NO331850B1 - Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater Download PDF

Info

Publication number
NO331850B1
NO331850B1 NO20051126A NO20051126A NO331850B1 NO 331850 B1 NO331850 B1 NO 331850B1 NO 20051126 A NO20051126 A NO 20051126A NO 20051126 A NO20051126 A NO 20051126A NO 331850 B1 NO331850 B1 NO 331850B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
trimethylsilyl
adduct
mixtures
quinolone
Prior art date
Application number
NO20051126A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051126L (no
Inventor
Jared Lynn Randall
Original Assignee
Warner Chilcott Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Chilcott Co Llc filed Critical Warner Chilcott Co Llc
Publication of NO20051126L publication Critical patent/NO20051126L/no
Publication of NO331850B1 publication Critical patent/NO331850B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et kinolon antibiotikumintermediat med formelen: hvori R er C1-C2 alkyl, C1-C2 fluoralkyl, C2-C4 alkenyl, metoksy, klor eller brom; r1 er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2 alkyl, C2-C3 alkenyl, C3-C5 cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer; fremgangsmåten omfatter trinnet å cyklisere en tilsetning av kinolonforløpere, nevnte tilsetning omfattende et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen: i nærvær av et silyleringsmiddel.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater. Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse drar nytte av det overraskende resultat at 3-(2-alkoksyfenyl)-2-enamin-3-okso-propion-syreester- bi produkter kan overføres og er velegnede intermediater for de endelige kinolonprodukter.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Kinolon- og kinolonyl-antibiotika er en ny klasse med svært potente, bredspektrede antimikrobielle midler og forskning har blitt rettet mot utvikling av denne nye klasse med antimikrobielle midler, spesielt de effektive mot grampositive patoge-ner, blant annet vankomycinresistent Enterococcus faecium. Disse kinolon- og kinolonyl-antibiotika og deres fremstilling er godt beskrevet i dokumentene sitert her under.
Imidlertid har noen kategorier av kinolon-antibiotikumanaloger substituenter rundt kinolonringsystemet som gjør syntesen av disse analoger besværlig, indirekte, og bare oppnåelige i lavt totalutbytte. Det er derfor et lenge følt behov for en fremgangsmåte for å lage kinolon- og kinolonyl-antibiotikumintermediatene beskrevet heri, nevnte fremgangsmåte omfatter en direkte, lavkost serie av reaksjoner med høyt utbytte som derved gagner forbrukeren med effektive antibiotika de har råd til.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den overraskende oppdagelse at kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R er C1-C2alkyl, C1-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5
cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer; kan fremstilles ved å reagere en tilsetning av kinolon-antibiotikumintermediatforlø-pere tilsetningen omfatter et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen: og et 2-substituert intermediat med formelen:
hvori Y er F,
med et silyleringsmiddel som en katalysator for ringlukkingsreaksjonen.
Generelt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R og R<1>er definert heri; fremgangsmåten omfatter trinnene:
a) å reagere et acetofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en tilsetning av 4-fluor p-ke-toestere med formelen: b) å reagere tilsetningen med et amin i stand til å undergå en Knoevenagel-reaksjon, aminet har formelen:
hvori R<2>er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent; for å danne en tilsetning av enami-nintermediater med formelen: c) å reagere enaminintermediattilsetningen med et amin med formelen:
for å danne en tilsetning av kinolonintermediater med formelen: d) å syklisere kinolinintermediattilsetningen i nærvær av et silyleringsmiddel for å danne kinolin-antibiotikumintermediatene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Disse og andre gjenstander, trekk og fordeler vil bli tydelige for fagmannen ved en gjennomlesning av den følgende detaljerte beskrivelse og de vedlagte krav. Alle prosenter, forhold og proporsjoner heri er basert på vekt, med mindre annet er spesifiser. Alle temperaturer er i grader Celsius (o C) med mindre annet er spesifi-sert. Alle siterte dokumenter er i relevant del, innlemmet heri ved referanse; hen-visningen til ethvert dokument skal ikke fortolkes som en innrømmelse av at det er kjent teknikk med hensyn til den foreliggende oppfinnelse.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører den overraskende oppdagelse at 1-lavere alkyl-8-substituerte kinoloner, blant annet 1-cyklopropyl- og l-etyl-8-metoksyki-nolon-karboksylsyrer med formelen: hvori Q er et amino-substituert pyrrolidin eller piperidin, blant annet enheter med formelen:
viser høye nivåer av virkning mot grampositive bakterier.
Som et resultat av denne overraskende oppdagelse, utviklet det seg et lenge følt behov for en lavkost konvergent syntese med høyt utbytte for antibiotika av denne forbindelsesklasse. I tillegg utviklet det seg et ønske om en fremgangsmåte an-vendelig for det bredeste område av analoger omfattende denne klasse av antibiotika.
Vår undersøkelse av kinolon-antibiotika av denne kategori er godt vist i U.S. 6 329 391 Bl Ledoussal et al., utstedet 11. desember 2001 og U.S. 6 387 928 Bl Ledoussal et al., utstedet 14. mai 2002, som begge innlemmes her ved referanse. Fremgangsmåten beskrevet deri involverte reaksjonsbetingelser og prosedyrer som be-skyttet mot den uønskede eliminasjon av fluoratomet i 2-stillingen under fremstillingen av kinolon-antibiotikumforløpere, hvorav en har formelen:
I vår anstrengelse for å tilveiebringe en lavkost fremgangsmåte med høyt utbytte for fremstilling av kinolon-antibiotika, ønsket vi å påvirke ringlukking av 2-ena-mino-p-ketoester-kinolon-antibiotikumforløperintermediater med den generelle formel: hvori X er en utgående gruppe og R4 er en enhet som er kompatibel med reaksjonsbetingelsene for ringlukking. For å oppnå disse kinolon-antibiotikumintermediater begynte vi vår fremgangsmåte ved å reagere 3-substituerte 2,4-difluorbenzofenoner med dietylkarbonat med forventningen om å danne den tilsvarende p-ketoester. Imidlertid indikerte analyse av produktene som resulterte fra reaksjonen av dietylkarbonat med 2,4-difluor-3-metoksybenzofenon en tilsetning av produkter som skissert under
hvori en vesentlig mengde av fluoratomet i 2-stillingen hadde blitt erstattet av en etoksyenhet i en uønsket bireaksjon.
Det har nå overraskende blitt oppdaget at nærværet av en forurensning med den generelle formel:
som dannes i betydelige mengder som et biprodukt i reaksjonen av 3-substituerte 2,4-difluorbenzofenoner med dietylkarbonat, med suksess kan cykliseres, sammen med det tilsvarende 2-fluoraddukt, i en ringlukkingsreaksjon som gir det ønskede
kinolon-antibiotikumintermediat i høyt utbytte og under milde betingelser. Det har også overraskende blitt oppdaget at R-enheten kan bli utvidet til å inkludere Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, klor eller brom, samt metoksy.
Prosessintermediater
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse beskrevet heri under, anvender etterfølgende forbindelser som intermediater. Disse intermediatene faller i to kategorier. Den første kategori vedrører p-ketoester-enaminer som dannes fra reaksjonen av et sekundært amin og en 3-aryl-3-okso-propionsyreester med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<2>er Ci-C4lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; og R4 er en enhet som er kompatibel med de etterfølgende betingelser for ringlukkingsreaksjon. Ikke-begrensende eksempler på en enhet som er passende som R<4>er en alkok-syenhet som resulterer i dannelsen av en metylester. Ester er den mest passende enhet siden antibiotikumet som dannes danner intermediatene beskrevet heri omfatter et 3-karboksykinolon.
Et første aspekt av forbindelser omfatter R-enheter lik metoksy. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen: mens en annen utførelsesform har formelen:
Et andre aspekt vedrører R-enheter som er lavere alkyl eller fluor-substituert lavere alkyl, hvis iterasjoner inkluderer -CH3, -CH2F, -CHF2og -CF3.
Et tredje aspekt vedrører R-enheter omfattende klor eller brom. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et fjerde aspekt vedrører R-enheter omfattende et olefin, blant annet -CH2CH=CH2.
Den andre kategori vedrører p-ketoester-enaminer som dannes fra reaksjonen av et sekundært amin og en 3-aryl-3-okso-propionsyreester med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<2>er C1-C4lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; og R<4>er en enhet som er kompatibel med de etterfølgende betingelser for ringlukkingsreaksjon.
Et første aspekt vedrører R lik metoksy. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et andre aspekt vedrører R-enheter som er lavere alkyl eller fluor-substituert lavere alkyl, hvis iterasjoner inkluderer -CH3, -CH2F, -CHF2og -CF3.
Et tredje aspekt vedrører R-enheter omfattende klor eller brom. En utførelsesform av dette aspekt av R har formelen:
Et fjerde aspekt vedrører R-enheter omfattende et olefin, blant annet -CH2CH=CH2.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av kinolon-antibiotikumintermediater med formelen:
hvori R er C1-C2alkyl, C1-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer.
Trinn (a)
Trinn (a) av den foreliggende fremgangsmåte vedrører reaksjonen av et 3-substituert-2,4-difluorbenzofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en tilsetning av 3-[2,4-difluor-3-R-substituert]-3-okso-propionsyre-metylester: og 3-[2-etoksy-3-R-substituert-4-fluor]-3-okso-propionsyre-metylester:
Støkiometrien i trinn (a) krever minst én ekvivalent dietylkarbonat per ekvivalent benzofenon. Imidlertid anvender andre aspekter av trinn (a) dietylkarbonatmeng-der ut over én molekvivalent.
Støkiometrien i trinn (a) krever også minst én ekvivalent base. Passende baser
inkluderer metallhydrider, for eksempel LiH, NaH, KH, CaH2og lignende. Ett aspekt relatert til utvelgelsen av en base anvender mineraloljesuspensjon av NaH som kan anvendes beleilig og sikkert i storskala, samt operasjoner i liten skala. Andre baser inkluderer uorganiske baser, blant annet Na2C03, NaHC03og K2C03eller organiske baser, blant annet butyllitium og litiumdiisopropylamid.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd med dietylkarbonat. En første iterasjon av trinn (a) hvori et overskudd av dietylkarbonat anvendes omfatter den ledsagende anvendelse av baseoverskudd også. Et ikke-begrensende eksempel på trinn (a) relatert til dette aspekt inkluderer reaksjonen av ett mol av et 2,4-difluor-3-R-substituert-benzofenon, 2,2 mol av en base og 2,4 mol dietylkarbonat.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (a) både for å oppløse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren benytte baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsnings-middel, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Temperaturen som trinn (a) utføres ved baserer seg på flere faktorer, inklusive reaktiviteten til det startende benzofenon, valget av base, og fryse/kokepunktet til ethvert løsningsmiddel som anvendes. Ett eksempel på den foreliggende oppfinnelse, fordi det vedrører temperaturen i trinn (a), er beskrevet heri under i eksempel 1 hvori dietylkarbonatet langsomt tilsettes til en suspensjon av basen (NaH) i toluen ved 90 °C etterfulgt av tilsetning av acetofenonet ved 90 °C - 95 °C. Imidlertid, avhengig av valget av reagenser og reaksjonsskalaen, kan formulereren velge å fullføre reaksjonen ved lavere temperaturer.
Ett aspekt vedrører initial deprotonering av benzofenonet med et alkyllitiumreagens i kald tilstand og som tillater løsningen å varme før tilsetning av dietylkarbonatet.
Trinn ( b)
Trinn (b) i den foreliggende oppfinnelse vedrører reaksjonen av tilsetningen dannet i trinn (a) med et addukt som er i stand til å undergå en Knoevenagel- eller Knoevenagel-lignende reaksjon for å danne en tilsetning av N,N-disubstituerte enaminer med formelen: og formelen:
Adduktet som reageres med p-ketoestertilsetningen dannet i trinn (a) har formelen:
hvori R2 er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl, og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent. Det som mens her ved definisjo-nen av X er at adduktet kan være et aldehyd med formelen: eller en aldehydekvivalent, for eksempel, et dimetylacetal med formelen:
Avhengig av betingelsene i trinn (b) kan formulereren velge en hvilken som helst form for adduktet forutsatt at det er i stand til å danne den nødvendige tilsetning av enaminer.
Støkiometrien i trinn (b) krever minst én ekvivalent av aldehydet eller aldehydekvi-valentadduktet per ekvivalent av benzofenon i alle former. Imidlertid benytter andre aspekter av trinn (b) mengder av adduktet ut over én molekvivalent.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd av et addukt som omfatter en aldehydekvivalent. Et ikke-begrensende eksempel på trinn (b) relatert til dette aspekt inkluderer reaksjonen av ett mol av p-ketoestertilsetningen med 1,5 molekvivalenter av et dimetylacetal med formelen:
for eksempel, reaksjonen skissert her under i eksempel 1.
Typisk kombineres p-ketoestertilsetningen og adduktet sammen ved romtemperatur og varmes. I tilfellet av acetalomfattende aldehydekvivalenter kan reaksjonen drives til fullførelse ved å destillere av alkoholen som frigis deretter reageres alde-hydkarbonylen med p-ketoestertilsetningen.
Formulereren kan anvende ethvert løsningsmiddel i trinn (b), som ikke reagerer med reagensene under betingelsene i trinnet, både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løs-ningsmidler. Imidlertid kan alkoholiske løsningsmidler, spesielt i nærvær av aldehydekvivalenter begrense reaktiviteten av adduktet kraftig og bør derfor ikke anvendes. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmiddel, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Temperaturen som trinn (b) utføres ved baserer seg på flere faktorer, inklusive reaktiviteten av det aldehydomfattende eller aldehydekvivalentomfattende addukt og fryse/kokepunktet til ethvert løsningsmiddel som anvendes. Eksempel 1 her under gir et passende eksempel for temperaturområdet hvor hvert aspekt i trinn (b) utføres.
Trinn (c)
Trinn (c) i den foreliggende fremgangsmåte vedrører reaksjonen av den N,N-di-substituerte enamintilsetning dannet i trinn (b) med et primært amin med formelen:
for å danne en tilsetning av kinolonintermediater med formelen: og formelen:
hvori R<1>er en enhet valgt fra gruppen bestående av C1-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer.
Støkiometrien i trinn (c) krever minst én ekvivalent av aminet per total mengde av enamin nærværende i tilsetningen. Imidlertid benytter andre aspekter av tinn (c) aminmengder ut over én molekvivalent.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (c) både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren bruke baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmid-del, som i tilfellet av fremgangsmåter som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Typisk kan aminet tilsettes som en løsning i et passende løsningsmiddel, eller direkte til reaksjonstilsetningen hvis aminet er en væske. Trinn (c) kan utføres ved enhver temperatur som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen. Én utførelsesform, som er eksemplifisert i eksempel 1 her under, utfører reaksjonen ved romtemperatur.
Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et overskudd av aminet. En første iterasjon av trinn (c) hvori et overskudd av et amin anvendes omfatter en opparbeiding for nøytralt produkt som omfatter behandling av reak-sjonsløsningen med syre.
Fleksibiliteten i den foreliggende fremgangsmåte tilkjennegis ved det faktum at formulereren eventuelt kan kombinere trinn (b) og (c) på en måte hvori tilsetningen dannet i trinn (b) ikke isoleres, med istedenfor overføres til trinn (c). Denne valgmulighet gir formulereren fordelen ved storbatch-produksjon av kinolon-antibiotikumintermediatene så snart reaksjonspa ra meterne har blitt bestemt.
Trinn ( d)
Trinn (d) i den foreliggende fremgangsmåte vedrører cyklisering av kinolinintermediattilsetningen dannet i trinn (c) i nærvær av et silyleringsmiddel for å danne et kinolin-antibiotikumintermediat med formelen:
Det som menes heri med "silyleringsmiddel" er enhver "organosilisium"-forbindelse eller enhver silisiuminneholdende forbindelse som vanligvis anvendes i silylerings-reaksjoner, hvori et hydrogenatom, blant annet nitrogen, oksygen, erstattes med en silylgruppe. Ikke-begrensende eksempler på silylgrupper inkluderer trimetylsilyl og fenyldimetylsilyl. Ikke-begrensende eksempler på silyleringsmidler inkluderer: klortrimetylsilan, N,0-bis(trimetyl-silyl)acetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluorace-tamid, bis(trimetylsilyl)urea, heksametyltrisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetylsilyl-imidazol, trimetylsilyl-trifluourmetansulfonat, tert-butyldi-metylklorsilan, l-(tert-butyldimetylsilyl)imidazol, N-tert-butyldimetyl-N-metyltri-fluoracetamid, tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat, tert-butylfenylklorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetylfenylklorsilan, trietylklorsilan, trimetylsilyl-trifluormetansulfonat og trifenylklorsilan. Anvendelsen av silyleringsmiddel er beskrevet av Cooper, B., "Silylation in Organic Synthesis", Proe. Biochem. 9,
(1980) inkludert heri ved referanse. Anvendelsen av silyleringsmidler for kinolon-dannelse er ytterligere beskrevet i U.S. 5 801 242 Randall et al., utstedet 1. sep-tember 1998; og U.S. 5 703 231 Randall et al., utstedet 30. desember 1997 som begge innlemmes heri ved referanse.
Uten å være bundet av teori krever den foreslåtte støkiometri i trinn (d) minst én ekvivalent silyleringsmiddel for hver ekvivalent av enamin i tilsetningen dannet i trinn (c). Imidlertid benytter andre aspekter i trinn (d) mengder av silyleringsmidlet ut over én molekvivalent.
Formulereren kan anvende et aprotisk løsningsmiddel i trinn (c) både for å løse reagensene og for å sørge for et effektivt varmeoverføringsmedium. Ikke-begrensende eksempler på løsningsmidler inkluderer metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner, blant annet heksan, eller blandinger av løsningsmidler, blant annet heksan, eller blandinger av løsnings-midler. De fleste betingelser krever anvendelsen av fuktfrie løsningsmidler, imidlertid kan formulereren bruke baseoverskudd for å forbruke ethvert residualt eller begynnende vann som er nærværende. Ett aspekt av den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av toluen som et løsningsmiddel, som i tilfellet av frem-gangsmåtene som ikke isolerer intermediater, kan anvendes for å azeotropisk tørke reaksjonsproduktet.
Typisk er silyleringsmidlene væsker som kan tilsettes direkte til reaksjonsløsningen av enamintilsetningen dannet i trinn (c) eller silyleringsmidlene er lavt-smeltende faste stoffer som kan tilsettes som en løsning i et passende løsningsmiddel. Trinn (d) kan utføres ved enhver temperatur som er tilstrekkelig til å fullføre reaksjonen. Én utførelsesform, som er eksemplifisert i eksempel 1 her under, tilsetter silyleringsmidlet ved romtemperatur, varmer deretter reaksjonen til refluks i et passende løsningsmiddel inntil reaksjonen er fullstendig.
Fleksibiliteten i foreliggende fremgangsmåte tillater en kontinuerlig batchprosess hvori intermediattilsetningene ikke må isoleres fra produktmatriksen og renses. Det er også beleilig at trinnene i den foreliggende fremgangsmåte beleilig kan over-våkes for fullførelse ved tynnsjiktkromatografi (TLC) eller ethvert konvensjonelt analytisk HPLC-system.
Den første kategori av kinolon-antibiotikumintermediater som er i stand til å bli fremstilt ved fremgangsmåten av den foreliggende oppfinnelse er 3-karboksykinolon-metylestere med formelen: <*>Det følgende skjema og eksempel 1 illustrerer den foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser i kategori en, hvori R er metoksy og R<1>er cyklopropyl for det foreliggende eksempel.
Reagenser og betingelser: (a) (EtO)2CO, NaH, toluen, 90 °C - 95 °C, 1,5 time.
Reagenser og betingelser: (b) C(OCH3)2N(CH3)2, toluen, refluks, 2 timer.
Reagenser og betingelser: (c) cyklopropylamin, toluen, rt, 1 time.
Reagenser og betingelser: (d) N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid, toluen, refluks, 1 time.
EKSEMPEL 1
7- fluor- 8- metoksvkinolon- etvlester ( 7)
Fremstilling av 3-(2,4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etyl-ester og 3-(2-etoksy-4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etyl-ester tilsetning (1 og 2): I et reaksjonskar fylles toluen (2087 ml) og en oljedis-persjon av NaH inneholdende 60 % aktiv base (264 g, 6,6 mol). Dietylkarbonat (850,5 g, 7,2 mol) tilsettes langsomt over 1 time til suspensjonen av NaH ved 90 °C. 2,4-difluor-3-metoksyacetofenon (558 g, 3 mol) løses i tilstrekkelig mengde toluen til å danne en homogen løsning (tilnærmet 2 I) og denne løsning tilsettes med forsiktighet til reaksjonskaret som opprettholder reaksjonstemperaturen innenfor dette område på 90 °C - 95 °C. Med en gang utviklingen av hydrogengass har stoppet, omrøres reaksjonen ytterligere 30 minutter hvoretter reaksjonen av-kjøles til 20 °C og stanses med tilsetningen av en 10 % vekt/vekt vandig løsning av H2S04(3822 g). Fasene separeres og løsningsmidlet konsentreres in vacuo (40 °C @ <100 mbar), toluenazeotropen anvendes for å tørke den organiske fase. Den resulterende tilsetning av forbindelser 1 og 2 anvendes uten ytterligere rensing.
Fremstilling av 2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-3-dimetylamino-akryl-syre-etylester og 2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluorbenzoyl)-3-dimetylamino-akrylsyre-etylester tilsetning (3 og 4): I et reaksjonskar fylles en tilsetning av 3-(2,4-difluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etylester og 3-(2-etoksy-4-fluor-3-metoksyfenyl)-3-okso-propionsyre-etylester, 1 & 2, (850 g,~3 mol) og toluen (3850 ml). Over en periode på ca 15 minutter tilsettes dimetylformamid-dimetylacetal (536,3 g, 4,5 mol) hvoretter reaksjonen varmes til ca 90 °C og den produserte metanol tillates å bli destiller av. Løsningen reflukseres deretter i ca 2 timer. På dette tidspunkt kan reaksjonssekvensen bringes fremover uten isolering av 3 og 4. Produktene isoleres ved å konsentrere reaksjonsløsningen in vacuo, og ved å ta opp residuet i metylenklorid og ekstraherer den resulterende organiske fase med vann. Ny konsentrering in vacuo gir tilsetningen av 3 og 4.
Fremstilling av 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-ak-rylsyre-etylester og 3-cyklopropylamino-2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluor-benzoyl)-akrylsyre-etylester tilsetning (5 og 6): Reaksjonen ovenfra, tilset ningen av 3 og 4, ved tidspunktet hvoretter løsningen har blitt refluksert i ca 2 timer, avkjøles til romtemperatur og toluen tilsettes (2087 ml). Cyklopropylamin (205,6 g, 3,6 mol) tilsettes og omrøring fortsetter ved romtemperatur inntil reaksjonen er fullstendig på TLC (ca 30 minutter). Reaksjonen stanses deretter ved å tilsette en 10 % vandig løsning av H2S04(2940 g, 3 mol). Den organiske fase konsentreres in vacuo inntil alt tilstedeværende vann er fraværende. Den resulterende toluenløsning av 5 og 6 kan bringes videre til ringlukkingsreaksjonen uten ytterligere rensing.
Fremstilling av l-cyklopropyl-7-fluor-8-metoksy-4-okso-l,4-dihydro-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7): I et reaksjonskar fylles en tilsetning av 3-cyklopropylamino-2-(2,4-difluor-3-metoksybenzoyl)-akrylsyre-etylester og 3-cyklopropylamino-2-(2-etoksy-3-metoksy-4-fluorbenzoyl)-akrylsyre-etylester, 5 og 6, (1050 g,~3 mol) og toluen (4270 ml). N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (610,3 g, 3 mol) tilsettes og reaksjonen bringes til refluks i 30 minutter. Ytterligere N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid (183 g, 0,9 mol) tilsettes til reaksjonen og varming fortsetter i ytterligere 30 minutter. Reaksjonen avkjøles og løsningsmidlet reduseres in vacuo (40 °C @, 100 mbar). Løsningen avkjøles i et isbad og det faste stoff som dannes samles ved filtrering, og vaskes to ganger med destillert vann for å gi 757 g (82 % utbytte) av det ønskede produkt.
Selv om spesielle utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse har blitt illust-rert og beskrevet, ville det være åpenbart for fagmannen at forskjellige andre endringer og modifikasjoner kan gjøres uten å avvike fra ånden og rammen av oppfinnelsen. Det er derfor ment å dekke i de vedlagte krav alle slike endringer og modifikasjoner som er innenfor rammen av denne oppfinnelse.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et kinolon-antibiotikumintermediat med formelen:
hvori R er Ci-C2alkyl, Ci-C2fluoralkyl, C2-C4alkenyl, metoksy, klor eller brom; R<1>er en enhet valgt fra Ci-C2alkyl, C2-C3alkenyl, C3-C5cykloalkyl og fenyl, som hver kan være substituert med ett eller flere fluoratomer;karakterisert vedat den omfatter trinnet å ssyklisere, i nærvær av et silyleringsmiddel, en blanding av kinolonforløpere, nevnte blanding omfatter: a) et 2-etoksy-substituert intermediat med formelen:
; og b) et 2-substituert intermediat med formelen:
hvori Y er F.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat R er -OCH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, - Cl eller -CH2CH=CH2.
3. Fremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller 2,karakterisert vedat sykliseringen utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat silyleringsmidlet er valgt fra klortrimetylsilan, N,0-bis(trimetyl-silyl)acetamid, N,0-bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid, bis(trimetylsilyl)urea, heksametyltrisilazan, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, 1-trimetylsilyl-imidazol, trimetylsilyl-trifluourmetansulfonat, tert-butyldimetylklor-silan, l-(tert-butyldimetylsilyl)imidazol, N-tert-butyldimetyl-N-metyltrifluoraceta-mid, tert-butyldimetylsilyltrifluormetansulfonat, tert-butylfenylklorsilan, tert-butyl-metoksyfenylbromsilan, dimetylfenylklorsilan, trietylklorsilan, trimetyl-silyl-trifluor-metansulfonat og trifenylklorsilan.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat silyleringsmidlene er N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat R<1>er valgt fra cyklopropyl, metyl, etyl og benzyl.
7. Fremgangsmåte ifølge ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat sykliseringen utføres ved å refluksere i nærvær av et løsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediatet ifølge krav 1 med formelen:
hvori blandingen av av kinolonforløpere blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene: a) å reagere et acetofenon med formelen:
med dietylkarbonat i nærvær av en base for å danne en blanding av 4-fluor p-ke-toestere med formelen: b) å reagere tilsetningen med et Knoevenagel-reaksjonsaddukt med formelen:
hvori R<2>er C1-C4 lineært eller forgrenet alkyl, fenyl og blandinger derav; X er en aldehydenhet eller en aldehydenhetsekvivalent; for å danne en tilsetning av enami-nintermediater med formelen: c) å reagere nevnte enaminintermediatblanding med et amin med formelen:
for å danne blandingen av kinolonintermediater med formelen:
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert vedat basen i trinn (a) er et metallhydrid valgt fra LiH, NaH, KH, CaH2og blandinger derav, en uorganisk base valgt fra Na2C03/NaHC03, K2CO og blandinger derav, eller en organisk base valgt fra butyllitium og litiumdiisopropylamid.
10. Fremgangsmåte ifølge enten krav 8 eller 9,karakterisert vedat trinn (a) omfatter å reagere ett mol av et substituert acetofenon med 2,2 mol av en base og 2,4 mol dietylkarbonat.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-10,karakterisert vedat trinn (a) utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-11,karakterisert vedat adduktet er et aldehyd med formelen:
13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-11,karakterisert vedat adduktet er et dimetylacetal med formelen:
hvori R2 er metyl, etyl, og blandinger derav.
14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-13,karakterisert vedat trinn (b) utføres i nærvær av toluen hvori adduktet er et dimetylacetal og hvori videre tilsetningen oppnådd fra trinn (a) og dimetylacetalet varmes for å azeotropisk fjerne all metanol som dannes.
15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-14,karakterisert vedat det primære amin i trinn (c) er valgt fra metylamin, etylamin og cyklopropylamin.
16. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8-15,karakterisert vedat trinn (c) utføres i nærvær av et løs-ningsmiddel valgt fra metylenklorid, diklormetan, heksametylfosforamid, tetrahydrofuran, benzen, toluen, alkaner og blandinger derav.
NO20051126A 2002-08-05 2005-03-02 Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater NO331850B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40118402P 2002-08-05 2002-08-05
PCT/US2003/024258 WO2004013103A2 (en) 2002-08-05 2003-08-05 Process for preparing quinolone antibiotic intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20051126L NO20051126L (no) 2005-03-02
NO331850B1 true NO331850B1 (no) 2012-04-23

Family

ID=31495936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051126A NO331850B1 (no) 2002-08-05 2005-03-02 Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6803469B2 (no)
EP (1) EP1532114A2 (no)
JP (1) JP5035863B2 (no)
CN (1) CN100406443C (no)
AU (1) AU2003254303B2 (no)
BR (1) BR0313304A (no)
CA (1) CA2493287C (no)
IL (1) IL166133A (no)
MA (1) MA27287A1 (no)
MX (1) MXPA05001422A (no)
NO (1) NO331850B1 (no)
NZ (1) NZ537504A (no)
PL (1) PL375488A1 (no)
RU (1) RU2289576C2 (no)
WO (1) WO2004013103A2 (no)
ZA (1) ZA200501380B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915418B2 (en) 2003-06-06 2011-03-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives
AR054608A1 (es) 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
KR101030202B1 (ko) 2006-03-28 2011-04-22 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체의 제조를 위한 수소화물 환원 방법
PT2001862E (pt) * 2006-03-28 2011-07-20 Warner Chilcott Co Llc Sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3- amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-dihidro- 8-metoxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
WO2007110835A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
EP2644587A3 (en) * 2006-09-12 2013-10-23 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
US8658183B2 (en) 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
TR201820964T4 (tr) 2008-07-01 2019-01-21 Taigen Biotechnology Co Ltd Antibiyotiğe karşı dirençli bakteri enfeksiyonunun tedavisi.
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
SG11201500812QA (en) 2012-08-03 2015-04-29 Gilead Sciences Inc Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
ITUB20151256A1 (it) * 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
MX9700871A (es) 1994-08-02 1997-05-31 Procter & Gamble Procedimiento para hacer compuestos antimicrobianos.
WO1996004286A1 (en) 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
DE60112325T2 (de) 2000-12-14 2006-05-24 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Cyclisierungsverfahrensschritt bei der herstellung von chinolonen und naphthyridinen

Also Published As

Publication number Publication date
PL375488A1 (en) 2005-11-28
CN1668599A (zh) 2005-09-14
MXPA05001422A (es) 2005-04-11
IL166133A (en) 2011-03-31
MA27287A1 (fr) 2005-04-01
AU2003254303A1 (en) 2004-02-23
IL166133A0 (en) 2006-01-15
US20040063952A1 (en) 2004-04-01
BR0313304A (pt) 2005-06-14
RU2005106247A (ru) 2005-08-10
RU2289576C2 (ru) 2006-12-20
AU2003254303B2 (en) 2007-11-01
EP1532114A2 (en) 2005-05-25
JP5035863B2 (ja) 2012-09-26
CA2493287C (en) 2011-01-11
JP2005538119A (ja) 2005-12-15
WO2004013103A3 (en) 2004-04-08
WO2004013103A2 (en) 2004-02-12
US6803469B2 (en) 2004-10-12
NZ537504A (en) 2006-11-30
CN100406443C (zh) 2008-07-30
CA2493287A1 (en) 2004-02-12
ZA200501380B (en) 2005-11-30
NO20051126L (no) 2005-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331850B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av kinolon-antibiotikumintermediater
Stork et al. The Stereochemistry of the SN2'Reaction. II1
US5708175A (en) Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid
US6156925A (en) Process for the preparation of halogenated phenylmaloates
JP2015532309A (ja) オスペミフェンの製造方法
JPH0649683B2 (ja) 化合物の新規な製造方法
US6444826B1 (en) Processes and intermediates for preparing substituted chromanol derivatives
EP1756027B1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
CN107428648B (zh) 用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
JP2021509685A (ja) クリサボロールおよびその中間体を調製するためのプロセス
AU2002340487B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo(5,6)-cyclohepta-(1,2b)-pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
JP3810858B2 (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
KR100735587B1 (ko) 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법
RU2264391C2 (ru) Способ получения производного хинолинкарбоксальдегида и промежуточных соединений
MXPA06000369A (es) Procedimiento para la preparacion y purificacion de esteres del acido 2-(alcoxialquiliden)-3-cetoalcanoico a partir de esteres del acido 3-cetoalcanoico.
US5233045A (en) Process for the preparation of imidazothiazolone derivatives
CN115215815B (zh) 一种高效制备噁唑烷酮衍生物的方法
JP2006001889A (ja) 殺菌性ピリジン化合物
US5998614A (en) Preparation of asymmetric cyclic ureas using an alkali metal in liquid ammonia process
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JPWO2005058859A1 (ja) ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法
Azzena et al. Application of the anionic homologous Fries‐rearrangement to the synthesis of 3‐alkylbenzofuran‐2 (3H)‐ones
WO2004089907A1 (ja) キノリン化合物の製造方法
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
JPH0130831B2 (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees