NO331850B1 - Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater Download PDFInfo
- Publication number
- NO331850B1 NO331850B1 NO20051126A NO20051126A NO331850B1 NO 331850 B1 NO331850 B1 NO 331850B1 NO 20051126 A NO20051126 A NO 20051126A NO 20051126 A NO20051126 A NO 20051126A NO 331850 B1 NO331850 B1 NO 331850B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- trimethylsilyl
- adduct
- mixtures
- quinolone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 6
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 12
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEZYCISMGXNHOV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-[(trimethylsilylamino)silylamino]silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N[SiH2]N[Si](C)(C)C VEZYCISMGXNHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-methoxy-phenylsilane Chemical compound CO[Si](Br)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,2,2-trifluoro-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)N(C(C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F BSVDKGAOBFIKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- HEUIAKTUJMENAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-phenylsilane Chemical compound CC(C)(C)[SiH](Cl)C1=CC=CC=C1 HEUIAKTUJMENAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 1-cyclopropyl Chemical group 0.000 description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LVVVIHXCRATXAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(F)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 LVVVIHXCRATXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXHJJEPCDMOSGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2,4-difluoro-3-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1F TXHJJEPCDMOSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRNSOXCSBZKMHB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2,4-difluoro-3-methoxybenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C(OC)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 FRNSOXCSBZKMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBNXLWBMZBXPQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(cyclopropylamino)-2-(2-ethoxy-4-fluoro-3-methoxybenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C(OC)=C(OCC)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 WBNXLWBMZBXPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- IKZOUKZGCAYSBV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluoro-3-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1F IKZOUKZGCAYSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZOZLGEZVDGMS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluoro-3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(C)=O)=C1F KTZOZLGEZVDGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIGWSYXNWYLER-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-8-methoxy-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=C(C(O)=O)C(=O)N(CC)C2=C1OC URIGWSYXNWYLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FGVPLQCIMOOMGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,4-difluoro-3-methoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1F FGVPLQCIMOOMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXYRJIWTQIETFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-4-fluoro-3-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1OCC IXYRJIWTQIETFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCIEMDDZPLXPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)-2-(2-ethoxy-4-fluoro-3-methoxybenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC=C(F)C(OC)=C1OCC YGCIEMDDZPLXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 244000000059 gram-positive pathogen Species 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et kinolon antibiotikumintermediat med formelen: hvori R er C1-C2 alkyl, C1-C2 fluoralkyl, C2-C4 alkenyl, metoksy, klor eller brom; r1 er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2 alkyl, C2-C3 alkenyl, C3-C5 cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer; fremgangsmåten omfatter trinnet å cyklisere en tilsetning av kinolonforløpere, nevnte tilsetning omfattende et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen: i nærvær av et silyleringsmiddel.
Description
OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater. Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse drar nytte av det overraskende resultat at 3-(2-alkoksyfenyl)-2-enamin-3-okso-propion-syreester- bi produkter kan overføres og er velegnede intermediater for de endelige kinolonprodukter.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Kinolon- og kinolonyl-antibiotika er en ny klasse med svært potente, bredspektrede antimikrobielle midler og forskning har blitt rettet mot utvikling av denne nye klasse med antimikrobielle midler, spesielt de effektive mot grampositive patoge-ner, blant annet vankomycinresistent Enterococcus faecium. Disse kinolon- og kinolonyl-antibiotika og deres fremstilling er godt beskrevet i dokumentene sitert her under.
Imidlertid har noen kategorier av kinolon-antibiotikumanaloger substituenter rundt kinolonringsystemet som gjør syntesen av disse analoger besværlig, indirekte, og bare oppnåelige i lavt totalutbytte. Det er derfor et lenge følt behov for en fremgangsmåte for å lage kinolon- og kinolonyl-antibiotikumintermediatene beskrevet heri, nevnte fremgangsmåte omfatter en direkte, lavkost serie av reaksjoner med høyt utbytte som derved gagner forbrukeren med effektive antibiotika de har råd til.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den overraskende oppdagelse at kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R er C1-C2alkyl, C1-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5
cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer; kan fremstilles ved å reagere en tilsetning av kinolon-antibiotikumintermediatforlø-pere tilsetningen omfatter et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen: og et 2-substituert intermediat med formelen:
hvori Y er F,
med et silyleringsmiddel som en katalysator for ringlukkingsreaksjonen.
Generelt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R og R<1>er definert heri; fremgangsmåten omfatter trinnene:
a) å reagere et acetofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en tilsetning av 4-fluor p-ke-toestere med formelen: b) å reagere tilsetningen med et amin i stand til å undergå en Knoevenagel-reaksjon, aminet har formelen:
hvori R<2>er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent; for å danne en tilsetning av enami-nintermediater med formelen: c) å reagere enaminintermediattilsetningen med et amin med formelen:
for å danne en tilsetning av kinolonintermediater med formelen: d) å syklisere kinolinintermediattilsetningen i nærvær av et silyleringsmiddel for å danne kinolin-antibiotikumintermediatene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Disse og andre gjenstander, trekk og fordeler vil bli tydelige for fagmannen ved en gjennomlesning av den følgende detaljerte beskrivelse og de vedlagte krav. Alle prosenter, forhold og proporsjoner heri er basert på vekt, med mindre annet er spesifiser. Alle temperaturer er i grader Celsius (o C) med mindre annet er spesifi-sert. Alle siterte dokumenter er i relevant del, innlemmet heri ved referanse; hen-visningen til ethvert dokument skal ikke fortolkes som en innrømmelse av at det er kjent teknikk med hensyn til den foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den overraskende oppdagelse at 1-lavere alkyl-8-substituerte kinoloner, blant annet 1-cyklopropyl- og l-etyl-8-metoksyki-nolon-karboksylsyrer med formelen: hvori Q er et amino-substituert pyrrolidin eller piperidin, blant annet enheter med formelen:
viser høye nivåer av virkning mot grampositive bakterier.
Som et resultat av denne overraskende oppdagelse, utviklet det seg et lenge følt behov for en lavkost konvergent syntese med høyt utbytte for antibiotika av denne forbindelsesklasse. I tillegg utviklet det seg et ønske om en fremgangsmåte an-vendelig for det bredeste område av analoger omfattende denne klasse av antibiotika.
Vår undersøkelse av kinolon-antibiotika av denne kategori er godt vist i U.S. 6 329 391 Bl Ledoussal et al., utstedet 11. desember 2001 og U.S. 6 387 928 Bl Ledoussal et al., utstedet 14. mai 2002, som begge innlemmes her ved referanse. Fremgangsmåten beskrevet deri involverte reaksjonsbetingelser og prosedyrer som be-skyttet mot den uønskede eliminasjon av fluoratomet i 2-stillingen under fremstillingen av kinolon-antibiotikumforløpere, hvorav en har formelen:
I vår anstrengelse for å tilveiebringe en lavkost fremgangsmåte med høyt utbytte for fremstilling av kinolon-antibiotika, ønsket vi å påvirke ringlukking av 2-ena-mino-p-ketoester-kinolon-antibiotikumforløperintermediater med den generelle formel: hvori X er en utgående gruppe og R4 er en enhet som er kompatibel med reaksjonsbetingelsene for ringlukking. For å oppnå disse kinolon-antibiotikumintermediater begynte vi vår fremgangsmåte ved å reagere 3-substituerte 2,4-difluorbenzofenoner med dietylkarbonat med forventningen om å danne den tilsvarende p-ketoester. Imidlertid indikerte analyse av produktene som resulterte fra reaksjonen av dietylkarbonat med 2,4-difluor-3-metoksybenzofenon en tilsetning av produkter som skissert under
hvori en vesentlig mengde av fluoratomet i 2-stillingen hadde blitt erstattet av en etoksyenhet i en uønsket bireaksjon.
Det har nå overraskende blitt oppdaget at nærværet av en forurensning med den generelle formel:
som dannes i betydelige mengder som et biprodukt i reaksjonen av 3-substituerte 2,4-difluorbenzofenoner med dietylkarbonat, med suksess kan cykliseres, sammen med det tilsvarende 2-fluoraddukt, i en ringlukkingsreaksjon som gir det ønskede
kinolon-antibiotikumintermediat i høyt utbytte og under milde betingelser. Det har også overraskende blitt oppdaget at R-enheten kan bli utvidet til å inkludere Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, klor eller brom, samt metoksy.
Prosessintermediater
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse beskrevet heri under, anvender etterfølgende forbindelser som intermediater. Disse intermediatene faller i to kategorier. Den første kategori vedrører p-ketoester-enaminer som dannes fra reaksjonen av et sekundært amin og en 3-aryl-3-okso-propionsyreester med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<2>er Ci-C4lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; og R4 er en enhet som er kompatibel med de etterfølgende betingelser for ringlukkingsreaksjon. Ikke-begrensende eksempler på en enhet som er passende som R<4>er en alkok-syenhet som resulterer i dannelsen av en metylester. Ester er den mest passende enhet siden antibiotikumet som dannes danner intermediatene beskrevet heri omfatter et 3-karboksykinolon.
Et første aspekt av forbindelser omfatter R-enheter lik metoksy. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen: mens en annen utførelsesform har formelen:
Et andre aspekt vedrører R-enheter som er lavere alkyl eller fluor-substituert lavere alkyl, hvis iterasjoner inkluderer -CH3, -CH2F, -CHF2og -CF3.
Et tredje aspekt vedrører R-enheter omfattende klor eller brom. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et fjerde aspekt vedrører R-enheter omfattende et olefin, blant annet -CH2CH=CH2.
Den andre kategori vedrører p-ketoester-enaminer som dannes fra reaksjonen av et sekundært amin og en 3-aryl-3-okso-propionsyreester med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<2>er C1-C4lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; og R<4>er en enhet som er kompatibel med de etterfølgende betingelser for ringlukkingsreaksjon.
Et første aspekt vedrører R lik metoksy. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et andre aspekt vedrører R-enheter som er lavere alkyl eller fluor-substituert lavere alkyl, hvis iterasjoner inkluderer -CH3, -CH2F, -CHF2og -CF3.
Et tredje aspekt vedrører R-enheter omfattende klor eller brom. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et fjerde aspekt vedrører R-enheter omfattende et olefin, blant annet -CH2CH=CH2.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R er C1-C2alkyl, C1-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer.
Trinn (a)
Trinn (a) av den foreliggende fremgangsmåte vedrører reaksjonen av et 3-substituert-2,4-difluorbenzofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en tilsetning av 3-[2,4-difluor-3-R-substituert]-3-okso-propionsyre-metylester: og 3-[2-etoksy-3-R-substituert-4-fluor]-3-okso-propionsyre-metylester:
Støkiometrien i trinn (a) krever minst én ekvivalent dietylkarbonat per ekvivalent benzofenon. Imidlertid anvender andre aspekter av trinn (a) dietylkarbonatmeng-der ut over én molekvivalent.
Støkiometrien i trinn (a) krever også minst én ekvivalent base. Passende baser
inkluderer metallhydrider, for eksempel LiH, NaH, KH, CaH2og lignende. Ett aspekt relatert til utvelgelsen av en base anvender mineraloljesuspensjon av NaH som kan anvendes beleilig og sikkert i storskala, samt operasjoner i liten skala. Andre baser inkluderer uorganiske baser, blant annet Na2C03, NaHC03og K2C03eller organiske baser, blant annet butyllitium og litiumdiisopropylamid.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd med dietylkarbonat. En første iterasjon av trinn (a) hvori et overskudd av dietylkarbonat anvendes omfatter den ledsagende anvendelse av baseoverskudd også. Et ikke-begrensende eksempel på trinn (a) relatert til dette aspekt inkluderer reaksjonen av ett mol av et 2,4-difluor-3-R-substituert-benzofenon, 2,2 mol av en base og 2,4 mol dietylkarbonat.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (a) både for å oppløse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren benytte baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsnings-middel, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Temperaturen som trinn (a) utføres ved baserer seg på flere faktorer, inklusive reaktiviteten til det startende benzofenon, valget av base, og fryse/kokepunktet til ethvert løsningsmiddel som anvendes. Ett eksempel på den foreliggende oppfinnelse, fordi det vedrører temperaturen i trinn (a), er beskrevet heri under i eksempel 1 hvori dietylkarbonatet langsomt tilsettes til en suspensjon av basen (NaH) i toluen ved 90 °C etterfulgt av tilsetning av acetofenonet ved 90 °C - 95 °C. Imidlertid, avhengig av valget av reagenser og reaksjonsskalaen, kan formulereren velge å fullføre reaksjonen ved lavere temperaturer.
Ett aspekt vedrører initial deprotonering av benzofenonet med et alkyllitiumreagens i kald tilstand og som tillater løsningen å varme før tilsetning av dietylkarbonatet.
Trinn ( b)
Trinn (b) i den foreliggende oppfinnelse vedrører reaksjonen av tilsetningen dannet i trinn (a) med et addukt som er i stand til å undergå en Knoevenagel- eller Knoevenagel-lignende reaksjon for å danne en tilsetning av N,N-disubstituerte enaminer med formelen: og formelen:
Adduktet som reageres med p-ketoestertilsetningen dannet i trinn (a) har formelen:
hvori R2 er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl, og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent. Det som mens her ved definisjo-nen av X er at adduktet kan være et aldehyd med formelen: eller en aldehydekvivalent, for eksempel, et dimetylacetal med formelen:
Avhengig av betingelsene i trinn (b) kan formulereren velge en hvilken som helst form for adduktet forutsatt at det er i stand til å danne den nødvendige tilsetning av enaminer.
Støkiometrien i trinn (b) krever minst én ekvivalent av aldehydet eller aldehydekvi-valentadduktet per ekvivalent av benzofenon i alle former. Imidlertid benytter andre aspekter av trinn (b) mengder av adduktet ut over én molekvivalent.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd av et addukt som omfatter en aldehydekvivalent. Et ikke-begrensende eksempel på trinn (b) relatert til dette aspekt inkluderer reaksjonen av ett mol av p-ketoestertilsetningen med 1,5 molekvivalenter av et dimetylacetal med formelen:
for eksempel, reaksjonen skissert her under i eksempel 1.
Typisk kombineres p-ketoestertilsetningen og adduktet sammen ved romtemperatur og varmes. I tilfellet av acetalomfattende aldehydekvivalenter kan reaksjonen drives til fullførelse ved å destillere av alkoholen som frigis deretter reageres alde-hydkarbonylen med p-ketoestertilsetningen.
Formulereren kan anvende ethvert løsningsmiddel i trinn (b), som ikke reagerer med reagensene under betingelsene i trinnet, både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løs-ningsmidler. Imidlertid kan alkoholiske løsningsmidler, spesielt i nærvær av aldehydekvivalenter begrense reaktiviteten av adduktet kraftig og bør derfor ikke anvendes. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmiddel, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Temperaturen som trinn (b) utføres ved baserer seg på flere faktorer, inklusive reaktiviteten av det aldehydomfattende eller aldehydekvivalentomfattende addukt og fryse/kokepunktet til ethvert løsningsmiddel som anvendes. Eksempel 1 her under gir et passende eksempel for temperaturområdet hvor hvert aspekt i trinn (b) utføres.
Trinn (c)
Trinn (c) i den foreliggende fremgangsmåte vedrører reaksjonen av den N,N-di-substituerte enamintilsetning dannet i trinn (b) med et primært amin med formelen:
for å danne en tilsetning av kinolonintermediater med formelen: og formelen:
hvori R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer.
Støkiometrien i trinn (c) krever minst én ekvivalent av aminet per total mengde av enamin nærværende i tilsetningen. Imidlertid benytter andre aspekter av tinn (c) aminmengder ut over én molekvivalent.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (c) både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren bruke baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmid-del, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Typisk kan aminet tilsettes som en løsning i et passende løsningsmiddel, eller direkte til reaksjonstilsetningen hvis aminet er en væske. Trinn (c) kan utføres ved enhver temperatur som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen. Én utførelsesform, som er eksemplifisert i eksempel 1 her under, utfører reaksjonen ved romtemperatur.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd av aminet. En første iterasjon av trinn (c) hvori et overskudd av et amin anvendes omfatter en opparbeiding for nøytralt produkt som omfatter behandling av reak-sjonsløsningen med syre.
Fleksibiliteten i den foreliggende fremgangsmåte tilkjennegis ved det faktum at formulereren eventuelt kan kombinere trinn (b) og (c) på en måte hvori tilsetningen dannet i trinn (b) ikke isoleres, med istedenfor overføres til trinn (c). Denne valgmulighet gir formulereren fordelen ved storbatch-produksjon av kinolon-antibiotikumintermediatene så snart reaksjonspa ra meterne har blitt bestemt.
Trinn ( d)
Trinn (d) i den foreliggende fremgangsmåte vedrører cyklisering av kinolinintermediattilsetningen dannet i trinn (c) i nærvær av et silyleringsmiddel for å danne et kinolin-antibiotikumintermediat med formelen:
Det som menes heri med "silyleringsmiddel" er enhver "organosilisium"-forbindelse eller enhver silisiuminneholdende forbindelse som vanligvis anvendes i silylerings-reaksjoner, hvori et hydrogenatom, blant annet nitrogen, oksygen, erstattes med en silylgruppe. Ikke-begrensende eksempler på silylgrupper inkluderer trimetylsilyl og fenyldimetylsilyl. Ikke-begrensende eksempler på silyleringsmidler inkluderer: klortrimetylsilan, N,0-bis(trimetyl-silyl)acetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluorace-tamid, bis(trimetylsilyl)urea, heksametyltrisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetylsilyl-imidazol, trimetylsilyl-trifluourmetansulfonat, tert-butyldi-metylklorsilan, l-(tert-butyldimetylsilyl)imidazol, N-tert-butyldimetyl-N-metyltri-fluoracetamid, tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat, tert-butylfenylklorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetylfenylklorsilan, trietylklorsilan, trimetylsilyl-trifluormetansulfonat og trifenylklorsilan. Anvendelsen av silyleringsmiddel er beskrevet av Cooper, B., "Silylation in Organic Synthesis", Proe. Biochem. 9,
(1980) inkludert heri ved referanse. Anvendelsen av silyleringsmidler for kinolon-dannelse er ytterligere beskrevet i U.S. 5 801 242 Randall et al., utstedet 1. sep-tember 1998; og U.S. 5 703 231 Randall et al., utstedet 30. desember 1997 som begge innlemmes heri ved referanse.
Uten å være bundet av teori krever den foreslåtte støkiometri i trinn (d) minst én ekvivalent silyleringsmiddel for hver ekvivalent av enamin i tilsetningen dannet i trinn (c). Imidlertid benytter andre aspekter i trinn (d) mengder av silyleringsmidlet ut over én molekvivalent.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (c) både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler, blant annet heksan, eller blandinger av løsnings-midler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren bruke baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmiddel, som i tilfellet av frem-gangsmåtene som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Typisk er silyleringsmidlene væsker som kan tilsettes direkte til reaksjonsløsningen av enamintilsetningen dannet i trinn (c) eller silyleringsmidlene er lavt-smeltende faste stoffer som kan tilsettes som en løsning i et passende løsningsmiddel. Trinn (d) kan utføres ved enhver temperatur som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen. Én utførelsesform, som er eksemplifisert i eksempel 1 her under, tilsetter silyleringsmidlet ved romtemperatur, varmer deretter reaksjonen til refluks i et passende løsningsmiddel inntil reaksjonen er fullstendig.
Fleksibiliteten i foreliggende fremgangsmåte tillater en kontinuerlig batchprosess hvori intermediattilsetningene ikke må isoleres fra produktmatriksen og renses. Det er også beleilig at trinnene i den foreliggende fremgangsmåte beleilig kan over-våkes for fullførelse ved tynnsjiktkromatografi (TLC) eller ethvert konvensjonelt analytisk HPLC-system.
Den første kategori av kinolon-antibiotikumintermediater som er i stand til å bli fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er 3-karboksykinolon-metylestere med formelen: <*>Det følgende skjema og eksempel 1 illustrerer den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i kategori en, hvori R er metoksy og R<1>er cyklopropyl for det foreliggende eksempel.
Reagenser og betingelser: (a) (EtO)2CO, NaH, toluen, 90 °C - 95 °C, 1,5 time.
Reagenser og betingelser: (b) C(OCH3)2N(CH3)2, toluen, refluks, 2 timer.
Reagenser og betingelser: (c) cyklopropylamin, toluen, rt, 1 time.
Reagenser og betingelser: (d) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, toluen, refluks, 1 time.
EKSEMPEL 1
7- fluor- 8- metoksvkinolon- etvlester ( 7)
Fremstilling av 3-(2,4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etyl-ester og 3-(2-etoksy-4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etyl-ester tilsetning (1 og 2): I et reaksjonskar fylles toluen (2087 ml) og en oljedis-persjon av NaH inneholdende 60 % aktiv base (264 g, 6,6 mol). Dietylkarbonat (850,5 g, 7,2 mol) tilsettes langsomt over 1 time til suspensjonen av NaH ved 90 °C. 2,4-difluor-3-metoksyacetofenon (558 g, 3 mol) løses i tilstrekkelig mengde toluen til å danne en homogen løsning (tilnærmet 2 I) og denne løsning tilsettes med forsiktighet til reaksjonskaret som opprettholder reaksjonstemperaturen innenfor dette område på 90 °C - 95 °C. Med en gang utviklingen av hydrogengass har stoppet, omrøres reaksjonen ytterligere 30 minutter hvoretter reaksjonen av-kjøles til 20 °C og stanses med tilsetningen av en 10 % vekt/vekt vandig løsning av H2S04(3822 g). Fasene separeres og løsningsmidlet konsentreres in vacuo (40 °C @ <100 mbar), toluenazeotropen anvendes for å tørke den organiske fase. Den resulterende tilsetning av forbindelser 1 og 2 anvendes uten ytterligere rensing.
Fremstilling av 2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-3-dimetylamino-akryl-syre-etylester og 2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluorbenzoyl)-3-dimetylamino-akrylsyre-etylester tilsetning (3 og 4): I et reaksjonskar fylles en tilsetning av 3-(2,4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etylester og 3-(2-etoksy-4-fluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etylester, 1 & 2, (850 g,~3 mol) og toluen (3850 ml). Over en periode på ca 15 minutter tilsettes dimetylformamid-dimetylacetal (536,3 g, 4,5 mol) hvoretter reaksjonen varmes til ca 90 °C og den produserte metanol tillates å bli destiller av. Løsningen reflukseres deretter i ca 2 timer. På dette tidspunkt kan reaksjonssekvensen bringes fremover uten isolering av 3 og 4. Produktene isoleres ved å konsentrere reaksjonsløsningen in vacuo, og ved å ta opp residuet i metylenklorid og ekstraherer den resulterende organiske fase med vann. Ny konsentrering in vacuo gir tilsetningen av 3 og 4.
Fremstilling av 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-ak-rylsyre-etylester og 3-cyklopropylamino-2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluor-benzoyl)-akrylsyre-etylester tilsetning (5 og 6): Reaksjonen ovenfra, tilset ningen av 3 og 4, ved tidspunktet hvoretter løsningen har blitt refluksert i ca 2 timer, avkjøles til romtemperatur og toluen tilsettes (2087 ml). Cyklopropylamin (205,6 g, 3,6 mol) tilsettes og omrøring fortsetter ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig på TLC (ca 30 minutter). Reaksjonen stanses deretter ved å tilsette en 10 % vandig løsning av H2S04(2940 g, 3 mol). Den organiske fase konsentreres in vacuo inntil alt tilstedeværende vann er fraværende. Den resulterende toluenløsning av 5 og 6 kan bringes videre til ringlukkingsreaksjonen uten ytterligere rensing.
Fremstilling av l-cyklopropyl-7-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7): I et reaksjonskar fylles en tilsetning av 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-akrylsyre-etylester og 3-cyklopropylamino-2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluorbenzoyl)-akrylsyre-etylester, 5 og 6, (1050 g,~3 mol) og toluen (4270 ml). N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (610,3 g, 3 mol) tilsettes og reaksjonen bringes til refluks i 30 minutter. Ytterligere N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (183 g, 0,9 mol) tilsettes til reaksjonen og varming fortsetter i ytterligere 30 minutter. Reaksjonen avkjøles og løsningsmidlet reduseres in vacuo (40 °C @, 100 mbar). Løsningen avkjøles i et isbad og det faste stoff som dannes samles ved filtrering, og vaskes to ganger med destillert vann for å gi 757 g (82 % utbytte) av det ønskede produkt.
Selv om spesielle utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har blitt illust-rert og beskrevet, ville det være åpenbart for fagmannen at forskjellige andre endringer og modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra ånden og rammen av oppfinnelsen. Det er derfor ment å dekke i de vedlagte krav alle slike endringer og modifikasjoner som er innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Claims (16)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinolon-antibiotikumintermediat med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra Ci-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer;karakterisert vedat den omfatter trinnet å ssyklisere, i nærvær av et silyleringsmiddel, en blanding av kinolonforløpere, nevnte blanding omfatter: a) et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen:
; og b) et 2-substituert intermediat med formelen:
hvori Y er F.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat R er -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, - Cl eller -CH2CH=CH2.
3. Fremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller 2,karakterisert vedat sykliseringen utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat silyleringsmidlet er valgt fra klortrimetylsilan, N,0-bis(trimetyl-silyl)acetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid, bis(trimetylsilyl)urea, heksametyltrisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetylsilyl-imidazol, trimetylsilyl-trifluourmetansulfonat, tert-butyldimetylklor-silan, l-(tert-butyldimetylsilyl)imidazol, N-tert-butyldimetyl-N-metyltrifluoraceta-mid, tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat, tert-butylfenylklorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetylfenylklorsilan, trietylklorsilan, trimetyl-silyl-trifluor-metansulfonat og trifenylklorsilan.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat silyleringsmidlene er N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat R<1>er valgt fra cyklopropyl, metyl, etyl og benzyl.
7. Fremgangsmåte ifølge ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat sykliseringen utføres ved å refluksere i nærvær av et løsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediatet ifølge krav 1 med formelen:
hvori blandingen av av kinolonforløpere blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: a) å reagere et acetofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en blanding av 4-fluor p-ke-toestere med formelen: b) å reagere tilsetningen med et Knoevenagel-reaksjonsaddukt med formelen:
hvori R<2>er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent; for å danne en tilsetning av enami-nintermediater med formelen: c) å reagere nevnte enaminintermediatblanding med et amin med formelen:
for å danne blandingen av kinolonintermediater med formelen:
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert vedat basen i trinn (a) er et metallhydrid valgt fra LiH, NaH, KH, CaH2og blandinger derav, en uorganisk base valgt fra Na2C03/NaHC03, K2CO og blandinger derav, eller en organisk base valgt fra butyllitium og litiumdiisopropylamid.
10. Fremgangsmåte ifølge enten krav 8 eller 9,karakterisert vedat trinn (a) omfatter å reagere ett mol av et substituert acetofenon med 2,2 mol av en base og 2,4 mol dietylkarbonat.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-10,karakterisert vedat trinn (a) utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-11,karakterisert vedat adduktet er et aldehyd med formelen:
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-11,karakterisert vedat adduktet er et dimetylacetal med formelen:
hvori R2 er metyl, etyl, og blandinger derav.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-13,karakterisert vedat trinn (b) utføres i nærvær av toluen hvori adduktet er et dimetylacetal og hvori videre tilsetningen oppnådd fra trinn (a) og dimetylacetalet varmes for å azeotropisk fjerne all metanol som dannes.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-14,karakterisert vedat det primære amin i trinn (c) er valgt fra metylamin, etylamin og cyklopropylamin.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-15,karakterisert vedat trinn (c) utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40118402P | 2002-08-05 | 2002-08-05 | |
PCT/US2003/024258 WO2004013103A2 (en) | 2002-08-05 | 2003-08-05 | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20051126L NO20051126L (no) | 2005-03-02 |
NO331850B1 true NO331850B1 (no) | 2012-04-23 |
Family
ID=31495936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20051126A NO331850B1 (no) | 2002-08-05 | 2005-03-02 | Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6803469B2 (no) |
EP (1) | EP1532114A2 (no) |
JP (1) | JP5035863B2 (no) |
CN (1) | CN100406443C (no) |
AU (1) | AU2003254303B2 (no) |
BR (1) | BR0313304A (no) |
CA (1) | CA2493287C (no) |
IL (1) | IL166133A (no) |
MA (1) | MA27287A1 (no) |
MX (1) | MXPA05001422A (no) |
NO (1) | NO331850B1 (no) |
NZ (1) | NZ537504A (no) |
PL (1) | PL375488A1 (no) |
RU (1) | RU2289576C2 (no) |
WO (1) | WO2004013103A2 (no) |
ZA (1) | ZA200501380B (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7915418B2 (en) | 2003-06-06 | 2011-03-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives |
AR054608A1 (es) | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
KR101030202B1 (ko) | 2006-03-28 | 2011-04-22 | 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 | 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법 |
PT2001862E (pt) * | 2006-03-28 | 2011-07-20 | Warner Chilcott Co Llc | Sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3- amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro- 8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico |
WO2007110835A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | A coupling process for preparing quinolone intermediates |
EP2644587A3 (en) * | 2006-09-12 | 2013-10-23 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
US8658183B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
TR201820964T4 (tr) | 2008-07-01 | 2019-01-21 | Taigen Biotechnology Co Ltd | Antibiyotiğe karşı dirençli bakteri enfeksiyonunun tedavisi. |
WO2013157018A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Indian Institute Of Technology Madras | A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics |
SG11201500812QA (en) | 2012-08-03 | 2015-04-29 | Gilead Sciences Inc | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
ITUB20151256A1 (it) * | 2015-05-28 | 2016-11-28 | Olon Spa | Processo industriale per la preparazione di enzalutamide |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3501247A1 (de) * | 1985-01-16 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoacrylsaeure-derivate |
MX9700871A (es) | 1994-08-02 | 1997-05-31 | Procter & Gamble | Procedimiento para hacer compuestos antimicrobianos. |
WO1996004286A1 (en) | 1994-08-02 | 1996-02-15 | The Procter & Gamble Company | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
DE60112325T2 (de) | 2000-12-14 | 2006-05-24 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Cyclisierungsverfahrensschritt bei der herstellung von chinolonen und naphthyridinen |
-
2003
- 2003-07-30 US US10/630,608 patent/US6803469B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 AU AU2003254303A patent/AU2003254303B2/en not_active Expired
- 2003-08-05 CN CNB038170124A patent/CN100406443C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 PL PL03375488A patent/PL375488A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-05 MX MXPA05001422A patent/MXPA05001422A/es active IP Right Grant
- 2003-08-05 RU RU2005106247/04A patent/RU2289576C2/ru active
- 2003-08-05 NZ NZ537504A patent/NZ537504A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 WO PCT/US2003/024258 patent/WO2004013103A2/en active Application Filing
- 2003-08-05 JP JP2004526355A patent/JP5035863B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 EP EP03767106A patent/EP1532114A2/en not_active Ceased
- 2003-08-05 BR BR0313304-4A patent/BR0313304A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-05 CA CA2493287A patent/CA2493287C/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-04 IL IL166133A patent/IL166133A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-31 MA MA28078A patent/MA27287A1/fr unknown
- 2005-02-16 ZA ZA2005/01380A patent/ZA200501380B/en unknown
- 2005-03-02 NO NO20051126A patent/NO331850B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL375488A1 (en) | 2005-11-28 |
CN1668599A (zh) | 2005-09-14 |
MXPA05001422A (es) | 2005-04-11 |
IL166133A (en) | 2011-03-31 |
MA27287A1 (fr) | 2005-04-01 |
AU2003254303A1 (en) | 2004-02-23 |
IL166133A0 (en) | 2006-01-15 |
US20040063952A1 (en) | 2004-04-01 |
BR0313304A (pt) | 2005-06-14 |
RU2005106247A (ru) | 2005-08-10 |
RU2289576C2 (ru) | 2006-12-20 |
AU2003254303B2 (en) | 2007-11-01 |
EP1532114A2 (en) | 2005-05-25 |
JP5035863B2 (ja) | 2012-09-26 |
CA2493287C (en) | 2011-01-11 |
JP2005538119A (ja) | 2005-12-15 |
WO2004013103A3 (en) | 2004-04-08 |
WO2004013103A2 (en) | 2004-02-12 |
US6803469B2 (en) | 2004-10-12 |
NZ537504A (en) | 2006-11-30 |
CN100406443C (zh) | 2008-07-30 |
CA2493287A1 (en) | 2004-02-12 |
ZA200501380B (en) | 2005-11-30 |
NO20051126L (no) | 2005-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO331850B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater | |
Stork et al. | The Stereochemistry of the SN2'Reaction. II1 | |
US5708175A (en) | Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid | |
US6156925A (en) | Process for the preparation of halogenated phenylmaloates | |
JP2015532309A (ja) | オスペミフェンの製造方法 | |
JPH0649683B2 (ja) | 化合物の新規な製造方法 | |
US6444826B1 (en) | Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives | |
EP1756027B1 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
CN107428648B (zh) | 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法 | |
JP2021509685A (ja) | クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス | |
AU2002340487B2 (en) | Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) | |
JP3810858B2 (ja) | 4−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
KR100735587B1 (ko) | 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법 | |
RU2264391C2 (ru) | Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений | |
MXPA06000369A (es) | Procedimiento para la preparacion y purificacion de esteres del acido 2-(alcoxialquiliden)-3-cetoalcanoico a partir de esteres del acido 3-cetoalcanoico. | |
US5233045A (en) | Process for the preparation of imidazothiazolone derivatives | |
CN115215815B (zh) | 一种高效制备噁唑烷酮衍生物的方法 | |
JP2006001889A (ja) | 殺菌性ピリジン化合物 | |
US5998614A (en) | Preparation of asymmetric cyclic ureas using an alkali metal in liquid ammonia process | |
JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
JPWO2005058859A1 (ja) | 3−(4−テトラヒドロピラニル)−3−オキソプロパン酸アルキル化合物及び4−アシルテトラヒドロピランの製法 | |
Azzena et al. | Application of the anionic homologous Fries‐rearrangement to the synthesis of 3‐alkylbenzofuran‐2 (3H)‐ones | |
WO2004089907A1 (ja) | キノリン化合物の製造方法 | |
JPH06228103A (ja) | 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法 | |
JPH0130831B2 (no) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |