NO326489B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 4-(8-klor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]syklohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinkarboksylsyreetylester (loratadin), fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktforbindelser, samt mellomproduktforbindelser og anvendelse derav til fremstilling av loratadin - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av 4-(8-klor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]syklohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinkarboksylsyreetylester (loratadin), fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktforbindelser, samt mellomproduktforbindelser og anvendelse derav til fremstilling av loratadin Download PDF

Info

Publication number
NO326489B1
NO326489B1 NO20042297A NO20042297A NO326489B1 NO 326489 B1 NO326489 B1 NO 326489B1 NO 20042297 A NO20042297 A NO 20042297A NO 20042297 A NO20042297 A NO 20042297A NO 326489 B1 NO326489 B1 NO 326489B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
dimethyl
compound
loratadine
dihydrooxazol
Prior art date
Application number
NO20042297A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042297L (no
Inventor
Stefano Poli
Vincenzo Cannata
Livius Cotarca
Ivan Michieletto
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of NO20042297L publication Critical patent/NO20042297L/no
Publication of NO326489B1 publication Critical patent/NO326489B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av
loratadin, et medisinsk produkt med anti-histaminaktivitet. Loratadin er etyl-4-(8-klor-5,6-dihydro-1 lH-benzo[5,6]syklohepta[ 1,2b]pyridin-11 -y liden)- 1-piperidinkarboksy lat (The Merck Index, 12. utg. 5608, side 953). Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for syntetisering av loratadin fra et nytt mellomprodukt, 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin.
Loratadin ble beskrevet for første gang i Scherings US patentskrift nr. 4 282 233. I dette patentet er syntesen av loratadin beskrevet ved å starte med 8-klor-l 1-(1-metylpiperid-4-yliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin a) som reagerer med etylklorformiat i benzen. Reaksjonsskjema 1 illustrerer reaksjonen.
Reaksjonsskjema 1
Ved undersøkelse av patentlitteraturen som vedrører syntesen av loratadin, er det funnet at det er to hovedmellomprodukter som forbindelse a) fås via. Det første er [3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-pyridin-2-yl]-(l-metyl-4-piperidyl)metanon med formel b), og det andre er 8-klor-5,6-dihydrobenzo[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-l 1-on med formel c). Scherings US patentskrift nr. 4 731 447 beskriver syntesen av forbindelse a) fra forbindelse b), hvor den sistnevnte forbindelse fås fra 3-metyl-2-cyanopyridin i fire trinn. Forbindelse b) gir forbindelse a) ved ringslutning med supersyre med en Hammet-surhedskonstant som er lavere enn -12. US patentskrift nr. 4 731 447 beskriver igjen syntesen av forbindelse c) fra 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-pyridinkarboksamid i et eneste trinn ved behandling med en supersyre, eller i tre trinn uten bruk av en supersyre.
Med tanke på deres kjemiske korrosivitet er imidlertid supersyrer problematiske å bruke industrielt. Syntesen av a) fra forbindelse c) er beskrevet i Scherings US patentskrift 4 659 716. a) fås ved å omsette forbindelse c) med Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin hvorved man får 8-klor-l l-(l-metyl-piperidin-4-yl)-6,l l-dihydro-5H-benzo[5,6]syklohepta[l,2-b]pyridin-l l-ol, som ved hjelp av etterfølgende dehydratisering gir a). En annen fremgangsmåte som involverer å starte med forbindelse c) og oppnå loratadin uten å fortsette via forbindelse a), er beskrevet i Scherings patentsøknad WO 00/37457.1 dette tilfellet forløper syntesen via en Wittig-reaksjon mellom forbindelse c) og et fosforylid; reaksjonen genererer et ustabilt "P-hydroksyfosfonat"-mellomprodukt. Men på grunn av dets ustabilitet må mellomproduktet "P-hydroksy-fosfonat" stabiliseres ved å tilsette et protoneringsmiddel (vann eller eddiksyre), og bare etter dette kan det gi loratadin ved hjelp av varmedekomponering. Som beskrevet i WO 00/37457, er imidlertid dette produktet ikke i ren form, men trenger å renses flere ganger ved destillasjon og til sist rekrystalliseres for å fjerne urenhetene av oppløsnings-middel, av forbindelse c) og av fosforholdige forbindelser. I tillegg til å være arbeidskrevende involverer således denne fremgangsmåten også tap av produkt. Syntesene som hittil er blitt beskrevet involverer forskjellige ulemper, inkludert et stort antall trinn, anvendelsen av reagenser som er vanskelige å håndtere på det industrielle nivå, dannelsen av uønskede bireaksjonsprodukter, og derfor omsetninger for å rense produktet eller mellomproduktet, som reduserer utbyttene.
