약 5 kg으로 세척하여 통상적으로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 약 31 kg (HPLC 분석으로 측정시 74% 수율)을 수득하였다.
1 : 물 130 kg에 탄산칼륨 약 20 kg을 용해시켜 13% 탄산칼륨을 제조하였다.
2 : 수성 상을 각각 톨루엔 약 65 kg으로 2회 추출하여 회수율을 향상시킬 수도 있다. 모든 유기 상을 합하고, 수성 상을 폐기하였다.
3 : 수성 상을 분리한 후, 유기 상을 공비 [톨루엔, 이소프로판올 및 물] 증류를 통해 건조시킬 수 있다.
4 : α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 감압하에 약 11 중량%로 농축시킴으로서 여액 (228 kg)으로부터 이를 회수한 다음, 3.4 당량의 1N HCl (50 kg)을 이용하여 약 25℃에서 산성화시켰다. 유기 상을 폐기하고, 수성 상을 NaOH로 중화시켰다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 톨루엔 (85 kg)으로 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 톨루엔 용액을 증류를 통해 HPLC 분석으로 측정시 약 25 내지 30 중량%로 농축하였다. 용액을 -10℃ 미만으로 냉각시키고, 여과를 통해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수집하였다. 습윤 케이크를 저온의 이소프로판올 약 5 kg으로 세척하여 키랄 HPLC 분석으로 측정시 통상적으로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 약 2.3 kg을 수득하였다.
실시예 40
반응식 4, 단계 a 및 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
적합한 반응기를 반응식 2, 단계 b로부터의 용해 여액으로 채우고, 디아스테 레오머 염 약 277 kg (0.35 kmol)을 함유한 실시예 22의 반응식 3, 단계 a로부터의 여액을 재결정화시켰다. 혼합물을 감압하에 약 25℃에서 농축하였다. 톨루엔 약 1600 kg 및 13 중량%의 탄산칼륨 수용액1 1110 kg을 첨가하였다. 혼합물을 약 50℃에서 유지시키고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 보존시켰고2, 이는 (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산을 함유하였다. 유기 용액을 증류를 통해 농축하였다.
테트라히드로푸란 (940 kg)을 첨가한 다음, 물 약 450 kg 및 황산 (98%, 274 kg, 2.74 kmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 (75℃)하여 약 18시간 동안 또는 혼합물 중의 거울상이성체 과잉률이 키랄 HPLC 분석으로 측정시 4% 미만이 될때까지 환류하였다. 용액을 약 25℃로 냉각시키고, 이 동안 50% 수산화나트륨 용액 (444 kg, 5.56 kmol) 및 톨루엔 약 1080 kg을 첨가하였다. 다음, 혼합물을 약 50℃로 가온하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 폐기하였다. 온도가 약 105℃에 이를 때까지 용매를 상압증류를 통해 제거하였다. 다음, 혼합물을 약 70℃로 냉각시켰다. 물 약 276 kg을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 폐기하였다. 온도가 약 110℃에 이를 때까지 톨루엔을 상압증류를 통해 제거하였다3. 용액을 약 -10℃로 냉각시키고, 여과를 통해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수집하였다. 습윤 케이크를 저온의 톨루엔 약 220 kg으로 세척하여 통상적으로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 약 100 kg (HPLC 분석으로 측정시 77% 수율)을 수득하였다.
1 : 물 960 kg에 탄산칼륨 약 144 kg을 용해시켜 13% 탄산칼륨을 제조하였다.
2 : 수성 상을 각각 톨루엔 약 65 kg으로 2회 추출하여 회수율을 향상시킬 수도 있다. (2S,3S)-(+)-디-(p-아니소일)타르타르산의 회수를 위해 모든 유기 상을 합하였다.
3 : 중량 균형에 의해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)의 농도를 추정하였다. 톨루엔을 다시 첨가하여 경우에 따라 15 내지 30% 농도의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수득할 수 있다 (HPLC 분석으로 측정).
4 : α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 감압하에 약 11 중량%로 농축시킴으로서 여액 (228 kg)으로부터 이를 회수한 다음, 1N HCl을 이용하여 약 25℃에서 산성화시켰다. 유기 상을 폐기하고, 수성 상을 NaOH 용액으로 중화시켰다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 톨루엔으로 추출하고, 수성 상을 폐기하였다. 톨루엔 용액을 상압증류를 통해 약 25 내지 30 중량%로 농축하였다 (HPLC 분석으로 측정). 용액을 약 -10℃로 냉각시키고, 여과를 통해 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수집하였다. 습윤 케이크를 저온의 이소프로판올로 세척하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리 딘메탄올 (5)를 수득하였다 (HPLC 분석으로 측정).
실시예 41
반응식 5, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)
클로로포름 (1.8 L) 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (100 g, 0.27 mol), 트리에틸아민 (75 ml, 54 g, 0.54 mol) 및 디메틸아미노피리딘 (1.64 g, 0.01 mol)의 용액에 부티릴 클로라이드 (140 ml, 1.34 mol)를 질소하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 탄산나트륨 (3 x 2 L), 포화 중탄산나트륨 (2 L), 염수 (2 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 (35℃/20 torr), 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 cm x 15 cm, 헥산 (2 L), 1:4 EtOAc:헥산 (4 L) 및 1:2 EtOAc:헥산 (4 L)로 용출)를 통해 잔류물을 정제하였다. 목적하는 부분을 합하고 농축하여 (35℃/20 torr) α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)를 수득하였다.
실시예 42
반응식 5, 단계 b 및 c: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
증류수 400 ml 중의 칸디다 실린드라세아 (시그마 (Sigma), 665 단위/mg 고 체, 4780 단위/mg 단백질)의 리파제 20 g의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 20분 동안 12000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, (NH4)2SO4 (140 g)을 교반하면서 일부씩 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 원심분리 (12000 g, 20분)하였다. 상청액을 폐기하고, 증류수 30 ml 중의 침전물 용액을 밤새 증류수에 대해 삼투시켰다. 삼투 용액을 이후 실험에 이용하였다.
t-BuOMe (10 ml) 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a) (2.77 g, 6.2 mmol) 용액에 베이커 (Baker) 실리카 (8.3 g, 40 μ)를 첨가하였다. 에테르를 증발시킨 후, 실리카를 0.1 M 인산염 완충액 (pH 7.0) 180 ml에 옮긴 다음, 일부 정제된 리파제 (미정제 100 g = 용액 230 ml) 25 ml를 첨가하였다. 현탁액을 4일 동안 45℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 반응을 중단시켰다. 여액 및 실리카 모두 에틸 아세테이트 (300 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (60 g 베이커 실리카 (40 μ), EtOAc:헵탄 = 3:1)을 통해 정제하였다. (S)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5b)에 대한 Rf는 0.45이고, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)에 대한 Rf는 0.06이다). 에스테르를 용출시킨 후, 용출액을 MeOH/EtOAc = 3:7로 교체하여 황색 오일의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4- 피페리딘메탄올 (3)을 회수하였다 (1.08 g, 46%, 98% ee). EtOAc/헵탄으로부터 2회 재결정화하여 백색 결정 화합물인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (770 mg, 33%, 99% ee)을 수득하였다. 융점 114 내지 116℃, [α]D = 14.3 (c = 1, CHCl3).
Figure 112005075215470-PAT00017
Figure 112005075215470-PAT00018
실시예 43
반응식 5, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)
클로로포름 (1.8 L) 중의 (R)-풍부한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) (100 g, 0.27 mol), 트리에틸아민 (75 ml, 54 g, 0.54 mol) 및 디메틸아미노피리딘 (1.64 g, 0.01 mol)의 용액에 부티릴 클로라이드 (140 ml, 1.34 mol)를 질소 분위기하에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 탄산나트륨 (3 x 2 L), 포화 중탄산나트륨 (2 L), 염수 (2 L)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰 다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하고 (35℃/20 torr), 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 cm x 15 cm, 헥산 (2 L), 1:4 EtOAc:헥산 (4 L) 및 1:2 EtOAc:헥산 (4 L)으로 용출)를 통해 잔류물을 정제하여 오일로서 (R)-풍부한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a)를 수득하였다 (116 g, 82% ee, 98% 수율).
Figure 112005075215470-PAT00019
Figure 112005075215470-PAT00020
실시예 44
반응식 5, 단계 b 및 c: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)
실리카 겔 (EM 사이언스 (Sciences), 230 내지 400 메쉬, 215 g)을 t-BuOMe (320 ml) 중 (R)-풍부한 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 부티레이트 에스테르 (5a) (72 g, 0.16 mol, 82% ee) 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 농축하여 (35℃/20 torr) 밝은 황색 분말을 수득하였다. 분말의 혼합물인 인산염 완충액 (0.1 M, pH 7, 5.2 L) 중의 부분 정제된 칸디다 실 린드라세아 리파제 (17.1 g, 시그마로부터의 미정제 효소 522 g과 상등함)를 4일 동안 45℃에서 교반하였다. EtOAc (4 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과를 통해 제거하고, 여액 중의 2 상을 분리하였다. 고체 및 수성 층 모두를 EtOAc (2 L)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 농축하여 (35℃/20 torr) 잔류물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 10 cm x 15 cm, 1:1 EtOAc:헥산 (8 L) 및 1:19 EtOAc:MeOH (8 L)로 용출)를 통해 정제하였다. 목적하는 부분 (TLC, Rf 0.16, 아세톤)을 합하고, 농축하여 (35℃/20 torr) 잔류물을 수득하고, 이를 염화메틸렌 (800 ml)에 용해시키고, 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 (35℃/20 torr) 고체를 수득하고, 이를 시클로헥산 (2 L)으로부터 재결정화하여 백색 고체의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) (31 g, 52% 수율, 99.9% ee)을 수득하였다. 융점 113 내지 114℃, [α]D 20 + 14.0˚ (c 0.49, CHCl3).
Figure 112005075215470-PAT00021
실시예 45
반응식 6, 단계 a 및 b : (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (1)
아르곤하에 유지되는 적합한 반응기를 (+)-β-클로로디이소피노캄페닐보란 (18.2 kg, 56.7 mol) 및 테트라히드로푸란 4 L로 채웠다. 이 교반된 혼합물을 냉각시키고, 테트라히드로푸란 4 L 중의 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실 산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) (15.05 kg, 39.8 mol, 이론치는 13.03 kg)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하는 동안 -10℃ 미만으로 유지시켰다. 교반된 혼합물을 20시간 동안 -10℃ 미만으로 다음, 20시간 동안 -5℃ 미만으로 다음, 30분 동안 +5℃ 미만으로 유지시키고, 마지막으로 4일 동안 15℃에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 11 L로 희석시킨 다음, 반응 온도를 20℃ 미만으로 유지시키는 동안 테트라히드로푸란 18 L 중의 디에탄올아민 (6 kg, 57.1 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 더 큰 반응기에 옮기고, 테트라히드로푸란 19 L를 상압증류를 통해 제거하였다. 혼합물을 물 30 L로 희석하고, 나머지 테트라히드로푸란을 45℃ 미만의 온도 및 300 torr에서 증류제거하였다. 반응 온도를 15℃로 유지시키는 동안 물 40 L 중의 33% 염산 5 kg 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 헵탄 75 L로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 물 20 L 중의 33% 염산 2.2 kg 용액, 이어서 물 5 L 중의 33% 염산 0.55 kg 용액으로 연속 추출하였다. 산 추출물을 합하고, 20% 수산화나트륨 (23.9 kg, 119.5 mol) 및 물 5 L의 혼합물로 희석하였다. 생성물이 결정화되는 동안 수성 염기성 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 냉각시키고, 5℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 생성물을 여과제거하고, 물 3 L로 세척하였다. 주위 온도에서 건조시킨 후, 수득된 양은 6.45 kg (72.9% ee)이었다. 6.45 kg을 아세톤 43 L 및 물 86 L의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 다음, 20시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시켰다. 3℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과제거하고, 물 2 x 3 L로 세척한 다음, 40℃에서 공기 건조시켜 4.6 kg (93% ee)을 수득하였다. 4.6 kg을 아세톤 11 L 및 물 22 L의 용액에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한 다음, 20시간에 걸쳐 실온으로 천천히 냉각시켰다. 3℃로 냉각시킨 후, 생성물을 여과제거하고, 물 2 x 2 L로 세척한 다음, 40℃에서 공기 건조시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (1)을 수득하였다 (34% 수율, 95.5% ee).
실시예 46
반응식 6, 단계 a : (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8)
1,2:3,5-디-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노스 (70.66 g, 0.30 mol)를 H2SO4 (0.1 M, 300 ml)로 처리하였다. 교반시 크실로스를 천천히 용해시켰다. 30분 후, NH4OH (pH 0.9)로 반응을 종결시키고, 물의 절반을 감압하에 제거하였다. 수성 층을 염수 (100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 일반적인 마무리 처리 후 오일을 수득하였다. 쿠겔러 (Kugelrohr) 증류를 통해 1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노스 (40 g, 68.5%)를 수득하였다. 비점 120 내지 135℃/0.4 mm Hg.
1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노스 (8.35g, 43.9 mmol)를 피리딘 (50 ml)에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 토실 클로라이드 (10.0 g, 52.5 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.5 g)으로 처리하였다. 0℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, 물 (50 ml)로 용액의 반응을 중단시키고, 톨루엔 (50 ml)으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조하고 여과하고 감압 및 40℃ 미만의 온도에서 농 축하였다 (유기 상에 피리딘은 여전히 존재함). 오일을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 10% 아세트산으로 추출하고, 물로 세척한 다음, NaHCO3 (포화)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 가열하면서 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 헥산 (50 ml)으로 희석하고, 셀라이트 7 여과기를 이용하여 여과시키고, 0℃로 냉각하여 백색 결정의 1,2-O-이소프로필리덴-5-(p-톨루엔술포닐)-D-크실로푸라노스 (10.1 g, 67% 수율)를 수득하였다. 융점 137 내지 138℃.
1,2-O-이소프로필리덴-5-(p-톨루엔술포닐)-D-크실로푸라노스 (10.0 g, 29 mmol)을 0℃에서 NaOMe 용액 (Na 1.3 g, 56 mmol을 MeOH 50 ml에 첨가하여 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 염화암모늄 (포화, 20 ml)을 이용하여 반응을 중단시킨 다음, 감압하에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 슬러리를 물 (30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 추출하고, 건조시키고 여과시키고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 쿠겔러 증류를 통해 투명한 오일의 3,5-안히드로-1,2-O-이소프로필리덴크실로푸라노스 (4.1 g, 82% 수율)를 수득하였다. 비점 55 내지 70℃/0.5 mm Hg.
3,5-안히드로-1,2-O-이소프로필리덴크실로푸라노스 (4.0 g, 23 mmol)를 에테르에 용해시키고, 고체 LiAlH4 (1.76 g, 46 mmol)를 일부씩 나누어 처리하였다. 첨가를 마칠 때, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 아세톤 (4 ml)에 이어서 10% 아세트산/물 (35 ml)을 천천히 첨가함으로서 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 여과기를 이용하여 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 여과기를 이용하여 여과하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 NaHCO3에 이어서 포화 NaCl을 이용하여 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 원심분리 튜브로부터의 펠렛을 50% H2O/EtOAc 혼합물 (100 ml)에 재현탁시켰다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 원심분리하였다. 상청액을 여과하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 원래의 수성 상과 합하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고 여과하고, 감압하에 농축하여 오일을 수득하였다. 쿠겔러 증류를 통해 고체의 5-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노스 (3.05 g, 76% 수율)를 수득하였다. 융점 70 내지 72℃.
9-BBN (0.5 M, 45 ml, 22.5 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 5-데옥시-1,2-O-이소프로필리덴-D-크실로푸라노스 (3.90 g, 22.4 mmol, 15 ml 테트라히드로푸란) 용액으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안에 이어서 환류하에 1시간 동안 교반하여, 9-O-(1,2-이소프로필리덴-5-데옥시-α-D-크실로푸라노실)-9-보라비시클로 [3.3.1]노난의 형성을 종결하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 채널을 통해 고체 KH (2.0 g, 49 mmol)를 함유한 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물을 혼합하면서 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아르곤하에 밤새 정치시켰다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) 의 환원을 위해 투명한 용액 (보로히드리드 시약 중 0.35 mM)을 사용하였다.
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) (1.0 g, 2.9 mmol) 용액을 -40℃로 냉각시키고, -40℃에서 보로히드리드 시약 (10 ml, 0.35 M, 3.5 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, 이 온도에서 18시간 동안 반응시켰다. MeOH에 이어 NH4Cl (포화)을 이용하여 반응을 중단시켰다. 생성물을 톨루엔으로 추출하였다. 일반적인 마무리 처리후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 분석하여 (R)-4-(1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (8) (0.64 g, 63%, 80% ee)를 수득하였다.
실시예 47
반응식 6, 단계 c: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
질소 발포기가 장착된 50 ml 들이 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) 0.19 g (0.54 mmol) 및 테트라히드로푸란 10 ml를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 소형의 수소화붕소 나트륨 펠렛 0.10 g (2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 5일 동안 실온에서 교반하였다. 별도의 깔때기에서 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 50 ml 및 물 10 ml에 부었다. 다음, 테트라히드로푸란 용액을 염수 (3 x 15 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과한 다음, 증발시켜 무색 오일 0.22 g을 수득하였다. 미정제 중간체 4-[1-히드록시-1- (2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용출제로 톨루엔 중의 20% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하고 용매를 제거한 후, 무색 오일의 표제 화합물 (11) (0.15 g, 79%)을 수득하였다.
중간체 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (~ 10 ml)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축하고, 잔류물을 물 (~ 30 ml)에 용해시키고, 헥산 (~ 2 x 10 ml)으로 세척하고, 고체 수산화나트륨 (~ 1.8 g)으로 처리하였다. 생성된 수용액을 염화메틸렌 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (~ 20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (~ 10 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 산성이 될때까지 무수 염화수소 가스로 처리하고, 에테르 (~ 10 ml)로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과를 통해 수집하여, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 수득하였다.
실시예 48
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
기계식 교반기, 질소 발포기, 첨가 깔때기 및 온도계가 장착된 2 리터 들이 삼목 둥근바닥 플라스크를 베라트롤 58.52 g (0.42 mol) 및 테트라히드로푸란 350 ml로 채웠다. 생성된 용액을 -14℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 헥산 중 n-부틸리튬 (400 mmol)의 2.5 M 용액 160 ml로 채웠다. 반응 혼합물의 온도가 -10 내지 -15℃로 유지되는 동안 부틸리튬을 반응 용기에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 부틸리튬을 거의 다 첨가하였을 때 백색 고체가 반응 용기에 침전되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 리튬화된 베라트롤 슬러리는 교반하기가 어려워서, 추가의 테트라히드로푸란 100 ml로 희석하였다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아이스 배스에서 2℃로 냉각시켰다.
첨가 깔때기를 테트라히드로푸란 200 ml 중 4-피리딘카르복스알데히드 (9) 40.45 g (0.38 mol) 용액으로 채웠다. 4-피리딘카르복스알데히드 용액을 1시간에 걸쳐 반응 용기에 첨가하고, 이 동안 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 1℃로 냉각시키고, 7분에 걸쳐 20% 수성 염화나트륨 285.78 g을 이용하여 반응을 중단시켰다. 반응을 중단시키는 동안 반응 혼합물의 온도를 8℃로 증가시켰다. 반응이 중단된 용액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 별도의 깔때기로 옮기고, 상들을 분리하였다. 수성 상은 중량이 277.54 g이었다. 유기 상을 20% 수성 염화나트륨 286.73 g을 이용하여 세척하였다. 수성 상은 중량이 296.98 g이었고, 유기 상은 중량이 853.65 g이었고 표제 화합물 (10) 9.2%를 함유하였다 (85% 수율).
별도의 실험에서, 표제 화합물 (10)이 고체로 단리될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 추출 후, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 중간 소결유리 깔때기를 통해 여과하고, 회전식 증발기를 이용하여 건조물로 증발시키고, 실온으로 밤새 감압 오븐에서 교반하였다. 미정제 황색 고체 14.77 g을 혼합된 헵탄 200 ml 에서 슬러리화시키고, 70℃로 가열하였다. 고체가 거의 용해될 때까지 에틸 아세테이트를 25 ml씩 증가시키면서 첨가하여, 총 200 ml의 에틸 아세테이트가 사용되었다. 자석 교반자로 교반하면서 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 냉동기에서 -5℃에서 밤새 저장하였다. 중간 소결유리 깔때기를 이용하여 반응 혼합물을 감압 여과하여 고체를 단리하였다. 고체를 혼합된 헵탄 50 ml로 세척하고, 감압 오븐에서 밤새 실온으로 건조시켜 엷은 황색 고체의 표제 화합물 (10) (10.90 g)을 수득하였다. 융점 126 내지 128℃.
Figure 112005075215470-PAT00022
실시예 48a
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
2 리터 들이 플라스크에서 베라트롤 72 g을 톨루엔 300 g에 용해시키고, 톨루엔 중의 부틸리튬 155.3 g을 -10 내지 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 다음, 톨루엔 180 ml 중의 4-피리딘카르복스알데히드 (9) 40 g을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 내지 5시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 대략 5℃로 냉각시키고, 물 200 ml를 이용하여 반응을 중단시켰다. 다음, 용액을 40 내지 85℃로 가열하고, 이어서 -5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 수집하고, 물 60 g 및 톨루엔 60 g으로 세척하였다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) 약 80 g을 수득하였다.
실시예 48b
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
2 리터 들이 플라스크에서 베라트롤 72 g을 테트라히드로푸란 300 g에 용해시키고, 톨루엔 중의 부틸리튬 155.3 g을 -10 내지 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 다음, 톨루엔 180 ml 중의 4-피리딘카르복스알데히드 (9) 40 g을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 내지 5시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 대략 5℃로 냉각시키고, 물 200 ml를 이용하여 반응을 중단시켰다. 상들을 분리하고, 유기 상을 증류하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. -5℃에서 잔류물을 톨루엔에 녹였다. 여과를 통해 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)을 수집하고, 톨루엔 80 g으로 세척하였다.
실시예 48c
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
2 리터 들이 플라스크에서 베라트롤 48 g을 톨루엔 200 g에 용해시키고, 부틸리튬 용액 (헥산 중 15%) 138 g을 4 내지 6℃에서 첨가하였다. 혼합물을 약 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, 톨루엔 120 g 중의 4-피리딘카르복스알데히드 (9) 26.7 g을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 4.5시간 동안 교반하였다. 다음, 용액을 대략 5℃로 냉각시키고, 물 133 ml를 이용하여 반응을 중단시켰다. 다음, 용액을 대략 80℃로 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 물 67 ml로 세척하고, 분리하였다. 잔류수를 공비 증 류를 통해 제거하였다. 다음, 용액을 -15 내지 -5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과를 통해 수집하고, 저온의 톨루엔 27 g으로 세척하였다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) 약 50 g을 수득하였다 (81% 수율).
실시예 48d
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
기계식 교반 패들, 온도계, 질소 발포기 및 첨가 깔때기가 장착된 2 리터 들이 삼목 둥근바닥 플라스크에 베라트롤 70.51 g (0.51 mol) 및 테트라히드로푸란 469.64 g을 채웠다. 생성된 용액을 -14℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기에 헥산 중 24.6 중량% 부틸리튬 용액 125.50 g (0.48 mol)을 채웠다. 반응 혼합물의 온도를 -13 내지 -16℃로 유지시키는 동안 부틸리튬 용액을 7분에 걸쳐 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃로 가온시킨 다음, 3.3시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -13℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 테트라히드로푸란 177.15 g 중의 4-피리딘카르복스알데히드 39.59 g (0.37 mol) 용액으로 채웠다. 반응 혼합물의 온도를 -9 내지 -14℃로 유지시키는 동안 알데히드 용액을 1.3시간에 걸쳐 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 수돗물 201.58 g으로 반응 혼합물의 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물의 온도를 물을 첨가하는 동안 10℃ 미만으로 유지시켰다. 10분 동안 교반한 후, 반응이 중단된 용액을 톨루엔 322.51 g으로 희석하였다. 수성 상을 제거하였다. 유기 상을 수돗물 100.83 g으로 세척하였다. 유기 층을 상압증류를 통해 농축하였다. 증류액의 온도가 87℃에 이르렀을 때, 톨루엔 86.06 g을 더 첨가하였다. 증류액의 온도가 101℃에 이르렀을 때, 증류를 중단하였다. 수집된 증류액의 중량은 812.36 g이었다. 반응 혼합물을 -15℃로 천천히 냉각시켰다. 생성물을 감압여과를 통해 단리하고, 저온의 톨루엔 44.32 g으로 세척하고, 실온에서 밤새 감압 오븐에서 건조시켜, 엷은 황색 고체의 표제 화합물 66.94 g (74% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005075215470-PAT00023
실시예 49
반응식 6, 단계 d: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10)
비활성 분위기로 유지되는 적합한 반응기를 베라트롤 (36 kg, 261 mol) 및 테트라히드로푸란 약 240 kg으로 채웠다. 온도를 약 0℃로 유지시키면서 n-부틸리튬 (63 kg, 242 mol, n-헥산 중 24.6%)을 첨가하였다. 첨가 라인을 테트라히드로푸란 약 5 kg으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 1시간 이상 동안 약 0℃에서 유지시킨 다음, 약 25℃로 가열하고, 약 3시간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 제2 반응 용기에서, 4-피리딘카르복스알데히드 (9) (20 kg, 187 mol)을 테트라히드로푸란 약 90 kg과 혼합하였다. 약 -10℃로 온도를 유지시키면서 4-피리딘카르복스알데히드/테트라히드로푸란 용액을 리튬화된 베라트롤 슬러리에 소정의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 -15℃에서 1시간 이상 동안 유지시킨 다음, 약 1시간에 걸쳐 약 0℃로 가온하였다. 온도를 약 10℃로 유지시키는 동안 물 (약 100 kg)을 반 응 혼합물에 첨가하였다. 톨루엔 (약 160 kg)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 물 약 50 kg으로 세척하고, 상들을 분리하였다. 상압증류를 통해 유기 상 중의 생성물을 약 20 중량%로 농축하였다. GC 분석으로 측정시 테트라히드로푸란의 적절한 범위는 약 10 내지 20 중량%이었다. 용액을 약 -15℃ 미만으로 냉각시키고, 여과를 통해 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘을 수집하였다. 습윤 케이크를 저온의 톨루엔 약 20 kg으로 세척하여 표제 화합물 (10) (30 kg, 70% 수율)을 수득하였다.
실시예 50a
반응식 6, 단계 e: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) (10.1 g, 41 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 5% 탄소 상 로듐 촉매를 이용하여 수소첨가시켰다. 반응이 종결될 때, 촉매를 여과를 통해 제거하였다. 여액의 중량은 111.51 g이었다. 반응기 및 촉매 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 세척액의 중량은 170.27 g이었고, 표제 화합물 (11)을 7.6% 함유하였다.
실시예 50b
반응식 6, 단계 e: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
1 리터 들이 파르 (Parr) 반응기를 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) 12.43 g (0.051 mol), 탄소 촉매 상의 5% 로듐 5.74 g 및 메탄올 237 g으로 채웠다. 용액을 40℃로 가온하고, 5.5시간 동안 100 psi의 수소로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 용액을 여과하고, 촉매를 메탄올 108 g으로 세척 하고, 이를 여액에 첨가하였다. 여과된 용액의 중량은 310.45 g이었다. 고압 액체 크로마토그래피를 이용하여 표제 화합물에 대해 메탄올 용액을 분석하였다. 메탄올 용액이 표제 화합물 3.7 중량%를 함유한 것으로 관찰되었다. 이는 표제 화합물 11.5 g (90% 수율)에 상당하는 것이다.
실온에서 표제 화합물의 메탄올 용액 샘플을 회전식 증발기 및 감압 오븐을 이용하여 건조물로 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로 단리하였다.
Figure 112005075215470-PAT00024
실시예 51a
반응식 6, 단계 e: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
적합한 비활성 반응기를 약 25℃에서 톨루엔 습윤 케이크로서 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) (13.6 kg, 55.5 mol) 및 물 습윤 케이크로서 탄소 촉매 상의 5% 로듐 (2.7 kg, 50% 물로 습윤됨)으로 채웠다. 메탄올 약 190 kg을 첨가하고, 약 4 내지 12시간 동안 약 50℃에서 약 100 psig의 수소로 반응기를 가압하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, 반응기 및 촉매를 메탄올 약 7 kg으로 세척하였다. 탈이온수를 촉매 습윤 케이크의 최종 세척액으로 사용하였다. 반응기를 여액으로 세척하고, 반응 혼합물 여액을 합하였다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 농도가 약 7 중량%로, 약 13 kg (90% 평균 수율)의 표제 화합물 (11)을 수득하였다.
실시예 51b
반응식 6, 단계 e: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
적합한 비활성 반응기를 약 25℃에서 톨루엔 습윤 케이크로서 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피리딘 (10) 118 kg (481 mol) 및 탄소 촉매 상의 5% 로듐 23.6 kg으로 채웠다. 다음, 슬러리에 메탄올 약 850 kg 및 빙초산 29 kg을 첨가하였다. 다음, 약 4 내지 12시간1 동안 약 40℃에서 약 100 psig의 수소로 반응기를 가압하였다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, 반응기 및 촉매를 메탄올 150 kg으로 세척하였다2. 반응기를 여액으로 세척하고, 반응 혼합물 여액을 합하였다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 농도가 통상적으로 약 10 중량%로, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) 약 116 kg (96% 수율)을 수득하였다3.
1 : 반응 혼합물을 HPLC 분석하여 반응 전환율이 98% 이상임을 측정하였다.
2 : 안전성을 증가시키기 위해, 탈이온수를 촉매 습윤 케이크의 최종 세척시 사용할 수도 있다.
3 : 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 중량% 및 수율은 HPLC 분석을 기준으로 한 것이다.
실시예 52
반응식 6, 단계 f: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)
SOCl2 100 ml에 p-톨루엔산 (0.55 mol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 SOCl2를 증발시켜 p-톨루오실 클로라이드를 수득하였다. (2R,3R)-(+)-타르타르산 (25 g, 166 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 170℃에서 가열하였다. 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 톨루엔 100 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 100 ml를 더 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 아세톤 300 ml 및 물 20 ml의 혼합물에서 2시간 동안 환류하였다. 다음, 물 200 ml를 첨가하고, 아세톤을 증발시켰다. 물 200 ml를 더 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 톨루엔 200 ml 중에서 15분 동안 환류하고, 혼합물이 뜨거울 때 침전물을 수집하였다. 침전물을 따뜻한 톨루엔 50 ml로 세척하고, 건조시켜 (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산을 수득하였다.
환류 이소프로판올 400 ml에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) (11.0 g, 43.8 mmol) 및 (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산 17.0 g (40.1 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산염을 수득하였다. 이소프로판올 250 ml로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산염을 결정화시켰다.
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산염 (7 g)을 농축 암모니아 10 ml 및 MeOH 20 ml과 함께 교반하였다. 2시간 후, H2O 30 ml를 첨가하고, MeOH/암모니아를 증발시켰다. H2O 30 ml를 더 첨가한 후, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 수득하였고, 통상적으로 85% ee였다.
수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 (2R,3R)-(-)-디-(p-톨루오실)타르타르산을 회수하였다.
실시예 53
반응식 6, 단계 f: (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)
SOCl2 100 ml에 p-아니스산 (77 g, 0.55 mol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 SOCl2를 증발시켜 p-아니소일 클로라이드를 수득하였다. (2R,3R)-(+)-타르타르산 (25 g, 166 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 170℃에서 가열하였다. 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 톨루엔 200 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 100 ml를 더 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 아세톤 300 ml 및 물 20 ml의 혼합물에서 2시간 동안 환류하였다. 다음, 물 200 ml를 첨가하고, 아세톤을 증발시켰다. 물 200 ml를 더 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 톨루엔 200 ml 중에서 15분 동안 환류하고, 혼합물이 뜨거울 때 침전물을 수집하였다. 침전물을 따뜻한 톨루엔 50 ml로 세척하고, 건조시켜 (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산을 수득하였다.
환류 이소프로판올 400 ml에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) (11.0 g, 43.8 mmol) 및 (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산 17.0 g (40.1 mmol)을 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산염을 수득하였다. 이소프로판올 250 ml로부터 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산염을 결정화시켰다.
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올, (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산염 (7 g)을 농축 암모니아 10 ml 및 MeOH 20 ml과 함께 교반하였다. 2시간 후, H2O 30 ml를 첨가하고, MeOH/암모니아를 증발시켰다. H2O 30 ml를 더 첨가한 후, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리딘메탄올 (1)을 수득하였다 (1.8 g, > 99% ee).
수성 층을 1N HCl로 산성화시키고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 (2R,3R)-(-)-디-(p-아니소일)타르타르산을 회수하였다.
실시예 54
반응식 6, 단계 g: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
MeOH (10 ml) 중의 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12) (2.10 g, 8.6 mmol) 용액을 5% Rh/알루미나 (0.72 g)로 처리하였다. 혼합물을 파르 진탕기에서 55 psig에서 22시간 동안 수소첨가하였다. 셀라이트 7 여과기를 이용하여 여과한 후, 여액을 감압하에 농축시켜 고체의 표제 화합물 (11)을 수득하였다 (2.0 g, 92% 수율).
실시예 55
반응식 6, 단계 g: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)
4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12) (10.09 g, 42 mmol) 용액을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 5% 탄소 상 로듐 촉매를 사용하여 수소첨가하였다. 반응을 종결하고, 여과를 통해 촉매를 제거하였다. 여액의 중량이 113.90 g이었다. 반응기 및 촉매 케이크를 메탄올로 세척하였다. 합한 세척물의 중량이 165.26 g이었다.
실온에서 회전식 증발기 및 감압 오븐을 이용하여 메탄올 용액 샘플을 건조물로 증발시켰다. 표제 화합물 (11)을 백색 고체로 단리하였다. 융점 171 내지 173℃.
Figure 112005075215470-PAT00025
실시예 56
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
기계식 교반기가 장착된 4개의 연결 헤드, 상단에 질소 발포기가 있는 환류 응축기, 온도계가 있는 써모웰 (thermowell) 및 질소원에 연결된 주사 바늘이 꽂힌 셉텀을 장착한 침상 셉텀을 갖춘 500 ml 들이 자켓형-바닥-배수형 수지 용기에 4-피페리딘카르복실산 (13) (15.0 g, 0.12 mol), 수산화나트륨 50% 수용액 (10.4 g, 0.13 mol), 물 (90 g) 및 에탄올 2B (79.5 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고 디-tert-부틸디카르보네이트 (26.7 g, 0.122 mol)를 주사기를 통해 한번에 첨가하고 (6℃, 발열성), 반응물을 1.25 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 수성 염산 (15.0 g, 37%)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 진한 슬러리에 물 (130 g)을 첨가하고 생성물을 흡입여과를 통해 수집하고, 감압하에 (28 Hg, 58℃) 72시간 동안 건조하여 백색 결정의 표제 화합물 (14) (23.9 g, 91%)을 수득하였다. 융점 150 내지 151℃.
Figure 112005075215470-PAT00026
실시예 57
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
수산화나트륨 수용액(1 M, 150 ml) 및 t-부탄올 (100 ml) 중의 4-피페리딘카르복실산 (13) 용액 (16.2 g, 0.125 mol)에 0℃에서 t-부탄올 (50 ml) 중의 디-t-부틸디카르보네이트 (30.0 g, 0.137 mol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 염산 (3 M, 75 ml)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 보풀보풀한 백색 고체의 표제 화합물 (14)을 수득하였다 (28.4 g, 99%). 융점 149 내지 150℃.
실시예 58
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
1 N NaOH 0.1 L (1 mol)을 함유한 3 리터 들이 삼목 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 다음, 4-피페리딘카르복실산 (13) (108 g, 0.84 mol) 및 t-부탄올 500 ml를 0℃로 유지되는 수용액에 첨가하였다. t-부탄올 (500 ml) 중의 디-t-부틸디카르보네이트 200 g (0.92 mol) 용액을 압력 균등화 첨가 깔때기에 넣어 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 동안 45분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 22시간 더 교반하였다. 흐린 반응 혼합물을 회전식 증발기를 사용하여 40℃에서 원래 부피의 반으로 감소시켰다. 생성된 용액을 3 리터 들이 플라스크에서 5℃로 냉각시킨 다음, 3N HCl 500 ml (1.5 mol)을 냉각된 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 진한 슬러리를 테트라히드로푸란 (3 x 500 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과를 통해 제거한 다음, 용매를 증발시켜 (20 mm Hg, 40℃) 백색 고체의 표제 화합물 (14)을 수득하였다 (189.5 g, 99% 수율).
실시예 59
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
수성 NaOH (1N, 1.5 L) 및 t-BuOH (1.5 L) 중의 4-피페리딘카르복실산 (13) (162 g, 1.25 mol) 용액에 고체 디-t-부틸디카르보네이트 (300 g, 1.37 mol)를 4℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 원래 부피의 반으로 농축하였다 (40℃/20 torr). 수성 HCl (3N, 750 ml)을 4℃에서 30분에 걸쳐 농축 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 에틸 에테르 (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 에테르 용액을 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 (30℃/20 torr) 공기 건조시킨 후, 표제 화합물 (14)를 수득하였다 (277g, 97% 수율). 융점 145 내지 147℃.
Figure 112005075215470-PAT00027
Figure 112005075215470-PAT00028
실시예 60
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
수성 NaOH (1N, 6.5 L) 및 t-부탄올 (6.5 L) 중의 4-피페리딘카르복실산 (13) (700 g, 5.42 mol) 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (1295.8 g, 5.94 mol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 원래 부피의 반으로 농축하고 (48℃/20 torr), HCl (10%, 2.6 L)을 첨가하여 중단시켰다. 침전된 백색 고체를 여과제거하고, 물 (1 L)로 세척하고, 공기 건조시켜 표제 화합물 (14)를 수득하였다 (1178g, 100% 수율). 융점 144 내지 146℃.
Figure 112005075215470-PAT00029
실시예 61
반응식 7, 단계 a: 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)
4-피페리딘카르복실산 (10 kg, 77.4 mol) 및 물 50 L를 질소하에 유지되는 적합한 반응기에 채웠다. 교반된 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 20% 수산화나트륨 (17 kg, 85 mol) 및 에탄올 70 L를 반응 온도가 5℃로 유지되는 동안 채웠다. 에탄올 65 L 중의 디-t-부틸디카르보네이트 (17.8 kg, 81.6 mol)를 15분에 걸쳐 교반된 반응 혼합물에 넣었다. 냉각을 멈추고, 반응 혼합물을 총 22시간 동안 교반하였다. 50℃ 미만의 온도 및 150 torr에서 총 150 L의 용매를 반응 혼합물로부터 증류하였다. 잔류물을 물 110 L로 희석하고, 교반된 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 교반된 혼합물을 물 22 L 및 33% 염산 (10 kg)으로 희석하였다. 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과제거하고, 2 x 5 L로 세척한 다음, 40℃ 미만의 온도 및 150 torr에서 건조시켜 16.5 kg, 93% 수율로 수득하였다.
실시예 62
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
기계식 교반기, 및 발포기에 연결된 가스 출구가 장착된 3 리터 들이 모르톤 (Morton) 플라스크를 염화메틸렌 1 L, 1,4-피페리딘디카르복실산 189 g (0.82 mol) 및 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)로 채웠다. 용액을 1시간 동안 강력교반하여 모든 고체를 용해시켜, 무색의 약간 흐린 용액을 수득하였다. 염화메틸렌 250 ml 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (147 g, 0.91 mol) 슬러리를 15분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하였다. 주의: 첨가하는 동안 다량의 가스가 방출된다. 첨가를 마친 후, 엷은 황색 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 대부분의 가스 방출이 멈추었다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (88.5 g, 0.91 mol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 24시간 더 교반하였다. 다음, 황색 용액 및 크림색 고체의 생성 혼합물을 1N HCl (2 x 1.5 L), 포화 중탄산나트륨 용액 (1.5 L) 및 염수 (1 L)로 연속 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축하여, 엷은 녹색 오일을 수득하였다. 오일을 증류하여 (185℃, 1 mm Hg) 실온에서 고체화된 표제 화합물 (15)를 수득하였다 (177 g, 84% 수율).
실시예 63
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
실온에서 질소하에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (200 g, 123 mol)을 염화메틸렌 중의 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (257 g, 1.12 mol) 용액에 일부씩 나누어 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용액을 N,O-디메 틸히드록실아민 염산염 (120 g, 1.23 mol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염산 (1N, 2 x 2 L), 포화 중탄산나트륨 (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 여과시켰다. 여액을 농축하여 (30℃/20 torr) 잔류물을 수득하고 이를 증류하여 (150℃/0.9 torr) 표제 화합물 (15) (276 g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112005075215470-PAT00030
실시예 64
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
건조 질소 분위기 하에 물로 냉각시키면서 염화메틸렌 (300 ml) 중의 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (27.85 g, 0.1206 mol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (21.5 g, 0.133 mol)을 일부씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 냉각시키면서 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (12.9 g, 0.132 mol)를 일부씩 나누어서 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 염산 (1M, 2 x 200 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 ml) 및 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 감압하에 건조시키고 쿠겔러 증류하여 점착성의 무색 오일인 표제 화합물 (15)를 수득하였다 (31.7 g, 97%). 비점 155 내지 160℃ [오븐 온도], 1.75 mm Hg.
실시예 65
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
질소하에서 메틸렌 클로라이드 (11.5 L) 중의 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (1177.5 g, 5.42 mol)의 용액에 카르보닐디이미다졸 (922.8 g, 5.69 mol)을 부분으로 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 둔 다음, N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (550 g, 5.64 mol)을 일부 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, HCl 수용액 (5%, 2 x 4L), 포화 NaHCO3 (2 x 4 L) 및 염수 용액 (2 x 4 L)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 농축하여 (35℃/50 torr) 표제 화합물 (15)를 점도가 큰 오일로서 얻은 후 미끈거리는 백색 고체로 결정화하였다 (1289.5 g, 87.4%); 융점 68-70℃.
Figure 112005075215470-PAT00031
실시예 66
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
기계식 교반기, 질소 발포기, 정지 장치가 달린 125 mL의 첨가 깔대기 및 온도계를 갖는 써모웰이 장착된 250 mL의 사목 플라스크 내에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (7.2 g, 0.044 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (20 g)을 넣었다. 첨가 깔대기를 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (10.0 g, 0.043 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (75 g)의 용액으로 충전시켰다. 이 용액을 반응 혼합물에 2 분 동안 첨가하여 급속하게 CO2를 발생시켰다. 반응 혼합물을 28℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
기계식 교반기, 질소 발포기, 온도계를 갖는 써모웰 및 셉텀이 달린 125 mL의 첨가 깔대기가 장착된 500 mL의 사목 플라스크 내에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (4.9 g, 0.049 mol) 및 메틸렌 클로라이드 (38 g)을 넣었다. 이미다졸 아미드 중간체/메틸렌 클로라이드 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 염산염와 메틸렌 클로라이드의 슬러리에 20 분 동안 첨가하였다. 생성된 슬러리를 28℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 중탄산나트륨 (4.5 g) 및 물 (75 g)을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 상들을 유지시키고 20 분 동안 분리하였다. 상들을 분리한 다음 유기상에 톨루엔 (100 g)을 첨가하였다. 이 용액을 농축시키고 회전 증발기로서 (29 Hg, 60℃ 조) 공비 건조시켜 점도가 큰 오일로서 조 표제 화합물을 얻었다. 4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기, 및 정지장치가 장착된 100 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 오일 및 헵탄 (25 g)을 넣었다. 슬러리를 60℃로 가온한 다음 이를 서서히 2 시간 동안 10℃로 냉각시켰다. 용액을 10℃ (성핵화 온도)에서 1 시간 동안 유지한 다음 3℃로 냉각시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 흡입 여과하여 표제 화합물을 수집하고 냉각 헵탄 (7 g, ~0℃)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 24 시간 동안 공기 건조하여 백색 결정질 물질로서의 표제 화합물 (15)를 얻었다 (10.5 g, 89%). 융점: 69-71℃.
Figure 112005075215470-PAT00032
기계식 교반기, 질소 발포기 및 셉텀이 장착된 250 mL의 삼목 플라스크에 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) (10.0 g, 0.037 mol) 및 n-헵탄 (40 g)을 넣었다. 혼합물을 환류시키고, 용액을 여과 보조제인 셀라이트 (Celite) 7을 함유하는 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 이어서 용액을 기계식 교반기, 질소 발포기, 및 정지 장치가 장착된 다른 250 mL의 삼목 플라스크에 넣었다. 용액을 서서히 주위 온도 (23℃)로 2 시간 동안 냉각시켰다 (38℃ 근처에서 핵 형성). 슬러리를 0℃로 냉각시키고 흡입 여과하여 표제 화합물을 수집하고 n-헵탄 (6 g, 0℃)으로 세척하였다. 습윤 케이크를 24 시간 동안 공기 건조시켜 백색 결정질 물질 (15)를 얻었다 (9.4 g, 94%); 융점 69-71℃.
Figure 112005075215470-PAT00033
교반자, 질소 발포기, 온도계를 갖는 써모웰 및 정지 장치가 장착된 250 mL의 삼목 플라스크에 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) (10.0 g, 0.037 mol) 및 헵탄 (30 g)을 넣었다. 용액을 65℃로 가온하고 여과 보조제인 셀라이트 7을 함유하는 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 용액을 서서히 냉각시키자, ~35℃에서 핵이 형성되었다. 슬러리를 주위 온도 (23℃)에서 하룻밤 동안 교반하고, 1 시간 동안 0℃로 냉각하였다. 흡입 여과하여 표제 화합물을 수집하고 진공하에 (29 Hg, 40℃) 6 시간 동안 건조하여 백색 결정질 물질로서 (15)를 제공하였다 (9.2 g, 92%); 융점 69.5-71℃.
실시예 67
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
질소하에 유지된 적합한 반응기를 7.6 kg의 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 15 L의 메틸렌 클로라이드로 충전시켰다. 반응 혼합물을 20℃로 유지하면서 메틸렌 클로라이드 65 L 중의 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (10.5 kg, 45.8 mol)의 용액을 30 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 0.1 kg의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 32 L 중의 4.55 kg의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염을 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 0.52 kg의 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 및 0.7 kg의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하였다. 28℃에서 48 시간 동안 교반을 계속하였다. 교반된 반응 혼합물을 물 50 L 중의 중탄산나트륨 (4.5 kg, 53.6 mol)으로 희석하였다. 유기상을 분리하고 물 46 L 중의 염화나트륨 용액 (7 kg)으로 세척하였다. 유기상을 분리한 다음 황산나트륨 (4 kg)으로 건조하였다. 건조제를 여과 분리하고 2 x 5 L의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 50℃ 미만 및 500 torr에서 제거하였다. 잔류물을 헵탄 5 L로 희석하고 용매를 50℃ 미만 및 50 torr에서 제거하였다. 총 40 L의 헵탄을 첨가하고 교반된 용액을 70℃로 가열하여 용액을 얻었다. 교반된 용액을 18 시간 동안 주위 온도로 냉각시키고 10℃로 냉각시킨 후 12 시간 동안 유지하고 0℃로 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과 분리한 다음 주위 온도에서 건조하여 11.1 kg (89% 수율)을 얻었다.
실시예 68
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
질소하에 유지되는 적합한 반응기를 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14) (24.9 kg, 109 mol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (19.6 kg, 121 mol)로 충전시켰다. 약 206 kg의 메틸렌 클로라이드를 서서히 첨가하고 용액을 1 시간 이상 약 25℃에서 교반하였다1. 이 혼합물을 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (12.0 kg, 123 mol) 및 약 112 kg의 메틸렌 클로라이드의 슬러리를 함유하 는 제2의 교반된 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28℃ 이상에서 4 시간 이상 교반하였다2. 메틸렌 클로라이드를 증류하여 제거한 다음, 톨루엔을 첨가하였다. 톨루엔 슬러리를 약 198 kg의 5.5 중량%의 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고 혼합물을 15 분 이상 교반하였다3. 유기 및 수성상을 분리하고 수성상을 폐기하였다. 오일을 남기고 톨루엔을 진공 증류하여 제거하였다. 이어서 약 63 kg의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 이상으로 가열하고 여과하였다. 여과기를 약 10 kg의 헵탄으로 플러쉬하였다. 여액을 -15℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 분리하고 약 25 kg의 냉각 헵탄으로 세척하여 전형적으로 26.6 kg 내지 28.1 kg (건조 중량)의 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 얻었다 (90-95% 수율). 이 물질은 반응식 3, 단계 c에서 습윤 케이크로 사용될 수 있다4.
1. 시료를 제거하고 GC에 의해 분석하여 전환 상태를 측정할 수 있다. 3 면적% 미만의, 4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)가 검출되면 반응이 완결된 것이다. 필요하다면, 반응 시간을 연장할 수 있거나 추가의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하여 반응을 완결할 수 있다.
2. 슬러리 시료를 취하고 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르에 대해 GC 분석하여 전환율을 측정하였다. 필요하다면, 반응 시간을 연장할 수 있거나 추가의 N,O-디메틸히드록실아민을 첨가하여 반응을 완결할 수 있다. 5 면적% 미만의 이미다졸 에스테르가 검출되면 반응이 완 결된 것이다.
3. 11 kg의 중탄산나트륨을 187 kg의 물에 용해시킴으로서 5.5 중량%의 중탄산나트륨 수용액을 제조하였다.
4. 모액을 진공 증류로서 농축시켜 제2의 생성물을 얻었다. 상기의 제1 생성물에 대해서와 같이 재결정화하였다.
실시예 69
반응식 7, 단계 b: 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)
기계식 교반기, 질소 발포기가 탑재된 60 mL의 첨가 깔대기, 및 온도계를 갖는 써모웰이 장착된 100 mL의 삼목 플라스크에 1,4-피페리딘디카르복실산, 1-(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (14) (3.0 g, 0.013 mol), N,N-디메틸포름아미드 (~106 mL, 0.13 mmol), 및 톨루엔 (45 g)을 넣었다. 첨가 깔대기를 옥살릴 클로라이드 (1.26 mL, 0.014 mol) 및 톨루엔 (5 g)의 용액으로 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드/톨루엔 용액은 온화한 기체 발생이 유지되는 속도로 첨가하였다 (~10 분). 첨가하는 동안 내부 반응 온도는 38℃에 도달하였다. 반응을 주위 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 기계식 교반기, 온도계, 질소 발포기가 탑재된 125 mL의 첨가 깔대기 및 정지 장치가 장착된 250 mL의 사목 플라스크에 N,O-디메틸에틸히드록실아민 염산염 (1.45 g, 0.015 mol), 물 (25 g) 및 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 (2.32 g, 0.209 mol)을 넣고, 맑은 용액을 형성하였다. 첨가 깔대기를 산 클로라이드/톨루엔 용액으로 충전하고 이 용액을 5 분 동안 주위 온도에서 첨가하였다. 반응을 하룻밤 동안 진행시킨 다음 교반을 중단하고 상들을 분리하였다. 유기상을 회전 증류기로서 농축하여 (28 Hg, 58℃ 조) 점도가 큰 맑은 액체로서 조 표제 화합물을 얻었다. 진공하에 (0.5 mmHg, 25℃) 더 건조시켜 조 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 67%). 조 물질들을 헵탄 (20 g)으로부터 재결정화하여 백색 결정질 물질로서 표제 화합물을 얻었다 (2.3 g, 65%); 융점 69-71℃.
실시예 70
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르 (7)
헥산 중의 n-BuLi의 용액 (2.5 M, 452 mL)을 무수 테트라히드로푸란 (1.2 L) 중의 베라트롤 (149 g, 1.08 mol)의 용액에 질소하에 10 분 동안 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (800 mL) 중의 4-[(메톡시메틸에틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)의 용액 (275 g, 1.01 mol)을 -65℃에서 20 분 동안 반응 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반한 다음 포화된 염화암모늄 (1 L)으로 켄칭하였다. 1 시간 동안 교반한 다음 상들을 분리하고 수성층을 에틸 에테르 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 L)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 여과한 다음 여액을 농축시켜 (30℃/20 torr) 잔류물을 얻었다 (413 g). 이 용액은 실시예 108, 반응식 12, 단계 a에서 직접적으로 사용될 수 있다.
실시예 71
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
기계식 교반기, 셉텀, 온도계를 갖는 써모웰, 및 질소 발포기가 장착된 사목 플라스크에 베라트롤 (17.8 g, 0.129 mol) 및 테트라히드로푸란 125 g을 넣었다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고 n-부틸리튬의 23.3 중량%의 헥산 용액 33.8 g (0.125 mol)을 주사기를 통해 첨가하였다. n-부틸리튬/헥산 용액은 첨가하는 동안 내부 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 이어서 이 용액을 0℃로 가온하고 백색 침전물이 형성되는 1 시간 동안 이 온도로 유지하였다. 이어서 용액을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반한 후 -20℃로 냉각시켰다.
5-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기, 셉텀 및 정지장치가 장착된 500 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산 28.9 g (0.092 mol), 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) (28.9 g, 0.092 mol, 순도 87%) 및 테트라히드로푸란 80 g을 넣었다. 용액을 -17℃로 냉각시키고, 냉각 리튬화된 (lithiated) 베라트롤/테트라히드로푸란 슬러리를 초기 반응 온도를 -10℃로 유지하면서 캐뉼러를 통해 첨가하였다 (15 분 첨가). 이어서 반응 혼합물을 10℃로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 이 용액은 실시예 109의 반응식 12, 단계 a에서 직접적으로 사용될 수 있다.
실시예 72
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
테트라히드로푸란 (130 mL) 중의 베라트롤 (16.6 g, 0.120 mol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M 용액, 50.5 mL, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도로 가온한 후 이 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음 -78℃로 재냉각시키고 생성된 슬러리를 테트라히드로푸란 (180 mL) 중의 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) (30.71 g, 0.1128 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 서서히 주위 온도로 가온하고 0℃로 재냉각시킨 다음 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL)를 첨가함으로서 켄칭시켰다. 수성층을 에테르 (110 mL)로 추출한 다음 유기 추출물을 염수 (220 mL)로 세척하고 건조한 다음 (MgSO4) 진공 중에 농축하여 표제 화합물 (7)을 얻었다.
실시예 73
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기, 및 셉텀이 장착된 500 mL의 사목 플라스크에 베라트롤 17.8 g (0.129 mol) 및 테트라히드로푸란 125 g을 넣었다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고 초기 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하는 속도로 2.5 N의 n-부틸리튬/헥산 용액 48.9 mL (0.122 mol)을 주사기를 통해 첨 가하였다. 이어서 이 용액을 0℃로 가온하고 백색 침전이 형성되는 1 시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 이어서 이 용액을 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반 한 후 -20℃로 냉각시켰다.
4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 셉텀 및 질소 발포기가 장착된 500 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘 카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) 25.0 g (0.092 mol) 및 테트라히드로푸란 80 g을 넣었다. 이 용액을 -17℃로 냉각시키고 질소 대기하에 유지시켰다. 리튬화된 베라트롤/테트라히드로푸란 슬러리를 질소압하에 30 분 동안 초기 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 생성된 맑은 오렌지색 용액을 0℃로 가온하고 (2 시간) 마지막으로 25℃로 가온하였다 (16 시간). 주위 온도에서 반응 혼합물을 염화암모늄 32.5 g (0.61 mol) 및 물 110 g으로 켄칭시켰다. 20 분 동안 교반한 후 상들을 20 분 동안 유지하고 분리하였다. 유기상을 황산 마그네슘 7.5 g 상에서 건조하였다. 여과한 후 회전 증발기로서 농축시켜 (27 Hg, 35℃ 조) 테트라히드로푸란 중의 표제 화합물 (7)의 조 용액 62.4 g을 얻었다 (46.2 중량%, 90% 수율).
실시예 74
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
기계식 교반기, 온도계, 및 압력 균등 첨가 깔대기가 장착된 1 L의 플라스크를 테트라히드로푸란 500 mL 및 베라트롤 49 mL (0.38 mol)로 질소 대기하에서 충 전시켰다. 이 용액을 -15℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 160 mL (2.5 M, 0.42 mol)를 첨가 깔대기에 넣었다. 이 n-부틸리튬 용액을 반응 혼합물에 반응 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 25 분 동안 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 담록색 용액을 1 시간 동안 0℃에서 유지하였고 이어서 실온에서 2 시간 동안 유지한 결과 점도가 매우 큰 슬러리가 생성되었다. 테트라 히드로 푸란 300 mL 중의 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) 82.3 g (0.32 mol)를 리튬화된 베라트롤 슬러리를 0℃로 냉각시키면서 질소 대기하에서 -15℃로 냉각시켰다. 리튬화된 베라트롤 슬러리를 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 용액에 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 15 분 동안 첨가하였다. 생성된 담록색 슬러리를 -15℃에서 추가로 15 분 동안 교반하고 실온으로 가온하여 반응 혼합물을 맑게 만들었다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 염화암모늄 포화 용액 500 mL로 켄칭시켰다. 수성상을 톨루엔 (2 x 250 mL)으로 추출한 다음 이를 테트라히드로 푸란 용액과 합하였다. 유기 용액을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용액을 여과한 다음 회전 증발기로서 농축하여 오렌지색 오일 140 g을 제공하였다. 조 오일을 톨루엔 중의 용출액으로서 20%의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 350 g 중에 급속히 통과시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일 88.9 g을 얻었다. 이어서 이 오렌지색 오일을 3 시간 동안 구형관 (kugelrohr)에 넣어 (80℃, 1 mmHg) 대부분의 베라트롤을 제거하여 용기 중에 오렌지색 시럽으로 잔류하는 표제 화합물 (7)을 얻었다 (55.9 g, 50%).
실시예 75
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산,1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
질소하에 유지되는 적합한 반응기에 베라트롤 (5.53 kg, 39.8 mol) 및 테트라히드로푸란 55 L를 충전시켰다. 교반된 용액을 -10℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (11.95 kg, 37.3 mol, 헥산 중의 20%)을 첨가하는 30 분 동안 이 온도를 유지하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃로 가온한 다음 2 시간 동안 20℃로 가온하였다. 질소하에 유지되는 별도의 반응기 중의 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15) (10.9 kg, 40.0 mol) 및 테트라히드로푸란 (45 L)를 -10℃ 미만으로 냉각시켰다. 혼합물을 교반하고 -10℃ 미만으로 유지하면서 1.5 시간 동안 베라트롤 용액을 첨가하였다. 교반된 혼합물을 17 시간 동안 서서히 실온으로 가온하였다. 교반된 혼합물을 염화암모늄 용액 (물 40 L 중의 14.5 kg) 및 물 10 L 및 톨루엔 15 L로 희석하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 톨루엔 2 x 20 L로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 물 10 L 중의 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 황산 나트륨 (5 kg)으로 건조하였다. 건조제를 여과하고 톨루엔 2 x 5 L로 세척하였다. 여액을 45℃/300 torr에서 증발시키고 잔류 용매를 50℃/20 torr에서 증발시켜 표제 화합물 (7) (15.05 kg, 이론치 13.96 kg (톨루엔 4.38%))을 얻었다.
실시예 76
반응식 7, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘 카르복실산, 1,1-디 메틸에틸 에스테르 (7)
질소하에 유지되는 적합한 반응기에 베라트롤 (12.5 kg, 90.0 mol) 및 테트라히드로푸란 약 87 kg을 충전시켰다. 이 용액을 -10℃ 미만으로 냉각시키고 n-부틸리튬 (22.9 kg, 83.3 mol, 헥산 중의 23.3% 용액)을 첨가하는 동안 이 온도로 유지하였다. 혼합물을 약 0℃로 1 시간 동안 가온한 다음, 2 시간 이상 약 25℃로 가온하였다. 질소하에 유지되는 별도의 반응기에 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)를 헵탄 습윤 케이크 (15.6 kg, 57.3 mol, 건조 중량) 및 테트라히드로푸란 약 66 kg을 충전시켰다. 혼합물을 -10℃ 미만으로 냉각시킨 다음 1, 리튬화된 베라트롤 용액을 온도가 -10℃로 유지되는 속도로 첨가하였다. 이 혼합물을 약 25℃로 6 시간 이상 가온하였다 2. 완결되었을 때, 표제화합물은 실시예 108의 반응식 8, 단계 a에서 반응 용액으로서 사용될 수 있다.
1. 용액의 시료를 취하여 GC로 분석함으로서 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)의 존재량을 측정하였다.
2. 용액의 시료를 취하여 GC로 분석함으로서 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)의 형성이 완결되었음을 확인하였다. 4-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (15)가 3 면적% 미만으로 검출되면 이 반응이 완결된 것이다.
실시예 77
반응식 7, 단계 d: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
n-부틸리튬 4.0 mL (10 mmol)을 테트라히드로푸란 25 mL 중의 베라트롤 1.2 mL (9.4 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가함으로서 리튬화된 베라트롤을 제조하였다. 이 용액을 0℃에서 1 시간 동안, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 다시 0℃로 냉각시켰다. 1,4-피페리딘디카르복실산,1-(1,1-디메틸에틸)에스테르 (14)의 용액을 100 mL의 플라스크 내에서 테트라히드로푸란 40 mL 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨 다음 n-부틸리튬 4.0 mL (10 mmol)을 첨가하였다. 45 분 후. 리튬화된 베라트롤 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 백색 슬러리를 실온으로 가온하였다. 16 시간 후 반응 혼합물을 염화암모늄 용액 25 mL로 켄칭시켰다. 유기상을 염수 (2 x 25 mL)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 적색 오일 1.41 g을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 톨루엔 중의 에틸 아세테이트 20%)로서 정제하여 표제 화합물 (7)을 오렌지색 오일 (0.40 g, 13% 수율)을 얻었다.
실시예 78
반응식 7, 단계 e: 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)
기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기, 및 정지 장치가 장착된 1 L의 사목 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 염산염 (16) 33.0 g (0.12 mol), 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 21.5 g (0.27 mol), 2B 에탄올 330 g 및 물 99.0 g을 넣었다. 이 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 29.7 g (0.14 mol)을 일부 첨가하여 16℃ 발열반응을 일으켰다. 이 용액은 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가할때까지는 맑았다. 수 분 내에 백색 침전이 형성되었다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 침전된 염을 여과 보조제 셀라이트를 함유하는 성긴 소결 유리 깔대기를 통해 흡입 여과하여 제거하고 용액을 농축시켜 백색 잔류물을 함유하는 액체를 얻었다. 조 물질을 물 250 g과 톨루엔 250 g에 용해시키고 상을 분리하였다. 수성상을 추가의 톨루엔 150 g으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (70)을 얻었다 (28.3 g, 90% 수율).
Figure 112005075215470-PAT00034
실시예 79
반응식 8, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)
환류 응축기, 첨가 깔대기, 열전쌍, 기계식 교반기 및 질소 발포기가 장착된 500 mL의 사목 둥근 바닥 플라스크에 베라트롤 23.55 g (171 mmol) 및 테트라히드로푸란 140 mL를 충전시켰다. 생성된 용액을 -77℃로 냉각하였다. 첨가 깔대기 내에 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (160 mmol) 64 mL를 넣었다. 부틸리튬을 반응 용기에 11 분 동안 첨가하였다. 첨가가 종결될 때 반응 혼합물의 온도는 -70℃이었다. 반응 혼합물을 35 분 동안 실온으로 가온하였다. 7.5℃에서 플라스크 내에 고체 침전이 발생하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 빙조에서 2℃로 냉각하였다.
첨가 깔대기 내에 테트라히드로푸란 40 mL 중의 4-시아노피리딘 (17) 7.76 g (74.6 mmol)의 용액을 넣었다. 4-시아노피리딘의 용액을 반응 혼합물의 온도를 6℃ 미만으로 유지하면서 16 분 동안 반응 용기에 첨가하였다. 4-시아노피리딘 용액을 처음 몇 방울 떨어뜨리자 반응 혼합물의 색은 황색에서 흑자색으로 변하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 첨가 깔대기에 2.5 M 염산 용액 130 mL를 충전시켰다. 염산을 반응 혼합물의 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 12 분 동안 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 회전 증발기로서 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 수용액의 pH는 1.1이었다. 45%의 수산화칼륨 수용액 50 mL를 첨가하여 수용액의 pH를 pH-11.5로 조절하였다. 반응 혼합물의 색은 자색에서 흑록색으로 변하였다. 염기성 수성상을 톨루엔 300 mL로 추출하였다. 분별 깔대기 내의 수성 및 유기상의 계면에서 흑색 불용성 오일이 형성되었다. 유기상 및 수성상을 분리하였다. 잔류하는 대부분의 불용성 오일이 분별 깔대기의 벽면에 점착되었다. 유기상을 황산 마그네슘 무수물 상에서 건조하고 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고 회전 증발기로 및 진공 오븐을 사용하여 실온에서 하룻밤 동안 증발 건조시켰다. 생성된 흑색 오일의 중량은 24.75 g이었다. 생성물을 메탄올 100 mL 중에 용해시켰고, 표제 생성물 (12) 9.4%를 함유하는 용액의 중량은 98.35 g이었다 (51% 수율).
실시에 80
반응식 8, 단계 b: N-메틸-N-메톡시이소니코틴아미드 (19)
4-피리딘카르복실산 (18) (17.0 g, 0.138 mol)을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에 슬러리화하고 1,1'-카르보닐디이미다졸 (25 g, 0.154 mol)로 처리하였다. 1 분 동안의 감응 시간 후, CO2 발생이 시작되었고 용액은 균질화되었다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (20 g, 0.20 mol)로 처리하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NaOH로 켄칭시키고 상들을 분리하였다. 통상의 후처리 후, 유기상을 농축시켜 오일을 얻었다. 구형관 증류시켜 맑은 액체로서의 표제 화합물 (19)을 얻었다 (14.34 g, 62% 수율). 비점 120-135℃/0.5 mmHg.
실시예 81
반응식 8, 단계 b: N-메틸-N-메톡시이소니코틴아미드 (19)
기계식 교반자, 환류 응축기, 및 질소 발포기가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크에 4-피리딘 카르복실산 (18) 84.3 g (0.69 mol), 메틸렌 클로라이드 1000 mL, 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 125.84 g (0.78 mol)을 순차적으로 충전시켰다. 약 1 분의 감응 시간 후 이산화탄소 발생이 시작되었다. 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가한 약 15 분 후, 반응 용기 내의 고체가 용해되었다. 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다.
단일 부로, N,O-디메틸히드록실아민 100.45 g (1.03 mol)을 반응 용기에 첨 가하였다. 반응 혼합물의 온도가 메틸렌 클로라이드의 비점까지 상승하였다. N,O-디메틸히드록실아민 염산염을 첨가하자마자 따라 백색 고체가 즉시 침전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다.
1M수산화나트륨 500 mL로 반응을 켄칭하였다. 반응 용기 내에 존재하는 고체가 용해되었다. 생성된 2 상 계를 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고 상들을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 추가의 1 M 수산화나트륨 500 mL로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산 마그네슘 무수물 상에서 건조하고, 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고, 회전 증발기 및 진공 오븐을 사용하여 실온에서 하룻밤 동안 건조하였다. 담황색 잔류물의 중량은 103.83 g이었고 구형관 증류를 통해 정제하였다. 100 내지 110℃, 2.5 mmHg에서 표제 화합물 (19)를 증류하였다. 증류 생성물의 중량은 96.78 g이었고, 이는 수율 65%에 해당한다.
Figure 112005075215470-PAT00035
실시예 82
반응식 8, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 베라트롤 용액 (8.04 g, 58.2 mmol)을 -70℃에서 BuLi (26 mL, 헥산 중 2.5 M, 65 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -70℃로 재냉각하고, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 N-메틸-N-메톡시이소니코틴아미드 (19) (9.15 g, 55.1 mmol)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 서서히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물이 0℃에 도달하였을때, 균질하였다. 실온에서 3 시간 후, 10% AcOH (수성, 100 mL)로 반응을 켄칭시켰다. 45 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (150 mL)으로 희석하였다. NHCO3로 중화한 후, 상들을 분리하고 유기상을 통상의 후처리를 하여 오일을 제공하였다. 구형관 증류하여 표제 화합물 (12)를 탁한 오일로서 얻었다 (12.77 g, 수율 95%). 비점 130-150℃/0.05 mmHg.
실시예 83
반응식 8, 단계 c: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)
환류 응축기, 첨가 깔대기, 열전쌍, 기계식 교반기, 및 질소 발포기가 장착된 1 L의 사목 둥근 바닥 플라스크에 베라트롤 55.45 g (0.40 mol) 및 테트라히드로푸란 350 mL를 충전하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 첨가 깔대기 내에 헥산 중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (0.44 mol) 175 mL를 넣었다. 20 분 동안 부틸리튬을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 참가하는 동안 -69℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 실온으로 가온하였다. 5℃에서 백색 고체가 침전하기 시작하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -79℃로 냉각시켰다. 첨가 깔대기 내에, 테트라히드로푸란 200 mL 중에 용해된 N-메틸-N-메톡시이소니코틴아미드 (19) 61.74 g (0.37 mol)의 용액을 넣었다. 첨가 깔대기 내의 용액을 18 분 동안 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 첨가하는 동안 -68℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다.
하룻밤 동안 교반한 후, 반응 용기 내의 거의 모든 고체가 용해되었다. 반응 혼합물을 2.5 M 염산 500 mL로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 농축하였다. 생성된 용액을 2.5 M 염산 500 mL로 희석하고 분별 깔대기로 옮겼다. 수용액을 톨루엔 3 x 200 mL로 추출하였다. 톨루엔 추출물울 폐기하였다. 수성상의 pH는 0.08이었다. 50%의 수산화나트륨 82 mL를 첨가하여 수성상의 pH를 11.0으로 조절하였다. 염기성 수성층을 2 x 500 mL로 추출하였다. 톨루엔 추출물을 합하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 중간 소결 유리 깔대기를 통해 용액을 여과하고 회전 증발기 및 진공 오븐을 사용하여 하룻밤 동안 실온에서 증발시켜 건조하였다. 황갈색 고체 잔류물의 중량은 71.71 g이었다.
조 생성물을 혼합된 헵탄 1000 mL 중에 슬러리화하고 약 65℃로 가열하였다. 고체가 완전히 가용성은 아니었다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트 100 mL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 55℃로 가열하여 고체를 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각시키고 6 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 중간 소결 유리 깔대기를 통해 진공 여과함으로서 백색 고체를 단리하였고, 혼합된 헵탄 100 mL로 세척하고 실온에서 진공 오븐 내에서 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 (12)를 얻었다. 건조된 고체의 중량은 61.62 g (수율 68%)이었다.
Figure 112005075215470-PAT00036
실시예 84
반응식 8, 단계 d: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피리딘 (12)
환류 응축기, 첨가 깔대기, 기계식 교반기 및 질소 발포기가 장착된 250 mL의 삼목 둥근 바닥 플라스크에 베라트롤 9.0 g (65 mmol), 4-피리딘카르복실산 (18) 6.0 g (49 mmol) 및 테트라히드로푸란 75 g을 충전시켰다. 반응 혼합물을 -12℃로 냉각시켰다. 첨가 깔대기 내에 헥산 중의 n-부틸리튬 (115 mmol) 2.5 M 용액 46 mL를 넣었다. 부틸리튬을 반응 용기에 15 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도가 첨가하는 동안 0℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 29℃로 가온하고 질소하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 29℃에서 3 시간 더 교반하였다. HPLC로 분석한 결과 표제 화합물 (12)가 39.8%이었다.
실시예 85
반응식 9, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기가 탑재된 응축기 및 60 mL 압력 균등 첨가 깔대기가 장착된 100 mL의 자켓이 달린 수지 용기에 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 (톨루엔 중의 70 중량% 용액의 10 mL) 및 톨루엔 (15 g)를 넣었다. 첨가 깔대기에 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4) (10 g) 및 톨루엔 (35 g)을 충전시켰다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘/톨루엔 용액을 히드리드/톨루엔 용액에 25℃에서 10 분 동안 서서히 첨가하였다 (38℃ 발열 반응). 반응을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다 (28℃). 5%의 수산화나트륨 수용액 (6.96 g)을 첨가함으로서 반응을 켄칭하여 백색 입상 고체를 침전시켰다. 5%의 수산화나트륨 수용액 3.0 g을 더 첨가하고 슬러리를 10 분 동안 교반하고 유지한 후, 30 분 동안 상들을 분리하였다. 상들을 분리하고 수성상을 톨루엔 (50 g)으로 추출하고 톨루엔 상을 5%의 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 상들을 분리하고 유기상을 회전 증발기 (28 Hg, 58℃ 조)로서 농축하여 적색-오렌지색 용액으로서 표제 화합물 (5) (30.65 g)을 얻었다.
실시예 86a
반응식 9, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
기계식 교반기, 연전쌍을 갖는 써모웰, 정지 장치를 갖는 1 L의 압력 균등 첨가 깔대기 및 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기가 장착된 5 L의 사목 모르톤 (Morton) 플라스크에 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4) (톨루엔 중의 29.9 중량% 용액 635 g, 189.8 g, 0.49 mol)을 넣었다. 용액을 -12℃로 냉각시키고 첨가 깔대기를 수소화붕소/테트라히드로푸란 용액 (9.0 M용액 9.88 g)을 2 부로 충전시켰다. 수소화붕소/테트라히드로푸란 용액을 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에 틸)피페리딘/톨루엔 용액에 20 분 동안 첨가하자 내부 반응 온도가 8℃가 되었다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 55℃로 가온하고 1.5 시간 동안 유지한 다음, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 메탄올 (124 g)을 5 분 동안 첨가하였다 (초기에 급속한 기체 발생이 관찰됨). 20 분 동안 교반한 후, 디에틸렌트리아민 (133 g)을 일부 첨가하자 혼탁한 용액이 생성되었다. 이 용액을 이어서 65℃로 가온하고 2 시간 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 40℃ 미만으로 냉각시킨 다음 물 (1216 g) 및 테트라히드로푸란 (900 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 상들을 유지하고 분리하였다 (20 분). 상들 분리한 다음 표제 화합물 (2.46 kg)을 함유하는 습윤 용액으로서 유기상을 보관하였다.
용액을 농축하고 조 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 14.96 g을 이소프로판올 (35 g)과 함께 교반자가 구비된 250 mL의 단목 플라스크에 넣었다. 혼합물을 70℃로 가온하고 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 용액을 서서히 주위 온도로 냉각시키고 약 40℃에서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 시드 결정 50 mg을 첨가하였다. 이어서 용액을 하룻밤 동안 교반하여 결정화하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 결정 생성물을 성긴 소결 유리 깔대기 상에 수집하였다. 습윤 케이크를 냉각 이소프로판올 (20 g, -5℃)로 세척하고 50℃에서 진공 (26 Hg) 하에 18 시간 동안 건조하여 백색 결정 물질로서 표제 화합물 (5)를 얻었다 (8.57 g, 57%). 융점 113-114℃.
Figure 112005075215470-PAT00037
실시예 86b
반응식 9, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 정지 장치가 있는 250 mL의 압력 균등 첨가 깔대기 및 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기에 톨루엔 중의 29.8 중량%의 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4) 67.1 g (10.0 g, 0.054 mol)을 넣었다. 용액을 -11℃로 냉각시키고 첨가 깔대기에 1.0 M 수소화붕소/테트라히드로푸란 용액 104 g을 충전시켰다. 수소화붕소/THF 용액을 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)/톨루엔 용액에 5 분 동안 첨가한 결과 내부 반응 온도가 2℃가 되었다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 55℃로 가온하고 추가의 1.5 시간 동안 그 온도로 유지한 다음 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고 메탄올 13 g을 5 분 동안 첨가하였다 (초기에 급속한 기체 발생이 관찰됨). 20 분 동안 교반한 다음, 디에틸렌트리아민 14 g을 일부 첨가하여 탁한 용액을 만들었다. 이어서 용액을 65℃로 가온하고 그 온도에서 2 시간 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 35℃ 미만의 온도로 냉각시키고 물 130 g 및 테트라히드로푸란 130 g을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하고 상들을 유지시킨 다음 분리하였다 (20 분). 상들을 분리하고 유 기상을 HPLC 분석 결과 용액 250.1 g이 조 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 17.9 g (93% 수율)을 함유함을 나타내는 습한 용액 (250.1 g)으로 보관하였다.
교반자가 장착된 250 mL의 단목 플라스크에 조 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 14.96 g 및 이소프로판올 35 g을 넣었다. 혼합물을 70℃로 가온하고 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 용액을 서서히 주위 온도로 냉각시키고 약 40℃에서, 시드 결정 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 50 mg을 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 교반하고 결정화하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 결정질 생성물을 성긴 소결 유리 깔대기 상에 수집하였다. 습윤 케이크를 냉각 이소프로판올 (-5℃) 20 g으로 세척하고 진공하에 (26 Hg) 50℃에서 18 시간 동안 건조하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 12.9 g (86%)를 백색 결정질 물질로서 얻었다. 융점: 113-114℃.
Figure 112005075215470-PAT00038
Figure 112005075215470-PAT00039
실시예 87
반응식 9, 단계 a: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
실시예 94의 반응식 10, 단계 a로부터의 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)의 톨루엔 용액에 테트라히드로푸란 중의 1 M의 수소화붕소 용액 (165 kg, 184 mol)을 25℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 수소화붕소 용액 라인을 약 16 kg의 테트라히드로푸란으로 플러시하였다. 용액을 3 시간 이상 약 60℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 메탄올 (21 kg)을 첨가하였다. 이어서 용액을 30 분 이상 약 40℃로 가열하였다. 이 용액에 약 25℃에서 디에틸렌트리아민 (22.2 kg)을 첨가하고 용액을 3 시간 이상 65℃ 이상으로 가열하였다. 용액을 약 25℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 약 186 kg 및 물 약 204 kg을 첨가하였다. 상들을 분리하였다1. 유기상을 진공증류로서 농축시켰다 2. 대부분의 테트라히드로푸란이 제거되었을 때 2 상이 형성되었다. 온도를 약 60℃로 유지하면서 톨루엔 (566 kg)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)의 농축액을 진공 증류로서 25 내지 30 중량%로 조절하였다3. 용액을 -10℃ 미만으로 냉각시키고 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 여과하여 수집하였다. 습윤 케이크를 냉각 이소프로판올 약 14 kg으로 세척하여 전형적으로 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 25.0 kg을 얻었다.
1. 용액 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 중량%는 HPLC 분석으로서 측정될 수 있다.
2. 물을 3회 첨가한 결과로부터의 유기상을 적합한 반응기 내에서 합하고 단일 뱃치로 공정을 수행하였다.
3. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 중량%를 HPLC 분석으로서 측정하였다. 농도를 조절하기 위해 필요한 만큼의 추가의 톨루엔을 더 첨가할 수 있다.
실시예 88a
반응식 9, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
에탄올 (400 mL) 중의 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)의 용액 (21.86 g, 58.8 mmol)을 0℃에서 수소화붕소나트륨 (4.45 g, 117.6 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고 0℃로 재냉각시킨 다음 염화암모늄 포화 수용액 (300 mL)를 첨가함으로서 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공 중에 농축시켜 에탄올 대부분을 제거하고 메틸렌 클로라이드 (4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4) 진공 중에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 실리카 패드 (구배: 에틸 아세테이트:메탄올 9:1에 대해 에틸 아세테이트)를 통해 용출시켜 백색 반고형 발포체를 얻었다. 잔류물을 과량의 아세트산 무수물 (20 mL) 및 피리딘 (20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중의 촉매량의 DMAP (~100 mL)로 처리하였다. 주위 온도에서 2 일 동안 교반한 다음, 하룻밤 동안 환류시까지 가열하여 출발 물질을 완전히 소 비하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액 (2 x 50 mL)로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 크로마토그래피 (에틸아세테이트:메탄올, 19:1)함으로서 상응하는 아세테이트를 단리하였다. 진공 중에 반응혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 (~500 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL)로 세척하고 건조하고 (MgSO4) 진공 중에 농축시킴으로서 아세테이트를 회수하였다. 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 이러한 물질들의 용액을 0℃에서 과량의 리튬 알루미늄 히드리드 (4.5 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도로 가온하였다. 반응을 0℃에서 물 (5 mL), 수산화나트륨 희석 수용액 (10%, 10 mL) 및 추가의 일부의 물 (10 mL)을 첨가함으로서 켄칭시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 교반하고 건조하고 (MgSO4) 테트라히드로푸란 (500 mL)을 갖는 실리카의 플러그를 통해 여과하고 진공 중에 농축하였다. 시클로헥산으로부터 재결정화를 수행함으로서 정제하여 표제 화합물 (5)를 백색 고체 (16.6 g, 76%)로서 얻었다. 융점 128-129℃.
실시예 88b
반응식 9, 단계 b: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
자성 교반자 및, 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기가 장착된 25 mL의 단목 플라스크에 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6) 1.0 g (0.003 mmol), 수소화붕소 나트륨 0.2 g (0.005 mol) 및 에탄올 (2B) 6.0 g을 넣었다. 반응 혼합물을 환류점까지 가온하고 질소 대기하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 회전 증발기로서 농축시켜 백색 슬러지를 얻었다. 슬러지에 톨루엔 30 g 및 20 중량%의 탄산칼륨 수용액 20 g을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 상들을 분리하였다. 유기상을 공비 건조시키고 기압증류로서 농축하여 17 중량%의 용액을 얻었다. 이 용액을 서서히 냉각시키고 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 결정화하였다. 생성물을 흡입 여과하여 수집하고, 톨루엔으로 세척하고 진공 중에 (30 Hg) 60℃에서 8 시간 동안 건조하여 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 0.81 g (81% 수율)의 백색 결정 물질로서 얻었다. 융점 113-114℃.
Figure 112005075215470-PAT00040
실시예 89
반응식 9, 단계 c: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
기계식 교반기, 질소 발포기, 환류 응축기, 첨가 깔대기, 및 열전쌍이 장착된 100 mL의 둥근 바닥 사목 플라스크에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20) 5.06 g (13.1 mmol) 및 톨루엔 25 mL를 충전시켰다. 생성된 용액을 -16℃로 냉각시켰다. 첨가 깔대기에 테트 라히드로푸란 중의 1M 수소화붕소-테트라히드로푸란 착물 (30 mmol) 30 mL를 충전시켰다. 수소화붕소-테트라히드로푸란 착물 30 mL를 반응 혼합물의 온도를 -8 내지 -17℃로 유지하면서 7 분 동안 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 55℃로 가온하고 이 온도에서 2 시간 동안 유지하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 첨가 깔대기에 메탄올 3.33 g을 충전시키고 이를 반응 용기에 4 분 동안 첨가하였다. 급속한 기체 발생이 감지되고 반응 혼합물을 온도가 첨가하는 동안 23℃에서 29℃로 증가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 단일 부로, 디에틸렌트리아민 3.55 g을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물은 디에틸렌트리아민을 첨가함에 따라 혼탁해졌다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고 물 31.97 g 및 테트라히드로푸란 23.93 g을 함유하는 용액을 첨가하였다. 이 용액을 분별 깔대기로 옮기고 상들을 분리하였다. 유기상은 81.83 g이고 표제 화합물 (5) 5.14%를 함유하였다.
이 용액을 회전 증발기를 사용하여 농축하고 실온에서 진공 오븐 중에서 건조하여 표제 생성물 (5)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 90
반응식 9, 단계 c: α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 60 mL의 첨가 깔대기, 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기, 및 정지 장치가 장착된 250 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 톨루엔 중의 실시예 113, 반응식 13, 단계 a로부터의 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)의 16.7 중량% 용액 95.1 g (0.041 mol)을 넣었다. 첨가 깔대기에 수소화붕소-디메틸 술피드 8.8 mL (0.09 mol)을 충전시켰다. 수소화붕소-디메틸 술피드 착물을 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)/톨루엔에 25℃에서 10 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 (디메틸 술피드 발생이 관찰됨) 질소 대기하에서 3 시간 동안 유지하였다. 이어서 혼합물을 약 30℃로 냉각시키고 첨가 깔대기에 메탄올 10.7 g을 충전시켰다. 기체가 급속히 발생하기 때문에 메탄올 1/3을 매우 서서히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 50℃로 가온하고 첨가 깔대기에 디에틸렌트리아민 (DETA) 11.5 g (0.11 mol)을 충전시켰다. DETA를 일부 첨가하고 반응 혼합물을 65℃로 가온하고 3 시간 동안 교반한 다음 물 49.2 g을 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 냉각시키고 상들을 분리하였다. 환류 응축기를 수용기를 갖는 증류 헤드로 대체하고 용액을 가온하였다. 용액을 공비 건조하고 농축시켰다. 톨루엔 중의 34.2 중량%의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)의 용액을 하룻밤 동안 서서히 주위 온도로 냉각시킨 후 -20℃로 냉각시켰다. 흡입 여과하여 생성물을 수집하고 냉각 이소프로판올 (5℃) 8.2 g으로 세척하고 진공 (31 Hg) 중에 70℃에서 12 시간 동안 건조시켜 백색 결정질 물질로서 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 12.5 g (82%)을 얻었다. 융점 113-114℃.
Figure 112005075215470-PAT00041
실시예 91
반응식 9, 단계 c: α-(2,3-디메톡시페닐)-2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)
적합한 반응기에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20) (63.6 kg, 164 mol, 톨루엔 중의 약 18 중량%)를 충전시키고 톨루엔을 첨가함으로서 농도를 약 12 중량%로 조절하였다. 이 용액을 약 25℃로 유지하면서 수소화붕소 메틸 술피드 착물 96.1% (27.2 kg, 344 mol)을 첨가하였다1. 용액을 3 시간 이상 약 50℃로 가열하였다. 용액을 약 50℃로 유지하면서 메탄올 (41.3 kg)을 첨가하였다. 이어서 이 용액을 약 65℃로 가열하였다. 디에틸렌트리아민 (44.5 kg)을 첨가하고 운반 라인을 약 9 kg의 메탄올로 플러시하였다. 이어서 이 용액을 약 65℃로 3 시간 이상 유지하였다. 물 (약 190 kg)을 온도를 약 55℃ 이상으로 유지하면서 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 물 약 190 kg으로 세척하고 상들을 약 60℃에서 분리하였다. 유기상 중의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)의 농도를 상압 증류에 의해 약 14 내지 30 중량%로 조절하였다2. 혼합물을 약 -15℃로 냉각시키고 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 여과에 의해 수집하였다. 습윤 케이크를 톨루엔 약 32 kg으로 세척하여 α-(2,3-디메 톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5) 약 49 kg을 얻었다 (80% 수율)3,4.
1. 농도 조절에 사용된 톨루엔 일부는 수소화붕소 메틸 술피드 용액 운반 라인을 환류시키기 위해 남겨질 수 있다.
2. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)의 농도는 질량 수지로 측정한다. 농도를 조절하기 위해 추가의 톨루엔이 필요한 만큼 사용될 수 있다.
3. 건조시의 손실 및 HPLC 분석을 사용하여 수율을 결정한다.
4. 여액으로부터 진공하에 약 11 중량% (HPLC 분석으로 측정함)로 농축시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 회수하고 약 25℃에서 1 N HCl로 산성화한다. 유기상을 폐기하고 수성상을 수산화나트륨 용액으로 중화한다. α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 톨루엔 중으로 추출하고 수성상을 폐기한다. 톨루엔 용액을 상압 증류로서 약 25-30 중량% (주 2 참조)로 농축한다. 용액을 약 -10℃로 냉각시키고 여과시켜 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 수집하였다. 습윤 케이크를 냉각 이소프로판올로 세척하여 추가의 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (5)를 얻었다.
실시예 92
반응식 10, 단계 a: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로 페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)
기계식 교반기, 질소 발포기 및 125 mL의 첨가 깔대기가 장착된 1 L의 삼목 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) (톨루엔 중의 19.24 중량%의 용약 106.1 g, 20.4 g, 0.08 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (16.8 g, 0.13 mol)을 넣었다. 용액을 -12℃로 냉각시키고 첨가 깔대기에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (톨루엔 중의 26.55 중량%의 용액 71.5 g, 19.0 g, 0.11 mol)을 충전시켰다. 산 클로라이드/톨루엔 용액을 17 분 동안 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 강 염산 (4.7 g) 및 물 (100 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고 상들을 분리하고 유기상을 회전 증발기로서 농축하여 (29 Hg, 60℃ 조) 오렌지색-갈색 용액 (128.4 g)을 얻었다. 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)의 용액을 실시예 85, 반응식 9, 단계 a에서 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.
실시예 93
반응식 10, 단계 a: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)
기계식 교반기, 125 mL의 첨가 깔대기, 및 질소 발포기가 장착된 500 mL의 삼목 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) (톨루엔 중의 17.34 중량%의 용액 85.9 g, 14.83 g, 0.059 mol), 물 (15 g), 및 수산화나트륨 50 중량%의 수용액 (7.2 g, 0.09 mol)을 넣었다. 용액을 10℃로 냉각시키고 첨가 깔대기에 4-플 루오로페닐아세틸 클로라이드 (톨루엔 중의 19.1 중량%의 용액 64.2 g, 12.25 g, 0.071 mol)을 충전시켰다. 산 클로라이드/톨루엔 용액을 5 분 동안 첨가한 결과 12℃의 발열반응이 일어났다. 2-상 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 20 중량%의 염화나트륨 수용액 (15 g)을 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 회전 증발기로서 농축하여 (28 Hg, 60℃) 갈색 용액 (154 g)을 얻었다. 이 표제 화합물 (4)의 용액을 더 이상 정제하지 않고 반응식 5의 단계 a에서 사용할 수 있다.
실리카 겔 (1:1 헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 플러시 크로마토그래피하여 점도가 큰 맑은 오일로서 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00042
실시예 94
반응식 10, 단계 a: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)
교반되는 적합한 반응기 내에 4-플루오로페닐아세트산 (79.4 kg, 515 mol), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 kg, 6.8 mol), 및 톨루엔 (318 kg)을 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드 (68.3 kg, 538 mol)을 35℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 용액을 25℃에서 7 시간 이상 교반하고 전형적으로 22.1 중량%의 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드를 얻었다1.
적합한 반응기 내에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) (20.4 kg, 86.3 mol, 톨루엔 중의 ~20 중량%), 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 (11.6 kg, 145 mol) 및 약 29 kg의 물을 충전시켰다. 혼합물을 약 10℃로 냉각하였다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드-톨루엔 용액 (17.0 kg, 90.2 mol)을 25℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가 라인을 약 10 kg의 톨루엔으로 플러시하고 혼합물을 30 분 이상 약 25℃에서 유지하였다2. 상들을 분리하고 유기상을 20 중량%의 염화나트륨 용액 (29 kg)으로 세척하였다. 진공 증류로서 유기 용액을 본래 부피의 약 1/3로 농축시키고3 실시예 87, 반응식 9, 단계 a에서 톨루엔 용액으로 사용하였다.
1. 용액의 시료를 취하고 HPLC 분석으로 분석하여 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드의 중량% 및 수율을 측정하였다.
2. 혼합물의 시료를 취하고 HPLC 분석으로 분석하여 -[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)의 형성을 확인하였다.
3. 농축액의 시료를 취하고 중량을 측정하여 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)-피페리딘(4)의 양을 HPLC 분석으로서 측정하였다. 물의 함량을 칼 피셔 (Karl Fischer) 분석으로서 측정하여 물의 함량이 300 ppm을 초과하면 추가의 톨루엔을 첨가하고 증류를 계속할 수 있다.
실시예 95a
반응식 10, 단계 b: N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)
p-플루오로페닐아세트산 (31.4 g, 0.203 mol)을 SOCl2 (45 mL, 0.62 mol)로 처리하고 생성된 용액을 환류점에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 증류에 의해 농축시켜 잔류하는 SOCl2를 제거하였다. 증류액의 온도가 114℃에 도달할 때, 증류를 중단하고 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다.
pH 미터를 갖는 100 mL의 수성 부식재 중의 4-피페리딘카르복실산 (13)의 용액 (31.5 g, 0.24 mol)을 0℃로 냉각시키고 일부분씩 산 클로라이드로 처리하였다. 반응 혼합물의 pH를 9 내지 9.5로 유지하기 위하여 산 클로라이드를 첨가하는 동안 10 중량%의 NaOH (수성)을 주기적으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 주위 온도에서 90 분 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 혼합물을 6 N의 HCl로 pH 2.0으로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하고 H2O로 세척한 후 여과 케이크를 3 시간 동안 환류점에서 에테르 중에 슬러리화하였다. 혼합물을 여과하고 생성물을 60℃에서 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 (21)을 얻었다 (42.81 g, 79% 수율).
실시예 95b
반응식 10, 단계 b: N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21)
자성 교반자, 60 mL의 첨가 깔대기, 정지 장치 및 질소 발포기가 장착된 100 mL의 삼목 플라스크에 이소니페코틴산 (13) 5.0 g (0.039 mol), 아세톤 20 g, 물 20 g, 및 탄산칼륨 2.7 g (0.02 mol)을 넣었다. 혼합물을 약 32℃로 가온하자 기 체 발생이 관찰되었다. 첨가 깔대기에 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 7.3 g (0.039 mol)을 충전시켰다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드를 반응 혼합물에 10 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 단목 플라스크로 옮기고 회전 증발기로서 농축시켜 백색 슬러지를 얻었다. 슬러지를 1 N 염화수소 수용액 39 mL (0.039 mol) 및 톨루엔 50 g으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후 상들을 분리하고 유기층을 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 50 g 및 물 30 g으로 처리하였다. 상들을 분리하고 회전 증발기로서 유기층의 부피를 약 50%로 감소시켰다. 용액을 25℃에서 72 시간 동안 유지시킨 후 결정화하였다. 슬러리를 0℃로 냉각하고 생성물을 흡입 여과하여 수집하고 진공하에 (30 Hg) 50℃에서 8 시간 동안 건조시켜 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21) 7.3 g (67% 수율)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00043
실시예 96
반응식 10, 단계 c: N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22)
N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21) (10.0 g, 37.7 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 슬러리화하고 고체 카르보닐디이미다졸 (7.33 g, 45 mmol)로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (5.25 g, 54 mmol)로 처리하고 반응을 하룻밤 동안 진행시켰다. 1 N HCl (150 mL)로 반응을 켄칭시키고 상들을 분리하였다. 유기상을 H2O (150 mL)로 세척하고, 1/2 포화된 NaHCO3로 추출하고 건조하고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 구형관을 통해 205℃에서 0.05 mmHg에서 증류할 수 있으나 이 시료를 플래시 크로마토그래피하여 (4 cm x 16 cm SiO2 컬럼, EtOAc) 표제 화합물 (22)를 무색 오일로서 얻었다 (11.7 g, 98%).
실시예 97
반응식 10, 단계 d: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)
테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 베라트롤 용액 (3.80 g, 27.5 mmol)을 -70℃로 냉각시키고 BuLi의 헥산 용액 (2.5 M, 11 mL, 27.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 후 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 70℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-(N,O-디메틸히드록시아미노카르복시)피페리딘 (22) (4.04 g, 13.1 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. NH4Cl (포화됨, 40 mL)로 반응을 켄칭시키고, 톨루엔 (60 mL)로 희석시키고 상들을 분리하였다. 유기상을 H2O로 세척하고 건조하고 여과시킨 후 감압하에 증류하여 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피하여 (SiO2, 4 cm x 15 cm 컬럼, 30% EtOAc/톨 루엔, 물질들은 톨루엔 용액으로서 컬럼에 부가됨) 표제 화합물 (4) (1.86 g, 4.8 mmol)을 얻었다.
실시예 98a
반응식 10, 단계 e: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 베라트롤 용액 (5.4 g, 39 mmol)을 -70℃로 냉각시키고 BuLi의 헥산 용액 (2.5 M, 16 mL, 40 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 3 시간 후, 슬러리를 -70℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21) (3.0 g, 11 mmol)의 슬러리로 처리하였다. 반응 슬러리를 실온으로 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 탁한 용액을 NH4Cl로 켄칭시키고, 톨루엔으로 희석하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 H2O로 추출하고, 건조하고 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피하여 (SiO2, 30% EtOAc/톨루엔) 표제 화합물 (4)를 오일로서 얻었다 (1.0 g, 23% 수율).
실시예 98b
반응식 10, 단계 f: N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬염 (21a)
자성 교반자 및 질소 발포기가 장착된 1 L의 플라스크에 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘 (21) 15.0 g (0.053 mol), 수산화리튬 일수화물 2.24 g (0.053 mol), 테트라히드로푸란 175 g, 및 물 75 g을 넣었다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하고 회전 증발기로서 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물에 톨루엔 500 g을 첨가하고 슬러리를 회전 증발기로서 공비 건조시켰다. 생성된 백색 고체에 톨루엔 200 g을 첨가하고 흡입 여과하여 생성물을 수집하였다. 습윤 케이크를 톨루엔으로 세척하고 진공하에 (29 Hg) 65℃에서 18 시간 동안 건조하여 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬염 (21 a) 15.2 g을 백색 분말로서 얻었다 (99% 수율).
Figure 112005075215470-PAT00044
실시예 98c
반응식 10, 단계 g: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)-피페리딘 (4)
자성 교반자, 셉텀, 40 mL의 첨가 깔대기, 및 온도계가 장착된 100 mL의 삼목 플라스크에 베라트롤 4.3 g (0.031 mol) 및 테트라히드로푸란 35 g을 넣었다. 용액을 -25℃로 냉각시키고 첨가 깔대기에 헥산 중의 n-부틸리튬의 2.5 N 용액 12.8 mL (0.032 mol)를 충전시켰다. n-부틸리튬 용액을 내부 반응 온도가 0℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 0℃로 유지한 다음 1 시간 동안 25℃로 가온하였다. 생성된 슬러리를 -25℃로 냉각시켰다. 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 셉텀, 및 질소 발포기가 장착된 250 mL의 사목 플라스 크에 N-(4-플루오로페닐아세틸)-4-카르복실피페리딘, 리튬염 (21 a) 7.0 g (0.025 mol) 및 테트라히드로푸란 35 g을 넣었다. 슬러리를 -20℃로 냉각시키고 리튬화된 베라트롤 슬러리를 캐뉼러를 통해 5 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃로 가온한 후 25℃로 가온하였다. 25℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 20.0 g으로 켄칭시켰다. 톨루엔 (20 g)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고 농축시켜 점도가 큰 오일을 얻었다. EM 실리카겔 (230-400 메시) 상에서 헵탄 및 에틸 아세테이트 (1:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피함으로서 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)-피페리딘 (4) 3.0 g (31% 수율)을 점도가 큰 오일로서 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00045
실시예 99
반응식 11, 단계 a: 4-[1-옥소-2-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)
고체 K2CO3 (184 g, 1.33 mol) 및 KI (5.5 g, 0.03 mol)을 테트라히드로푸란 (3 L) 및 물 (720 mL) 중의 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) (190 g, 0.67 mol) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (135 g, 0.67 mol)의 용액에 첨가하였 다. 생성된 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 (40℃/20 torr) 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 생성된 수용액을 메틸렌 클로라이드 (3 x 1.2 L)로 추출하고 합한 유기 용액을 염수 (1.5 L)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 실리카겔 패드 (SiO2 60, 230-400 메시, 10 cm x 16 i.d.)를 통해 여과하고 SiO2를 EtOAc (5 L)로 세척하였다. 합한 여액을 농축시켜 (35℃/20 torr) 잔류물을 EtOAc (2 L) 중에 용해시켰다. 용액을 HCl 기체로 용액이 산성이 될 때까지 (습한 pH 용지로 시험) 처리하였다. 혼합물을 여과하고 공기 건조시킨 후 표제 화합물 (6)을 회백색 고체로서 얻었다 (226 g, 84%). 융점 232-234℃.
Figure 112005075215470-PAT00046
실시예 100
반응식 11, 단계 a: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)
0℃에서 건조 톨루엔 (150 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)에틸 알콜 (13.4 mL, 107 mmol)의 용액에 삼브롬화 인산 (21.1 mL, 224 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼 합물을 주위 온도에서 5 일 동안 교반하고 0℃로 재냉각시킨 후, 분쇄된 얼음 (200 g)을 첨가하였다. 유성층을 에테르 (2 x 120 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 진공 중에 농축시켰다. 증류하여 2-(4-플루오로페닐)에틸브로마이드를 무색 오일로서 얻었다 (14.08 g, 31%). 비점 103℃ (12 mmHg 에서).
테트라히드로푸란 (300 mL) 및 물 (70 mL) 중의 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) (18.5 g, 64.7 mmol), 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드 (13.2 g, 65.0 mmol), 탄산칼륨 (17.92 g, 129.7 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.54 g, 3.25 mmol)의 혼합물을 환류점에서 하룻밤 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 진공중에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류하는 물질들을 메틸렌 클로라이드 (3 x 120 mL)로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 에틸 아세테이트 (500 mL)를 함유하는 실리카의 플러그를 통해 여과한 후 진공 중에 농축시켜 표제 화합물 (6)을 황색 오일로서 얻었다 (22.69 g, 94%).
실시예 101
반응식 11, 단계 b: 에틸 N-(4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24)
자성 교반자, 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap), 환류 응축기 및 CaCl2 건조 튜브가 장착된 250 mL의 플라스크에 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23) (79.82 g, 0.507 mol), p-플루오로아세토페논 (46.75 g, 0.338 mol), 황 (13 g, 0.406 mol), p-톨루엔술폰산 (1.0 g) 및 톨루엔 (60 mL)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 H2O를 공비 제거하면서 환류점에서 2.25 시간 동안 가열하고 환류점에서 1.75 시간 동안 더 유지한 후, 냉각시키고 톨루엔 (300 mL)로 희석한 다음 HCl (2 N, 250 mL)로 추출하였다. 유기상을 H2O (100 mL)로 세척하고 수성 세척물을 산성 상과 합한 다음, 톨루엔 (100 mL)로 역추출하였다. 톨루엔 추출물을 본래의 유기상과 합하고 H2O (150 mL)로 세척하고, NaHCO3 (250 mL, 포화됨)으로 추출하고 건조하고 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH 20% 수용액 (500 mL)으로 희석하고 여과 보조제로 처리하였다. 여과 보조제를 EtOH 20% 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 여액을 합하고 점도가 높은, 탁한 오일로부터 세척물을 따라내었다. 맑은 황색의 EtOH 수용액을 감압하에 농축시키고 잔류 오일을 톨루엔 (500 mL) 중에 재용해시킨 다음 잔류의 물을 제거하기 위하여 재농축시켰다. 오일을 SiO2의 플러그 (높이 14 cm x 직경 9 cm)를 통과시키고, 톨루엔 (2 L)로 용출한 후, 톨루엔 (2 L) 중의 20% EtOAc 중에서 표제 화합물 (24) (순수 물질 88%, 57.94 g, 수율 49%)을 얻었다. 이 물질 소량을 구형관 증류로서 정제하였다. 비점 180-195℃/0.8 mmHg.
실시예 102
반응식 11, 단계 c: 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)
순수한 에틸 N-4-플루오로페닐티오아세틸)-4-카르복실피페리딘 (24) (순도 88%의 20.61 g, 66 mmol)을 주위 온도에서 BH3xSMe2의 용액 (테트라히드로푸란 중 2M의 40 mL)으로 처리하였다. 기체 배출이 약 30 초 후에 시작되었고 반응 혼합물은 가온되었다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, MeOH (200 mL)로 반응을 켄칭시키고 상압 증류에 의해 농축시켜 B(OMe)3를 제거하였다. 잔류물을 추가의 MeOH 200 mL로 처리하고 증류를 지속하였다. 농축액을 톨루엔으로 희석하고 감압하에 농축시켰다. 이 톨루엔-희석, 농축을 B(OMe)3가 확실히 제거될 때까지 반복하였다. 구형관 증류 (비점 148-160℃/0.8 mmHg)하여 표제 화합물 (25)를 얻었다 (13.1 g, 73% 수율).
실시예 103
반응식 11, 단계 d: 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26)
1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)-에탄 (25) (13.6 g, 48.7 mmol), AcOH (50 mL) 및 HCl (6M의 50 mL)를 환류점에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상압 증류로서 농축시킨 후, 감압하에 잔류 용매를 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 (100 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물 (26)을 얻었다 (9.82 g, 70% 수율); 융점 215-221℃.
실시예 104
반응식 11, 단계 e: 1-(4'-N,O-디메틸히드록실아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)
클로로포름 (30 mL) 중의 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (26) (4.36 g, 15.2 mmol)의 슬러리를 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.75 g, 17 mmol)로 처리하였다. 첨가 30 초 이내에 CO2 발생이 시작되었고 용액이 맑아졌다. 주위 온도에서 45 분 동안 교반한 후, 용액을 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (2.1 g, 21 mmol)로 처리하고 하룻밤 동안 교반하였다. 슬러리를 감압하에 농축한 후, 톨루엔 중에 재슬러리화하고 재농축시켜 CHCl3를 확실히 완전 제거하였다. 잔류물을 50% 톨루엔/에테르 (100 mL) 중에 교반하고 NaOH (2.5 M, 60 mL)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 H2O로 2회 추출하고 (각각 60 mL), 건조하고, 여과한 후 농축시켰다. 고체 잔류물을 구형관 증류로서 정제하여 (비점 155-175℃/1 mmHg) 표제 화합물 (27)을 백색 고체 (3.80 g, 85% 수율)로서 얻었다.
실시예 105a
반응식 11, 단계 f: 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)
테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 베라트롤 (2.0 g, 14.5 mmol)을 -60℃에서 BuLi (2.5 M 헥산 용액 6 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 20℃로 가온한 다음, 황색 슬러리를 -20℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 1-(4'-(N,O-디메틸히드록실아미노카르복시)피페리디노)-2-(4'-플루오로페닐)에탄 (27)의 용액 (3.8 g, 12.9 mmol)으로 처리하였다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 후, 45 분 동안 반응시키고 H2O로 켄칭시키고 톨루엔으로 희 석하였다. 유기상을 분리하고 H2O로 세척하고 건조하고 여과시킨 후 농축하여 표제 화합물 (6)을 오일로서 얻었다.
실시예 105b
반응식 11, 단계 g: 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25)
기계식 교반기, 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기 및 정지 장치가 장착된 500 mL의 삼목 플라스크 내에 4-피페리딘카르복실산, 에틸 에스테르 (23) 13.0 g (0.083 mol), 4-플루오로메틸 메실레이트 (2) 19.9 g (0.091 mol), 탄산칼륨 12.6 g (0.091 mol), 요오드화 나트륨 1.37 g (0.0091 mol) 및 아세토니트릴 208 g을 넣었다. 반응 혼합물을 75℃로 가온하고 질소 대기하에 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 내용물을 25℃로 냉각시킨 후, 물 56 g을 함유하는 1 L의 단목 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 회전 증발기로서 농축시켜 황색 수용액을 얻었다. 수용액을 메틸렌 클로라이드 (2 x 75 g)으로 추출하고 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하였다. 회전 증발기로서 여과 및 농축시켜 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25) 23 g (99% 수율)을 담황색 액체 (순도: GC 분석에 의해 97 면적%)로서 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00047
실시예 105c
반응식 11, 단계 h: 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬염 (25 a)
자성 교반자, 질소 발포기가 장착된 환류 응축기 및 온도계를 갖는 써모웰이 장착된 100 mL의 이목 플라스크에 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄 (25) 5.0 g (0.018 mol), 수산화리튬 일수화물 0.75 g (0.018 mol), 테트라히드로푸란 40 g 및 물 20 g을 넣었다. 혼합물을 63℃로 가온하고 질소 대기하에 이 온도에서 하룻밤 (18 시간) 동안 유지하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 회전 증발기로서 농축시켜 슬러지를 얻었다. 톨루엔 (150 g)을 첨가하고 회전 증발기로서 제거하여 생성물을 공비 건조시켰다. 생성된 고체를 진공하에 (27 Hg) 70℃에서 6 시간 동안 건조하여 1-(4-카르복시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬염 (25a) 4.6 g ( > 99% 수율)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00048
실시예 105d
반응식 11, 단계 i : 4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6)
자성 교반자, 셉텀, 온도계를 갖는 써모웰, 및 질소 발포기가 장착된 100 mL의 삼목 플라스크 내에 베라트롤 1.8 g (0.013 mol) 및 테트라히드로푸란 30 g을 넣었다. 용액을 -20℃로 냉각시키고 헥산 중의 23.3 중량%의 n-부틸리튬 용액 5.1 mL (0.013 mol)을 주사기를 통해 첨가하였다. n-부틸리튬/헥산 용액을 첨가 동안 내부 반응 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 이어서 슬러리를 25℃로 가온하고 2 시간 동안 교반시킨 다음 -20℃로 냉각시켰다.
4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기가 탑재된 환류 응축기, 및 셉텀이 장착된 100 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 1-(4-카르보에톡시피페리딘)-2-(4-플루오로페닐)에탄, 리튬염 (25a) 3.0 g (0.012 mol) 및 테트라히드로푸란 30 g을 넣었다. 슬러리를 -15℃로 냉각시키고 냉각된 리튬화된 베라트롤/테트라히드로푸란 슬러리를 내부 반응 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 5℃에서 유지하고 6℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 (15 시간) 동안 질소 대기하에 6℃에서 교반하였다. GC 분석으로 반응의 완결을 결정하였다. 반응 혼합물에 물 (6℃) 50 g을 첨가하고 용액을 25℃로 가온하였다. 상들을 분리하고 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였다. 여과하고 회전 증발기로서 농축하여 4-[1-옥소-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐에틸)-피페리딘 (6) 3.1 g (70% 수율)을 얻었고, GC 분석 결과 순도 98%이었다.
Figure 112005075215470-PAT00049
실시예 106
반응식 12, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)
4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) (~0.1128 mol)을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 (85 mL)로 처리하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공 중에 농축시키고, 물질들을 물 (300 mL) 중에 용해시키고 헥산 (2 x 110 mL)로 세척하고 고체 수산화나트륨 (18 g)으로 처리하였다. 생성된 수용액을 이어서 메틸렌 클로라이드 (3 x 170 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (220 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (110 mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 무수 염화수소 기체로 산성이 될때까지 처리하고 에테르 (110 mL)로 희석하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 에탄올과 에테르의 혼합물 (1:1, 110 mL)로 세척하여 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) 염산염을 백색 고체로서 얻었다 (19.18 g, 53%).
실시예 107
반응식 12, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)
온도계를 갖는 써모웰, 환류 응축기, 정지 장치 및 자성 교반자가 장착된 25 mL의 삼목 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7) (1.1 g, 3.0 mmol) 및 테트라히드로푸란 9.7 g을 넣었다. 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)을 용해시키고 3 N의 염산 수용액 6.3 g을 일부 첨가하였다. 반응을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고 4 시간 동안 60℃로 가열하여 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 염산염을 얻었다.
교반자가 있는 250 mL의 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 염산염 (13.2 g, 0.046 mmol), 2-부탄올 66 g 및 물 6.6 g을 넣었다. 혼합물을 환류될때까지 가열하고 서서히 주위 온도로 냉각시켰다. 결정질 슬러리를 0℃로 냉각시킨 다음 생성물을 진공 여과하여 수집하였다. 습윤 케이크를 2-부탄올 (0℃) 10 g으로 세척하고 진공하에 (25 Hg) 90℃에서 72 시간 동안 건조하였다. 건조시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 염산염 (10 g, 76%)를 얻었다; 융점 198-200℃.
Figure 112005075215470-PAT00050
교반자 및 환류 응축기가 장착된 250 mL의 단목 플라스크에 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) 염산염 (5.0 g, 0.017 mol), 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 2.0 g 및 물 70 g을 넣었다. 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하고 톨루엔 75 g을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후 상들을 분리하고 유기상을 황산마그네슘 5 g 상에서 건조하였다. 여과하고 회전 증발기로서 농축시켜 (29 Hg, 조 온도 60℃) 담황색 액체가 생성되었다. 액체를 25℃에서 진공하에 (0.05 mmHg) 20 시간 동안 더 농축시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 담황색의 점도가 큰 오일로서 얻었다 (3.97 g, 94%).
Figure 112005075215470-PAT00051
실시예 108
반응식 12, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)
실시예 76, 반응식 7, 단계 c로부터의 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)의 반응 용액에 물 188 kg 및 37%의 염산 (39 kg, 395 mol)을 첨가하였다. 용액을 약 18 시간 동안 약 60℃로 가열하였다1. 혼합물을 약 25℃로 냉각시키고 톨루엔 약 47 kg을 첨가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 폐기하였다. 수성상에 물 약 78 kg, 50 중량%의 수산화나트륨 용액 (31 kg, 391 mol) 및 톨루엔 약 99 kg을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성상을 폐기하였다. 유기상을 진공 증류로서 농축하였다. 17 내지 53 중량% 범위의 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16) 용액을 농축시켜1 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 14.6 내지 17.9 kg 얻었다 (65-76% 수율).
1. 용액의 시료를 취하고 HPLC 분석함으로서 확실히 완전 탈보호시켜 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)을 얻었다. 5 면적% 미만의 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (7)이 검출되면 반응이 완결된 것이다.
실시예 109
반응식 12, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)
실시예 70, 반응식 7, 단계 c로부터 얻은 잔류물에 트리플루오로아세트산 (1.1 kg, 745 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축하고 (35℃/20 torr) 잔류물을 물 (2.5 L) 중에 용해시켰다. 수용액을 헥산 (2 x 1 L)으로 세척하고 50%의 NaOH (300 g)으로 처리하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 (3 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (2 L)로 세척하고 건조하였다 (MgSO4). 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다 (30℃/20 torr). 잔류물을 무수 EtOH (1 L) 중에 용해시키고 염화수소 (기체)로 용액이 산성으로 변할때까지 (습윤 pH 용지로 시험) 교반하면서 처리하였다. 에틸 에테르 (1 L)를 혼합물에 첨가하고 이를 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고 1:1의 EtOH:Et2O로 세척하고 공기 건조시킨 후 표제 화합물 (16)을 얻었다 (212 g, 74%); 융점 198-200℃.
Figure 112005075215470-PAT00052
실시예 110
반응식 12, 단계 a: 4-(2,3-디메톡시벤조일)피페리딘 (16)
실시예 71, 반응식 7, 단계 c로부터의 반응 혼합물에 10℃에서 물 187.5 g 및 37%의 수성 염산 62.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 60℃로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다 (온화한 기체 발생이 관찰됨). 반응 혼합물을 40℃로 냉 각시키고 톨루엔 75 g을 첨가하였다. 싱들을 분리하고 유기상을 폐기하였다. 수성상을 0℃로 냉각시키고 내부 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 50 g을 첨가하였다. 생성된 담록색 용액 (pH 12.7)이 자색-갈색으로 변하고 최종적으로 톨루엔 200 g을 첨가함에 따라 오렌지색으로 변하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 유지시킨 다음 상을 30 분 동안 분리하였다. 상들을 분리하고 유기상을 진공 증류로서 (29 Hg, 조 60℃) 공비 건조시켰다. 용액을 그의 본래 부피의 약 40%로 농축시켜 옅은 오렌지색-갈색 용액으로서 표제 화합물 (16)을 얻었다 (17.35 g, 14.6 중량% 용액, 80% 수율).
실시예 111
반응식 13, 단계 a: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)
환류 응축기, 기계식 교반기, 첨가 깔대기, 열전쌍 및 질소 발포기가 장착된 100 mL의 사목 둥근 바닥 플라스크에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) 3.23 g (13.1 mmol) 및 톨루엔 50 mL를 충전시켰다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘은 톨루엔 중에 완전히 용해되지 않았다. 이어서 반응 용기에 5N 수산화나트륨 용액 (20 mmol) 4 mL를 충전시켰다. 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 2℃로 냉각시켰다. 첨가 깔대기에 톨루엔 15 mL에 용해된 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 2.71 g (15.7 mmol)을 충전시켰다. 산 클로라이드의 용액을 반응 용기에 12 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 첨가하는 동안 4℃ 미만으로 유지하였다. 산 클로라이드를 첨가함에 따라, 4-[1-히드록시- 1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘이 용해되었다. 그러나, 산 클로라이드를 완전히 첨가하기 전에, 반응 용기 내에 고체의 점착성 구가 형성되었다. 이러한 고체를 용해시키기 위하여 물 10 mL를 반응 용기에 첨가하였다. 점착성 고체를 용해시키는데 약 15 분이 걸렸다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 20%의 염화나트륨 수용액 25 mL로 희석하고 분별 깔대기로 옮겼다. 유기상을 황산마그네슘 무수물 상에서 건조시키고 중간 소결 유리 깔대기를 통해 여과하고 회전 증발기 및 진공 오븐을 사용하여 하룻밤 동안 실온에서 증발시켜 건조시켰다. 단리된 생성물 (20)은 중량이 5.34 g인 담황색 발포체이었고 반응식 5, 단계 c에서 더 정제하지 않고 사용하였다.
반응식 112
반응식 13, 단계 a: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)
적합한 반응기 내에 4-플루오로페닐아세트산 (122.5 kg, 795 mol), N,N-디메틸포름아미드 (0.37 kg, 5.1 mol) 및 톨루엔 (490 kg)을 충전시켰다. 옥살릴 클로라이드 (105.2 kg, 829 mol)을 약 35℃의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 용액을 약 25℃에서 7 시간 이상 교반하여 전형적으로 22.1 중량%의 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 (HPLC 분석에 의해 결정된 수율 99%)의 용액을 얻었다.
적합한 불활성 반응기 내에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) (45.6 kg, 181 mol, 메탄올 중의 약 6 중량% 용액)을 충전시키고 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 농도를 상압 증류에 의해 약 20 중량%로 조절하였다1. 톨루엔 (약 550 kg)을 첨가하고 온도가 약 110℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 혼합물을 약 9 중량%의 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)로 조절하면서, 환류점에서 톨루엔을 첨가하였다2. 반응 혼합물을 약 30℃로 냉각시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 침전시키고 3, 수산화나트륨 50 중량%의 용액 (17.4 kg, 217 mol) 및 물 약 182 kg을 첨가하였다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드/톨루엔 용액 (32.8 kg, 190 mol)을 온도를 약 25℃로 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가 라인을 톨루엔 10 kg으로 플러시하였다4. 상들을 분리하고 유기상을 물 약 180 kg으로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 상압 증류로서 건조하였다5. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)의 농도는 HPLC 분석 측정 결과에 따라 약 18 중량%이었고, 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20) 약 67 kg을 얻었다 (95% 수율)6.
1. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 근사 중량%는 용매를 초기의 약 2/3를 제거함으로서 도달하였다. 정확한 중량%는 용액의 HPLC 분석에 의해 얻을 수 있다.
2. 역으로 첨가된 톨루엔의 양은 증류액의 중량을 측정하고 초기에 첨가된 톨루엔의 양을 인지함으로서 측정되었다.
3. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)은 이 단계에서 약 20℃의 냉각에 의한 그의 순도 및 여과에 의한 단리를 증가시킬 필요가 있다.
4. 혼합물의 시료를 취하고 HPLC 분석을 수행하여 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)의 형성을 확인하였다. 3% 미만 (면적%)의 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)이 검출되면 반응이 완결된 것이다.
5. 용액의 시료를 취하고 칼 피셔 적정에 의해 물의 함량을 측정하였다. 물의 함량이 500 ppm을 초과하면 추가의 톨루엔이 첨가될 수 있고 증류가 지속될 수 있다.
6. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)/톨루엔 용액을 카트리드 (cartride) 여과기를 통하여 여과하고 반응식 9, 단계 c에 사용하기 위해 드럼에 보관하였다.
실시예 113a
반응식 13, 단계 a: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)
기계식 교반기, 첨가 깔대기, 및 물 세척장치에 배출구가 달린 질소 발포기가 장착된 1 L의 삼목 플라스크에 4-플루오로페닐아세트산 60.0 g (0.389 mol), N,N-디메틸포름아미드 0.18 g, 0.002 mol 및 톨루엔 250 g을 넣었다. 첨가 깔대기에 옥살릴 클로라이드 50.4 g (0.397 mol)을 충전시키고 이를 반응 혼합물에 10 분 동안 첨가하여 기체를 발생시켰다 (4.7℃의 발열이 관찰됨). 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고 (기체 발생 완결됨) 반응 플라스크의 상부 공간에 질소를 10 분 동안 살포한 다음 이 물질을 보관하였다. 이 용액을 HPLC 분석한 결과 용액의 19.1 중량%가 4-플루오로아세틸 클로라이드이어서 수율이 99%이었다. 조 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드를 진공 증류함으로서 (57-58℃, 0.15 mmHg) 정제하여 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드를 맑은 액체로서 90% 수율로 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00053
온도계를 갖는 온도계가 장착되고 4-조인트 헤드로 고정된, 기계식 교반기, 수용기가 있는 증류 헤드, 및 2개의 정지 장치가 구비된 250 mL의 자켓이 달린 바닥 배수 수지 용기에 실시예 90, 반응식 9, 단계 c로부터의, 메탄올 중의 6.2 중량%의 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)의 용액 108.4 g (0.027 mol)를 넣었다. 용액을 가열하고 메탄올 증류액의 81.6 g을 수집하였다. 슬러리에 톨루엔 80.7 g을 첨가하고 증류를 계속하였다. 용기 및 증류 헤드의 온도가 110℃에서 안정화될 때 (141 g의 증류액이 수집됨), 증류를 종결하였다. 슬러리에 추가의 톨루엔 25.9 g을 첨가하고 110℃로 가온하기 전에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)을 완전히 용해시켰다. 용액을 30 분 동안 28℃로 냉각시키고 결정화하였다. 슬러리에 50 중량%의 수산화나트륨 수용액 2.55 g (0.032 mol) 및 물 26.9 g을 첨가하였다. 플라스크에 톨루엔 중의 4-플루오로페 닐아세틸 클로라이드의 22.2 중량% 용액 22.2 g (0.028 mol)이 충전된 첨가 깔대기를 장착하였다. 3-상 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드/톨루엔 용액을 5 분 동안 적가하였다. 이 결과 2-상 용액이 형성되었다. 혼합물을 주위 온도에서 질소 대기하에 2 시간 동안 교반시키고 HPLC로 모니터링하였다. 반응을 HPLC에 의해 완결을 결정하고 교반을 중단한 후 상들을 분리하였다. 상들을 분리한 후 유기상을 물 13.4 g으로 세척하였다. 톨루엔/4-플루오로페닐아세틸 클로라이드 용액을 공비 건조하고 용기 및 증류 헤드의 온도가 110℃에 도달할 때까지 증류함으로서 농축시켰다. 증류함으로서 HPLC 분석에 의한 결과 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 30.6 중량% 함유하는 담황색 용액 31.9 g을 얻었다 (95% 수율).
헵탄 및 에틸 아세테이트 (4:1)을 사용하여 EM 실리카겔, 230-400 메시 (입자 크기 0.040-0.063 mm) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여 정제된 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 점도가 큰 맑은 오일로서 얻었다.
Figure 112005075215470-PAT00054
Figure 112005075215470-PAT00055
실시예 113b
반응식 13, 단계 a: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루 오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)
기계식 교반기, 온도계를 갖는 써모웰, 질소 발포기가 탑재된 125 mL의 첨가 깔대기 및 증류 헤드가 장착된 500 mL의 사목 플라스크에 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11) 70.5 g (0.031 mol)을 메탄올 중의 11.1 중량%의 용액 (아세트산 2.9 중량% 함유)으로 넣었다. 용액을 가온하고 메탄올 2/3을 상압 증류에 의해 제거하였다. 농축된 용액에 톨루엔 110 g을 첨가하고 증류 헤드의 온도가 98℃에 도달할 때까지 증류를 지속하였다. 용매 교환의 종결시에 톨루엔의 단위 비율을 10으로 조절하였다. 이는 증류액의 중량을 측정하고 초기에 첨가된 톨루엔의 양을 인지함으로서 수행된다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]피페리딘 (11)/톨루엔/아세트산 용액을 60℃로 냉각시켰다. 이 용액에 물 47 g을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 15 분 동안 교반하고 첨가 깔대기에 톨루엔 중의 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드의 21.7 중량%의 용액 27.1 g (0.034 mol)을 충전시켰다. 40℃에서 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드/톨루엔 용액을 일부 슬러리에 첨가하자 4℃의 발열 반응이 일어났다. 첨가 후 수분 이내에 3-상 계가 2-상 계가 되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 2 시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고 유기상을 1N 염산 용액 15.7 g 및 물 15.7 g으로 세척하였다. 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)/톨루엔 용액을 농축하고 회전 증발로서 공비 건조시켜 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)을 톨루엔 중의 11.5 중량%의 용액으로 얻었다.
실시예 114
반응식 13, 단계 b: 4-[1-히드록시-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (20)
4-[1-옥소-1-(2,3-디메톡시페닐)메틸]-N-2-(4-플루오로페닐-1-옥소-에틸)피페리딘 (4)의 용액 (1.0 g, 2.5 mmol), EtOH (10 mL)를 5N NaOH 1 방울 및 NaBH4 (0.20 g, 5.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고 아세톤 (2 mL)로 켄칭시키고 30 분 동안 더 교반하였다. 용액을 감압하에 증류하고 잔류물을 EtOAc (30 mL) 및 2N NaOH (30 mL)에 나누었다. 상들을 분리하고 유기상을 물 및 염수 (포화됨)로 차례로 세척하고 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 3:1 EtOAc/톨루엔)하여 표제 화합물 (20)을 반 고체 (0.69 g, 70% 수율)로서 얻었다.
상기한 바와 같이, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 정신분열증, 불안, 다양한 앙기나 (angina), 신경성 식욕 불량, 레이노 현상 (Raynaud's phenomenon), 간헐성 파행증, 관상 및 말초 혈관 경련, 피브로미아글리아 (fibromyaglia), 심장 부정맥, 혈전증 질병 및 신경 이완 치유와 관련된 추체외로의 증상을 포함하는 다수의 질병 상태의 치료에 유용한 5HT2 수용체 길항제이다. 본 발명은 입자의 크기가 약 25㎛ 내지 약 250 ㎛ 범위인 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이러한 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이러 한 치료는 1992년 7월 28일자로 허여된 미국 특허 제5,134,149호, 1997년 12월 23일자로 허여된 동 제5,700,813호, 1997년 12월 23일자로 허여된 동 제5,700,812호 및 1996년 10월 1일자로 허여된 동 제5,561,144호에 기재된 기술 및 방법에 따른 것이며, 이들 특허의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용되고 있다.
본 발명의 효과적인 치료에서, 유효량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 정제를 포함한 고체 단위 투여량 형태로 경구 투여될 수 있으며, 본 발명은 1종 이상의 불활성 성분과 배합된 유효량의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 제약 조성물은 비 특정 입자 크기의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유할 수도 있고, 또는 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛ 범위의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유할 수도 있다.
본원에서 사용된, 용어 "불활성 성분"은 단독으로 또는 다양한 배합물로 사용될 수 있는 제약 과학 업계에 널리 공지된 치유적으로 불활성인 성분을 의미하며, 예를 들면, 본원에서 참고로 인용되고 있는 미국 약전 xxII, 1990 (1989 유나이티드 파마코페이아 콘벤션, 인크; The United Pharmacopeia Convention, Inc) 1857-1859 페이지에 개시된 바와 같은 결합제, 희석제, 윤활제, 활택제, 감미제, 산화방지제, 가용화제, 코팅제 등이 포함된다. 예를 들면, 결합제, 예를 들면 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예비젤라틴화 전분, 프로비돈, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로 오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시 셀룰로오스 (HPC)를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 수크로스 등, 희석제, 예를 들면, 탄산 칼슘, 락토오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스 등, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 활석, 수소화 야채유 등, 활택제, 예를 들면, 이산화규소, 활석 등, 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 메타크릴산, DVB, 가교결합된 PVP, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 예비젤라틴화 전분 등과 같은 불활성 성분이 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다. 불활성 성분의 바람직한 배합물은 락토오스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명의 바람직한 제약 조성물을 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 3 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 50 중량/중량% 내지 약 90 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 3 중량/중량% 내지 약 15 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 2 중량/중량% 내지 약 10 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.1 중량/중량% 내지 약 1 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.1 중량/중량% 내지 약 2 중량/중량%
본 발명에 따른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 4 중량/중량% 내지 약 11 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 70 중량/중량% 내지 약 85 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 5 중량/중량% 내지 약 11 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 3 중량/중량% 내지 약 6 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.2 중량/중량% 내지 약 0.5 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.4 중량/중량% 내지 약 0.8 중량/중량%
본 발명에 따른 더욱 더 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 5 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 79 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 10 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 5 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.4 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.5 중량/중량%
본 발명에 따른 다른 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 10 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 74 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 10 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 5 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.4 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.5 중량/중량%
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 6 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 83 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 6 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 3 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.2 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.75 중량/중량%
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 7 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 80 중량/중량%
미세결정질 셀룰로오스 약 7 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 4 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.3 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.75 중량/중량%
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 5
락토오스 일수화물 79.1
미세결정질 셀룰로오스 10
크로스카르멜로스 나트륨 5
콜로이드성 이산화규소 0.4
스테아르산 마그네슘 0.5
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 9.963
락토오스 일수화물 74.2
미세결정질 셀룰로오스 9.963
크로스카르멜로스 나트륨 4.981
콜로이드성 이산화규소 0.3736
스테아르산 마그네슘 0.4981
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 6.25
락토오스 일수화물 83.39
미세결정질 셀룰로오스 6.25
크로스카르멜로스 나트륨 3.125
콜로이드성 이산화규소 0.2344
스테아르산 마그네슘 0.75
본 발명에 따른 다른 더욱 바람직한 제약 조성물은 하기와 같다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 7.692
락토오스 일수화물 79.73
미세결정질 셀룰로오스 7.692
크로스카르멜로스 나트륨 3.846
콜로이드성 이산화규소 0.2885
스테아르산 마그네슘 0.75
상기한 바와 같이, 상기의 모든 조성물에서, 조성물 중의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 비특정 입자 크기를 가질 수 있고, 또는 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 입자 크기를 가질 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물이 정제와 같은 고체 단위 투여 형태인 경우, 조성물의 균일 함량이 바람직하다. 약물 물질의 입자 크기 분포와 사용되는 부형제의 입자 크기 분포가 근사할 때 고체 단위 투여 형태의 함량 균일도가 향상되기 때문에, 정제와 같은 고체 단위 투여 조성물로 제제화되기에 가장 바람직한 (R)-α-(2,3-디 메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 입자 크기 분포는 정제의 제제화에 사용되는 부형제의 입자 크기 분포와 근사하다.
예를 들면, 상기한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 제약 조성물은 락토오스 일수화물을 주성분으로 함유한다. 임의의 소정의 락토오스 일수화물의 양에서, 약 50 중량%의 락토오스 일수화물이 전형적으로 약 75 ㎛ 내지 약 250 ㎛ 크기의 입자로 존재한다. 그러므로, 사용되는 부형제의 입자 크기 분포와 약물 물질의 입자 크기 분포가 근사할 때 정제 함량 균일도가 향상되기 때문에, 락토오스 일수화물을 주성분으로 함유하는 본 발명의 조성물에서 약 50 중량% 이상의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)은 약 75 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 임의의 결정화 기술을 또한 제공함으로서 약 50 중량% 이상의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 입자가 약 75 ㎛ 내지 약 250 ㎛ 의 입자 크기를 갖는, 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 제조할 수 있다.
이러한 결정화 기술은 전형적으로 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는, 더욱 전형적으로는 약 30 ㎛ 내지 약 240 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는, 가장 전형적으로 그리고 가장 바람직하게는 약 38 ㎛ 내지 약 224 ㎛의 입자 크기 범위를 갖는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 제공한다. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4- 피페리딘메탄올 (3)은 전형적으로 약 3 중량% 내지 약 60 중량%가 약 45 ㎛ 미만이고, 약 0.5 중량% 내지 약 60 중량%가 약 90 ㎛를 초과하며, 약 25 중량% 내지 약 85 중량%가 약 45 ㎛ 내지 약 90 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 입자 크기 분포를 나타내도록 결정화될 수 있다. 더욱 전형적으로, 입자 크기 분포는 약 5 중량% 내지 약 55 중량%의 물질이 약 40 ㎛ 미만이고, 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 물질이 95 ㎛를 초과하고, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 물질이 약 40 ㎛ 내지 약 95 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는다. 가장 전형적으로 그리고 가장 바람직하게는, 입자 크기 분포는 약 8 중량% 내지 약 53 중량%의 물질이 약 38 ㎛ 미만이고, 약 33 중량% 내지 약 78 중량%의 물질이 약 38 ㎛ 내지 약 101 ㎛이고, 약 2 중량% 내지 약 50 중량%의 물질이 약 101 ㎛ 내지 약 224 ㎛의 입자 크기를 갖는다.
이러한 결정화 공정은 2 단계로 수행된다. 첫번째로, 약 4% 내지 약 20%의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)이 고도의 과포화 상태에서 결정화를 통해 시드 결정을 제조하는데 사용되고 용매 조성물이 조절되어 (시드 결정을 용해시키지 않고) 나머지 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)이 그에 첨가되어 존재하는 시드 결정 상에서 결정화한다. 두번째로, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 농축액을 시드 결정에 첨가하여 용매 조성물 및 온도 변화가 시드 결정이 존재함에 따라 결정화됨으로서 해제되는 과포화를 발생시킨다.
예를 들면, 첫번째로, 한 용기 내에서, 약 4% 내지 약 20%의 결정화하고자 하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 사용하여 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 시드 결정을 함유하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 포화 용액을 형성한다 (용액 1). 다음으로, 나머지 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 온화한 온도 (예를 들면, 약 35℃ 내지 약 75℃)에서 높은 용해도를 나타내는 용매 또는 그렇지 않은 경우 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 재결정화에 적합한 이소프로판올 수용액과 같은 용매 중에 열적으로 용해시켜 선택된 용매가 용액 1 중에 존재하는 시드 결정과 배합되었을 때, 과포화 용액을 제조함으로서 용액 2를 형성한다. 이어서, 단리 온도에서 용해도를 최소화함으로서 양호한 수율을 유지하기 위하여 필요한 만큼의 적합한 역용매, 예를 들면, 물을 첨가함으로서 용매 조성을 조절하면서 용액 2를 용액 1에 첨가한다. 용해된 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 이어서 시드 결정 상에서 성장시킨다. 본원에서 사용된, 용어 "역용매"는 해당 물질의 용액에 첨가되었을 때 물질을 침전시키거나 또는 덜 가용성이 되게 하는, 물질에 대해 불량한 용매를 의미한다.
용액 1은, 약 1% 내지 약 6%의 결정화하고자 하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)이 비교적 고도의 용해도를 나타내는 메탄올 (용액 3)과 같은 적합한 용매 중에 용해시킴으로서 제조된다. 이 어서 용액 3 및 물과 같은 적합한 역용매는 바람직하게는 용액 3 및 역용매를 별도의 용기에 연속적으로 공급함으로서 융합되고, 약 3% 내지 약 12%의 결정화하고자 하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용액 2에 사용된 용매보다 더 낮은 정도의 용해도를 나타내는 용매, 예를 들면, 이소프로판올 중에 용해시켜 용액 5를 형성한다. 세번째로, 용액 5를 용액 4에 첨가하여 시드 결정 (용액 1)을 함유하는 포화 용액을 형성한다.
별법으로, 용액 1은, 약 1% 내지 약 6%의 결정화하고자 하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 비교적 고도의 용해도를 나타내는 메탄올 (용액 3)과 같은 용매 중에 용해시켜 제조할 수 있다. 이어서, 용액 3 및 물과 같은 적합한 역용매는 바람직하게는 용액 3 및 역용매를 별도의 용기에 연속적으로 바람직하게는 일정한 속도 및 일정한 비율로 공급함으로서 융합되어 용액 4를 형성한다. 용액 4 중에 형성되는 작은 결정의 침전은 여과에 의해 단리된다. 두번째로, 별도의 용기 내에서, 약 3% 내지 약 12%의 결정화하고자 하는 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 용액 2에 사용된 것보다 더 낮은 용해도를 나타내는 이소프로판올과 같은 용매 중에 용해시켜 용액 5를 형성한다. 세번째로, 용액 4로부터 단리한 시드 결정을 용액 5에 첨가하여 시드 결정 (용액 1)을 함유하는 포화 용액을 형성한다.
전형적인 제조 공정에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유하는 정제는 하기의 공정으로서 제조되며, 모든 성분은 제조 전에 스크리닝된다: 1) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로 페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 및 락토오스를 적합한 블렌더에 첨가하고 블렌딩함으로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 및 총 락토오스의 일부를 포함하는 예비블렌드를 제조한다; 2) 나머지 락토오스의 약 절반을 다른 적합한 블렌더에 첨가하고 크로스카르멜로스 나트륨, 셀룰로오스 (바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스) 및 예비블렌드 혼합물을 블렌더에 첨가하고 이어서, 나머지 락토오스를 첨가한다; 3) 부형제 및 예비블렌드를 블렌딩한다; 4) 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 블렌더에 첨가한다; 5) 성분들을 블렌딩한다; 6) 최종 블렌드를 정제로 압축한다. 이어서 정제에 필름 코트를 도포할 수 있다. 단계 1)에서 사용되는 총 락토스의 일부는 전형적으로 조성물에 사용되는 총 락토오스의 약 15 중량/중량% 내지 약 40 중량/중량%이고 더욱 바람직하게는 약 20 중량/중량% 내지 약 30 중량/중량%이다.
예를 들면, 하기의 조성에서 79 중량/중량%의 총 락토오스의 약 28 중량/중량%가 단계 1)에서 첨가되고 나머지 약 51 중량/중량%가 단계 2)에서 첨가된다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 5 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 79 중량/중량% (단계 1)에서 약 28 중량/중량%, 그리고 단계 2)에서 약 51 중량%)
미세결정질 셀룰로오스 약 10 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 5 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.4 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.5 중량/중량%
다른 실시예에서, 하기의 조성에서 74 중량/중량%의 총 락토오스의 약 23 중량/중량%가 단계 1)에서 첨가되고 나머지 약 51 중량/중량%가 단계 2)에서 첨가된다.
성분 중량/중량%
(R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3) 약 10 중량/중량%
락토오스 일수화물 약 74 중량/중량%, (단계 1)에서 약 23 중량/중량%), 그리고 단계 2)에서 약 51 중량%)
미세결정질 셀룰로오스 약 10 중량/중량%
크로스카르멜로스 나트륨 약 5 중량/중량%
콜로이드성 이산화규소 약 0.4 중량/중량%
스테아르산 마그네슘 약 0.5 중량/중량%
다른 전형적인 제조 공정에서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)을 함유하는 정제는 하기의 공정으로서 제조되며, 모든 성분은 제조 전에 스크리닝된다: 1) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3), 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소를 적합한 블렌더에 첨가하고 블렌딩함으로서 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3), 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 예비블렌드를 제조하였다; 2) 예비블렌드를 체를 통하여 다른 블렌더로 스크리닝하고 블렌딩하였다; 3) 스테아르산 마그네슘을 스크리닝한 예비블렌드를 갖는 블렌더로 스크리닝하고 블렌딩하였다; 4) 최종 블렌드를 정제로 압축하였다. 이어서 필름 코트를 정제에 도포할 수 있다.
본 발명은 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 (3)의 다양한 제조 방법을 제공한다.

Claims (20)

  1. 입도가 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛ 범위인 화학식 (3)의 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112005075215470-PAT00056
  2. 제1항에 있어서, 화합물 중 약 3 중량% 내지 약 60 중량%의 입도가 약 45 ㎛ 미만이고, 화합물 중 약 0.5 중량% 내지 약 60 중량%의 입도가 약 90 ㎛를 초과하고, 화합물 중 약 25 중량% 내지 약 85 중량%의 입도가 약 45 ㎛ 내지 약 90 ㎛ 범위인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물 중 약 5 중량% 내지 약 55 중량%의 입도가 약 40 ㎛ 미만이고, 화합물 중 약 1 중량% 내지 약 55 중량%의 입도가 약 95 ㎛를 초과하고, 화합물 중 약 30 중량% 내지 약 80 중량%의 입도가 약 40 ㎛ 내지 약 95 ㎛ 범위인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물 중 약 8 중량% 내지 약 53 중량%의 입도가 약 38 ㎛ 미만이고, 화합물 중 약 33 중량% 내지 약 78 중량%의 입도가 약 38 ㎛ 내지 약 101 ㎛ 범위이고, 화합물 중 약 2 중량% 내지 약 50 중량%의 입도가 약 101 ㎛ 내지 약 224 ㎛ 범위인 화합물.
  5. a) 한 용기에서, 약 4% 내지 약 20%의 결정화될 화학식 (3)의 화합물을 사용하여, 화학식 (3)의 화합물의 시드 결정을 함유하는 화학식 (3)의 화합물의 포화 용액을 제조하는 단계;
    b) 또다른 용기에서, 화학식 (3)의 화합물을 용매에 용해시켜 나머지 화학식 (3)의 화합물의 용액을 제조하는 단계 (상기 화학식 (3)의 화합물은 단계 a)에서 제조된 용액 중에 존재하는 시드 결정과 배합될 때 과포화 용액을 생성하는 보통 온도에서의 높은 용해도를 나타냄);
    c) 적절한 역용매를 첨가함으로써 용매의 조성을 조절하여 단리 온도에서의 용해도를 최소화함으로써 허용가능한 수율을 유지하면서, 단계 b)에서 제조된 용액을 단계 a)에서 제조된 용액에 첨가하는 단계;
    d) 화학식 (3)의 화합물을 시드 결정에서 결정화하는 단계
    를 포함하는 입도가 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 화학식 (3)의 화합물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    1) 한 용기에서, 비교적 높은 용해도를 나타내는 약 1% 내지 약 6%의 화학식 (3)의 화합물을 용매에 용해시키는 단계;
    2) 단계 1)의 용액 및 적절한 역용매를 별도의 용기에서 합하는 단계;
    3) 별도의 용기에서, 단계 1)에서 사용된 것보다 낮은 용해도를 나타내는 약 3% 내지 약 12%의 화학식 (3)의 화합물을 용매에 용해시키는 단계;
    4) 단계 3)의 용액을 단계 2)의 용액에 첨가하는 단계
    에 의해 단계 a)의 시드 결정을 함유하는 포화 용액이 제조되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 단계 1)의 용액 및 적절한 역용매 모두를 적절한 용기에 연속적으로 공급함으로써 단계 2)에서 합하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 1)의 용액 및 적절한 역용매가 일정한 속도와 비율로 적절한 용기에 연속적으로 공급되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 단계 1)에서 사용된 용매가 메탄올인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 단계 2)에서 사용된 역용매가 물인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 단계 3)에서 사용된 용매가 이소프로판올인 방법.
  12. 제5항에 있어서, 단계 b)에서 사용된 용매가 이소프로판올 수용액인 방법.
  13. 제5항에 있어서, 단계 c)에서 사용된 역용매가 물인 방법.
  14. (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올; 락토오스 일수화물; 미세결정질 셀룰로오스; 크로스카멜로오스 소듐; 이산화 규소 콜로이드; 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는, 정신분열증, 불안, 이형협심증, 신경성 식욕부진, 레이노 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유근육통, 심부정맥, 혈전 질환을 치료하거나, 신경안정제 치료와 관련된 추체외로계 증상을 억제하기 위한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약 3 wt/wt% 내지 약 15 wt/wt%의 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올; 약 50 wt/wt% 내지 약 90 wt/wt%의 락토오스 일수화물; 약 3 wt/wt% 내지 약 15 wt/wt%의 미세결정질 셀룰로오스; 약 2 wt/wt% 내지 약 10 wt/wt%의 크로스카멜로오스 소듐; 약 0.1 wt/wt% 내지 약 1 wt/wt%의 이산화 규소 콜로이드; 및 약 0.1 wt/wt% 내지 약 2 wt/wt%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 입도가 약 25 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 중 약 50 wt% 이상의 입도가 약 75 ㎛ 내지 약 250 ㎛이고, 락토 오스 일수화물 중 50 wt% 이상의 입도가 약 75 ㎛ 내지 약 250 ㎛인 제약 조성물.
  18. 1) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 전체 락토오스 중 일부를 적절한 블렌더에 첨가하고 블렌딩함으로써 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 전체 락토오스의 일부로 이루어진 예비블렌드를 제조하는 단계;
    2) 나머지 락토오스의 대략 절반을 또다른 적절한 블렌더에 첨가한 후, 크로스카멜로오스 소듐, 미세결정질 셀룰로오스 및 예비블렌드 혼합물을 블렌더에 첨가하고, 남은 절반의 락토오스를 첨가하여 블렌딩하는 단계;
    3) 스테아르산 마그네슘 및 이산화 규소 콜로이드를 블렌더에 첨가하고, 블렌딩하여 최종 블렌드를 제조하는 단계;
    4) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계
    를 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올; 락토오스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스; 크로스카멜로오스 소듐; 이산화 규소 콜로이드; 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 정제의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계 1)에 사용되는 전체 락토오스 중 일부는 조성물에 사용된 전체 락토오스의 약 15 wt/wt% 내지 약 40 wt/wt%인 방법.
  20. 1) (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄 올, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐 및 이산화 규소 콜로이드를 적절한 블렌더에 첨가하고 블렌딩함으로써 (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐 및 이산화 규소 콜로이드로 이루어진 예비블렌드를 제조하는 단계;
    2) 체를 통해 또다른 블렌더로 예비블렌드를 스크리닝하여 블렌딩하는 단계;
    3) 스크리닝된 예비블렌드를 함유하는 블렌더에 스테아르산 마그네슘을 스크리닝하고 블렌딩하는 단계;
    4) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계
    를 포함하는, (R)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올; 락토오스 일수화물; 미세결정질 셀룰로오스; 크로스카멜로오스 소듐; 이산화 규소 콜로이드; 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 정제의 제조 방법.
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