ES2294838T3 - Procesos para la preparacion de (r)-g(a)-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-( 4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol. - Google Patents

Procesos para la preparacion de (r)-g(a)-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-( 4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol. Download PDF

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Edward D.. Daugs
Jonathan C. Evans
Hans-Wolfram Flemming
Gerard Guillamot
Robert A. Hawtorne
Thomas H.E. Hilpert
James E. Hitt
Chi-Hsin R. King
Johannes N. Koek
Frederick M. Laskovics
John M. Lefler
Alexey L. Margolin
Sharon K. Minish
Thomas T. Ortyl
Lian G. Rajewski
Marvin J. Sack
Paul F. Skultety
Sandra K. Stoltz-Dunn
Alonzo L. Tigner
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Abstract

[1, 5-a]-Pirazolo-1, 3, 5-triazinas de la Fórmula (1) en la que Ar es fenilo, piridilo o 2, 3-dihidrobenzofuranilo, cada uno (Ar) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes R4. R1 se selecciona independientemente cada vez que se presenta de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo, CN, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C12, alcoxi C2-C12 alquilo, cianoalquilo C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10 alquilo, NR9R10, alquil C1-C4 NR9R10, NR9COR10, OR11, SH o S(O)nR12; R2 se selecciona de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C10 alquilo, hidroxialquilo C1-C4, halo, CN, -NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, haloalquilo C1-C4, -OR7, SH o -S(O)nR12; R3 es NR6aR7a; R4 se selecciona independientemente cada vez que se presenta de: alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C12 alquiIo, NO2, halo, CN, haloalquilo C1-C4, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, o S(O)nR7, en el que cada alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C6 y cicloalquil C4-C12 alquiIo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados cada vez que se presentan de alquilo C1-C4, NO2, halo, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7, o S(O)nR7.

Description

Procesos para la preparación de (R)-G(A)-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.
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Antecedente de la invención
Se ha descrito genéricamente \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096, expedida el 8 de diciembre de 1992, (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol se describió después en la Patente de Estados Unidos Nº 5.134.149, expedida el 28 de julio de 1992. La Patente de Estados Unidos Nº 5.700.813, expedida el 23 de diciembre de 1997, la Patente de Estados Unidos Nº 5.700.812, expedida el 23 de diciembre de 1997 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.561.144, expedida el 1 de octubre de 1996 describen el uso de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como antagonistas del receptor 5HT_{2} en el tratamiento de varias patologías, incluyendo esquizofrenia, ansiedad, angina variante, anorexia nerviosa, fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente, vasoespasmos coronarios o periféricos, fibromialgia, arritmias cardiacas, dolencia trombótica y en el control de los síntomas extrapiramidales asociados con la terapia neuroléptica.
La preparación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol indicada previamente implica la esterificación de -(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol con el isómero (+) de ácido \alpha-metoxifenilacético para producir una mezcla diastereomérica. Después, los diastereómeros se separan por cromatografía y el diastereómero (+,+) se hidroliza para dar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.
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Compendio de la invención
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar una mezcla racémica de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b); b) separar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) del (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) por cristalización selectiva; y c) hacer reaccionar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) con una base adecuada, extrayendo con un disolvente adecuado y aislando de manera convencional para dar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).
En la presente invención, también se incluye un nuevo intermedio útil en la preparación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), que es (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a).
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Descripción detallada de la invención
El Esquema A muestra los diversos procesos para la preparación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).
La invención se refiere en particular a la preparación de (3) a partir de (5) (etapa d).
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Esquema A
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1 
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De acuerdo con la invención, se purifica ópticamente \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para dar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por técnicas de separación de sales diastereoméricas. Las técnicas de separación de sales diastereoméricas para convertir el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se describen en los Esquemas B, C y D. Como se usa en este documento, la expresión "\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)" se refiere a un material que tiene una pureza enantiomérica de aproximadamente 0% a aproximadamente 5%.
En el Esquema B y en el Esquema C, se mejoran muestras de pureza óptica variable de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en términos de pureza óptica para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por técnicas de separación de sales diastereoméricas utilizando ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema B
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2 
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En el Esquema B, etapa a, se hace reaccionar el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar una mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b). En el Esquema B, etapa b, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se separa de la mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) por filtración.
Por ejemplo, el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se pone en contacto con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en un disolvente adecuado o mezcla de disolventes, tales como 2-butanona, metanol, metanol/agua, metil etil cetona, etanol, ácido acético, ácido acético/metil etil cetona, ácido acético/agua o ácido acético/metanol, prefiriéndose metanol, a una temperatura de 50ºC a la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de disolventes elegida durante un periodo de tiempo que varía del tiempo necesario para formar una solución homogénea a aproximadamente 24 horas. Después, la mezcla de reacción típicamente se enfría a una temperatura que varía de 0ºC a 40ºC durante un periodo de tiempo que varía de 20 minutos a 20 horas, opcionalmente sembrándose con (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) que tiene un exceso enantiomérico elevado (>95%). Además, cuando parece completarse la cristalización, pueden añadirse opcionalmente unas gotas de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se mantiene a un intervalo de temperaturas de la temperatura ambiente a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de 10 minutos a 5 horas. Cuando se usa ácido acético/agua en el Esquema B, etapa a, el punto de fusión del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) es de 170ºC-172ºC, mientras que cuando se usa metanol en el Esquema B, etapa a, el punto de fusión del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) es de 110ºC-115ºC. Además, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) formado en ácido acético/agua es menos soluble en acetona, requiriendo la adición de agua para la solución. Estos descubrimientos indican que el (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) recuperado del ácido acético/agua y (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) recuperado del metanol son formas cristalinas diferentes, siendo una forma más estable el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) recuperado del ácido acético/agua. Típicamente, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) precipita de la mezcla de reacción y típicamente se recupera de la zona de reacción por filtración (3a), dando la mayor parte del (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) en el filtrado. Típicamente, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) recuperado de la zona de reacción tiene un exceso enantiomérico (ee) de aproximadamente 75% a aproximadamente 95%.
En el Esquema C, el (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se convierte en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).
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Esquema C
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3 
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En el Esquema C, etapa a, el ee de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) puede mejorarse opcionalmente por recristalización una o más veces, típicamente usando ácido acético, ácido acético/agua, acetona, acetona/agua, metanol, metil etil cetona, metanol/agua o etanol como disolvente de cristalización. Después de que la mezcla de recristalización se haga homogénea tras el calentamiento, típicamente se enfría a una temperatura que varía de 0ºC a 40ºC durante un periodo de tiempo que varía de 20 minutos a 20 horas, opcionalmente sembrando con (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) que tiene un exceso enantiomérico elevado (>95%). Tal cristalización típicamente da (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico con un ee de aproximadamente 85% a 100%. Como se usa en este documento, la designación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a') se refiere a un material que se ha recristalizado una vez, la designación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a'') se refiere a un material que se ha recristalizado dos veces; y la designación de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a''') se refiere a un material que se ha recristalizado tres veces. Como podrá apreciar fácilmente un especialista en la técnica, el ee de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a', 3a'' o 3a''') típicamente variará con el ee del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) según se aísla de la zona de reacción, así como del número de recristalizaciones utilizadas.
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En el Esquema C, etapa b, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a, 3a', 3a'' o 3a''') se convierte en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por tratamiento con una base adecuada.
Por ejemplo, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a, 3a', 3a'' o 3a''') que tiene un exceso enantiomérico típicamente en el intervalo de aproximadamente 95% a >99% típicamente se pone en contacto con una base adecuada tal como bases acuosas (es decir, amoniaco acuoso, hidróxido sódico acuoso, carbonato potásico acuoso y similares), o tal como bases orgánicas (es decir, trietilamina y similares), en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, tolueno acuoso, metanol/tolueno, metanol acuoso/tolueno, metanol acuoso/tetrahidrofurano, tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso a una temperatura de 0ºC a 75ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se recupera típicamente de la zona de reacción por métodos de extracción que son conocidos en la técnica y puede purificarse por recristalización una o más veces, por ejemplo, con 2-propanol, metanol, metanol/agua o una mezcla de 2-propanol/metanol/agua para dar típicamente (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) con un exceso enantiomérico de entre aproximadamente 97% y >99%.
En el Esquema C, etapa b, puede recuperarse ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico de la fase acuosa básica por tratamiento de la fase acuosa básica con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado se recupera típicamente de la zona de reacción por filtración y puede reciclarse para uso en el Esquema B, etapa a.
En el Esquema C, etapa c, las aguas madre o el(los) filtrado(s) de la(s) recristalización(es) del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (Esquema C, etapa a) contiene(n) una mezcla esencialmente racémica de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3b) y puede(n) tratarse con una base acuosa adecuada para dar \alpha-(2,3,dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) que puede reciclarse para uso en el Esquema B, etapa a.
Por ejemplo, las aguas madre o el(los) filtrado(s) de la(s) recristalización(es) del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (Esquema C, etapa a) que contiene(n) una mezcla esencialmente racémica de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como (3b) típicamente se pone(n) en contacto con una base acuosa adecuada, tal como amoniaco, hidróxido sódico, carbonato potásico y similares, en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, tolueno acuoso, metanol/tolueno, metanol acuoso, tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso a una temperatura de 0ºC a 75ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. La mezcla esencialmente racémica, \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5), se recupera típicamente de la zona de reacción por métodos de extracción como se conoce en la técnica y puede purificarse por recristalización una o más veces antes del uso en el Esquema B, etapa a.
En el Esquema C, etapa c, puede recuperarse ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)-tartárico de la fase acuosa básica por tratamiento de la fase acuosa básica con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado se recupera típicamente de la zona de reacción por filtración y puede reciclarse para uso en el Esquema B, etapa a.
En el Esquema D, las aguas madre o el filtrado resultante de la resolución de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en el Esquema B, etapa b, contienen (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) como su componente principal que puede convertirse en \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) y reciclarse para uso en el Esquema B, etapa a.
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Esquema D
4
En el Esquema D, etapa a, las aguas madre o el filtrado resultante de la resolución de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en el Esquema B, etapa b, que contienen (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) como su componente principal se convierten en (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por tratamiento con una base adecuada. Como alternativa, el (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) puede aislarse de las aguas madre o del filtrado resultante de Esquema B, etapa b, antes del tratamiento con una base adecuada como se ha descrito anteriormente.
Por ejemplo, las aguas madre o el filtrado resultante de la resolución de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en el Esquema B, etapa b, que contienen (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) como su componente principal típicamente se tratan con una base adecuada tal como amoniaco, hidróxido sódico, carbonato potásico y similares, en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, tolueno acuoso, metanol/tolueno, metanol acuoso, tetrahidrofurano o tetrahidrofurano acuoso a una temperatura de 0ºC a 75ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 5 horas. El (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) puede recuperarse de la zona de reacción por filtración o métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización.
En el Esquema D, etapa a, el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico puede recuperarse de la fase acuosa básica por tratamiento de la fase acuosa básica con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado se recupera típicamente de la zona de reacción por filtración y puede reciclarse para uso en el Esquema B, etapa a.
En el Esquema D, etapa b, el (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) se racemiza para dar \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por tratamiento con un ácido adecuado.
Por ejemplo, se pone en contacto (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, tetrahidrofurano acuoso, metanol, isopropanol/agua, glyme acuoso, típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente elegido durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 40 horas. El \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recupera típicamente de la zona de reacción por filtración o métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización antes del uso en el Esquema B, etapa a.
Los materiales de partida para uso en el Esquema A pueden prepararse por una diversidad de métodos. Puede prepararse 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) para uso en el Esquema A, como se muestra en el Esquema J. Puede prepararse \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para uso en el Esquema A, etapa c, como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096, como se describe en el Esquema C, en el Esquema D o en el Esquema I.
Como se ha indicado anteriormente, puede prepararse (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) para uso en el Esquema A, etapa a, como se describe en el Esquema F.
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Esquema F
5
En el Esquema F, etapa a, la funcionalidad cetona de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) se reduce selectivamente para dar ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8).
Por ejemplo, se pone en contacto el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) con un agente reductor quiral adecuado, tal como (+)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano o 9-O-(1,2-isopropilidino-5-desoxi-\alpha-D-xilofuranosil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano potásico. Típicamente, los reactivos se ponen en contacto en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -50ºC a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 10 horas a aproximadamente 10 días. Puede recuperarse el ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen bien en la técnica, típicamente ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) con un exceso enantiomérico de aproximadamente 80% a >99%.
En el Esquema F, etapa b, el grupo protector de 1,1-dimetiletil éster del ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) se retira para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1).
Por ejemplo, el ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) se pone en contacto con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico acuoso o ácido trifluoroacético, a una temperatura que varía de aproximadamente 5ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a 5 horas. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) se recupera de la zona de reacción por filtración o métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización.
En el Esquema F, etapa c, la funcionalidad cetona del ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) se reduce y el grupo protector de 1,1-dimetil éster se retira para dar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por ejemplo el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) se pone en contacto con borohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 10 días. El intermedio 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina, 1,1-dimetiletil éster (no mostrado) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía. El grupo protector de 1,1-dimetil éster del intermedio 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina, 1,1-dimetiletil éster puede retirarse y la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperidina (11) puede recuperarse de la zona de reacción esencialmente como se ha descrito anteriormente en el Esquema F, etapa b. Como alternativa, la funcionalidad 1,1-dimetiletil éster del ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) puede retirarse primero por tratamiento con ácido como se ha descrito anteriormente para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidina, que después se reduce como se ha descrito anteriormente para dar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperidina (11).
En el Esquema F, etapa d, el 4-piridinacarboxaldehído (9) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10).
Por ejemplo, el 4-piridinacarboxaldehído (9) se hace reaccionar con veratrol litiado en presencia de un disolvente aprótico adecuado, tal como hexano, tetrahidrofurano, tolueno, mezclas de hexano y tetrahidrofurano, mezclas de hexano y tolueno, mezclas de tetrahidrofurano y tolueno o mezclas de hexano, tetrahidrofurano y tolueno, a una temperatura de aproximadamente -25ºC a más de 30ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 10 horas. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización.
En el Esquema F, etapa e, la funcionalidad piridina de la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) se reduce para dar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por ejemplo, la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) se somete a hidrogenación catalítica, usando rodio al 5% sobre carbono o rodio sobre alúmina como catalizador en un disolvente adecuado, tal como metanol, tolueno, ácido acético o mezclas de los mismos. La reacción se realiza típicamente de aproximadamente 55 a aproximadamente 150 psig a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a 80ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20 horas. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) puede recuperarse de la zona de reacción por filtración del catalizador seguido de concentración.
En el Esquema F, etapa f, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinametanol (1) se separa de la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina racémica (11) usando técnicas de separación de sales diastereoméricas.
Por ejemplo, la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) se pone en contacto con un ácido quiral adecuado, tal como ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico o ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico, en presencia de un disolvente adecuado, tal como isopropanol, a la temperatura de reflujo. Después de un periodo de refrigeración, cristaliza selectivamente (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido y puede separarse de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido por filtración como se ha descrito de forma general anteriormente en el Esquema B. El exceso enantiomérico de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido puede aumentarse adicionalmente por recristalización como se ha descrito anteriormente en el Esquema C, etapa a para (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). El tratamiento con una base adecuada como se ha descrito anteriormente en el Esquema C, etapa b, para (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) produce el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) que tiene típicamente un exceso enantiomérico en el intervalo de aproximadamente 85% a >99%. El exceso enantiomérico del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) puede aumentarse adicionalmente por técnicas de hidrólisis enzimática selectiva como se ha descrito anteriormente en el Esquema E para (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). Además, pueden usarse técnicas similares como se ha descrito anteriormente en los Esquemas B, C y D para recuperar el agente de resolución y para recuperar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) racémica de la recristalización y las aguas madre formadoras de sal.
En el Esquema F, etapa g, las funcionalidades piridina y cetona de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) se reducen para dar la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por ejemplo, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) se somete a hidrogenación catalítica usando un catalizador adecuado, tal como rodio sobre carbono o rodio sobre alúmina en un disolvente adecuado, tal como metanol. La hidrogenación se realiza típicamente a aproximadamente 55 psig a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 horas a 48 horas. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetilfenil)metil]piperidina (11) se recupera típicamente de la zona de reacción por filtración del catalizador y concentración.
En el Esquema F, etapa h, el ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) puede racemizarse para dar el ácido 4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (11) por tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, con calentamiento a una temperatura que varía de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 100ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a 15 horas. El ácido 4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (11) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
El ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) para uso en el Esquema F, etapas a y c, puede prepararse como se describe en el Esquema G. La 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) para uso en el Esquema F, etapa g, puede prepararse como se describe en el Esquema H.
Como se ha indicado anteriormente, el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) para uso en el Esquema F, etapas a y c, puede prepararse como se describe en el Esquema G:
Esquema G
6
En el Esquema G, etapa a, la funcionalidad piperidina del ácido 4-piperidinacarboxílico (13) se protege para dar el ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14).
Por ejemplo, el ácido 4-piperidinacarboxílico (13) se pone en contacto con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico, en un disolvente adecuado tal como t-butanol, etanol acuoso o etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 24 horas. Después de inactivar cuidadosamente con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, el ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) se recupera típicamente de la zona de reacción por métodos de extracción como se conoce en la técnica.
En el Esquema G, etapa b, la funcionalidad ácido 4-carboxílico del ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) se hace reaccionar con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina para dar el ácido 4-[(metoximetil-
amino)carbonil]-1-piperidinadicarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15).
Por ejemplo, primero el ácido 1,4-piperidinacarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) se pone en contacto con un reactivo adecuado para formar una forma activada del ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14), tal como 1,1'-carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo. Cuando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazol, son disolventes adecuados cloruro de metileno y similares y los reactivos se ponen en contacto típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 5 horas. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo, son disolventes adecuados tolueno y similares, y preferiblemente se ponen en contacto en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida. Los reactivos se ponen en contacto típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a 2 horas. Después, la forma activada de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster se pone en contacto con N,O-dimetilhidroxilamina a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a 15 horas. Independientemente del reactivo usado, el ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede cristalizarse en un disolvente adecuado, tal como heptano o una mezcla de heptanos.
En el Esquema G, etapa c, el ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7).
Por ejemplo, el ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) se pone en contacto típicamente con una solución de veratrol litiado en tetrahidrofurano a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 6 horas a 24 horas. El ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
En el Esquema G, etapa d, el ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7).
Por ejemplo, el ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) se pone en contacto primero con una solución de n-butillitio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a 0ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a 2 horas. Después, la mezcla de reacción se trata con veratrol litiado, típicamente en forma de una solución en tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -5ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a 24 horas. El ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) puede recuperarse de la reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
En el Esquema G, etapa e, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) se protege para dar el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7).
Por ejemplo, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) se pone en contacto con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico y un disolvente adecuado, tal como etanol acuoso, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 10 horas. El ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
La 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para uso en el Esquema G, etapa e, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o como se describe en el Esquema L.
Como se ha indicado previamente, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) para uso en el Esquema F, etapa g; puede prepararse como se describe en el Esquema H.
Esquema H
7
En el Esquema H, etapa a, la 4-cianopiridina (17) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (13).
Por ejemplo, la 4-cianopiridina (17) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, hexano, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de menos de 6ºC a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 30 minutos a 5 horas. Después de inactivar con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (13) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema H, etapa b, el ácido 4-piridinacarboxílico (18) se hace reaccionar con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina para dar la 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19).
Por ejemplo, el ácido 4-piridinacarboxílico (18) se pone en contacto primero con un reactivo adecuado para formar una forma activada del ácido 4-piridinacarboxílico (18), tal como 1,1'-carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo. Cuando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazol, son disolventes adecuados cloruro de metileno y similares y los reactivos se ponen en contacto típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 5 horas. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo, son disolventes adecuados tolueno y similares, y preferiblemente se ponen en contacto en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida. Los reactivos se ponen en contacto típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a 12 horas. Después, la forma activada de ácido 4-piridinacarboxílico se pone en contacto con N,O-dimetilhidroxilamina a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a 15 horas. Independientemente del reactivo usado, la 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por destilación.
En el Esquema H, etapa c, la 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12).
Por ejemplo, la 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a 24 horas. Después de inactivar con un ácido adecuado, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema H, etapa d, el ácido 4-piridinacarboxílico (18) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12).
Por ejemplo, el ácido 4-piridinacarboxílico (18) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 6 horas a 24 horas. Después de inactivar con un ácido adecuado, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción como se conoce en la técnica.
Como se ha indicado previamente, el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para uso en el Esquema A, etapa c, se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o puede prepararse como se describe en el Esquema C, Esquema D o en el Esquema I.
Como se ha indicado anteriormente, el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para uso en el Esquema A, etapa c, puede prepararse como se describe en el Esquema I.
Esquema I
8
En el Esquema I, etapa a, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)-piperidina (4) se reduce para dar el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por ejemplo, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)-piperidina (4) se pone en contacto con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico o borano, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de tolueno/tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -15ºC a aproximadamente 60ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas. Después de inactivar con una base adecuada tal como hidróxido sódico o dietilentriamina, el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización.
En el Esquema I, etapa b, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) se reduce para dar el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por ejemplo, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) se pone en contacto con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico o hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado, tal como etanol para borohidruro sódico y tetrahidrofurano para hidruro de litio y aluminio, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a 24 horas. El \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por recristalización.
En el Esquema I, etapa c, la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) se reduce para dar el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por ejemplo, la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) se pone en contacto con un agente reductor adecuado, tal como borano o complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura que varía de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 60ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a 5 horas. Después de inactivar con una base adecuada tal como dietilentriamina, el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol (5) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica o por filtración.
La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) para uso en el Esquema I, etapa a, puede prepararse como se describe en el Esquema J. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) para uso en el Esquema I, etapa b, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o como se describe en el Esquema K. La 4-[1-hidroxi-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) para uso en el Esquema I, etapa c, puede prepararse como se describe en el Esquema M.
Como se ha indicado anteriormente, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) para uso en el Esquema I, etapa a, puede prepararse como se describe en el Esquema J.
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Esquema J
9
En el Esquema J, etapa a, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) se hace reaccionar con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación apropiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4).
Por ejemplo, la 4-(2,3-dimetoxibencil)piperidina (16) se pone en contacto con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación apropiado, tal como cloruro de 4-fluorofenilacetilo, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o tolueno acuoso, en presencia de un agente eliminador básico adecuado, tal como hidróxidos (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico) y bases de aminas orgánicas (por ejemplo, dietilamina y diisopropiletilamina), a una temperatura que varía de aproximadamente -15ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 5 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica
En el Esquema J, etapa b, el ácido 4-piperidinacarboxílico (13) se hace reaccionar con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación apropiado para dar la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21).
Por ejemplo, el ácido 4-piperidinacarboxílico (13) se pone en contacto con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación apropiado, tal como cloruro de 4-fluorofenilacetilo, en presencia de un eliminador básico adecuado, tal como hidróxidos (por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico) y carbonatos (por ejemplo, carbonato potásico y carbonato sódico), en un medio acuoso adecuado, tal como agua o mezclas de agua y acetona, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a 5 horas. La N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema J, etapa c, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se hace reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina para dar la N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22).
Por ejemplo, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se pone en contacto primero con un reactivo adecuado para formar una forma activada de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21), tal como 1,1'-carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo. Cuando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazol, son disolventes adecuados cloruro de metileno y similares y los reactivos se ponen en contacto típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 5 horas. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo, son disolventes adecuados tolueno y similares, y preferiblemente se ponen en contacto en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida. Los reactivos se ponen en contacto típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a 12 horas. Después, la forma activada de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina se pone en contacto con N,O-dimetilhidroxilamina a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a 15 horas. Independientemente del reactivo usado, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por destilación.
En el Esquema J, etapa d, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4).
Por ejemplo, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 2 horas a 12 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
En el Esquema J, etapa e, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4).
Por ejemplo, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a 12 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
En el Esquema J, etapa f, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se hace reaccionar con hidróxido de litio para dar la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a).
Por ejemplo, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) se pone en contacto con hidróxido de litio monohidrato en un sistema disolvente acuoso adecuado, tal como tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura que varía de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 5 horas. La N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos que se conocen en la técnica, tales como destilación azeotrópica con tolueno.
En el Esquema J, etapa g, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4).
Por ejemplo, la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -25ºC a aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
La 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para uso en el Esquema J, etapa a, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o como se describe en el Esquema L.
Como se ha indicado previamente, la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) para uso en el Esquema I, etapa b, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o como se describe en el Esquema K.
Esquema K
10
En el Esquema K, etapa a, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) se hace reaccionar con un agente alquilante de de 4-fluorofeniletilo de estructura (2) para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) usando técnicas y procedimientos bien conocidos por un especialista en la técnica.
Por ejemplo, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) puede hacerse reaccionar con el agente alquilante de de 4-fluorofeniletilo de estructura (2), en la que X es un grupo saliente adecuado tal como haluro, metanosulfonato y similares, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado tal como yoduro sódico o yoduro potásico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano acuoso. Típicamente, los reactivos se agitan juntos a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente elegido durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 25 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) resultante puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema K, etapa b, el ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23) se hace reaccionar con p-fluoroacetofenona y azufre para dar la etil-N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina (24).
Por ejemplo, el ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23) se pone en contacto con p-fluoroacetofenona y azufre, en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada para retirar azeotrópicamente el agua. El agua se retira durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a 7 horas. La etil-N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina (24) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por destilación o cromatografía.
En el Esquema K, etapa c, la etil-N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina (24) se reduce para dar el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25).
Por ejemplo, la etil-N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina (24) se pone en contacto con un agente reductor adecuado, tal como complejo de borano\cdotsulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 15 minutos a 3 horas. Después de una inactivación con metanol, el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) se recupera de la zona de reacción por concentración del disolvente y puede purificarse por destilación.
En el Esquema K, etapa d, el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) se hidroliza para dar el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26).
Por ejemplo, el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) se pone en contacto con un agente de hidrólisis adecuado, tal como ácido clorhídrico acuoso y/o ácido acético acuoso a la temperatura de reflujo durante un periodo de tiempo que varía de 30 minutos a 5 horas. El 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) puede recuperarse de la zona de reacción por concentración del disolvente y puede purificarse por cristalización.
En el Esquema K, etapa e, el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) se hace reaccionar con N,O-dimetilhidroxilamina para dar el 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27).
Por ejemplo, el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) se pone en contacto primero con un reactivo adecuado para formar una forma activada del 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26), tal como 1,1'-carbonildiimidazol o cloruro de oxalilo. Cuando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazol, son disolventes adecuados cloroformo, cloruro de metileno y similares y los reactivos se ponen en contacto típicamente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 5 horas. Cuando se utiliza cloruro de oxalilo, son disolventes adecuados tolueno y similares, y se ponen en contacto preferiblemente en presencia de un catalizador adecuado, tal como N,N-dimetilformamida. Los reactivos se ponen en contacto típicamente a una temperatura que varía de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a 12 horas. Después, la forma activada de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano se pone en contacto con N,O-dimetilhidroxilamina a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a 15 horas. Independientemente del reactivo usado, el 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por destilación.
En el Esquema K, etapa f, el 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6).
Por ejemplo, el 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a un intervalo de temperaturas de -20ºC a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de 30 minutos a 8 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema K, etapa g, el ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23) se hace reaccionar con un agente alquilante de de 4-fluorofeniletilo de estructura (2) para dar el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) usando técnicas y procedimientos bien conocidos por un especialista en la técnica.
Por ejemplo, el ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23) puede hacerse reaccionar con el agente alquilante de de 4-fluorofeniletilo de estructura (2), en la que X es un grupo saliente adecuado tal como haluro, metanosulfonato y similares, prefiriéndose metanosulfonato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado tal como yoduro sódico o yoduro potásico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano acuoso. Típicamente, los reactivos se agitan juntos a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente elegido durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 25 horas. El 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano resultante (25) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
En el Esquema K, etapa h, el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) se hace reaccionar con hidróxido de litio para dar el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a).
Por ejemplo, el 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) se pone en contacto con hidróxido de litio monohidrato en un sistema disolvente acuoso adecuado, tal como tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura que varía de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. El 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos que se conocen en la técnica, tales como destilación azeotrópica.
En el Esquema K, etapa i, el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a) se hace reaccionar con veratrol litiado para dar la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6).
Por ejemplo, el 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a) se pone en contacto con veratrol litiado en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas. La 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica.
Como se ha indicado previamente, la 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para uso en el Esquema J, etapa a, y para uso en el Esquema K, etapa a, puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.169.096 o como se describe en el Esquema L.
Esquema L
11
En el Esquema L, etapa a, se desprotege ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16).
Por ejemplo, se pone en contacto ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano a un intervalo de temperaturas de la temperatura ambiente a 60ºC durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a 24 horas. La 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) puede recuperarse de la zona de reacción por tratamiento con una base adecuada tal como hidróxido sódico, seguido de métodos de extracción bien conocidos en la técnica.
Puede prepararse ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) para uso en el Esquema L, etapa a, como se describe en el Esquema G. Puede prepararse ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) para uso en el Esquema L, etapa b, como se describe en el Esquema G, etapa b.
Como se ha indicado previamente, puede prepararse 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) para uso en el Esquema I, etapa c, como se describe en el Esquema M.
Esquema M
12
En el Esquema M, etapa a, se hace reaccionar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación adecuado para dar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20).
Por ejemplo, se pone en contacto 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación adecuado, tal como cloruro de 4-fluorofenilacetilo, en presencia de una base adecuada tal como hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como metanol, tolueno, tolueno/metanol, tolueno acuoso, metanol/ácido acético, metanol/ácido acético/tolueno o tolueno/ácido acético a un intervalo de temperaturas de 0ºC a 50ºC durante un periodo de tiempo que varía de 15 minutos a 5 horas. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) puede recuperarse de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por destilación.
En el Esquema M, etapa b, se reduce 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-1-oxo-etil)piperidina (4) para dar 4-[1-hidroxi-1-(2-2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20).
Por ejemplo, se pone en contacto 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-1-oxo-etil)piperidina (4) con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, tal como hidróxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a 24 horas. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) se recupera de la zona de reacción por métodos de extracción que se conocen en la técnica y puede purificarse por cromatografía.
Puede prepararse 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) para uso en el Esquema M, etapa a, como se describe en el Esquema F, etapas c, e y f. Puede prepararse 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) para uso en el Esquema M, etapa b, como se ha descrito anteriormente en el Esquema J.
En el Esquema N se muestra un proceso preferido para preparar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.
Esquema N
13
En el Esquema N, etapa a, se hace reaccionar 4-piridinacarboxaldehído (9) con veratrol litiado para dar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) como se ha descrito anteriormente en el Esquema F, etapa d.
En el Esquema N, etapa b, la funcionalidad piridina de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) se reduce para dar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) como se ha descrito anteriormente en el Esquema F, etapa e.
En el Esquema N, etapa c, se hace reaccionar 4-[1-hidroxi-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) con un reactivo de 4-fluorofenilacetilación adecuado para dar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) como se ha descrito anteriormente en el Esquema M, etapa a.
En el Esquema N, etapa d, se reduce 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) para dar \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) como se ha descrito anteriormente en el Esquema I, etapa c.
En el Esquema N, etapa e, se hace reaccionar \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar una mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) como se ha descrito anteriormente en el Esquema B, etapa a.
En el Esquema N, etapa f, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se separa de la mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b) por filtración como se ha descrito anteriormente en el Esquema B, etapa b.
En el Esquema N, etapa g, el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se convierte en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por tratamiento con una base adecuada como se ha descrito anteriormente en el Esquema C, etapa b. El ee de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) puede mejorarse opcionalmente por recristalización como se ha descrito anteriormente en el Esquema C, etapa a, antes de la conversión en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas que se han descrito en los Esquemas A a M. Estos ejemplos se presentan para ilustrar la presente invención. Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos, "mmol" se refiere a milimoles; "ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de ebullición; "p.f." se refiere a punto de fusión; ºC se refiere a grados centígrados; "mm de Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "\mul" se refiere a microlitros; "\mug" se refiere a microgramos; "nm" se refiere a nanomolar; "\muM" se refiere a micromolar; "HPLC" se refiere a Cromatografía Líquida de Alta Resolución; y "ee" se refiere a exceso enantiomérico.
Sólo los ejemplos 1-37, que se refieren a los Esquemas de preparación B, C y D, representan ejemplos de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo 1
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
A una suspensión agitada de \alpha-(2,3,dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (16,5 g, 44 mmol) en 2-butanona (100 ml) se le añadió ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (19,3 g, 44 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se añadieron 50 ml más de 2-butanona. La solución transparente resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba y después de la adición de cristales seminales [obtenidos en tetrahidrofurano, usando cantidades equimolares de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a', 3a'' o 3a''')] se formó un precipitado. Después de tres horas, el precipitado se recogió, se aclaró con 2-butanona y se secó para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (13,2 g, 37%, 87% de ee).
La recristalización del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) en 270 ml de 2-butanona dio (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') diastereoméricamente puro (10,1 g, rendimiento de 28%).
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Ejemplo 2
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (3,41 g, 9,1 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3,98 g, 9,5 mmol) y metil etil cetona (31 ml). La suspensión se calentó a reflujo hasta que la solución se hizo homogénea. La solución amarilla resultante se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 1-1,5 horas y se dejó cristalizar. La nucleación del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se realizó aproximadamente a 30-35ºC. Después, la suspensión se enfrió a 0-5ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 2,5 horas. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lavó con 9 ml de metil etil cetona enfriada. La torta húmeda se secó en una estufa de vacío a 65ºC hasta alcanzar un peso constante para dar 3,27 g de material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) con un rendimiento de 41,3% del producto con 90,7% de ee. En un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml, se suspendió el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (3,1 g, 3,9 mmol) en metil etil cetona (62 ml). La suspensión se calentó a reflujo (78,8ºC) y la solución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente durante un periodo de 10-15 minutos. Después de la cristalización del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'), la suspensión se enfrió a 0-5ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1-1,5 horas. Después, se aisló por filtración el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') en un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con 10 ml de metil etil cetona. La torta húmeda se secó en una estufa de vacío a 65ºC hasta alcanzar un peso constante para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (2,62 g, rendimiento de 35,9%, 97,1% de ee).
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Ejemplo 3
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (36,6 g, 98 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (42,9 g, 103 mmol) y metil etil cetona (330 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 20 minutos. Cuando la temperatura interna era de 45ºC, la solución casi homogénea comenzó a cristalizar. Cuando se alcanzó la temperatura de relujo, la solución era casi homogénea. El matraz se aisló para permitir una lenta refrigeración. Después de dos horas, la solución se había enfriado a 50ºC y era de nuevo homogénea. Se añadieron gránulos de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a, 3a', 3a'' o 3a''') y la mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Antes del aislamiento, la suspensión se enfrió en un baño de hielo. El producto se aisló por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta de filtro se lavó con metil etil cetona fría (50 ml) y se secó por succión. El rendimiento de masa del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) fue de 26,8 g con 92,5% de ee. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se suspendió en metil etil cetona (520 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 minutos. La solución homogénea se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se añadieron cristales seminales de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a', 3a'' o 3a''') y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)-tartárico (3a') se aisló por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado. La torta de filtro se lavó con metil etil cetona fría (50 ml) y se secó en una estufa de vacío para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') en forma de un sólido blanco (14,8 g, 99% de ee).
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Ejemplo 4
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'')
Un reactor con camisa calefactora de 1 l se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (41,8 g, 0,11 mol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (49,9 g, 0,12 mol) y metil etil cetona (375 ml). La mezcla se agitó durante una hora a 30ºC, tiempo durante el cual la solución se volvió inicialmente homogénea y después cristalizó. La suspensión se calentó a 58-60ºC durante aproximadamente una hora y se digirió a esas temperaturas durante una noche. La suspensión se enfrió a 5ºC durante aproximadamente 11 horas y el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración en un embudo de vidrio sinterizado. La torta de filtro se lavó con metil etil cetona fría (100 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (34,5 g, 86% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (33,8 g, 43 mmol) se suspendió en metil etil cetona (675 ml) y se digirió a 51ºC durante aproximadamente dos horas. Después, la suspensión se enfrió a 4ºC durante aproximadamente 7,5 horas. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') se aisló por filtración en un embudo de vidrio sinterizado grueso, se lavó con metil etil cetona fría (100 ml) y se secó por succión para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (30,8 g, 87% de ee). El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (29,5 g, 37 mmol) y metil etil cetona (590 ml) se cargaron en un reactor con camisa calefactora de 1 l y la mezcla se calentó a reflujo. Se obtuvo una solución amarilla homogénea que se enfrió durante aproximadamente una hora a 51ºC. Después de una hora a 51ºC, se añadieron cristales seminales de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a', 3a'' o 3a''') para inducir la cristalización. Después de 1,5 horas más a 51ºC, la suspensión se enfrió a 6ºC durante una noche. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'') se aisló por filtración en un embudo de vidrio sinterizado, se lavó con metil etil cetona fría (70 ml), se secó por succión y se secó durante una noche en una estufa de vacío para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'') (15,6 g, 99% de ee).
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Ejemplo 5
Esquema B, etapa a y etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a)
Se disolvió \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (39,6 g, 106 mmol) en metil etil cetona (300 ml) a 45ºC en un reactor con camisa calefactora de 1 l controlado con Camile®. La solución se enfrió a 30ºC y se añadió ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,6 g, 111 mmol). Se añadió un aclarado más de metil etil cetona (60 ml) con el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico fue inmediatamente soluble a 30ºC y la temperatura de la camisa calefactora se llevó gradualmente a 20ºC. Cuando la temperatura interna alcanzó 24ºC, se produjeron una rápida nucleación y cristalización. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC durante 5 horas y después se mantuvo a 0ºC antes del aislamiento. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración en un embudo de vidrio sinterizado. La torta de filtro se lavó con metil etil cetona fría (75 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) después del secado en una estufa de vacío durante una noche (48 g, 79% de ee).
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Ejemplo 6
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,06 g, 5,5 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,4 g, 5,7 mmol) y metanol (17 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se disolvió. Después, la solución homogénea transparente se enfrió a temperatura ambiente, produciéndose muy rápidamente la cristalización del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). Después, el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso y la torta húmeda se lavó con metanol frío (10 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,21 g, 88,4% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,10 g, 2,7 mmol) se recristalizó en metanol (21 ml) a la temperatura de reflujo. La solución a la temperatura de reflujo se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo a 0-5ºC. El aislamiento del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso dio 1,86 g, rendimiento de 44%, >99% de ee.
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Ejemplo 7
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,14 g, 5,7 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,5 g, 6,0 mmol), metanol al 90% y agua al 10% (9,5 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se disolvió. Después, la solución homogénea transparente se enfrió a temperatura ambiente, produciéndose una cristalización muy rápida del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). La suspensión se calentó para disolver una pequeña parte de la sal diastereomérica hasta que la suspensión fue poco espesa. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso y la torta húmeda se lavó con metanol frío al 90% y agua al 10% (8 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,4 g, rendimiento de 52%, 90% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,26 g, 2,9 mmol) se recristalizó en metanol al 90% y agua al 10% (23 ml) a la temperatura de reflujo. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo a 0-5ºC. La nucleación y la cristalización comenzaron a 45ºC. El aislamiento por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso dio el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'') (1,93 g, rendimiento de 44,0%, >99% de ee).
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Ejemplo 8
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,3 g, 6,2 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,69 g, 6,4 mmol) y etanol (10 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se disolvió. Después, la solución homogénea transparente se enfrió a temperatura ambiente, produciéndose una cristalización muy rápida del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). Después, el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso y la torta húmeda se lavó con etanol frío (11 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,65 g, rendimiento de 53%, 89% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,36 g, 3,0 mmol) se recristalizó en etanol (108 ml) a la temperatura de reflujo. La solución a la temperatura de reflujo se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo a 0-5ºC. El aislamiento por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso dio el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (1,68 g, rendimiento de 38%, 96% de ee).
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Ejemplo 9
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,02 g, 5,4 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,5 g, 6 mmol) y etanol (13 ml). La suspensión se calentó a reflujo y se disolvió. Después, la solución homogénea transparente se enfrió a temperatura ambiente, produciéndose una cristalización muy rápida del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). La suspensión espesa se calentó para disolver la mayor parte de los cristales y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. La filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso y el lavado de la torta húmeda con etanol frío (10 ml) dieron el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,13 g, rendimiento de 49%, 92% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (1,96 g, 2,4 mmol) se recristalizó en etanol (58 ml). La solución a la temperatura de reflujo se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo a 0-5ºC. El aislamiento por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso dio el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (1,73 g, rendimiento de 43%, >99% de ee).
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Ejemplo 10
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Se cargaron \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (53,9 g, 144 mmol), ácido
(2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (63,0 g, 150 mmol) y metanol (563 ml) en un reactor con camisa calefactora de 1 l controlado con Camile®. La mezcla se calentó a reflujo para preparar una solución homogénea. La mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente una hora antes de enfriarse a 25ºC durante 3,5 horas. Antes de alcanzar 25ºC, cuando la temperatura interna era de 48ºC, se produjo una cristalización muy rápida (controlada con una sonda de fibra óptica). Cuando la temperatura interna alcanzó la temperatura ambiente, había una capa sobre la superficie que no se había agitado. La mezcla se calentó a 62ºC para hacer menos espesa la suspensión. La suspensión poco espesa se digirió a 62ºC durante 3 horas y después se enfrió a 4ºC/hora durante 4 horas y después a 8ºC/hora hasta 0ºC. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso para dar 58,6 g, 94% de ee después del secado. El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (45,5 g) se disolvió a reflujo en metanol (500 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura de reflujo durante treinta minutos y después se enfrió a 4ºC/hora durante 5 horas y finalmente a 8ºC/hora hasta 0ºC. La suspensión se mantuvo a 0ºC durante una noche antes de aislar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta de filtro se lavó con metanol frío (75 ml) y se secó en una estufa de vacío para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (37,8 g, >99% de ee).
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Ejemplo 11
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
En un matraz de fondo redondo de vidrio de 100 ml, se suspendieron \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (3,21 g, 8,6 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,17 g, 5,2 mmol) y ácido acético (0,35 g, 5,8 mmol) en metil etil cetona (29 ml). La suspensión se hizo homogénea después del calentamiento a 50ºC. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se sembró con cristales de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). Después de 5 días, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y se aisló por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,76 g, rendimiento de 39,6%, 92% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (2,62 g, 3,3 mmol) se cargó en un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml con metil etil cetona (52 ml). La suspensión se calentó a reflujo. La sal diastereomérica no se disolvió y se añadió más metil etil cetona (600 ml) a la temperatura de reflujo hasta que los cristales se disolvieron completamente. Cuando se disolvieron, la solución se concentró por evaporación de 350 ml de la metil etil cetona en el evaporador rotatorio. La solución amarilla se sembró con (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') y después se enfrió en un baño de hielo. Se produjo la cristalización después de aproximadamente 2 horas de refrigeración. La suspensión se filtró en un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lavó con 10 ml de metil etil cetona para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (0,98 g, rendimiento de 15%, >99% de ee).
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Ejemplo 12
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (3,0 g, 8 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (1,71 g, 4,1 mmol), ácido acético (0,29 g, 4,8 mmol) y metanol (12 ml). La suspensión se calentó a reflujo (65ºC) y la solución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. Se produjo la nucleación seguido de una rápida cristalización. La suspensión se digirió a 45ºC y después se enfrió a temperatura ambiente. Antes del aislamiento, la suspensión se enfrió en un baño de hielo y después se filtró en un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con metanol frío (6 ml) y se secó para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) en forma de agujas blancas (1,64 g, rendimiento de 25,4%, 95% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (1,53 g, 2 mmol) se recristalizó en metanol (18 ml) en un matraz de vidrio de fondo redondo de 100 ml. Después de un periodo de refrigeración, la suspensión se calentó a 40ºC para digerir el cristal durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió en un baño de hielo antes de la filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (1,45 g, rendimiento de 24,1%, >99% de ee).
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Ejemplo 13
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,87 g, 7,7 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3,35 g, 8 mmol) y metanol (31 ml). La mezcla se calentó a reflujo, proporcionando una solución homogénea que se enfrió a 50ºC y se dejó cristalizar. Cuando pareció completarse la cristalización, se añadió ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) y la mezcla se digirió a 50ºC durante aproximadamente 2 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo antes del aislamiento del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a). El producto se aisló por filtración en forma de un sólido blanco en un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta de filtro se lavó con metanol frío (10 ml) para dar el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (3,1 g, 89% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (3,0 g) se disolvió en metanol (35 ml) a la temperatura de reflujo. La mezcla se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. La nucleación y la cristalización se realizaron a 48ºC. La suspensión se enfrió en un baño de hielo antes del aislamiento por filtración sobre un embudo de vidrio sinterizado grueso para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') en forma de un sólido blanco (2,8 g, 97,6% de ee).
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Ejemplo 14
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a)
Un reactor con camisa calefactora de 1 l, con paredes rectas y drenaje de fondo controlado con Camile® se equipó con una cabeza de vidrio que contenía un termopar de acero inoxidable, un burbujeador de nitrógeno, una sonda de fibra óptica, un agitador y un tubo de adición de agua. El tubo de adición de agua se insertó por encima del nivel del líquido y se dejó correr agua gota a gota por la pared. Una bomba de pistón proporcionó un flujo lento y constante. El agitador era un impulsor de 4 hojas, dispuesto a 45º para el bombeo del caudal descendente. El recipiente se cargó con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol (5) (72,8 g), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (45,1 g) y ácido acético al 50% (300 g). La mezcla se agitó a 350 rpm con una camisa ajustada a 57ºC. El contenido se calentó para completar la disolución a 53ºC en 10 minutos. Después de 0,5 horas, la solución a 55ºC se sembró con (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol al 94% de ee, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a' o 3a''). Una hora después, se inició la adición de 75 g de agua desionizada a una velocidad de 0,14 ml/min. Después de la adición de aproximadamente 2/3 del agua, la velocidad de adición se aumentó a 0,23 ml/min. La adición requirió 7,9 horas. Después de 1,5 horas, la suspensión se enfrió de 57ºC a 35ºC a 0,15ºC/minuto. La suspensión se agitó a 35ºC durante 11 horas antes del aislamiento. El contenido se drenó a un vaso de precipitados y se separó inmediatamente en un embudo de vidrio fritado caliente M de 350 ml (10-15 \mum) por filtración por succión. Los 283 g de aguas madre eran de color amarillo pálido transparente. La torta húmeda se aclaró en el embudo con 112 g de HOAc al 40% (20ºC). Las aguas madre y el aclarado combinados pesaban 437 g. La torta húmeda, 153,5 g, se transfirió a un recipiente y se secó en una campana extractora de humo para dar 72,22 g de cristales blancos. Mediante la corrección del cristal seminal añadido, el rendimiento gravimétrico del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) fue de 91,7%. Como se determinó mediante análisis por HPLC, el producto cristalino contenía 50,4% en peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico y 47,1% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. Mediante análisis por HPLC quiral, la relación de % de área de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) con (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) era de 94,3%: 5,7% u 88,6% de ee. Las aguas madre más la solución de aclarado combinadas contenían 1,56% en peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico y 8,82% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. Mediante análisis por HPLC quiral, la relación entre (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) y (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) fue de 11,1%:88,9%. La responsabilidad de masas fue de 94% para ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico y de 96% para \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (asumiendo un ensayo de 100% de los materiales de partida). La responsabilidad molar normalizada de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3):(S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) fue de 50,7:49,3.
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Ejemplo 15
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
Se disolvieron \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) recuperado de la racemización de las aguas madre del Ejemplo 38 (39,5 g, 0,1 mol) y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,46 g, 0,1 mol) en metanol (400 ml) a la temperatura de reflujo en un matraz de fondo redondo de 1 l. La solución transparente se filtró por succión para retirar cualquier cantidad de sulfato sódico insoluble y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. A 40ºC, se produjo la cristalización. La suspensión se enfrió en un baño de hielo y después se aisló por filtración, se lavó con metanol frío (50 ml) y se secó hasta alcanzar un peso constante (46,5 g, 55%, 87,5% de ee). El material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (45,38 g) se disolvió en metanol (460 ml) a la temperatura de reflujo, se dejó enfriar y se aisló por filtración. El sólido blanco se lavó con metanol frío (50 ml) y después se secó hasta alcanzar un peso constante para dar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (40,58 g, rendimiento de 49,6%, 98,6% de ee).
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Ejemplo 16
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'')
En un matraz de vidrio de fondo redondo de 500 ml equipado con un condensador de agua fría, manto de calentamiento, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se combinaron \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (17,68 g, 47 mmol; recuperado de la racemización de las aguas madre del Ejemplo 37), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (20,79 g, 50 mmol) y metanol (197 ml) y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo. La solución cristalizó a 55ºC mientras se enfriaba a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. Los cristales se filtraron por succión y se lavaron con metanol (25 ml) antes de secarse hasta alcanzar un peso constante en una estufa de vacío. El aislamiento del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (15,22 g) se realizó con un rendimiento de 40,6% (el rendimiento máximo es de 50%) y tenía una pureza óptica de 79,9%.
Después, los cristales secados se cristalizaron de nuevo. En un matraz de vidrio de fondo redondo de 500 ml, el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (15,0 g) se combinó con metanol (195 ml). La suspensión se calentó a reflujo, se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se produjo la cristalización a aproximadamente 50ºC. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos y después se filtró por succión. Los cristales se lavaron con metanol (20-25 ml) antes de secarse en una estufa de vacío hasta alcanzar un peso constante. El aislamiento del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (12,94 g) se realizó con un rendimiento de 35% (basado en el rendimiento de la primera cristalización) y tenía una pureza óptica de 96,5%. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') aún tenía menos de la pureza deseada de >99%, por lo que se realizó una segunda recristalización.
El 96,5% de ee del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (12,75 g) se combinó con metanol (200 ml) y se calentó a reflujo. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se cristalizó. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos y después se filtró por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. El aislamiento del (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado recristalizado dos veces, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'') (10,53 g) tenía un rendimiento de 28,9% (basado en el rendimiento de la segunda cristalización) y tenía una pureza óptica de 98,9%.
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Ejemplo 17
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
En un reactor adecuado, mantenido en una atmósfera de argón, se suspende ácido p-anísico (39,5 kg, 260 mol) con aproximadamente 51 kg de xilenos.^{1} Se añade cloruro de oxalilo (27,7 kg) mientras se mantiene la temperatura por debajo de aproximadamente 60ºC. La mezcla se calienta entre 50-60ºC durante aproximadamente 1 hora hasta que se forma una solución homogénea. La mezcla se calienta a aproximadamente 100ºC y cualquier cantidad de cloruro de oxalilo restante se retira por destilación. Después, la mezcla se enfría a 60-70ºC. En un segundo reactor adecuado, se suspende ácido (2S,3S)-(-)-tartárico (12,7 kg, 85 mol) con aproximadamente 45 kg de xilenos^{1}. Se añade una solución caliente (aproximadamente 70ºC) de cloruro de p-anisoílo y la mezcla se calienta a aproximadamente 135ºC durante aproximadamente 3 horas. Después, la mezcla se enfría a aproximadamente 60ºC. Se añaden aproximadamente 13 kg de cloruro de oxalilo y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC durante al menos 1 hora. La mezcla de reacción puede calentarse a aproximadamente 70ºC para disolver parcialmente el anhídrido^{3}. Después, la mezcla se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. La cristalización se completa enfriando la mezcla a aproximadamente -10ºC durante aproximadamente 1 hora antes de aislar el anhídrido por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 38 kg de xilenos fríos para producir típicamente 22-36 kg (xilenos al 13-20%) de anhídrido (rendimiento de 70-91%)^{4}.
Un reactor adecuado se carga con anhídrido (28 kg, 60 mol) como una torta húmeda con xilenos, acetona (78 kg) y 26 kg de agua. La mezcla se calienta a reflujo (60ºC) durante aproximadamente 2 horas. A la mezcla (a aproximadamente 60ºC) se le añaden aproximadamente 190 kg de agua, provocando la precipitación de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. La acetona se retira por destilación hasta que la temperatura de la mezcla alcanza aproximadamente 80ºC. La mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC y el producto se aísla por filtración. El reactor y las líneas de transferencia se aclaran con aproximadamente 38 kg de agua. La torta húmeda se lava con aproximadamente 170 kg de agua para producir típicamente 23-33 kg (con disolvente al 5-30%) de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (rendimiento de 64-104%).^{5} El producto se seca a aproximadamente 70-80ºC (al vacío).^{6}
Un reactor adecuado se carga con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,0 kg, 107 mol) en forma de una torta húmeda de isopropanol y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Se añaden aproximadamente 285 kg de metanol y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. La mezcla se enfría por debajo de 5ºC durante al menos 1 hora y el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (85-90% de ee) se recupera por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 28 kg de metanol para producir típicamente 48-49 kg de material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (rendimiento de 45-50%)^{7}.
En un reactor adecuado, se cargan el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y aproximadamente 383 kg de metanol.^{8} La mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. La mezcla se enfría por debajo de 5ºC durante al menos 1 hora y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (98-100% de ee) se aísla por filtración.^{9} La torta de filtro se lava con aproximadamente 43 kg de metanol frío para producir típicamente de 37,4 a 39,3 kg de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (rendimiento de 90-95%) en forma de una torta húmeda en metanol.^{9}
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^{1}Las aguas madre de la filtración del anhídrido de las extracciones anteriores contienen cloruro y anhídrido de p-anisoílo y pueden reciclarse. La cantidad exacta de ácido p-anísico usada para cada extracción se determina después de un ensayo de las aguas madre.
^{2}La cantidad de xilenos usada para suspender el ácido tartárico se reduce cuando se usan una extracción que usa aguas madre de la filtración de anhídrido de extracciones anteriores de acuerdo con la nota al pie 1. La cantidad de xilenos añadida se ajusta para mantener la concentración de anhídrido en la etapa de cristalización.
^{3}La mezcla puede sembrarse con anhídrido para facilitar la cristalización.
^{4}Los rendimientos se determinan por ensayo por HPLC y pérdida por desecación.
^{5}Los rendimientos se determinan junto con la pérdida por desecación y el ensayo por HPLC.
^{6}El producto de otras extracciones puede combinarse para el secado.
^{7}Los pesos del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se basan en un ensayo de HPLC. El % de ee se determina por análisis por HPLC quiral.
^{8}El peso en seco del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se usa como cantidad base de metanol a añadir.
^{9}Los rendimientos se determinan mediante ensayo por HPLC. El % de ee se determina mediante un procedimiento de HPLC quiral.
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Ejemplo 18
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
En un reactor adecuado, mantenido en una atmósfera inerte, se suspende ácido p-anísico (361 kg, 2376 mol) con aproximadamente 385 kg de xilenos.^{1} Se añade cloruro de oxalilo (aproximadamente 329 kg) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 60ºC. La mezcla se calienta entre 50-60ºC durante aproximadamente 1 hora hasta que se forma una solución homogénea. La mezcla se calienta a aproximadamente 100ºC y cualquier cantidad restante de cloruro de oxalilo se retira por destilación. Después, la mezcla se enfría a 60-70ºC. En un segundo reactor adecuado, se suspende ácido (2S,3S)-(-)-tartárico (117 kg, 783 mol) con aproximadamente 340 kg de xilenos.^{2} Se añade la solución caliente (aproximadamente 70ºC) de cloruro de p-anisoílo y la mezcla se calienta a aproximadamente 135ºC durante aproximadamente 3 horas o hasta que se interrumpe el desprendimiento de cloruro de hidrógeno. La mezcla se enfría lentamente a aproximadamente 60ºC. Se añaden aproximadamente 155 kg de cloruro de oxalilo y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC durante al menos 1 hora. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 70ºC para disolver parcialmente el anhídrido^{3}. Después, la mezcla se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. La cristalización se completa por refrigeración de la mezcla a aproximadamente -10ºC. La suspensión se mantiene a aproximadamente -10ºC durante aproximadamente 1 hora antes de aislar el anhídrido por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 290 kg de xilenos fríos para producir típicamente 200-330 kg de anhídrido en forma de una torta húmeda que contiene aproximadamente xilenos al 13-20% (rendimiento de 70-96%)^{4}.
Un reactor adecuado se carga con anhídrido (256 kg, 549 mol) en forma de una torta húmeda en xilenos, acetona (710 kg) y aproximadamente 240 kg de agua. La mezcla se calienta a reflujo (60ºC) durante aproximadamente 2 horas. A la mezcla se le añaden aproximadamente 1740 kg de agua a aproximadamente 60ºC, provocando la precipitación de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. La acetona se retira por destilación hasta que la temperatura de la mezcla alcanza aproximadamente 80ºC. La mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC y el producto se aísla por filtración. El reactor y las líneas de transferencia se aclaran con aproximadamente 350 kg de agua. La torta húmeda se lava con aproximadamente 1550 kg de agua para producir típicamente 210-302 kg de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en forma de una torta húmeda que contiene 5-30% de disolvente (rendimiento de 64-104%)^{5}. El producto de las seis extracciones se combina y se seca a 70-80ºC (al vacío).
Un reactor adecuado se carga con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,0 kg, 107 mol) en forma de una torta húmeda en isopropanol y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Se añaden aproximadamente 285 kg de metanol y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. La mezcla se enfría por debajo de 5ºC y el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (85-90% de ee) se recupera por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 10 kg de metanol para producir típicamente 48-49 kg de material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (rendimiento de 45-50%).^{6} En un reactor adecuado se cargan el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y aproximadamente 380 kg de metanol.^{7} La mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. La mezcla se enfría por debajo de 5ºC y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') se aísla por filtración.^{8} La torta de filtro se lava con aproximadamente 40 kg de metanol frío para producir típicamente de 37,4 a 39,3 kg de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (rendimiento de 90-95%, 98-100% de ee) en forma de una torta húmeda en metanol.^{9}
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^{1}Las aguas madre de la filtración del anhídrido de extracciones anteriores contienen cloruro y anhídrido de p-anisoílo y pueden reciclarse. La cantidad exacta de ácido p-anísico usada para cada extracción se determina después de un ensayo de las aguas madre.
^{2}La cantidad de xilenos usadas para suspender el ácido tartárico se reduce cuando se usa una extracción que usa aguas madre de la filtración de anhídrido de extracciones anteriores de acuerdo con la nota al pie 1. La cantidad de xilenos añadida se ajusta para mantener la concentración de anhídrido en la etapa de cristalización.
^{3}La mezcla puede sembrarse con anhídrido para facilitar la cristalización.
^{4}Los rendimientos se determinan mediante ensayo por HPLC y pérdida por desecación.
^{5}Los rendimientos se determinan junto con la pérdida por desecación y ensayo por HPLC.
^{6}Los pesos del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) se basan en el ensayo de HPLC. El % de ee se determina por un procedimiento de HPLC quiral.
^{7}También puede cargarse (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado de los filtrados que resultan de la conversión de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) en el Esquema B, etapa c y (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado de los filtrados que resultan de la recristalización de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol en el Esquema B, etapa c, en forma de una torta húmeda en isopropanol en el reactor con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en una relación molar 1 a 1. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado típicamente tiene un exceso enantiomérico de 95% en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. El peso en seco de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (o equivalente, ajustado para el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado) se usa como cantidad base de metanol a añadir.
^{8}El metanol puede recuperarse de los filtrados de las dos cristalizaciones de resolución por destilación para reutilizar en esta etapa de reacción.
^{9}Los rendimientos se determinan por ensayo por HPLC. El % de ee se determina por un procedimiento de HPLC quiral.
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Ejemplo 19
Esquema B, etapa a y etapa b, y Esquema C, etapa a: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a')
En un reactor adecuado mantenido en una atmósfera inerte, se suspende ácido p-anísico (361 kg, 2,37 kmol) con aproximadamente 385 kg de xilenos.^{1} Se añade cloruro de oxalilo (aproximadamente 330 kg) mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 60ºC. La mezcla se mantiene a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1 hora hasta que se forma una solución. La mezcla se calienta a aproximadamente 100ºC y cualquier cantidad restante de cloruro de oxalilo se retira por destilación atmosférica. Después, la mezcla se enfría a aproximadamente 70ºC. En un segundo reactor adecuado, se suspende ácido (2S,3S)-(-)-tartárico (117 kg, 0,78 kmol) con aproximadamente 340 kg de xilenos^{2}. La solución de cloruro de p-anisoílo se añade a la suspensión y la mezcla se calienta a aproximadamente 135ºC durante aproximadamente 3 horas o hasta que cesa el desprendimiento de cloruro de hidrógeno. La mezcla se enfría a aproximadamente 60ºC. Se añaden aproximadamente 155 kg de cloruro de oxalilo y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC durante al menos 1 hora. La mezcla se calienta a aproximadamente 70ºC para disolver parcialmente el anhídrido. Después, la mezcla se mantiene a esta temperatura durante al menos 1 hora^{3,} La cristalización se completa por refrigeración de la mezcla a aproximadamente -10ºC. Después, la mezcla se filtra y la torta húmeda se lava con aproximadamente 290 kg de xilenos fríos para producir típicamente aproximadamente 280 kg (xilenos aproximadamente al 17%) de anhídrido (rendimiento de aproximadamente 80%)^{4}.
Un reactor adecuado se carga con anhídrido (256 kg, 639 mol) en forma de una torta húmeda en xilenos, acetona (710 kg) y 240 kg de agua. La mezcla se calienta a reflujo (aproximadamente 60ºC) durante al menos 2 horas. A la mezcla se le añaden aproximadamente 1740 kg de agua a aproximadamente 60ºC. La acetona se retira por destilación atmosférica hasta que la temperatura de la mezcla alcanza aproximadamente 80ºC. La mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC. La mezcla se filtra usando aproximadamente 350 kg de agua para aclarar el reactor. La torta húmeda se lava con aproximadamente 1550 kg de agua para producir típicamente aproximadamente 250 kg (aproximadamente con 5-30% de disolvente) de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (rendimiento de aproximadamente 80%).^{5} El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico de 6 extracciones se combinan y se secan al vacío a aproximadamente
70ºC.
Un reactor adecuado se carga con \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,0 kg, 107 mol) en forma de una torta húmeda en isopropanol y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Se añaden aproximadamente 285 kg de metanol y la mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC.^{6} La mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC y el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (aproximadamente 85-90% de ee) se recupera por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 10 kg de metanol (aproximadamente 5ºC) para producir típicamente aproximadamente 40 kg de material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (rendimiento de aproximadamente 47%).^{7,8} El filtrado contiene principalmente (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol enriquecido, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3b).^{7} En un reactor adecuado se cargan el material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) y aproximadamente 380 kg de metanol.^{6,9} La mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. La mezcla se enfría a aproximadamente 5ºC. La mezcla se filtra y la torta de filtro se lava con aproximadamente 40 kg de metanol frío para producir típicamente aproximadamente 38 kg de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (rendimiento de aproximadamente 90-95%, aproximadamente 98-100% de ee) en forma de una torta húmeda en metanol.^{10} El filtrado contiene principalmente \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (esencialmente mezcla racémica de 3a y 3b).^{7}
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^{1}Las aguas madre de la filtración final de extracciones anteriores contienen cloruro de p-anisoílo y ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico y pueden reciclarse. La cantidad exacta de de ácido p-anísico usada para cada extracción se determina después de un ensayo de las aguas madre por análisis por HPLC.
^{2}La cantidad de xilenos usada para suspender el ácido tartárico se reduce si se usa una extracción que usa aguas madre de extracciones anteriores de la filtración final (véase la nota al pie 1). La cantidad de xilenos añadida se ajusta para mantener la concentración de anhídrido en la etapa de cristalización.
^{3}La mezcla puede sembrarse con anhídrido para facilitar la cristalización.
^{4}Los rendimientos se determinan mediante ensayo por HPLC y pérdida por desecación.
^{5}Los rendimientos se determinan junto con pérdida por desecación y ensayo por HPLC.
^{6}El metanol recuperado por destilación de los filtrados de las dos cristalizaciones por resolución (Esquema B, etapa b) pueden usarse en esta etapa de proceso.
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^{7}Los filtrados se almacenan a aproximadamente 5ºC para uso en el Esquema C, etapa a.
^{8}Los pesos del material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico se basan en el ensayo por HPLC. El % de ee se determina por un procedimiento de HPLC quiral.
^{9}También puede cargarse (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2>(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) que se recupera por destilación de una solución de aproximadamente 14 a 30% en peso seguido de cristalización y filtración de los filtrados del Esquema B, etapa c y la recristalización final de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) en forma de una torta húmeda en isopropanol, en el reactor con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en una relación molar 1 a 1. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado (3) típicamente tiene un exceso enantiomérico de aproximadamente 95%. El peso en seco de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) (o equivalente, ajustado para recuperar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)) se usa como base para la cantidad de metanol a añadir.
^{10}Los rendimientos se determinan por ensayo por HPLC. El % de ee se determina por un procedimiento de HPLC quiral.
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Ejemplo 20
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se agitó (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (10,1 g) con 100 ml de amoniaco 6,5 N y 100 ml de tolueno durante 2 horas a temperatura ambiente. La capa de tolueno se separó y la capa de agua se extrajo dos veces con 50 ml tolueno. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con 30 ml de una solución al 10% de KOH y 30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) en forma de un sólido blanco (>99% de ee); [\alpha]_{578} + 23,8º (c = 0,5, MeOH).
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Ejemplo 21
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se suspendió (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a' o 3a'') (9,1 kg, peso en seco 8,0 kg) en tolueno (20,1 kg) con agitación en un reactor de fondo redondo de 50 l. Se añadió carbonato potásico acuoso (13,7 kg de una solución al 12,8% en peso) durante aproximadamente 60 minutos entre 18-38ºC. La mezcla se calentó en el intervalo de 40-45ºC con agitación durante aproximadamente 30 minutos. La agitación se interrumpió y las fases se dejaron separar. La temperatura se mantuvo en el intervalo de 40-45ºC para la decantación. Las fases se decantaron y la fase acuosa (aproximadamente 18,5 kg) se dejó enfriar en la preparación para la recuperación de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico^{1}. La solución de tolueno se extrajo con más cantidad de carbonato potásico acuoso (4 kg de una solución al 12,5% en peso). La agitación se continuó durante aproximadamente 1 hora en el intervalo de 40-45ºC. Las fases se dejaron sedimentar y la fase acuosa se decantó en el intervalo de temperaturas de 40-45ºC. La fase acuosa (aproximadamente 4,4 kg) se desechó. Si se requiere retirar el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico residual, la solución de tolueno puede extraerse con más cantidad de carbonato potásico acuoso (4 kg de una solución al 12,5% en peso). La agitación se continuó durante aproximadamente 1 hora dentro del intervalo de temperaturas de 40-45ºC. Las fases se dejaron reposar y la fase acuosa se decantó dentro del intervalo de temperaturas de 40-45ºC. La fase acuosa se desechó. La fase de tolueno (aproximadamente 23,6 kg) se analizó para determinar el % en peso de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (intervalo típico 12-16% en peso) y el % en peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (intervalo típico 0,2% en peso no detectable a 0,04% en peso) antes del procesamiento adicional. La fase de tolueno (23,6 kg, que contenía aproximadamente 3,5 kg de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3)) se añadió de golpe o continuamente a un evaporador rotatorio de 20 l para mantener un volumen de trabajo más adecuado. El disolvente se retiró a <40ºC y 35-65 mm de Hg, hasta que finalizó la alimentación y disminuyó la cantidad de disolvente recogida en la parte superior. Se añadió 2-propanol (10,5 kg) y el disolvente se retiró de la parte superior a <40ºC y aproximadamente 35 mm de Hg para retirar azeotrópicamente el tolueno restante. Se añadió 2-propanol (7,5 kg) y el recipiente de 20 l se calentó en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente 75ºC para disolver el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). La solución se filtró con un filtro de refinado de 0,2 \mum mientras se transfería a un cristalizador de 50 l. El cristalizador se agitó en una atmósfera de nitrógeno mientras se enfriaba a <0,2ºC/m a temperatura ambiente. Se combinaron tres extracciones de la evaporación rotatoria de 20 l para dar una extracción en el cristalizador de 50 l. Se recristalizó (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) calentando el matraz de 50 l para dar una suspensión fina a aproximadamente 62ºC y se enfrió a <10ºC durante >6 horas. Los cristales de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aislaron por filtración al vacío en un embudo de cerámica de 35,56 cm (14 pulgadas) de diámetro con una tela de filtro de polipropileno, retención de partículas de 0,5 \mum. La torta húmeda se lavó con aproximadamente 2,6 kg de 2-propanol filtrado frío (0,2 \mum), se transfirió a una placa de secado y se secó en una estufa de vacío a 32-36ºC y 35-65 mm de Hg hasta alcanzar un peso constante. Los cristales secos (pérdida por desecación = 8-13%) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) eran grandes, blancos y de forma triangular, y pesaban aproximadamente 9,5 kg (rendimiento aislado de 90%).
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^{1}La fase acuosa de la agitación inicial se diluyó con 2-propanol (6,9 kg). Se añadió ácido clorhídrico (al 5% en peso, 19,9 kg) a la solución acuosa bien agitada de la sal de potasio de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico durante aproximadamente 1,5 horas. La temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de aproximadamente 30ºC durante esta adición. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitado se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con aproximadamente 16 kg de agua y se secó por succión. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado (6-16 kg) se analizó para determinar la cantidad de ácido anísico residual (típicamente no detectado) y se obtuvo una pérdida por desecación (35-82%).
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Ejemplo 22
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se suspendió (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') del Ejemplo 15 (40,58 g, 98,6% de ee) en tolueno (206 ml) y se neutralizó con carbonato potásico acuoso al 12,8% (61 g). Las fases se agitaron a 60ºC durante aproximadamente 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo dos veces con carbonato potásico al 12,8% (30 g y 14 g). El tolueno se retiró en el evaporador rotatorio. El sólido residual se disolvió en 2-propanol, se concentró en el evaporador rotatorio y después se disolvió en 2-propanol (28 ml) y se cristalizó. La suspensión se enfrió en un baño de hielo antes de la filtración. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aisló con un rendimiento de 16,2 g (99,8% de ee, ensayo de 102%). El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a partir de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en el Ejemplo 38 en el tolueno inicial fue de 32,5%.
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Ejemplo 23
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
En un matraz de vidrio de fondo redondo de 500 ml equipado con un manto de calentamiento, condensador de agua fría, agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se suspendió (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol al 98,8% de ee, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a'') del Ejemplo 16 (10,41 g, 13,2 mmol) en tolueno (54 ml). A la suspensión se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico al 12,8% en peso (15,6 g). Las fases se agitaron a 60ºC durante 45 minutos y después se separaron. La fase orgánica superior se extrajo una segunda vez con más cantidad de la solución de carbonato (4,2 g). De nuevo, las fases se agitaron a 60ºC durante 30 minutos antes de separarse. La fase orgánica superior se ensayó y se descubrió que contenía 9,5% en peso (4,57 g, 12,2 mmol) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). La solución se destiló para dar un aceite y después se disolvió en 2-propanol. Después, la solución se concentró para dar un residuo blanco. El residuo se disolvió en 2-propanol (10,6 g) para dar una solución al 30% en peso de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). La solución se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó cristalizar. Los cristales se digirieron a 60ºC durante 45 minutos. Después, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió en un baño de hielo y se filtró por succión. La torta húmeda se lavó con 4-6 ml de 2-propanol enfriado. El ensayo de las aguas madre mostró 2,2% en peso (0,26 g) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). El aislamiento de los cristales dio un rendimiento de 83,1% (basado en el peso de la sal (R)-diastereomérica usada) y el producto tenía una pureza óptica de 99,9%.
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Ejemplo 24
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se prepara una mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (en forma de una torta húmeda en metanol, 98-100% de ee) del Ejemplo 17 (8,9 kg, 11,2 mol) en tolueno (20 kg) en un reactor adecuado a aproximadamente 25ºC. La sal se neutraliza mediante la adición de aproximadamente 14 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico.^{1} La mezcla se calienta a aproximadamente 40ºC y las fases se separan. La fase acuosa se transfiere a un reactor separado y el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico se recupera de la fase.^{2} La solución de tolueno que contiene (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se extrae con aproximadamente 4 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno^{3} se concentra por destilación al vacío.^{4} Se añaden aproximadamente 11 kg de isopropanol, la mezcla se calienta a aproximadamente 40ºC y el isopropanol y el tolueno residual se retiran por destilación al vacío.^{4} El residuo se disuelve en aproximadamente 8 kg de isopropanol a aproximadamente 70ºC y la solución se filtra por clarificación, usando aproximadamente 0,2 kg de isopropanol en forma de un aclarado. La solución filtrada se calienta a aproximadamente 62ºC, después se enfría a aproximadamente 10ºC y se aísla (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol (3) por filtración.^{5} La torta de filtro se lava con aproximadamente 3 kg de isopropanol y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se seca a aproximadamente 30ºC al vacío. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de 10 kg (rendimiento de 91%) según se determina mediante ensayo por HPLC.
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^{1}La solución acuosa al 13% de carbonato potásico se prepara disolviendo aproximadamente 2,3 kg de carbonato potásico anhidro en 15,7 kg de agua.
^{2}La solución acuosa se diluye con aproximadamente 10 kg de isopropanol y después se hace ácida mediante la adición de aproximadamente 19 kg de una solución aproximadamente al 5% de ácido clorhídrico (preparada diluyendo aproximadamente 3,4 kg de ácido clorhídrico acuoso al 32% con aproximadamente 15,6 kg de agua). El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitado se aísla por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 19 kg de agua. El sólido recuperado pesa típicamente 10 kg, con una pérdida por desecación típica de 35-82%. Esta mezcla se analiza para determinar la presencia de ácido p-anísico por HPLC.
^{3}El intervalo de concentraciones de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) en tolueno que se obtuvo fue de 11,6-16% en peso según se determinó mediante ensayo por HPLC. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico variaba de no detectable-0,2% según se determinó mediante ensayo por HPLC, y el exceso enantiomérico variaba de 98-99% según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral.
^{4}La destilación se continúa hasta que no se condensa más cantidad de disolvente.
^{5}Las fases orgánicas de isopropanol de 3 realizaciones se combinan en un reactor adecuado y se procesan como una única extracción.
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Ejemplo 25
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se prepara una mezcla de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (en forma de una torta húmeda en metanol. 98-100% de ee) del Ejemplo 18 (29,5 kg, 37,2 mol) en tolueno (74 kg) en un reactor adecuado a aproximadamente 50ºC. La sal se neutraliza mediante la adición de aproximadamente 59 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico.^{1} La mezcla se mantiene a aproximadamente 50ºC y las fases se separan. La fase acuosa se transfiere a un reactor separado y el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico se recupera de la fase.^{2} La solución de tolueno que contiene (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se mezcla a aproximadamente 50ºC con aproximadamente 13 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno que contiene (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se mezcla a aproximadamente 50ºC con aproximadamente 30 kg de agua y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno se filtra, usando aproximadamente 35,4 kg de isopropanol mezclado con 8,9 kg de agua en forma de un aclarado. El disolvente se cambia de tolueno a isopropanol y agua para la destilación para retirar aproximadamente 245 kg de disolvente. Después de cada uno de los primeros incrementos de 49 kg de destilado, a la solución se le añaden 35,4 kg más de isopropanol y 8,9 kg de agua para un total de 141,6 kg de isopropanol y 35,6 kg de agua. A la solución se le añaden aproximadamente 9,3 kg de agua mientras se mantiene la temperatura a o por encima de 70ºC. Después, la solución se enfría por debajo de 0ºC y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aísla por filtración. La torta de filtro se lava con aproximadamente 9,1 kg de isopropanol. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de 12,3 kg (rendimiento de 89% según se determinó mediante ensayo por HPLC). El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)11-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) restante del filtrado^{3} puede recuperarse y devolverse al Esquema B, etapa a, para mejorar su exceso enantiomérico.^{4}
Un recipiente adecuado se carga con aproximadamente 0,6 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (en forma de una torta húmeda en isopropanol/agua). Se añaden aproximadamente 3,6 kg de metanol para disolver el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).^{5} La solución se filtra. Se forma una suspensión de cristales seminales uniendo con mezclado rápido las continuas adiciones de la solución de metanol y aproximadamente 57 kg de agua a una proporción constante en un recipiente inerte adecuado. Se usan aproximadamente 0,2 kg de isopropanol para descargar la adición de la solución de metanol y se usan aproximadamente 33 kg de agua para descargar los cristales seminales del recipiente.^{6} La suspensión se mantiene a 15-20ºC. En un recipiente inerte separado, se disuelven aproximadamente 0,9 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (en forma de una torta húmeda en isopropanol/agua) en aproximadamente 54 kg de isopropanol. La solución se agita y se calienta para disolver el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) y después se mantiene a 15-20ºC. La solución de isopropanol se filtra en la suspensión de cristales seminales. En un recipiente inerte separado, se disuelven aproximadamente 10,8 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) en aproximadamente 39,1 kg de isopropanol y aproximadamente 9,7 kg de agua. La solución se agita y se calienta para disolver el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) y después se mantiene a aproximadamente 65ºC. La solución de isopropanol se filtra en la suspensión de cristales seminales mientras la suspensión se mantiene a 15-25ºC. Se usan aproximadamente 6,5 kg de isopropanol en forma de un aclarado. A la suspensión se le añaden aproximadamente 58,2 kg de agua mientras se mantiene la temperatura a 15-25ºC. La suspensión se enfría a 0ºC y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aísla por filtración. La torta de filtro se lava con aproximadamente 18 kg de agua y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil]etil]-4-piperidinametanol (3) se seca a aproximadamente 70ºC al vacío. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de aproximadamente 11,4 kg (rendimiento de 93% según se determinó mediante análisis por HPLC). El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) restante del filtrado^{7} puede recuperarse y devolverse al Esquema B, etapa a, para mejorar su pureza enantiomérica.^{8}
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^{1}La solución acuosa al 13% de carbonato potásico se prepara disolviendo aproximadamente 9,2 kg de carbonato potásico anhidro en 62,8 kg de agua.
^{2}Se diluyen aproximadamente 21 kg de la solución acuosa con aproximadamente 10 kg de isopropanol y después se hace ácida mediante la adición de aproximadamente 19 kg de una solución aproximadamente al 5% de ácido clorhídrico (preparada diluyendo aproximadamente 3,4 kg de ácido clorhídrico acuoso al 32% con aproximadamente 15,6 kg de agua). El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitado se aísla por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 19 kg de agua. El sólido recuperado pesa típicamente 10 kg, con una pérdida por desecación típica de 35-82%. Esta mezcla se analiza para determinar la presencia de ácido p-anísico mediante ensayo por HPLC.
^{3}Este filtrado puede combinarse con el filtrado de la recristalización final de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para recuperar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para el reciclado.
^{4}El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) restante del filtrado puede recuperarse concentrando la solución mientras se añade isopropanol (cuando sea necesario) para mantener el punto de ebullición por debajo de 90ºC y después refrigerando a aproximadamente 0ºC y aislando por filtración. La torta de filtro se lava con isopropanol. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de aproximadamente 1,0 kg cuando se combinan los filtrados para esta etapa de proceso, Esquema B, etapa c, y el filtrado de la recristalización final de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (rendimiento de 41% según se determinó mediante ensayo por HPLC con un exceso enantiomérico de 95% de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral.
^{5}Una porción del metanol puede reservarse y usarse como una descarga después de la filtración.
^{6}Si se mezcla más agua con la solución de metanol, la cantidad de descarga se reduce para que no cambie la cantidad total de agua mezclada con la solución de metanol.
^{7}El filtrado de isopropanol del aislamiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), de la hidrólisis básica de la sal diastereomérica, puede combinarse con el filtrado de la recristalización final para recuperar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para el reciclado.
^{8}El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) restante del filtrado puede recuperarse por concentración de la solución mientras se añade isopropanol (cuando sea necesario) para mantener el punto de ebullición por debajo de 90ºC y después enfriarse a aproximadamente 0ºC y aislarse por filtración. La torta de filtro se lava con isopropanol. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de aproximadamente 1,0 kg cuando se combinan el filtrado de isopropanol del aislamiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) de la hidrólisis básica de la sal diastereomérica con el filtrado de la recristalización final (rendimiento de 41% según se determinó mediante ensayo por HPLC con un exceso enantiomérico de 95% (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) según se determinó mediante ensayo por HPLC).
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Ejemplo 26
Esquema C, etapa b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Se cargan en un reactor adecuado (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a') (100 kg, 126 mol) en forma de una torta húmeda en metanol (98-100% de ee, del Ejemplo 19) y tolueno (250 kg) y la mezcla se calienta a aproximadamente 50ºC. Se añaden aproximadamente 195 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico^{1} y las fases se separan.^{2} La solución de tolueno que contiene (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3) se extrae a aproximadamente 50ºC con aproximadamente 50 kg de una solución acuosa al 13% de carbonato potásico^{1} y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno se extrae a aproximadamente 50ºC con aproximadamente 100 kg de agua y la fase acuosa se descarta. La fase orgánica se filtra. Se usa una mezcla de aproximadamente 120 kg de isopropanol y aproximadamente 30 kg de agua como aclarado del filtro. El disolvente se cambia de tolueno a isopropanol y agua por adición en porciones de isopropanol y agua para un total de 480 kg de isopropanol y 120 kg de agua. A la mezcla se le añaden aproximadamente 30 kg de agua mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 65ºC. La solución se enfría a aproximadamente 0ºC y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aísla por filtración. La torta de filtro se lava con aproximadamente 30 kg de isopropanol frío. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3) es típicamente de aproximadamente 42 g (rendimiento de 89% según se determinó mediante ensayo por HPLC).^{3}
Un recipiente adecuado se carga con aproximadamente 2,0 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (en forma de una torta húmeda en isopropanol/agua). Se añaden aproximadamente 12,2 kg de metanol^{6} y la solución se filtra. Se forma una suspensión de cristales seminales alimentando continuamente a una velocidad constante la solución de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) y aproximadamente 300 kg de agua a un recipiente adecuado^{7}. La suspensión de cristales seminales se mantiene a aproximadamente 15ºC (solución A). Se cargan aproximadamente 3,1 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (en forma de una torta húmeda en isopropanol/agua) y aproximadamente 180 kg de isopropanol en un recipiente separado (solución B). La solución se calienta por encima de aproximadamente 25ºC y se mantiene a aproximadamente 20ºC. La solución B se filtra en la suspensión de cristales seminales (solución A), formando la solución C. Se cargan aproximadamente 35,6 kg (base seca) de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (en forma de una torta húmeda en isopropanol/agua), aproximadamente 85 kg de isopropanol y aproximadamente 22 kg agua en un recipiente separado (solución D). La mezcla se calienta a aproximadamente 65ºC. Esta solución (solución D) se filtra en la solución C mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 25ºC. Se usan aproximadamente 22 kg de isopropanol en forma de un aclarado. A la suspensión se le añaden aproximadamente 138 kg de agua mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 15-25ºC. La mezcla se enfría a aproximadamente 0ºC y el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se aísla por filtración. La torta de filtro se lava con aproximadamente 80 kg de agua. El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) se seca a aproximadamente 70ºC al vacío. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) es típicamente de aproximadamente 38,7 kg (rendimiento de 95% según se determinó mediante ensayo por HPLC).^{8}
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^{1}La solución acuosa al 13% de carbonato potásico se prepara disolviendo aproximadamente 32 kg de carbonato potásico anhidro en 214 kg de agua.
^{2}Un reactor adecuado se carga con la solución acuosa inicial de carbonato potásico que contiene ácido (2S,3S)-(+)-di(p-anisoil)tartárico, sal de potasio (61,8 kg) (véase la nota al pie 4). Después, se añaden aproximadamente 186 kg de agua y ácido clorhídrico (106 kg, 32%) y la línea de adición se lava abundantemente con aproximadamente 9 kg de agua. La mezcla se deja desgasificar durante al menos 1 hora y se mide el valor del pH de la solución para confirmar que pH es 2 (véase la nota al pie 5). A la suspensión se le añade acetona (62 kg) y la mezcla se calienta a aproximadamente 70ºC. Después, se mide de nuevo el valor del pH para garantizar un pH de 2 (véase la nota al pie 5). Después, la mezcla se enfría a aproximadamente 70ºC y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente 2 horas antes de enfriarse a aproximadamente 15ºC. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 185 kg de agua para producir aproximadamente 45 kg de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado (rendimiento de 80% según se determinó mediante ensayo por HPLC).
^{3}El filtrado de esta etapa puede combinarse con el de la cristalización final de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para recuperar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para el reciclado en el Esquema B, etapa a.
^{4}Pueden combinarse soluciones acuosas de múltiples extracciones para el procesamiento. El % en peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en solución es típicamente de aproximadamente 12% en peso, según se determinó mediante ensayo por HPLC.
^{5}Puede añadirse más cantidad de ácido clorhídrico cuando sea necesario para conseguir el valor del pH deseado.
^{6}Una porción del metanol puede reservarse y usarse como una descarga después de la filtración.
^{7}Una porción del agua (típicamente 30 kg) se reserva y se usa para descargar los cristales seminales del recipiente.
^{8}El (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) restante del filtrado de esta etapa y el filtrado del aislamiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) de la hidrólisis básica de la sal diastereomérica puede recuperarse por concentración de la solución mientras se añade isopropanol (cuando sea necesario) para mantener el punto de ebullición a aproximadamente 90ºC, seguido de refrigeración a aproximadamente 0ºC y aislamiento por filtración. La torta de filtro se lava con isopropanol. El rendimiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol (3) es típicamente de aproximadamente 1,0 kg cuando se combinan los filtrados de esta etapa y el filtrado del aislamiento de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) de la hidrólisis básica de la sal diastereomérica (rendimiento de 41% según se determinó mediante ensayo por HPLC con un exceso enantiomérico de 95% de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral).
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Ejemplo 27
Esquema C, etapa c: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Las aguas madre (filtrados) de una segunda recristalización de material enriquecido en (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a) en el Esquema C, etapa a, se concentraron para dar una espuma en el evaporador rotatorio. El residuo (3,6 g, 4,6 mmol) se suspendió en metanol (4,25 g) y agua (5,4 g). A esta suspensión se le añadió gota a gota una solución de carbonato potásico (0,8 g, 4 mmol) en agua (5,4 ml). La suspensión se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se obtuvo una suspensión cristalina blanca que se digirió a 50ºC durante 1 hora antes de la refrigeración y el aislamiento del sólido blanco por filtración. La torta de filtro sólida se lavó con 2-propanol enfriado (1,6 ml). El producto aislado se secó hasta alcanzar un peso constante para dar 1,4 g, ensayo de 98% y rendimiento de 83%. La HPLC quiral confirmó que era el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
El filtrado de metanol acuoso se añadió a una solución de HCl al 32% (1 ml) en agua (7,2 ml) y el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico se aisló por filtración y se secó hasta alcanzar un peso constante, 1,5 g, ensayo de 92%, recuperación de 79%.
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Ejemplo 28
Esquema D, etapas a y b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Una muestra de 287,18 g de las aguas madre de la resolución y de las soluciones de lavado del Esquema B, etapa b,^{1} se cargó en un reactor con camisa calefactora y drenaje de fondo de 1 l con 46 g de tetrahidrofurano y 125 g de hidróxido sódico al 50% y la mezcla se calentó a 40ºC. La fase acuosa básica de 391,7 g se retiró. La fase orgánica se lavó con 30 g de salmuera y la fase acuosa de 45,86 g se retiró. La fase orgánica de 45,66 g^{2} se cargó en un reactor con camisa calefactora y drenaje de fondo de 100 ml con 22,5 g de agua y 14,76 g de ácido sulfúrico. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El análisis por HPLC quiral indicó que la mezcla era racémica. La mezcla se enfrió a 20ºC y se diluyó con 44 g de tolueno, 24 g de hidróxido sódico al 50% y 10 g de agua. La fase acuosa de 68,8 g se retiró. La fase orgánica se lavó con 15 g de agua y la fase acuosa de 16 g se retiró. La fase orgánica se calentó para retirar 32,2 g de destilado a una temperatura interna de 115ºC y después se enfrió a 70ºC, se sembró y se enfrió a 0ºC. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 3 g de 2-propanol para dar 9,35 g de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (rendimiento de 62%). Las aguas madre se evaporaron para dar un residuo de 4,15 g (28% de valor teórico).
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^{1}De la cristalización que usaba 30,0 g de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5), 18,0 g de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico, 81 g de ácido acético, 189 g de agua y 47 g de ácido acético al 30% como lavado; 5,14% en peso (15 g) de isómeros de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol mediante ensayo por HPLC.
^{2}Que contenía 13,7 g de isómeros de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol mediante ensayo por HPLC.
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Ejemplo 29
Esquema D, etapa a: (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c)
Una porción de las aguas madre de la resolución de metanol (filtrado) del Esquema B, etapa b, (465,44 g) se concentró hasta 0,67 g/ml.^{1} La solución concentrada se añadió gota a gota, durante 1-1,5 horas, a una suspensión agitada de tolueno (590 ml), agua (304 ml) y carbonato potásico sólido (44,34 g, 0,32 mol). Las fases se agitaron durante 15 minutos a 50-60ºC. Se formaron dos fases que se separaron mediante el uso de un embudo de decantación de 2 l. La fase acuosa del fondo se decantó y se ensayó para determinar el (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol residual (3c). El análisis por HPLC mostró 1,3% en peso de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución (8,7 g). La fase acuosa se extrajo una segunda vez con tolueno (290 ml). Las fases se agitaron a 60ºC durante media hora y después se separaron.^{2} El análisis de la fase acuosa extraída dos veces mostró 0,42% en peso (2,76 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) y 8,65% en peso (56,6 g) de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en solución.
Las dos fases orgánicas superiores se combinaron y se ensayaron para (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c)^{3}. La fase orgánica se concentró para dar un aceite por evaporación del tolueno al vacío. El aceite residual se disolvió con 2-propanol y se evaporó una segunda vez para retirar el tolueno residual. Asumiendo 84,7 g de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en la fase orgánica, el aceite concentrado se disolvió en 2-propanol (350 ml) hasta que se consiguió una solución al 30% en peso. Después, la solución se calentó a reflujo y después se enfrió lentamente y se dejó cristalizar. La suspensión se enfrió a 0-5ºC en un baño de hielo antes de la filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con 2-propanol frío (100 ml) y después se secó hasta alcanzar un peso constante. El aislamiento de la suspensión dio 55,6 g de cristales blancos de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) con un rendimiento de 66,8%. Las aguas madre de la filtración mostraron 9,0% en peso (24,2 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución. Un segundo cultivo de cristales obtenido de las aguas madre dio 8,7 g de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c). El rendimiento total del (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado (3c) fue de 68,7%.
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^{1}El ensayo de la solución mostró aproximadamente 44% en peso de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) en solución. Todas las relaciones de unidades están basadas en el peso calculado de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución (201 g, 0,25 mol).
^{2}La fase acuosa de la recuperación de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol se añadió gota a gota a una solución de ácido diluido que consiste en HCl al 32% (73,13 g, 0,64 mol) y agua (400 ml). La adición fue inicialmente lenta para evitar la precipitación del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en forma de una sustancia con una consistencia del tipo de la miel. Cuando se forman los cristales, puede aumentarse la velocidad de la adición. Se formaron cristales blancos que se digirieron a 50-60ºC durante una hora. Los cristales se filtraron por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lavaron con agua (200 ml). Los cristales aislados se secaron en una estufa de vacío a 60ºC hasta que se alcanzó un peso constante (73,58 g). El aislamiento del ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico tuvo un rendimiento de 69%.
^{3}El análisis por HPLC mostró 9,5% en peso (84,7 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución.
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Ejemplo 30
Esquema D. etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de fondo redondo de vidrio de 100 ml equipado con un condensador de agua fría, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se combinaron (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) (4,82 g, 13 mmol), metanol (18 ml), agua (6 ml) y HCl al 37% (5,46 g, 55 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (76ºC). Se tomaron muestras de la solución de reacción periódicamente para comprobar la conversión de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Después de 24 horas a la temperatura de reflujo, la reacción se completó. La solución se enfrió a temperatura ambiente y después se neutralizó con NaOH al 50% (4,2 g). Después de la agitación de las fases durante 10 minutos, el metanol se retiró por evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió tolueno (29 ml) con mezclado, las fases se dejaron separar y la fase orgánica se decantó y se purgó para dar un sólido. El corte de la fase no fue muy bueno debido a la formación de una emulsión. Se analizó el residuo blanco obtenido de la concentración de la fase de tolueno.
El análisis sólo mostró 10,4% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
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Ejemplo 31
Esquema D, etapas a y b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Una porción de las aguas madre de metanol de la resolución del Esquema B, etapa b, se concentró para dar un sólido (185,6 g de sal). El residuo se disolvió en metanol hasta una concentración de 0,67 g/ml. Después, la solución de metanol se añadió gota a gota a una suspensión agitada de tolueno (464 g), agua (280 g) y carbonato potásico (40,86 g, 0,3 mol). Las fases se agitaron durante media hora a 50ºC y después se dejaron separar. Las fases acuosas del fondo se extrajeron una segunda vez con tolueno (250 ml). Las dos fases orgánicas se combinaron y se concentraron en el evaporador rotatorio hasta un sólido. Después, el sólido (82 g, 0,22 mol de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por ensayo) se disolvió en isopropanol (382 ml) y agua (127 ml). A la solución se le añadió HCl al 37% (138 g, 1,4 mol). La solución se calentó a reflujo durante un total de 17 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH al 50% (112,8 g, 1,41 mol). La adición se realizó lentamente para controlar la exotermia. Las fases se agitaron durante 10 minutos antes de la retirada del isopropanol en el evaporador rotatorio. Al residuo se le añadió tolueno (500 ml). Las fases se agitaron durante 10 minutos antes de separarse. La fase acuosa del fondo se extrajo una segunda vez con tolueno (200 ml). Después, las fases orgánicas se combinaron y se concentraron en el evaporador rotatorio hasta que se alcanzó aproximadamente 30% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). La suspensión se calentó a reflujo y después se enfrió lentamente a 40ºC, temperatura a la que se sembró. La solución cristalizó y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante media hora antes de filtrarse por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con 50 ml de isopropanol enfriado y después se secó hasta alcanzar un peso constante. El aislamiento de la suspensión dio 19,96 g de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (rendimiento de 23,6%, ensayo de 95%). Las aguas madre contenían 3,3% (4,22 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol (5).
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Ejemplo 32
Esquema D, etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de vidrio de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, condensador de agua fría y una entrada de nitrógeno, se combinaron (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) puro al 97,5% (10,49 g, 28 mmol), agua (13 ml), glyme (40 ml) y HCl al 37% (13,86 g, 140 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución se ensayó inicialmente y mostró 14,4% en peso (10,39 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución. La solución homogénea transparente se calentó durante 4-5 horas. El análisis de la solución de reacción al final de la racemización mostró una pureza óptica de 1,1% de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c). La solución se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH al 50% (11,25 g, 140 mmol). La solución se enfrió antes de que se añadiera la base para ayudar a controlar la exotermia producida durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante 5-10 minutos. El glyme se retiró por evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió tolueno (53 ml). Las fases se agitaron y se calentaron a 70ºC. Las fases se separaron a 60ºC. La fase acuosa del fondo se retiró y se extrajo una segunda vez con tolueno (27 ml). Las fases se calentaron y se agitaron durante 15 minutos antes de separarse. La fase orgánicas se combinaron y se ensayaron a 9,5% en peso (8,2 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. No quedaba producto esencialmente en la fase acuosa. La solución orgánica se destiló para dar un sólido en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 2-propanol (15 g) para dar una solución al 35% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). La solución se calentó a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente. La solución cristalizó, la suspensión se calentó y los cristales se digirieron a 45-50ºC durante 30 minutos. Después, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos. Los cristales se filtraron por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con 17 ml de 2-propanol antes de secarse en una estufa de vacío a 60ºC. Las aguas madre mostraron 2,6% en peso (0,66 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. El aislamiento de los cristales de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se realizó con un rendimiento de 69,7% basándose en la cantidad inicial de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) usada. El ensayo de los cristales fue >100% y mostró una pureza óptica de 1,2% de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c).
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Ejemplo 33
Esquema D, etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de vidrio de fondo redondo de 1 boca y 250 ml equipado con un condensador de agua fría, agitador magnético y una entrada de nitrógeno, se combinaron (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) al 97,5% (10,4 g, 28 mmol), agua (16 ml), glyme (37 ml) y H_{2}SO_{4} al 98% (9,75 g, 97 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución homogénea transparente se ensayó inicialmente. El ensayo mostró 15,5% en peso (10,38 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución. Después de 5 horas a la temperatura de reflujo, un ensayo de la solución mostró 13,9% en peso (8,97 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH al 50% (15,59 g). Se necesitó más cantidad de agua (15 ml) para disolver la sal sulfato sódico formada. El glyme se retiró de la mezcla de reacción por evaporación rotatoria. Al residuo se le añadió tolueno (53 ml). Se formaron dos fases que se agitaron mientras se calentaban a 70ºC. Las fases se enfriaron a 60ºC y se separaron. La fase acuosa del fondo se extrajo una segunda vez con tolueno (26 ml). Las dos extracciones orgánicas se combinaron y se ensayaron. Había 11,1% en peso (8,84 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. La solución se destiló para dar un sólido y después se disolvió en 2-propanol (20 g) para dar una solución al 30% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). La solución se calentó a reflujo, se enfrió y se dejó cristalizar. Los cristales se digirieron a 50ºC durante 30 minutos antes de enfriarse a aproximadamente 0ºC en un baño de hielo. Los cristales se aislaron a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso y se lavaron con 10 ml de 2-propanol. La torta húmeda se secó en una estufa de vacío hasta alcanzar un peso constante. El análisis de las aguas madre mostró 4,4% en peso (1,13 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. El aislamiento del \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se realizó con un rendimiento de 76,6%, dando cristales blancos con una pureza de 98,7%.
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Ejemplo 34
Esquema D, etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de vidrio de fondo redondo de 1 boca y 500 ml equipado con un condensador de agua fría, agitador mecánico y una entrada de nitrógeno, se combinaron (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol puro al 97,5% (3c) (20,43 g, 55 mmol), tetrahidrofurano (71,5 ml), agua (35 ml) y ácido sulfúrico (19,27 g, 196 mmol). La solución se ensayó inicialmente y mostró 14,7% en peso (20,4 g) de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) en solución. La solución se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió en un baño de hielo para la neutralización. A la solución de reacción se le añadió lentamente NaOH al 50% (30,1 g, 0,38 mol). La adición fue exotérmica. Después, el tetrahidrofurano se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en tolueno (72 ml). A la mezcla se le añadió exceso de agua (30 ml) para mantener la sal de sodio disuelta. Las fases se agitaron y se calentaron a 70ºC durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa del fondo se extrajo una segunda vez con tolueno (37 ml). La fase orgánicas se combinaron y se ensayaron. El corte de la fase debe realizarse en caliente para garantizar que el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) permanece en solución y la sal sulfato sódico permanece disuelta en la fase acuosa. El ensayo de las fases orgánicas superiores mostró 16,8% en peso (19,6 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. No quedaba producto residual en la fase acuosa después de la segunda extracción. La solución de tolueno se destiló para dar un sólido blanco por evaporación rotatoria. El residuo sólido se disolvió en 2-propanol (25,5 g) para dar una solución al 30% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). La solución se calentó a reflujo y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. La solución cristalizó y se enfrió en un baño de hielo durante 30 minutos. El aislamiento de la suspensión se realizó por filtración por succión. La torta húmeda se lavó con 15 ml de 2-propanol enfriado y después se secó hasta alcanzar un peso constante. El análisis de las aguas madre mostró 9,0% en peso (5,71 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Después, la solución se concentró en el evaporador rotatorio hasta la mitad de su peso original y se cristalizó. Los cristales se enfriaron en un baño de hielo y se realizó filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso. El ensayo de las aguas madre del segundo cultivo mostró 4,0% en peso (1,11 g) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en solución. Los dos cultivos de cristales se combinaron y se secaron hasta alcanzar un peso constante. El aislamiento de la suspensión dio cristales de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) puros al 100% con un rendimiento de 87,4% que tenían una pureza óptica de 16,3% de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c). Suponiendo el peso restante de las aguas madre, el rendimiento se aumentó hasta 92,8%.
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Ejemplo 35
Esquema D, etapas a y b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Las aguas madre concentradas de la resolución del Esquema B, etapa b, (302,3 g, ensayo de la sal diastereomérica al 38,5% en peso (116 g, 147 mmol de sal)) se concentraron en el evaporador rotatorio para dar una solución que era de aproximadamente 0,67 g/ml. Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de tolueno (250 ml), agua (175 ml) y carbonato potásico (25,58 g, 0,185 mol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos a 40ºC. (La fase orgánica contenía 14,1% en peso, 49,8 g de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por ensayo. La fase acuosa^{1} contenía 1,3% en peso, 5 g de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por ensayo). El tolueno se retiró por evaporación para dar un sólido blanco (60 g). Este residuo se disolvió en tetrahidrofurano (174 ml), agua (75 ml) y ácido sulfúrico (47,6 g, 0,48 mol). (La solución amarilla pálida se ensayó, 14,8% en peso, 50,3 g de (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinametanol(3c)).
La mezcla se calentó a reflujo durante 32 horas. Después de 16 horas, se añadió una porción adicional (6,5 g, 66 mmol) de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó cuidadosamente con hidróxido sódico acuoso al 50% (87,92 g, 1,1 mol). El tetrahidrofurano se retiró por destilación al vacío en el evaporador rotatorio, se añadieron tolueno (175 ml) y agua (55 ml) y la mezcla se agitó a 60-70ºC durante aproximadamente 30 minutos. Las fases se decantaron a 60ºC y la fase acuosa se extrajo una segunda vez con tolueno (80 ml). Las fases de tolueno se combinaron y se concentraron en el evaporador rotatorio para retirar el agua. La solución se ensayó (29,7%, 43,2 g de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (5), se calentó a reflujo y se enfrió lentamente. Se requirió siembra a 50ºC. La suspensión se digirió a 50ºC antes de la refrigeración a 0-5ºC antes del aislamiento por filtración. La torta de filtro se lavó con tolueno enfriado (30 ml) y se secó hasta alcanzar un peso constante para obtener \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,25 g, 81%, ensayo de 97,5%).
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^{1}La fase acuosa que contenía el ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico se añadió gota a gota a una solución de HCl al 32% (42,57 g, 0,37 mol) y agua (234 ml) a 40ºC. El ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitó en forma de un sólido blanco. La solución se enfrió a temperatura ambiente durante una noche y en un baño de hielo durante 45 minutos antes del aislamiento por filtración. El sólido recuperado se lavó con agua fría, se filtró por succión y finalmente se secó hasta alcanzar un peso constante en una estufa de vacío para dar 47,55 g de producto (recuperación de 77%).
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Ejemplo 36
Esquema D, etapas a y b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Un reactor adecuado se carga con los filtrados de resolución del Esquema B, etapa b, Ejemplo 21 que contienen aproximadamente 88,7 kg de sales diastereoméricas. La mezcla se concentra hasta aproximadamente 46% por destilación según se determinó mediante ensayo por HPLC. A los filtrados concentrados se les añaden aproximadamente 220 kg de tolueno y 150 kg de carbonato potásico acuoso al 13%^{1}. La temperatura de la solución se controla aproximadamente a 50ºC y las fases se separan. La fase orgánica se retiene y la fase acuosa se descarta. La solución orgánica se concentra por destilación hasta que no se recoge más cantidad de destilado. Al reactor se le añaden aproximadamente 130 kg de tetrahidrofurano para disolver el residuo de destilación. Al reactor se le añaden aproximadamente 60 kg de agua y aproximadamente 39 kg de ácido sulfúrico (98%). La solución se calienta a reflujo (aproximadamente 75ºC) durante aproximadamente 18 horas o hasta que el exceso enantiomérico de la mezcla es menor de 4% según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral. La solución se enfría por debajo de 40ºC mientras se añaden aproximadamente 62 kg de hidróxido sódico al 50% para neutralizar el ácido sulfúrico. El pH de la solución se comprueba para garantizar que tiene un valor de 7. Aproximadamente 113 kg de disolvente se retiran por destilación antes de la adición de aproximadamente 125 kg de tolueno. Después, se destilan aproximadamente 170 kg de disolvente y se añaden aproximadamente 65 kg de tolueno para completar el intercambio del disolvente por tolueno, dando como resultado una concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) de 20-30% en peso según se determinó mediante ensayo por HPLC. Después, la solución se mantiene a aproximadamente 70ºC. Las sales se disuelven mediante la adición de aproximadamente 355 kg de agua y después se separan las fases^{3}. La fase acuosa se descarta. La solución se enfría por debajo de -10ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración^{4}. La torta húmeda se lava con aproximadamente 5 kg de isopropanol frío para producir típicamente aproximadamente 31 kg de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (rendimiento de 74% según se determinó mediante ensayo por HPLC).
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^{1}La solución al 13% de carbonato potásico se prepara disolviendo aproximadamente 20 kg de carbonato potásico en 130 kg de agua.
^{2}La fase acuosa puede extraerse dos veces más, cada una de ellas aproximadamente con 65 kg de tolueno para mejorar la recuperación. Todas las fases orgánicas se combinan y la fase acuosa se descarta.
^{3}La fase orgánica puede secarse por destilación azeotrópica [tolueno, isopropanol y agua] después de la separación de las fases.
^{4}Puede recuperarse \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) de los filtrados (228 kg) por concentración de los mismos al vacío a aproximadamente 11% en peso (véase la nota al pie 1) y después por acidificación a aproximadamente 25ºC con aproximadamente 3,4 equivalentes de HCl 1 N (50 kg). La fase orgánica se descarta y la fase acuosa se neutraliza con NaOH. El \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se extrae en tolueno (85 kg) y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno se concentra por destilación a aproximadamente 25-30% en peso según se determinó mediante ensayo por HPLC. La solución se enfría por debajo de -10ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 5 kg de isopropanol frío para producir típicamente aproximadamente 2,3 kg de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral.
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Ejemplo 37
Esquema D, etapas a y b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Un reactor adecuado se carga con los filtrados de resolución del Esquema B, etapa b, y los filtrados de recristalización del Esquema C, etapa a, del Ejemplo 19 que contienen aproximadamente 277 kg de sales diastereoméricas (0,35 kmol). La mezcla se concentra al vacío a aproximadamente 25ºC. Se añaden aproximadamente 1600 kg de tolueno y 1110 kg de carbonato potásico acuoso al 13% en peso^{1}. La mezcla se mantiene a aproximadamente 50ºC y las fases se separan. La fase acuosa se retiene^{2} y contiene ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. La solución orgánica se concentra por destilación.
Se añade tetrahidrofurano (940 kg) seguido de la adición de aproximadamente 450 kg de agua y ácido sulfúrico (al 98%, 274 kg, 2,74 kmol). La mezcla se calienta a reflujo (aproximadamente 75ºC) durante aproximadamente 18 horas o hasta que el exceso enantiomérico de la mezcla es menor de 4% según se determinó mediante ensayo por HPLC quiral. La solución se enfría a aproximadamente 25ºC mientras se añade una solución al 50% de hidróxido sódico (444 kg, 5,56 kmol) y aproximadamente 1080 kg de tolueno. Después, la mezcla se calienta a aproximadamente 50ºC. Las fases se separan y la fase acuosa se descarta. El disolvente se retira por destilación atmosférica hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 105ºC. Después, la mezcla se enfría a aproximadamente 70ºC. Se añaden aproximadamente 276 kg de agua y las fases se separan. La fase acuosa se descarta. El tolueno se retira por destilación atmosférica hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 110ºC^{3}. La solución se enfría a aproximadamente -10ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración.^{4} La torta húmeda se lava con aproximadamente 220 kg de tolueno frío para producir típicamente aproximadamente 100 kg de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (rendimiento de 77% según se determinó mediante ensayo por HPLC).
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^{1}La solución al 13% en peso de carbonato potásico se prepara disolviendo aproximadamente 144 kg de carbonato potásico en aproximadamente 966 kg de agua.
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^{2}La fase acuosa puede extraerse dos veces más, cada una de ellas con aproximadamente 65 kg de tolueno para mejorar la recuperación. Todas las fases orgánicas se combinan para la recuperación de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico.
^{3}La concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se estima por equilibrio de masas. Puede añadirse de nuevo tolueno para obtener una concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) entre 15-30% si es necesario (determinado mediante ensayo por HPLC).
^{4}Puede recuperarse \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) de los filtrados por concentración de los mismos al vacío a aproximadamente 11% en peso (determinado mediante ensayo por HPLC) y después por acidificación a aproximadamente 25ºC con ácido clorhídrico 1 N. La fase orgánica se descarta y la fase acuosa se neutraliza con una solución de hidróxido sódico. El \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se extrae en tolueno y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno se concentra por destilación atmosférica a aproximadamente 25-30% en peso (determinado mediante ensayo por HPLC). La solución se enfría a aproximadamente -10ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con isopropanol frío para producir más cantidad de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (determinado mediante ensayo por HPLC).
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Ejemplo 38
Esquema F, etapas a y b: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (1)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera de argón se cargó con (+)-\beta-clorodiisopinocanfenilborano (18,2 kg, 56,7 mol) y 4 l de tetrahidrofurano. Esta mezcla agitada se enfrió y se mantuvo por debajo de -10ºC mientras se añadía una solución de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) (15,05 kg, 39,8 mol, valor teórico 13,03 kg) en 4 l de tetrahidrofurano durante un periodo de 2 horas. La mezcla agitada se mantuvo por debajo de -10ºC durante 20 horas, después por debajo de -5ºC durante 20 horas, después por debajo de +5ºC durante 30 horas y finalmente se mantuvo a 15ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con 11 l de tetrahidrofurano, seguido de la adición de una solución de dietanolamina (6 kg, 57,1 mol) en 18 l de tetrahidrofurano mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se transfirió a un reactor más grande y se retiraron por destilación 19 l de tetrahidrofurano a presión atmosférica. La mezcla se diluyó con 30 l de agua y el tetrahidrofurano restante se retiró por destilación por debajo de 45ºC a 300 torr. Se añadió una solución de 5 kg de ácido clorhídrico al 33% en 40 l de agua durante 5 minutos mientras se mantenía la temperatura de la reacción de 15ºC. La mezcla de reacción se extrajo con 75 l de heptano. La fase orgánica se separó y se extrajo sucesivamente con una solución de 2,2 kg de ácido clorhídrico al 33% en 20 l de agua, seguido de una solución de 0,55 kg de ácido clorhídrico al 33% en 5 l de agua. Los extractos ácidos se combinaron y se diluyeron con una mezcla de hidróxido sódico al 20% (23,9 kg, 119,5 mol) y 5 l de agua. La solución básica acuosa se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente mientras cristalizaba el producto. La mezcla agitada se enfrió y se mantuvo a 5ºC durante 1 hora y después el producto se retiró por filtración y se lavó con 3 l de agua. Después de secar a temperatura ambiente, la cantidad obtenida fue de 6,45 kg (72,9% de ee). Se añadieron los 6,45 kg a una solución de 43 l de acetona y 86 l de agua. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de enfriar a 3ºC, el producto se retiró por filtración, se lavó con 2 x 3 l de agua y después se secó al aire a 40ºC para dar 4,6 kg (93% de ee). Se añadieron los 4,6 kg a una solución de 11 l de acetona y 22 l de agua. La mezcla agitada se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de enfriar a 3ºC, el producto se retiró por filtración, se lavó con 2 x 2 l de agua y después se secó al aire a 40ºC para dar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (1) (rendimiento de 34%, 95,5% de ee),
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Ejemplo 39
Esquema F, etapa a: ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-imetiletil éster (8)
Se trata 1,2:3,5-di-O-isopropilideno-D-xilofuranosa (70,66 g, 0,30 mol) con H_{2}SO_{4} (0,1 M, 300 ml). Después de un periodo de agitación, la xilosa se disuelve lentamente. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpe con NH_{4}OH (pH 9,0) y la mitad del agua se retira a presión reducida. La capa acuosa se diluye con salmuera (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Un tratamiento normal proporciona un aceite. La destilación con Kugelrohr proporciona 1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranosa (40 g, 68,5%); p.e. 120-135ºC/0,4 mm de Hg.
Se disuelve 1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranosa (8,35 g, 43,9 mmol) en piridina (50 ml); la solución resultante se enfría a 0ºC y se trata con cloruro de tosilo (10,0 g, 52,5 mmol) y dimetilaminopiridina (0,5 g). Después de hacer reaccionar durante 16 horas a 0ºC, la solución se inactiva con agua (50 ml) y se diluye con tolueno (50 ml). La fase orgánica se separa, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida a <40ºC (la piridina aún está presente en la fase orgánica). El aceite se disuelve en acetato de etilo (100 ml), se extrae con ácido acético al 10%, se lava con agua y después se extrae con NaHCO_{3} (saturado). La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido se disuelve en acetato de etilo (50 ml) con calentamiento, se diluye con hexano (50 ml), se filtra a través de un coadyuvante de filtro Celite7 y se enfría a 0ºC para proporcionar 1,2-O-isopropilideno-5-(p-toluenosulfonil)-D-xilofuranosa en forma de cristales blancos (10,1 g, rendimiento de 67%); p.f. 137-8ºC.
Se añade 1,2-O-isopropilideno-5-(p-toluenosulfonil)-D-xilofuranosa (10,0 g, 29 mmol) a una solución de NaOMe a 0ºC (preparada a partir de 1,3 g, 56 mmol, Na añadido a 50 ml de MeOH). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpe con cloruro de amonio (saturado, 20 ml) y después se concentra a presión reducida para retirar el MeOH. La suspensión se diluye con agua (30 ml) y se extrae con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se extraen con salmuera, se secan, se filtran y se concentran a presión reducida para dar un aceite. La destilación con Kugelrohr proporciona 3,5-anhidro-1,2-O-iso-
propilidenoxilofuranosa en forma de un aceite transparente (4,1 g, rendimiento de 82%); p.e. 55-70ºC/0,5 mm de Hg.
Se disuelve 3,5-anhidro-1,2-O-isopropilidenoxilofuranosa (4,0 g, 23 mmol) en éter y se trata en porciones con LiAlH_{4} sólido (1,76 g, 46 mmol). Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La reacción se interrumpe mediante la adición lenta de acetona (4 ml), seguido de ácido acético al 10%/agua (35 ml). La mezcla se diluye con acetato de etilo (50 ml) y se trata con coadyuvante de filtro. Después de agitar durante 30 minutos, la suspensión se centrifuga; el sobrenadante se filtra a través del coadyuvante de filtro y las fases se separan. La fase acuosa se neutraliza con NaHCO_{3} y después con NaCl saturado. La mezcla se extrae con EtOAc (2 x 50 ml). Los sedimentos de los tubos centrífugos se suspenden de nuevo en una mezcla de H_{2}O al 50%/EtOAc (100 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se centrifuga de nuevo. El sobrenadante se filtra y las fases se separan. La fase acuosa se combina con la fase acuosa original y se extrae con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan, se filtran y se concentran a presión reducida para dar un aceite. La destilación con Kugelrohr proporciona 5-desoxi-1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranosa en forma de un sólido (3,05 g, rendimiento de 76%); p.f. 70-72ºC.
Una solución en tetrahidrofurano de 9-BBN (0,5 M, 45 ml, 22,5 mmol) se trata con una solución de 5-desoxi-1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranosa (3,90 g, 22,4 mmol, 15 ml de tetrahidrofurano) y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después a la temperatura de reflujo durante 1 hora para completar la formación de 9-O-(1,2-isopropilideno-5-desoxi-\alpha-D-xilofuranosil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. La solución se enfría a temperatura ambiente y se transfiere, mediante una cánula, a un matraz que contiene KH sólido (2,0 g, 49 mmol). La mezcla de reacción se calienta después del mezclado. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se deja en reposo en una atmósfera de argón durante una noche. La solución transparente (0,35 mM en reactivo de borohidruro) se usa como tal para la reducción de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7).
Una solución de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) (1,0 g, 2,9 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfría a -40ºC y se trata con una solución a -40ºC del reactivo de borohidruro (10 ml, 0,35 M, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se calienta a -15ºC y se deja reaccionar a esta temperatura durante 18 horas. La reacción se interrumpe con MeOH, seguido de NH_{4}Cl (saturado). El producto se extrae en tolueno. Después de un tratamiento normal, el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida para proporcionar ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (8) (0,64 g, 63%, 80% de ee).
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Ejemplo 40
Esquema F, etapa c: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
A un matraz de 50 ml equipado con burbujeador de nitrógeno se le añadieron 0,19 g (0,54 mmol) de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) y 10 ml de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a 0ºC y después se añadieron 0,10 g (2,6 mmol) de pequeños gránulos de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agitó una hora a 0ºC y después durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de agua en un embudo de decantación. Después, la solución de tetrahidrofurano se lavó con salmuera (3 x 15 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y después se evaporó para dar 0,22 g de un aceite incoloro. El intermedio bruto 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina, 1,1-dimetiletil éster se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en tolueno como eluyente) para dar el compuesto del título (11) en forma de un aceite incoloro después de la retirada del disolvente (0,15 g, 79%).
Enfriar el intermedio 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina, 1,1-dimetiletil éster a 0ºC, tratar con ácido trifluoroacético (\sim10 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar al vacío, disolver el residuo en agua (\sim30 ml), lavar con hexano (\sim2 x 10 ml) y tratar con hidróxido sódico sólido (\sim1,8 g). Extraer la solución acuosa resultante con cloruro de metileno (3 x 20 ml). Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera (\sim20 ml), secar (MgSO_{4}) y concentrar al vacío. Disolver el residuo resultante en etanol (\sim10 ml), enfriar a 0ºC, tratar con gas cloruro de hidrógeno anhidro hasta que se haga ácido, diluir con éter (\sim10 ml) y agitar durante 1 hora. Recoger el sólido resultante por filtración para dar 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperidina (11).
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Ejemplo 41
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas y de 2 l, equipado con un agitador mecánico, burbujeador de nitrógeno, embudo de adición y termopar, se cargó con 58,52 g (0,42 mol) de veratrol y 350 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -14ºC. El embudo de adición se cargó con 160 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio (400 mmol) en hexanos. El butillitio se añadió al recipiente de reacción durante 15 minutos mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -10 y -15ºC. Comenzó a precipitar un sólido blanco en el recipiente de reacción casi al final de la adición del butillitio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La suspensión de veratrol litiado era difícil de agitar, por lo que se diluyó con 100 ml más de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno antes de enfriarse a 2ºC con un baño de hielo.
El embudo de adición se cargó con una solución de 40,45 g (0,38 mol) de 4-piridinacarboxaldehído (9) en 200 ml de tetrahidrofurano. La solución de 4-piridinacarboxaldehído se añadió al recipiente de reacción durante 1 hora, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 1ºC y se inactivó con 285,78 g de cloruro sódico acuoso al 20% durante 7 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó a 8ºC durante la inactivación. La solución inactivada se dejó en agitación durante 5 minutos. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase acuosa pesaba 277,54 g. La fase orgánica se lavó con 286,73 g de cloruro sódico acuoso al 20%. La fase acuosa pesaba 296,98 g; la fase orgánica pesaba 853,65 g y contenía 9,2% del compuesto del título (10) (rendimiento de 85%).
En un experimento separado, se descubrió que el compuesto del título (10) podía aislarse en forma de un sólido. Después de las extracciones, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado medio y se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente. El sólido amarillo bruto, 14,77 g, se suspendió en 200 ml de heptanos mixtos y se calentó a 70ºC. Se añadió acetato de etilo en incrementos de 25 ml hasta que el sólido casi se disolvió; se necesitaron 200 ml de acetato de etilo. La solución se enfrió a temperatura ambiente mientras se agitaba con una barra agitadora magnética. La solución se almacenó en un congelador a -5ºC durante una noche. El sólido se aisló por filtración al vacío de la mezcla de reacción a través de un embudo de vidrio sinterizado medio. El sólido se lavó con 50 ml de heptanos mixtos y se secó durante una noche en una estufa de vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (10) en forma de un sólido amarillo pálido (10,90 g); p.f. 126-128ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromático), 7,32 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromático); 7,08-6,86 (m, 3H, aromático), 5,97 (d, 1H, J = 5,5 Hz, ArCH), 4,41 (d, 1H, J = 5,5 Hz, OH), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,62 (s, 3H, OCH_{3});
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
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Ejemplo 41a
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-[(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
En un matraz de 2 l, se disolvieron 72 g de veratrol en 300 g de tolueno y se añadieron 155,3 g de butillitio en tolueno a una temperatura de -10ºC hasta 30ºC. La mezcla se agitó durante 1-4 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 40 g de 4-piridinacarboxaldehído (9) en 180 ml de tolueno aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó de 30 minutos a 5 horas. Después, la solución se enfrió a aproximadamente 5ºC y se inactivó con 200 ml de agua. Después, la solución se calentó a 40-85ºC y posteriormente se enfrió a -5ºC. El producto se recogió por filtración y se lavó con 60 g de agua y 60 g de tolueno. El rendimiento fue de aproximadamente 80 g de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10).
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Ejemplo 41b
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
En un matraz de 2 l, se disolvieron 72 g de veratrol en 300 g de tetrahidrofurano y se añadieron 155,3 g de butillitio en tolueno a una temperatura de -10ºC a 30ºC. La mezcla se agitó durante 1-4 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 40 g de 4-piridinacarboxaldehído (9) en 180 ml de tolueno aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó de 30 minutos a 5 horas. Después, la solución se enfrió a aproximadamente 5ºC y se inactivó con 200 ml de agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se destiló para retirar el tetrahidrofurano. El residuo se recogió en tolueno a -5ºC. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) se recogió por filtración y se lavó con 60 g de tolueno.
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Ejemplo 41c
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
En un matraz de 2 l, se disolvieron 48 g de veratrol en 200 g de tolueno y se añadieron 138 g de solución de butillitio (al 15% en hexano) a una temperatura de 4ºC a 6ºC. La mezcla se agitó durante una hora a aproximadamente 5ºC y durante 3 horas a temperatura ambiente. Después, se añadieron 26,7 g de 4-piridinacarboxaldehído (9) en 120 g de tolueno aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a aproximadamente 5ºC y se inactivó con 133 ml de agua. Después, la mezcla se calentó a aproximadamente 80ºC. La capa orgánica se separó, se lavó con 67 ml de agua y se separó. El agua residual se retiró por destilación azeotrópica. Después, la solución se enfrió de -15ºC a -5ºC. El producto se recogió por filtración y se lavó con 27 g de tolueno frío. El rendimiento fue de 50 g de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (rendimiento de 81%).
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Ejemplo 41d
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas y de 2 l, equipado con una pala agitadora mecánica, termopar, burbujeador de nitrógeno y embudo de adición, se cargó con 70,51 g (0,51 mol) de veratrol y 469,64 g de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -14ºC. El embudo de adición se cargó con 125,50 g (0,48 mol) de una solución al 24,6% en peso de butillitio en hexanos. La solución de butillitio se añadió al recipiente de reacción durante 7 min mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -13 y -16ºC. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC durante 1 h y después se calentó a temperatura ambiente durante 3,3 h. La mezcla de reacción se enfrió a -13ºC. El embudo de adición se cargó con una solución de 39,59 g (0,37 mol) de 4-piridinacarboxaldehído en 177,15 g de tetrahidrofurano. La solución de aldehído se añadió al recipiente de reacción durante 1,3 h mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -9 y -14ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h a -10ºC y después se calentó a 0ºC durante el transcurso de una hora. La mezcla de reacción se inactivó con 201,58 g de agua corriente. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a menos de 10ºC durante la adición del agua. Después de agitar durante 10 min, la solución inactivada se diluyó con 322,51 g de tolueno. La fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó con 100,83 g de agua corriente. La capa orgánica se concentró por destilación atmosférica. Cuando la temperatura del destilado alcanzó 87ºC, se añadieron 86,06 g más de tolueno. La destilación se interrumpió cuando la temperatura del destilado alcanzó 101ºC; el destilado recogido pesaba 812,36 g. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a -15ºC. El producto se aisló por filtración al vacío, se lavó con 44,32 g de tolueno frío y se secó en una estufa de vacío a temperatura ambiente durante una noche para producir 66,94 g (rendimiento de 74%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromático), 7,32 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromático), 7,08-6,86 (m, 3H, aromático), 5,97 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,41 (d. 1H, J = 5,5 Hz), 3,85 (s, 3H,
OCH_{3}), 3,62 (s, 3H, OCH_{3}); ^{13}C RMN \delta 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
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Ejemplo 42
Esquema F, etapa d: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera inerte se carga con veratrol (36 kg, 261 mol) y aproximadamente 240 kg de tetrahidrofurano. Se añade n-butillitio (63 kg, 242 mol, 24,6% en n-hexano), manteniendo la temperatura a aproximadamente 0ºC. La línea de adición se lava abundantemente con aproximadamente 5 kg de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente 0ºC durante al menos 1 hora, después se calienta a aproximadamente 25ºC y se mantiene durante aproximadamente 3 horas. En un segundo recipiente adecuado, se mezcla 4-piridinacarboxaldehído (9) (20 kg, 187 mol) con aproximadamente 90 kg de tetrahidrofurano. La solución de 4-piridinacarboxaldehído/tetrahidrofurano se añade a la suspensión de veratrol litiado a una velocidad adecuada para mantener la temperatura a aproximadamente -10ºC. La mezcla de reacción se mantiene a aproximadamente -15ºC durante al menos 1 hora y después se calienta a aproximadamente 0ºC durante un periodo de aproximadamente 1 hora.
A la mezcla de reacción se le añade agua (aproximadamente 100 kg) mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 10ºC. Se añade tolueno (aproximadamente 160 kg) y las fases se separan. La fase orgánica se lava con aproximadamente 50 kg de agua y las fases se separan. La concentración del producto en la fase orgánica se ajusta a aproximadamente 20% en peso por destilación atmosférica. El intervalo óptimo de tetrahidrofurano es de aproximadamente 10 a 20% en peso según se determinó mediante análisis por GC. La solución se enfría a una temperatura menor de aproximadamente -15ºC y la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 20 kg de tolueno frío para dar el compuesto del título (10) (30 kg, rendimiento de 70%).
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Ejemplo 43a
Esquema F, etapa e: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Se disolvió 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (10,1 g, 41 mmol) en 100 ml de metanol y se hidrogenó usando un catalizador de rodio al 5% sobre carbono. Al final de la reacción, el catalizador se retiró por filtración. El filtrado pesaba 111,51 g. El reactor y la torta del catalizador se lavaron con metanol. Los lavados combinados pesaban 170,27 g y contenían 7,6% del compuesto del título (11).
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Ejemplo 43b
Esquema F, etapa e: 4-[1-hidroxi-1-[2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Un reactor Parr de 1 l se cargó con 12,43 g (0,051 mol) de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10), 5,74 g de un catalizador de rodio al 5% sobre carbono y 237 g de metanol. La solución se calentó a 40ºC y se trató con 689,47 kPa (100 psi) de hidrógeno durante 5,5 h. Cuando la reacción se completó, la solución se filtró y el catalizador se lavó con 108 g de metanol que se añadió al filtrado. El peso de la solución filtrada era de 310,45 g. La solución de metanol se ensayó para el compuesto del título usando cromatografía líquida a alta presión. La solución de metanol se descubrió que contenía el compuesto del título al 3,7% en peso. Esto se correspondía con 11,5 g (rendimiento de 90%) del compuesto del título.
Una muestra de una solución en metanol del compuesto del título se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío a temperatura ambiente. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,06-6,82 (m, 3H, aromático), 4,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}). 3,09 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 3H); ^{13}C RMN \delta 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
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Ejemplo 44a
Esquema F, etapa e: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Un reactor inerte adecuado se carga con 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (13,6 kg, 55,5 mol) en forma de una torta húmeda en tolueno y catalizador de rodio al 5% sobre carbono (2,7 kg, humedecido al 50% con agua) en forma de una torta húmeda en agua a aproximadamente 25ºC. Se añaden aproximadamente 190 kg de metanol y el reactor se presuriza a aproximadamente 100 psig con hidrógeno durante aproximadamente 4-12 horas a aproximadamente 50ºC. El catalizador se retira por filtración y el reactor y el catalizador se aclaran con aproximadamente 7 kg de metanol. Se usa agua desionizada como un lavado final de la torta húmeda del catalizador. El filtrado del aclarado del reactor y el filtrado de la mezcla de reacción se combinan. La concentración de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) es de aproximadamente 7% en peso, produciendo aproximadamente 13 kg (rendimiento medio de 90%) del compuesto del título (11).
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Ejemplo 44b
Esquema F, etapa e: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
En un reactor inerte adecuado se cargaron 118 kg (481 mol) de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) en forma de una torta húmeda en tolueno y 23,6 kg de catalizador de rodio al 5% sobre carbono a 25ºC. A la suspensión se le añadieron después 850 kg de metanol y 29 kg de ácido acético glacial. Después, el reactor se presurizó a aproximadamente 689,47 kPa (100 psi) con hidrógeno durante aproximadamente 4-12 horas^{1} a 40ºC. El catalizador se retiró por filtración y el reactor y el catalizador se aclararon con 150 kg de metanol.^{2} El filtrado del aclarado del reactor y el filtrado de la mezcla de reacción se combinaron. La concentración de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) es típicamente de aproximadamente 10% en peso, produciendo aproximadamente 116 kg de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (rendimiento de 96%)^{3}.
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^{1}Se usa un análisis por HPLC de la mezcla de reacción para determinar que la conversión de la reacción es de la menos 98%.
^{2}Para aumentar la seguridad, puede usarse agua desionizada como un lavado final de la torta húmeda del catalizador.
^{3}El porcentaje en peso de 4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) y el rendimiento se basan en el ensayo por HPLC.
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Ejemplo 45
Esquema F, etapa f: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1)
Añadir ácido p-tolúico (0,55 mol) a 100 ml de SOCl_{2} y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Evaporar el exceso de SOCl_{2} para dar cloruro de p-toluoílo. Añadir ácido (2R,3R)-(+)-tartárico (25 g, 166 mmol), agitar la mezcla y calentar a 170ºC durante una hora. Dejar enfriar la mezcla a 100ºC y añadir 200 ml de tolueno. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir 100 ml más de tolueno. Recoger el precipitado, aclarar con tolueno y secar. Calentar a reflujo el producto bruto en una mezcla de 300 ml de acetona y 20 ml de agua durante dos horas. Después, añadir 200 ml de agua y evaporar la acetona. Añadir 200 ml más de agua y recoger el precipitado, aclarar con agua y secar. Calentar a reflujo el producto en 200 ml de tolueno durante 15 minutos y recoger el precipitado mientras la mezcla permanece caliente. Aclarar el precipitado con 50 ml de tolueno caliente y secar para dar ácido (2R.3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico.
Disolver 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (11,0 g, 43,8 mmol) y 17,0 g (40,1 mmol) de ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico en 400 ml de isopropanol a la temperatura de reflujo. Dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Recoger el precipitado, aclarar con isopropanol y secar para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico. Recristalizar el (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico en 250 ml de isopropanol.
Agitar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico (7 g) con 10 ml de amoniaco concentrado y 20 ml de MeOH. Después de 2 horas, añadir 30 ml de H_{2}O y evaporar el MeOH/amo-
niaco. Después de añadir 30 ml más de H_{2}O, recoger el precipitado, aclarar con agua y secar para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) que tendrá típicamente un ee de 85%.
Acidificar la capa acuosa con HCl 1 N, recoger el precipitado y secar para recuperar el ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico.
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Ejemplo 46
Esquema F, etapa f: (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1)
Añadir ácido p-anísico (77 g, 0,55 mol) a 100 ml de SOCl_{2} y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Evaporar el exceso de SOCl_{2} para dar cloruro de p-anisoílo. Añadir ácido (2R,3R)-(+)-tartárico (25 g, 166 mmol), agitar la mezcla y calentar a 170ºC durante una hora. Dejar enfriar la mezcla a 100ºC y añadir 200 ml de tolueno. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir 100 ml más de tolueno. Recoger el precipitado, aclarar con tolueno y secar. Calentar a reflujo el producto bruto en una mezcla de 300 ml de acetona y 20 ml de agua durante dos horas. Después, añadir 200 ml de agua y evaporar la acetona. Añadir 200 ml más de agua y recoger el precipitado, aclarar con agua y secar. Calentar a reflujo el producto en 200 ml de tolueno durante 15 minutos y recoger el precipitado mientras la mezcla permanece caliente. Aclarar el precipitado con 50 ml de tolueno caliente y secar para dar ácido (2R.3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico.
Disolver 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (11,0 g, 43,8 mmol) y 17,0 g (40,1 mmol) de ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico en 400 ml isopropanol a la temperatura de reflujo. Dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Recoger el precipitado, aclarar con isopropanol y secar para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)4-piperidinametanol, ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico. Recristalizar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, sal del ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico en 250 ml de isopropanol.
Agitar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico (7 g) con 10 ml de amoniaco concentrado y 20 ml de MeOH. Después de 2 horas, añadir 30 ml de H_{2}O y evaporar el MeOH/amoniaco. Después de añadir 30 ml más de H_{2}O, recoger el precipitado, aclarar con agua y secar para dar el (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) (1,8 g, >99% de ee).
Acidificar de la capa acuosa con HCl 1 N, recoger el precipitado y secar para recuperar el ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico.
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Ejemplo 47
Esquema F, etapa g: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Una solución de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) (2,10 g. 8,6 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con Rh al 5%/alúmina (0,72 g). La mezcla se hidrogena en un agitador Parr a 55 psig durante 22 horas. Después de la filtración a través de coadyuvante de filtro Celite®, el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (11) en forma de un sólido (2,0 g, rendimiento de 92%).
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Ejemplo 48
Esquema F, etapa g: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Se disolvió 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) (10,09 g, 42 mmol) en 100 ml de metanol y se hidrogenó usando un catalizador de rodio al 5% sobre carbono. Al final de la reacción, el catalizador se retiró por filtración. El filtrado pesaba 113,90 g. El reactor y la torta del catalizador se lavaron con metanol. Los lavados combinados pesaban 165,26 g.
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Una muestra de la solución en metanol se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío a temperatura ambiente. El producto del título (11) se aisló en forma de un sólido blanco; p.f. 171-173ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,06-6,82 (m, 3H, aromático). 4,61 (d, 1H, J = 7 8 Hz ArCH), 3,86 (s, 3H, OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,09 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 297 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
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Ejemplo 49
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
En un recipiente de resina de 500 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un cabezal de cuatro conexiones equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior, un termopocillo con un termopar y un tabique con una aguja conectada a una fuente de nitrógeno, se puso ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (15,0 g, 0,12 mol), solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (10,4 g, 0,13 mol), agua (90 g), y etanol 2B (79,5 g). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC, se añadió en una porción dicarbonato de di-terc-butilo (26,7 g, 0,122 mol) mediante una jeringa (exotermia de 6ºC) y la reacción se agitó durante 1,25 horas. La reacción se enfrió a 5ºC y se añadió ácido clorhídrico acuoso (15,0 g de 37%), provocando la precipitación del producto. A la suspensión densa se le añadió agua (130 g) y el producto se recogió por filtración por succión y se secó al vacío (28 Hg, 58ºC) durante 72 horas para dar el compuesto del título (14) en forma de un material cristalino blanco (23,9 g, 91%); p.f. 150-151ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,10 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = l 1,7 Hz), 2,47 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m,2H). 1,45 (s, 9H, (CH_{3})Si));
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 180,0, 154,8, 79,8,43,1, 40,9; 28,5; 27,5.
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Ejemplo 50
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico. 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
A una solución de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (16,2 g, 0,125 mol) en hidróxido sódico acuoso (1 M, 150 ml) y t-butanol (100 ml) a 0ºC se le añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (30,0 g, 0,137 mol) en t-butanol (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido clorhídrico (3 M, 75 ml) a 0ºC y se extrajo con éter (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (14) en forma de un sólido mullido blanco (28,4 g, 99%); p.f. 149-150ºC.
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Ejemplo 51
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
Un matraz de tres bocas y de 3 l que contenía 1,0 l (1 mol) de NaOH 1 N se enfrió a 0ºC. Después, a la solución acuosa se le añadieron ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (108 g, 0,84 mol) y 500 ml de t-butanol y se mantuvo a 0ºC. Una solución de 200 g (0,92 mol) de dicarbonato de di-t-butilo en 500 ml de t-butanol se puso en un embudo de adición equilibrador de presión y se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de 45 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 22 horas más. La mezcla de reacción turbia se redujo hasta la mitad de su volumen original usando un evaporador rotatorio a 40ºC. La solución resultante se enfrió a 5ºC en un matraz de 3 l y después a la solución enfriada se le añadieron 500 ml (1,5 mol) de HCl 3 N durante un periodo de 30 minutos. La suspensión densa resultante se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 500 ml) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico. El agente secante se retiró por filtración y después el disolvente se evaporó (20 mm de Hg, 40ºC) para dar el compuesto del título (14) en forma de un sólido blanco (189,5 g, rendimiento de 99%).
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Ejemplo 59
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo sólido (300 g, 1,37 mol) a una solución de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (162 g, 1,25 mol) en NaOH acuoso (1 N, 1,5 l) y t-BuOH (1,5 l) a 4ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se concentró (40ºC/20 torr) hasta la mitad de su volumen. A la solución concentrada se le añadió HCl acuoso (3 N, 750 ml) a 4ºC durante 30 minutos. La suspensión resultante se extrajo con éter etílico (3 x 2 l). Las soluciones etéreas combinadas se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró (30ºC, 720 torr) para dar el compuesto del título (14) después del secado al aire (277 g, 97%); p.f. 145-147ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,01 (d, 2H, J = 12,0 Hz, CHN' s), 2,83 (dd, 2H, J = 12,0 Hz, CHN' s), 2,5 (m, 1H, CH), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,46 (s, 9H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 180,2, 154,7, 79,8, 43,0, 40,8, 28,4, 27,7;
MS (Cl, CH_{4}) m/z (intensidad rel.) 230 (MH^{+}, 32%), 174 (100), 156 (71), 130 (25);
IR (KBr) 3451, 3208, 3002, 2974, 2932, 1734, 1661, 1452, 1431, 1393, 1369, 1283,1170, 1159, 1035, 924, 862 cm^{-1};
Anál. calc. para C_{11}H_{19}NO_{4} (229,3): C, 57,62; H, 8,35; N, 6,11, Encontrado: C, 57,68; H. 8,62; N, 6,00.
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Ejemplo 53
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico. 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
A una solución de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (700 g, 5,42 mol) en NaOH acuoso (1 N, 6,5 l) y t-butanol (6,5 l) a 0ºC se le añadió lentamente dicarbonato de di-t-butilo (1295,8 g, 5,94 mol) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró (48ºC/20 torr) hasta la mitad de su volumen y se inactivó mediante la adición de HCl (10%, 2,6 l). El sólido blanco que precipitó se retiró por filtración, se lavó con agua (1 l) y se secó al aire para dar el compuesto del título (14) (1178 g, rendimiento de 100%); p.f. 144-146ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,1 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
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Ejemplo 54
Esquema G, etapa a: ácido 1,4-piperidinadicarboxílico. 1-(1,1-dimetiletil) éster (14)
Se cargaron ácido 4-piperidinacarboxílico (10 kg, 77,4 mol) y 50 l de agua en un recipiente adecuado mantenido en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla agitada se enfrió a 5ºC. Se cargaron hidróxido sódico al 20% (17 kg, 85 mol) y 70 l de etanol mientras se mantenía la temperatura de la reacción de 5ºC. En la mezcla de reacción agitada se cargó una solución de dicarbonato de di-t-butilo (17,8 kg, 81,6 mol) en 65 l de etanol durante un periodo de 15 minutos. La refrigeración se interrumpió y la mezcla de reacción se agitó durante un total de 22 horas. Se destilaron un total de 150 l de disolvente de la mezcla de reacción por debajo de 50ºC a 150 torr. El residuo se diluyó con 110 l de agua y la mezcla agitada se enfrió a 5ºC. La mezcla agitada se diluyó con 22 l de agua y ácido clorhídrico al 33% (10 kg). Después de agitar a 5ºC durante 2 horas, el producto se retiró por filtración, se lavó con 2 x 5 l y después se secó por debajo de 40ºC a 150 torr para dar 16,5 kg, rendimiento de 93%.
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Ejemplo 55
Esquema G. etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
Un matraz Morton de 3 l equipado con agitador mecánico y una salida de gas conectada a un burbujeador se cargó con 1 l de cloruro de metileno y 189 g (0,82 mol) de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14). La solución se agitó vigorosamente una hora con el fin de disolver todos los sólidos, dando como resultado una solución incolora ligeramente turbia. Se añadió en porciones una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (147 g, 0,91 mol) en 250 ml de cloruro de metileno durante un periodo de 15 minutos. Precaución: se desprendió un gran volumen de gas durante la adición. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción amarilla pálida se agitó durante 4 horas, después de lo cual cesó la mayor parte del desprendimiento de gas. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (88,5 g, 0,91 mol) y después se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante de la solución amarilla y los sólidos de color crema se lavó secuencialmente con HCl 1 N (2 x 1,5 l), una solución saturada de bicarbonato sódico (1,5 l) y salmuera (1 l) y después se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se concentró para dar un aceite verde pálido. El aceite se destiló (185ºC, 1 mm de Hg) para dar el compuesto del título (15) que solidificó a temperatura ambiente (177 g, rendimiento de 84%).
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Ejemplo 56
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperdinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
Se añadió en porciones 1,1'-carbonildiimidazol (200 g, 1,23 mol) a una solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (257 g, 1,12 mol) en cloruro de metileno en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la solución se trató con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (120 g, 1,23 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 2 x 2 l), bicarbonato sódico saturado (2 l) y salmuera (2 l). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró . El filtrado se concentró (30ºC/20 torr) para dar un residuo que se destiló (150ºC/0,9 torr) para dar el compuesto del título (15) (276 g, 91%).
BR (puro) 2973, 2934, 1693, 1663, 1421, 1366, 1289, 1234, 1171, 1132, 1032, 998, 939, 870, 770 cm^{-1};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,1 (m, 2H, CHN' s). 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,19 (s, 3H, NCH_{3}), 2,8 (m, 3H), 1,7 (m, 4H, CH_{2}'s), 1,47 (s, 9H, t-Bu);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,3, 38,1, 32,2, 28,3, 27,9;
MS (Cl, CH_{4}) m/z (intensidad rel.) 273 (MH^{+}, 20%), 217 (100), 199 (52), 173 (23);
Anál. calc. para C_{13}H_{24}N_{2}O_{4} (272,3): C, 57,33; H, 8,88; N, 10,29, Encontrado: C, 57,19; H, 9,14; N, 10,29.
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Ejemplo 57
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
A una solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (27,85 g, 0,1206 mol) en cloruro de metileno (300 ml) en una atmósfera de nitrógeno seco se le añadió en porciones 1,1'-carbonildiimidazol (21,5 g, 0,133 mol), con refrigeración con agua. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se trató en porciones con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12,9 g, 0,132 mol), con refrigeración con agua. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se calentó con ácido clorhídrico (1 M, 2 x 200 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). El compuesto del título (15) se aisló en forma de un aceite incoloro viscoso seguido de concentración al vacío y destilación con kugelrohr (31,76 g, 97%); p.e. 155-160ºC [temperatura de la estufa], 1,75 mm
de Hg.
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Ejemplo 58
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
A una solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (1177,5 g, 5,42 mol) en cloruro de metileno (11,5 l) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones carbonildiimidazol (922,8 g, 5,69 mol). La mezcla resultante estuvo a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió en una porción hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (550 g, 5,64 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se lavó con HCl acuoso (al 5%, 2 x 4 l), NaHCO_{3} saturado (2 x 4 l) y una solución de salmuera (2 x 4 l). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se concentró (35ºC/50 torr) para dar el compuesto del título (15) en forma de un aceite pegajoso que después cristalizó para dar un sólido blanco ceroso (1289,5 g, 87,4%); p.f. 68-70ºC.
IR (KBr) 3436, 2972, 2934, 1693, 1663, 1420, 1233, 1170, 1132 cm^{-1};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,1 (m, 2H), 3,70 (s, 3H, OCH_{3}), 3,19 (s, 3H, NCH_{3}), 2,8 (m, 3H), 1,7 (m, 4H), 1,46 (s, 9H, t-Bu);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,1, 38,1, 32,2, 28,4, 27,9;
MS (Cl/CH_{4}) m/z (intensidad rel.) 273 (MH^{+}, 8%), 217 (100), 199 (50), 171 (30);
Anál. calc. para C_{13}H_{24}N_{2}O_{4}
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Ejemplo 59
Esquema G. etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
En un matraz de cuatro bocas y 250 ml equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno, un embudo de adición de 125 ml con un tapón y un termopocillo con un termopar se pusieron 1,1'-carbonildiimidazol (7,2 g, 0,044 mol) y cloruro de metileno (20 g). El embudo de adición se cargó con una solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (10,0 g, 0,043 mol) y cloruro de metileno (75 g). La solución se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de 2 minutos, provocando un rápido desprendimiento de CO_{2}. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 28ºC durante 2 horas.
En un matraz de cuatro bocas y 500 ml equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno, un termopocillo con un termopar y un embudo de adición de 125 ml con un tabique se pusieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4,9 g, 0,049 mol) y cloruro de metileno (38 g). La solución de intermedio de imidazol amida/cloruro de metileno se añadió a la suspensión de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y cloruro de metileno durante un periodo de 20 minutos. La suspensión resultante se dejó en agitación a 28ºC durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron bicarbonato sódico (4,3 g) y agua (75 g). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, las fases se dejaron reposar y separar durante 20 minutos. Las fases se separaron y a la fase orgánica se le añadió tolueno (100 g). La solución se concentró y se secó azeotrópicamente por evaporación rotatoria (29 Hg, baño a 60ºC) para producir el compuesto del título bruto en forma de un aceite pegajoso. El aceite y heptano (25 g) se pusieron en un recipiente de resina de 100 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un cabezal de cuatro conexiones y equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un burbujeador de nitrógeno y un tapón. La suspensión se calentó a 60ºC antes de dejarse enfriar lentamente a 10ºC durante un periodo de 2 horas. La solución se mantuvo a 10ºC durante 1 hora (temperatura de nucleación) antes de enfriarse a 3ºC y agitarse durante una noche. El compuesto del título se recogió por filtración por succión y se lavó con heptano frío (7 g, - 0ºC). La torta húmeda se dejó secar al aire durante 24 horas para producir el compuesto del título (15) en forma de un material cristalino blanco (10,5 g, 89%); p.f. 69-71ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,08 (m, 2H, CHN' s), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,13 (s, 3H, -NCH_{3}), 2,76 (m, 3H), 1,51 (m, 4H, CH_{3}), 1,40 (s, 9H, t-Bu);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) 6 175,5, 154,7, 121,6, 79,5, 61,6, 43,3, 36,1, 28,5, 28,0;
IR (KBr) 2973, 2935, 1694, 1663, 1421, 1367, 1289, 1133, 998, 870, 770 cm^{-1}.
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno y un tabique se pusieron ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (10,0 g, 0,037 mol) y n-heptano (40 g). La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo, antes de que la solución se filtrara con un filtro de refinado a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado que contenía coadyuvante de filtro Celite®. Después, la solución se puso en otro matraz de tres bocas y 250 ml equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno y un tapón. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente (23ºC) durante un periodo de 2 horas (nucleado casi a 38ºC). La suspensión se enfrió a 0ºC y el compuesto del título se recogió por filtración por succión y se lavó con n-heptano frío (6 g, 0ºC). La torta húmeda se dejó secar al aire durante 24 horas para dar (15) en forma de un material cristalino blanco (9,4 g, 94%); p.f. 69-71ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,14 (m, 2H, CHN' s), 3,72 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,19 (s, 3H, -NCH_{3}), 2,82 (m, 3H), 1,66 (m, 4H, CH_{2}'s), 1,46 (s, 9H, t-Bu);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,5, 154,6, 121,5, 79,4, 61,5, 43,2, 36,0, 28,4, 27,9.
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con una barra de agitación, un burbujeador de nitrógeno, un termopocillo con un termopar y un tapón se pusieron ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (10,0 g, 0,037 mol) y heptanos (30 g). La solución se calentó a 65ºC y se filtró con un filtro de refinado a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado que contenía coadyuvante de filtro Celite®. La solución se dejó enfriar lentamente y la nucleación comenzó a \sim35ºC. La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente (23ºC) durante una noche y después se enfrió a 0ºC durante 1 hora. El compuesto del título se recogió por filtración por succión y se secó al vacío (29 Hg, 40ºC) durante 6 horas para dar (15) en forma de un material cristalino blanco (9,2 g, 92%); p.f. 69,5-71ºC
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Ejemplo 60
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera de nitrógeno se cargó con 7,6 kg de 1,1'-carbonildiimidazol y 15 l de cloruro de metileno. Se añadió una solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (10,5 kg, 45,8 mol) en 62 l de cloruro de metileno durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura de la reacción de 20ºC. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 0,1 kg de 1,1'-carbonildiimidazol. A la mezcla se la añadió una solución de 4,55 kg de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en 32 l de cloruro de metileno con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 28ºC durante 24 horas, seguido de la adición de 0,52 kg de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y 0,7 kg de 1,1'-carbonildiimidazol. La agitación se mantuvo a 28ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción agitada se diluyó con una solución de bicarbonato sódico (4,5 kg, 53,6 mol) en 50 l de agua. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución de cloruro sódico (7 kg) en 46 l de agua. La fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico (4 kg). El agente secante se retiró por filtración y se lavó con 2 x 5 l de cloruro de metileno. El disolvente se retiró por debajo de 50ºC a 500 torr. El residuo se diluyó con 5 l de heptano y el disolvente se retiró por debajo de 50ºC a 500 torr. Se añadieron un total de 40 l de heptano y la solución agitada se calentó a 70ºC para obtener una solución. La solución agitada se enfrió a temperatura ambiente durante 18 horas, después se enfrió y se mantuvo a 10ºC durante 12 horas y después se enfrió 0ºC. El sólido que cristalizó se retiró por filtración y después se secó a temperatura ambiente para dar 11,1 kg (rendimiento de 89%).
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Ejemplo 61
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera de nitrógeno se carga con ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (24,9 kg, 109 mol) y 1,1'-carbonildiimidazol (19,6 kg, 121 mol). Se añaden gradualmente 206 kg de cloruro de metileno y la solución se agita durante al menos 1 hora a aproximadamente 25ºC.^{1} La mezcla se añade a un segundo reactor agitado que contiene una suspensión de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (12,0 kg, 123 mol) y aproximadamente 112 kg de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita por encima de 28ºC durante al menos 4 horas.^{2} El cloruro de metileno se retira por destilación y después se añade tolueno. La suspensión de tolueno se extrae con aproximadamente 198 kg de una solución acuosa al 5,5% en peso de bicarbonato sódico y la mezcla se agita durante al menos 15 minutos.^{3} Las fases orgánica y acuosa se separan y la fase acuosa se descarta. El tolueno se retira por destilación al vacío dejando un aceite. Después, se añaden aproximadamente 63 kg de heptanos. La mezcla se calienta por encima de 60ºC y se filtra. El filtro se lava abundantemente con aproximadamente 10 kg de heptanos. El filtrado se enfría a -15ºC. El sólido se aísla por filtración y se lava con aproximadamente 25 kg de heptanos fríos para producir típicamente de 26,6 kg a 28,1 kg (base de peso en seco) de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (rendimiento de 90-95%). Este material puede usarse en forma de una torta húmeda en el Esquema C, etapa c.^{4}
-----------------------------------------
^{1}Puede retirarse y analizarse una muestra por GC para determinar el estado de la conversión. La reacción se completa si se detecta menos de 3% en área de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14). Si es necesario, el tiempo de reacción puede prolongarse o puede añadirse más cantidad de 1,1'-carbonildiimidazol para completar la reacción.
^{2}Pueden tomarse muestras de la suspensión y analizarse por GC para determinar la conversión de ácido 4-[(metoxi-
metilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster. Si es necesario, el tiempo de reacción puede prolongarse o puede añadirse más cantidad de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina para completar la reacción. La reacción se completa si se detecta menos de 5% en área del imidazol éster.
^{3}La solución acuosa al 5,5% en peso de bicarbonato sódico se prepara disolviendo 11 kg de bicarbonato sódico en 187 kg de agua.
^{4}Las aguas madre pueden concentrarse por destilación al vacío para obtener un segundo cultivo. La recristalización se realiza como se ha descrito anteriormente para el primer cultivo.
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Ejemplo 69
Esquema G, etapa b: ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico. 1,1-dimetiletil éster (15)
En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 60 ml con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un termopocillo con un termopar, se pusieron ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) (3,0 g, 0,013 mol), N,N-dimetilformamida (-106 ml, 0,13 mmol), y tolueno (45 g). El embudo de adición se cargó con una solución de cloruro de oxalilo (1,26 ml, 0,014 mol) y tolueno (5 g). La solución de cloruro de oxalilo/tolueno se añadió a una velocidad adecuada para mantener un ligero desprendimiento de gas (\sim10 min). La temperatura interna de la reacción alcanzó 38ºC durante la adición. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. En un matraz de cuatro bocas y 250 ml equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un embudo de adición de 125 ml con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un tapón, se pusieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,45 g, 0,015 mol), agua (25 g) y una solución acuosa al 50% en peso de hidróxido sódico (2,32 g, 0,029 mol), dando como resultado la formación de una solución transparente. El embudo de adición se cargó con la solución de cloruro de ácido/tolueno y la solución se añadió durante un periodo de 5 minutos a temperatura ambiente. Se dejó proceder la reacción durante una noche antes de interrumpir la agitación y las fases se separaron. La fase orgánica se concentró por evaporación rotatoria (28 Hg, baño a 58ºC) para dar el compuesto del título bruto en forma de un líquido transparente denso. El secado adicional al vacío (0,05 mm de Hg, 25ºC) dio el compuesto del título bruto (2,4 g, 67%). El material bruto se recristalizó en heptano (20 g) para dar el compuesto del título en forma de un material cristalino blanco (2,3 g, 65%); p.f. 69-71ºC.
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Ejemplo 63
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
Una solución de n-BuLi (2,5 M, 452 ml) en hexano se añadió a una solución de veratrol (149 g, 1,08 mol) en tetrahidrofurano anhidro (1,2 l) durante 10 minutos a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 4 horas. A la suspensión de reacción se le añadió una solución de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (275 g, 1,01 mol) en tetrahidrofurano (800 ml) a -65ºC durante 20 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y se inactivó con cloruro de amonio saturado (1 l). Después de agitar durante 1 hora, las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter etílico (1 l). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l) y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró (30ºC/20 torr) para dar un residuo (413 g). La solución puede usarse directamente en el Esquema L, etapa a, Ejemplo 108.
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Ejemplo 64
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
En un matraz de cuatro bocas y 250 ml equipado con un agitador mecánico, un tabique, un termopocillo con un termopar y un burbujeador de nitrógeno se pusieron veratrol (17,8 g, 0,129 mol) y 125 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -20ºC antes de que se añadieran 33,8 g (0,125 mol) de una solución al 23,3% en peso en hexano de n-butillitio mediante una jeringa. La solución de n-butillitio/hexano se añadió a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de -10ºC durante la adición. Después, la solución se calentó a 0ºC y se mantuvo así durante 1 hora, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. Después, la solución se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 horas, antes de enfriarse a -20ºC.
En un recipiente de resina de 500 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un cabezal de cinco conexiones equipado con un agitador mecánico, un termopar, un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior, un tabique y un tapón se pusieron 28,9 g (0,092 mol) de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (28,9 g, 0,092 mol, puro al 87%) y 80 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -17ºC y la suspensión de veratrol litiado frío/tetrahidrofurano se añadió mediante una cánula mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de -10ºC (adición de 15 minutos). La mezcla de reacción después se calentó a 10ºC y se agitó durante 3 horas. La solución puede usarse directamente en el Esquema L, etapa a, Ejemplo 109.
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Ejemplo 65
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
A una solución de veratrol (16,6 g, 0,120 mol) en tetrahidrofurano (130 ml) a -78ºC se le añadió n-butillitio (50,5 ml, de una solución 2,5 M en hexano, 0,126 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y después se agitó a esta temperatura durante 4 horas antes de enfriarse de nuevo a -78ºC y tratar la suspensión resultante con una solución de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (30,71 g, 0,1128 mol) en tetrahidrofurano (180 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche y después se enfrío de nuevo a 0ºC y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de cloruro de amonio acuoso saturado (110 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (110 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (220 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (7).
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Ejemplo 66
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
En un matraz de cuatro bocas y 500 ml equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un burbujeador de nitrógeno y un tabique se pusieron 17,8 g (0,129 mol) de veratrol y 125 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -20ºC antes de que se añadieran 48,9 ml (0,122 mol) de una solución 2,5 N de n-butillitio/hexano mediante una jeringa, a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de -10ºC. Después, la solución se calentó a 0ºC y se mantuvo así durante 1 hora, tiempo durante el cual se formó un precipitado blanco. Después, la solución se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 horas, antes de enfriarse a -20ºC.
En un recipiente de resina de 500 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un cabezal de cuatro conexiones equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un tabique y un burbujeador de nitrógeno se pusieron 25,0 g (0,092 mol) de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) y 80 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -17ºC y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión de veratrol litiado/tetrahidrofurano se añadió mediante una cánula a presión de nitrógeno durante un periodo de 30 minutos, manteniendo la temperatura interna de la reacción por debajo de -10ºC. Después, la solución naranja transparente resultante se calentó a 0ºC (2 horas) y finalmente a 25ºC (16 horas). A temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con 32,5 g (0,61 mol) de cloruro de amonio y 110 g de agua. Después de agitar durante 20 minutos, las fases se dejaron en reposo durante 20 minutos antes de separarse. La fase orgánica se secó sobre 7,5 g de sulfato de magnesio. La filtración y la concentración por evaporación rotatoria (27 en Hg, baño a 35ºC) produjeron 62,4 g de una solución bruta del producto del título (7) en tetrahidrofurano (al 46,2% en peso, rendimiento de 90%).
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Ejemplo 67
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
Un matraz de 1 l equipado con agitador mecánico, termopocillo y embudo de adición equilibrador de presión se cargó con 500 ml de tetrahidrofurano y 49 ml (0,38 mol) de veratrol en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a -15ºC y se pusieron 160 ml (2,5 M, 0,42 mol) de n-butillitio en el embudo de adición. La solución de n-butillitio se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de 25 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de -10ºC. Después de que se completara la adición, la solución verde pálida se mantuvo a 0ºC durante una hora y después temperatura ambiente durante 2 horas, dando como resultado una suspensión muy densa. Un matraz Morton de 3 l que contenía 82,3 g (0,32 mol) de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) en 300 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno se enfrió a -15ºC, mientras se enfriaba la suspensión de veratrol litiado a 0ºC. La suspensión de veratrol litiado se añadió a la solución de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster durante un periodo de 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -10ºC. La suspensión verde pálida resultante se agitó durante 15 minutos más a -15ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente, provocando que la mezcla de reacción se volviera transparente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y después se inactivó con 500 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con tolueno (2 x 250 ml) que después se combinó con la solución de tetrahidrofurano. La solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y después se concentró mediante un evaporador rotatorio para dar 140 g de un aceite naranja. El aceite bruto se pasó rápidamente a través de 350 g de gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en tolueno como eluyente. Después, la evaporación del disolvente dio 88,9 g de un aceite naranja. Después, el aceite naranja se puso en un kugelrohr durante tres horas (80ºC, 1 mm de Hg) para retirar la mayor parte del veratrol, dando el compuesto del título (7) que permanecía en el recipiente en forma de un jarabe naranja (55,9 g, 50%).
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Ejemplo 68
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera de nitrógeno se cargó con veratrol (5,53 kg, 39,8 mol) y 55 l de tetrahidrofurano. La solución agitada se enfrió y se mantuvo por debajo de -10ºC mientras se añadía n-butillitio (11,95 kg, 37,3 mol, al 20% en hexanos) durante 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a 0ºC durante 1 hora y después a 20ºC durante 2 horas. En un reactor separado mantenido en una atmósfera de nitrógeno, se cargaron ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) (10,9 kg, 40,0 mol) y tetrahidrofurano (45 l) y la mezcla se enfrió por debajo de -10ºC. La mezcla se agitó y se mantuvo por debajo de -10ºC mientras se añadía la solución de veratrol durante 1,5 horas. La mezcla agitada se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla agitada se diluyó con una solución de cloruro de amonio (14,5 kg en 40 l de agua), seguido de 10 l de agua y 15 l de tolueno. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con 2 x 20 l de tolueno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con una solución de cloruro sódico en 10 l de agua y después se secaron con sulfato sódico (5 kg). El agente secante se retiró por filtración y se lavó con 2 x 5 l de tolueno. El filtrado se evaporó a 45ºC/300 torr y después el disolvente residual se evaporó a 50ºC/20 torr para dar el compuesto del título (7) (15,05 kg, valor teórico 13,96 kg (tolueno al 4,38%)).
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Ejemplo 69
Esquema G, etapa c: ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
Un reactor adecuado mantenido en una atmósfera de nitrógeno se carga con veratrol (12,5 kg, 90,0 mol) y aproximadamente 87 kg de tetrahidrofurano. La solución se enfría y se mantiene por debajo de -10ºC mientras se añade n-butillitio (22,9 kg, 83,3 mol, solución al 23,3% en hexano). La mezcla se calienta a aproximadamente 0ºC durante 1 hora y después a aproximadamente 25ºC durante al menos 2 horas. En un reactor separado mantenido en una atmósfera de nitrógeno se cargan ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) en forma de una torta húmeda en heptanos (15,6 kg. 57,3 mol, base de peso en seco) y aproximadamente 66 kg de tetrahidrofurano. La mezcla se enfría por debajo de -10ºC y la solución de veratrol litiado se añade a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla se calienta a aproximadamente 25ºC durante al menos 6 horas.^{2} Cuando se completa, el compuesto del título puede utilizarse en el Esquema H, etapa a, Ejemplo 108 como la solución de reacción.
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^{1}Se toman muestras de la solución y se analizan por GC para determinar la cantidad de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15) presente.
^{2}Se toman muestras de la solución y se analizan por GC para confirmar la formación completa de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7). La reacción se completa si se detecta menos de 3% en área de ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (15).
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Ejemplo 70
Esquema G, etapa d: ácido 4-[2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
Se preparó veratrol litiado mediante la adición de 4,0 ml (10 mmol) de n-butillitio a una solución de 1,2 ml (9,4 mmol) de veratrol en 25 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. La solución se agitó durante una hora a 0ºC, 3 horas a temperatura ambiente y después se enfrió de nuevo a 0ºC. Se disolvió solución de ácido 1,4-piperidinadicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster (14) en 40 ml de tetrahidrofurano en un matraz de 100 ml, se enfrió a -78ºC y después se añadieron 4,0 ml (10 mmol) de n-butillitio. Después de 45 minutos, la solución de veratrol litiado se añadió mediante una cánula. La suspensión blanca se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con 25 ml de una solución de cloruro de amonio después de 16 horas. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 25 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, seguido de evaporación del disolvente, dio 1,41 g de un aceite rojo. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en tolueno) dio el compuesto del título (7) en forma de un aceite naranja (0,40 g, rendimiento de 13%).
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Ejemplo 71
Esquema G, etapa e: ácido 4-[2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7)
En un matraz de cuatro bocas de 1 l equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un burbujeador de nitrógeno y un tapón se pusieron 33,0 g (0,12 mol) de hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16), 21,5 g (0,27 mol) de una solución al 50% en peso de hidróxido sódico acuoso, 330 g de etanol 2B y 99,0 g de agua. A la solución se le añadieron en una porción 29,7 g (0,14 mol) de dicarbonato de di-t-butilo, dando como resultado una exotermia de 16ºC. La solución era transparente hasta que se añadió el dicarbonato de di-t-butilo. En unos minutos, se formó un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Las sales precipitadas se retiraron por filtración por succión a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso que contenía coadyuvante de filtro Celite® y la solución se concentró para producir un líquido que contenía un residuo blanco. El material bruto se recogió en 250 g de agua y 250 g de tolueno y la fase se separó. La fase acuosa se extrajo con 150 g más de tolueno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (7) (28,3 g, rendimiento de 90%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,09-6,92 (m, 3H, aromático), 4,04 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,86 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,80 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 1,82 (dd, 2H, J = 12,9, 2,1 Hz), 1,59 (cd, 2H, J = 11,7,4,2 Hz), 1,42 (s, 9H, -Si(CH_{3})_{3});
^{13}CRMN (CDCl_{3}) \delta 205,7, 154,6, 152,7, 147,0, 134,0, 124,2, 120,2, 115,0, 79,3, 61,6, 55,9, 48,0, 43,3, 28,3, 27,8.
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Ejemplo 72
Esquema H, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12)
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas y de 500 ml, equipado con un condensador de reflujo, embudo de adición, termopar, agitador mecánico y burbujeador de nitrógeno, se cargó con 23,55 g (171 mmol) de veratrol y 140 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -77ºC. En el embudo de adición se pusieron 64 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio (160 mmol) en hexanos. El butillitio se añadió al recipiente de reacción durante 11 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción al final de la adición era de -70ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 35 minutos. A 7,5ºC, precipitó un sólido en el matraz. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente antes de enfriarse a 2ºC con un baño de hielo.
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En el embudo de adición se puso una solución de 7,76 g (74,6 mmol) de 4-cianopiridina (17) en 40 ml de tetrahidrofurano. La solución de 4-cianopiridina se añadió al recipiente de reacción durante 16 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 6ºC. El color de la mezcla de reacción cambió de amarillo a negro algo purpúreo según se añadían las primeras gotas de la solución de 4-cianopiridina. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y el embudo de adición se cargó con 130 ml de una solución 2,5 M de ácido clorhídrico. Al recipiente de reacción se le añadió el ácido clorhídrico durante 12 minutos, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 30ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambientes durante 1 hora. La solución se concentró por evaporación rotatoria para retirar el tetrahidrofurano. El valor del pH de la solución acuosa restante era de 1,1. El pH de la solución acuosa se ajustó a un valor de pH de 11,5 mediante la adición de 50 ml de una solución acuosa al 45% de hidróxido potásico. El color de la mezcla de reacción cambió de púrpura a negro verdoso. La fase acuosa básica se extrajo con 300 ml de tolueno. Se formó un aceite negro insoluble en el embudo de decantación en la superficie de las fases acuosa y orgánica. Las fases orgánica y acuosa se separaron. La mayor parte del aceite insoluble permaneció adherida a las paredes del embudo de decantación. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado y se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente. El aceite negro resultante pesaba 24,75 g. El producto se disolvió en 100 ml de metanol; la solución pesaba 98,35 g y contenía 9,4% del producto del título (12) (rendimiento de 51%).
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Ejemplo 73
Esquema H, etapa b: N-Metil-N-metoxiisonicotinamida (19)
Se suspende ácido 4-piridinacarboxílico (18) (17,0 g, 0,138 mol) en cloruro de metileno (200 ml) y se trata con 1,1-carbonildiimidazol (25 g, 0,154 mol). Después de un periodo de inducción de 1 minuto, comienza el desprendimiento de CO_{2} y la solución se vuelve homogénea. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la solución se trata con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (20 g, 0,20 mol) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se interrumpe con NaOH 1 N y las fases se separaron. Después de un tratamiento normal, la fase orgánica se concentra para dar un aceite. La destilación con Kugelrohr proporciona el compuesto del título (19) en forma de un líquido transparente (14,34 g, rendimiento de 62%); p.e. 120-135ºC/0,5 mm
de Hg.
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Ejemplo 74
Esquema H, etapa b: N-Metil-N-metoxiisonicotinamida (19)
Un matraz de fondo redondo y de 2 l, equipado con una barra de agitación magnética, condensador de reflujo y burbujeador de nitrógeno, se cargó secuencialmente con 84,30 g (0,69 mol) de ácido 4-piridinacarboxílico (18), 1000 ml de cloruro de metileno y 125,84 g (0,78 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol. Comenzó el desprendimiento de dióxido de carbono después de un tiempo de inducción de aproximadamente un minuto. Aproximadamente 15 minutos después de la adición de 1,1'-carbonildiimidazol, los sólidos del recipiente de reacción se habían disuelto. La mezcla de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
En una única porción, al recipiente de reacción se le añadieron 100,45 g (1,03 mol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta el punto de ebullición del cloruro de metileno. Precipitó un sólido blanco inmediatamente después de la adición del hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente.
La reacción se interrumpió con 500 ml de hidróxido sódico 1 M. El sólido presente en el recipiente de reacción se disolvió. El sistema de dos fases resultante se dejó en agitación durante cinco minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La capa de cloruro de metileno se lavó con 500 ml más de hidróxido sódico 1 M. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado y se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente. El residuo amarillo pálido pesaba 103,83 g y se purificó por destilación con Kugelrohr. El producto del título (19) se destiló entre 100 y 110ºC a 2,5 mm de Hg. El producto destilado pesaba 96,78 g, que se correspondía con un rendimiento de 85%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz, aromático), 7,52 (d, 2H, J = 6,0 Hz, aromático), 3,55 (s, 3H, OCH_{3}), 3,37 (s, 3H, NCH_{3});
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 167,5, 149,8, 141,5, 121,9, 61,3, 33,0.
\newpage
Ejemplo 75
Esquema H, etapa c: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12)
Una solución de veratrol (8,04 g, 58,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se trata con BuLi (26 ml, 2,5 M en hexano, 65 mmol) a -70ºC. Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La mezcla se enfría de nuevo a -70ºC y se trata con una solución de N-metil-N-metoxiisonicotinamida (19) (9,15 g, 55,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La suspensión resultante se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de una hora. Cuando la mezcla de reacción alcanza 0ºC, se vuelve homogénea. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe con AcOH al 10% (acuoso, 100 ml). Después de agitar durante 45 minutos, el tetrahidrofurano se retira a presión reducida y el residuo se diluye con tolueno (150 ml). Después de la neutralización con NHCO_{3}, las fases se separan y la fase orgánica se somete a tratamiento normal para proporcionar un aceite. La destilación con Kugeirohr proporciona el compuesto del título (12) en forma de un aceite oscuro (12,77 g, rendimiento de 95%); p.e. 130-150ºC/0,05 mm de Hg.
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Ejemplo 76
Esquema H, etapa c: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12)
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas y de 1 l, equipado con un condensador de reflujo, embudo de adición, termopar, agitador mecánico y burbujeador de nitrógeno, se cargó con 55,45 g (0,40 mol) de veratrol y 350 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -78ºC. En el embudo de adición se pusieron 175 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio (0,44 mol) en hexanos. El butillitio se añadió al recipiente de reacción durante 20 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta -69ºC durante la adición. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 45 minutos. A 5ºC, un comenzó a precipitar sólido blanco. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a -79ºC. En el embudo de adición se puso una solución de 61,74 g (0,37 mol) de N-metil-N-metoxiisonicotinamida (19) disuelta en 200 ml de tetrahidrofurano. La solución del embudo de adición se añadió al recipiente de reacción durante 18 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta -68ºC durante la adición. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Después de agitar durante una noche, casi todos los sólidos del recipiente de reacción se habían disuelto. La mezcla de reacción se inactivó con 500 ml de 2,5 M ácido clorhídrico. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró usando un evaporador rotatorio. La solución resultante se diluyó con 500 ml de ácido clorhídrico 2,5 M y se transfirió a un embudo de decantación. La solución acuosa se extrajo con 3 x 200 ml de tolueno. Los extractos de tolueno se desecharon. El pH de la fase acuosa era de 0,08. El pH de la fase acuosa se ajustó a 11,0 mediante la adición de 82 ml de hidróxido sódico al 50%. La capa acuosa básica se extrajo con 2 x 500 ml de tolueno. Los extractos de tolueno se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución se filtró a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado y se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente. El residuo sólido castaño pesaba 71,71 g.
El producto bruto se suspendió en 1000 ml de heptanos mixtos y se calentó a aproximadamente 65ºC. El sólido no era completamente soluble. La solución se enfrió y se añadieron 100 ml de acetato de etilo. La suspensión resultante se calentó a 55ºC para disolver el sólido. La solución se enfrió y se mantuvo a -5ºC durante 6 horas. El sólido blanco se aisló por filtración al vacío de la mezcla de reacción a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado, se lavó con 100 ml de heptanos mixtos y se secó durante una noche en una estufa de vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (12). El sólido secado pesaba 61,62 g (rendimiento de 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,77 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromático), 7,58 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromático), 7,59-6,98 (m, 3H, aromático), 3,91 (s, 3H, OCH_{3}), 3,66 (s, 3H, OCH_{3});
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 195,4, 152,9, 150,5, 147,6, 144,3, 132,6, 124,2, 122,3, 120,9, 115,7, 61,5, 56,1.
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Ejemplo 77
Esquema H, etapa d: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12)
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas y de 250 ml, equipado con un condensador de reflujo, embudo de adición, agitador mecánico y burbujeador de nitrógeno, se cargó con 9,0 g (65 mmol) de veratrol, 6,0 g (49 mmol) de ácido 4-piridinacarboxílico (18), y 75 g de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se enfrió a -12ºC. En el embudo de adición se pusieron 46 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio (115 mmol) en hexanos. El butillitio se añadió al recipiente de reacción durante 15 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó hasta 0ºC durante la adición. La mezcla de reacción se calentó a 29ºC y se dejó en agitación durante 9 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 horas más a 29ºC. El análisis por HPLC indicó 39,8% del producto del título (12).
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Ejemplo 78
Esquema I, etapa a: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un recipiente de resina de 100 ml con camisa calefactora equipado con un cabezal de cuatro conexiones y equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un condensador con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un embudo de adición equilibrador de presión de 60 ml se pusieron hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio (10 ml de una solución al 70% en peso en tolueno) y tolueno (15 g). El embudo de adición se cargó con 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) (10 g) y tolueno (35 g). La solución de 4-[1-oxo-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina/tolueno se añadió lentamente a la solución de hidruro/tolueno a 25ºC durante un periodo de 10 minutos (provocando una exotermia de 38ºC). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas (28ºC). La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa al 5% de hidróxido sódico (6,96 g), provocando la precipitación de un sólido granular blanco. Se añadieron 3,0 g más de la solución acuosa al 5% de hidróxido sódico y la suspensión se agitó durante 10 minutos, antes de dejarse en reposo y de dejar que se separasen las fases durante 30 minutos. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con tolueno (50 g) y las fases de tolueno combinadas se lavaron con una solución acuosa al 5% de cloruro sódico. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró por evaporación rotatoria (28 en Hg, baño a 58ºC) para dar el compuesto del título (5) en forma de una solución rojiza-naranja (30,65 g).
Ejemplo 79a
Esquema L, etapa a: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz Morton de cuatro bocas y de 5 l equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un embudo de adición equilibrador de presión de 1 l con un tapón y un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior se puso 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) (635 g de una solución al 29,9% en peso en tolueno, 189,8 g, 0,49 mol). La solución se enfrió a -12ºC y el embudo de adición se cargó en dos porciones con una solución de borano/tetrahidrofurano (9,88 g de una solución 9,0 M). La solución de borano/tetrahidrofurano se añadió a la solución de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina/tolueno durante un periodo de 20 minutos, dando como resultado una temperatura interna de la reacción de 8ºC. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante un periodo de 1 hora y se mantuvo así durante 1,5 horas antes de que la mezcla de reacción se enfriara a 25ºC y se añadiera metanol (124 g) durante un periodo de 5 minutos (al principio se observó un desprendimiento rápido de gas). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió en una porción dietilenotriamina (133 g), dando como resultado una solución turbia. Después, la solución se calentó a 65ºC y se mantuvo así durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura inferior a 40ºC antes de que se añadieran agua (1216 g) y tetrahidrofurano (900 g). La mezcla se agitó durante 20 minutos antes de que las fases se dejaran en reposo y de separar las fases (20 minutos). Las fases se separaron y la fase orgánica se almacenó en una solución húmeda que contenía el compuesto del título (2,46 kg).
La solución se concentró y se pusieron 14,96 g del \alpha-(23-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol bruto (5) en un matraz de una boca y de 250 ml equipado con una barra de agitación junto con isopropanol (35 g). La mezcla se calentó a 70ºC y se filtró con un filtro de refinado a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado. La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, a aproximadamente 40ºC y se añadieron 50 mg de cristales seminales (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). Después, la solución se dejó en agitación durante una noche y cristalizó. La solución se enfrió a 0ºC antes de recoger el producto cristalino un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con isopropanol frío (20 g, -5ºC) y se secó al vacío (26 en Hg) a 50ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (5) en forma de un material cristalino blanco (8,57 g, 57%); p.f. 113-114ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Ejemplo 79b
Esquema I, etapa a: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de cuatro bocas y 500 ml equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un embudo de adición equilibrador de presión de 250 ml con un tapón y un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior, se pusieron 67,1 g (10,0 g, 0,054 mol) de una solución al 29,8% en peso de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) en tolueno. La solución se enfrió a -11ºC y el embudo de adición se cargó con 104 g de una solución 1,0 M de borano/tetrahidrofurano. La solución de borano/THF se añadió a la solución de 4-[1-oxo-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-1-etil)piperidina (4)/tolueno durante un periodo de 5 min, dando como resultado una temperatura interna de la reacción de 2ºC. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante un periodo de 1 hora y se mantuvo así durante 1,5 horas más antes de que se enfriara la mezcla de reacción a 40ºC y se añadieran 13 g de metanol durante un periodo de 5 minutos (al principio se observó un desprendimiento rápido de gas). Después de agitar durante 20 min, se añadieron en una porción 14 g de dietilenotriamina, dando como resultado una solución turbia. Después, la solución se calentó a 65ºC y se mantuvo así durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura inferior a 35ºC antes de que se añadieran 130 g de agua y 130 g de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 20 min antes de que las fases se dejaran en reposo y de que las fases se separaran (20 minutos). Las fases se separaron y la fase orgánica se almacenó en forma de una solución húmeda (250,1 g). El ensayo por HPLC indicó que la solución de 250,1 g contenía 17,9 g (rendimiento de 93%) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol bruto (5).
En un matraz de una boca y de 250 ml equipado con una barra de agitación se pusieron 14,96 g de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol bruto (5) y 35 g de isopropanol. La mezcla se calentó a 70ºC y se filtró con un filtro de refinado a través de un embudo de vidrio semi-sinterizado. La solución se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente, a aproximadamente 40ºC, y se añadieron 50 mg de (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol seminal (3). Después, la solución se dejó en agitación durante una noche y cristalizó. La solución se enfrió a 0ºC antes de recoger el producto cristalino en un embudo de vidrio sinterizado grueso. La torta húmeda se lavó con 20 g de isopropanol frío (-5ºC) y se secó al vacío (26 en Hg) a 50ºC durante 18 h para producir 12,9 g (86%) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]4-piperidinametanol (5) en forma de un material cristalino blanco: p.f. 113-114ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
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Ejemplo 80
Esquema I, etapa a: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
A la solución en tolueno de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) del Esquema J, etapa a, Ejemplo 87, se le añade una solución 1 M de borano (165 kg, 184 mol) en tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. La línea de la solución de borano se lava abundantemente con aproximadamente 16 kg de tetrahidrofurano. La solución se calienta a aproximadamente 60ºC durante al menos 3 horas. La solución se enfría y se añade metanol (21 kg), manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. Después, la solución se calienta a aproximadamente 40ºC durante al menos 30 minutos. A la solución a aproximadamente 25ºC se le añade dietilenotriamina (222 kg) y la solución se calienta por encima de 65ºC durante al menos 3 horas. La solución se enfría a aproximadamente 25ºC y se añaden aproximadamente 186 kg de tetrahidrofurano y aproximadamente 204 kg de agua. Las fases se separan.^{1} La fase orgánica se concentra por destilación al vacío.^{2} Se forman dos fases cuando se retira la mayor parte del tetrahidrofurano. Mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 60º C, se añade tolueno (566 kg) y las fases se separan. La concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en la fase orgánica se ajusta a 25-30% en peso por destilación al vacío^{3}. La solución se enfría por debajo de -10ºC y la \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 14 kg de isopropanol frío para producir típicamente 25,0 kg de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
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^{1}El % en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol en solución puede determinarse mediante ensayo por HPLC.
^{2}Las fases orgánicas de 3 ensayos hasta la adición de agua se combinan en un reactor adecuado y se procesan como una única extracción.
^{3}El % en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol se determina mediante ensayo por HPLC. Puede añadirse más cantidad de tolueno cuando sea necesario para ajustar la concentración.
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Ejemplo 81a
Esquema I, etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Una solución de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) (21,86 g, 58,8 mmol) en etanol (400 ml) a 0ºC se trató con borohidruro sódico (4,45 g, 117,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se enfrío de nuevo a 0ºC y se inactivó mediante la adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (300 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío para retirar la mayor parte del etanol y después se extrajo con cloruro de metileno (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Después, el residuo se eluyó a través de una capa de sílice (gradiente: de acetato de etilo a 9:1 de acetato de etilo:metanol) para producir una espuma semisólida blanca. El residuo se trató con exceso de anhídrido acético (20 ml) y piridina (20 ml) y una cantidad catalítica de DMAP (\sim100 mg) en cloruro de metileno (200 ml). Después de agitar durante 2 días a temperatura ambiente y de calentar a reflujo durante una noche, se consiguió el consumo completo del material de partida. El acetato correspondiente se aisló por lavado de la mezcla de reacción con agua (50 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), secado (MgSO_{4}) y cromatografía (acetato de etilo:metanol, 19:1). El acetato se recuperó por concentración de la mezcla de reacción al vacío, dilución con cloruro de metileno (\sim500 ml), lavado con agua (2 x 50 ml), secado (MgSO_{4}) y concentración al vacío. Después, esta solución de este material en tetrahidrofurano (500 ml) se trató con exceso de hidruro de litio y aluminio (4,5 g) a 0ºC. Después, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió a 0ºC mediante la adición de agua (5 ml), una solución acuosa diluida de hidróxido sódico (al 10%, 10 ml) y una porción adicional de agua (10 ml). Esta mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, se secó (MgSO_{4}), se filtró a través de un lecho de sílice con tetrahidrofurano (500 ml) y se concentró al vacío. La purificación se realizó por recristalización en ciclohexano para producir el compuesto del título (5) en forma de un sólido blanco (16,6 g, 76%); p.f. 128-129ºC.
Ejemplo 81b
Esquema I, etapa b: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil,)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un matraz de una boca y de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior se pusieron 1,0 g (0,003 mol) de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6), 0,2 g (0,005 mol) de borohidruro sódico y 6,0 g de etanol (2B). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se concentró por evaporación rotatoria para producir un lodo blanco. Al lodo se le añadieron 30 g de tolueno y 20 g de una solución acuosa al 20% en peso de carbonato potásico. La mezcla se agitó durante 15 min y las fases se separaron. La fase orgánica se secó por destilación azeotrópica y se concentró por destilación atmosférica para producir una solución al 17% en peso. La solución se dejó enfriar lentamente y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se dejó cristalizar. El producto se recogió por filtración por succión, se lavó con tolueno y se secó al vacío (30 en Hg) a 60ºC durante 8 horas para producir 0,81 g (rendimiento del 81%) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en forma de un material cristalino blanco: p.f. 113-114ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,11 (d, 1H, J = 10,1 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Ejemplo 82
Esquema I, etapa c: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas y de 100 m equipado con un agitador mecánico, burbujeador de nitrógeno, condensador de reflujo, embudo de adición y termopar, se cargó con 5,06 g (13,1 mmol) de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) y 25 ml de tolueno. La solución resultante se enfrió a -16ºC. El embudo de adición se cargó con 30 ml de un complejo 1 M de borano-tetrahidrofurano (30 mmol) en tetrahidrofurano. El complejo de borano-tetrahidrofurano se añadió al recipiente de reacción durante 7 minutos mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -8 y -17ºC. La mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante un periodo de 1,5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El embudo de adición se cargó con 3,33 g de metanol, que se añadió al recipiente de reacción durante 4 minutos. Se detectó un desprendimiento rápido de gas y la temperatura de la mezcla de reacción aumentó de 23ºC a 29ºC durante la adición. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En una única porción, se añadieron al recipiente de reacción 3,55 g de dietilenotriamina. La mezcla de reacción se volvió turbia después de la adición de dietilenotriamina. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC y se agitó a esta temperatura durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 40ºC y se añadió a una solución que contenía 31,97 g de agua y 23,93 g de tetrahidrofurano. La solución se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La fase orgánica pesaba 81,83 g y contenía 5,14% del compuesto del título (5).
La solución se concentró usando un evaporador rotatorio y secando en una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente para dar el producto del título (5) en forma de un sólido blanco.
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Ejemplo 83
Esquema I, etapa c: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
En un recipiente de resina de 250 ml, con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un termopocillo con termopar y un cabezal de cuatro conexiones equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 60 ml, un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un tapón, se pusieron 95,1 g (0,041 mol) de una solución al 16,7% en peso de 4-[1-hidroxi-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) en tolueno del Ejemplo 106, Esquema M, etapa a. El embudo de adición se cargó con 8,8 ml (0,09 mol) de borano-sulfuro de dimetilo. El complejo de borano-sulfuro de dimetilo se añadió gota a gota a 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)/tolueno a 25ºC durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC (se observó desprendimiento de sulfuro de dimetilo) y se mantuvo así en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a aproximadamente 30ºC y el embudo de adición se cargó con 10,7 g de metanol. El primer tercio del metanol se añadió muy lentamente debido al rápido desprendimiento de gas. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC y el embudo de adición se cargó con 113 g (0,11 mol) de dietilenotriamina (DETA). Se añadió en una porción DETA y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 3 horas, antes de añadir 49,2 g de agua. La mezcla se enfrió a 55ºC y las fases se separaron. El condensador de reflujo se reemplazó por una cabeza de destilación que contenía un receptor y la solución se calentó. La solución se secó por destilación azeotrópica y se concentró. La solución al 34,2% en peso de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en tolueno se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante una noche, antes de enfriarse a -20ºC. El producto se recogió por filtración por succión, se lavó con 8,2 g de isopropanol frío (5ºC) y se secó al vacío (31 en Hg) a 70ºC durante 12 horas para producir 12,5 g (82%) de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en forma de un material cristalino blanco; p.f. 113-114ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,8-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Ejemplo 84
Esquema L, etapa c: \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Un reactor adecuado se carga con 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) (63,6 kg, 164 mol, aproximadamente al 18% en peso en tolueno) y la concentración se ajusta a aproximadamente 12% en peso mediante la adición de tolueno. A esta solución se le añade complejo de borano-sulfuro de metilo, 96,1% (27,2 kg, 344 mol) mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 25ºC.^{1} La solución se calienta a aproximadamente 50ºC durante al menos 3 horas. A la solución se le añade metanol (41,3 kg) mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 50ºC. Después, la solución se calienta a aproximadamente 65ºC. Se añade dietilenotriamina (44,5 kg) y la línea de transferencia se lava abundantemente con aproximadamente 9 kg de metanol. Después, la solución se mantiene a aproximadamente 65ºC durante al menos 3 horas. Se añade agua (aproximadamente 190 kg) mientras se mantiene a una temperatura por encima de aproximadamente 55ºC y las fases se separan. La fase orgánica se lava con aproximadamente 190 kg de agua y las fases se separan a aproximadamente 60ºC. La concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) en la fase orgánica se ajusta de aproximadamente 14 a 30% en peso por destilación atmosférica.^{2} La mezcla se enfría a aproximadamente -15ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con aproximadamente 32 kg de tolueno para producir aproximadamente 49 kg de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (rendimiento de 80%).^{3,4}
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^{1}Puede reservarse una porción del tolueno usado en el ajuste de la concentración para lavar abundantemente la línea de transferencia de la solución de borano-sulfuro de metilo.
^{2}La concentración de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se estima por equilibrio de masas. Puede añadirse más cantidad de tolueno cuando sea necesario para ajustar la concentración.
^{3}El rendimiento se determina usando la pérdida tras el secado y ensayo por HPLC.
^{4}Puede recuperarse \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) de los filtrados por concentración al vacío a aproximadamente 11% en peso (determinado mediante ensayo por HPLC) y después acidificación a aproximadamente 25ºC con HCl 1 N. La fase orgánica se descarta y la fase acuosa se neutraliza con una solución de hidróxido sódico. El \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se extrae en tolueno y la fase acuosa se descarta. La solución de tolueno se concentra por destilación atmosférica a aproximadamente 25-30% en peso (véase la nota al pie 2). La solución se enfría a aproximadamente -10ºC y el \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) se recoge por filtración. La torta húmeda se lava con isopropanol frío para producir más cantidad de \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
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Ejemplo 85
Esquema J, etapa a: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4)
En un matraz de tres bocas y de 1 l equipado con un agitador mecánico, un burbujeador de nitrógeno y un embudo de adición de 125 ml se pusieron 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (106,1 g de una solución al 19,24% en peso en tolueno, 20,4 g, 0,08 mol) y diisopropiletilamina (16,8 g, 0,13 mol). La solución se enfrió a -12ºC y el embudo de adición se cargó con cloruro de 4-fluorofenilacetilo (71,5 g de una solución al 26,55% en peso en tolueno, 19,0 g, 0,11 mol). La solución de cloruro de ácido/tolueno se añadió durante un periodo de 17 minutos a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de 5ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25ºC y en agitación durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron ácido clorhídrico concentrado (4,7 g) y agua (100 g). La mezcla se agitó durante 5 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se concentró por evaporación rotatoria (29 Hg, baño a 60ºC) para dar una solución naranja-parda (128,4 g). Esta solución de la 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) puede usarse en el Ejemplo 85, Esquema I, etapa a sin purificación adicional.
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Ejemplo 86
Esquema J, etapa a: 4-[1-oxo-[(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4)
En un matraz de tres bocas y de 500 ml equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición de 125 ml y un burbujeador de nitrógeno se pusieron 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (85,9 g de una solución al 17,34% en peso en tolueno, 14,83 g, 0,059 mol), agua (15 g) y una solución al 50% en peso de hidróxido sódico acuoso (7,2 g, 0,09 mol). La solución se enfrió a 10ºC y el embudo de adición se cargó con cloruro de 4-fluorofenilacetilo (64,2 g de una solución al 19,1% en peso en tolueno, 12,25 g, 0,071 mol). La solución de cloruro de ácido/tolueno se añadió durante un periodo de 5 minutos, provocando una exotermia de 12ºC. La mezcla de reacción de dos fases se dejó calentar a 25ºC y en agitación durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa al 20% en peso de cloruro sódico (15 g). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró por evaporación rotatoria (28 Hg, 60ºC) para dar una solución parduzca (154 g). Esta solución del compuesto del título (4) puede usarse en el Esquema E, etapa a sin purificación adicional.
La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de heptano/acetato de etilo) dio el compuesto del título en forma de un aceite transparente denso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 724-6,93 (m, 7H, aromático), 4,42 (singlete a, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH_{3}) 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,67 (s, 2H, Ph-CH_{2}-CO-), 325 (m, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (singlete a, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
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Ejemplo 87
Esquema J, etapa a: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4)
En un reactor agitado adecuado se cargan ácido 4-fluorofenilacético (79,4 kg, 515 mol), N,N-dimetilformamida (0,5 kg, 6,8 mol) y tolueno (318 kg). Se añade cloruro de oxalilo (68,3 kg, 538 mol) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 35ºC. La solución se agita durante al menos 7 horas a aproximadamente 25ºC, produciendo típicamente una solución al 22,1% en peso de cloruro de 4-fluorofenilacetilo.^{1} Un reactor adecuado se carga con 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (20,4 kg, 86,3 mol, \sim20% en peso en tolueno), una solución al 50% en peso de hidróxido sódico (11,6 kg, 145 mol) y aproximadamente 29 kg de agua. La mezcla se enfría a aproximadamente 10ºC. La solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo-tolueno (17,0 kg, 90,2 mol) se añade a una velocidad adecuada para mantener la temperatura por debajo de 25ºC. La línea de adición se lava abundantemente con aproximadamente 10 kg de tolueno y la mezcla se mantiene durante al menos 30 minutos a aproximadamente 25ºC.^{2} Las fases se separan y la fase orgánica se lava con una solución al 20% en peso de cloruro sódico (29 kg). La solución orgánica se concentra por destilación al vacío hasta aproximadamente 1/3 de su volumen original^{3} y se usa en forma de una solución en tolueno en el Ejemplo 87, Esquema I, etapa a.
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^{1}Se toman muestras de la solución y se analizan mediante ensayo por HPLC para determinar el % en peso de cloruro de 4-fluorofenilacetilo y el rendimiento.
^{2}Se toman muestras de la mezcla y se analizan mediante ensayo por HPLC para confirmar la formación de -[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4).
^{3}Se toman muestras del concentrado y se pesan para determinar la cantidad de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) mediante análisis por HPLC. El contenido de agua se determina por análisis de Karl Fischer si el contenido de agua es mayor de 300 ppm. Puede añadirse más cantidad de tolueno y continuar la destilación.
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Ejemplo 88a
Esquema J. etapa b: N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21)
Se trata ácido p-fluorofenilacético (31,4 g, 0,203 mol) con SOCl_{2} (45 ml, 0,62 mol) y la solución resultante se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con tolueno y se concentra por destilación para retirar el SOCl_{2} restante. Cuando la temperatura del destilado alcanza 114ºC, la destilación se interrumpe y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente.
Una solución de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (31,5 g, 0,24 mol) en 100 ml de sosa cáustica acuosa (10 g, 0,25 mol NaOH), que posee un pH-metro, se enfría a 0ºC y se trata en porciones con la solución de cloruro de ácido; y se añade periódicamente NaOH al 10% en peso (acuoso) durante la adición del cloruro de ácido para mantener el valor del pH de la mezcla de reacción entre 9 y 9,5. Después de que se complete la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos para completar la reacción. La mezcla se acidifica a un valor de pH de 2,0 con HCl 6 N para precipitar el producto El producto se retira por filtración y se lava con H_{2}O y la torta de filtro se suspende en éter a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtra y el producto se seca a 60ºC durante una noche para proporcionar el producto del título (21) (42,81 g, rendimiento de 79%).
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Ejemplo 88b
Esquema J, etapa b: N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21)
En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética, un embudo de adición de 60 ml, un tapón y un burbujeador de nitrógeno se pusieron 5,0 g (0,039 mol) de ácido isonipecótico (13), 20 g de acetona, 20 g de agua y 2,7 g (0,02 mol) de carbonato potásico. La mezcla se calentó a aproximadamente 32ºC y se observó desprendimiento de gas. El embudo de adición se cargó con 7,3 g (0,039 mol) de cloruro de 4-fluorofenilacetilo. A la mezcla de reacción se le añadió el cloruro de 4-fluorofenilacetilo durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25ºC y se sometió a agitación durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de una boca y se concentró por evaporación rotatoria para producir un lodo blanco. El lodo se trató con 39 ml (0,039 mol) de una solución acuosa 1 N de cloruro de hidrógeno y 50 g de tolueno. Después de agitar durante 30 minutos, las fases se separaron y la capa orgánica se concentró. El residuo resultante se trató con 50 g de acetato de etilo y 30 g de agua. Las fases se separaron y el volumen de las fases orgánicas se redujo en aproximadamente 50% por evaporación rotatoria. La solución se dejó en reposo a 25ºC durante 72 h y cristalizó. La suspensión se enfrió a 0ºC y el producto se recogió por filtración por succión y se secó al vacío (30 en Hg) a 50ºC durante 8 h para producir 7,3 g (rendimiento de 67%) de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 11,0 (a, 1H, -CO_{2}H). 7,22-7,17 (m, 2H), 7,00 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,39 (d. 1H, J = 13,5 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,11 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 2,90 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 2,85-2,49 (m, 1H), 1,95 (dd, 1H, ^{1}J = 9,0, ^{2}J = 3,2 Hz), 1,82 (dd, 1H, ^{1}J = 9,1 Hz, ^{2}J = 2,8 Hz), 1,51 (c-d, 1H, ^{1}J = 10,9 Hz, ^{2}J = 3,8 Hz), 1,43 (c-d, 1H, ^{1}J = 1,0, ^{2}J = 3,8 Hz);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 178,6, 169,6, 163,4, 160,1, 130,6, 130,2, 115,7, 115,4, 45,3, 41,2, 40,4, 40,0, 28,0, 27,5.
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Ejemplo 89
Esquema J, etapa c: N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22)
Se suspende N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) (10,0 g, 37,7 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) y se trata con carbonildiimidazol sólido (7,33 g, 45 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la solución se trata con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (5,25 g, 54 mmol) y la reacción se deja proceder durante una noche. La reacción se interrumpe con HCl 1 N (150 ml) y las fases se separan. La fase orgánica se lava con H_{2}O (150 ml), se extrae con NaHCO_{3} semi-saturado, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida. El aceite resultante puede destilarse con Kugelrohr a 205ºC a 0,05 mm de Hg; sin embargo, esta muestra se somete a cromatografía ultrarrápida (columna de SiO_{2} de 4 cm x 16 cm, EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (22) en forma de un aceite incoloro (11,7 g, 98%).
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Ejemplo 90
Esquema J, etapa d: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4)
Una solución de veratrol (3,80 g, 27,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfría a -70ºC y se trata con una solución en hexano de BuLi (2,5 M, 11 ml, 27,5 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y después se agita durante 3 horas. La mezcla se enfría a -70ºC y se trata, gota a gota, con una solución de N-{4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetilhidroxiaminocarboxi)piperidina (22) (4,04 g, 13,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche La reacción se interrumpe con NH_{4}Cl (saturado, 40 ml), se diluye con tolueno (60 ml) y las fases se separan. La fase orgánica se lava con H_{2}O, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida para dar un aceite. La cromatografía ultrarrápida (columna de SiO_{2} de 2,4 cm x 15 cm, EtOAc al 30%/tolueno, material cargado sobre la columna en forma de una solución en tolueno) proporciona el compuesto del título (4) (1,86 g, 4,8 mmol).
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Ejemplo 91a
Esquema J, etapa e: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4)
Una solución de veratrol (5,4 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfría a -70ºC y se trata con una solución en hexano de BuLi (2,5 M, 16 ml, 40 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la suspensión se enfría a -70ºC y se trata con una suspensión de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) (3,0 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La suspensión de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La solución oscura se inactiva con NH_{4}Cl, se diluye con tolueno y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se extrae con H_{2}O, se seca, se filtra y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se somete a cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc al 30%/tolueno) para proporcionar el compuesto del título (4) en forma de un aceite (1,0 g, rendimiento de 23%).
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Ejemplo 91b
Esquema J, etapa f: N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a)
En un matraz de 1 l equipado con una barra de agitación magnética y burbujeador de nitrógeno se pusieron 15,0 g (0,053 mol) de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21), 2,24 g (0,053 mol) de hidróxido de litio monohidrato, 175 g de tetrahidrofurano y 75 g de agua. La mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Al residuo resultante se le añadieron 500 g de tolueno y la suspensión se secó azeotrópicamente por evaporación rotatoria. Al sólido blanco resultante se le añadieron 200 g de tolueno y el producto se recogió por filtración por succión. La torta húmeda se lavó con tolueno y se secó al vacío (29 en Hg) a 65ºC durante 18 h para producir 152 g (rendimiento de 99%) de la N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a) en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,28-7,23 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,9 Hz); 4,35 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,17 (dt, 1H, ^{1}J = 12,9, ^{2}J = 2,6 Hz), 2,81 (dt, 1H, ^{1}J = 12,5, ^{2}J = 2,3 Hz, 2,46-2,36 (m, 1H), 1,86 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 1,44 (c-d, 2H, ^{1}J = 13,3, ^{2}J = 3,8 Hz);
^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 186,5, 174,9, 166,1, 162,9, 133,8, 133,3, 118,4, 118,1, 49,1, 46,8, 45,2, 41,7, 31,9, 31,4.
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Ejemplo 91c
Esquema J, etapa g: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)-piperidina (4)
En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética, un tabique, embudo de adición de 40 ml y un termómetro, se pusieron 43 g (0,031 mol) de veratrol y 35 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -25ºC y el embudo de adición se cargó con 12,8 ml (0,032 mol) de una solución 2,5 N de n-butillitio en hexanos. La solución de n-butillitio se añadió a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de 0ºC. La solución se mantuvo a 0ºC durante 1 h antes de calentarse a 25ºC durante 1 hora. Después, la suspensión resultante se enfrió a -25ºC.
En un matraz de cuatro bocas y de 250 ml equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un tabique y un burbujeador de nitrógeno se pusieron 7,0 g (0,025 mol) de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina, sal de litio (21a) y 35 g de tetrahidrofurano. La suspensión se enfrió a -20ºC y se añadió la suspensión de veratrol litiado mediante una cánula durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC durante 1 h, antes de calentarse a 25ºC. Después de agitar a 25ºC durante 6 horas, la mezcla de reacción se inactivó con 20,0 g de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se añadió tolueno (20 g) y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para producir un aceite pegajoso. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice EM (malla 230-400) usando heptano y acetato de etilo (1:1) produjo 3,0 g (rendimiento de 31%) de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)-piperidina (4) en forma de un aceite transparente denso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,24-6,93 (m, 7H, aromático), 4,42 (singlete a, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,67 (s, 2H, Ph-CH_{2}-CO), 325 (m, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (singlete a, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
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Ejemplo 92
Esquema K, etapa a: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
Se añadieron K_{2}CO_{3} sólido (184 g, 1,33 mol) y KI (5,5 g, 0,03 mol) a una solución de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (190 g, 0,67 mol) y bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo (135 g, 0,67 mol) en tetrahidrofurano (3 l) y agua (720 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró (40ºC/20 torr) para retirar la mayor parte del tetrahidrofurano. La solución acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 1,2 l) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1,5 l) y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice (SiO_{2} 60, malla 230-400, 10 cm x 16 cm de d.i.) y el SiO_{2} se lavó con EtOAc (5 l). Los filtrados combinados se concentraron (35ºC/20 torr) para dar un residuo que se disolvió en EtOAc (2 l). La solución se trató con gas HCl hasta que la solución se volvió ácida (papel de pH húmedo). La mezcla se filtró para producir el compuesto del título (6) en forma de un sólido blanquecino después del secado al aire (226 g, 84%); p.f. 232-234ºC.
IR (KBr) 3431, 2935, 2629, 2548, 1676, 1580, 1512, 1476, 1487, 1317, 1267, 1227, 1161, 1076, 1017, 1001, 954, 836, 764 cm^{-1};
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,0 (s, 1H, HCl), 7,0-7,4 (m, 7H, arilo), 3,85 (s, 3H, OCH_{3}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,0 (m, 4H);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 203,6, 161,1 (d, J_{F-C} = 241,0 Hz), 152,5, 146,6, 133,4, 133,3, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 116,1, 115,4 (d, J_{F-C} = 21,2 Hz), 61,3, 56,5, 56,0, 50,9, 44,9, 28,4, 25,0;
^{19}F RMN (DMSO-d_{6}) -116,0;
MS (Cl, CH_{4})m/z (intensidad rel.) 372 (MH^{+}, 100%), 352 (36), 320 (10), 262 (88);
Anál. calc. para C_{22}H_{26}FNO_{3} HCl (407,9): C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43, Encontrado: C, 64,54; H, 6,86; N, 3,30.
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Ejemplo 93
Esquema K, etapa a: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
A una solución de 2-(4-fluorofenil)etil alcohol (13,4 ml, 107 mmol) en tolueno seco (150 ml) a 0ºC se le añadió tribromuro de fósforo (21,1 ml, 224 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después se enfrío de nuevo a 0ºC y se añadió hielo picado (200 g). La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 120 ml) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. La destilación produjo bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo en forma de un aceite incoloro (14,08 g, 31%); p.e. 103ºC @ 12 mm de Hg.
Una mezcla de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (18,5 g, 64,7 mmol), bromuro de 2-(4-fluorofenil)etilo (13,2 g, 65,0 mmol), carbonato potásico (17,92 g, 129,7 mmol) y yoduro potásico (0,54 g, 3,25 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) y agua (70 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se dejó enfriar y después se concentró al vacío para retirar el tetrahidrofurano. El material residual se extrajo con cloruro de metileno (3 x 120 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron a través de un lecho de sílice con acetato de etilo (500 ml) y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título (6) en forma de un aceite amarillo. (22,69 g, 94%).
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Ejemplo 94
Esquema K, etapa b: N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo (24)
Un matraz de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, purgador Dean-Stark, condensador de reflujo y tubo de secado de CaCl_{2}, se carga con ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23) (79,82 g, 0,507 mol), p-fluoroacetofenona (46,75 g, 0,338 mol), azufre (13 g, 0,406 mol), ácido p-toluenosulfónico (1,0 g) y tolueno (60 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo con retirada azeotrópica del H_{2}O durante 2,25 horas, después se mantiene a la temperatura de reflujo durante 1,75 horas más, después se enfría, se diluye con tolueno (300 ml) y se extrae con HCl (2 N, 250 ml). La fase orgánica se lava con H_{2}O (100 ml) y el lavado acuoso se combina con la fase ácida y se extrae de nuevo con tolueno (100 ml). El extracto de tolueno se combina con la fase orgánica original, se lava con H_{2}O (150 ml), se extrae con NaHCO_{3} (250 ml, saturado), se seca, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOH acuoso al 20% (500 ml) y se trata con coadyuvante de filtro. El coadyuvante de filtro se aclara con EtOH acuoso al 20% (100 ml), el filtrado se combina y el lavado se retira por decantación de un aceite oscuro denso. La solución acuosa, amarilla y transparente de EtOH se concentra a presión reducida y el aceite residual se disuelve de nuevo en tolueno (500 ml) y después se concentra de nuevo para retirar el agua restante. El aceite se pasa a través de un lecho de SiO_{2} (14 cm de alto x 9 cm de diámetro), eluyendo con tolueno (2 l) y después con EtOAc al 20% en tolueno (2 l) para proporcionar el compuesto del título (24) (57,94 g de material puro al 88%, rendimiento de 49%). Una pequeña muestra de este material se purificó mediante destilación con Kugelrohr; p.e. 180-195ºC/0,8 mm de Hg.
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Ejemplo 95
Esquema K, etapa c: 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25)
Se trata N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo pura (24) (20,61 g de pureza al 88%, 66 mmol) con una solución de BH_{3}XSMe_{2} (40 ml de 2 M en tetrahidrofurano) a temperatura ambiente. La desgasificación comienza después de aproximadamente 30 segundos y la mezcla de reacción se calienta. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se interrumpe con MeOH (200 ml) y se concentra por destilación atmosférica para retirar el B(OMe)_{3}. El residuo se trata con 200 ml más de MeOH y la destilación se continúa. El concentrado se diluye con tolueno y se concentra a presión reducida. Esta dilución con tolueno y la concentración se repiten para garantizar la retirada completa del B(OMe)_{3}. La destilación con Kugelrohr (p.e. 148-160ºC/0,8 mm de Hg) proporciona el compuesto del título (25) (13,1 g, rendimiento de 73%).
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Ejemplo 96
Esquema K, etapa d: 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26)
Se calientan 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) (13,6 g, 48,7 mmol), AcOH (50 ml) y HCl (50 ml de 6 M) a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentra hasta la mitad del volumen por destilación atmosférica y el disolvente restante se retira a presión reducida. El residuo se cristaliza en isopropanol (100 ml) para proporcionar el compuesto del título (26) (9,82 g, rendimiento de 70%); p.f. 215-221ºC.
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Ejemplo 97
Esquema K, etapa e: 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxil)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27)
Una suspensión de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) (4,36 g, 15,2 mmol) en cloroformo (30 ml) se trata con 1,1'-carbonildiimidazol (2,75 g, 17 mmol). A los 30 segundos de la adición, comienza el desprendimiento de gas CO_{2} y la solución se hace transparente. Después de agitar durante 45 minutos a temperatura ambiente, la solución se trata con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,1 g, 21 mmol) y se agita durante una noche La suspensión se concentra a presión reducida, después se suspende de nuevo en tolueno y se concentra de nuevo para garantizar la retirada completa del CHCl_{3}. El residuo se agita en tolueno al 50%/éter (100 ml) y se extrae con NaOH (2,5 M, 60 ml). La fase orgánica se separa, se extrae dos veces con H_{2}O (60 ml cada vez), se seca, se filtra y se concentra. El residuo sólido se purifica por destilación con Kugelrohr (p.e. 155-175ºC/1 mm de Hg) para dar el compuesto del título (27) en forma de un sólido blanco (3,80 g, rendimiento de 85%).
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Ejemplo 98a
Esquema K, etapa f: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
Se trata veratrol (2,0 g, 14,5 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) con BuLi (6 ml de una solución 2,5 M en hexano) a -60ºC. La mezcla de reacción se deja calentar a 20ºC durante 45 minutos; después, la suspensión amarilla se enfría a -20ºC y se trata con una solución de 1-(4'-(N,O-dimetilhidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) (3,8 g, 12,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de que se complete la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se deja reaccionar durante 45 minutos, después se inactiva con H_{2}O y se diluye con tolueno. La fase orgánica se separa, se lava con H_{2}O, se seca, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (6) en forma de un aceite.
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Ejemplo 98b
Esquema K, etapa g: 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25)
En un matraz de tres bocas y de 500 ml equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un tapón se pusieron 13,0 g (0,083 mol) de ácido 4-piperidinacarboxílico, éster etílico (23), 19,9 g (0,091 mol) o mesilato de 4-fluorofeniletilo (2), 12,6 g (0,091 mol) de carbonato potásico, 1,37 g (0,0091 mol) de yoduro sódico y 208 g de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC y se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. El contenido de la reacción después de la refrigeración a 25ºC se transfirió a un matraz de una sola boca y de 1 l que contenía 56 g de agua. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria para producir una solución acuosa amarillenta. La solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 75 g) y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración por evaporación rotatoria produjeron 23 g (rendimiento de 99%) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) en forma de un líquido amarillo pálido (pureza: 97% de área, mediante análisis por GC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,97-6,91 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 9,1 Hz), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,06 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 175,0, 163,0, 159,8, 136,1, 130,1, 130,0, 115,2, 114,9, 60,6, 60,2, 53,0, 41,2, 32,9, 28,4, 14,2.
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Ejemplo 98c
Esquema K, etapa h: 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a)
En un matraz de dos bocas y de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética, un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un termopocillo con un termopar se pusieron 5,0 g (0,018 mol) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25), 0,75 g (0,018 mol) de hidróxido de litio monohidrato, 40 g de tetrahidrofurano y 20 g de agua. La mezcla se calentó a 63ºC y se mantuvo a esta temperatura en una atmósfera de nitrógeno durante una noche (18 horas). Después, la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y se concentró por evaporación rotatoria para producir un lodo. Se añadió tolueno (150 g) y se retiró por evaporación rotatoria para secar azeotrópicamente el producto. El sólido resultante se secó al vacío (27 en Hg) a 70ºC durante 6 h para producir 4,6 g (rendimiento >99%) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a) en forma de un polvo blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,44 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,97-1,72 (m, 4H), 1,54-1,42 (m, 2H);
^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 187,6, 165,8, 162,6, 139,1, 133,2, 133,1, 118,3, 118,0, 62,9, 55,6, 47,7, 47,2, 34,3, 31,8, 31,5.
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Ejemplo 98d
Esquema K, etapa i: 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
En un matraz de tres bocas de 100 ml equipado con una barra de agitación magnética, un tabique, un termopocillo con un termopar y un burbujeador de nitrógeno se pusieron 1,8 g (0,013 mol) de veratrol y 30 g de tetrahidrofurano. La solución se enfrió a -20ºC antes de que se añadieran 5,1 ml (0,013 mol) de una solución al 23,3% en peso de n-butillitio en hexanos mediante una jeringa. La solución de n-butillitio/hexano se añadió a una velocidad adecuada para mantener la temperatura interna de la reacción por debajo de -10ºC durante la adición. Después, la suspensión se calentó a 25ºC y se agitó durante 2 h antes de enfriarse a -20ºC.
En un recipiente de resina de 100 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora que disponía de un cabezal de cuatro conexiones y equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un condensador de reflujo con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un tabique se pusieron 3,0 g (0,012 mol) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano, sal de litio (25a) y 30 g de tetrahidrofurano. La suspensión se enfrió a -15ºC y se añadió la suspensión fría de veratrol litiado/tetrahidrofurano mediante una cánula mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de -5ºC. Después, la mezcla de reacción se mantuvo a 5ºC durante 1 h, antes de calentarse a 6ºC. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a 6ºC en una atmósfera de nitrógeno (15 h). Se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por GC. A la mezcla de reacción se le añadieron 50 g de agua (a 6ºC) y la solución se calentó a 25ºC. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración y la concentración por evaporación rotatoria produjeron 3,1 g (rendimiento de 70%) de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6), pureza de 98% mediante análisis por GC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,27-3,10 (m, 2H), 3,01-2,60 (m, 3H), 2,45-2,31 (m, 2H), 2,16 (d, 2H, J = 14,1 Hz)
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 203,7, 152,5, 146,6, 133,4, 133,35, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 115,5, 115,2, 61,3, 56,5, 56,0, 50,1, 48,7, 44,9, 39,5, 28,4, 25,0.
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Ejemplo 99
Esquema L, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16)
Se enfrió ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) (\sim0,1128 mol) a 0ºC, se trató con ácido trifluoroacético (85 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la concentración al vacío, el material se disolvió en agua (300 ml), se lavó con hexano (2 x 110 ml) y después se trató con hidróxido sódico sólido (18 g). Después, la solución acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 170 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (220 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en etanol (110 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con gas cloruro de hidrógeno anhidro hasta que se hizo ácido, se diluyó con éter (110 ml) y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se recogió por filtración y después se lavó con una mezcla de etanol y éter (1:1,110 ml) para producir sal hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) en forma de un sólido blanco (19,18 g, 53%).
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Ejemplo 100
Esquema L, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16)
En un matraz de tres bocas y de 25 ml equipado con un termopocillo con un termopar, un condensador de reflujo, un tapón y una barra de agitación magnética se pusieron ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) (1,1 g, 3,0 mmol) y 9,7 g de tetrahidrofurano. Después de que se disolviera el ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7), se añadieron en una porción 6,3 g de ácido clorhídrico acuoso 3 N. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 4 horas para dar hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina.
En un matraz de 250 ml que contenía una barra de agitación se pusieron hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (13,2 g, 0,046 mol), 66 g de 2-butanol y 6,6 g de agua. La mezcla se calentó a reflujo antes de que se dejara enfriar lentamente a temperatura ambiente. La suspensión cristalina se enfrió a 0ºC antes de que el producto se recogiera por filtración al vacío. La torta húmeda se lavó con 10 g de 2-butanol (0ºC) y se secó al vacío (25 en Hg) a 90ºC durante 72 horas. El secado produjo hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (10 g, 76%); p.f. 198-200ºC.
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,32-7,24 (m, 2H, aromático), 7,14 (s, 2H, J = 7,4 Hz, aromático), 4,89 (s, 1H, -NH), 3,94 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,85 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,19 (dt, 2H, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,18 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 1,95-1,80 (m, 2H);
^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 210,4, 155,6, 149,6, 135,2, 128,3, 120,1, 65,1, 59,3, 47,6, 46,3, 27,4;
IR (KBr) 3433, 2935, 2711, 1670, 1577, 1473, 1420, 1314, 1256, 1003, 992, 750 cm^{-1}.
En un matraz de una sola boca y de 250 ml equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo se pusieron 5,0 g (0,017 mol) de hidrocloruro de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (5,0 g, 0,017 mol), 2,0 g de una solución acuosa al 50% en peso de hidróxido sódico y 70 g de agua. La solución se agitó a 25ºC durante 1 hora antes de que se añadieran 75 g de tolueno. Después de agitar durante 30 minutos, las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre 5 g de sulfato de magnesio.
La filtración y la concentración por evaporación rotatoria (29 en Hg, temperatura del baño 60ºC) dieron como resultado un líquido amarillo pálido. El líquido se concentró adicionalmente al vacío (0,05 mm de Hg) a 25ºC durante 20 horas para producir 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) en forma de un aceite denso amarillo pálido (3,97 g, 94%).
^{1}H RMN (D_{2}O) \delta 7,12-6,96 (m, 3H, aromático), 3,89 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,87 (s, 3H, -OCH_{3}), 3,27-3,10 (m, 3H), 2,71-2,64 (m, 3H);
^{13}C RMN (D_{2}O) \delta 206,2, 152,6, 146,9, 134,1, 124,1, 120,2, 114,8, 61,6, 55,8, 48,3, 45,8, 28,8.
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Ejemplo 101
Esquema L, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16)
A la solución de reacción de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7) del Ejemplo 69, Esquema G, etapa c, se le añaden aproximadamente 188 kg de agua y ácido clorhídrico al 37% (39 kg, 395 mol). La solución se calienta a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 18 horas^{1}. La mezcla se enfría a aproximadamente 25ºC y se añaden aproximadamente 47 kg de tolueno. Las fases se separan y la fase orgánica se descarta. A la fase acuosa se le añaden aproximadamente 78 kg de agua, una solución al 50% en peso de hidróxido sódico (31 kg, 391 mol) y aproximadamente 99 kg de tolueno. Las fases se separan y la fase acuosa se descarta. La fase orgánica se concentra por destilación al vacío. La concentración de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) en intervalos de solución de 17 a 53% en peso^{1} produce de 14,6 a 17,9 kg de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (rendimiento de 65-76%).
-----------------------------------------
^{1}Se toman muestras de la solución y se analizan mediante ensayo por HPLC para confirmar la completa desprotección para producir 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16). La reacción se completa si se detecta menos de 5% en área de ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster (7).
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Ejemplo 102
Esquema L, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16)
Se añadió ácido trifluoroacético (1,1 kg, 745 ml) al residuo obtenido del Esquema G, etapa c, Ejemplo 63, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró (35ºC/20 torr) y el residuo se disolvió en agua (2,5 l). La solución acuosa se lavó con hexano (2 x 1 l) y se trató con NaOH al 50% (300 g). La solución resultante se extrajo con cloruro de metileno (3 x 1,5 l). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l) y se secaron (MgSO_{4}). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró (30ºC/20 torr). El residuo se disolvió en EtOH anhidro (1 l) y se trató con cloruro de hidrógeno (gas) con agitación hasta que la solución se volvió ácida (papel de pH húmedo). A la mezcla se le añadió éter etílico (1 l) y se agitó durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 1:1 de EtOH:Et_{2}O (1 l) para dar el producto del título (16) (212 g, 74%) después del secado al aire; p.f. 198-200ºC.
IR 3433, 2934, 2711, 2509, 1670, 1578, 1472, 1420, 1314, 1266, 1224, 1002, 992, 750 cm^{-1};
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,6 (s a, 1H), 9,4 (s a, 1H), 7,0 (m, 3H, arilo), 3,89 (s, 3H, OCH_{3}), 3,87 (s, 3H, OCH_{3}), 3,4 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 203,4, 152,6, 147,0, 132,6, 124,6, 120,5, 115,6, 61,7, 55,9, 44,5, 42,8, 24,8;
MS (EI) m/z (intensidad rel.) 249 (M^{+}, 38%), 218 (21), 193 (100), 165 (49), 122 (15), 82 (17), 77 (19), 56 (60);
Anál. calc. para C_{14}H_{19}NO_{3}\cdotHCl (285,7): C, 58,84; H, 7,05; N, 4,90, Encontrado: C, 58,56; H, 7,14; N, 5,01.
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Ejemplo 103
Esquema L, etapa a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16)
A la mezcla de reacción del Esquema G, etapa c, Ejemplo 62 a 10ºC se le añadieron 187,5 g de agua y 62,5 g de ácido clorhídrico acuoso al 37%. La mezcla de reacción después se calentó a 60ºC y se agitó durante 12 horas (se observó un ligero desprendimiento de gas). La mezcla de reacción se enfrió a 40ºC y se añadieron 75 g de tolueno. Las fases se separaron y la fase orgánica se desechó. La fase acuosa se enfrió a 0ºC y se añadieron 50 g de una solución acuosa al 50% en peso de hidróxido sódico mientras se mantenía la temperatura interna de la reacción por debajo de 25ºC. La solución verde pálida resultante (pH 12,7) se volvió de color pardo purpúreo y finalmente naranja después de la adición de 200 g de tolueno. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de dejarse en reposo y las fases se separaron durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó azeotrópicamente por destilación al vacío (29 en Hg, baño a 60ºC). La solución se concentró hasta aproximadamente 40% de su volumen original, produciendo el compuesto del título (16) en forma de una solución pardo-anaranjada pálida (17,35 g, solución al 14,6% en peso, rendimiento de 80%).
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Ejemplo 104
Esquema M, etapa a: 4-[1-hidroxi-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)
Un matraz de fondo redondo, de cuatro bocas y de 100 ml, equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico, embudo de adición, termopar y burbujeador de nitrógeno, se cargó con 3,23 g (13,1 mmol) de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) y 50 ml de tolueno. La 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina no se disolvió completamente en el tolueno. Después, el recipiente de reacción se cargó con 4 ml de una solución 5 N de hidróxido sódico (20 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 2ºC con un baño de hielo. El embudo de adición se cargó con 2,71 g (15,7 mmol) de cloruro de 4-fluorofenilacetilo disuelto en 15 ml de tolueno. La solución de cloruro de ácido se añadió al recipiente de reacción durante 12 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 4ºC durante la adición. A medida que se añadía el cloruro de ácido, parecía disolverse la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina. Sin embargo, antes de que se añadiera completamente el cloruro de ácido, se formó una bola gomosa de sólido en el recipiente de reacción. Para disolver el sólido, al recipiente de reacción se le añadieron 10 ml de agua. Llevó aproximadamente 15 minutos la disolución del sólido gomoso. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de una solución acuosa al 20% de cloruro sódico y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado medio y se evaporó a sequedad usando un evaporador rotatorio y una estufa de vacío durante una noche a temperatura ambiente. El producto aislado (20) era una espuma amarilla pálida que pesaba 5,34 g y se usó en el Esquema E, etapa c, sin purificación adicional.
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Ejemplo 105
Esquema M, etapa a: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)
En un reactor adecuado se cargan ácido 4-fluorofenilacético (122,5 kg, 795 mol), N,N-dimetilformamida (0,37 kg, 5,1 mol) y tolueno (490 kg). Se añade cloruro de oxalilo (105,2 kg, 829 mol) a una velocidad adecuada para mantener la temperatura a aproximadamente 35ºC. La solución se agita durante al menos 7 horas a aproximadamente 25ºC, produciendo típicamente una solución de aproximadamente 22,1% en peso de cloruro de 4-fluorofenilacetilo (rendimiento de 99% según se determinó mediante ensayo por HPLC).
Un reactor inerte adecuado se carga con 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (45,6 kg, 181 mol, solución aproximadamente al 6% en peso en metanol) y la concentración de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) se ajusta a aproximadamente 20% en peso o más por destilación atmosférica^{1}. Se añade tolueno (aproximadamente 550 kg) y la destilación se mantiene hasta que la temperatura alcanza aproximadamente 110ºC. Se añade tolueno^{2} mientras permanece a la temperatura de reflujo para ajustar la mezcla a una solución aproximadamente al 9% en peso de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11). La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 30ºC, provocando la precipitación de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)^{3} antes de añadir una solución al 50% en peso de hidróxido sódico (17,4 kg, 217 mol) y aproximadamente 182 kg de agua. La solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo/tolueno (32,8 kg, 190 mol) se añade a una velocidad adecuada para mantener la temperatura a aproximadamente 25ºC. La línea de adición se descarga con 10 kg de tolueno.^{4} Las fases se separan y la fase orgánica se lava con aproximadamente 180 kg de agua. La fase orgánica se concentra y se seca por destilación atmosférica^{5}. La concentración de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) es de aproximadamente 18% en peso según se determinó mediante ensayo por HPLC, produciendo aproximadamente 67 kg de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) (rendimiento de 95%).^{6}
-----------------------------------------
^{1}El % en peso aproximado de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) se consigue por retirada de aproximadamente dos tercios del disolvente inicial. Puede obtenerse un % exacto mediante análisis por HPLC de la solución.
^{2}La cantidad de tolueno añadida de nuevo se determina pesando el destilado y conociendo la cantidad de tolueno añadida inicialmente.
^{3}Puede aislarse 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) en esta etapa y es deseable aumentar su pureza por refrigeración a aproximadamente 20ºC y aislamiento por filtración.
^{4}Se toman muestras de la mezcla y se analizan mediante ensayo por HPLC para confirmar la formación de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20). La reacción se completa si se detecta menos de 3% de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (porcentaje en área).
^{5}Se toman muestras de la solución y el contenido de agua se determina por titulación de Karl Fischer. Si el contenido de agua es mayor de 500 ppm, puede añadirse más cantidad de tolueno y continuar la destilación.
^{6}La solución de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)/tolueno se filtra a través de un filtro de cartucho y se almacena en tambores para el uso en el Esquema I, etapa c.
\newpage
Ejemplo 106a
Esquema M, etapa a: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)
En un matraz de tres bocas y de 1 l equipado con un agitador mecánico, un embudo de adición y un burbujeador de nitrógeno con salida hacia una torre de lavado de agua se pusieron 60,0 g (0,389 mol) de ácido 4-fluorofenilacético, 0,18 g, (0,002 mol) de N,N-dimetilformamida y 250 g de tolueno. El embudo de adición se cargó con 50,4 g (0,397 mol) de cloruro de oxalilo y se añadió a la mezcla de reacción durante un periodo de 10 minutos, dando como resultado desprendimiento de gas (se observó una exotermia de 4,7ºC). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas (desprendimiento de gas completo) y el espacio superior del matraz de reacción se roció con nitrógeno durante 10 minutos, antes de almacenar el material. El ensayo por HPLC de la solución indicó que 19,1% en peso de la solución era cloruro de 4-fluoroacetilo, produciendo de esta manera un rendimiento de 99%. La purificación del cloruro de 4-fluorofenilacetilo bruto por destilación al vacío (57-58ºC, 0,15 mm de Hg) produce cloruro de 4-fluorofenilacetilo en forma de un líquido transparente con rendimiento de 90%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25-721 (m, 2H, aromático), 7,05 (t, 2H, J = 8,6 Hz, aromático), 4,11 (s, 2H, -CH_{2});
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 171,6, 164,2, 160,9, 131,2, 131,1, 127,1, 127,0, 116,4, 115,7, 52,1.
En un recipiente de resina de 250 ml con drenaje de fondo con camisa calefactora equipado con un termopocillo con termopar y un cabezal de cuatro conexiones equipado con un agitador mecánico, un cabezal de destilación con receptor y dos tapones, se pusieron 108,4 g (0,027 mol) de una solución al 6,2% en peso de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) en metanol del Ejemplo 90, Esquema I, etapa c. La solución se calentó y se recogieron 81,6 g de destilado de metanol. A la suspensión se le añadieron 80,7 g de tolueno y la destilación se continuó. La destilación se terminó cuando las temperaturas del recipiente y del cabezal de destilación se estabilizaron a 110ºC (se recogieron 141 g de destilado). A la suspensión se le añadieron 25,9 g más de tolueno, antes de calentarse a 110ºC para disolver completamente toda la 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11). La solución se dejó enfriar y cristalizar durante un periodo de 30 minutos a 28ºC. A la suspensión se le añadieron 2,55 g (0,032 mol) de una solución al 50% en peso de hidróxido sódico acuoso y 26,9 g de agua. El matraz se equipó con un embudo de adición que se cargó con 22,2 g (0,028 mol) de una solución al 22,2% en peso de cloruro de 4-fluorofenilacetilo en tolueno. Después de que se agitara la mezcla de tres fases durante 15 minutos, la solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo/tolueno se añadió gota a gota durante un periodo de 5 minutos. Esto dio como resultado la formación de una solución de dos fases. La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas antes de controlarse por HPLC. Se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por HPLC, la agitación se interrumpió y las fases se dejaron separar. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 13,4 g de agua. La solución de tolueno/cloruro de 4-fluorofenilacetilo se secó azeotrópicamente y se concentró por destilación hasta que las temperaturas del recipiente y del cabezal de destilación alcanzaron 110ºC. La destilación produjo 31,9 g de una solución amarilla pálida que contenía 30,6% en peso de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) mediante ensayo por HPLC (rendimiento de 95%).
La concentración y la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice EM de malla 230-400 (tamaño de partículas 0,040-0,063 mm) usando heptano y acetato de etilo (4:1) produjo 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) purificada en forma de un aceite transparente denso.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,20-7,13 (m, 2H, aromático), 7,05-6,93 (m, 3H, aromático), 6,87-6,82 (m, 2H, aromático), 4,61-4,54 (m, 2H, -CH_{2}), 3,91-3,65 (m, 6H, -OCH_{3}), 6,54 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 3,02-2,71 (m, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,60-2,35 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,32-1,09 (m, 4H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 169,0, 163,3, 160,0, 152,4, 146,4, 136,1, 135,9, 131,0, 130,2, 130,1, 123,9, 119,4, 119,3, 115,5, 115,2, 111,6, 111,5, 73,5, 73,2, 60,7, 60,3, 55,7, 46,2, 46,1, 43,0, 42,0, 41,9, 40,0, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9.
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Ejemplo 106b
Esquema M, etapa a: 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)
En un matraz de cuatro bocas y 500 ml equipado con un agitador mecánico, un termopocillo con un termopar, un embudo de adición de 125 ml con un burbujeador de nitrógeno en la parte superior y un cabezal de destilación se pusieron 70,5 g (0,031 mol) de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) en forma de una solución al 11,1% en peso en metanol (que contenía 2,9% en peso de ácido acético). La solución se calentó y se retiraron aproximadamente 2/3 del metanol por destilación atmosférica. A la solución concentrada se le añadieron 110 g de tolueno y la destilación se continuó hasta que la temperatura del cabezal de destilación alcanzó 98ºC. Al final del intercambio del disolvente, la relación unitaria de tolueno se ajustó a 10. Esto se realizó determinando el peso del destilado y conociendo la cantidad de tolueno añadida inicialmente. La solución de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)/tolueno/ácido acético se dejó enfriar a 60ºC. A la solución se le añadieron 47 g de agua. La suspensión resultante se dejó en agitación durante 15 min y el embudo de adición se cargó con 27,1 g (0,034 mol) de una solución al 21,7% en peso de cloruro de 4-fluorofenilacetilo en tolueno. La solución de cloruro de 4-fluorofenilacetilo/tolueno se añadió en una porción a la suspensión a 40ºC, dando como resultado una exotermia de 4ºC. Unos minutos después de la adición, el sistema de tres fases se convirtió en un sistema de dos fases. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 15,7 g de una solución 1 N de ácido clorhídrico y 15,7 g de agua. La solución de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)/tolueno se concentró y se secó azeotrópicamente por evaporación rotatoria para producir un rendimiento de 95% de 4-[1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20) en forma de una solución al 11,5% en peso en tolueno.
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Ejemplo 107
Esquema M, etapa b: 4-[1-hidroxi-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (20)
Una solución de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-1-oxo-etil)piperidina (4) (1,0 y 2,5 mmol) y EtOH (10 ml) se trata con 1 gota de NaOH 5 N y NaBH_{4} (0,20 g, 5,2 mmol). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche, se inactiva con acetona (2 ml) y se agita durante 30 minutos más. La solución se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc (30 ml) y NaOH 2 N (30 ml). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua y después con salmuera (saturada) y se seca. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar un aceite. La cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, 3:1 de EtOAc/tolueno) proporciona el compuesto del título (20) en forma de un semi-sólido (0,69 g, rendimiento de 70%).

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (3a), que es sal del ácido (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico
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14 
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por un intervalo de puntos de fusión de 110ºC a 115ºC.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por un intervalo de puntos de fusión de 170ºC a 172ºC.
4. Un proceso para preparar (R)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
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15 
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que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5) que es \alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol:
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16 
\newpage
b) con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar una mezcla racémica del compuesto (3a) y un compuesto de la fórmula (3b) que es (S)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, sal del ácido (2S,3S)-(+)- di-(p-anisoil)tartárico;
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17 
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c) separar el compuesto (3a) a partir del compuesto (3b) por cristalización selectiva;
d) hacer reaccionar el compuesto (3a) con una base adecuada para dar el compuesto (3).
5. Un proceso para preparar el compuesto (3a) haciendo reaccionar el compuesto (5) con ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico en un disolvente adecuado.
6. Un proceso para preparar el compuesto (3a) que comprende separar el compuesto (3a) del compuesto (3b) por cristalización selectiva.
7. Un proceso para preparar el compuesto (3) que comprende hacer reaccionar el compuesto (3a) con una base adecuada.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado es 2-butanona.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado es metanol.
10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el disolvente adecuado es ácido acético acuoso.
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