Overraskende er det nå blitt funnet en fremgangsmåte som utgjør ett av aspektene ved den foreliggende oppfinnelse, hvor denne fremgangsmåten gjør det mulig å syntetisere loratadin fra 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin. med formel I.
Forbindelse I reagerer med 3-klorbenzylklorid i nærvær av en sterk base, hvorved man får forbindelsen med formel II.
Forbindelse II som reagerer i nærvær av Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin i et inert oppløsningsmiddel, gir forbindelse III ledsaget av små mengder av forbindelse VI.
Forbindelse III omsettes så sammen med forbindelse VI som kan være til stede, under hydrolytiske betingelser til mellomproduktet b) og til sist fra dette mellomproduktet til loratadin ved hjelp av kjente metoder.
Reaksjonsskjema 2
Reaksjonsskjema 2 sammenligner fremgangsmåten som er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse, med fremgangsmåtene beskrevet av Schering, angitt ved hjelp av forkortelsene henholdsvis Z, Sl og S2.
Et andre aspekt av den foreliggende oppfinnelse utgjøres av de nye forbindelsene med formlene I, II og III og deres anvendelse til fremstillingen av loratadin.
Et tredje aspekt utgjøres av en fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet b) fra forbindelse I, som ved behandling med litiumdiisopropylamid (LDA) ved 0 °C og så med 3-klorbenzylklorid gir forbindelse II. Etterfølgende behandling av forbindelse II med Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin gir forbindelse III som etter hydrolyse gir mellomprodukt b).
Et fjerde aspekt av oppfinnelsen utgjøres av en alternativ fremgangsmåte i forhold til fremgangsmåtene Sl og S2 i reaksjonsskjema 2, for fremstilling av mellomprodukt c) fra forbindelse II som hydrolyseres, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-pyridin-2-karboksylsyre med formel IV.
Syregruppen i forbindelse IV omdannes til det tilsvarende syreklorid og kobles så via en Friedel-Cratfs-reaksjon, hvorved mellomprodukt c) fås.
Et femte aspekt av den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for syntetisering av loratadin ved fremstilling av forbindelse II, hvorved man får c) i henhold til fremgangsmåten beskrevet ovenfor, etterfulgt av omdannelse av c) til loratadin i henhold til kjente teknikker.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen består i å anvende 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I som utgangsforbindelse.
Anvendelsen av oksazolinanaloger, slik som 4-metyl-, 4,4-dietyl- eller 4-etyl-oksazolinet, som bærer den samme substituent i 2-stilling, faller åpenbart innenfor den foreliggende oppfinnelses ånd. Valget av 4,4-dimetyloksazolinet (forbindelse I) er basert alene på kriterier for prosessøkonomi.
Den vei som her er blitt funnet å være den mest fordelaktige for erholdelse av forbindelse I, er den beskrevet i artikkelen av M. D. Fryzuk, L. Jafarpour og S. J. Rettig, Tetrahedron: Assymmetry, 1998, 9, 3191. Forsøksbetingelsene for erholdelse av 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin ble hentet fra denne artikkelen. Den sistnevnte forbindelse fås ved omsetning mellom 2-cyan-3-metylpyridin og 1,1-dimetylaminoetanol, under anvendelse av vannfritt ZnCk som katalysator ved 140 °C i 15 timer i fravær av oppløsningsmiddel. Den derved erholdte forbindelse I ble omsatt med 3-klorbenzylklorid eller en analog derav (se reaksjonsskjema 3) i nærvær av en sterk base, fortrinnsvis litiumdiisopropylamid (LDA). Omsetningen ble utført i et inert oppløsnings-middel (THF, toluen, dietyleter eller heksan); tetrahydrofuran (THF) og et temperaturområde på mellom -15 °C og 25 °C, og fortrinnsvis mellom -5 °C og +5 °C som er særlig fortrukket, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-pyridin med formel II.
Reaksjonsskjema 3
Ved omsetning av forbindelse II med Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin fremstilt i henhold til standardteknikker, i THF og ved en temperatur på mellom -40 °C og 0 °C, og fortrinnsvis mellom -20 °C og -10 °C, fås 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metylpiperidin-4-yl)-oksazolidin-2-yl]pyridin med formel III. Tilsetning av Grignard-reagenset til forbindelser II finner sted selektivt og derfor unngås, som det ses i reaksjonsskjema 2, et ytterligere trinn som imidlertid er nødvendig ved Scherings fremgangsmåte Sl.
Endelig kan forbindelser III omdannes til b) ved hjelp av hydrolyse og loratadin fås fra dette produktet i henhold til kjente teknikker.
De følgende forsøkseksempler gis nå for det formål å illustrere oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
Syntese av 2-( 4. 4- dimetvl- 4, 5- dihvdrooksazol- 2- yn- 3- metvlpvridin
100 g (0,847 mol) 3-metyl-2-cyanopyridin, 151,08 g (1,695 mol) 2-metyl-2-aminopro-panol og 5,77 g vannfritt ZnCl2 (0,042 mol) plasseres i en 300 ml reaktor med kappe, temperaturen økes til 140 °C (ved ca. 60 °C fås en oppløsning) og holdes ved 140 °C i 15-18 timer. Under omsetningen avgis ammoniakkdamper og samles opp i en felle av for-tynnet saltsyre. Slutten på omsetningen overvåkes ved hjelp av TLC. Ved slutten av omsetningen avkjøles blandingen til 60 °C og på dette punktet filtreres den gjennom et Gooch-filter, hvorved man får ca. 190,06 g hvite salter. Avkjøling fortsetter så til romtemperatur. 250 g toluen og 99 g mettet NaCl-oppløsning tilsettes. Vannfasen ekstraheres på nytt med toluen og de organiske fasene slås sammen og vaskes så igjen, hvorved den uomsatte dimetylaminoetanol fjernes. Toluenoppløsningen inndampes, hvorved man får 166,5 g av en blekrød olje med en HPLC-titer for forbindelse I på 95,3 %, idet det gjenværende består av forbindelsen med formel V.
Forbindelse V kan igjen omdannes til oksazolinet ved behandling med mesylklorid og trietylamin i CH2CI2 ved -5 °C.
Forbindelse I kan også destilleres ved 105-112 °C og ved 1,5 mmHg, hvorved man får en oksazolintiter som er høyere enn 97 %. Utbytte 98,5 %.
Forbindelse I: 'H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 (ppm): 8,52 (dd, J = 4,3 og 1,8 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J = 7,9 og 1,8 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 7,9 og 4,3 Hz, 1H); 4,14 (s, 2 H); 2,59 (s, 3 H); 1,42 (s, 6 H).
Eksempel 2
Syntese av 3- r2-( 3- klorfenynetyl]- 2-( 4. 4- dimetvl- 4. 5- dihvdrooksazol- 2- vl') pvridin
521,7 ml vannfritt THF og 521.7 ml 2M LDA-oppløsning (1,04 mol) plasseres i en 3-liters reaktor med kappe utstyrt med en mekanisk rører og termometer og som holdes under en nitrogenatmosfære, idet den innvendige temperatur bringes til -5 °C og en opp-løsning bestående av 158,8 g oksazolin (0,835 mol) og 834,7 ml vannfritt THF tilsettes så sakte mens temperaturen holdes ved ca. 0 °C. Etter tilsetning av noen få dråper oppløsning fås en sterk blåfiolett farge. Den totale tilsetningstiden er ca. én time. 154,6 g (0,96 mol) 3-klorbenzylklorid tilsettes så i løpet av ca. 1,5 time mens temperaturen fortsatt holdes ved 0 °C. Ved slutten av omsetningen tilsettes 521,7 g vann mens temperaturen bringes til 20-25 °C. De to faser skilles så og den organiske fase inndampes, hvorved man får en olje. Råproduktet som derved fås, tas opp i toluen og filtreres gjennom Tonsil. Filtratet konsentreres, hvorved man får 268,1 g av en olje med en HPLC-titer på 79 %. 91,8 % omdannelse, utbytte = 80,2 %.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 (ppm): 8,58 (dd, 1 H); 7,31-7,10 (m, 5 H); 4,17 (s, 2 H); 3,37-3,28 (m, 2 H); 2,95-2,86 (m, 2 H); 1,47 (s, 6 H)
<13>C-NMR (50 MHz, CDC13) 8 (ppm): 160,78 (s); 147,75 (d); 146,07 (s); 144,10 (s); 139,22 (d); 138,52 (s); 134,44 (s); 129,98 (d); 129,11 (d); 127,07 (d); 126,61 (d); 125,22 (d); 79,02 (t); 69,07 (s); 37,37 (t); 35,84 (t); 28,98 (q, to sammenfallende metyler).
Eksempel 3
Syntese av 3- r2-( 3- klorfenv0etvl]- 2- r4. 4- dimetyl- 2-( 1 - metvlpiperidin- 4- yl) oksazolin- 2-vnpvridin
Fremstilling av Grignard-reagenset
10 g magnesium-spon (0,41 mol) og 163 g vannfritt THF plasseres i en 400 ml reaktor utstyrt med en mekanisk rører, en boblekondensator, et termometer og en 100 ml dryppetrakt, under en nitrogenatmosfære. Systemet bringes til 60 °C og ca. 1 ml Vitride (70 vekt % oppløsning av natrium-dihydrobis(2-metoksyetoksy)aluminat i toluen og ca. 5 % av oppløsningen av 4-klor-N-metylpiperidin (57,7 g, 0,41 mol) i 163 g vannfritt THF tilsettes. Etter noen få minutter legges det merke til en svak eksotermisitet. Det gjenværende av oppløsningen tilsettes så sakte. Så snart tilsetningen er fullført holdes reaksjonsblandingen ved 60 °C over natten. Grignard-suspensjonen som er lett omrørbar, brukes uten ytterligere modifikasjon i det etterfølgende koblingstrinn.
Kobling
116 g urenset 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-pyridin (0,32 mol) og 368,6 g vannfritt THF plasseres i en 1-liters reaktor utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og en 500 ml dryppetrakt, under en nitrogenatmosfære. Oppløsningen avkjøles til -20 °C. Tilsetning av Grignard-reagenset fremstilt i det for-utgående trinn startes så mens temperaturen holdes ved ca. -20 °C. Deretter stanses av-kjølingen og systemet får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsforløpet følges ved hjelp av HPLC. Etter å ha fått stå over natten ved romtemperatur viser HPLC-over-våkning ca. 2,9 % (basert på areal) uomsatt 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin. Blandingen fortynnes med toluen (200 ml) og 270 g eddiksyre (vandig 10 vekt % oppløsning) tilsettes sakte. Den resulterende blanding omrøres i ca. 30 minutter og får så stå i ytterligere 30 minutter. Fasene separeres. Den organiske fase gir 146 g av et råprodukt i form av en mørk olje bestående av en blanding av forbindelse III og en liten mengde av forbindelse VI. Blandingen av de to produktene brukes i den etterfølgende omsetning uten ytterligere rensing.
Eksempel 4
Syntese av [ 3-[ 2-( 3- klorfenvnetvl1- 2- pvridvl1( l- metvl- 4- piperidyl) metanon
24,1 g råprodukt erholdt fra omsetningen i eksempel 3, 51,4 g H20 og 10,2 g HC1 (31 vekt %) plasseres i en 250 ml rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører og en boblekondensator. Den derved erholdte oppløsning bringes til refluks. Etter koking med til-bakeløpskjøling i 14 timer indikerer TLC- og 'H-NMR-kontrollene at substratet har for-svunnet. Blandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med diklormetan (CH2CI2) (50 ml) og natriumhydroksid (NaOH) (30 vekt %) tilsettes opp til pH = 8,5-9. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat (Na2S04) og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Råproduktet i form av en mørk olje analyseres ved hjelp av HPLC (areal ca. 58 %). Ketonet kan krystalliseres fra H20 i form av hydrokloridet.
Eksempel 5
Syntese av 3- r2-( 3- klorfenvDetvllDvridin- 2- karboksvlsvre
268,1 g (0,67 mol) av forbindelse II og 645,6 g H20 plasseres i en 2-liters reaktor utstyrt med en mekanisk rører ved romtemperatur. 787,3 g 31 % HC1 tilsettes til denne disper-sjonen. Den resulterende blanding bringes så til koking under tilbakeløpskjøling og får stå i minst 8 timer. Omsetningen overvåkes ved hjelp av TLC. Ved slutten av omsetningen avkjøles blandingen til 60 °C, 1340,6 g toluen tilsettes, blandingen bringes til ca. pH 5 med 30 % NaOH og fasene separeres. Vannfasen ekstraheres på nytt med toluen, de to organiske fasene slås sammen og toluenet avdampes, hvorved man får 219 g av en mørk olje med en titer på 80 %. Et fast hvitt produkt kan fås fra denne oljen ved krystallisasjon fra toluen ved 0 °C.
Eksempel 6
Syntese av 8- klor- 5. 6- dihvdrobenzor5. 61svkloheDtari. 2- blpvrid- l 1- on
5 g av forbindelse IV med en titer på 70 % plasseres i en 250 ml reaktor, 70 g SOCl2 tilsettes dråpevis ved romtemperatur og blandingen bringes til 55-60 °C og får stå og reagere i tre timer. Syrens forsvinning overvåkes ved hjelp av TLC og overskuddet av SOCI2 avdestilleres så, hvorved man får 6 g av en mørk rest. Denne resten oppløses i ca. 10 ml dikloretan, reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C og 5,3 g AICI3 tilsettes så porsjonsvis. Den resulterende blanding får så stå over natten ved mellom -5 °C og 0 °C. Ved slutten av omsetningen surgjøres blandingen med IN HC1, mens temperaturen holdes mellom 10 og 15 °C, fasene separeres, den andre syreekstraksjonen utføres med 50 ml vann og vannfasene slås sammen og gjøres basisk med NaOH til pH 12, og så ekstraheres det på nytt med toluen. Etter avdamping av oppløsningsmidlet fås et fast stoff som, når det krystalliseres fra diisopropyleter, gir 2 g av et blekgult fast stoff med en NMR-titer > 99 %, 62 % utbytte.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av loratadin, karakterisert ved at: a) 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I omsettes med 3-klorbenzylklorid i nærvær av en sterk base, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin med formel II b) forbindelse II omsettes med Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin i et inert oppløsningsmiddel, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metylpiperidin-4-yl)oksasolidin-2-yl]pyridin med formel III c) forbindelse III hydrolyseres, hvorved man får mellomproduktet med formel b) som omdannes ved hjelp av kjente metoder til loratadin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den sterke base fortrinnsvis er litiumdiisopropylamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det inerte oppløsningsmiddel fortrinnsvis er tetrahydrofuran.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukt b), karakterisert ved at: a) 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I omsettes med 3-klorbenzylklorid i nærvær av en sterk base, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin med formel II b) forbindelse II omsettes med Grignard-reagenset 4-klor-N-metylpiperidin i et inert oppløsningsmiddel, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metylpiperidin-4-yl)oksasolidin-2-yl]pyridin med formel III c) forbindelse III hydrolyseres, hvorved man får mellomproduktet med formel b)
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppløsningsmidlet fortrinnsvis er tetrahydrofuran, mens den sterke base fortrinnsvis er litiumdiisopropylamid.
6 Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at hydrolysen fortrinnsvis utføres i surt medium.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet c)karakterisert ved at: a) 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I omsettes med 3-klorbenzylklorid i nærvær av en sterk base, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin med formel II b) oksazolingruppen i forbindelsen med formel II hydrolyseres, hvorved man får 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-pyridinkarboksylsyre med formel IV c) forbindelsen med formel IV omdannes til det tilsvarende syreklorid og med påfølgende kondensasjon fås via en Friedel-Cratfs-reaksjon forbindelse c)
8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at oppløsningsmidlet fortrinnsvis er tetrahydrofuran, mens den sterke basen fortrinnsvis er litiumdiisopropylamid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at hydrolysen fortrinnsvis utføres i surt medium.
10. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra: a) 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I b) 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin med formel II »og c) 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-[4,4-dimetyl-2-(l-metyl-4-piperidyl)-2-oksazolidinyl]pyridin med formel III
11. Anvendelse av en forbindelse valgt fra: a) 2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)-3-metylpyridin med formel I, b) 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-(4,4-dimetyl-4,5-dihydrooksazol-2-yl)pyridin med formel II og c) 3-[2-(3-klorfenyl)etyl]-2-[4,4-dimetyl-2-( 1 -metyl-4-piperidyl)oksazolidin-2-yl]pyridin med formel III til fremstilling av loratadin.
NO20042297A 2001-11-05 2004-06-04 Fremgangsmate for fremstilling av 4-(8-klor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]syklohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinkarboksylsyreetylester (loratadin), fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktforbindelser, samt mellomproduktforbindelser og anvendelse derav til fremstilling av loratadin NO326489B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002308A ITMI20012308A1 (it) 2001-11-05 2001-11-05 Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper
PCT/EP2002/012056 WO2003040140A1 (en) 2001-11-05 2002-10-29 Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxyli c acid ethyl ester (loratadine)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042297L NO20042297L (no) 2004-06-04
NO326489B1 true NO326489B1 (no) 2008-12-15

Family

ID=11448567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042297A NO326489B1 (no) 2001-11-05 2004-06-04 Fremgangsmate for fremstilling av 4-(8-klor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]syklohepta[1,2b]pyridin-11-yliden)-1-piperidinkarboksylsyreetylester (loratadin), fremgangsmater for fremstilling av mellomproduktforbindelser, samt mellomproduktforbindelser og anvendelse derav til fremstilling av loratadin

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7449583B2 (no)
EP (1) EP1442035B1 (no)
JP (1) JP4307262B2 (no)
CN (1) CN100366620C (no)
AT (1) ATE315565T1 (no)
AU (1) AU2002340487B2 (no)
BR (1) BR0213909A (no)
CA (1) CA2465686C (no)
DE (1) DE60208703T8 (no)
EA (1) EA007740B1 (no)
ES (1) ES2256543T3 (no)
HU (1) HUP0402390A3 (no)
IL (1) IL161734A0 (no)
IT (1) ITMI20012308A1 (no)
MX (1) MXPA04004255A (no)
NO (1) NO326489B1 (no)
NZ (1) NZ533287A (no)
WO (1) WO2003040140A1 (no)
ZA (1) ZA200404262B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20012308A1 (it) * 2001-11-05 2003-05-05 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper
WO2015084693A2 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Merck Sharp & Dohme Corp. New process for preparing loratadine from a ketone intermediate
CN109897027B (zh) * 2019-04-28 2021-11-02 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种3-羟基地氯雷他定代谢物的合成方法
CN113135893B (zh) * 2021-06-21 2022-02-11 北京鑫开元医药科技有限公司 苯并环庚烷并吡啶化合物、其制备方法及其用途
CN115778924A (zh) * 2022-12-22 2023-03-14 河北三禾实创生物科技有限公司 一种氯雷他定制剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731447A (en) * 1985-05-13 1988-03-15 Schering Corporation Process for preparing piperidylidene dihydro-dibenzo(a,d)-cycloheptenes or aza-derivatives thereof
AU3264695A (en) * 1994-08-23 1996-03-14 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridine derivative
WO2000005215A1 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Russinsky Limited A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones
TWI225056B (en) * 1998-12-18 2004-12-11 Schering Corp Process for preparing tricyclic compounds having antihistaminic activity
ITMI20012308A1 (it) * 2001-11-05 2003-05-05 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'estere etilico dell'acido 4-(8-cloro-5,6-diidro-11h-benzo-5,67-cicloepta-1,2-b-piridin-11-ilidene)-1-piper

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402390A2 (en) 2006-02-28
MXPA04004255A (es) 2005-03-31
JP4307262B2 (ja) 2009-08-05
ATE315565T1 (de) 2006-02-15
CN100366620C (zh) 2008-02-06
CN1599736A (zh) 2005-03-23
EP1442035B1 (en) 2006-01-11
EA200400642A1 (ru) 2004-12-30
DE60208703T2 (de) 2006-10-19
WO2003040140A1 (en) 2003-05-15
AU2002340487B2 (en) 2007-12-13
BR0213909A (pt) 2004-08-31
JP2005513005A (ja) 2005-05-12
CA2465686C (en) 2010-03-23
ITMI20012308A1 (it) 2003-05-05
US20050171352A1 (en) 2005-08-04
CA2465686A1 (en) 2003-05-15
ES2256543T3 (es) 2006-07-16
EP1442035A1 (en) 2004-08-04
ZA200404262B (en) 2005-08-11
EA007740B1 (ru) 2006-12-29
US7449583B2 (en) 2008-11-11
DE60208703D1 (de) 2006-04-06
IL161734A0 (en) 2005-11-20
NO20042297L (no) 2004-06-04
NZ533287A (en) 2005-08-26
US20090005567A1 (en) 2009-01-01
DE60208703T8 (de) 2007-05-03
HUP0402390A3 (en) 2011-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
JP3992666B2 (ja) カルボン酸誘導体
NZ238534A (en) Amino-cyclic amides and medicaments
CZ20002037A3 (cs) Deriváty hydroxamových kyseliny, farmaceutické a vertikální kompozice a způsoby léčení na jejich bázi, způsoby jejich výroby a použití
NO331850B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
US20090005567A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11h-benzo (5,6)-cyclohepta-(1,2b) -pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
JP5304818B2 (ja) ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法
EP1136470B1 (en) Process for the preparation of a piperazine derivative
EP0144729A1 (en) 11-Substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use in medicaments
AU2002340487A1 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
CA1197510A (en) 1-¬3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) propyl|-4- hydroxy-4-phenyl-piperidines
NO162421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav.
IL138307A (en) Processes and intermediates for the preparation of (R) -α– (2,3, dimethoxynil) - 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] - 4-piperidinemethanol
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
US5734059A (en) Production intermediate and process for producing pyridine derivative
EP0396613A1 (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
NO326034B1 (no) Benzo[c]kinolizinderivater, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav som 5&lt;alfa&gt;-reduktaseinhibitorer
NO800230L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinazolinderivater
AU2004232454B2 (en) Method for the production of nicotinaldehydes
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
EP0319254A2 (en) Intermediates for the production of pyridobenzocycloheptene
JP2003137870A (ja) ３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸誘導体類の製造方法及びその中間体
FR2699534A1 (fr) Dérivés de alpha-thiényl-pipéridine-1-éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.
NZ523652A (en) 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-pyridine or 4-((2,3-dimethoxyphenyl)-4-pyridine

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees