NO317981B1 - Fremgangsmate for fremstilling av (R)-<alfa>-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, mellomprodukter for bruk ved fremstilling av denne forbindelse og fremgangsmpter for fremstilling av noen av disse mellomprodukter - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av (R)-<alfa>-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, mellomprodukter for bruk ved fremstilling av denne forbindelse og fremgangsmpter for fremstilling av noen av disse mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO317981B1
NO317981B1 NO20004545A NO20004545A NO317981B1 NO 317981 B1 NO317981 B1 NO 317981B1 NO 20004545 A NO20004545 A NO 20004545A NO 20004545 A NO20004545 A NO 20004545A NO 317981 B1 NO317981 B1 NO 317981B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dimethoxyphenyl
fluorophenyl
ethyl
compound
approx
Prior art date
Application number
NO20004545A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004545L (no
NO20004545D0 (no
Inventor
Ian A Tomlinson
Paul F Skultety
Jonathan Charles Evans
Alexey Leonid Margolin
Sandra Kaye Stolz-Dunn
Hans-Wolfram Flemming
James E Hitt
John Robert Lefler
Sharon Kay Minish
Alan G Bina
Edward D Daugs
Gerard Guillamot
Robert A Hawthorne
Thomas H E Hilpert
Chi-Hsin R King
Johannes N Koek
Frederick M Laskovics
Thomas T Ortyl
Lian G Rajewski
Marvin J Sack
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh, Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO20004545D0 publication Critical patent/NO20004545D0/no
Publication of NO20004545L publication Critical patent/NO20004545L/no
Publication of NO317981B1 publication Critical patent/NO317981B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye fremgangsmåter for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, mellomprodukter for bruk ved fremstilling av denne forbindelse og fremgangsmåter for fremstilling av noen av disse mellomprodukter.
a- (2, 3-dimetoksyf enyl) -JLr [2- (4-f luor f enyl) etyl] -4-piperidinmetanol er blitt generelt omtalt i US-patentskrift nr. 5 169 096, bevilget 8. desember 1992. (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol ble deretter beskrevet i US-patentskrift nr. 5 134 14 9, bevilget 28. juli 1992. I US-patentskrift nr. 5 700 813, bevilget 23. desember 1997, US-patentskrift nr. 5 700 812, bevilget 23. desember 1997 og US-patentskrift nr. 5 561 144, bevilget 1. oktober 1996, omtales bruk av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol som 5HT2-reseptoranta-gonister ved behandling av en rekke sykdomstilstander, deri-blant schizofreni, angst, variantangina, anoreksia nervosa, Raynauds fenomen, stundevis halting, koronare eller perifere årekramper, fibromyalgi, kardial arytmi og trombose, og for kontroll av de ekstrapyramidale symptomer som er forbundet med neuroleptisk terapi.
Den fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol som tidligere er blitt beskrevet, har innbefattet forestring av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med isomeren av a-metoksyfenyleddiksyre for dannelse av en diastereomer blanding. Diastereomerene er så blitt skilt så
fra hverandre ved kromatografering og (+,+)-diastereomeren hydrolysert til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes flere fremgangsmåter for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3), med formel:
I henhold til ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at en forbindelse (1) som er (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol, omsettes med et egnet 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmiddel med strukturen (2):
hvor X er et halogenid eller metansulfonat.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at en forbindelse med formel (6), som er 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin:
omsettes med et egnet chiral-reduksjonsmiddel.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at: a) en forbindelse med formel (5), som er a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol: omsettes med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre for dannelse av en racemisk blanding av forbindelse (3a) og en forbindelse med formel (3b), som er (S)-oe-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet: b) forbindelsen (3a) skilles fra forbindelsen (3b) ved selektiv krystallisasjon, og d) forbindelse (3a) omsettes med en egnet base for dannelse av forbindelse (3).
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at forbindelse (3a) omsettes med en egnet base.
I henhold til enda et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at: a) en forbindelse med formel (5a), som er a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol -butyratester: b) underkastes selektiv enzymatisk hydrolyse for dannelse av en blanding av forbindelse (3) og en forbindelse med formel (5b), som er (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratester:
c) og forbindelsen (3) skilles fra forbindelsen (5b).
I henhold til nok et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl )-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at: a) en forbindelse med formel (21), som er N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-karboksylpiperidin: omsettes med omsettes med N,O-dimetylhydroksylamin, for dannelse av en forbindelse med formel (22), som er N-(4-fluorfenylacetyl)-4-(N,0-dimetylhydroksy-aminokarboksy)piperidin: b) forbindelsen (22) omsettes med litiert veratrol for dannelse av forbindelse (4), og c) forbindelsen (4) reduseres med et egnet chiralreduksjonsmiddel for dannelse av forbindelse (3).
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol med formel (3), som kjennetegnes ved at: a) en forbindelse (21) omsettes med litiumhydroksid for dannelse av en forbindelse (21a), som er N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsaltet: b) forbindelsen (21a) omsettes med litiert veratrol for dannelse av en forbindelse (4), og c) forbindelsen (4) reduseres med et egnet chiralreduksjonsmiddel for dannelse av forbindelse (3).
Omfattet av den foreliggende oppfinnelse er også enkelte mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av forbindelsen med formel (3), dvs. forbindelsen (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol. Disse er:
En forbindelse med formel (1), bestående av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol:
En forbindelse med formel (4), bestående av 4- [1-okso-l-(2, 3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfen-l-oksoetyl)-piperidin:
En forbindelse med formel (3a)', bestående av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet:
En forbindelse med formel (10) , bestående av 4-[1-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin:
En forbindelse med formel (12), bestående av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin:
Videre tilveiebringes det med den foreliggende oppfinnelse nye fremgangsmåter for fremstilling av enkelte av de ovenfor angitte mellomprodukter som er anvendelige for fremstilling av forbindelsen (3), dvs. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-'(4-f luorf enyl) etyl]-4-piperidinmetanol, nemlig: A. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3a), som kjennetegnes ved at forbindelse (5) omsettes med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre i et egnet oppløsningsmiddel.
B. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3a), som kjennetegnes ved at forbindelse (3a) skilles fra forbindelse (3b) ved selektiv krystallisasjon. C. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (11), som er 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]pyridin: hvilken fremgangsmåte kjennetegnes ved at en forbindelse med formel (10), som er 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]pyridin: underkastes katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator. D. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (1), som kjennetegnes ved at: a) forbindelse (11) omsettes med en egnet chiralsyre, hvorved det fås en racemisk blanding av (R)-4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresalt og (S)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresalt, b) (R)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pipe ridin-chiralsyresaltet skilles fra (S)-4-[1-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyre-saltet, og c) (R)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresaltet omsettes med en egnet base,
hvorved forbindelse (1) fås.
E. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (11), som kjennetegnes ved at forbindelse (12) omsettes med et egnet reduksjonsmiddel.
F. En fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (11), som kjennetegnes ved at litiert veratrol omsettes med en forbindelse med formel (9), som er 4-pyridinkarboksaldehyd, i nærvær av et egnet aprotisk oppløsningsmiddel.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Skjema A viser fremgangsmåter innenfor rammen av oppfinnelsen for fremstilling av (R)-<x-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyll-4-piperidinmetanol (3).
I trinn a i Skjema A, omsettes piperidinfunksjonaliteten i (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) med et 4-fluorfenyletylalkyleringsmiddel av struktur (2) for dannelse av (R)-a-{2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ved bruk av teknikker og prosedyrer som vil være velkjente for en fagmann på området.
Eksempelvis kan (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) med et enantiomert overskudd (ee) på fra ca.
80 % til >99 % omsettes med 4-fluorfenyletylalkyleringsmidlet av struktur 82), hvor X er en egnet uttredende gruppe, som f.eks. halogenid, metansulfonat og lignende, i nærvær av en egnet base, som f.eks. kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. natriumjodid, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. acetonitril eller vandig tetrahydrofuran. Reaktantene blir i typiske tilfeller om-rørt sammen ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til
100 °C i et tidsrom i området fra ca. 2 t til 25 t. Den resulterende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og vil i typiske tilfeller ha en ee på fra ca. 85 % til > 99 %. Den resulterende (R)-a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) kan renses ved fjerning av oppløsningsmidlet og enten 1) oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel eller en egnet oppløsningsmiddelblanding, som f.eks. etanol/toluen, og om-røring med silikagel ved en temperatur i området fra ca. 5 °C
til ca. 30 "C, i et tidsrom av fra ca. 30 min til 5 t; eller 2) vasking av de organiske ekstrakter fra ekstraksjonstrinnet med en vandig oppløsning av natriummetabisulfitt, hvorved det fås et materiale med en ee på fra ca. 90 til >99 %. Det resulterende materialet kan renses ytterligere ved krystallisasjon fra et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. isopropanol.
Verdien av ee for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fremstilt etter trinn a i Skjema A, kan økes ved hjelp av selektive, enzymatiske esterhydrolyseteknikker som beskrevet nedenfor i Skjema E eller ved hjelp av diastereomersalt-separasjonsteknikker under anvendelse av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre som beskrevet nedenfor i Skjemaer B, C og D eller som beskrevet i Skjema A, trinn c, tabell 1.
I Skjema A, trinn b, overføres 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin (4) til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3).
Eksempelvis bringes 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) i kontakt med et egnet chiralreduksjonsmiddel, som'f.eks. (+)-P-klordiisopinokamfenylboran, i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran. Reaktantene blir i typiske tilfeller omrørt sammen ved en temperatur i området fra ca. 5 °C til ca. 30 °C i et tidsrom i området fra ca. 2 t til 100 t. Reaksjonen stoppes vanligvis med acetaldehyd, og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering, hvorved (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fås med ee på omtrent fra 60 % til 85 %.
Verdien for ee for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fremstilt i henhold til Skjema A, trinn b, kan økes ved hjelp av selektive, enzymatiske esterhydrolyseteknikker som beskrevet nedenfor i Skjema E eller ved hjelp av enzymatiske esterhydrolyseteknikker som nedenfor beskrevet i Skjema E, eller ved hjelp av diastereomersalt-separasjonsteknikker under anvendelse av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre som beskrevet nedenfor i Skjemaer B, C og D eller som beskrevet i Skjema A, trinn c, tabell 1.
I Skjema A, trinn c, overføres 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyf enyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) til (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) .
Eksempelvis bringes 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) i kontakt med et egnet chiralreduksjonsmiddel, som f.eks. (+)-p-klordiisopinokamfenylboran, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetra-hydrof uran. Reaktantene omrøres i typiske tilfeller sammen ved en temperatur i området fra ca. 5 °C til ca. 30 °C i et tidsrom av fra ca. 20 min til 10 t. Reaksjonsblandingen behandles vanligvis med et egnet oksidasjonsmiddel, som f.eks. hydrogenper-oksid, og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering til et materiale med en ee på >75 %.
Verdien for ee for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fremstilt i henhold til skjema A, trinn c, kan økes ved hjelp av selektive enzymatiske esterhydrolyseteknikker som nedenfor beskrevet i Skjema E, eller ved hjelp av diastereomersalt-separasjonsteknikker under anvendelse av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre som beskrevet nedenfor i Skjemaer B, C og D. Alternativt kan forskjellige andre chiralsyrer benyttes, som vist i tabell 1:
<a>Ekvimolare mengder av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) og chiralsyren ble oppløst i aceton. Den resulterende oppløsning ble langsomt fordampet til tørrhet ved romtemperatur for dannelse av saltet.
<k>MeOH ble benyttet for oppløsning av chiralsyren.
<c>Overskudd av diastereomer ble bestemt ved overføring av saltet til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) med 1 M NaOH i H20/EtOAc, etterfulgt av HPLC-analyse.
I Skjema A, trinn d, renses a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) optisk for oppnåelse av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3), enten ved diastereomersalt-separasjonsteknikker eller ved selektiv, enzymatisk hydrolyse. Diastereomersalt-separasjonsteknikker for overføring av ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) til (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) beskrives i Skjemaer B, C og D. Teknikker for utførelse av selektiv, enzymatisk hydrolyse beskrives i Skjema E. Slik den her benyttes, refererer betegnelsen a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) seg til materiale som oppviser en enantiomerrenhet på omtrent fra 0 % til 5 %.
I Skjema B og Skjema C blir prøver av a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) av var-ierende optisk renhet, forbedret med hensyn til optisk renhet for oppnåelse av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3) ved hjelp av diastereomersalt-separasjonsteknikker hvor det benyttes (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre.
I Skjema B, trinn a, omsettes a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre for dannelse av en blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b). I Skjema B, trinn b, skilles (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ut fra blandingen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) og (S)-<x-(2 , 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3b) ved filtrering.
Eksempelvis bringes a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2 -(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i kontakt med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre i et egnet organisk oppløsningsmid-del eller en egnet organisk oppløsningsmiddelblanding, som f.eks. 2-butanon, metanol, metanol/vann, metyletylketon, etanol, eddiksyre, eddiksyre/metyletylketon, eddiksyre/vann eller eddiksyre/metanol, hvor metanol foretrekkes, ved en temperatur fra 50 °C til tilbakeløpstemperaturen for det valgte oppløs-ningsmiddel eller den valgte oppløsningsmiddelblanding, i et tidsrom som varierer fra den tid som er nødvendig for å danne en homogen oppløsning til ca. 24 t. Reaksjonsblandingen kjøles så i typiske tilfeller til en temperatur i området fra 0 °C til 40 °C over et tidsrom av fra 20 min til 20 t, eventuelt under tilsetning som kim av (R)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) med et stort overskudd av enantiomer
(>95 %). Når krystalliseringen synes å være fullført, kan det eventuelt i tillegg tilsettes noen få dråper konsentrert svovelsyre og blandingen holdes ved en temperatur i området fra romtemperatur til ca. 50 °C i et tidsrom av fra 10 min til 5 t. Når eddiksyre/vann benyttes i Skjema B, trinn a, er smeltepunktet for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) på 170 °C-172 °C, mens smeltepunktet for (R) -cc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresaltet (3a) er 110 °C-115 °C når metanol benyttes i Skjema B, trinn a. Dertil kommer at (R)-et-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) dannet i eddiksyre/vann er mindre oppløselig i aceton, hvilket krever tilsetning av vann for å oppnå oppløsning. Disse data som er funnet, indikerer at (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) som utvinnes fra eddiksyre/vann, og (R) -ct-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) som utvinnes fra metanol, er innbyrdes ulike, krystallinske former, og at (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) ut-
vunnet fra eddiksyre/vann, er en mer stabil form. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S, 3S) -{ + )-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) utfelles i typiske tilfeller fra reaksjonsblandingen og utvinnes vanligvis fra reaksjonssonen ved filtrering (3a), idet størstedelen av (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3b) etter-lates i filtratet. I typiske tilfeller har det (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) som utvinnes fra reaksjonssonen, et enantiomeroverskudd (ee) på mellom ca. 75 % og ca. 95 %.
I Skjema C overføres (R)-<x-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresaltet (3a) til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3).
I skjema C, trinn a, kan ee-verdien for (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) eventuelt forbedres ved omkrystallisering én eller flere ganger, i typiske tilfeller ved bruk av eddiksyre, eddiksyre/vann, aceton, aceton/vann, metanol, metyletylketon, metanol/vann eller etanol som krystallisasjonsoppløsningsmiddel. Etter at omkrystallise-ringsblandingen er blitt homogen gjennom oppvarming, blir den i typiske tilfeller kjølt til en temperatur i området fra 0 °C til 40 °C over et tidsrom av fra 20 min til 20 t, eventuelt med tilsetning som kim av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) med et stort enantiomeroverskudd (>95 %). Slik omkrystallisering gir vanligvis et (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt med ee-verdier på fra ca. 85 % til 100 %. Slik den her benyttes står betegnelsen av (R)-<x-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3a') foret materiale som er blitt omkrystallisert én gang, mens betegnelsen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3a") refererer seg til, et materiale som er blitt omkrystallisert to ganger, og betegnelsen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3a".') refererer seg til, et materiale som er blitt omkrystallisert tre ganger. Som en gjennomsnittsfagmann i faget vil være innforstått med, vil ee-verdien for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a', 3" eller 3"') i typiske tilfeller variere med ee-verdien for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) slik dette isoleres fra reaksjonssonen, samt av antall benyt-tede omkrystalliseringer.
I skjema C, trinn b, overføres (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet som (3a, 3a', 3a" eller 3a"') til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ved og behandles med en egnet base.
Eksempelvis blir (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresaltet som (3a; 3a', 3a" eller 3a"<1>), som har et enantiomeroverskudd som i typiske tilfeller er i området fra ca. 95 % til >99 %, vanligvis brakt i kontakt med en egnet base, som f.eks. en vandig base (dvs. vandig ammoniakk, vandig natriumhydroksid, vandig kaliumkarbonat og lignende), eller f.eks. en organisk base (f.eks. trietylamin og lignende) i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, vandig toluen, metanol/toluen, vandig metanol/toluen, vandig metanol /tetrahydrofuran, tetrahydrofuran eller vandig tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 °C og 75 °C i et tidsrom av varighet fra ca. 15 min til ca. 5 t. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) blir i typiske tilfeller utvunnet fra reaksjonssonen ved hjelp av ekstraksjonsmetoder som vil være kjent i faget, og kan renses ved omkrystallisering én eller flere ganger, f.eks. med 2-propanol, metanol, metanol/vann, eller en blanding av 2-propanol/metanol/vann, hvorved det vanligvis fås (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3) med et enantiomeroverskudd på mellom ca. 97 % og >99 %.
I Skjema C, trinn b, kan (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)-vinsyre gjenvinnes fra den basiske, vandige fase ved behandling av den basiske, vandige fase med en egnet syre, som f.eks. saltsyre. (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren som er gjenvunnet, blir i typiske tilfeller utvunnet fra reaksjonssonen ved filtrering og kan resirkuleres for bruk i Skjema B, trinn a.
I Skjema C, trinn c, inneholder moderluten(e) eller filtratet/filtratene fra omkrystalliseringen(e) av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) (Skjema C, trinn a) en hovedsakelig racemisk blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3a) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3b) og kan behandles med en egnet, vandig base for dannelse av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), som kan resirkuleres for anvendelse i Skjema B, trinn a.
Eksempelvis blir moderluten(e) eller filtratet/filtratene fra omkrystalliseringen(e) av (R)-ct-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) (Skjema C, trinn a) inneholdende en i det vesentlige racemisk blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3a) og (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt som (3b) i typiske tilfeller brakt i kontakt med en egnet vandig base, som f.eks. ammoniakk, natriumhydroksid, kaliumkarbonat og lignende, i et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. toluen, vandig toluen, metanol/toluen, vandig metanol, tetrahydrofuran eller vandig tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 0 °C og 75 °C i et tidsrom av fra ca. 15 min til ca. 5 t. Den hovedsakelig racemiske blanding, a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5), utvinnes vanligvis fra reaksjonssonen ved hjelp av ekstraksjonsmetoder som vil være kjent i faget, og den kan renses ved omkrystallisering én eller flere ganger før den benyttes i skjema B, trinn a.
I Skjema C, trinn c, kan (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)-vinsyre gjenvinnes fra den basiske, vandige fase ved behandling av den basiske, vandige fase med en egnet syre, som f.eks. saltsyre. (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren som er gjenvunnet, blir i typiske tilfeller utvunnet fra reaksjonssonen ved filtrering og kan resirkuleres for bruk i Skjema B, trinn a.
I Skjema D vil moderluten eller filtratet som fås fra spaltningen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt i Skjema B, trinn b, inneholde (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1- [2- (4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b) som hovedkomponent, hvilken kan overføres til a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) og resirkuleres for anvendelse i Skjema B, trinn a.
I Skjema D, trinn a, blir moderluten eller filtratet som fås fra oppløsningen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt i Skjema B, trinn b, og som inneholder (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3b) som hovedbe-standdel, overført til (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) ved behandling med en egnet base. Alternativt kan (S)-ot-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresaltet (3b) isoleres fra moderluten eller filtratet som fås fra trinn b i Skjema B, før det behandles med en egnet base som beskrevet ovenfor.
Eksempelvis blir moderluten eller filtratet som fås fra spaltningen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt i Skjema B, trinn b, og som inneholder (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b) som hovedbestand-del, i typiske tilfeller behandlet med en egnet base, som f.eks. ammoniakk, natriumhydroksid, kaliumkarbonat og lignende, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. toluen, vandig toluen, metanol/toluen, vandig metanol, tetrahydrofuran eller vandig tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 °C og 75 °C i et tidsrom av fra ca. 15 min til ca. 5 t. (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmeta-nolen (3c) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved filtrering eller ved hjelp av ekstråksjonsmetoder som vil være vel kjent i faget, og kan renses ved omkrystallisering.
I Skjema D, trinn a, kan (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)-vinsyren gjenvinnes fra den basiske, vandige fase ved behandling av denne med en egnet syre, som f.eks. saltsyre. (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre som er gjenvunnet, blir i typiske tilfeller utvunnet fra reaksjonssonen ved filtrering og kan resirkuleres for anvendelse i Skjema B, trinn a.
I Skjema D, trinn b, underkastes (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3c) racemisering for dannelse av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) ved å behandles med en egnet syre.
Eksempelvis bringes (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i kontakt med en egnet syre, som f.eks. saltsyre eller svovelsyre, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran, vandig tetrahydrofuran, metanol, isopropanol/vann, eller vandig glyme, vanligvis ved tilbakeløpstemperaturen for det valgte oppløs-ningsmiddel, i et tidsrom av fra ca. 2 t til ca. 40 t. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) utvinnes vanligvis fra reaksjonssonen ved filtrering eller ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved omkrystallisering før den anvendes i skjema B, trinn a.
Som overfor angitt omfatter Skjema A, trinn d, optisk rensing av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) til (R)-ct-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ved hjelp av enten diastereomersalt-separasjonsteknikker eller selektiv, enzymatisk hydrolyse. I Skjemaer B, C og D beskrives diastereomersalt -separasjonsteknikker for overføring av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) til (R) - a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3), mens det i Skjema E beskrives teknikker for selektiv, enzymatisk esterhydrolyse for overføring av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) via dens butyratester til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3).
I Skjema E, trinn a, overføres a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) til dens butyratester ved bruk av teknikker og prosedyrer som vil være velkjente for en fagmann på området.
Eksempelvis bringes en a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i kontakt med butyrylklorid, fortrinnsvis i nærvær av en egnet syrefjerner, som f.eks. trietylamin, og en egnet katalysator, som f.eks. dimetylaminopyridin, i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. kloroform, ved tilbakeløpstempératurer i et tidsrom i området fra 2 t til 24 t. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl] -4-piperidinmetanol-butyratesteren (5a) utvinnes vanligvis fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
I Skjema E, trinn b, underkastes a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratesteren (5a) enzymatisk hydrolyse under anvendelse av f.eks. lipase av Candida cylindracea, i et egnet medium, som f.eks. 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0) ved en temperatur i området fra ca. 35 °C til ca. 50 °C, i et tidsrom av fra ca. 5 t til 5 døgn. Enzymet hydrolyserer selektivt (R)-butyratesteren og det fås en blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (3) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratester (5b).
I Skjema E, trinn c, skilles (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) fra (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol -butyratesteren (5b), f.eks. ved kromatografering.
Utgangsmaterialene for anvendelse i Skjema A, kan fremstilles etter en rekke forskjellige metoder. Eksempelvis kan (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) for anvendelse i Skjema A, trinn a, fremstilles ved en rekke forskjellige metoder som vist i Skjema F. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyf enyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin (4) for anvendelse i Skjema A, trinn b, kan fremstilles som angitt i Skjema J. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) for bruk i Skjema A, trinn c, kan fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096, eller som beskrevet i Skjema C, Skjema D eller Skjema I.
Som ovenfor angitt kan (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-4-piperidinmetanol (1) for bruk i Skjema A, trinn a, fremstilles som beskrevet i Skjema F.
I Skjema F, trinn a, reduseres ketonfunksjonaliteten i 4-(2, 3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyl-etylesteren (7) selektivt for dannelse av (R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyl-etylesteren (8).
Eksempelvis bringes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) i kontakt med et egnet chiralreduksjonsmiddel, som f.eks. ( + ) -|3-klordiisopinokamfenylboran eller kalium-9-0-(1,2-isopropylidin-5-deoksy-a-D-xylofuranosyl-9-borabisyklo[3.3.1]nonan. Vanligvis bringes reagensene i kontakt med et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur fra ca. -50 °C til romtemperatur, i et tidsrom av fra 10 t til omtrent 10 døgn.
(R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (8) kan utvinnes fra reaksjonssonen
ved hjelp av ekstraksjonsmetoder som vil være kjent i faget. I typiske tilfeller oppnås (R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (8) med et enantiomeroverskudd på fra ca. 80 % til >99 %.
I Skjema F, trinn b, fjernes den beskyttende 1,1-di-metyletylestergruppe i (R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl) -1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (8), hvorved (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) fås.
Eksempelvis bringes (R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (8) i kontakt med en egnet syre, som f.eks. saltsyre eller trifluoreddiksyre, ved en temperatur i området fra ca. 5 °C til omtrent romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 5 min til 5 t. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanolen (1) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av filtrering- eller ekstraksjons-
metoder som vil være kjent i faget, og kan renses ved omkrystallisering.
I Skjema F, trinn c, blir ketonfunksjonaliteten i 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyl-etylesteren (7) redusert og den beskyttende 1,1-dimetylestergruppe fjernet, hvorved 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]piperidin (11) fås.
Eksempelvis bringes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) i kontakt med natriumborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra ca. 0 °C til romtempera-
tur, i et tidsrom av fra ca. 30 min til 10 døgn. Mellompro-
duktet 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-1,1-dimetyletylester (ikke vist) kan utvinnes fra reaksjons-
sonen ved hjelp av ekstraksjonsmetoder som vil være velkjent i faget, og kan renses ved kromatografering. Den beskyttende 1,1-dimetylestergruppe som er bundet til mellomproduktet 4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-1,1-dimetyletylester, kan fjernes, og 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) kan utvinnes fra reaksjonssonen hovedsakelig som beskrevet ovenfor i Skjema F, trinn b. Alternativt kan 1,1-dimetyletylesterfunksjonaliteten i 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletyl-
esteren (7) først fjernes ved behandling med syre som ovenfor
beskrevet, for dannelse av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidin, som så reduseres som beskrevet ovenfor, hvorved 4-[l-hydroksy-1- (2 , 3 -dimetoksyf enyl) metyl ] piperidinet (11) fås.
I Skjema F, trinn d, omsettes 4-pyridinkarboksaldehyd (9) med litiert veratrol, hvorved 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10) fås.
Eksempelvis omsettes 4-pyridinkarboksaldehyd (9) med litiert veratrol i nærvær av et egnet, aprotisk oppløsnings-middel, som f.eks. heksan, tetrahydrofuran, toluen, blandinger av heksan og tetrahydrofuran, blandinger av heksan og toluen, blandinger av tetrahydrofuran og toluen, eller blandinger av heksan, tetrahydrofuran og toluen, ved en temperatur fra ca. -25 °C til over 30 °C i et tidsrom i området fra ca. 30 min til 10 t. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente eks-traks jonsmetoder og kan renses ved omkrystallisering.
I Skjema F, trinn e, reduseres pyridinfunksjonaliteten i 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10), hvorved 4-'[l-hydroksy-1- (2, 3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (11) fås.
Eksempelvis underkastes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10) katalytisk hydrogenering, under anvendelse av 5 % rhodium på karbon eller rhodium på aluminiumoksid som katalysator i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. metanol, toluen, eddiksyre eller blandinger derav. Reaksjonen utføres vanligvis ved fra 379 kPa til ca. 1 034 kPa ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til 80 °C i et tidsrom av fra ca. 2 t til ca. 20 t. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidinet (11) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved frafiltrering av katalysatoren og påfølgende konsentrering.
I Skjema F, trinn f, skilles (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) ut fra det racemiske 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) under anvendelse av diastereomersalt-separasjonsteknikker.
Eksempelvis bringes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) i kontakt med en egnet chiralsyre, som f.eks. (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyre eller (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoyl)vinsyre i nærvær av et egnet oppløsningsmid-del, som f.eks. isopropanol, ved tilbakeløpstemperaturer. Etter kjøling krystalliserer (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-syresalt selektivt, og det kan skilles fra (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-syresaltet ved filtrering som generelt beskrevet ovenfor i Skjema B. Enantiomeroverskuddet i (R)-a-{2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-syresaltet kan økes ytterligere ved omkrystallisering som tidligere beskrevet i Skjema C, trinn a, for (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a). Behandling med en egnet base som beskrevet ovenfor i Skjema C, trinn b, for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) gir (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1), som i typiske tilfeller har et enantiomeroverskudd i området fra ca.
85 % til >99 %. Enantiomeroverskuddet i (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) kan økes ytterligere gjennom
teknikker for selektiv, enzymatisk hydrolyse som tidligere beskrevet i Skjema E eller for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3). I tillegg kan tilsvarende teknikker som dem ovenfor beskrevet i Skjemaer B, C og D, benyttes for gjenvinning av oppløsningsmidlet og utvinning av racemisk 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-piperidin (11) fra moderluter fra omkrystallisering og salt-dannelse.
I Skjema F, trinn g, reduseres pyridin- og keton-funksjonalitetene i 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) for dannelse av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) .
Eksempelvis underkastes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator, som f.eks. rhodium på karbon eller rhodium på aluminiumoksid, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. metanol. Hydrogeneringen utføres i typiske tilfeller ved ca. 379 kPa og ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 10 t til 48 t. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pipe-ridinet (11) utvinnes vanligvis fra reaksjonssonen ved fra-fil trering av katalysatoren og konsentrering.
I Skjema F, trinn h, kan (R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester-en (8) racemiseres til 4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylesteren (11) ved behandling med en egnet syre, som f.eks. saltsyre eller trifluoreddiksyre, under oppvarming ved en temperatur i området fra ca. 35 °C til ca. 100 °C i et tidsrom av fra ca. 15 min til 15 t. 4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylesteren (11) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) for bruk i Skjema F, trinn a og c, kan fremstilles som beskrevet i Skjema G. 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) pyridin (12) for bruk i Skjema F, trinn g, kan fremstilles som beskrevet i Skjema H.
Som ovenfor angitt kan 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (7) for bruk i Skjema F, trinn a og c, fremstilles som beskrevet i Skjema G.
I Skjema G, trinn a, beskyttes piperidinfunksjonaliteten i 4-piperidinkarboksylsyren (13), slik at 1,4-piperidindikarboksylsyre-1-(1,1-dimetyletyl)ester (14) fås.
Eksempelvis bringes 4-piperidinkarboksylsyren (13) i kontakt med di-tert.-butyldikarbonat i nærvær av en egnet ba-se, som f.eks. natriumhydroksid, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. t-butanol, vandig etanol eller etanol, ved en temperatur i området fra ca. 0 °C til ca. 50 °C i et tidsrom av fra ca. 30 min til 24 t. Etter forsiktig stopping av reaksjonen med en egnet syre, som f.eks. saltsyre, utvinnes 1,4-piperidindikarboksylsyre-1-(1,1-dimetyletyl)esteren (14) fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema G, trinn b, omsettes 4-karboksylsyrefunk-sjonaliteten i 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl) esteren (14) med N,O-dimetylhydroksy1amin-hydrokiorid for dannelse av 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l , 1-dimetyletylester (15) .
Eksempelvis bringes 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl)ester (14) først i kontakt med et reagens egnet til å danne en aktivert form av 1,4-piperidindikarboksylsyre-1-(1,1-dimetyletyl)ester (14), som f.eks. 1,1'-karbonyldiimidazol eller oksalylklorid. Når 1,1<1->karbonyldiimidazol benyttes, vil egnede oppløsninger være metylenklorid og lignende og reaktantene bringes vanligvis i kontakt med hverandre ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 30 min til 5 t. Når oksalylklorid benyttes, vil egnede oppløsninger være toluen og lignende, og reaktantene bringes i kontakt med hverandre i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. N,N-dimetylforma-mid. Reaktantene bringes vanligvis i kontakt med hverandre ved en temperatur i området fra ca. 15 °C til ca. 50 °C, i et tidsrom av fra ca. 10 min til 2 t. Den aktiverte form av 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1,1-dimetyletylesteren bringes så i kontakt med N,0-dimetylhydroksylamin ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 3 t til 15 t. Uansett hvilket reagens som benyttes, kan 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l , 1-dimetyletylesteren (15) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder, og den kan krystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. heptan eller en blanding av heptaner.
I Skjema G, trinn c, omsettes 4-[(metoksymetylamino)-karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) med litiert veratrol, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l ,1-dimetyletylester (7) fås.
Eksempelvis blir 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylesteren (15) i typiske tilfeller brakt i kontakt med en oppløsning av litiert veratrol i tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til omtrent romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 6 t til 24 t. 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylesteren (7) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
I Skjema G, trinn d, omsettes 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1, 1-dimetyletyl) ester (14) med litiert veratrol, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) fås.
Eksempelvis bringes 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl)ester (14) først i kontakt med en oppløsning av n-butyllitium i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til 0 °C i et tidsrom av fra ca. 15 min til 2 t. Reaksjonsblandingen behandles så med litiert veratrol, vanligvis som en tetra-hydrofuranoppløsning, ved en temperatur i området fra ca. -5 °C til omtrent romtemperatur, i et tidsrom av fra ca. 2 t til 24 t. 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylesteren (7) kan utvinnes fra reaksjonsblåndingen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
I Skjema G, trinn e, beskyttes 4-(2,3-dimetoksybenzo-yDpiperidin (16), hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) fås.
Eksempelvis bringes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) i kontakt med di-tert.-butyldikarbonat i nærvær av en egnet base, som f.eks. natriumhydroksid, og et egnet oppløsn-ingsmiddel som f.eks. vandig etanol ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 30 min til 10 t. 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylesteren (7) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksj onsmetoder.
4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) for bruk i Skjema G, trinn e, kan fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096 eller som beskrevet i Skjema L.
Som ovenfor angitt kan 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) for bruk i Skjema F, trinn g, fremstilles som beskrevet i Skjema H.
I Skjema H, trinn a, omsettes 4-cyanopyridin (17) med litiert veratrol, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (13) fås.
Eksempelvis bringes 4-cyanopyridin (17) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, heksan, toluen eller blandinger derav, ved en temperatur fra lavere enn 6 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra 30 min til 5 t. Etter stopping av reaksjonen med en egnet syre, som f.eks. saltsyre, utvinnes 4-
(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridinet (13) fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema H, trinn b, omsettes 4-pyridinkarboksylsyre (18) med N, 0 -dimetylhydroksylamin-hydroklorid til 4-[(metoksymetylamino) karbonyl] pyridin (19) .
Eksempelvis bringes 4-pyridinkarboksylsyre (18) først i kontakt med et reagens egnet for dannelse av en aktivert form av 4-pyridinkarboksylsyre (18), som f.eks. 1,1<1->karbonyldiimidazol eller oksalylklorid. Når 1,1<1->karbonyldiimidazol benyttes, vil egnede oppløsningsmidler være metylenklorid og lignende, og reaktantene blir i typiske tilfeller brakt i kontakt med hverandre ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca.
30 min til 5 t. Når oksalylklorid anvendes, vil egnede oppløs-ninger være toluen og lignende, og reaktantene bringes fortrinnsvis i kontakt med hverandre i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. N,N-dimetylformamid. Reaktantene bringes
vanligvis i kontakt med hverandre ved en temperatur i området fra ca. 15 °C til ca. 50 °C i et tidsrom av fra ca. 10 min til 12 t. Den aktiverte form av 4-pyridinkarboksylsyre bringes så i kontakt med N,0-dimetylhydroksylamin ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 3 t til 15 t. Uansett hvilket reagens som benyttes, kan 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]pyridinet (19) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente eks-traks jonsmetoder og renses ved destillasjon.
I Skjema H, trinn c, omsettes 4-[(metoksymetylamino)-karbonyl]pyridin (19) med litiert veratrol, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) fås.
Eksempelvis bringes 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-pyridin (19) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløs-ningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 1 t til 24 t. Etter stopping av reaksjonen med en egnet syre, som f.eks. eddiksyre eller saltsyre, utvinnes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridinet (12) fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema H, trinn d, omsettes 4-pyridinkarboksylsyre (18) med litiert veratrol, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) fås.
Eksempelvis bringes 4-pyridinkarboksylsyre (18) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 6 t til 24 t. Etter stopping av reaksjonen med en egnet syre, som f.eks. eddiksyre eller saltsyre, utvinnes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridinet (12) fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksj onsmetoder.
Som ovenfor angitt er a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) for bruk i Skjema A, trinn c, beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096, eller den lar seg fremstille som beskrevet i Skjema C, Skjema D eller Skj ema I.
Som ovenfor angitt kan a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) for bruk i Skjema A, trinn c, fremstilles som beskrevet i Skjema I.
I Skjema I, trinn a, reduseres 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) til a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
Eksempelvis bringes 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, som f.eks. natrium-bis(2-metok-syetoksy)aluminiumhydrid eller boran, i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. toluen, tetrahydrofuran eller blandinger av toluen/tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca.
-15 °C til ca. 60 °C i et tidsrom av fra ca. 30 min til ca.
10 t. Etter stopping av reaksjonen med en egnet base, f.eks. natriumhydroksid eller dietylentriamin, kan a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og renses ved omkrystallisering.
I Skjema I, trinn b, reduseres 4-[l-okso-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] -N-2-(4-f luorf enyletyl) piperidin (6) til oc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) .
Eksempelvis bringes 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol for natriumborhydrid og tetrahydrofuran for litiumaluminiumhydrid, ved en temperatur i området fra ca. 0 °C til romtemperatur, i et tidsrom av fra ca. 2 t til 24 t. oe-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente eks-traks jonsmetoder og kan renses ved omkrystallisering.
I Skjema I, trinn c, reduseres 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] -N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) til a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
Eksempelvis bringes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. boran eller boran-dimetylsulfidkompleks, i et egnet oppløsningsmiddel som f.eks. toluen, tetrahydrofuran og lignende, ved en temperatur i området fra ca. -20 °C til ca. 60 °C i et tidsrom av fra ca. 1 t til 5 t. Etter stopping av reaksjonen med en egnet base, som f.eks. dietylentriamin, kan a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder eller ved filtrering.
4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) for bruk i Skjema I, trinn a, kan fremstilles som beskrevet i Skjema J. 4-[1-okso-l-(2,3-
dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) for bruk i Skjema I, trinn b, kan fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096 eller som beskrevet i Skjema K. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) for bruk i Skjema I, trinn c, kan fremstilles som beskrevet i Skjema M.
Som angitt ovenfor kan 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) for bruk i Skjema I, trinn a, fremstilles som beskrevet i Skjema
J.
I Skjema J, trinn a, omsettes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin (16) med et 4-fluorfenylacetyleringsreagens til 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4).
Eksempelvis bringes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) i kontakt med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens, som f.eks. 4-fluorfenylacetylklorid, i et egnet oppløsnings-middel som f.eks. toluen eller vandig toluen, i nærvær av et egnet, basisk rensemiddel, f.eks. et hydroksid (f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid) eller en organisk aminbase (f.eks. dietylamin eller, diisopropyletylamin), ved en temperatur i området fra ca. -15 °C til omtrent romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 30 min til 5 t. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin (4) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente eks-traks j onsmetoder.
I Skjema J, trinn b, omsettes 4-piperidinkarboksylsyre (13) med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens, hvorved N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) fås.
Eksempelvis bringes 4-piperidinkarboksylsyre (13) i kontakt med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens, f.eks. 4-fluorfenylacetylklorid, i nærvær av et egnet basisk rensemiddel, f.eks. et hydroksid (f.eks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid) eller et karbonat (f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat), i et egnet vandig medium, f.eks. vann eller en blanding av vann og aceton, ved en temperatur i området fra ca. 0 °C til 50 °C i et tidsrom av fra ca. 10 min til 5 t. N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidinet (21) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente eks-traks j onsmetoder.
I Skjema J, trinn c, omsettes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) med N,O-dimetylhydroksylamino til N-(4-fluorfenylacetyl)-4-(N,O-dimetylhydroksyaminokarboksy)piperidin (22) .
Eksempelvis bringes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karbok-Bylpiperidin (21) først i kontakt med et reagens egnet for dannelse av en aktivert form av N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21), f.eks. 1,1<1->karbonyldiimidazol eller oksalylklorid. Når 1,1'-karbonyldiimidazol benyttes, vil egnede oppløsningsmidler være metylenklorid og lignende, og reaktantene bringes i typiske tilfeller i kontakt med hverandre ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 30 min til 5 t. Når oksalylklorid benyttes, vil egnede oppløsninger være toluen og lignende, og reaktantene bringes fortrinnsvis i kontakt med hverandre i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. N,N-di-metylformamid. Reaktantene bringes i typiske tilfeller i kontakt med hverandre ved en temperatur i området fra ca. 15 °C til ca. 50 °C i et tidsrom av fra ca. 10 min til 12 t. Den aktiverte form av N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin bringes så i kontakt med N,0-dimetylhydroksylamin ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 3 t til 15 t. Uansett hvilket reagens som benyttes kan N-(4-fluorfenylacetyl)-4-(N,0-dimetylhydroksyaminokarboksy)piperidinet (22) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved destillasjon.
I Skjema J, trinn d, omsettes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-(N,0-dimetylhydroksyaminokarboksy)piperidin (22) med litiert veratrol, hvorved 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) fås.
Eksempelvis bringes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-(N,0-dimetylhydroksyaminokarboksy)piperidin (22) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra 2 t til 12 t. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidinet (4) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
I Skjema J, trinn e, omsettes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) med litiert veratrol, hvorved 4-[1-okso-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin (4) fås.
Eksempelvis bringes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -78 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 2 t til 12 t. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
I Skjema J, trinn f, omsettes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) med litiumhydroksid, hvorved N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsalt (21a) fås.
Eksempelvis bringes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) i kontakt med litiumhydroksidmonohydrat i et egnet vandig oppløsningsmiddelsystem, som f.eks. vandig tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. 0 °C til ca. 50 °C i et tidsrom av fra ca. 5 min til ca. 5 t. N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsaltet (21a) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente metoder, som f.eks. azeotrop destillasjon med toluen.
I Skjema J, trinn g, omsettes N-{4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsaltet (21a) med litiert veratrol, hvorved 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) fås.
Eksempelvis bringes N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsalt (21a) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -25 °C til omtrent romtemperatur, i et tidsrom av fra ca. 15 min til ca. 12 t. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstråksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) for bruk i Skjema J, trinn a, kan fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096 eller som beskrevet i Skjema L.
Som ovenfor angitt kan 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) for bruk i Skjema I, trinn b, fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096 eller som beskrevet i Skjema K.
I Skjema K, trinn a, omsettes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin (16) med et 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmiddel av struktur (2), hvorved 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) fås under anvendelser av teknikker og prosedyrer som vil være velkjente for en fagmann på området.
Eksempelvis kan 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) omsettes med 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmidlet av struktur (2), hvor X er en egnet uttredende gruppe som f.eks. halogenid eller metansulfonat og lignende, i nærvær av en egnet base, som f.eks. kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. natriumjodid eller kaliumjodid, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller vandig tetrahydrofuran. Reaktantene blir i typiske tilfeller omrørt sammen ved en temperatur av fra omtrent romtemperatur til det valgte oppløsningsmiddels tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra ca. 2 t til ca. 25 t. Det resulterende 4-[1-okso-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema K, trinn b, omsettes 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23) med p-fluoracetofenon og svovel, hvorved etyl-N-(4-fluorfenyltioacetyl)-4-karboksylpiperidin (24) fås.
Eksempelvis bringes 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23) i kontakt med p-fluoracetofenon og svovel, i nærvær av en katalyserende mengde p-toluensulfonsyre, i et egnet opp-løsningsmiddel som f.eks. toluen, ved en temperatur som er tilstrekkelig for azeotropisk fjerning av vann. Vann fjernes over et tidsrom av fra ca. 3 t til 7 t. Etyl-N-(4-fluorfenyl-tioacetyl) -4 -karboksylpiperidinet (24) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved destillasjon eller kromatografering.
I Skjema K, trinn c, reduseres etyl-N-(4-fluorfenyl-tioacetyl) -4 -karboksylpiperidin (24) til 1-(4-karboetoksypipe-ridin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25).
Eksempelvis bringes etyl-N-(4-fluorfenyltioacetyl)-4-karboksylpiperidin (24) i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, som f.eks. boran-dimetylsulfid-kompleks, i et egnet opp-løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 15 min til 3 t. Etter stopping av reaksjonen med metanol, utvinnes 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etanet (25) fra reaksjonssonen ved avdamping av oppløsningsmidlet. Det kan renses ved destillasjon.
I Skjema K, trinn d, hydrolyseres 1-(4-karboetoksy-piperidin) -2 - (4-f luorf enyl) etan (25) til 1-(4-karboksypiperi-din)-2-(4-fluorfenyl)etan (26).
Eksempelvis bringes 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) i kontakt med et egnet hydrolyserings-middel, som f.eks. vandig saltsyre og/eller vandig eddiksyre, ved tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 30 min til 5 t. 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etanet (26) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved avdamping av oppløsningsmidlet og kan renses ved krystallisering.
I Skjema K, trinn e, omsettes 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (26) med N,0-dimetylhydroksylamin til 1-
(4 1 - (N,0-dimetylhydroksylatninokarboksy)piperidino) -2- (4 1 - fluorfenyl)etan (27).
Eksempelvis bringes 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl) etan (26) først i kontakt med et reagens egnet til å danne en aktivert form av 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (26), som f.eks. 1,1'-karbonyldiimidazol eller oksalylklorid. Når 1,1<1->karbonyldiimidazol benyttes, vil egnede oppløsningsmidler være kloroform, metylenklorid og lignende, og reaktantene blir i typiske tilfeller brakt i kontakt med hverandre ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 30 min til 5 t. Når oksalylklorid benyttes, vil egnede oppløsnings-midler være toluen og lignende, og reaktantene bringes fortrinnsvis i kontakt med hverandre i nærvær av en egnet katalysator, f.eks. N,N-dimetylformamid. Reaktantene bringes vanligvis i kontakt med hverandre ved en temperatur i området fra ca. 15 °C til ca. 50 °C i et tidsrom av fra ca. 10 min til 12 t. Den aktiverte form av 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan bringes så i kontakt med N,O-dimetylhydroksylamin ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 3 t til 15 t. Uansett hvilket reagens som benyttes, kan 1-(41 -(N,0-dimetylhydroksylaminokarboksy)piperidino)-2-(4<1->fluorfenyl)etanet (27) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved destillasjon.
I Skjema K, trinn f, omsettes 1-(4'-(N,0-dimetylhydroksylaminokarboksy)piperidino)-2-(4'-fluorfenyl)etan (27) med litiert veratrol, hvorved 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) fås.
Eksempelvis bringes 1-(4'-(NjO-dimetylhydroksylamino-karboksyJpiperidino) -2- (4 1 -f luorf enyl) etan (27) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra -20 °C til romtemperatur i et tidsrom av fra 30 min til 8 t. 4-[l-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidinet (6) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema K, trinn g, omsettes 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23) med et 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmiddel av struktur (2) for dannelse av 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) under anvendelse av teknikker og prosedyrer som vil være velkjente for en fagmann på området.
Eksempelvis kan 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23) omsettes med 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmidlet av struktur (2), hvor X er en egnet uttredende gruppe som f.eks. halogenid, metansulfonat og lignende, idet metansulfonat foretrekkes, i nærvær av en egnet base, som f.eks. kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. natriumjodid eller kaliumjodid, i et egnet organisk oppløsningsmid-del, f.eks. acetonitril eller vandig tetrahydrofuran. Reaktantene omrøres vanligvis sammen ved en temperatur fra omtrent romtemperatur til det valgte oppløsningsmiddels tilbakeløps-temperatur i et tidsrom av fra ca. 2 t til ca. 25 t. Det resulterende 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder.
I Skjema K, trinn h, omsettes 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) med litiumhydroksid til l-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan-litiumsalt (25a).
Eksempelvis bringes 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) i kontakt med litiumhydroksid-monohydrat i et egnet vandig oppløsningsmiddelsystem, f.eks. vandig tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra omtrent romtemperatur til ca. 80 °C i et tidsrom av fra ca. 1 t til ca. 24 t. 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan-litiumsalt-et (25a) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente metoder, f.eks. ved azeotrop destillasjon.
I Skjema K, trinn i, omsettes 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan-litiumsalt (25a) med litiert veratrol til 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6).
Eksempelvis bringes 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl) etan-litiumsalt (25a) i kontakt med litiert veratrol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. -20 °C til ca. 20 °C i et tidsrom av fra ca. 30 min til ca. 24 t. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidinet (6) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksj onsmetoder.
Som tidligere angitt kan 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-piperidin (16) for bruk i skjema J, trinn a, og for bruk i Skjema K, trinn a, fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 5 169 096 eller som beskrevet i Skjema L.
I Skjema L, trinn a, avbeskyttes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) -1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) for dannelse av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16).
Eksempelvis bringes 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l , 1-dimetyletylester (7) i kontakt med en egnet syre, f.eks. trifluoreddiksyre eller vandig saltsyre, eventuelt i nærvær av e■t egnet oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 60 °C i et tidsrom av fra ca. 30 min til 24 t. 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidinet (16) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved behandling med en egnet base, f.eks. natriumhydroksid, etterfulgt av i faget velkjente ekstraksjonsmetoder.
4-(2, 3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) for bruk i Skjema L, trinn a, kan fremstilles som beskrevet i Skjema G. 4-[(metoksymetylamino)-karbonyl] -1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) for bruk i Skjema L, trinn b, kan fremstilles som beskrevet i Skjema G, trinn b.
Som tidligere angitt kan 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) for bruk i skjema I, trinn c, fremstilles som beskrevet i Skjema
M.
I Skjema M, trinn a, omsettes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (11) med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens for dannelse av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] -N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) .
Eksempelvis bringes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) i kontakt med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens, f.eks. 4-fluorfenylacetylklorid, i nærvær av en egnet base som f.eks. natriumhydroksid, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, toluen, toluen/metanol, vandig toluen, metanol/eddiksyre, metanol/eddiksyre/toluen, eller toluen/eddiksyre, ved en temperatur i området fra 0 °C til 50 °C i et tidsrom av fra 15 min til 5 t. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) kan utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved destillasjon.
I Skjema M, trinn b, reduseres 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] -N-2-(4-fluorfen-l-oksoetyl)piperidin (4) til 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl -1-oksoetyl) piperidin (20) .
Eksempelvis bringes 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) i kontakt
med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, eventuelt i nærvær av en egnet katalysator som f.eks. natriumhydroksid, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, ved romtemperatur i et tidsrom av fra ca. 2 t til 24 t. 4-[1-hydrok-
sy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)-piperidin (20) utvinnes fra reaksjonssonen ved hjelp av i faget kjente ekstraksjonsmetoder og kan renses ved kromatografering.
4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) for anvendelse i Skjema M, trinn a, kan fremstilles som beskrevet i Skjema F, trinn c, e og f. 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyf enyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) for bruk i Skjema M, trinn b, kan fremstilles som tidligere beskrevet i Skjema J.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol er vist i Skjema N.
I Skjema N, trinn a, omsettes 4-pyridinkarboksaldehyd (9) med litiert veratrol til 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyljpyridin (10) som tidligere beskrevet i Skjema F, trinn d.
I Skjema N, trinn b, reduseres pyridinfunksjonaliteten i 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10), hvorved 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) fås, som tidligere beskrevet i Skjema F, trinn e.
I Skjema N, trinn c, omsettes 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (11) med et egnet 4-fluorfenylacetyleringsreagens til 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20), som tidligere beskrevet i Skjema M, trinn a.
I Skjema N, trinn d, reduseres 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) til a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) som tidligere beskrevet i Skjema I, trinn c.
I Skjema N, trinn e, omsettes a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) med (2S,3S)-{ + )-di-(p-anisoyl) vinsyre, hvorved det fås en blanding av (R) -ct-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3a) og (S)-ct-{2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b) som tidligere beskrevet i Skjema B, trinn a.
I Skjema N, trinn f, skilles (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-te-am, soyl) vinsyresaltet (3a) ut fra blandingen av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) og (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b) ved filtrering som tidligere beskrevet i Skjema B, trinn b.
I Skjema N, trinn g, overføres (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a) til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ved behandling med en egnet base som tidligere beskrevet i Skjema C, trinn b. Verdien for ee for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) kan eventuelt forbedres ved omkrystallisering som tidligere beskrevet i Skjema C, trinn a, før det foretas omdannelse til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3).
De følgende eksempler viser typiske synteser beskrevet i Skjemaene fra A til M. Slik de her er benyttet, har de følgen-de uttrykk de følgende betydninger: "g" står for gram; "mmol" står for millimol; "ml" står for milliliter; "kp." står for kokepunkt; "smp." står for smeltepunkt; °C står for grader Celsius; "mm Hg" står for millimeter kvikksølv; "ul" står for mikroliter; "ug" står for mikrogram; "nm" står for nanomolar; "uM" står for mikromolar; og 11 ee" står for overskudd av enantiomer.
Eksempel 1
Skjema A, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 2,6 kg (18,6 mol) 4-fluorfenetylalkohol og 18 1 metylenklorid. Den omrørte oppløsning ble avkjølt til og holdt ved 0-5 °C, mens 2,85 kg (28,2 mol) trietylamin ble tilført temmelig hurtig. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 0-5 °C, mens det ble tilsatt 2,5 kg (21,8 mol) metansulfonylklorid over et tidsrom av 1 t. Den omrørte reaksjonsblanding ble holdt ved 0-5 °C i 1 t og ble deretter oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom av ca. 2 t. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med en oppløsning av 0,5 kg 33 % saltsyre i 10 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med en oppløs-ning av 0,2 kg 33 % saltsyre i 5 1 vann. De to sure ekstrakter ble slått sammen og ekstrahert med 5 1 metylenklorid. De to organiske faser ble slått sammen, vasket med 2 x 15 1 vann og deretter tørket med 2 kg natriumsulfat. Tørkemidlet ble frafiltrert og vasket med 2x51 metylenklorid. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble avkokt ved atmosfæretrykk, og den tilbakeblivende mengde ble avdestillert ved 35 "C/500 torr, hvorved det ble oppnådd 4,17 kg 4-fluorfenetylalkoholmetansulfo-nat.
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 3,7 kg (14,7 mol; 95,5 % ee) (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol (1) fra Skjema F, trinn a og b, eksempel 45, 2,65 kg (19,2 mol) kaliumkarbonat, 0,25 kg (1,67 mol) natriumjodid og 60 1 acetonitril ble så tilsatt. Den omrørte reaksjonsblanding ble langsomt oppvarmet til 75 "C over 15 t. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 50 °C ble den fortynnet med 15 1 vann. Oppløsningsmidlet ble avdestillert ved temperatur under 50 °C ved fra 500 til 200 torr. Residuet ble avkjølt til 25 °C og 25 1 vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 35 1 metylenklorid. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med 2 x 35 1 vann, hvoretter 5 kg natriumsulfat og 0,3 kg aktivert karbon ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min ble tørkemidlet og det aktiverte karbon frafiltrert og vaBket med 2 x 10 1 metylenklorid. Oppløsnings-midlet ble avdestillert ved temperatur under 4 0 °C ved 500 torr. Det oppnådde residum ble fortynnet med 30 1 isopropanol, hvoretter den omrørte blanding ble oppvarmet til 52 °C for å oppnå fullstendig oppløsning. Den omrørte blanding ble langsomt avkjølt til romtemperatur over et tidsrom av 17 t og deretter kjølt til 17 °C. Faststoff som krystalliserte ut, ble frafiltrert og vasket med 2x31 kald isopropanol og deretter tørket i luft, hvorved 3,25 kg av den ønskede forbindelse (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ble oppnådd (59 % utbytte; 98,5 % ee).
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 3,25 kg (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) 6,8 1 etanol og 34 1 toluen. Blandingen ble omrørt inntil det var blitt oppnådd en oppløsning, hvoretter 5 kg silikagel ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 18 °C i 2 t. Silikagelen ble frafiltrert og vasket to ganger med en blanding av 2 1 etanol og 10 1 toluen. Filtratet ble konsentrert til et residum ved temperatur under 50 °C ved fra 500 til 200 torr. Residuet ble fortynnet med 5 1 isopropanol, og oppløsningsmidlet ble avdestillert ved temperatur under 50 °C ved 200 torr. Det oppnådde residum ble fortynnet med 8,5 1 isopropanol. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 70-75 °C, inntil fullstendig oppløsning var oppnådd. Den omrørte blanding ble avkjølt til 60 °C og deretter tilsatt kim bestående av et laboratoriemateriale med en optisk renhet på 99 % ee. Den omrørte blanding ble langsomt avkjølt til 20 °C over et tidsrom av 20 t. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som krystalliserte ut, ble frafiltrert, vasket med 2x11 kald isopropanol og deretter tørket i en sirkulasjonsovn ved temperatur under 4 0 °C, hvorved det ble oppnådd 2,75 kg av den ønskede forbindelse (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-{4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (utvinning 85 %; ee >99 %).
Den følgende prosedyre kan benyttes som et alternativ til rensningen med silikagel. En oppløsning av ca. 1 g uren (R)-a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) i 5 ml toluen, vaskes suksessivt med en oppløsning av 0,125 g natriummetabisulfitt i 5 ml -vann, en oppløsning av 0,04 g natriummetabisulfitt i 1,8 ml vann og 2 x 2,5 ml mettet natriumkloridoppløsning.
Eksempel 2
Skjema A, trinn b: ( R) - ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 3)
En oppløsning av 1,5 g (3,8 mmol) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) i 10 ml tetrahydrofuran behandles med 6,0 g (18 mmol) (+)-p-klordiisopinokamfenylboran. Den resulterende oppløsning om-røres i 60 t ved omgivelsenes temperatur. Reaksjonsblåndingen behandles med 1 ml acetaldehyd og omrøres natten over. Blandingen behandles med 2 N NaOH og ekstraheres over i toluen. Den organiske ekstrakt vaskes med H20, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk til en olje. Etter flashkromatografering (Si02; 3:1 EtOAc/toluen) fås 0,6 g av den ønskede forbindelse (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (utbytte 40 %; 90:10 (R:S)).
Eksempel 3
Skjema A, trinn c: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 3)
En blanding av 212 g (0,52 mol) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] -N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin(6)-hydro-kloridsaltet, 1 1 1 N NaOH og 2 1 metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Fasene ble skilt fra hverandre og det vandige sjikt ble ekstrahert med 1 1 metylenklorid. De sammenslåtte organiske oppløsninger ble vasket med 1,5 1 saltoppløs-ning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert ved 30 °C/20 torr til et residum som ble oppløst i 400 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 500 g (1,56 mol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin-p-klordiisopinokamfenylboran ((+)-Ipc2BCl) 1 860 ml tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 døgn. Det ble så, over et tidsrom av 1,5 t, tilsatt 210 ml vann, etterfulgt av 260 ml 30 % H302 til oppløsn-ingen ved 10 °C. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 2 1 metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med 1 1 10 % NaHS03( 1 1 5 % NaOH og 1 1 saltoppløsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert ved 30 °C/20 torr til et residum som ble delt i to porsjoner. Hver porsjon ble renset ved flashkromatografering (Si02, 10 cm x 15 cm, eluering med 2 1 heksan, 3 1 1:4 EtOAc:heksan, 4 1
1:1 EtOAc:heksan og 4 1 1:19 MeOH:EtOAc). De ønskede fraksjoner (TLC; Rf 0,28; 1:19 MeOH-.EtOAc) ble slått sammen og konsentrert ved 35 °C/20 torr), hvorved det ble oppnådd 130 g av den ønskede forbindelse (5) som et hvitt faststoff [ (R)-anriket,-utbytte 67 %; 82 % ee]; smp.: = 105-108 °C.
IR (KBr) 3558, 3422, 3141, 2962, 2942, 2833, 2804, 1600, 1584, 1510, 1478, 1430, 1302, 1266, 1222, 1081, 1041, 1006, 836, 792, 755 cm"<1>;
<1>H NMR (CDCla) 6 6,7-7,2 (m, 7 H, aryl) , 4,63 (d, 1 H, J = 8,5 Hz, CHO), 3,87 (s, 6 H, OCH3's), 3,1 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,7 (m, 2 H), 2,5 (m, 3 H), 1,8-2,1 (m, 3 H), 1,7 (m, 1 H), 1,2-1,6 (m, 3 H);
<13>C-NMR (CDCI3) 6 161,3 (d, JF-c = 242,3 Hz), 152,4, 146,5, 136,4, 136,0, 130,0, 123,9, 119,3, 115,0 (d, JF-c - 10,5 Hz), 111,4, 74,5, 60,9, 55,7, 53,7, 42,8, 32,9, 28,8, 28,7;
<19>F NMR (CDCI3) 8-118,1;
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 374 (MH<+>, 65 %) , 356 (68), 364 (27), 342 (6), 322 (8), 264 (100), 236 (7);
[a]D<2>° + 10, 3 <0> (c 1,04, CHCI3) ;
Anal. beregnet for C22H28FN03 (373,5):
C 70,75, H 7,56, N 3,75
Funnet: C 70,73, H 7,73, N 3,63.
Eksempel 4
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a;
( R) -a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
Til en omrørt suspensjon av 16,5 g (44 mmol) a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i 100 ml 2-butanon ble det tilsatt 19,3 g (44 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen, og ytterligere 50 ml 2-butanon ble tilsatt. Den resulterende klare oppløsning ble tillatt og avkjøles til romtemperatur under omrøring, og etter tilsetning av kimkrystaller [oppnådd fra tetrahydrofuran under anvendelse av ekvimolare mengder av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5) og (2S,3S)-(+)-di-(p-aniso-yDvinsyre (3a', 3a"1 eller 3a"')] dannet det seg en utfelling. Etter 3 timer ble utfellingen oppsamlet, skyllet med 2-butanon og tørket, hvorved det ble oppnådd 13,2 g materiale anriket på
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a)
(37 %; 87 % ee).
Omkrystallisering av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) fra 270 ml 2-butanon, ga diastereomerisk rent (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di- (p-anisoyl)vinsyresalt (3a') i en mengde av 10,1 g (28 % utbytte) .
i Eksempel 5
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ot-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe av glass ble tilført 3,41 g
i (9,1 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 3,98 g (9,5 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre og 31 ml metyletylketon. Oppslemmingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur, inntil oppløsningen ble homogen. Den resulterende gule oppløsning ble avkjølt til rom-
temperatur over et tidsrom av 1-1,5 timer og ble tillatt å krystallisere. Kimdannelse av materialet anriket på (R)-<x-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) fant sted ved ca. 30-35 °C. Oppslemmingen ble så kjølt til 0-5 °C og holdt ved denne temperatur i 2,5 t. Materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble isolert ved filtrering i en trakt av grovsintret glass og ble vasket med 9 ml kjølt metyletylketon. Den fuktige kake ble tørket i en vakuumovn ved 65 °C til konstant vekt, hvorved det ble oppnådd 3,27 g materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) i et utbytte på 41,3 % (90,7 % ee). I en 100 ml rundkolbe av glass ble materialet anriket på (R) -<x-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[ 2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3a) (3,1 g,
3,9 mmol) oppslemmet i 62 ml metyletylketon. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (78,8 °C) , og den resulterende, homogene oppløsning ble avkjølt til romtemperatur over et tidsrom av 10-15 min. Etter omkrystallisering av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) ble oppslemmingen kjølt til 0-5 °C og holdt ved denne temperatur i 1-1,5 t. Det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) ble så frafiltrert i en trakt av sintret glass og vasket med 10 ml metyletylketon. Den fuktige kake ble tørket i en vakuumovn ved 65 °C til konstant vekt, hvorved det ble oppnådd 2,62 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) (utbytte 35,9 %; 97,1 % ee).
Eksempel 6
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En trehalset rundkolbe ble tilført 36,6 g (98 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 42,9 g (103 mmol) .(2S,3S)-( + )-di-(p-anisoyl)vinsyre og 330 ml metyletylketon. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskjøling over et tidsrom av ca. 20 min. Da den innvendige temperatur var nådd opp i 45 °C, begynte den nesten homogene oppløsning og krystallisere. Da tilbakeløpstempera-turen var nådd, var oppløsningen nesten homogen. Kolben ble isolert for å muliggjøre en langsom nedkjøling. Etter to timer var oppløsningen blitt avkjølt til 50 °.C og var på ny homogen. Kim av renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl] - 4-piperidinmetanol-(2S,3S)-( + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a, 3a', 3a" eller 3a"<1>) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble tillatt og avkjøles til omgivelsenes temperatur. Før isolering ble foretatt ble oppslemmingen kjølt i et isbad. Produktet ble isolert ved og filtreres gjennom en trakt av grovsintret glass. Filterkaken ble vasket med 50 ml kaldt metyletylketon og tørket ved suging. Det ble oppnådd 2 6,8 g av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) (92,5 % ee). Materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble oppslemmet i 520 ml metyletylketon, og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløpskjøling over et tidsrom av ca. 15 min. Den homogene oppløsning ble tillatt og avkjøles til omgivelsenes temperatur. Etter omrøring natten over, ble kimkrystaller av renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a', 3a" eller 3a"<1>) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved omgivelsenes temperatur i 24 t. Det rensede (R)-ot-(2,3-dimetoksyf enyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-( + ) -di- (p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) ble isolert ved filtrering gjennom en trakt av sintret glass. Filterkaken ble vasket med 50 ml kaldt metyletylketon og tørket i en vakuumovn, hvorved det ble oppnådd 14,8 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) i form av et hvitt faststoff (99 % ee).
Eksempel 7
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a") En 1 liters mantlet reaktor ble tilført 41,8 g (0,11 mol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 49,9 g (0,12 mol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre og 375 ml metyletylketon. Blandingen ble omrørt i én time ved 30 °C, hvorunder oppløsningen først ble homogen og deretter krystalliserte. Oppslemmingen ble oppvarmet til 58-60 °C over et tidsrom av én time og fikk stå ved disse temperaturer natten over. Oppslemmingen ble kjølt til 5 °C i løpet av ca. 11 t, og materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble isolert ved filtrering gjennom en trakt av sintret glass. Filterkaken ble vasket med 100 ml kaldt metyletylketon, hvorved det ble oppnådd 34,5 g materiale anriket på (R)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (86 % ee). 33,8 g (43 mmol) av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3a) ble oppslemmet i 675 ml metyletylketon og oppvarmet ved 51 °C i ca. 2 t. Oppslemmingen ble deretter kjølt til 4 °C over et tidsrom av ca. 7,5 t. Det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) ble isolert ved filtrering gjennom en trakt av grovsintret glass, vasking med 100 ml kaldt metyletylketon og tørket ved suging, hvorved det ble oppnådd 3 0,8 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') (87 % ee). 29,5 g (37 mmol) av det rensede (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') og 590 ml metyletylketon, ble tilført til en 1 liters mantlet reaktor, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Det ble oppnådd en homogen, gul oppløsning som ble kjølt til 51 °C over et tidsrom av 1 t. Etter 1 t ved 51 °C ble kimkrystaller av renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>, 3a" eller 3a"') tilsatt for å igangsette krystallisasjon. Etter ytterligere 1,5 t ved 51 °C ble oppslemmingen kjølt til 6 °C natten over. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a") ble isolert ved filtrering gjennom en trakt av sintret glass, vasking med 70 ml kaldt metyletylketon, sug-tørking og tørking natten over i en vakuumovn, hvorved det ble oppnådd 15,6 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a") (99 % ee).
Eksempel 8
Skjema B, trinn a og trinn b: ( R) -a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a)
39,6 g (106 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) ble oppløst i 300 ml metyletylketon ved 45 °C i en "Camile"-regulert 1 liters mantlet reaktor. Oppløsningen ble avkjølt til 30 °C og 46,6 g
(111 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre ble tilsatt. Ytterligere 60 ml metyletylketon som rensevæske, ble tilsatt sammen med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren. (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren ble straks oppløseliggjort ved 30 °C, og manteltemperaturen ble endret til 20 °C. Da den indre temperatur hadde nådd 24 °C, fant det sted hurtig kimdannelse og krystallisasjon. Blandingen ble så kjølt til 0 °C over et tidsrom av 5 t og deretter holdt ved 0 °C før isolering ble foretatt. Materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) ble isolert ved filtrering gjennom en trakt av sintret glass. Filterkaken ble vasket med 75 ml kaldt metyletylketon, hvorved det etter tørking i en vakuumovn natten over ble oppnådd 48 g av materialet anriket på (R)-a-(2,3-
dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-( + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (79 % ee).
Eksempel 9
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - a- ( 2, 3- dimetoksyfenyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe av glass ble tilført 2,06 g
(5,5 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), og 2,4 g (5,7 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 17 ml metanol. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, og alt gikk i oppløsning. Den klare, homogene oppløsning ble så avkjølt til romtemperatur, hvorunder det meget raskt fant sted krystallisering av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluor-fenyDetyl] -4-piperidinmetanol- (2S,3S) - (+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3a). Materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble så isolert ved filtrering med en trakt av grovsintret glass, og den fuktige kake ble vasket med 10 ml kald metanol, hvorved det ble oppnådd 2,21 g materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (88,4 % ee). 2,10 g av materialet anriket på
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-12-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a)
(2,7 mmol) ble omkrystallisert fra 21 ml metanol ved tilbake-løpstemperaturen. Tilbakeløpsoppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter kjølt i et isbad til 0-5 °C. Isolering av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) ved filtrering på en trakt av grovsintret glass, ga 1,86 g. Utbytte 44 %; >99 % ee.
Eksempel 10
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)- { + )- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe av glass ble tilført 2,14 g
(5,7 mmol) g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 2,5 g (6,0 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre og 9,5 ml av en blanding bestående av 90 % metanol og 10 % vann. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløps-temperaturen, og alt gikk i oppløsning. Den klare, homogene oppløsning ble så avkjølt til romtemperatur, hvorunder det meget raskt fant sted krystallisering av materialet anriket på
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a). Oppslemmingen ble oppvarmet for å oppløse noe av det diastereo-mere salt, inntil oppslemmingen var blitt tynn. Blandingen ble tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsenes temperatur. Materialet anriket på (R)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) ble isolert ved filtrering i en trakt av grovsintret glass og den fuktige kake ble vasket med 8 ml av en kald blanding av 90 % metanol og 10 % vann, hvorved det ble oppnådd 2,4 g av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (utbytte 52 %; 90 % ee). 2,26 g av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (2,9 mmol) ble omkrystallisert fra 23 ml av en blanding bestående av 90 % metanol og 10 % vann
ved tilbakeløpstemperaturen. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter kjølt i et isbad til 0-5 °C. Rimdannelse og krystallisering tok til ved 45 °C. Isolering ved filtrering på en trakt av grovsintret glass ga 1,93 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') (utbytte 44,0 %; >99 % ee).
Eksempel 11
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe av glass ble tilført 2,3 g (6,2 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 2,69 g (6,4 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre og 10 ml etanol. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur, hvorved alt ble oppløst. Den klare, homogene oppløsning ble så avkjølt til romtemperatur, hvorunder det raskt fant sted krystallisering av materialet anriket på (R) -a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a). Materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt "(3a) ble så isolert ved filtrering på en trakt av grovsintret glass og den fuktige kake ble vasket med 11 ml kald etanol, hvorved det ble oppnådd 2,65 g materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S)-{ + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (utbytte 53 %; 89 % ee). 2,36 g (3,0.mmol) av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble omkrystallisert fra 108 ml etanol ved tilbakeløpstemperaturen. Den ved tilbakeløpstemperaturen kokte oppløsning ble avkjølt til romtemperatur og deretter kjølt i et isbad til 0-5 °C. Isolering ved filtrering på en trakt av grovsintret glass ga 1,68 g av det rensede (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) (utbytte 38 %; 96 % ee).
Eksempel 12
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe av glass ble tilført 2,02 g
(5,4 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 2,5 g (6 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre og 13 ml etanol. Oppslemmingen ble oppvarmet til
tilbakeløpstemperaturen, og alt gikk i oppløsning. Den klare, homogene oppløsning ble så avkjølt til romtemperatur, hvorunder det meget raskt fant sted krystallisering av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a). Den tykke oppslemming ble oppvarmet for å oppløse mesteparten av krystallene og ble deretter tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsenes temperatur. Filtrering på en.trakt av grovsintret glass og vasking av den fuktige kake med 10 ml kald etanol, ga 2,13 g av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (utbytte 49 %; 92 % ee). 1,96 g (2,4 mmol) av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S) -
(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble omkrystallisert fra 58 ml etanol. Den ved tilbakeløpstemperaturen kokende oppløsn-ing ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter kjølt i et isbad til 0-5 °C. Isolering ved filtrering på en trakt av grovsintret glass ga 1,73 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') (utbytte 43 %; >99 % ee).
Eksempel 13
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)- ( + )- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a1)
53,9 g (144 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5), 63,0 g (150 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 563 ml metanol ble tilført til en 1-liters "Camile11-regulert, mantlet reaktor. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen for å oppnå en homogen oppløsning. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i ca. 1 t, før det ble foretatt avkjøling til 25 °C over et tidsrom av 3,5 t. På veien mot 25 °C, da den innvendige temperatur var 48 °C, fant det sted en meget hurtig krystallisasjon (overvåket med en fiberoptisk sonde). Da den innvendige temperatur nådde omgivelsenes temperatur, var det en skorpe på overflaten, som ikke var blitt omrørt. Blandingen ble oppvarmet til 62 °C for å fortynne oppslemmingen. Den tynne oppslemming ble holdt ved 62
°C i 3 t og ble deretter kjølt 4 °C pr. time i 4 t og deretter 8 °C pr. time til 0 °C. Materialet anriket på (R) -a- (2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble isolert ved filtrering på en trakt av grovsintret glass, hvorved det ble oppnådd 58,6 g etter tørking (94 % ee). 45,5 g av materialet anriket på (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) ble oppløst ved tilbakeløpstemperaturen i 500 ml metanol. Blandingen ble holdt ved tilbakeløpstempera-turen i 30 min og ble deretter kjølt 4 °C pr. time i 5 t og til slutt 8 °C pr. time inntil temperaturen 0 °C var nådd. Oppslemmingen ble holdt ved 0 °C natten over, før det ble foretatt isolering av det rensede (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a1) ved filtrering gjennom en trakt av grovsintret glass. Filterkaken ble vasket med 75 ml kald metanol og tørket i en vakuumovn, hvorved det ble oppnådd 37,8 g renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a')
(>99 % ee).
Eksempel 14
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
I en 100 ml rundkolbe av glass ble 3,21 g (8,6 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 2,17 g (5,2 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 0,35 g (5,8 mmol) eddiksyre oppslemmet i 29 ml metyletylketon. Oppslemmingen ble homogen ved å oppvarmes til 50 °C. Oppløsningen ble så avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt kimkrystaller av renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a). Etter 5 døgn ble oppslemmingen kjølt i et isbad og isolert ved filtrering på en trakt av grovsintret glass, hvorved det ble oppnådd 2,76 g av materialet anriket på
(R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (utbytte
39,6 %; 92 % ee). 2,63 g (3,3 mmol) av materialet anriket på
(R) -a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-{ + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble til-ført en 100 ml rundkolbe av glass med 52 ml metyletylketon. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Diastereomersaltet gikk ikke i oppløsning, og ytterligere 600 ml metyletylketon ble tilsatt ved tilbakeløpstemperaturen, inntil krystallene var fullstendig forsvunnet. Så snart alt var opp-løst ble oppløsningen konsentrert ved avdamping av 350 ml av metyletylketonet i en roterende inndamper. Den gule oppløsning ble tilsatt kim av renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) og ble deretter kjølt i et isbad. Krystallisering fant sted etter ca. 2 timers kjøling. Oppslemmingen ble filtrert på en trakt av grovsintret glass og ble vasket med 10 ml metyletylketon, hvorved det ble oppnådd 0,98 g renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a')
(utbytte 15 %; >99 % ee).
Eksempel 15
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe ble tilført 3,0 g (8 mmol) g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 1,71 g (4,1 mmol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre, 0,29 g (4,8 mmol) eddiksyre og 12 ml metanol. Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen (65 °C) , og den resulterende, homogene oppløsning ble avkjølt til romtemperatur over et tidsrom av ca. 2,5 t. Rimdannelse fant sted, etterfulgt av hurtig krystallisering. Oppslemmingen ble holdt ved 45 °C og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Før isolering ble oppslemmingen kjølt i et isbad og deretter filtrert på en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 6 ml kald metanol og tørket, hvorved det ble oppnådd 1,64 g av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a) i form av hvite nåler (utbytte 25,4 %; 95 % ee). 1,53 g (2 mmol) av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble omkrystallisert fra 18 ml metanol i en 100 ml rundkolbe av glass. Etter av-kjøling ble oppslemmingen oppvarmet til 40 °C for oppløsning av krystallene i 1 time, hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble kjølt i et isbad før filtrering på en trakt av grovsintret glasB, hvorved det ble oppnådd 1,45 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) (utbytte 24,1 %; >99 % ee).
Eksempel 16
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
En 100 ml rundkolbe ble tilført 2,87 g (7,7 mmol) g-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 3,35 g (8 mmol) (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 31 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstempe-raturen, hvorved det ble oppnådd en homogen oppløsning som ble avkjølt til 50 °C og tillatt å krystallisere. Så snart krystallisasjonen syntes å være fullført, ble 5 dråper konsentrert svovelsyre tilsatt og blandingen holdt ved 50 °C i ca. 2 t. Produktet ble isolert som et hvitt faststoff ved filtrering på en trakt av grovsintret glass. Filterkaken ble vasket med 10 ml metanol, hvorved det ble oppnådd 3,1 g av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a)
(89 % ee). 3,0 g av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyf enyl )-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble oppløst i 35 ml metanol ved tilbakeløpstemperaturen. Blandingen ble tillatt og avkjøl-es langsomt til omgivelsenes temperatur. Rimdannelse og krystallisering fant sted ved 48 °C. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad, før det ble foretatt isolering ved filtrering på en trakt av grovsintret glass, hvilket ga 2,8 g av det rensede (R) -g-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-
dinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<*>) som et hvitt faststoff (97,6 % ee).
Eksempel 17
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a)
En 1 liters "Camile"-regulert rettvegget, mantlet reaktor med drenering i bunnen, ble utstyrt med en glassoverdel inneholdende en termoomformer av rustfritt stål, en nitrogen-innboblingsinnretning, en fiberoptisk sonde, en rører og et varmtilførselsrør. Vanntilførselsrøret var innsatt over væske-nivået og lot vannet renne dråpevis ned langs veggen. En stem-pelpumpe ga langsom konstant strømning. Røreren bestod av en 4-bladet propell med bladene innstilt på 45 ° for nedadrettet pumping. Beholderen ble tilført 72,8 g g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 45,1 g (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 300 g 50 % eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved 350 opm ved et temperaturinnstil-lingspunkt i mantelen på 57 °C. Innholdet ble oppvarmet til fullstendig oppløsning ved 53 °C i 10 min. Etter 0,5 t ble oppløsningen ved 55 °C tilsatt kim bestående av (R)-g<->(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S, 3S)-{ + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1> eller 3a") med 94 % ee. Én time senere ble det startet tilsetning av 75 g avionisert vann med en hastighet på 0,14 ml/min. Etter tilsetning av ca. 2/3 av vannet, ble tilsetningshastigheten økt til 0,23 ml/min. Tilsetningen krevde 7,9 timer. Etter 1,5 timer ble oppslemmingen avkjølt fra 57 °C til 35 " C ved en avkjøl-ingshastighet på 0,15 °C/min. Oppslemmingen ble omrørt ved 35 °C i 11 t før isolering. Innholdet ble drenert til et beger og straks separert i en varm 350 ml M (10-15 Lim) fritteglass-trakt ved sugefiltrering. 283 g moderluten hadde en klar, blekgul farge. Den fuktige kake ble skyllet på trakten med 112 g 40 % HOAc ved 20 °C. Blandingen av moderlut og skyllevæske veide 437 g. Den fuktige kake, som veide 153,5 g, ble overført til en skål og ble tørket i et avtrekk til 72,22 g hvite krystaller. Korrigert for de tilsatte kimkrystaller var det gravimetriske utbytte av materialet anriket på (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) 91,7 %. Det krystalliserte produkt viser seg ved HPLC, å inneholde 50,4 vekt%
(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 47,1 vekt% <x-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol. Ved chiral HPLC viste arealprosentforholdet mellom (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) å være 94,3 %:5,7 % eller 88,6 % ee. Moderluten sammenslått med skyllevæsken inneholdt 1,56 vekt%
(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 8,82 vekt% a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol. Ved chiral HPLC viste forholdet mellom (R)-ot-(2,3-dimetoksyf enyl) - 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) seg å være 11,1 %:88,9 %. Masseberegningen var 94 % for (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren og var 96 % for a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5)
(antatt 100 % omsetning av råmaterialene). Den normaliserte molbalanse mellom (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3) og (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1- [2- (4-f luorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c) var 50,7:49,3.
Eksempel 18
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a1)
39,5 g (0,1 mol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) utvunnet ved racemiseringen av moderluten i eksempel 38 og 46,46 g (0,1 mol) (2S,3S)-(ti-di- (p-anisoyl) vinsyre ble oppløst i 400 ml metanol ved tilbakeløpstemperatur i en 1 liters rundkolbe. Den klare
oppløsning ble sugefiltrert for å fjerne eventuelt uoppløselig natriumsulfat og ble tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsenes temperatur. Ved 40 °C fant det sted krystallisering. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad og ble så isolert ved filtrering, vasket med 50 ml kjølt metanol og tørket til en konstant
vekt på 46,5 g (55 %; 87,5 % ee). 45,38 g av materialet anrik-
et på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble oppløst i 460 ml metanol ved tilbakeløpstemperatur, tillatt og avkjøles og isolert ved filtrering. Det hvite faststoff ble vasket med 50 ml kjølt metanol og tørket til konstant vekt, hvorved det ble oppnådd 40,58 g renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') (utbytte 49,6 %; 98, 6 % ee).
Eksempel 19
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) -oc~ ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a")
I en 500 ml rundkolbe av glass utstyrt med en kaldtvannskondensator, en varmekappe, en magnetisk rører og en nitrogenledning, ble 17,68 g (47 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) (utvunnet fra racematet fra moderluten i eksempel 37), 20,79 g (50 mmol)
(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og 197 ml metanol slått sammen og oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Oppløsningen krystalliserte ved 55 °C under avkjøling til romtemperatur. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad til 0 "C. Krystallene ble sugefiltrert og vasket med 25 ml metanol, før de ble tørket til konstant vekt i en vakuumovn. Materialet anriket på (R)-a-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) ble isolert i en mengde av 15,22 g, svarende til et utbytte på 40,6 % (mak-simalt utbytte: 50 %) og hadde en optisk renhet på 79,9 %.
De tørkede krystaller ble så omkrystallisert. I en 500 ml rundkolbe av glass ble 15,0 g av materialet anriket på (R) -<x-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) slått sammen med 195 ml metanol. Oppslemmingen ble oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen og avkjølt langsomt til romtemperatur, hvorunder krystallisering fant sted ved ca. 50 °C. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad i 30 min og ble deretter sugefiltrert. Krystallene ble vasket med 20-25 ml metanol, før de ble tørket i en vakuumovn til konstant vekt. Det rensede (R)-a-(2,3-di-metoksyfeny1)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet (3a') ble isolert i en mengde av 12,94 g, svarende til et utbytte på 35 % (beregnet på grunnlag av utbyttet fra den første krystallisering) og hadde en optisk renhet på 96,5 %. Renheten av det rensede (R) - a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) var fortsatt mindre enn den ønskede renhet på >99 %, slik at det ble foretatt en andre omkrystallisering.
12,75 g av det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S, 3S) -( + ) -di- (p-anisoyl)vinsyresaltet (3a<1>) med 96,5 % ee ble slått sammen med 2 00 ml metanol og oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Opp-løsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble krystallisert. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad i 30 min og deretter sugefiltrert gjennom en trakt av grovsintret glass. Det to ganger omkrystalliserte, rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<n>) ble isolert i en mengde av 10,53 g, svarende til et utbytte på 28,9 % (basert på utbyttet av den andre krystallisering) og hadde en optisk renhet på 98,9 %.
Eksempel 2 0
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
I en egnet reaktor som ble holdt under en argonatmosfære, oppslemmes 39,5 kg (260 mol) p-anissyre med ca. 51 kg xylener<1>. 27,7 kg oksalylklorid tilsettes, mens temperaturen holdes under ca. 60 °C. Blandingen oppvarmes ved 50-60 °C i ca. 1 t, inntil det er blitt dannet en homogen oppløsning. Blandingen oppvarmes til ca. 100 °C, og eventuelt gjenværende oksalylklorid avdestilleres. Blandingen avkjøles så til 60-70 °C. I en annen egnet reaktor oppslemmes 12,7 kg (85 mol) (2S,3S)-(-)vinsyre med ca. 45 kg xylener<2>. Den varme oppløsning av (over 70 °C) p-anisoylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved ca. 135 °C i ca. 3 t. Blandingen avkjøles så til ca. 60 °C. Ca. 13 kg oksalylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C i minst 1 t. Reaksjonsblandingen kan oppvarmes til ca. 70 °C for å oppnå delvis oppløsning av anhydridet<3>. Blandingen holdes så ved denne temperatur i ca. 1 t. Krystallisasjonen fullføres ved kjøling av blandingen ved ca. -10 °C i ca. 1 t, før anhydridet frafiltreres. Den fuktige kake vaskes ca. med 38 kg kalde xylener, hvorved det i typiske tilfeller fås 22-36 kg (13-20 % xylener) anhydrid (utbytte 70-91 %)<*>.
En egnet reaktor tilføres 28 kg (60 mol) anhydrid som en xylenfuktet kake, 78 kg aceton og 26 kg vann. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling (60 °C) i ca. 2 t. Til blandingen (ved ca. 60 °C) tilsettes ca. 190 kg vann, hvilket avstedkommer utfelling av (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Aceton avdestilleres, inntil blandingens temperatur når opp i ca. 80 °C. Blandingen kjøles til ca. 5 °C, og produktet frafiltreres. Reaktoren og overføringsrørledningene skylles med ca. 38 kg vann. Den fuktige kake vaskes med ca. 170 kg vann, hvorved det i typiske tilfeller fås 23-33 kg (med 5-30 % oppløsningsmid-del) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre (utbytte 64-104 %)<5>. Produktet tørkes ved ca. 70-80 °C (under vakuum)<6>.
En egnet reaktor tilføres 40,0 kg (107 mol) a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) som en isopropanolfuktet kake og 46,8 kg (112 mol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyre. Ca. 285 kg metanol tilsettes, og blandingen oppvarmes til ca. 65 <C>C. Blandingen kjøles ved temperatur lavere enn 5 °C i minst lt, og materiale anriket på
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyresaltet (3a)
(85-90 % ee), utvinnes ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 28 kg metanol, hvorved det i typiske tilfeller fås 48-49 kg materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyresalt (3a) (utbytte 45-50 %)<7>.
I en egnet reaktor tilføres materialet anriket på (R) -<x-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S, 3S)-(+)-di-(p-anisolyl) vinsyresalt (3a) og ca. 383 kg metanol<8>. Blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C. Blandingen kjøles ved temperatur under 5 °C i minst 1 time, og det rensede (R) -oc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -{+) -di- (p-anisolyl) vinsyresalt (3a<1>) (98-100 % ee) isoleres ved filtrering<9>. Filterkaken vaskes med ca. 43 kg kald metanol, hvorved det i typiske tilfeller fås 37,4-39,3 kg renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-{4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-{2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyresalt (3a<1>)
(utbytte 90-95 %) som en metanolfuktet kake<9>.
Moderluten fra filtreringen av anhydrid i foregående satser inneholder p-anisoylklorid og anhydrid og kan resirkuleres. Den nøyaktige mengde p-anissyre benyttet for hver sats, bestemmes etter en analyse av moderluten.
<2>Mengden av xylener som benyttes for å oppslemme vinsyren, reduseres når det benyttes en sats hvor det er benyttet moderlut fra filtreringen av anhydrid i tidligere satser i henhold til fotnote 1. Mengden av xylener som tilsettes, tilpasses for å opprettholde konsentrasjonen av anhydrid i krystallisasjonstrinnet.
<3>Blandingen kan tilsettes anhydrid som kim for å fremme krystalliseringen.
<4>Utbyttene bestemmes ved HPLC og ved vekttap ved tørking.
<5>Utbyttene bestemmes i kombinasjon med vekttap ved tørking og HPLC-analyse.
<6>Produktene fra andre satser kan slås sammen.for tørking.
<7>Vektmengdene av materialet anriket på (R)-ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyresalt (3a) er basert på HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved chiral HPLC-analyse.
<8>Tørrvekten av materialet anriket på (R)-ot-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisolyl)vinsyresalt (3a) benyttes som basis for mengden av metanol som skal tilsettes.
<9>Utbyttene bestemmes ved HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved en chiral HPLC-prosedyre.
Eksempel 21
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - et- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
I en egnet reaktor som ble holdt under en inert atmosfære, oppslemmes 361 kg .{2 376 mol) p-anissyre med ca. 385 kg xylener<1>. Ca. 329 kg oksalylklorid tilsettes, mens temperaturen holdes linder ca. 60 °C. Blandingen oppvarmes ved 50-60 °C i ca.
1 t, inntil det er blitt dannet en homogen oppløsning. Blandingen oppvarmes til ca. 100 °C, og eventuelt gjenværende oksalylklorid fjernes ved destillasjon. Blandingen avkjøles så til 60-70 °C. I en annen egnet reaktor oppslemmes 117 kg (783 mol)
(2S, 3S)-(-) vinsyre med ca. 340 kg xylener<2>. Den varme oppløsning av (over 70 °C) p-anisoylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved ca. 135 °C i ca. 3 t, eller inntil utviklingen av hydrogenklorid opphører. Blandingen avkjøles langsomt til ca. 60 °C. Ca. 155 kg oksalylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C i minst 1 t. Reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 70 °C for å oppnå delvis oppløsning av anhydridet<3>. Blandingen holdes så ved denne temperatur i ca. 1 t. Krystallisasjonen fullføres ved kjøling av blandingen til ca. -10 °C. Oppslemmingen holdes ved ca. -10 °C i ca. It, før anhydridet isoleres ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 290 kg kalde xylener, hvorved det i typiske tilfeller fås 200-330 kg anhydrid som en fuktig kake inneholdende ca. 13-20 % xylener (utbytte 70-96 %)<4>.
En egnet reaktor tilføres 256 kg (549 mol) anhydrid som en xylenfuktet kake, 710 kg aceton og ca. 240 kg vann. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling (60 °C) i ca. 2 t. Ca. 1 740 kg vann tilsettes til blandingen ved ca. 60 °C, hvilket forårsaker utfelling av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Aceton fjernes ved destillasjon, inntil blandingens temperatur når opp i ca. 80 °C. Blandingen kjøles til ca. 5 °C, og produktet frafiltreres. Reaktoren og overføringsrørledningene skylles med ca. 350 kg vann. Den fuktige kake vaskes med ca. 1 550 kg vann, hvorved det i typiske tilfeller fås 210-302 kg (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre som en fuktig kake inneholdende 5-30 % oppløsningsmiddel (utbytte 64-104 %)<5>. Produktet fra seks satser ble slått sammen og tørket ved 70-80 °C (under vakuum).
En egnet reaktor tilføres 40,0 kg (107 mol) a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) som en isopropanolfuktet kake og 46,8 kg (112 mol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Ca. 285 kg metanol tilsettes, og blandingen oppvarmes til ca. 65 °C. Blandingen kjøles til under 5 °C, og et materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-
[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (85-90 % ee), frafiltreres, Den fuktige kake vaskes med ca. 10 kg metanol, hvorved det i typiske tilfeller oppnås 48-49 kg materiale anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (utbytte 45-50 %)<6>. I en egnet reaktor tilføres materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) og ca.
380 kg metanol<7>. Blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C. Blandingen kjøles til temperatur under 5 °C, og det rensede (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') isoleres ved filtrering<8>. Filterkaken vaskes med ca. 40 kg kald metanol, hvorved det i typiske tilfeller fås 37,4-39,3 kg renset (R) -cc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S, 3S) -(+) -di- (p-anisoyl) vinsyresalt (3a') (utbytte 90-95 %; 98-100 % ee) som en metanolfuktig kake<9>.
■""Moderluten fra filtreringen av anhydrid i foregående satser inneholder p-anisoylklorid og anhydrid og kan resirkuleres. Den nøyaktige mengde p-anissyre benyttet for hver sats, bestemmes etter en analyse av moderluten.
<2>Mengden av xylener som benyttes for å oppslemme vinsyren, reduseres når det benyttes en sats hvor det er benyttet moderlut fra filtreringen av anhydrid i tidligere satser i henhold til fotnote 1. Mengden av xylener som tilsettes, tilpasses for å opprettholde konsentrasjonen av anhydrid i krystallisasjonstrinnet.
<3>Blandingen kan tilsettes anhydrid som kim for å fremme krystal1i seringen.
<4>Utbyttene bestemmes ved HPLC og ved vekttap ved tørking.
<5>Utbyttene bestemmes i kombinasjon med vekttap ved tørking og HPLC-analyse.
<6>Vektmengdene av materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S) -
( + )-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) er basert på HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved en chiral HPLC-prosedyre.
7(R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol utvunnet fra filtratene som fås ved omdannelsen av (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) til (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) i Skjema B, trinn c, og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol utvunnet fra filtratene som fås fra omkrystalliseringen av (R)-ot-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol i Skjema B, trinn c, som en isopropanolfuktet kake, kan også tilføres til reaktoren sammen med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)-vinsyre i et molforhold på 1:1. Det utvunnede (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol har i typiske tilfeller et enantiomeroverskudd på 95 % (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol. Tørrvekten av (R)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt [eller ekvivalenten, justert for utvunnet (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol] benyttes som basis for mengden av metanol som skal tilsettes.
<8>Metanol kan gjenvinnes fra filtratene fra begge oppløsnings-krystallisasjoner ved destillasjon for fornyet bruk i dette reaksj onstrinn.
'Utbyttene bestemmes ved HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved en chiral HPLC-prosedyre.
Eksempel 22
Skjema B, trinn a og trinn b, og Skjema C, trinn a: ( R) - a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- pi peri-dinmetanol- ( 2S, 3S)-(+)- di-( p- anisoyl) vinsyresalt ( 3a')
I en egnet reaktor som ble holdt under en inert atmosfære, oppslemmes 361 kg (2,37 kmol) p-anissyre med ca. 385 kg xylener<1>. Ca. 330 kg oksalylklorid tilsettes, mens temperaturen holdes ved ca. 60 °C. Blandingen holdes ved ca. 60 °C i omtrent 1 t, inntil det er blitt dannet en oppløsning. Blandingen oppvarmes til ca. 100 °C, og eventuelt gjenværende oksalylklorid fjernes ved atmosfærisk destillasjon. Blandingen kjøles deretter til ca. 70 °C. I en annen egnet reaktor oppslemmes 117 kg (0,78 kmol) (2S,3S)-(-)vinsyre med ca. 340 kg xylener2. Oppløsningen av p-anisoylklorid tilsettes til oppslemmingen, og blandingen oppvarmes ved ca. 135 °C i ca. 3 t, eller inntil utviklingen av hydrogenklorid har opphørt. Blandingen kjøles til ca. 60 °C. Ca. 155 kg oksalylklorid tilsettes, og blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C i ca. l t. Blandingen oppvarmes til ca. 70 °C for å oppnå delvis oppløsning av anhydridet. Blandingen holdes så ved denne temperatur i minst 1 t<3>. Krystalliseringen fullføres ved kjøling av blandingen til ca. -10 °C. Blandingen filtreres så, og den fuktige kake vaskes med ca. 290 kg kalde xylener, hvorved det i typiske tilfeller oppnås ca. 280 kg (ca. 17 % xylener) anhydrid (utbytte ca. 80 %)<*.>
En egnet reaktor tilføres 256 kg (639 mol) anhydrid som en xylenfuktet kake, 710 kg aceton og 240 kg vann. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling (ca. 60 °C) i minst 2 t. Ca. 1 740 kg vann tilsettes til blandingen ved ca. 60 °C. Aceton fjernes ved atmosfærisk destillasjon, inntil blandingens temperatur når opp i ca. 80 °C. Blandingen kjøles til ca. 5 °C. Blandingen filtreres under anvendelse av ca. 350 kg vann for å skylle reaktoren. Den fuktige kake vaskes med ca. 1 550 kg vann, hvorved det i typiske tilfeller fås ca. 250 kg (med ca. 5-30 % oppløsningsmiddel) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre (utbytte ca. 80 %)<5>. (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren fra 6 satser ble slått sammen og tørket under vakuum ved ca. 70 °C.
En egnet reaktor tilføres 40,0 kg (107 mol) a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) som en isopropanolfuktet kake og 46,8 kg (112 mol) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Ca. 285 kg metanol tilsettes, og blandingen oppvarmes til ca. 65 °C<6>. Blandingen kjøles til ca.
5 °C, og materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) (ca. 85-90 % ee), frafiltreres. Den fuktige kake vaskes med ca. 10 kg metanol (ca. 5 °C) , hvorved det i typiske tilfeller oppnås ca. 40 kg materiale anriket på
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a)
(utbytte ca. 47 %)7, 8. Filtratet inneholder hovedsakelig
anriket (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3b)<7>. I en egnet reaktor tilføres materialet anriket på (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) og ca. 380 kg metanol<6,><9>. Blandingen oppvarmes ved ca. 65 °C. Blandingen kjøles til ca. 5 °C. Blandingen filtreres og filterkaken vaskes med
ca. 40 kg kald metanol, hvorved det i typiske tilfeller fås ca. 38 kg renset (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a<1>) (utbytte ca. 90-95 %; ca. 98-100 % ee) som en metanolfuktet kake<10>. Filtratet inneholder hovedsakelig (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (hovedsakelig en racemisk blanding av 3a og 3b)<7>.
Moderlutene fra sluttfiltreringen av tidligere satser inneholder p-anisoylklorid og (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre og kan resirkuleres. Den nøyaktige mengde p-anissyre benyttet for hver sats, bestemmes etter en analyse av moderlutene ved HPLC-analyse .
<2>Mengden av xylener som benyttes for å oppslemme vinsyren, reduseres dersom det benyttes en sats hvor det brukes moderlut fra tidligere utførelser av sluttfiltreringen (se fotnote 1). Mengden av xylener som tilsettes, justeres for å opprettholde konsentrasjonen av anhydrid i krystallisasjonstrinnet.
<3>Blandingen kan tilsettes anhydrid som kim for å fremme krystalliseringen.
<4>Utbyttene bestemmes ved HPLC-analyse og på grunnlag av vekttap ved tørking.
<s>Utbyttene bestemmes i kombinasjon med vekttap ved tørking og HPLC-analyse.
<6>Metanol gjenvunnet ved destillasjon fra filtratene av begge oppløsningskrystallisasjoner (Skjema B, trinn b) kan benyttes i dette prosesstrinn.
<7>Filtratene lagres ved ca. 5 °C for anvendelse i Skjema C, trinn a.
<e>Vektmengdene av materialet anriket på (R)-ot-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt er basert på HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved en chiral HPLC-prosedyre. (R)-ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som utvinnes ved destillasjon til en 14-30 vekt% opp-løsning, etterfulgt av krystallisasjon og filtrering, fra filtratene i Skjema B, trinn c, og den avsluttende omkrystallisering av (R)-ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-f luorfenyl) - etyl]-4-piperidinmetanol (3) som en isopropanolfuktet kake, kan også tilføres til reaktoren sammen med (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoyl)vinsyre i et molforhold på 1:1. Det utvunnede (R)-a-
(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) har vanligvis et enantiomeroverskudd på ca. 95 %. Tørrvekten av (R)-a-{2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a) [eller en ekvivalent, justert for utvunnet (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3)] anvendes som basis for mengden av metanol som skal tilsettes.
"utbyttene bestemmes ved HPLC-analyse. Den prosentvise ee bestemmes ved en chiral HPLC-prosedyre.
Eksempel 23
Skjema C, trinn b: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
10,1 g (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') ble omrørt med 100 ml 6,5 N ammoniakk og 100 ml toluen i 2 t ved romtemperatur. Toluensjiktet ble fraskilt og vannlaget ble ekstrahert to ganger med 50 ml toluen. De sammenslåtte
toluensjikt ble vasket med 30 ml 10 % KOH-oppløsning og 30 ml saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved den ønskede forbindelse, (R)-g<->(2,3-dimetoksyf enyl ) -1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3), ble oppnådd som et hvitt faststoff (>99 % ee); [g] 57b + 23,8
(c = 0,5, MeOH).
Eksempel 24
Skjema C, trinn b: ( R) - g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
9,1 kg (8,0 kg tørrvekt) (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a' eller 3a") ble oppslemmet i 20,1 kg toluen under omrøring i en 50 1 rundbunnet reaktor. 13,7 kg av en 12,8 vekt% vandig oppløsning av kaliumkarbonat ble tilsatt over et tidsrom av ca. 60 min ved temperatur mellom 18 og 38 °C. Blandingen ble oppvarmet ved 40-45 °C under omrøring i ca. 30 min. Omrøringen ble stoppet og fasene ble tillatt å skille seg fra hverandre. Temperaturen ble holdt i området 40-45 °C for dekantering. Fasene ble dekantert, og den vandige
fase (ca. 18,5 kg) ble tillatt og avkjøles som en forberedelse for utvinning av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre<1>. Toluenopp-løsningen ble ekstrahert med ytterligere 4 kg 12,5 vekt% vandig kaliumkarbonat. Omrøringen ble fortsatt i ca. It ved 40-45 °C. Fasene ble tillatt å skille seg ut, og den vandige fase ble dekantert i temperaturområdet 40-45 °C. Den vandige fase (ca. 4,4 kg) ble hevet. Om nødvendig for å fjerne gjenværende rester av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre, kan toluenoppløs-ningen ekstraheres med ytterligere 4 kg av en 12,5 vekt% vandig kaliumkarbonatoppløsning. Omrøringen ble fortsatt i ca.
1 t i temperaturområdet 40-45 °C. Fasene ble tillatt å skille seg fra hverandre og den vandige fase ble dekantert innenfor temperaturområdet 40-45 °C. Toluenfasen (ca. 23,6 kg) ble analysert med hensyn til vekt% (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (typisk område 12-16 vekt%) og vekt% (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre (typisk område fra 0,2 vekt% til ikke påvisbare 0,04 vekt%) før videre bearbeidelse. Toluenfasen [23,6 kg, inneholdende ca. 3,5 kg (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3)] ble enten tilsatt i én porsjon eller tilsatt kontinuerlig til en 20 liters roterende inndamper for å opprettholde et hensiktsmessig arbeidsvolum. Oppløsningsmiddel ble fjernet ved temperatur <40 °C og 35-65 mm Hg, inntil til-førsel smaterialet var forsvunnet og mengden av oppløsnings-middel som ble tatt ut over toppen, avtok. 10,5 kg 2-propanol ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble fjernet over toppen ved
<40 °C og ca. 35 mm Hg for azeotropisk fjerning av det gjenværende toluen. 7,5 kg 2-propanol ble tilsatt og 2 0 liters kjelen ble oppvarmet under nitrogen til ca. 75 °C for å oppløse (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-dinmetanolen (3). Oppløsningen ble poleringsfiltrert gjennom et 0,2 Lim filter og overført til en 50 liters krystallisator. Krystallisatoren ble omrørt under et nitrogenteppe under kjøl-ing ved <0,2 "C/min til omgivelsenes temperatur. Tre satser fra den 20 liters roterende inndamper ble slått sammen for hver sats i én 50 1 krystallisator. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ble omkrystallisert ved oppvarming av 50 liters kolben til en tynn oppslemming ved ca. 62 °C og kjøling til <10 °C over >6 t. Krystallene
av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ble isolert ved vakuumfiltrering i en keram-isk trakt av diameter 35,56 mm med en filterduk av polypropy-len med tilbakeholdelse av partikler av størrelse 0,5 Lim. Den fuktige kake ble vasket med ca. 2,6 kg kald, filtrert (0,2 um) 2-propanol, overført til en tørkeplate og tørket i en vakuumovn ved 32-36 °C og 35-65 mm Hg til konstant vekt. De tørre krystaller (tørket av = 8-13 %) av (R)-et-(2 , 3-dimetoksyf enyl) - 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) var store, hvite og triangelformede og ble oppnådd i en mengde av ca.
9,5 kg (isolert utbytte 90 %).
<x>Den vandige fase fra den innledende omrøring ble fortynnet med 6,9 kg 2-propanol. 19,9 kg (5 vekt%) saltsyre ble tilsatt til den godt omrørt vandige oppløsning av kaliumsaltet av (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyre over et tidsrom av ca. 1,5 t. Blandingens temperatur ble holdt lavere enn ca. 30 °C under denne tilsetning. Den utfelte (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyre ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket med ca. 16 kg vann og sugetørret. Den utvunnede (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)-vinsyre (6-16 kg) ble analysert med hensyn til gjenværende anissyre (vanligvis ikke påvist). Tørketap ble målt til 35-82 %).
Eksempel 25
Skjema C, trinn b: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorfenyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 3)
40,58 g (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a') (98,6 % ee) fra eksempel 18, ble oppslemmet i 206 ml toluen og nøytralisert med 61 g 12,8 % vandig kaliumkarbonat. Fasene ble omrørt ved 60 °C i ca. 30 min. Fasene ble separert og den organiske fase ble ekstrahert to ganger med 12,8 % kaliumkarbonat (30 g og 14 g). Toluenet ble fjernet i en roterende inndamper. Det tilbakeblivende faststoff ble oppløst i 2-propanol, konsentrert i den roterende inndamper og deretter oppløst i 28 ml 2-propanol og krystallisert. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad forut for filtreringen. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmeta-nolen (3) ble isolert i en mengde av 16,2 g (99,8 % ee, 102 % ved analyse). Utbyttet av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-
f luorfenyl) etyl]-4-piperidintnetanol (3) fra (S)-a-(2, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i eksempel 38, i det opprinnelige toluen, var på 32,5 %.
Eksempel 26
Skjema C, trinn b: ( R)-a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
I en 500 ml rundkolbe av glass utstyrt med en varmekappe, en kaldtvannskondensator, en magnetisk rører og en nit-rogenrørledning, ble 10,41 g (13,2 mmol) (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresalt (3a") med 98,8 % ee fra eksempel 19, suspendert i 54 ml toluen. Til suspensjonen ble det tilsatt en vandig oppløsning av 12,8 vekt% kaliumkarbonat (15,6 g) . Fasene ble omrørt ved 60 °C i 45 min og deretter skilt fra hverandre. Den øverste organiske fase ble ekstrahert en andre gang ved ytterligere 4,2 g av karbonatoppløsningen. På ny ble fasene omrørt ved 60 °C, i 30 min, før de ble skilt fra hverandre. Den øverste organiske fase ble analysert og viste seg å inneholde 9,5 vekt% (4,57 g; 12,2 mmol) (R) -ct-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3). Oppløsningen ble inndampet til en olje og deretter oppløst i 2-propanol. Oppløsningen ble så inndampet til et hvitt residu. Residuet ble oppløst i 10,6 g 2-propanol hvorved det ble oppnådd en 30 vekt% oppløsning av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3). Opp-løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen, avkjølt til romtemperatur og tillatt å krystallisere. Krystallene ble holdt ved 60 °C i 45 min. Oppslemmingen ble så avkjølt til romtemperatur, kjølt i et isbad og sugefiltrert. Den fuktige kake ble vasket med 4-6 ml kjølt 2-propanol. Analyse av moderluten ga 2,2 vekt% (0,26 g) (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3). Krystallene ble isolert i et utbytte på 83,1 % (beregnet på vekten av det benyt-tede (R)-diastereomersalt) og produktet hadde en optisk renhet på 99,9 %.
Eksempel 27
Skjema C, trinn b: ( R)-a-( 2, 3- dimetoksy£enyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
En blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a<1>) (som en metanolfuktet kake, 98-100 % ee) fra eksempel 20 (8,9 kg, 11,2 mol) i 20 kg toluen, fremstilles i en egnet reaktor ved ca. 25 °C. Saltet nøytraliseres ved tilsetning av ca. 14 kg av en vandig kaliumkarbonatoppløsning<1>. Blandingen oppvarmes til ca. 40 °C og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase overføres til en separat reaktor og (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren utvinnes fra fasen<2>. Toluen-oppløsningen inneholdende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) ekstraheres med ca. 4 kg av en 13 % vandig kaliumkarbonatoppløsning, og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen<3> konsentreres ved vakuumdestillasjon<4.> Ca. 11 kg isopropanol tilsettes og blandingen oppvarmes til ca. 40 °C, hvoretter isopropanolen og rester av toluen fjernes ved vakuumdestillasjon<4>. Residuet oppløses i ca. 8 kg isopropanol ved ca. 70 °C og oppløsningen filtreres for klaring, ved bruk av ca. 0,2 kg isopropanol som skyllevæske. Den filtrerte oppløsning oppvarmes til ca. 62 °C og kjøles deretter til ca. 10 °C, hvoretter (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) isoleres ved filtrering<5>. Filterkaken vaskes med ca. 3 kg isopropanol og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmeta-nolen (3) tørkes ved ca. 30 °C under vakuum. Den oppnådde mengde (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) er i typiske tilfeller 10 kg (utbytte 91 %), målt ved HPLC-analyse.
<x>Den 13 %-ige, vandige kaliumkarbonatoppløsning tilberedes ved oppløsning av ca. 2,3 kg vannfritt kaliumkarbonat i 15,7 kg vann.
<2>Den vandige oppløsning fortynnes med ca. 10 kg isopropanol og surgjøres deretter ved tilsetning av ca. 19 kg av en omtrent 5 %-ig saltsyreoppløsning (tilberedt ved fortynning av ca. 3,4 kg 32 % vandig saltsyre med 15,6 kg vann). Den utfelte (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre isoleres ved filtrering. Den
fuktige kake vaskes med ca. 19 kg vann. Det utvunnede faststoff veier i typiske tilfeller 10 kg, med et typisk tørketap på 35-82 %. Blandingen analyseres med hensyn til tilstedevær-else av p-anissyre ved HPLC.
<3>0mrådet av konsentrasjoner av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) i toluen som ble oppnådd, var 11,6-16 vekt%, bestemt ved HPLC-analyse. Mengden av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren varierte fra ikke påvisbare mengder til 0,2 %, bestemt ved HPLC-analyse, og enantiomeroverskuddet varierte fra 98 % til 99 %, bestemt ved chiral HPLC-analyse.
destillasjonen fortsettes inntil ytterligere oppløsningsmiddel ikke kondenseres.
<5>De organiske isopropanolfaser fra 3 forsøk slås sammen i en egnet reaktor og bearbeides som en enkelt porsjon.
Eksempel 28
Skjema C, trinn b: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
En blanding av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a') (som en metanolfuktet kake, 98-100 % ee) fra eksempel 21 (29,5 kg; 37,2 mol) i 74 kg toluen tilberedes i en egnet reaktor ved ca. 50 °C. Saltet nøytraliseres ved tilsetning av ca. 59 kg av en 13 % vandig kaliumkarbonatoppløs-ning<1>. Blandingen holdes ved ca. 50 °C og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase overføres til en separat reaktor og (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren utvinnes fra fasen<2>. Toluenoppløsningen inneholdende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) blandes ved ca.
50 °C med ca. 13 kg av en 13 % vandig kaliumkarbonatoppløsning og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen inneholdende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) blandes ved ca. 50 °C med ca. 30 kg vann og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen filtreres ved bruk av ca. 35,4 kg isopropanol blandet med 8,9 kg vann som skyllevæske. Oppløsningsmidlet skiftes fra toluen til isopropanol og vann ved destillasjon som fjerner ca. 245 kg oppløsningsmid-del. Etter hver av de første fire 49 kg-porsjoner destillat, tilsettes ytterligere 35,4 kg isopropanol og 8,9 kg vann til oppløsningen, slik at det blir tilsatt totalt 141,6 kg isopropanol og 35,6 kg vann. Ca. 9,3 kg vann tilsettes til oppløsn-ingen, mens denne holdes ved temperatur 70 °C eller høyere. Oppløsningen kjøles deretter til under 0 °C og (R)-ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) isoleres ved filtrering. Filterkaken vaskes med ca. 9,1 kg isopropanol. Mengden av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som fås, er i typiske tilfeller 12,3 kg (utbytte 89 %, bestemt ved HPLC-analyse).
(R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som er tilbake i filtratet<3> kan utvinnes og returneres til Skjema B, trinn a, for å forbedre dens enantiomeroverskudd<4>.
En egnet beholder tilføres ca. 0,6 kg (tørrbasis) (R) -ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (som en isopropanol/vann-fuktet kake). Ca. 3,6 kg metanol tilsettés for å oppløse (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3)<5>. Oppløsningen filtreres. En oppslemming av kimkrystaller dannes ved at man under hurtig omrøring innfører kontinuerlig metanol-oppløsningen og ca. 57 kg vann i et konstant forhold i en egnet beholder som holdes under inerte forhold. Ca. 0,2 kg isopropanol benyttes for å påskynde tilsetningen av metanol-oppløsning, og ca. 33 kg vann benyttes for å spyle kimkrystallene inn i beholderen<6>. Oppslemmingen holdes ved 15-20 °C. I en separat beholder, som også holdes under inerte betingelser, oppløses 0,9 kg (tørrbasis) (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (som en isopropanol /vann- fuktet kake) i ca. 54 kg isopropanol. Oppløsningen omrøres og oppvarmes for å oppløse (R)-ot-(2, 3-dimetoksyfenyl) - 1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) og den holdes deretter ved 15-20 °C. Isopropanoloppløsningen filtreres over i kimkrystalloppslemmingen. I en separat beholder som holdes under inerte betingelser, oppløBes ca. 10,8 kg (tørr-basis) (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) i ca. 3 9,1 kg isopropanol og 9,7 kg vann. Oppløsningen omrøres og oppvarmes for å oppløse (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) og den holdes deretter ved ca. 65 °C. Isopropanoloppløs-ningen filtreres over i kimkrystalloppslemmingen, mens oppslemmingen holdes ved 15-25 °C. Ca. 6,5 kg isopropanol benyttes som skyllevæske. Ca. 58,2 kg tilsettes til oppslemmingen, mens denne holdes ved 15-25 °C. Oppslemmingen kjøles til 0 °C, og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-dinmetanolen (3) isoleres ved filtrering. Filterkaken vaskes med ca. 18 kg vann og (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) tørkes ved ca. 70 °C under vakuum. Den oppnådde mengde (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) er i typiske tilfeller ca. 11,4 kg (utbytte 93 %, bestemt ved HPLC-analyse) . Restmengder av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanolen (3) i filtratet<7> kan gjenvinnes og returneres til Skjema B, trinn a, for å forbedre dens enantiomerrenhet<8>.
<x>Den 13 %-ige, vandige kaliumkarbonatoppløsning tilberedes ved oppløsning av ca. 9,2 kg vannfritt kaliumkarbonat i 62,8 kg vann.
<2>Ca. 21 kg av den vandige oppløsning fortynnes med ca. 10 kg isopropanol og surgjøres deretter ved tilsetning av ca. 19 kg av en omtrent 5 %-ig saltsyreoppløsning (tilberedt ved fortynning av ca. 3,4 kg 32 %-ig vandig saltsyre med ca. 15,6 kg vann). Den utfelte (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre isoleres ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 19 kg vann. Det utvunnede faststoff veier i typiske tilfeller 10 kg, med et typisk tørketap på 35-82 %. Denne blanding analyseres for bestemmelse av innholdet av p-anissyre ved HPLC-analyse.
<3>Dette filtrat kan slås sammen med filtratet fra den avsluttende omkrystallisering av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) for gjenvinning av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-dinmetanolen (3) for resirkulering.
<4>(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-dinmetanolen (3) som er tilbake i filtratet, kan gjenvinnes ved konsentrering av oppløsningen under tilsetning av isopropanol (etter behov) for å holde kokepunktet under 90 °C og på-følgende kjøling til ca. 0 °C og isolering ved filtrering. Filterkaken vaskes med isopropanol. Den oppnådde mengde (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmeta-.
noi (3) er vanligvis ca. 1,0 kg, når filtratene fra dette prosesstrinn, Skjema B, trinn c, og filtratet fra den avsluttende omkrystallisering av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-pipéridinmetanol (3) slås sammen (41 % utbytte, bestemt ved HPLC-analyse med et enantiomeroverskudd på 95 % (R)-ot-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-f luorf enyl) etyl]-4-piperidinmetanol (3), bestemt ved chiral HPLC-analyse).
<5>En andel av metanolen kan holdes tilbake og benyttes som en spylevæske etter filtreringen.
<s>Dersom mer vann blandes med metanoloppløsningen, vil spyle-mengden reduseres, slik at den totale mengde vann som blandes med metanoloppløsningen, ikke endres.
<7>Isopropanolfiltratet fra isoleringen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fra den basiske hydrolyse av diastereomersaltet, kan slås sammen med
filtratet fra den avsluttende omkrystallisering for gjenvinning av (R) -ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) for resirkulering.
<a>Gjenværende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) i filtratet, kan gjenvinnes ved konsentrering av oppløsningen under tilsetning av isopropanol (etter behov) for å holde kokepunktet under 90 °C, og påfølg-ende kjøling til 0 °C og isolering ved filtrering. Filterkaken vaskes med isopropanol. Det oppnås i typiske tilfeller ca.
1,0 kg (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) når isopropanolfiltratet fra isoleringen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fra den basiske hydrolyse av diastereomersaltet slås sammen med filtratet fra den avsluttende omkrystallisering (41 % utbytte, bestemt ved HPLC-analyse, med et enantiomeroverskudd på 95 % (R) - cl- (2, 3-dimetoksyfenyl) -1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) bestemt ved HPLC-analyse) .
Eksempel 29
Skjema C, trinn b: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 3) 100 kg (126 mol) (R)-ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyresalt (3a') som en metanolfuktet kake (98-100 % ee, fra eksempel 22) og 250 kg toluen tilføres til en egnet reaktor og blandingen oppvarmes til ca. 50 °C. Ca. 195 kg av en 13 % vandig kaliumkarbonatoppløsning<1> tilsettes og fasene skilles fra hverandre<2>. Toluenoppløsningen inneholdende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3), ekstraheres ved ca. 50 °C med ca. 50 kg av en 13 % vandig kaliumkarbonatoppløsning<1>, og den vandige fase hives. Toluen-oppløsningen ekstraheres ved ca. 50 °C med ca. 100 kg vann og den vandige fase hives. Den organiske fase filtreres. En blanding av ca. 12 0 kg isopropanol og ca. 3 0 kg vann benyttes som en filterskyllevæske. Oppløsningsmidlet skiftes fra toluen til isopropanol og vann ved porsjonsvis tilsetning av isopropanol og vann inntil totalt 480 kg isopropanol og 120 kg vann. Ca. 30 kg vann tilsettes til blandingen, mens den holdes ved ca. 65 "C. Oppløsningen kjøles til ca. 0 °C og (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) isoleres ved filtrering, filterkaken vaskes med ca. 30 kg kald isopropanol. Det oppnås i typiske tilfeller ca. 42 g (R) -ot-te, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (utbytte 89 %, bestemt ved HPLC-analyse)<3>.
En egnet beholder tilføres ca. 2,0 kg (tørrvektbasis)
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (som en isopropanol/vann-fuktet kake). Ca.
12,2 kg metanol tilsettes<6> og oppløsningen filtreres. En oppslemming av kimkrystaller dannes ved kontinuerlig tilførsel ved konstant hastighet av både oppløsningen av (R)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) og ca. 300 kg vann til en egnet beholder<7>. Kimkrystalloppslemmingen holdes ved ca. 15 °C (oppløsning A). Ca. 3,1 kg (tørr-vektbasis) (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) (som en isopropanol/vann-fuktet
kake) og ca. 180 kg isopropanol, innføres i en separat beholder (oppløsning B). Oppløsningen oppvarmes til over ca. 25 °C og holdes ved ca. 20 °C. Oppløsning B filtreres inn i kimkrystall-oppløsningen (oppløsning A), hvorved det fås en oppløsning C. Ca. 35,6 kg (tørrvektbasis) (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (som en isopropanol /vann- fuktet kake), ca. 85 kg isopropanol og ca. 22 kg vann, tilføres til en separat beholder (oppløsning D). Blandingen oppvarmes til ca. 65 °C. Denne oppløsning (oppløsning D) filtreres over i oppløsning C, mens temperaturen holdes ved
ca. 25 °C. Ca. 22 kg isopropanol benyttes som en skyllevæske. Ca. 138 kg vann tilsettes til oppslemmingen, mens temperaturen holdes ved ca. 15-25 °C. Blandingen kjøles til ca. 0 °C, og (R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperi-dinmetanolen (3) isoleres ved filtrering. Filterkaken vaskes med ca. 80 kg vann. (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanolen (3) tørkes ved ca. 70 °C under vakuum. Det oppnås i typiske tilfeller ca. 38,7 kg (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) (utbytte 95 %, som bestemt ved HPLC-analyse)<8>.
<*>Den 13 %-ige, vandige kaliumkarbonatoppløsning tilberedes ved oppløsning av ca. 32 kg vannfritt kaliumkarbonat i 214 kg vann.
<2>En egnet reaktor tilføres den vandige startoppløsning av kaliumkarbonat inneholdende 61,8 kg kaliumsalt av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre (se fotnote 4). Ca. 186 kg vann og 106 kg 32 % saltsyre tilsettes deretter, og tilførselsrørledningen spyles med ca. 9 kg vann. Blandingen tillates og avgasses i minst lt, og oppløsningens pH-verdi måles for å bekrefte at
pH # 2 (se fotnote 5). 62 kg aceton tilsettes til oppslemmingen og blandingen oppvarmes til ca. 70 °C. pH-verdien måles deretter igjen for å sikre en pH av # 2 (se fotnote 5). Blandingen avkjøles deretter til ca. 70 °C og holdes ved denne temperatur i ca. 2 t, før den kjøles til ca. 15 °C. Den utvunnede (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre frafiltreres. Den fuktige kake vaskes med ca. 185 kg vann, hvorved det fås ca. 45 kg utvunnet (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre (utbytte 80 %, bestemt ved HPLC-analyse).
<3>Filtratet fra dette trinn kan slås sammen med filtratet fra den avsluttende krystallisering av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) for gjenvinning av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (3) for resirkulering til Skjema B, trinn a.
<4>Vandige oppløsninger fra flere satser kan slås sammen for bearbeidelse. Mengden av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre i oppløsning er i typiske tilfeller ca. 12 vekt%, bestemt ved HPLC-analyse.
<s>Ytterligere mengder saltsyre kan tilsettes etter behov for å oppnå den ønskede pH.
<6>En andel av metanolen kan holdes tilbake og benyttes som en spylevæske etter filtreringen.
<7>En andel av vannet (vanligvis 30 kg) holdes tilbake og benyttes for å spyle kimkrystallene inn i beholderen.
<8>Gjenværende (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) i filtratet fra dette trinn, og i filtratet fra isolasjonen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fra den basiske hydrolyse av diastereomersaltet, kan gjenvinnes ved konsentrering av oppløsningen under tilsetning av isopropanol (etter behov) for å opprettholde kokepunktet på ca. 90 °C, etterfulgt av kjøling til 0 °C og isolering ved filtrering. Filterkaken vaskes med isopropanol. Mengden (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som fås, er i typiske tilfeller ca. 1,0 kg, når filtratene fra dette trinn og filtratet fra isoleringen av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) fra den basiske hydrolyse av diastereomersaltet slås sammen (utbytte 41 %, bestemt ved HPLC-analyse, med et enantiomeroverskudd på 95 %
(R) -a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) bestemt ved chiral HPLC-analyse).
Eksempel 30
Skjema C, trinn c: g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
Moderluten (filtrater) fra en andre omkrystallisering av materialet anriket på (R)- a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyre (3a) i Skjema C, trinn a, ble konsentrert til et skum i en roterende inndamper. Residuet (3,6 g; 4,6 mmol) ble oppslemmet i 4,25 g metanol og 5,4 g vann. Til denne oppslemming ble det dryppet en oppløsning av 0,8 g (4 mmol) kaliumkarbonat i 5,4 ml vann. Oppslemmingen ble omrørt i ca. 30 min, og det ble oppnådd en hvit, krystallinsk oppslemming som ble holdt ved 50 °C i 1 t, før den ble avkjølt og det ble isolert et hvitt faststoff ved filtrering. Den faste filterkake ble vasket med 1,6 ml kjølt 2-propanol. Det isolerte produkt ble tørket til en konstant vekt på 1,4 g (98 % ved analyse og utbytte 83 %). Produktet ble ved chiral HPLC-analyse bekreftet å være a~(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5). Det vandige metanolfiltrat ble tilsatt til 1 ml av en oppløsning av 32 % HCl i 7,2 ml vann, og vinsyren ble frafiltrert og tørket til konstant vekt, 1,5 g (92 % ved analyse; gjenvinning 79 %).
Eksempel 31
Skjema D, trinn a og b: cc- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
En 287,18 grams prøve av moderlut fra spaltning i optisk aktive isomerer og vaskeoppløsninger fra Skjema B, trinn b<1>, ble tilført til en 1 liters mantlet reaktor med drenering i bunnen sammen med 46 g tetrahydrofuran og 125 g 50 % natriumhydroksid, og blandingen ble oppvarmet til 40 °C. Den basiske, vandige fase (391,7 g) ble fjernet. Den organiske fase ble vasket med 30 g saltoppløsning, og den 45,86 g vandige fase ble fjernet. Den 45,66 g organiske fase<2> ble tilført til en 100 ml mantlet reaktor med uttak i bunnen sammen med 22,5 g vann og 14,76 g svovelsyre. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Analyse ved chiral HPLC viste at blandingen var racemisk. Blandingen ble kjølt til 20 °C og fortynnet med 44 g toluen, 24 g 50 % natriumhydroksid og 10 g vann. Den 68,8 g vandige fase ble fjernet. Den organiske fase ble vasket med 15 g vann, og den 16 g vandige fase ble fjernet. Den organiske fase ble oppvarmet for å fjerne 32,2 g destillat til en innvendig temperatur på 115 °C, deretter avkjølt til 70 °C, tilsatt kim og kjølt til 0 °C. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med 3 g 2-propanol, hvorved det ble oppnådd 9,35 g a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl] -4-piperidinmetanol (5) (utbytte 62 %). Moderluten ble inndampet til et residu på 4,15 g (28 % av det teoretiske).
<x>Fra krystallisering under anvendelse av 30,0 g a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5),
18,0 g (2S,3S)-{+)-di-(p-anisoyl)vinsyre, 81 g eddiksyre,
189 g vann og 47 g 30 % vandig eddiksyre som skyllevæske; 5,14 vekt% (15 g) oe-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-f luorfenyl) etyl] - 4-piperidinmetanol-isomerer, bestemt ved HPLC-analyse.
<2>Inneholdende 13,7 g a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol-isomerer bestemt ved HPLC-analyse .
Eksempel 32
Skjema D, trinn a: ( S) - ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 3c)
En andel av metanolmoderluten (filtratet) fra spaltningen i optisk aktive isomerer fra Skjema B, trinn b, (465,44 g) ble konsentrert til 0,67 g/ml<1>. Den konsentrerte oppløsning ble tildryppet over 1-1,5 timer til en omrørt suspensjon av 590 ml toluen, 304 ml vann og 44,34 g (0,32 mol) fast kaliumkarbonat. Fasene ble omrørt i 15 min ved 50-60 °C. Det dannet seg to faser som ble skilt fra hverandre ved bruk av en 2 liters skilletrakt. Det vandige bunnsjikt ble'dekantert og analysert for bestemmelse av restmengder (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c). HPLC-analyse indikerte 1,3 vekt% (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c) i oppløsning (8,7 g). Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere én gang, med 290 ml toluen. Fasene ble omrørt ved 60 °C i 3 0 min og deretter skilt fra hverandre<2>. Analyse av den to ganger ekstraherte, vandige fase indikerte 0,42 vekt% (2,76 g) (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1- [2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) og 8,65 vekt%
(56,6 g) (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre i oppløsning.
De to øvre, organiske faser ble slått sammen og analysert for bestemmelse av (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c)<3>. Den organiske fase ble konsentrert til en olje ved avdamping av toluenet under vakuum. Den gjenværende olje ble oppløst med 2-propanol og inndampet ytterligere én gang for å fjerne rester av toluen. Idet det ble antatt at 84,7 g (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) var inneholdt i den organiske fase, ble den konsentrerte olje oppløst i 350 ml 2- propanol, inntil det var oppnådd en 30 vekt% oppløsning. Oppløsningen ble så oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen og deretter langsomt avkjølt og tillatt å krystallisere. Oppslemmingen ble kjølt til 0-5 °C i et isbad, før den ble sugefiltrert gjennom en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 100 ml kjølt 2-propanol og deretter tørket til konstant vekt. Isolasjon av oppslemmingen ga 55,6 g hvite krystaller av (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i et utbytte på 66,8 %. Moderluten fra filtreringen viste et innhold av 24,2 g (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) (9,0 vekt%) i oppløsning. Et andre utbytte av krystaller oppnådd fra moderluten ga 8,7 g (S)-ot-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c). Det totale utbytte av utvunnet (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c), var på 68,7 %.
<1>Analyse av oppløsningen viste omtrent 44 vekt% (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3b) i oppløsning. Alle mengdeforhold er basert på den beregnede vekt av (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i oppløsning (2 01 g; 0,25 mol).
<2>Den vandige fase fra utvinningen av (S)-ot-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol ble dryppet til en fortynnet sur oppløsning bestående av 32 % HCl
(73,13 g; 0,64 mol) og 400 ml vann. Tilsetningen var til og begynne med langsom for å unngå utfelling av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyren som et karamellignende stoff. Så snart det dannet seg krystaller, kunne tilsetningshastigheten økes. Hvite krystaller ble dannet og ble holdt ved 50-60 °C i én time. Krystallene ble underkastet sugefiltrering på en trakt av grovsintret glass og ble vasket med 200 ml vann. De isolerte krystaller ble tørket i en vakuumovn ved 60 °C, inntil det var oppnådd konstant vekt (73,58 g). (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl) vinsyren ble isolert i et utbytte på 69 %.
<3>HPLC-analyse indikerte 9,5 vekt% (84,7 g) (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c) i oppløsning.
Eksempel 33
Skjema D, trinn b: et- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 100 ml rundkolbe av glass utstyrt med en kaldtvannskondensator, en magnetisk rører og en nitrogentilførsels-rørledning, ble 4,82 g (13 mmol) (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c), 18 ml metanol, 6 ml vann og 5,46 g (55 mmol) 37 % HCl slått sammen og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (76 °C) . Prøver ble tatt med mellomrom fra reaksjonsoppløsningen for å overvåke omdannelsen av (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) til a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5). Etter 24 timers koking med tilbakeløpskjøling var reaksjonen fullført. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter nøytralisert med 4,2 g 50 % NaOH. Etter omrøring av fasene i 10 min ble metanolen fjernet i en roterende inndamper. 2 9 ml toluen ble tilsatt til residuet under omrøring, fasene ble tillatt å skille seg fra hverandre og den organiske fase ble dekantert og inndampet til et faststoff. Separasjonen av fasene var ikke helt god som følge av dannelse av en emulsjon. Det hvite residu som ble dannet ved konsentrering av toluenfasen, ble analysert. Analysen viste kun 10,4 vekt% a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
Eksempel 34
Skjema D, trinn a og b: a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
En andel av metanolmoderluten fra spaltningen i optisk aktive isomerer fra Skjema B, trinn b, inndampes til et faststoff (185,6 g salt). Residuet ble oppløst i metanol til en konsentrasjon på 0,67 g/ml. Metanoloppløsningen ble så dryppet til en omrørt suspensjon av 464 g toluen, 280 g vann og 40,86 g (0,3 mol) kaliumkarbonat. Fasene ble omrørt i en halv time ved 50 °C og ble deretter tillatt å skille seg fra hverandre. De vandige bunnfaser ble ekstrahert ytterligere én gang med 250 ml toluen. De to organiske faser ble slått sammen og inndampet i en roterende inndamper til et faststoff. Det faste stoff (82 g; 0,22 mol (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) ifølge analyse) ble så oppløst i 382 ml isopropanol og 127 ml vann. Til oppløs-ningen ble det tilsatt 138 g (1,4 mol) 37 % HCl. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i totalt 17 t. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble nøytralisert med 50 % NaOH (112,8 g, 1,41 mol). Tilsetningen ble foretatt langsomt for å holde eksoterme reaksjoner i sjakk. Fasene ble omrørt i 10 min, før isopropanolen ble fjernet i en roterende inndamper. 500 ml toluen ble tilsatt til residuet. Fasene ble omrørt i 10 min, før de ble skilt fra hverandre. Den vandige bunnfase ble ekstrahert ytterligere én gang med 200 ml toluen.' De organiske faser ble så slått sammen og inndampet i en roterende inndamper inntil blandingen inneholdt ca. 30 vekt% cc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-{4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5). Oppslemmingen ble oppvarmet til tilbakeløpstempe-ratur og ble deretter langsomt kjølt til 40 °C, ved hvilken temperatur den ble tilsatt kim. Oppløsningen krystalliserte og ble avkjølt til romtemperatur. Oppslemmingen ble kjølt i et isbad i en halv time, før den ble filtrert gjennom en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 50 ml kjølt isopropanol og ble deretter tørket til konstant vekt. Isolering av oppslemmingen ga 19,96 g a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) (utbytte 23,6 %; 95 % ved analyse). Moderluten inneholdt 3,3 % (4,22 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) .
Eksempel 35
Skjema D, trinn b: ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 250 ml rundkolbe av glass utstyrt med en magnetisk rører, en kaldtvannskondensator og en nitrogentilførsels-rørledning ble 10,49 g (28 mmol) 97,5 % ren (S)-a-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c), 13 ml vann, 40 ml glyme og 13,86 g (140 mmol) 37 % HCl slått sammen og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Oppløs-ningen ble analysert ved start og viste et innhold på
14,4 vekt% (10,39 g) (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c) i oppløsning. Den klare, homogene oppløsning ble oppvarmet i 4-5 timer. Analyse av reaksjonsoppløsningen etter endt racemisering, viste en optisk renhet på 1,1 % (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (3c). Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble nøytralisert med 50 % NaOH (11,25 g; 140 mmol). Oppløsningen ble avkjølt før basen ble tilsatt, for å bidra til å kontrollere eksoterme reaksjoner under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5-10 min. Innholdet av
glyme ble fjernet i en roterende inndamper. Til residuet ble det tilsatt 53 ml toluen. Fasene ble omrørt og oppvarmet til 70 °C. Fasene ble skilt fra hverandre ved 60 °C. Den vandige bunnfase ble tatt ut og ekstrahert en andre gang med 27 ml toluen. Fasene ble oppvarmet og omrørt i 15 min før de ble skilt fra hverandre. De organiske faser ble slått sammen og ble analysert til orginale 9,5 vekt% (8,2 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i opp-løsning. Det var praktisk talt intet produkt tilbake i den vandige fase. Den organiske oppløsning ble inndampet til et faststoff i den roterende inndamper. Residuet ble oppløst i 15 g 2-propanol, hvorved det ble oppnådd en 35 vekt% oppløs-ning av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen og avkjølt til romtemperatur. Oppløsningen krystalliserte og oppslemmingen ble oppvarmet, hvoretter krystallene ble holdt ved 45-50 °C i 30 min. Oppslemmingen ble så avkjølt til romtemperatur og deretter kjølt i et isbad i 30 min. Krystallene ble underkastet sugefiltrering i en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 17 ml 2-propanol, før den ble tørket i en vakuumovn ved 60 °C. Moderluten viste seg å inneholde 2,6 vekt% (0,66 g) a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5) i oppløsning. Isolering av krystallene av a~(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) ble foretatt til et utbytte på 69,7 %, beregnet på den opprinnelige mengde (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3c). En analyse av krystallene viste
>100 % og en optisk renhet på 1,2 % (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c).
Eksempel 36
Skjema D, trinn b: a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 1-halset 250 ml rundkolbe av glass utstyrt med en kaldtvannskondensator, en magnetisk rører og en nitrogen-tilførsel srørledning, ble 10,4 g (28 mmol) 97,5 % (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol
(3c), 16 ml vann, 37 ml glyme og 9,75 g (97 mmol) 98 % H2S04 slått sammen og oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen. Den klare, homogene oppløsning ble analysert ved start. Analysen viste 15,5 vekt% (10,38 g) (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i oppløsning. Etter 5 timers koking med tilbakeløpskjøling, viste en analyse av oppløsningen 13,9 vekt% (8,97 g) ot-(2,3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og nøytralisert med 50 % NaOH (15,59 g). Ytterligere 15 ml vann var nødvendig for å oppløse det dannede natriumsulfatsalt. Reaksjonsblandingens innhold av glyme ble fjernet i en roterende inndamper. 53 ml toluen ble tilsatt til residuet. Det dannet seg to faser, som ble omrørt mens de ble oppvarmet ved 70 °C. Fasene ble avkjølt til 60 °C og skilt fra hverandre. Den vandige bunnfase ble ekstrahert ytterligere én gang med 26 ml toluen. De to organiske ekstrakter ble slått sammen og analysert. Det var til stede 11,1 vekt% (8,84 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) i oppløsningen. Oppløsning-en ble inndampet til et faststoff og deretter oppløst i 20 g 2-propanol til en 30 vekt% oppløsning av a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1- [2- (4-f luorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5). Opp-løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen, avkjølt og tillatt å krystallisere. Krystallene ble holdt ved 50 °C i 30 min, før de ble avkjølt til omtrent 0 °C i et isbad. Krystallene ble isolert i en trakt av grovsintret glass og ble vasket med 10 ml 2-propanol. Den fuktige kake ble tørket i en vakuumovn til konstant vekt. Analyse av moderluten viste
4,4 vekt% (1,13 g) ct-(2, 3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-f luorfenyl) - etyl] -4-piperidinmetanol (5) i oppløsningen. Isoleringen av ot-te, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmeta-nolen (5) ble foretatt til et utbytte på 76,6 %, og det ble
oppnådd 98,7 % rene, hvite krystaller.
Eksempel 37
Skjema D, trinn b: ct- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etylj - 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 1-halset 500 ml rundkolbe av glass utstyrt med en kaldtvannskondensator, en magnetisk rører og en nitrogen-tilførselsrørledning, ble 20,43 g (55 mmol) 97,5 % ren (S) -ot-te, 3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c), 71,5 ml tetrahydrofuran, 35 ml vann og 19,27 g (196 mmol) svovelsyre slått sammen. Oppløsningen ble analysert ved start og viste 14,7 vekt% (20,4 g) (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c) i opp-løsning. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 12 t. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ble kjølt i et isbad for nøytralisering. Til reaksjonsoppløsningen ble det langsomt tilsatt 50 % NaOH (30,1 g; 0,38 mol). Tilsetningen utløste eksoterm reaksjon. Tetrahydrofuranet ble så fjernet i en roterende inndamper. Residuet ble oppløst i 72 ml toluen. Overskudd av vann (30 ml) ble tilsatt til blandingen for å holde natriumsaltet oppløst. Fasene ble omrørt og oppvarmet ved 70 °C i 30 min. Fasene ble skilt fra hverandre og den vandige bunnfase ble ekstrahert en andre gang med 37 ml toluen. De organiske faser ble slått sammen og analysert. Faseatskill-elsen må foretas i varm tilstand for å sikre at a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) forblir i oppløsning og at natriumsulfatsaltet forblir oppløst i den vandige fase. Analysen av de øvre organiske faser viste 16,8 vekt% (19,6 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) i oppløsning. Det var intet restprodukt tilbake i den vandige fase etter den andre ekstraksjon. Toluenoppløsningen ble inndampet til et hvitt faststoff i en roterende inndamper. Det faste residum ble oppløst i 25,5 g 2-propanol, hvorved det ble oppnådd en 30 vekt% opp-løsning av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen og langsomt avkjølt til romtemperatur. Opp-løsningen krystalliserte og ble kjølt i et isbad i 30 min. Isolering av oppslemmingen ble foretatt ved sugefiltrering. Den fuktige kake ble vasket med 15 ml kjølt 2-propanol og ble deretter tørket til konstant vekt. Analyse av moderluten viste 9,0 vekt% (5,71 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (5). Oppløsningen ble så konsentrert i den roterende inndamper til halvparten av dens opprinnelige vekt og krystallisert. Krystallene ble kjølt i et isbad og sugefiltrert i en trakt av grovsintret glass. Analyse av moderluten fra den andre utvinning viste 4,0 vekt% (1,11 g) ot-te, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i oppløsningen. De to porsjoner krystaller som var utvunnet, ble slått sammen og tørket til konstant vekt. Isolasjon av oppslemmingen ga 100 % rene krystaller av a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i et utbytte på 87,4 % og med en optisk renhet på 16,3 % (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c). Medregnet vektmengden som var tilbake i moderluten, øket utbyttet■ til 92,8 %.
Eksempel 38
Skjema D, trinn a og b: a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
Den konsentrerte moderlut fra spaltningen i optisk aktive isomerer fra Skjema B, trinn b, [302,3 g; analysert til 38,5 vekt% diastereomersalt (116 g, 147 mmol salt)] ble konsentrert i en roterende inndamper til en oppløsning av konsentrasjon ca. 0,67 g/ml. Denne oppløsning ble dryppet til en suspensjon av 250 ml toluen, 175 ml vann og 25,58 g (0,185 mol) kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i ca. 30 min ved 40 °C. Den organiske fase inneholdt 14,1 vekt% (49,8 g) (S)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c), bestemt ved analyse. Den vandige fase<1> inneholdt
1,3 vekt% (5 g) (S)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (3c) bestemt ved analyse. Toluenet ble fjernet ved fordampning, hvorved det ble oppnådd 60 g av et hvitt faststoff. Dette residu ble oppløst i 174 ml tetrahydrofuran, 75 ml vann og 47,6 g (0,48 mol) svovelsyre.
[Den blekgule oppløsning ble analysert til 14,8 vekt% (50,3 g)
(S)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3c)].
Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 32 t. Etter 16 t ble en ytterligere porsjon (6,5 g; 66 mmol) svovelsyre tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og ble forsiktig nøytralisert med 50 % vandig natriumhydroksid (87,92 g; 1,1 mol). Tetrahydrofuranet ble fjernet ved vakuumdestillasjon i en roterende inndamper, 175 ml toluen og 55 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60-70 °C i ca. 30 min. Fasene ble dekantert ved 60 °C og den vandige fase ble ekstrahert en andre gang med 80 ml toluen. Toluenfasene ble slått sammen og konsentrert i den roterende inndamper for å fjerne vann. Oppløsningen ble analysert til å inneholde 29,7 % (43,2 g) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), oppvarmet til til-bakeløpstemperaturen og langsomt avkjølt. Det var nødvendig å tilsette kim ved 50 °C. Oppslemmingen ble holdt ved 50 °C før den ble kjølt til 0-5 °C, og det ble deretter foretatt isolering ved filtrering. Filterkaken ble vasket med 30 ml kjølt toluen og tørket til konstant vekt, hvorved det ble oppnådd 40,25 g a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) (utbytte 81 %; analyse 97,5 %).
^en vandige fase som inneholdt (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)-vinsyren, ble dryppet til en oppløsning av 32 %HC1 (42,57 g; 0,37 mol) og 234 ml vann ved 40 °C. (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoyl) vinsyren ble utfelt som et hvitt faststoff. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur natten over og ble deretter
kjølt i et isbad i 45 min, før det ble foretatt isolering ved filtrering. Det utvunnede faststoff ble vasket med kaldt vann, sugefiltrert og til slutt tørket til konstant vekt i en vakuumovn, hvorved det ble oppnådd 47,55 g produkt (77 % utvinning) .
Eksempel 3 9
Skjema D, trinn a og b: q-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
En egnet reaktor tilføres filtratene fra spaltningen i optisk aktive isomerer fra Skjema B, trinn b, eksempel 21, inneholdende ca. 88,7 kg diastereomersalter. Blandingen konsentreres til ca. 46 % ved destillasjon, som bestemt ved HPLC-analyse. Ca. 220 kg toluen og 150 kg 13 % vandig kaliumkarbonat<1> tilsettes til det konsentrerte filtrat. Oppløsningens temperatur reguleres til ca. 50 °C og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase beholdes, og den vandige fase hives<2>. Den organiske oppløsning konsentreres ved destillasjon, inntil det ikke lenger oppsamles noe destillat. Ca. 130 kg tetrahydrofuran tilsettes til reaktoren for å oppløse destillasjons-residuet. Ca. 60 kg vann og ca. 39 kg 98 % svovelsyre tilsettes til reaktoren. Oppløsningen kokes med tilbakeløpskjøling (ca. 75 °C) i ca. 18 t eller inntil blandingens enantiorneroverskudd er lavere enn 4 %, bestemt ved chiral HPLC-analyse. Opp-løsningen kjøles til under 40 °C, mens ca. 62 kg 50 % natriumhydroksid tilsettes for å nøytralisere svovelsyren. Oppløsn-ingens pH kontrolleres for å sørge for at den er #7. Ca.
113 kg oppløsningsmiddel fjernes ved destillasjon, før ca.
125 kg toluen tilsettes. Det avdestilleres så ca. 170 kg opp-løsningsmiddel, og ca. 65 kg toluen tilsettes for å fullføre utskiftingen av oppløsningsmiddel til toluen, hvorved det fås en konsentrasjon av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) på 20-30 vekt%, bestemt ved HPLC-analyse. Oppløsningen holdes deretter ved ca. 70 °C. Salt-ene oppløses ved tilsetning av ca. 355 kg vann, hvoretter fasene skilles fra hverandre<3>. Den vandige fase hives. Oppløsning-en kjøles til under -10 °C og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) oppsamles ved filtrering<4>. Den fuktige kake vaskes med ca. 5 kg kald isopropanol, hvorved det i typiske tilfeller fås ca. 31 kg a-(2,3-dimetoksyfenyl) -1- [2- (4-f luorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5) (utbytte 74 % bestemt ved HPLC-analyse).
<x>Den 13 %-ige kaliumkarbonatoppløsning tilberedes ved oppløs-ning av ca. 20 kg kaliumkarbonat i 130 kg vann.
<2>Den vandige fase kan ekstraheres to ytterligere ganger, hver gang med ca. 65 kg toluen, for å forbedre utvinningen. Alle de organiske faser slås sammen og den vandige fase hives.
<3>Den organiske fase kan tørkes ved azeotrop destillasjon [toluen, isopropanol og vann] etter faseseparasjonen.
4ct- (2,3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5) kan utvinnes fra filtratene (228 kg) ved at disse konsentreres under vakuum til ca. 11 vekt% (se fotnote 1) og
deretter surgjøres ved ca. 25 °C med ca. 3,4 ekvivalenter 1 N HCl (50 kg). Den organiske fase hives, og den vandige fase nøytraliseres med NaOH. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4-piperidinmetanolen (5) ekstraheres over i 85 kg toluen og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen konsentreres ved destillasjon til ca. 25-3 0 vekt%, bestemt ved HPLC-analyse. Oppløsningen kjøles til en temperatur lavere enn -10 °C og ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-f luorf enyl) etyl]-4-piperidinmetanolen (5) oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 5 kg kald isopropanol, hvorved det i typiske tilfeller fås ca. 2,3 kg ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) bestemt ved chiral HPLC-analyse.
Eksempel 4 0
Skjema D, trinn a og b>: et- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
En egnet reaktor tilføres filtratene fra spaltningen i optisk aktive isomerer fra Skjema B, trinn b, og filtratene fra omkrystalliseringen fra Skjema C, trinn a, fra eksempel 22, inneholdende ca. 277 kg diastereomersalter (0,35 kmol). Blandingen konsentreres under vakuum ved ca. 25 °C. Ca. 1 600 kg toluen og 1 110 kg 13 vekt% vandig kaliumkarbonat<1 >tilsettes. Blandingen holdes ved ca. 50 °C og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase tas vare på<2> og inneholder (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre. Den organiske oppløsning konsentreres ved destillasjon. 940 kg tetrahydrofuran tilsettes, hvoretter det tilsettes ca. 450 kg vann og 274 kg (2,74 kmol) 98 % svovelsyre. Blandingen kokes med tilbakeløpskjøling (ca. 75 °C) i ca. 18 t eller inntil blandingens enantiorneroverskudd er blitt mindre enn 4 %, bestemt ved chiral HPLC-analyse. Oppløsningen avkjøl-es til ca. 25 °C, mens det tilsettes 444 kg (5,56 kmol) av en 50 % natriumhydroksidoppløsning og ca. 1 080 kg toluen. Blandingen oppvarmes så til ca. 50 °C. Fasene skilles fra hverandre og den vandige fase hives. Oppløsningsmiddel fjernes ved atmosfærisk destillasjon inntil temperaturen når ca. 105 °C. Blandingen avkjøles deretter til ca. 70 °C. Ca. 276 kg vann tilsettes og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase hives. Toluen fjernes ved atmosfærisk destillasjon inntil temperaturen når ca. 110 °C<3>. Oppløsningen kjøles til ca. -10 °C og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) oppsamles ved filtrering<4>. Den fuktige kake vaskes med ca. 220 kg kaldt toluen, hvorved det i typiske tilfeller fås ca. 100 kg a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl]-4-piperidinmetanol (5) (77 % utbytte, bestemt ved HPLC-analyse).
<r>Den 13 vekt%-ige kaliumkarbonatoppløsning tilberedes ved oppløsning av ca. 144 kg kaliumkarbonat i ca. 966 kg vann.
<2>Den vandige fase kan ekstraheres ytterligere to ganger, hver gang med ca. 65 kg toluen, for å forbedre utbyttet. Alle de organiske faser slås sammen for gjenvinning av (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre.
konsentrasjonen av ot-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-f luorf enyl) - etyl]-4-piperidinmetanol (5) anslås ved hjelp av massebalans-en. Toluen kan tilsettes på ny for å oppnå en konsentrasjon av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) på mellom 15 og 30 %, dersom dette er nødvendig (bestemt ved HPLC-analyse),
<4>a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) kan utvinnes fra filtratene ved at disse konsentreres under vakuum til ca. 11 vekt% (bestemt ved HPLC-analyse) og deretter surgjøres ved ca. 25 °C med 1 N saltsyre. Den organiske fase hives, og den vandige fase nøytraliseres med natriumhydroksidoppløsning. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) ekstraheres over i toluen og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen konsentreres ved atmosfærisk destillasjon til ca. 25-30 vekt% (bestemt ved HPLC-analyse). Oppløsningen kjøles til ca. -10 °C og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidin-metanolen (5) oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med kald isopropanol, hvorved det fås ytterligere mengder a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) (bestemt ved HPLC-analyse).
Eksempel 41
Skjema E, trinn a: oe-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol - butyrat ester ( 5a)
140 ml (1,34 mol) butyrylklorid tilsettes til en opp-løsning av 100 g (0,27 mol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5), 75 ml (54 g;
0,54 mol) trietylamin og 1,64 g (0,01 mol) dimetylaminopyridin i 1,8 1 kloroform under nitrogenatmosfære over et tidsrom av 10 min. Den resulterende oppløsning omrøres under koking med tilbakeløpskjøling i 16 t. Blandingen avkjøles til romtemperatur og vaskes med 5 % vandig natriumkarbonat (3x21), 21 mettet natriumbikarbonat og 2 1 saltoppløsning og tørkes så over MgS04. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres ved 35 °C/20 torr), hvoretter residuet renses ved flashkromatografering (Si02, 10 cm x 15 cm, eluering med-heksan (2 1), 1:4 EtOAc:heksan (4 1) og 1:2 EtOAc:heksan (4 1). De ønskede fraksjoner slås sammen og konsentreres ved 35 "C/20 torr, hvorved a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl] -4-piperidinmetanol-butyratesteren (5a) fås.
Eksempel 42
Skjema E, trinn b og trinn c: ( R)- a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
En suspensjon av 20 g lipase fra Candida cylindracea (Sigma; 665 enheter/mg faststoff; 4 780 enheter/mg protein) i 400 ml destillert vann ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Oppløsningen ble sentrifugert ved 12 000 G i 20 min. Toppvæsken ble oppsamlet og 140 g (NH4)2S04 ble tilsatt porsjonsvis under omrøring. Blandingen ble omrørt i 2 t og deretter sentrifugert (12 000 g; 20 min). Toppvæsken ble hevet, og en opp-løsning av utfellingen i 30 ml destillert vann ble dialysert mot destillert vann natten over. Den dialyserte oppløsning ble benyttet i andre forsøk.
Til en oppløsning av 2,77 g (6,2 mmol) a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratesteren (5a) i 10 ml t-BuOMe, ble 8,3 g (40 u) Baker silisiumdioksid tilsatt. Etter avdamping av eteren ble silisiumdi-oksidet overført til 180 ml 0,1 M fosfatbuffer (pH 7,0), hvoretter 25 ml av den partielt rensede lipase (100 g rå lipase = 230 ml av en oppløsning) ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved 45 °C i 4 døgn. Reaksjonen ble stoppet ved filtrering av reaksjonsblåndingen. Både filtrat og silisiumdioksid ble ekstrahert med etylacetat (.300 ml) . Det organiske sjikt ble tørk-et over MgS04 og inndampet under vakuum til et residum, som ble renset ved kolonnekromatografering (60 g Baker silisiumdioksid (40 u); EtOAc/heptan = 3:1), [Rf 0,45 for (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratester (5b) og 0,06 for (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3)]. Etter at esteren var blitt eluert ble elueringsmidlet skiftet til MeOH/EtOAc = 3:7, for utvinning av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl) etyl] -4 -piperidinmetanol (3) som en gul olje (1,08 g;
46 %; 98 % ee). Etter omkrystallisering to ganger fra EtOAc/- heptan ble (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) oppnådd i form av en hvit, krystallinsk forbindelse (770 mg; 33 %; 99 % ee); smp. = 114-
116 °C; [ct]D = 14,3 (c = 1; CHCl3) .
<X>H-NMR (CDCla) 8 1,2-1,6 (m, 3 H) , 1,7 (m, 1 H) , 1,9-2,0 (m, 3 H), 2,35 (brd, 1 H), 2,5 (rn, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,93 (brd, 1 H), 3,07 (brd, 1 H), 3,88 (s, 6 H), 4,63 (d, 1 H), 6,34 (dd, 1 H, J = 1,5, 8,1 Hz), 6,89 (dd, 1 H, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,94 (dd, 2 H, J = 8,8, J = 8,8 Hz), 7,05 (dd, 1 H, J = 9, 7,9 Hz), 7,13 (dd, 2 H, J = 5,4, 8,7 Hz).
"F-NMR (CDCI3, 282,2 MHz) 8 118,5 (brs; protonkobling ikke spaltet);
IR (KBr) 3150, 1430, 1222 cm"<1>;
MS: m/e (relativ intensitet): 402 (23), 374 (100), 356 (62), 264 (60);
Analyse beregnet for C22H28FNO3 (MW 373,5):
C 70,75, H 7,56, N 3,75
Funnet: C 70,47, H 7,84, N 3,86.
Eksempel 43
Skjema E, trinn a: ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol- butyrat ester ( 5a)
140 ml (1,34 mol) butyrylklorid ble tilsatt til 100 g (0,27 mol), 75 ml (54 g; 0,54 mol) trietylamin og 1,64 g (0,01 mol) dimetylaminopyridin i 1,8 1 kloroform under nitrogenatmosfære over et tidsrom av 10 min. Den resulterende opp-løsning ble omrørt under koking med tilbakeløpskjøling i 16 t. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen vasket med 5 % vandig natriumkarbonat (3x21), 21 mettet natriumbikar-
bonat og 2 1 saltoppløsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet ved 35 °C/20 torr til et residum som ble renset ved flashkromatografering (Si02,
10 cm x 15 cm, eluering med heksan (2 1), 1:4 EtOAc:heksan
s [(4 1) og 1:2 EtOAc:heksan (4 1)]. De ønskede fraksjoner (TLC;
Rf 0,45; 1,1 EtOAc:heksan) ble slått sammen og konsentrert ved 35 °C/20 torr, hvorved det ble oppnådd 116 g (R)-anriket a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol -butyratester (5a) som en olje (82 % ee; utbytte 98 %). D IR (ublandet) 3069, 3040, 2941, 2877, 2803, 1735, 1643,
1601, 1588, 1510, 1482, 1374, 1268, 1221, 1180, 1089, 1005, 827, 752 cm"<1>;
<X>H-NMR (CDC13) 8 6,8-7,2 (m, 7 H, aryl) , 5,85 (d, 1 H, J 7,5 Hz, CHO) , 3,91 (s, 3 H, 0CH3) , 3,85 (s, 3 H, 0CH3) , 3,0
5 (m, 2 H) , 2,8 (m, 2 H) , 2,5 (m, 2 H) , 2,30 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, CH2C0) , 1,9 (m, .1 H) , 1,8 (m, 2 H) , 1,6 (m, 2 H) , 1,5 (m, 4), 0,90 (t, 3 H, J = 7,5 Hz, CH3) ; <13>C NMR (CDCI3) 6 172, 161,3 (d, JF.C = 243,0 Hz), 1,52,4, 146,4, 133,6, 130,0 (d, JP.C = 8,0 Hz), 123,9, 118,6, 115,1 (d, 0 JF_c = 21,3 Hz), 111,3, 73,6, 60,4, 55,6, 53,4, 40,9, 36,4, 32,7, 27,8, 18,4, 13,7; "F-NMR (CDCI3) 5 117,9; MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 444 (MH<+>, 57 %) , 424 (35), 356 (100) , 334 (98) ; 5 [a]D<20> + 4,8<0> (c 1,03, CHCI3) ;
Analyse beregnet for C2SH34FN04■ 0,3 H20 (448,9):
C 69,55, H 7,77, N 3,12
Funnet: C 69,49, H 7,90, N 2,94.
10 Eksempel 44
Skjema E, trinn b og trinn C: ( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyfenyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 3)
215 g silikagel (EM Sciences; 230-400 mesh) ble tilsatt is til en oppløsning av 72 g (0,16 mol; 82 % ee) R-anriket ot-te, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol -butyratester (5a) i 320 ml t-BuOMe. Den resulterende oppslemming ble inndampet ved 35 °C/20 torr, hvorved det ble oppnådd et lysegult pulver. En blanding av pulveret, partielt
renset Candida cylindracea lipase {17,1 g,- ekvivalent med 522 g urent enzym fra Sigma) i 5,2 1 0,1 M fosfatbuffer (pH 7) ble omrørt ved 45 °C i 4 døgn. 4 1 EtOAc ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur ilt. Fast materiale ble frafiltrert og de to faser i filtratet ble skilt fra hverandre. Både det faste stoff og det vandige sjikt ble ekstrahert med EtOAc (2 1). De sammenslåtte organiske oppløsninger ble inndampet ved 35 °C/20 torr til et residu som ble renset ved flashkromatografering [Si02; 10 cm x 15 cm, eluering med 1:1 EtOAc:heksan {8 1) og 1:19 EtOAc:MeOH <8 1)]. De ønskede fraksjoner (TLC; Rf 0,16; aceton) ble slått sammen og inndampet ved 35 °C/20 torr til et residu som ble oppløst i 800 ml metylenklorid. Oppløsningen ble vasket med 2 x 600 ml 0,5 N NaOH og 600 ml saltoppløsning og tørket over mgN NaOH og 600 ml saltoppløsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet ved 30 °C/20 torr), hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble omkrystallisert fra 2 1 sykloheksan, hvorved det ble oppnådd 31 g (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) som et hvitt faststoff (utbytte 52 %; 99,9 % ee). Smp.: 113-114 °C, [a]D<2>° + 14,0 ° (c 0,49; CHCl3) .
Analyse beregnet for C22H28FNO3 (373,5):
C 70,75, H 7,56, N 3,75
Funnet: C 70,62, H 7,60, N 3,61.
Eksempel 45
Skjema F, trinn a og b:
( R) - ot- ( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 1)
En egnet reaktor holdt under argonatmosfære ble tilført 18,2 kg (56,7 mol) (+)-p-klordiisopinokamfenylboran og 4 1 tetrahydrofuran. Denne omrørte blanding ble kjølt til og holdt ved temperatur under -10 °C, mens det ble tilsatt en oppløsning av 15,05 kg (39,8 mol; 13,03 kg teoretisk) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) -1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) i 4 1 tetrahydrofuran over et tidsrom av 2 t. Den omrørte blanding ble holdt ved temperatur lavere enn -10 °C i 20 t og deretter ved temperatur lavere enn -5 °C i 20 t og så ved temperatur lavere enn +5 °C i 30 t og til slutt ved 15 °C i 4 døgn. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med 11 1 tetrahydrofuran, hvoretter det ble tilsatt en oppløsning av 6 kg (57,1 mol) di-etanolamin i 18 1 tetrahydrofuran, mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn 20 °C. Reaksjonsblandingen ble overført til en større reaktor, og 19 1 tetrahydrofuran ble avdestillert ved atmosfæretrykk. Blandingen ble fortynnet med 30 1 vann og det gjenværende tetrahydrofuran ble avdestillert ved temperatur under 45 °C ved 300 torr. En oppløsning av 5 kg 33 % saltsyre i 40 1 vann ble tilsatt over et tidsrom av 5 min, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 15 °C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 75 1 heptan. Den organiske fase ble fraskilt og ekstrahert suksessivt med en oppløsning av 2,2 kg 33 % saltsyre i 20 1 vann og en oppløsning av 0,55 kg 33 % saltsyre i 5 1 vann. Syreekstraktene ble slått sammen og fortynnet med en blanding av 20 % natriumhydroksid (23,9 kg; 119,5 mol) og 5 1 vann. Den vandige basiske oppløsning ble om-rørt i 17 t ved romtemperatur, mens produktet krystalliserte ut. Den omrørte blanding ble kjølt og holdt ved 5 °C i 1 t, hvoretter produktet ble frafiltrert og vasket med 3 1 vann. Etter tørking ved omgivelsestemperatur var den oppnådde mengde 6,45 kg (72,9 % ee). De 6,45 kg ble tilsatt til en oppløsning av 43 1 aceton og 86 1 vann. Den omrørte blanding ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 min, og ble deretter avkjølt til romtemperatur over et tidsrom av 20 t. Etter kjøling til 3 °C ble produktet frafiltrert, vasket med 2x31 vann og deretter lufttørket ved 40 °C, hvorved det ble oppnådd 4,6 kg (93 % ee) De 4,6 kg ble tilsatt til en oppløsning av 11 1 aceton og 22 1 vann. Den omrørte blanding ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 min og ble deretter langsomt avkjølt til romtemperatur over 20 t. Etter kjøling til 3 °C ble produktet frafiltrert, vasket med 2x21 vann og deretter lufttørket ved 40 °C, hvorved (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-piperidin (1) ble oppnådd (34 % utbytte; 95,5 % ee).
Eksempel 46
Skjema F, trinn a: ( R) - 4-( l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- l- piperidinkarboksylsyre- 1, 1- dimetyletylester ( 8)
70,66 g (0,30 mol) 1,2:3,5-di-O-isopropyliden-D-xylofuranose behandles med 300 ml 0,1 M H2S04. Ved omrøring av
blandingen oppløses xylosen langsomt. Etter 30 min stoppes reaksjonen med NH4OH (pH 9,0) og halvparten av vannmengden fjernes ved redusert trykk. Det vandige sjikt fortynnes med 100 ml saltoppløsning og ekstraheres med 3 x 200 ml etylacetat. Etter en normal opparbeidelse fås en olje. Ved Kugelrohr-destillasjon fås 40 g 1,2-0-isopropyliden-D-xylofuranose (68,5 %); kp. 120-135 °C/0,4 mm Hg.
8,35 g (43,9 mmol) 1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranose oppløses i 50 ml pyridin, og den resulterende oppløsning kjøl-es til 0 °C og behandles med 10,0 g (52,5 mmol) tosylklorid og 0,5 g dimetylaminopyridin. Etter omsetning i 16 t ved 0 °C, stoppes reaksjonen ved at oppløsningen tilføres 50 ml vann og fortynnes med 50 ml toluen. Den organiske fase fraskilles, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk ved temperatur <40 °C (pyridin er fortsatt til stede i den organiske fase). Oljen oppløses i 100 ml etylacetat, ekstraheres med 10 % eddiksyre, vaskes med vann og ekstraheres så med mettet NaHC03. Den organiske fase tørkes, filtreres og inndampes ved redusert trykk, hvorved det blir tilbake et hvitt faststoff. Det faste stoff oppløses i 50 ml etylacetat under oppvarming, fortynnes med 50 ml heksan, filtreres gjennom "Celite 7" som filtreringshjelpemiddel og kjøles til 0 °C, hvorved det oppnås 10,1 g l,2-0-isopropyliden-5-(p-toluensulfonyl)-D-xylofuranose Bom hvite krystaller (utbytte 67 %); smp.: 137-8 °C.
10,0 g (29 mmol) 1,2-0-isopropyliden-5-(p-toluen-sulfonyl)-D-xylofuranose tilsettes til en oppløsning av NaOMe ved 0 °C [tilberedt fra 1,3 g (56 mmol) Na tilsatt til 50 ml MeOH]. Reaksjonsblandingen tillates og oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonen stoppes med 20 ml mettet ammoniumklorid og konsentreres deretter ved redusert trykk for å fjerne MeOH. Oppslemmingen fortynnes med 30 ml vann og ekstraheres med 4 x 50 ml etylacetat. De sammenslåtte, organiske ekstrakter ekstraheres med saltoppløsning, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk, hvorved det fås en olje. Etter Kugelrohr-destillasjon fås 4,1 g 3,5-anhydro-l,2-O-iso-propylidenxylofuranose som en klar olje (82 % utbytte); kp. 55-70 °C/0,5 mm Hg.
4,0 g (23 mmol) 3,5-anhydro-l,2-0-isopropylidenxylo-furanose oppløses i eter og behandles porsjonsvis med 1,76 g
(46 mmol) fast LiAlH4. Etter fullført tilsetning kokes reaksjonsblåndingen med tilbakeløpskjøling i 16 t. Reaksjonen stoppes ved langsom tilsetning av 4 ml aceton, etterfulgt av 35 ml 10 % eddiksyre/vann. Blandingen fortynnes med 50 ml
etylacetat og behandles med filterhjelpemiddel. Etter omrøring i 30 min sentrifugeres suspensjonen. Den overflytende væske filtreres gjennom filterhjelpemiddel, og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase nøytraliseres med NaHC03 og deretter med mettet NaCl. Blandingen ekstraheres med 2 x 50 ml EtOAc. Pellets fra sentrifugerørene oppslemmes på ny i 100 ml 50 % H20/EtOAc-blanding. Etter omrøring i 30 min sentrifugeres
blandingen på ny. Den overflytende væske filtreres og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase slås sammen med den opprinnelige vandige fase, og det foretas ekstraksjon med 50 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske faser vaskes med
saltoppløsning, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk, hvorved det fås en olje. Etter Kugelrohr-destillasjon fås 3,05 g 5-deoksy-l,2-O-isopropyliden-D-xylofuranose som et faststoff (76 % utbytte); smp.: 70-72 °C.
En tetrahydrofuranoppløsning av 9-BBN (0,5 M; 45 ml; 22,5 mmol) behandles med en oppløsning av 5-deoksy-l,2-0-isopropyliden-D-xylofuranose (3,90 g; 22,4 mmol; 15 ml tetrahydrofuran) og omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 t, hvoretter det foretas koking med tilbakeløpskjøling ilt for å fullføre dannelsen av 9-0-(1,2-isoproyliden-5-deoksy-a-D-xylofurano-syl)-9-borabisyklo[3.3.1]nonan. Oppløsningen avkjøles til omgivelsestemperatur og overføres ved hjelp av en kanyle til en kolbe inneholdende 2,0 g (49 mmol) KH. Reaksjonsblandingen
oppvarmes ved at den omrøres. Etter omrøring i 4 t tillates
i reaksjonsblandingen å stå under argonatmosfære natten over.
Den klare oppløsning (0,35 rriM i borhydridreagens) anvendes som sådan for reduksjon av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylesteren (7).
En oppløsning av 1,0 g (2,9 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzo-i yl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) i 5 ml tetrahydrofuran kjøles til -4 0 °C og behandles med en opp-løsning av temperatur -40 °C av borhydridreagenset (10 ml;
0,35 M; 3,5 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes til -15 °C og tillates å reagere ved denne temperatur i 18 t. Reaksjonen
stoppes med MeOH, etterfulgt av mettet NH4C1. Produktet ekstraheres over i toluen. Etter en normal opparbeidelse flashkromatograferes residuet, hvorved det fås 0,64 g (63 %; 80 % ee)
(R)-4-(l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (8).
Eksempel 47
Skjema F, trinn c:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
Til en 50 ml kolbe utstyrt med et nitrogenboblerør ble det tilsatt 0,19 g (0,54 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) og 10 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til 0 °C, hvoretter det ble tilsatt 0,10 g (2,6 mmol) små natriumborhydridpellets. Reaks jonsblandingen ble omrørt i én time ved 0 °C og deretter i 5 døgn ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet over i 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann i en skilletrakt. Tetra-hydrofuranoppløsningen ble så vasket med 3 x 15 ml saltoppløs-ning og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og deretter inndampet, hvorved det ble tilbake 0,22 g av en fargeløs olje. Det urene mellomprodukt, 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-1,1-dimetyletylester, ble renset ved kolonnekromatografering (silikagel; 20 % etylacetat i toluen som elueringsmiddel), hvorved det ble oppnådd 0,15 g av den ønskede forbindelse (11) som en fargeløs olje etter fjerning av oppløsningsmiddel (79 %).
Mellomproduktet 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]piperidin-1,1-dimetyletylester kjøles til 0 °C, behandles med ca. 10 ml trifluoreddiksyre og omrøres ved omgivelsestemperatur ilt. Det foretas inndamping i vakuum, hvoretter residuet oppløses i ca. 30 ml vann, vaskes med 2 x ca. 10 ml heksan og behandles med ca. 1,8 g fast natriumhydroksid. Den resulterende vandige oppløsning ekstraheres med 3 x 20 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes med ca.
20 ml saltoppløsning, tørkes over MgS04 og inndampes i vakuum. Det resulterende residu oppløses i ca. 10 ml etanol, kjøles til 0 °C, behandles med vannfri hydrogenkloridgass inntil sur reaksjon, fortynnes med ca. 10 ml eter og omrøres ilt. Etter filtrering fås 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) som et fast stoff.
Eksempel 48
Skjema F, trinn d;
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
En 2-liters, trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, et nitrogenboblerør, en matetrakt og et termoelement, ble tilført 58,52 g (0,42 mol) veratrol og 350 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -14 °C. Matetrakten ble tilført 160 ml av en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium (400 mmol) i heksaner. Butyllitiumet ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 15 min, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved temperatur mellom -10 °C og -15 °C. Et hvitt faststoff begynte og utfelles i reaksjonsbeholderen nær slutten av tilsetningen av butyllitium. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Den litierte veratroloppslemming var vanskelig å omrøre, så den ble fortynnet med ytterligere 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t under nitrogenatmosfære, før den ble avkjølt til 2 °C i et isbad.
Matetrakten ble tilført en oppløsning av 40,45 g (0,38 mol) 4-pyridinkarboksaldehyd (9) i 200 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen av 4-pyridinkarboksaldehyd ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 1 t, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn 10 °C. Reaksjonsblandingen ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3,5 t.
Reaks jonsblandingen ble kjølt til 1 °C, og reaksjonen ble stoppet med 285,78 g 20 %-ig, vandig natriumklorid over et tidsrom av 7 min. Reaksjonsblandingens temperatur ble økt til 8 °C under stoppingen av reaksjonen. Oppløsningen med den stoppede reaksjon ble omrørt i 5 min. Blandingen ble overført til en skilletrakt, og fasene ble skilt fra hverandre. Den vandige fase veide 277,54 g. Den organiske fase ble vasket med 286,73 g 20 % vandig natriumklorid. Den vandige fase veide 2 96,98 g. Den organiske fase veide 853,65 g og inneholdt 9,2 % av den ønskede forbindelse (10) (85 % utbytte).
I et separat forsøk som ble utført, viste det seg at den ønskede forbindelse (10) kan isoleres som et faststoff. Etter ekstraksjonene ble den organiske fase tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en trakt av sintret glass av middels porestørrelse og inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inndamper og en vakuumovn natten over ved romtemperatur. Det urene, gule faststoff som veide 14,77 g, ble oppslemmet i 200 ml blandede heptaner og oppvarmet til 70 °C. Etylacetat ble tilsatt i 25 ml porsjoner, inntil det faste stoff var nesten oppløst. For dette var det nødvendig med 200 ml etylacetat. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur under omrøring med en magnetisk rørestav. Oppløsningen ble oppbevart i en fryser ved -5 °C natten over. Det faste stoff ble isolert ved vakuumfiltrering av reaksjonsblandingen i en trakt av sintret glass av midlere porestørrelse. Det faste stoff ble vasket med-50 ml blandede heptaner og trykket natten over i en vakuumovn ved romtemperatur, hvorved det ble oppnådd 10,90 g av den ønskede forbindelse (10) som et blekgult faststoff. Smp.: 126-128 °C.
<1>H-NMR (CDCla) 8 8,42 (d, 2 H, J = 5,5 Hz, aromatisk), 7,32 (d, 2 H, J = 5,5 Hz, aromatisk), 7,08-6,86 (m, 3 H, aromatisk), 5,97 (d, 1 H, J = 5,5 Hz, ArCH), 4,41 (d, l H, J = 5,5 Hz, OH) , 3,85 (s, 3 H, OCH3) , 3,62 (s, 3 H, OCH3) ;
<13>C-NMR (CDCI3) 6 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
Eksempel 48a
Skjema F, trinn d:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
I en 2 liters kolbe ble 72 g veratrol oppløst i 300 g toluen og 155,3 g butyllitium i toluen ble tilsatt ved temperaturer fra -10 °C til over 30 °C. Blandingen ble omrørt i 1-4 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter ble 40 g 4-pyridinkarboksaldehyd (9) i 180 ml toluen tilsatt ved omtrent omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et tidsrom av fra 30 min til 5 t. Oppløsningen ble så kjølt til omtrent 5 °C, og oppløsningen ble stoppet med 200 ml vann. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 40-85 °C og deretter kjølt til
-5 °C. Produktet ble frafiltrert og vasket med 60 g vann og
60 g toluen. Det ble oppnådd ca. 80 g 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl)metyl]pyridin (10).
Eksempel 48b
Skjema F, trinn d:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
I en 2 liters kolbe ble 72 g veratrol oppløst i 300 g tetrahydrofuran, og 155,3 g butyllitium i toluen ble tilsatt ved temperaturer fra -10 °C til over 30 °C. Blandingen ble om-rørt i 1-4 timer ved omgivelsestemperatur. Deretter ble 40 g 4-pyridinkarboksaldehyd (9) i 180 ml toluen tilsatt ved omtrent omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et tidsrom av fra 30 min til 5 t. Oppløsningen ble så kjølt til omtrent 5 °C, og reaksjonen ble stoppet med 200 ml vann. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble destillert for å fjerne;tetrahydrofuranet. Residuet ble tatt opp ti toluen ved -5 °C. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]pyridinet (10) ble frafiltrert og vasket med 60 g toluen.
Eksempel 48c
Skjema F, trinn d:
4- [ l- hydroksy- 1- ( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
I en 2 liters kolbe ble 48 g veratrol oppløst i 200 g toluen, og 138 g butyllitiumoppløsning (15 % i heksan) ble tilsatt ved temperaturer fra 4 °C til 6 °C. Blandingen ble om-rørt i 1 time ved ca. 5 °C og i 3 t ved omgivelsestemperatur. Deretter ble 26,7 g 4-pyridinkarboksaldehyd (9) i 120 g toluen tilsatt ved omtrent omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 4,5 timer. Blandingen ble så kjølt til omtrent 5 °C, og reaksjonen ble stoppet med 133 ml vann. Blandingen ble så oppvarmet til ca. 80 °C. Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med 67 ml vann og separert. Det gjenværende vann ble fjernet ved azeotrop destillasjon. Oppløsningen ble så kjølt til temperatur fra -15 °C til -5 °C. Produktet ble frafiltrert og vasket med 27 g kaldt toluen. Det ble oppnådd 50 g 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10)
(utbytte 81
Eksempel 48d
Skjema F, trinn d:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
En 2 liters, trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rørespade, et termoelement, et nitrogenboblerør og en matetrakt, ble tilført 70,51 g (0,51 mol) veratrol og 469,64 g tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -14 °C. Matetrakten ble tilført 125,50 g (0,48 mol) av en 24,6 vekt% oppløsning av butyllitium i heksaner. Oppløsningen av butyllitium ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 7 min, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved temperatur mellom -13 °C og -16 °C. Re aks jonsblandingen ble oppvarmet til 0 °C over et tidsrom av 1 t og deretter oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom av 3,3 t. Reaksjonsblandingen ble kjølt til -13 °C. Matetrakten ble tilført en oppløsning av 3 9,59 g (0,37 mol) 4-pyridinkarboksaldehyd i 177,15 g tetrahydrofuran. Aldehydoppløsningen ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 1,3 t, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved mellom -9 °C og -14 °C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ilt ved -10 °C og ble så oppvarmet til 0 °C over et tidsrom av 1 t. Reaksjonen i reaksjonsblandingen ble stoppet med 201,58 g vann fra springen. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn 10 °C under vanntilsetningen. Etter omrøring i 10 min ble oppløsningen med den stoppede reaksjon fortynnet med 322,51 g toluen. Den vandige fase ble fjernet. Den organiske fase ble vasket med 100,83 g vann fra springen. Det organiske sjikt ble konsentrert ved atmosfærisk destillasjon. Da destillatets temperatur nådde opp i 87 °C, ble ytterligere 86,06 g toluen tilsatt. Destillasjonen ble stoppet da destillattemperaturen nådde opp i 101 °C. Det oppsamlede destillat veide 812,36 g. Reaksjonsblandingen ble langsomt avkjølt til -15 °C. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering, vasket med 44,32 g kaldt toluen, og tørket i en vakuumovn ved romtemperatur natten over, hvorved det ble oppnådd 66,94 g (74 % utbytte) av den ønskede forbindelse som et blekgult faststoff.
^-NMR (CDC13) 5 8,42 (d, 2 H, J = 5,5 Hz, aromatisk), 7,32 (d, 2 H, J = 5,5 Hz, aromatisk), 7,08-6,86 (m, 3 H,
aromatisk), 5,97 (d, 1 H, J 5,5 Hz), 4,41 (d, 1 H, J =
5,5 Hz), 3,85 (s, 3 H, OCH3) , 3,62 (s, 3 H, OCH3) ;
<13>C-NMR 8 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
Eksempel 49
Sk jema F, trinn d:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] pyridin ( 10)
En egnet reaktor, som ble holdt under en inert atmosfære, tilføres 36 kg (261 mol) veratrol og ca. 240 kg tetrahydrofuran. 63 kg n-butyllitium (242 mol; 24,6 % i n-heksan) tilsettes under opprettholdelse av temperaturen over 0 °C. Tilførselsrørledningen spyles med ca. 5 kg tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen holdes ved ca. 0 °C i minst 1 t, hvoretter den oppvarmes til ca. 25 °C og holdes ved denne temperatur i ca. 3 t. I en annen egnet beholder blandes 20 kg (187 mol) 4-pyridinkarboksaldehyd med ca. 90 kg tetrahydrofuran. 4-pyridinkarboksaldehyd/tetrahydrofuran-oppløsningen tilsettes til den litierte veratroloppslemming med en slik hastighet at temperaturen holdes ved ca. -10 °C. Reaksjonsblandingen holdes ved ca. -15 °C i minst lt, og varmes deretter opp til ca. 0 °C over et tidsrom av 1 t. Ca. 100 kg vann tilsettes til reaksjonsblandingen, mens temperaturen holdes ved ca. 10 °C. Ca. 160 kg toluen tilsettes og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase vaskes med ca. 50 kg vann og fasene skilles fra hverandre. Konsentrasjonen av produktet i den organiske fase, justeres til ca. 20 vekt% ved atmosfærisk destillasjon. Det optimale tetrahydrofuranområdet er ca. 10-20 vekt%, bestemt ved GC-analyse. Oppløsningen kjøles til en temperatur under ca. -15 °C og 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 20 kg kaldt toluen, hvorved det oppnås 30 kg av den ønskede forbindelse (10) (utbytte 70 %).
Eksempel 50a
Skjema F, trinn e:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
10,1 g (41 mmol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]pyridin (10) ble oppløst i 100 ml metanol og hydrogenert
ved bruk av en katalysator bestående av 5 % rhodium på karbon. Etter endt reaksjon ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet veide 111,51 g. Reaktoren og katalysatorkaken ble vasket med metanol. De sammenslåtte vaskevæsker veide 170,27 g og inneholdt 7,6 % av den ønskede forbindelse (11).
Eksempel 50b
Skjema F, trinn e:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
En 1 liters Parr-reaktor ble tilført 12,43 g (0,051 mol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10), 5,74 g av en katalysator bestående av 5 % rhodium på karbon og 237 g metanol. Oppløsningen ble oppvarmet til 40 °C og ble behandlet med hydrogen under et trykk på 689,5 kPa i 5,5 t. Etter fullført reaksjon ble oppløsningen filtrert og katalysatoren vasket med 108 g metanol som ble tilsatt til filtratet. Vekten av den filtrerte oppløsning var 310,45 g. Metanoloppløsningen ble analysert med hensyn til den ønskede forbindelse under anvendelse av høytrykksvæskekromatografi. Metanoloppløsningen viste seg å inneholde 3,7 vekt% av den ønskede forbindelse. Dette svarer til 11,5 g (90 % utbytte) av den ønskede forbindelse.
En prøve av en metanoloppløsning av den ønskede forbindelse ble inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inndamper og en vakuumovn ved romtemperatur. Den ønskede forbindelse ble isolert som et hvitt faststoff.
<X>H-NMR (CDC13) 5 7,06-6,82 (m, 3 H, aromatisk), 4,61 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 3,86 (s, 3 H, 0CH3) , 3,85 (s, 3 H, OCH3) , 3,09 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 2,97 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4 H), 2,01-1,97 (m, 1 H) , 1,75-1,72 (m, 1 H) , 1,30-1,17 (m, 3 H) ;
"C-NMR 5 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
Eksempel 51a
Skjema F, trinn e:
4-[ 1- hydroksy- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
En egnet inert reaktor ble tilført 13,6 kg (55,5 mol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10) som en toluenfuktet kake og en katalysator bestående av 5 % rhodium på karbon (2,7 kg; 50 % fuktet med vann) som en vannfuktet kake med ca. 25 °C. Ca. 190 kg metanol tilsettes, og reaktoren settes under et trykk på 689,5 kPa med hydrogen i 4-12 t ved ca. 50 °C. Katalysatoren frafiltreres og reaktor og katalysator skylles med ca. 7 kg metanol. Avionisert vann benyttes for en avsluttende vasking av den fuktige katalysatorkake. Filtratet fra skyllingen av reaktoren og reaktorblandingsfiltratet slås sammen. Konsentrasjonen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) er ca. 7 vekt%, hvilket gir ca. 13 kg (midlere utbytte 90 %) av den ønskede forbindelse (11).
Eksempel 51b
Skjema F, trinn e:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
I en egnet inert reaktor tilføres ved 25 °C, 118 kg (481 mol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin (10) som en toluenfuktet kake og 23,6 kg av en katalysator bestående av 5 % rhodium på karbon. Til oppslemmingen ble det så tilsatt 850 kg metanol og 29 kg iseddik. Reaktoren ble så satt under et trykk på ca. 689,5 kPa med hydrogen i 4-12 t<1> ved 40 °C. Katalysatoren frafiltreres og reaktoren og katalysatoren skylles med 150 kg metanol<2.> Reaktorskyllevæskefiltratet og reaksjonsblandingsfiltratet ble slått sammen. Konsentrasjonen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) er i typiske tilfeller ca. 10 vekt%, hvilket gir ca. 116 kg 4-[l-hydroksy-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) (96 % utbytte)<3.>
<1>En HPLC-analyse av reaksjonsblandingen utføres for bestemmelse av omdannelsen ved reaksjonen som er minst 98 %.
<2>For økt sikkerhet kan avionisert vann benyttes for en avsluttende vasking av den fuktige katalysatorkake.
<3>Vektprosenten av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-piperidin (11) og utbyttet er basert på HPLC-analyse.
Eksempel 52
Skjema F, trinn f:
( R)- g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 4- piperidinmetanol ( 1)
Det tilsettes 0,55 mol p-toluensyre til 100 ml SOCl2 og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Overskuddet av SOCl2 avdampes, hvorved det fås p-toluoylklorid. Det til-
settes så 25 g (166 mmol) (2R,3R)-(+)-vinsyre og blandingen omrøres og oppvarmes ved 170 °C i 1 t. Blandingen avkjøles til 100 °C og 200 ml toluen tilsettes. Blandingen avkjøles til romtemperatur og ytterligere 100 ml toluen tilsettes. Utfellingen oppsamles, skylles med toluen og tørkes. Råproduktet kokes med tilbakeløpskjøling i en blanding av 3 00 ml aceton og 20 ml vann i 2 t. Det tilsettes så 200 ml vann og acetonet avdampes.
Det tilsettes ytterligere 200 ml vann og utfellingen oppsaml-
es, vaskes med vann og tørkes. Produktet kokes med tilbake-løpskjøling i 200 ml .toluen i 15 min, og utfellingen oppsamles mens blandingen er varm. Utfellingen skylles med 50 ml varmt toluen og tørkes, hvorved (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyre fås.
Det foretas oppløsning av 11,0 g (43,8 mmol) 4-[l-hydroksy-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) og 17,0 g
{40,1 mmol) {2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyre i 400 ml isopro-
panol som kokes med tilbakeløpskjøling. Blandingen tillates og avkjøles til romtemperatur. Utfellingen oppsamles, vaskes med isopropanol og tørkes, hvorved (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyresaltet fås.
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyresaltet omkrystalliseres fra 250 ml isopropa-
nol .
(R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R)-{-)-di-(p-toluoyl)vinsyresaltet (7 g) omrøres med 10 ml konsentrert ammoniakk og 20 ml MeOH. Etter 2 t tilsettes 30 ml H20 og MeOH/ammoniakken avdampes. Etter tilsetning av
ytterligere 30 ml H20, foretas oppsamling av utfellingen, vask-
ing med vann og tørking, hvorved (R)-g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanolen (1) fås, hvilken i typiske tilfeller vil ha en ee på 85 %. Det vandige sjikt surgjøres med 1 N HCl og utfellingen oppsamles og tørkes for utvinning av (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyren.
Eksempel 53
Skjema F, trinn f:
( R)-a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 4- piperidinmetanol ( 1)
Det tilsettes 77 g (0,55 mol) p-anissyre til 100 ml SOCl2 og blandingen omrøres natten over ved romtemperatur. Overskuddet av SOClj avdampes, hvorved p-anisoylklorid fås. Det foretas tilsetning av 25 g (166 mmol) (2R,3R)-(+)-vinsyre og blandingen omrøres og oppvarmes ved 170 °C i 1 t. Blandingen tillates og avkjøles til 100 °C og det tilsettes 200 ml toluen. Blandingen avkjøles til romtemperatur og det tilsettes ytterligere 100 ml toluen. Utfellingen oppsamles, skylles med toluen og tørkes. Råproduktet kokes med tilbakeløpskjøling i blanding av 300 ml aceton og 20 ml vann i 2 t. Det tilsettes så 200 ml vann og acetonet avdampes. Det tilsettes ytterligere 200 ml vann og utfellingen oppsamles, vaskes med vann og tørk-es. Produktet kokes med tilbakeløpskjøling i 200 ml toluen i 15 min og utfellingen oppsamles mens blandingen er varm. Utfellingen vaskes med 50 ml varmt toluen og tørkes, hvorved (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoyl)-vinsyren fås.
Det foretas oppløsning av 11,0 g (43,8 mmol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) og 17,0 g (40,1 mmol) (2R,3R)-{-)-di-(p-anisoyl)-vinsyre i 400 ml isopropanol som kokes med tilbakeløpskjøling. Blandingen tillates og avkjøles til romtemperatur. Utfellingen oppsamles, vaskes med isopropanol og tørkes, hvorved (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R)-{-)-di-(p-anisoyl)-vinsyren fås.
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R)-(-)-di-(p-anisoyl)-vinsyresaltet omkrystalliseres fra 250 ml isopropanol .
(R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol-(2R,3R) - (-)-di-(p-anisoyl)vinsyren (7 g) omrøres med 10 ml konsentrert ammoniakk og 20 ml MeOH. Etter 2 t tilsettes 30 ml H20 og blandingen av MeOH og ammoniakk avdampes. Etter tilsetning av ytterligere 30 ml H20 foretas oppsamling av utfellingen, vasking med vann og tørking, hvorved det oppnås 1,8 g av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanolen (l) (>99 % ee) .
Det vandige sjikt surgjøres med 1 N HCl og utfellingen oppsamles og tørkes, hvorved (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoyl)-vinsyren fås.
Eksempel 54
Skjema F, trinn g:
4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
En oppløsning av 2,10 g (8,6 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl ) pyr idin (12) i 10 ml MeOH behandles med 0,72 g 5 % Rh/aluminiumoksid. Blandingen hydrogeneres i en Parr-riste-maskin ved 377,6 kPa i 22 t. Etter filtrering gjennom "Celite 7"-filterhjelpemiddel inndampes filtratet ved redusert trykk, hvorved den ønskede forbindelse 811) fås som et faststoff i en mengde av 2,0 g (92 % utbytte).
Eksempel 55
Skjema F, trinn g: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl] piperidin ( 11)
10,09 g (42 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin (12) ble oppløst i 100 ml metanol og hydrogenert ved bruk av en katalysator bestående av 5 % rhodium på karbon. Etter endt reaksjon ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet veide 113,90 g. Reaktoren og katalysatorkaken ble vasket med metanol. De sammenslåtte vaskevæsker veide 165,26 g.
En prøve av metanoloppløsningen ble inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inndamper og en vakuumovn ved romtemperatur. Det ønskede produkt (11) ble isolert som et hvitt faststoff medsmp.: 171-173 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 5 7,06-6,82 (rn, 3 H, aromatisk), 4,61 (d, 1 H, J = 7,8 Hz, ArCH) , 3,86 (s, 3 H, 0CH3) , 3,85 (s, 3 H, OCH3) , 3,09 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 2,97 (d, 1 H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4 H), 2,01-1,97 (m, 1 H), 1,75-1,72 (m, 1 H), 1,30-1,17 (m, 3 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
Eksempel 56
Skjema G, trinn a:
1, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( 1, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
I en 500 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en overdel med 4 tilkoblingspunkter, forsynt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskondensator med et nitrogenboblerør på toppen, en termoelementlomme med et terraoelement og en skillevegg med en nål forbundet med en nit-rogenkilde ble det innført 15,0 g (0,12 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13), 10,4 g (0,13 mol) vandig 50 % oppløsning av natriumhydroksid, 90 g vann og 79,5 g etanol 2B. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C, og 26,7 g (0,122 mol) di-tert.-butyldikarbonat ble tilsatt via en sprøyte i én porsjon (temperaturøkning på 6 °C som følge av en eksoterm reaksjon) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,25 t. Reaksjonsblandingen ble kjølt til 5 °C og 15,0 g 37 % vandig saltsyre ble tilsatt, hvilket førte til utfelling av produktet. Til den tykke oppslemming ble det tilsatt 130 g vann og produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket under vakuum (28 Hg, 58 °C) i 72 t, hvorved det ble oppnådd 23,9 g av den ønskede forbindelse (14) som et hvitt, krystallinsk materiale (91 %), smp.: 150-151 °C.
<*>H-NMR (CDC13) 8 4,10 (m, 2 H) , 2,84 (t, 2 H, J = 11,7 Hz), 2,47 (m, 1 H), 1,90 (m, 2 H), 1,62 (rn, 2 H), 1,45 (s, 9
H, (CH3)Si));
"C-NMR (CDCI3) 8 180,0, 154,8, 79,8, 43,1, 40,9, 28,5, 27,5.
Eksempel 57
Skjema G, trinn a:
I, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( 1, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
Til en oppløsning av 16,2 g (0,125 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13) i 150 ml 1 M vandig natriumhydroksid og 100 ml t-butanol ved 0 °C ble det tilsatt en oppløsning av 30,0 g (0,137 mol) di-t-butyldikarbonat i 50 ml t-butanol. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 75 ml 3 M saltsyre ved 0 °C og det ble foretatt ekstraksjon med eter (3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvorved det ble oppnådd 28,4 g av den ønskede forbindelse (14) som et dunaktig, hvitt faststoff (99 %) ,- smp.: 149-150 °C.
Eksempel 58
Skjema G, trinn a:
1, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( 1, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
En 3 liters, trehalset kolbe inneholdende 1,0 1 (1 mol)
1 N NaOH ble kjølt til 0 °C. 108 g (0,84 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13) og 500 ml t-butanol ble så tilsatt til den vandige oppløsning som ble holdt ved 0 °C. En oppløsning av 200 g (0,92 mol) di-t-butyldikarbonat i 500 ml t-butanol ble anbrakt i en trykkutjevnende matetrakt og tilsatt til reaksjonsblandingen over et tidsrom av 45 min, mens temperaturen ble holdt lavere enn 5 °C. Etter fullført tilsetning ble reaksjonsblandingen tillatt og oppvarmes til romtemperatur og deretter omrørt i ytterligere 22 t. Den uklare reaksjonsblanding ble redusert til halvparten av dens opprinnelige volum i en roterende inndamper ved 40 °C. Den resulterende oppløsning ble kjølt til 5 °C i en 3 liters kolbe, hvoretter 500 ml (1,5 mol) 3 N HCl ble tilsatt til den kjølte oppløsning over et tidsrom av 30 min. Den resulterende, tykke oppslemming ble ekstrahert med 3 x 500 ml tetrahydrofuran, og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble frafiltrert og oppløsningsmidlet ble så inndampet (20 mm Hg, 40 °C) , hvorved 189,5 g av den ønskede forbindelse (14) ble oppnådd som et hvitt faststoff (99 % utbytte).
Eksempel 59
Skjema G, trinn a:
1, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( 1, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
300 g (1,37 mol) fast di-t-butyldikarbonat ble tilsatt til en oppløsning av 162 g (1,25 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13) i 1,5 1 1 N vandig NaOH og 1,5 1 t-BuOH ved 4 °C over et tidsrom av 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. 750 ml 3 N vandig HCl ble tilsatt til den konsentrerte oppløsning ved 4 °C over et tidsrom av 30 min. Den resulterende oppslemming ble ekstrahert med 3x21 etyleter. De sammenslåtte eteroppløsninger ble tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert
(30 °C/20 torr), hvorved den ønskede forbindelse (14) ble oppnådd etter lufttørking i en mengde av 277 g (97 %); smp.: 145-147 °C.
"""H-NMR (CDC13) 8 4,01 (d, 2 H, J = 12,0 Hz, CHN's), 2,83 (dd, 2 H, J = 12,0 Hz, CHN's), 2,5 (m, 1 H, CH), 1,9 (m, 2 H), 1,6 (m, 2 H) , 1,46 (s, 9 H) ;
"C-NMR (CDC13) 8 180,2, 154,7, 79,8, 43,0, 40,8, 28,4, 27,7;
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 230 (MH<+>, 32 %), 174
(100), 156 (71), 130 (25);
IR (KBr) 3451, 3208, 3002, 2974, 2932, 1734, 1661, 1452, 1431, 1393, 1369, 1283, 1170, 1159, 1035, 924, 862 cm'<1>;
Analyse beregnet for CnHi9N04 (229,3):
C 57,62, H 8,35, N 6,11
Funnet: C 57,68, H 8,62, N 6,00.
Eksempel 60
Skjema G, trinn a-,
1, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( l, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
Til en oppløsning av 700 g (5,42 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13) i 6,5 1 IN vandig NaOH og 6,5 1 t-butanol ved 0 °C ble det langsomt tilsatt 1 295,8 g (5,94 mol) di-t-butyldikarbonat over et tidsrom av 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Den resulterende oppløsning ble konsentrert ved 48 °C/20 torr til halvparten av dens volum, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av
2,6 1 10 % HCl. Det hvite faststoff som feltes ut, ble frafiltrert, vasket med 1 1 vann og lufttørket, hvorved det ble oppnådd 1 178 g av den ønskede forbindelse (14) (100 % utbytte); smp.: 144-146 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 8 4,1 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,91 (t, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,5 (rn, 1 H), 2,0 (m, 2 H), 1,7 (m, 2 H), 1,52 (s, 9 H) .
Eksempel 61
Skjema G, trinn a:
1, 4- piperidindikarboksylsyre- l-( 1, 1- dimetyletyl) ester ( 14)
10 kg (77,4 mol) 4-piperidinkarboksylsyre og 50 1 vann ble innført i en egnet beholder som ble holdt under nitrogenatmosfære. Den omrørte blanding ble kjølt til 5 °C. Det ble så innført 17 kg (85 mol) 20 % natriumhydroksid og 70 1 etanol, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 5 °C. En opp-løsning av 17,8 kg (81,6 mol) di-t-butyldikarbonat i 65 1 etanol ble innført i den omrørte reaksjonsblanding over et tidsrom av 15 min. Kjølingen ble avbrutt og reaksjonsblandingen ble omrørt i totalt 22 t. Til sammen 150 1 oppløsningsmiddel ble avdestillert fra reaksjonsblandingen ved temperatur under 50 °C ved 150 torr. Residuet ble fortynnet med 110 1 vann og den omrørte blanding ble kjølt til 5 °C. Den omrørte blanding ble fortynnet med 22 1 vann og 10 kg 33 % saltsyre. Etter om-røring ved 5 °C i 2 t ble produktet frafiltrert, vasket med 2 x 5 1 og deretter tørket ved temperatur under 40 °C ved 150 torr, hvorved det ble oppnådd 16,5 kg (93 % utbytte).
Eksempel 62
Skjema G, trinn b: 4- [ ( metoksymetylamino) karbonyl] - 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
En 3 liters Morton-kolbe utstyrt med en mekanisk rører og et gassuttak koblet til en bobleinnretning, ble tilført 1 1 metylenklorid og 189 g (0,82 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1, 1-dimetyletyl) ester (14). Oppløsningen ble kraftig omrørt i én time for å oppløse alle faste stoffer, hvilket ga en fargeløs, litt uklar oppløsning. En oppslemming av 147 g (0,91 mol) 1,1<1->karbonyldiimidazol i 250 ml metylenklorid ble tilsatt porsjonsvis over et tidsrom av 15 min. Det må utvises forsiktighet: et stort volum gass utviklet seg under tilsetningen. Etter fullført tilsetning ble den blekgule reaksjonsblanding omrørt i 4 t, hvoretter det meste av gassutviklingen hadde opphørt. 88,5 g (0,91 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som så ble omrørt i ytterligere 24 t ved romtemperatur. Den resulterende blanding av gul oppløsning og kremfargede, faste stoffer ble så vasket i tur og orden med 1 N HCl (2 x 1,5 1), mettet nat-riumbikarbonatoppløsning (1,5 1) og saltoppløsning (1 1) og deretter tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble filtrert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd en blekgrønn olje. Oljen ble destillert ved 185 °C og 1 mm Hg, hvorved den ønskede forbindelse (15) ble oppnådd, hvilken størknet ved romtemperatur (177 g; 84 % utbytte).
Eksempel 63
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15) 200 g (1,23 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av 257 g (1,12 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1, 1-dimetyletyl) ester (14) i metylenklorid under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter omrør-ing i 2 t ble oppløsningen behandlet med 120 g (1,23 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. Blandingen ble vasket med 2 x 2 1 1 N vandig saltsyre, 2 1 mettet natriumbikarbonat og 2 1 saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved 30 °C/20 torr til et residu som ble destillert ved 150 °C/0,9 torr, hvorved det ble oppnådd 276 g av den.ønskede forbindelse (15) (91 %).
IR (ublandet) 2973, 2934, 1693, 1663, 1421, 1366, 1289, 1234, 1171, 1132, 1032, 998, 939, 870, 770 cm"<1>;
<X>H-NMR (CDC13) 8 4,1 (m, 2 H, CHN's), 3,70 (s, 3 H, OCH3) , 3,19 .{s, 3 H, NCH3) , 2,8 (m, 3 H) , 1,7 (m, 4 H, CH2's), 1,47 (S, 9 H, t-Bu);
<13>C NMR (CDCI3) 8 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,3, 38,1, 32,2, 28,3, 27,9;
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 273 (MH\ 20 %), 217
(100), 199 (52), 173 (23);
Analyse beregnet for Ci3H24N204 (272,3):
C 57,33, H 8,88, N 10,29
Funnet: C 57,19, H 9,14, N 10,29.
Eksempel 64
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
Til en oppløsning av 27,85 g (0,1206 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1, 1-dimetyletyl) ester (14) i 300 ml metylenklorid under en tørr nitrogenatmosfære ble det tilsatt porsjonsvis 21,5 g (0,133 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol under kjøling med vann. Den resulterende blanding ble omrørt i 2 t ved omgivelsestemperatur og ble deretter behandlet porsjonsvis med 12, 9 g (0,132 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid under kjøling med vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og ble så vasket med 2 x 200 ml 1 M saltsyre, 200 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsn-ing og 200 ml saltoppløsning og tørket over MgS04. Den ønskede forbindelse (15) ble isolert som en viskøs, fargeløs olje etter konsentrering i vakuum og kugelrohr-destillasjon (31,76 g; 97 %); kp. 155-160 °C [ovnstemperatur], 1,75 mm Hg.
Eksempel 65
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
Til en oppløsning av 1 177,5 g (5,42 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1, 1-dimetyletyl) ester (14) i 11,5 1 metylenklorid under nitrogenatmosfære ble det porsjonsvis tilsatt 922,8 g (5,69 mol) karbonyldiimidazol. Den resulterende blanding ble holdt ved romtemperatur i 2 t, hvoretter 550 g (5,64 mol) N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t og deretter vasket med 2 x 4 1 5 % vandig HCl, 2x41 NaHC03 og 2 x 4 1 saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørk-et over MgS04 og filtrert. Filtratet ble inndampet ved 35 °C/50 torr, hvorved den ønskede forbindelse (15) ble oppnådd som en tykk olje som senere krystalliserte til et voksaktig, hvitt faststoff (1 289,5 g; 87,4 %) ,- smp.: 68-70 °C.
IR (KBr) 3436, 2972, 2934, 1693, 1663, 1420, 1233, 1170, 1132 cm"<1>;
■""H-NMR (CDC13) 4,1 (m, 2 H) , 3,70 (s, 3 H, OCH3) , 3,19 (s, 3 H, NCH3), 2,8 (m, 3 H) , 1,7 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H, t-Bu) ;
<13>C NMR (CDCI3) 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,1, 38,1, 32,2, 28,4, 27,9;
MS (CI/CH4) m/z (rel. intensitet) 273 (MH<+>, 8 %) , 217
(100), 199 (50), 171 (30);
Analyse beregnet for Ci3H24N204
Eksempel 64
Skjema G, trinn b: 4- [ ( metoksymetylamino) karbonyl] - 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
I en 250 ml firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning, en 125 ml matetrakt med en lukkeinnretning og en termoelementlomme med et termoelement, ble det innført 7,2 g (0,044 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol og 20 g metylenklorid. Matetrakten ble tilført en oppløsning av 10,0 g (0,043 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl) ester (14) og 75 g metylenklorid. Oppløsningen ble tilsatt til reaksjonsblandingen over et tidsrom av 2 min, hvilket førte til hurtig utvikling av C02. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 28 °C i 2 t.
I en 500 ml firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning, en termoelementlomme med et termoelement og en 125 ml matetrakt med en skillevegg ble det innført 4,9 g (0,049 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og 38 g metylenklorid. Oppløsningen av imidazolamid-mellomprodukt og metylenklorid ble tilsatt til oppslemmingen av N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og metylenklorid over et tidsrom av 20 min. Den resulterende oppslemming ble omrørt ved 28 °C i 2 t. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4,3 g natriumbikarbonat og 75 g vann. Etter omrøring i 30 min ved omgivelsestemperatur, ble fasene tillatt å stå og skille seg ut i 20 min. Fasene ble så skilt fra hverandre og det ble tilsatt 100 g toluen til en organiske fase. Oppløsningen ble konsentrert og tørket azeotropisk i en roterende inndamper (29 Hg; badtemperatur 60 °C) , hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd i uren form som en tykk olje. Oljen og 25 g heptan ble anbrakt i en 100 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en overdel med 4 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en nitrogenbobleinnretning og en propp. Oppslemmingen ble oppvarmet til 60 °C, før den ble kjølt langsomt til 10 °C over et tidsrom av 2 t. Oppløsningen ble holdt ved 10 °C i 1 t (kim-dannel ses temperatur), før den ble kjølt til 3 °C og omrørt natten over. Den ønskede forbindelse ble oppsamlet ved sugefiltrering og vasket med 7 g kaldt heptan ved ca. 0 °C. Den fuktige kake ble tørket i luft i 24 t, hvorved den ønskede forbindelse (15) ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk materiale i en mengde av 10,5 g (89 %); smp.: 69-71 °C. ■
<1>H-NMR (CDC13) 8 4,08 (m, 2 H, CHN's), 3,66 (s, 3 H, -OCH3) , 3,13 (s, 3 H, -NCH3) , 2,76 (m, 3 H), 1,51 (m, 4 H, CH2's), 1,40 (s, 9 H, t-Bu);
"C-NMR (CDC13) 8 175,5, 154,7, 121,6, 79,5, 61,6, 43,3, 36,1, 28,5, 28,0;
IR (KBr) 2973, 2935, 1694, 1663, 1421, 1367, 1289, 1133, 998, 870, 770 cm"<1>.
I en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning og en skillevegg, ble det anbrakt 10,0 g (0,037 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (15) og 40 g n-heptan. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen før oppløsningen ble poleringsfiltrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass inneholdende "Celite 7" som filterhjelpemiddel . Oppløsningen ble så anbrakt i en annen 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning og en propp. Oppløsningen ble langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur (23 °C) over et tidsrom av 2 t (kimdannelse fant sted nær 38 °C) . Oppslemmingen ble kjølt til 0 °C og den ønskede forbindelse ble oppsamlet ved sugefiltrering og vasket med kaldt n-heptan (6 g; 0 °C). Den fuktige kake ble tillatt å tørke i luft i 24 t, hvorved forbindelsen (15) ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk materiale i en mengde av 9,4 g (94 %); smp.: 69-71 °C.
<X>H-NMR (CDC13) 8 4,14 (rn, 2 H, CHN's), 3,72 (s, 3 H, -OCH3) , 3,19 (s, 3 H, -NCH3) , 2,82 (m, 3 H) , 1,66 (rn, 4 H, CH2's), 1,46 (s, 9 H, t-Bu);
"C-NMR (CDC13) 8 175,5, 154,6, 121,5, 79,4, 61,5, 43,2, 36,0, 28,4, 27,9.
I en 250 ml trehalset kolbe utstyrt med en rørestav, en nitrogenbobleinnretning, en termoelementlomme med et termoelement og en propp ble det anbrakt 10,0 g (0,037 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) og 30 g heptaner. Oppløsningen ble oppvarmet til 65 °C og poleringsfiltrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass inneholdende "Celite 7" som filter-
hjelpemiddel. Oppløsningen ble tillatt og avkjøles langsomt,
og kimdannelse tok til ved ca. 35 °C. Oppslemmingen ble omrørt ved romtemperatur (23 °C) natten over og deretter kjølt til 0 <*>C i 1 t. Den ønskede forbindelse ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket under vakuum (29 Hg; 40 °C) i 6 t, hvorved det ble oppnådd 9,2 g av forbindelsen (15) som et hvitt, krystallinsk materiale (92 %); smp.: 69,5-71 °C.
Eksempel 67
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 7,6 kg 1,1'-karbonyldiimidazol og 15 1 metylenklorid. En oppløsning av 10,5 kg (45,8 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l- (1 i 1-dimetyletyl) ester (14) i 62 1 metylenklorid ble tilsatt over et tidsrom av 30 min, mens det ble opprettholdt en reaksjonstemperatur på 20 °C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i 2 t, ble 0,1 kg 1,1<1->karbonyldiimidazol tilsatt. En oppløsning av 4,55 kg N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid i 32 1 metylenklorid ble tilsatt til blandingen under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 28 °C i 24 t, hvoretter det ble tilsatt 0,52 kg N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og 0,7 kg 1,1<1->karbonyldiimidazol . Omrøringen ble fortsatt ved 28 °C i 48 t. Den omrørte blanding ble fortynnet med en oppløsning av 4,5 kg (53,6 mol) natriumbikarbonat i 50 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med en oppløsning av 7 kg natriumklorid i 46 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over 4 kg natriumsulfat. Tørkemidlet ble frafiltrert og vasket med 2x51 metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved temperatur under 50 °C ved 500 torr. Residuet ble fortynnet med 5 1 heptan og oppløsningsmidlet ble fjernet ved en temperatur under 50 °C ved 500 torr. Totalt 40 1 heptan ble tilsatt og den omrørte oppløsning ble oppvarmet til 70 °C for å oppnå oppløsning. Den omrørte oppløsning ble avkjølt til omgivelsestemperatur over* et tidsrom av 18 t og deretter kjølt til og holdt ved 10 °C i 12 t og deretter kjølt til 0 °C. Faststoff som utkrystalliser-te, ble frafiltrert og tørket ved omgivelsestemperatur, hvorved det ble oppnådd 11,1 kg (89 % utbytte).
Eksempel 68
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, tilføres 24,9 kg (109 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl)ester (14) og 19,6 kg (121 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Omtrent 206 kg metylenklorid tilsettes gradvis og oppløsningen omrøres i minst én time ved ca. 25 "C.<1> Blandingen tilsettes til en andre omrørt reaktor inneholdende en oppslemming av 12,0 kg (123 mol) N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og ca. 112 kg metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved temperatur over 28 °C i minst 4 t<2>. Metylenkloridet fjernes ved destillasjon, hvoretter toluenet tilsettes. Tolu-enoppslemmingen ekstraheres med ca. 198 kg av en vandig 5,5 vekt% natriumbikarbonatoppløsning og blandingen omrøres i minst 15 min.<3> Den organiske fase og den vandige fase skilles fra hverandre, og den vandige fase hives. Toluenet fjernes ved vakuumdestillasjon, hvorved det blir tilbake en olje. Det tilsettes deretter 63 kg heptaner. Blandingen oppvarmes til over 60 °C og filtreres. Filteret spyles med ca. 10 kg heptaner. Filtratet kjøles til -15 °C. Det faste stoff isoleres ved filtrering og vaskes med ca. 25 kg kalde heptaner, hvorved det i typiske tilfeller fås 26,6-28,1 kg (tørrvektbasis) 4-[(metoksymetylamino) karbonyl] -1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) (90-95 % utbytte). Dette materialet kan benyttes som en fuktig kake i skjema C, trinn c.<4>
<1>En prøve kan tas ut og analyseres ved gasskromatografering for bestemmelse av graden av omdannelse. Reaksjonen er fullført dersom mindre enn 3 areal% 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl)ester (14) påvises. Om nødvendig kan reaksjonstiden forlenges eller ytterligere 1,1<1->karbonyldiimidazol tilsettes for fullføring av reaksjonen.
<2>Det kan tas prøver av oppslemmingen som analyseres ved gass-kromatograf er ing for påvisning av 4-[(metoksymetylamino)karbonyl] -1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester for bestemmelse av omdannelsen. Om nødvendig kan reaksjonstiden for-
lenges eller mer N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid tilsettes for å fullføre reaksjonen. Reaksjonen er fullført dersom mindre enn 5 areal% av imidazoleBteren påvises.
<3>Den 5,5 vekt%-ige, vandige natriumbikarbonatoppløsning tilberedes ved oppløsning av 11 kg natriumbikarbonat i 187 kg vann.
<*>Moderluten kan konsentreres ved vakuumdestillasjon for å oppnå en andre utvinning. Omkrystallisering foretas som beskrevet ovenfor for den første utvinning.
Eksempel 69
Skjema G, trinn b: 4-[( metoksymetylamino) karbonyl]- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1-dimetyletylester ( 15)
I en 100 ml trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en 60 ml matetrakt toppet med en nitrogenbobleinnretning og en termoelementlomme med et termoelement, ble det inn-ført 3,0 g (0,013 mol) 1,4-piperidindikarboksylsyre-l-(1,1-dimetyletyl)ester (14), ca. 106 ml (0,13 mmol) N,N-dimetylfor-mamid og 45 g toluen. Matetrakten ble tilført en oppløsning av 1,26 ml (0,014 mol) oksalylklorid og 5 g toluen. Oksalylklorid/ toluenoppløsningen ble tilsatt med en slik hastighet at det ble opprettholdt en svak gassutvikling (~ 10 min) . Den innvendige reaksjonstemperatur nådde opp i 38 °C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 40 min. I en 250 ml firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk
rører, et termometer, en 125 ml matetrakt toppet med en nitro-i genbobleinnretning, og en kork, ble det innført 1,45 g (0,015 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid, 25 g vann og vandig 50 vekt% natriumhydroksidoppløsning (2,32 g;
0,029 mol), hvilket resulterte i dannelse av en klar oppløsn-ing. Matetrakten ble tilført syreklorid/toluen-oppløsningen og oppløsningen ble tilsatt over et tidsrom av 5 min ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble tillatt å forløpe natten over før omrøringen ble stoppet og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble konsentrert i en roterende inndamper (28 Hg; badtemperatur 58 °C) , hvorved den ønskede forbindelse ble oppnådd i uren form som en tykk, klar væske. Ytterligere tørking under vakuum (0,05 mm Hg, 25 °C) ga 2,4 g av den ønskede forbindelse i uren form (67 %). Det urene materialet ble
omkrystallisert fra 20 g heptan, hvorved det ble oppnådd 2,3 g av den ønskede forbindelse som et hvitt, krystallinsk materiale (65 %); smp.: 69-71 °C.
Eksempel 70
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7) En oppløsning av 452 ml 2,5 M n-BuLi i heksan ble tilsatt til en oppløsning av 149 g (1,08 mol) veratrol i 1,2 1 vannfritt tetrahydrofuran over et tidsrom av 10 min ved -78 °C under nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløsning ble om-rørt ved 0 °C i 1 time og ved romtemperatur i 4 timer. En opp-løsning av 275 g (1,01 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (15) i 800 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til reaksjonsoppslemmingen ved -65 °C over et tidsrom av 20 min. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 t og reaksjonen ble stoppet med 1 1 mettet ammoniumklorid. Etter omrøring ilt ble fasene skilt fra hverandre, og det vandige sjikt ble ekstrahert med 1 1 etyleter. De sammenslåtte, organiske oppløsninger ble vasket med 2 1 saltoppløsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert ved 30 °C/20 torr, hvorved det ble oppnådd 413 g av et residu. Oppløsningen kan benyttes direkte i Skjema L, trinn a, eksempel 108.
Eksempel 71
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
I en 250 ml firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en skillevegg, en termoelementlomme med et termoelement og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 17,8 g
(0,129 mol) veratrol og 125 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -20 °C før 33,8 g (0,125 mol) av en 23,3 vekt% heksanoppløsning av n-butyllitium ble tilsatt via en sprøyte. Oppløsningen av n-butyllitium og heksan ble tilsatt med en
slik hastighet at den innvendige reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn -10 °C under tilsetningen. Oppløsningen ble så opp-
varmet til 0 °C og holdt ved denne temperatur ilt, hvorunder det dannet seg en hvit utfelling. Oppløsningen ble så oppvarmet til 25 °C og omrørt i 2 t, før den ble kjølt til -20 °C.
I en 500 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en overdel med 5 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rører, et termoelement, en tilbakeløpskondensator toppet med en nitrogenbobleinnretning, en skillevegg og en propp, ble det innført 28,9 g (0,092 mol) 4-[(metoksymetylamino) karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-i,1-dimetyletylester (15) (87 % renhet) og 80 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -17 °C og den kalde, litierte veratrol/tetrahydrofuran-oppslemming ble tilsatt med en kanyle, mens den innvendige reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn -10 °C (tilset-ningstid 15 min). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 10 °C og omrørt i 3 t. Oppløsningen kan benyttes direkte i Skjema L, trinn a, eksempel 109.
Eksempel 72
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
Til en oppløsning av 16,6 g (0,120 mol) veratrol i 130 ml tetrahydrofuran ved -78 °C, ble det tilsatt n-butyllitium (50,5 ml av en 2,5 M oppløsning i heksan, 0,126 mmol). Den resulterende blanding ble tillatt og oppvarmes til omgivelsestemperatur over et tidsrom av 1 t og ble deretter omrørt ved denne temperatur i 4 t, før den ble kjølt på ny til -78 °C, og den resulterende oppslemming ble behandlet med en oppløsn-ing av 30,71 g (0,1128 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (15) i 180 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tillatt og oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur natten over og ble deretter på ny kjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 110 ml mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 110 ml eter, og de sammenslåtte, organiske ekstrakter ble vaket med 220 ml saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum, hvorved den ønskede forbindelse (7) ble oppnådd.
Eksempel 73
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
I en 500 ml firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en nitrogenbobleinnretning og en skillevegg, ble det innført 17,8 g (0,12 9 mol) veratrol og 125 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -20 °C før 48,9 ml (0,122 mol) av en 2,5 N opp-løsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt med en sprøyte, med en slik hastighet at den innvendige reaksjonstemperatur holdt seg lavere enn -10 °C. Oppløsningen ble så oppvarmet til 0 °C og holdt ved denne temperatur ilt, hvorunder det dannet seg en hvit utfelling. Oppløsningen ble så oppvarmet til 25 °C og omrørt i 2 t, før den ble kjølt til -20 °C.
I en 500 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en overdel med 4 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en skillevegg og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 25,0 g (0,092 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (15) og 80 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -17 <0>C og ble holdt under nitrogenatmosfære. Den litierte veratrol/tetrahydrofuran-oppslemming ble tilsatt via en kanyle under nitrogen-trykk over et tidsrom av 30 min, mens den innvendige temperatur ble holdt lavere enn -10 °C. Den resulterende, klare, orangefargede oppløsning ble så oppvarmet til 0 °C (2 t) og til slutt til 25 °C (16 t). Ved omgivelsestemperatur ble reaksjonen Btoppet med 32,5 g (0,61 mol) ammoniumklorid og 110 g vann. Etter omrøring i 20 min ble fasene tillatt å stå i 20 min før de ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble tørket over 7,5 g magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering i en roterende inndamper (686 mm Hg, badtemperatur 35 °C) ble det oppnådd 62,4 g av en uren oppløsning av den ønskede forbindelse (7) i tetrahydrofuran (46,2 vekt%; 90 % utbytte).
Eksempel 74
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
En 1 liters kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termometeriomme og en trykkutjevnende matetrakt ble fylt med 500 ml tetrahydrofuran og 49 ml {0,38 mol) veratrol under nitrogenatmosfære. Oppløsningen ble kjølt til -15 °C og 160 ml (2,5 M; 0,42 mol) n-butyllitium ble anbrakt i matetrakten. Oppløsningen av n-butyllitium ble tilført til reaksjonsblandingen over et tidsrom av 25 min, mens reaksjonstemperaturen ble holdt lavere enn -10 °C. Etter fullført tilsetning ble den blekgrønne oppløsning holdt ved 0 °C i 1 t og deretter ved romtemperatur i 2 t, hvilket resulterte i en meget tykk oppslemming. En 3 liters Mortonkolbe inneholdende 82,3-g {0,32 mol) 4-t(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (15) i 300 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ble kjølt til -15 °C, mens den litierte veratroloppslemming ble kjølt til 0 °C. Den litierte veratroloppslemming ble tilsatt til 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester-oppløsningen over et tidsrom av 15 min, mens temperaturen ble holdt lavere enn -10 °C. Den resulterende blekgrønne oppslemming ble omrørt i ytterligere 15 min ved -15 °C og ble deretter tillatt og oppvarmes til romtemperatur, hvilket bevirket at reaksjonsblandingen klarn-et. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 t ved romtemperatur, hvoretter reaksjonen ble stoppet med 500 ml mettet ammonium-kloridoppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x
250 ml toluen, som deretter ble slått sammen med tetrahydro-
i furanoppløsningen. Den organiske oppløsning ble vasket med 2 x 25 ml saltoppløsning og tørket over natriumsulfat. Oppløsning-en ble filtrert og deretter konsentrert i en roterende inndamper, hvorved det ble oppnådd 140 g av en orangefarget olje.
Den urene olje ble ført hurtig gjennom 350 g silikagel under
i anvendelse av 20 % etylacetat i toluen som elueringsmiddel.
Etter oppløsningsmiddelavdamping ble det oppnådd 88,9 g av en orange olje. Den orangefargede olje ble så anbrakt i et kugelrohr i 3 t (80 °C; 1 mm Hg) for å fjerne mesteparten av vera-trolen, hvorved 55,9 g av den ønskede forbindelse (7) forble tilbake i potten som en orangefarget sirup (50 %).
Eksempel 75
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 5,53 kg (39,8 mol) veratrol og 55 1 tetrahydrofuran. Den omrørte oppløsning ble kjølt til og holdt lavere enn -10 °C, mens 11,95 kg (37,3 mol) n-butyllitium (20 % i heksaner) ble tilsatt over et tidsrom av 30 min. Blandingen ble tillatt og oppvarmes til 0 "C i lt og deretter til 20 °C i 2 t. I en separat reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble 10,9 kg (40,0 mol) 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) og 45 1 tetrahydrofuran tilsatt og det hele kjølt til under -10 °C. Blandingen ble omrørt og holdt ved temperatur under -10 °C, mens veratroloppløsningen ble tilsatt over et tidsrom av 1,5 t. Den omrørte blanding ble langsomt oppvarmet til romtemperatur over et tidsrom av 17 t. Den omrørte blanding ble fortynnet med en oppløsning av 14,5 kg ammoniumklorid i 40 1 vann, etterfulgt av 10 1 vann og 15 1 toluen. Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 20 1 toluen. De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med en oppløsning av natriumklorid i 10 1 vann og deretter tørket med 5 kg natriumsulfat. Tørkemidlet ble frafiltrert og vasket med 2x51 toluen. Filtratet ble inndampet ved 45 °C/300 torr, hvoretter rester av oppløsningsmiddel ble av-dampet ved 50 °C/20 torr, hvorved den ønskede forbindelse (7) ble oppnådd [15,05 kg, teoretisk 13,96 kg (4,38 % toluen)].
Eksempel 76
Skjema G, trinn c: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- 1, 1- dimetyletylester ( 7)
En egnet reaktor som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble tilført 12,5 kg (90,0 mol) veratrol og ca. 87 kg tetrahydrofuran. Oppløsningen kjøles til og holdes ved en tempe-råtur lavere enn -10 °C, mens 22,9 kg {83,3 mol) n-butyllitium tilsettes som en 23,3 % oppløsning i heksan. Blandingen oppvarmes til ca. 0 °C over et tidsrom av 1 t og deretter til ca. 25 °C over et tidsrom av ca. 2 t. I en separat reaktor som holdes under nitrogenatmosfære, tilføres 4-[(metoksymetylamino) karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) som en heptanfuktet kake (15,6 kg; 57,3 mol, regnet på tørrvektbasis) og ca. 66 kg tetrahydrofuran. Blandingen kjøles til under -10 "C<1> og den litierte veratroloppløsning tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes lavere enn -10 °C. Blandingen oppvarmes til ca. 25 °C over et tidsrom av minst 6 t.2 Når dette er gjort, kan den angjeldende forbindelse anvendes i Skjema H, trinn a, eksempel 108, som reaksjons-oppløsningen.
<x>Det tas prøver av oppløsningen som analyseres ved gasskromatografering for bestemmelse av den tilstedeværende mengde 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) .
<2>Det tas prøver av oppløsningen som analyseres ved gasskromatografering for å bekrefte fullstendig dannelse av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7). Reaksjonen er fullført dersom mindre enn 3 areal% 4-[(metoksymetylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (15) påvises.
Eksempel 77
Skjema G, trinn d: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
Litiert veratrol fremstilt ved tilsetning av 4,0 ml
(10 mmol) n-butyllitium til en oppløsning av 1,2 ml (9,4 mmol) veratrol i 25 ml tetrahydrofuran ved 0 °C. Oppløsningen ble om-rørt i én time ved 0 °C og i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter den ble kjølt tilbake til 0 °C. En oppløsning av 1,4-piperidindikarboksylsyre-1-(1,1-dimetyletyl)ester (14) ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran i en 100 ml kolbe og kjølt til
-78 °C, hvoretter 4,0 ml (10 mmol) n-butyllitium ble tilsatt. Etter 45 min ble oppløsningen av litiert veratrol tilsatt ved hjelp av en kanyle. Den hvite oppslemming ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 25 ml
ammoniumkloridoppløsning over et tidsrom av 16 t. Den organiske fase ble vasket med 2 x 25 ml saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og påfølgende avdamping av oppløsningsmiddel, ble det oppnådd 1,41 g av en rød olje. Rensing ved kolonnekromatografering (silikagel, 20 % etylacetat i toluen) ga den ønskede forbindelse (7) som en orangefarget olje (0,40 g; 13 % utbytte).
Eksempel 78
Skjema G, trinn e: 4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl)- 1- piperidinkarboksylsyre- l, 1- dimetyletylester ( 7)
I en 1 liters firehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en nitrogenbobleinnretning og en propp ble det innført 33,0 g
(0,12 mol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin-hydroklorid (16), 21,5 g (0,27 mol) av en 50 vekt% oppløsning av vandig natriumhydroksid, 330 g 2B etanol og 99,0 g vann. Til oppløsningen ble det tilsatt 29,7 g (0,14 mol) di-t-butyldikarbonat i én porsjon, hvilket resulterte i en eksoterm på 16 °C. Oppløsning-en var klar inntil di-t-butyldikarbonatet ble tilsatt. I løpet av noen minutter dannet det seg en hvit utfelling. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved omgivelsestemperatur i 4 t. De utfelte salter ble fraskilt ved sugefiltrering gjennom en trakt av grovsintret glass inneholdende "Celite" filterhjelpemiddel, og oppløsningen ble konsentrert, hvorved det ble oppnådd en væske som inneholdt et hvitt residu. Råmaterialet ble tatt opp i 250 g vann og 250 g toluen og fasene ble skilt fra hverandre. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere 150 g toluen. De sammenslåtte, organiske ekstrakter ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvorved det ble oppnådd 28,3 g av den ønskede forbindelse (7)
(90 % utbytte).
^-NMR (CDC13) 6 7,09-6,92 (m, 3 H, aromatisk), 4,04 (d, 1 H, J = 12,7 Hz), 3,86 (s, 3 H, -0CH3) , 3,83 (s, 3 H, -0CH3) , 3,24-3,17 (m, 1 H), 2,80 (t, 2 H, J = 11,9 Hz), 1,82 (dd, 2 H, J = 12,9, 2,1 Hz), 1,59 (qd, 2 H, J = 11,7, 4,2 Hz), 1,42 (s, 9 H, -Si(CH3)3) ;
<13>C-NMR {CDCI3) 8 205,7, 154,6, 152,7, 147,0, 134,0, 124,2, 120,2, 115,0, 79,3, 61,6, 55,9, 48,0, 43,3, 28,3, 27,8.
Eksempel 79
Skjema H, trinn a:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) pyridin ( 12)
En 500 ml 4-halset rundkolbe utstyrt med en tilbake-løpskondensator, en matetrakt, et termoelement, en mekanisk rører og en nitrogenbobleinnretning, ble tilført 23,55 g
(171 mmol) veratrol og 140 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -77 °C. I matetrakten ble det anbrakt 64 ml av en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium (160 mmol) i heksaner. Butyllitiumet ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 11 min. Reaksjonsblandingens temperatur etter endt tilsetning var -70 °C. Reaks jonsblandingen ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom av 35 min. Ved 7,5 °C ble det utfelt et faststoff i kolben. Reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur, før det ble foretatt kjøling til 2 °C i et isbad.
I matetrakten ble det anbrakt en oppløsning av 7,76 g (74,6 mmol) 4-cyanopyridin (17) i 40 ml tetrahydrofuran. Opp-løsningen av 4-cyanopyridin ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 16 min, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn 6 °C. Reaks jonsblandingens farge endret seg fra gult til purpursvart etter hvert som de første få dråper av 4-cyanopyridinoppløsningen ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 3 t.
Reaks jonsblandingen ble kjølt til 0 °C og matetrakten ble tilført 130 ml av en 2,5 M oppløsning av saltsyre. Saltsyren ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 12 min, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn
30 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur ilt. Oppløsningen ble konsentrert i en roterende inndamper for å fjerne tetrahydrofuranet. pH-verdien av den gjenværende vandige oppløsning var 1,1. Den vandige oppløsnings pH ble innstilt på 11,5 ved tilsetning av 50 ml av en 45 % vandig oppløsning av kaliumhydroksid. Reaksjonsblandingens farge endret seg fra purpur til grønnaktig svart. Den basiske, vandige fase ble ekstrahert med 300 ml toluen. En svart uoppløselig olje ble dannet i skilletrakten ved grenseplaten mellom den vandige fase og den organiske fase. Den organiske fase og den vandige fase ble skilt fra hverandre. Mesteparten av den uopp-løselige olje forble klebet til skilletraktens vegger. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass og inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inndamper og en vakuumovn natten over ved romtemperatur. Den"resulterende svarte olje veide 24,75 g. Produktet ble oppløst i 100 ml metanol. Oppløsningen veide 98,35 g og inneholdt 9,4 % av den ønskede forbindelse (12) (51 % utbytte).
Eksempel 80
Skjema H, trinn b:
N- metyl- N- metoksyisonikotinamid ( 19)
17,0 g (0,138 mol) 4-pyridinkarboksylsyre (18) oppslemmes
i 200 ml metylenklorid og behandles med 25 g (0,154 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Etter en indukBjonstid på 1 min begynner det og utvikles C02, og oppløsningen blir homogen. Etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 t behandles oppløsningen med 20 g (0,20 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid, og den omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonen stoppes med 1 N NaOH og fasene skilles fra hverandre. Etter en normal opparbeidelse konsentreres den organiske fase til en olje.
Etter kugelrohr-destillasjon fås 14,34 g av den ønskede forbindelse (19) som en klar væske (62 % utbytte); kp.: 120-
135 °C/0,5 mm Hg.
Eksempel 81
Skjema H, trinn b:
N- metyl- N- metoksyisonikot inamid ( 19)
En 2 liters rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav,
en tilbakeløpskondensator og en nitrogenbobleinnretning, ble tilført i tur og orden 84,30 g (0,69 mol) 4-pyridinkarboksylsyre (18), 1 000 ml metylenklorid og 125,84 g (0,78 mol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Utvikling av karbondioksid begynte etter en induksjonsperiode på ca. ett min. Omtrent 15 min etter tilsetning av 1,1'-karbonyldiimidazol var de faste stoffer i
reaksjonsbeholderen blitt oppløst. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 2,5 t.
I en enkel porsjon ble 100,45 g (1,03 mol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid tilsatt til reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingens temperatur økte til metylenkloridets kokepunkt. Straks etter tilsetningen av N,0-dimetylhydroksylamin-hydrokloridet ble det utfelt et hvitt faststoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur.
Reaksjonen ble stoppet med 500 ml 1 M natriumhydroksid. Det faste stoff som var til stede i reaksjonsbeholderen, ble oppløst. Det resulterende to-fasesystem ble omrørt i 5 min ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt og fasene ble skilt fra hverandre. Metylenkloridsjiktet ble vasket med ytterligere 500 ml 1 M natriumhydroksid. Metylenkloridsjiktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass og inndampet til tørrhet under anvendelse av en roterende inndamper og en vakuumovn natten over ved romtemperatur. Det blekgule residu veide 103,83 g og ble renset ved Kugelrohr-destillasjon. Den ønskede forbindelse (19) destillerte over mellom 100 og 110 °C ved 2,5 mm Hg. Det destillerte produkt veide 96,78 g, hvilket svarer til et utbytte på 85 %.
<1>H-NMR (CDC13) 8 8,71 (d, 2 H, J = 6,0 Hz, aromatisk), 7,52 (d, 2 H, J = 6,0 Hz, aromatisk), 3,55 (s, 3 H, OCH3) , 3,37 (s, 3 H, NCH3) ;
"C-NMR (CDC13) 8 167,5, 149,8, 141,5, 121,9, 61,3, 33,0.
Eksempel 82
Skjema H, trinn c:
4 -( 2, 3- dimetoksybenzoyl) pyridin ( 12)
En oppløsning av 8,04 g (58,2 mmol) veratrol i 50 ml tetrahydrofuran behandles med BuLi (26 ml; 2,5 M i heksan;
65 mmol) ved -70 °C. Etter fullført tilsetning tillates reaksjonsblandingen og oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 2 t. Blandingen kjøles på ny til -70 °C og behandles med 9,15 g (55,1 mmol) N-metyl-N-metoksyisonikotinamid (19) i 30 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppslemming tillates og oppvarmes langsomt til romtemperatur over et tidsrom av 1 t. Når reaks jonsblandingen når opp i 0 °C, blir den homogen. Etter 3 t ved romtemperatur stoppes reaksjonen med 100 ml vandig 10 % AcOH. Etter omrøring i 45 min fjernes tetrahydrofuranet ved redusert trykk, og residuet fortynnes med 150 ml toluen. Etter nøytralisering med NHC03, skilles fasene fra hverandre, og den organiske fase opparbeides på vanlig måte, hvorved det oppnås
en olje. Etter kugelrohr-destillasjon fås 12,77 g av den ønskede forbindelse (12) som en mørk olje (95 % utbytte). Kp. 130-150 °C/0,05 mm Hg.
Eksempel 83
Skjema H, trinn c:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) pyridin ( 12)
En 1 liters 4-halset rundkolbe utstyrt med en tilbake-løpskondensator, en matetrakt, et termoelement, en mekanisk rører og en nitrogenbobleinnretning, ble tilført 55,45 g
(0,40 mol) veratrol <p>g 350 ml tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -78 °C. I matetrakten ble det anbrakt 175 ml av en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium
(0,44 mmol) i heksaner. Butyllitiumet ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 20 min. Reaksjonsblandingens temperatur økte til -69 °C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom av 45 min. Ved 5 °C begynte det å ut f elles et hvitt faststoff. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 t, ble reaksjonsblandingen kjølt til -79 °C. I matetrakten ble det anbrakt en oppløsning av 61,74 g (0,37 mol) N-metyl-N-metoksyisonikotinamid (19) oppløst i 200 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen i matetrakten ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 18 min. Reaksjonsblandingens temperatur økte til -68 °C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over.
Etter omrøring natten over var praktisk talt alt faststoff i reaksjonsbeholderen blitt oppløst. Reaksjonen ble stoppet med 500 ml 2,5 M saltsyre. Den resulterende blanding ble omrørt i 3 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i en roterende inndamper. Den resulterende oppløs-ning ble fortynnet med 500 ml 2,5 M saltsyre og overført til en skilletrakt. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med 3 x 200 ml toluen. Toluenekstraktene ble hevet. Den vandige fases pH-verdi var 0,08. Den vandige fases pH ble innstilt på 11,0 ved tilsetning av 82 ml 50 % natriumhydroksid. Det basiske, vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 500 ml toluen. Toluenekstraktene ble slått sammen og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen ble filtrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass og inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inndamper og en vakuumovn natten over ved romtemperatur. Det gyldenbrune, faste residu veide 71,71 g.
Det urene produkt ble oppslemmet i 1 000 ml blandede heptaner og oppvarmet til ca. 65 °C. Det faste stoff ble ikke
fullstendig oppløst. Oppløsningen ble avkjølt, og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Den resulterende oppslemming ble oppvarmet til 55 °C for å oppløse det faste stoff. Oppløsningen ble kjølt og holdt ved -5 °C i 6 t. Det hvite faststoff ble isolert ved vakuumfiltrering av reaksjonsblandingen gjennom en trakt av middel grovsintret glass, vasket med 100 ml blandede heptaner og tørket natten over i en vakuumovn ved romtemperatur, hvorved den ønskede forbindelse (12) ble oppnådd. Det tørkede faststoff veide 61,62 g (68 % utbytte).
<X>H-NMR (CDC13) 8 8,77 (d, 2 H, J = 5,8 Hz, aromatisk), 7,58 (d, 2 H, J = 5,8 Hz, aromatisk), 7,59-6,98 (m, 3 H, aromatisk), 3,91 (s, 3 H, 0CH3) , 3,66 (s, 3 H, OCH3) ;
<13>C-NMR (CDC13) 8 195,4, 152,9, 150,5, 147,6, 144,3, 132,6, 124,2, 122,3, 120,9, 115,7, 61,5, 56,1.
Eksempel 84
Skjema H, trinn d:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) pyridin ( 12)
En 250 ml 3-halset rundkolbe utstyrt med en tilbake-løpskondensator, en matetrakt, en mekanisk rører og en nitrogenbobleinnretning, ble tilført 9,0 g (65 mmol) veratrol,
6,0 g (49 mmol) 4-pyridinkarboksylsyre (18) og 75 g tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen ble kjølt til -12 °C. I matetrakten ble det innført 46 ml av en 2,5 M oppløsning av n-butyllitium (115 mmol) i heksaner. Butyllitiumet ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 15 min. Reaksjonsblandingens temperatur ble økt til 0 °C under tilsetningen. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 29 °C og ble omrørt i 9 t under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 t ved 29 °C. Analyse ved HPLC indikerte 39,8 % av den ønskede forbindelse (12).
Eksempel 85
Skjema I, trinn a: ot- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 100 ml mantlet harpikspotte utstyrt med en toppdel med 4 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en kondensator toppet med en nitrogenbobleinnretning og 60 ml trykkutjevnende matetrakt ble det innført natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid
(10 ml av en 70 vekt% oppløsning i toluen) og 15 g toluen. Matetrakten ble tilført 10 g 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) og 35 g toluen. Oppløsningen-av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl) - metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin i toluen ble langsomt tilsatt til hydrid/toluen-oppløsningen ved 25 °C over et tidsrom av 10 min (resulterte i en eksoterm på 38 °C) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 t (28 °C). Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 5 % vandig oppløsning av natriumhydroksid (6,96 g), hvilket avstedkom utfelling av et hvitt, granulert faststoff. Ytterligere 3,0 g av den 5 %-ige, vandige oppløsning av natriumhydroksid ble tilsatt og oppslemmingen ble omrørt i 10 min, før den ble tillatt å stå i 30 min for faseseparasjon. Fasene ble skilt fra hverandre og den vandige fase ble ekstrahert med 50 g toluen. De sammenslåtte toluenfaser ble vasket med en 5 %-ig vandig nat-riumkloridoppløsning. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble konsentrert i en roterende inndamper
(635 mm Hg, badtemperatur 58 °C) , hvorved den ønskede forbindelse (5) ble oppnådd som en rødlig orangefarget oppløsning (30,65 g).
Eksempel 86a
Skjema I, trinn a: ot-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5) I en 5 liters, 4-halset Morton-kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en 1 liters trykkutjevnet matetrakt med en propp og en tilbake-løpskondensator toppet med en nitrogenblåseinnretning, ble det innført 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) (635 g av en 29,9 vekt% oppløs-ning i toluen; 189,8 g; 0,49 mol). Oppløsningen ble kjølt til -12 °C og matetrakten ble tilført 9,88 g av en 9,0 M oppløsning av boran i tetrahydrofuran i to porsjoner. Boran/tetrahydrofuran- oppløsningen ble tilsatt til oppløsningen av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin i toluen over et tidsrom av 20 min, hvilket resulterte i en innvendig reaksjonstemperatur på 8 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55 °C over et tidsrom av 1 t og holdt ved denne temperatur i 1,5 t, før reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C og 124 g metanol ble tilsatt over et tidsrom av 5 min (hurtig gassutvikling ble iakttatt i starten). Etter omrøring i 20 min ble 133 g dietylentriamin tilsatt i én porsjon, hvilket ga en grumset oppløsning. Oppløsningen ble så oppvarmet til 65 °C og holdt ved denne temperatur i 2 t. Reaksjonsblandingen ble så tillatt og avkjøles til en temperatur under 40 °C, før 1 216 g vann og 900 g tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min, før fasene ble tillatt å skille seg ut (20 min). Fasene ble skilt fra hverandre, og den organiske fase ble oppbevart som en fuktig oppløsning inneholdende 2,46 g av den ønskede forbindelse.
Oppløsningen ble inndampet og 14,96 g av den urene et-te, 3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) ble anbrakt i en 250 ml énhalset kolbe utstyrt med en rørestav, sammen med 35 g isopropanol. Blandingen ble oppvarmet til 70 °C og poleringsfiltrert gjennom en trakt med middels grovsintret glass. Oppløsningen ble tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsestemperatur, og ved ca. 40 °C ble 50 mg kimkrystaller av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (3) tilsatt. Oppløsningen ble så om-rørt natten over og tillatt å krystallisere. Oppløsningen ble kjølt til 0 °C, før det krystallinske produkt ble fraskilt på en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 20 g isopropanol av 5 °C og tørket under et vakuum på 660 mm Hg ved 50 °C i 18 t, hvorved 8,57 g av den ønskede forbindelse (5) ble oppnådd som et hvitt, krystallinsk materiale (57 %). Smp.: 113-114 °C.
"""H-NMR (CDC13) 8 7,15-6,63 (m, 7 H, aromatisk), 4,66-4,61 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H, -OCH3) , 3,65 (s, 3 H, -OCH3) , 3,11 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2 H), 2,60-2,50 (m, 3 H), 2,11-1,91 (m, 3 H), 1,67-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,20 (m, 3 H) ;
"C-NMR (CDCI3) 8 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Eksempel 86b
Skjema I, trinn a: oe- ( 2, 3- dimetoksyf enyl) - 1- [ 2- ( 4- f luorf enyl) etyl] - 4- piperidinmetanol ( 5)
I en 500 ml 4-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en 250 ml trykkutjevnet matetrakt med en propp og en tilbakeløpskondensator toppet med en nitrogenblåseinnretning, ble det innført 67,1 g (10,0 g; 0,054 mol) av en 29,8 vekt% oppløsning av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin i toluen. Oppløsningen ble kjølt til -11 °C og matetrakten ble tilført 104 g av en 1,0 M oppløsning av boran i tetrahydrofuran. Boran/THF-oppløsningen ble tilsatt til opp-løsningen av 4- [1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) i toluen over et tidsrom av 5 min, hvilket resulterte i en intern reaksjonstemperatur på 2 °C. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 55 °C over et tidsrom av 1 t og holdt ved denne temperatur i ytterligere 1,5 t, før reaksjonsblandingen ble avkjølt til 40 °C og 13 g metanol ble tilsatt over et tidsrom av 5 min (hurtig gassutvikling ble iakttatt i starten). Etter omrøring i 20 min ble 14 g dietylentriamin tilsatt i én porsjon, hvilket ga en grumset oppløsning. Oppløsningen ble så oppvarmet til 65 °C og holdt ved denne temperatur i 2 t. Reaksjonsblandingen ble så tillatt og avkjøles til en temperatur lavere enn 35 °C, før 130 g vann og 130 g tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 min, før den ble tillatt å stå for utskillelse av fasene (20 min); Fasene ble skilt fra hverandre, og den organiske fase ble oppbevart som en fuktig oppløsning
(250,1 g). HPLC-analyse indikerte at de 250,1 g oppløsning inneholdt 17,9 g (93 % utbytte) uren a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
I en 250 ml énhalset kolbe utstyrt med en rørestav, ble det innført 14,96 g uren a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) og 35 g isopropanol. Blandingen ble oppvarmet til 70 °C og poleringsfiltrert gjennom en trakt med middels grovsintret glass. Oppløsningen ble tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsestemperatur, og ved ca.
40 °C ble 50 mg kim av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (3) tilsatt. Oppløsningen ble så omrørt natten over og krystallisert. Oppløsningen ble
kjølt til 0 °C, før det krystallinske produkt ble oppsamlet på en trakt av grovsintret glass. Den fuktige kake ble vasket med 20 g kald isopropanol (-5 °C) og tørket under vakuum (26 mm Hg) ved 50 °C i 18 t, hvorved det ble oppnådd 12,9 g (86 %) cc-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol
(5) som et hvitt, krystallinsk materiale. Smp.: 113-114 °C. ^-NMR (CDC13) 5 7,15-6,63 (m, 7 H, aromatisk), 4,66-4,61 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H, -0CH3) , 3,65 (s, 3 H, -0CH3) , 3,11 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2 H) , 2,60-2,50 (m, 3 H), 2,11-1,91 (m, 3 H), 1,67-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,20 (m, 3 H) ;
"C-NMR (CDC13) 8 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Eksempel 87
Skjema I, trinn a: g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
Til toluenoppløsningen av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksy-fenyDmetyl] -N-2-(4-f luor f enyl-1-oksoetyl) piperidin (4) fra
Skjema J, trinn a, eksempel 94, tilsettes 165 kg (184 mol) 1 M boranoppløsning i tetrahydrofuran, mens temperaturen holdes lavere enn 25 °C. Tilførselsrørledningen for boranoppløsningen spyles med ca. 16 kg tetrahydrofuran. Oppløsningen oppvarmes ved ca. 60 °C i minst 3 timer. Oppløsningen kjøles, og 21 kg metanol tilsettes, mens temperaturen holdes lavere enn 25 °C. Oppløsningen oppvarmes så ved ca. 40 °C i minst 30 min. Til oppløsningen av temperatur ca. 25 °C tilsettes 22,2 kg dietylentriamin og oppløsningen oppvarmes ved temperatur over 65 °C i minst 3 t. Oppløsningen avkjøles til ca. 25 °C og ca. 186 kg tetrahydrofuran og ca. 204 g vann tilsettes. Fasene skilles fra hverandre.<1> Den organiske fase konsentreres ved vakuumdestillasjon.<2> To faser dannes når mesteparten av tetrahydrofuranet er blitt fjernet. Mens temperaturen holdes høyere enn 60 °C tilsettes 566 kg toluen, og fasene skilles fra hverandre. Konsentrasjonen av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (5) i den organiske fase justeres til 25-30 vekt% ved vakuumdestillasjon<3.> Oppløsningen kjøles til under -10 °C, og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanolen (5) oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 14 kg kald isopropanol, hvorved det i typiske tilfeller fås 25,0 kg a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
<x>Mengden av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol i oppløsning, regnet i vekt%, kan bestemmes ved HPLC-analyse.
<3>De organiske faser fra 3 forsøk, frem til tilsetningen av vann, slås sammen i en egnet reaktor og bearbeides som en enkelt sats.
<3>Mengden av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol i vekt%, bestemmes ved HPLC-analyse. Ytterligere mengder toluen kan tilsettes etter behov for å justere konsentrasj onen.
Eksempel 88a
Skjema I, trinn b: g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5) En oppløsning av 21,86 g (58,8 mmol) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) i 400 ml etanol ved 0 °C ble behandlet med 4,45 g (117,6 mmol) natriumborhydrid. Den resulterende blanding ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og deretter på ny kjølt til 0 °C, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 300 ml av en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid. Den resulterende blanding ble konsentrert i vakuum for å fjerne mesteparten av etanolen og deretter ekstrahert med 4 x 300 ml metylenklorid. De sammenslåtte, organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter eluert gjennom en pute av silisiumdioksid (gradient: etylacetat til 9:1 etylacetat:metanol), hvorved det ble oppnådd et hvitt, halvfast skum. Residuet ble behandlet med overskudd av eddik-syreanhydrid (20 ml) og 20 ml pyridin, samt en katalyserende mengde DMAP (~100 mg) i 200 ml metylenklorid. Etter omrøring i 2 døgn ved omgivelsestemperatur og koking med tilbakeløpskjøl-ing natten over, var det oppnådd et fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Det tilsvarende acetat ble isolert ved vasking av reaksjonsblandingen med 500 ml vann og 2 x 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørking over MgS04 og kromatografering (etylacetatmetanol i forholdet 19:1). Acetatet ble fjernet ved konsentrering av reaksjonsblandingen i vakuum, fortynning med ~500 ml metylenklorid, vasking med 2 x 50 ml vann, tørking over MgS04 og konsentrering i vakuum. En oppløsning av dette materialet i 500 ml tetrahydrofuran, ble så behandlet med et overskudd av litiumaluminiumhydrid (4,5 g) ved 0 °C. Den resulterende blanding ble så tillatt og oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonen ble stoppet
ved 0 °C gjennom tilsetning av 5 ml vann, 10 ml fortynnet
(10 %) vandig natriumhydroksidoppløsning og ytterligere 10 ml vann. Denne blanding ble tillatt og oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt ilt, tørket over MgS04, filtrert gjennom en plugg av silisiumdioksid med 500 ml tetrahydrofuran og konsentrert i vakuum. Rensing ble foretatt ved omkrystal-
lisering fra sykloheksan, hvorved det ble oppnådd 16,6 g av den ønskede forbindelse (5) som et hvitt faststoff (76 %). Smp.: 128-129 °C.
Eksempel 88b
Skjema I, trinn b: a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1- [ 2- ( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5) I en 25 ml énhalset kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav og en tilbakeløpskondensator toppet med en nitrogenblåseinnretning, ble det innført 1,0 g (0,003 mol) 4-[l-okso-1-(2, 3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6), 0,2 g (0,005 mol) natriumborhydrid og 6,0 g 2B etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen og omrørt natten over under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25 °C og inndampet i en roterende for-damper, hvorved det ble oppnådd et hvitt slam. Til slammet ble det tilsatt 30 g toluen og 20 g av en 20 vekt% vandig oppløsn-ing av kaliumkarbonat. Blandingen ble omrørt i 15 min, og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble tørket azeotropisk og konsentrert ved atmosfærisk destillasjon til en 17 vekt% oppløsning. Oppløsningen ble tillatt og avkjøles langsomt og g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) ble tillatt å krystallisere. Produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med toluen og tørket under vakuum (762 mm Hg) ved 60 °C i 8 t, hvorved det ble oppnådd 0,81 g g-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl] -4-piperidinmetanol (5) (81 % utbytte) som et hvitt, krystallinsk materiale. Smp.: 113-114 °C. <1>H-NMR (CDC13) 8 7,15-6,63 (m, 7 H, aromatisk), 4,66-4,61 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H, -0CH3) , 3,65 (s, 3 H, -0CH3) , 3,11 (d, 1 H, J - 10,3 Hz), 2,96 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2 H), 2,60-2,50 (m, 3 H), 2,11-1,91 (m, 3 H), 1,67-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,20 (m, 3 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Eksempel 89
Skjema I, trinn c: g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5) En 100 ml 4-halset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning, en tilbakeløpskondensator, en matetrakt og et termoelement, ble tilført 5,06 g (13,1 mmol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) og 25 ml toluen. Den resulterende oppløsning ble kjølt til -16 °C. Matetrakten ble tilført 30 ml av et 1 M boran-tetrahydrofurankompleks (30 mmol) i tetrahydrofuran. Boran-tetrahydrofurankomplekset ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 7 min, mens reaksjonsblandingens temperatur ble holdt mellom -8 °C og -17 °C. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 55 °C over et tidsrom av 1,5 timer.og ble holdt ved denne temperatur i 2 t.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Matetrakten ble tilført 3,33 g metanol, som ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 4 min. Hurtig gassutvikling ble iakttatt, og reaksjonsblandingens temperatur økte til 29 °C fra 23 °C under tilsetningen. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. I en enkeltporsjon ble 3,55 g dietylentriamin tilsatt til reaksjonsbeholderen. Reaksjonsblandingen ble grumset ved tilsetningen av dietylentri-aminet. Reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 70 °C og ble om-rørt ved denne temperatur i 2 t.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 40 °C og tilsatt til en oppløsning inneholdende 31,97 g vann og 23,93 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble overført til en skilletrakt og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase veide 81,83 g og inneholdt 5,14 % av den ønskede forbindelse (5).
Oppløsningen ble inndampet ved bruk av en roterende inndamper og tørking i en vakuumovn natten over ved romtemperatur, hvorved den ønskede forbindelse (5) ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Eksempel 90
Skjema I, trinn c: g-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyll- 4- piperidinmetanol ( 5) I en 250 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en termoelementlomme med et termoelement og en toppdel med 4 tilkoblinger forsynt med en mekanisk rør-er, en 60 ml matetrakt, en tilbakeløpskondensator toppet med en nitrogenbobleinnretning og en propp, ble det innført 95,1 g (0,041 mol) av en 16,7 vekt% oppløsning av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl) piperidin (20) i toluen fra eksempel 113, Skjema M, trinn a. Matetrakten ble tilført 8,8 ml (0,09 mol) boran-dimetylsulfid. Boran-dimetylsulfidkomplekset ble dryppet til blandingen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl) piperidin (20) og toluen ved 25 °C over et tidsrom av 10 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C (det ble iakttatt utvikling av dimetylsulfid) og holdt ved denne temperatur under nitrogenatmosfære i 3 t. Blandingen ble så avkjølt til ca. 30 °C, og matetrakten ble fylt med 10,7 g metanol. Den første tredjedelen av metanol ble tilsatt meget langsomt som følge av hurtig gassutvikling. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 50 °C, og matetrakten ble tilført 11,5 g (0,11 mol) dietylentriamin (DETA). Nevnte DETA ble tilsatt i én porsjon og reaks jonsblandingen ble oppvarmet til 65 °C og omrørt i 3 t, før det ble tilsatt 49,2 g vann. Blandingen ble avkjølt til 55 °C og fasene ble skilt fra hverandre. Tilbakeløpskondensat-oren ble erstattet med en destillasjonssats inneholdende en mottaker og oppløsningen ble oppvarmet. Oppløsningen ble tørk-et azeotropisk og konsentrert. Den 34,2 vekt%-ige oppløsning av g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i toluen ble tillatt og avkjøles langsomt til omgivelsestemperatur natten over, før den ble kjølt til -20 °C. Produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med 8,2 g kald isopropanol (5 °C) og tørket under vakuum (782 mm Hg) ved 70 °C i 12 t, hvorved det ble oppnådd 12,5 g (82 %) g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) som et hvitt, krystallinsk materiale. Smp.: 113-114 °C. <1>H-NMR (CDC13) 8 7,15-6,63 (m, 7 H, aromatisk), 4,66-4,61 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H, -OCH3) , 3,65 (s, 3 H, -OCH3) , 3,11 (d, 1 H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2 H), 2,60-2,50 (m, 3 H), 2,11-1,91 (m, 3 H), 1,67-1,65 (m, 1 H), 1,53-1,20 (m, 3 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Eksempel 91
Skjema I, trinn c: a-( 2, 3- dimetoksyfenyl)- 1-[ 2-( 4- fluorfenyl) etyl]- 4- piperidinmetanol ( 5)
En egnet reaktor tilføres 63,6 kg (164 mol) 4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) (ca. 18 vekt% i toluen) og konsentrasjonen justeres til ca. 12 vekt% gjennom tilsetningen av toluen. Til denne oppløsning tilsettes 27,2 kg (344 mol) boran-metylsulfidkompleks (96,1 %), mens temperaturen holdes ved ca. 25 "C.<1>Oppløsningen oppvarmes ved 50 °C i minst 3 t. 41,3 kg metanol tilsettes til oppløsningen, mens temperaturen holdes ved ca. 50 °C. Oppløsningen oppvarmes så til ca. 65 °C. 44,5 kg dietylentriamin tilsettes og overføringsrørledningen spyles med ca. 9 kg metanol. Oppløsningen holdes så ved ca. 65 °C i minst 3 t. Ca. 190 kg vann tilsettes, mens temperaturen holdes over ca. 55 °C og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase vaskes med ca. 190 kg vann, og fasene skilles fra hverandre ved ca. 60 °C. Konsentrasjonen av g-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) i den organiske fase, justeres til ca. 14-30 vekt% ved atmosfærisk destillasjon.<2> Blandingen kjøles til ca. -15 °C og g<->(2,3-dimetoksyf enyl ) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med ca. 32 kg toluen, hvorved det oppnås ca. 49 kg g<->(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5) (80 % utbytte) .<3>'<4>
<x>En del av toluenet som benyttes for justering av konsentrasjonen, kan tilbakeholdes for å benyttes for spyling av rør-ledningen for overføring av boran-metylsulfidoppløsningen.
<3>Konsentrasjonen av a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanol (5) anslås ved massebalanse. Ytterligere mengder toluen kan tilsettes etter behov for justering av konsentrasjonen.
<3>Utbyttet bestemmes ved hjelp av tapet ved tørking og ved HPLC-analyse .
4ct- (2, 3-dimetoksyf enyl) -1- [2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol (5) kan utvinnes fra filtratene ved konsentrering under vakuum til ca. 11 vekt% (bestemt ved HPLC-analyse) og påfølgende surgjøring ved ca. 25 °C med 1 N HCl. Den organiske fase hives, og den vandige fase nøytraliseres med natriumhyd-roksidoppløsning. a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-piperidinmetanolen (5) ekstraheres over i toluen og den vandige fase hives. Toluenoppløsningen konsentreres ved atmosfærisk destillasjon til ca. 25-30 vekt% (se fotnote 2). Oppløsningen kjøles til ca. -10 °C, og a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanolen (5) oppsamles ved filtrering. Den fuktige kake vaskes med kald isopropanol, hvorved det fås ytterligere mengder cc-(2, 3-dimetoksyf enyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol (5).
Eksempel 92
Skjema J, trinn a: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoetyl) piperidin ( 4) I en 1-liters, trehalset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en nitrogenbobleinnretning og en 125 ml matetrakt, ble det innført 106,1 g av en 19,24 vekt% oppløsning av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) (20,4 g; 0,08 mol) i toluen og 16,8 g (0,13 mol) diisopropyletylamin. Oppløsningen ble kjølt til -12 °C, og matetrakten ble fylt med 71,5 g av en 26,55 vekt% oppløsning av 4-fluorfenylacetylklorid (19,0 g; 0,11 mol) i toluen. Oppløsningen av syreklorid og toluen ble tilsatt over et tidsrom av 17 min med en slik hastighet at den interne reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn 5 °C. Reaksjonsblandingen ble tillatt og oppvarmes til 25 °C og ble om-rørt ilt. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4,7 g konsentrert saltsyre og 100 g vann. Blandingen ble omrørt i 5 min, og fasene ble skilt fra hverandre, hvoretter den organiske fase ble konsentrert i en roterende inndamper (737 mm Hg; badtemperatur 60 °C) , hvorved det ble oppnådd 128,4 g av en orangebrun oppløsning. Denne oppløsning av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2 -(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidinet (4) kan benyttes i eksempel 85, Skjema I, trinn a, uten ytterligere rensing.
Eksempel 93
Skjema J, trinn a: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoetyl) piperidin ( 4)
I en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en 125 ml matetrakt og en nitrogenbobleinnretning ble det innført 85,9 g av en 17,34 vekt% oppløsning av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin (16) (14,83 g; 0,059 mol) i toluen, 15 g vann og 50 vekt% vandig natriumhydroksidoppløsning
(7,2 g,- 0,09 mol). Oppløsningen ble kjølt til 10 °C og matetrakten ble tilført 64,2 g av en 19,1 vekt% oppløsning av 4-fluorfenylacetylklorid (12,25 g; 0,071 mol) i toluen. Oppløs-ningen av syreklorid og toluen ble tilsatt over et tidsrom av 5 min, hvilket resulterte i en eksoterm på 12 °C. Den tofasede reaksjonsblanding ble tillatt og oppvarmes til 25 °C og ble omrørt ilt. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 20 vekt% vandig oppløsning av natriumklorid (15 g). Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble konsentrert i en roterende inndamper (711 mm Hg; 60 °C) , hvorved det ble oppnådd 154 g av en brunaktig oppløsning. Denne oppløsning av den ønskede forbindelse (4) kan benyttes i Skjema E, trinn a, uten ytterligere rensing.
Rensing ved flashkromatografering på silikagel (heptan/- etylacetat i forholdet 1:1) ga den ønskede forbindelse som en tykk, klar olje.
■""H-NMR (CDC13) 8 7,24-6,93 (m, 7 H, aromatisk), 4,42 (br-singlet, 1 H) , 3,87 (s, 3 H, -OCH3) , 3,83 (s, 3 H, -OCH3) , 3,67 (s, 2 H, Ph-CH2-CO-) , 3,25 (m, 1 H) , 3,08 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2 H), 1,47 (br-singlet, 2 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
Eksempel 94
Skjema J, trinn a: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoetyl) piperidin ( 4)
I en egnet omrørt reaktor innføres 79,4 kg (515 mol) 4-fluorfenyleddiksyre, 0,5 kg (6,8 mol) N,N-dimetylformamid og 318 kg toluen. 68,3 kg (538 mol) oksalylklorid tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes lavere enn 35 °C. Opp-løsningen omrøres i minst 7 t ved ca. 25 °C, hvilket i typiske tilfeller gir en 22,1 vekt% oppløsning av 4-fluorfenylacetylklorid.<1>.
En egnet reaktor tilføres 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-piperidin (16) (20,4 kg; 86,3 mol; -20 vekt% i toluen), 50 vekt% natriumhydroksidoppløsning (11,6 kg; 145 mol) og ca. 29 kg vann. Blandingen kjøles til ca. 10 °C. 4-f luorf enyl-acetylkloridtoluenoppløsningen (17,0 kg; 90,2 mol) tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes lavere enn 25 °C. Tilførselsrørledningen spyles med ca. 10 kg toluen og blandingen holdes i minst 30 min ved ca. 25 °C.<2> Pasene skilles fra hverandre og den organiske fase vaskes med 20 vekt% natrium-kloridoppløsning (29 kg). Den organiske oppløsning konsentreres ved vakuumdestillasjon til ca. 1/3 av det opprinnelige volum<3> og anvendes som en toluenoppløsning i eksempel 87, Skj ema I, trinn a.
<x>Det tas prøve av oppløsningen som analyseres ved HPLC for bestemmelse av vekt%-innholdet av 4-fluorfenylacetylklorid og utbyttet.
<2>Det tas prøve av blandingen som analyseres ved HPLC for be-kreftelse av dannelsen av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4).
<3>Det tas prøve av konsentratet, hvilken veies for bestemmelse av mengden av 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-l-oksoetyl)piperidin (4) ved HPLC-analyse. Vanninnholdet bestemmes ved Karl Fischer-analyse. Dersom vanninnholdet er høyere enn 300 ppm kan ytterligere mengder toluen tilsettes og destillasjonen fortsettes.
Eksempel 95a
Skjema J, trinn b:
N-( 4- fluorfenylacetyl)- 4- karboksylpiperidin ( 21)
31,4 g (0,203 mol) p-fluorfenyleddiksyre behandles med 45 ml (0,62 mol) SOCl2 og den resulterende oppløsning kokes med tilbakeløpskjøling i 4 t. Reaksjonsblandingen fortynnes med toluen og konsentreres ved destillasjon for å fjerne gjenværende S0C12- Når destillatets temperatur når opp i 114 °C, avsluttes destillasjonen og reaksjonsblandingen avkjøles til omgivelsestemperatur.
En oppløsning av 31,5 g (0,24 mol) 4-piperidinkarboksylsyre (13) i 100 ml vandig NaOH (10 g; 0,25 mol NaOH) i en beholder med en pH-måler, kjøles til 0 °C og behandles porsjonsvis med syrekloridoppløsningen. 10 vekt% vandig NaOH tilsettes med mellomrom under tilsetningen av syreklorid for å opprettholde reaksjonsblandingens pH-verdi på mellom 9 og 9,5. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ved omgivelsestemperatur i 90 min for å fullføre reaksjonen. Blandingen sur-gjøres til pH 2,0 med 6 N HCl for å felle ut produktet. Produktet frafiltreres og vaskes med H20, og filterkaken oppslemmes i eter under koking med tilbakeløpskjøling i 3 t. Blandingen filtreres og produktet tørkes ved 60 °C natten over, hvorved det fås 42,81 g av den ønskede forbindelse (21) (79 % utbytte).
Eksempel 95b
Skjema J, trinn b:
N-( 4- fluorfenylacetyl)- 4- karboksylpiperidin ( 21)
I en 100 ml 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk røre-stav, en 60 ml matetrakt, en propp og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 5,0 g (0,039 mol) isonipekotinsyre (13), 20 g aceton, 20 g vann og 2,7 g (0,02 mol) kaliumkarbonat. Blandingen ble oppvarmet til ca. 32 °C og det ble iakttatt gassutvikling. Matetrakten ble tilført 7,3 g (0,039 mol) 4-fluorfenylacetylklorid. 4-fluorfenylacetylkloridet ble tilsatt til reaksjonsblandingen over et tidsrom av 10 min. Reaksjonsblandingen ble tillatt og avkjøles til 25 °C og ble omrørt i 1,5 t. Reaksjonsblandingen ble overført til en énhalset kolbe og ble konsentrert i en roterende inndamper til et hvitt slam. Slammet ble behandlet med 39 ml (0,039 mol) av en 1 N vandig hydrogenkloridoppløsning og 50 g toluen. Etter omrøring i 30 min ble fasene skilt fra hverandre og det organiske sjikt ble inndampet. Det resulterende residu ble behandlet med 50 g etylacetat og 30 g vann. Fasene ble skilt fra hverandre og volumet av de organiske faser ble redusert med ca. 50 % i en roterende inndamper. Oppløsningen ble tillatt og stå ved 25 °C 1 72 t for å krystallisere. Oppslemmingen ble kjølt til 0 °C, og produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering og tørket under vakuum (762 mm Hg) ved 50 °C i 8 t, hvorved det ble oppnådd 7,3 g (67 % utbytte) N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (CDC13) 8 11,0 (br, 1 H, -C02H) , 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,00 (t, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,39 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 3,80 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,72 (s, 2 H), 3,11 (t, 1 H, J = 11,0 Hz), 2,90 (t, 1-H, J = 10,8 Hz), 2,85-2,49 (m, 1 H), 1,95 (dd, 1 H, <X>J=9,0, <2>J =3,2Hz), 1,82 (dd, 1 H, \j = 9,1 Hz, <2>J = 2,8 Hz), 1,51 (qt-d, 1 H, \j = 10,9 Hz, <2>J = 3,8Hz), 1,43 (qt-d, 1 H, <*>J = 11,0, <2>J = 3,8 Hz);
<13>C-NMR (CDCI3) 8 178,6, 169,6, 163,4, 160,1, 130,6, 130,2, 115,7, 115,4, 45,3, 41,2, 40,4, 40,0, 28,0, 27,5.
Eksempel 96
Skjema J, trinn c: N-( 4- fluorfenylacetyl)- 4-( N, Q- dimetylhydroksyaminokarboksy)-piperidin ( 22)
10,0 g (37,7 mmol) N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) oppslemmes i 100 ml metylenklorid og behandles med 7,33 g (45 mmol) fast karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 t behandles oppløsningen med 5,25 g (54 mmol) N,0-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og reaksjonen tillates å for-løpe natten over. Reaksjonen stoppes med 150 ml 1 N HCl og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase vaskes med 150 ml H20, ekstraheres med halvmettet NaHC03, tørkes, filtreres og inndampes under redusert trykk. Den resulterende olje kan destilleres ved Kugelrohr-destillasjon ved 205 °C ved 0,05 mm Hg. Denne prøve blir imidlertid flashkromatografert
(4 cm x 16 cm Si02-kolonne, EtOAc), hvorved det fås 11,7 g av den ønskede forbindelse (22) som en fargeløs olje (98 %).
Eksempel 97
Skjema J, trinn d: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoety1) piperidin ( 4) En oppløsning av 3,80 g (27,5 mmol) veratrol i 30 ml tetrahydrofuran kjøles til -70 °C og behandles med en heksan-oppløsning av BuLi (2,5 M; 11 ml; 27,5 mmol). Reaksjonsblandingen tillates og oppvarmes til omgivelsestemperatur og omrør-es deretter i 3 t. Blandingen kjøles til -70 °C og behandles dråpevis med en oppløsning av 4,04 g (13,1 mmol) N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-(N,O-dimetylhydroksyaminokarboksy)piperidin (22) i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen tillates og oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur og omrøres natten over. Reaksjonen stoppes med 40 ml mettet NH4C1 og fortynnes med 60 ml toluen, og fasene skilles fra hverandre. Den organiske fase vaskes med H20, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk ti en olje. Ved flashkromatografering (Si02; 4 cm x 15 cm kolonne; 30 % EtOAc/toluen; materialet tilført kolonnen som en toluenoppløsning) fås 1,86 g (4,8 mmol) av den ønskede forbindelse (4).
Eksempel 98a
Skjema J, trinn e: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoetyl) piperidin ( 4)
En oppløsning av 5,4 g (39 mmol) veratrol i 100 ml tetrahydrofuran kjøles til -70 °C og behandles med en heksan-oppløsning av BuLi (2,5 M; 16 ml; 40 mmol). Reaksjonsblandingen tillates og oppvarmes til omgivelsestemperatur. Etter 3 t kjøles oppslemmingen til -70 °C og behandles med 3,0 g
(11 mmol) av en oppslemming av N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21) i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsoppslemmingen tillates og oppvarmes til romtemperatur og omrøres natten over. Reaksjonen i den mørke oppløsning stoppes med NH4C1, hvoretter oppløsningen fortynnes med toluen og den organiske fase fraskilles. Den organiske fase ekstraheres med H20, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk. Den resulterende olje flashkromatograferes (Si02; 30 % EtOAc/tolu-
en), hvorved det oppnås 1,0 g av den ønskede forbindelse (4) som en olje {23 % utbytte).
Eksempel 98b
Skjema J, trinn f:
N-( 4- fluorfenylacetyl)- 4- karboksylpiperidin- litiumsalt ( 21a)
I en 1-liters kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 15,0 g (0,053 mol) N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin (21), 2,24 g (0,053 mol) litiumhydroksid-monohydrat, 175 g tetrahydrofuran og 75 g vann. Blandingen ble omrørt ved 25 °C i 30 min og oppløsningsmidlet ble fjernet i en roterende inndamper. Til det resulterende residu ble det tilsatt 500 g toluen og oppslemmingen ble tørket azeotropisk i en roterende inndamper. Til det resulterende hvite fastBtoff ble det tilsatt 200 g toluen og produktet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Den fuktige kake ble vasket med toluen og tørket under vakuum (737 mm Hg) ved 65 °C i 18 t, hvorved det ble oppnådd 15,2 g (99 % utbytte) av N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsaltet (21a) som et hvitt pulver.
<1>H-NMR (D20) 5 7,28-7,23 (m, 2 H) , 7,13 (t, 2 H, J = 8,9 Hz), 4,35 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,01 (d, 1 H, J =
14,3 Hz), 3,82 (s, 2 H), 3,17 (dt, 1 H, 1J = 12,9, 2J =
2,6 Hz), 2,81 (dt, 1 H, 1J = 12,5, 2J = 2,3 Hz, 2,46-2,36 (m, 1 H), 1,86 (t, 2 H, J = 13,4 Hz), 1,44 (qt-d, 2 H, 1J = 13,3, 2J = 3,8 Hz);
<13>C-NMR (D20) 5 186,5, 174,9, 166,1, 162,9, 133,8, 133,3, 118,4, 118,1, 49,1, 46,8, 45,2, 41,7, 31,9, 31,4.
Eksempel 98c
Skjema J, trinn g: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl- 1-oksoetyl) piperidin ( 4)
I en 100 ml 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav, en skillevegg, en 4 0 ml matetrakt og et termometer, ble det innført 4,3 g (0,031 mol) veratrol og 35 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -25 °C og matetrakten ble tilført 12,8 ml (0,032 mol) av en 2,5 N oppløsning av n-butyllitium i heksaner. Oppløsningen av n-butyllitium ble tilsatt med en slik hastighet at den inerte reaksjonstemperatur holdt seg lavere enn 0 °C. Oppløsningen ble holdt ved 0 °C i 1 t, før den ble oppvarmet ved 25 °C i 1 t. Den resulterende oppslemming ble så kjølt til -25 °C.
I en 250 ml 4-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en skillevegg og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 7,0 g (0,025 mol) N-(4-fluorfenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsalt (21a) og
35 g tetrahydrofuran. Oppslemmingen ble kjølt til -20 °C og den litierte veratroloppslemming ble tilsatt via en kanyle over et tidsrom av 5 min. Reaksjonsblandingen ble tillatt og oppvarmes til 0 °C i 1 t, før den ble oppvarmet til 25 °C. Etter omrøring ved 25 °C i 6 t, ble reaksjonen stoppet med 20,0 g av en vandig, mettet ammoniumkloridoppløsning. 20 g toluen ble tilsatt og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert til en tykk olje. Etter rensing ved flashkromatografering på EM-silikagel (230-
400 mesh) under anvendelse av heptan og etylacetat (1:1), ble det oppnådd 3,0 g (31 % utbytte) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) som en tykk, klar olje.
^-NMR (CDC13) 8 7,24-6,93 (m, 7 H, aromatisk), 4,42 (br-singlet, 1 H), 3,87 (s, 3 H, -0CH3) , 3,83 (s, 3 H, -OCH3) , 3,67 (s, 2 H, Ph-CH2-C0-), 3,25 (m, 1 H), 3,08 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2 H), 1,47 (br-singlet, 2 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
Eksempel 99
Skjema K, trinn a: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyletyl)-piperidin ( 6)
184 g (1,33 mol) fast K2C03 og 5,5 g (0,03 mol) Kl ble tilsatt til en oppløsning av 190 g (0,67 mol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) og 135 g (0,67 mol) 2-(4-fluorfenyl)etylbromid i 3 1 tetrahydrofuran og 720 ml vann. Den resulterende blanding ble omrørt under koking med tilbakeløps-
kjøling i 18 t. Blandingen ble konsentrert ved 40 °C/20 torr for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet. Den resulterende, vandige oppløsning ble ekstrahert med 3 x 1,2 1 metylenklorid og den sammenslåtte, organiske oppløsning ble vasket med 1,5 1 saltoppløsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert gjennom en silikagelpute (Si02 60; 230-400 mesh; 10 cm x 16 cm i.d.) og Si02-puten ble vasket méd 5 1 EtOAc. De sammenslåtte filtrater ble inndampet ved 35 °C/20 torr til et residu som ble oppløst i 2 1 EtOAc. Oppløsningen ble behandlet med HCl-gass, inntil oppløsningen gikk over til å bli sur (fuktig pH-papir). Blandingen ble filtrert, hvorved den ønskede forbindelse (6) ble oppnådd som et hvitaktig faststoff i en mengde av 226 g etter tørking i luft (84 %). Smp.: 232-
234 °C.
IR (KBr) 3431, 2935, 2629, 2548, 1676, 1580, 1512, 1476, 1487, 1317, 1267, 1227, 1161, 1076, 1017, 1001, 954, 836,
764 cm<-1>;
<X>H NMR (DMSO-d6) 8 11,0 (s, 1 H, HCl), 7,0-7,4 (m, 7 H, aryl), 3,85 (s, 3 H, 0CH3) , 3,82 (s, 3 H, OCH3) , 3,6 (m, 1 H), 3,4 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,0 (m, 4 H), 2,0 (m, 4 H) ;
"C-NMR (DMSO-d6) 8 203,6, 161,1 (d, JF.C = 241,0 Hz), 152,5, 146,6, 133,4, 133,3, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 116,1, 115,4 (d, JF-c = 21,2 Hz), 61,3, 56,5, 56,0, 50,9, 44,9, 28,4, 25,0;
<19>F-NMR {DMSO-d6) -116,0;
MS (CI, CH4) m/z (rel. intensitet) 372 (MH<+>, 100 %), 352 (36), 320 (10), 262 (88);
Anal. beregnet for C22H26FN03■ HCl (407,9):
C 64,78, H 6,67, N 3,43
Funnet: C 64,54, H 6,86, N 3,30.
Eksempel 100
Skjema K, trinn a: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyletyl)-piperidin ( 6)
Til en oppløsning av 13,4 ml (107 mmol) 2-{4-fluorfenyl)etylalkohol i 150 ml tørt toluen ved 0 °C, ble det tilsatt 21,1 ml (224 mmol) fosfortribromid. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5 døgn og deretter kjølt på ny til 0 °C og 200 g knust is tilsatt. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 120 ml eter og de sammenslåtte, organiske ekstrakter ble så vasket med 2 x 30 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Etter destillasjon ble det oppnådd 14,08 g 2-(4-fluorfenyl)etylbromid som en fargeløs olje (31 %) . Kp 103 °C ved 12 mm Hg.
En blanding av 18,5 g (64,7 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin (16), 13,2 g (65,0 mmol) 2-(4-fluorfenyl)-etylbromid, 17,92 g (129,7 mmol) kaliumkarbonat og 0,54 g (3,25 mmol) kaliumjodid i 300 ml tetrahydrofuran og 70 ml vann ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Den resulterende blanding ble tillatt og avkjøles og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det tilbakeblivende materialet ble-ekstrahert med 3 x 120 ml metylenklorid og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med 150 ml salt-oppløsning, tørket over MgS04, filtrert gjennom en silisium-dioksidplugg med 500 ml etylacetat og konsentrert i vakuum, hvorved det ble oppnådd 22,69 g av den ønskede forbindelse (6) som en gul olje (94 %).
Eksempel 101
Skjema K, trinn b:
Etyl- N-( 4- fluorfenyltioacetyl)- 4- karboksylpiperidin ( 24)
En 250 ml kolbe utstyrt med en magnetisk rørestav, en Dean-Stark-felle, en tilbakeløpskondensator og et CaCl2-tørke-rør tilføres 79,82 g (0,507 mol) 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23), 46,75 g (0,338 mol) p-fluoracetofenon, 13 g (0,406 mol) svovel, 1,0 g p-toluensulfonsyre og 60 ml toluen. Reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling med azeotropisk fjerning av H20 i 2,25 t, hvoretter den kokes med tilbake-løpskjøling i ytterligere 1,75 t og deretter kjøles, fortynnes med 300 ml toluen og ekstraheres med 250 ml 2 N HCl. Den organiske fase vaskes med 100 ml H20, og den vandige vaskevæske slås sammen med syrefasen og tilbakeekstraheres med 100 ml toluen. Toluenekstrakten slås samen med den opprinnelige organiske fase, vaskes med 150 ml H20, ekstraheres med 250 ml mettet NaHC03, tørkes, filtreres og konsentreres ved redusert trykk. Residuet fortynnes med 500 ml 20 % vandig EtOH og behandles med filterhjelpemiddel. Filterhjelpemidlet skylles med 100 ml vandig EtOH og sammenslått filtrat og vaskevæske dekan-teres bort fra en tykk, mørk olje. Den klare, gule, vandige EtOH-oppløsning konsentreres ved redusert trykk, og den tilbakeblivende olje oppløses på ny i 500 ml toluen og blir så på ny konsentrert for å fjerne gjenværende vann. Oljen føres gjennom en Si02-plugg (høyde 14 cm x diameter 9 cm) , under eluering med 2 1 toluen og deretter med 2 1 20 % EtOAc i toluen, hvorved det fås 57,94 g av den ønskede forbindelse som et 88 % rent materiale (49 % utbytte). En liten mengde av dette materialet ble renset ved Kugelrohr-destillasjon.
Kp. 180-195 °C/0,8 mm Hg.
Eksempel 102
Skjema K, trinn c:
1-{ 4- karboetoksypiperidin)- 2-( 4- fluorfenyl) etan ( 25)
20,61 g (66 mmol) ublandet etyl-N-(4-fluorfenyltio-acetyl) -4-karboksylpiperidin (24) av 88 % renhet behandles med en oppløsning av 40 ml 2 M BH3XSMe2 i tetrahydrofuran ved omgivelsestemperatur. Utvikling av gass tar til etter ca. 30 sekunder og reaksjonsblandingen blir varm. Etter omrøring i 30 min ved omgivelsestemperatur stoppes reaksjonen med 200 ml MeOH og konsentreres ved atmosfærisk destillasjon for å fjerne B(0Me)3. Residuet behandles med ytterligere 200 ml MeOH og destillasjonen fortsettes. Konsentratet fortynnes med toluen og konsentreres ved redusert trykk. Denne fortynning med toluen og konsentrering gjentas for å sikre fullstendig fjerning av B(OMe)3. Etter Kugelrohr-destillasjon (kp. 148-160 °C/0,8 mmHg) fås 13,1 g av den ønskede forbindelse (25) (73 % utbytte).
Eksempel 103
Skjema K, trinn d:
1-( 4- karboksypiperidin)- 2-( 4- fluorfenyl) etan ( 26)
13,6 g (48,7 mmol) 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25), 50 ml AcOH og 50 ml 6 M HCl kokes med tilbakeløpskjøling i 3 t. Blandingen konsentreres til det halve volum ved atmosfærisk destillasjon, hvoretter gjenværende oppløsningsmiddel fjernes ved redusert trykk. Residuet krystalliseres fra 100 ml isopropanol, hvorved det fås 9,82 g
av den ønskede forbindelse (26) (70 % utbytte). Smp.: 215-
221 °C.
Eksempel 104
Skjema K, trinn e: 1-( 4'-( H, O- dimetylhydroksylaminokarboksy) piperidino)- 2-( 4'-fluorfenyl) etan ( 27)
En oppslemming av 4,36 g (15,2 mmol) 1-(4-karboksypiperi-din) -2- (4-f luorf enyl) etan (26) i 30 ml kloroform behandles med 2,75 g (17 mmol) 1,1<1->karbonyldiimidazol. Innen for en tidsramme av 30 sek fra tilsetningen, skjer en begynnende C02-utvikling, og oppløsningen blir klar. Etter omrøring i 45 min ved omgivelsestemperatur, behandles oppløsningen med 2,1 g
(21 mmol) N,O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid og den omrøres natten over. Oppslemmingen konsentreres ved redusert trykk og oppslemmes deretter på ny i toluen og konsentreres på ny for å sikre fullstendig fjerning av CHC13. Residuet omrøres i 100 ml 50 % toluen/eter og ekstraheres med 60 ml 2,5 M NaOH. Den organiske fase fraskilles, ekstraheres to ganger med H20, hver gang med 60 ml, tørkes, filtreres og konsentreres. Det faste residu renses ved kugelrohr-destillasjon (kp. 155-175 °C/1 mm Hg), hvorved det fås 3,80 g av den ønskede forbindelse (27) som et hvitt faststoff (85 % utbytte).
Eksempel 105a
Skjema K, trinn f: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyletyl)-piperidin ( 6)
2,0 g (14,5 mmol) veratrol i 12 ml tetrahydrofuran behandles med 6 ml av en 2,5 H oppløsning av BuLi i heksan ved
-60 °C. Reaksjonsblandingen tillates og oppvarmes til 20 °C over et tidsrom av 45 min, hvoretter den gule oppslemming kjøles til -20 °C og behandles med en oppløsning av 3,8 g (12,9 mmol) 1-(41 -(N,O-dimetylhydroksylaminokarboksy)piperidi-no) -2-(4'-fluorfenyl)etan (27) i 20 ml tetrahydrofuran. Etter fullført tilsetning tillates reaksjonsblandingen og oppvarmes
til omgivelsestemperatur og omsettes i 45 min, hvoretter reaksjonen stoppes med H20 og blandingen fortynnes med toluen. Den organiske fase fraskilles, vaskes med H20, tørkes, filtreres og
konsentreres, hvorved den ønskede forbindelse (6) fås som en olje.
Eksempel 105b
Skjema K, trinn g:
1-( 4- karboetoksypiperidin)- 2-( 4- fluorfenyl) etan ( 25)
I en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskondensator påmontert en nitrogenblåseinnretning og en propp ble det anbrakt 13,0 g (0,083 mol) 4-piperidinkarboksylsyre-etylester (23), 19,9 g (0,091 mol) 4-fluorfenyl-etylmesylat (2), 12,6 (0,091 mol) kaliumkarbonat, 1,37 g (0,0091 mol) natriumjodid og 208 g acetonitril. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 75 °C og omrøres under nitrogenatmosfære natten over. Etter avkjøling til 25 °C, ble reaksjonsblandingen overført til en 1-liters énhalset kolbe inneholdende 56 g vann. Blandingen ble konsentrert i en roterende inndamper til en gulaktig vandig oppløsning. Den vandige opp-løsning ble ekstrahert med 2 x 75 g metylenklorid og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket over MgS04- Etter filtrering og konsentrering i en roterende inndamper ble det oppnådd 23 g (99 % utbytte) 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25) som en blekgul væske (renhet: 97 areal%, bestemt ved gasskromatografisk analyse).
<1>H-NMR (CDC13) 8 7,13 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 6,97-6,91 (m, 2 H), 4,15-4,08 (m, 2 H), 2,90 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,75 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,54 (t, 2 H, J = 9,1 Hz), 2,31-2,24 (m, 1 H); 2,06 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,91 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 1,83-1,70 (m, 2 H), 1,24 (t, 3 H, J = 7,0 Hz);
"C-NMR (CDCI3) 8 175,0, 163,0, 159,8, 136,1, 130,1, 130,0, 115,2, 114,9, 60,6, 60,2, 53,0, 41,2, 32,9, 28,4, 14,2.
Eksempel 105c
Skjema K, trinn h: 1-( 4- karboetoksypiperidin)- 2-( 4- fluorfenyl) etan- litiumsalt
( 25a)
I en 100 ml 2-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rør-estav, en tilbakeløpskondensator påmontert en nitrogenbobleinnretning og en termoelementlomme med et termoelement, ble det innført 5,0 g (0,018 mol) 1-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan (25), 0,75 g (0,018 mol) litiumhydroksid-monohydrat, 40 g tetrahydrofuran og 20 g vann. Blandingen ble oppvarmet til 63 °C og holdt ved denne temperatur under nitrogenatmosfære natten over (18 t). Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 25 °C og konsentrert i en roterende inndamper, hvorved det ble oppnådd et slam. 150 g toluen ble tilsatt og fjernet i en roterende inndamper for azeotropisk tørking av produktet. Det resulterende faststoff ble tørket under vakuum (686 mm Hg) ved 70 °C i 6 t, hvorved det ble oppnådd 4,6 g (<99 % utbytte) 1-(4-karboksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan-litiumsalt (25a) som et hvitt pulver.
■""H-NMR (D20) 8 7,02 (t, 2 H, J = 6,3 Hz), 6,44 (t, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,00-2,95 (m, 2 H), 2,82-2,75 (m, 2 H), 2,58-2,48 (m, 2 H), 2,30-2,20 (m, 1 H), 1,97-1,72 (m, 4 H), 1,54-1,42 (m, 2 H) ;
<13>C-NMR (D20) 8 187,6, 165,8, 162,6, 139,1, 133,2, 133,1, 118,3, 118,0, 62,9, 55,6, 47,7, 47,2, 34,3, 31,8, 31,5.
Eksempel 105d
Skjema K, trinn i: 4-[ 1- okso- l-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyletyl)-piperidin ( 6) I en 100 ml 3-halset kolbe utstyrt med en magnetisk rør-estav, en skillevegg, en termoelementlomme med et termoelement og en nitrogenbobleinnretning, ble det innført 1,8 g (0,013 mol) veratrol og 30 g tetrahydrofuran. Oppløsningen ble kjølt til -20 °C, før 5,1 ml (0,013 mol) av en 23,3 vekt% opp-løsning av n-butyllitium i heksaner ble tilsatt med en sprøy-te. Oppløsningen av n-butyllitium i heksan ble tilsatt med en slik hastighet at den interne reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn -10 °C under tilsetningen. Oppslemmingen ble så oppvarmet til 25 °C og omrørt i 2 t, før den ble kjølt til -20 °C.
I en 100 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en overdel med 4 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en tilbakeløpskondensator påmontert en nitrogenbobleinnretning og en skillevegg, ble det innført 3,0 g (0,012 mol) l-(4-karboetoksypiperidin)-2-(4-fluorfenyl)etan-litiumsalt (25a) og 30 g tetrahydrofuran. Oppslemmingen ble kjølt til -15 °C og den kalde oppslemming av litiert veratrol i tetrahydrofuran, ble tilsatt med en kanyle, mens den innvendige reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn -5 °C. Reaks jonsblandingen ble så holdt ved 5 °C i 1 t, før den ble oppvarmet til 6 °C. Reaks jonsblandingen ble omrørt natten over ved 6 °C under en nitrogenatmosfære (15 t). Reaksjonen ble bestemt til å være full-ført ved gasskromatografisk analyse. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 g vann ved 6 °C, og oppløsningen ble oppvarmet til 25 °C. Fasene ble skilt fra hverandre, og den organiske fase ble tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering i en roterende inndamper ble det oppnådd 3,1 g (70 % utbytte) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin (6) som ved gasskromatografisk analyse viste seg å være 98 % rent.
^-NMR (CDC13) 8 7,24-7,19 (m, 2 H) , 7,15-7,08 (m, 3 H) , 7,00 (t, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,90 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,70-3,60 (m, 2 H), 3,48-3,39 (m, 2 H), 3,27-3,10 (m, 2 H), 3,01-2,60 (m, 3 H), 2,45-2,31 (m, 2 H), 2,16 (d, 2 H, J = 14,1 Hz).
"C-NMR (CDCI3) 8 203,7, 152,5, 146,6, 133,4, 133,35, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 115,5, 115,2, 61,3, 56,5, 56,0, 50,1, 48,7, 44,9, 39,5, 28,4, 25,0.
Eksempel 106
Skjema L, trinn a:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) piperidin ( 16)
~0,1128 mol 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, l-dimetyletylester (7) ble kjølt til 0 °C, behandlet med 85 ml trifluoreddiksyre og omrørt ved omgivelsestemperatur ilt. Etter å være blitt inndampet i vakuum ble materialet oppløst i 300 ml vann, vasket med 2 x 110 ml heksan og deretter behandlet med 18 g fast natriumhydroksid. Den resulterende, vandige oppløsning ble så ekstrahert med 3 x 170 ml metylenklorid. De sammenslåtte, organiske ekstrakter ble vasket med 220 ml saltoppløsning, tørket over MgS04 og inndampet i vakuum. Det resulterende residu ble oppløst i 110 ml etanol, kjølt til 0 °C, behandlet med vannfri hydrogenkloridgass inntil sur reaksjon, fortynnet med 110 ml eter og omrørt ilt. Det resulterende faststoff ble oppsamlet ved filtrering og der-
etter vasket med 110 ml av en blanding av etanol og eter (1:1), hvorved det ble oppnådd 19,18 g 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin (16) -hydrokloridsalt som et hvitt faststoff (53 %) .
Eksempel 107
Skjema L, trinn a:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) piperidin ( 16)
I en 25 ml 3-halset kolbe utstyrt med en termoelementlomme med et termoelement, en tilbakeløpskondensator, en propp og en magnetisk rørestav, ble det innført 1,1 g (3,0 mmol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletylester (7) og 9,7 g tetrahydrofuran. Etter at 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l,1-dimetyletyl-esteren (7) var blitt oppløst, ble 6,3 g 3 N vandig saltsyre tilsatt i én porsjon; Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t ved omgivelsestemperatur og deretter oppvarmet ved 60 °C i 4 t, hvorved 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin-hydroklorid ble oppnådd.
I en 250 ml kolbe inneholdende en rørestav, ble det innført 13,2 g (0,046 mol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin-hydroklorid, 66 g 2-butanol og 6,6 g vann. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur før den ble tillatt og av-kjøles langsomt til omgivelsestemperatur. Den krystallinske oppslemming ble kjølt til 0 °C, før produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Den fuktige kake ble vasket med 10 g 2-butanol ved 0 °C og tørket under vakuum (635 mm Hg) ved 90 °C i 72 t. Etter tørking ble det oppnådd 10 g 4-(2,3-dimetoksybenzoyl) piperidin-hydroklorid (76 %). Smp.: 198-200 °C.
<1>H-NMR (D20) 8 7,32-7,24 (rn, 2 H, aromatisk), 7,14 (s,
2 H, J = 7,4 Hz, aromatisk), 4,89 (s, 1 H, -NH), 3,94 (s, 3 H, -OCH3) , 3,85 (s, 3 H, -OCH3) , 3,62-3,51 (m, 3 H) , 3,19 (dt, 2 H, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,18 (d, 2 H, J = 12,1 Hz), 1,95-1,80 (m, 2 H) .
"C-NMR (D20) 8 210,4, 155,6, 149,6, 135,2, 128,3, 120,1, 65,1, 59,3, 47,6, 46,3, 27,4;
IR (KBr) 3433, 2935, 2711, 1670, 1577, 1473, 1420, 1314, 1256, 1003, 992, 750 cm"<1>.
I en 250 ml énhalaet kolbe utstyrt med en rørestav og en tilbakeløpskondensator, ble det innført 5,0 g (0,017 mol) 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin(16)-hydroklorid, 2,0 g av en 50 vekt% vandig natriumhydroksidoppløsning og 70 g vann. Opp-løsningen ble omrørt ved 25 °C i 1 t, før 75 g toluen ble tilsatt. Etter omrøring i 30 min ble fasene skilt fra hverandre og den organiske fase ble tørket over 5 g magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering i en roterende inndamper (737 mm Hg; badtemperatur 60 °C) ble det oppnådd en blekgul væske, væsken ble konsentrert videre under vakuum (0,05 mm Hg) ved 25 °C i 20 t, hvorved det ble oppnådd 3,97 g 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) som en blekgul, tykk olje (94 %).
<X>H-NMR (D20) 8 7,12-6,96 (m, 3 H, aromatisk), 3,89 (s,
3 H, -0CH3) , 3,87 (s, 3 H, -OCH3) , 3,27-3,10 (m, 3 H) , 2,71-2,64 (m, 3 H);
<13>C-NMR (D20) 8 206,2, 152,6, 146,9, 134,1, 124,1, 120,2, 114,8, 61,6, 55,8, 48,3, 45,8, 28,8.
Eksempel 108
Skjema L, trinn a:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) piperidin ( 16)
Til reaksjonsoppløsningen av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-1,1-dimetyletylester (7) fra eksempel 76, Skjema G, trinn c, tilsettes ca. 188 kg vann og 39 kg
(395 mol) 37 % saltsyre. Oppløsningen oppvarmes ved ca. 60 °C i ca. 18 t<1>. Blandingen avkjøles til ca. 25 °C og ca. 47 kg toluen tilsettes. Fasene skilles fra hverandre og den organiske fase hives. Til den vandige fase tilsettes ca. 78 kg vann, 50 vekt% natriumhydroksidoppløsning (31 kg; 391 mol) og ca. 99 kg toluen. Fasene skilles fra hverandre og den vandige fase hives. Den organiske fase konsentreres ved vakuumdestillasjon. Konsentrasjonen av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16) i oppløsning varierer fra 17 til 53 vekt%<1>, hvilket gir fra 14,6 til 17,9 kg 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)piperidin (16)
(65-76 % utbytte).
<x>Det tas prøve av oppløsningen som analyseres ved HPLC for be-kreftelse av fullstendig avbeskyttelse til 4-(2,3-dimetoksybenzoyl ) piperidin (16). Reaksjonen er fullført dersom mindre
enn 5 areal% 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)-1-piperidinkarboksylsyre-l, 1-dimetyletylester (7) påvises.
Eksempel 109
Skjema L, trinn a:
4-( 2, 3- dimetoksybenzoyl) piperidin ( 16)
1,1 kg (745 ml) trifluoreddiksyre ble tilsatt til residuet oppnådd fra Skjema G, trinn c, eksempel 70, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur ilt. Den resulterende oppløsning ble inndampet (35 °C; 20 torr) , og residuet ble opp-løst i 2,5 1 vann. Den vandige oppløsning ble vasket med 2 x 1 1 heksan og behandlet med 300 g 50 % NaOH. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med 3 x 1,5 1 metylenklorid. De sammenslåtte, organiske oppløsninger ble vasket med 2 1 saltopp-løsning og tørket over MgS04. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet (30 °C/20 torr). Residuet ble oppløst i 1 1 vannfritt EtOH og behandlet med hydrogenklorid (gass) under omrøring, inntil oppløsningen ble sur (fuktig pH-papir). 1 1 etyleter ble tilsatt til blandingen, som ble omrørt ilt. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med 1 1 EtOH:Et20 i forholdet 1:1, hvorved det ble oppnådd 2,12 g av den ønskede forbindelse (16) etter tørking i luft (74 %). Smp.: 198-200 °C.
IR 3433, 2934, 2711, 2509, 1670, 1578, 1472, 1420, 1314, 1266, 1224, 1002, 992, 750 cm"<1>;
XE NMR (CDCI3) 8 9,6 (br S, 1 H) , 9,4 (br S, 1 H) , 7,0
(m, 3 H, aryl) , 3,89 (s, 3 H, OCH3) , 3,87 (s, 3 H, 0CH3) , 3,4 (m, 3 H) , 3,1 (m,. 2 H) , 2,2 (m, 2 H) , 2,1 (m, 2 H) ;
"C-NMR (CDC13) 8 203,4, 152,6, 147,0, 132,6, 124,6, 120,5, 115,6, 61,7, 55,9, 44,5, 42,8, 24,8;
MS (EI) m/z (rel. intensitet) 249 (M<+>, 38 %), 218 (21), 193 (100), 165 (49), 122 (15), 82 (17), 77 (19), 56 (60);
Anal. beregnet for d4Hi9N03 ■ HCl (285,7):
C 58,84, H 7,05, N 4,90
Funnet: C 58,56, H 7,14, N 5,01.
Eksempel 110.
Skjema L, trinn a:
4 - ( 2, 3 - dimetoksybenzoyl) piperidin ( 16)
Til reaksjonsblandingen fra Skjema G, trinn c, eksempel 71, av temperatur 10 °C, ble det tilsatt 187,5 g vann og 62,5 g 37 % vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 60 °C og omrørt i 12 t (en svak gassutvikling ble iakttatt). Reaks jonsblandingen ble avkjølt til 40 °C og 75 g toluen ble tilsatt. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble hevet. Den vandige fase ble kjølt til 0 °C, og 50 g av en 50 vekt% vandig oppløsning av natriumhydroksid ble tilsatt, mens den interne reaksjonstemperatur ble holdt lavere enn 25 °C. Den resulterende, blekgrønne oppløsning (pH 12,7) skiftet til purpurbrun farge og ble til slutt orangefarget etter tilsetning av 200 g toluen. Blandingen ble omrørt i 30 min, før den ble tillatt og stå i 30 min for utskillelse av fasene. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble tørket azeotropisk ved vakuumdestillasjon (737 mm Hg; badtemperatur 60 °C) . Oppløsningen ble konsentrert til ca. 40 % av dens opprinnelige volum, hvorved den ønskede forbindelse (16) ble oppnådd som en blek, orangebrun oppløsning (17,35 g;
14,6 % oppløsning; 80 % utbytte).
Eksempel 111
Skjema M, trinn a: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl-1- oksoetyl) piperidin ( 20)
En 100 ml 4-halset rundkolbe utstyrt med en tilbake-løpskondensator, en mekanisk rører, en matetrakt, et termoelement og en nitrogenbobleinnretning, ble tilført 3,23 g (13,1 mmol) matetrakt, et termoelement, en (11)og 50 1 toluen. 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidinet ble ikke fullstendig oppløst i toluenet. Reaksjonsbeholderen ble så tilført 4 ml av en 5 N oppløsning av natriumhydroksid
(20 mmol) . Reaks jonsblandingen ble kjølt til 2 °C i et isbad. Matetrakten ble tilført 2,71 g (15,7 mmol) 4-fluorfenylacetylklorid oppløst i 15 ml toluen. Oppløsningen av syreklorid ble tilsatt til reaksjonsbeholderen over et tidsrom av 12 min. Reaksjonsblandingens temperatur ble holdt lavere enn 4 °C under
tilsetningen. Under tilsetningen av syrekloridet syntes 4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidinet og oppløses.
Før syrekloridet var blitt fullstendig oppløst, dannet det seg imidlertid en gummiball av faststoff i reaksjonsbeholderen.
For å oppløse dette faststoff ble 10 ml vann tilsatt til reaksjonsbeholderen. Det tok ca. 15 min å oppløse det gummiaktige faste stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur .
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml av en 20 %
vandig oppløsning av natriumklorid og overført til en skil-
letrakt. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert gjennom en trakt av middels grovsintret glass og inndampet til tørrhet ved bruk av en roterende inn-
damper og en vakuumovn natten over ved romtemperatur. Det iso-
lerte produkt (20) var et blekgult skum som veide 5,34 g og som ble benyttet i Skjema E, trinn c, uten ytterligere rens-
ing.
Eksempel 112
Skjema M, trinn a: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl-1- oksoetyl) piperidin ( 20)
I en egnet reaktor innføres 122,5 kg (7,95 mol) 4-fluorfenyleddiksyre, 0,37 kg (5,1 mol) N,N-dimetylformamid og 490 kg toluen. 105,2 kg oksalylklorid (829 mol) tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes ved ca. 35 °C. Oppløs-ningen omrøres i minst 7 t ved ca. 25 °C, hvilket i typiske tilfeller gir en oppløsning inneholdende ca. 22,1 vekt% 4-fluorfenylacetylklorid (99 % utbytte, bestemt ved HPLC-
analyse) .
En egnet inert reaktor tilføres 45,6 kg (181 mol) 4-[1-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) som en ca. 6 vekt% oppløsning i metanol, og konsentrasjonen av 4-tl-hydroksy-1- (2 , 3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (11) justeres til ca. 20 vekt% eller høyere ved atmosfærisk destillasjon<1>.
Ca. 550 kg toluen tilsettes og destillasjonen fortsettes inn-
til temperaturen når opp i ca. 110 °C. Toluen tilsettes<2>, mens blandingen kokes med tilbakeløpskjøling for å justere bland-
ingen til ca. en 9 vekt% oppløsning av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-
dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11). Reaksjonsblandingen av-kjøles til ca. 30 °C, hvilket forårsaker utfelling av 4-[l-hydroksy-1- (2 , 3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (li)3, før en 50 vekt% oppløsning av natriumhydroksid (17,4 kg; 217 mol) og ca. 182 kg vann tilsettes. Oppløsningen av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen (32,8 kg; 190 mol) tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes ved ca. 25 °C. Tilførselsrørled-ningen spyles med 10 kg toluen<4>. Fasene skilles fra hverandre og den organiske fase vaskes med ca. 180 kg vann. Den organiske fase konsentreres og tørkes ved atmosfærisk destillasjon<5. >Konsentrasjonen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) er ca. 18 vekt% bestemt ved HPLC-analyse, hvilket gir ca. 67 kg 4-[1-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)-piperidin (20) (95 % utbytte).<6>
<*>Den omtrentlige vekt% av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]piperidin (11) oppnås ved fjerning av ca. to tredjedeler av det opprinnelige oppløsningsmiddel. Den eksakte vekt% kan bestemmes ved HPLC-analyse av oppløsningen.
<2>Mengden av toluen som tilsettes på ny, bestemmes ved at man veier destillatet og kjenner til mengden av toluen som opprinnelig ble tilsatt.
<3>4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) kan isoleres på dette trinn dersom det ønskes å øke dets renhet, ved kjøling til ca. 20 °C og isolering ved filtrering.
<4>Det tas en prøve av blandingen som analyseres ved HPLC for å bekrefte dannelsen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20). Reaksjonen er fullført dersom mindre enn 3 % 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) me tyl] piperidin (11) (areal%) påvises.
<5>Det tas en prøve av oppløsningen, og vanninnholdet bestemmes ved Karl Fischer-titrering. Dersom vanninnholdet er høyere enn 500 ppm, kan ytterligere mengder toluen tilsettes og destillasjonen fortsettes.
<s>0ppløsningen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2- (4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) i toluen, filtreres gjennom et patronfilter og lagres på fat for bruk i Skjema I, trinn c.
Eksempel 113a
Skjema M, trinn a: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl-1- oksoetyl) piperidin ( 20)
I en 1 liters 3-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en matetrakt og en nitrogenbobleinnretning ventilert til en vannskrubber, ble det innført 60,0 g (0,389 mol) 4-fluorfenyleddiksyre, 0,18 g (0,002 mol) N,N-dimetylformamid og 250 g toluen. Matetrakten ble tilført 50,4 g (0,397 mol) oksalylklorid som ble tilsatt til reaksjonsblandingen over et tidsrom av 10 min, hvilket resulterte i gassutvikling (det ble iakttatt en eksoterm på 4,7 °C) . Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 t (gassutviklingen fullført), og reaksjonskolbens topprom ble gjennomblåst med nitrogen i 10 min, før materialet ble lagret. HPLC-analyse av oppløsning-en indikerte at 19,l.vekt% av oppløsningen bestod av 4-fluor-acetylklorid, hvilket svarer til et utbytte på 99 %. Rensing av det urene 4-fluorfenylacetylklorid ved vakuumdestillasjon (57-58 °C; 0,15 mm Hg) ga 4-fluorfenylacetylklorid som en klar væske i et utbytte på 90 %.
^-NMR (CDC13) 5 7,25-7,21 (m, 2 H, aromatisk), 7,05 (t,
2 H, J = 8,6 Hz, aromatisk), 4,11 (s, 2 H, -CH2) ; <13>C-NMR (CDCI3) 5 171,6, 164,2, 160,9, 131,2, 131,1, 127,1, 127,0, 116,4, 115,7, 52,1. 1 en 250 ml mantlet harpikspotte med dreneringsuttak i bunnen, utstyrt med en termoelementlomme med et termoelement og en toppdel med 4 tilkoblinger, forsynt med en mekanisk rør-er, et destillasjonssett med mottaker, og 2 plugger, ble det innført 108,4 g (0,027 mol) av en 6,2 vekt% oppløsning av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) i metanol fra eksempel 90, Skjema I, trinn c. Oppløsningen ble oppvarmet og 81,6 g metanoldestillat ble oppsamlet. Til oppslemmingen ble det tilsatt 80,7 g toluen og destillasjonen ble fortsatt. Destillasjonen ble avsluttet da temperaturen i både potten og destillasjonssettet stabiliserte seg på 110 °C (141 g destillat ble oppsamlet). til oppslemmingen ble det tilsatt ytterligere 25,9 g toluen, før det ble foretatt oppvarming til 110 °C for fullstendig oppløsning av alt 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11). Oppløsningen ble tillatt og avkjøles og fikk krystallisere i 30 min til en temperatur på 28 °C. Til oppslemmingen ble det tilsatt 2,55 g (0,032 mol) av en 50 vekt% oppløsning av vandig natriumhydroksid og 26,9 g vann. Kolben ble utstyrt med en matetrakt som var blitt til-ført 22,2 g (0,028 mol) av en 22,2 vekt% oppløsning av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen. Etter at trefaseblandingen var blitt omrørt i 15 min, ble oppløsningen av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen tilsatt dråpevis over et tidsrom av 5 min. Dette resulterte i dannelse av en tofaseoppløsning. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogenatmosfære i 2 t, før det ble foretatt bestemmelse ved HPLC. Reaksjonen ble påvist å være fullstendig ved HPLC, omrøringen ble stoppet og fasene ble tillatt å skille seg ut. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble vasket med 13,4 g vann. Oppløsningen av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen ble tørket azeotropisk og konsentrert ved destillasjon inntil både pottens og destillasjonssettets temperatur var nådd opp i 180 °C. Destillasjonen ga 31,9 g av en blekgul oppløsning som inneholdt 30,6 vekt% 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20), bestemt ved HPLC-analyse (95 % utbytte).
Etter konsentrering og rensing ved flashkromatografering på EM-silikagel, 230-400 mesh (partikkelstørrelse 0,040-0,063 m), under anvendelse av heptan og etylacetat (4:1), ble det oppnådd renset 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) som en tykk, klar olje.
■"■H-NMR (CDC13) 8 7,20-7,13 (m, 2 H, aromatisk), 7,05-6,93 (m, 3 H, aromatisk), 6,87-6,82 (m, 2 H, aromatisk), 4,61-4,54 (rn, 2 H, -CH2) , 3,91-3,65 (m, 6 H, -OCH3) , 6,54 (d, 2 H, J = 9,4 Hz), 3,02-2,71 (m, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,60-2,35 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 2 H), 1,32-1,09 (m, 4 H);
"C-NMR (CDCI3) 8 169,0, 163,3, 160,0, 152,4, 146,4, 136.1, 135,9, 131,0, 130,2, 130,1, 123,9, 119,4, 119,3, 115,5, 115.2, 111,6, 111,5, 73,5, 73,2, 60,7, 60,3, 55,7, 46,2, 46,1, 43,0, 42,0, 41,9, 40,0, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9.
Eksempel 113b
Skjema M, trinn a: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl-1- oksoetyl) piperidin ( 20)
I en 500 ml 4-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, en termoelementlomme med et termoelement, en 125 ml matetrakt toppet med en nitrogenbobleinnretning og et destillasjonssett, ble det innført 70,5 g (0,031 mol) 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyf enyl) metyl] piperidin (11) som en 11,1 vekt% oppløsning i metanol (inneholdende 2,9 vekt% eddiksyre). Oppløsningen ble oppvarmet og omtrent 2/3 av metanolen ble fjernet ved atmosfærisk destillasjon. Til den konsentrerte oppløsning ble det tilsatt 110 g toluen, og destillasjonen ble fortsatt inntil topptemperaturen i destillasjonssettet var nådd opp i 98 °C. Etter endt utveksling av oppløsningsmidlet ble toluen-enhetsforholdet justert til 10. Dette ble gjort ved at man bestemt vekten av destillatet og kjente til mengden av toluen som opprinnelig var blitt tilsatt. Oppløsningen av 4-[1-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin (11) i toluen og eddiksyre ble tillatt og avkjøles til 60 °C. Til oppløs-ningen ble det tilsatt 47 g vann. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 15 min og matetrakten ble tilført 27,1 g
(0,034 mol) av en 21,7 vekt% oppløsning av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen. Oppløsningen av 4-fluorfenylacetylklorid i toluen ble tilsatt i én porsjon til oppslemmingen ved 40 °C, hvilket resulterte i en eksoterm på 4 °C. I løpet av noen minutter etter tilsetningen gikk trefasesystemet over til å bli et tofasesystem. Reaksjonsblandingen ble tillatt og avkjøles til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 2 t. Fasene ble skilt fra hverandre og den organiske fase ble vasket med 15,7 g av en 1 N saltsyreoppløsning og 15,7 g vann. Oppløsningen av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) i toluen ble konsentrert og tørket azeotropisk i en roterende inndamper, hvorved det ble oppnådd et utbytte på 95 % av 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (20) som en 11,5 vekt% oppløsning i toluen.
Eksempel 114
Skjema M, trinn b: 4-[ l- hydroksy- 1-( 2, 3- dimetoksyfenyl) metyl]- N- 2-( 4- fluorfenyl-1- oksoetyl) piperidin ( 20)
En oppløsning av 1,0 g (2,5 mmol) 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyl-1-oksoetyl)piperidin (4) og 10 ml EtOH behandles med en dråpe 5 N NaOH og 0,20 g (5,2 mmol) NaBH4. Den resulterende oppløsning omrøres ved omgivelsestemperatur natten over, hvoretter reaksjonen stoppes med 2 ml aceton og blandingen omrøres i ytterligere 30 min. Oppløsningen konsentreres ved redusert trykk og residuet for-deles mellom 30 ml EtOAc og 30 ml 2 N NaOH. Fasene skilles fra hverandre og den organiske fase vaskes med vann og deretter med (mettet) saltoppløsning og tørkes. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres ved redusert trykk, hvorved det fås en olje. Etter flashkromatografering (Si02; EtOAc/toluen) i forholdet 3:1) fås 0,69 g av den ønskede forbindelse (20) som et halvfast stoff (70 % utbytte).

Claims (33)

1. Forbindelse med formel (1), bestående av (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-4-piperidinmetanol:
2. Forbindelse med formel (4), bestående av 4-[1-okso-l-(2, 3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfen-l-oksoetyl)-piperidin:
3. Forbindelse med formel (3a), bestående av (R)-ot-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet:
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den har et smeltepunkt i området fra 110 °C til 115 °C.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den har et smeltepunkt i området fra 170 °C til 172 °C.
6. Forbindelse med formel (10), bestående av 4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin:
7. Forbindelse med formel (12), bestående av 4-(2,3-dimetoksybenzoyl)pyridin:
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (3), som er (R)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol: karakterisert ved at forbindelse (1) omsettes med et egnet 4-fluorfenyletyl-alkyleringsmiddel med strukturen (2) : hvor X er halogenid eller metansulfonat.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at en forbindelse med formel (6), som er 4-[1-okso-l-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]-N-2-(4-fluorfenyletyl)piperidin: omsettes med et egnet chiral-reduksjonsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at chiral-reduksjonsmidlet er ( + )-fi-klordiisopinokamfenylboran.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel (5), som er a-(2,3-dimetoksyfenyl) -l-.[2- (4-f luorf enyl) etyl] -4-piperidinmetanol: omsettes med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre for dannelse av en racemisk blanding av forbindelse (3a) og en forbindelse med formel (3b), som er (S)-a-{2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol- (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyresaltet: b) forbindelsen (3a) skilles fra forbindelsen (3b) ved selektiv krystallisasjon, og d) forbindelse (3a) omsettes med en egnet base for dannelse av forbindelse (3).
12. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3a), karakterisert ved at forbindelse (5) omsettes med (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoyl)vinsyre i et egnet oppløsnings-middel .
13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3a), karakterisert ved at forbindelse (3a) skilles fra forbindelse (3b) ved selektiv krystallisasjon.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at forbindelse (3a) omsettes med en egnet base.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det egnede oppløsnings-middel er 2-butanon.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det egnede oppløsnings-middel er metanol.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at det egnede oppløsnings-middel er vandig eddiksyre.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel (5a), som er a-(2,3-dimetoksyf enyl) -1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol -butyratester: b) underkastes selektiv enzymatisk hydrolyse for dannelse av en blanding av forbindelse (3) og en forbindelse med formel (5b), som er (S)-a-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-4-piperidinmetanol-butyratester: c) og forbindelsen (3) skilles fra forbindelsen (5b).
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at den selektive, enzymatiske hydrolyse utføres ved bruk av lipase av Candida cylindracea.
20. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel (21), som er N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-karboksylpiperidin: omsettes med N,0-dimetylhydroksylamin,for dannelse av en forbindelse med formel (22), som er N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-(N,0-dimetylhydroksyaminokarboksy)-piperidin: b) forbindelsen (22) omsettes med litiert veratrol for dannelse av forbindelse (4), og c) forbindelsen (4) reduseres med et egnet chiralreduksjonsmiddel for dannelse av forbindelse (3).
21. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (11), som er 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)-metyl]pyridin: karakterisert ved at en forbindelse med formel (10), som er 4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]pyridin: underkastes katalytisk hydrogenering under anvendelse av en egnet katalysator.
22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, karakterisert ved at det som katalysator anvendes rhodium på karbon.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (1), karakterisert ved at: a) forbindelse (11) omsettes med en egnet chiralsyre, hvorved det fås en racemisk blanding av (R)-4-tl-hydroksy-1- (2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresalt og (S)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresalt, b) (R)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin- chiralsyresaltet skilles fra (S)-4-[1-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyre-saltet, og c) (R)-4-[l-hydroksy-1-(2,3-dimetoksyfenyl)metyl]piperidin-chiralsyresaltet omsettes med en egnet base, hvorved forbindelse CD fås.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det som chiralsyre anvendes (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoyl)vinsyre.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at det som chiralsyre anvendes (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoyl)vinsyre.
26. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (11), karakterisert ved at forbindelse (12) omsettes med et egnet reduksjonsmiddel.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel anvendes rhodium på aluminiumoksid.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 26, karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel benyttes rhodium på karbon.
29. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (11), karakterisert ved at litiert veratrol omsettes med en forbindelse med formel (9), som er 4-pyridinkarboksaldehyd, i nærvær av et egnet aprotisk oppløsningsmiddel.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at det som aprotisk oppløsn-ingsmiddel anvendes toluen.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at det som aprotisk oppløsn-ingsmiddel anvendes en blanding av toluen og tetrahydrofuran.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 29, karakterisert ved at det som aprotisk oppløsn-ingsmiddel anvendes en blanding av toluen og heksan.
33. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (3), karakterisert ved at: a) forbindelse (21) omsettes med litiumhydroksid for dannelse av en forbindelse (21a), som er N-(4-fluor-fenylacetyl)-4-karboksylpiperidin-litiumsaltet: b) forbindelsen (21a) omsettes med litiert veratrol for dannelse av en forbindelse (4), og c) forbindelsen (4) reduseres med et egnet chiralreduksjonsmiddel for dannelse av forbindelse (3).
NO20004545A 1998-03-13 2000-09-12 Fremgangsmate for fremstilling av (R)-<alfa>-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, mellomprodukter for bruk ved fremstilling av denne forbindelse og fremgangsmpter for fremstilling av noen av disse mellomprodukter NO317981B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4225198A 1998-03-13 1998-03-13
US25071899A 1999-02-16 1999-02-16
PCT/US1999/005332 WO1999046245A2 (en) 1998-03-13 1999-03-11 PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (R)-α- (2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004545D0 NO20004545D0 (no) 2000-09-12
NO20004545L NO20004545L (no) 2000-11-13
NO317981B1 true NO317981B1 (no) 2005-01-17

Family

ID=26719032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004545A NO317981B1 (no) 1998-03-13 2000-09-12 Fremgangsmate for fremstilling av (R)-<alfa>-(2,3-dimetoksyfenyl)-1-[2-(4-fluorofenyl)etyl]-4-piperidinmetanol, mellomprodukter for bruk ved fremstilling av denne forbindelse og fremgangsmpter for fremstilling av noen av disse mellomprodukter

Country Status (25)

Country Link
EP (3) EP1736469A3 (no)
JP (2) JP4511723B2 (no)
KR (7) KR100591641B1 (no)
CN (1) CN100436415C (no)
AR (1) AR015540A1 (no)
AT (1) ATE373639T1 (no)
AU (1) AU755436B2 (no)
BR (1) BR9909260A (no)
CA (1) CA2322501C (no)
CY (1) CY1107104T1 (no)
DE (1) DE69937162T2 (no)
DK (1) DK1192134T3 (no)
DZ (1) DZ2742A1 (no)
EG (1) EG24052A (no)
ES (1) ES2294838T3 (no)
HK (1) HK1042484B (no)
HU (1) HUP0400889A3 (no)
IL (3) IL138307A0 (no)
MA (1) MA25515A1 (no)
NO (1) NO317981B1 (no)
NZ (1) NZ506807A (no)
PT (1) PT1192134E (no)
TN (1) TNSN99035A1 (no)
TW (1) TWI249526B (no)
WO (1) WO1999046245A2 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713627B2 (en) * 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE19934432A1 (de) 1999-07-22 2001-02-01 Merck Patent Gmbh Indolderivate
WO2002072069A1 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novo Nordisk A/S Novel tablets and capsules and a process for its preparation
DE102004010132A1 (de) 2004-02-27 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Piperidinderivate
JP5289975B2 (ja) * 2006-12-07 2013-09-11 第一三共株式会社 マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
US8964338B2 (en) 2012-01-11 2015-02-24 Emerson Climate Technologies, Inc. System and method for compressor motor protection
EP2971989A4 (en) 2013-03-15 2016-11-30 Emerson Electric Co REMOTE MONITORING AND DIAGNOSIS FOR A HVAC SYSTEM
CN112358398A (zh) * 2020-11-19 2021-02-12 山东新华制药股份有限公司 D-(+)-二对甲苯甲酰酒石酸的回收制备方法
CN116082705B (zh) * 2022-12-05 2023-09-12 苏州易昇光学材料股份有限公司 一种抗黄变自修复凝胶

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260623A (en) * 1979-11-26 1981-04-07 Warner-Lambert Company Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4'-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
CA1280421C (en) * 1985-07-02 1991-02-19 Albert A. Carr 1,4-disubstituted piperidinyl derivatives
US5169096A (en) * 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
HU213271B (en) * 1990-06-01 1997-04-28 Merrell Dow Pharma Process for producing (+)-alpha-(2,3-dimethoxi-phenyl)-1-[2-(4-fluoric-phenyl)-ethyl]-4-piperidine-methanole and pharmaceutical compositions containing the same
CA2084082C (en) * 1990-06-07 2002-03-19 Albert A. Carr 1-pyperidinyl alkanoylarysulfonamide derivatives
US5477029A (en) * 1994-01-28 1995-12-19 Skutt Ceramic Products, Inc. Kiln with hinged control panel
US5618824A (en) * 1994-03-09 1997-04-08 Merrell Pharmaceuticals Inc. Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists
EP0796619A1 (en) * 1996-03-21 1997-09-24 Merrell Pharmaceuticals Inc. Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002506059A (ja) 2002-02-26
AU2998899A (en) 1999-09-27
KR20060002034A (ko) 2006-01-06
AU755436B2 (en) 2002-12-12
WO1999046245A3 (en) 1999-10-21
TNSN99035A1 (fr) 2005-11-10
EP1736469A3 (en) 2010-06-09
DE69937162D1 (de) 2007-10-31
MA25515A1 (fr) 2002-10-01
PT1192134E (pt) 2007-11-13
CN1300280A (zh) 2001-06-20
EP1192134B1 (en) 2007-09-19
EP1192134A2 (en) 2002-04-03
KR20060002039A (ko) 2006-01-06
KR100591642B1 (ko) 2006-06-20
KR20060002036A (ko) 2006-01-06
KR100591643B1 (ko) 2006-06-20
WO1999046245A2 (en) 1999-09-16
BR9909260A (pt) 2000-11-21
IL175983A0 (en) 2006-10-05
HK1042484B (zh) 2008-05-02
EP1734037A2 (en) 2006-12-20
KR100591640B1 (ko) 2006-06-20
DK1192134T3 (da) 2007-11-26
EP1734037A3 (en) 2010-06-16
HUP0400889A2 (hu) 2004-08-30
EG24052A (en) 2008-04-13
KR100586328B1 (ko) 2006-06-08
NZ506807A (en) 2003-03-28
IL138307A (en) 2006-09-05
ATE373639T1 (de) 2007-10-15
JP4511723B2 (ja) 2010-07-28
CN100436415C (zh) 2008-11-26
JP2010143925A (ja) 2010-07-01
KR20060002038A (ko) 2006-01-06
NO20004545L (no) 2000-11-13
AR015540A1 (es) 2001-05-02
CY1107104T1 (el) 2012-01-25
DZ2742A1 (fr) 2003-09-08
HK1042484A1 (en) 2002-08-16
KR20060002035A (ko) 2006-01-06
CA2322501A1 (en) 1999-09-16
CA2322501C (en) 2006-05-09
EP1736469A2 (en) 2006-12-27
HUP0400889A3 (en) 2010-08-30
IL138307A0 (en) 2001-10-31
TWI249526B (en) 2006-02-21
KR20010041819A (ko) 2001-05-25
KR20060002037A (ko) 2006-01-06
KR100591997B1 (ko) 2006-06-26
KR100591641B1 (ko) 2006-06-20
DE69937162T2 (de) 2008-06-12
ES2294838T3 (es) 2008-04-01
KR100586327B1 (ko) 2006-06-08
NO20004545D0 (no) 2000-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Liu et al. Asymmetric syntheses of trans-3, 4-disubstituted 2-piperidinones and piperidines
JP2010143925A (ja) （Ｒ）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法
US20090227798A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US20070265450A1 (en) Novel processes for the preparation of (r)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
JPH051061A (ja) オキサゾリジノン
NO319534B1 (no) Mellomprodukt og fremgangsmater for fremstilling av antihistaminiske piperidinderivater og anvendelse derav for fremstilling av et medikament.
MXPA00008938A (en) PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (R)-&amp;agr;- (2,3-DIMETHOXYPHENYL)- 1-[2-(4- FLUOROPHENYL)ETHYL]- 4-PIPERIDINEMETHANOL
NO326489B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-(8-klor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]syklohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinkarboksylsyreetylester (loratadin), fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktforbindelser, samt mellomproduktforbindelser og anvendelse derav til fremstilling av loratadin
NZ523652A (en) 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-pyridine or 4-((2,3-dimethoxyphenyl)-4-pyridine
CA2493546A1 (en) Processes for the preparation of (r)-.alpha.-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees