TWI249526B - Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol - Google Patents

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TWI249526B
TWI249526B TW088103619A TW88103619A TWI249526B TW I249526 B TWI249526 B TW I249526B TW 088103619 A TW088103619 A TW 088103619A TW 88103619 A TW88103619 A TW 88103619A TW I249526 B TWI249526 B TW I249526B
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dimethoxyphenyl
ethyl
compound
fluorophenyl
formula
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TW088103619A
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Alan G Bina
Edward D Daugs
Jonatan Charles Evans
Hans-Wolfram Flemming
Gerard Guillamot
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Aventis Pharma Inc
Hoechst Marion Roussel De Gmbh
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1249526 Α7 Β7 五、發明說明（！） 本發明之領域 本發明係關於（R) — α -（2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇的 新穎製法。 本發明之背景 (2 ’ 3 — 二甲氧基苯基）一1一〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕- 4 -哌啶甲醇已經以上位槪念的方式述 於1 9 9 2年1 2月8日所頒授的美國專利第 5，1 6 9，0 9 6號案中，其中的揭示內容在此倂入本 發明中作爲參考資料。（R) 一 α 一（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2—（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇則述於1 9 9 2年7月2 8日所頒授的美國專利第 5 ’丄34 ’ 149號案中，其中的揭示內容在此倂入本 發明中作爲參考資料。1997年12月23曰所頒授的 美國專利第5，700，813號案，1997年12月 2 3日所頒授的美國專利第5，7 〇 〇，8 ]_ 2號案，以 及1 9 9 6年1 0月1日所頒授的美國專利第 5，561 ，144 號案中，記載以（R) — α —（2， 3 —甲氧基本基）一1—〔 2 —（4 —氟苯基）乙基〕 - 4 -哌啶甲醇作爲5 η Τ 2受體拮抗劑而用於治療許多病 況’包括精神分裂症、焦慮症、變異性絞痛、神經性厭食 症、雷納氏現象（R a y n a u d ’ s p h e η 〇 m e η ο η )、間歇性跛行、 冠狀或周圍血管痙攣、纖維肌痛、心節律不齊、栓塞疾病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -0^------- —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1249526 Α7 _____Β7 五、發明說明（2 ) ’以及用於控制與神經治療法有關的錐體束外症狀。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前此所述之（R) — α - (2，3 -二甲氧基苯基） —1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4_哌啶甲醇的製 備’均涉及以α -甲氧基苯基乙酸的（+ ) —異構物酯化 α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，以製得非對映異構混合物。 然後再藉層析法分離該等非對映異構物，並將（+，+ ) 一非對映異構物水解，而得（R ) - α —（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇。 本發明之槪要說明 本發明提供多種製備（R) — α— (2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一_口定 甲醇（3 )的方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的其中一個體系提供一種製備（R) — α -（ 2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（3)的方法，其包含令（R) — α 一（2，3 -二甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1)與下 示結構之適當的4 -氟苯基乙基烷化劑反應： F普 (CH2)2_X (2) 其中X爲鹵離子或甲磺酸根。 本發明的另一體系提供一種製備（R) 一 α —（2， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） !249526
五、 3 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 發明說明（ 4 甲醇 氟苯基）乙基〕 的方法，其包含令4 甲氧基苯基）甲基〕__N — 2 〔1 一合氧 氟本1 口氧基一乙基）哌陡（4)與適當的對掌 先趣原劑（日者如（+ ) 一々-氯二異松莰烯基硼烷）反應 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的另一體系提供一種製備（R) 一 ^ 一（2， 3 ——甲氧基苯基）—1一〔2_ (4〜氟苯基）乙基〕 —4 一哌啶甲醇（3 )的方法，其包含令4 一〔 1 一合氧 基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν— 2一（ 4 -氟苯基乙基）哌啶（6 )與適當的對掌型還原劑（諸 如（+ ) 一 /5 -氯二異松莰烯基硼烷）反應。 本發明的另一體系提供一種製備（R) (2， 3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )的方法，其包含下列步驟：a )令 α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 —氟苯 基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（5)與（2S，3S)—( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反應，而得（R) - α 一（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟/苯基 )乙基〕一4 一哌D定甲醇，（2S，3S) — ( + )—二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)與（S) — α —（2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氟苯基）乙基 〕—4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3 b )的消旋混合物；b )經由選 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
-· ϋ ϋ 1 ϋ ϋ 11 ^ ^ ϋ 1···· ϋ ·ϋ ^1 1 emmmm I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6 - 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 擇性結晶作用分離（r ) — α —（ 2，3 —二甲氧基苯基 )一1——（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3a)與（S) (2，3 — 二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S ，3S) -（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3b );以及c)令（r) 一 α —（2，3 —二甲氧基苯基） —1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )與適當的鹼反應，以適當溶劑萃取之並以常用方式 予以離析處理，而得（R) - α -（2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇 (3 )。 本發明的另一體系提供一種製備（R) — (2， 3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 4 一哌啶甲醇（3 )的方法，其包含下列步驟：a )利 用例如圓筒狀假絲酵母菌（Candida cylindracea )的脂肪酶 對α —（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 a )施以選擇 性酶催水解作用，而得（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌H疋甲 醇（3)與（S) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，丁酸酯 (5 b )的混合物；以及b )分離（R ) - α -（ 2，3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（5 ) 一二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌D定甲醇（3)與（S) — α —（2 ’ 3 —二甲氧基 苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲 醇，丁酸酯（5 b )。 本發明的另一體系提供一種製備（R) 一以一（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌D定甲醇（3 )的方法’其包含利用N — ( 4 —氟 苯基硫乙醯基）一 4 一竣基哌卩定乙酯（2 4) ° 本發明的另一體系提供一種製備（R) 一 α 一（2 ’ 3—二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌π定甲醇（3 )的方法’其包含利用Ν —（ 4 一氟 苯基乙醯基）一4一羧基哌啶（21)。 本發明的另一體系提供一種製備（R) - ^ 一（2， 3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 —4 一哌啶甲醇（3 )的方法，其包含利用1 一（ 4 一乙 酯基哌啶）—2 -（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )。 本發明的另一體系提供一種製備（R) - α -（2， 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )的方法，其包含下列步驟：a )在 適當的質子惰性溶劑存在下，令經鋰處理之藜蘆醚與4 -吡啶羧醛（9 )反應，而得4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2， 3 — 一甲氧基苯基）甲基〕吼D定（10) ;1^)對4一〔 1 一翔基一 1— (2 ’ 3—二甲氧基苯基）甲基〕d比卩定（ 1 0 )施以酶催氫化作用，而得4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公f ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- A7 1249526 ____B7_ 五、發明說明（6 ) 2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1) ; C)在適 當的鹼和適當的溶劑存在下，令4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（11)與適當的4 一氟苯基乙醯化劑反應，而得4 一〔1 一羥基一 1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 —（4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（20);d)在適當溶劑存在下 ，令4 —〔 1 一羥基_1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲 基〕一]Νί — 2 -（4 —氟苯一 1 一合氧基—乙基）_卩疋（ 2〇)與適當的還原劑反應，而得α —（2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌陡 甲醇（5) ; e)令α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)與 (2S，3S) — ( + ) - 一一（對一茴香醯）酒石酸反 應，而得（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 > 一 > 旋 2 基對一 4 a2s 消 C 乙 C3 一 3 t 3 的 | } | ] ( | ， } α 基二 2 基 鹽 1 s b I 苯 I C 乙 酸 I 2 3 }氣} I ) I + α 基 酒基，鹽 C 4彳一苯 } 苯醇酸離{ 一 }氟 醯基甲石分一 } S 一 香氧啶酒用 2 S丨4 茴甲哌 } 作 t 3 與 C I 二一醯晶 I ， } I 對 14 香結 lsa2 c 3 I 茴性 | 2 3 C - ， J | 擇} c C | 二 2 基對選基，鹽 1 I {乙{由苯醇酸 I } I } 一經基甲石} +^ 基二 } 氧陡酒基 C I 苯 I f 甲哌 } 苯 I } 氟 } •，二 I 醯基 )S | + 物 I 4 香氧 s C 4 C 八口 3 一 茴甲 3 與彳 一 混 ， J 一 二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 1249526 7 A7 _ B7 五、發明說明（7 ) 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3b);以及g)令（R)— α -（2， 3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 —4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對— 茴香醯）酒石酸鹽（3 a )與適當的鹼反應，而得（R ) —(2，3—二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一4 一哌D定甲醇（3 )。 本發明的另一體系提供顆粒大小範圍爲約2 5 Α πι至 約250//m的（r) —α — (2，3 —二甲氧基苯基） 一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )以及其製備方法，該方法包含：a)在一容器中，利用 約4 %至約2 0 %之待結晶的（r ) — a — ( 2 ’ 3 — 一* 甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一 哌啶甲醇（3 )，製得（r ) 一 α 一（ 2，3 —二甲氧基 苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（3 )的飽和溶液，其中含有作爲晶種之（r ) - α -(2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2_ (4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )晶種；b )在另一容器中’ 將剩餘的（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一1一 〔2 — ( 4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )溶於 溶劑中而製成溶液，該溶劑係爲在其中（r ) 一 α 一（ 2 ，3 -二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4〜氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（3 )會在和緩溫度下（即約3 5 ° C至 約7 5 ° C )展現高度溶解度，使得在與步驟a )所形成之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1249526 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 溶液中的晶種混合時，該溶劑會產生過飽和的溶液；c ) 將步驟b )所形成之溶液加入步驟a )所形成之溶液中， 同時加入適當的反溶劑來調整溶劑的組成，以便藉由使離 析溫度下的溶解度極小化而保持可接受的產率；以及d ) 令溶液中的（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3)在 晶種上結晶。 本發明亦包括可用於製備（R) - α -（2，3 —二 甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 — 哌啶甲醇（3 )的某些新穎中間體化合物，它們是1 )( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一4 一哌啶甲醇（ 1) ; 2) 4 —〔 1—合氧基一1一（2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕—Ν — 2 —（4 —氟苯一 1—合氧基一乙基 )哌 π定（4) ;3) (R)— α — (2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定曱醇 ’ （2S ’ 3S) -（ + ) - 一 —（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3a) ;4)4 —〔1—羥基一1— (2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕吡啶（10) ; 5) 4 —（2，3 —二 甲氧基苯甲醯）吡啶（1 2 );以及6 ) 4 —〔 1 一羥基 一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌π定（2 0)。 本發明亦提供製備（R) - α — (2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌D定甲 醇（3 )用之各種中間體化合物的某些新穎製法。例$口， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! I I I I I 訂--I--I I I I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（9 ) 提供一種製備4 一〔 1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕哌啶（1 1 )的方法，其包含利用適當的催 化劑（諸如碳上铑），對4 一〔 1 一羥基一1 一（ 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 0 )施以催化性氫化作 用。另亦提供一種製備（R) 一 4 一（1 一羥基一1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）一1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲 基乙酯（8)的方法，其包含令4 一（2，3 一二甲氧基 苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，二甲基乙酯（7)與 適當的對掌型還原劑諸如（+ ) - ^ 一氯二異松莰烯基硼 烷或9 —〇一（1 ，2 —異亞丙基一5 —脫氧一 a — D — 呋喃木糖基一9一硼雜二環〔3·3·1〕壬烷反應。還 有提供一種製備（R) - α -（2，3 -二甲氧基苯基） 一 4 一哌啶甲醇（1 )的方法，其包含下列步驟：a )令 4 —〔 1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕 哌啶（1 1 )與適當的對掌型酸諸如（2 R ’ 3 R ) -（ 一）一二一（對—甲苯醯）酒石酸或（2R，3R) —（ 一）一二一（對一茴香醯）酒石酸反應，而得（R) - 4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌 D定，對掌型酸鹽與（S) - 4 一〔1—經基一 1— (2 ’ 3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶，對掌酸鹽的消旋混合物 ;b)將（R) — 4 —〔1—羥基一1— (2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕哌啶，對掌型酸鹽與（S ) — 4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶，對 掌酸鹽分離；以及c)令（R) - 4 一〔1 一羥基一 1一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（10 ) (2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶，對掌型酸鹽與適 當的鹼反應，而得（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基 )一 4 一哌啶甲醇（1 )。另還提供一種製備4 一〔 1 一 羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（11 )的方法，其包含令4 — (2，3 —二甲氧基苯甲醯）吡 啶（1 2 )與適當的還原劑反應，諸如利用鍺/氧化鋁或 铑/碳作爲催化劑的催化性氫化作用。此外，還提供一種 製備4 —〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲 基〕一 Ν— 2 -（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（ 20)的方法，其包含令4 一〔1 一合氧基一 1 一（2， 3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν— 2 —（4 一氟苯一1 — 合氧基-乙基）哌啶（4 )與適當的還原劑反應。 本發明的另一體系提供治療精神分裂症、焦慮症、變 異性絞痛、神經性厭食症、雷納氏現象、間歇性跛行、冠 狀或周圍血管痙攣、纖維肌痛、心節律不齊、栓塞疾病， 以及控制與神經治療法有關的錐體束外症狀的方法，其包 含投服有效量之（R) - α -（2，3 -二甲氧基苯基） —1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇’其 中該（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇具有約25 至約2 5 0 // m的顆粒大小範圍。 本發明在另一體系中提供包含有效量之（R) — ^ 一 (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟苯基） 乙基〕- 4 -哌啶甲醇的藥學組成物，包括其中所含之（ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1111111 ^ ·11111111. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 1249526 A7 B7 五、發明說明（11 ) R ) a (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 2-(4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇具有約2 5 // m至約 5 0 // m之顆粒大小範圍的藥學組成物。 本發明還有一個體系是提供包含有效量之（R ) — α —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇的藥學組成物的製法。 本發明之詳細說明 下示之反應流程圖Α說明了本發明製備（R) — α -(2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4_氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的多種方法。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 零裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 1249526 Α7 Β7
五、發明說明（12 ) 反應流程圖A
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在此反應流程圖A的步驟a中’係利用一般習於此技 藝人士所熟知的技術及程序，令（R ) - α -（ 2，3 -二甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1 )的哌啶官能基與結 構式（2 )之4 一氟苯基乙基院化劑反應’而得（R) -α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )。 例如，可在適當鹼（諸如碳酸鉀）存在下，以及隨意 的適當催化劑存在下，於適當的有機溶劑中（諸如乙腈或 含水四氫咲喃），令約8 0 %至> 9 9 %對映異構性過量 (e e)之（R) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一4 一哌啶甲醇（1 )與結構式（2 )之4 一氟苯基乙基烷化 劑反應。通常將該等反應物在約室溫至1 〇 〇 ° C的溫度下 ▼裝--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 1249526
五、發明說明（13 ) 一起攪拌約2小時至約2 5小時。所產生之（R ) - α〜 (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕- 4 一哌啶甲醇（3 )可藉由此技藝中所習知的萃 取方法收集，且通常會有約8 5 %至> 9 9 %的e e (對 映異構性過量）。所產生之（R ) — α —（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 陡甲醇（3 )可藉由下述步驟予以純化而得約9 0至 > 9 9 % e e的產物，亦即移除溶劑以及1 )溶於適當的 溶劑或溶劑混合物中（諸如乙醇/甲苯），並於約5 ° C至 約3 0 ° C的溫度下與矽膠一起攪拌約3 0分鐘至5小時； 或2 )以偏亞硫酸氫鈉水溶液淸洗由萃取處理所得之有機 萃出物。所得產物可利用適當溶劑（諸如異丙醇）予以結 晶而進一步純化。 由反應流程圖A的步驟a所製備之（R ) — ^ 一（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的e e，可藉下列技術予以提高 ，即後文中反應流程圖E所述之選擇性酶催酯水解技術， 或是後文中反應流程圖B、C及D或反應流程圖A步驟c 表1所述之利用（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴 香醯）酒石酸的非對映異構鹽分離技術。 在反應流程圖A的步驟b中，係將4 一〔 1 一合氧基 一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 — (4 一氟苯一 1 —合氧基一乙基）哌啶（4 )轉化爲（R ) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟苯 ΓΫ先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ▼裝------皿—訂-------！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（14 ) 基）乙基〕一 4 一卩底D定甲醇（3 )。 例如，在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）令4 一〔 1 一 合氧基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N 一 2 —(4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4)與適當的 對掌型還原劑（諸如（+ ) - /3 -氯二異松莰烯基硼烷） 接觸。通常將該等反應物在約5 ° C至約3 0 ° C的溫度下 一起攪拌約2小時至1 0 0小時。通常以乙醛驟止反應， 並以此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集（R ) -α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氣苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )，且可藉層析法予以純 化，而通常獲得約6 0 % e e至約8 5 % e e的（R )— α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3 )。 由反應流程圖A的步驟b所製備之（R ) — α —（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —銳本基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的e e，可藉下列技術予以提高 ，即後文中反應流程圖E所述之選擇性酶催酯水解技術’ 或是後文中反應流程圖B、C及D或反應流程圖A步驟c 表1所述之利用（2S，3S) — ( + ) —二—（對一箇 香酿）酒石酸的非對映異構鹽分離技術。 在反應流程圖A的步驟c中，係將4 一〔 1 一合氧基 —1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2_ (4 —氟苯基乙基）哌啶（6 )轉化爲（R ) 一 α 一（ 2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ ] 7 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 一哌啶甲醇（3 )。 例如，在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）令4 一〔 1 一 合氧基一1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—n__2 -（4 一氟苯基乙基）哌啶（6)與適當的對掌型還原劑 (諸如（+ ) - Θ -氯二異松莰烯基硼烷）接觸。通常將 該等反應物在約5 ° C至約3 〇。c的溫度下一起攪拌約 2 0分鐘至1 〇小時。通常以適當的氧化劑（過氧化氫） 處理反應液’並以此技藝中所習知的萃取方法自反應區中 收集（R) —α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)，且可藉 層析法予以純化，而通常獲得> 7 5 % e e的產物。 由反應流程圖A的步驟c所製備之（R ) 一 α —（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的e e，可藉下列技術予以提高 ，即後文中反應流程圖E所述之選擇性酶催酯水解技術， 或是後文中反應流程圖B、C及D所述之利用（2 S ’ 3 S ) -（ + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸的非對映異 構鹽分離技術。或是，多種其他的對掌型酸也可利用如下 表1所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 __ Β7 五、發明說明（16 ) _ 表1 所用之對掌型酸 所形成鹽之熔點a 非對映異構性過量 %c (2R，3R)-(-)-二-(對 -甲苯醯）酒石酸 108-113°C 95 (2S，3S)-(-)·二-(對- 甲苯醯）酒石酸 100-112°C 92 ( + )-二苯甲醯-D-酒 石酸 100-110°C 90 (-)-二苯甲醯-L-酒 石酸 100-110°C 90 磷酸氫（-)-1，1’_聯 萘基-2,2’-二酯 152-155°C 92 3將相同莫耳量之（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基） —1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )與對掌型酸溶於丙酮中；於室溫下將所產生之溶液緩慢 蒸發至乾燥而得該等鹽。 b用M e Ο Η來溶解對掌型酸。 。非對映異構性過量％係藉由下述方式測定，即以在Η 2〇 /Et〇Ac中的1Μ Na〇H將該等鹽轉化爲（R) —(2，3 — 二甲氧基苯基）一1一〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌n定甲醇（3 )，繼而以Η P L C分 析之。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼襄---- 111111. -19- A7 1249526 ___ B7_____ S、發明說明（17 ) 在反應流程圖A的步驟d中，係藉由非對映異構鹽分 離技術或選擇性酶催水解作用’將^ 一（ 2，3 —二甲氧 基苯基）—1—〔2 — (4 -氟苯基）乙基〕—4 一哌D定 甲醇（5 )旋光性地純化，而得（R ) — ^ —（ 2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌d定甲醇（3)。將α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5) 轉化爲（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的非對 映異構鹽分離技術述於反應流程圖Β、C及D中。選擇性 酶催水解技術則述於反應流程圖Ε中。在此所用之「α - (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基） 乙基〕一 4 一脈π定甲醇（5 )」一*辭’係指具有約0%至 約5 %對映異構純度的物質。 在反應流程圖Β及C中，係利用（2 S，3 S ) —（ + ) -二-（對一茴香醯）酒石酸的非對映異構鹽分離技 術，來改善α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )之各種旋光 純度的樣品的旋光純度，而得（R ) — α —（ 2，3 -二 甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟<苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇（3 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------— — — — — — — I— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（18 )
反應流程圖B
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖B的步驟a中，係令α —（ 2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇（5 )與（2 S，3 S ) —（ + )—二—（對一 茴香醯）酒石酸反應，而得（R) — ^ 一（2，3 —二甲 氧基苯基）一1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌 啶甲醇，（2S，3S) -（ + ) —二一（對一茴香醯） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（19 ) 酒石酸鹽（3a)與（S) — α —（2 ’ 3 —二甲氧基苯 基）—1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 定甲醇 ，（2S，3S) — ( + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3 b )的混合物。在反應流程圖B的步驟b中’係藉 過濾而將（R) — α -（2 ’ 3 一二甲氧基苯基）一1 — 〔2 一（4一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定曱醇’ （2S， 3S) — ( + ) 一二一（對—茴香醯）酒石酸鹽（3a) 自（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2〜 (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) 一（+ ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)與（s )—α — (2，3 —二甲氧基苯基）—工―〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一 _啶甲醇，（2S，3S) —（ + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 b )的混合物中分 離出來。 例如，在適當的有機溶劑或溶劑混合物中（諸如’ 2 一丁酮，甲醇，甲醇/水，甲基乙基酮，乙醇，乙酸，乙 酸/甲基乙基酮，乙酸/水，或乙酸/甲醇，以甲醇較佳 )，於5 0。C至所選用之溶劑或溶劑混合物的迴流溫度下 ，令 α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)與（2S，3S) 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸接觸，接觸時間在 形成均質溶液所需時間至約2 4小時之間。然後通常將此 反應混合物在2 0分鐘至2 0小時的時間中冷卻至〇 ° C至 4〇°C，可隨意將具有高對映異構性過量（>9 5%)之 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ---11--^訂------I-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 1249526 A7 ___ B7 五、發明說明（20 ) (R) — a — (2 ’ 3 — _*甲氧基苯基）一1 —〔2 —( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇，（2S，3S) — (+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的晶種加 入其中◦此外，當顯示結晶作用已完成時，可隨意加入數 滴濃硫酸，並將該混合物保持在室溫至約5 0 Q C下1 0分 鐘至5小時。當在反應流程圖B步驟a中使用乙酸/水時 ，（R) — α —（2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4_氟苯基）乙基〕一4一哌啶甲醇，（2S，3S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)的熔點 1 7 0°C — 1 7 2°C，而在反應流程圖B步驟a中使用 甲醇時，（R) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S， 3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a) 的熔點1 1 0。C 一 1 1 5 ° C。此外，在乙酸/水中所形 成之（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —(4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇，（2S，3S )一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)較不 溶於丙酮，需要加入水以形成溶液。這些發現顯示，由乙 酸/水中所回收之（R) 一 α -（2 ’ 3 —二甲氧基苯基 )—1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3a)，與由甲醇中所回收之（R) — α— (2 ，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —_ 啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) —二一（對一茴香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 23 _ 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（21 ) 醯）酒石酸鹽（3 a )，是屬於不同的結晶形式，而以由 乙酸/水中所回收之（R) — a —（2，3 —^甲氧基本 基）—1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇 ，（2S，3S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3a)爲較安定的形式。（R)—a__(2，3 —二 甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟本基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇，（2 s，3 S ) —（ + ) —二一（對一茴香酿 )酒石酸鹽（3 a )通常自反應混合物中沉澱出來，並通 常以過濾方式將其自反應區中回收，而將大部份的（S ) —α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 b )流在濾液中。通 常，由反應區中所回收之（R) — (2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌口定 甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香醯）酒 石酸鹽（3 a )具有約7 5 %至約9 5 %的對映異構性過 量（e e )。 在反應流程圖C中，係將（R ) — α — ( 2，3 —二 甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一4 一 哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽（3 a )轉化爲（R ) — α —（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一1 一〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇（3 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（22 )
濾液
反應流程圖C
步驟c 步驟a
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖c的步驟a中，可隨意地將（R ) 一 α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟本基 )乙基〕一4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + )—二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的e e藉一或多次的 再結晶作用予以改善，通常使用乙酸’乙酸/水’丙酮’ 丙酮/水，甲醇，甲基乙基酮，甲醇/水’或乙醇作爲結 晶溶劑。在藉加熱使該再結晶混合物成爲均質後，通常在 2 ◦分鐘至2 0小時的期間中將其冷卻至〇 ° C至4 〇。c 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（23 ) 的溫度’可隨意將具有筒另1映異構丨生過重（〉9 % )之 (R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 —( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S)— (+ ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的晶種加 入其中。這種再結晶作用通常可得約8 5 %至1 0 ◦ % ee 的（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔 2 —（4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌11定甲醇，（2S， 3S) 一（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽。在此所 用之（R) — α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —(4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S )一（+ )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 8’），係 指經過一次再結晶作用之該物質’ （R ) — α —（ 2 ’ 3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) — 二一（對一茴 香醯）酒石酸鹽（3 a ”）係指經過兩次再結晶作用之該物 質，而（R) — α —（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇，（2 S ’ 3S) — ( + ) -二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’”） ，則係指經過三次再結晶作用之該物質。如一般習於此技 藝者所極易瞭解的，（R) — ^ 一（2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4一_卩定甲醇 ，（2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3a，，3a”，或3a’”）的ee，通常會隨著自反應 區中所離析之（R) — ^ 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- l249526 A7 Β7 i、發明說明（24 ) 1一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇，（ 2s，3S) — ( + ) -二一（對—茴香酸）酒石酸鹽（ 3 a )的e e，以及所用的再結晶次數而改變。 在反應流程圖C的步驟b中’係藉由適當鹼的處理而 将（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) 〜（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a，3a’， 3a”，或 3a’”）轉化爲（R) — α — (2，3 —二甲氧 毫苯基）一 1_〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌口定 甲醇（3 )。 例如，通常在適當的有機溶劑中（諸如甲苯，含水甲 苯，甲醇/甲苯，含水甲醇/甲苯，含水甲醇/四氫呋喃 ’四氫呋喃，或含水四氫呋喃），於〇 ° C至7 5 ° C的溫 度下，令通常具有約9 5%至> 9 9%對映異構性過量的 (R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2 —( 4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇，（2S，3S)— (+ )—二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a，3a’， 3 a ”，或3 a ’ ”），與適當的鹼諸如含水鹼（即氨水，含 水氫氧化鈉，含水碳酸鉀，及類似物）或諸如有機鹼（即 三乙胺及類似物）接觸，接觸時間約1 5分鐘至約5小時 。通常以此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集（R )—α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)，且可藉一或多次 的再結晶作用（使用例如2 —丙醇，甲醇，甲醇/水，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（25 ) 2 一丙醇/曱醇/水的混合物）予以純化，而通常獲得約 9 7%至>9 9%對映異構性過量的（R) (2 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氣本基）乙基〕 一 4 — 口低D定甲醇（3 )。 在反應流程圖C的步驟b中’可藉由以適當的酸（曰者 如鹽酸）處理鹼性含水相，而自該鹼性含水相中回收（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸。該 (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醢）酒石酸通 常經由過濾方式自反應區中回收，並可將其循環而再使用 於反應流程圖B的步驟a中。 在反應流程圖C的步驟c中，來自於（R) — ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙 基〕一4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二一（ 對-茴香醯）酒石酸鹽（3 a )之再結晶作用（反應流程 圖C，步驟a )的母液或濾液，係含有（R ) - α —（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3a)與（S) - α -（2，3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 b )之基本上爲消旋的混合物，且該母 液或濾液可經由以適當的含水鹼加以處理，而得α -（ 2 ，3— 甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕- 4 一哌啶甲醇（5 )，此物質可予循環而再使用於反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 ________________ B7 五、發明説明（26 ) 應流程圖B的步驟a中。 例如，通常在適當有機溶劑中（諸如甲苯，含水甲苯 ，甲醇/甲苯，含水甲醇，四氫呋喃，或含水四氫呋喃） ，於〇°C至75°C的溫度下，令來自於（R) — α —( 2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一呢陡甲醇 ’ （2S，3S) — ( + )——‘ —（ 對_茴香醯）酒石酸鹽（3 a )之再結晶作用（反應流程 圖C，步驟a )的母液或濾液（其含有（R ) - α -（ 2 ，3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基 〕—4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對 —茴香醯）酒石酸鹽（3a)與（S) - α —（2，3 -二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 b )之基本上爲消旋的混合物）與適當 的含水鹼（諸如氨，氫氧化鈉，碳酸鉀，及類似物）接觸 ，接觸時間約1 5分鐘至約5小時。該基本上爲消旋的混 合物，即α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )，通常係以此 技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並可在將 其使用於反應流程圖Β步驟a中之前，藉一或多次再結晶 作用予以純化。 在反應流程圖C的步驟c中，可藉由以適當的酸（諸 如鹽酸）處理鹼性含水相，而自該鹼性含水相中回收（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸。該 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 1249526 Λ7 _____B7 五、發明說明（27 ) (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸通 常經由過濾方式自反應區中回收，並可將其循環而再使用 於反應流程圖B的步驟a中° 在反應流程圖D中，來自於（R) - α -（2，3 — 二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌u定甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二—（對一茴香 醯）酒石酸鹽之解析作用（反應流程圖Β，步驟b )的母 液或濾液，係含有（S) — α -（2，3 -二甲氧基苯基 )—1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4—哌u定甲醇， (2S ’ 3S) -（ + )—二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3b)爲其主要成份，而該成份可被轉化爲0_ (2 ^ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（5 )並循環再使用於反應流程圓B _ + 驟a中。
反應流程圖D (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 __B7 五、發明說明（28 ) 在反應流程圖D的步驟a中，係經由以適當的鹼處理 來自於（R) — α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1-〔 2 — (4 —氯苯基）乙基〕一 4 一嘛D定甲醇，（2 S， 3 S ) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽之解析作 用（反應流程圖Β ’步驟b )的母液或濾液（其含有（s )—α — (2 ’ 3 — 一*甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4_哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3b)爲其主要成份 )，而將其轉化爲（s)〜α— (2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇（ 3c)。或是，可如前文所述，在以適當的鹼處理之前， 先將該（S) — α —（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1—〔 2 — (4 —氣苯基）乙基〕一 4 一喊π定甲醇’ （2 S， 3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（3b) 自反應流程圖B步驟b的母液或濾液中離析出來。 例如，通常在適當有機溶劑中（諸如甲苯，含水甲苯 ，甲醇/甲苯，含水甲醇，四氫呋喃，或含水四氫呋喃） ，於0 ° C至7 5 ° C的溫度下，以適當的鹼（諸如氨，氫 氧化鈉，碳酸鉀，及類似物）處理來自於（R ) - ^ 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氣苯基）乙 基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + )—二—（ 對-茴香醯）酒石酸鹽之解析作用（反應流程圖B ’步驟 b)的母液或濾液（其含有（S) — α— (2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱3 装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 ___ Β7 五、發明說明（29 ) 啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 b )爲其主要成份），處理時間約1 5分鐘 至約5小時。該（S ) - α 一（ 2，3 -二甲氧基苯基） —1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一暖啶甲醇（ 3 c )可藉過濾或此技藝中所習知的萃取方法自反應區中 收集，並可藉再結晶作用予以純化。 在反應流程圖D的步驟a中，可藉由以適當的酸（諸 如鹽酸）處理鹼性含水相，而自該鹼性含水相中回收（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸。該 (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸通 常經由過瀘方式自反應區中回收，並可將其循環而再使用 於反應流程圖B的步驟a中。 在反應流程圖D的步驟b中，係藉由適當酸的處理， 將該（S) — α — (2，3 -二甲氧基苯基）一1 一〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )消旋化 ，而得α — (2，3—二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。 例如，在適當溶劑中（諸如四氫呋喃，含水四氫呋喃 ，甲醇，異丙醇/水，含水1 ，2 —二甲氧基乙烷），通 常於所選用溶劑的迴流溫度下，令（S ) - α -（ 2 ’ 3 一二甲氧基苯基）一1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )與適當的酸（諸如鹽酸或硫酸）接 觸，接觸時間約2小時至約4 0小時。該^ 一（ 2 ’ 3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ _ 1249526 A7 Β7 五、發明說明（30 ) -哌啶甲醇（5 )通常係藉由過濾或此技藝中所習知的萃 取方法自反應區中收集而得，並可在將其使用於反應流程 圖B步驟a中之前，藉再結晶作用予以純化。 如前文中所述，反應流程圖A的步驟d包含了藉由非 對映異構鹽分離技術或選擇性酶催水解作用，將α -（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一4 一哌0定甲醇（5)轉化爲（R) — α— (2，3 — 一甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的旋光性純化作用。反應流程圖Β、C 及D說明了將α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 )轉化爲（ R) — α — (2，3— 二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的非對映異構鹽 分離技術，而反應流程圖Ε則說明了將α -（ 2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 哌啶甲醇（5 )，透過其丁酸酯，轉化爲（R ) — ^ 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙 基〕一 4 -哌啶甲醇（3 )的選擇性酶催酯水解技術。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 罗裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 __ B7 五、發明說明（31 )
反應流程圖E
在反應流程圖E的步驟a中，係利用一般習於此技藝 者所熟知的技術及程序，將α -（ 2，3 -二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 5)轉化爲其丁酸酯。 例如，在適當溶劑中（諸如氯仿）及迴流溫度下’較 佳爲在適當的酸淸除劑（諸如三乙胺）及適當的催化劑（ 諸如二甲胺基吡啶）存在下，令α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（5 )與丁醯氯接觸，接觸時間爲2小時至2 4小時。 所產生之α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 -（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5a)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 34- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（32 ) 通常係以此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得 ，並可藉層析法純化之。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在反應流程圖E的步驟b中，係在適當介質中（諸如 0 · 1 Μ之磷酸鹽緩衝液），於約3 5 ° C至約5 0。C的 溫度下，利用例如圓筒狀假絲酵母菌的脂肪酶，對α 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氣苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 a )施以酶催水解作用 約5小時至5天。該酶選擇性地水解該（R ) 丁酸酯，而 得（R) — α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)與（S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 —哌D定甲醇，丁酸酯（5 b )的混合物。 在反應流程圖E的步驟c中，係藉由例如層析法將（ R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氣苯基）乙基〕一 4 一喊π定甲醇（3)與（S) — α — (2，3 -二甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 b )分離。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用於反應流程圖A中的起始物，可藉多種方法製備。 例如，用於反應流程圖A步驟a中的（R ) — α —（ 2， 3 —二甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1)，可藉由反應 流程圖F中所示之多種方法製備。用於反應流程圖Α步驟 b中的4 一〔 1—合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕—N — 2 —（4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌 啶（4 )，則可製備如反應流程圖J中所示。用於反應流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 一（ 1249526 五、發明說明（33 ) 程圖A步驟c中的α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基） 〔2 一（4 一飯/苯基）乙基〕一 4 一喊Β定甲醇（5 如反應流程圖c、D或1中所示’或美國專利第 5，i69，096號案中所述的方式製備。 如前所述，用於反應流程圖A步驟a中的（R 甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1 反應流程圖F中所示之方式製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 B7_ 五、發明說明（34 )
反應流程圖F
CHO
OMe 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖F的步驟a中’係將4 一（2 ’ 3 - —* 甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（ 7 )的酮官能基選擇性地還原，而得（R ) — 4 一（ 1 一 羥基一 1 一（ 2，3 -二甲氧基苯基）一 1 一哌啶羧酸， 1 ，1—二甲基乙酯（8)。 例如，令4 一（2，3 -二甲氧基苯甲醯）一 1 一口尼 啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（7)與適當的對掌型還原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（35 ) 劑諸如（+ ) - /3 -氯二異松莰嫌基硼院或9 — ◦一（1 ，2 —異亞丙基一 5 -脫氧一 α - D —呋喃木糖基—9 一 硼雜二環〔3 · 3 · 1〕壬烷接觸。通常，係在適當溶劑 中（諸如四氫呋喃）及約一 5 0。C至室溫的溫度下，令這 些試劑接觸1 0小時至約1 0天。所產生之（R ) - 4 一 (1—羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1—哌啶 羧酸，1，1 一二甲基乙酯（8 )可藉此技藝中所習知的 萃取方法自反應區中收集而得，通常該（R) 一 4 一（1 一羥基一 1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）—1 一哌啶羧酸 ，1 ，1 一二甲基乙酯（8)具有約80%至>99%的 對映異構性過量。 在反應流程圖F的步驟b中，係將（r ) 一 4 一（ 1 一經基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）—1 一哌d定竣酸 ，1 ，1 一二甲基乙酯（8)的1 ，1—二甲基乙酯保護 基團移除，而得（R) — α -（2，3 -二甲氧基苯基） 一 4 一哌啶甲醇（1 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，在約5。C至約室溫的溫度下，令（r ) — 4 — (1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一哌啶 羧酸’ 1 ’ 1 一二甲基乙酯（8 )與適當的酸（諸如含水 鹽酸或三氟乙酸）接觸約5分鐘至5小時。所產生之（R )一 α — (2，3 —二甲氧基苯基）〜4 一 η辰π定甲醇（1 )係藉由過濾或此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收 集而得，並可藉再結晶作用純化之。 在反應流程圖F的步驟c中，係將4 一（ 2，3 一二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •38- A7 1249526 B7___ 五、發明說明（36 ) 甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（ 7 )的酮官能基還原，並移除1，1 一二甲基乙酯保護基 團，而得4 一〔1 一經基一 1— (2，3 -二甲氧基苯基 )甲基〕哌啶（1 1 )。 例如，在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）及約〇。c至室 溫的溫度下，令4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）一 1 一 哌啶羧酸，1 ’ 1 一二甲基乙酯（7 )與硼氫化鈉接觸約 3 0分鐘至1 〇天。所產生之中間體4 一〔 1 一羥基—1 —(2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶，1 ，1 一二甲 基乙酯（未示於反應圖中）可藉此技藝中所習知的萃取方 法自反應區中收集而得，並可藉層析法純化之。在該中間 體4 —〔 1—羥基一 1— (2，3 -二甲氧基苯基）甲基 〕哌啶，1 ，1 一二甲基乙酯上的1 ，1 一二甲基乙酯保 護基團可予移除，而所產生之4 一〔1—羥基—1 一（2 ，3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )可基本上如反 應流程圖F步驟b中所述的方式，自反應區中收集。或是 ，可先以前述之酸處理移除4 一（2，3 —二甲氧基苯甲 醯）一1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（7 )的1， 1 一二甲基乙酯官能基，而得4 一（2，3 —二甲氧基苯 甲醯）- 1 -哌啶，然後再將此物質如前述所言之方式還 原，而得4 一〔1 一羥基—1— (2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕哌D定（1 1 )。 在反應流程圖F的步驟d中，係令4 一吡啶羧醛（9 )與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一〔 1 一羥基一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 ____ B7 五、發明說明（37 ) (2 ’3 —二甲氧基苯基）甲基〕D比D定（1〇)。 例如，在適當質子惰性溶劑中（諸如己烷，四氫呋喃 ，甲苯，己烷與四氫呋喃之混合物，己烷與甲苯之混合物 ’四氫呋喃與甲苯之混合物，或己烷、四氫呋喃和甲苯之 混合物），於約2 5 ° C至超過3 0 ° C的溫度下，令4 一 吡啶羧醛（9 )與經鋰處理之藜蘆醚反應約3 〇分鐘至 10小時。所產生之4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 —二 甲氧基苯基）甲基〕吡u定（1 〇 )係藉由此技藝中所習知 的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉再結晶作用純化 之。 在反應流程圖F的步驟e中，係將4 一〔 1 一經基一 1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇 )的吡 啶官能基還原，而得4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 -二 甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )。 例如，在適當溶劑中（諸如甲醇，甲苯，乙酸，或它 們的混合物），利用5 %之碳上铑或氧化鋁上铑，對4 一 〔1—羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶 (1 0 )施以催化性氫化作用。此反應通常在約5 5至約 1 5 0 P s i g下以及約室溫至8 0 ° C的溫度下，進行約 2小時至約2 0小時。該4 —〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )，可藉由濾出催化 劑再予濃縮的方式自反應區中收集。 在反應流程圖F的步驟ί中，係利用非對映異構鹽分 離技術，將（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（38 ) —哌啶甲醇（1 )自消旋性4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2， 3 一二甲氧基苯基）甲基〕哌陡（1 1 )中分離出來。 例如，在適當溶劑（諸如異丙醇）存在下以及迴流溫 度下，令4 —〔 1—經基一 1— (2，3 -二甲氧基苯基 )甲基〕哌啶（1 1 )與適當的對掌型酸諸如（2 R， 3R) -（―）一二一（對一甲苯薩）酒石酸或（2R， 3R) -（一）—二一（對一茴香醯）酒石酸反應。冷卻 後，（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一4 —哌啶 甲醇，酸鹽會選擇性地結晶出來，並可如反應流程圖Β中 所槪述之方式藉由過濾而將（R) (2 ’ 3 —二甲 氧基苯基）—4 一哌啶甲醇，酸鹽與（S) — α —（2， 3 -二甲氧基苯基）—4 一哌啶甲醇，酸鹽分離。可如前 文中反應流程圖C步驟a所述之對（R ) — α —（ 2，3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) —二一（對一茴 香醯）酒石酸鹽（3 a )所進行之方式，藉由再結晶作用 而進一步增加（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 4 -哌啶甲醇，酸鹽的對映異構性過量。以前文反應流程 圖C步驟b中所述對（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯 基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 ，（2S，3S) — ( + )—二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3 a )所用之適當鹼來進行處理，而得通常具有約 85%至>9 9%之對映異構性過量的（R) 一以一（2 ，3 —二甲氧基苯基）—4 —哌啶甲醇（1 )。可如前文 *t-------—IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（39 ) 中反應流程圖E所述之對（R) — α —（2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌口定 甲醇（3 )所作的處理方式’藉由選擇性酶催水解技術進 —步增加（R) - α —（2，3 —二甲氧基苯基）—4 一 哌啶甲醇（1 )的對映異構性過量°此外’可使用前文反 應流程圖Β、C及D中所述之類似技術’以再結晶作用自 鹽形成母液中回收解析試劑及消旋性4 -〔 1 -羥基- 1 —(2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)。 在反應流程圖F的步驟g中’係將4 一（2 ’ 3 -一 甲氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )的吡啶及酮官能基還原’而 得4 —〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基 〕哌啶（1 1 )。 例如，在適當溶劑中（諸如甲醇），利用適當的催化 劑（諸如碳上铑或氧化鋁上铑）’對4 一（ 2，3 —二甲 氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )施以催化性氫化作用。該氫化 作用通常在約5 5 p s i g及室溫下進行約1 0小時至 48小時。該4 —〔1—羥基一1— (2，3 -二甲氧基 苯基）甲基〕哌啶（1 1 )通常藉濾出催化劑並予濃縮’ 而自反應區中收集而得。 在反應流程圖F的步驟h中，可在約3 5 ° C至約 1 0 0。C的溫度下，以適當酸（諸如鹽酸或三氟乙酸）並 予加熱的方式處理約1 5分鐘至1 5小時，而將（R ) -4 — (1—羥基一1_ (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一 哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（8 )消旋化爲4 一〔 1 裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- A7 1249526 _______B7 _ 五、發明纟兄明（40 ) 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（ 1 1)。該4 —〔1—經基—1— (2 ’ 3 — —甲氧基本 基）甲基〕哌陡（1 1 )可藉由此技藝中所習知的萃取方 法自反應區中收集而得。 用於反應流程圖F步驟a及c中之4 一（ 2，3 —二 甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（ 7 )，可製備如反應流程圖G中所示。用於反應流程圖F 步驟g中之4 — (2，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12 )，可製備如反應流程圖Η中所示。 如前所述，用於反應流程圖F步驟a及c中之4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）一1 一哌啶羧酸，1，1 一二 甲基乙酯（7 )，可製備如反應流程圖G中所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43- 1249526 A7 -—^ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（41
反應流程圖G ?o2h CO,Η
、Ν〆 I Η BOC 步驟
30N(0CH3)CH3
步驟d 'BOC 在反應流程圖G的步驟a中，係將4 一卩底[(定羧酸 的哌啶官能基加以保護，而得 4 一哌啶羧酸 丄―（1 ，1 一二甲基乙基）酯（14)。 例如，在適當鹼（諸如氫氧化鈉）的存在下，於適當 ί谷劑中（諸如第三丁醇，含水乙醇，或乙醇）及約〇。C至 約5 0 ° C的溫度下，令4 一哌啶羧酸（1 3 )與二碳酸二 -第三丁酯接觸約3 0分鐘至2 4小時。在小心地以適當 酸（諸如鹽酸）驟止反應之後，所產生之1，4 -哌啶羧 酸 (1 ，1 甲 藉由此 -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得 在反應流程圖G的步驟b中，係令1，4 一哌啶羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 1249526 A7 B7 五、發明說明（42 ) ，]_—(l ，1—二甲基乙基）酯（14)與N，〇一二 甲基羥基胺鹽酸鹽反應，而得4 一〔（甲氧基甲基胺基） 羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（1 5 )。 例如，先令1，4 一哌啶羧酸，1 — ( 1 ，1 一二甲 基乙基）酯（1 4 )與適用於形成活化形式之1，4 一哌 啶羧酸，1 — ( 1，1 一二甲基乙基）酯（1 4 )的試劑 (諸如1，1 ’ 一羰基二咪唑或草醯氯）接觸。當使用1， 1，一羰基二咪唑時，適當的溶劑爲二氯甲烷及類似物，且 通常係在室溫下令反應物接觸約3 0分鐘至5小時。當使 用草醯氯時，適當的溶劑爲甲苯及類似物，且較佳爲在適 當催化劑（諸如N，N —二甲基甲醯胺）的存在下令反應 物接觸。反應物的接觸通常係在約1 5。C至約5 0 ° C的 溫度下進行約1 〇分鐘至2小時。然後在室溫下令活化形 式之1，4 —哌啶羧酸，1 一（ 1 ，1 一二甲基乙基）酯 與N，0 -二甲基羥基胺接觸約3小時至1 5小時。不論 所用之試劑爲何，所產生之4 一〔（甲氧基甲基胺基）羰 基〕一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（1 5 )均可 藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並 可以適當的溶劑（諸如庚烷或庚烷混合物）予以結晶處理 〇 在反應流程圖G的步驟c中，係令4 一〔（甲氧基甲 基胺基）羯基〕一 1 一卩辰D定竣酸，1，1 一二甲基乙酯（ 1 5 )與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一（ 2，3 —二 甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 1249526 A7 B7 五、發明說明（43 ) 7 ) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，通常在約- 7 8 ° C至約室溫的溫度下，令4 一 〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一 二甲基乙酯（1 5 )與經鋰處理之藜蘆醚的四氫呋喃溶液 接觸約6小時至2 4小時。所產生之4 一（ 2，3 —二甲 氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得 ，並可藉層析法純化之。 在反應流程圖G的步驟d中’係令1 ’ 4 -喊D定竣酸 ，1 — ( 1，1 —二甲基乙基）酯（1 4 )與經鋰處理之 藜蘆醚反應，而得4 一（2，3 —二甲氧基苯曱醯）一 1 —哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，先在約—7 8。C至〇 ° C下，令1，4 一哌D定 羧酸，1 一（1 ，1 一二甲基乙基）酯（14)與在適當 溶劑中（諸如四氫呋喃）之正丁基鋰溶液接觸約1 5分鐘 至2小時。然後在約- 5 ° C至約室溫的溫度下，以經鋰處 理之藜蘆醚（通常以四氫呋喃溶液的形式使用）處理反應 混合物約2小時至2 4小時。所產生之4 ~ ( 2，3 - I 甲氧基苯甲醯）一 1 —哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙醋（ 7 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而 得，並可藉層析法純化之。 在反應流程圖G的步驟e中，係將4 一（ 2，3 —二 甲氧基苯甲醯）哌啶（1 6 )加以保護，而得4 — ( 2， 3 —二甲氧基苯甲醯）一1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（44 ) 乙酯（7 )。 例如，在適當鹼（諸如氫氧化鈉）及適當溶劑（諸如 含水乙醇）的存在下，以及約室溫的溫度下’令4 -（ 2 ，3 —二甲氧基苯甲酸）哌D定（1 6 )與二碳酸二一第三 丁酯接觸約3 0分鐘至1 〇小時。所產生之4 一（ 2 ’ 3 —二甲氧基苯甲醯）一1一哌啶羧酸，1， 1一二甲基乙 酯（7 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收 集而得。 用於反應流程圖G步驟e中的4 一（ 2，3 —二甲氧 基苯甲醯）哌啶（1 6 )可如美國專利第 5，1 6 9，0 9 6號案或反應流程圖L中所述的方式製 備。 如前文所述，用於反應流程圖F步驟g中的4 一（ 2 ，3 -二甲氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )可製備如反應流程 圖Η中所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（45 ) 反應流程圖Η
OMe 12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裴 在反應流程圖Η的步驟a中，係令4 -氰基批U定（ 17)與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一（2，3 -二 甲氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )。 例如，在低於6 ° C至室溫的溫度下，令4 -氰基吡陡 (1 7 )與在適當溶劑中（諸如四氫呋喃，乙醚，己烷， 甲苯，或它們的混合物）的經鋰處理之藜蘆醚接觸3 0分 鐘至5小時。在以適當的酸（諸如鹽酸）驟止反應後，藉 由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集所產生之4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12)。 在反應流程圖Η的步驟b中，係令4 -吡啶羧酸（ 1 8)與N，0 -二甲基羥基胺鹽酸鹽反應，而得4 一〔 (甲氧基甲基胺基）羰基〕吡啶（1 9 )。 例如，先令4 -吡啶羧酸（1 8 )與適用於形成活化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（46 ) 形式之4 一吡啶羧酸（1 8 )的試劑（諸如1 ’ 1 ’ 一碳基 二咪唑或草醯氯）接觸。當使用1，1’一羰基二咪哗時， 適當的溶劑爲二氯甲烷及類似物，且通常係在室溫下令反 應物接觸約3 0分鐘至5小時。當使用草醯氯時’適當的 溶劑爲甲苯及類似物，且較佳爲在適當催化劑（諸如N ’ N 一二甲基甲醯胺）的存在下令反應物接觸。反應物的接 觸通常係在約1 5 ° C至約5 0 ° C的溫度下進行約1 〇分 鐘至1 2小時。然後在室溫下令活化形式之4 -吡啶羧酸 與N，〇一二甲基羥基胺接觸約3小時至1 5小時。不論 所用之試劑爲何，所產生之4 一〔（甲氧基甲基胺基）羰 基〕吡啶（1 9 )均可藉由此技藝中所習知的萃取方法自 反應區中收集而得，並可藉蒸餾作用純化之。 在反應流程圖Η的步驟c中，係令4 一〔（甲氧基甲 基胺基）羰基〕吡啶（1 9 )與經鋰處理之藜蘆醚反應， 而得4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12)。 例如，在約一 7 8 ° C至室溫的溫度下，令4 一〔（甲 氧基甲基胺基）羰基〕吡啶（1 9 )與在適當溶劑中（諸 如四氫呋喃）的經鋰處理之藜蘆醚接觸約1小時至2 4小 時。在以適當的酸（諸如乙酸或鹽酸）驟止反應後，所產 生之4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12)則藉 由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得。 在反應流程圖Η的步驟d中，係令4 -吡啶羧酸（ 1 8 )與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一（ 2，3 ~二 甲氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1249526 _____B7___ ___ 五、發明說明（47 ) 例如，在約一 7 8。C至室溫的溫度下，令4 一吡啶竣 酸（1 8 )與在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）的經鋰處理 之藜蘆醚接觸約6小時至2 4小時。在以適當的酸（諸如 乙酸或鹽酸）驟止反應後，所產生之4 一（2，3 —二甲 氧基苯甲醯）吡啶（1 2 )則藉由此技藝中所習知的萃取 方法自反應區中收集而得。 如前文所述，用於反應流程圖A步驟c中的α —（ 2 ，3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（5 )，係見於美國專利第 5，169，096號案中，或可製備如反應流程圖C、 D或I中所示。 如前述所言，用於反應流程圖Α步驟c中的α —（ 2 ，3 — 一^甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4—鏡苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（5 )，可製備如反應流程圖I中所示 ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -50- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（48 )
反應流程圖I
在反應流程圖I的步驟a中，係將4 一〔 1 一合氧基 —1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 — (4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4)還原，而得α -(2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。 例如，在適當溶劑中（諸如甲苯，四氫呋喃，或甲苯 /四氫呋喃之混合物），於約1 5。C至約6 0 ° C的溫度 下，令4 —〔 1 一合氧基—1— (2，3_二甲氧基苯基 )甲基〕一Ν_2— (4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌 啶（4)與適當的還原劑（諸如雙（2 —甲氧基乙氧基） 氫化鋁鈉或硼烷）接觸約3 0分鐘至約1 0小時。在以適 當的鹼（諸如氫氧化鈉或二伸乙基三胺）驟止反應後，所 產生之α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )可藉由此技藝中 所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉再結晶作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（49 ) 用純化之。 在反應流程圖I的步驟b中，係將4 一〔 1 一合氧基 —1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌陡（6)還原，而得^一（2 ’ 3 -二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一截本基）乙基〕一4 — 哌啶甲醇（5 )。 例如，在適當溶劑中（諸如對硼氫化鈉使用乙醇，對 氫化鋰鋁使用四氫呋喃），於約0 ° C至室溫的溫度下，令 4一〔 1 一合氧基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基 〕—N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌啶（6)與適當的還 原劑（諸如硼氫化鈉或氫化鋰鋁）接觸約2小時至2 4小 時。所產生之α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5)可藉由此 技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉再 結晶作用純化之。 在反應流程圖I的步驟c中，係將4 一〔 1 一羥基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一Ν — 2 — (4 — 贏苯一 1 一合氧基一乙基）定（2 0 )還原，而得α — (2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）—1一〔2〜（4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌D定甲醇（5 )。 例如，在適當溶劑中（諸如甲苯，四氫呋喃，及類似 者），於約一 2 0。C至約6 0。C的溫度下，令4 —〔 1 —羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕-Ν— 2 —(4 一氟苯一 1—合氧基一乙基）哌啶（2〇)與適當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52^ ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1249526 B7 _ 五、發明說明（50 ) 的還原劑（諸如硼烷或硼烷一甲硫醚絡合物）接觸約1小 時至5小時。在以適當的鹼（諸如二伸乙基三胺）驟止反 應後’所產生之(2 ’ 3 — 一'甲氧基苯基）一 1一〔 2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)可藉由 此技藝中所習知的萃取方法或藉過濾方式自反應區中收集 而得。 用於反應流程圖I步驟a中的4 一〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 — (4 —氟 苯一 1 一合氧基一乙基）_啶（4 )，可製備如反應流程 圖J中所示。用於反應流程圖1步驟b中的4 一〔1 一合 氧基一 1一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕_N—2 — (4 -氟苯基乙基）哌啶（6 )，可製備如美國專利第 5，169，096號案中所述或製備如反應流程圖K中 所示。用於反應流程圖I步驟c中的4 一〔 1 一羥基一 1 —(2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟 苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（2 0 )，可製備如反應流 程圖Μ中所示。 如前述所言，用於反應流程圖I步驟a中的4 一〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 -（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4) ’可製 備如反應流程圖J中所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝
I--—訂 --------I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、 發明說明（51
反應流程圖J
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖J的步驟a中，係令4 一（ 2，3 —二 甲氧基苯甲醯）哌啶（1 6 )與適當的4 一氟苯基乙醯化 劑反應，而得4 一〔1 一合氧基一 1— (2，3 —二曱氧 基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯一1—合氧基一乙 基）哌啶（4 )。 例如，在適當溶劑中（諸如甲苯或含水甲苯）及適當 鹼淸除劑（諸如氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀；和有 機胺鹼類，如二乙胺及二異丙基乙基胺）的存在下’於約 一 15°C至約室溫的溫度下，令4 — (2，3 —二甲氧基 苯甲醯）哌啶（1 6 )與適當的4 一氟苯基乙醯化劑（諸 如4 -氟苯基乙醯氯）接觸，接觸時間爲約3 0分鐘至5 I I I I 訂· — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -54- 1249526 A7 B7 五、發明說明（52 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 小時。所產生之4 一〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕一 N— 2 -（4 一氟苯一 1 一合氧基— 乙基）哌啶（4 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反 應區中收集而得。 在反應流程圖J的步驟b中，係令4 一哌啶羧酸（ 1 3 )與適當的4 一氟苯基乙醯化劑反應，而得N -（ 4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（21)。 例如，在適當鹼淸除劑（諸如氫氧化物，如氫氧化鈉 或氫氧化鉀；和碳酸鹽，如碳酸鉀及碳酸鈉）的存在下’ 以及在適當的水性介質中（諸如水或水與丙酮之混合物） 及約0。C至5 0 ° C的溫度下，令4 一哌啶羧酸（1 3 ) 與適當的4 -氟苯基乙醯化劑（諸如4 -氟苯基乙醯氯） 接觸，接觸時間爲約1 0分鐘至5小時。所產生之N -（ 4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（2 1 )可藉由此技 藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖J的步驟c中，係令N —（ 4 一氟苯基 乙醯基）一 4 —羧基哌啶（21)與N，〇一二甲基羥基 胺鹽酸鹽反應，而得N -（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一（ N，0 -二甲基羥基胺基羧基）哌啶（2 2 )。 例如，先令N -（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌 啶（2 1 )與適用於形成活化形式之N —（ 4 一氟苯基乙 醯基）一 4 一羧基哌啶（2 1 )的試劑（諸如1，1 ’ 一羰 基二咪唑或草醯氯）接觸◦當使用1，1’一羰基二咪唑時 ，適當的溶劑爲二氯甲烷及類似物，且通常係在室溫下令 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（53 ) 反應物接觸約3 0分鐘至5小時。當使用草醯氯時，適當 的溶劑爲甲苯及類似物，且較佳爲在適當催化劑（諸如N ’ N -二甲基甲醯胺）的存在下令反應物接觸。反應物的 接觸通常係在約1 5 ° C至約5 0。C的溫度下進行約1〇 分鐘至1 2小時。然後在室溫下令活化形式之N —（ 4 一 氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶與N，〇一二甲基羥基胺 接觸約3小時至1 5小時。不論所用之試劑爲何，所產生 之N —（4 一氟苯基乙醯基）一4 一（N，〇一二甲基羥 基胺基羧基）哌啶（2 2 )均可藉由此技藝中所習知的萃 取方法自反應區中收集而得，並可藉蒸餾作用純化之。 在反應流程圖J的步驟d中，係令N—（4一氟苯基 乙醯基）一 4 — (N，〇一二甲基羥基胺基羧基）哌啶（ 22)與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一〔1 一合氧基 一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基3 — N— 2— (4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌D定（4)。 例如，在約一 7 8 ° C至室溫的溫度下，令N -（ 4 一 氟苯基乙醯基）一 4 一（N，〇一二甲基羥基胺基羧基） 哌啶（2 2 )與在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）的經鋰處 理之藜蘆醚接觸約2小時至1 2小時。所產生之4 一〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基—乙基）哌啶（4)可藉由 此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉 層析法純化之。 在反應流程圖J的步驟e中，係令N -（ 4 一氟苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ΓΙ ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 B7 五、發明說明（54 ) 乙醯基）一 4 一羧基_ D定（2 1 )與經鍵處理之藜蘆醚反 應，而得4 一〔 1 一合氧基一 1 (2，3 -一甲氧基本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）甲基〕一 N — 2 一（4 一難本一 1〜合氧基一乙基） 哌啶（4 )。 例如，在約一 7 8 ° c至室溫的溫度下’令N 一（ 4 一 氟苯基乙醯基）一 4 一羧基呢D定（2 1 )與在適當溶劑中 (諸如四氫咲喃）的經鋰處理之藜盧酸接觸約2小時至 12小時。所產生之4 一〔1 一合氧基一 1— (2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2— (4 —氟苯一 1 一合氧 基一乙基）_ π定（4 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法 自反應區中收集而得，並可藉層析法純化之。 在反應流程圖J的步驟f中’係令N 一（ 4 一氟苯基 乙醯基）一 4 一羧基_啶（2 1 )與氫氧化鋰反應’而得 N —（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基_陡’鋰鹽（ 2 1 a ) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，在約0。C至約5 0 ° C的溫度下，令N -（ 4 -氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（2 1 )與在適當水性 溶劑系統中（諸如含水四氫呋喃）的氫氧化鋰單水合物接 觸約5分鐘至約5小時。所產生之N -（ 4 一氟苯基乙醯 基）一 4 一羧基哌啶，鋰鹽（2 1 a )可藉由此技藝中所 習知的方法自反應區中收集而得，諸如利用甲苯進行共沸 蒸餾處理。 在反應流程圖J的步驟g中，係令N —（ 4 一氟苯基 乙醯基）一 4 一羧基哌啶，鋰鹽（2 1 a )與經鋰處理之 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !249526 A7 一 B7 五、發明說明（55 ) 黎蘆醚反應，而得4 一〔1 一合氧基一 （2，3 -二 甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯一 1—合氧基 〜乙基）哌啶（4 )。 例如，在約—2 5。C至約室溫的溫度下，令N -（ 4 〜氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶，鋰鹽（2 1 a )與在 適當溶劑中（諸如四氫呋喃）的經鋰處理之藜蘆醚接觸約 1 5分鐘至約1 2小時。所產生之4 一〔 1 一合氧基—1 —(2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟 苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4)可藉由此技藝中所習 知的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉層析法純化之 〇 用於反應流程圖J步驟a中的4 — ( 2，3 —二甲氧 基苯甲醯）哌啶（1 6 )，可製備如美國專利第 5，169，096號案中所述或製備如反應流程圖L中 所示。 如前述所言，用於反應流程圖I步驟b中的4 一〔 1 一合氧基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 —（ 4 一氟苯基乙基）哌啶（6 )，可製備如美國專利 第5，169，096號案中所述或製備如反應流程圖K 中所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58- 1249526 A7 B7 五、發明說明（56 ) 反應流程圖κ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖K的步驟a中，係利用一般習於此技藝 者所熟知的技術及程序，令4 一（ 2 ’ 3 -二甲氧基苯甲 醯）哌啶（1 6 )與結構式（2 )之4 一氟苯基乙基烷化 劑反應，而得4 一〔1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧 基苯基）甲基〕一 N— 2 -（4 —氟苯基乙基）暖D定（6 )。 例如，可在適當鹼（諸如碳酸鉀）存在下，以及隨意 地在適當催化劑（諸如碘化鈉或碘化鉀）的存在下’於適 當的有機溶劑中（諸如乙腈或含水四氫呋喃），令4 -（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 1249526 A7 B7 五、發明說明（57 ) 2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌陡（1 6 )與結構式（2) 之4 -氟苯基乙基烷化劑（其中X爲適當的離去基，諸如 鹵離子、甲磺酸根、及類似物）反應。反應物通常在約室 溫至所選用溶劑的迴流溫度下一起攪拌約2小時至約2 5 小時。所產生之4 —〔1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌υ定（ 6 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而 得。 在反應流程圖K的步驟b中，係令4 -哌啶羧酸，乙 酯（23)與對一氟苯乙酮及硫反應，而得N —（4 一氟 苯基硫代乙醯基）一 4 一羧基哌啶乙酯（2 4 )。 例如，在催化量之對-甲苯磺酸的存在下及適當溶劑 中（諸如甲苯），於足以共沸移除水的溫度下，令4 -哌 啶羧酸，乙酯（2 3 )與對一氟苯乙酮及硫反應。在約3 小時至7小時的時間中移除水。所產生之N —（ 4 一氟苯 基硫代乙醯基）一 4 一羧基哌啶乙酯（2 4 )可藉由此技 藝中所習知的萃取方法自反應區中收集而得，並可藉蒸餾 作用或層析法純化之。 在反應流程圖K的步驟c中，係將N -（ 4 一氟苯基 硫代乙醯基）一 4 一羧基哌啶乙酯（2 4 )還原，而得1 —(4 一乙酯基哌啶）一 2 — (4 —氟苯基）乙烷（25 )° 例如，在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）及室溫下，令 N —（ 4 一氟苯基硫代乙醯基）一 4 一羧基哌啶乙酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -60- 1249526 A7 ----- B7 五、發明說明（58) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 4 )與適當的還原劑（諸如硼烷•甲硫醚絡合物）接觸 約1 5分鐘至3小時。以甲醇驟止反應後，所產生之1 一 (4〜乙酯基哌啶）—2 — ( 4 —氟苯基）乙烷（2 5 ) 則藉由濃縮溶劑而自反應區中收集而得，並可藉蒸餾作用 純化之。 在反應流程圖K的步驟d中，係將1 一（ 4 一乙酯基 哌D定）〜2 —（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )水解，而得1 一（4 一羧基哌d定）一 2 —（4 一氟苯基）乙院（2 6) 〇 例如，在迴流溫度下，令1 一（ 4 一乙酯基哌啶）一 2 -（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )與適當的水解試劑（諸 如含水鹽酸及/或含水乙酸）接觸3 0分鐘至5小時。所 產生之1 一（4 一羧基哌d定）—2 —（4 一氟苯基）乙院 (2 6 )可藉由濃縮溶劑而自反應區中收集而得，並可藉 結晶作用純化之。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖K的步驟e中，係令1 一（ 4 一羧基哌 啶）一 2 — (4 —氟苯基）乙烷（26)與N，〇一二甲 基羥基胺反應，而得1 一（ 4 ’ 一（ N，〇一二甲基羥基胺 基羧基）哌啶基）一 2 — (4’一氟苯基）乙烷（27)。 例如，先令1 一（ 4 一羧基哌啶）一 2 -（ 4 一氟苯 基）乙烷（2 6 )與適用於形成活化形式之1 一（ 4 一羧 基哌啶）一 2 —（ 4 一氟苯基）乙烷（2 6 )的試劑（諸 如1，1’一羰基二咪唑或草醯氯）接觸。當使用1，1’一 羰基二咪唑時，適當的溶劑爲氯仿、二氯甲烷及類似物’ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 Λ7 B7 五、發明說明（59 ) 且通常係在室溫下令反應物接觸約3 0分鐘至5小時。當 使用草醯氯時’適當的溶劑爲甲苯及類似物’且較佳爲在 適當催化劑（諸如N ’ N —二甲基甲醯胺）的存在下令反 應物接觸。反應物的接觸通常係在約1 5 ° C至約5 0 ° C 的溫度下進行約1 〇分鐘至1 2小時。然後在室溫下令活 化形式之1 一（ 4 一羧基哌啶）一 2 —（ 4 一氟苯基）乙 烷與N，0 -二甲基羥基胺接觸約3小時至1 5小時。不 論所用之試劑爲何，所產生之1 一（4’一（N，〇一二甲 基羥基胺基羧基）哌啶基）一 2 -（ 4 ^氟苯基）乙烷（ 2 7 )均可藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收 集而得，並可藉蒸餾作用純化之。 在反應流程圖K的步驟f中，係令1 一（ 4 ’ 一（ N， 〇一二甲基羥基胺基羧基）哌啶基）一 2 —（4’一氟苯基 )乙烷（2 7 )與經鋰處理之藜蘆醚反應，而得4 一〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌啶（6)。 例如，在一 20°C至室溫的溫度下，令1 一（4’一 ( N，〇一二甲基羥基胺基羧基）哌啶基）一 2 —（4’一氟 苯基）乙烷（2 7 )與在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）的 經鋰處理之藜蘆醚接觸3 0分鐘至8小時。所產生之4 -〔1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕— N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌啶（6)可藉由此技藝中 所習知的萃取方法自反應區中收集而得。 在反應流程圖K的步驟g中，係利用一般習於此技藝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 --------訂--------- % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -62- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（60 ) 者所熟知的技術及程序，令4 一哌啶羧酸，乙酯（2 3 ) 與結構式（2 )之4 -氟苯基乙基院化劑反應’而得1 一 (4 一乙酯基哌啶）—2 — (4 —氟苯基）乙烷（2 5) 〇 例如，可在適當鹼（諸如碳酸鉀）存在下，以及隨意 地在適當催化劑（諸如碘化鈉或碘化鉀）的存在下，於適 當的有機溶劑中（諸如乙腈或含水四氫呋喃），令4 -哌 啶羧酸，乙酯（2 3 )與結構式（2 )之4 一氟苯基乙基 烷化劑（其中X爲適當的離去基，諸如鹵離子、甲磺酸根 、及類似物，以甲磺酸根較佳）反應。反應物通常在約室 溫至所選用溶劑的迴流溫度下一起攪拌約2小時至約2 5 小時。所產生之1 一（ 4 —乙酯基哌啶）一 2 —（ 4 一氟 苯基）乙烷（2 5 )可藉由此技藝中所習知的萃取方法自 反應區中收集而得。 在反應流程圖K的步驟h中，係令1 一（ 4 一乙酯基 哌啶）一 2 -（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )與氫氧化鋰反 應，而得1 一（4 —羧基哌啶）一 2 — (4 —氟苯基）乙 烷，鋰鹽（2 5 a )。 例如，在約室溫至約8 0。C的溫度下，令1 一（ 4〜 乙酯基哌啶）一 2 -（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )與在適 當水性溶劑系統中（諸如含水四氫呋喃）的氫氧化鋰單水 合物接觸約1小時至約2 4小時。所產生之1 一（ 4 一羧 基哌啶）一 2 — ( 4 -氟苯基）乙烷，鋰鹽（2 5 a )可 藉由此技藝中所習知的方法自反應區中收集而得，諸如共 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -63- ·裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 B7 五、發明說明（61 ) 沸蒸餾處理。 在反應流程圖K的步驟i中，係令1 一（ 4 _竣基哌 D定）一 2 — (4 -氟苯基）乙垸，鋰鹽（2 5 a )與經鋰 處理之藜蘆醚反應，而得4 —〔 1 一合氧基〜ι_ (2， 3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4〜氟苯基乙基 )哌D定（6 )。 例如，在約一 2 0 ° C至約2 0 ° C的溫度下，令1 — (4 一羧基哌啶）一 2 — ( 4 -氟苯基）乙烷，鋰鹽（ 2 5 a )與在適當溶劑中（諸如四氫呋喃）的經鋰處理之 藜蘆醚接觸約3 0分鐘至約2 4小時。所產生之4 一〔 1 —合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌啶（6)可藉由此技藝中所習 知的萃取方法自反應區中收集而得。 如前述所言，用於反應流程圖J步驟a及反應流程圖 K步驟a中的4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌11 定（ 16)，可製備如美國專利第5，169 ’ 096號案中 所述或製備如反應流程圖L中所示。
反應流程圖L
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 64 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1249526 Α7 Β7 五、發明說明（62 ) 在反應流程圖L的步驟a中’係將4 一（ 2，3 -二 甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸’ 1 ，1 一二甲基乙酯（ 7 )去保護，而得4 — ( 2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶 (16)。 例如，隨意地在適當的溶劑（諸如四氫呋喃）存在下 ，於室溫至60°C的溫度下，令4 — (2，3 —二甲氧基 苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7)與 適當的酸（諸如三氟乙酸或含水鹽酸）接觸約3 0分鐘至 24小時。所產生之4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌 啶（1 6 )可藉由適當鹼（諸如氫氧化鈉）的處理並繼之 以此技藝中所習知的萃取方法，而自反應區中收集而得。 用於反應流程圖L步驟a中的4 — ( 2，3 —二甲氧 基苯甲醯）一 1—哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（7) ，可製備如反應流程圖G中所示。用於反應流程圖L步驟 b中的4 —〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸 ，1，1 一二甲基乙酯（1 5 )，可製備如反應流程圖G 步驟b中所示。 如前述所言，用於反應流程圖I步驟c中的4 一〔 1 一羥基—1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—N— 2 一（4 一氟苯一 1—合氧基—乙基）哌啶（20)，可製 備如反應流程圖Μ中所示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 65 - 1249526 a7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 反應流程圖Μ
OH
在反應流程圖Μ的步驟a中，係令4 一〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕帳啶（1 1)與適 當的4 一氟苯基乙醯化劑反應，而得4 一〔 1 一羥基一 1 —(2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 — (4 —氟 苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（2 0 )。 例如，在適當鹼（諸如氫氧化鈉）的存在下，於適當 溶劑（諸如甲醇，甲苯，甲苯/甲醇，含水甲苯，甲醇/ 乙酸，甲醇/乙酸/甲苯，或甲苯/乙酸）及0°C至 50 °C的溫度下，令4 —〔1 一羥基一 1— (2，3 -二 甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )與適當的4 一氟苯基乙 醢化劑（諸如4 -氟苯基乙醯氯）接觸’接觸時間爲1 5 分鐘至5小時。所產生之4 一〔1 一經基一 1 一（2 ’ 3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1—合 氧基一乙基）哌啶（2 0 )可藉由此技藝中所習知的萃取 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 --------訂·-------- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -66- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 __ B7 五、發明說明（64 ) 方法自反應區中收集而得，並可藉蒸餾作用純化之。 在反應流程圖Μ的步驟b中，係將4 一〔 1 一合氧基 —1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 — (4 一氟苯—i—合氧基一乙基）哌啶（4)還原，而得4 一 〔1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N 一 2 —（4 一氟苯—1—合氧基一乙基）哌啶（20)。 例如，隨意地在適當催化劑（諸如氫氧化鈉）的存在 下’於適當溶劑中（諸如乙醇）及室溫下，令4 一〔 1 — 合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 一（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4)與適當的 還原劑（諸如硼氫化鈉）接觸約2小時至2 4小時。所產 生之4 —〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲 基〕一 N — 2 —（4 —氯苯一 1—合氧基一乙基）喊陡（ 2 0 )則藉由此技藝中所習知的萃取方法自反應區中收集 而得，並可藉層析法純化之。 用於反應流程圖Μ步驟a中的4 一〔 1 一羥基一 1〜 (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )，可製備 如反應流程圖F步驟c、e及f中所示。用於反應流程圖 Μ步驟b中的4 一〔 1 一合氧基一1— (2，3 —二甲氧 基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1—合氧基一乙 基）哌啶（4 )，可製備如前述反應流程圖J中所示。 製備（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）— 〔2 —（ 4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇的較佳方法 示於反應流程圖Ν中。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ---------訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67- 1249526 五、發明說明（65 ) Α7 Β7
步驟e
步驟
步驟g 3§ --------if· — I I .
/ / I 程_ F 之藜虞 甲氧基 吡啶 9)與經鋰處理 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反應流程圖N的步驟a中，係如前述反應流 步驟d中所述，令4 醚反應，而得4 一〔1 一羥基一丄一（2，3 — 苯基）甲基〕吡啶（1 0 ) ° 在反應流程圖N的步驟b中’係如前述反應流程圖F 步驟e中所述，將4 一〔1—羥基一 1 一（2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇 )的吡啶官能基還原，而得 4 一〔 1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕 哌啶（1 1 )。
在反應流程圖N的步驟c中，係如前述反應流程圖M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- A7 1249526 B7__ 五、發明說明（66 ) 步驟a中所述，令4 —〔1 一羥基一 1一（2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )與適當的4 一氟苯基乙醯 化劑反應，而得4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 -二甲氧 基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙 基）哌啶（2 0 )。 在反應流程圖N的步驟d中，係如前述反應流程圖I 步驟c中所述，將4 —〔1—羥基一 1 一（2，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕一 N — 2 — ( 4 —氟苯—1 一合氧基一 乙基）哌啶（20)還原，而得α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲 醇（5 )。 在反應流程圖Ν的步驟e中，係如前述反應流程圖Β 步驟a中所述，令α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)與（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反應 ，而得（R) — α- (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔 2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S ’ 3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a) 與（S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —贏苯基）乙基〕一 4 一哌卩定甲醇，（2S ’ 3S) 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 b )的混合 物。 在反應流程圖N的步驟f中，係如前述反應流程圖B 步驟b中所述，藉由過濾而將（R) 一^一（2 ’ 3 -二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 69 - ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 __Β7 五、發明說明（67 ) 甲氧基苯基）〜1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對一茴香醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )酒石酸鹽（3a)自（R) — α — (2，3 —二甲氧基 苯基）一1—〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲 醇’ （2S ’ 3s) -（ + )—二一（對一茴香醯）酒石 酸鹽（3a)與（s) 一 α 一（2，3 —二甲氧基苯基） 一1 一〔 2 一（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（ 2S ’ 3S)〜（+ ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 b )的混合物中分離出來。 在反應流程圖N的步驟g中，係如前述反應流程圖c 步驟b中所述’藉由適當鹼的處理而將（R) 一 ^ 一（2 ，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕_4 —哌啶甲醇，（2S，3S) - ( + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3a)轉化爲（R) - α -（2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —二甲氧基苯基）一丄一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕 —4 —哌啶甲醇（3)。該（R) — α —（2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌 啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 a )的對映異構性過量e e，可在轉化爲（ R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )之前，隨意地藉 由再結晶作用予以改善。 下述實施例例示了反應流程圖Α至Μ中所述之典型合 成例。這些實施例僅作例示用，而非以任何方式限制本發 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 B7______ 五、發明說明（68 ) 明之範圍。其中所用之辭彙具有下示定義：「g」表示公 克；「mmol」表示毫莫耳；「mL」表示毫升；「 bp」表示沸點；「mp」表示熔點；「。〇」表不攝氏度 數；「mmHg」表示毫米汞柱；「//L」表示微升；「 //g」表示微克；「nm」表示十億分之一莫耳；「#M 」表示微莫耳；「Η P L C」表示高效能液體層析法；以 及「e e」表示對映異構性過量。 實施例1 反應流程圖A步驟a : (R) — α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲 醇（3 ) 將4 —氟苯基乙基醇（2 · 6kg，18 · 6mo 1 )及1 8 L二氯甲烷加入保持在氮氣下的適當反應器中。 將經攪拌的該溶液冷卻至且保持於0 - 5 ° C，同時相當快 速地加入2 · 85kg的三乙胺（28 · 2mo 1)。將 反應溫度保持在〇 - 5。C，同時在1小時內加入甲磺醯氯 (2 · 5 k g，2 1 · 8 m ο 1 )。將經攪拌的該反應混 合物保持在0 — 5。C下1小時，然後在約2小時內令其升 溫至室溫。以〇 . 5kg之33%鹽酸在10L水中所成 之溶液稀釋該反應混合物。分離有機相，並以0 · 2 k g 之3 3 %鹽酸在5 L水中所成之溶液淸洗之。混合酸萃出 物並以5 L二氯甲烷萃取之。混合有機相，以2 X 1 5 L 水淸洗之，然後以硫酸鈉（2 k g )加以乾燥。濾出乾燥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -71 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（69 ) 劑並以2 X 5 L二氯甲烷淸洗之。在大氣壓力下煮沸移除 大部份的溶劑，並將最後殘留量於3 0。C / 5 0 0 t 〇 r r下蒸餾，而得4 一氟苯基乙基醇甲磺酸酯（ 4.17kg)。 將得自於實施例4 5之反應流程圖F步驟a及b的（ R) — α —（2，3 — —甲氧基苯基）一4 —哌D定甲醇（ 1) (3.7kg，14.7m〇i，95.5% e e )加入保持在氮氣下的適當反應器中，然後將碳酸鉀（ 2.65kg，19.2m 〇1)，碘化鈉（0·25 kg ，1 · 67mo 1)及60L乙腈加入其中。於15 小時內將經攪拌之該反應混合物緩慢加熱至7 5。C。將該 反應混合物冷卻至5 0 ° C後，以1 5 L水稀釋之。於5 0 ° C以下的溫度及5 0 0至2 0 0 t ◦ r r下蒸餾掉溶劑。 將餘留物冷卻至2 5°C並加入2 5 L水。以2 X 3 5 L二 氯甲烷萃取該混合物。混合有機萃出物，以2 X 3 5 L水 淸洗之，然後加入硫酸鈉（5 k g )及活性碳（〇 . 3 kg)。將其攪拌3 0分鐘後，濾出乾燥劑及活性碳，並 以2 X 1 0 L二氯甲烷淸洗之。於4 0。C以下的溫度及 5 0 0 t 〇 r r下蒸餾掉溶劑。將所得之餘留物以3 0 L 異丙醇稀釋之，然後將經攪拌之該混合物加熱至5 2。C， 而得完全的溶液。於1 7小時內將經攪拌之該混合物緩慢 冷卻至室溫，然後冷卻至1 7 ° C。將結晶成的固體濾出， 並以2 X 3 L冷異丙醇淸洗之，然後風乾而得標題化合物 (R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 —( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -72- ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 B7 五、發明說明（70 ) 4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3) (3-25 kg，產率 59%，98. 5% e e )。 將（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )( 3 · 25kg) ，6 · 8L乙醇及34L甲苯加入保持在 氮氣下的適當反應器中。攪拌此混合物直到形成溶液爲止 ，然後加入矽膠（5 k g )。於1 8 ° C下攪拌該混合物2 小時。濾出矽膠並以2 L乙醇/ 1 0 L甲苯的混合物淸洗 兩次。在50°C以下的溫度及500至200 t 〇 r r下 濃縮濾液成餘留物。以5 L異丙醇稀釋該餘留物’並於 5 0。C以下的溫度及2 0 0 t 〇 r r下蒸餾掉溶劑。將所 得之餘留物以8 . 5 L異丙醇稀釋之。將經攪拌之混合物 加熱至7 0 - 7 5 ° C直到形成完全的溶液爲止。將經攪拌 之該混合物冷卻至6 0 ° C，然後將具有9 9 % e e旋光 純度的實驗室物質晶種置入其中。於2 0小時內將經攪拌 之該混合物緩慢冷卻至2 0 ° C。將結晶出來的（R ) - α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )濾出，並以2 X 1 L冷異 丙醇淸洗之，然後在低於4 0。C的循環烘箱中加以乾燥， 而得標題化合物（R) - α— (2，3 -二甲氧基苯基） 一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕—4—哌D定甲醇（3 )(2 · 75kg，回收率 85%，ee>99%)。 下述程序可用以替代矽膠純化法。即以〇 . 1 2 5 g 偏亞硫酸氫鈉/ 5 m L水所成之溶液、〇 . 〇 4 g偏亞硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — I— ^ a — — — — — — — — % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73- 1249526 A7 B7 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸氫鈉/ 1 · 8 m L水所成之溶液、及2 X 2 · 5 m L飽 和氯化鈉溶液，連續淸洗約1 g之粗製（R ) — ^ 一（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕—4 —哌啶甲醇（3 ) / 5 m L甲苯所成之溶液。 實施例2 反應流程圖A步驟b : (R)〜α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌D定甲 醇（3 ) 以（+ ) —厂一氯二異松莰烯基硼烷（6 · Og， 18mmo 1)處理 4 一〔1〜合氧基—1— (2，3-二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧 基一乙基）哌 u定（4) (1.5g，3.8mmol)的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 四氫呋喃（1 0 m L )溶液。將所產生之溶液於周溫下攪 拌6 0小時。以乙醛（1 m L )處理該反應混合物，並予 攪拌過夜。以N a 0 Η ( 2 N )處理該混合物並予萃取至 甲苯中。以水淸洗有機萃出物，予以乾燥、過濾並於減壓 下濃縮之，而得油狀物。利用急驟層析法（S i〇2，3 : 1 EtOAc/甲苯）而得標題化合物（R) — α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯基）乙 基〕一4 一哌啶甲醇（3 ) ( 0 · 6 g，產率4 0 %， 9 0 : 1 0 ( R ： S ))。 實施例3 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（72 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程圖A步驟c: (R) — α — (2，3 —二甲氧基 苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌(J定甲 醇（3 ) 將4 一〔 1 一合氧基—1 一（2，3 -二甲氧基苯基 )甲基〕一 Ν— 2 —（4 一氣苯基乙基）哌D定（6)鹽酸 鹽（212g，〇.52mol)、含水 Na〇H(lN ，：L L )及二氯甲烷（2 L )所成之混合物，於室溫下攪 拌3 0分鐘。分離各相並以二氯甲烷（1 L )萃取含水層 。混合有機溶液，以鹽水（1 . 5 L )淸洗之並予乾燥（ 利用M g S〇4 )。過濾該混合物並將濾液濃縮（3 0。C / 2 0 t 〇 r r )成餘留物，然後將該餘留物溶於無水四 氫咲喃中（4 0 OmL )。將所產生之溶液加入4 一〔 1 —羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 一（4 一氣苯—1 一合氧基一乙基）哌D定一々一氯二異松 莰烯基硼烷（（+ ) — Ipc2BCl ，500g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 56mo 1)的四氫呋喃（860mL)溶液中，並 於室溫下攪拌此混合物3天。於1 0 ° C下1 · 5小時內， 將水（210mL)及隨後之30% Η 2 0 2 ( 2 6 0 m L )加入該溶液中。以二氯甲烷（2 L )萃取所產生之 混合物。以1〇％ NaHS〇s(lL)、5% N a Ο Η ( 1 L )及鹽水（1 L )淸洗有機層，並予乾燥 (利用M g S〇4 )。過濾該混合物並將濾液濃縮（ 3 0 ° C / 2 0 t 〇 r r )成餘留物，然後將該餘留物分成 兩部份。以急驟層析法（S i〇2，1 0 c m X 1 5 c m， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -75- 1249526 A7 _B7五、發明說明（73 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η L ο ( 4 CD 份 、Μ 部 院的 己 9 求 :1 企 C : 所 Α ^~| 合 ο 混 t L 。 E 4 份 及部 4 烷各 :己化 1 : 純 c XMy L A 提 3 ο 洗 、 t C 院 E A 己 〇 Lit 2 : E 以 1—-
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4 1± 3 2 2 4 3 8 5 5 3 Γ Β κ /\ R I 2 6 9 2 4 8 5 Γ—ι 2 〇 4 1 9 5 CX1 1± 2 2 2 1 6 6 2 γ—Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4ο 8 2 3 3 8 2 8 7 4 ο 3 4 ο 2 ο ο 6 3 8ο 4ο 6ο 〇 m C 5 5 7 2 9 7 6 3 8
RM N H • IQ s ， ， · ， 7 ( ( m m 2 m I 3 7(( I ( 7 6 8 1 7 8 7 6 4 3 3 2 1 1 2 --------訂--------- c D c 2
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C 6 1 C D CRΜΝ 3 d ZΗ 3 2 5 4 ) 2 〇 6 3 ， 1 ) ， ， ζ 5 8 4 3 Η 5 2 . . 5 J ? 6 9 9 8 3 10 · . τ—ι 1 τ—ι 〇 8 ’ ， ι- 6 2 5 9 C ， ， ! • . F 5 9 CO CO TJ . · 4 2,42 1 1 d 7 3 4 0 0 4 8 2 〇 5 ι—12 LO 00 IX IX Λ4 lx 1M lx t—I ，
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I 1^— ϋ 1 ΗΗ· MBM MM I % 〇Ν F 8 2Η 7 3 ， 5 Η ·; ο 5 7 7 ， • C 2 2 ο : C 7 値 ， 測 C 實 6 ， 7 5η 3 3 5 Ν 7 3 6 値；3 論 5 ， mi 1 理 7 N 析 ·； 分 3 3 x)y ， τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1249526 A7 --- B7 五、發明說明（75 ) 實施例4 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S)—( + ) 一二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 將（2S，3S) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒 石酸（19.3g，44mmol)，加入 α — (2’3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 ) ( 1 6 . 5 g，4 4 m m ο 1 )在 2 —丁酮（1 Ο 0 m L )中所成之經攪拌懸浮液中。將該混 合物加熱至迴流，並再加入5 0 m L的2 -丁酮。令所產 生之澄淸溶液靜置冷卻至室溫，同時予以攪拌，然後在加 入晶種（利用等莫耳量之（R) — α —（2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶 甲醇（5)與（2S，3S) —（ + )—二一（對一茴香 醯）酒石酸，以四氫呋喃處理而得者（3 a，3 a ’，3 a ” ，或3 a ））之後，形成沉澱物。三小時後，收集沉澱物 ，以2 - 丁酮沖洗之並予乾燥，而得富含（R ) 一 α 一（ 2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟苯基）乙 基〕一4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + )—二一（ 對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（1 3 · 2 g，產 率 37%，87% ee)。 以270mL之2 — 丁酮對富含（R) — α —（2， 3 — —*甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氯苯基）乙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（76 ) 一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + )—二一（對— 茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質進行再結晶作用’而得 非對映異構性純的（R ) — α -（ 2，3 -二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕—疋甲醇’ (2S，3S) -（ + )—二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3a，） （10 .lg，產率 28%)。 實施例5 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S，3S)—( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 將α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) (3.41g， 9 . 1 m m ο 1 ) 、 （2S，3S) — ( + )—二一（對 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 一茴香醯）酒石酸（3 · 98g，9 · 5mmo 1)及甲 基乙基酮（3 lmL)加入1 0 OmL之玻璃圓底燒瓶中 。將該漿液加熱至迴流直到成爲均質溶液爲止。於1 -1 . 5小時內將所產生之黃色溶液冷卻至室溫，並靜置令 其結晶。富含（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）_ 1 —〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕_ 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )之物質的核晶作用在約3 0 - 3 5 ° C下發生。然後 將該漿液冷卻至0 - 5 ° C，並保持在該溫度下2 · 5小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79- 1249526 Α7 ____ ________________ Β7 五、發明說明（77 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。經由在粗多孔玻板漏斗上過濾，而離析出富含（R ) -α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + )— 二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質，並以9 m L冰過的甲基乙基酮淸洗之。在6 5。C的抽真空烘箱中 乾燥濕濾餅至重量不變，而得3 · 2 7 g之富含（R ) -α — (2，3 — 一甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 —氣苯 基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) — 二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質，其係爲產 率41%的90 · 7% ee產物。在i〇〇mL之玻璃 圓底燒瓶中，將富含（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯 基）—1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 ，（2S，3S) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒石酸 鹽（3 a )的物質（3 · 1 g，3 · 9 m m ο 1 )懸浮於 甲基乙基酮（6 2mL)中。加熱該漿液至迴流（7 8°C )，並於1 0 - 1 5分鐘內將所產生之均質溶液冷卻至室 溫。在經純化之（R ) - α -（ 2，3 -二甲氧基苯基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a ’）結晶出來後，將該漿液冷卻至〇 — 5 ° C並保持在該 溫度下1 - 1 . 5小時。然後經由在多孔玻板漏斗上過濾 ，而離析出該經純化之（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基 本基）一 1—〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕一 4 一脈D疋甲 醇，（2S，3S) -（ + )—二一（對一茴香醯）酒石 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80- 1249526 A7 B7 五、發明說明（78 ) 酸鹽（3 a’），並以l〇mL甲基乙基酮淸洗之。在 6 5。C的抽真空烘箱中乾燥濕濾餅至重量不變，而得該經 純化之（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌聢甲醇，（2S， 3S) — ( + )—二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a，） (2.62g，產率 35·9%，97·1% ee)。 實施例6 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R ) — a — (2，3 — —^甲氧基本基）一1 一〔2 — ( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 將α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（5 )( 4 1 · 8 g， O.llmol) 、（2S，3S) — ( + )-二—（對 一茴香醯）酒石酸（42 · 9g，103mmo 1)及甲 基乙基酮（3 3 0 m L )加入三頸圓底燒瓶中。在約2〇 分鐘內將該混合物加熱至迴流。當內部溫度爲4 5。C時， 該近於均質的溶液開始結晶。當達到迴流時，該溶液幾近 均質。隔絕該燒瓶以令其緩慢冷卻。兩小時後，該溶液已 冷卻至5 0 ° C且再度呈現均質。將經純化之（R ) - α 一 (2，3 -二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基） 乙基〕一4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二一 (對—茴香醯）酒石酸鹽（3 a，3 a ’，3 a ”，或3 a ”’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -81 - 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（79 ) )的晶種加入其中，並將所產生之混合物靜置冷卻至周溫 。在離析處理之前，先將該漿液於冰浴中冷卻。利用粗多 孔玻板漏斗過濾離析該產物。以冷甲基乙基酮（5 0 m L )淸洗濾餅，並予抽氣乾燥。所得富含（R ) - ^ 一（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基 〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3a)之物質的產量爲26 · 8g ，92·5% 66。將該富含（尺）—^—(2，3— —*甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟^苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 a )的物質懸浮於甲基乙基酮（5 2 0 m L )中，並於約1 5分鐘內將此混合物加熱至迴流。令 該均質溶液靜置冷卻至周溫。攪拌過夜之後，將經純化之 (R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（ 4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — (+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’，3 a”，或 3 a ” 的晶種加入其中，並於周溫下攪拌此混合物2 4小 時。利用多孔玻板漏斗過濾離析該經純化之（R ) - α — (2，3 -二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕一4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二一 (對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’）。以冷甲基乙基酮（ 5 0 m L )淸洗濾餅，並於抽真空烘箱中乾燥之，而得白 色固體狀之經純化的（R ) — α -（ 2，3 -二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌β定甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---11---訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 1249526 A7 ---^ B7 五、發明說明（80 ) ’ （2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3a’）( 1 4 . 8 g j 9 9 % ee)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例7 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S)—( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ”） 將α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) (36 · 6g， % 9 8 m m ο 1 ) 、 （2S，3S) — ( + )— —* —(對一 茴香醯）酒石酸（49 . 9g，0 · 12mo 1)及甲基 乙基酮（3 7 5 m L )加入1 L套層反應器中。於3 0°C 下攪拌此混合物1小時，其間該溶液起初爲均質然後結晶 。於約一小時內將該漿液加熱至5 8 - 6 0 Q C，並在此類 溫度下蒸煮過夜。於約1 1小時內將該漿液冷卻至5 ° C， 並利用多孔玻板漏斗過濾離析該富含（R ) — α -（ 2， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - 一甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) — 二一（對一 茴香醯）酒石酸鹽（3 a )之物質。以冷甲基乙基酮（ 1 〇 〇 m L )淸洗濾餅，而得富含（R ) — α — ( 2，3 一二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對一茴 香醯）酒石酸鹽（3a)之物質（34 · 5g，86% -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 ____ B7 五、發明說明（81 ) ee)。將該富含（R) 一 α 一（2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇， (2S，3S) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3 a )的物質（3 3 · 8 g，4 3 m m ο 1 )懸浮於甲 基乙基酮（6 7 5mL )中，並於5 1°C下予以蒸煮約兩 小時。然後於約7 · 5小時內將該漿液冷卻至4 ° C。利用 粗多孔玻板漏斗過濾離析該經純化之（R ) - α —（ 2， 3 — 一^甲興基本基）一1 一〔2 —（4 一氟/苯基）乙基〕 一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) — 二一（對一 茴香醯）酒石酸鹽（3 a’），並以冷甲基乙基酮（100 m L )淸洗之，且予抽氣乾燥，而得經純化之（R ) — α 一（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基 )乙基〕一4-哌啶甲醇，（2S，3S)—(+)—二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’）（30.8g，87 % e e )。將該經純化之（r ) — ^ 一（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2— (4 -氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) -（ + )—二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3a’） （29.5g，37mmol)及甲基 乙基酮（5 9 〇 m L )加入1 L套層反應器中，並將此混 合物加熱至迴流。獲得均質黃色溶液，然後於約一小時內 將其冷卻至5 1 ° C。於5 1 ° C下一小時後，將經純化之 (R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（ 4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌D定甲醇’ （2S，3S) — (+ )—二一（對—茴香醯）酒石酸鹽（3 a，，3 a”，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 1111111 訂111!1-- %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（82 ) 3 a ）的晶種加入其中，以誘發結晶作用。於5 1。c下 再過1 . 5小時後，將該漿液冷卻至6 ° C過夜。經由在多 孔玻板漏斗上過濾，而離析該經純化之（R ) - α -（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一4 —哌啶曱醇，（2 S，3 S ) —（ + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3a”），並以冷甲基乙基酮（70 m L )淸洗之，予以抽氣乾燥，且於抽真空烘箱中乾燥過 夜，而得經純化之（R ) - α -（ 2，3 -二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌II定甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3a”）（15.6g，99% ee)。 實施例8 反應流程圖B步驟a及b : (R) — α —（2，3 —二甲 氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌 口定甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 a ) 於4 5。C下，在Camile®之受控制的1 L套層反應器 中，將(2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) (39.6g， l〇6mmo 1)溶解於甲基乙基酮（300mL)中。 將該溶液冷至30°C，並加入（2S，3S) -— 二—（對一茴香醯）酒石酸（46 · 6g，1 1 1 mmol) ◦同時與該（2S，3S) — ( + )—二一（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ 1 tmmm mmm— I ϋ ϋ 一：°JI I ϋ n ϋ ϋ n I 1249526 A7 ___ B7 五、發明說明（83 ) 對-茴香醯）酒石酸一起加入另一沖洗份之甲基乙基酮（ 6〇mL)。該（2S ，3S) — ( + )—二—（對一茴 香醯）酒石酸在3 0 ° C下可立即溶解，並將套層溫度逐步 調至2 0 ° C。當內部溫度達到2 4。C時，產生極快速的 核晶作用及結晶作用。然後於5小時內將該混合物冷卻至 〇 ° C，並在離析處理之前保持在〇。c下。經由在多孔玻 板漏斗上過濾，而離析得富含（R ) - α -（ 2，3 -二 甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) —二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽（3 a )的物質。以冷甲基乙基酮（7 5 m L )淸洗濾餅，並於抽真空烘箱中乾燥過夜，而得富含（R )—α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 — 氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（ 48g，79% ee)。 實施例9 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氣本基）乙基〕一4 一呢D定甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ’） 將α — (2，3—二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5) (2 · 06g， 5 . 5 m m ο 1 ) 、 （2S，3S) — ( + )—二一（對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
« -H ϋ ϋ. I n n ϋ^-r^JI n I ϋ n ϋ ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -86- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（84 ) 一茴香醯）酒石酸（2 · 43g，5 · 7mmo 1)及甲 醇（1 7 m L )加入1 0 〇 m L之玻璃圓底燒瓶中。將該 漿液加熱至迴流並溶解。然後將該澄淸均質溶液冷卻至室 溫，同時富含（R) — α- (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )之物質的結晶作用快速發生。然後經由在粗多孔玻 板漏斗上過濾，而離析出該富含（R ) - α -（ 2，3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一喊啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 a )的物質，並以冷甲醇（1 〇mL ) 淸洗溼濾餅，而得富含（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一呢卩定甲 醇，（2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石 酸鹽（3a)的物質（2.21g，88.4% e e ) 。在迴流下以甲醇（2 1 m L )再結晶該富含（R ) — α —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基 )乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) —二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（2 · 1 0 g ，2 · 7 m m ο 1 )。將該迴流溶液冷卻至室溫，然後在 冰浴中冷卻至0 - 5 Q C。經由在粗多孔玻板漏斗上過濾， 而離析出經純化之（R ) - α — ( 2，3 —二甲氧基苯基 )—1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - I I-----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -87- 1249526 A7 ___ B7 五、發明說明（85 ) (3a，），1.86忌，產率44%，>99% e e 〇 實施例1〇 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S)〜（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’） 將α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌ti定甲醇（5) (2 . 14g， 5 . 7 m m ο 1 )、（2S，3S) -（ + )— — —（對 —茴香醯）酒石酸（2 · 5g，6 · Ommo 1)及9〇 %甲醇/10%水（9 · 5mL)加入l〇〇mL之玻璃 圓底燒瓶中。將該漿液加熱至迴流並溶解。然後將該澄淸 均質溶液冷卻至室溫，同時富含（R ) - α — ( 2 ’ 3〜 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕〜4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) -（ + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 a )之物質的結晶作用快速發生。加熱 該漿液以溶解一些非對映異構鹽，直到該漿液變稀。令該 混合物緩慢冷卻至周溫。經由在粗多孔玻板漏斗上過濾， 而離析出該富含（R) - α -（2 ’ 3 -一甲氧基苯基） —1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )的物質，並以冷9 0%甲醇/ 1 0%水（8mL ) 淸洗溼濾餅，而得富含（R ) - ^ 一（ 2，3 —二甲氧基 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} ^1 ^1 ϋ ϋ=-0 V · I Μ· MM am· I 賺 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -88- 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（86 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌d定甲 醇，（2S，3S) — ( + ) -二一（對—茴香醯）酒石 酸鹽（3a)的物質（2 · 4g，產率52%，9〇％ ee)。在迴流下以90%甲醇/10%水（23mL) 再結晶該富含（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3a)的物質（2.26g，2.9mmol)。將該溶 液冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻至〇 - 5。C。核晶及結 晶作用在4 5 ° C下開始發生。經由在粗多孔玻板漏斗上過 濾，而離析出經純化之（R ) - α -（ 2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇，（2S，3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒石 酸鹽（3a，） （1.93忌，產率44.0%，>99% % e e ) ° 實施例1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α - (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 將α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )( 2 · 3 g， 6 · 2 m m ο 1 ) 、 （2S，3S) — （ + )—二一（對 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（87 ) 一茴香醯）酒石酸（2 · 69g，6 · 4mmo 1)及乙 醇（1 0 m L )加入1 〇 〇 m L之玻璃圓底燒瓶中。將該 漿液加熱至迴流並溶解。然後將該澄淸均質溶液冷卻至室 溫，同時富含（R) (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) — ( + )—二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )之物質的結晶作用快速發生。經由在粗多孔玻板漏 斗上過濾，而離析出該富含（R) (2，3 一二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 -氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 a )的物質，並以冷乙醇（1 1 m L )淸洗 溼濾餅，而得富含（R ) - ^ 一（ 2，3 —二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽 (3a)的物質（2 · 65g，產率 53%，89% e e )。在迴流下以乙醇（1 0 8niL·)再結晶該富含（ R) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S，3S)—( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（ 2 · 3 6 g，3 . 0 m m ο 1 )。將該迴流溶液冷卻至室 溫，然後在冰浴中冷卻至0 - 5。C。經由在粗多孔玻板漏 斗上過濾，而離析出經純化之（R ) - α -（ 2，3 —二 甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 — 哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂--------- 1249526 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（88 ) )酒石酸鹽（3a，）（1.68忌，產率38%，96% e e ) ° 實施例1 2 反應流程圖B步驟a及b ’以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一 定甲醇，（2S，3S)—( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’） 將α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2〜 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) ( 2 . 0 2 g ， 5 . 4 m m ο 1 ) 、（2S，3S) — ( + )-二、（對 —茴香醯）酒石酸（2 · 5g，6mmo 1)及乙醇（ 1 3 m L )加入1 〇 〇 m L之玻璃圓底燒瓶中。將該漿液 加熱至迴流並溶解。然後將該澄淸均質溶液冷卻至室濫， 同時富含（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）— 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 — D辰D定甲醇，（2S， 3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a) 之物質的結晶作用快速發生。加熱該稠厚漿液以溶解大部 份的結晶，然後令其緩慢冷卻至周溫。經由在粗多孔玻板 漏斗上過濾並以冷乙醇（1 0 m L )淸洗溼濾餅，而得富 含（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4一氟苯基）乙基〕一4—Β成啶甲醇，（2S，3S) 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)的物質 (2.13忌，產率49%，92% e e )。以乙醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝
I ϋ ϋ^0、s n 11 ϋ ϋ ϋ I % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（89 ) 5 8 m L )再結晶該富含（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶 甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯）酒 石酸鹽（3a)的物質（1 · 96g，2 · 4mmo 1) 。將該迴流溶液冷卻至室溫，然後在冰浴中冷卻至〇 -5。C。經由在粗多孔玻板漏斗上過瀘，而離析出經純化之 (R) — α — (2 ’ 3 — —* 甲氧基苯基）一1—〔2 —( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲醇，（2S，3S) — (+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’）( 1.73忌，產率43%，>99% e e )。 實施例1 3 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2 ’ 3 — —^ 甲氧基苯基）—1 —〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌聢甲醇，（2S，3 S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ’） 將α —（2，3 — 一甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) (53 · 9g， 144mm 〇1) 、 （2S，3S) — ( + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸（63 · Og，15〇mmo 1)及甲 醇（563mL)加入1L Camile®之受控制的套層反應 器中。將此混合物加熱至迴流而製成均質溶液。將該混合 物迴流約一小時，接著於3 · 5小時內冷卻至2 5 ° C。在 冷卻至2 5 °C的過程中，當內部溫度爲4 8°C時，發生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92- 1249526 A7 B7 五、發明說明（90 ) 極爲快速的結晶作用（以光纖探針測知）°當內部溫度達 到周溫時，在表面上有一層未被攪動的殼狀物。將該混合 物加熱至6 2。C以使漿液變稀。在6 2 ° C下蒸煮該稀漿 液3小時，然後在4。C /小時的速率下冷卻4小時’繼而 以8 ° C /小時的速率冷卻至〇 ° C。經由在粗多孔玻板漏 斗上過濾，而離析出富含（R) — α -（2，3 —二甲氧 基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌口定 甲醇，（2S，3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒 石酸鹽（3 a )的物質，並在乾燥後獲得5 8 · 6 g，9 4 % e e。在迴流下將該富含（R) - α -（2 ’ 3 — 一*甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕一 4 一口成D定甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（4 5 · 5 g )溶解至甲醇 (5 0 0 πι L )中。將該混合物保持在迴流下3 0分鐘， 然後在4 ° C /小時的速率下冷卻5小時，繼而以8。C / 小時的速率冷卻至0。C。將該漿液保持在〇。C下過夜， 然後經由在粗多孔玻板漏斗上過濾，而離析出經純化之（ R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a，）。以冷甲醇 (7 5 m L )淸洗濾餅，並於抽真空烘箱中乾燥之，而得 經純化之（R) - α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S， 3S) 一（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a，） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 93- A7 1249526 __B7_ 五、發明說明（91 ) (37.8g,>99% ee)。 實施例1 4 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3— 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) - 一一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 在1 0 OmL之玻璃圓底燒瓶中，將在甲基乙基酮（ 29mL)中的α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)( 3.21g，8.6mmol) 、（2S，3S) — ( + )—二一（對一茴香醯）酒石酸（2 · 17g，5 · 2 mmo 1)及乙酸（〇 · 35g ，5 · 8mm〇 1)加以 攪拌。加熱至5 0 ° C使該漿液成均質。然後將所得溶液冷 卻至室溫，並加入經純化之（R ) — α —（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一口辰 啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 a )的晶種。5天後，在冰浴中冷卻該漿液 ，並經由在粗多孔玻板漏斗上過濾，而離析出富含（r ) 一 α— (2，3 — 一甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟 苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（ 2.76@，產率39.6%，92% ee)。將該富 含（R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）—1 一〔2 — 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ~ ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I I I I I 訂-----II-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（92 ) (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)的物質 (2 . 62g，3 · 3mmo 1)加入已裝有甲基乙基酮 (5 2 m L )的1 0 〇 m L玻璃圓底燒瓶中。將此漿液加 熱至迴流。非對異構鹽並未進入溶液中，在迴流下加入額 外的甲基乙基酮（6 0 0 m L )直到結晶完全溶解。俟溶 解後，經由在旋轉蒸發器上蒸發3 5 OmL的甲基乙基酮 而濃縮該溶液。將經純化之（R ) - α -（ 2，3 -二甲 氧基苯基）—1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二—（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3 a ’）的晶種置入所產生之黃色溶液中，然後 在冰浴中予以冷卻。冷卻約2小時後，發生結晶作用。經 由在粗多孔玻板漏斗上過濾該漿液，並以1 0 m L甲基乙 基酮淸洗之，而得經純化之（R ) — α —（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 —藏苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) —（ + )—二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3a，） （0.98忌，產率15%，>99% e e ) ° 實施例1 5 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4一_卩定甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ’） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----I----訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -95- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（93 ) 將(2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) (3.0g，8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mmol) 、（2S，3S) — ( + )—二—（對—茴香 醯）酒石酸（1.71g，4.1mmol)、乙酸（ 0 · 29g，4 · 8mmo 1)及甲醇（12mL)加入
1 0 0 m L之圓底燒瓶中。將此漿液加熱至迴流（6 5。C )，並於約2 · 5小時內將所產生之均質溶液冷卻至室溫 。發生核晶作用，然後結晶作用亦快速發生。於4 5 ^ C下 蒸煮該漿液，然後冷卻至室溫。在離析處理之前，先於冰 浴中冷卻該漿液，繼而在粗多孔玻板漏斗上過濾之。以冷 甲醇（6 m L )淸洗溼濾餅，並予乾燥，而得白色針狀之 富含（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2 —(4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S，3S )一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物 質（1.64忌，產率25.4%，95% ee)。在 1 〇 0 m L玻璃圓底燒瓶中，以甲醇（1 8 m L )再結晶 該富含（R) —α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S， 3S) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒石酸鹽（3a) 的物質（1 · 5 3 g，2 m m ο 1 )。冷卻後，將該漿液 加熱至4 0 ^ C 1小時以煮解結晶，然後冷卻至室溫。於 冰浴中冷卻該混合物，繼而在粗多孔玻板漏斗上過濾之， 而得經純化之（R ) - α -（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -96 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（94 ) 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3a5) (1.45§，產率24.1%，>99% e e )° 實施例1 6 反應流程圖B步驟a及b ’以及反應流程圖C步驟a :( r) — α — (2，3 — —^ 甲氧基本基）一 1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇’ （2S ’ 3S) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 將α — (2，3 — —^甲氧基本基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇（5) (2.87g， 7 . 7 m m ο 1 ) 、 （2S’3S) — （ + )— 一 一（對 一茴香醯）酒石酸（3 · 35g ’ 8mmo 1)及甲醇（ 3 1 m L )加入1 〇 〇 m L之圓底燒瓶中。將此混合物加 熱至迴流而得均質溶液’然後冷卻至5 0 ° c並令其靜置結 晶。一旦顯示結晶作用已完成時’加入濃硫酸（5滴）’ 並於5 0 ° C下蒸煮此混合物約2小時。冷卻該漿液至周溫 ，然後於冰水浴中冷卻之，繼而離析富含（R ) - ^ 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔2 — (4 —氟苯基）乙 基〕一4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) _ ( + ) —二一（ 對-茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質。該離析處理係在 粗多孔玻板漏斗上以過濾方式進行，而得白色固體狀之產 物。以冷甲醇（1 0 m L )淸洗濾餅，而得富含（R ) -α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2 — (4 —氟苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂-------I 1 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -97- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（95 ) 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + )— 二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)的物質（3 · lg ’89% ee)。在迴流下將該富含（R) 一 α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + )—二一（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（3 · 0 g )溶於甲 醇（3 5 m L )中。令該混合物緩慢冷卻至周溫。在 4 8 ° C下發生核晶及結晶作用。於冰浴中冷卻該漿液，繼 而在粗多孔玻板漏斗上過濾之，而得白色固體狀之經純化 的（R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a，）( 2.8g，97.6% ee)° 實施例1 7 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a) 將包含不銹鋼熱電偶、氮氣起泡器、光纖探針、攪動 器、及加水管的玻璃製頭部組件，裝在1 L CamUe®之受 控制的底部排放式直壁套層反應器上。該加水管係插在液 面之上’並令水可沿壁面以滴入方式流下。利用活塞泵提 供緩慢穩定之流量。攪動器爲4 -片的葉輪，固定爲4 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -98 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I--II 訂--------- % 1249526 W A7 ______ B7 五、發明說明（96 ) 角以供向下的泵送。將(2，3 —二甲氧基苯基）一 1〜〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕〜4 一哌啶甲醇（5) (7 2 . 8 g )、（2S，3S)- ( + )—二—（對-茴香醯）酒石酸（45 · lg)及50%乙酸（30〇g )加入該容器中。在3 5 0 r pm以及5 7°C的套層設定 溫度下攪拌該混合物。於5 3 ° C下加熱內容物1 〇分鐘至 完全溶解。0 · 5小時後，將9 4 % e e之（R ) - α 一（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 —氟苯基 )乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) — ( + )—二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ’或3 a，，）的晶種，加入 5 5 ° C的該溶液中。一小時後，開始以〇 . 1 4 m L /分 鐘的速率加入7 5 g的去離子水。加入了約三分之二的水 之後，將加入速率增爲0 · 2 3 m L /分鐘。此加水動作 費時7 · 9小時。在1 · 5小時之後，以0 · 1 5。C /分 鐘的速率將該漿液由5 7 ° C冷卻至3 5。C。在離析處理 之前，於3 5 ° C下攪拌該漿液1 1小時。將內容物排放至 燒杯中，並立即在350— mL M(l〇-15//m) 多孔玻璃漏斗上予以吸濾分離。2 8 3 g的母液係呈澄淸 淺黃色。以112g 4〇％之Η〇Ac (20。C)沖洗 在漏斗上的溼濾餅。混合母液及沖洗液，而得總重 4 3 7 g。將該溼濾餅（1 5 3 · 5 g )移至盤上，並於 通風櫥中乾燥之，而得7 2 · 2 2 g之白色結晶。校正所 加入的晶種後，富含（R ) — α — ( 2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌卩定甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---------訂·----I--I % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- Α7 Β7 1249526 五、發明說明（97 ) ’ （2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 (3 a)之物質的重量分析產率爲91 . 7%。經由 HPLc顯示，該結晶產物含有50·4重量％之（23 ’ 3S) 一（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽，及 47 · 1重量％之“一（2，3—二甲氧基苯基）一1 一 [2 — ( 4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇。經由對掌 型HPLC顯示，（R) - α— (2，3 —二甲氧基苯基 )〜1一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3)對（S) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔 2〜（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c)的面 積％比例爲 94 · 3%: 5 · 7%或 88 · 6% ee。 母液加沖洗液的混合液則含有1 · 5 6重量％之（2 S， 3S) -（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽，及 8 · 82重量^之“ —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一 〔2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇。經由對掌 型HPLC顯示，（R) — α —（2 ’ 3 — —甲_基本基 )一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3)對（S) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）—1一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3 c )的比 例爲11 · 1%: 88 · 9%。質量可認定度爲（2S， 3 S) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽9 4%， 且α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) 96% (假定100 %的原料分析）。（r) — (2，3 —二甲氧基苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210·χ 297公釐）-1〇〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i I I I I 訂--------- %_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（98 ) )一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕—定甲醇（ 3) : (s)— α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔 2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3 c )的正 常化莫耳可認定度爲50 · 7 : 49 · 3。 實施例1 8 反應流程圖Β步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4一_陡甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a，） 在1 L圓底燒瓶中’於迴流下將得自實施例3 8之母 液消旋化作用的α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（5)(
39 · 5g，0 · lm〇 1)及（2S ’ 3S) — ( + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸（46 · 46g，0 · 1 m ο 1 )溶於甲醇（4 0 〇 m L )中。吸濾此澄淸溶液以 移除任何不溶的硫酸鈉，並令其緩慢冷卻至周溫。在 4 0 ° C下發生結晶作用。於冰浴中冷卻該漿液然後予以吸 濾離析，以冰甲醇（5 0 m L )淸洗之，並予乾燥至重量 不變（46.5&，產率55%，87.5% e e )。 於迴流下將該富含（R) — ^ 一（2，3 -二甲氧基苯基 )一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇， (2S，3S) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒石酸鹽 (3a)的物質（45 · 38g)溶於甲醇（46〇mL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂·------I I % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -101 - 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（99 ) )中，令其冷卻並藉過濾離析之。以冰甲醇（5 〇 m L ) 淸洗所得之白色固體’然後予以乾燥至重量不變’而得，經 純化的（R) — α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔 2一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S ’ 3S) -（ + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a〇 (40.58g，產率49.6%，98.6% ee) ο 實施例1 9 反應流程圖Β步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) —α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕一 4 一派Β定甲醇’ （2S’3S) ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a”） 在備有冷水冷凝器、加熱罩、磁性攪拌棒及氮氣管線 的500mL玻璃圓底燒瓶中，將α —（2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定 甲醇（5) (17 · 68g ，47mm〇1 ;得自實施例 3 7之母液消旋化作用）、（2 S，3 S ) -（ + )—二 —(對一茴香醯）酒石酸（20 · 79g，5〇mmo 1 )及甲醇（1 9 7 m L )，混合並予加熱至迴流。在冷卻 至室溫的同時，此溶液在5 5 ° C時發生結晶作用。於冰浴 中冷卻該漿液至0。C。吸濾結晶，並以甲醇（2 5 m L ) 淸洗之，繼而在抽真空烘箱中予以乾燥至重量不變。離析 處理後得富含（R) — α— (2，3 -二甲氧基苯基）一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -- -----訂·----I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -102- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 ----- B7 五、發明說明（1〇0) 1 一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（ 2S，3S) -（ + )〜二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3a)之物質（15.22g)，產率40 .6% (最高 產率爲50%) ’且其具有79.9%之旋光純度。 然後將該經乾燥之結晶再結晶。在5 0 0 m L玻璃圓 底燒瓶中，混合該富含（R) 一 α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2一（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲 醇，（2S’3S)s( + ) 一二一（對一茴香醯）酒石 酸鹽（3a)之物質（15 · 〇g)與甲醇（i95mL )。加熱此漿液至迴流，並緩慢冷卻至室溫，結晶作用在 約5 0 ° C下發生。於冰浴中冷卻該漿液3 0分鐘，然後予 以吸濾。以甲醇（2 〇 — 2 5 m L )淸洗結晶，繼而在抽 真空烘箱中予以乾燥至重量不變。離析處理後得經純化之 (R) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2—( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) — (+ ) -二_ (對一茴香酸）酒石酸鹽（3 a’）( 1 2 · 9 4 g )，產率3 5 % (以第一次結晶所得之產率 來計算），且其具有9 6 . 5 %之旋光純度。該經純化之 (R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —( 4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) — (+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ’）仍低於所 企求之> 9 9 %的純度，所以進行第二次再結晶作用。 將該9 6 . 5 % e e之經純化的（R ) - α —（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------^7---------ft· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 1249526 A7 r-^ B7 五、發明說明（101) 〕—4 —哌啶甲醇，（2 s，3 S ) — ( + )—二一（對 〜茴香醯）酒石酸鹽（3a’） （12.75g)與甲醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 0 〇 m L )混合並予加熱至迴流。冷卻此溶液至室溫並 結晶。於冰浴中冷卻該漿液3 0分鐘，然後經由粗多孔玻 板漏斗吸濾之。離析處理後獲得經兩次再結晶純化之（R )一 α — (2，3— 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氣本基）乙基〕一 4 —爬D定甲醇，（2S，3S) — ( + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a ”）( 1 0 · 5 3 g )，產率2 8 · 9 % (以第二次結晶所得之 產率來計算），且其具有98.9%之旋光純度。 實施例2 0 % 反應流程圖B步驟a及b，以及反應流程圖C步驟a :( R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於適當反應器中，保持在氬氣氛下，令對-茴香酸（ 39 · 5kg ，26〇mo 1)與約51kg二甲苯形成 漿液1。加入草醯氯（2 7 · 7 k g )，同時將溫度保持在 約6 0 ° C以下。在5 0 - 6 0 ° C下加熱該混合物約1小 時直到形成均質溶液。將該混合物加熱至約1 〇 0。C，並 藉蒸餾移除任何殘存之草醯氯。然後將該混合物冷卻至 6 0 — 70°C。在第二個適當反應器中，令（2S ，3S )—(―)—酒石酸（12 · 7kg，85mo 1)與約 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（102) 4 5 k g二甲苯2形成漿液。加入對一茴香醯氯的溫熱溶液 (7 0。C以上），並將此混合物加熱至約1 3 5。C約3 小時。然後冷卻該混合物至約6 0。C。加入約1 3 k g的 草醯氯，並將此混合物加熱至約6 5。C至少1小時。可將 該反應混合物加熱至約7 0 ° C以部份溶解酸酐3。然後將 該混合物保持在此溫度下約1小時。經由冷卻該混合物至 約- 1 0 ° C約1小時而完成結晶作用，然後過濾離析酸酐 。以約3 8 k g冷二甲苯淸洗溼濾餅，而通常獲得2 2 -36kg (13 — 20%二甲苯）的酸酐（產率70 — 9 1 % ) 4。 將成二甲苯溼濾餅形式之酸酐（2 8 k g，6 0 mol)、丙酮（78kg)及26kg水加入一適當反 應器中。迴流（6 0 ° C )加熱該混合物約2小時。將約 1 9 0 k g水加入該混合物中（在約6 0 ° C下），引發（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸的沉 澱。蒸發移除丙酮直到該混合物之溫度達到約8 0 ° C。將 該混合物冷卻至約5 ° C，並過濾離析產物。以約3 8 k g 水沖洗反應器及輸送管線。以約1 7 0 k g水淸洗溼濾餅 ，而通常獲得23 — 33kg (帶有5 — 30%溶劑）的 (2S，3S) -（ + ) -二—（對一茴香醯）酒石酸（ 產率64— 1 04%) 5。在約70 — 8〇°C下（於抽真 空下）乾燥該產物6。 將成異丙醇溼濾餅形式之α -（ 2 ’ 3 -二甲氧基苯 基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 1 〇5 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---— II--訂 ------- %· 1249526 ------ 五、發明說明（1〇3) A7 B7 4〇.〇kg， l〇7mol)以及（2S， (+ ) -二一（對一茴香醣）酒石酸（ mo 1 )加入一適當反應器中。加入 ，並將所得之混合物加熱至約6 5。C 。將該混合物冷卻至5 ° c以下至少1小時，並過濾收集富 3 S ) -、1 7 - 4 6 · 8 g ’ 1 1 2 8 5 k g之甲醇 約 含 r) — α —（2，3 — 基本基）—1—〔2-
4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌π定甲醇，（2S，3S + ) 一 (對 8 一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質 9 〇 % e e )。以約2 8 k g甲醇淸洗溼濾餅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，而通常獲得48-3 _二甲氧基苯基） —4 一 _啶甲醇，（ 茴香醯）酒石酸鹽（ 49kg 之富含（R) — α — (2， —1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 23，33)-（+)-二—（對一 3 a )的物質（產率45 - 50%) ο 將該富含（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4—哌陡甲醇，（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（ 3 a )的物質以及約3 8 3 k g甲醇加入一適當反應器中8 。於約6 5 ° C下加熱該混合物。將該混合物冷卻至5 ° C 以下至少1小時，並過濾離析經純化之（R ) - α -（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) 一二—（對 一茴香醯）酒石酸鹽（3a’）( 9 8 - 1 0 0 % e e ) 9。以約4 3 k g冷甲醇淸洗濾餅，而通常獲得3 7 · 4至 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -106- 1249526 A7 B7 五、發明說明（1 2 3 4〇5 6 7 8) 3 9 . 3 k g之成甲醇溼濾餅形式的經純化（R )〜α _ (2，3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基） 乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )〜二— (對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’）（產率9 0 — 9 5%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----— II 訂-----I--- % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 107 1 備註： 2 經由過濾先前批料之酸酐而得之母液含有對〜菌#酿 氯及酸酐，且可予以循環再用。用於各批料中的對〜茴香 酸之正確數量係在分析母液後確定。 3 當所使用的批料是註1之使用經由過濾先前批料2 @ 酐而得之母液的批料時，用以使酒石酸成爲漿液的二甲苯 用量可減少。所加入之二甲苯數量係經調整以保持結晶步 驟中的酸酐濃度。 4 該混合物中可置入晶種以幫助結晶作用。 5 其產率係經由Η P L C分析以及乾燥時的損失而測定 〇 6 其產率係經由組合乾燥時的損失以及Η P L C分析來 測定。 7 得自其他批料的產物可混合乾燥。 8 虽含（R) — α — (2，3 — 一^甲氧基苯基）一 1 — 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇，（2S， 3S) —（ + ) —二一（對—茴香醯）酒石酸鹽（3a) 之物質的重量，係根據Η P L C分析而得。％ e e則由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 _____ B7 _ 五、發明說明（105) 對掌型Η P L C分析測定。 8以富含（R) — ^ 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 —〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S ’38)-（+)-一—（對一回香酿）酒石酸鹽（38 )之物質的乾燥重量，用作所需加入甲醇量的基準。 9其產率係以Η P L C分析測定。％ e e則以對掌型 Η P L C程序測定。 實施例2 1 反應流程圖Β步驟a及b ’以及反應流程圖C步驟a :( R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2— (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + )—二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 於適當反應器中，保持在惰性氣氛下，令對-茴香酸 (361kg ，2376mo 1)與約 385kg 二甲苯 形成漿液1。加入草醯氯（約3 2 9 k g )，同時將溫度保 持在約6 0 ° C以下。在5 0 - 6 0 ° C下加熱該混合物約 1小時直到形成均質溶液。將該混合物加熱至約1 0 0 ° C ，並藉蒸餾移除任何殘存之草醯氯。然後將該混合物冷卻 至6 0 — 70°C。在第二個適當反應器中，令（2 S， 3S)—(―)—酒石酸（117kg，783mo 1) 與約3 4 0 k g二甲苯2形成漿液。加入對一茴香醯氯的溫 熱溶液（7 0 ° C以上），並將此混合物加熱至約 1 3 5。C約3小時或直到氯化氫不再產生爲止。緩慢冷卻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -108- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（106) 該混合物至約6 〇。C。加入約1 5 5 k g的草釀氯，並將 此混合物加熱至約6 5 ° C至少1小時。將該反應混合物加 熱至約7 0 ° C以部份溶解酸酐3。然後將該混合物保持在 此溫度下約1小時。經由冷卻該混合物至約一 1 〇。C而完 成結晶作用。將該槳液保持在- 1 0。C下約1小時，然後 過濾離析酸酐。以約2 9 0 k g冷二甲苯淸洗溼濾餅，而 通常獲得2〇0 — 3 3〇k g之含有1 3 — 2 0%二甲苯 而成溼濾餅形式的酸酐（產率7 0 — 9 6 % ) 4。 將成二甲苯溼濾餅形式之酸酐（2 5 6 k g，5 4 9 mol)、丙酮（71〇kg)及約240kg水加入一 適當反應器中。迴流（6 0 ° C )加熱該混合物約2小時。 在約6 0 ° C下將約1 7 4 0 k g水加入該混合物中，引發 (2S，3S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸的 沉澱。蒸發移除丙酮直到該混合物之溫度達到約8 〇。c。 將該混合物冷卻至約5。C，並過濾離析產物。以約3 5 0 k g水沖洗反應器及輸送管線。以約1 5 5 0 k g水淸洗 溼濾餅，而通常獲得210—302kg之含有5—3〇 %溶劑而成溼濾餅形式的（2 S，3 S ) -（ + )—二一 (對一茴香醯）酒石酸（產率6 4 - 1 0 4 % ) 5。混合來 自於六個批料的產物，並在7 0 - 8 0 ° C下（於抽真空下 )乾燥之。 將成異丙醇溼濾餅形式之α 一（ 2，3 -二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌Β定甲醇 (5) (40.0kg，l〇7mol)以及（2S， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -109- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝----訂------— II % A7 1249526 B7___ 五、發明說明（107) 3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 · 8S，112mo 1)加入一適當反應器中。加入 約2 8 5 k g之甲醇，並將所得之混合物加熱至約6 5 ° C 。將該混合物冷卻至5。C以下，並過濾收集富含（r ) 一 (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯 基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) — 二__ (對一茴香醯）酒石酸鹽（3a)的物質（85 -9 〇 % e e )。以約1 0 k g甲醇淸洗溼濾餅，而通常 獲得 48 — 49kg 之富含（R) — α —（2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌 口定甲醇’ （2S’3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3a)的物質（產率45 - 50%) 6°將該富 含（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一4 一喊啶甲醇，（2S，3S) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一（+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質 以及約3 8 0 k g甲醇加入一適當反應器中7 °於約 6 5。C下加熱該混合物。將該混合物冷卻至5 ° C以下， 並過濾離析經純化之（R ) — ^ 一（ 2，3 —二甲氧基苯 基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 ，（2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3 a，）8。以約4 0 k g冷甲醇淸洗濾餅’而通常獲 得3 7 · 4至3 9 · 3 k g之成甲醇溼濾餅形式的經純化 (R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2一（ 4 一氟苯基）乙基〕_4 一哌啶甲醇，（2S ’ 3S) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -110- A7 1249526 Β7 五、發明說明（108) (+ )-二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 8，）（產率 9 0 — 95%， 98 — 10 0% ee)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -111 - 1 備註= 2 經由過濾先前批料之酸酐而得之母液含有對〜胃胃_ 氯及酸酐，且可予以循環再用。用於各批料中的對〜$ 酸之正確數量係在分析母液後確定。 3 當所使用的批料是註1之使用經由過濾先前批料/酸 酐而得之母液的批料時，用以使酒石酸成爲漿液的二甲苯 用量可減少。所加入之二甲苯數量係經調整以保持結晶步 驟中的酸酐濃度。 4 該混合物中可置入晶種以幫助結晶作用。 5 其產率係經由Η P L C分析以及乾燥時的損失而測定 〇 6 其產率係經由組合乾燥時的損失以及Η P L C分析來 測定。 7 富含（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 — 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S， 3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a) 之物質的重量，係根據Η P L C分析而得。％ e e則由 對掌型Η P L C程序測定。 8 由反應流程圖Β步驟c中將（R ) — α —（ 2 ，3 — 9 二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 10 一哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香 1249526 a? Β7 五、發明說明（109) 醯）酒石酸鹽（3a)轉化爲（R) — (2，3 -二 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 甲氧基苯基）一 1 一〔 2 一（ 4 一氟苯基）乙基〕—4 一 哌啶甲醇（3)的作用所得之濾液，而收集獲得之（R) 以一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —親 苯基）乙基〕一 4 一 _啶甲醇，以及由反應流程圖Β步驟 c中（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—工―〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇的再結晶作用所 得之濾液，而收集獲得之（R ) 一 α 一（ 2，3 — 一甲氧 其苯基）—1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌口定 甲醇（成異丙醇溼濾餅形式），也可以和（2 S ’ 3 S ) —(+ ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸成1 : 1莫耳比例 的方式加入反應器中。所收集之（R) (2，3 — 二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇通常具有（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 —贏苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇 的9 5 %對映異構性過量。以（R ) 一 α — ( 2，3 -二 甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 哌π定甲醇，（2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽的乾燥重量（或已對所收集之（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇作調整的當量），用作所需加入甲醇 量的基準。 8甲醇可藉蒸餾而自該兩個解析結晶作用的濾液中回收 ，而再用於此反應步驟中。 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（11〇) 9其產率係以Η P L C分析測定。％ e e則以對掌型 Η P L C程序測定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 2 反應流程圖Β步驟a及b ’以及反應流程圖c步驟3:( R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a’） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於適當反應器中，保持在惰性氣氛下，令對-茴香酸 (361kg，2 · 37km〇 1)與約 385kg 二甲 苯形成漿液1。加入草醯氯（約3 3 0 k g )，同時將溫度 保持在約6 0 ° C。將該混合物保持在約6 0。C下約1小 時直到形成溶液。將該混合物加熱至約1 〇 0 ° C，並藉常 壓蒸餾移除任何殘存之草醯氯。然後將該混合物冷卻至約 70°C。在第二個適當反應器中，令（2S，3S) _ ( —)—酒石酸（117kg，〇 · 78kmo 1)與約 3 4 0 k g二甲苯2形成漿液。加入對一茴香醯氯的溶液， 並將此混合物加熱至約1 3 5。C約3小時或直到氯化氫不 再產生爲止。冷卻該混合物至約6 〇。C。加入約1 5 5 k g的草醯氯，並將此混合物加熱至約6 5。c至少1小時 。將該混合物加熱至約7 0 ° C以部份溶解酸酐。然後將該 混合物保持在此溫度下至少1小時3。經由冷卻該混合物至 約一 1 0 ° C而完成結晶作用。然後過濾該混合物，並以約 2 9 0 k g冷二甲苯淸洗溼濾餅，而通常獲得約2 8〇 本紙張尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -113- 1249526 A7 B7 五、發明說明（111) k g (含有約1 7 %二甲苯）的酸酐（產率約8 0 % ) 4。 將成二甲苯溼濾餅形式之酸酐（2 5 6 k g，6 3 9 mol)、丙酮（710kg)及24〇kg水加入一適 當反應器中。迴流（約6 0 ° C )加熱該混合物至少2小時 。在約6 0 ° C下將約1 7 4 0 k g水加入該混合物中。藉 常壓蒸餾移除丙酮直到該混合物之溫度達到約8 0。C。將 該混合物冷卻至約5 ° C。過濾該混合物，並以約3 5 0 k g水沖洗反應器。以約1 5 5 0 k g水淸洗溼濾餅，而 通常獲得2 5〇k g (含有約5 — 3 0 %溶劑）的（2 S ，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸（產率約 8〇％ ) 5。混合來自於六個批料的（2 S，3 S ) —（ + )一二一（對一茴香醯）酒石酸，並在約7 0。C以及抽真 空下乾燥之。 將成異丙醇溼濾餅形式之α —（ 2，3 —二甲氧基苯 基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 (5) (4〇.〇kg，l〇7mol)W&(2S， 3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _%· 46 . 8g，1 12mo 1)加入一適當反應器中。加入 約2 8 5 k g之甲醇，並將所得之混合物加熱至約6 5 Q C 6。將該混合物冷卻至約5 ° C，並過濾收集富含（R ) -α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇’ （2 S，3 S ) — ( + ) — 二一（對一茵香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（約8 5 -9 0 % e e )。以約1 0 k g甲醇（約5 Q C )淸洗溼濾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（112) 餅，而通常獲得約4〇kg之虽3 (R) — α —（2，3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S，3S) — ( + )—二—（對—茴 香醯）酒石酸鹽（3 a )的物質（產率約4 7 % ) 7 ’ 8。 其濾液中主要含有富含（s) (2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一定甲 醇，（2S，3S) -（ + )—二一（對一茴香醯）酒石 酸鹽（3 b )的物質7。將該富含（R ) — α -（ 2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔 2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3 a )的物質以及約3 8 0 k g甲醇加入 一適當反應器中6 ’ 9。於約6 5 ° C下加熱該混合物。將該 混合物冷卻至約5 ° C。過濾該混合物，並以約4 0 k g冷 甲醇淸洗濾餅，而通常獲得約3 8 k g之成甲醇溼濾餅形 式的經純化（R ) — α — ( 2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S ，3S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’ )(產率約 90 — 95%，約 98 — 100% e e ) 1 0 。其爐液中主要含有α —（2 ^ 3 -一甲氧基苯基）一 1 —〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇，（2S ，3S) -—二—（對一茴香醯）酒石酸鹽（基本 上爲3 a與3 b之消旋混合物）7。 備註： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -115- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’裝 % 1249526 Α7 ______________ Β7 五、發明說明（113) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1來自於先前批料之最後過濾步驟的母液含有對一茴香 醯氯及（2S ’ 3S) -（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒 石酸’且可予以循環再用。用於各批料中的對一茴香酸之 正確數量係在母液的Η P L C分析後確定。 2當所使用的批料是使用來自於先前批料之最後過濾步 驟之母液的批料時（請參見註1 )，用以使酒石酸成爲漿 液的二甲苯用量可減少。所加入之二甲苯數量係經調整以 保持結晶步驟中的酸酐濃度。 3該混合物中可置入晶種以幫助結晶作用。 4其產率係經由Η P L C分析以及乾燥時的損失而測定 〇 5其產率係經由組合乾燥時的損失以及Η P L C分析來 測定。 6藉蒸餾而自該兩個解析結晶作用（反應流程圖Β步驟 b )之濾液中回收的甲醇，可再用於此反應步驟中。 7濾液係儲存於約5 ° C下以供用於反應流程圖C步驟 a中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8富含（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲醇，（2S， 3 S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸鹽之物質的 重量，係根據Η P L C分析而得。％ e e則以對掌型 Η P L C程序測定。 9將反應流程圖Β步驟c中之濾液蒸餾成約1 4至3 0 重量％的溶液，並繼之以結晶作用及過濾，以及最後的（ -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（114) R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的再結晶作用， 所獲得之（R) — α -（2 ’ 3 - 一甲執基本基）一1一 〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌卩定甲醇（3 )(成 異丙醇溼濾餅形式），也可以和（2 S，3 S ) -（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸成1 : 1莫耳比例的方式加 入反應器中。所收集之（R) — α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌D定甲 醇（3 )通常具有約9 5 %的對映異構性過量。以（R ) —α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2—（4 一氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，（2S，3S) —（ + ) 一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3 a )的乾燥重量（或 已對所收集之（R) - α —（2，3 —二甲氧基苯基）— 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3) 作調整的當量），用作所需加入甲醇量的基準。 1 0其產率係以Η P L C分析測定。％ e e則以對掌 型Η P L C程序測定。 實施例2 3 反應流程圖C步驟b : (R) — α -（2，3 —一甲氧基 苯基）一1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（3 ) 於室溫下將（R) — ^ -（2，3 —二甲氧基苯基） —丄一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4一_啶甲醇，（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 !|訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（115) 2S ’ 3S) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒石酸鹽（ 3a’） （l〇.lg)與 lOOmL 6.5 N 氨及 1〇0 m L甲苯一起攪拌2小時。分離甲苯層，並以5 0 mL甲苯萃取水層兩次。混合各甲苯層，並以3 〇inL 1 0 % K 0 Η溶液及3 〇 m L鹽水淸洗之，以硫酸鈉加 以乾燥，過濾之，且予蒸發，而得白色固體狀之標題化合 物（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一每苯基）乙基〕一4 一哌D定甲醇（3) (>99%
ee) ; Ca]578+23 . 8°(c = 〇 . 5 ^MeOH )° 實施例2 4 反應流程圖C步驟b : (R) 一 α 一（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌D定甲 醇（3 ) 在50L圓底反應器中，將（R) 一 α 一（2，3 — 一甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2 S，3 S ) —（ + ) 一二—（對一茴香 醯）酒石酸鹽（3a’或 3a”） （9.1kg，8.〇kg 乾燥重量）懸浮於甲苯（2 0 · 1 k g )中，並予攪拌。 於1 8 — 3 8 ° C下及6 0分鐘內，將含水碳酸鉀（ 13 · 7kg之12 · 8重量％溶液）加入其中。在40 - 4 5 ° C下加熱該混合物約3 0分鐘並予攪拌。然後停止 攪動並靜候各相分離。將溫度保持在4 0 - 4 5 ° C以供傾 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---— — — — — 訂·！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（116) 析。傾析各相，並令含水相（約1 8 · 5 k g )冷卻以供 (2S，3S) — ( + ) -二—（對—茴香醯）酒石酸的 回收製備1。以另外的含水碳酸鉀（4 k g之1 2 · 5重量 %溶液）萃取甲苯溶液。在4 0 一 4 5 ° C下持續攪動約1 小時。靜候各相沉降安疋’並在4 0 - 4 5 ° C下傾析含水 相。丟棄含水相（約4 · 4 k g )。若需要移除餘留的（ 2S，3S) -（ + ) - 一一（對一茴香醯）酒石酸，可 利用另外的含水碳酸鉀（4 k g之1 2 · 5重量％溶液） 萃取甲苯溶液。在4 0 — 4 5。C下持續攪動約1小時。靜 候各相沉降安定，並在4 0 - 4 5 ° C下傾析含水相。丟棄 含水相。在準一步處理之前，對甲苯相（約2 3 · 6 k g )分析其中（R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基） 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)的 重量％ (通常爲1 2 — 16重量％)及（2S，3S)〜 (+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸的重量％ (通常爲 0 · 2重量％至無法偵測的0 · 0 4重量％ )。將該甲苯 相（23 · 6kg，其中含有約3 · 5kg的（R) — α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ))分批或連續地加入 2 0 L旋轉蒸發器中，以保持適當的處理體積。在 <4 0°C以及3 5 — 6 5mmHg下移除溶劑，直到進料 消失且頂部餾出之溶劑量減少爲止。加入2 -丙醇（ 10.5kg)，並在<40°C以及約35mmHg下由 頂部餾除溶劑以共沸移除殘存的甲苯。加入2 -丙醇（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ tmt ϋ ϋ ϋ·』：ο ν ϋ ·ϋ ^1 ϋ 1_1 11 ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -119- 1249526 A7 五、發明說明（117) 7 · 5kg)，並將該2〇l容器在氮氣下加熱至約 7 5。C，以溶解（r )— a (2 ，3 —二甲 一 1 )° 5〇 <〇 2 0 批料 液， 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 將所得溶液以0 · 2 // m濾器精濾，同時輸送至 L結晶器中。在氮氣層下攪拌該結晶器，同時以 • 2 ° C /分鐘的速率將其冷卻至周溫。將得自於該 L旋轉蒸發器之三份批料混合成5 〇 l結晶器的一份 。經由在約6 2 ° C下加熱該5 〇 l燒瓶至形成稀薄漿 並在> 6小時的時間中將其冷卻至< 1 〇。c，而再結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曰曰 (R ) (2 — ( 2 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4 吋直 子） 甲氧 哌η定 0 · 皿上 空烘 4 一 )係 率9 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)。在14 — 瓷漏斗上以聚丙烯濾;布（可留下〇 · 5 徑之陶 進行抽 基苯基 甲醇（ 2 u m ，且於 箱中乾 甲氧基 哌啶甲 呈大、 0 % ) 真空過濾，而離析（R) — α -（2，3 -二 )一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4一 3 )的結晶。以約2 . 6 k g之經過濾（ )的冷2 -丙醇淸洗溼濾餅，並予轉移至乾燥 3 2 — 3 6°C 及 3 5 — 6 5mmHg 下的抽真 燥至重量不變。所得之（R) - ^ 一（2 ’ 3 苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕 醇（3 白色、 的乾燥結晶（乾燥損失二8 — 1 3 % 角形狀，重量約9 · 5 k g (離析產
私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-12〇 裝------- 訂-------11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（118) 1得自於初始攪動處理的含水相係以2 —丙醇（6 · 9 k g )稀釋。於約1 · 5小時內，將鹽酸（5重量％， 1 9 · 9 k g )加入經良好攪動之（2 S，3 S ) — ( + )—二-（對-茴香醯）酒石酸鉀鹽的水溶液中。在此加 入動作期間，將該混合物之溫度保持在約3 0 ° C以下。將 沉澱的（2S，3S) -（ + ) -二—（對—茴香醯）酒 石酸過濾離析。以約1 6 k g水淸洗濾餅，並予抽氣乾燥 。對所回收之（2S，3S) — ( + ) —二一（對—茴香 醯）酒石酸分析其殘存茴香酸量（通常少至無法偵測）， 而得乾燥損失量（3 5 - 8 2 % )。 實施例2 5 反應流程圖C步驟b: (R) — α —（2 ’3 —二甲氧基 苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 定曱 醇（3 ) 將得自於實施例1 8的（R ) - α —（ 2 ’ 3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3a，） （4〇.58g，98.6% ee) 懸浮於甲苯（2 Ο 6 m L )中，並以1 2 · 8 %之含水碳 酸鉀（6 lg)中和之。分離各相，並以12 · 8%碳酸 鉀（3 0 g及1 4g)萃取有機相兩次。在旋轉蒸發器上 移除甲苯。將餘留固體溶於2 -丙醇中’在旋轉蒸發器上 濃縮之，然後再溶於2 -丙醇（2 8 m L )中，並令其結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裳--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -121 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（彳19) 晶。在過濾處理之前’於冰浴中冷卻該漿液。離析（R) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —α — (2，3— 二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一卩肢卩定甲醇（3)而得1 6 · 2g之產 量（99 · 8% ee，分析値102%)。由實施例 3 8初始甲苯中之（S) — α — (2 ’ 3 — —甲氧基苯基 )—1 一〔2 — (4 —截苯基）乙基〕一 4 一呢D疋甲醇（ 3 c)所得之（R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氧苯基）乙基〕—4 定甲醇（3) 的產率爲32 · 5%。 實施例2 6 反應流程圖C步驟b : (R) — α —（2 ’ 3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲 醇（3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在備有加熱罩、冷水冷凝器、攪拌磁棒及氮氣管線之 5 0 0 m L玻璃圓底燒瓶中，將得自於實施例1 9之 9 8-8% ee 的（R) — α— (2，3 —二甲氧基苯 基）—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 ，（2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 鹽（3 a ”（ 1 〇 · 4 1 g ，1 3 · 2 m m ο 1 )懸浮於 甲苯（54mL)中。將1 2 · 8重量％之碳酸鉀水溶液 (1 5 · 6 g )加入該懸浮液中。在6 0 ° C下攪動各相 4 5分鐘，然後分離各相。以更多的碳酸鹽溶液（ 4 . 2 g )萃取上層有機相第二次。然後於分離各相之前 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -122- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（120) ，再於6 0 ° C下攪動各相3 0分鐘。分析上層有機相，而 發現其中含有9 · 5重量％(4 · 57g，12 . 2 mmo 1 )之（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）— 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇（3) 。將該溶液汽提成一油狀物，然後溶於2 -丙醇中。然後 濃縮該溶液成白色餘留物。將該餘留物溶於2 -丙醇（ 1〇· 6g)中，而得（R) — α — (2 ，3 —二甲氧基 苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（3 )之3 0重量％溶液。將該溶液加熱至迴流，冷卻 至室溫，並靜候其結晶。於6 0 ° C下蒸煮該結晶4 5分鐘 。然後將該漿液冷卻至室溫，再於冰浴中冷卻之，並予吸 濾。以4 一 6 m L冰過的2 -丙醇淸洗溼濾餅。分析母液 顯示 2 . 2 重量％(0 · 26g)之（R) — α — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )。離析結晶而得8 3 · 1 %產率（ 以所用之（R ) -非對映異構鹽的重量計算），且產物具 有9 9 · 9 %之旋光純度。 實施例2 7 反應流程圖C步驟b : (R) — ^― (2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌陡甲 醇（3 ) 在適當反應器中，約2 5。C下，將得自於實施例2〇 之（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -123- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（121) (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇，（2S，3S) 一（+ ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’ )(甲 醇溼濾餅形式，9 8 — 1〇〇％ e e ，8 · 9 k g ’ 11 · 2mol)置於甲苯（20kg)中，而製得一混 合物。將約1 4 k g之1 3 %碳酸鉀水溶液加入其中而中 和該鹽1。將此混合物加熱至約4 0 ° C，並分離各相。將 含水相轉移至另一個反應器中，並自該相中回收（2 S， 3 S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸2。將該含有 (R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2—(
4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的甲苯溶液， 以約4 k g之1 3 %碳酸鉀水溶液萃取之，並丟棄含水相 。經由抽真空蒸餾4濃縮該甲苯溶液3。加入約1 1 k g之 異丙醇，令該混合物升溫至約4 0 ° C，並藉由抽真空蒸餾 4移除異丙醇及殘存的甲苯。於約7 〇 ° C下將餘留物溶於 約8 k g異丙醇中，並對所得之溶液進行澄淸過濾處理， 以約0 · 2 k g之異丙醇作爲沖洗液。將經過濾之溶液加 熱至約6 2 ° C，然後冷卻至約1 〇。C，並過濾離析（R )一 α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 5。以約3 k g之異 丙醇淸洗溼濾餅，並於約3 0。C及抽真空下乾燥（R ) 一 (2，3 — 一甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 。Η P L C分析測定顯 示，（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)的產量通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- -124- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 五、發明說明（122) 常爲l〇kg (產率9 1%) 備註： 1該1 3 %之碳酸鉀水溶液係藉由將2 · 3 k g之無水 碳酸鉀溶於1 5 · 7 k g水中而製得。 2該水溶液係以約1 〇 k g異丙醇稀釋，然後加入約 工9 k g之約5 %的鹽酸溶液（以約1 5 · 6 k g水稀釋 約3 . 4 k g之3 2 %含水鹽酸而製得）使其成酸性。將 戶斤沉澱的（2S ’ 3S) — ( + ) -二—（對一茴香醯） 酒石酸過濾離析。以約1 9 k g水淸洗溼濾餅。所回收之 固體通常達1 〇 k g ’ 一般的乾燥損失爲3 5 — 8 2% ° 以Η P L C分析此混合物中的對-茴香酸存在量。 3所得之（R) — α -（2，3 —二甲氧基苯基）—1 —〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)在 甲苯中的濃度範圍爲11.6—16重量％(以HPLC 分析測定）。以Η P L C分析所測定之（2 S，3 S ) -(+ ) -二一（對一茴香醯）酒石酸量爲無法偵測 一 〇 . 2 %，而以對掌型Η P L C分析所測定之對映異構 性過量爲9 8 — 9 9 %。 4蒸餾係持續至沒有溶劑被冷凝出來爲止。 5由3次操作所得之異丙醇有機相係混合於一適當的反 應器中，並作爲單一批料處理。 實施例2 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -125 -----------—----^-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 B7 五、發明說明（123) 反應流程圖C步驟b : (R) — α -（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 _陡甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇（3 ) 在適當反應器中及約5 0。C下，將得自於實施例2 1 之（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇，（2S ’ 3S) 一（+ ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽（3a’ )(甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醇淫濾餅形式，9 8 — 1 0 0 % e e，2 9 · 5 k g， 37 · 2mo 1)置於甲苯（74kg)中，而製得一混 合物。將約5 9 k g之1 3 %碳酸鉀水溶液加入其中而中 和該鹽1。將此混合物保持在約5 0 ° C下，並分離各相。 將含水相轉移至另一個反應器中，並自該相中回收（2 s ，3 S ) -（ + ) -二一（對—茴香醯）酒石酸2。於約 50°C下，將該含有（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 (3 )的甲苯溶液與約1 3 k g之1 3 %碳酸鉀水溶液混 合，並丟棄含水相。於約5 0。C下，將該含有（R ) - α —(2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 -氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的甲苯溶液與約3 0 k g 之水混合，並丟棄含水相。過濾該甲苯溶液，以約 3 5 · 4 k g異丙醇與8 · 9 k g水的混合液作爲沖洗液 。經由蒸餾移除約2 4 5 k g的溶劑，而將溶劑由甲苯交 換爲異丙醇與水。在最先4次每次餾出物增加4 9 k g時 ，將35·4kg異丙醇及8·9kg水加入該溶液中， -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（124) 而總共加入1 4 1 · 6 k g的異丙醇及3 5 · 6 k g的水 。將溶液保持在7 0 ° C或更高，同時加入約9 · 3 k g的 水。然後將該溶液冷卻至0 ° C以下，並過濾離析（R ) 一 α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )。以約9 · 1 k g異丙 醇淸洗濾餅。（R ) - α -（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3) 的產量通常爲12 · 3kg (以HP LC分析測定產率爲 89%)。留存在濾液3中的（R) — α —（2，3 —二甲 氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇（3 )可予回收並送回反應流程圖Β步驟a中，以 改善其對映異構性過量4。 將約0 · 6 k g (乾燥基準）的（R ) - α -（ 2， 3 — —甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )(異丙醇/水的溼濾餅形式）加入 一適當容器中。加入約3 · 6kg之甲醇以溶解（R) — α— (2，3—二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 5。過濾此溶液。將該甲 醇溶液及約5 7 k g水以固定比例連續加入一經惰性處理 之適當容器中，而將它們快速混合合倂形成晶種漿液。以 約0 · 2 k g異丙醇沖洗該甲醇添加溶液並以約3 3 k g 水將晶種沖洗至容器中6。將該漿液保持在1 5至2 0。C 下。在另一經惰性處理之容器中，將約〇 · 9 k g (乾燥 基準）的（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)~ — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) *裝
II--訂— — — — — — — — I 1249526 Α7 - Β7 五、發明說明（125) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)(異 丙醇/水的溼濾餅形式）溶入約5 4 k g異丙醇中。攪動 並加熱此溶液以溶解（R ) — α 一（ 2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 (3 ) ’然後保持在1 5至2 0 ° C下。將該異丙醇溶液過 濾處理成晶種漿液。在另一經惰性處理之容器中，將約 1〇 · 8kg (乾燥基準）的（R) — α— (2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇（3 )溶入約3 9 · 1 k g異丙醇及約9 · 7 k g水中。攪動並加熱此溶液以溶解（R ) - α 一（ 2， 3 -一甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 4 一哌啶甲醇（3 )，然後保持在約6 5 ° C下。將該異 丙醇溶液過濾處理成晶種漿液，同時保持此漿液於1 5至 2 5 ° C下。以約6 · 5 k g異丙醇作爲沖洗液。將約 5 8 · 2 k g水加入該漿液中，同時保持其溫度於1 5至 2 5 ° C。將該漿液冷卻至〇 ° C並過濾離析（R ) — α -(2，3 —一甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )。以約1 8 k g水淸洗濾餅 ，並在約70°C及抽真空下乾燥（R) — α — (2，3 -一^甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 一氣苯基）乙基〕一4 —哌啶曱醇（3) 。（R)— α— (2，3 —二甲氧基苯 基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇 (3 )的產量通常爲約1 1 · 4 k g (以Η P L C分析測 定產率爲93%)。留存在濾液中的（R) — ^ 一（2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -128- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（126) 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 ) 1 2 3 4 5 6 7 8可予回收並送回反應流程圖B步驟 a中，以改善其對映異構性過量8。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^1 ·ϋ ϋ ϋ 一 δ， i·— ϋ ϋ I ·1_— «I .% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -129- 1 備註： 2 該1 3 %之碳酸鉀水溶液係藉由將9 · 2 k g之無水 碳酸鉀溶於6 2 · 8 k g水中而製得。 3 以約1 0 k g異丙醇稀釋約2 1 k g的該水溶液，然 後加入約1 9 k g之約5 %的鹽酸溶液（以約1 5 · 6 k g水稀釋約3 · 4 k g之3 2 %含水鹽酸而製得）使其 成酸性。將所沉澱的（2 S，3 S ) -（ + ) -二—（對 -茴香醯）酒石酸過濾離析。以約1 9 k g水淸洗溼濾餅 。所回收之固體通常達1 0 k g ’ 一般的乾燥損失爲3 5 一 8 2 %。以Η P L C分析此混合物中的對一茴香酸存在 量。 4 此濾液可與來自於（R ) - α -（ 2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌D定甲 醇（3 )之最後再結晶處理的濾液混合，以回收（R ) -α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )供循環使用。 5 留存在濾液中的（R) — ^― (2，3 —二甲氧基苯 6 基）一 1 一〔2 — (4 —氟/本基）乙基〕一 4 一 β尼卩定甲醇 7 (3 )，可藉由下列步驟回收，即濃縮該濾液，同時加入 8 異丙醇（視情況需要）以保持沸點低於9 0 ° C，然後予以 1249526 A7 Β7 五、發明說明（127) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 冷卻至約〇 ° c，並予過濾、離析。以異丙醇淸洗濾餅。當所 處理之濾液係爲得自此反應流程圖B步驟C中之濾液與得 自（R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )之最後再結 晶處理的濾液混合而成之濾液時，（R ) 一 α 一（ 2 ’ 3 一二甲氧基苯基）—1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的產量通常爲約1 · 0 k g (以 HPLC分析測定產率爲41%)，且具有95%(R) —α —（2 ’ 3 — — 甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氧 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的對映異構性過量（ 以對掌型Η P L C分析測定）。 5可保留一部份的甲醇用作過濾後的沖洗液。 6若以更多的水與甲醇溶液混合，則可減少沖洗用量， 以保持與甲醇溶液混合的水用量不變。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7將非對映異構鹽的鹼性水解作用所產生之（R ) 一 ^ —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )予以離析所得之異丙醇濾 液，可與得自於最後再結晶作用的濾液混合，以回收（R )—α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )供循環使用。 8留存在濾液中的（R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇 (3 )，可藉由下列步驟回收，即濃縮該濾液’同時加入 異丙醇（視情況需要）以保持沸點低於9 0 ° C ’然後予以 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 ------- B7 五、發明說明（128) 冷卻至約〇。C，並予過濾離析。以異丙醇淸洗濾餅。當所 Μ ϊΐ之濾液係爲得自於將非對映異構鹽的鹼性水解作用所 產生之（R) — α —（2，3—二甲氧基苯基）一1—〔 2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（3)予以離 析1所得之異丙醇濾液與得自最後再結晶處理的濾液混合而 成之濾液時，（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）— 1一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 Β底啶甲醇（3) 的產量通常爲約1 . 0 k g (以Η P L C分析測定產率爲 4 1%)，且具有 95%(R) —α — (2 ，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 — (4 -氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶 甲醇（3 )的對映異構性過量（以對掌型Η P L C分析測 定）。 實施例2 9 反應流程圖C步驟b : (R) — α— (2 ’ 3 —二甲氧基 苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌卩定甲 醇（3 ) 將成甲醇溼濾餅形式之（R ) — α —（ 2 ’ 3 —二甲 氧基苯基）—1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇，（2S，3S) -（ + )—二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽（3a， ) (100kg，126mol，98 一 100% ee ，得自於實施例22)及甲本（25〇 k g )加入一適當反應器中，並將此混合物溫熱至約 5 〇。C。將約1 9 5 k g之1 3 %碳酸鉀水溶液1加入其 [本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)一 131 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（129) 中，並分離各相2。在約5 0 ° C下以約5 0 k g之1 3 % 碳酸鉀水溶液1萃取該含有（R) - α -（2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌D定 甲醇（3 )的甲苯溶液，並丟棄含水相。在約5 0。C下以 約1 0 0 k g水萃取該甲苯溶液，並丟棄含水相。過濾有 機相。以約1 2 0 k g異丙醇與約3 0 k g水的混合液作 爲過濾沖洗液。經由逐步加入異丙醇及水達到總量爲 4 8 0 k g異丙醇及1 2 0 k g水，而將溶劑由甲苯交換 爲異丙醇與水。將溫度保持在約6 5 ° C，同時將約3 0 k g水加入該混合物中。然後將該溶液冷卻至約0。C，並 過濾離析（R) — ^― (2，3 —二甲氧基苯基）一1一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 定甲醇（3)。以 約3 0 k g冷異丙醇淸洗濾餅。（R ) — α -（ 2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（3 )的產量通常爲約4 2 k g (以Η P L C 分析測定產率爲8 9 % ) 3。 將約2 · 0 k g (乾燥基準）的（R ) - α —（ 2， 3 - 一*甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一 Μ苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )(異丙醇/水的溼濾餅形式）加入 一適當容器中。加入約1 2 · 2 k g之甲醇6，並過濾此溶 液。將該（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 — 〔2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )溶液 及約3 0 〇 k g水以固定比例同時連續加入一適當容器中 ’而形成晶種漿液7。將該晶種漿液保持在約1 5 ° C下（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} I I I I 11111111 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 -—__B7 五、發明說明（130) 溶液A )。將約3 · 1 k g (乾燥基準）的（R ) - ^ 一 (2 ’ 3-二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )(異丙醇/水的溼濾餅形式 )及約1 8 0 k g異丙醇加入另一容器中（溶液Β )。將 該溶液加熱至約2 5。C以上，並保持在約2 0。C。將溶 液B過濾並加入晶種漿液（溶液a )中，而形成溶液C。 將約3 5 · 6 k g (乾燥基準）的（r ) — α — ( 2，3 一二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶曱醇（3 )(異丙醇/水的溼濾餅形式）、約 8 5 k g異丙醇及約2 2 k g水加入另一容器中（溶液D )°將該混合物加熱至約6 5。C。將該溶液（溶液D )過 濾並加入溶液C中，並將溫度保持在約2 5。C下。以約 2 2 k g異丙醇作爲沖洗液。將約1 3 8 k g水加入該漿 液中，並保持溫度於約1 5至2 5。C。將該混合物冷卻至 約0°C並過濾離析（r) — α — (2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3 )。以約8 0 k g水淸洗濾餅。在約7 0 ° C及抽真空下 乾燥（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（3) 。（R) —α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔2 —（4 一氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的產量通常爲約 38 · 7kg (以HPLC分析測定產率爲95%) 8。 備註： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 133- A7 B7 1249526 五、發明說明（131) 1該1 3 %之碳酸鉀水溶液係藉由將^ 2 k ®之無水碳 酸鉀溶於2 1 4 k g水中而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2將含有（2S，3S) — ( + )—二一（對—茴香醯 )酒石酸，鉀鹽的初始碳酸鉀水溶液（6 1 · 8 k g )( ,參見註4 )加入一適當反應器中。然後將約1 8 6 k g 水以及鹽酸（1 〇 6 k g ’ 3 2 % )加入其中’並以約9 k g水沖洗添加管線。令該混合物靜置脫氣至少1小時’ 並測量溶液之P Η以證實其爲p Η 2 (請參見註5 ) °將 0酮（6 2 k g )加入該漿液中，並將此混合物溫熱至約 了 〇。C。然後再測量P Η以確定其爲p Η 2 (請參見註5 )。然後冷卻該混合物至約7 0 ° C，保持在此溫度下約2 小時，再予冷卻至約1 5 ° C。過濾收集所回收之（2 S， 3 S) -（ + ) - 一一（對一茴香酿）酒石酸。以約 1 8 5 k g水淸洗溼濾餅，而得約4 5 k g之經回收的（ 2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸（以 Η P L C分析測定產率爲8 0 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3此步驟中之濾液可與來自於（R ) - α —（ 2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲醇（3 )之最後再結晶處理的濾液混合，以回收 (R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2—( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )供循環至反應 流程圖Β步驟a。 4得自於數個批料的水溶液可混合處理。溶液中的（ 2S ’ 3S) 一（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸的重 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4i^(21〇 χ 297公髮） -134- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（132) 量％通常爲約1 2重量％ (以Η P L C分析測定）。 5可視需要另加入鹽酸以達所企求之Ρ Η ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6可保留一部份的甲醇用作過濾後的沖洗液。 7可保留一部份的水（通常爲3 0 k g )用以將晶種沖 洗至容器中。 8留存在此步驟之濾液中以及留存在得自於將非對映異 構鹽的鹼性水解作用所產生之（R ) — ^ 一（ 2，3 —二 甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇（3 )予以離析所得之濾液中的（R ) — “ 一（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2— (4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )，可藉由下列步驟回收，即濃 縮該濾液，同時加入異丙醇（視情況需要）以保持沸點在 約9 0 ° C，然後予以冷卻至約0 ° C，並予過濾離析。以 異丙醇淸洗濾餅。當所處理之濾液係爲此步驟之濾液與得 自將非對映異構鹽的鹼性水解作用所產生之（R ) - ^ -(2，3 -二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕- 4 -哌啶甲醇（3 )予以離析所得之濾液混合而 成之濾、液時，（R) — α -（2，3 -二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3) 的產量通常爲約1 · 0 k g (以Η P L C分析測定產率爲 41%)，且具有95%(尺）一^一（2，3—二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定 甲醇（3 )的對映異構性過量（以對掌型Η P L C分析測 定）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -135- 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（133) 實施例3 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程圖C步驟c : d — (2 ’ 3 — —·甲氧基本基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) 將反應流程圖C步驟a中由富含（R) — ^ 一（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 —4 —哌 d定甲醇，（2 S，3 S ) — ( + ) —二一（對一 茴香醯）酒石酸鹽（3 a )之物質的第二次再結晶處理所 得之母液，在旋轉蒸發上濃縮成泡沫狀物。令餘留物（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 6g，4 · 6mmo 1)與甲醇（4 · 25g)及水 (5 · 4 g )形成漿液。將碳酸鉀（0 · 8 g，4 m m ◦ 1 )的水（5 · 4 m L )溶液滴入該漿液中。攪拌 該漿液約3 0分鐘，獲得含有白色結晶之漿液，於5 0 ° C 下蒸煮1小時，然後予以冷卻並過濾離析白色固體。以冰 過的2 -丙醇（1 · 6 m L )淸洗固體濾餅。將離析所得 之產物乾燥至重量不變，而得1 · 4 g，分析値9 8 %， 產率8 3%之產物。由對掌型HP L C分析證實該產物爲 α — (2 ’ 3 — ~^甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氯苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。 將含水甲醇的濾液加入3 2 % H C 1 ( 1 m L )在 水（7 · 2 m L )中所成之溶液中，並過濾離析（2 S， 3 S ) -（ + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸，且予乾燥 至重量不變，而得1 · 5g，分析値9 2%，回收率79 % 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 1249526 A7 B7 五、發明說明（134) 實施例3 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程圖D步驟a及b : α —（2，3 —二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌D定甲醇（ 5 ) 將得自於反應流程圖Β步驟b之解析處理母液及淸洗 液的2 8 7 · 1 8 g樣品1，加入其中裝有4 6 g四氫呋喃 及1 2 5 g 5 0%氫氧化鈉的1 L底部排放式套層反應 器中，並此混合物溫熱至40°C。移除3 9 1 . 7 g之鹼 性含水相。以3 0 g鹽水淸洗有機相，並移除 4 5 · 8 6 g的含水相。將4 5 · 6 6 g之有機相加入其 中裝有22 · 5g水及14 · 76g硫酸的100— mL 底部排放式套層反應器中。迴流加熱該混合物過夜。對掌 型Η P L C分析顯示該混合物爲消旋性的。將該混合物冷 卻至20°C，並以44g甲苯、24g 50%氫氧化鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及1 0 g水稀釋之。移除6 8 · 8 g的含水相。以1 5 g 水淸洗有機相，並移除1 6 g含水相。加熱有機相以移除 3 2 · 2 g之餾出物，直到內部溫度達1 1 5 ° C，然後冷 卻至7 0 ° C，置入晶種，並予冷卻至〇。C。過濾收集固 體並以3g 2 —丙醇淸洗之，而得9 . 35g之α -（ 2，3 — 一甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )(產率6 2 % )。母液則經蒸 發成4 · 1 5 g之餘留物（理論產率2 8 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -137- 1249526 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（135) 備註： !結晶處理係使用3 0 · 0 g之α —（ 2，3 —二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶 甲醇（5) ’18.0g之（2S’3S)—(+) — 一（對一茴香醯）酒石酸，8 1 g之乙酸，1 8 9 g之水 ，及4 7 S之3 0 %含水乙酸作爲淸洗液；Η P L· C分析 顯示5 · 14重量％ (15g)之α —（2，3 —二甲氧 基苯基）—1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一卩底0疋 甲醇異構物。 2HPLC分析顯示其含有13 · 7g之α -（2 ’ 3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇異構物。 實施例3 2 反應流程圖D步驟a : (S) — α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（3 c ) 將得自於反應流程圖Β步驟b之解析處理甲醇母液的 一部份（465 · 44g)濃縮至〇· eYg/mL1。於 1 — 1 · 5小時內將該濃縮溶液滴入由甲苯（5 9 0 m L )、水（304mL)及固體碳酸鉀（44.34g， 〇 . 3 2 m ◦ 1 )所成之經攪動懸浮液中。於5 0 -6 〇°C下攪動各相1 5分鐘。形成兩相，並使用2 - L分 液漏斗將其分離。將下層含水相傾析出來，並分析其中的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -138- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（136) 殘存（S) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3c)。 HPLC分析顯示溶液中含1·3重量％$(S)—α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1一〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c ) ( 8 · 7 g )。以甲苯（ 2 9 〇瓜L )第二次萃取含水相。於6 0。C下攪動各相半 小時，然後予以分離2。分析該經兩次萃取的含水相，顯示 溶液中含有0 · 42重量％ (2 · 76g)之（S) — α 一（2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）—1 一〔2— (4 —氛苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )及8 · 6 5重量％ ( 56 · 6g)之（2S，3S) — ( + )—二—（對—茴 香醯）酒石酸。 混合兩個上層有機相，並分析其（S ) — α —（ 2， 3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 c ) 3。於抽真空下蒸發甲苯而將該有 機相濃縮成一油狀物。將該餘留油溶於2 -丙醇中，並予 第二次的蒸發處理以移除殘存的甲苯。假設在有機相中有 84 · 7 g 之（S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3c )，將該濃縮油溶於2 -丙醇（3 5 0 m L )中直到獲得 3 0重量％的溶液。然後在冰浴中將所得之漿液冷卻至〇 - 5 ° C，繼而經由粗多孔玻板漏斗予以吸濾處理。以冰過 的2 -丙醇（1 0 0 m L )淸洗溼濾餅，然後乾燥至重量 不變。離析該漿液而得5 5 · 6 g白色結晶之（S ) — α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 I I I I 訂111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- A7 1249526 --- -B7___ 五 '發明說明（137) 一（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基 )乙基〕~ 4 —哌啶甲醇（3 c )，產率6 6 · 8 %。得 自於過濾處理的母液顯示溶液中含有9 . 0重量％ ( 24 · 2g)之（S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基） —1一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（ 3 c )。由該母液所得之第二批結晶爲8 · 7 g之（S ) —α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1一〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )。所得之（S ) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )的總產率爲6 8 · 7 %。 備註： 1分析該溶液顯示其中含有4 4重量％之（S ) - ^ 一 (2 ’ 3 — 一^甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 —氯本基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )。所有的單位比例均以經 計算的溶液中（S) — α -（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3c )的重量（201g，0 · 25mo 1)爲基準。 2將得自於（S) —α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇之回收 處理的含水相，滴入由32% H C 1 ( 7 3 . 1 3 g ?
0 . 64mo 1)及水（400mL)所成之稀釋酸溶液 中。上述的加入動作在開始時係緩慢進行，以避免（2 S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂-------- _%· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -140- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（138) ，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸沉澱，而 成太妃糖狀的物質。俟結晶形成，可增加添加的速率。白 色結晶形成後，於5 0 - 6 0 ° C下將其蒸煮1小時。經由 粗多孔玻板漏斗吸濾該結晶，並以水（2 0 0 m L )淸洗 之。於6 0 ° C的抽真空烘箱中乾燥該經離析的結晶至重量 不變（73 · 58g)。由（2S ，3S) — ( + )— 一 一（對-茴香醯）酒石酸的離析處理獲得6 9 %之產率。 3HPLC分析顯示溶液中含有9·5重量％( 84 · 7g)之（S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基） 一丄―〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（ 3c)° 實施例3 3 反應流程圖D步驟b : α —（2 ’ 3 — 一^甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5) 在備有冷水冷凝器、攪拌磁棒及氮氣管線的1 0 0 -mL玻璃圓底燒瓶中，混合（S) —α— (2，3 —二甲 氧基苯基）一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌 啶甲醇（3c) (4.82g，13mmol)、甲醇（ 18mL)、水（6mL)及 37% HC1( 5.46g，55mmol)，並予加熱至迴流（76°C )。定時自該反應溶液中採樣，以檢視（S ) - α 一（ 2 ，3 -二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一暖啶甲醇（3 c )轉化爲α — ( 2，3 —二甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 141 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝--------訂--------- 1249526 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（139) 基本基）一 1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶 甲醇（5 )的作用。迴流2 4小時後，反應完成。將該溶 液冷卻至室溫，然後以50% NaOH(4·2g)中 和之。將各相攪動1 〇分鐘後，經由旋轉蒸發而移除甲醇 。將甲苯（2 9 m L )加入餘留物中並予混合，靜候各相 分離’然後傾析有機相，並予汽提成固體。所得之相餾份 不佳’因爲有乳化液形成。濃縮甲苯相而得白色餘留物， 然後予以分析。分析顯示只有1〇 . 4重量％的^ 一（2 ’3 — 一^甲氣基苯基）一 1—〔2— (4 —氧苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。 實施例3 4 反應流程圖D步驟a及b : α —（2，3 —二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌卩定甲醇（ 5 ) 將得自於反應流程圖Β步驟b之解析處理甲醇母液的 一部份濃縮成固體（1 8 5 · 6 g的鹽）。將此餘留物溶 於甲醇中而得0 . 6 7 g /m L的濃度。然後將此甲醇溶 液滴入由甲苯（464g)、水（280g)及碳酸鉀（ 4〇.8 6 g，0 · 3 m ο 1 )所成之經攪動懸浮液中。 於5 0 ^ C下攪動各相半小時，然後靜候各相分離。以甲苯 (2 5 0 m L )第二次萃取下層含水相。混合兩個有機相 ，並在旋轉蒸發器上予以濃縮成固體。然後將該固體（經 分析得知其爲82g，0 · 22mo 1之（S) — α—( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 -----訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -142- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（140) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c ))溶於異丙醇（3 8 2 m L )及水（127mL)中。將 37% H C 1 ( 1 3 8 g ，1 . 4 m ο 1 )加入該溶液中。迴流加熱該溶液共1 7 小時。將該溶液冷卻至室溫，並以5 0 % N a 〇 Η ( 112 · 8g，1 · 41m〇1)中和之。其添加動作係 緩慢進行以控制放熱現象。攪動各相1 〇分鐘’然後在旋 轉蒸發器上移除異丙醇。將甲苯（5 0 OmL )加入餘留 物中。攪動各相1 0分鐘，然後予以分離。以甲苯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 〇 0 m L )第二次萃取下層含水相。然後混合有機相， 並在旋轉蒸發器上予以濃縮，直到獲得約3 0重量％之α —(2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。加熱該漿液至迴流，然 後緩慢冷卻至4 0。C，並將晶種置入其中。該溶液結晶’ 予以冷卻至室溫。於冰浴中冷卻該漿液半小時’然後透過 粗多孔玻板漏斗吸濾之。以5 0 m L冰過的異丙醇淸洗溼 濾餅，然後予以乾燥至重量不變。離析該漿液而得 19 · 96g 之 α — (2，3 —二甲氧基苯基）—I —〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4一_陡甲醇（5)(產率 23 · 6%，分析値95%)。母液中含有3 · 3% ( 4 · 22g)之α — (2，3 —二甲氧基苯基）—工―〔 2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（5)。 實施例3 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 143 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（141) 反應流程圖D步驟b : α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（5) 在備有攪拌磁棒、冷水冷凝器及氮氣管線的2 5 0 m L玻璃圓底燒瓶中，混合9 7 · 5 %純的（S ) — α -(2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟苯基） 乙基〕—4 —哌啶甲醇（3 c ) ( 1 0 · 4 9 g，2 8 tamol)、水（13mL) 、1，2 —二甲氧基乙烷（ 4〇mL)及 37% HCl(13.86g，140 mmol)，並予加熱至迴流。在此起始階段分析該溶液 ，顯示溶液中含有14·4重量％(10·39g)之（ S) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2— (4 〜氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )。加熱該澄淸 均質溶液4 - 5小時。在消旋作用結束時分析該反應溶液 ’顯示1 · 1% (S) — α— (2，3 —二甲氧基苯基） 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（ 3 c )的旋光純度。將該溶液冷卻至室溫，並以5 0 % Na〇H(ll · 25g ， 14〇mm〇l)中和之。在 加入鹼之前冷卻該溶液，以幫助控制加入鹼期間所產生的 放熱現象。攪拌該反應混合物5 - 1 0分鐘。利用旋轉蒸 發移除1 ，2 —二甲氧基乙烷。將甲苯（5 3mL)加入 餘留物中。攪動各相並予加熱至7 0°C。於6 0°C下分 離各相。移出下層含水相，並以甲苯（2 7 m L )第二次 萃取之。加熱並攪拌各相1 5分鐘，然後予以分離。混合 有機相，並經分析得知其溶液中含有9 · 5重量％ ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -144 - 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（142) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 8 · 2g)之 α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一喊啶甲醇（5)。基本上 沒有產物留在含水相中。在旋轉蒸發器上將有機溶液汽提 成固體。將所得餘留物溶於2 -丙醇（1 5 g )中，而得 α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一卩底D定甲醇（5 )的3 5重量％溶液。加 熱該溶液至迴流’然後予以冷卻·至室溫。該溶液結晶，溫 熱該獎液’並於4 5 - 5 0°C下蒸煮其結晶3 0分鐘。然 後冷卻該漿液至室溫，接著於冰浴中冷卻3 0分鐘。透過 粗多孔玻板漏斗吸濾之。以1 7 m L 2 -丙醇淸洗溼濾 餅，然後於6 0 ° C的抽真空烘箱中予以乾燥。母液顯示其 中含有 2 · 6 重量％ (0 · 66g)之 α — (2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —每苯基）乙基〕一4 一 哌啶甲醇（5 )。離析α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) 的結晶而得6 9 · 7 %之產率（以所用之（S ) — α —（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 —氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c )的初始量計算）。該結晶的 分析値 >100%，並顯示 1 · 2% (S) — α— (2， 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 c )的旋光純度。 實施例3 6 反應流程圖D步驟b : α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 _ Β7 五、發明說明（143) 1—〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) 在備有冷水冷凝器、攪拌磁棒及氮氣管線的單頸 25〇mL玻璃圓底燒瓶中，混合97 · 5%之（s) -α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一4 —卩底卩定甲醇（3 c) (10 v4g ’ 28 mm〇 1)、水（16mL·) 、1 ，2 —一甲興基乙火兀（ 37mL)及 98% H2S〇4(9.75g’97 mmol)，並予加熱至迴流。在此起始階段分析該澄淸 均質溶液。該分析顯示溶液中含有1 5 · 5重量％ ( 1〇 · 38g)之（S) — α— (2 ’ 3 —二甲氧基苯基 )一 1一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3 c )。在迴流5小時後，分析該溶液，顯示其中含有 13 · 9 重量％(8 · 97g)之 α— (2，3 — 二甲氧 基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶 甲醇（5 )。將該反應混合物冷卻至室溫，並以5 〇 % N a〇Η ( 1 5 · 5 9 g )中和之。加入額外的水（1 5 m L )以溶解所形成的硫酸鈉鹽。利用旋轉蒸發而自反應 混合物中移除1 ，2 —二甲氧基乙烷。將甲苯（5 3 m L· )加入餘留物中。形成兩相，將其攪動同時於7 0 ° C下力D 熱之。將各相冷卻至60°C，並予分離。以甲苯（2 6 m L )第二次萃取下層含水相。混合兩批有機萃出物’並 予分析。溶液中含有11·1重量％(8·84g)之α 一（2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。將該溶液汽提成固體’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂---------. -146- 1249526 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（144) 然後溶於2 -丙醇（20g)中，而得α -（2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 — 哌啶甲醇（5 )的3 0重量％溶液。加熱該溶液至迴流， 然後予以冷卻，並靜候其結晶。於5 0 ° C下蒸煮其結晶 3 0分鐘，然後於冰浴中冷卻至約0 ° C。透過粗多孔玻板 漏斗離析該結晶，並以1 0 m L 2 -丙醇淸洗之。於抽 真空烘箱中乾燥溼濾餅至重量不變。分析母液，顯示其中 含有 4 · 4 重量％ (1 · 13g)之 (2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌 d定甲醇（5)。離析α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)而 得產率7 6 · 6 %，9 8 · 7 %純的白色結晶。 實施例3 7 反應流程圖D步驟b : α -（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌陡甲醇（5) 在備有冷水冷凝器、攪拌磁棒及氮氣管線的單頸 5 0 0 m L玻璃圓底燒瓶中，混合9 7 · 5 %純之（S ) —α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2— (4 —氟 苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（3c) (20.43g， 5 5 m m ο 1 )、四氫呋喃（71.5mL·)、水（35 mL)及硫酸（19 · 27g，196mmo 1)。在此 起始階段分析該溶液，顯示溶液中含有1 4 · 7重量％ ( 2〇· 4g)之（S) — a — (2 ’ 3 — —^甲興基本基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 I I I 訂---— — — — — — % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147 - 1249526 Α7 __ Β7 五、發明說明（M5) 一 1一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3 c )。將該溶液加熱至迴流1 2小時。將該溶液冷卻至 室溫，並於冰浴中冷卻之以備中和之用。將5 0 % Na〇H (30 · lg ，0 · 38mo 1)緩慢加入該反 應溶液中。此添加處理爲放熱反應。然後藉旋轉蒸發來移 除四氫呋喃。將餘留物溶於甲苯（7 2 m L )中。將過量 的水（3 0 m L )加入該混合物中，以助於保持鈉鹽的溶 解狀態。攪動各相，並予加熱至7 0 ° C 3 0分鐘。分離 各相，並以甲苯（3 7 m L )第二次萃取下層含水相。混 合有機相，並予分析。相分餾必須在溫熱下進行，以確保 α —（2，3 — —^甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氯苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )留在溶液中，而且硫酸 鈉鹽保持溶解於含水相中。上層有機相的分析顯示，其中 含有 16 · 8 重量％(19 · 6g)之 α— (2，3 —二 甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇（5 )。在第二次萃取之後，沒有殘餘產物留存 於含水相中。藉旋轉蒸發將該甲苯溶液汽提成白色固體。 將該固體餘留物溶於2 -丙醇（2 5 · 5 g )中，而得α —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )的3 0重量％溶液。加熱 該溶液至迴流，然後緩慢冷卻至室溫。該溶液結晶，於冰 浴中將其冷卻3 0分鐘。吸濾離析該漿液。以1 5 m L冰 過的2 -丙醇淸洗溼濾餅，然後予以乾燥至重量不變。分 析母液，顯示其中含有9·0重量％(5·71g)之α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -148- A7 1249526 B7 五、發明說明（146) 一（2，3 — —甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一卩底陡甲醇（5 )。然後在旋轉蒸發器上濃 縮該溶液至其原重量的一半，然後結晶。於冰浴中冷卻該 結晶，並透過粗多孔玻板漏斗吸濾之。分析該第二批產物 的母液’顯不其中含有4 · 0重量％ (1 · 11 g)之α 一（2，3 — —甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。將兩批產物結晶混合並 予乾燥至重量不變。離析所得漿液，而得1 〇 〇 %純的α 一（2，3 — 一甲氧基苯基）—1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 )結晶，產率8 7 · 4 %， 且具有16 · 3% (S) — α— (2，3 —二甲氧基苯基 )一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3 c )的旋光純度。加上留在母液中的重量，產率提高至 9 2.8%。 實施例3 8 反應流程圖D步驟a及b : α —（2，3 —二甲氧基苯基 )一1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 5 ) 將得自於反應流程圖Β步驟b之濃縮解析母液（ 302 · 3g，經分析具有38 · 5重量％之非對映異構 鹽（1 16g，147mmo 1的鹽））在旋轉蒸發器上 濃縮成約0 . 6 7 g /m L的溶液。將此溶液滴入由甲苯 (25〇mL)、水（175mL)及碳酸鉀（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裳--------訂------— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -149- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（147) 2 5 · 5 8 g ，0 · 1 8 5 m ο 1 )所成之懸浮液中。於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 〇。C下攪拌此混合物約3 0分鐘。分析顯示有機相中含 有 14 · 1 重量％(49 · 8g)之（S) — α — (2， 3 —二甲氧基本基）一 1 一〔2 —（4 一氯苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 c )。含水相1中則含有1 · 3重量％ (5g)之（S) — α — (2，3 — 二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3c) 。蒸發移除甲苯而得白色固體（60g)。將該餘留物溶 於四氫呋喃（174mL)、水（75mL)及硫酸（ 47.6g，0.48mol)中。（分析其淺黃色溶液 而知其中含有14 · 8重量％ (50 . 3g)之（S) -α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 c ))。 迴流加熱該混合物3 2小時。1 6小時後，加入另一 份硫酸（6 · 5 g，6 6 m m ο 1 )。將此反應混合物冷 卻至周溫，並以5 0 %含水氫氧化鈉（8 7 · 9 2 g， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1 m ο 1 )小心中和之。藉由在旋轉蒸發器上抽真空 蒸餾而移除四氫呋喃，加入甲苯（1 7 5mL )及水（ 5 5 m L )，並在6 0 - 7 0。C下攪拌此混合物約3 0分 鐘。於6 0 ° C下傾析各相，並以甲苯（8 0 m L )第二次 萃取含水相。混合甲苯相，並在旋轉蒸發器上予以濃縮而 移除水。分析該溶液（其中含有29 . 7%，43 . 2g 之α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 ))，予以加熱至迴流 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（148) ，然後緩慢冷卻。必需於5 0 ° C下將晶種置入其中。於 5 〇°C下蒸煮該漿液，然後冷卻至0 一 5°C，繼而過濾 離析之。以冰過的甲苯（3 〇 ni L )淸洗濾餅，然後予以 乾燥至重量不變，而得α -（2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌u定甲醇（5) (40 · 25g，產率 81%，分析値 97 · 5%)。 備註： 1將含有（2S ’ 3S) -（ + ) -二—（對—茴香醯 )酒石酸的含水相滴入4 0 ° C下由3 2 % H C 1 ( 42 · 57g，0 · 37mol)與水（234mL)所 成之溶液中。（2S，3S) — ( + ) —二一（對一茴香 醯）酒石酸沉澱成白色固體。將該溶液冷卻至室溫過夜， 並在過濾離析之前先於冰浴中冷卻4 5分鐘。收集固體並 以冷水淸洗之，予以吸濾’最後在抽真空烘箱中乾燥至重 量不變，而得47· 55g之產物（回收率77%)。 實施例3 9 反應流程圖D步驟a及b : α —（2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 5 ) 將得自於實施例2 1反應流程圖Β步驟b之含有約 8 8 . 7 k g非對映異構鹽的解析處理濾液加入一適當反 應器中。蒸餾濃縮該混合物至約4 6 % (以Η P L C分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 --I I 訂·----111 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -151 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Λ7 Β7 五、發明說明（149) 測定）。將約2 2 0 k g甲苯及1 5 0 k g 1 3 %含水 碳酸鉀1加入該濃縮濾液中。將該溶 '液溫度控制在約 5 〇。C，並分離各相。保留有機相，丟棄含水相2。蒸貴留 濃縮該有機溶液直到再也收集不到觀出物爲止。將約 1 3 0 k g四氫呋喃加入反應器中以溶解蒸餾所得之餘留 物。將約6 0 k g水及約3 9 k g硫酸（9 8 % )加入反 應器中。加熱該溶液至迴流（約7 5 ° C )約1 8小時或直 到混合物的對映異構性過量低於4 % (以對掌型Η P L C 分析測定）爲止。將該溶液冷卻至4 0 ° C以下，同時加入 6 2kg 5 0 %之氫氧化鈉以中和硫酸。檢查溶液之 p Η以確定其爲7。蒸餾移除約1 1 3 k g之溶劑，然後 加入約1 2 5 k g之甲苯。接著蒸餾移除約1 7 0 k g之 溶劑，並加入約6 5 k g甲苯以完成甲苯的溶劑交換，而 得濃度2 0 - 3 0重量％ (以Η P L C分析測定）的α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 —（4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。然後將該溶液保持在約 7 0 ° C。加入3 5 5 k g水以溶解鹽，然後分離各相3。 丟棄含水相。將溶液冷卻至- 1 0 ° C以下，並過濾收集α —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 ) 4。以約5 k g冷異丙醇淸 洗溼濾餅，而通常獲得約3 1 k g之α -（ 2，3 —二甲 氧基本基）一 1—〔2 — (4 -氯苯基）乙基〕一 4 —喊 啶甲醇（5 )(以Η P L C分析測定產率爲7 4 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152-
五、發明說明（150) 1249526 Α7 Β7 備註： 1該1 3 %之碳酸鉀水溶液係藉由將2 0 k g碳酸鉀溶 於1 3〇k g水中而製得。 2可利用各6 5 k g甲苯再1萃取該含水相兩次’以改善 回收率。混合所有的有機相’並丟棄含水相。 3有機相可在相分離後’藉共沸〔甲苯、異丙醇及水〕 蒸餾予以乾燥。 4j — (2，3 —二甲氧基本基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一_啶甲醇（5 )可藉由下述步驟自 滤液（2 2 8 k g )中回收，即在抽真空下將其濃縮至約 1 1重量％ (以HP L C分析測定）’然後於2 5°C下以 約3 · 4當量之IN HC1 (50kg)酸化之。丟棄 有機相，並以N a〇Η中和含水相。將α —（ 2 ’ 3 —二 甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 哌啶甲醇（5 )萃取至甲苯（8 5 k g )中，並丟棄含水 相。將該甲苯溶液蒸觀濃縮至約2 5 - 3 0重量％ (以 Η P L C分析測定）。冷卻該丨谷液至一 1 0°C以下’並過 濾收集α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（5 )。以約5 k g冷 異丙醇淸洗溼濾餅，而通常獲得約2 · 3 k g之α -（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基 〕一 4 一哌啶甲醇（5 )(以Η P L C分析測定）。 實施例4 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -153- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（151) 反應流程圖D步驟a&b : α — (2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 — _d定甲醇（ 5 ) 將得自於實施例2 2反應流程圖B步驟b之解析處理 濾液以及反應流程圖C步驟a之含有約2 7 7 k g非對映 異構鹽（0 · 3 5 k m ο 1 )的再結晶處理濾液加入一適 當反應器中。在約2 5 ° C及抽真空下濃縮此混合物。加入 約1 6 0 〇kg之甲苯及1 1 1 〇kg之1 3重量％含水 碳酸鉀1。將該混合物保持在約5 0 ° C，並分離各相。保 留含水相2，其中含有（2S，3S) —（ + )—二一（對 -茴香醯）酒石酸。蒸餾濃縮該有機溶液。 加入四氫呋喃（9 4 0 k g )，然後加入約4 5 0 kg 水及硫酸（98%，274kg，2 . 74kmo 1 )。加熱此混合物至迴流（約7 5 ° C )約1 8小時或直到 混合物的對映異構性過量低於4 % (以對掌型Η P L C分 析測定）爲止。將該溶液冷卻至約2 5 ° C，同時加入5 0 %之氫氧化鈉溶液（4 4 4 k g，5 · 5 6 k m ο 1 )及 約1 0 8 0 k g甲苯。然後溫熱該混合物至約5 0 ° C。分 離各相並丟棄含水相。藉常壓蒸餾移除溶劑，直到溫度達 約1 0 5 ° C爲止。然後將該混合物冷卻至約7 0 ° C。加 入2 7 6 k g水，並分離各相。丟棄含水相。藉常壓蒸餾 移除甲苯，直到溫度達約1 1 〇 ° C爲止3。將溶液冷卻至 約一 10 °C，並過濾收集α -（2，3 —二甲氧基苯基） —1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I----訂 — — — — —--I I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -154- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（152) )4。以約2 2 0 k g冷甲苯淸洗溼濾餅，而通常獲得約 l〇〇kg之α — (2，3 —二甲氧基苯基）一工―〔2 —(4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )(以 Η P L C分析測定產率爲7 7 % )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 備註： 1該1 3重量％之碳酸鉀水溶液係藉由將1 4 4 k S碳 酸鉀溶於9 6 6 k g水中而製得。 2可利用各6 5 k g甲苯再萃取該含水相兩次’以改善 回收率。混合所有的有機相以供回收（2 S ’ 3 S ) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸。 3α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )的濃度係藉質量平 衡來估計。若需要可加回甲苯以獲得1 5 - 3 0%之間（ 以HPLC分析測定）的α— (2，3 —二甲氧基苯基） 一 1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 )濃度。 4α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )可藉由下述步驟自 濾液（2 2 8 k g )中回收，即在抽真空下將其濃縮至約 1 1重量％ (以Η P L C分析測定），然後於2 5 ° C下以 1 Ν鹽酸酸化之。丟棄有機相，並以氫氧化鈉溶液中和含 水相。將α — (2，3 — —^甲氧基苯基）一 1—〔2—( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5)萃取至甲苯中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------編 %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -155- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 -------B7___ 五、發明說明（153) ’並丢棄含水相。將該甲苯溶液藉常壓蒸餾而濃縮至約 2 5 — 3 〇重量％ (以Η P L C分析測定）。冷卻該溶液 至約一 l〇°C，並過濾收集α -（2，3 -二甲氧基苯基 ) 1一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4一_陡甲醇（ 5 )。以冷異丙醇淸洗溼濾餅，而獲得額外之α 一（ 2， 3 — —甲氧基苯基）一 1 一〔2—（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（5 )(以Η P L C分析測定其量）。 實施例4 1 反應流程圖Ε步驟a : α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸 酯（5 a ) 於氮氣下10分鐘內，將丁醯氯（140mL， 1 · 34mo 1)加入α —（2，3 -二甲氧基苯基）— 1 一〔 2 —（4 一氯苯基）乙基〕一 4 —喊陡甲醇（5) (100g，0.27mol)、三乙胺（75mL， 54g，0 · 54mo 1)及二甲胺基吡啶（1 · 64g ，0 · Olmo 1)在氯仿（1 · 8L)中所成之溶液中 。將所得之溶液於迴流下攪拌1 6小時。冷卻至室溫，並 以5 %含水碳酸鈉（3 X 2 L )、飽和碳酸氫鈉（2 L ) 及鹽水（2 L )淸洗之，然後予以乾燥（使用M g S〇4 ) 。過濾該混合物，濃縮濾液（3 5 ° C / 2 0 t o r r ) ’ 並以急驟層析法（S i〇2 ’ 1 0 c m x 1 5 c m，洗提液 爲己烷（2L) 、1:4 £1〇人（：：己烷（41^)及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱1 ~~「|56_ " 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111. #· 1249526 A7 __B7 五、發明說明（154) 1:2 E t〇A c :己烷（4 L ))純化餘留物。混合 所企求之洗出部份並予濃縮（3 5。C / 2 0 t 〇 r r )， 而得α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 a )。 實施例4 2 反應流程圖E步驟b及c : (R) — α —（2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌 啶甲醇（3 ) 將2 0 g圓筒狀假絲酵母菌的脂肪酶（s i g m a公 司產製；66 5單位/mg固體；4780 單位/mg 蛋白質）在4 0 0 m L蒸餾水中的懸浮液，於室溫下攪拌 3 0分鐘。將該溶液於1 2 0 0 0 g下離心分離2 0分鐘 。收集上層淸液，並將（NH4) 2S〇4 (140g)分 份加入其中且予攪拌。將該混合物攪拌2小時，然後予以 離心分離（12000g;20分鐘）。丟棄上層淸液， 並將沉澱物在3 0 m L蒸餾水中所成之溶液以蒸餾水滲析 處理過夜。將經滲析處理之溶液用於進一步的實驗中。 將貝克矽石（Baker silica ) (8.3g，40//)力口 入α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 a )( 2.77g，6.2mmol)的 t— Bu〇Me (1〇 mL )溶液中。蒸發該醚之後，將矽石移至1 8 OmL之 〇· 1 Μ磷酸鹽緩衝液（P Η 7 · 0 )中，然後加入2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 157- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I I I 訂 — — — — — — —-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1249526 B7_____ 五、發明說明（155) m L之經部份純化的脂肪酶（1 〇 〇 S粗產物=2 3 0 m L溶液）。於4 5 ° C下攪拌該懸浮液4天。經由過濾反 應混合物而停止該反應。以乙酸乙酯（3 0 0 m L )萃取 濾液及矽石。以M g s ◦ 4乾燥有機層’並於抽真空下予以 蒸發處理而得餘留物，以柱型層析法（6 0 g貝克矽石（ 4 〇 // ) ; E t 0 A c /庚烷=3 : 1 )純化該餘留物（ (S) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —( 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 _啶甲醇，丁酸酯（5 b )的 Rf 爲 0.45，（R)— α — (2’3 —二甲氧基苯基） 一 1一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3 )則爲0 · 0 6 )。洗出酯之後’將洗提液改爲M e〇Η /Et〇Ac = 3 : 7，以收集呈黃色油狀之（R) — α —(2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕—4 —哌啶甲醇（3) (l.〇8g’產率46 % 7 9 8 % ee)。以E t〇Ac/庚院再結晶兩次後 ，獲得呈白色結晶化合物的（R ) 一 α 一（ 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
----I---訂------II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 啶 6 6 % 9 9 % 3 3 率C 產·， C , ο g 6 m 1 ο 1 7 I ο 7 4 X)/ (13 N)y τ--_ '_ 3 I- c c 點 H 醇熔 c 甲 ； ·， 4 3
C
R M N H c D c δ 2 7 m H 3m /V 6
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐）-158 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（156) 1.9 — 2·〇（πί’3Η) ’ 2.35(brd，lH)， 2.5(m，2H) ，2.8(m，2H)， 2.93(brd，lH)， 3.〇7(brd，lH)， 3.88(s，6H) ，4.63(d，lH)， 6.34(dd，lH，J = 1.5，8.1Hz) ，6.89(dd，lH，J = 1.5，7.8Hz)， 6.94(dd，2H，J = 8.8，J = 8.8 Hz)， 7.〇5(dd，lH，J = 9，7.9Hz)， 7.13(dd，2H，J = 5.4，8.7Hz) 1 9 F NMR(CDC13，282 · 2MHz) δ 1 1 8 . 5 ( b r s ;未解析質子偶合）； IR(KBr) 3150，1430， 1 2 2 2 cm-1; MS m/e (相對強度）402(23)， 3 7 4 ( 1 0 0 ) ， 356(62) ， 264(60); (：221128?1^〇3(分子量3 7 3 · 5)分析理論値 "裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -159- 1249526 α7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（157) :c，7〇.75;H，7.56;N，3.75; 實測値：C，70.47;H，7.84;N，3·8 實施例4 3 反應流程圖E步驟a : α — (2 ’ 3 -二甲氧基苯基） 丄一〔2 —（ 4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸 酯（5 a ) 於氮氣氛下10分鐘內，將丁醯氯（14〇mL ’ 1 . 34mo 1)加入富含（R)之 α — (2，3 一二甲 氧基苯基）—1 一〔 2 — (4 -氟苯基）乙基〕一 4 ^ 啶甲醇（5) (10〇g，0.27mol)、三乙胺（ 75mL，54g ’ 〇 · 54mo 1)及二甲胺基吡啶（ 1 . 64g ，0 · 01m〇 1)在氯仿（1 · 8L)中所 成之溶液中。將所得之溶液於迴流下攪拌1 6小時。冷卻 至室溫後，以5 %含水碳酸鈉（3 X 2 L )、飽和碳酸氫 鈉（2 L )及鹽水（2 L )淸洗該溶液，然後予以乾燥（ 使用M g S〇4 )。過濾該混合物，濃縮濾液（3 5 0 C / 2〇t〇rr)，並以急驟層析法（Si〇2，l〇cmx 15cm，洗提液爲己烷（2L) 、1 : 4 E t 0 A c ••己烷（4L)及 1 : 2 Et〇Ac :己烷（4L)) 純化餘留物。混合所企求之洗出部份（T L C，R f 〇.45，1 · 1 EtOAc :己烷）並予濃縮（ 3 5°C/20 t 〇 r r )，而得油狀之富含（R)的α — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-160 - β'--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 1249526 A7 _^_B7_ 五、發明說明（158) (2，3 —二曱氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇，丁酸酯（5 a ) ( 1 1 6 g， % 8 9 率產 6 6% 2 8
IX 4 9 2ο 4ο 3 9 6 〇 3 質 純 R
3 〇 〇 1—_ 8 5 CV3 1—I 7 8 7 8 8 5 CV1 IX 5 2 3 8 7 4 3 4 6 ο 6 4 7 3 8 6 2 ο 8 1—1 r—Η 1 一 ， m 1± c 2 2 2 5 τ- τ 7 2 8 5οο IX 9 8ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) RΜ Ν Η
C D C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 5 3 3 3 2 2 〇 8898053(69 ······· ^· · • IQ s S ， ， XL IX τ Γν Γν Γ\mmc ， I 5 15((0 m 2 1 3 3 Η Η 2 ， ， ， 00 CX1 ， m Η Η Η 基 5 芳 · 5 ， 7 Η Η 8 )Η - c C . 37 J ο ο 2 3 3 N)y Η 3 Η 2 ， 1 ， t， m (( ο RM N c 2 7 6 〇 Η C ， ζ )Η \)/ Η 2m ζ Η 4 ζ Η 2 ， Η 5 ，Ιη5 .Γη( · 7(57 II 8 _—- Τ-- TJ rs IX ? ? Η ， NJ Η
〇 C 2 Η C
Η C -裝--------訂--------- c D c 3 d 5 ζ Ηο 3 4 2 -161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 B7_ 五、發明說明（159) )，152.4，146.4，133.6， 13〇.〇（c!，Jf — c=8.〇Hz)， 123.9，118.6， 115 · 1 (d，J f - c = 2 1 · 3 H z )， 111.3，73.6，60.4，5 5.6， 53. 4，40.9，36.4，32.7， 27.8，18.4，13.7; 1 9 F NMR(CDC13)5— 117.9; M S ( C I ，C H 4 ) m / z (相對強度） 444(MH+，57%) ，424(35)， 356(100) ，334(98)； (a ] D 2 0 + 4 . 8 0 ( c l.〇3，CHCl3 )； C26H34FNO4 (448 . 9) 分析理論値：C，6 9 · 5 5 ; H，7 · 7 7 ; N，3 · 1 2 ; 實測値：C，6 9 · 4 9 ; H，7 · 9 0 ; N，2 · 9 4。 實施例4 4 ------------_裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -162- 1249526 A7 B7 五、發明說明（160) 反應流程圖E步驟b及c : (R) — α — (2 ’ 3 —二甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基苯基）一 1—〔2 -（4 一藏苯基）乙基〕一 4 一呢 啶甲醇（3 ) 將矽膠（EM Sciences公司產製，230 — 400篩孔 ，加入富含（R)之α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 — (4 —氣本基）乙基〕一 4 一呢卩定甲 醇，丁酸酯（5a) (72g，〇.16mol，82% ee)的t— Bu〇Me (320mL)溶液中。將所產 生之漿液濃縮（3 5 ° C / 2 0 t o r r )，而得淡黃色粉 末。將該粉末與在磷酸鹽緩衝液（0 · 1 Μ，p Η 7， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . 2 L )中之經部份純化的圓筒狀假絲酵母菌脂肪酶（ 17 . lg，相當於522g之S i gma公司的粗製酶 )所成的混合物，於4 5。C下攪拌4天。加入E t〇A c (4 L )，並於室溫下攪拌所得之混合物1小時。濾出固 體物質，並將濾液中的兩相分離。以E t〇A c ( 2 L ) 萃取固體及含水相。混合有機溶液，並予濃縮（3 5 ° C / 2 0 t 〇 r r )成餘留物，以急驟層析法（s i〇2，1 0 cmxl5cm，洗提液爲1 : 1 Et〇Ac :己烷（ 8L)及 1 : 19 Et〇Ac :Me〇H (8L))純 化餘留物。混合所企求之洗出部份（T L C，R f 0 · 16 ，丙酮）並予濃縮（35°C/2〇t〇rr)成 餘留物，將該餘留物溶於二氯甲烷（8 0 0 m L )中。以 0 · 5N Na〇H (2x600mL)及鹽水（600 m L )淸洗該溶液，並予乾燥（使用μ g S〇4 )。過濾該 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 _________ B7 五、發明說明（161) 混合物，並濃縮（3 5 ° C / 2 〇 t 〇 r r )濾液，而得固 體，以環己烷（2 L )再結晶之，而得白色固體之（r ) —α — (2，3 — — 甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3) (31g，產率52 %，99.9% e e );熔點 113 — 114°C， [^ 〇 2 0 + 1 4 . Ο 0 ( c 〇.49，CHCl3 )0 C22H28FNO3 (37 3 . 5) 分析理論値：C，7 0 . 7 5 ; H，7 · 5 6 ; N，3 · 7 5 ; 實測値：C，7 0 · 6 2 ; H，7 · 6 0 ; N，3 · 6 1。 實施例4 5 反應流程圖F步驟a及b : (R) — α— (2，3 —二甲 氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1 ) 將（+ ) —々一氯二異松莰烯基硼烷（18 · 2k® ，5 6 · 7mo 1 )及4L四氫呋喃加入保持在氬氣下的 適當反應器中。攪拌該混合物，並予冷卻至且保持於/ 1 0 ° C以下，同時在2小時期間內將4 一（ 2 ，3 —二甲 氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二曱基乙酯（7 )(15·〇 5kg ，39.8m〇l， 13.03kg ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- # 理論値）在4 L四氫呋喃中所成之溶液加入其中。將經_
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -164· 1249526 A7 B7 五、發明說明（162) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌的該混合物保持在- 1 〇 ° c以下2 0小時，然後保持在 一 5。C以下2 0小時，繼而保持在+ 5 ° C以下3 0小時 ，最後保持在1 5°C下4天。以1 1 L四氫呋喃稀釋該反 應混合物，接著加入二乙醇胺（6 k g，5 7 · 1 m ο 1 )的1 8 L四氫呋喃溶液，同時將反應溫度保持在2 0 ° C 以下。將該反應混合物移至較大的反應器中，並於常壓下 蒸鶴移除1 9 L的四氫咲喃。以3 0 L水稀釋該混合物， 於4 5°C及3 0 0 t 〇 r r下蒸|留移除殘留的四氫d夫喃。 於5分鐘內將5 kg 3 3%鹽酸在40L水中所成之溶 液加入其中’同時將反應溫度保？寸在1 。以7 5 L庚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷萃取該反應混合物。分離有機相，並連續以2 · 2 k g 33%鹽酸在2〇L水中的溶液及Ο·5kg 33%鹽 酸在5 L水中的溶液萃取之。混合這些酸萃出物，並以 20%氫氧化鈉（23 · 9kg，119 · 5m〇 1)及 5 L水稀釋之。於室溫下攪拌該含水鹼性溶液1 7小時， 同時產物結晶。將該經攪拌之混合物冷卻至並保持於5。C 1小時，然後濾出產物並以3 L水淸洗之。於周溫下乾燥 後，所得之產量爲6 · 45kg (72 · 9% e e )。 將該6 · 45kg物質加入由43L丙酮與86L水所成 之溶液中。將經攪拌之該混合物迴流加熱3 0分鐘，然後 於2 0小時內緩慢冷卻至室溫。冷卻至3 ° C後，濾出產物 ，以2 X 3 L水淸洗之，然後於4 0 ° C下風乾而得4 · 6 kg (93% ee)。將該4.6kg物質加入由 1 1 L丙酮與2 2 L水所成之溶液中。將經攪拌之該混合 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 Λ7 B7 五、發明說明（163) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物迴流加熱3 0分鐘’然後於2 0小時內緩慢冷卻至室溫 。冷卻至3 ° C後，濾出產物，以2 X 2 L水淸洗之，然後 於40。C下風乾而得（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯 基）一 4 —哌啶甲醇（1)(產率34%，95 · 5% e e ) ° 實施例4 6 反應流程圖F步驟a : ( R ) - 4 — ( 1 一羥基一 1 一（ 2，3 — —*甲氧基苯基）—1—呢D定竣酸，1 ，1— 一^甲 基乙酯（8 ) 以 H2S〇4 (〇 · 1M，300mL)處理 1 ，2 : 3，5 —二一〇一異亞丙基一 D —呋喃木糖（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 · 66g，0 · 3〇mo 1)。予以攪拌時，該木糖 緩慢溶解。3 0分鐘後，以N Η 4〇H ( p Η 9 · 0 )驟止 反應，並於減壓下移除一半的水。以鹽水（1 0 0 m L ) 稀釋含水層，並以乙酸乙酯（3 x 2 0 OmL)萃取之。 進行一般處理程序，而得油狀物。以Kugelrohr蒸餾法處理 之，而得1 ，2 —〇一異亞丙基一D —呋喃木糖（4〇g ，產率 68 .5%) •，沸點 120— 135°C/0.4 m m H g 〇 將1，2 —〇一異亞丙基—D —呋喃木糖（ 8 · 35g，43 · 9mmo 1)溶於吡 U定（5〇mL) 中；將所產生之溶液冷卻至0 ° C，並以甲苯磺醯氯（ 10 ·〇g ，52 · 5mmo 1)及二甲胺基吡啶（ -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（164) 〇· 5 g )處理之。在〇 ° C下反應1 6小時後’以水（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 〇mL)驟冷該溶液，並以甲苯（5 OmL)稀釋之。 分離有機相，予以乾燥、過濾及在減壓和< 4 0 ° C下濃縮 之（有機相中仍有吡啶存在）。將所得油狀物溶於乙酸乙 酯（1 〇 0 m L )中，以1 0 %乙酸萃取之，以水加以淸 洗，然後以飽和N a H C〇3萃取之。將有機相乾燥、過濾 及減壓濃縮，而得白色固體。將該固體加熱溶解於乙酸乙 酯（50mL)中，以己烷（50mL)稀釋之，利用塞 里（Celite ) 7號助濾劑予以過濾，並予冷卻至〇 ° C，而 得白色結晶之1 ，2 —〇一異亞丙基一5 —（對甲苯磺醯 )—D —呋喃木糖（10 · lg，產率67%);熔點 1 3 7 — 8 0 C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 ，2 — ◦一異亞丙基一5 —(對甲苯磺醯）一 D —呋喃木糖（10 · 〇g，29mmo 1)加入0°C下之 Na〇Me溶液（其係藉由將1 · 3g，56mmo 1之 Na加入50mL Me OH中所製得者）中。令此反應 混合物靜置升溫至室溫過夜。以飽和氯化銨（2 0 m L ) 驟止反應，然後於減壓下濃縮之以移除M e〇Η。以水（ 3 0 m L )稀釋所產生之漿液，並以乙酸乙酯（4 X 5 0 m L )萃取之。混合有機萃出物，並以鹽水萃取之，予以 乾燥、過濾、及減壓蒸觀，而得油狀物。進行Kugelrohr蒸倉留 而得澄淸油狀之3，5 -脫水一 1，2 - 0 -異亞丙基呋 喃木糖（4 · lg，產率82%);沸點55 - 70°C/ 0 · 5 m m H g 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -167- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（165) 將3，5 —脫水一 1，2 —〇一異亞丙基呋喃木糖（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · Og，2 3mmo 1)溶於乙酸中，並將固態 LiAlH4 (1 · 76g ，46mm〇1)分份加入其中 。在加入完成時，將該反應混合物加熱迴流1 6小時。經 由緩慢加入丙酮（4 m L )而驟止反應’繼而加入1 〇 % 乙酸/水（3 5 m L )。以乙酸乙酯（5 0 m L )稀釋混 合物並以助濾劑處理之。攪拌3 0分鐘後，將所得之懸浮 液離心分離；經由助濾劑過濾上層淸液，並分離各相。以 N a H C〇3中和含水相，然後以飽和N a C 1中和之。以 E t〇A c ( 2 X 5 0 m L )萃取該混合物。將得自離心 分離管的片狀物再懸浮於5 0 % Η 2〇/ E t〇A c混合 物（1 0 0 m L )中。攪拌3 0分鐘後，再離心分離該混 合物。過濾上層淸液，並分離各相。將含水相與原來的含 水相混合，並以乙酸乙酯（5 0 m L )萃取之。混合有機 相，並以鹽水淸洗之，予以乾燥、過濾及減壓濃縮，而得 油狀物。進行Kugelrohr蒸餾而得固體狀之5 -脫氧一 1， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —〇一異亞丙基一 D —呋喃木糖（3 · 05g，產率 7 6%) •，熔點 7 0 — 7 2 ° C。 以5 —脫氧一 1，2 —〇一異亞丙基一 D —呋喃木糖 的溶液（3 · 9〇g ，22 · 4mmo 1 ，15mL 四氫 呋喃）處理9 — BBN的四氫呋喃溶液（0 · 5M’ 45 m L，2 2 . 5 m m ο 1 )，並於周溫下予以攪拌2小時 ，然後於迴流下攪拌1小時，以完成9 一〇一（1 ’ 2 — 異亞丙基一 5 -脫氧一 α - D -呋喃木糖基一 9 一硼雜二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -168- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（166) 環〔3 · 3 . 1〕壬烷的形成作用。將該溶液冷卻至周溫 ，並經由插管移至裝有固態(2 · Og ’ 49 m m ο 1 )的燒瓶中。在混合時，反應混合物升溫。攪拌 4小時後，令該反應混合物於氬氣下靜置過夜。將所得之 澄淸溶液（在硼氫化物試劑中〇 · 3 5 m Μ )用於4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）—1 一哌啶羧酸，1 ，1—二 甲基乙酯（7 )的還原作用中。 將4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸 ，1，1—二甲基乙酯（7) (1.0g，2.9 mmo 1 )的四氫呋喃（5mL)溶液冷卻至—40°C， 並以硼氫化物試劑（1 〇 m L，〇 · 3 5 Μ，3 · 5 m m ο 1 )的一 4 0 ^ C溶液處理之。將該反應混合物溫熱 至一 1 5。C，並令其在此溫度下反應1 8小時。以 M e〇Η及隨後之飽和N Η 4 C 1驟止反應。將該產物萃取 至甲苯中。以一般程序處理後，利用急驟層析法純化餘留 物，而得（R) — 4 —（1 一羥基一1— (2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（8 ) (0.642，產率63%，80% e e )。 實施例4 7 反應流程圖F步驟c : 4 —〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將 0 · 19g (〇· 54mmo 1)之 4 — (2 ， 3 一二甲氧基苯甲醯）一1—哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -169- 1249526 A7 B7 五、發明說明（167) 酯（7 )及1 〇 m L四氫呋喃，加入備有氮氣起泡器的 5 0 m L燒瓶中。將此溶液冷卻至0 ° C，然後加入 0 · l〇g (2 · 6mmo 1)之硼氫化鈉小九。於0°C 下攪拌該反應混合物一小時，然後於室溫下攪拌5天。將 該反應混合物倒入在分液漏斗中的5 0 m L四氫呋喃及 1 〇 m L水中。然後以鹽水（3 X 1 5 m L )淸洗該四氫 呋喃溶液，並利用硫酸鎂乾燥之。過濾該溶液，然後予以 蒸發而得0 · 2 2 g之無色油。以柱型層析法（矽膠，洗 提液爲甲苯中的2 0 %乙酸乙酯）純化粗製中間體4 一〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶， 1，1 -二曱基乙酯，並在移除溶劑後獲得無色油之標題 化合物（11) (0.15g，產率 79%)。 將該中間體4一〔 1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧 基苯基）甲基〕哌啶，1，1 一二甲基乙酯冷卻至0°C， 以三氟乙酸（〜1 〇 m L )處理之，並於周溫下攪拌1小 時。於抽真空中進行濃縮，將餘留物溶於水（〜3 0 m L )中，以己烷（〜2 X 1 0 m L )淸洗之，並以固態氫氧 化鈉（〜1 · 8 g )加以處理。以二氯甲烷（3 X 2 0 m L )萃取所產生之水溶液。混合有機萃出物，以鹽水（ 〜2 0 m L )淸洗之，予以乾燥（使用M g S〇4 )及抽真 空濃縮處理。將所得之餘留物溶於乙醇（〜1 〇 m L )中 ’冷卻至0 ° C，以無水氯化氫氣體處理之直到呈酸性爲止 ，以乙醚（〜1 〇 m L )加以稀釋，並予攪拌1小時。過 濾收集所產生之固體，而得4 一〔 1 —羥基—1 一（ 2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 1111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -170- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !249526 A7 ^ B7 五、發明說明（168) 3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（11)。 實施例4 8 反應流程圖F步驟d : 4 —〔 1 一羥基一 1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇 ) 將58 · 52g (〇· 42mo 1)藜蘆醚及350 m L四氫呋喃，加入備有機械式攪拌器、氮氣起泡器、添 液漏斗及熱電偶的2 - L三頸圓底燒瓶中。將所得之溶液 冷卻至一 14°C。將16〇mL正丁基鋰（400mo 1 )的2 . 5 Μ己烷溶液加入添液漏斗中。該丁基鋰係在 1 5分鐘內加入反應容器中，同時保持反應混合物的溫度 在一 1 0至一 1 5 Q C之間。在丁基鋰的添加動作接近完成 時，白色固體開始沉澱在反應容器中。令反應混合物升溫 至室溫。該經鋰處理之藜蘆醚漿液難以攪拌，因此以另外 的1 0 OmL四氫呋喃稀釋之。於氮氣及室溫下攪拌該反 應混合物2小時，然後在冰浴中將其冷卻至2 ^ C。 將4〇· 45g (0 · 38mo 1) 4 —吡啶羧醛（ 9 )在2 0 OmL四氫呋喃中所成之溶液加入添液漏斗中 。於1小時內將該4 -吡啶羧醛溶液加入反應容器中，同 時保持反應混合物的溫度低於1 0 ° C。令反應混合物升溫 至室溫，並予攪拌3 · 5小時。 將該反應混合物冷卻至1 ^ C，並在7分鐘內以 2 8 5 . 7 8 g 2 0 %含水氯化鈉驟止反應。在驟止動 作期間，將反應混合物的溫度提高至8。C。攪拌該經驟熄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 7Z, 爾 --·1--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 A7 ______B7____ 五、發明說明（169) 之溶液5分鐘。將該混合物移至分液漏斗中，並分離各相 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。含水相經稱重爲2 7 7 · 5 4 g。以2 8 6 · 7 3 g 2 0 %含水氯化鈉淸洗有機相。含水相經稱重爲 296 . 98g ;有機相經稱重爲853 · 65g且含有 9. 2%之標題化合物（10)(產率85%)。 在另一實驗中，發現標題化合物（1 0 )可經離析成 固體。在萃取之後，以無水硫酸鎂乾燥有機相，透過中等 多孔玻板漏斗過濾之，並利用旋轉蒸發器及抽真空烘箱於 室溫下予以蒸發至乾燥過夜。將粗製的黃色固體（ 1 4 · 7 7 g )置於2 0 0 m L混合庚烷中予以攪拌，並 加熱至7 0 ° C。以每次添加2 5 m L的方式將乙酸乙酯加 入其中，直到該固體幾乎溶解爲止；共需2 0 OmL之乙 酸乙酯。將該溶液冷卻至室溫，同時以攪拌磁棒攪動之。 儲存該溶液於- 5。C的冷藏箱中過夜。透過中等多孔玻板 漏斗抽真空過濾該反應混合物，而離析該固體。以5 0 m L混合庚烷淸洗該固體，並在室溫下的抽真空烘箱中予 以乾燥過夜，而得淺黃色固體之標題化合物（1 0 )( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 S ο 2 點 熔 C ο 8 5 \)/ 3 IX C D C χίν R Μ Ν Η 2 2 8 7 4 3 0 9 d d rv rv d
Η H 6 H ， ， Η \)/ \ly C 基基 r 芳芳，A z z»z Η H 芳 H 5 5 ， 5. .H . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -172- 1249526 A7 B7 五、發明說明（17〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，4.4l(d，lH，J = 5.5Hz，〇H)， 3.85(s，3H，〇CH3)， 3.62(s，3H，〇CH3); "C NMR(CDC13) (5153. 5， 152.7，149.5，146.4，136.4， 124·3，121.3，119.9，112.6， 7〇.9，6〇·5，55·8° 實施例4 8 a 反應流程圖F步驟d : 4 —〔 1 一羥基一 1 — ( 2，3〜 ：：：甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇 ) 在2 L燒瓶中，將7 2 g藜蘆醚溶於3 0 〇 g甲苯中 ，並在—1 0°C至3 0°C以上的溫度下加入在甲苯中的 1 5 5 · 3 g 丁基鋰。於周溫下攪拌此混合物1 一 4小時 。然後在約周溫下將在1 80mL甲苯中的40 g 4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶羧醛（9 )加入其中。攪拌此反應混合物3 0分鐘至 5小時。然後將溶液冷卻至約5 ° C，並以2 0 0 m L水驟 止反應。然後加熱該溶液至40 - 8 5°C，並隨後冷卻至 一 5。C。過濾收集產物，並以6 0 g水及6 0 g甲苯淸洗 之。產量爲約80g之4 —〔1 一羥基一 1— (2 ’ 3 — 二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 0 )。 實施例4 8 b -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 ____ B7 五、發明說明（171) 反應流程圖F步驟d ·· 4 —〔 1 —羥基一 1 一（ 2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在2 L燒瓶中，將7 2 g藜蘆醚溶於3 0 0 g四氫呋 喃中，並在一 1 〇°C至3 0°C以上的溫度下加入在甲苯 中的1 5 5 · 3 g 丁基鋰。於周溫下攪拌此混合物1 一 4 小時。然後在約周溫下將在1 8 0 m L甲苯中的4 0 g 4 -吡啶羧醛（9 )加入其中。攪拌此反應混合物3 0分 鐘至5小時。然後將溶液冷卻至約5 ° C，並以2 0 0 m L 水驟止反應。分離各相，並蒸餾有機相以移除四氫呋喃。 在一 5 Q C下以甲苯承載餘留物。過濾收集4 一〔 1 一羥基 一 1— (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）甲基〕吼11定（10)， 並以6 0 g甲苯淸洗之。 . 實施例4 8 c 反應流程圖F步驟d : 4 —〔 1 —羥基一 1 一（ 2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 0 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在2 L燒瓶中，將4 8 g藜蘆醚溶於2 0 0 g甲苯中 ，並在4°C至6°C的溫度下加入1 3 8 g之丁基鋰溶液 (己烷中1 5 % )。於約5 ^ C下攪拌此混合物一小時，以 及室溫下攪拌3小時。然後在約周溫下將在1 2 0 g甲苯 中的2 6 · 7 g 4 —吡啶羧醛（9 )加入其中。攪拌此 反應混合物約4 · 5小時。然後將該混合物冷卻至約5 Q C ，並以1 3 3 m L水驟止反應。然後加熱該混合物至約 8 0 ° C。分離有機相，以6 7 m L水淸洗之並予分離。藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -174- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 --^ B7 五、發明說明（172) 共沸蒸餾移除殘留的水。然後冷卻溶液至- 1 5。C至 一 5°C。過濾收集產物，並以27g冷甲苯淸洗之。產量 爲約5〇g之4 一〔1—羥基一1一（2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕吡啶（1〇)(產率81%)。 實施例4 8 d 反應流程圖F步驟d : 4 —〔 1 一羥基一 1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1 〇 ) 將70.51g(0.51mol)藜蘆醚及 469 · 64g四氫呋喃，加入備有機械式攪拌葉片、熱 電偶、氮氣起泡器及添液漏斗的2 — L三頸園底燒瓶中。 將所產生之溶液冷卻至一 1 4。C。將1 2 5 . 5 0 g ( 〇· 48mo 1 ) 24 · 6重量％之丁基鋰己烷溶液加入 添液漏斗中。於7分鐘內將該丁基鋰溶液加入反應容器中 ，同時保持反應混合物的溫度在一 1 3至一 1 6。C之間。 令反應混合物升溫至0。C 1小時，然後升溫至室溫 3 · 3小時。冷卻反應混合物至一 1 3。C。將 3 9 · 5 9 g ( 0 · 3 7 m ο 1 ) 4 —吡啶羧醛在 1 1 7 · 1 5 g四氫呋喃中所成之溶液加入添液漏斗中。 於1 · 3小時內將該醛溶液加入反應容器中，同時保持反 應混合物的溫度於一 9至一 1 4。C之間。於一 1 〇。C下 攪拌該反應混合物1小時，然後在一小時內升溫至〇。C。 以2 0 1 · 5 8 g自來水驟熄反應混合物。在加入水期間 ，將反應混合物的溫度保持低於1 0 ° C。予以攪拌1 〇分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -175- --------------I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1249526 a? B7 五、發明說明（173) 鐘後，以3 2 2 · 5 1 g之甲苯稀釋該經驟熄的溶液。移 除含水相。以1 0 0 · 8 3 g之自來水淸洗有機相。藉常 壓蒸餾來濃縮有機層。當餾出物溫度達8 7 ° C時，加入另 外的8 6 · 〇 6 g甲苯。當餾出物溫度達1 〇 1 ° C時停止 蒸觀；所得之餾出物經稱重爲8 1 2 · 3 6 g。緩慢冷卻 反應混合物至- 1 5 ° C。藉抽真空過濾來離析產物’以 4 4 · 3 2 g冷甲苯淸洗之，並在室溫下的抽真空烘箱中 予以乾燥過夜，而得66 · 94g (產率74/6)淺頁色 固體之標題化合物； 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 8.42 (ά，2Η，】=5·5Ηζ ’方基）’ 7.32 (d，2H，J=5.5Hz ’方基）’ 7.08 — 6.86(m，3H，芳基）’ 5.97(d，lH，J = 5.5Hz) ’ 4.41 (d，1H，J = 5.5H2) ’ 3.85(s，3H，〇CH3) ’ 3.62(s，3H，〇CH3)； 1 3 C NMR(CDC13)5153.5， 152.7，149.5，146.4，136·4’ 124.3，121.3，119.9，112·6， 70.9，60.5，55.8° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-176 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（174) 實施例4 9 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 反應流程圖F步驟d : 4 —〔 1—經基一 1— (2 ’ 3-二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（1〇） 將藜蘆醚（36kg，261mo 1)及約24〇 k g四氫呋喃加入保持在惰性氣氛下的適當反應器中。在 溫度保持於約〇 ° C的情況下’加入正丁基鋰（6 3 k g， 242mo 1 ，正己院中24 · 6%)。以約5kg四氫 呋喃沖洗添加管線。將反應混合物保持在約〇 ° C至少1小 時，然後加熱至約2 5 ° C並保持在此溫度下約3小時。在 第二個適當容器中，混合4 一吡啶羧醛（9 ) (20kg ，1 8 7 m ο 1 )與約9 0 k g四氫呋喃。以可將溫度保 持在約一 1 0 ° C的速率，將該4 一吡啶羧醛/四氫呋喃溶 液加入經鋰處理之藜蘆醚的漿液中。將反應混合物保持在 約一 1 5 ° C至少1小時，然後在約1小時內令其升溫至約 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 ° C。將水（約1 〇 0 k g )加入該反應混合物中，同時 保持溫度於約1 0 ° C。加入甲苯（約1 6 0 k g )並分離 各相。以約5 0 k g水淸洗有機相並分離各相。藉常壓蒸 餾將有機相中之產物濃度調整至約2 0重量％。最適當的 四氫呋喃量爲約1 0至2 0重量％ (以G C分析測定）。 冷卻溶液至低於一 1 5。C，並過濾收集4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶。以約2 0 k g冷甲苯淸洗溼濾餅而得標題化合物（1 0 ) (30 k g，產率 7 0 % )。 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（175) 實施例5〇a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程圖F步驟e ·· 4 —〔 1 一經基—1— (2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將4 一〔1 一羥基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕吡啶（1〇）（1 〇 · 1 g ’ 4 1 m m ο 1 )溶於 1〇〇 m L甲醇中，並利用5 %碳上錢催化劑氫化之。反 應完成後，過濾移除催化劑。濾液經稱重爲 1 1 1 . 5 1 g。以甲醇淸洗反應器及催化劑餅。混合淸 洗液並予稱重得· 27g ’其中含有7 · 6%之標 題化合物（11)。 實施例5 0 b 反應流程圖F步驟e : 4 -〔 1 一經基—1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將 12.43g (O.〇51mol) 4 — 〔1—羥 基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（10) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、5 · 74g之5%碳上铑催化劑及237g之甲苯，加 入1 一 L帕爾（P a r r )反應器中。將此溶液升溫至 40°C，並以lOOps i之氫氣處理5 · 5小時。當反 應完成時，過濾溶液並以1 0 8 g甲醇淸洗催化劑，且將 該甲醇淸洗液加入濾液中。經過濾溶液的重量爲 3 1 0 · 4 5 g。利用高壓液體層析法分析該甲醇溶液中 的標題化合物。發現該甲醇溶液中含有3 . 7重量％的標 題化合物。這相當於1 1 · 5 g (產率9 0 % )之標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -178- 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（176) 合物。 利用旋轉蒸發器及室溫下的抽真空烘箱，將標題化合 物之甲醇溶液的樣品蒸發至乾燥。離析而得白色固體之標 題化合物： 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 7·06 — 6.82 (in，3H，芳基）， 4.61(d，lH，J=7.8Hz)， 3.86(s，3H，〇CH3)， 3.85(s，3H，〇CH3)， 3.09(d，lH，J = 12.2Hz)， 2.97(d，lH，J = 12.2Hz)， 2.58 — 2.41 (m，4H)， 2·01 — 1.97(m，lH)， 1.75- 1.72(m，lH)， 1.3〇—1.17(m，3H)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) %, 1 3 C NMR5152.5，146.6， 136.6，123.9，119.7，111.4， 74.3，60.9，55.7，46·4，43·3, 2 9 · 9，2 9 · 7。 實施例5 1 a 反應流程圖F步驟e : 4 -〔1—經基一 1— (2，3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 179 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（177) 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將成甲苯溼濾餅形式之4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2， 3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶（10) (13.6kg ，5 5 . 5 m ο 1 )及成水溼濾餅形式之5 %碳上鍺催化 劑（2 · 7 k g，含水5 0 % )，於約2 5 ° C下加入一適 當惰性反應器中。加入約1 9 0 k g之甲醇，並在約 5〇°C下以氫氣加壓該反應器至約1 0 0 p s i約4 一 1 2小時。過濾移除催化劑，並以約7 k g甲醇沖洗反應 器及催化劑。以去離子水用作催化劑溼濾餅的最後沖洗液 。混合反應器沖洗液及反應混合物濾液。4 -〔 1 一羥基 一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)的 濃度爲約7重量％，相當於約1 3 k g (平均產率9 0% )的標題化合物（1 1 )。 實施例5 1 b 反應流程圖F步驟e : 4 —〔 1 一羥基—1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將1 1 8 k g ( 4 8 1 m ο 1 )成甲苯溼濾餅形式之 4 —〔 1—羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕 吡啶（1 0 )及2 3 · 6 k g之5 %碳上铑催化劑，於約 2 5 ° C下加入一適當惰性反應器中。然後將8 5 0 k g甲 醇及2 9 k g冰醋酸加入該漿液中。接著在約4 0。C下以 氫氣加壓該反應器至約1 0 Q P s i約4 一 1 2小時1。過 濾移除催化劑，並以1 5 0 k g甲醇2沖洗反應器及催化劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -180- A7 甲 )甲基〕哌啶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 五、發明說明（178) ^ 口反應器沖洗液及反應混合物濾液。4 一〔 1 一羥基 〜1 — ( 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )的 敏度通常爲約1 0重量％，相當於約1 1 6 k g的4 一〔 經基—1 一（ 2， )(產率9 6 % ) 備註： 利用反應混合物的Η P L C分析，測定反應轉化率爲 至少9 8 %。 2爲了增加安全性，可以去離子水用作催化劑溼濾餅的 最後沖洗液。 3 4 —〔 1 一羥基一1一（2，3 一二甲氧基苯基）甲 基〕哌D定（1 1 )的重量百分比及產率係藉H p L C分析 而得。 實施例5 2 反應流程圖F步驟f : (R) __α__ (2，3 —二甲氧基 苯基）一 4 一哌啶甲醇（1 ) 將對一甲苯酸（〇· 55mo 1)加入lOOmL之 S〇C 1 2中，並於室溫下攪拌過夜。蒸發過量之 S〇C 12而得^寸一甲苯醯氯。加入（2R，3R) —（ + )—酒石酸（2 5 g，1 6 6 m m ο 1 )，並攪拌此混合 物，且於1 7 0 ° C下予以加熱1小時。令該混合物冷卻至 1 0 0°C並加入2 0 OmL甲苯。冷卻該混合物至室溫並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇Hf公釐） -181 - 1249526 A7 __ B7 五、發明說明（179) 加入另外1 〇 〇 m L甲苯。收集沉澱物，以曱苯沖洗之並 予乾燥。將該粗產物於3 0 0 m L丙酮與2 0 m L水的混 合物中迴流兩小時。然後加入2 0 0 m L水並蒸發丙酮。 加入另外2 0 0 m L水並收集沉澱物，以水沖洗之並予乾 燥。在2 〇 OmL甲苯中迴流該產物1 5分鐘，並在混合 物還熱時收集沉澱物。以5 0 m L溫甲苯沖洗沉澱物並予 乾燥，而得（2R，3R)—( 一二一（對一甲苯醯 )酒石酸。 將4 一〔 1 一羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶（11) (11.0g，43.8mmol) 及 17.0g(40.1mmol) (2R，3R) — ( —)一二一（對一甲苯醯）酒石酸，溶於400mL之迴 流異丙醇中。令該混合物冷卻至室溫。收集沉澱物，以異 丙醇淸洗之並予乾燥而得（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧 基苯基）一 4 一哌啶甲醇，（2R，3R)—(―)—二 一（對一甲苯醯）酒石酸鹽。以2 5 0 m L異丙醇再結晶 該（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲 醇，（2R，3R)—(―)—二一（對一甲苯醯）酒石 酸鹽。 攪拌（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 4 一 哌啶甲醇，（2 R，3 R ) —（—）—二一（對一甲苯酸 )酒石酸鹽（7 g )以及1 〇mL濃氨及2 OniL Me〇H。2小時後，加入3〇mL H2〇並蒸發 Me〇H/氨。加入另外的3 OmL H2〇後，收集沉澱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —— — — — — II 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —182 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（180) 物，以水沖洗之並予乾燥而得（R ) - ^ 一（ 2 ’ 3 -二 甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇（1)，其通常具有8 5% 的e e 〇 WIN H C 1酸化含水層，收集沉澱物並予乾燥而 回收（2R，3R) —（一）一二一（對一甲苯醯）酒石 酸。 實施例5 3 反應流程圖F步驟f : (R) — α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一 4 一哌啶甲醇（1 ) 將對—茴香酸（77g，0 · 55mo 1)加入 1 0 OmL之S〇C 1 2中，並於室溫下攪拌過夜。蒸發過 量之S〇C 12而得對一茴香醯氯。加入（2R，3R)— (+ )—酒石酸（25g，166mmo 1)，並攪拌此 混合物，且於1 7 0 ° C下予以加熱一小時。令該混合物冷 卻至1 0 0。C並加入2 0 0 m L甲苯。冷卻該混合物至室 溫並加入另外的1 0 0 m L甲苯。收集沉澱物，以甲苯沖 洗之並予乾燥。將該粗產物於3 0 0 m L丙酮與2 0 m L 水的混合物中迴流兩小時。然後加入2 0 0 m L水並蒸發 丙酮。加入另外2 0 0 m L水並收集沉澱物，以水沖洗之 並予乾燥。在200mL甲苯中迴流該產物15分鐘，並 在混合物還熱時收集沉澱物。以5 0 m L溫甲苯沖洗沉澱 物並予乾燥，而得（2 R，3 R ) -（一）一二一（對— 茴香醯）酒石酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -183- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1249526 A7 B7 五、發明說明（181) 將4 —〔 1—羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶（1 1 ) ( 1 1 · 〇 S ’ 4 3 . 8 m m ο 1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 I7.〇g(40.1mmol) (2R，3R) —( 一）一二一（對一茴香醯）酒石酸，溶於4 0 OmL之迴 流異丙醇中。令該混合物冷卻至室溫。收集沉澱物，以異 丙醇沖洗之並予乾燥而得（R) — (2 ’ 3 —二曱氧 基苯基）一4 —哌啶甲醇，（2R，3R) —（一）一二 一（對一茴香醯）酒石酸鹽。以2 5 0 m L異丙醇再結晶 該（R) — (2 ’ 3 —一甲氧基苯基）一 4 一哌B定甲 醇，（2R，3R) -（一）一二一（對一茴香醯）酒石 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 攪拌（R) 一 α— (2，3 -二甲氧基苯基）一 4 — 哌啶甲醇，（2R，3R)—( —）一二一（對—茴香醯 )酒石酸鹽（7 g)以及1 〇mL濃氨及2 OmL Me〇H。2小時後，加入30mL H2〇並蒸發 M e〇Η /氨。加入另外的3 0 m L Η 2〇後，收集沉澱 物，以水沖洗之並予乾燥而得（R ) - ^ — ( 2，3 -二 甲氧基苯基）一 4 —哌π定甲醇（1) (1 · 8g，>99 % e e )。 以1 N H C 1酸化含水層，收集沉澱物並予乾燥而 回收（2R，3R)—(―) -二一（對—茴香醯）酒石 酸。 實施例5 4 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（182) 反應流程圖F步驟g : 4 -〔 1 一羥基—1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 以5% Rh/氧化鋁（〇 · 72g)處理4 一（2 ，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12) (2 · 10g， 8·6mm〇1)的Me〇H(l〇mL)溶液。在帕爾 搖動器中5 5 p s i g下氫化該混合物2 2小時。利用塞 里7號助濾劑予以過濾後，將濾液減壓濃縮而得固體狀之 標題化合物（11) (2·〇g，產率92%)。 實施例5 5 反應流程圖F步驟g : 4 -〔 1—翔基—1— (2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 ) 將4 一（2 ，3 —二甲氧基苯甲醯）吡啶（12)( 10 · 09g ，42mmo 1)溶於 l〇〇mL 甲醇中， 並以5 %碳上铑催化劑氫化之。反應完成後，過濾移除催 化劑。濾液經稱重爲1 1 3 · 9 0 g。以甲醇淸洗反應器 及催化劑。混合淸洗液，經稱重爲1 6 5 . 2 6 g。 利用旋轉蒸發器及室溫下的抽真空烘箱，將該甲醇溶 液的樣品蒸發至乾燥。離析而得白色固體之標題化合物（ 11) •，熔點 1 7 1 — 1 7 3 ° C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7·06 — 6.82(m，3H，芳基）， 4.61 (d，1H，J=7.8Hz ，ArCH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -185-
五、發明説明（183) ，3.86(s，3H，〇CH3)， 3.85(s，3H，〇CH3)， 3.09(d，lH，J 二 12·2Ηζ) 2.97(d，lH，J = l2.2Hz) 2·58-2·41(πί，4Η)， 2·01- 1·97(πί，1Η)， 1249526 1.75-1.72(m，lH)， 1.30 — 1.17(m，3H); "C NMRCCDCls) 5152-5
實施例5 6 反應流程圖G步驟a : 1，4 一哌D定竣酸’ 1 一（ 1，1 一二甲基乙基）酯（14) 將4 —哌啶羧酸（1 3 ) ( 1 5 ·〇g ，〇· 1 2 mol) 、5 0 %氫氧化鈉水溶液（1 〇 · 4 g ’ 〇.13mol)、水（9〇g)及乙醇 2B( 7 9 · 5 g )，置入裝有四接頭式頭部組件的5 〇 〇 -m L底部排放式套層樹脂鍋中，該頭部組件備有機械式攪 拌器、上部裝有氮氣起泡器的迴流冷凝器、裝有熱電偶的 熱井，以及裝有連接至氮氣源之針管的隔板。將此反應混 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -186- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（184) 合物溫熱至5 0 ° c ’並經由注射筒將二碳酸二第三丁酯（ 26 · 7S ，〇 · l22m〇丄）整份加入其中（60C放 熱），然後攪拌此反應液1 · 2 5小時。冷卻反應液至 5。0，並加入含水鹽酸（15.〇忌，37%)，而引發 產物沉澱。將水（1 3 0 g )加入所得之稠厚漿液中，並 藉吸濾收集產物，然後予以抽真空乾燥（2 8 H g， 5 8。C ) 7 2小時，而得白色結晶物的標題化合物（1 4 )(23 .9g，產率 91%);熔點 150 — 151。C 〇 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 4.10(m，2H)， 2.84(t，2H，J = 11.7Hz)， 2.47(m，lH) ，1.90(m，2H)， 1 · 6 2 ( m，2 H )， 1.45(s，9H，( C H 3 ) S i )； 1 3 C NMR(CDCl3) 5180.0， 154.8，79.8，43.1，4〇.9，28.5 ，2 7 . 5 ° 實施例5 7 反應流程圖G步驟a : 1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1，1 一二甲基乙基）酯（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -187- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（185) 將二碳酸二第三丁酯（30 · Og，◦ · 137 m ο 1 )的第三丁醇（5 0 m L )溶液，加入〇。C下4 — 哌啶羧酸（1 3 ) ( 1 6 · 2 g，0 · 1 2 5 m ο 1 )在 含水氫氧化鈉（1M，1 5〇mL)及第三丁醇（1 〇〇 m L )中所成之溶液中。將所產生之混合物於室溫下攪拌 過夜。然後加入0°C下之鹽酸（3M，7 5mL)驟止反 應，並以乙醚（3 X 2 0 〇 m L )萃取之。混合有機萃出 物，以M g S 0 4乾燥之，並予抽真空濃縮，而得鬆軟絨毛 狀固體之標題化合物（14) (28. 4g，產率99% );熔點 149 — 150°C。 實施例5 8 反應流程圖G步驟a : 1，4 一哌啶羧酸，1 — ( 1，1 一二甲基乙基）酯（14) 將裝有 l.OL(lmol) IN Na〇H 的 3 — L三頸燒瓶冷卻至〇 ° C。然後將4 一哌啶羧酸（1 3 )( 108g，0 · 84mo 1)及 50〇mL 第二丁醇加入 保持在0。C下的該水溶液中。將2 0 0 g ( 0 · 9 2 mo 1 )二碳酸二第三丁酯的5 0 OmL第三丁醇溶液置 入等壓添液漏斗中，而於4 5分鐘內加入反應混合物中， 同時維持溫度在5。C以下。添加動作完成後，令該反應液 升溫至室溫，然後攪拌2 2小時。利用4 0 ° C下的旋轉蒸 發器，將該混濁反應混合物的體積減少至其原體積的一半 。將所產生之溶液於3 L燒瓶中冷卻至5 ° C，然後於3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -188· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（186) 分鐘內將5〇〇mL(1·5mo1)之3N HC1加 入該經冷卻的溶液中。以四氫呋喃（3 x 5 0 0 m L )萃 取所產生之稠厚漿液，混合萃出物，並以硫酸鈉乾燥之。 過濾移除乾燥劑，然後蒸發溶劑（2 0 m m H g ’ 4 0 ° C )，而得白色固體之標題化合物（14) ( 1 8 9 . 5 g ，產率9 9 % )。 實施例5 9 反應流程圖G步驟a ·· 1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1，1 —二甲基乙基）酯（14) 於3 0分鐘內，將固態二碳酸二第三丁酯（3 0 0 g ，1 · 3 7 m ο 1 )加入4 ° C下4 —哌啶羧酸（1 3 )( 162g，1 · 25mo 1)在含水 Na〇H (1N， 1 · 5L)及t— Bu〇H (1 · 5L)中所成之溶液中 。將此反應混合物於室溫下攪拌1 8小時。將所得溶液濃 縮（40°C/20 t 〇 r r )至其原體積的一半。於30 分鐘內將含水HC 1 (3N，750mL)加入4°C下之 該經濃縮的溶液中。以乙醚（3 X 2 L )萃取所產生之漿 液。混合醚液，以M g S 0 4乾燥之。過濾該混合物，並濃 縮（3 0 ° C / 2 0 t 〇 r r )濾液，在風乾後獲得標題化 合物（14) (277g，產率 97%);熔點145- 1 4 7 0 C。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -189- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1249526 A7 B7 五、發明說明（187) 4·〇1 (d，2H， J = 12.〇Hz ，CHN’s )，2.83(dd，2H，J = 12.〇Hz CHN’s) ，2.5(m，lH，CH)， 1.9(m，2H)，1.6(m，2H)， 1 · 4 6 ( s，9 H )； 1 3 C NMR(CDCls) 5180.2， 154.7，79.8，43.0，40.8，28.4 ，2 7 · 7 ; M S ( C I ，C H 4 ) m / z (相對強度） 230(MH+，32%)，174(100)， 156(71) ，130(25)； IR(KBr)3451，3208，3002， 2974，2932，1734，1661，1452, 1431，1393，1369，1283，1170’ 1159，1035，924 162cm-1;
CiiHi9N〇4 (229 · 3 )分析理論値： C，57.62;H，8.35;N，6.11; 實測値·· C ，5 7 · 6 8 ; H，8 · 6 2 ; N，6 · 0 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ _ !249526 A7 〜^ -----B7______五、發明說明（偏 實施例6〇 反應流程圖G步驟a : 1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1，1 ^二甲基乙基）酯（14) 將二碳酸二第三丁酯（1295 · 8g，5 · 94 m 〇 1 )於3 0分鐘內緩慢加入0 ° C下之4 一哌啶羧酸（ 13) (700g，5·42mol)在含水Na〇H( lN，6 · 5L)及第三丁醇（6 · 5L)中所成之溶液 中。將此反應混合物於周溫下攪拌過夜。將所得溶液濃縮 (48°C/20 t 〇 r r)至其原體積的一半，並加入 HC 1 (1〇%，2 · 6L)驟止反應。將沉澱的白色固 體濾出，以水（1 L )淸洗之並予風乾，而得標題化合物 (14) (1178g，產率 100%);熔點 144 — 1 4 6 0 C 。 C D C /1\ R Μ Ν Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， \)y \)y \)y zH z H 2 Ho ， 0 · m • 2 ( 2 1 o 1 II . II J 2 TJ ·/ ·/ ， H ) H 2 H 2 ， 1 ， jL， d ( m (1( 19 5 4 2 2 \ly H 2 m /(V 7 \)y H 9 s /IV 2 5
- 7 1 7 酸 g 羧 k 啶 o 哌 1 一 ( 4 ) ， ) 3 IX 1± : 1C a c 酸 驟酯羧 步丨啶 G 基哌 1 圖乙 I 6 程基 4 例流甲將 施應二 實反 I 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -191- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Δ7 Α7 _ Β7 五、發明說明（189) m ο 1 )及5 0 L水加入保持在氮氣下的適當容器中。將 經攪拌之該混合物冷卻至5 ° C。加入2 0 %氫氧化鈉（ 17kg ’ 85mo 1)及7〇L乙醇，同時保持反應溫 度爲5°C。於1 5分鐘內將二碳酸二第三丁酯（1 7 · 8 k g，8 1 · 6 m ο 1 )的6 5 L乙醇溶液加入經攪拌之 反應混合物中。中斷冷卻動作，並攪拌反應混合物共2 2 小時。於5 0 ° C以下的溫度及1 5 0 t 〇 r r下，自反應 混合物中蒸餾出共1 5 0 L的溶劑。以1 1 〇 L水稀釋餘 留物，並將經攪拌之混合物冷卻至5。C。以2 2 L水及 3 3 %鹽酸（1 0 k g )稀釋經攪拌之混合物。於5。◦下 攪拌2小時後，濾出產物，以2 X 5 L水淸洗之，然後於 4〇°C及15〇t〇rr下加以乾燥，而得16 · 5kg 、產率93%之產物。 實施例6 2 反應流程圖G步驟b : 4 —〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（1 5 ) 將 1L 二氯甲烷及 189g (0 · 82mo 1) 1， 4 一哌啶羧酸，1 — ( 1 ，1 _二甲基乙基）酯（1 4 ) ，加入備有機械式攪拌器及連接至起泡器之氣體出□的 3 L莫頓（Morton )燒瓶中。劇烈攬拌該溶液1小時以溶 解所有的固體，而產生無色稍微混濁的溶液。將1，1，一
羰基二咪唑（147g，0 · 91mo 1)在 25〇mL 二氯甲烷中所成之漿液，於1 5分鐘內分份加入其中。須 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -192- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------tr---------· A7 1249526 B7____ 五、發明說明（19() 注意在添加期間會有大量氣體產生。添加完成後，將所產 生之淺黃色反應混合物攪拌4小時，之後氣體不再產生。 將N，〇一二甲基羥基胺鹽酸鹽（88 · 5g，0 · 9 1 m ο 1 )加入反應混合物中，然後於室溫下再予攪拌2 4 小時。接著將所產生之黃色溶液與乳白色固體所成的混合 物，連續以1 N H C 1 ( 2 X 1 · 5 L )、飽和碳酸氫 鈉溶液（1 · 5 L )及鹽水（1 L )淸洗之，然後以硫酸 鈉加以乾燥。過濾並濃縮該溶液，而得淺綠色油。蒸餾該 油（185°C，lmmHg)，而得標題化合物（15) ，其在室溫下固化（177g，產率84%)。 實施例6 3 反應流程圖G步驟b : 4 -〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 —1 一哌啶羧酸，1，1 —二甲基乙酯（1 5 ) 將 1 ，1’一羰基二咪唑（200g，1 · 23mo 1 )分份加入在室溫及氮氣下之1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1 ，1—二甲基乙基）酯（14) ( 2 5 7 g ^ 1 . 1 2 m ο 1 )的二氯甲院溶液中。攪拌2小時後，以N，〇一 二甲基羥基胺鹽酸鹽（120g，1 · 23mo 1)處理 該溶液。將所產生之混合物於室溫下攪拌1 8小時。以含 水鹽酸（1N，2x2L)、飽和碳酸氫鈉（2L)及鹽 水（2 L )淸洗該混合物。以M g S 0 4乾燥有機層並予過 濾。濃縮濾液（3 0 ° C / 2 0 t 〇 r r )成餘留物，再予 蒸餾處理（1 5 0 ° C / 0 · 9 t 〇 r r )，而得標題化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-_1 11 ϋ n n ϋ I 一V I ϋ n ·ϋ 11 I 線# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -193- 1249526 A7 _B7_五、發明說明（191) 物（15) (276g，產率91%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 3 6 6 4 ， 3 3 2 1± 6 19 ， 8 4 2 oo IX 9 2 6 ， 6 3 3 7 1 ， 00 1—I ) 2 質 4 純 1 2 m 3 C 1—Ιο Τ—- τ ， τ τ—ι ， 7 ο 1 τ 1± 00 9 3 9 8 9 9 2 3 〇 C D CRΜΝΗ Η 3 3 Η Η 9 2 ， 3 4 ， ， s S ， ， S mc cmmc ( ο 9 ( ( 7 17 18 7 4 4 3 3 2 1 1 Η Η Ν c CΗ ο Ν， Η Η 3 3 \)y U s Β ，2 I Η t C ， ,Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ 1 11 —Bi n i·— —al 一一口’ f an ϋ ϋ I
C RΜΝ
C D C 1 7 6 2 4 3 9 8 7 2 6 2 4 2 5 3 τ"Η ， 8 ， 3 6 ， • 3 5 . 7 3 1 4 ， · > ) 5 9 _ - + Ν]/ C Η 2 (Μ 5 S ( ( Μ 3 9 7 9 2 1
m 4Η C % 〇 2 3 2 /(\ 3 7 ζ
度 ο 強 ο對 1 相C 値論 Π711 理析分 x)y 3 2 7 2 /(V 4〇 2N 4 2Η 3 一-H c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -194- 1249526 A7 ___ B7 五、發明說明（19^ C，57.33;H，8.88;N，10.29; 實測値：C，5 7 · 1 9 ; Η，9 · 1 4 ; Ν，1 〇· 2 9。 實施例6 4 反應流程圖G步驟b ·· 4 -〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 一 1 一哌D定竣酸，1 ，1 —二甲基乙酯（1 5 ) 將1 ，1’一羰基二咪唑（21 · 5g ，〇· 133 m ο 1 )分份加入在乾燥氮氣氛下之1，4 一哌啶羧酸， 1 一（1 ，1—二甲基乙基）酯（14) ( 2 7 . 8 5 g ，〇· 12〇6mo 1)的二氯甲烷（30〇mL)溶液 中，並予水冷卻處理。於周溫下將所產生之混合物攪拌2 小時，然後以N，0 —二甲基羥基胺鹽酸鹽（1 2 . 9 g ，〇· 1 3 2 m ο 1 )分份處理之，並予水冷卻處理。將 該反應混合物於周溫下攪拌過夜，然後以鹽酸（1 Μ，2 X 2 0 0 m L )、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0 0 m L )及 鹽水（2 0 0 m L )淸洗之，並以M g S〇4加以乾燥。離 析標題化合物（1 5 )而得黏無色油，然後抽真空濃縮之 並予Kugelrohr蒸|留處理（31 · 76g，產率97%); 沸點 155 — 160°C〔烘箱溫度〕，1 · 75mmHg 〇 實施例6 5 反應流程圖G步驟b : 4 —〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— — — — II ----— II--· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 195- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7___ 五、發明說明（19分 —1 —哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（1 5 ) 將羰基二咪唑（922 · 8g，5 · 69mo 1)分 份加入在氮氣下之1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1，1 一二 甲基乙基）酯（14) (1177.5g，5.42 m ο 1 )的二氯甲烷（1 1 · 5 L )溶液中。將所產生之 混合物於室溫下攪拌2小時，然後加入整份之N，〇-二 甲基羥基胺鹽酸鹽（550g，5 · 64mo 1)。將所 產生之反應混合物於室溫下攪拌1 8小時，然後以含水Η Cl (5%，2x4L)、飽和 NaHC〇3(2x4L) 及鹽水溶液（2 x 4 L )淸洗之。以M g S Ο 4乾燥有機層 並予過濾。濃縮濾液（3 5 ° C / 5 0 t o r r )而得稠厚 油狀之標題化合物（1 5 )，其隨後結晶成蠟狀白色固體 (1289 .5g，產率 87 .4%);熔點68 — 7 0 0 C。 IR(KBr) 3436，2972，2934， 1693，1663，1420，1233，1170， 113 2cm-1; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-196- 1 Η N M R ( C D C 1 a ) ά 4 · 1 ( m，2 H )， 3.70(s，3H，〇CH3)， 3.19(s，3H，NCH3)， 2.8(m，3H) ，1.7(m，4H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（19$ 4 6 ( s Η Β
U 7 4 7 • 4 • 6 ，4 2，28.4，27.9; 8 . M S ( C I 2 7 3 ( Μ H + 1 9 9 ( 5 0 ) ’CH4) (相對強度） 8%) ’ 2" (1〇〇)，17 1(30)。 實施例6 6 反應流程圖G步驟b : 4 -〔（申备 卞氧基甲基胺基）羰基〕 一 1 一哌啶羧酸，1，；[—二甲基乙酯 將1，1’一羰基二咪唑（7 · 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g 0.044 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m〇1)及二氯甲院（20g)，加入備有機械式攪拌器 、氮氣起泡器、125mL添液漏斗（配有塞子）及熱井 (配有熱電偶）的2 5 0 - m L四頸燒瓶中。將丄，4 — 哌啶羧酸，1 一（ 1，1 一二甲基乙基）酯（丄4 )( 1〇·〇g ’〇·〇43m〇1)與二氯曱烷（75g) 所成之溶液加入該添液漏斗中。此溶液係在2分鐘內加入 反應混合物中，引發快速的C〇2產生作用。於2 8。C下 攪拌該反應混合物2小時。 將N，0 —二甲基羥基胺鹽酸鹽（4 · 9g， 0.049mol)及二氯甲烷（38g)，加入備有機 -I I I I I I I ^ — — — — — — — — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -197 - 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（19d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 械式攪拌器、氮氣起泡器、熱井（配有熱電偶）及1 2 5 m L添液漏斗（裝有隔板）的5 0 0 - m L四頸燒瓶中。 於2 0分鐘內，將該咪唑醯胺中間體/二氯甲烷溶液加入 該N，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽與二氯甲烷所成之漿液中 。將所產生之漿液於2 8 ° C下攪拌2小時。將碳酸氫鈉（ 4 · 3 g )及水（7 5 g )加入該反應混合物中。於周溫 下攪拌3 0分鐘後，靜置2 0分鐘以分離各相。俟各相分 離後，將甲苯（1 〇 0 g )加入有機相中。濃縮該溶液， 並藉旋轉蒸發器予以共沸乾燥（2 9 H g，浴溫6 0。C ) ，而得稠厚油狀之粗製標題化合物。將該油與庚烷（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 5 g )置於裝有四接頭式頭部組件的1 0 〇 - m L底部 排放式套層樹脂鍋中，該頭部組件備有機械式攪拌器、裝 有熱電偶的熱井、氮氣起泡器及塞子。溫熱所得之漿液至 6 0 ° C，然後於2小時內予以緩慢冷卻至1 0 ° C。將所 得之溶液保持於1 0 ^ C下1小時（核晶作用溫度），然後 予以冷卻至3 ° C並攪拌過夜。吸濾收集標題化合物，並以 冷庚烷（7 g，〜0 ° C )淸洗之。令溼濾餅風乾2 4小時 ，而得白色晶狀物之標題化合物（1 5 ) ( 1 0 · 5 g， 產率 89%);熔點 69 — 71°C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 4.08(m，2H，CHN’s)， 3 · 66 ( s，3H，— 〇CH3)， 3.13(s，3H，一NCH3)， -198 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 -- B7 五 '發明說明（19冷 2 . 7 6 ( m，3 Η )， 1.51 (m，4H，CH2’s)， 1.4〇（s，9H，t— Bu)； 1 3 C NMR(CDCl3) 5175.5， 154.7，121.6，79.5，61.6， 43·3，36.1，28.5，28·〇； lR(KBr)2973，2935，1694， 1663，1421，1367，1289，1133， 998，870，770cm- 將4 一〔（甲氧基甲基胺基）鑛基〕一 1 一峨卩疋竣酸 ，1，1—二甲基乙酯（15) (lO.Og， 0.037mol)及正庚烷（40g)，置入備有機械 式攪拌器、氮氣起泡器及隔板的2 5 0 - m L三頸燒瓶中 。迴流加熱該混合物，並將所產生之溶液透過含有塞里7 號助濾劑的中等多孔玻板漏斗精濾之。然後將該溶液置入 另一備有機械式攪拌器、氮氣起泡器及塞子的2 5 0 -m L三頸燒瓶中。於2小時內緩慢冷卻該溶液至周溫（ 2 3。C )(於近3 8 ° C時發生核晶作用）。冷卻所得之 漿液至0 ° C，吸濾收集標題化合物，並以冷庚烷（6 g ’ 〇。C )淸洗之。令溼濾餅風乾2 4小時’而得白色晶狀物 之標題化合物（1 5 ) ( 9 · 4 g，產率9 4 % );熔點 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .199- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1------訂---------線痛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（19力 6 9 - 7 1 〇C。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) (5 4.14(m，2H，CHN’s)， 3.72(s，3H，— 〇CH3)， 3.19(s，3H，— NCH3)， 2 · 8 2 ( m，3 H )， 1.66(m，4H，CH2，s)， 1.46(s，9H，t— Bu)； 1 3 C NMR(CDC13) (5175.5， 154.6，121. 5，79.4，61.5’ 43.2，36.0，28.4，27.9。 將4 一〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸 ，1，1—二甲基乙酯（15) (lO.Og， 0.037mol)及庚烷（3〇g)，置入備有攪拌棒 、氮氣起泡器、熱井（裝有熱電偶）及塞子的2 5 0 -m L三頸燒瓶中。將乾溶液溫熱至6 5 ° C，並透過含有塞 里7號助濾劑的中等多孔玻板漏斗精濾之。然後緩慢冷卻 該溶液，在〜3 5 ° C時開始核晶作用。於周溫（2 3 ° C )下攪拌所得之漿液過夜，然後冷卻至〇 ° C 1小時。吸 濾收集標題化合物，並予抽真空乾燥（2 9 H g，4 0 ° C )6小時，而得白色晶狀物之化合物（1 5 ) ( 9 . 2 g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-200- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（19沙 ，產率 92%);熔點 69.5 — 71°C。 實施例6 7 反應流程圖G步驟b : 4 —〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 一 1 —哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（1 5 ) 將7 · 6kg之1，1’一羰基二咪唑及15L之二氯 甲院，加入保持在氮氣下之適當反應器中。於3 0分鐘內 ，將1，4 — _陡羧酸，1 一（1，1—二甲基乙基）酯 (14) (10.5kg，45.8mol)在 62L 二 氯甲烷中所成之溶液加入其中，同時保持反應溫度爲 2〇° C。於周溫下攪拌該反應混合物2小時後，加入 〇· lkg之1 ，1’一羰基二咪唑。將4 · 55kg之N ，〇一二甲基羥基胺鹽酸鹽在3 2 L二氯甲烷中所成之溶 液，加入該混合物中，並予攪拌。將該反應混合物於 280C下攪拌24小時，然後加入〇 · 52kg N，〇 一二甲基羥基胺鹽酸鹽及0 · 7kg 1，1’ —羰基二咪 唑。於2 8 ° C下持續攪拌4 8小時。以在5 0 L水中的碳 酸氫鈉（4 · 5 k g )溶液稀釋該經攪拌的反應混合物。 分離有機相，並以在4 6 L水中的氯化鈉（7 k g )溶液 淸洗之。分離有機相，並以硫酸鈉（4 k g )乾燥之。濾 除乾燥劑，並以2 X 5 L二氯甲院淸洗之。在低於5 0 ° C 及5 0 0 t 〇 r r下移除溶劑。以5 L庚烷稀釋餘留物’ 並在低於5 0。C及5 0 0 t 〇 r r下移除溶劑。加入共 4 0 L的庚烷，並將所得之經攪拌的溶液加熱至7 0 ° C ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 201 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1249526 B7 _ 五、發明說明（1㈣ 而得一溶液。將所得之經攪拌的溶液於1 8小時內冷卻至 周溫，然後予以冷卻至並保持於1 0 ° C下1 2小時，接著 予以冷卻至0 ° C。將所結晶之固體濾出，然後於周溫下乾 燥之而得11 · lkg (產率89%)之產物。 實施例6 8 反應流程圖G步驟b : 4 -〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（1 5 ) 將1，4 —哌啶羧酸，1 一（1，1 一二甲基乙基） 酯（14) (24.9kg，l〇9mol)及 1，1’ — 羰基二咪唑（19 · 6kg，121mo 1)加入保持在 氮氣下之適當反應器中。逐步加入約2 0 6 k g之二氯甲 烷，並於約2 5 ° C下將所得之溶液攪拌至少1小時1。將 此混合物加入裝有N，0 -二甲基羥基胺鹽酸鹽（ 12 · Okg，123mo 1)與約 112kg 二氯甲烷 所成之漿液的經攪拌之第二反應器中。在2 8。C以上的溫 度下攪拌此反應混合物至少4小時2。蒸餾移除二氯甲烷， 然後加入甲苯。以約198kg之5·5重量％碳酸氫鈉 水溶液萃取該甲苯漿液，並攪拌此混合物至少1 5分鐘3。 分離有機相及含水相，並丟棄含水相。藉抽真空蒸餾移除 甲苯，而得一油狀物。然後加入約6 3 k g之庚烷。在 6 0。C以上的溫度下加熱該混合物並予過濾。以約丄〇 k g庚烷沖洗濾器。冷卻濾液至一 1 5 ° C。過於離析固體 ，並以約25kg冷庚烷淸洗之，而通常獲得26·6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -202- 1249526 A7 B7 五、發明說明（1 2 3 4〇d (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) kg至28 · lkg (以乾燥重量計算）之4 一〔（甲氧 基甲基胺基）羰基〕一1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙 酯（1 5 )(產率9 0 - 9 5 % )。此物質可用作反應流 程圖C步驟c中之溼濾餅5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -203- 1 備註： 2 可取出一樣品並藉G C分析來測定轉化情況。若偵測 到低於3面積％的1，4 一哌啶羧酸，1 一（ 1，1 一二 甲基乙基）酯（1 4 )，則表示反應完成。若情況需要， 可延長反應時間或可加入另外的1，1 ’ 一羰基二咪唑以完 成反應。 3 可自該漿液中取出樣品，並藉G C分析其中的4 一〔 (甲氧基甲基胺基）鑛基〕一 1 一哌D定竣酸，1，1 一二 甲基乙酯以測定轉化情況。若情況需要，可延長反應時間 或可加入更多的N，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽以完成反應 。若偵測到低於5面積％的咪唑酯，則表示反應完成。 4 該5 · 5重量％之碳酸氫鈉水溶液係藉由將1 1 k g 之碳酸氫鈉溶於1 8 7 k g水中而製得。 5 可藉抽真空蒸簡濃縮母液，而得第二批產物。其再結 晶處理係如上述對第一批產物所進行者。 實施例6 9 反應流程圖G步驟b : 4 -〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕 —1 —哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（1 5 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（201) 將1 ，4 一哌啶羧酸，1 — ( 1，1 _二甲基乙基） 酯（14) (3.〇g，〇.〇13mol) 、N，N — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲基甲醯胺（〜l〇6mL ，〇· 13mmo 1)及甲 苯（45g)，置入備有機械式攪拌器、60-mL添液 漏斗（上部裝有氮氣起泡器）及熱井（裝有熱電偶）的 10.0 — mL三頸燒瓶中。將草醯氯（1 · 26mL， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 014m〇 1)與甲苯（5g)所成之溶液加入該添 液漏斗中。該草醯氯/甲苯溶液係以保持溫和氣體產生作 用的速率加入反應混合物中（〜1 0分鐘）。在添加期間 ，內部反應溫度達3 8 ° C。於周溫下攪拌反應液4 0分鐘 。將N，〇一二甲基羥基胺鹽酸鹽（1 · 45g， 〇.015m〇l)、水（25g)及50重量％氫氧化 鈉水溶液（2 · 3 2 g，0 · 0 2 9 m ο 1 )，加入備有 機械式攪拌器、溫度計、1 2 5 - m L添液漏斗（上部裝 有氮氣起泡器）及塞子的2 5 0 - mL四頸燒瓶中，而形 成一澄淸溶液。將該酸醯氯/甲苯溶液加入添液漏斗中， 並於周溫下在5分鐘內將此溶液加入燒瓶中。令反應進行 過夜，然後停止攪動並分離各相。藉旋轉蒸發（2 8Hg ，浴溫5 8 ° C )濃縮有機相，而得稠厚澄淸油狀之粗製的 標題化合物。進一步抽真空乾燥之（0 . 0 5mmHg， 2 5 ° C )，而得粗製的標題化合物（2 · 4 g，產率6 7 % )。以庚院（2 0 g)再結晶該粗製物，而得白色晶狀 物之標題化合物（2· 3g，產率65%):熔點69 -7 1 0C 。 -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 ___B7___ 五、發明說明（20^ 實施例7 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應流程圖G步驟c ·· 4 一（2，3 -二甲氧基苯甲醯） —1 一哌D定羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（7 ) 於一 7 8°C及氮氣下，在1 〇分鐘內將n — B u L i (2 · 5M，452mL)的己烷溶液加入藜蘆醚（ 149g，1 · 08πι〇 1)的無水四氫块喃（1 · 2L· )溶液中。將所產生之溶液於0 ° C下攪拌1小時，然後於 室溫下攪拌4小時。於2 0分鐘內，將4 一〔（甲氧基甲 基胺基）羰基〕一 1 一卩底啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（ 15) (275g，l.〇lmol)的四氫呋喃（ 8 0 OmL )溶液加入在一 6 5°C下的反應漿液中。溫熱 此混合物至室溫，予以攪拌1 8小時，並以飽和氯化銨（ 1 L )驟止反應。攪拌1小時後，分離各相’並以乙醚（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 L )萃取含水層。混合有機溶液，並以鹽水（2 L )淸 洗之且予乾燥（使用M g S〇4 )。過濾該混合物並濃縮濾 液（30°C/20torr)而得餘留物（413g)。 所得溶液可直接用於實施例1 0 8之反應流程圖L步驟a 中〇 實施例7 1 反應流程圖G步驟c : 4 一（2，3 —一甲氧基苯甲醯） 一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（7 ) 將藜蘆醚（17 .8g，0· l29mol)及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 205 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（20分 1 2 5 g四氫呋喃置入備有機械式攪拌器、隔板、熱井（ 裝有熱電偶）及氮氣起泡器的2 5 0 - m L四頸燒瓶中。 冷卻此溶液至一 2 0 ° C ’然後經由注射筒加入3 3 · 8 g (0 · 125mo 1)之23 · 3重量％的正丁基鋰己烷 溶液。該正丁基鋰/己烷溶液係以在其加入期間保持內部 反應溫度低於- 1 0 ° C的速率下加入其中。然後溫熱該溶 液至0 ° C，並保持在此溫度下1小時，其間形成白色沉殿 物。然後溫熱該溶液至2 5 ° C，並予攪拌2小時，接著冷 卻至—2 0 ° C。 將 28 · 9g (0 · 092mo 1)之 4 —〔（甲氧 基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙 酯（15) (87%純）及80g四氫呋喃，置入裝有五 接頭式頭部組件的5 0 0 - m L底部排放式套層樹脂鍋中 ，該頭部組件備有機械式攪拌器、熱電偶、迴流冷凝器（ 上部裝有氮氣起泡器）、隔板及塞子。冷卻此溶液至 - 1 7 ° C，並經由插管將該經鋰處理藜蘆醚/四氫呋喃冷 漿液加入其中，同時保持內部反應溫度低於一 1 0 ° C (添 加時間1 5分鐘）。然後溫熱此反應混合物至1 0 ° C並予 攪拌3小時。所得溶液可直接用於實施例1 0 9之反應流 程圖L步驟a中。 實施例7 2 反應流程圖G步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） —1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ . 1249526 A7 B7
五、發明說明（20H 將正丁基鋰（5 0 . 5 m L，2 · 5 Μ己烷溶液， 0 · 1 26mm〇 1 )加入78°C下之藜蘆醚（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 · 6g ，〇· 120mo 1)的四氫呋喃（13〇 • m L )溶液中。令所產生之混合物於1小時內升溫至周溫 ，然後在此溫度下攪拌4小時，接著再予冷卻至- 7 8。C ，並以4 一〔（甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸 ，1，1—二甲基乙酯（15) (30.71g， 0 . 1128mo 1)的四氫呋喃（i80mL)溶液處 理所得之漿液。令此反應混合物緩慢升溫至周溫過夜，然 後再予冷卻至0 ° C，並加入飽和氯化銨水溶液（1 1 〇 mL)驟止反應。以乙醚（1 1 〇mL)萃取含水層，並 以鹽水（2 2 0 m L )淸洗經混合的有機萃出物，予以乾 燥（使用M g S〇4 )及抽真空濃縮，而得標題化合物（7 實施例7 3 反應流程圖G步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 一 1 —哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將17.8g(0.129mol)藜蘆醚及 1 2 5 g四氫呋喃置入備有機械式攪拌器、熱井（裝有熱 電偶）、氮氣起泡器及隔板的5 0 0 — m L四頸燒瓶中。 冷卻此溶液至一 2 0 ° C，然後經由注射筒加入4 8 · 9 mL (0 · 122mo 1)之2 · 5N正丁基鋰/己烷溶 液，其添加速率爲可保持內部反應溫度低於- 1 〇 ° C。然 適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） _ 2〇? 1249526 A7 B7 五、發明說明（20含 後溫熱該溶液至〇 ° c，並保持在此溫度下1小時，其間形 成白色沉澱物。然後溫熱該溶液至2 5 ° C，並予攪拌2小 時，接著冷卻至一 2 0 ° C。 將25.〇g (0.092m〇l)之4 —〔（曱氧 基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1 ’ 1 一二甲基乙 酯（1 5 )及8 0 g四氫呋喃，置入裝有四接頭式頭部組 件的5 0 0 - m L底部排放式套層樹脂鍋中，該頭部組件 備有機械式攪拌器、熱井（裝有熱電偶）、隔板及氮氣起 泡器。冷卻此溶液至一 1 7 ° C並保持在氮氣氛下。於3 0 分鐘內及氮氣壓力下，經由插管將該經鋰處理藜蘆醚/四 氫呋喃漿液加入其中，同時保持內部反應溫度低於 一 1 0 ° C。然後令所產生之澄淸橙色溶液升溫至〇 ° C ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 2小時），並最後達2 5 Q C ( 1 6小時）。在周溫下以 3 2 · 5 g ( 0 · 6 1 m ο 1 )氯化銨及1 0 〇 g水驟熄 該反應混合物。攪拌2 0分鐘後，令各相靜置2 0分鐘再 予分離。利用7 · 5 g硫酸鎂乾燥有機相。過濾並藉旋轉 蒸發（27 in Hg，浴溫35°C)進行濃縮，而得 6 2 · 4 g之標題化合物（7 )的四氫呋喃粗製溶液（ 46.2重量％，產率90%)。 實施例7 4 反應流程圖G步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯曱醯） —1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 ) 於氮氣下將5 0 0mL四氫呋喃及4 9mL ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -208- !1249526 A7 B7 五、發明說明（206) 〇· 3 8m〇 1 )黎蘆釀加入備有機械式擾件益、熱井及 等壓化添液漏斗的1 L燒瓶中。冷卻此溶液至一 1 5。C ’ 並將 160mL (2 · 5M，〇 · 42mo 1)正丁基鋰 置入添液漏斗中。於2 5分鐘內將該正丁基鋰溶液加入反 應混合物中，同時保持反應溫度低於- 1 0 ° C。添加完成 後’將所得之淺綠色溶液保持在〇 ° C下一小時’然後保持 在室溫下2小時，而得非常稠厚之漿液。將裝有在3 0 0 mL四氫口夫喃中之82 · 3g (〇· 32mo 1) 4 —〔 (甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二 甲基乙酯（1 5)的3L莫頓燒瓶，於氮氣氛下冷卻至一 1 5 ° C，同時將該經鋰處理藜蘆醚之漿液冷卻至〇 ° C。 於1 5分鐘內，將該經鋰處理藜蘆醚之漿液加入該4 -〔 (甲氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二 甲基乙酯溶液中，同時保持溫度低於一 1 0 ° C。於 - 1 5 ° C下將所產生之淺綠色漿液再予攪拌1 5分鐘，然 後令其升溫至室溫，而使反應混合物變澄淸。於室溫下攪 拌該反應混合物2 0小時，然後以5 0 0 m L飽和氯化銨 溶液驟熄之。以甲苯（2 X 2 5 0 m L )萃取含水相，然 後與該四氫咲喃溶液混合。以鹽水（2 X 2 5 m L )淸洗 此有機溶液，並以硫酸鈉乾燥之。過濾該溶液並利用旋轉 蒸發器濃縮之，而得1 4 0 g橙色油。令該粗製油快速通 過3 5 0 g矽膠，使用甲苯中的2 0%乙酸乙酯爲洗提液 。蒸發溶劑後獲得8 8 · 9 g的橙色油。然後將該橙色油 置於Kugelrohr蒸態器中三小時（8 0oC，1 mmH g ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !訂----I----線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -209 - 1249526
i、發明說明（20》 以移除大部份的藜蘆醚，而得留在樹脂鍋中橙色槳狀之標 題化合物（7) (55.9g，產率50%)。 貫施例7 5 反應流程圖G步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） —1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 ) 將藜蘆醚（5 · 53kg，39 · 8mo 1)及 5 5 L四氫呋喃加入保持在氮氣下之適當反應器中。將經 攪拌之該溶液冷卻至並保持於- 1 0。C以下，同時於3 0 分鐘內加入正丁基鋰（1 1 · 95kg，37 · 3 m ο 1 ’己烷中2 Ο % )。令此混合物升溫至〇。C 1小時，然 後升溫至2 0 ° C 2小時。將4 一〔（甲氧基甲基胺基） 羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1，1 一二甲基乙酯（1 5 )( 10 · 9kg ，4〇· 〇m〇1)及四氫呋喃（45L) 置入保持在氮氣下的另一反應器中，並予冷卻至一 1 〇°C 以下。攪拌此混合物並保持低於一 1 0。C，同時於1 . 5 小時內將該藜蘆醚溶液加入其中。於1 7小時內將經攪拌 之該混合物緩慢溫熱至室溫。以氯化銨溶液（在4 0 L水 中14·5kg)以及隨後之10L水和15L甲苯稀釋 經攪拌之該混合物。分離有機相並以2 X 2 0 L甲苯萃取 含水相。混合有機萃出物，以在1 0 L水中的氯化鈉溶液 淸洗之，然後以硫酸鈉（5 k g )乾燥之。濾除乾燥劑並 以2x5L甲苯淸洗之。於45°C/3〇0 t 〇 r r下蒸 發濾液，然後於5 0 ° C / 2 0 t 〇 r r下蒸發殘存溶劑， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂---------線為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -210- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7_____ 五、發明說明（20备 而得標題化合物（7 ) ( 1 5 . 0 5 k g，理論値 13.96kg (4.38%甲苯））。 實施例7 6 反應流程圖G步驟c : 4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯） 一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯（7 ) 將藜蘆醚（12 · 5kg，90 · 〇mo 1)及約 8 7 k g四氫呋喃加入保持在氮氣下之適當反應器中。將 此溶液冷卻至並保持於- 1 0 ° C以下，同時加入正丁基鋰 (22.9kg，83.3mol，23.3%己烷溶液 )。令此混合物升溫至約0 ° C 1小時，然後升溫至約 2 5 ^ C至少2小時。將成庚烷溼濾餅形式之4 一〔（甲氧 基甲基胺基）羰基〕一 1—哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙 酯（15) (15.6kg，57.3mol，以乾燥重 量計算）及約6 6 k g四氫呋喃，加入保持在氮氣下的另 一反應器中。將此混合物冷卻至一 1 0。C以下1 2，並以保 持溫度低於- 1 0 ° C的速率將該經鋰處理藜蘆醚之溶液加 入其中。將此混合物溫熱至約2 5 ° C至少6小時3。完成 後，該標題化合物可用於實施例1 0 8之反應流程圖Η步 驟a中作爲反應溶液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-211 - 1 備註： 2 自該溶液中採樣並藉G C分析來測定其中4 一〔（甲 氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一卩展啶羧酸，1，1 一二甲基 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1249526 A7 _____ B7 五、發明說明（20¾ 乙酯（15)的存在量。 2自該溶液中採樣並藉GC分析來確定4 一（2，3 -二甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基乙酯 (7 )已完全形成。若偵測到低於3面積％的4 一〔（甲 氧基甲基胺基）羰基〕一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 一二甲基 乙酯（1 5 )，則表示反應完成。 實施例7 7 反應流程圖G步驟d : 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 一 1 —哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（7 ) 在0°C下將4 · OmL (lOmmo 1)正丁基鋰加 入1·2mL (9·4mmo1)藜蘆醚在25mL四氫 呋喃中所成之溶液中，而製得經鋰處理之藜蘆醚。於〇 °下 攪拌該溶液1小時，然後在室溫下攪拌3小時，接著予以 冷卻回0 ° C。在1 〇 〇 m L燒瓶中，將1 ，4 一哌啶羧酸 ’ 1— (1 ，1—二甲基乙基）酯（14)溶於40mL 四氫呋喃中，並予冷卻至一 7 8°C，然後加入4 · OmL (1 0 m m ο 1 )之正丁基鋰。4 5分鐘後，經由插管將 該經鋰處理之藜蘆醚溶液加入其中。令所得之白色漿液升 溫至室溫。1 6小時後，以2 5 m L氯化銨溶液驟熄該反 應混合物。以鹽水（2 X 2 5 m L )淸洗有機相，並以硫 酸鎂乾燥之。予以過濾並蒸發溶劑，而得1 · 4 1 g紅色 油。以柱型層析法（矽膠，洗提液爲甲苯中的2 0 %乙酸 乙酯）進行純化處理，而得橙色油之標題化合物（7 )( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 212 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ ·1_— ϋ ϋ 心：0V I n I I ϋ n ϋ I * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 ___B7 _ 五、發明說明（21你 〇.4〇g，產率 13%)。 實施例7 8 反應流程圖G步驟e : 4 — ( 2，3 —二甲氧基苯甲醯） 一 1 一哌啶羧酸，1 ，1 —二甲基乙酯（7 ) 將 33 ·〇g (〇· 12mo 1)之 4 — (2 ， 3 — 二甲氧基苯甲醯）哌啶鹽酸鹽（16) 、21 · 5g ( 0 · 27mo 1)之50%氫氧化鈉水溶液、330g之 2B乙醇及99.〇g水，加入備有機械式攪拌器、熱井 (裝有熱電偶）、氮氣起泡器及塞子的1-L四頸燒瓶中 。將29·7g (0·14mo1)之二碳酸二第三丁酯 整份加入該溶液中，引發1 6 ° C的放熱現象。該溶液在加 入二碳酸二第三丁酯之前是澄淸的。在加入的數分鐘內， 白色沉澱物形成。於氮氣氛及周溫下攪拌此反應混合物4 小時。透過含有塞里7號助濾劑的粗多孔玻板漏斗進行吸 濾，而移除沉澱的鹽類，然後濃縮溶液而得含有白色餘留 物的液體。以2 5 0 g水及2 5 0 g甲苯承載該粗製物’ 並分離各相。以另外的1 5 0 g甲苯萃取含水相。混合有 機萃出物，以M g S 〇 1 2 3 4乾燥之’予以過濾及濃縮’而得標 題化合物（7)(28.3g’產率90%) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 2 7·〇9 — 6·92(ιη，3Η，芳基）’ 3 4. 04 (d 5 1H, J — 12 · 7Hz) ’ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -213 - 1249526 Α7 ___Β7 五、發明說明（21) 3.86(s，3H，— 〇CH3)， 3.83(s，3H，— 〇CH3)， 3·24 — 3.17(m，lH)， 2.8〇（t，2H，j = ii.9Hz)， 1 .82 (dd，2H，J = 12.9，2· 1Hz )，1.59(Qd，2H，j = 11.7，4.2Hz )，1.42(s，9H，— Si(CH3)3); 1 3 c NMR(CDC13) 5205.7， 154.6，152.7，147.0，134.0， 124.2，120.2，115.0，79.3， 61.6，55.9，48.0，43.3 ’28.3， 2 7 · 8 ° 實施例7 9 反應流程圖H步驟a : 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） D比D定（1 2 ) 將23 · 55g (17lmmol)之藜蘆醚及 1 4 0 m L四氫呋喃加入備有迴流冷凝器、添液漏斗、熱 電偶、機械式攪拌器及氮氣起泡器的5 0 0 - mL四頸圓 底燒瓶中。將所得之溶液冷卻至一 7 7 ° C。將6 4 m L之 正丁基鋰（1 6 0 m m ο 1 )的2 · 5 Μ己烷溶液置於添 液漏斗中。於1 1分鐘內將該丁基鋰加入反應容器中。添 加完成時，反應混合物的溫度爲- 7 0 ° C。該反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ! ----訂---------線為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -214· A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 __ B7__ 五、發明說明（21》 於3 5分鐘內升溫至室溫◦在7 · 5 ° C時，燒瓶中有固體 沉澱。於室溫下攪拌該反應混合物1小時’然後以冰浴冷 卻至2 ° c。 將 7 · 76g (74 · 6mmo 1) 4 —氰基吡啶（ 1 7 )在4 0 m L四氫呋喃中所成之溶液置於添液漏斗中 。於1 6分鐘內將該4 -氰基吡啶的溶液加入反應容器中 ，同時保持反應混合物的溫度在6 ^ C以下。當前幾滴4 - 氰基吡啶溶液滴入時，反應混合物的顏色由黃色變爲紫黑 色。將該反應混合物溫熱至室溫，並予攪拌3小時。 冷卻該反應混合物至0 ° C，並將1 3 0 m L之 2 . 5 Μ鹽酸溶液加入添液漏斗中。於1 2分鐘內將該鹽 酸加入反應容器中，同時保持反應混合物的溫度在3 0。C 以下。於周溫下攪拌此反應混合物1小時。藉旋轉蒸發來 濃縮該溶液，以移除四氫呋喃。留存之水溶液的Ρ Η爲 1 · 1。加入5 0 m L 4 5 %之氫氧化鉀水溶液而將該 水溶液之ρ Η調整爲1 1 . 5。反應混合物的顏色由紫色 變爲綠黑色。以3 0 0 m L甲苯萃取鹼性含水相。在分液 漏斗中，含水相與有機相的界面上，形成黑色不溶性油。 分離含水相與有機相。大部份的該不溶性油黏附在分液漏 斗的壁面上。以無水硫酸鎂乾燥有機相，透過中等多孔玻 板漏斗過濾之，並利用旋轉蒸發器及室溫下的抽真空烘箱 予以蒸發至乾燥過夜。所得之黑色油經稱重爲 2 4 · 7 5 g。將該產物溶於1 0 0 m L甲醇中，而得 98 . 35g (稱重）含有9 · 4%標題化合物（12) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -215- " " (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
1249526 A7 _ B7 五、發明說明（21$ 的溶液（產率5 1 % )。 實施例8 0 反應流程圖Η步驟b : N —甲基一 N —甲氧基異菸醯胺（ 19) 令 4 —吡啶羧酸（1 8 ) ( 1 7 · 0 g，0 · 1 3 8 mo 1 )於二氯甲烷（200mL)中形成漿液，並以1 ，1，—羰基二咪唑（25g，0 · 154mo 1)處理之 。在1分鐘的引入期之後，C〇2開始產生且溶液變爲均質 。於周溫下攪拌2小時後，以N，〇-二甲基羥基胺鹽酸 鹽（20g，0 · 20mo 1)處理該溶液，並於室溫下 攪拌過夜。以1 N N a 0 Η驟熄反應混合物，並分離各 相。在一般處理程序後，濃縮有機相而得油狀物。進行 K u g e 1 r 〇 h r蒸觀處理，而得澄淸液體狀之標題化合物（1 9 )(14.34g，產率 62%)，沸點 120 — 1350C/〇.5mmHg。 實施例8 1 反應流程圖Η步驟b : N -甲基一 N —甲氧基異菸醯胺（ 19) 將 8 4 · 3 0 g ( 〇 · 6 9 m ◦ 1 ) 4 —吡啶羧酸（ 18) 、100〇mL二氯甲烷及125·84g ( 0 · 78mo 1 ) 1，1’一羰基一咪唑’加入備有攪拌磁 棒、迴流冷凝器及氮氣起泡器的2 - L圓底燒瓶中。在約 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I ---訂---I------^邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -216- 1249526 Δ7 A7 B7 五、發明說明（ 1分鐘的引入時間之後，二氧化碳開始產生。在加入1， 1 ’ -羰基二咪唑的1 5分鐘後，反應容器中的固體已溶解 。於氮氣及室溫下攪拌該反應混合物2 · 5小時。 將 100.45g (1 ·〇3ιη〇1)Ν，〇一二甲 基經基胺鹽酸鹽整份加入該反應容器中。此反應混合物之 溫度升高至二氯甲烷的沸點。在加入Ν，〇一二甲基羥基 胺鹽酸鹽時，立即有白色固體沉澱。於室溫下攪拌此反應 混合物過夜。 以5 0 OmL 1M氫氧化鈉驟止反應。反應容器中 的固體溶解。於室溫下將所產生之兩相系統攪拌五分鐘。 將該反應混合物移至分液漏斗中，並分離各相。以另外的 5 0 0 m L 1 Μ氫氧化鈉淸洗二氯甲垸層。以無水硫酸 鎂乾燥該二氯甲烷層，透過中等多孔玻板漏斗過濾之，並 利用旋轉蒸發器及室溫下的抽真空烘箱予以蒸發至乾燥過 夜。所得之淺黃色餘留物經稱重爲1 0 3 · 8 3 g，以 Kugelrohr蒸餾法純化之。標題產物（1 9 )在2 · 5 mmHg下1 〇 〇至1 1 〇°C之間蒸餾出來。該經蒸餾之 產物經稱重爲9 6 · 7 8 g，相當於8 5 %的產率。 1 Η N M R ( C D C 1 a ) δ 8.71(d，2H，J=6.〇Hz，芳基）， 7.52(d，2H，J=6.〇Hz，芳基）， 3.55(s，3H，〇CH3)， 3.37(s，3H，NCH3); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -217· 1249526 A7 B7 五、發明說明（21^ 1 3 C NMR(CDC13)5167.5， 149.8，141.5，121.9，61.3， 3 3.0° 實施例8 2 反應流程圖Η步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 吡啶（1 2 ) 於一7〇°C下，以BuLi (26mL，己烷中 2 · 5M，65mmo 1)處理藜蘆醚（8 · 04g， 58 · 2mm〇 1)的四氫呋喃（50mL)溶液。添加 動作完成後，令該反應混合物升溫至室溫，並予攪拌2小 時。再將該混合物冷卻至一 7 0。C，並以N -甲基一 N -甲氧基異菸醯胺（19) (9 · 15g，55 · 1 m m ο 1 )的四氫呋喃（3 0 m L )溶液處理之。在一小 時內令所得漿液緩慢升溫至室溫。當該反應混合物達0 ° C 時變爲均質。於室溫下3小時後，以1 〇 % A c Ο Η ( 含水，1 0 0 m L )驟止反應。予以攪拌4 5分鐘後，於 減壓下移除四氫呋喃，並以甲苯（1 5 OmL )稀釋餘留 物。以N a H C〇3中和之後，分離各相，並以一般程序處 理有機相，而得一油狀物。進行Kugelr〇hr蒸餾處理，而得 深色油狀之標題化合物（1 2 ) ( 1 2 · 7 7 g ’產率 95%);沸點 13〇一 15〇0C/〇.〇5mmHg。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) -218- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21备 實施例8 3 反應流程圖Η步驟c : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 吡啶（1 2 ) 將55 · 45g (〇· 40mo 1)藜蘆醚及350 m L四氫呋喃加入備有迴流冷凝器、添液漏斗、熱電偶、 機械式攪拌器及氮氣起泡器的1 - L四頸圓底燒瓶中。將 所產生之溶液冷卻至一 78°C。將1 75mL之正丁基鋰 (0.44mo1)的2·5M己院溶液置入添液漏斗中 。於2 0分鐘內將該丁基鋰加入反應容器中。在添加期間 ，反應混合物的溫度升高至一 6 9。C。於4 5分鐘內令反 應混合物升溫至室溫。在5 ° C時，白色固體開始沉澱。於 室溫下攪拌2小時後，冷卻反應混合物至一 7 9。C。將 61 · 74g (0 · 37mo 1) N —甲基一N — 甲氧基 異蔽醯胺（1 9 )溶於2 0 0 m L四氫咲喃中所成之溶液 置入添液漏斗中。於1 8分鐘內將在添液漏斗中的該溶液 加入反應容器中。在添加期間，反應混合物的溫度升高至 - 6 8。C。將該反應混合物緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜。 攪拌過夜後，幾乎所有在反應容器中的固體均已溶解 。以5 0 0 m L 2 · 5 Μ鹽酸驟熄反應混合物。將所產 生之混合物於室溫下攪拌3小時。利用旋轉蒸發器濃縮該 反應混合物。以5 0 0 m L 2 . 5 Μ鹽酸稀釋所產生之 溶液，並將其移至分液漏斗中。以3 X 2 0 OmL甲苯萃 取該水溶液。丟棄甲苯萃出物。含水相之p Η爲〇 · 0 8 。經由加入8 2 m L之5 0 %氫氧化鈉而調整含水相之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -219-
(請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1249526 A7 _____E____ 五、發明說明（21> pH至1 1 · 〇 ^以2x500mL甲苯萃取該鹼性含水 層。混合甲苯萃出物，並以無水硫酸鎂乾燥之。透過中等 多孔玻板漏斗過濾該溶液’並利用旋轉蒸發器及室溫下@ 抽真空烘箱予以蒸發至乾燥過夜。所得之褐色固態餘留物 經稱重爲7 1 · 7 1 g。 將該粗產物置於1 〇 〇 〇 m L混合庚烷中形成漿液’ 並予加熱至約6 5 ° c。固體並未完全溶解。冷卻該溶液並 加入1 0 0 m L乙酸乙酯。將所產生之漿液加熱至5 5 ° C 以溶解固體◦冷卻該溶液並予保持在一 5 ° C下6小時。透 過中等多孔玻板漏斗抽真空過濾該反應混合物而離析白色 固體，以1 0 0 m L混合庚烷淸洗之，並在室溫下之抽真 空烘箱中予以乾燥過夜’而得標題化合物（1 2 )。所得 之乾燥固體經稱重爲61·62g(產率68%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -220- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526
五、發明說明（21备 6 1 · 5，5 6 · 1 ° 實施例8 4 反應流程圖Η步驟d : 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 吡啶（1 2 ) 將 9 · Og (65mm〇i)藜蘆醚、6 .〇g ( 49mmo 1 ) 4 -吡啶羧酸（1 8)及7 5 g四氫呋喃 加入備有迴流冷凝器、添液漏斗、機械式攪拌器及氮氣起 泡器的2 5 0 - m L三頸圓底燒瓶中。將該反應混合物冷 卻至一 1 2°C。將46mL之正丁基鋰（1 1 5mm〇 1 )的2 · 5 Μ己丨兀彳谷液置入添液漏斗中。於1 5分鐘內將 該丁基鋰加入反應容器中。在添加期間，反應混合物的溫 度升高至0°C。在氮氣下溫熱該反應混合物至2 9 °C並 予攪拌9小時。於2 9 ° C下再攪拌該反應混合物3小時。 HPLC分析顯示其中含39 · 8%之標題化合物（12 )° 實施例8 5 反應流程圖I步驟a : α -（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5) 將雙（2 —甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉（1 0 m L的 7 0重量％甲苯溶液）及甲苯（1 5 g)加入裝有四接頭 式頭部組件的1 0 0 - m L套層樹脂鍋中，該頭部組件備 有機械式攪拌器、熱井（裝有熱電偶）、冷凝器（上部裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -221 - A7
五、發明說明（21备 1249526 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 有氮氣起泡器）及6 0 - mL等壓化添液漏斗。將4 一〔 1一合氧基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—N 一 (4 —氟苯—1 一合氧基一乙基）哌啶（4)( 1 〇 g )及甲苯（3 5 g)加入添液漏斗中。於2 5°C下 ’ 1〇分鐘內，將此4一〔1—合氧基—1 一（2 ，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 — (4 —氟苯一 1 一合氧 基-乙基）哌啶/甲苯溶液緩慢加入該氫化物/甲苯溶液 中（產生3 8 ° C的放熱現象）。於周溫下攪拌此反應液 1 · 5小時（2 8 ° C )。經由加入5 %之氫氧化鈉水溶液 (6 · 9 6 g )而驟止反應，引發白色粒狀固體沉澱。加 入另外3 · 0 g的該5 %氫氧化鈉水溶液，並將所得之漿 液攪拌1 0分鐘，然後靜置3 0分鐘以待各相分離。分離 各相並以甲苯（5 0 g )萃取含水相，混合甲苯相並以5 %氯化鈉水溶液淸洗之。分離各相並藉旋轉蒸發（2 8 in H g，浴溫5 8 ° C )來濃縮有機相，而得橙紅色溶 液之標題化合物（5 ) ( 3 0 · 6 5 g )。 實施例8 6 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程圖I步驟a : α— (2，3 —二甲氧基苯基）— 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲醇（5) 將4 一〔 1一合氧基—1 一（2，3 -二甲氧基苯基 )甲基〕一Ν— 2 —（4 一氟苯—1 一合氧基一乙基）哌 啶（4) (635g的29 .9重量％甲苯溶液， 189 · 8g，0 · 49mo 1)加入備有機械式攪拌器 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) :222- 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（22》 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、熱井（裝有熱電偶）、1 一 L等壓化添液漏斗（帶有塞 子）及迴流冷凝器（上部裝有氮氣起泡器）的5 - L四頸 莫頓燒瓶中。將該溶液冷卻至一 1 2 ° C，並將硼烷/四氫 口夫喃溶液（9 · 8 8 g之9 · Ο Μ溶液）分兩份加入添液 漏斗中。於2 0分鐘內將此硼烷/四氫呋喃溶液加入該4 —〔1 一合联基一 1— (2 ’ 3 — —*甲氧基苯基）甲基〕 一 Ν — 2 —（ 4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌陡/甲苯 溶液中，造成內部反應溫度爲8 ° C。於1小時內將該反應 混合物溫熱至5 5 ° C，並保持在該溫度下1 . 5小時，然 後冷卻至2 5°C，並於5分鐘內加入甲醇（124g)( 開始時觀察到氣體快速產生的現象）。攪拌2 0分鐘後， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將二伸乙基三胺（1 3 3 g )整份加入其中，產生一混濁 溶液。將該溶液溫熱至6 5。C並保持在該溫度下2小時。 然後靜置該反應混合物待其冷卻至4 0 ° C以下的溫度，接 著加入水（1216g)及四氫呋喃（900g)。攪拌 該混合物2 0分鐘，然後靜置以待各相分離（2 0分鐘） 。分離各相，並以含有標題化合物（2 · 4 6 g )的溼溶 液形式儲存有機相。 濃縮該溶液，將1 4 · 9 6 g所得之粗製α -（ 2， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（5 )與異丙醇（3 5 g ) —起加入備有 攪拌棒的2 5 0 - m L單頸燒瓶中。溫熱該混合物至 7 0 ° C，並透過中等多孔玻板漏斗精濾之。緩慢冷卻該溶 液至周溫，於約40°C下加入50mg之（R) —α —( -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I249526 A7 -一 —____Β7 ___ 五、發明說明（22) 2，3—二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙 基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )晶種。然後攪拌該溶液過夜， 該溶液即結晶◦冷卻該溶液至0。C，然後以粗多孔玻板漏 斗收集結晶產物。以冷異丙醇（2 0 g，一 5。C )淸洗淫 濾餅，並於5 0。C下予以抽真空乾燥（2 6 in H g )1 8小時，而得白色結晶物之標題化合物（5 )( 8.57g，產率 57%);熔點 113 — 114°C。
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Xu (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 743332222 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c 566516001 16661—19861 7 6 3 5
8 1 9 6 5 3 i—1 t—I 64 s s d d 2 2 6 6 3 3 7 5 9 31HHHH501 /(\ /1\ 7 丄 CC11233 ， ， 〇〇= = ，，， m m ι I J J m m m m rv 5 6 Η Η Η Η ο 3 3 \)y \)y Ν)/ Η Η Η
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0 6 3 . 3 2 3 τ—I i—_ 6 ， ， r—I CO5 · . )69 3 4 2 t*- 1-1 Ί-1 c ， ， D 5 o c . . /IV 4 7 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 五、發明說明（22》 1：ί9·7，115.2’ 114.9，111.6， 96·2，74.5，60.8，60.7，55.8， 53·7，42.8，32.8，28·7。 實施例8 6 b 反應流程圖I步驟a : (2，3 —二甲氧基苯基）一 工〜〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5) 將 67.1g(l〇.〇g，0.054mol)之 〔1—合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基 〕〜N—2 — (4 -氟本一1一合氧基—乙基）_π定（4 )的2 9 · 8重量％甲苯溶液，加入備有機械式攪拌器、 熱井（裝有熱電偶）、2 5 〇 - mL等壓化添液漏斗（帶 有塞子）及迴流冷凝器（上部裝有氮氣起泡器）的5 0 0 一 m L四頸燒瓶中。將該溶液冷卻至一 1 1。C，並將 1 0 4 g之1 · 0 Μ硼烷/四氫呋喃溶液加入添液漏斗中 。於5分鐘內將此硼烷/ T H F溶液加入該4 一〔 1 一合 氧基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一Ν— 2 — (4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4) /甲苯溶液 中，內部反應溫度因此升高爲2。C。於1小時內將該反應 混合物溫熱至5 5 ° C，並保持在該溫度下1 · 5小時，然 後冷卻至4 0°C，並於5分鐘內加入1 3 g甲醇（開始時 觀察到氣體快速產生的現象）。攪拌2 0分鐘後，將 1 4 g二伸乙基三胺整份加入其中，產生一混濁溶液。將 該溶液溫熱至6 5 ° C並保持在該溫度下2小時。然後靜置 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -225- !249526 A7 ---- B7 i、發明說明（22> 該反應混合物待其冷卻至3 5。C以下的溫度，接著加入 1 3 0 g水及1 3 0 g四氫呋喃。攪拌該混合物2 0分鐘 ’然後靜置以待各相分離（2 0分鐘）。分離各相，並以 淫溶液形式（2 5 0 . 1 g )儲存有機相。Η P L C分析 顯示該25〇·lg溶液中含有17·9g (產率93% )之粗製α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —( 4 —每苯基）乙基〕—4 —卩低卩定甲醇（5)。 將14 · 96g所得之粗製α — (2，3 -二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲 醇（5 )與3 5 g異丙醇加入備有攪拌棒的2 5 0 - mL 單頸燒瓶中。溫熱該混合物至7 0 ° C，並透過中等多孔玻 板漏斗精濾之。緩慢冷卻該溶液至周溫，於約4 0 ° C下加 入50mg之（R) —α— (2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（3) 晶種。然後攪拌該溶液過夜，該溶液即結晶。冷卻該溶液 至0 ° C，然後以粗多孔玻板漏斗收集結晶產物。以2 0 g 冷異丙醇（一 5 ° C )淸洗溼濾餅，並於5 0 ° C下予以抽 真空乾燥（2 6 in H g ) 1 8小時，而得 12 · 9g (產率86%)白色結晶物之α — (2，3 — 一^甲氣基苯基）—1 一〔2 —（4 —氣苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5 );熔點1 1 3 — 1 1 4 ° C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 7.15 — 6.63(m，7H，芳基）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -!!1丨—訂---------線痛 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7_ 五、發明說明（22》 4.66 — 4.61 (m，lH)， 3.66(s，3H，— 〇CH3)， 3.65(s，3H，— 〇CH3)， 3. 11 (d，1H，J = l〇.3Hz)， 2.96(d，lH，J = ll.〇Hz)， 2.8 0 — 2.75 (m，2H)， 2.6〇一2.5〇（m’3H) ’ 2.11 — 1.91 (m，3H)， 1.67— 1.65(m，lH)， 1.53 — 1.2 〇（m’3H)， 1 3 C NMR(CDC13) 5163.0， 159.8，152.5，146.6，136.4， 136.1 ， 13 〇·〇， 129.9， 123.7， 119.7，115.2，114.9，111.6， 96.2，74.5，60.8，60.7，55.8, 53. 7，42.8，32.8，28.7。 實施例8 7 反應流程圖I步驟a : α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（5) 將四氫呋喃中的1 Μ硼烷溶液（1 6 5 k g，1 8 4 mol)，加入得自實施例9 4之反應流程圖J步驟a的 4 一〔 1—合氧基一 1 一（2，3 — —甲氧基苯基）甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -227- 1249526 Α7 Β7
五、發明說明（22]B 〕—N— 2 -（4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）13底D定（4 )的甲苯溶液中，並保持溫度低於2 5。C。以1 6 k g四 氫呋喃沖洗硼烷添加管線。將溶液加熱至約6 0 ° C至少3 小時。然後冷卻該溶液並加入甲醇（2 1 k g )，同時保 持溫度低於2 5 ° C。然後加熱溶液至約4 0 ° C至少3〇 分鐘。將二伸乙基三胺（2 2 · 2 g )加入約2 5 ° C下的 該溶液中，並加熱該溶液至6 5 ° C以上至少3小時。然後 冷卻該溶液至約2 5 ^ C，並加入約1 8 6 k g之四氫呋喃 及約2 0 4 k g之水。分離各相1。藉抽真空蒸餾濃縮有機 相2。當移除掉大部份的四氫呋喃時，形成兩相。將溫度保 持在約6 0°C的同時，加入甲苯（5 6 6 k g)並分離各 相。藉抽真空蒸餾將有機相中的α —（ 2，3 —二甲氧基 苯基）—1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇（5 )濃度調整至2 5 - 3 0重量％ 3。將該溶液冷卻至 —10°C以下，並過濾收集α -（2，3 —二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 5 )。以約1 4 k g冷異丙醇淸洗溼濾餅，而通常獲得 25 · Og 之 α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —(4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) ° 備註： 1溶液中α —（2，3—二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇的重量％可藉 Η P L C分析測定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂·——線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -228- 1249526 A7 ____B7 五、發明說明（22¾ 2將加入水之前操作3次所得之有機相混合於一適當容 器中，並處理如一次的批料。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇的重量％係藉Η P L C分 析測定。若需要可另加入甲苯以調整濃度。 實施例8 8 a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應流程圖I步驟b : α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5) 以硼氫化鈉（4 · 45g，117 · 6mmo 1)處 理〇°C下之4一〔 1—合氧基一 1— (2 ，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯基乙基）_陡（6) (21 . 86g ，58 · 8mmo 1)的乙醇（400 m L )溶液。將所產生之混合物於周溫下攪拌過夜，然後 再冷卻至0 ° C，並加入飽和氯化銨水溶液（3 0 0 m L ) 驟熄之。將所產生之混合物抽真空濃縮，以移除大部份的 乙醇，然後以二氯甲烷（4 X 3 0 0 m L )萃取之。以 M g S〇4乾燥經混合的有機萃出物，並於抽真空中濃縮之 。然後透過矽膠墊洗提餘留物（洗提梯度：乙酸乙酯至9 :1乙酸乙酯：甲醇），而得白色半固態泡沬物。以過量 醋酸酐（2 0 m L )及吡啶（2 0 m L )以及在二氯甲烷 (2〇〇mL)中的催化量DMAP(〜l〇〇mg)處 理該餘留物。於周溫下攪拌2天並予迴流加熱過夜後，起 始物完全耗盡。經由以水（5 0 m L )及飽和碳酸氫鈉水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -229 - A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7 _ 五、發明說明（22> 溶液（2 X 5 0 m L )淸洗反應混合物，予以乾燥（使用 M g S〇4 )及層析法（乙酸乙酯：甲醇，1 9 : 1 )純化 ，而離析相應的乙酸鹽。藉由抽真空濃縮反應混合物，以 二氯甲烷（〜500mL)稀釋，以水（2x50mL) 淸洗，並以M g S〇4乾燥及抽真空濃縮，而收集該乙酸鹽 。然後於0 ° C下將此物質在四氫呋喃（5 0 0 m L )中所 成之溶液，以過量氫化鋰鋁（4 · 5 g )處理之。然後令 所產生之混合物升溫至周溫過夜。經由在〇。C下加入水（ 5 m L )、稀氫氧化鈉水溶液（10%，l〇mL)及另 一份水（1 0 m L )而驟止反應。令此混合物升溫至周溫 並予攪拌1小時，以M g S〇4加以乾燥，透過栓矽膠以四 氫呋喃（5 0 OmL)過濾之，並予抽真空濃縮。以環己 烷再結晶來進行純化處理，而得白色固體之標題化合物（ 5) (16.62，產率7 6%);熔點128- 1 2 9 0 C。 實施例8 8 b 反應流程圖I步驟b : α— (2，3 —二甲氧基苯基）— 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲醇（5) 將 1 .Og (0 .003mol) 4 — 〔1—合氧基 —1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯基乙基）哌啶（6) 、0 · 2g (0 · 005 mo 1 )氫氧化鈉及6 · 0g乙醇（2B)，加入備有攪 拌磁棒及迴流冷凝器（上部裝有氮氣起泡器）的2 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -230- A7 1249526 B7__ 五、發明說明（22¾ m L單頸燒瓶中。溫熱此反應混合物至迴流，並在氮氣下 予以攪拌過夜。冷卻該反應混合物至2 5 ° C，並藉旋轉蒸 發予以濃縮，而得白色淤泥。將3 0 g甲苯及2 0 g之 2 0重量％碳酸鉀水溶液加入該淤泥中。攪拌此混合物 1 5分鐘並分離各相。共沸乾燥有機相，並藉常壓蒸餾予 以濃縮，而得1 7重量％之溶液。靜置該溶液以緩慢冷卻 並靜待α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（5 )結晶。吸濾收集 產物，以甲苯淸洗之，並於6 0 ° C及抽真空下（3 〇 in H g )予以乾燥8小時，而得〇 · 8 1 g (產率 8 1%)白色晶狀物之α —（2，3—二甲氧基苯基）— 1 一〔2 —（4 —氟/本基）乙基〕一4 —哌tj定甲醇（5) ;熔點 113 — 114°C。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.15 — 6.63(m，7H，芳基）， 4·66 — 4.61(m，lH)， 3.66(s，3H，— 〇CH3)， 3.65(s，3H，— 〇CH3)， 3.11(d，lH，J = 10.3Hz)， 2.96(d，lH，J = ll.〇Hz)， 2.8 0- 2.75(m，2H)， 2.6 0 — 2.50(m，3H)， 2.11 — 1.91 (m，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !訂--I--I---線肩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -231 - A7 I249526 B7 五、發明說明（22合 1.67- 1.65 (m，lH)， 1.53- 1.20(m，3H); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 3 C NMR(CDCl3)(?163.〇， ^9.8^152.5^146.6^136.4^ "β.Ι，130.0，129.9，123.7， ^9.7 415.2, 114.9，111.6， 96·2，74·5，60·8，60·7，55·8， 53·7，42.8，32.8，28.7。 實施例8 9 反應流程圖I步驟c ·· α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 — _啶甲醇（5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 5 · 06g (13 · lmmo 1) 4 -〔1—羥基 —1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（2 0 )及2 5mL甲 苯，加入備有機械式攪拌器、氮氣起泡器、迴流冷凝器、 添液漏斗及熱電偶的1 0 0 - m L四頸圓底燒瓶中。將所 產生之溶液冷卻至一 1 6 °C。將3 OmL之在四氫呋喃中 的1 Μ硼烷一四氫呋喃絡合物（3 0 m m ο 1 )加入添液 漏斗中。於7分鐘內將該硼烷-四氫呋喃絡合物加入反應 容器中，同時保持反應混合物的溫度在一 8至一 1 7 ° C之 間。於1 · 5小時內溫熱該反應混合物至5 5 ° C，並保持 在此溫度下2小時。 •232· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 —____B7
五、發明說明（23)D 冷卻該反應混合物至室溫。將3 · 3 3 g甲醇加入添 液漏斗中，然後於4分鐘內加入反應容器中。偵測到快速 的氣體產生作用，而且在添加期間反應混合物的溫度由 2 3 ° C增加至2 9。C。於室溫下攪拌該反應混合物3 〇 分鐘。將3 · 5 5 g二伸乙基三胺整份加入反應容器中。 反應混合物在加入二伸乙基三胺時變爲混濁。加熱該反應 混合物至7 0 ° C，並在此溫度下攪拌2小時。 冷卻該反應混合物至4 0。C，並將其加入含有 31 · 97g水及23 · 93g四氫呋喃的溶液中。將該 溶液移至分液漏斗中，並分離各相。有機相經稱重爲 81 · 83g且含有5 · 14%之標題化合物（5)。 利用旋轉蒸發器濃縮該溶液，並在抽真空烘箱中室溫 下予以乾燥過夜，而得白色固體之標題產物（5 )。 實施例9 0 反應流f壬圖I步驟c ·· α -（2 ’ 3 — 一'甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇（5) 將得自實施例1 1 3反應流程圖Μ步驟a的 95 · lg (0 · 〇41mo 1)之 4 —〔1—羥基—1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 — (4 —氟 苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（20)的16 · 7重量％ 甲苯溶液，加入備有熱井（裝有熱電偶）及四接頭式頭部 組件的2 5 0 - m L底部排放式套層樹脂鍋中，該頭部組 件備有機械式攪拌器、6 0 - m L添液漏斗、迴流冷凝器 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -111---—訂---------*5^德 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 233 A7
1249526 五、發明說明（23> (上部裝有氮氣起泡器）及塞子。將8 . 8m；L ( 〇 · 0 9 m ο 1 )硼烷—甲硫醚加入添液漏斗中。於 2 5。C下1 0分鐘內，將此硼院一甲硫醚絡合物滴入該4 一〔1 一羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N—2 —（4 —氟苯一1 一合氧基一乙基）哌啶（2〇) /甲苯溶液中。將此反應混合物溫熱至5 〇。C (觀察到甲 硫醚氣體的產生作用），並於氮氣氛下保持在此溫度3小 時。然後冷卻此混合物至約3 0 ° C，並將1 q . 7 g甲酉享 加入添液漏斗中。由於快速的氣體產生作用，前三分之一 的甲醇係極爲緩慢的添加。然後將反應混合物濫熱至 50oC，並將 11 · 5g (0 · llmo 1)之二伸乙基 三胺（D E T A )加入添液漏斗中。D E T A係整份加入 反應混合物中，將該反應混合物溫熱至6 5。C，並予攪拌 3小時，然後加入4 9 · 2 g水。冷卻該混合物至5 5。C 並分離各相。以裝有接液器的蒸餾頭部組件取代迴流冷凝 器，並溫熱該溶液。共沸乾燥並濃縮該溶液。靜置該 34 · 2重量％之a —（2，3 -二甲氧基苯基）—1 一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（5)的甲 苯溶液，以待其緩慢冷卻至周溫過夜，然後予以冷卻至-2 0 ° C ◦吸濾收集產物，以8 · 2 g冷異丙醇（5 ° C ) 淸洗之，並於70。C及抽真空下（31 in Hg)予 以乾燥1 2小時，而得1 2 . 5 g (產率8 2 % )白色晶 狀物之α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 );熔點1 1 3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Τ---------線#. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -234- 1249526 A7 B7 五、發明說明（23》 1 1 4 0 C ° 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 7.15—6.63(m’7H’芳基）’ 4.66 — 4.61 (m，lH)， 3.66(s，3H，— 〇CH3)， 3-65 ( s，3H，— 〇CH3)， 3.11(d，lH，J = 10.3Hz)， 2.96(d，lH，J 二 11.0Hz)， 2.8〇 — 2.75(m，2H)， 2 · 60~2 . 50 (m, 3H) ’ 2.11 — 1.91 (m，3H)， 1.67— 1.65(m，lH)， 1.53 — 1.2 〇（m，3H); 1 3 C NMR(CDCl3) 5163.0， 159.8，152.5，146.6，136.4’ 136.1，13 〇·0，129.9 ’123.7， 119.7，115.2，114.9 ’111.6， 96.2，74.5，60.8，60.7，55.8, 53.7，42.8，32.8，28.7。 實施例9 1 反應流程圖I步驟c : α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -235- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線屬 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1249526 1、發明說明（23$ 1〜〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 _啶甲醇（5) 將4 —〔 1—羥基—1— (2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕—N— 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶 (2〇) (63 · 6kg，164mol ，甲苯中約 18 重量％ )加入適當反應器中，並經由加入甲苯而調整其濃 度至約1 2重量％。將9 1 · 6 %之硼烷一甲硫醚絡合物 (2 7 . 2 k g，3 4 4 m ο 1 )加入此溶液中，同時保 持溫度於約2 5。C 1。加熱此溶液至約5 0 ° C至少3小時 。將甲醇（4 1 · 3 g )加入該溶液中，同時保持溫度於 約5 0。C。然後加熱該溶液至約6 5 ° C。加入二伸乙基 三胺（4 4 · 5 k g )並以約9 k g甲醇沖洗其添加管線 。然後保持該溶液於約6 5 ° C下至少3小時。加入水（約 19 0kg)，同時保持溫度高於約5 5。C，並分離各相 。以約1 9 0 k g水淸洗有機相，並於約6 0 ° C下分離各 相。藉常壓蒸餾將有機相中之^〜（2，3 —二甲氧基苯 基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇 (5 )的濃度調整至約1 4至3 0重量％ 2。冷卻此混合物 至約一 1 5 °C並過濾收集α — (2，3 -二甲氧基苯基） —1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。以約3 2 k g甲苯淸洗溼濾餅，而得約4 9 k g之α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2-（4 一氟苯基 )乙基〕一4 一哌啶甲醇（5 )(產率8 0 % ) 3 ’ 4。 備註： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -236- 1249526 A7 _________ B7 五、發明說明（23灰 1用於濃度調整中之甲苯的一部份可予保留，而用於沖 洗砸院-甲硫醚溶液的添加管線。 2α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4〜 氟苯基）乙基〕一 4 -哌啶甲醇（5 )的濃度係藉質量平 衡估計◦若需要可另加入甲苯以調整濃度。 3產率係以乾燥損失及Η P L C分析測定。 4α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2—（4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )可藉由下述步驟自 濾液中回收，即在抽真空下將其濃縮至約1 1重量％ (以 Η P L C分析測定），然後於約2 5。C下以1 N H C 1 酸化之。丟棄有機相，並以氫氧化鈉溶液中和含水相。將 α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )萃取至甲苯中，並丟棄 含水相。將該甲苯溶液藉常壓蒸餾而濃縮至約2 5 - 3 0 重量％ (請參見註2 )。冷卻該溶液至約一 1 0 ° C，並過 濾收集α — (2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（5 )。以冷異丙醇淸 洗溼濾餅，而獲得額外之^ 一（ 2，3 -二甲氧基苯基） 一 1—〔2 —（4—氟苯基）乙基〕一4 一 定甲醇（5 )。 實施例9 2 反應流程圖J步驟a ·· 4 -〔 1 一合氧基一 1 一（ 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯〜1 一合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -237 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- !訂----I---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（23今 氧基〜乙基）哌啶（4 ) 將4 一（ 2 ’ 3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（1 6 )( 1〇6 · lg之19 · 24重量％甲苯溶液，20 · 4g ’〇· 08mo 1)及二異丙基乙基胺（16 · 8g ， 〇 · 1 3mo 1 )加入備有機械式攪拌器、氮氣起泡器及 1 2 5 - m L添液漏斗的1 一 l三頸燒瓶中。冷卻此溶液 至—12°C，並將4 —氟苯基乙醯氯（71 · 5g之 26 · 5 5重量％甲苯溶液，1 9 · 0g，0 · 1 1 m 〇 1 )加入添液漏斗中。於1 7分鐘內，將此酸醯氯/ 甲苯溶液以保持內部反應溫度低於5。C的速率加入反應混 合物中。令該反應混合物靜置升溫至2 5。C並予攪拌1小 時。將濃鹽酸（4 · 7 g )及水（1 〇 〇 g )加入該反應 混合物中。攪拌此混合物5分鐘，分離各相，並藉旋轉蒸 發（2 9 H g，浴溫6 0。C )來濃縮有機相，而得橙棕色 溶液（128· 4g)。此 4 —〔1—合氧基一 1 一（2 ’ 3 — —*甲氧基本基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氣苯—1 -合氧基-乙基）哌啶（4 )溶液可不需進一步純化處理 而直接用於實施例8 5之反應流程圖I步驟a中。 實施例9 3 反應流程圖J步驟a : 4 -〔1 一合氧基一 1 一（2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕—N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合 氧基一乙基）哌D定（4 ) 將4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（1 6 )( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -238 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) --------訂------- ——線爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1249526 B7 _ 五、發明說明（23¾ 85·9g之17·34重量％甲苯溶液，14·83g ，〇.〇59m〇i)、水（I5g)及50重量％之氫 氧化鈉水溶液（7 · 2 g，0 · 0 9 m 〇 1 )，加入備有 機械式攪拌器、1 2 5 - m L添液漏斗及氮氣起泡器的 5 0 0 — m L三頸燒瓶中。冷卻此溶液至]_ 〇。c，並將4 —氟苯基乙醯氯（64 · 2g之19 · 1重量％甲苯溶液 ’ 12 · 25g，〇 · 〇71mo 1)加入添液漏斗中。 於5分鐘內’將此酸醯氯/甲苯溶液加入反應混合物中， 引發1 2 ° C的放熱現象。令該二相反應混合物靜置升溫至 2 5 ° C並予攪拌1小時。將2 0重量％的氯化鈉水溶液（ 1 5 g )加入該反應混合物中。分離各相，並藉旋轉蒸發 (2 8 H g，浴溫6 0 ° C )來濃縮有機相，而得棕色溶液 (1 5 4 g )。此標題化合物（4 )的溶液可不需進一步 純化處理而直接用於反應流程圖E的步驟a中。 經急驟層析法在矽膠上純化（1 : 1庚烷/乙酸乙酯 )後，獲得稠厚澄淸油狀之標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R M N H c D c 6 b s s sm I /IV r\ r\ /(V 4 2 7 3 7 5 2 4 8 8 6 2 ······ 7 4 3 3 3 3 9 Γ 3 3 2
3 3 Η ) Η H C ά 7 Η c c I} ， 1 〇 〇 h 13m， I 一 p ， /l\ 峰 ， ， ， 3 單 Η Η Η H Η 基 芳
〇 C -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（23> 3.08(t，lH，J = 5.8Hz)， 3.81(t，lH，卜 5·7Ηζ)， 1.84—1.76(m，2H)， 1.47(br —單峰，2H); 1 3 C NMR(CDCls) (52 0 5.3， 169.2，163.4，16 〇.2，152.8， 147.1，133.8，130.7，130.2’ 130.1，124.2，120.4，115.7， 115.4，115.3，96.1，61.7， 56.0，47.7，45.6，41.5，40.1。 實施例9 4 反應流程圖J步驟a : 4 —〔 1 一合氧基—1 一（ 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合 氧基一乙基）哌啶（4 ) 將4—截苯基乙酸（79 · 4kg ’ 515πιο 1) 、Ν，Ν —二甲基甲醯胺（0 · 5kg ，6 · 8m〇 1) 及甲苯（3 1 8 k g )加入一適當的攪動反應器中。將草 醯氯（6 8 · 3 k g，5 3 8 m ◦ 1 )以保持溫度低於 3 5。C的速率加入其中。於約2 5 ° C下攪拌該溶液至少 7小時，通常獲得·1重量％之4一氟苯基乙醯氯溶 液1。 將4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（16)( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ί I I I 1 I 訂-- ----I-- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -240- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 「 —___B7____ 五、發明說明（23备 20 · 4kg ，86 · 3m〇1 ，〜20重量％甲苯溶液 )、5 0重量％之氫氧化鈉溶液（1 1 · 6 k g，1 4 5 m ο 1 )及約2 9 k g水，加入一適當反應器中。冷卻此 混合物至約1 0 ° C。將該4 一氟苯基乙醯氯溶液（ 1 7 · 0 k g，9 0 · 2 m ο 1 )以保持溫度低於2 5 ° C 的速率加入其中。以約1 0 k g甲苯沖洗添加管線，並將 混合物保持在約2 5 ^ C下至少3 0分鐘1。分離各相並以 2 0重量％氯化鈉溶液（2 9 k g )淸洗有機相。藉抽真 空蒸餾將該有機溶液濃縮至其原體積的1 / 3 2，而用於實 施例8 7之反應流程圖I的步驟a中作爲甲苯溶液。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -241 1 自該混合物中採樣並以Η P L C分析之，以證實4 一 〔1 一合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（4)的 形成。 2 自濃縮物中採樣並予稱重以便藉Η P L C分析測定4 —〔1—合氧基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕 —Ν— 2 -（4 一氟苯—1 一合氧基一乙基）哌啶（4) 的數量。含水量係以Karl Fischer分析法測定，若含水量3 4^ 於3 0 0 P P m，可另加入甲苯並持續蒸餾。 3 備註： 4 自該溶液中採樣並以Η P L C分析之，以測定4 一氟 苯基乙醯氯的重量％以及產率。 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 ____Β7_ _ 五、發明說明（23¾ 實施例9 5 a 反應流程圖J步驟b : N —（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一 羧基哌啶（2 1 ) 以S〇Cl2 (45mL ，〇· 62m〇1)處理對一 氟苯基乙酸（31.4g，0.203m〇l)，並將所 產生之溶液迴流加熱4小時。以甲苯稀釋反應混合物，並 予蒸餾濃縮而移除殘存的S〇C 1 2。當餾出物溫度達 1 1 4 ° C時，中斷蒸餾並冷卻反應混合物至周溫。 將其中置有P Η計之4 一哌啶羧酸（1 3 )( 31 . ，0 · 24mo 1)的 l〇〇mL 含水苛性鹼 (10g ，0 · 25mo 1 Na〇H)溶液冷卻至〇0C ，並以該酸醯氯溶液分份處理之；在酸醯氯的添加期間， 定時加入1 0重量％ N a 0 Η (含水）以保持反應混合物 的Ρ Η在9至9 · 5之間。添加完成後，於周溫下攪拌該 混合物9 0分鐘，以完成反應。以6 N H C 1酸化該混 合物至ρ Η 2 · 0以沉澱產物。瀘出產物，以Η 2 ◦淸洗之 ，並將濾餅置於乙醚中迴流加熱3小時而形成漿液。過濾 該混合物，於6 0。C下乾燥產物過夜，而得標題產物（ 21) (42.81g，產率 79%)。 實施例9 5 b 反應流程圖J步驟b : N — ( 4 -氟苯基乙醯基）一 4 一 羧基哌啶（2 1 ) 將 5 · 0 g ( 0 · 〇 3 9 m ο 1 )異哌啶酸（1 3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -242- A7 1249526 B7_____ 五、發明說明（24ϋ) 、20g丙酮、2〇g水及2 · 7g (〇·〇2mo 1) 碳酸鉀，加入備有攪拌磁棒、6 0 - m L添液漏斗、塞子 及氮氣起泡器的1 0 0 - m L三頸燒瓶中。溫熱此混合物 至約3 2 ° C，觀察到氣體的產生。將7 · 3 g ( Ο · 0 3 9mo 1) 4 —氟/苯基乙釀氯加入添液漏斗中。 於1 0分鐘內將該4 -氟苯基乙醯氯加入反應混合物中。 令該反應混合物靜置冷卻至2 5 ° C，並予攪拌1 · 5小時 。將該反應混合物移至單頸燒瓶中，並藉旋轉蒸發予以濃 縮，而得白色淤泥。以39mL (〇·〇39mo 1) 1 N鹽酸水溶液及5 0 g甲苯處理該淤泥。攪拌3 0分鐘 後分離各相，並濃縮有機層。以5 0 g乙酸乙酯及3 0 g 水處理所產生之餘留物。分離各相並藉旋轉蒸發將有機相 之體積減少約5 0 %。將該溶液靜置於2 5 ° C下7 2小時 以便其結晶。將所產生之漿液冷卻至0 ° C，並予吸濾以收 集產物，繼而於50°C及抽真空下（30 in H g ) 乾燥該產物8小時，而得7 · 3 g (產率6 7 % )白色粉 末之N —（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（21) 0 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 11.0(br，lH，-C〇2H)， 7·22 — 7.17(m，2H)， 7.00(t，2H，j = 8.6Hz)， 4.39(d，lH，J = 13.5Hz)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) in--I 訂 — --線為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 243- A7 1249526 B7_ 五、發明說明（24) 3.8〇（d，lH，J = 13.2Hz)， 3 · 7 2 ( s，2 Η )， 3.11(t，lH，J = ll.〇Hz)， 2.90(t^lH^J = 10.8Hz)， 2.85 — 2.49(m，lH)， 1.95(dd^lH^1J = 9.0^2J = 3.2 Hz)， 1.82(dd^lH^1J = 9.1Hz^2J = 2 . 8 H z )， 1.51(Qt — (1，1Η，” = 1〇·9Ηζ， 2 J = 3 · 8 H z )， 1.43(Qt — 3 . 8 H z )； 1 3 C NMR(CDCls) 5178.6， 169.6，163.4，160.1，130.6， 13 0.2，115.7，115.4，45.3， 41.2， 40. 4， 40.0， 28.0， 27.5。 實施例9 6 反應流程圖J步驟c : N -（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一 (N，〇一二甲基羥基胺基羧基）哌啶（2 2 ) 將N —（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（2 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 111111 線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )(10.〇忌，37.7111111〇1)置入二氯甲烷（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -244- 1249526 A7 _____________________ B7 五、發明說明（24》 1 〇 0 m L )中以形成漿液，並以固態羰基二咪唑（ 7 · 3 3 g，4 5 m m ο 1 )處理之。攪拌2小時後，以 N ’ 〇 -二甲基羥基胺鹽酸鹽（5 · 2 5g，54 m m 〇 1 )處理該溶液，並令反應進行過夜。以1 N HC1 (l50mL)驟止反應，並分離各相。以H2〇（ 1 5 0 m L )淸洗有機相，以1 / 2 —飽和N a H C〇3萃 取之，並予乾燥、過濾及減壓濃縮。可於2 0 5 ° C及 0 · 05111111^12下對所產生之油進行〖11261]：〇]1]：蒸|留處理 ;但在本例中係以急驟層析法（4 c m X 1 6 c m S i Ο 2柱，E t〇A c爲洗提液）處理此樣品，而得無色 油狀之標題化合物（2 2 ) ( 1 1 · 7 g，產率9 8 % ) 〇 實施例9 7 反應流程圖J步驟d : 4 -〔 1—合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—N — 2 —（4 —氟苯一 1—合 氧基一乙基）哌啶（4 ) 將藜蘆醚（3 · 8〇g，27 · 5mmo 1)的四氫 呋喃（3 0mL)溶液冷卻至—70°C，並以BuLi的 己烷溶液（2 · 5M，llmL ，27 · 5mmo 1)處 理之。令此反應混合物靜置升溫至室溫，然後予以攪拌3 小時。冷卻該混合物至一 7 0 ° C，並將N -（ 4 一氟苯基 乙酸基）一 4 — (N ’〇一一甲基經基胺基竣基）PjRB定（ 2 2 ) (4.04g，13.1mmol)的四氫呋喃（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 24卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂------ ----線為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7____ 五、發明說明（24》 3 0 m L )溶液滴入其中。靜置此反應混合物以緩慢升溫 至周溫，並予攪拌過夜。以飽和N Η 4 C 1 ( 4 0 m L )驟 止反應，以甲苯（6 0 m L )稀釋之，並分離各相。以 Η 2 〇淸洗有機相，予以乾燥、過濾及減壓濃縮，而得油狀 物。以急驟層析法（S i〇2，4 c m X 1 5 c m管柱， 30% E t〇Ac/甲苯，物質以甲苯溶液形式載入管 柱）處理之，而得標題化合物（4 ) ( 1 · 8 6 g， 4 · 8 m m ο 1 ) 〇 實施例9 8 a 反應流程圖J步驟e : 4 -〔 1—合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2— (4 —氟苯一 1 一合 氧基一乙基）呢π定（4 ) 將藜蘆醚（5 · 4g，39mmo 1)的四氫呋喃（ 1〇0 m L )溶液冷卻至一7 0。C，並以B u L i的己烷 溶液（2 · 5M，16mL，4〇mmo 1)處理之。令 此反應混合物靜置升溫至室溫。3小時後，將所得漿液冷 卻至一 70°C，並以N— (4 —氟苯基乙醯基）—4 —羧 基哌啶（2 1 ) ( 3 · 0 g，1 1 m m ◦ 1 )在四氫呋喃 (5 0 m L )中所形式之漿液處理之。靜置此反應漿液以 升溫至室溫，並予攪拌過夜。以N Η 4 C 1驟熄所產生之黑 色溶液，以甲苯稀釋之，並分離有機相。以Η 2〇萃取有機 相，予以乾燥、過濾及減壓濃縮。將所產生之油狀物以急 驟層析法（Si〇2，30% EtOAc/甲苯）處理之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -246- 1249526 A7 ____B7 _五、發明說明（24 ，而得油狀之標題化合物（4 ) ( 1 · 0 g，產率2 3 % )° 實施例9 8 b 反應流程圖J步驟f : N -（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一 羧基哌啶，鋰鹽（2 1 a ) 將 15 · Og (0 · 053mo 1)之 N — (4 —氟 苯基乙醯基）一 4 一羧基哌啶（21) 、2 · 24g ( 0 · 053mo 1)之氫氧化鋰單水合物、I75g四氫 呋喃及7 5 g水，加入備有攪拌磁棒及氮氣起泡器的1 -L燒瓶中。於2 5 ° C攪拌此混合物3 0分鐘，並藉旋轉蒸 發來移除溶劑。將5 0 0 g甲苯加入所產生之餘留物中， 並將所得漿液以旋轉蒸發加以共沸乾燥。將2 0 0 g甲苯 加入所得之白色固體中，並吸濾收集產物。以甲苯淸洗溼 濾餅，並於6 5 ° C及抽真空下（2 9 in H g )予以 乾燥1 8小時，而得1 5 · 2 g (產率9 9 % )白色粉末 之N -（4 一氟苯基乙醯基）一 4 一羧基_啶，鋰鹽（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a 2
H 7 7 4 4 2 3 〇
R M N 5mJ J J X)/ r\ 5 ， ， o 3 Η Η H 2 ) OO OO 1± 1_ D rv ) z Z ζ Η Η ， Η 5 3 ) 9 . Η 3 4 2 8 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -247- 21249526 A7 B7 五 '發明說明（2诘 2 • 8 2 ( s，2 Η )， • 1 7 ( d t，1 Η，1 Hz)， • 8 1 ( d t ，1 Η，1 2
Hz • 46 — 2· • 8 6 ( t ，
m ， 1 H
H
• 4 H .4 4 ( q t - d
H 8 H z Γ清先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 3 C NMR(D2〇） 5186.5， 174·9 ，166.1，162.9，133·8，118·4, 118.1，49·1，46·8，45·2，41·7 ，3 1 . 9，3 1 · 4 ° 實施例9 8 c 反應流程圖J步驟g : 4 一 一合氧基一 1 一（2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν 一 2 —（4 一氟苯一 氧基一乙基）哌啶（4 ) 將4 · 3g (〇·〇31m〇丄）藜蘆醚及35g四 氫呋喃加入備有攪拌磁棒、隔板、4 0 一 m L添液漏斗及 溫度計的1 〇 〇 一 m L二頸燒瓶中。將此溶液冷卻至 —25°C，並將 12 · 8mL (0 · 032mo 1)之 2 · 5 N正丁基鋰的己烷溶液加入添液漏斗中。以保持內 ϋ I ··1 ϋ ϋ ϋ ϋ I ί ϋ ϋ ϋ ί n I 綠‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） -248- 1249526 A7 __B7__ 五、發明說明（24表 部反應溫度低於0 ° C的速率將該正丁基鋰溶液加入反應混 合物中。將所產生之溶液保持於〇 ° c下1小時’然後予以 溫熱至2 5。c 1小時。接著將所產生之漿液冷卻至 -2 5 0 C。 將 7 · Og (0 · 025mo 1 ) N — (4 —氟苯基 乙醯基）一 4 —羧基哌啶，鋰鹽（2 1a)及35g四氫 呋喃，加入備有機械式攪拌器，熱井（裝有熱電偶）、隔 板及氮氣起泡器的2 5 0 - m L四頸燒瓶中。冷卻此漿液 至- 2 0 ° C，並於5分鐘內經由插管將該經鋰處理之藜蘆 醚漿液加入其中。靜置此反應混合物以升溫至0 ^ C 1小 時，然後溫熱至2 5 Q C。於2 5 ° C下攪拌6小時後，以 2〇.0 g飽和氯化銨水溶液驟熄反應混合物。加入甲苯 (2 0 g )並分離各相。以M g S〇4乾燥有機相並予濃縮 ，而得稠厚油。在E Μ矽膠上（2 3 0 — 4 0 0篩孔）利 用庚烷及乙酸乙酯（1 : 1 )作爲洗提液而以急驟層析法 純化之，而得3 · 0 g (產率3 1 % )稠厚澄淸油狀之4 一〔1_合氧基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯 氟 I 4 /1- I 2 I Ν 基 氧 合 基 乙 4 啶 哌 C D C Γν R Μ Ν Η 7 Η c ’ 1± οm ， -( 峰 ， 3 單 Η 9 I 3 • Γ ， 6 b s I rv /(V 4 2 7 2 4 8 7 4 3 Η Η 基 芳 -249- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7_ 五、發明說明（24> 3.83(s，3H，-〇CH3)， 3.67(s，2H，Ph — CH2 - C〇 —）， 3 · 2 5 ( m，1 Η )， 3.08(t，lH，J = 5.8Hz)， 3.81(t，lH，J = 5.7Hz)， 1.84— 1.76(m，2H)， 1 · 47 (br —單峰，2H); 1 3 C NMR(CDC13) 5205.3^ 169.2，163.4，160.2，152.8， 147.1，133.8，130.7，13 〇.2， 13〇.l， 124.2， 12 0.4， 115.7， 115.4，115.3，96.1，61.7， 56.0，47.7，45.6，41.5，4〇·1。 實施例9 9 反應流程圖K步驟a : 4 -〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基） 口辰D定（6 ) 將固態 K2C〇3 (184g ，1 · 33mo 1)及 KI(5.5g，〇.〇3mol)，加入4—(2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（16) (190g，0.67 mo 1)及2 —（4 一氟/苯基）乙基漠（135g ’
〇· 67mo 1)在四氫呋喃（3L)及水（720mL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -250- 1249526 A7 B7 五、發明說明（24 )中所成之溶液中。將所產生之混合物於迴流下攬拌1 8 小時。濃縮（4 0 ° C / 2 0 t 〇 r r )此混合物以移除大 部份的四氫呋喃。以二氯甲烷（3 X 1 · 2 L )萃取所產 生之水溶液，並以鹽水（1 · 5 L )淸洗經混合的有機溶 液，然後予以乾燥（使用M g S 0 4 )。透過矽膠墊（ S 1 0 2 60，23〇一4〇〇篩孔，l〇cmxl6 c m內徑）過濾該混合物，並以E t〇A c ( 5 L )淸洗 S 1〇2。濃縮（3 0 ° C / 2 0 t 〇 r r )經混合的濾液 而得餘留物，並將其溶於E t〇A c ( 2 L )中。以 H C 1氣體處理該溶液，直到其成酸性（以溼p Η試紙測 之）爲止。過濾該混合物，在風乾後獲得雜白色固體之標 題化合物（6) (226g，產率84%);熔點232 —2 3 4 0 C。 IR(KBr)3431，2935，2629， 2548，1676，1580，1512，1476， 1487，1317，1267，1227，1161， 1076，1017，1001 ’954，836， 7 6 4 cm-1; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
T . -1 1_ 1 ·_1 ·Β1 —HHi IB1 « ^ ϋ ι l I n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (DMSO-da) 5 11.0(s，lH，HCl)， 7.0 — 7.4(m，7H，芳基）， 3.85(s，3H，〇CH3)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -251 - 1249526 A7 _B7 五、發明說明（24¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 Η Η H ， 12 4 cmmm 2((( 8 6 2 0 3 3 3 2
H \)y \)y \)y \ly \MyΗ Η 2 4m m r\ xfv 3 H 4 〇c · · 0 3 3 〇 sMDRM Nc ( 6(5 IX oo . ? ; . 4 0 5 o 113 5 · · C〇 ， IX IX CO LO IX LO ， i—I LO CXI ，·^/n ， rv ， 6 2.134 • 5 2··· 00 i—i oo no IX 00 ow J IX IX 0Ό ox^ 2 x)y ? 1 ， 1 d 6 d 6 d z CO ， 、--yH · 8Z. 0 3 H 4 . 3 9 2 4 IX 1± · ， 4 ， 1 1 9 2 4 ， 2 · δ = · 3 || o ) c 3 · c 5 3 F 3 4F-， J ι-H CXI _~~- ow
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〇 N F 8 H 7 ; . 4 3 4 5 6 . ， 4 6 c ; 6 2 : 3 ，H 値 4 c 2論 ·：c 理 3 値 析，測 分 N 實 度 6 強 3 對c 相 2 ( 5 z 3 9 7 o 4 rv t-1c
H 6 7 6
o 3 3 N 6 8 6H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 252- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 __ B7 五、發明說明（25¾ 實施例1 0 0 反應流程圖K步驟a : 4 -〔 1 一合氧基一 1 一（2，3 一一甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基） 哌啶（6 ) 將二溴化磷（21 · lmL，224mmo 1)加入 〇°C下之2 —（4 —氟苯基）乙醇（13 · 4mL， 107mmo 1)的無水甲苯（150mL)溶液中。將 所產生之混合物於周溫下攪拌5天，然後再予冷卻至〇。C ，並加入碎冰（20〇g)。以乙醚（2xl20mL) 萃取含水層，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 3 0 m L )淸洗經混合的有機萃出物，並予乾燥（使用M g S〇4 ) 及抽真空濃縮。蒸餾處理後獲得無色油狀之2 -（ 4 -氟 苯基）乙基溴（14.08g，產率31%);沸點 1 0 3 0 C (12mmHg 下）。 將4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（1 6 )( 18.5g，64.7mmol) 、2— (4- 氟苯基） 乙基溴（13 · 2g，65 · Ommo 1)、碳酸鉀（ 17 · 92g，129 · 7mmo 1)及碘化鉀（ 〇· 54g ，3 · 25mmo 1)在四氫呋喃（300 m L )及水（7 0 m L )中所成之混合物，迴流加熱過夜 。令所產生之混合物靜置冷卻，然後於抽真空中濃縮之， 以移除四氫呋喃。以二氯甲烷（3 X 1 2 〇 m L )萃取餘 留物，並以鹽水（1 5 0 m L )淸洗經混合的有機萃出物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 253- A7 1249526 ___ B7 五、發明說明（251) ’然後予以乾燥（使用M g S 0 4 )，並透過矽膠柱以乙酸 乙醋（5 0 0 m L· )過濾、之，接著於抽真空中加以濃縮， 而得黃色油之標題化合物（6) (22.69g，產率 9 4%)。 實施例1 0 1 反應流程圖K步驟b:N—（4一氟苯基硫代乙醯基）一 4 一羧基哌啶乙酯（2 4 ) 將4 —卩底卩定竣酸’乙酯（2 3 ) ( 7 9 · 8 2 g， 〇·5〇7πιο1)、對一氟苯乙酮（46.75g， 〇.338mol)、硫（13g，〇.406mol) 、對甲苯磺酸（1 · 〇g)及甲苯（60mL)，加入備 有攪拌磁棒、丁一史塔克阱（Dean-St ark trap )、迴流冷 凝器及C a C 1 2乾燥管的2 5 0 m L燒瓶中。迴流加熱該 反應混合物以共沸移除Η 2〇 2 · 2 5小時，然後保持在 迴流下再1 · 7 5小時，接著予以冷卻，以甲苯（3 0〇 mL)稀釋之，並以HC1 (2N，250mL)加以萃 取。以Η 2〇（1 0 0 m L )淸洗有機相，並將含水淸洗液 與酸相混合，然後以甲苯（1 0 0 m L )反萃取之。將甲 苯萃出物與原來的有機相混合。以Η 2〇（1 5 0 m L )淸 洗之，以飽和NaHC〇3 (25〇mL)加以萃取，並予 乾燥、過濾及減壓濃縮。以2 0 %含水E t〇Η ( 5 0 0 m L )稀釋餘留物，並以助濾劑處理之。以2 0 %含水 E t〇Η ( 1 0 0 m L )沖洗助濾劑，將經混合的濾液及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -254· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tT---------線#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 — B7 五、發明說明（25含 沖洗液自稠黑色油中傾析出來。將所得之澄淸黃色 E t Ο Η水溶液於減壓下濃縮之，並將所得餘留油再溶於 甲苯（5 0 0 m L )中，然後再予濃縮以移除殘存的水。 令所得油通過S i 〇2柱（1 4 cm高x9 cm直徑），以 甲苯（2 L )洗提之，然後以在甲苯中之2 0 % E t〇A c ( 2 L )洗提之，而得標題化合物（2 4 )( 57 .94g之88%純的物質，產率49%)。以 Kngelrohr蒸餾法純化少量的該物質；沸點1 8 0 -19 5oC/0.8mmHg。 實施例1 0 2 反應流程圖K步驟c : 1 一（ 4 一乙酯基哌啶）一 2 —( 4 一氟苯基）乙烷（2 5) 於周溫下，以B Η 3 X S M e 2的溶液（4 0 m L之 2 Μ四氫呋喃溶液）處理純N -（ 4 一氟苯基硫代乙醯基 )—4 —羧基哌啶乙酯（2 4 ) ( 2 0 · 6 1 g之8 8 % 純物質，6 6 m m ο 1 )。約3 0秒後開始產生氣體，反 應混合物變溫熱。於周溫下攪拌3 0分鐘後，以M e〇Η (2 0 0 m L )驟止反應，並藉常壓蒸餾予以濃縮以移除 B (〇Me) 3。以另外200mL的Me〇H處理餘留物 ，並持續蒸餾。以甲苯稀釋所得濃縮物，並於減壓下再予 濃縮之。重覆此等甲苯-稀釋及濃縮處理，以確保完全移 除B (〇M e ) 3。進行Kugelrohr蒸餾處理（沸點1 4 8 —160°C/0.8mmHg)，而得標題化合物（25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -255 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
—— — — — — II ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 B7 五、發明說明（25今 )(13.1g，產率73%)。 實施例1〇3 反應流程圖K步驟d : 1 -（ 4 一羧基哌啶）〜2 - ( 4： 一氟苯基）乙院（2 6) 將1— (4 一乙酯基卩尼陡）一 2 — (4 —氟苯基）乙 烷（25) (13.6g，48.7mmol)、
Ac〇H(5〇mL)及 HC1 (5〇mL 之 6]y[溶液） ，迴流加熱3小時。藉常壓蒸餾而濃縮該混合物至其—半： 體積，然後於減壓下移除殘存的溶劑。以異丙醇（丨〇 〇 m L )對餘留物進行結晶處理，而得標題化合物（2 6 ) (9.82g，產率 70%):溶點 215 — 221 〇C。 實施例1 0 4 反應流程圖K步驟e : 1 —（4’一（N，〇〜二甲基經基 胺基竣基）哌D定基）—2 -（4’一氟苯基）乙院彳2 7) 以 1 ，1，一羰基二咪唑（2 · 75g ，l7mmo 1 )處理1 一（4 一錢基哌卩定）一 2 -（4 一氟苯基）乙I完 ( 2 6 ) (4.36g，15.2mmol)在氯仿（ 3 0 m L )中所成之漿液。在其添加的3 0秒內，開始產 生C 0 2且溶液變澄淸。於周溫下攪拌4 5分鐘後，以N， ◦ 一二甲基羥基胺鹽酸鹽（2 · lg，21mm〇 1)處 理該溶液，並予攪拌過夜。將所得漿液於減壓下濃縮之， 然後置於甲苯中再形成漿液並再予濃縮，以確保完全移除 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 256- 1249526 A7 B7 五、發明說明（254) CHC 13。將餘留物置於50%甲苯/乙醚（lOOmL )中攪拌之，並以Na〇H (2 · 5M，60mL)加以 萃取。分離有機相，以H2〇萃取兩次（各60mL)，並 予乾燥、過濾及濃縮。將所得之固態餘留物以Kugelr〇hr蒸 餾法（沸點1 5 5 - 1 7 5 ° C / 1 m m H g )純化之，而 得白色固體之標題化合物（27) (3.80g，產率 8 5%)。 實施例1 0 5 a 反應流程圖K步驟f : 4 一〔 1 一合氧基—1 一（2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕—N— 2— (4 —氟苯基乙基） 哌啶（6 ) 於—60°C下，以BuLi (6mL之2 · 5M己烷 溶液）處理在四氫呋喃（1 2mL)中之藜蘆醚（ 2 · 0g，14 · 5mmo 1)。令此反應混合物於45 分鐘內升溫至2 0 ° C，然後將所產生之黃色漿液冷卻至 —20°C，並以1 一（4,一（N，〇—二甲基羥基胺基竣 基）哌啶基）—2 —（ 4 ’ 一氟苯基）乙烷（2 7 )( 3 · 8g ，12 · 9mmo 1)的四氫呋喃（20mL) 溶液處理之。添加完成後，令該反應混合物升溫至周溫並 反應4 5分鐘，然後以Η 2 ◦驟熄之，並以甲苯加以稀釋。 分離有機相，以Η 2 0淸洗之，並予乾燥、過濾及濃縮，而 得油狀之標題化合物（6 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 257 _ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
---I----訂---------線 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（25合 實施例1〇5 b 反應流程圖K步驟g : 一（ 4 —乙酯基哌啶）一 2 一（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟苯基）乙烷（25) 將1 3 · 0 g (〇.〇8 3 m〇1 ) 4 一哌D定羧酸， 乙酯（23) 、19.9g(0.091mol)甲磺酸 4 —氟苯基乙酯（2) 、i2.6g(〇.〇91mol )碳酸鉀、1 · 37g (〇 · 〇〇91mo 1)碘化鈉及 2 0 8 g乙腈’加入備有機械式攪拌器、迴流冷凝器（上 部裝有氮氣起泡器）及塞子的5 0 0 - mL三頸燒瓶中。 溫熱此反應混合物至7 5 ° C，並在氮氣氛下予以攪拌過夜 。將反應內容物冷卻至2 5。C，然後移至裝有5 6 g水的 1 - L單頸燒瓶中。藉旋轉蒸發濃縮此混合物，而得黃色 水溶液。以二氯甲烷（2 X 7 5 g )萃取該水溶液，並以 M g S 0 4乾燥經混合的萃出物。過濾及旋轉蒸發濃縮後， 獲得2 3 g (產率9 9%)淺黃色液體之1 一（4 一乙酯 基哌啶）一 2 -（ 4 一氟苯基）乙烷（2 5 )(純度： 9 7面積％，以G C分析測定）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.13(t，2H，J=7.3Hz)， 6.97 — 6.91(m，2H)， 4.15 — 4.08(m，2H)， 2.90(t，2H，J = 11.0Hz)， 2.75(t，2H，J=7.3Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -258 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（25合 2.54(t，2H，J = 9.1Hz)， 2.31- 2.24(m，lH)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·〇6(ΐ，2Η，】 = 11·2Ηζ)， 1.91(d，2H，J = 11.5Hz)， 1.83- 1.7〇(m，2H)， 1.24(t，3H，J=7.〇Hz); 1 3 C NMR(CDCl3)(5175.〇, 163·〇，159.8，136.1，130-1， 130.0，115.2，114.9，60.6， 60·2，53·〇，4ΐ·2，32.9，28.4， 14.2。 實施例1 0 5 c 反應流程圖K步驟h : l — (4 一羧基哌d定）一 2 -（4 一截苯基）乙院，麵鹽（25a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 5.〇g(〇.〇i8mol) 1— (4 —乙酯基 哌啶）一2— (4 —氟苯基）乙烷（25) 、0 · 75g (〇· 〇18mo 1)氫氧化鋰單水合物、4〇g四氫呋 喃及2 0 g水，加入備有攪拌磁棒、迴流冷凝器（上部裝 有氮氣起泡器）及熱井（裝有熱電偶）的1 〇 〇 - mL二 頸燒瓶中。將此混合物溫熱至6 3。C，並保持在此溫度及 氮氣氛下過夜（1 8小時）。然後冷卻該反應混合物至 2 5。C ’並藉旋轉蒸發濃縮之，而得一淚泥。加入甲苯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -259- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（25分 1 5 0 g )並藉旋轉蒸發移除溶劑，而共沸乾燥產物。將 所產生之固體於70°C及抽真空下（27 in H g ) 予以乾燥6小時，而得4 · 6 g (產率> 9 9 % )白色粉 末之1— (4 一殘基哌卩定）一 2 -（4 一氟苯基）乙院’ 鋰鹽（2 5 a )。 1 Η N M R ( D 2 Ο ) 5 7.02(t，2H，J=6.3Hz)， 6.44(t，2H，J=8.4Hz)， 3.00 — 2.95 (m，2H)， 2.82 — 2.75 (m，2H)， 2.58 — 2.48 (m，2H)， 2.3〇 — 2.20(m，lH)， 1.97 — 1.72(m，4H)， 1.54— 1.42(m，2H); 1 3 C N M R ( D 2 0 ) 5187.6， 165.8 ，162.6，139.1，133. 2，133.1， 118.3，118.0，62.9，55.6， 47.7，47.2，34.3，31.8，31.5。 實施例1 0 5 d 反應流程圖K步驟i : 4 一〔 1 一合氧基—1 一（ 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -260- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 ____B7___ 五、發明說明（25含 _ 口定（6 ) 將1 · 8g (〇 · 013mo 1)藜蘆醚及3〇g四 氫呋喃加入備有攪拌磁棒、隔板、熱井（裝有熱電偶）及 氮氣起泡器的1 0 0 - m L三頸燒瓶中。冷卻該溶液至 一 2 0 ° C，然後經由注射筒將5 · 1 m L (〇· 〇 1 3 mo 1 )之正丁基鋰的2 3 · 3重量％己烷溶液加入其中 。該正丁基鋰/己烷溶液係以在其添加時保持內部反應溫 度低於- 1 0 ° C的速率加入。然後將所得之漿液溫熱至 2 5。C，並予攪拌2小時，接著冷卻至一 2 0。C。 將 3 . 0g (0 · 012mo 1) 1 -（4 —羧基哌 啶）一 2 -（4 一氟苯基）乙烷，鋰鹽（25a)及 3 0 g四氫呋喃，加入備有四接頭式頭部組件的1 〇 〇 — m L底部排放式套層樹脂鍋中，該頭部組件備有機械式攪 拌器、熱井（裝有熱電偶）、迴流冷凝器（上部裝有氮氣 起泡器）及隔板。冷卻此漿液至- 1 5 ° C，並經由插管力口 入該經鋰處理之藜蘆醚/四氫呋喃冷漿液’同時保持內部 反應溫度低於- 5 ° C。然後將此反應混合物保持於5 ° C 下1小時，接著予以溫熱至6 ° C。於6 ° C及氮氣氛下攪 拌該反應混合物過夜（1 5小時）。藉G C分析測定反應 的完成。將5 0 g水（6 ° C下）加入反應混合物中，並將 所產生之溶液溫熱至2 5°C。分離各相’並以Mg S〇4 乾燥有機相。予以過濾及旋轉蒸發濃縮後’獲得3 · 1 g (產率 7 0%)之 4 一〔 1—合氧基—1 一（2，3 —二 甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌D定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .261 - _ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1249526 A7 _B7_五、發明說明（25含 (6 )，經G C分析測定純度爲9 8 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7773333322
c D c /iv RM N H 98HH09001 102363163 7 7 t s 3 3 3 2 2 --((-----4 5 0 0 0 8 7 1 5 210974204 H 2 d r\ 6 /' r\ rv rv rv /^' rv δ z s ， ， χίν ， rs CN ， \)y L〇 5 \)/ \)y \)/ \iy \)/ Η H · 8 Η Η Η Η H 2 3 8 2 2 2 3 2 ， ， || 9 9 9 9 9mmJ，mmmmm Η 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c D c /l\ RM N c
z H r-H 4 r—H 7 3 o 2 δ 3 9 5 3 00 IX . ， IX IX oo Q^ 5 ? L〇 . 4 3 ， 4 • · 3 4 3 4 · 3 2 t—- T r—H t—I C〇 · > J J 00 6 6 2 4 6 0 5 1 0 4 3 1 · · r—I lx r—I LO ， ， ， LO CV1 5 7 5， ， • · . 〇 4 2 2 5 . . 5 3 16 8 r—i T—H T—I LO 00 4 a驟步 6 L ο 圖 1 0^1 1—_ 例流{ 施應啶 實反哌 6 訂------.——線為 5 ， 3 8 9 5 醯 甲苯基氧 甲 二 I 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -262- 1249526 A7 _ B7 五、發明說明（26() 將4 一（ 2，3 —二甲氧基苯甲醯）一 1 一喊啶羧酸 ，1，1—二甲基乙酯（7)(〜〇.1128mol) 冷卻至0°C，以三氟乙酸（85mL)處理之，並在周溫 下予以攪拌1小時。在抽真空濃縮後，將該物質溶於水（ 3〇〇mL)中，以己烷（2x1 10mL)淸洗之，然 後以固態氫氧化鈉（1 8 g )加以處理。以二氯甲烷（3 X 1 7 0 m L )萃取所產生之水溶液。以鹽水（2 2 0 m L )淸洗經混合的有機萃出物，以M g S〇4乾燥之，並 予抽真空濃縮。將所得餘留物溶於乙醇（1 1 0 m L )中 ，冷卻至0 ° C，以無水氯化氫氣體予以處理，直到成酸性 ，以乙醚（1 1 0 m L )稀釋之，並予攪拌1小時。過濾 收集所產生之固體，然後以乙醇及乙醚（1 : 1，1 1 0 mL)淸洗之，而得白色固體之4 一（2，3 —二甲氧基 苯甲醯）哌啶（16)鹽酸鹽（19 · 18g，產率53 % ) 〇 實施例1 0 7 反應流程圖L步驟a : 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 哌啶（1 6 ) 將4 — ( 2 ，3 —二甲氧基苯甲醯）一1 一哌啶羧酸 ，1，1—二甲基乙酯（7) (l.lg，3.〇mol )及9 · 7g四氫呋喃加入備有熱井（裝有熱電偶）、迴 流冷凝器、塞子及攪拌磁棒之2 5 - m L三頸燒瓶中。在 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）一 1 一哌啶羧酸’ 1 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -263- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H ·ϋ ϋ 1 1 ϋ I 一：OJ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（26$ 1 一二甲基乙酯（7 )溶解之後，加入整份6 · 3 g 3 N之含水鹽酸。於周溫下攪拌此反應液1 8小時，然後 加熱至60°C 4小時，而得4 一（2，3 —二甲氧基苯 甲醯）哌啶鹽酸鹽。 將4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）哌陡鹽酸鹽（ 13.2g，〇.〇46mol) 、66g 2 — 丁醇及 6 · 6 g水加入備有攪拌棒之2 5 0 - m L燒瓶中。加熱 此混合物至迴流，然後令其緩慢冷卻至周溫。將所產生之 結晶漿液冷卻至0 ° C，然後藉抽真空過濾收集產物。以 1 0 g 2 — 丁醇（〇 ° C )淸洗溼濾餅，並於9 0 ° C及 抽真空下（2 5 in H g )乾燥7 2小時。乾燥後， 獲得4 一（2，3 -二甲氧基苯甲醯）哌啶鹽酸鹽（ l〇g，產率 76%):熔點 198 — 200°C。 〇 2 D /(\ R Μ Ν Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77433332 3 8 9 8 6 24945298 5 9 4 Η Η ΗΗ1 2 2 1 3 3 5 • ， ， ， ， · 7 s s s S 3 基 ， 芳 \)y ， 基 Z ，， 芳 Η )), ，Α一 5 3 3 Λ17 Η · ) Η Η Η 2 7 Η c C 3 ， ΙΙΝΟ 〇 ， m J - - - m ) ( ϊ ， ， » ( Η 2 t d /ίν Η 2 d --------線f
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2 IX ζ Η \ly Η 2 m ο 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -264 - 1249526 A7 __B7 五、發明說明（26分 1 3 C NMR(D2〇 ）5210. 4 ，155·6 ，149.6，135.2，128·3，12〇·1， 65·1，59·3，47·6，46·3，27·4; IR(KBr)3433，2935，2711， 167 0’ 1577，1473，1420，1314’ 1256，1003，992，750cm-1。 將4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯）_ π定（1 6)鹽 酸鹽（5.0g’〇.〇i7mol) 、2.〇g之5〇 重量％氫氧化鈉水溶液及7 0 g水，加入備有攪拌棒及迴 流冷凝器之2 5 0 - m L單頸燒瓶中。於2 5。C下攪拌此 溶液1小時，然後加入7 5 g甲苯。攪拌3 0分鐘後，分 離各相並以5 g硫酸鎂乾燥有機相。予以過濾及旋轉蒸發 (29 in H g，浴溫6 0 ° C )濃縮後，產生淺黃色 液體。於2 5°C及抽真空下（〇 · 〇5nlmHg)進一步 濃縮該液體2 0小時，而得淺黃色稠厚油狀之4 一（ 2， 3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（16) (3.97g，產率 9 4%)。 1 Η N M R ( D 2 Ο ) (5 7 · 12 — 6 . 96 (m，3Η，芳基）， 3.89(s，3H，一〇CH3)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I I I I I I I — — — — — — — — I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -265- 1249526 A7 B7 五、發明說明（2的 3.87(s，3H，-〇CH3)， 3·27- 3.10(m，3H)， 2·71- 2.64(m，3H)； 1 3 c NMR(D2〇) 5206.2^ 152.6 ’146·9’ 134.1，124.1，120.2， 114·8’61·6，55·8，48·3，45·8 ，2 8 · 8 ° 實施例1 0 8 反應流程圖L步驟a : 4 一（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 哌啶（1 6 ) 將約188kg水及37%鹽酸（39kg，395 m〇l) ’加入得自於實施例7 6反應流程圖G步驟c之 4 一（2 ’ 二甲氧基苯甲醯）一1 一哌啶羧酸，丄， 1 一二甲基乙酯（7 )的反應溶液中。加熱此溶液至約 6 0 ° c 1 8小時1。將所產生之混合物冷卻至約2 5 ° C ’並加入約4 7 k g甲苯。分離各相並丟棄有機相。將約 78kg水、50重量％氫氧化鈉溶液（31kg， 39 lmo 1 )及約9 9 kg甲苯加入含水相中。分離各 相並丟棄含水相。藉抽真空蒸餾濃縮有機相。溶液中的4 一（2 ’ 3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（16)濃度爲17 至53重量W1，故得14 · 6至17 · 9kg之4— (2 ，3 —二甲氧基苯甲醯）哌啶（16)(產率65 — 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -266- 1249526 五、發明說明（26$ % )。 備註·· 1自溶液中採樣並以Η P L C分析之，以證實完成去保 護作用而得4 一（2 ’ 3 — 一^甲氧基苯甲釀）账π定（]_ 6 )。若測得低於5面積％之4 一（2，3 -二甲氧基苯甲 醯）一 1 一哌啶羧酸，1，1 —二甲基乙酯（7 )，則表 不反應完成。 實施例1 0 9 反應流程圖L步驟a : 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 哌啶（1 6 ) 將三氟乙酸（1 · lkg，745mL)加入得自於 實施例7 0反應流程圖G步驟c的餘留物中，並於室溫下 攪拌此混合物1小時。將所產生之溶液濃縮（3 5。C / 2 0 t 〇 r r )，並將餘留物溶於水（2 · 5 L )中。以 己烷（2 X 1 L )淸洗該水溶液，並以5 0 % N a Ο Η (300g)處理之。以二氯甲烷（3x1 · 5L)萃取 所產生之溶液。以鹽水（2 L )淸洗經混合的有機溶液， 並予乾燥（使用M g S〇4 )。過濾該混合物並濃縮（ 3 0。C / 2 0 t ο I· r )濾液。將餘留物溶於無水 E t〇H ( 1 L)中，並以氯化氫（氣體）攪拌處理之， 直到溶液變爲酸性（以溼p Η試紙測之）。將乙醚（1 L )加入該混合物中，並予攪拌1小時。過濾收集固體，並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -267 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ-^-rOT I ϋ ϋ ϋ 1_1 -ϋ I I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 _B7_ 五、發明說明（26今 以1 : 1 Et〇H: Et2〇（1L)淸洗之，而在風乾 後獲得標題產物（1 6 ) ( 2 1 2 g，產率7 4 % );熔 C ο 〇 ο 2 I 8 9點
4 3 9 2 3 3 4 3 R 〇 6 7 6 6 2 IX 1±
8 7 5 Τ—I 4 2 2 2 7 4 9 4 〇 1—_ 5 3 CXI 1—_ 1 ο 1 2 7 4 2 1 m C ο 5 7 2 9 9 2 ο ο C D C RΜ Ν Η Λ- ’ ， Η Η .II )) c C · . Hs 〇 〇 3 2 τ-Η 廿方 J > ϊ J ， ， Η Η )) 5 Η 3 3 Η Η 3 3 2 Γ s S ， ， bmc cmm Γν κί\ 9 τ κ(\ Γ\ 6 0 8 8 4 2 9 7 3 3 3 2 3 3 \)y \)y Η Η 2 2mm Γ\ Γ\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ_» I lmm§ ϋ ϋ ^1· h 一口 τ ϋ iai ϋ ϋ ^1 ϋ —a— I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
RΜ Ν C 7 5 8 4 τ—- 1± r-Η ΟΟ ， ， 4 6 5， • . 5 2 〇 · 5 2 4 1± Τ—I44 E + CM s ( Μ 9 4 2 m 6 5 · ? 4 4 9 . 2 · οο τ—I LO ο ， 5 2 6， 5 . 7 )2 · 3 3 18 116 . ， ， 4_ 0 6 2
C D C % 8 3
Z 度 Am強對 目 2 8 2 268 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249526 ____B7_ 五、發明說明（26冷 1 9 3 ( 1 0 0 ) ’165(49) ， 122(15)， 8 2 (17)，77(19)，56(6〇）; C 1 4 Η 1 9 Ν Ο 3 H C 1 ( 2 8 5.7 ) 分析理論値：C，5 8 · 5 4 ; Η，7 . 0 5 ; Ν，4 · 9 0 ; 實測値：C，5 8 · 5 6 ; Η，7 · 1 4 ; Ν，5 · 0 1 ο 實施例1 1 ο 反應流程圖L步驟a ·· 4 —（2，3 —二甲氧基苯甲醯） 哌啶（1 6 ) 將187 · 5g水及62 · 5g 37%含水鹽酸， 加入1 0 ° C下得自於實施例7 1反應流程圖G步驟c的反 應混合物中。將此反應混合物溫熱至6 0。C，並予攪拌 1 2小時（觀察到和緩的氣體產生作用）。冷卻該反應混 合物至4 0°C，並加入7 5 g甲苯。分離各相並丟棄有機 相。將含水相冷卻至0°C，並加入5 0 g之5 0重量％氫 氧化鈉水溶液，同時保持內部反應溫度低於2 5 ^ C。將 200g甲苯加入所產生之淺綠色溶液（pH12·7) 中，添加時該溶液變爲紫棕色且最後變爲橙色。攪拌此混 合物3 0分鐘，然後靜置3 0分鐘以待各相分離。分離各 相，並藉抽真空蒸餾（29 in Hg，浴溫60°C) 而共沸乾燥有機相。濃縮該溶液至其原體積的約4 0 %， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -11----—訂·-------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -269- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ249526 五、發明說明（26为 而得淺橙棕色溶液之標題化合物（1 6 )( 1 7 · 3 5 g ’ 14·6重量％的溶液，產率80%)。 實施例1 1 1 反應流程圖Μ步驟a : 4 -〔 1 —羥基一 1 一（ 2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧 基一乙基）哌啶（2 0 ) 將 3 · 23g (13 · lmmo 1) 4 —〔1—羥基 一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)及 5 OmL甲苯，加入備有迴流冷凝器、機械式攪拌器、添 液漏斗、熱電偶及氮氣起泡器的1 0 0 - mL四頸圓底燒 瓶中。該4 —〔 1—羥基—1 一（2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕哌啶並未完全溶解於甲苯中。然後將4 m L之 5 N氫氧化鈉溶液（2 0 m m ο 1 )加入反應容器中。以 冰浴將此反應混合物冷卻至2 ° C。將溶於1 5 m L甲苯中 的2 · 71g (15 . 7mm〇1) 4 —氟苯基乙醯氯加 入添液漏斗中。於1 2分鐘內將該酸醯氯溶液加入反應容 器中。在添加時，保持反應混合物的溫度低於4 ^ C。當添 加酸醯氯時，該4 —〔1 一羥基一 1 一（2，3 —二曱氧 基苯基）甲基〕哌啶溶解。然而在該酸醯氯完全加完之前 ，有黏性固體球形成於反應容器中。將1 0 πι L水加入反 應容器中以溶解該固體。約1 5分鐘後該黏性固體溶解。 於室溫下攪拌此反應混合物1小時。 以2 5 m L之2 0 %氯化鈉水溶液稀釋反應混合物’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 270: 1249526 A7 _____ B7 五、發明說明（26诊 並將其移至分液漏斗中。以無水硫酸鎂乾燥有機相，經由 中等多孔玻板漏斗過濾之，並於室溫下利用旋轉蒸發器及 抽真空烘箱予以蒸發至乾燥過夜。離析而得之產物（2 0 )呈淺黃色泡沬狀，經稱重爲5 . 3 4 g，且可不需進一 步純化處理而直接用於反應流程圖E步驟c中。 實施例1 1 2 反應流程圖Μ步驟a : 4 -〔 1 一羥基一 1 一（2，3 -一甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧 基一乙基）哌啶（2 0 ) 將4 —氟苯基乙酸（122 · 5kg，795mo 1 )、N，N —二甲基甲醯胺（〇 · 37kg ，5 · 1 mo 1 )及甲苯（49 0 kg)加入一適當反應器中。將 草酸氯（105 · 2kg ’ 829mo 1)以保持溫度於 約3 5 ° C的速率加入其中。於約2 5。C下攪拌該溶液至 少7小時，通常獲得約2 2 · 1重量％之4 一氟苯基乙醯 氯溶液（以Η P L C分析測定產率爲9 9 % )。 將4 —〔 1 一羥基—1— (2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶（1 1 ) ( 4 5 · 6 k g，1 8 1 m ο 1 ，約 6重量％甲醇溶液）加入一適當惰性反應器中，並藉常壓 蒸餾將4 一〔 1 一羥基_1 一（2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶（1 1 )的濃度調整至約2 0重量％以上1。力口 入甲苯（約5 5 0 k g )，並持續蒸餾直到溫度達約 1 1 0。C。在迴流加熱的同時加入甲苯2，以調整該混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -271 1249526 A7 B7 五、發明說明（26今 物爲約9重量％的4 一〔 1 一羥基一 1 一（2 ’ 3 —二甲 氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )溶液。冷卻該反應混合物 至約3〇°C，引發4 —〔1—羥基一1— (2 ，3 —二甲 氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )的沉澱1 2 3 4，然後加入5 0重 量％之氫氧化鈉溶液（17 · 4kg ’ 217m〇 1)及 約1 8 2 k g水。將該4 一氟苯基乙醯氯/甲苯溶液（ 3 2 · 8 k g，1 9 0 m ο 1 )以保持溫度於約2 5 ° C的 速率加入其中。以約1 0 k g甲苯沖洗添加管線5。分離各 相並以約1 8 0 k g水淸洗有機相。藉常壓蒸餾濃縮並乾 燥有機相5。以Η P L C分析測定知4 一〔 1 —羥基一 1 — (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν— 2 — (4 —氟苯 一 1 一合氧基一乙基）哌啶（2 0 )的濃度爲約1 8重量 %，故得約 67kg 之 4 —〔1—經基一 1一（2 ’ 3 — 二甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一1 一合氧 基一乙基）哌啶（20)(產率95%) 6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ 1 I 1_1 ϋ I 一-0, I ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ^1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -272- 1 備註： 2 該4 —〔 1—羥基一 1一（2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶（1 1 )的約略重量％，係經由移除約三分之 二的初始溶劑而達成。確實的重量％數可藉Η P L C分析 溶液而得。 3 所需添加的甲苯量可經由稱重餾出物以及已知的初始 甲苯添加量來決定。 4 在此階段’可離析4 一〔1—翔基一 1— (2，3 - 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7 五、發明說明（27() 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )，即藉由冷卻至 2 0 ° C及過濾離析而達到增加其純度的目的。 4自該混合物中採樣並以Η P L C分析之，以證實4 一 〔1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—Ν 一 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（20)的 形成。若測得低於3 %之4 一〔 1 一羥基—1 — ( 2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1 )(面積百分比）， 則表示反應完成。 5自溶液中採樣，其含水量係以Karl Fischer滴定法測 定。若含水量高於5 0 0 p pm，可另加入甲苯並持續蒸 餾。 6該4 一〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕一N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌[(定 (2 0 )/甲苯溶液，係經由筒式濾器加以過濾，並儲存 於桶中以供用於反應流程圖I步驟c中。 實施例1 1 3 a 反應流程圖Μ步驟a : 4 -〔 1 一羥基一 1 一（ 2，3 — 一►甲氧基本基）甲基〕一 N — 2 — (4 —氣苯一 1—合氧 基一乙基）哌啶（2 0 ) 將6〇· 0g (0 · 389mo 1) 4 —氟苯基乙酸 、0 · 18g (0 ·〇02mo 1) N ，N —二甲基甲釀 胺及2 5 0 g甲苯，加入備有機械式攪拌器、添液漏斗及 氮氣起泡器（其排氣至水洗器）的1 - L三頸燒瓶中。將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 11 emmmm ammt I ϋ ϋ』口、Μ 1·— I —i ϋ ι —ϋ 1_ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 273 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526
五、發明說明（271) 50 · 4g (0 · 397mo 1)草醯氯加入添液漏斗中 ’並於1 0分鐘內將其加入反應混合物中，引起氣體的產 生（觀察到4 · 7 ° C的放熱現象）。於周溫下攪拌該反應 混合物2 · 5小時（氣體不再產生），以氮氣噴洗反應燒 瓶內的液上空間1 0分鐘，然後儲存反應液。該溶液的 HPLC分析顯示19·1重量％的該溶液爲4一氟苯基 乙醯氯，因此產率爲9 9%。藉抽真空蒸餾（5 7 — 5 8°C，〇 · 1 5mmHg)來純化該粗製的4 —氟苯基 乙醯氯，而得澄淸液體狀之4 -氟苯基乙醯氯，產率9 0 % 。 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) 5 7.25 — 7.21 (m，2H，芳基）， 7·〇5(t，2H，J=8·6Hz，芳基）， 4.11(s，2H，— CH2); 1 3 C NMR(CDCl3)5171.6， 164.2，160.9，131.2，131.1， 127.1，127.0，116.4，115.7， 5 2.1° 將1 0 8 · 4 g ( 0 · 0 2 7 m o 1 )得自於實施例 9 0反應流程圖I步驟c之4 一〔 1 一羥基一 1 一（ 2， 3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)的6 · 2重量％ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -274 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1249526 Δ7 Α7 ___ Β7 五、發明說明（27勿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液，加入備有熱井（裝有熱電偶）及四接頭式頭部組件 的2 5 0 - m L底部排放式套層樹脂鍋中，該頭部組件備 有機械式攪拌器、蒸餾頭（裝有接受器）及兩個塞子。加 熱該溶液並收集8 1 · 6 g的甲醇餾出物。將8 0 · 7 g 甲苯加入所得之漿液中並持續蒸餾。當樹脂鍋及蒸餾頭的 溫度均穩定在1 1 0 ° C時，停止蒸餾（收集到1 4 1 g的 餾出物）。將另外的2 5 · 9 g甲苯加入該漿液中，然後 予以溫熱至1 1 0 ° C以完全溶解所有的4 一〔 1 一羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)。令 所得溶液於3 0分鐘內冷卻至2 8 ° C並結晶。將 2 · 55g (0 · 032mo 1) 50重量％之氫氧化鈉 水溶液及2 6 · 9 g水加入該漿液中。將添液漏斗裝在燒 瓶上，並加入22·2g(◦·028mo1)之4一氟 苯基乙醯氯的2 2 · 2重量％甲苯溶液。將三相混合物攪 拌1 5分鐘後，於5分鐘內滴入該4 一氟苯基乙醯氯/甲 苯溶液。而形成一兩相溶液。於周溫及氮氣氛下攪拌此混 合物2小時，然後以Η P L C監測之。藉Η P L C確定反 應完成，停止攪動並靜候各相分離。以1 3 · 4 g水淸洗 有機相，將該甲苯/ 4 -氟苯基乙醯氯溶液共沸乾燥，並 予蒸餾濃縮直到樹脂鍋及蒸餾頭的溫度均達1 1 〇 ° C。蒸 餾處理後獲得3 1 · 9 g淺黃色溶液，經Η P L C分析其 中含有3〇· 6重量％之4 —〔1—經基一1— (2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν — 2 —（4 一氟苯一 1 一合 氧基一乙基）哌啶（20)(產率95%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -275 - 1249526 A7 _______Β7五、發明說明（27今 濃縮並以急驟層析法（E Μ矽膠，2 3 〇 — 4 0 0篩 孔’粒徑0 · 040 — 〇 · 〇63mm，使用庚烷及乙酸 乙酯（4 : 1 )爲洗提液）純化之，而得稠厚澄淸油狀之 經純化4 —〔1 一羥基—1 一（2，3 -二甲氧基苯基） 甲基〕一 N — 2 —（ 4 —氣苯一 1 一合氧基一乙基）喊口定 (20)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
c D c RM N H 33245H1H509 19856271380 ♦····， · y ♦·· 7 6 6 4 3 d 2 s 2 1 1-----(-(--- ow LO VI lx IX CO oo CO CO 20869506603 ·········· 77643632221
基基基 c 芳芳芳 I 〇 Z 一 Η ， 7 9 rv 1 \)/ ττχ THX XHX THX XHX XHi TF TF THX TLi TL1 . ΤΓ 2 3 2 2 6 9 1， ， ， ， ， j I ， m m m m m J m /(V r\ /lx /(V /(\ ， /(\ \)y \)/ Η Η H t—I 2 4_mmm /^' rv r\ c D c RM N c 0 9 9 • ·· 0 5 3 6 3 2 1± 1± IX y f 7 3 1—It™_ • · · 3 6 0 6 3 3 1—- IX 1—1 X)/ \)/ \M/ 2 Η He 0 6 0 9 • 4 3 1 9 1 1~_ τ_ 6 5 > > 14 0 4 60··· )219 3 5 3 1 4 2 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n 1 ϋ ϋ 一：OJa ϋ 1 ϋ n I ι 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -276 - 1249526 A7 _____B7 五、發明說明（27$ 115.5，115.2，111.6，111.5， 73·5，73·2，60.7，60.3，55.7, 46·2，46·1，43.0，42.0，41.9， 4〇.〇，28.9， 28.7， 28.3， 27.9。 實施例1 1 3 b 反應流程圖Μ步驟a : 4 —〔 1—羥基一 1— (2，3 — 一甲氧基苯基）甲基〕一 N — 2 — (4 —氟苯一 1 一合氧 基一乙基）哌啶（2 〇 ) 將 70 · 5g (〇 · 〇31πιο 1) 4 —〔1—經基 一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（1 1)的 1 1 · 1重量％甲醇溶液（其中含有2 · 9重量％之乙酸 )，加入備有機械式攪拌器、熱井（裝有熱電偶）、 1 2 5 - mL添液漏斗（上部裝有氮氣起泡器）及蒸餾頭 的5 0 0 - m L四頸燒瓶中。溫熱該溶液並藉常壓蒸餾移 除約2 / 3的甲醇。將1 1 0 g甲苯加入該經濃縮之溶液 中，並持續蒸餾直到蒸餾頭溫度達9 8 ° C。當溶劑交換結 束時，調整甲苯單位比例至1 0。這項調整係經由測定餾 出物重量及已知的甲苯初始添加量來達成。令該4 -〔 1 一羥基一1 一（2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶（ 1 1 ) /甲苯/乙酸溶液冷卻至6 〇 ° c。將4 7 g水加入 此溶液中。將所產生之槳液攪拌1 5分鐘，並將 27 · lg (0 · 034mo 1)之4 —氟苯基乙醯氯的 21·7重量％甲苯溶液加入添液漏斗中。將該4一氟苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公叙）-277 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-^1 ϋ n I ι ϋ I· 一一口*· a I ·ϋ ϋ 1 n ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（27冷 基乙醯氯/甲苯溶液整份加入4 0。C下的槳液中’產生 4 ° C的放熱現象。在此項添加的數分鐘內’三相系統變爲 兩相系統。令此反應混合物冷卻至周溫’並予攪拌2小時 。分離各相，並以1 5 · 7 g之1 N鹽酸溶液及 1 5 · 7 g水淸洗有機相。濃縮並藉旋轉蒸發而共沸乾燥 該4 一〔1 一經基一 1 一（2 ’ 3 — —•甲執基本基）甲基 〕—N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶（ 20)/甲苯溶液，而得產率95%，成11·5重量％ 甲苯溶液形式之4 —〔 1_羥基一 1— (2，3 —二甲氧 基苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙 基）哌啶（2 0 )。 實施例1 1 4 反應流程圖Μ步驟b : 4 -〔 1—羥基—1— (2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 —氟苯一 1 一合氧 基一乙基）哌啶（2 0 ) 以 1 滴 5N Na〇H 及 NaBH4(0 · 20g， 5 . 2mmo 1)處理 4 —〔1—合氧基—1— (2，3 一二甲氧基苯基）甲基〕一 N— 2 —（4 一氟苯一1 一合 氧基—乙基）哌陡（4) (1 · 0g，2 · 5mmo 1) 的E t〇Η ( 1 0 m L )溶液。將所產生之溶液於周溫下 攪拌過夜，以丙酮（2 m L )驟熄之，並再攪拌3 0分鐘 。減壓濃縮該溶液，將餘留物分配於E t 0 A c ( 3 0 mL)及2N Na〇H(30mL)中。分離各相，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --ϋ ϋ i-i i_i ϋ n ϋ 一· ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -278- A7 1249526 ____Β7__ 五、發明說明（27冷 水及隨後之飽和鹽水淸洗有機相，並予乾燥。過濾此混合 物’於減壓下濃縮濾液，而得油狀物。經急驟層析法（ Si〇2，3 : 1 Et〇Ac/甲苯）處理，獲得半固態 之標題化合物（2〇）（0 · 69g，產率70%)。 如前文所述，（R) — α —（2，3 -二甲氧基苯基 )一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（ 3 )係爲5 Η Τ 2受體拮抗劑而可用於治療許多病況，包括 精神分裂症、焦慮症、變異性絞痛、神經性厭食症、雷納 氏現象、間歇性跛行、冠狀或周圍血管痙攣、纖維肌痛、 心節律不齊、栓塞疾病，以及用於控制與神經治療法有關 的錐體束外症狀。本發明提供治療這些疾病的方法，其包 含投服有效量之顆粒大小範圍爲約2 5 // m至約2 5 0 //πι 的（R) — α — (2 ’ 3 — —'甲氧基苯基）一1—〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)，這種 治療係依據下列參考文獻中之技術及程序：1 9 9 2年7 月2 8曰所頒授的美國專利第5，1 3 4，1 4 9號案， 1 9 9 7年1 2月2 3日所頒授的美國專利第 5 ，700，813號案，1997年12月23曰所頒 授的美國專利第5，7 0 0，8 1 2號案，以及1 9 9 6 年10月1日所頒授的美國專利第5，561 ，144號 案，上述各專利案的揭示內容在此倂入本發明中作爲參考 資料。 在實行病患的治療時，有效量的（R ) - α -（ 2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .o7Q -' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -!!ί 訂·-------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 A7 B7 五、發明說明（27力 3〜二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇（3 )可藉固體單位劑型（包括錠劑）而 口服，因此本發明提供含有有效量之（r ) 一 α -（ 2， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 - 4 -哌啶甲醇（3 )以及一或多種惰性成份的藥學組成 物。這些藥學組成物可含有不特定顆粒大小的（R ) - α 一（2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 — (4 —氟苯基 )乙基〕一 4 一 _ D定甲醇（3 )，或可含有顆粒大小範圍 爲約 25//m 至約 250//m 的（R) — α — (2，3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )。 在此所用之「惰性成份」一辭係指那些在藥學技藝中 所習知的在治療上爲惰性的成份，其可單獨使用或以各種 組合形式使用，且包括，例如，黏合劑，稀釋劑，潤滑劑 ，滑移劑，增甜劑，抗氧化劑，增溶劑，塗覆劑及類似者 ，如 The United States Pharmacopoeia(美國藥典），XXII， 1 990，（ 1 989 The United States Pharmacopoeia Convention，Inc )，第1857—1859頁中所揭示者，其中所述內容 在此倂入本發明作爲參考資料。例如，下列惰性成份可單 獨使用或以各種組合形式使用：黏合劑諸如明膠、聚乙烯 基吡咯烷酮（P V P )、凝膠前澱粉、聚烯吡酮、纖維素 衍生物包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維 素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、蔗糖及類似 物；稀釋劑諸如碳酸鈣、乳糖、澱粉、微晶纖維素及類似 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 28〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -H ϋ ϋ ί I I 一-口*· ϋ ϋ n 1 ϋ ϋ I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Δ7 Α7 ___ Β7 五、發明說明（27泠 物；潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸 、滑石、氫化植物油及類似物；滑移劑諸如二氧化矽、滑 石及類似物；崩散劑諸如藻朊酸、甲基丙烯酸、D V B、 交聯P V P、微晶纖維素、克卡眉司（ croscarmellose )鈉 、交聯聚烯吡酮、波拉潰寧（polacnUn )鉀、乙醇酸澱粉 鈉、澱粉、凝膠前丨殿粉及類似物。惰性成份的一種較佳組 合包含乳糖單水合物、微晶纖維素、克卡眉司鈉、膠態二 氧化矽及硬脂酸鎂。 本發明的一種較佳藥學組成物如下所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249526 A7 B7五、發明說明（273 成 份 重 量 / 重 量 % ( R ) — a — ( 2， 3 ——^ 約 3 重 量 / 重 量 % 至 約 1 5 甲 氧 基 苯 基 ) — 1 - 〔 2 - 重 量 / 重 量 % ( 4 — 氟 苯 基 ) 乙基 ] 一 4 — 哌 陡 甲 醇 ( 3 ) 乳 糖 單 水 合 物 約 5 〇 重 里 / 重 量 % 至 約 9 0 重 量 / 重 量 % 微 晶 纖 維 素 約 3 重 量 / 重 量 % 至 約 1 5 重 里 / 重 量 % 克 卡 眉 司 鈉 約 2 重 量 / 重 量 % 至 約 1 〇 重 量 / 重 量 % 膠 態 —* 氧 化 矽 約 〇 • 1 重 量 / 重 量 % 至 約 1 重 量 / 重 量 % 硬 脂 酸 鎂 約 〇 • 1 重 量 / 重 量 % 至 約 2 重 量 / 重 量 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的一種更佳藥學組成物如下所示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 282 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（28d 成份 重量/重量％ (R)—a—(2，3 — 一 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 約4重量/重量％至約1 1 重量/重量％ 乳糖單水合物 約7 0重量/重量％至約 8 5重量/重量％ 微晶纖維素 約5重量/重量％至約1 1 重量/重量％ 克卡眉司鈉 約3重量/重量％至約6重 量/重量％ 膠態二氧化矽 約0 . 2重量/重量％至約 0 . 5重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0 . 4重量/重量％至約 0.8重量/重量％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ I Mmmmt I I ϋ 一-口*· ϋ ϋ ϋ ϋ 1 ϋ I - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -283- 1249526 A7 B7 五、發明說明（281) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 重量/重量％ (R) - α — (2 ’ 3 - —* 約5重量/重量％ 甲氧基苯基）一1一〔2— (4 一氣苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 乳糖單水合物 約7 9重量/重量％ 微晶纖維素 約1 0重量/重量％ 克卡眉司鈉 約5重量/重量％ 膠態二氧化矽 約0 . 4重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0 · 5重量/重量％ 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I ϋ n 1 ϋ ϋ n 一：^J an ϋ ϋ ϋ n · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -284- 1249526 A7 B7 五、發明說明（2叻 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 重量/重量％ (R) - α— (2，3 — 一 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 約1 0重量/重量％ 乳糖單水合物 約7 4重量/重量％ 微晶纖維素 約1 0重量/重量％ 克卡眉司鈉 約5重量/重量％ 膠態二氧化矽 約0.4重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0.5重量/重量％ 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^ 111111· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -285- 1249526 A7 B7 五、發明說明（28分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 重量/重量％ (R ) — a — (2，3 - —* 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氣苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 約6重量/重量％ 乳糖單水合物 約8 3重量/重量％ 微晶纖維素 約6重量/重量％ 克卡眉司鈉 約3重量/重量％ 膠態二氧化矽 約0.2重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0 . 75重量/重量％ 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 286 _ 1249526 A7 B7 五、發明說明（28冷 成份 重量/重量％ (R)— α-(2，3—二 約7重量/重量％ 甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 乳糖單水合物 約8 0重量/重量％ 微晶纖維素 約7重量/重量％ 克卡眉司鈉 約4重量/重量％ 膠態二氧化矽 約0 . 3重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0 . 75重量/重量％ 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -287- 1249526 A7 B7 五、發明說明（28d> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成份 重量/重量％ (R)—a—(2，3—: 5 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（3 ) 乳糖單水合物 7 9.1 微晶纖維素 1〇 克卡眉司鈉 5 膠態二氧化矽 0 . 4 硬脂酸鎂 0 . 5 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -288- 1249526 A7 B7 五、發明說明（28冷 成份 重量/重量％ (R) — α — (2，3 - 一 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 9.963 乳糖單水合物 7 4.2 微晶纖維素 9.963 克卡眉司鈉 4.981 膠態二氧化矽 0.3 7 3 6 硬脂酸鎂 0.4 9 8 1 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 289 _ 1249526 A7 B7 五、發明說明（28为 成份 重量/重量％ (R) — α -（2，3 - —^ 甲氧基苯基）一1一〔2 — (4 一氯苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 6.25 乳糖單水合物 8 3.39 微晶纖維素 6.25 克卡眉司鈉 3.125 膠態二氧化矽 0.2 3 4 4 硬脂酸鎂 0.75 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明另一種更佳的藥學組成物如下所示； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 2Θ0 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 _______Β7 五、發明說明（28泠 成份 重量/重量％ (R)-a—(2，3—: 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 7.692 乳糖單水合物 7 9.73 微晶纖維素 7.692 克卡眉司鈉 3.846 膠態二氧化矽 0.2 8 8 5 硬脂酸鎂 0.75 如前文所述，在所有的前述組成物中’其中所含的（ R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 〜（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )可具有不特定的 顆粒大小，或可具有約2 5 // m至約2 5 0 // m的顆粒大 小範圍。 當本發明之藥學組成物爲固態單位劑型諸如錠劑時’ 組成物中內容物的均句性是所企求的。因爲固態單位劑型 的內容物會在藥物的顆粒大小分佈趨近於所用賦形劑的顆 粒大小分佈時獲得改良的均勻性，所以對固態單位劑量組 成物（諸如錠劑）的調配而言，（R ) 一 α 一（ 2 ’ 3 一 二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 -哌啶甲醇（3 )的最佳顆粒大小分佈係以趨近於用以調 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -291 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1249526 B7_ 五、發明說明（28今 配錠劑之賦形劑的顆粒大小分佈爲宜。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例而言，如前文所述，本發明的較佳藥學組成物係 包含作爲主要成份之乳糖單水合物。在任何給定數量的乳 糖單水合物中，約5 0重量％以上的乳糖單水合物通常以 大小在約7 5 // m至約2 5 0 // m之間的顆粒形式存在。 因此，因爲錠劑的內容物會在藥物的顆粒大小分佈趨近於 所用賦形劑的顆粒大小分佈時獲得改良的均勻性，所以較 爲理想的是，在包含乳糖單水合物作爲主要成份的本發明 組成物中，約5 0重量％以上的（R ) — α — ( 2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4_氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（3 )具有約7 5 // m至約2 5 0 // m的顆粒 大小。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，本發明亦提供一種隨意的結晶技術，藉以製備 顆粒大小範圍爲約2 5 // m至約2 5 0 // m的（R ) - α 一（2，3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基 )乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )，包括其中約5 0重量％ 以上的顆粒係在7 5 // m至約2 5 0 // m的顆粒大小範圍 內的（R) —α— (2，3 — —甲氧基苯基）一1—〔2 一（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（3)。 該結晶技術通常提供具有顆粒大小範圍爲約2 5 // m 至約2 50//m的（R) — (2 ’ 3 —二甲氧基苯基 )—1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（ 3 )，更常爲具有顆粒大小範圍爲約3 0 // m至約2 4 0 //m者，最常且最佳爲具有顆粒大小範圍爲約3 8 //m至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公i) -292- 1249526 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29(j) 約2 2 4 // m者。如此結晶所得之（R ) — α — ( 2，3 一一甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕— 4 -哌啶甲醇（3 )也通常顯示如下的顆粒大小分佈：約 3重量％至約6 0重量％的該物質具有低於約4 5 // m的 顆粒大小，約0 . 5重量％至約6 0重量％的該物質具有 大於約9 0 // m的顆粒大小’且約2 5重量％至約8 5重 量％的該物質具有約4 5 // m至約9 0 // m的顆粒大小範 圍。更常爲顯示如下之顆粒大小分佈：約5重量％至約 5 5重量％的該物質具有低於約4 0 // m的顆粒大小’約 1重量％至約5 5重量％的該物質具有大於約9 5 // m的 顆粒大小，且約3 0重量％至約8 0重量％的該物質具有 約4 0 // m至約9 5 μ m的顆粒大小範圍。最常且最佳爲 顯示如下之顆粒大小分佈··約8重量％至約5 3重量％的 該物質具有低於約3 8 // m的顆粒大小’約3 3重量％至 約7 8重量％的該物質具有約3 8 // m至約1 0 1 // m的 顆粒大小範圍，且約2重量％至約5 0重量％的該物質具 有約1 0 1 // ηι至約2 2 4 // m的顆粒大小範圍。 該結晶程序係以兩階段進行。首先’使用約4 %至約 20%的（R) (2，3 —二甲氧基苯基）—工― 〔2 — ( 4 —氟苯基）乙基〕—4 一 _啶甲醇（3 )，經 由高過飽和下的結晶作用來製備晶種’並s周整溶劑組成（ 不使晶種溶解）以便在加入其餘的（R ) 一 α _ ( 2 ’ 3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 -（4 一氟苯基）乙基〕— 4 一哌啶甲醇（3 )時，其會在既存的晶種上結晶。第二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -293 - --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 Α7 — Β7 五、發明說明（29令 步爲，將（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一1 — 〔2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )的濃 縮溶液加入晶種中，使得溶劑組成及溫度改變產生過飽和 現象，而必須在既存的晶種上結晶來舒緩該現象。 例如，首先，在一容器中利用約4 %至約2 0 %之待 結晶的（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（ 4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（3 )，形成 含有（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 一（4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇（3 )晶種的（ R) — α— (2 ’ 3 — —* 甲氧基本基）一1 一〔2 — (4 一 Μ本基）乙基〕一 4 一哌d定甲醇（3 )過飽和溶液（溶 液1 )。接著，將剩餘的（R ) — α —（ 2，3 —二甲氧 基苯基）一1 一〔2— (4 -氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定 甲醇（3 )熱溶解於溶劑中，該溶劑係爲在其中（R ) -α —（2，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2 —（4 一氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )會在和緩溫度（即約 3 5 ° C至約7 5 ° C的溫度）下展現高度溶解度（諸如含 水異丙醇），使得該所選用的溶劑會在與溶液1中的晶種 混合時產生過飽和的溶液（該溶劑亦適用於再結晶（r ) —α — (2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟/ 苯基）乙基〕一 4 一哌D定甲醇（3 ))，藉以形成溶液2 。然後，將溶液2加入溶液1中，同時視情況需要藉由力口 入適當的反溶劑（諸如水）來調整溶劑的組成，以便藉由 使離析溫度下的溶解度極小化而保持可接受的產率。然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 294· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨丨丨----1T·--------· 1249526 Α7 Β7 五、發明說明（292 ，令溶解的（R) — α —（2，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌D定甲醇（3)在 既存的晶種上結晶。在此所用的「反溶劑」一辭係指對該 所用物質而言爲較差的溶劑，且當加入該物質的溶液中時 ，會使該物質沉澱或變得較不可溶。 溶液1可製備如下’即首先將約1 %至約6 %的待結 晶（R) — α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇（3 )溶於適當溶 劑中（溶液3 )，該溶劑係爲在其中（R ) — α —（ 2， 3 -二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 - 4 -哌啶甲醇（3 )會展現相當高的溶解度（諸如甲醇 )。然後將溶液3與適當的反溶劑（諸如水）合倂，較佳 爲經由同時將溶液3與該反溶劑連續送入另一容器中，較 佳爲在固定速率及固定比例下送入，藉以形成溶液4。第 二步爲在另一容器中，將約3 %至約1 2 %之待結晶的（ R) — α— (2，3 — 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )溶於一溶劑中， 在該溶劑中（R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）一1 —〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌Β定甲醇（3)展 現出比在溶液2所用溶劑中爲低的溶解度（諸如異丙醇） ;藉以形成溶液5。第三步爲將溶液5加入溶液4中，形 成含有晶種的飽和溶液（溶液1 )。 或者，溶液1可製備如下，即首先將約1 %至約6 % 的待結晶（R) — ^ 一（2，3 — —甲氧基苯基）一 1 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------ΙΛ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -295- Ϊ249526 Α7 Β7 五、發明說明（29含 〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)溶於 適當溶劑中（溶液3 )，該溶劑係爲在其中（R ) - α -(2，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 —（4 一氟苯基） 乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )會展現相當高的溶解度（諸 如甲醇）。然後將溶液3與適當的反溶劑（諸如水）合倂 ，較佳爲經由同時將溶液3與該反溶劑連續送入另一容器 中，較佳爲在固定速率及固定比例下送入，藉以形成溶液 4。將形成於溶液4中的小結晶沉澱物過濾離析。第二步 爲在另一容器中，將約3 %至約1 2 %之待結晶的（R ) — (2 ’ 3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2— (4 —親 苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇（3 )溶於一溶劑中，在該 溶劑中（R) — α — (2，3—二甲氧基苯基）一1一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3)展現出 比在溶液2所用溶劑中爲低的溶解度（諸如異丙醇）；藉 以形成溶液5。第三步爲將自溶液4中離析而得之晶種加 入溶液5中，形成含有晶種的飽和溶液（溶液1 )。 在典型的製造方法中，含有（R) - α -（2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕一4 -哌啶甲醇（3 )的錠劑可藉由下列程序製備（製造前所 有的成份先經篩選）：1 )將（R ) - α -（ 2，3 —二 甲氧基苯基）一]_ 一〔2 — ( 4 —氛本基）乙基〕一4 一 哌啶甲醇（3 )及乳糖加入適當摻合器中並予摻合，而得 由（R) — α — (2，3 — —^甲氧基本基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )與一部份乳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 296 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ϋ βϋ ·ϋ I ϋ ϋ ϋ^tfJ· ϋ «1- ·ϋ 1 ^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1249526 B7 五、發明說明（294 糖所組成之預摻物；2 )將剩餘乳糖的約一半量加入另一 適當摻合器中’並將克卡眉司鈉、纖維素（較佳爲微晶纖 維素）及該預摻合混合物加入該摻合器中，繼而加入剩餘 的乳糖；3 )摻合賦形劑與預摻物；4 )將硬脂酸鎂及膠 態二氧化矽加入摻合器中；5 )摻合各成份；及6 )將最 終摻合物壓製成錠劑。然後可施加薄膜包覆物於該錠劑上 。步驟1 )中所用的乳糖部份量通常爲組成物中所用乳糖 總量之約1 5重量/重量％至約4 0重量/重量％，更佳 爲約2 0重量/重量％至約3 0重量/重量％。 例如，在下示組成物中，於步驟1 )加入乳糖總量的 約2 8重量/重量％，並在步驟2 )中加入總量約7 9重 量/重量％之剩餘的約5 1重量/重量％乳糖： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -297 - 1249526 A7 B7 五、發明說明（29台 成份 重量/重量％ (R)—a—(2，3—: 甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 約5重量/重量％ 乳糖單水合物 約7 9重量/重量％ (在步 驟1中約28重量/重量％ 日在步驟2中約5 1 % ) 微晶纖維素 約工〇重量/重量％ 克卡眉司鈉 約5重量/重量％ 膠態二氧化矽 約〇.4重量/重量％ 約Π·5重量/重量％ ’I j —------— — * 硬脂酸鎂 在另一實例的組成物中，於步驟1 )加A乳糖總量的 約2 3重量/重量％，並在步驟2 )中加入總重約7 4重 量/重量％之剩餘的約5 1重量/重量％乳糖： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -.丨丨丨丨丨丨丨訂丨丨丨丨丨丨丨. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 適 度 尺 張 紙 本 ¾ 公 97 2 X 10 2 /ν' 格 規 Α4 S) Ν (C 準 標 家 國 國 1249526 A7 B7 五、發明說明（29d ___ 成份 --- 重量/重量％ (R)-a- (2,3 -二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 ) 約1 0重量/重量％ 乳糖單水合物 ---- 約7 4重量/重量％ (在步 驟1中約2 3重量/重量 且在步驟2中約5 1 % ) 微晶纖維素 約1 0重量/重量％ 克卡眉司鈉 ----- 約5重童/重星％ 膠態二氧化矽 約0 · 4重量/重量％ 硬脂酸鎂 約0 · 5重量/重量％ ----- 在另一典型的製造方法中，含有（R) a ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕 一 4 -哌啶甲醇（3 )的錠劑可藉由下列程序製備（製造 前所有的成份先經篩選）：1 )將（R ) — ^〜（2，3 一二甲氧基苯基）一 1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )、乳糖、微晶纖維素、克卡眉司鈉及 膠態二氧化矽加入一適當摻合器中並予摻合，而製備由（ R) — α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇（3 )、乳糖、微晶纖 維素、克卡眉司鈉及膠態二氧化矽所構成之預摻物；2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -299 - ---------訂--------- 1249526 A7 -------B7 五、發明說明（29为 經由篩子篩選該預摻物至另一摻合器中並予摻合；3 )將 硬脂酸鎂篩入該含有經篩選之預摻物的摻合器中並予摻合 ，及4 )將最終摻合物壓製成錠劑。然後可施加薄膜包覆 物於該錠劑上。 -------------------訂-------— (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 度 尺 張一5 lt一公一97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 30

Claims (2)

1249526 Α8 Β8 C8 D8 % 六、申請專利範圍 附件2A : 第88 1 036 1 9號專利申請案 中文申請專利範圍潜換本 民國94年11月24日修正 1 . 一^種如式（1 )之化合物，（R) - α — (2， 3—二甲氧基苯基）一4一哌啶甲醇 ΟΗ
OMe (1) 〇 2 · —種如式（4)之化合物，4 一〔 1 一合氧基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 — (4 — 氯苯一 1 一合氧基一乙基）呢口定 〇
OMe
(4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · —種如式（3 a )之化合物，（R) — α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基 〕—4 —哌 d定甲酉早· （ 2 S，3 S ) — ( + )— 一 —（對 -茴香醯）酒石酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OH
4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其特徵爲其熔 點範圍爲約1 1 0 ° C至約1 .1 5 ° C。 5 .如申請專利範圍第3項之化合物，其特徵爲其熔 點範圍爲約1 7 0 ° C至約1 7 2 ° C。 6 · —種如式（1 0 )之化合物，4 一〔 1 一羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0H
(10) 。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · —種如式（1 2)之化合物，4 一（2，3 -二 甲氧基苯甲醯）吡啶 〇
(12) 0 8 · —種如式（2 0 )之化合物，4 一〔 1 一羥基— 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基·）甲基〕一N— 2 — (4 — 氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌陡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 2 - 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 OH
3 - J I—\ 2 基 C 乙 I \)/ α 基 I 苯 ) 氯 R I ( 4 物C 合 I 化 2 \)y ^- 3 | ( 1 式 I 備 } 製基 種苯 一 基 •氧 9 甲 法 方 的 醇 甲 啶 \m I 4
(N - _ 4 ] (3)物基 ί合甲 化} }基 4 苯 C基 式氧 令甲 含二 包 I 其 3 F (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IX 一 苯 1 氟 I -基 4 氧 C 合 I | 2 2 /(\ 1 訂 應 反 劑 原 還 型 掌 對 的 當 適 與 啶 哌 \)/ 基 乙 - 基 氧 合 型 掌 對 該 中 其 法 方 之 項 9 第 圍 範 利 專 請 甲 如 ο IX 爲 劑 原 還 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 種苯醇 1 氟 一基甲 I I •氧啶基 4 1 甲哌氧 C 1 二 I 合 | 14 12 3 111
2 /IV ](Ν 基 一 I 乙 4 D I } 物基 α 基合甲 I 苯化 } ⑹ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1249526 ABCD 六、申請專利範圍 與適當的對掌型還原劑反應。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中該對掌 型還原劑爲（+ ) — /3 -氯二異松莰烯基硼烷。 13. —種製備式（3)化合物（R) - ^ 一（2， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列步驟： a)令式（5)化合物α — (2，3 -二甲氧基苯基 )一 1—〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌卩定甲醇 0Η
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與（2 S，3 S ) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸 反應，而得式（3a)化合物（R) - α -（2，3 -二 甲氧基苯基）一 1 一 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一 哌啶甲醇· （2S ，3S) -（ + ) —二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽與式（3b)化合物（S) - α -（2，3 — 二甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 一氯苯基）乙基〕一4 一哌Β定甲醇· （2S ，3S) — （ + )—二一（對一茴香 醯）酒石酸鹽的消旋混合物
本纸張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -4- 1249526 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 選，112 基對彳 12 適 3 I 種 由 2 基對C乙{式}彳與，彳一 經 C 乙 < | } 一令基 •鹽 2 基 . )-)_ α 基二 } 苯醇酸 C 乙 4 Γοα 基二 I 苯 I C 基甲石 | }1 I 苯 I }氟} 氧陡酒 α 基 } 氟 3 S 1+ 甲哌 } I 苯 OH
R - + ( 4 ( 二 |醯}氟 1 C4C 物 CI 14 香RI | 物 CI 合 1} 31 茴 C4 ) 合 1} 化 2S ，1|物{· 基 化 2 s } t 3 2 基.對合 | 苯 )[ 3 b _ ， czc 化 2 基 a | ， 3 一—Is I \J I \)y '^氧 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 一 〔2 — ( 4 —氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇· （ 2 S ，3 S) — （ + )—二—（對—茴香醯）酒石酸鹽的方法 ，其包含在適當溶劑中令式（5 )化合物α — ( 2，3 -二甲氧基苯基）一 1 一 〔2 - （4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇與（2 S ，3 S ) — （ + )—二一（對—茴香 醒）酒石酸反應。 15 · —種製備式（3a)化合物（R) - α— (2 ，3 —二甲氧基苯基）—1 一〔2— (4 —氟苯基）乙基 〕一4 — 定甲醇· （2S，3S) — ( + )— 一 一（對 -茴香醯）酒石酸鹽的方法，其包含經由選擇性結晶作用 分離式（3 a)化合物（R) - α -（2，3 —二甲氧基 苯基）一1— 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲 酉孚· （2S，3S) — ( + )—— —（對一茴香釀）酒石 酸鹽與式（3b)化合物（S) — α- (2，3 —二甲氧 基苯基）一1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶 甲醇· （2S，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯）酒 石酸鹽。 16 · —種製備式（3)化合物（R) - α— (2， 3 — —甲氧基苯基）一 1 一〔2 — （4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇的方法，其包含令式（3 a )化合物（R )—α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1—〔2 — （4 — 氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇· （2S，3S) — （ + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽與適當的鹼反應。 1 7 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該適當 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6- 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 的溶劑爲2 — 丁酮。 1 8 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該適當 的溶劑爲甲醇。 1 9 .如申請專利範圍第1 4項之方法，其中該適當 的溶劑爲含水乙酸。 20 · —種製備式（3)化合物（R) — α — (2， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一暖啶甲醇的方法，其包含下列步驟： a)對式（5a)化合物α —（2 ，3 —二甲氧基苯 基）一1 一 〔 2 — （ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇 •丁酸酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ΟΗ
施以選擇性酶催水解作用，而得式（3 )化合物（R ) -α — （2 ，3 —二甲氧基苯基）一1 一 〔2 — (4 —氟苯 基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇與式（5 b )化合物（S ) — α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一 1— 〔2 — （4 一氟苯 基）乙基〕一4 —哌啶甲醇·丁酸酯的混合物
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -7- AB1CD 1249526 六、申請專利範圍 b)分離式（3)化合物（R) — α — (2 ，3 —二 甲氧基苯基）一1 一 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕一 4 — 哌D定甲醇與式（5 b )化合物（S ) — α —（ 2 ，3 —二 甲氧基本基）一1 一 〔2 — （4 —氟苯基）乙基〕一 4 一 哌啶甲醇•丁酸醋。 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項之方法，其中該選擇 性酶催水解作用係利用圓筒狀假絲酵母菌（Candlda cylindracea)的脂肪酶來進行。 2 2 ·如申請專利範圍第1 1項之方法’其中（6 ) 化，合物4 一〔 1 一合氧基一 1- (2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕一N — 2 —（4 一氟苯基乙基）哌啶係由式（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1T 2 4)化合物N -（4— _苯基硫乙釀基）—4 —殘基口尼 啶乙酯所製得；
(24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 興巷一丄一〈匕，d〜二甲氧基苯基 (4 —氟苯基乙基）哌π定係由式（ 4 一乙酯基_卩定）〜2〜（4 一氟苯 2 3 ·如申請專利範圍第1 1項之方法，其中（6 ) 化合物4 一〔 1 一 )甲基〕一 N — 2 -2 5 )化合物1 — 基）乙烷所製得； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） ABCD 1249526 六、申請專利範圍
(25) 。 2 4 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中式（6 )化合物4 一〔 1—合氧基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯 基）甲基〕一 N — 2 -（ 4 —氟苯基乙基）哌啶係由式（ 2 6 )化合物N — 4 一（氟苯基乙醯基）一 4 —羧基哌啶 所製得； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 5 . —種製備顆粒大小範圍爲2 5 // m至2 5 0 //m之式（3)化合物（R) — α — (2 ，3 —二甲氧基 苯基）—1—〔2 — (4— 苯基）乙基〕—4一_11 定甲 醇的方法，其包含下列步驟： a )在一容器中，利用約4 %至約2 0 %之待結晶的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（3)化合物（R) — α— (2 ，3 —二甲氧基苯基） 一 1— 〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇，製 得式（3)化合物（R) - α -（2，3 —二申氧基苯基 )一 1 一 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕一 4 一_卩定甲醇的 飽和溶液，其中含有式（3)化合物（R) - α— (2 ， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 — （4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌D定甲醇的晶種； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1249526 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 b )在另一容器中，將剩餘的式（3 )化合物（R ) —(2，二甲氧基苯基）—1一〔2一（4—氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇溶於溶劑中而製成溶液，該 溶劑係爲在其中式（3 )化合物（r ) 一 ^ 一（ 2，3 — 一甲氧基苯基）一 1—〔 2— (4 —氟苯基）乙基〕一4 -暖D定甲醇會在和緩溫度下展現高度溶解度，使得在與步 驟a )所形成之溶液中的晶種混合時，該溶劑會產生過飽 和的溶液； c )將步驟b )所形成之溶液加入步驟a )所形成之 溶液中’同诗加入適當的反溶劑來調整溶劑的組成，以便 藉由使離析溫度下的溶解度極小化而保持可接受的產率； d)令溶液中的式（3)化合物（R) — α —（2， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇在晶種上結晶。 2 6 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中步驟a )之含有晶種的飽和溶液係經由下列步驟所形成： 1 )在一容器中，將約1 %至約6 %之式（3 )化合. 物（R) —α— (2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 - (4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇溶於一溶劑中，在 該溶劑中式（3 )化合物（R ) — α· — ( 2，3 —二甲氧 基苯基）一1 一〔 2 -（4 —氟苯基）乙基〕一4 — _陡 甲醇展現相當高的溶解度； 2 )將步驟1 )之溶液與適當的反溶劑合倂至另一容 器中； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐）_ 1〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 )在另一容器中，將約3 %至約1 2 %之式（3 ) 化合物（R) —α — ( 2，3 —二甲氧基苯基）一1—〔 2 — （ 4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇溶於一溶劑中 ’在該溶劑中式（3)化合物（R) - α— (2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一4 一 口浪n定甲醇展現出比在步驟1 .)所用溶劑中爲低的溶解度； 以及 4 )將步驟3 )之溶液加入步驟2 )之溶液中。 2 7 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中步驟1 )之溶液及適當的反溶劑在步驟2 )中係經由同時連續送 入一適當容器中而合倂。 2 8 ·如申請專利範圍第2 7項之方法，其中步驟1 )之溶液及適當的反溶劑係以固定速率及固定比例連續送 入一適當容器中。 2 9 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中步驟1 )中所用之溶劑爲甲醇。 3 0 .如申請專利範圍第2 6項之方法，其中步驟2 )中所用之反溶劑爲水。 3 1 ·如申請專利範圍第2 6項之方法，其中步驟3 )中所用之溶劑爲異丙醇。 . 3 2 ·如申請專利範圍第2 5項之方法，其中步驟b )中所用之溶劑爲含水異丙醇。 3 3 ·如申請專利範圍第2 5項之方法’其中步驟c )中所用之反溶劑爲水。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 11 - >裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249526 AB1CD 申請專利範圍 3 4 · —種製備式（1 1 )化合物4 〔1 一羥基一 (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶的方法 0H
(11) ，其包含利用適當的催化劑，對式（1 0 )化合物4 一〔 1—經基一1— (2 ^ 3 — 一·甲氧基苯基）甲基〕吼卩疋施 以催化性氫化作用 0H
(10) 〇 3 5 .如申請專利範圍第3 4項之方法，其中該催化 劑爲碳上铑催化劑。 36 · —種製備式（8)化合物（R) - 4 一（1一 羥基一 1 一（2，3 -二甲氧基苯基）一 1一哌啶羧酸· 1，1一二甲基乙酯的方法 OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OMe (8) ，其包含令式（7)化合物4 一（2 ，3 —二甲氧基苯甲 醯）一 1 一哌啶羧酸· 1 ，1 一二甲基乙酯與適當的對掌 型還原劑反應 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） -12- AB1CD 1249526 六、申請專利範圍 〇
⑺ 。 3 7 .如申請專利範圍第3 6項之方法，其中該對掌 型還原劑爲（+ ) - /3 -氯二異松莰烯基硼烷。 3 8 .如申請專利範圍第3 6項之方法，其中該對掌 型還原劑爲9 一 0 — (1 ，2 —異亞丙基一 5 —脫氧一 α 一 D —呋喃木糖基—9 —硼雜二環〔3 · 3 · 1〕壬烷。 3 9 · —種製備式（1 )化合,（R ) — α — ( 2， 3 —二甲氧基苯基）一 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列 步驟： a) 令式（11)化合物4 —〔1—羥基一1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶與適當的對掌型酸反應 ，而得（R) — 4 —〔1—羥基一1 一（2，3— 二甲氧 基苯基）甲基〕哌啶·對掌型酸鹽與（S) — 4 一〔 1一 羥基一1 一 （ 2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶·對掌 型酸鹽的消旋混合物； b) 將（R) - 4 —〔1—羥基—1— (2，3 —二 甲氧基苯基）甲基〕哌啶•對掌型酸.鹽與（S ) - 4 —〔 1—羥基一 1 一 （2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶· 對掌型酸鹽分離；以及 c) 令（R) - 4 —〔1 一羥基—1— (2，3 —二 甲氧基苯基）甲基〕哌啶·對掌型酸鹽與適當的鹼反應， >裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1249526 A8 B8 C8 D8 7T、申請專利範圍 而得式（1)化合物（R) — (2 ，3_二甲氧基苯 基）一 4 —哌啶甲醇。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 0 .如申請專利範圍第3 9項之方法，其中該對掌 型酸爲（2R，3R)—(―)—二—（對一甲苯醯）酒 石酸。 4 1 .如申請專利範圍第3 9項之方法，其中該對掌 型酸爲（2R，3R)——二—（對一茴香醯）酒 石酸。 42 · —種製備式（11)化合物4 一〔1 一羥基一 1 一 （ 2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕哌啶的方法，其包 含令式（12)化合物4— (2，3 -二甲氧基苯甲醯） 吡啶與適當的還原劑反應。 4 3 .如申請專利範圍第4 2項之方法，其中該還原 劑爲铑/氧化鋁。 4 4 .如申請專利範圍第4 2項之方法，其中該還原 劑爲铑/碳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 · —種製備式（20)化合物4 —〔1 一羥基—· 1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 Ν— 2 — (4 — 氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶的方法，其包含令式（4 )化合物4 一〔 1—合氧基一 1 一（ 2 ，3 甲氧基苯 基）甲基〕一Ν— 2 —（4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基） 哌啶與適當的還原劑反應。 4 6 · —種製備式（1 1 )化合物4 —〔 1 一羥基一 1 一 （2 ，3 — 一·甲氧基苯基）甲基〕吼陡的方法’其包 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） ABCD 1249526 六、申請專利範圍 含在適當的質子惰性溶劑存在下，令經鋰處理之藜蘆醚與 式（9 )化合物4 一吡啶羧醛反應 CHO
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (9)。 4 7 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中該質子 惰性溶劑爲甲苯。 4 8 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中該質子 惰性溶劑爲甲苯與四氫呋喃的混合物。 4 9 .如申請專利範圍第4 6項之方法，其中該質子 惰性溶劑爲甲苯與己烷的混合物。 50 · —種製備式（20)化合物4 一〔1 一羥基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N— 2 — （4 — 氟苯一 1 一合氧基-乙基）哌啶的方法，其包含在適當的 鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 )化合物4 一〔 1 一 羥基一 1— (2 ，3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶與適當 的4 一氟苯基乙醯化劑反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1 · —種製備式（5 )化合物α — ( 2，3 —二甲 氧基苯基）一 1一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌 啶甲醇的方法，其包含在適當的溶劑’存在下，令式（2〇 )化合物4 一〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕一Ν — 2 — （4 —氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌 啶與適當的還原劑反應。 52 · —種製備式（3)化合物（R) - α -（2 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 —二甲氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 —氟苯基）乙基〕 - 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列步驟： a )在適當的溶劑存在下，令式（2 0 )化合物4 一 〔1—羥基一 1 一 （2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N 一 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶與適當的還 原劑反應，而得式（5)化合物α —（2，3 —二甲氧基 苯基）一1—〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕一4 一哌啶甲 醇； b)令式（5)化合物α— (2，3 —二甲氧基苯基 )一 1 一〔 2 -（ 4 —氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲J享與 (2S，3S) — ( + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反 應，而得式（3 a )化合物（R ) — α — ( 2 ，3 -二甲 氧基苯基）一1 一〔 2 -（4 —氯苯基）乙基〕一4 —哌 D定甲醇· （2S ，3S) —（ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽與式（3b)化合物（S) - α -（2 ，3 -二 甲氧基苯基）一1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一 口JK'B定甲醇· （2S，3S) — ( + ) - ―—（對一茴香醯· )酒石酸鹽的消旋混合物； c )經由選擇性結晶作用分離式（3 a )化合物（R )—α — (2 ，3— 二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一4 — 定甲醇· （2S ，3S) — （ + )一二一（對—茴香醯）酒石酸鹽與式（3b)化合物（ S) — α — (2 ，3 — 一甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇· （2S ，3S)—( I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -16- 1249526 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽；以及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) d)令式（3a)化合物（R) — α — (2，3 —二 甲氧基苯基）—1 一 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕— 4 — 哌啶甲醇.（2 S ，3 S ) —（ + )—二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽與適當的鹼反應，而得式（3 )化合物（R ) —α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇。 53 · —種製備式（3)化合物（R) - α —（2， 3 —二甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列步驟： a )在適當的鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 ) 化合物4 — ί 1—羥基—1— (2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶與適當的4 -氟苯基乙醯化劑反應，而得式（ 20)化合物4 —〔1—羥基一 1— (2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕—Ν — 2 — (4 —氟苯一 1—合氧基—乙基 )暖'π定； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b )在適當的溶劑存在下，令式（2 0 )化合物4 一 〔1 一羥基一1— (2，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—N 一 2 —（4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶與適當的還 原劑反應，而得式（5 )化合物α — ·（ 2，3 —二甲氧基 苯基）—1 一〔2 - （4 一氟苯基）乙基〕一 4 —暖啶甲 醇； c)令式（5)化合物α —（2，3 -二甲氧基苯基 )一 1 一 〔 2 — （ 4 一氟苯基）乙基〕一4 —哌啶甲醇與 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ABCD 1249526 六、申請專利範圍 (2S ，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反 應，而得式（3 a )化合物（R ) — α — ( 2，3 —二甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基苯基）—1 一〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌 啶甲醇· （2S，3S) — （ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽與式（3b)化合物（S) - α — (2 ，3 -二 甲氧基苯基）—1 一 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕一 4 — 哌π定甲酉学· （ 2 S，3 S ) —（ + ) — 一 一（對—茴香· )酒石酸鹽的消旋混合物； d )經由選擇性結晶作用分離式（3 a )化合物（R )—α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇· （2S，3S) — ( + )-二一（對一茴香醯）酒石酸鹽與式（3 b )化合物（ S) — α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1— 〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇· （2S，3S)—( + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽；以及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e)令式（3a)化合物（R) — α— (2，3 -二 甲氧基苯基）一1—〔2 — （4 —氟苯基）乙基〕一4—. 哌啶甲醇· （2S，3S) ——二一（對—茴香醯 )酒石酸鹽與適當的鹼反應，而得式（3 )化合物（R ) 一 α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1— 〔2— (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇。 54 · —種製備式（3)化合物（R) - α -（2 ， 3 —二甲氧基苯基）一 1 一 〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕 - 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列步驟： 本纸張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -18- 1249526 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a)對式（10)化合物4_〔1 一羥基一 1— (2 ’ 3 —二甲氧基苯基）·甲基〕吡啶施以催化性氫化作用， 而得式（11)化合物4 一〔1—羥基一 1 一（2，3 — 一甲氧基苯基）甲基〕哌啶； b )在適當的鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 ) 化合物4 —〔 1—羥基一 1一 （2 ，3 —二甲氧基苯基） ¥ S )哌啶與適當的4 一氟苯基乙醯化劑反應，而得式（ 20)化合物4 一〔 1—羥基—1— (2，3 -二甲氧基 苯基）甲基〕一 N — 2 —（4 一氟苯—1—合氧基一乙基 )哌啶； c )在適當的溶劑存在下，令式（2 0 )化合物4 一 〔丄一羥基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一 N 一 2 —（ 4 一氟苯一 1 —合氧基—乙基）哌啶與適當的還 原劑反應，而得式（5)化合物α —（2，3 -二甲氧基 苯基）一 1 一〔2 —（4 一氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)令式（5)化合物α — (2，3 —二甲氧基苯基. )一 1 一 〔2 — （4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌π定甲醇與 (2S，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反 應，而得式（3a)化合物（R) — α — (2 : 3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔 2 —（4 一氟苯基）乙基〕—4 一哌 啶甲醇· （2S ，3S) — （ + ) —二一（對一茴香醯） 酒石酸鹽與式（3b)化合物（S) - α —（2 ，3 —二 甲氧基苯基）一 1— 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕一 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1249526 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 哌D定甲醇· （2S ，3S) — ( + ) —二—（對一茴香醯 )酒石酸鹽的消旋混合物； e )經由選擇性結晶作用分離式（3 a )化合物（R )—α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）一1— 〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕—4 —丨派啶甲醇· （ 2 S，3 S ) —（ + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽與式（3 b )化合物（ S) — α — (2 ，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一哌啶甲醇· （ 2 S ，3 S )—( + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽；以及 f)令式（3a)化合物（R) — α -（2，3 —二 甲氧基苯基）一 1 一 〔2 — (4 —氟苯基）乙基〕—4 一 哌啶甲醇· （ 2 S ，3 S ) —（ + ) —二—（對一茴香醯 )酒石酸鹽與適當的鹼反應，而得式（3 )化合物（R ) —α — （2 ，3 —二甲氧基苯基）一1—〔2 — (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 —哌啶甲醇。 55 · —種製備式（3)化合物（R) — α- (2， 3 — —甲氧基苯基）一1 一〔2 — (4 —氯苯基）乙基〕 一 4 一哌啶甲醇的方法，其包含下列步驟： a )在適當的質子惰性溶劑存在下，令經鋰處理之藜 蘆醚與式（9 )化合物4 —吡啶羧醛反應，而得式（1 0 )化合物4 —〔 1 一羥基一 1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕D比B定； b)對式（10)化合物4 —〔1 一羥基一 1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶施以催化性氫化作用， ί裝·-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20- ABCD 1249526 六、申請專利範圍 而得式（11)化合物4 —〔1 一羥基—1— (2，3 -二甲氧基苯基）甲基〕哌啶； -裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c )在適當的鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 ) 化合物4 一〔 1 一羥基—1 一（2 ，3 -二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶與適當的4 -氟苯基乙醯化劑反應，而得式（ 20)化合物4 —〔1—羥基—1— (2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕一N — 2 — (4 —氟苯—1—合氧基—乙基 )哌D定； d )在適當的溶劑存在下，令式（2 0 )化合物4 一 〔1 一羥基一1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕—N 一 2 — （4 一氟苯一 1 一合氧基一乙基）哌啶與適當的還 原劑反應，而得式（5)化合物α —（2，3 -二甲氧基 苯基）一1一 〔 2 — （4 —氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲 醇； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e)令式（5)化合物α —（2，3 —二甲氧基苯基 )—1 一 〔2 — （4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇與 (2S ，3S) -（ + ) -二一（對一茴香醯）酒石酸反. 應，而得式（3a)化合物（R) — α -（2，3 —二甲 氧基苯基）一 1 一〔 2 -（4 一氟苯基）乙基〕一 4 —哌 啶甲醇· （2S，3S) — ( + ) —二一（對—茴香醯） 酒石酸鹽與式（3b)化合物（S) — α -（2，3 —二 甲氧基苯基）一1 一 〔 2 — (4 —氟/苯基）乙基〕—4 一 哌啶甲醇· （ 2 S ，3 S ) — （ + ) -二—（對一茴香醯 )酒石酸鹽的消旋混合物； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 1249526 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ί )經由選擇性結晶作用分離式（3 a )化合物（R )—α — (2，3 —二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 — 氟苯基）乙基〕一 4 一哌啶甲醇· （2S ，3S) — ( + )一二一（對一茴香醯）酒石酸鹽與式（3b)化合物（ S) — α — （2 ，3 — 二甲氧基苯基）—1—〔2 — (4 一氟苯基）乙基〕—4 —哌啶甲醇· （2S ，3S)—( + ) —二一（對一茴香醯）酒石酸鹽；以及 g)令式（3a)化合物（R) — α — (2 ’ 3 —二 甲氧基苯基）一1 一〔2 -（4 —氟苯基）乙基〕一 4一 哌啶甲醇· （2S，3S) — （ + )—二一（對一茴香醯 )酒石酸鹽與適當的鹼反應，而得式（3 )化合物（R) —α — (2 ，3 — 二甲氧基苯基）—1—〔2— (4 —氟 苯基）乙基〕一 4 一嘛卩定甲醇。 56 · —種製備式（20)化合物4 —〔1 一羥基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一Ν— 2 — （4 — 氟苯一 1 一合氧基-乙基）哌啶的方法，其包含下列步驟 a )在適當的質子惰性溶劑存在下，令經鋰處理之藜 蘆醚與式（9 )化合物4 一吡啶羧醛反應，而得式（1 0 )化合物4 一〔1—羥基一 1— (2，3 —二甲氧基苯基 )甲基〕吼啶； b)對式（10)化合物4 一〔1 一羥基—1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶施以催化性氫化作用， 而得式（1 1)化合物4 一〔 1 一羥基一 1 一（2 ，3 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -項再填· 裝- 、tT it 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- ABCD 1249526 六、申請專利範圍 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶；以及 C )在適當的鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 ) 化合物4 一〔1 一羥基_1 一（2 ，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶與適當的4 -氟苯基乙醯化劑反應，而得式（ 20)化合物4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 -二甲氧基 苯基）甲基〕一N— 2 - （ 4 —氟苯—1 一合氧基一乙基 )哌啶。 57 · —種製備式（20)化合物4 —〔1 一羥基一 1— (2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕一N — 2 — （4 一 氟苯- 1 一合氧基-乙基）哌啶的方法，其包含下列步驟 a )對式（1 0 )化合物4 —〔 1 一羥基一 1 一（ 2 ，3 —二甲氧基苯基）甲基〕吡啶施以催化性氫化作用， 而得式（11)化合物4 一〔1 一羥基一 1 一（2，3 — 二甲氧基苯基）甲基〕哌啶；以及 b )在適當的鹼及適當的溶劑存在下，令式（1 1 ) 化合物4 一〔 1 一羥基一 1 一（2，3 —二甲氧基苯基） 甲基〕哌啶與適當的4 -氟苯基乙醯化劑反應，而得式（ 20)化合物4 一〔 1—羥基一1一（2，3 —二甲氧基 苯基）甲基〕一N— 2 — (4 —氟苯— 1一合氧基一乙基 )哌D定。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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