PT1192134E - Processos para a preparação de (r)-g(a)-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-peperidinametanol - Google Patents

Processos para a preparação de (r)-g(a)-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-peperidinametanol Download PDF

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Alexey L Margolin
Jonathan C Evans
Sharon K Minish
Hans-Wolfram Flemming
Paul F Skultety
Alan G Bina
Edward D Daugs
Gerard Guillamot
Robert A Hawtorne
Thomas H E Hilpert
James E Hitt
Chi-Hsin R King
Johannes N Koek
Frederick M Laskovics
John M Lefler
Thomas T Ortyl
Lian G Rajewski
Marvin J Sack
Sandra K Stoltz-Dunn
Alonzo L Tigner
Ian A Tomlinson
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Sanofi Aventis Deutschland
Aventis Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE (R)-G(A)-(2,3-DIMETOXIFENIL)-1-(2-(4-FLUOROFENIL)ETIL)-4-PIPERIDINAMETANOL"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida para um novo processo para a preparação de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 CL- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol foi genericamente descrito na Patente U.S. n° 5169096, concedida em 8 de Dezembro de 1992. O (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol foi depois descrito na Patente U.S. n° 5134149, concedida em 28 de Julho de 1992. A : Patente U.S. n° 5700813, concedida em 23 de Dezembro de 1997, Patente U.S. n° 5700812, concedida em 23 de Dezembro de 1997 e ! Patente U.S . n° 5561144, concedida em 1 de Outubro de 1996, descrevem a utilização de (R)-a- -(2, 3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como antagonista do receptor 5HT2 no tratamento de um número de estados patológicos, incluindo esquizofrenia, ansiedade, angina variante, anorexia nervosa, fenómeno de Raynaud, claudicação intermitente, vasospasmos coronários ou periféricos, 1 fibromialgia, arritmia cardíaca, doença trombótica e no controlo de sintomas extrapiramidais associados com terapia neuroléptica. A preparação de (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol anteriormente descrita envolvia a esterificação de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol com o isómero (+) do ácido a-metoxifenilacético para produzir uma mistura diastereomérica. Os diastereómeros eram depois separados por cromatografia e o diastereómero (+,+) hidrolisado para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), o qual compreende os passos seguintes: a) fazer reagir a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (5) com ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico para dar uma mistura racémica do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b); b) separar o sal do ácido (2S,3S)—(+)— di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) do sal do ácido 2 (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-d-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) por cristalização selectiva; e c) fazer reagir o sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-01-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) com uma base adequada, extrair com um solvente adequado e isolar, do modo habitual, para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) .
Está também abrangido pela presente invenção um intermediário útil na preparação de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), o qual é o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO O Esquema A representa os vários processos para a preparação de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). A invenção refere-se em particular à preparação de (3) a partir de (5) (passo d) . 3
Esquema A
De acordo com a invenção a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é purificado opticamente para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por técnicas de separação de sal diastereomérico. As técnicas de separação de sal diastereomérico para converter a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em (R)-(1-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) são descritas nos Esquemas B, C e D. Como aqui utilizado, o termo "a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)" refere-se a um produto que tem uma pureza enantiomérica de, aproximadamente, 0% até, aproximadamente, 5%. 4
Nos Esquema B e Esquema C, amostras com pureza óptica variável de 0C- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol (5) são melhoradas em termos de pureza óptica para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por técnicas de separação de sal diastereomérico, utilizando ácido (2S,3S) (+) (p anisoil)tartárico.
Esquema B
5
No Esquema B, passo a, a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é feito reagir com ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar uma mistura do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b). No Esquema B, passo b, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2, 3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é separado da mistura do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-0l-(2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3b) por filtração.
Por exemplo, a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é posto em contacto com o ácido (2 S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico num solvente orgânico ou mistura solvente adequada, tais como 2-butanona, metanol, metanol/água, metiletilcetona, etanol, ácido acético, ácido acético/metiletilcetona, ácido acético/água ou ácido acético/metanol, sendo preferido o metanol, a uma temperatura de 50 °C até à temperatura de refluxo do solvente ou mistura solvente, escolhida durante um periodo de tempo que varia desde o tempo necessário para formar uma solução homogénea até cerca de 24 horas. A mistura reaccional é, depois, tipicamente arrefecida até uma temperatura na gama desde 0 °C até 40 °C, ao longo de um periodo de tempo que varia desde 20 minutos até 20 horas, adicionando, opcionalmente, núcleos de cristalização do 6 sal do ácido (2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do (R)-oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) com um excesso enantiomérico elevado (> 95%) . Além disso, quando a cristalização parece completa, pode adicionar-se opcionalmente, algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado e manter-se a mistura numa gama de temperatura desde a temperatura ambiente até cerca de 50 °C, durante um período de tempo que varia desde 10 minutos até 5 horas. Quando se utiliza ácido acético/água no Esquema B, passo a, o ponto de fusão do sal do ácido (2 S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é de 170 °C-172 °C, ao passo que quando se utiliza metanol no Esquema B, passo a, o ponto de fusão do sal do ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é 110 °C-115 °C. Além disso, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) preparado em ácido acético/água é menos solúvel em acetona, requerendo a adição de água para formar solução. Estas observações indicam que o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) recuperado de ácido acético/água e o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) recuperado de metanol são formas cristalinas diferentes, sendo o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) recuperado de ácido acético/água, uma forma mais estável. O sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol 7 (3a) tipicamente precipita da mistura reaccional e é tipicamente recuperado da zona reaccional por filtração (3a), ficando a maior parte do sal do ácido (2S,3S)- (+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3b) no filtrado. Tipicamente, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) recuperado da zona reaccional tem um excesso enantiomérico (ee) de cerca de 75% até cerca de 95%.
No Esquema C, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-0t-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é convertido em (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3).
Esquema C
8 3
No Esquema C, passo a, o ee do sal do ácido (2S, 3S) - ( + ) -di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) pode ser opcionalmente, melhorado por uma ou mais recristalizações, utilizando tipicamente ácido acético, ácido acético/água, acetona, acetona/água, metanol, metiletilcetona, metanol/água, ou etanol como um solvente de cristalização. Após recristalização, a mistura torna-se homogénea sob aquecimento, sendo depois tipicamente arrefecida a uma gama de temperatura desde 0 °C até 40 °C, ao longo de um período de tempo que varia desde 20 minutos até 20 horas, adicionando, opcionalmente, núcleos de cristalização do sal do ácido (2S,3S)—(+)—di—(p— anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) que tem um excesso enantiomérico elevado (> 95%). Esta recristalização dá tipicamente o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol com ee desde cerca de 85% até 100%. Como aqui utilizada, a designação do sal do ácido (2S,3S)-(+)—di—(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a') refere-se a material que foi recristalizado uma vez, a designação do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a") refere-se a material que foi recristalizado duas vezes; e a designação do sal do ácido (2S,3S)—(+)—di—(p— anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a''') refere-se a material que foi recristalizado três vezes. Como um especialista na matéria compreenderá facilmente, o ee do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- 9 dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a', 3a" ou 3a''') variará tipicamente com o ee do sal do ácido (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) como isolado da zona reaccional, assim como com o número de recristalizações efectuadas.
No Esquema C, passo b, o sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a, 3a', 3a" ou 3a''') é convertido no (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por tratamento com uma base adequada.
Por exemplo, o sal do ácido (2S, 3S) -(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a, 3a', 3a" ou 3a''') possuindo um excesso enantiomérico tipicamente na gama desde cerca de 95% até > 99% é tipicamente posto em contacto com uma base adequada, tais como bases aquosas (i. e., amónia aquosa, hidróxido de sódio aquoso, carbonato de potássio aquoso, e semelhantes) ou tais como bases orgânicas (i. e., trietilamina e semelhantes), num solvente orgânico adequado, tais como tolueno, tolueno aquoso, metanol/tolueno, metanol aquoso/tolueno, metanol aquoso/tetra-hidrofurano, tetra-hidrofurano ou tetra-hidrofurano aquoso a uma temperatura entre 0 °C até 75 °C, durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até cerca de 5 horas. 0 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e podem ser purificados por 10 recristalização uma ou mais vezes com, por exemplo, 2-propanol, metanol, metanol/água ou uma mistura de 2-propanol/metanol/água para dar tipicamente (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) com um excesso enantiomérico entre cerca de 97% e > 99%.
No Esquema C, passo b, o ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico pode ser recuperado da fase aquosa básica por tratamento da fase aquosa básica com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico. 0 ácido (2S,3S)-( + )-di-(p- anisoil)tartárico recuperado é tipicamente recuperado da zona reaccional por filtração e pode ser reciclado para ser utilizado no Esquema B, passo a.
No Esquema C, passo c, a(s) água(s)-mãe(s) ou filtrado (s) da(s) recristalização (ões) do sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (Esquema C, passo a) contêm uma mistura essencialmente racémica do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a) e sal do ácido (2S, 3S) -( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (S) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3b) e podem ser tratadas com uma base aquosa adequada para dar a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5), o qual pode ser reciclado para ser utilizado no Esquema B, passo a.
Por exemplo, a(s) água(s)-mãe(s) ou filtrado(s) da(s) recristalização (ões) do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di- (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 11 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (Esquema C, passo a) contendo uma mistura essencialmente racémica do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3a) e sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol como (3b) é tipicamente posto em contacto com uma base aquosa adequada, tais como amónia, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e semelhantes, num solvente orgânico adequado, tais como tolueno, tolueno aquoso, metanol/tolueno, metanol aquoso, tetra-hidrofurano ou tetra-hidrofurano aquoso a uma temperatura entre 0 °C até 75 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até cerca de 5 horas. A mistura essencialmente racémica, a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5), é tipicamente recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e podem ser purificados por recristalização uma ou mais vezes antes de serem utilizados no Esquema B, passo a.
No Esquema C, passo c, o ácido (2S, 3S) — ( + )—di— (p-anisoil)tartárico pode ser recuperado da fase aquosa básica por tratamento da fase aquosa básica com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico. 0 ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado é tipicamente recuperado da zona reaccional por filtração e pode ser reciclado para ser utilizado no Esquema B, passo a.
No Esquema D, as águas-mãe ou filtrado resultantes da resolução do sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- 12 piperidinametanol no Esquema B, passo b, contém sal do ácido (2S, 3S) - ( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (S)-(X-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) como componente principal, o qual pode ser convertido em a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) e reciclado para ser utilizado no Esquema B, passo a.
Esquema D
5 passo b
No Esquema D, passo a, as águas-mãe ou filtrado resultantes da resolução do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol no Esquema B, passo b, contendo sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) como seu componente principal é convertido em (S) —(X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por tratamento com uma base adequada. Alternativamente, o 13 sal do ácido (2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do (S) — (X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) pode ser isolado a das águas-mãe ou filtrado, resultantes do Esquema B, passo b, antes do tratamento com uma base adequada como descrito acima.
Por exemplo, as águas-mãe ou filtrado resultantes da resolução do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol no Esquema B, passo b, contendo sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) como seu componente principal é tipicamente tratado com uma base adequada, tais como amónia, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e semelhantes, num solvente orgânico adequado, tais como tolueno, tolueno aquoso, metanol/tolueno, metanol aquoso, tetra-hidrofurano ou tetra-hidrofurano aquoso a uma temperatura entre 0 °C até 75 °C durante um periodo de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até cerca de 5 horas. 0 (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) pode ser recuperado da zona reaccional por filtração ou métodos extractivos como são conhecidos na técnica e podem ser purificados por recristalização.
No Esquema D, passo a, o ácido (2S, 3S) — ( + )—di— (p-anisoil)tartárico pode ser recuperado da fase aquosa básica por tratamento da fase aquosa básica com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico. 0 ácido (2S, 3S) — ( + )—di— (p-anisoil)tartárico recuperado é tipicamente recuperado da zona reaccional por filtração e pode ser reciclado para ser utilizado no Esquema B, passo a. 14
No Esquema D, passo b, o (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) é racemizado para dar a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (5) por tratamento com um ácido adequado.
Por exemplo, (S) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) é posto em contacto com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, tetra-hidrofurano aquoso, metanol, isopropanol/água, dimetoxietano aquoso, tipicamente à temperatura de refluxo do solvente escolhido durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 40 horas. O a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é tipicamente recuperado da zona reaccional por filtração ou métodos extractivos como são conhecidos na técnica e podem ser purificados por recristalização antes de serem utilizados no Esquema B, passo a.
Os materiais de partida para serem utilizados no Esquema A podem ser preparados através de uma diversidade de métodos. O 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-l-oxo-etil)piperidina (4) para ser utilizado no Esquema A, passo b, pode ser preparado como no Esquema J. O a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para ser utilizado no Esquema A, passo c, pode ser preparado como descrito na Patente U.S. n° 5 169 096, como descrito no Esquema C, Esquema D ou Esquema I. 15
Como especificado acima, o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) para utilização no Esquema A, passo a, pode ser preparado como descrito no Esquema F.
Esquema F
CHO
No Esquema F, passo a, a funcionalidade cetona de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é reduzida selectivamente para dar 16 éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8).
Por exemplo, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é posto em contacto com um agente redutor quiral adequado, tal como (+)-β-clorodiisopinocanfenilborano ou 9-0-(1,2-isopropilidina-5-desoxi-Ot-D-xilofuranosil) -9-borabiciclo [3.3.1] nonano de potássio. Tipicamente, os reagentes são postos em contacto num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -50 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde 10 horas até cerca de 10 dias. 0 éster 1.1- dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são bem conhecidos na técnica, tipicamente éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R) -4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1- piperidinacarboxílico (8) com um excesso enantiomérico de cerca de 80% até > 99%.
No Esquema F, passo b, o grupo de protecçâo éster 1.1- dimetiletilo do éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8) é removido para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (D .
Por exemplo, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8) é posto em contacto com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético aquoso, a uma gama de temperatura desde cerca de 5 °C até cerca da temperatura 17 ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 5 minutos até 5 horas. 0 (R)-Ot-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) é recuperado da zona reaccional por filtração ou métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por recristalização.
No Esquema F, passo c, a funcionalidade cetona do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é reduzida e o grupo de protecção éster 1,1-dimetilo é removido para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por exemplo, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é posto em contacto com boro-hidreto de sódio num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura de cerca de 0 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 10 dias. O intermediário éster 1,1-dimetiletílico 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (não representado) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por cromatografia. O grupo de protecção éster de 1,1-dimetilo no intermediário éster 1,1-dimetiletílico 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina pode ser removido e a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperidina (11) pode ser recuperada da zona reaccional, essencialmente como descrito acima no Esquema F, passo b. Alternativamente, a funcionalidade éster de 1,1-dimetiletilo do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) pode ser removida primeiro por tratamento com ácido como descrito acima para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidina, a qual é depois 18 reduzida como descrito acima para a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-metil]piperidina (11) .
No Esquema F, passo d, a 4-piridinacarboxaldeído (9) é feita reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10).
Por exemplo, a 4-piridinacarboxaldeído (9) é feita reagir com veratrole litiado na presença de um solvente aprótico adequado, tais como hexano, tetra-hidrofurano, tolueno, misturas de hexano e tetra-hidrofurano, misturas de hexano e tolueno, misturas de tetra-hidrofurano e tolueno, ou misturas de hexano, tetra-hidrofurano e tolueno, a uma temperatura desde cerca de 25 °C até mais de 30 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 10 horas. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) é recuperada da zona reaccional por métodos extractivos, tal como são conhecidos na técnica, e podem ser purificados por recristalização.
No Esquema F, passo e, a funcionalidade piridina da 4— [ 1— hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) é reduzida para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por exemplo, 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) é submetida a hidrogenação catalítica utilizando 5% de ródio sobre carvão ou ródio sobre alumina como catalisador num solvente adequado, tais como metanol, tolueno, ácido acético ou misturas destes. A reacção é tipicamente conduzida a cerca de 55 até cerca de 150 psig a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até 80 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 20 horas. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3- 19 dimetoxifenil)metil]piperidina (11) pode ser recuperada da zona reaccional por filtração do catalisador seguida de concentração.
No Esquema F, passo f, o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) é separado da 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina racémica (11) utilizando técnicas de separação de sal diastereomérico.
Por exemplo, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é posta em contacto com um ácido quiral adequado, tal como ácido (2R,3R)-(-)-di-(p- toluoil)tartárico ou ácido (2R, 3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico, na presença de um solvente adequado, tal como isopropanol, a temperaturas de refluxo. Depois de arrefecer, o sal do ácido do (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol cristaliza selectivamente e pode ser separado do sal do ácido do (S) -a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol por filtração como descrito anteriormente de um modo geral no Esquema B. 0 excesso enantiomérico do sal do ácido do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol pode ser aumentado por recristalização como anteriormente descrita no Esquema C, passo a para o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) . 0 tratamento com uma base adequada como anteriormente descrito no Esquema C, passo b, para o sal do ácido (2S,3S)—(+)— di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) produz o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) possuindo tipicamente um excesso enantiomérico na gama desde cerca de 85% até > 99%. 0 excesso enantiomérico de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) pode ser ainda aumentado por técnicas de 20 hidrólise enzimática selectivas, como anteriormente descritas no Esquema E para o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). Além disso, técnicas semelhantes às anteriormente descritas nos Esquemas B, C e D podem ser utilizadas para recuperar o agente de resolução e recuperar a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina racémica (11) das águas-mãe de recristalização e formação do sal.
No Esquema F, passo g, as funcionalidades piridina e cetona da 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) são reduzidas para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Por exemplo, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) é submetida a hidrogenação catalítica utilizando um catalisador adequado, tal como ródio sobre carvão ou ródio sobre alumina num solvente adequado, tal como metanol. A hidrogenação é tipicamente realizada a, aproximadamente, 55 psig à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 10 horas até 48 horas. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é tipicamente recuperada da zona reaccional por filtração do catalisador e concentração.
No Esquema F, passo h, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8) pode ser racemizado a éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (11) por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, com aquecimento a uma gama de temperatura desde cerca de 35 °C até cerca de 100 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até 15 horas. O éster 1,1-dimetiletílico do ácido do 4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (11) pode ser 21 recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica. 0 éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxilico (7) para ser utilizado no Esquema F, passos a e c, pode ser preparado como descrito no Esquema G. A 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) para ser utilizada no Esquema F, passo g, pode ser preparada como descrito no Esquema H.
Como especificado acima, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) para ser utilizado no Esquema F, passos a e c, pode ser preparado como descrito no Esquema G.
Esquema G
22
No Esquema G, passo a, a funcionalidade piperidina do ácido 4-piperidinacarboxílico (13) é protegida para dar o éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) .
Por exemplo, o ácido 4-piperidinacarboxílico (13) é posto em contacto com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, num solvente adequado, tais como t-butanol, etanol aquoso ou etanol, a uma gama de temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 24 horas. Após desactivação cuidadosa com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico, o éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) é tipicamente recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema G, passo b, a funcionalidade 4-ácido carboxílico do éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1.4- piperidinadicarboxílico (14) é feita reagir com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina para dar o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) .
Por exemplo, o éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1.4- piperidinadicarboxílico (14) é primeiro posto em contacto com um reagente adequado para formar uma forma activada do éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14), tal como 1,1'-carbonildiimidazole ou cloreto de oxalilo. Quando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazole, os solventes adequados são cloreto de metileno e semelhantes e os reagentes são tipicamente postos em contacto à temperatura ambiente 23 durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 5 horas. Quando se utiliza cloreto de oxalilo, os solventes adequados são tolueno e semelhantes, e são de um modo preferido postos em contacto na presença de um catalisador adequado, tal como N,N-dimetilformamida. Os reagentes são tipicamente postos em contacto a uma gama de temperatura desde cerca de 15 °C até cerca de 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 10 minutos até 2 horas. A forma activada do éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico é depois posta em contacto com N,O-dimetil-hidroxilamina à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 3 horas até 15 horas. Indiferentemente do reagente utilizado, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser cristalizado de um solvente adequado, tais como heptano ou uma mistura de heptanos.
No Esquema G, passo c, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) é feito reagir com veratrole litiado para dar o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7).
Por exemplo, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) é tipicamente posto em contacto com uma solução de veratrole litiado em tetra-hidrofurano a uma gama de temperatura desde cerca de -78 °C até cerca da temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 6 horas até 24 horas. O éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) pode ser recuperado da zona reaccional 24 por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por cromatografia.
No Esquema G, passo d, o éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) é feito reagir com veratrole litiado para dar o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7).
Por exemplo, o éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) é primeiramente posto em contacto com uma solução de n-butil-lítio num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -78° até 0 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até 2 horas. A mistura reaccional é depois feita reagir com veratrole litiado, tipicamente como uma solução em tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -5 °C até cerca da temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até 24 horas. 0 éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) pode ser recuperado da reacção por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por cromatografia.
No Esquema G, passo e, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) é protegida para dar éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7).
Por exemplo, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) é posta em contacto com dicarbonato de di-terc-butilo na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, e um solvente adequado, tal como etanol aquoso, à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 25
10 horas. O éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica. A 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para ser utilizada no Esquema G, passo e, pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou como se descreve no Esquema L.
Como anteriormente especificado, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) a ser utilizada no Esquema F, passo g, pode ser preparada como se descreve no Esquema H.
Esquema H
CN
17 passo a
CO,H
passo b
passo c
O
ÒMe 26
No Esquema H, passo a, a 4-cianopiridina (17) é feita reagir com veratrole litiado para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (13).
Por exemplo, 4-cianopiridina (17) é posta em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, éter dietílico, hexano, tolueno ou misturas destes, a uma gama de temperatura desde inferior a 6 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até 5 horas. Depois de desactivar com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (13) é recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema H, passo b, o ácido 4-piridinacarboxílico (18) é feito reagir com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina para dar 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19).
Por exemplo, o ácido 4-piridinacarboxílico (18) é primeiramente posto em contacto com um reagente adequado para formar uma forma activada do ácido 4-piridinacarboxílico (18), tal como 1,1'-carbonildiimidazole ou cloreto de oxalilo. Quando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazole, os solventes adequados são cloreto de metileno e semelhantes e os reagentes são tipicamente postos em contacto à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 5 horas. Quando se utiliza cloreto de oxalilo, os solventes adequados são tolueno e semelhantes, e são de um modo preferido postos em contacto na presença de um catalisador adequado, tal como Ν,Ν-dimetilformamida. Os reagentes são tipicamente postos em contacto numa gama de temperatura desde cerca de 15 °C até cerca 27 de 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 10 minutos até 12 horas. A forma activada do ácido 4-piridinacarboxílico é depois posta em contacto com N, O-dimetil-hidroxilamina à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 3 horas até 15 horas. Indiferentemente do reagente utilizado, a 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por destilação.
No Esquema H, passo c, a 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) é feita reagir com veratrole litiado para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12).
Por exemplo, a 4-[(metoximetilamino)carbonil]piridina (19) é posta em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -78 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 1 hora até 24 horas. Depois de desactivar com um ácido adequado, tais como ácido acético ou ácido clorídrico, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) é recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema H, passo d, o ácido 4-piridinacarboxílico (18) é feito reagir com veratrole litiado para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) .
Por exemplo, o ácido 4-piridinacarboxílico (18) é posto em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -78 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo 28 que varia desde cerca de 6 horas até 24 horas. Depois de desactivar com um ácido adequado, tal como ácido acético ou ácido clorídrico, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) é recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
Como anteriormente especificado, o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para ser utilizado no Esquema A, passo c, é descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou pode ser preparado como descrito no Esquema C, Esquema D ou Esquema I.
Como especificado acima, o (X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para ser utilizado no Esquema A, passo c, pode ser preparado como se descreve no Esquema I.
Esquema I
29
No Esquema I, passo a, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)-piperidina (4) é reduzida para dar a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por exemplo, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-l-oxo-etil)-piperidina (4) é posta em contacto com um agente redutor adequado, tal como hidreto de bis (2-metoxietoxi)alumínio sódio ou borano, num solvente adequado, tais como tolueno, tetra-hidrofurano ou misturas de tolueno/tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de 15 °C até cerca de 60 °C, durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até cerca de 10 horas. Depois de desactivar com uma base adequada, tais como hidróxido de sódio ou dietilenotriamina, o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por recristalização.
No Esquema I, passo b, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) é reduzida para dar a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por exemplo, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) é posta em contacto com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio, num solvente adequado, tais como etanol para boro-hidreto de sódio e tetra-hidrofurano para hidreto de alumínio e lítio, a uma gama de temperatura desde cerca de 0 °C até à temperatura ambiente, durante um período de 30 tempo que varia desde cerca de 2 horas até 24 horas. 0 a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por recristalização.
No Esquema I, passo c, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-l-oxo-etil)piperidina (20) é reduzida para dar a-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Por exemplo, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-l-oxo-etil)piperidina (20) é posta em contacto com um agente redutor adequado, tal como borano ou complexo de borano-sulfureto de dimetilo, num solvente adequado, tais como tolueno, tetra-hidrofurano e semelhantes, a uma gama de temperatura desde cerca de -20 °C até cerca de 60 °C durante um periodo de tempo que varia desde cerca de 1 hora até 5 horas. Depois de desactivar com uma base adequada, tal como dietilenotriamina, o oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica ou por filtração. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofen-l-oxo-etil) piperidina (4) para ser utilizada no Esquema I, passo a, pode ser preparada como se descreve no Esquema J. A 4-[l-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) para ser utilizada no Esquema I, passo b, pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou como se descreve no Esquema K. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4- 31 fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) para ser utilizada no Esquema I, passo c, pode ser preparada como se descreve no Esquema M.
Como especificado acima, a 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) para ser utilizada no Esquema I, passo a, pode ser preparada como se descreve no Esquema J.
Esquema J •cr 12
H
No Esquema J, passo a, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) é feita reagir com um reagente de 4-fluorofenilacetilação apropriado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4). 32
Por exemplo, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) é posta em contacto com um reagente de 4-fluorofenilacetilação apropriado, tal como cloreto de 4-fluorofenilacetilo, num solvente adequado, tal como tolueno ou tolueno aquoso, na presença de um agente de captação básico adequado, tais como hidróxidos (e. g., hidróxido de sódio, hidróxido de potássio) e bases orgânicas de tipo amina (e. g., dietilamina e diisopropiletilamina), a uma gama de temperatura desde cerca de -15 °C até cerca da temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 5 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema J, passo b, o ácido 4-piperidinacarboxílico (13) é feito reagir com um reagente de 4-fluorofenilacetilação apropriado para dar N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) .
Por exemplo, o ácido 4-piperidinacarboxílico (13) é posto em contacto com um reagente de 4-fluorofenilacetilação apropriado, tal como cloreto de 4-fluorofenilacetilo, na presença de um agente de captação básico apropriado, tais como hidróxidos (e. g., hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) e carbonatos (e. g., carbonato de potássio e carbonato de sódio), num meio aquoso adequado, tal como água ou misturas de água e acetona, a uma gama de temperatura desde cerca de 0 °C até 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 10 minutos até 5 horas. A Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica. 33
No Esquema J, passo c, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) é feita reagir com N,O-dimetil-hidroxilamina para dar N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetil-hidroxiaminocarboxi)piperidina (22).
Por exemplo, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) é primeiramente posta em contacto com um reagente adequado para formar uma forma activada de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21), tal como 1,1'-carbonildiimidazole ou cloreto de oxalilo. Quando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazole, os solventes adequados são cloreto de metileno e semelhantes e os reagentes são tipicamente postos em contacto à temperatura ambiente durante um periodo de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 5 horas. Quando se utiliza cloreto de oxalilo, os solventes adequados são tolueno e semelhantes, e são de um modo preferido postos em contacto na presença de um catalisador adequado, tal como N,N-dimetilformamida. Os reagentes são tipicamente postos em contacto numa gama de temperatura desde cerca de 15 °C até cerca de 50 °C durante um periodo de tempo que varia desde cerca de 10 minutos até 12 horas. A forma activada de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina é depois posta em contacto com N,O-dimetil-hidroxilamina à temperatura ambiente durante um periodo de tempo que varia desde cerca de 3 horas até 15 horas. Indiferentemente do reagente utilizado, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetil-hidroxiaminocarboxi)piperidina (22) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por destilação.
No Esquema J, passo d, a N- (4-fluorofenilacetil)-4-(N,0-dimetil-hidroxiaminocarboxi)piperidina (22) é feita reagir com 34 veratrole litiado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4).
Por exemplo, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetil-hidroxiaminocarboxi)piperidina (22) é posta em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -78 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde 2 horas até 12 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por cromatografia.
No Esquema J, passo e, a N-(4-fluorofenilacetil)-4- carboxilpiperidina (21) é feita reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4- fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) .
Por exemplo, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) é posta em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -7 8 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até 12 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil) piperidina (4) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por cromatografia.
No Esquema J, passo f, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) é feita reagir com hidróxido de lítio 35 para dar o sal de lítio da N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a).
Por exemplo, a N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) é posta em contacto com hidróxido de litio mono-hidratado num sistema solvente aquoso adequado, tal como tetra-hidrofurano aquoso, a uma gama de temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 5 minutos até cerca de 5 horas. O sal de lítio da N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos como são conhecidos na técnica, tal como destilação azeotrópica com tolueno.
No Esquema J, passo g, o sal de lítio da N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a) é feito reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) .
Por exemplo, o sal de lítio da N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a) é posto em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de 25 °C até cerca da temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até cerca de 12 horas. A 4-[1-oxo-l-(2, 3-dimetoxifenil)metil]-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por cromatografia. 36 A 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para ser utilizada no Esquema J, passo a, pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou como descrito no Esquema L.
Como anteriormente especificado, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) para ser utilizada no Esquema I, passo b, pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou como descrito no Esquema K.
Esquema K
37
No Esquema K, passo a, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) é feita reagir com um agente de alquilação de 4-fluorofeniletilo da estrutura (2) para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) utilizando técnicas e processos bem conhecidos do especialista na matéria.
Por exemplo, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) pode ser feita reagir com o agente de alquilação de 4-fluorofeniletilo da estrutura (2), em que X é um grupo de saida adequado, tais como halogeneto, metanossulfonato e semelhantes, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, opcionalmente na presença de um catalisador adequado tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, num solvente orgânico adequado, tal como acetonitrilo ou tetra-hidrofurano aquoso. Os reagentes são tipicamente agitados em conjunto a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente escolhido durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 25 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)piperidina (6) resultante pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema K, passo b, o éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23) é feito reagir com p-fluoroacetofenona e enxofre para dar N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo (24).
Por exemplo, o éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23) é posto em contacto com p-fluoroacetofenona e enxofre, na presença de uma quantidade 38 catalítica de ácido p-toluenossulfónico, num solvente adequado, tal como tolueno, a uma temperatura suficiente para eliminar azeotropicamente água. A água é eliminada ao longo de um período de tempo que varia desde cerca de 3 horas até 7 horas. A N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo (24) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por destilação ou cromatografia.
No Esquema K, passo c, a N-(4—fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo (24) é reduzida para dar 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) .
Por exemplo, a N-(4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo (24) é posta em contacto com um agente redutor adequado, tal como complexo de borano-sulfureto de dimetilo, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 15 minutos até 3 horas. Após uma desactivação com metanol, o 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) é recuperado da zona reaccional por concentração do solvente e pode ser purificado por destilação.
No Esquema K, passo d, o 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) é hidrolisado para dar 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) .
Por exemplo, o 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) é posto em contacto com um agente de hidrólise adequado, tal como ácido clorídrico aquoso e/ou ácido acético aquoso à temperatura de refluxo durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até 5 horas. O 39 1- (4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) pode ser recuperado da zona reaccional por concentração do solvente e pode ser purificado por cristalização.
No Esquema K, passo e, o 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) é feito reagir com N,O-dimetil-hidroxilamina para dar 1-(4'-(N,O-dimetil- hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27).
Por exemplo, o 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4- fluorofenil)etano (26) é em primeiro lugar posto em contacto com um reagente adequado para formar uma forma activada de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26), tais como 1,1'-carbonildiimidazole ou cloreto de oxalilo. Quando se utiliza 1,1'-carbonildiimidazole, os solventes adequados são clorofórmio, cloreto de metileno e semelhantes e os reagentes são tipicamente postos em contacto à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 5 horas. Quando se utiliza cloreto de oxalilo, os solventes adequados são tolueno e semelhantes, e são, de um modo preferido postos em contacto na presença de um catalisador adequado, tal como N,N-dimetilformamida. Os reagentes são tipicamente postos em contacto a uma gama de temperatura desde cerca de 15 °C até cerca de 50 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 10 minutos até 12 horas. A forma activada de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano é depois posto em contacto com N,O-dimetil-hidroxilamina à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 3 horas até 15 horas. Indiferentemente do reagente utilizado, o l-(4'-(N,0-dimetil-hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos 40 extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificado por destilação.
No Esquema K, passo f, o 1-(4'- (N,O-dimetil-hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) é feito reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6).
Por exemplo, o 1-(4'-(N,O-dimetil-hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) é posto em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde 20 °C até à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde 30 minutos até 8 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema K, passo g, o éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23) é feito reagir com um agente de alquilação de 4-fluorofeniletilo de estrutura (2) para dar 1- (4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) utilizando técnicas e processos bem conhecidos do especialista na matéria.
Por exemplo, o éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23) pode ser feito reagir com o agente de alquilação de 4-fluorofeniletilo de estrutura (2), em que X é um grupo de saída adequado, tais como halogeneto, metanossulfonato e semelhantes, sendo preferido o metanossulfonato, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, opcionalmente na presença de um 41 catalisador adequado tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio, num solvente orgânico adequado, tal como acetonitrilo ou tetra-hidrofurano aquoso. Os reagentes são tipicamente agitados em conjunto a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente escolhido durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 25 horas. 0 1-(4-carboetoxipiperidina)-2- (4-fluorofenil)etano resultante (25) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
No Esquema K, passo h, o 1-(4-carboetoxipiperidina)-2- (4-fluorofenil)etano (25) é feito reagir com hidróxido de lítio para dar o sal de lítio de 1-(4-carboxipiperidina)-2- (4-fluorofenil)etano (25a).
Por exemplo, o 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) é posto em contacto com hidróxido de lítio mono-hidratado num sistema solvente aquoso adequado, tal como tetra-hidrofurano aquoso, a uma gama de temperatura desde cerca da temperatura ambiente até cerca de 80 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 1 horas até cerca de 24 horas. O sal de lítio do 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a) pode ser recuperado da zona reaccional por métodos como são conhecidos na técnica, tal como destilação azeotrópica.
No Esquema K, passo i, o sal de lítio de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a) é feito reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6). 42
Por exemplo, o sal de lítio de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a) é posto em contacto com veratrole litiado num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma gama de temperatura desde cerca de -20 °C até cerca de 20 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até cerca de 24 horas. A 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica.
Como anteriormente especificado, a 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) para ser utilizada no Esquema J, passo a, e para ser utilizada no Esquema K, passo a, pode ser preparada como descrito na Patente U.S. n° 5169096 ou como se descreve no Esquema L.
Esquema L
No Esquema L, passo a, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é desprotegido para dar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16). 43
Por exemplo, o éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) é posto em contacto com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso, opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano a uma gama de temperatura desde a temperatura ambiente até 60 °C durante um período de tempo que varia desde cerca de 30 minutos até 24 horas. A 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) pode ser recuperada da zona reaccional por tratamento com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, seguida de métodos extractivos como são bem conhecidos na técnica. O éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) para ser utilizado no Esquema L, passo a, pode ser preparado como se descreveu no Esquema G. 0 éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(-metoximetilamino)-carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) para ser utilizado no Esquema L, passo b, pode ser preparado como se descreveu no Esquema G, passo b.
Como anteriormente especificado, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) para ser utilizada no Esquema I, passo c, pode ser preparada como se descreve no Esquema M. 44
Esquema Μ
No Esquema M, passo a, a 4-[1-hidroxi-l-(2, 3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é feita reagir com um reagente de 4-fluorofenilacetilação adequado para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20).
Por exemplo, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é posta em contacto com um reagente de 4-fluorofenilacetilação adequado, tal como cloreto de 4-fluorofenilacetilo, na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, num solvente adequado, tais como metanol, tolueno, tolueno/metanol, tolueno aquoso, metanol/ácido acético, metanol/ ácido acético/tolueno ou tolueno/ácido acético a uma gama de temperatura desde 0 °C até 50 °C durante um período de tempo que varia desde 15 minutos até 5 horas. A 4-[1-hidroxi-l- (2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) pode ser recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por destilação. 45
No Esquema M, passo b, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-flurofen-l-oxo-etil)piperidina (4) é reduzida para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) .
Por exemplo, a 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-flurofen-l-oxo-etil)piperidina (4) é posta em contacto com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio, opcionalmente na presença de um catalisador adequado, tal como hidróxido de sódio, num solvente adequado, tal como etanol à temperatura ambiente durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até 24 horas. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) é recuperada da zona reaccional por métodos extractivos como são conhecidos na técnica e pode ser purificada por cromatografia. A 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) para ser utilizada no Esquema M, passo a, pode ser preparada como se descreveu no Esquema F, passos c, e, e f. A 4-[l-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil) piperidina (4) para ser utilizada no Esquema M, passo b, pode ser preparada como anteriormente descrito no Esquema J.
Um processo preferido para preparar a (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol é mostrado no Esquema N. 46
Esquema N
, -Ho (9) é
No Esquema N, passo a, o 4-pindinacarboxaldei^ -1 - (2 3- feito reagir com veratrole litiado para dar 4-[1-hidroxi" ' dimetoxifenil)metil]piridina (10) como anteriormente descrita no Esquema F, passo d.
No Esquema N, passo b, a funcionalidade piridina da 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) é reduzida para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) como anteriormente descrito no Esquema F, passo e.
No Esquema N, passo c, a 4-[l-hidroxi-i_(2 3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é feita reagir Com um reagente de 4-fluorofenilacetilação adequado para dar hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-i_0xo_ 47 etil)piperidina (20) como anteriormente descrito no Esquema M, passo a.
No Esquema N, passo d, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) é reduzida para dar (X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) como anteriormente descrito no Esquema I, passo c.
No Esquema N, passo e, o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é feito reagir com ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico para dar uma mistura do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) como anteriormente descrito no Esquema B, passo a.
No Esquema N, passo f, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di- (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é separado da mistura do sal do ácido (2S, 3S) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) por filtração como anteriormente descrito no Esquema B, passo b.
No Esquema N, passo g, o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di- (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- 48 (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é convertido no (R) -(X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) por tratamento com uma base adequada como anteriormente descrito no Esquema C, passo b. 0 ee do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) pode ser opcionalmente melhorado por recristalização como anteriormente descrito no Esquema C, passo a antes da conversão em (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] - 4- piperidinametanol (3).
Os exemplos seguintes apresentam sínteses típicas como descritas nos Esquemas A até M. Estes exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção seja de que forma for. Como aqui utilizados, os termos seguintes têm os significados indicados: "g" refere-se a grama; "mmol" refere-se a milimoles; "mL" refere-se a mililitros; "p.e." refere-se a ponto de ebulição; "p.f." refere-se a ponto de fusão; °C refere-se a graus Celsius; "mm Hg" refere-se a milímetros de mercúrio; "μύ" refere-se a microlitros; "μρ" refere-se a micrograma; "nm" refere-se a nanomolar; "μΜ" refere-se a micromolar; "HPLC" refere-se a Cromatografia Líquida de Alta Eficiência; e "ee" refere-se a excesso enantiomérico.
Apenas os exemplos 1-37 que se referem aos esquemas de preparação B, C e D representam exemplos de acordo com a presente invenção 49
Exemplo 1
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a') A uma suspensão, mantida sob agitação, de 01-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (16,5 g, 44 mmol) em 2-butanona (100 mL) adicionou-se ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico (19,3 g, 44 mmol). Aqueceu-se a mistura até refluxo e adicionou-se mais 50 mL de 2-butanona. Deixou-se arrefecer a solução transparente resultante até à temperatura ambiente enquanto se agitava e após a adição de núcleos de cristalização [obtidos de tetra-hidrofurano, utilizando quantidades equimolares de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) e ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (3a', 3a" ou 3a''')] formou-se um precipitado. Após três horas recolheu-se o precipitado, lavou-se com 2-butanona e secou-se para dar material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (13,2 g, 37%, 87% ee) . A recristalização do material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-01-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) de 270 mL de 2-butanona, deu o sal do ácido (2S, 3S) - ( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-Ct-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 50 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol diastereomericamente puro (3a') (10,1 g, 28% de rendimento).
Exemplo 2
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (3,41 g, 9,1 mmol), ácido (2S,3S)—(+)—di— (p-anisoil)tartárico (3,98 g, 9,5 mmol) e metiletilcetona (31 mL). Aqueceu-se a mistura até refluxo até a solução se tornar homogénea. Arrefeceu-se a solução amarela resultante até à temperatura ambiente ao longo de um periodo de 1-1,5 horas e deixou-se cristalizar. A nucleação de material enriquecido em sal do ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) ocorreu a aproximadamente 30-35 °C. Arrefeceu-se, então, a pasta até 0-5 °C e manteve-se a essa temperatura durante 2,5 horas. Isolou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se com 9 mL de metiletilcetona gelada. Secou-se o bolo húmido numa estufa de vácuo a 65 °C até peso constante para dar 3,27 g de material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di- (p-anisoil) tartárico do (R)-og-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 51 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) com um rendimento de 41,3% de produto com ee de 90,7%. Num balão de fundo redondo de 100 mL em vidro suspendeu-se o material enriquecido no sal do ácido (2 S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (3,1 g, 3,9 mmol) em metiletilcetona (62 mL) . Aqueceu-se a pasta a refluxo (78,8 °C) e arrefeceu-se a solução homogénea resultante até à temperatura ambiente ao longo de um período de 10-15 minutos. Após cristalização do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a'), arrefeceu-se a pasta até 0-5 °C e manteve-se a essa temperatura durante 1-1,5 horas. Isolou-se então o sal do ácido (2S,3S)—(+)— di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') por filtração num funil de vidro sinterizado e lavou-se com 10 mL de metiletilcetona. Secou-se o bolo húmido numa estufa de vácuo a 65 °C até peso constante para dar o sal do ácido (2S, 3S) — ( + ) — di— (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (2,62 g, 35,9% de rendimento, 97,1% de ee). 52
Exemplo 3
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -g- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo com três tubuladuras com a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (36,6 g, 98 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di- (p-anisoil)tartárico (42,9 g, 103 mmol) e metiletilcetona (330 mL) . Aqueceu-se a mistura até refluxo ao longo de cerca de 20 minutos. Quando a temperatura interna era de 45 °C a solução quase homogénea começou a cristalizar. Quando se atingiu o refluxo a solução estava quase homogénea. Isolou-se o balão para permitir um arrefecimento lento. Ao fim de duas horas a solução tinha arrefecido até 50 °C e estava novamente homogénea. Adicionou-se núcleos de cristalização do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a, 3a', 3a" ou 3a''') e deixou-se arrefecer a mistura resultante até à temperatura ambiente. Antes de se isolar arrefeceu-se a pasta num banho de gelo. Isolou-se o produto por filtração através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo de filtração com metiletilcetona fria (50 mL) e secou-se por sucção. O rendimento mássico do material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S) -( + ) -di-(p-anisoil) tartárico do (R)-01-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) foi de 26,8 g com 92,5% de ee. Suspendeu-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- 53 piperidinametanol (3a) em metiletilcetona (520 mL) e aqueceu-se a mistura até refluxo ao longo de, aproximadamente, 15 minutos. Deixou-se arrefecer a solução homogénea até à temperatura ambiente. Depois de agitar dum dia para o outro, adicionou-se núcleos de cristalização do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a', 3a" ou 3a''') e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Isolou-se o sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') por filtração através de um funil de vidro sinterizado. Lavou-se o bolo de filtração com metiletilcetona fria (50 mL) e secou-se numa estufa de vácuo para dar o sal do ácido (2S, 3S) - (+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') como um sólido branco (14,8g, 99%ee).
Exemplo 4
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. (3a")
Carregou-se um reactor encamisado de 1 L com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (41,8 g, 0,11 mol), ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (49,9 g, 0,12 mol) e metiletilcetona (375 mL) . Agitou-se a mistura durante uma hora a 30 °C no decurso do que a solução 54 ficou inicialmente homogénea e depois cristalizou. Aqueceu-se a pasta até 58-60 °C ao longo de cerca de uma hora e digeriu-se a estas temperaturas dum dia para o outro. Arrefeceu-se a pasta até 5 °C ao longo de cerca de 11 horas e isolou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado. Lavou-se o bolo de filtração com metiletilcetona fria (100 mL) para dar material enriquecido no sal do ácido (25.35) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (34,5 g, 86% ee) . Suspendeu-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (33,8 g, 43 mmol) em metiletilcetona (675 mL) e digeriu-se a 51 °C durante cerca de horas. Arrefeceu-se então a pasta até 4 °C ao longo de cerca de 7,5 horas. Isolou-se o sal do ácido (25.35) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro, lavou-se com metiletilcetona fria (100 mL) e secou-se por sucção para dar o sal do ácido (2S, 3S) - (+)-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-OC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (30,8 g, 87% ee) . Carregou-se o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (29,5 g, 37 mmol) e metiletilcetona (590 mL) num reactor encamisado de 1 L e aqueceu-se a mistura até refluxo. Obteve-se uma solução amarela homogénea que se arrefeceu ao longo de cerca de uma hora até 51 °C. Após uma hora a 51 °C, adicionou-se núcleos de 55 cristalização do sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a', 3a", ou 3a''') para induzir cristalização. Após mais 1,5 horas a 51 °C arrefeceu-se a pasta até 6 °C dum dia para o outro. Isolou-se o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a") por filtração num funil de vidro sinterizado, lavou-se com metiletilcetona fria (70 mL), secou-se por sucção, e secou-se dum dia para o outro numa estufa de vácuo para dar o sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a") (15,6 g, 99% de ee).
Exemplo 5
Esquema B, passo a e passo b: Sal do ácido (2S, 3S) - ( + )-di- (p-anisoil) tartárico_do_(R) -a- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a)
Dissolveu-se a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (39,6 g, 106 mmol) em metiletilcetona (300 mL) a 45 °C num reactor encamisado de 1 L controlado por Camile®. Arrefeceu-se a solução até 30 °C e adicionou-se ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,6 g, 111 mmol). Adicionou-se uma lavagem adicional de metiletilcetona (60 mL) com o ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. 0 ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico foi imediatamente solúvel a 30 °C e alterou-se a temperatura da camisa para 20 °C. Quando a temperatura interna atingiu 24 °C ocorreu uma nucleação e 56 cristalização muito rápida. Arrefeceu-se então a mistura até 0 °C ao longo de 5 horas e manteve-se depois a 0 °C antes do isolamento. Isolou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado. Lavou-se o bolo de filtração com metiletilcetona fria (75 mL) para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) depois de secar numa estufa de vácuo dum dia para o outro (48 g, 79% de ee).
Exemplo 6
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (2,06 g, 5,5 mmol) e ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (2,4 g, 5,7 mmol) e metanol (17 mL). Aqueceu-se a pasta até refluxo e dissolveu-se. Arrefeceu-se então a solução homogénea transparente até à temperatura ambiente, ocorrendo muito rapidamente a cristalização de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)—(+)—di—(p— anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a). Isolou-se então o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- 57 anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se o bolo húmido com metanol frio (10 mL) para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S) -( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do (R)-0C-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,21g, 88,4% de ee) . Recristalizou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) (2,10 g, 2,7 mmol) de metanol (21 mL) a refluxo. Arrefeceu-se a solução a refluxo até à temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo até 0-5 °C. O isolamento do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] - 4- piperidinametanol purificado (3a') por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro deu l,86g, 44% de rendimento, > 99% de ee.
Exemplo 7
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (5) (2,14 g, 5,7 mmol), ácido (2S, 3S) — (+)—di— (p-anisoil) tartárico (2,5 g, 6,0 mmol) e 90% de metanol, 10% de água (9,5 mL) . Aqueceu-se a pasta até refluxo e dissolveu-se. 58
Arrefeceu-se então a solução homogénea transparente até à temperatura ambiente, ocorrendo muito rapidamente a cristalização do material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a). Aqueceu-se a pasta para dissolver algum do sal diastereomérico até a pasta estar fina. Deixou-se arrefecer lentamente a mistura até à temperatura ambiente. Isolou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0t-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se o bolo húmido com 90% de metanol, 10% de água frios (8 mL) para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S) — (+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,4g, 52% de rendimento, 90% de ee) . Recristalizou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3a) (2,26 g, 2,9 mmol) de 90% de metanol, 10% de água (23 mL) a refluxo. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo até 0-5 °C. A nucleação e cristalização começaram a 45 °C. O isolamento por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro deu o sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol purificado (3a') (1,93 g, 44,0% de rendimento, > 99% de ee). 59
Exemplo 8
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com a-{2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (2,3 g, 6,2 mmol), ácido (2S,3S)—(+)—di— (p-anisoil)tartárico (2,69 g, 6,4 mmol) e etanol (10 mL). Aqueceu-se a pasta até refluxo e dissolveu-se. Arrefeceu-se então a solução homogénea transparente até à temperatura ambiente ocorrendo muito rapidamente a cristalização do material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (3a). Isolou-se então o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R) -CL- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se o bolo húmido com etanol frio (11 mL) para dar material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S) — (+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,65 g, 53% de rendimento, 89% de ee) . Recristalizou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (3a) (2,36 g, 3,0 mmol) de etanol (108 mL) a refluxo. Arrefeceu-se a solução a refluxo até à temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo até 0-5 °C. O isolamento por filtração num funil de vidro sinterizado 60 grosseiro deu o sal do ácido (2S, 3S) -( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol purificado (3a') (l,68g, 38% de rendimento, 96% de ee) .
Exemplo 9
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (2,02 g, 5,4 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di- (p-anisoil)tartárico (2,5 g, 6 mmol) e etanol (13 mL) . Aqueceu-se a pasta até refluxo e dissolveu-se. Arrefeceu-se então a solução homogénea transparente até à temperatura ambiente ocorrendo muito rapidamente a cristalização do material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a). Aqueceu-se a suspensão espessa até dissolver a maior parte dos cristais e deixou-se em seguida arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. A filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavagem do bolo húmido com etanol frio (10 mL) deu o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,13 g, 49% de rendimento, 92% de ee) . Recristalizou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p- 61 anisoil) tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (1,96 g, 2,4 mmol) de etanol (58 mL) . Arrefeceu-se a solução a refluxo até à temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo até 0-5 °C. O isolamento por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro deu o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (1,73 g, 43% de rendimento, > 99% de ee) .
Exemplo 10
Esquema B. passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (53,9 g, 144 mmol), ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico (63,0 g, 150 mmol) e metanol (563 mL) num reactor encamisado de 1 L controlado por Camile®. Aqueceu-se a mistura até refluxo para preparar uma solução homogénea. Aqueceu-se a mistura a refluxo durante aproximadamente uma hora antes de se arrefecer até 25 °C ao longo de 3,5 horas. No percurso para os 25 °C, quando a temperatura interna era de 48 °C, ocorreu cristalização muito rápida (monitorizada com uma sonda de fibra óptica). Quando a temperatura interna atingiu a temperatura ambiente havia uma crosta na superfície que não estava a ser agitada. Aqueceu-se a mistura até 62 °C até tornar a suspensão mais fina. Digeriu-se a 62 suspensão mais fina a 62 °C durante 3 horas e arrefeceu-se em seguida a 4 °C/hora durante 4 horas depois a 8 °C/hora até 0 °C. Isolou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro para dar 58,6 g, 94% de ee após secagem. Dissolveu-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R) —(X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (45,5 g) a refluxo em metanol (500 mL) . Manteve-se a mistura a refluxo durante trinta minutos e arrefeceu-se em seguida a 4 °C/hora durante 5 horas e finalmente a 8 °C/hora até 0 °C. Manteve-se a pasta a 0 °C dum dia para o outro antes de se isolar o sal do ácido (2 S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') por filtração através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo de filtração com metanol frio (75 mL) e secou-se numa estufa de vácuo para dar o sal do ácido (2S, 3S) - ( + )-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (37,8 g, > 99% de ee). 63
Exemplo 11
Esquema B passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -g- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol, (3a')
Num balão de fundo redondo de 100 mL em vidro, suspendeu-se (X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-f luorofenil) etil] -4-piperidinametanol (5) (3,21 q, 8,6 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di- (p-anisoil)tartárico (2,17 g, 5,2 mmol) e ácido acético (0,35 g, 5,8 mmol) em metiletilcetona (29 mL) . A pasta tornou-se homogénea ao aquecer até 50 °C. Arrefeceu-se então a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se núcleos de cristalização do sal do ácido (2S,3S)-( + )-di- (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a). Após 5 dias, arrefeceu-se a pasta num banho de gelo e isolou-se por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,76 g, 39,6% de rendimento, 92% de ee) . Carregou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p- anisoil) tartárico do (R)-og-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (2,62 g, 3,3 mmol) para um balão de fundo redondo de 100 mL em vidro com metiletilcetona (52 mL) . Aqueceu-se a pasta até refluxo. O sal diastereomérico não se dissolveu e adicionou-se mais metiletilcetona (600 mL) a refluxo até os cristais se dissolverem completamente. Uma vez dissolvidos, concentrou-se a solução evaporando 350 mL da metiletilcetona no evaporador 64 rotativo. À solução amarela adicionou-se núcleos de cristalização do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo. A cristalização ocorreu após, aproximadamente, 2 horas de arrefecimento. Filtrou-se a pasta num funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se com 10 mL de metiletilcetona para dar o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (0,98 g, 15% de rendimento, > 99% de ee).
Exemplo 12
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (3,0 g, 8 mmol), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (1,71 g, 4,1 mmol), ácido acético (0,29 g, 4,8 mmol) e metanol (12 mL). Aqueceu-se a pasta até refluxo (65 °C) e arrefeceu-se a solução homogénea resultante até à temperatura ambiente ao longo de cerca de 2,5 horas. Ocorreu nucleação seguida de cristalização rápida. Digeriu-se a pasta a 45 °C e arrefeceu-se em seguida até à temperatura ambiente. Antes do isolamento, arrefeceu-se a pasta num banho de gelo e filtrou-se em seguida num funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido 65 com metanol frio (6 mL) e secou-se para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) como agulhas brancas (1,64 g, 25,4% de rendimento, 95% de ee). Recristalizou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (1,53 g, 2 mmol) de metanol (18 mL) num balão de fundo redondo de 100 mL em vidro. Depois de arrefecer, aqueceu-se a pasta até 40 °C para digerir os cristais durante 1 hora, arrefeceu-se em seguida até a temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo antes da filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro para dar o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (1,45 g, 24,1% de rendimento, > 99% de ee).
Exemplo 13
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -g- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (2,87 g, 7,7 mmol), ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico (3,35 g, 8 mmol) e metanol (31 mL) . Aqueceu-se a mistura até refluxo para proporcionar uma solução homogénea a qual se arrefeceu até 50 °C e deixou-se cristalizar. Assim que a 66 cristalização parecia concluída, adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) e digeriu-se a mistura a 50 °C durante aproximadamente 2 horas. Arrefeceu-se a pasta até à temperatura ambiente, arrefeceu-se em seguida num banho de água gelada antes de se isolar o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a). Isolou-se o produto como um sólido branco por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo de filtração com metanol frio (10 mL) para dar o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (3,1 g, 89% de ee) . Dissolveu-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (3,0 g) em metanol (35 mL) a refluxo. Deixou-se arrefecer lentamente a mistura até à temperatura ambiente. A nucleação e cristalização ocorreram a 48 °C. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo antes de se isolar por filtração num funil de vidro sinterizado grosseiro para dar o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') como um sólido branco (2,8 g, 97,6% de ee). 67
Exemplo 14
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido (2S, 3S) - (+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-g-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Muniu-se um reactor encamisado de 1 L controlado por Camile®de paredes direitas e drenagem pelo fundo, com uma cabeça de vidro contendo um termopar em aço inoxidável, uma sonda de fibra óptica, um agitador e um tubo de adição de água. 0 tubo de adição de água foi inserido acima do nível de líquido de deixou-se correr água ao longo da parede de uma forma gota a gota. Uma bomba de pistão proporcionava um caudal baixo, constante. 0 agitador era um impulsor de 4 lâminas, rodadas a 45° para impulsão para baixo. Carregou-se o recipiente com (X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (72,8 g), ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico (45,1 g) e ácido acético a 50% (300 g). Agitou-se a mistura a 350 rpm com a camisa ajustada para 57 °C. Aqueceu-se o conteúdo para completar a dissolução a 53 °C em 10 minutos. Após 0,5 horas, adicionou-se à solução a 55 °C núcleos do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-GC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol a 94% de ee (3a' ou 3a"). Uma hora mais tarde, iniciou-se a adição de 75 g de água desionizada a uma velocidade de 0,14 mL/min. Após a adição de 2/3 de água, aumentou-se a velocidade de adição para 0,23 mL/min. A adição necessitou de 7,9 horas. Após 1,5 horas, arrefeceu-se a pasta desde 57 °C até 35 °C a 0,15 °C/minuto. Agitou-se a pasta a 35 °C durante 11 horas antes de se isolar. 0 conteúdo foi escoado para um copo e imediatamente separado num 68 funil de vidro sinterizado M (10-15 |im) de 350 mL por filtração por sucção. As 283 g de águas-mãe eram amarelas pálidas transparentes. Lavou-se o bolo húmido no funil com 112 g de AcOH a 40% (20 °C). As águas-mãe e lavagem combinadas pesavam 437 g. Transferiu-se o bolo húmido, 153,5 g, para uma panela e secou-se numa hote até 72,22 g de cristais brancos. Corrigindo para os núcleos de cristalização adicionados, o rendimento gravimétrico de material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) foi de 91,7%. Por HPLC, o produto cristalino continha 50,4% em peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico e 47,1% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. Através de HPLC quiral, a proporção em % de área de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) relativamente ao (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) foi de 5,7% ou 88,6% de ee. A solução das águas-mãe e lavagens reunidas continha 1,56% em peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico e 8,82% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. Através de HPLC quiral, a proporção de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) relativamente ao (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3c) foi de 11,1%:88,9%. O balanço de massa foi de 94% para o ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico e foi de 96% para o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (assumindo um teor de 100% das matérias primas) . O balanço molar normalizado de (R) -0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- 69 piperidinametanol (3) : (S) -oc- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) foi de 50,7:49,3.
Exemplo 15
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C. passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico_do_(R) -oc- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Dissolveu-se CC- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) recuperado da racemização das águas-mãe do Exemplo 38 (39, 5 g, 0,1 mol) e ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico (46, 46 g, 0,1 mol) em metanol (400 mL) a refluxo num balão de fundo redondo de 1 L. Filtrou-se a solução transparente por sucção para eliminar qualquer sulfato de sódio insolúvel e deixou-se arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Aos 40 °C ocorreu cristalização. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo e isolou-se em seguida por filtração, lavou-se com metanol gelado (50 mL) e secou-se até peso constante (46,5 g, 55%, 87,5% de ee).
Dissolveu-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (45,38 g) em metanol (460 mL) a refluxo, deixou-se arrefecer e isolou-se por filtração. Lavou-se o sólido branco com metanol gelado (50 mL) secou-se em seguida até peso constante para dar o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (40,58 g, 49,6% de rendimento, 98,6% de ee). 70
Exemplo 16
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. (3a")
Num balão de fundo redondo de 500 mL em vidro munido com um condensador de água fria, manta de aquecimento, agitador magnético e uma linha de azoto, combinou-se e aqueceu-se até refluxo a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) (17,68 g, 47 mmol; recuperado da
racemização das águas-mãe do Exemplo 37), ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (20,79 g, 50 mmol) e metanol (197 mL) . A solução cristalizou a 55 °C enquanto se arrefecia até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo até 0 °C. Filtrou-se os cristais por sucção e lavou-se com metanol (25 mL) antes de se secar até peso constante numa estufa de vácuo. O isolamento do material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0t-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (15,22 g) foi efectuado com 40,6% de rendimento (o rendimento máximo é de 50%) e tinha uma pureza óptica de 79,9%.
Recristalizou-se então os cristais secos. Num balão de fundo redondo de 500 mL em vidro, combinou-se o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) (15,0 g) com metanol (195 mL) . Aqueceu-se a pasta até refluxo e arrefeceu-se, lentamente, até à temperatura ambiente, a cristalização ocorreu a, 71 aproximadamente, 50 °C. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo durante 30 minutos e filtrou-se em seguida por sucção. Lavou-se os cristais com metanol (20-25 mL) antes de se secar numa estufa de vácuo até peso constante. O isolamento do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (12,94 g) foi com rendimento de 35% (com base no rendimento da primeira cristalização) e tinha uma pureza óptica de 96,5%. O sal do ácido (2S, 3S) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') era ainda inferior à pureza desejada de > 99% pelo que se efectuou uma segunda recristalização.
Combinou-se o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (12,75 g) com 96,5% de ee com metanol (200 mL) e aqueceu-se até refluxo. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e cristalizou-se. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo durante 30 minutos e filtrou-se, em seguida, por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. O isolamento do sal do ácido (2S,3S) — ( + ) — di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol duplamente cristalizado, purificado (3a") (10,53 g) foi com rendimento de 28,9% (com base no rendimento da segunda cristalização) possuindo uma pureza óptica de 98,9%. 72
Exemplo 17
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -oc- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Num reactor adequado, mantido sob uma atmosfera de árgon, suspende-se ácido p-anisico (39,5 kg, 260 mol) com cerca de 51 kg de xilenos1. Adiciona-se cloreto de oxalilo (27,7 kg) enquanto se mantém a temperatura inferior a cerca de 60 °C. Aquece-se a mistura entre 50-60 °C durante cerca de 1 hora até se formar uma solução homogénea. Aquece-se a mistura até cerca de 100 °C e elimina-se qualquer cloreto de oxalilo remanescente por destilação. Arrefece-se então a mistura até 60-70 °C. Num segundo reactor adequado, suspende-se ácido (2S,3S)-(-)- tartárico (12,7 kg, 85 mol) com cerca de 45 kg de xilenos2.
Adiciona-se a solução morna (acima de 70 °C) de cloreto de p-anisoilo e aquece-se a mistura até cerca de 135 °C durante cerca de 3 horas. Arrefece-se então a mistura até cerca de 60 °C. Adiciona-se cerca de 13 kg de cloreto de oxalilo e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C durante, pelo menos, 1 hora. Pode aquecer-se a mistura reaccional até cerca de 70 °C até dissolver parcialmente o anidrido3. Mantém-se então a mistura a esta temperatura durante cerca de 1 hora. Completa-se a cristalização arrefecendo a mistura até cerca de -10 °C durante aproximadamente 1 hora antes de se isolar o anidrido por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 38 kg de xilenos frios para proporcionar tipicamente 22-36 kg (13-20% de xilenos) de anidrido (70-91% de rendimento)4. 73
Carrega-se um reactor adequado com anidrido (28 kg, 60 mol) como um bolo húmido com xilenos, acetona (78 kg) e 26 kg de água. Aquece-se a mistura a refluxo (60 °C) durante cerca de 2 horas. À mistura (a cerca de 60 °C) adiciona-se cerca de 190 kg de água, o que provoca a precipitação de ácido (2S,3S)—(+)— di-(p-anisoil)tartárico. Elimina-se a acetona por destilação até a temperatura da mistura atingir cerca de 80 °C. Arrefece-se a mistura até cerca de 5 °C e isola-se o produto por filtração. Lava-se o reactor e as linhas de transferência com cerca de 38 kg de água. Lava-se o bolo húmido com cerca de 170 kg de água para proporcionar tipicamente 23-33 kg (com 5-30% de solvente) de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (64-104% de rendimento).5 Seca-se o produto a cerca de 70-80 °C (sob vácuo).6
Carrega-se um reactor adequado com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4 — fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,0 kg, 107 mol) como um bolo húmido com isopropanol e ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Adiciona-se cerca de 285 kg de metanol e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C. Arrefece-se a mistura a uma temperatura inferior a 5 °C durante pelo menos 1 hora e recupera-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-( + )-di- (p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol, (3a) (85-90% de ee) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 28 kg de metanol para proporcionar tipicamente 48-49 kg de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (45-50% de rendimento)7. 74
Carrega-se para um reactor adequado o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) e cerca de 383 kg de metanol.8 Aquece-se a mistura a cerca de 65 °C. Arrefece-se a mistura a uma temperatura inferior a 5 °C durante pelo menos 1 hora e isola-se o sal do ácido (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol purificado (3a') (98-100% de ee) por filtração.9 Lava-se o bolo de filtração com cerca de 43 kg de metanol frio para proporcionar tipicamente 37,4 a 39,3 kg do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (90-95% de rendimento) como um bolo húmido com metanol.9 1As águas-mãe da filtração do anidrido dos lotes anteriores contêm cloreto e anidrido de p-anisoilo e podem ser recicladas. A quantidade exacta de ácido p-anisico utilizada para cada lote é determinada seguindo um doseamento das águas-mãe. 2A quantidade de xilenos utilizada para suspender o ácido tartárico é reduzida quando se utiliza águas-mãe da filtração de anidrido dos lotes anteriores de acordo com a nota de rodapé. A quantidade de xilenos adicionada é ajustada para manter a concentração de anidrido no passo de cristalização. 3Pode adicionar-se núcleos de cristalização à mistura para ajudar a cristalização. 75 40s rendimentos são determinados por doseamento por HPLC e perda por secagem. 50s rendimentos são determinados por combinação da perda por secagem e doseamento por HPLC. 6Pode combinar-se o produto de outros lotes para secar. 7As massas de material enriquecido em sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) são baseadas no doseamento por HPLC. A % de ee é determinada através de análise por HPLC quiral. 80 peso seco de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) é utilizado como base da quantidade de metanol a ser adicionada. 90s rendimentos são determinados por doseamento por HPLC. A % de ee é determinada por um processo de HPLC quiral. 76
Exemplo 18
Esquema B, passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - (+) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -a- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Num reactor adequado, mantido sob uma atmosfera inerte, suspende-se ácido p-anisico (361 kg, 2376 mol) com cerca de 385 kg de xilenos.1 Adiciona-se cloreto de oxalilo (cerca de 329 kg) mantendo a temperatura inferior a cerca de 60 °C. Aquece-se a mistura entre 50-60 °C durante cerca de 1 hora até se formar uma solução homogénea. Aquece-se a mistura até cerca de 100 °C e elimina-se qualquer cloreto de oxalilo remanescente por destilação. Arrefece-se então a mistura até 60-70 °C. Num segundo reactor adequado, suspende-se ácido (2S,3S)-(-)-tartárico (117 kg, 783 mol) com cerca de 340 kg de xilenos2. Adiciona-se a solução quente (acima de 70 C) de cloreto de p-anisoilo e aquece-se a mistura até cerca de 135 °C durante cerca de 3 horas ou até parar a libertação de cloreto de hidrogénio. Arrefece-se lentamente a mistura até cerca de 60 °C. Adiciona-se cerca de 155 kg de cloreto de oxalilo e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C durante pelo menos 1 hora. Aquece-se a mistura reaccional até cerca de 70 °C até se dissolver parcialmente o anidrido3. Mantém-se então a mistura a esta temperatura durante cerca de 1 hora. Completa-se a cristalização arrefecendo a mistura até cerca de -10 °C. Mantém-se a pasta a cerca de -10 °C durante aproximadamente 1 hora antes de se isolar o anidrido por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 290 kg de xilenos frios para proporcionar tipicamente 200-330 kg de anidrido como um bolo húmido contendo cerca de 13-20% de xilenos (70-96% de rendimento)4. 77
Carrega-se um reactor adequado com anidrido (256 kg, 549 mol) como um bolo húmido com xilenos, acetona (710 kg) e cerca de 240 kg de água. Aquece-se a mistura a refluxo (60 °C) durante cerca de 2 horas. Adiciona-se cerca de 1740 kg de água à mistura a cerca de 60 °C, o que provoca a precipitação de ácido (25.35) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico. Elimina-se acetona por destilação até a temperatura da mistura atingir cerca de 80 °C. Arrefece-se a mistura até cerca de 5 °C e isola-se o produto por filtração. Lava-se o reactor e linhas de transferência com cerca de 350 kg de água. Lava-se o bolo húmido com cerca de 1550 kg de água para proporcionar tipicamente 210-302 kg de ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico como um bolo húmido contendo 5-30% de solvente (64-104% de rendimento)5. Combinou-se o produto de seis lotes e secou-se a 70-80 °C (sob vácuo).
Carrega-se um reactor adequado com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,0 kg, 107 mol) como um bolo húmido com isopropanol e ácido (25.35) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Adiciona-se cerca de 285 kg de metanol e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C. Arrefece-se a mistura a uma temperatura inferior a 5 °C e recupera-se o material enriquecido no sal do ácido (25.35) -(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (85-90% de ee) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 10 kg de metanol para proporcionar tipicamente 48-49 kg de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)—(+)—di—(p— anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (45-50% de rendimento).6 Carrega-se para um reactor adequado o material enriquecido no sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico 78 do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) e cerca de 380 kg de metanol.7 Aquece-se a mistura a cerca de 65 °C. Arrefece-se a mistura a uma temperatura inferior a 5 °C e isola-se o sal do ácido (2S, 3S) — (+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') por filtração. Lava-se o bolo de filtração com cerca de 40 kg de metanol frio para proporcionar tipicamente 37,4 a 39,3 kg do sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (90-95% de rendimento, 98-100% de ee) como um bolo húmido com metanol9. 1As águas-mãe da filtração do anidrido de lotes anteriores contêm cloreto e anidrido de p-anisoilo e podem ser recicladas. A quantidade exacta de ácido p-anisico utilizada em cada lote é determinada seguindo um doseamento das águas-mãe. 2A quantidade de xilenos utilizada para suspender o ácido tartárico é reduzida quando se utiliza um lote de águas-mãe da filtração de anidrido de lotes anteriores de acordo com a nota de rodapé 1. A quantidade de xilenos adicionada é ajustada para manter a concentração de anidrido no passo de cristalização. 3Pode adicionar-se núcleos de cristalização de anidrido à mistura para ajudar à cristalização. 40s rendimentos são determinados por doseamento por HPLC e perda por secagem. 79 50s rendimentos são determinados por combinação da perda por secagem e doseamento por HPLC. 6As massas de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)—(+)— di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) baseiam-se no doseamento por HPLC. A % de ee é determinada por um processo de HPLC quiral. 70 (R)-a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol recuperado dos filtrados que resultam da conversão do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (3a) em (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) no Esquema B, passo c e (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol recuperado dos filtrados que resultam da recristalização de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol no Esquema B, passo c, como um bolo húmido com isopropanol também podem ser carregados no reactor com ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico numa proporção molar 1 para 1. 0 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado tem tipicamente um excesso enantiomérico de 95% em (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol. 0 peso seco do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (ou equivalente, ajustado para o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado) é utilizado como base para a quantidade de metanol a ser adicionada. 80 0 0 metanol pode ser recuperado dos filtrados de ambas as cristalizações de resolução por destilação para reutilização neste passo reaccional. 90s rendimentos são determinados através de doseamento por HPLC. A % de ee é determinada por um processo de HPLC quiral.
Exemplo 19
Esquema B passo a e passo b, e Esquema C, passo a: Sal do ácido_(2S, 3S) - ( + ) -di- (p-anisoil) tartárico do_(R) -(X- (2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a')
Num reactor adequado mantido sob uma atmosfera inerte, suspende-se ácido p-anisico (361 kg, 2,37 kmol) com cerca de 385 kg de xilenos.1 Adiciona-se cloreto de oxalilo (cerca de 330 kg) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 60 °C. Mantém-se a mistura a cerca de 60 °C durante cerca de 1 hora até se formar uma solução. Aquece-se a mistura até cerca de 100 °C e elimina-se qualquer cloreto de oxalilo remanescente por destilação atmosférica. Arrefece-se então a mistura até cerca de 70 °C. Num segundo reactor adequado, suspende-se ácido (2S,3S) — ( —) — tartárico (117 kg, 0,78 kmol) com cerca de 340 kg de xilenos2. Adiciona-se a solução de cloreto de p-anisoilo à pasta e aquece-se a mistura até cerca de 135 °C durante cerca de 3 horas ou até parar a libertação de cloreto de hidrogénio. Arrefece-se a mistura até cerca de 60 °C. Adiciona-se cerca de 155 kg de cloreto de oxalilo e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C durante pelo menos 1 hora. Aquece-se a mistura até cerca de 81 70 °C até se dissolver parcialmente o anidrido. Mantém-se então a mistura a esta temperatura durante, pelo menos, 1 hora3. Completa-se a cristalização arrefecendo a mistura até cerca de -10 °C. Filtra-se então a mistura e lava-se o bolo húmido com cerca de 290 kg de xilenos frios para proporcionar tipicamente cerca de 280 kg (cerca de 17% de xilenos) de anidrido (cerca de 80% de rendimento)4.
Carrega-se um reactor adequado com anidrido (256 kg, 639 mol) como um bolo húmido com xilenos, acetona (710 kg) e 240 kg de água. Aquece-se a mistura a refluxo (cerca de 60 °C) durante pelo menos 2 horas. Adiciona-se cerca de 1740 kg de água à mistura a cerca de 60 °C. Elimina-se acetona por destilação atmosférica até a temperatura da mistura atingir cerca de 80 °C. Arrefece-se a mistura até cerca de 5 °C. Filtra-se a mistura utilizando cerca de 350 kg de água para lavar o reactor. Lava-se o bolo húmido com cerca de 1550 kg de água para proporcionar tipicamente cerca de 250 kg (com cerca de 5-30% de solvente) de ácido (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoil)tartárico (cerca de 80% de rendimento).5 Combinou-se o ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico de 6 lotes e secou-se sob vácuo a cerca de 70 °C.
Carrega-se um reactor adequado com a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol(5) (40,0 kg, 107 mol) como um bolo húmido com isopropanol e ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (46,8 kg, 112 mol). Adiciona-se cerca de 285 kg de metanol e aquece-se a mistura até cerca de 65 °C.6 Arrefece-se a mistura até cerca de 5 °C e recupera-se o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S) — ( + ) — di-(p-anisoil)tartárico do (R)-OC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 82 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (cerca de 85-90% de ee) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 10 kg de metanol (cerca de 5 °C) para proporcionar tipicamente cerca de 40 kg de material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (cerca de 47% de rendimento).1'2 3 O filtrado contém principalmente sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (S)-tx-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol enriquecido (3b)1. Carrega-se para um reactor adequado o material enriquecido no sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a) e cerca de 380 kg de metanol6,9. Aquece-se a mistura a cerca de 65 °C. Arrefece-se a mistura até cerca de 5 °C. Filtra-se a mistura e lava-se o bolo de filtração com cerca de 40 kg de metanol frio para proporcionar tipicamente cerca de 38 kg do sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol purificado (3a') (cerca de 90-95% de rendimento, cerca de 98-100% de ee) como um bolo húmido com metanol.4 O filtrado contém principalmente sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil) tartárico do a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (mistura essencialmente racémica de 3a e 3b)1. 83 1
As águas-mãe da filtração final de lotes anteriores contêm cloreto de p-anisoilo e ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- 2 anisoil)tartárico e podem ser recicladas. A quantidade exacta de 3 ácido p-anisico utilizada em cada lote é determinada seguindo um 4 ensaio das águas-mãe através de análise por HPLC. 2A quantidade de xilenos utilizada para suspender o ácido tartárico é reduzida se for utilizado um lote de águas-mãe de lotes anteriores da filtração final (ver nota de rodapé 1) . A quantidade de xilenos adicionada é ajustada para manter a concentração de anidrido no passo de cristalização. 3Pode adicionar-se núcleos de cristalização de anidrido à mistura para ajudar à cristalização. 40s rendimentos são determinados através de doseamento por HPLC e perda por secagem. 50s rendimentos são determinados por combinação da perda por secagem e doseamento por HPLC. 60 metanol recuperado por destilação dos filtrados de ambas as cristalizações de resolução (Esquema B, passo b) pode ser utilizado neste passo do processo. 70s filtrados são conservados a cerca de 5 °C para ser utilizados no Esquema C, passo a.
3As massas do material enriquecido no sal do ácido (2S,3S) — (+) — di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol baseiam-se no doseamento por HPLC. A % de ee é determinada por um processo de HPLC quiral. 90 (R)-a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (3) recuperado por destilação até aproximadamente uma solução de 14 a 30% em peso seguida de 84 cristalização e a filtração dos filtrados do Esquema B, passo c e a recristalização final de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) como um bolo húmido com isopropanol também podem ser carregados no reactor com ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico numa proporção molar de 1 para 1. 0 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) recuperado tem tipicamente um excesso enantiomérico de cerca de 95%. 0 peso seco do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) (ou equivalente, ajustado para o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado (3)) é utilizado como base para a quantidade de metanol a ser adicionada. 10Os rendimentos são determinados através de doseamento por HPLC. A % de ee é determinada por um processo de HPLC quiral.
Exemplo 20
Esquema C, passo b: (R)-ct-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Agitou-se sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3a') (10,1 g) com 100 mL de amónia 6,5 N e 100 mL de tolueno durante 2 horas à temperatura ambiente. Separou-se a camada de tolueno e extraiu-se a camada aquosa duas vezes com 50 mL de tolueno. Lavou-se as camadas de tolueno reunidas com 30 mL de solução de KOH a 10% e 30 mL de solução 85 aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para dar o composto em epigrafe (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) como um sólido branco (> 99% de ee); [cx] 578 + 23,8° (c = 0,5, MeOH) .
Exemplo 21
Esquema C, passo b: (R)-g-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Suspendeu-se sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a' ou 3a") (9,1 kg, 8,0 kg de peso seco) em tolueno (20,1 kg) sob agitação num reactor de fundo redondo de 50 L. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (13, 7 kg de uma solução a 12,8% em peso) ao longo de cerca de 60 minutos entre 18-38 °C. Aqueceu-se a mistura na gama de 40-45 °C sob agitação durante cerca de 30 minutos. Parou-se a agitação e deixou-se que as fases se separassem. Manteve-se a temperatura na gama de 40-45 °C para decantar. Decantou-se as fases e deixou-se arrefecer a fase aquosa (cerca de 18,5 kg) em preparação para a recuperação do ácido (2S,3S)-(+)-di-(ρ-anisoil)tartárico1. Extraiu-se a solução de tolueno com mais carbonato de potássio aquoso (4 kg de solução a 12,5% em peso). Prosseguiu-se a agitação durante cerca de 1 hora na gama de 40-45 °C. Deixou-se que as fases repousassem e decantou-se a fase aquosa na gama de temperatura de 40-45 °C. Rejeitou-se a fase aquosa (cerca de 4,4 kg). Se necessário para eliminar ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- 86 anisoil)tartárico residual, pode extrair-se a solução de tolueno com mais carbonato de potássio aquoso (4 kg de uma solução a 12,5% em peso). Prosseguiu-se a agitação durante cerca de 1 hora na gama de temperatura de 40-45 °C. Deixou-se que as fases repousassem e decantou-se a fase aquosa na gama de temperatura de 40-45 °C. Rejeitou-se a fase aquosa. Analisou-se a fase de tolueno (cerca de 23,6 kg) para a % em peso de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (gama tipica de 12-16% em peso) e % em peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (gama tipica de 0,2% em peso até não detectável a 0,04% em peso) antes de mais processamento. Adicionou-se a fase de tolueno (23,6 kg, contendo cerca de 3,5 kg de (R)-0t-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol) (3) ) de uma única vez ou continuamente a um evaporador rotativo de 20 L para manter um volume de trabalho adequado. Eliminou-se o solvente a < 40 °C e 35-65 mm Hg, até a alimentação ter terminado e a quantidade de solvente recolhida na cabeça ter diminuído. Adicionou-se 2-propanol (10,5 kg) e eliminou-se o solvente à cabeça a < 40 °C e cerca de 35 mm Hg para eliminar azeotropicamente o tolueno remanescente.
Adicionou-se 2-propanol (7,5 kg) e aqueceu-se o recipiente de 20 L sob azoto até cerca de 75 °C para dissolver o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) . Filtrou-se a solução para acabamento através de um filtro de 0,2 μπι enquanto se transferia para um cristalizador de 50 L. Agitou-se o cristalizador sob um leito de azoto enquanto se arrefecia < 0,2 °C/m até à temperatura ambiente. Combinou-se três lotes da evaporação rotativa de 20 L para um lote de cristalização de 50 L. Recristalizou-se o (R)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) aquecendo o balão de 50 L até uma suspensão fina a cerca de 87 62 °C e arrefeceu-se até < 10 °C em > 6 horas. Isolou-se os cristais de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por filtração sob vácuo num funil de cerâmica de 14 polegadas de diâmetro com um pano de filtração em polipropileno, retenção de partícula de 0,5 μιη. Lavou-se o bolo húmido com cerca de 2,6 kg de 2-propanol frio, filtrado (0,2 μιη), transferiu-se para uma bandeja de secagem e secou-se numa estufa de vácuo a 336 °C e 35-65 mm de Hg até peso constante. Os cristais secos (perda por secagem = 8-13%) de (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) eram grandes, brancos e em forma triangular com cerca de 9,5 kg de peso (90% de rendimento isolado). 1A fase aquosa da agitação inicial foi diluída com 2-propanol (6,9 kg). Adicionou-se ácido clorídrico (5% em peso, 19,9 kg) à solução aquosa bem agitada do sal de potássio do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico ao longo de cerca de 1,5 horas. A temperatura da mistura foi mantida inferior a cerca de 30 °C durante esta adição. O ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitado foi isolado por filtração. Lavou-se o bolo de filtração com cerca de 16 kg de água e secou-se por sucção. O ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado (6-16 kg) foi analisado em relação ao ácido anísico residual (tipicamente não detectado) e obteve-se uma perda por secagem (35-82%) . 88
Exemplo 22
Esquema C, passo b: (R)-g-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Suspendeu-se o sal do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p- anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a') do Exemplo 18 (40,58 g, 98,6% de ee) em tolueno (206 mL) e neutralizou-se com 12,8% carbonato de potássio aquoso (61 g) . Agitou-se as fases a 60 °C durante cerca de 30 minutos. Separou-se as fases e extraiu-se a fase orgânica duas vezes com 12,8% de carbonato de potássio (30 g e 14 g) . Eliminou-se o tolueno no evaporador rotativo. Dissolveu-se o sólido residual em 2-propanol, concentrou-se no evaporador rotativo e dissolveu-se então em 2-propanol (28 mL) e cristalizou-se. Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo antes da filtração. Isolou-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) com 16,2 g de rendimento (99,8% de ee, doseamento de 102%). O rendimento de (R)-oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol (3) a partir de (S)-OG-(2,3-dimetoxifenil)-l-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) no Exemplo 38 no tolueno inicial foi de 32,5%. 89
Exemplo 23
Esquema C, passo b: (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Num balão de fundo redondo de 500 mL em vidro munido com uma manta de aquecimento, condensador de água fria, agitador magnético e uma linha de azoto, suspendeu-se sal do ácido (2S, 3S) - ( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-0t-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol com 98,8% de ee (3a") do Exemplo 16 (10,41 g, 13,2 mmol) em tolueno (54 mL). À suspensão adicionou-se uma solução aquosa de 12,8% em peso de carbonato de potássio (15,6 g) . Agitou-se as fases a 60 °C durante 45 minutos e separou-se em seguida. Extraiu-se a fase orgânica superior uma segunda vez com mais da solução de carbonato (4,2 g) . Agitou-se novamente as fases a 60 °C durante 30 minutos antes de se separar. Analisou-se a fase orgânica superior e constatou-se que continha 9,5% em peso de (4,57 g, 12,2 mmol) (R)-oc-(2, 3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) . Evaporou-se a solução até um óleo e dissolveu-se em seguida em 2-propanol. Concentrou-se então a solução até um resíduo branco. Dissolveu-se o resíduo em 2-propanol (10,6 g) para dar uma solução a 30% em peso de (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) . Aqueceu-se a solução até refluxo, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e deixou-se cristalizar. Digeriu-se os cristais a 60 °C durante 45 minutos. Arrefeceu-se então a pasta até à temperatura ambiente, arrefeceu-se num banho de gelo e filtrou-se por sucção. Lavou-se o bolo húmido com 4-6 mL de 2-propanol gelado. A análise das águas-mãe mostraram 2,2% em peso de (0,26 g) (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4- 90 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). 0 isolamento dos cristais deu um rendimento de 83,1% (com base no peso de sal (R)-diastereomérico utilizado) e o produto tinha uma pureza óptica de 99,9%.
Exemplo 24
Esquema C, passo b: (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Prepara-se uma mistura do sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a') (como um bolo húmido com metanol, 98-100% de ee) do Exemplo 17 (8,9 kg, 11,2 mol) em tolueno (20 kg) num reactor adequado a cerca de 25 °C. Neutraliza-se o sal através da adição de cerca de 14 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13%1. Aquece-se a mistura até cerca de 40 °C e separa-se as fases. Transfere-se a fase aquosa para um reactor separado e recupera-se o ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico da fase.2 Extrai-se a solução de tolueno contendo (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) com cerca de 4 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13% e rejeita-se a fase aquosa. Concentra-se a solução de tolueno3 por destilação sob vácuo.4 Adiciona-se cerca de 11 kg de isopropanol e aquece-se a mistura até cerca de 40 °C e elimina-se o isopropanol e tolueno residual por destilação sob vácuo4. Dissolve-se o resíduo em cerca de 8 kg de isopropanol a cerca de 70 °C e a solução é tornada transparente por filtração, utilizando cerca de 0,2 kg de isopropanol como uma lavagem. Aquece-se a solução filtrada 91 até cerca de 62 °C, arrefece-se em seguida até cerca de 10 °C e isola-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por filtração.1 2 3 Lava-se o bolo de filtração com cerca de 3 kg de isopropanol e seca-se o (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a cerca de 30 °C sob vácuo. O rendimento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3) é tipicamente de 10 kg (91% de rendimento) como determinado por doseamento através de HPLC. 5A solução aquosa de carbonato de potássio a 13% é preparada dissolvendo cerca de 2,3 kg de carbonato de potássio anidro em 15,7 kg de água. 2A solução aquosa é diluída com cerca de 10 kg de isopropanol e depois acidificada adicionando cerca de 19 kg de uma solução de ácido clorídrico a aproximadamente 5% (preparada diluindo cerca de 3,4 kg de ácido clorídrico aquoso a 32% com cerca de 15,6 kg de água). O ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitado é isolado por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 19 kg de água. O sólido recuperado pesa tipicamente 10 kg, com uma perda por secagem típica de 35-82%. Esta mistura é analisada para a presença de ácido p-anísico por HPLC. 92 1 A gama de concentrações de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) em tolueno que foram 2 obtidas foram de 11,6-16% em peso como determinado por doseamento através de HPLC. O ácido (2S,3S) — (+)—di—(p— anisoil)tartárico variou desde não detectável-0,2% como 3 determinado por doseamento através de HPLC, e o excesso enantiomérico variou desde 98-99% como determinado através de um ensaio de HPLC quiral. 4A destilação é prosseguida até não se condensar mais solvente. 5As fases orgânicas de isopropanol de 3 ensaios são combinadas num reactor adequado e processadas como um único lote.
Exemplo 25
Esquema C, passo b: (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Prepara-se uma mistura do sal do ácido (2S, 3S)-(+)-di-(p-anisoil) tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a') (como um bolo húmido com metanol, 98-100% de ee) do Exemplo 18 (29,5 kg, 37,2 mol) em tolueno (74 kg) num reactor adequado a cerca de 50 °C.
Neutraliza-se o sal através da adição de cerca de 59 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13%1. Mantém-se a mistura a cerca de 50 °C e separa-se as fases. Transfere-se a fase aquosa para um reactor separado e recupera-se o ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico da fase.2 Mistura-se a solução de tolueno contendo(R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a cerca de 50 °C com cerca de 13 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13% e rejeitou-se a fase aquosa. Mistura-se a solução de tolueno contendo (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a cerca de 50 °C com cerca de 30 kg de água e rejeitou-se a fase aquosa. Filtra-se a solução de 93 tolueno, utilizando cerca de 35,4 kg de isopropanol misturado com 8,9 kg de água como uma lavagem. Troca-se o solvente de tolueno para isopropanol e água por destilação eliminando cerca de 245 kg de solvente. Após cada um dos primeiros quatro incrementos de 49 kg de destilado, adiciona-se mais 35,4 kg de isopropanol e 8,9 kg de água à solução para um total de 141,6 kg de isopropanol e 35,6 kg de água. Adiciona-se cerca de 9,3 kg de água à solução enquanto se mantém a temperatura a 70 °C ou acima. Arrefece-se a solução em seguida até uma temperatura inferior 0 °C e isola-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por filtração. Lava-se o bolo de filtração com cerca de 9,1 kg de isopropanol. O rendimento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de 12,3 kg (rendimento de 89% como determinado através de doseamento por HPLC). Pode recuperar-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) remanescente no filtrado3 e reintroduzir-se no Esquema B, passo a, para melhorar o seu excesso enantiomérico4.
Carrega-se um recipiente adequado com cerca de 0,6 kg (base seca) de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (como um bolo húmido com isopropanol/água). Adiciona-se cerca de 3,6 kg de metanol para dissolver o (R) -ot- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3)5. Filtra-se a solução. Prepara-se uma suspensão de núcleos de cristalização misturando sob agitação rápida as adições continuas da solução de metanol e cerca de 57 kg de água a uma velocidade constante num recipiente inertizado adequado. Utiliza-se cerca de 0,2 kg de isopropanol para arrastar a adição da solução de metanol e utiliza-se cerca 94 de 33 kg de água para arrastar os núcleos de cristalização para o recipiente6. Mantém-se a pasta a 15 até 20 °C. Num recipiente inertizado separado, dissolve-se cerca de 0,9 kg (base seca) de (R) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (como um bolo húmido de isopropanol/água) para cerca de 54 kg de isopropanol. Agita-se a solução e aquece-se para dissolver o (R)-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) e mantém-se, em seguida, a 15 até 20 °C. Filtra-se a solução de isopropanol para a suspensão de núcleos de cristalização. Num recipiente inertizado separado, dissolve-se cerca de 10,8 kg (base seca) de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) em cerca de 39,1 kg de isopropanol e cerca de 9,7 kg de água. Agita-se a solução e aquece-se para dissolver o (R)-a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (3) e mantém-se em seguida a cerca de 65 °C. Filtra-se a solução de isopropanol para a suspensão de núcleos de cristalização enquanto se mantém a pasta a 15 até 25 °C. Utiliza-se cerca de 6,5 kg de isopropanol como uma lavagem. Adiciona-se cerca de 58,2 kg de água à pasta enquanto se mantém a temperatura a 15 até 25 °C. Arrefece-se a pasta até 0 °C e isola-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por filtração. Lava-se o bolo de filtração com cerca de 18 kg de água e seca-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a cerca de 70 °C sob vácuo. O rendimento de (R)-(X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de cerca de 11,4 kg (93% de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC). Pode recuperar-se o (R) -a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] -4- 95 piperidinametanol (3) remanescente no filtrado1 2 3 4 e reintroduz-se no Esquema B, passo a, para melhorar a sua pureza enantiomérica5. 7A solução aquosa de carbonato de potássio a 13% é preparada dissolvendo cerca de 9,2 kg de carbonato de potássio anidro em 62,8 kg de água. 2Cerca de 21 kg da solução aquosa são diluídos com cerca de 10 kg de isopropanol e em seguida acidificados adicionando cerca de 19 kg de uma solução de ácido clorídrico a aproximadamente 5% (preparada diluindo cerca de 3,4 kg de ácido clorídrico aquoso a 32% com cerca de 15,6 kg de água). O ácido (2S, 3S) — (+) —di— (p— anisoil)tartárico precipitado é isolado por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 19 kg de água. O sólido recuperado pesa tipicamente 10 kg, com uma perda por secagem típica de 35-82%. A mistura é analisada para a presença de ácido p-anísico através de análise por HPLC. 3Este filtrado pode ser combinado com o filtrado da recristalização final de (R)-Gt-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para recuperar o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para reciclagem. 96 1 0 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- 2 piperidinametanol (3) remanescente no filtrado pode ser 3 recuperado concentrando a solução ao mesmo tempo que se adiciona 4 isopropanol (consoante necessário) para manter o ponto de 5 ebulição inferior a 90 °C e arrefecendo em seguida até cerca de 0 °C e isolando por filtração. Lava-se o bolo de filtração com isopropanol. O rendimento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de cerca de 1,0 kg quando os filtrados deste passo do processo, Esquema B, passo c, e o filtrado da recristalização final de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) são combinados (41% de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC com um excesso enantiomérico de 95% de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) como determinado através de análise por HPLC quiral. 5Uma fracção do metanol pode ser guardada e utilizada como uma lavagem após a filtração. 6Se se misturar mais água com a solução de metanol, a quantidade de lavagem é reduzida de modo a que a água total misturada com a solução de metanol não seja alterada. 70 filtrado de isopropanol do isolamento de (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3), da hidrólise básica do sal diastereomérico, pode ser combinado com o filtrado da recristalização final para recuperar o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3) para reciclagem. 80 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3) remanescente no filtrado pode ser recuperado concentrando a solução ao mesmo tempo que se adiciona isopropanol (consoante necessário) para manter o ponto de ebulição inferior a 90 °C e arrefecendo em seguida até cerca de 0 °C e isolando por filtração. Lava-se o bolo de filtração com isopropanol. O rendimento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 97 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de cerca de 1,0 kg quando o isopropanol filtrado do isolamento de (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) da hidrólise básica do sal diastereomérico é combinado com o filtrado da recristalização final (41% de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC com um excesso enantiomérico de 95% de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) como determinado através de ensaio por HPLC) .
Exemplo 26
Esquema C, passo b: (R)-a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3)
Carrega-se sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol (3a') (100 kg, 126 mol) como um bolo húmido com metanol (98-100% de ee, do Exemplo 18) e tolueno (250 kg) num reactor adequado e aquece-se a mistura até cerca de 50 °C. Adiciona-se cerca de 195 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13%1 e separa-se as fases2. Extrai-se a solução de tolueno contendo (R)-og-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3) a cerca de 50 °C com cerca de 50 kg de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 13%1, e rejeita-se a fase aquosa. Extrai-se a solução de tolueno a cerca de 50 °C com cerca de 100 kg de água e rejeita-se a fase aquosa. Filtra-se a fase orgânica. Utiliza-se uma mistura de cerca de 120 kg de isopropanol e cerca de 30 kg de água como uma lavagem do filtro. Troca-se o solvente de tolueno para 98 isopropanol e água através da adição em porções de isopropanol e água para um total de 480 kg de isopropanol e 120 kg de água. Adiciona-se cerca de 30 kg de água à mistura enquanto se mantém a temperatura a cerca de 65 °C. Arrefece-se a solução até cerca de 0 °C e isola-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3) por filtração. Lava-se o bolo de filtração com cerca de 30 kg de isopropanol frio. O rendimento de (R)-cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (3) é tipicamente de cerca de 42 g (89% de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC)3.
Carrega-se um recipiente adequado com cerca de 2,0 kg (base seca) de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (como um bolo húmido de isopropanol/água). Adiciona-se cerca de 12,2 kg de metanol6 e filtra-se a solução. Prepara-se uma suspensão de núcleos de cristalização fornecendo continuamente a uma velocidade constante a solução de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) e cerca de 300 kg de água a um recipiente adequado7. Mantém-se a suspensão de núcleos de cristalização a cerca de 15 °C (solução A). Carrega-se cerca de 3,1 kg (base seca) de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) (como um bolo húmido de isopropanol/água) e cerca de 180 kg de isopropanol a um recipiente separado (solução B). Aquece-se a solução até uma temperatura superior a cerca de 25 °C e mantém-se a cerca de 20 °C. Filtra-se a solução B para a suspensão de núcleos de cristalização (solução A), formando a solução C. Carrega-se cerca de 35,6 kg (base seca) de (R) -Ot- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-f luorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) (como um bolo húmido com 99 isopropanol/água), cerca de 85 kg de isopropanol e cerca de 22 kg água num recipiente separado (solução D) . Aquece-se a mistura até cerca de 65 °C. Filtra-se esta solução (solução D) para a solução C enquanto se mantém a temperatura a cerca de 25 °C. Utiliza-se cerca de 22 kg de isopropanol como uma lavagem. Adiciona-se cerca de 138 kg de água à suspensão enquanto se mantém a temperatura a cerca de 15 até 25 °C. Arrefece-se a mistura até cerca de 0 °C e isola-se o (R)-01-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) por filtração. Lava-se o bolo de filtração com cerca de 80 kg de água. Seca-se o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) a cerca de 70 °C sob vácuo. O rendimento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de cerca de 38,7 kg (95% de rendimento como determinado através de ensaio por HPLC).1 2 3 4 5 6 7 2Α solução aquosa de carbonato de potássio a 13% é preparada dissolvendo cerca de 32 kg de carbonato de potássio anidro em 214 kg de água. 100 1
Carrega-se um reactor adequado com a solução aquosa de carbonato 2 de potássio inicial contendo sal de potássio do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico (61,8 kg) (ver nota de 3 rodapé 4) . Adiciona-se então cerca de 186 kg de água e ácido 4 clorídrico (106 kg, 32%) e lava-se a linha de adição com cerca 5 de 9 kg de água. Deixou-se a mistura desarejar durante pelo 6 menos 1 hora e mediu-se o pH da solução para confirmar que o pH 2 (ver nota de rodapé 5) . Adiciona-se acetona (62 kg) à suspensão e aquece-se a mistura a cerca de 70 °C. Mede-se então 7 novamente o pH para garantir um pH de 2 (ver nota de rodapé 5) .
Arrefece-se então a mistura a cerca de 70 °C e mantém-se durante, aproximadamente, 2 horas antes de se arrefecer até cerca de 15 °C. O ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado é recolhido por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 185 kg de água para proporcionar cerca de 45 kg de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico recuperado (80% de rendimento como determinado através de análise por HPLC). 30 filtrado deste passo pode ser combinado com o da recristalização final de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) para recuperar o (R)-(X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinametanol (3) para reciclagem para o Esquema B, passo a. 4As soluções aquosas dos vários lotes podem ser combinadas para processamento. A % em peso de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico na solução é tipicamente de cerca de 12% em peso, como determinado através de ensaio por HPLC. 5Pode adicionar-se mais ácido clorídrico consoante necessário para se atingir o pH desejado. 6Pode conservar-se uma porção de metanol e utilizar-se como lavagem após a filtração. 7Conserva-se uma fracção de água (tipicamente 30 kg) e utiliza-se para arrastar os núcleos de cristalização para o recipiente. 80 (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3) remanescente no filtrado deste passo e no filtrado do isolamento do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- 101 fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) da hidrólise básica podem ser recuperados concentrando a solução ao mesmo tempo que se adiciona isopropanol (consoante necessário) para manter o ponto de ebulição inferior a 90 °C, seguida de arrefecimento até cerca de 0 °C e isolamento por filtração. Lava-se o bolo de filtração com isopropanol. O rendimento de (R)-01-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) é tipicamente de cerca de 1,0 kg quando os filtrados deste passo e o filtrado do isolamento de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) da hidrólise básica do sal diastereomérico são combinados (41 % de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC com um excesso enantiomérico de 95% de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) como determinado através de ensaio por HPLC).
Exemplo 27
Esquema C, passo c: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Concentrou-se as águas-mãe (filtrados) da segunda recristalização do material enriquecido no ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3a) no Esquema C, passo a, até uma espuma no evaporador rotativo. Suspendeu-se o resíduo (3,6 g, 4,6 mmol) em metanol (4,25 g) e água (5,4 g) . A esta suspensão adicionou-se, gota a gota, uma solução de carbonato de potássio (0,8 g, 4 mmol) em água (5,4 mL) . Agitou-se a suspensão durante cerca de 30 minutos, obteve-se uma suspensão cristalina 102 branca que foi digerida a 50 °C durante 1 hora antes de se arrefecer e isolar o sólido branco por filtração. Lavou-se o bolo de filtração sólido com 2-propanol gelado (1,6 mL) . Isolou-se o produto, secou-se até peso constante para dar 1,4 g, 98% de pureza e 83% de rendimento. A HPLC quiral confirmou tratar-se do a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol(5).
Adicionou-se o filtrado metanol aquoso a uma solução de HC1 a 32% (1 mL) em água (7,2 mL) e isolou-se o ácido (2S, 3S) — ( + ) — di-(p-anisoil)tartárico por filtração e secou-se até peso constante, 1,5 g, 92% de pureza, 79% de recuperação.
Exemplo 28
Esquema D passos a e b: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Transferiu-se uma amostra com 287,18 g das águas-mãe de resolução e a soluções de lavagem do Esquema B, passo b,1 para um reactor encamisado com descarga pelo fundo de 1 L com 46 g de tetra-hidrofurano e 125 g de hidróxido de sódio a 50%, e aqueceu-se a mistura até 40 °C. Eliminou-se a fase aquosa básica com 391,7 g. Lavou-se a fase orgânica com 30 g de solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e eliminou-se a fase aquosa com 45, 86 g. Transferiu-se a fase orgânica com 45, 66 g2 para um reactor encamisado com descarga pelo fundo de 100 mL com 22,5 g de água e 14,76 g de ácido sulfúrico. Aqueceu-se a mistura a refluxo dum dia para o outro. A análise através de HPLC quiral indicou que a mistura era racémica. Arrefeceu-se a mistura até 103 20 °C e diluiu-se com 44 g de tolueno, 24 g de hidróxido de sódio a 50%, e 10 g de água. Eliminou-se a fase aquosa com 68,8 g. Lavou-se a fase orgânica com 15 g de água e eliminou-se a fase aquosa com 16 g. Aqueceu-se a fase orgânica para eliminar 32,2 g de destilado a uma temperatura interna de 115 °C, arrefeceu-se em seguida até 70 °C, adicionou-se núcleos de cristalização e arrefeceu-se até 0 °C. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com 3 g de 2-propanol para dar 9,35 g de (X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4—f luorofenil) etil] -4-piperidinametanol (5) (62% de rendimento). Evaporou-se as águas- mãe até um resíduo de 4,15 g (28% do rendimento teórico). 1Da cristalização utilizando 30,0 g de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4—fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5), 18,0 g de ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico, 81 g de ácido acético, 189 g de água e 47 g de ácido acético aquoso a 30% como lavagem; 5,14% em peso (15 g) de isómeros de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol através de ensaio por HPLC. 2Contendo 13,7 g de isómeros de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol através de ensaio por HPLC. 104
Exemplo 29
Esquema D, passo a: (S)-a- (2,3-Dimetoxifenil)-1-[2- ,(4_ fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) Concentrou-se uma fracção das águas-mãe de resolução em metanol (filtrado) do Esquema B, passo b, (465, 44 g) até 0,67 g/mL.1 Adicionou-se a solução concentrada, gota a gota, ao
longo de 1-1,5 horas, a uma suspensão mantida sob agitação de tolueno (590 mL), água (304 mL) e carbonato de potássio sólido (44,34 g, 0,32 mol). Agitou-se as fases durante 15 minutos a 50-60 °C. Formaram-se duas fases que se separaram utilizando uma ampola de decantação de 2 L. Decantou-se a fase aquosa inferior e analisou-se para a presença de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) residual. A análise por HPLC mostrou 1,3% em peso de (S)-a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em solução (8,7 g) . Extraiu-se a fase aquosa uma segunda vez com tolueno (290 mL) . Agitou-se as fases a 60 °C durante meia hora e separou-se em seguida.2 A análise da fase aquosa duplamente extraída mostrou 0,42% em peso (2,76 g) de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) e 8,65% em peso (56,6 g) de ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico em solução.
Reuniu-se as duas fases orgânicas superiores e analisou-se para o (S)-0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol (3c)3. Concentrou-se a fase orgânica até um óleo evaporando o tolueno sob vácuo. Dissolveu-se o óleo residual com 2-propanol e evaporou-se uma segunda vez para eliminar o tolueno residual. Assumindo que estavam 84,7 g de 105 (S)-α-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (3c) na fase orgânica, dissolveu-se o óleo concentrado em 2-propanol (350mL) até se atingir uma solução a 30% em peso. Aqueceu-se então a solução até refluxo e arrefeceu-se depois lentamente e deixou-se cristalizar. Arrefeceu-se a pasta até 0-5 °C num banho de gelo antes da filtração por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido com 2-propanol gelado (100 mL) e secou-se, em seguida, até peso constante. O isolamento da pasta deu 55,6 g de cristais brancos de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) com um rendimento de 66,8%. As águas-mãe da filtração mostraram 9,0% em peso (24,2g) de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3c) em solução. Uma segunda colheita de cristais obtida das águas-mãe deu 8,7 g de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c). 0 rendimento global de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) recuperado foi de 68,7%. 2Α análise da solução mostrou aproximadamente 44% em peso de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3b) em solução. Todas as proporções se baseiam no peso calculado de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em solução (201 g, 0,25 mol). 2Adicionou-se gota a gota a fase aquosa de (S) — (X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol recuperado a uma solução diluida de ácido consistindo de 32% de HC1 (73,13 g, 0,64 mol) e água (400 mL). A adição foi 106 inicialmente lenta para evitar a precipitação do ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico como uma substância tipo caramelo. Assim que se formavam cristais a velocidade de adição podia ser aumentada. Formou-se cristais brancos e digeriu-se a 50-60 °C durante uma hora. Filtrou-se os cristais por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se com água (200 mL) . Secou-se os cristais isolados numa estufa de vácuo a 60 °C até peso constante (73,58 g). O isolamento do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico foi com 69% de rendimento. 3A análise por HPLC mostrou 9,5% em peso (84,7 g) de (S)-(X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em solução.
Exemplo 39
Esquema D, passo b: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de fundo redondo de 100 mL em vidro munido com um condensador de água fria, agitador magnético e uma linha de azoto, combinou-se (S)-GC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) (4,82 g, 13 mmol), metanol (18 mL), água (6 mL) e HC1 a 37% (5,46 g, 55 mmol) e aqueceu-se até refluxo (76 °C) . Amostrou-se periodicamente a solução reaccional para verificar a conversão de (S)-CC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em (X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol (5) . Após 24 horas a refluxo a reacção estava concluída. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e 107 neutralizou-se então com NaOH a 50% (4,2 g) . Após agitação das fases durante 10 minutos eliminou-se o metanol por evaporação rotativa. Adicionou-se tolueno (29 mL) ao resíduo sob agitação, deixou-se que as fases se separassem e decantou-se a fase orgânica e evaporou-se até um sólido. A interface não era muito boa devido à formação de uma emulsão. Analisou-se o resíduo branco obtido pela concentração da fase de tolueno. A análise mostrou apenas 10,4% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5).
Exemplo 31
Esquema D, passos a e b: ct-(2, 3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol(5)
Concentra-se uma fracção das águas-mãe de resolução em metanol do Esquema B, passo b, até um sólido (185,6 g de sal). Dissolveu-se o resíduo em metanol até uma concentração de 0,67 g/mL. Adicionou-se então, gota a gota, a solução metanólica a uma suspensão mantida sob agitação de tolueno (464 g), água (280 g) e carbonato de potássio (40,86 g, 0,3 mol). Agitou-se as fases durante meia hora a 50 °C e deixou-se separar. Extraiu-se as fases aquosa inferiores uma segunda vez com tolueno (250 mL). Combinou-se as duas fases orgânicas e concentrou-se no evaporador rotativo até um sólido. Dissolveu-se então o sólido (82 g, 0,22 mol de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por doseamento) em isopropanol (382 mL) e água (127 mL) . À solução adicionou-se HC1 a 37% (138 g, 1,4 mol). Aqueceu-se a solução até refluxo durante um total de 17 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura 108 ambiente e neutralizou-se com NaOH a 50% (112,8 g, 1,41 mol) . A adição foi efectuada lentamente para controlas a exotérmica. Agitou-se as fases durante 10 minutos antes de se eliminar o isopropanol no evaporador rotativo. Adicionou-se tolueno (500 mL) ao resíduo. Agitou-se as fases durante 10 minutos antes de se separar. Extraiu-se a fase aquosa inferior uma segunda vez com tolueno (200 mL) . Combinou-se então as fases orgânicas e concentrou-se no evaporador rotativo até se atingir aproximadamente 30% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Aqueceu-se a pasta até refluxo e arrefeceu-se em seguida lentamente até 40 °C altura em que se adicionou núcleos de cristalização. A solução cristalizou e arrefeceu-se até à temperatura ambiente.
Arrefeceu-se a pasta num banho de gelo durante meia hora antes de se filtrar por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido com 50 mL de isopropanol gelado e secou-se em seguida até peso constante. O isolamento da pasta deu 19,96 g de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (23,6% de rendimento, 95% de pureza). As águas-mãe continham 3,3% (4,22 g)a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] - 4-piperidinametanol (5).
Exemplo 32
Esquema D, passo b: 0t-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de fundo redondo de 250 mL em vidro munido com a agitador magnético, condensador de água fria e uma linha de 109 azoto, combinou-se (S)-oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) com 97,5% de pureza (10,49g, 28 mmol) , água (13 mL) , dimetoxietano (40 mL) e HC1 a 37% (13,86 g, 140 mmol) e aqueceu-se até refluxo. Analisou-se inicialmente a solução, a qual exibiu 14,4% em peso (10,39 g) de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 — fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (3c) em solução. Aqueceu-se a solução homogénea transparente durante 4-5 horas. A análise da solução reaccional no final da racemização mostrou uma pureza óptica de 1,1% de (S) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c). Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e neutralizou-se com NaOH a 50% (11,25 g, 140 mmol).
Arrefeceu-se a solução antes de se adicionar a base para ajudar a controlar a exotérmica produzida durante a adição. Agitou-se a mistura reaccional durante 5-10 minutos. Eliminou-se o dimetoxietano por evaporação rotativa. Ao resíduo adicionou-se tolueno (53 mL) . Agitou-se as fases e aqueceu-se até 70 °C.
Separou-se as fases a 60 °C. Eliminou-se a fase aquosa inferior e extraiu-se uma segunda vez com tolueno (27 mL) . Aqueceu-se as fases e agitou-se durante 15 minutos antes de se separar. Combinou-se as fases orgânicas e doseou-se 9,5% em peso (8,2 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (5) em solução. Não havia praticamente nenhum produto remanescente na fase aquosa. Evaporou-se a solução orgânica até um sólido no evaporador rotativo. Dissolveu-se o resíduo em 2-propanol (15 g) para dar uma solução a 35% em peso de OC- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] - 4- piperidinametanol (5). Aqueceu-se a solução até refluxo e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Cristalizou-se a solução, aqueceu-se a pasta e digeriu-se os cristais a 45-50 °C durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a pasta até à temperatura 110 ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de gelo durante 30 minutos. Filtrou-se os cristais por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido com 17 mL de 2-propanol antes de se secar numa estufa de vácuo a 60 °C. As águas-mãe exibiram 2,6% em peso (0,66 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em solução. Os cristais de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) foram isolados com 69,7% de rendimento com base na quantidade inicial de (S) -a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) utilizado. O doseamento dos cristais foi > 100% e apresentava uma pureza óptica de 1,2% de (S)-0C-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) .
Exemplo 33
Esquema D, passo b: Ot- (2,3-Dimetoxifenil)-1-[2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de fundo redondo de 250 mL em vidro com 1 tubuladura, munido com um condensador de água fria, agitador magnético e uma linha de azoto, combinou-se (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) a 97,5% (10,4 g, 28 mmol) , água (16 mL) , dimetoxietano (37 mL) e H2S04 a 98% (9,75 g, 97 mmol) e aqueceu-se até refluxo. Analisou-se no inicio a solução homogénea transparente. O ensaio mostrou 15,5% em peso (10,38 g) de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em solução. Após 5 horas a refluxo, uma análise da solução mostrou 13,9% em 111 peso (8,97 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e neutralizou-se com NaOH a 50% (15,59 g). Foi necessária mais água (15 mL) para dissolver o sal de sulfato de sódio obtido. Eliminou-se o dimetoxietano da mistura reaccional por evaporação rotativa. Adicionou-se tolueno (53 mL) ao resíduo. Formaram-se duas fases e agitou-se ao mesmo tempo que se aquecia a 70 °C. Arrefeceu-se as fases até 60 °C e separou-se. Extraiu-se a fase aquosa inferior uma segunda vez com tolueno (26 mL) . Combinou-se as duas extracções orgânicas e analisou-se. Havia 11,1% em peso (8,84 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em solução. Evaporou-se a solução até um sólido e dissolveu-se em seguida em 2-propanol (20 g) até uma solução a 30% em peso de (X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Aqueceu-se a solução até refluxo, arrefeceu-se e deixou-se cristalizar. Digeriu-se os cristais a 50 °C durante 30 minutos antes de se arrefecer até aproximadamente 0 °C num banho de gelo. Isolou-se os cristais através de um funil de vidro sinterizado grosseiro e lavou-se com 10 mL de 2-propanol. Secou-se o bolo húmido numa estufa de vácuo até peso constante. A análise das águas-mãe mostrou 4,4% em peso (1,13 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em solução. O a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) foi isolado com 76,6% de rendimento dando cristais brancos com 98,7% de pureza. 112
Exemplo 34
Esquema D, passo b: ct-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de fundo redondo de 500 mL em vidro com 1 tubuladura munido com um condensador de água fria, agitador magnético e uma linha de azoto, combinou-se (S) —(X— (2,3— dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) com 97,5% de pureza (20,43 g, 55 mmol), tetra-hidrofurano (71,5 mL), água (35 mL) e ácido sulfúrico (19,27 g, 196 mmol). Analisou-se inicialmente a solução que mostrou 14,7% em peso (20,4 g) de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) em solução. Aqueceu-se a solução até refluxo durante 12 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e arrefeceu-se num banho de gelo para a neutralização. À solução reaccional, adicionou-se lentamente NaOH a 50% (30,1 g, 0,38 mol). A adição foi exotérmica.
Eliminou-se então o tetra-hidrofurano por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo em tolueno (72 mL) . adicionou-se água em excesso (30 mL) à mistura para ajudar a manter o sal de sódio em solução. Agitou-se as fases e aqueceu-se até 70 °C durante 30 minutos. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa inferior uma segunda vez com tolueno (37 mL). Combinou-se as fases orgânicas e analisou-se. A separação das fases tem de ser efectuada a quente para garantir que o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) fica em solução e o sal de sulfato de sódio permanece dissolvido na fase aquosa. A análise das fases orgânicas superiores mostrou 16,8% em peso (19,6 g) de Ot-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil]-4-piperidinametanol[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) 113 em solução. Não havia produto residual remanescente na fase aquosa após a segunda extracção. Evaporou-se a solução de tolueno até um sólido branco por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo sólido em 2-propanol (25,5 g) para dar uma solução a 30% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). Aqueceu-se a solução até refluxo e arrefeceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Cristalizou-se a solução e arrefeceu-se num banho de gelo durante 30 minutos. A pasta foi isolada através de filtração por sucção. Lavou-se o bolo húmido com 15 mL de 2-propanol gelado e secou-se em seguida até peso constante. A análise das águas-mãe mostrou 9,0% em peso (5,71 g) de a- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4 —fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (5) . Concentrou-se então a solução no rotavapor até metade do seu peso original e cristalizou-se. Arrefeceu-se os cristais num banho de gelo e filtrou-se por sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro. A análise das águas-mãe da segunda colheita mostrou 4,0% em peso (1,11 g) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em solução. Combinou-se os cristais das duas colheitas e secou-se até peso constante. O isolamento da suspensão deu cristais de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) 100% puros com 87,4% de rendimento possuindo uma pureza óptica de 16,3% de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4- piperidinametanol (3c). Tendo em conta o peso deixado nas águas-mãe, o rendimento sobe para 92,8%. 114
Exemplo 35
Esquema D, passos a e b: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Concentrou-se as águas-mãe da resolução concentradas do Esquema B, passo b, (302,3 g, onde se determinou 38,5% em peso de sal diastereomérico (116 g, 147 mmol de sal) ) no evaporador rotativo até uma solução que continha, aproximadamente, 0,67 g/mL. Adicionou-se esta solução gota a gota a uma suspensão de tolueno (250 mL), água (175 mL) e carbonato de potássio (25,58 g, 0,185 mol). Agitou-se a mistura durante cerca de 30 minutos a 40 °C. (A fase orgânica continha 14,1% em peso, 49,8 g de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por análise. A fase aquosa1 continha 1,3% em peso, 5 g de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c) por análise). Eliminou-se o tolueno por evaporação para dar um sólido branco (60 g). Dissolveu-se este resíduo em tetra-hidrofurano (174 mL), água (75 mL) e ácido sulfúrico (47,6 g, 0,48 mol). (Analisou-se a solução amarela pálida, 14,8% em peso, 50,3 g de (S)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3c)) .
Aqueceu-se a mistura a refluxo durante 32 horas. Após 16 horas, adicionou-se uma porção adicional (6,5 g, 66 mmol) de ácido sulfúrico. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e neutralizou-se cuidadosamente com 50% de hidróxido de sódio aquoso (87,92 g, 1,1 mol). Eliminou-se o tetra-hidrofurano por destilação sob vácuo no evaporador rotativo, adicionou-se tolueno (175 mL) e água (55 mL) e agitou- 115 se a mistura a 60-70 °C durante cerca de 30 minutos. Decantou-se as fases a 60 °C e extraiu-se a fase aquosa uma segunda vez com tolueno (80 mL). Combinou-se as fases de tolueno e concentrou-se no evaporador rotativo para eliminar a água. Analisou-se a solução (29,7%, 43,2 g de GC-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol) (5), aqueceu-se até refluxo e arrefeceu-se lentamente. Foi necessário adicionar núcleos de cristalização a 50 °C. Digeriu-se a suspensão a 50 °C antes de se arrefecer até 0-5 °C antes de se isolar por filtração. Lavou-se o bolo de filtração com tolueno gelado (30 mL) e secou-se até peso constante para se obter a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (40,25 g, 81%, 97,5% de pureza). 1Adicionou-se, gota a gota, a fase aquosa que continha o ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico a uma solução de HC1 a 32% (42,57 g, 0,37 mol) e água (234 mL) a 40 °C. O ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico precipitou como um sólido branco. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente dum dia para o outro e num banho de gelo durante 45 minutos antes do isolamento por filtração. Lavou-se o sólido recuperado com água fria, filtrou-se por sucção e finalmente secou-se até peso constante numa estufa de vácuo para dar 47,55 g de produto (77% de recuperação) . 116
Exemplo 36
Esquema D, passos a e b: ct-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Carrega-se um reactor adequado com os filtrados da resolução do Esquema B, passo b, Exemplo 21, contendo cerca de 88,7 kg de sais diastereoméricos. Concentra-se a mistura até cerca de 46% por destilação como determinado através de doseamento por HPLC. Adiciona-se cerca de 220 kg de tolueno e 150 kg de carbonato de potássio aquoso a 13%1 aos filtrados concentrados. A temperatura da solução é controlada a cerca de 50 °C e separa-se as fases. Conserva-se a fase orgânica e rejeita-se a fase aquosa2. Concentra-se a solução orgânica por destilação até não se recolher mais destilado. Adiciona-se cerca de 130 kg de tetra-hidrofurano ao reactor para dissolver o resíduo de destilação. Adiciona-se cerca de 60 kg de água e cerca de 39 kg de ácido sulfúrico (98%) ao reactor. Aquece-se a solução até refluxo (cerca de 75 °C) durante cerca de 18 horas ou até o excesso enantiomérico da mistura ser inferior a 4% como determinado por ensaio de HPLC quiral. Arrefece-se a solução a uma temperatura inferior a 40 °C enquanto se adiciona cerca de 62 kg de hidróxido de sódio a 50% para neutralizar o ácido sulfúrico. Verifica-se o pH da solução para garantir que é # 7. Elimina-se cerca de 113 kg de solvente por destilação, antes de se adicionar cerca de 125 kg de tolueno. Destila-se, em seguida, cerca de 170 kg de solvente e adiciona-se cerca de 65 kg de tolueno para completar a troca de solvente para tolueno, o que resulta numa concentração de (X-(2, 3-dimetoxifenil) - [2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) de 20-30% em peso, como determinado através de doseamento por HPLC. Manteve-se, 117 então, a solução a cerca de 70 °C. Dissolve-se os sais adicionando cerca de 355 kg de água e separa-se, em seguida, as o , fases . Rejeita-se a fase aquosa. Arrefece-se a solução a uma temperatura inferior a -10 °C e recolhe-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (5) por filtração1. Lava-se o bolo húmido com cerca de 5 kg de isopropanol frio para proporcionar tipicamente cerca de 31 kg de cc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (74% de rendimento como determinado através de doseamento por HPLC). 4A solução de carbonato de potássio a 13% é preparada dissolvendo cerca de 20 kg de carbonato de potássio em 130 kg de água. 2A fase aquosa pode ser extraída mais duas vezes com cerca de 65 kg de tolueno de cada vez para melhorar a recuperação. Todas as fases orgânicas são combinadas e rejeita-se a fase aquosa. 3A fase orgânica pode ser seca por destilação azeotrópica [tolueno, isopropanol e água] após a separação da fase. 118 1 0 (X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (5) pode ser recuperado dos filtrados (228 kg) concentrando-os sob vácuo até cerca de 11% em peso (ver nota de rodapé 1) e acidificando-os em seguida a cerca de 25 °C com cerca de 3,4 equivalentes de HC1 IN (50 kg). A fase orgânica é rejeitada e a fase aquosa é neutralizada com NaOH. O (2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é extraído para tolueno (85 kg) e a fase aquosa é rejeitada. A solução de tolueno é concentrada por destilação até cerca de 25-30% em peso como determinado por doseamento por HPLC. Arrefece-se a solução a uma temperatura inferior a 10 °C e recolhe-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 5 kg de isopropanol frio para proporcionar tipicamente cerca de 2,3 kg de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) como determinado através de análise por HPLC quiral.
Exemplo 37
Esquema D, passos a e b: a-(2 3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Carrega-se um reactor adequado com os filtrados da resolução do Esquema B, passo b e os filtrados de recristalização do Esquema C, passo a, do Exemplo 19 contendo cerca de 277 kg de sais diastereoméricos (0,35 kmol). Concentra-se a mistura sob vácuo a cerca de 25 °C. Adiciona-se cerca de 1600 kg de tolueno e 1110 kg de carbonato de potássio aquoso a 13% em peso1. Mantém-se a mistura a cerca de 50 °C e separa-se as fases. Conserva-se a fase aquosa2 que contém o ácido (2S,3S)-(+)-di-(p-anisoil)tartárico. Concentra-se a solução orgânica por destilação.
Adiciona-se tetra-hidrofurano (940 kg) seguido da adição de cerca de 450 kg de água e ácido sulfúrico (98%, 274 kg, 2,74 kmol). Aquece-se a mistura até refluxo (cerca de 75 °C) durante cerca de 18 horas ou até o excesso enantiomérico da mistura ser inferior a 4% como determinado por ensaio de HPLC quiral. Arrefece-se a solução até cerca de 25 °C ao mesmo tempo que se adiciona solução de hidróxido de sódio a 50% (444 kg, 5,56 kmol) 119 e cerca de 1080 kg de tolueno. Aquece-se então mistura até cerca de 50 °C. Separa-se as fases e rejeita-se a fase aquosa. Elimina-se o solvente por destilação atmosférica até a temperatura atingir cerca de 105 °C. Arrefece-se então a mistura até cerca de 70 °C. Adiciona-se cerca de 276 kg de água e separa-se as fases. Rejeita-se a fase aquosa. Elimina-se o tolueno por destilação atmosférica até a temperatura atingir cerca de 110 °C1. Arrefece-se a solução até cerca de -10 °C e recolhe-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração.2 Lava-se o bolo húmido com cerca de 220 kg de tolueno frio para proporcionar tipicamente cerca de 100 kg de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (77% de rendimento como determinado por doseamento por HPLC). 1A solução de carbonato de potássio a 13% em peso é preparada dissolvendo cerca de 144 kg de carbonato de potássio em cerca de 966 kg de água. 2A fase aquosa pode ser extraída mais duas vezes com cerca de 65 kg de tolueno de cada vez para melhorar a recuperação. Todas as fases orgânicas são combinadas para recuperar o ácido (2S,3S)— (+)-di-(p-anisoil)tartárico. 120 1 A concentração de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é estimada pelo balanço de massa. Pode adicionar-se novamente tolueno para se 2 obter uma concentração de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) entre 15-30% se necessário (determinado por ensaio de HPLC). 40 α-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) pode ser recuperado dos filtrados concentrando-os sob vácuo até cerca de 11% em peso (determinado por ensaio de HPLC) e acidificando-os em seguida a cerca de 25 °C com ácido clorídrico 1 N. Rejeita-se a fase orgânica e neutraliza-se a fase aquosa com solução de hidróxido de sódio. Extrai-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) para tolueno e rejeita-se a fase aquosa. Concentra-se a solução de tolueno por destilação atmosférica até cerca de 25-30% em peso (determinado por ensaio de HPLC) . Arrefece-se a solução até cerca de -10 °C e recolhe-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração. Lava-se o bolo húmido com isopropanol frio para proporcionar mais a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) (determinado por ensaio de HPLC).
Exemplo 38
Esquema F, passos a e b: (R)-ot-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (1)
Carregou-se um reactor adequado mantido sob árgon com ( + )-β-clorodiisopinocamfenilborano (18,2 kg, 56,7 mol) e 4 L de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se esta mistura, mantida sob agitação, e manteve-se a uma temperatura inferior a -10 °C enquanto se adicionava uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxilico (7) (15,05 kg, 39,8 mol, 13,03 kg teóricos) em 4 L de tetra-hidrofurano ao longo de um período de 2 horas. Manteve-se a 121
mistura sob agitação a uma temperatura inferior a -10 °C durante 20 horas, depois inferior a -5 °C durante 20 horas, depois inferior a +5 °C durante 30 horas e finalmente manteve-se a 15 °C durante 4 dias. Diluiu-se a mistura reaccional com 11 L de tetra-hidrofurano, seguido da adição de uma solução de dietanolamina (6 kg, 57,1 mol) em 18 L de tetra-hidrofurano enquanto se mantinha a temperatura da reacção inferior a 20 °C. Transferiu-se a mistura reaccional para um reactor maior e destilou-se 19 L de tetra-hidrofurano à pressão atmosférica. Diluiu-se a mistura com 30 L de água e destilou-se o tetra-hidrofurano remanescente a uma temperatura inferior a 45 °C a 300 torr. Adicionou-se uma solução de 5 kg de ácido clorídrico a 33% em 40 L de água ao longo de 5 minutos enquanto se mantinha a temperatura da reacção a 15 °C. Extraiu-se a mistura reaccional com 75 L de heptano. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se sucessivamente com uma solução de 2,2 kg de ácido clorídrico a 33% em 20 L de água, seguida de uma solução de 0,55 kg de ácido clorídrico a 33% em 5 L de água. Combinou-se os extractos ácidos e diluiu-se com uma mistura de hidróxido de sódio a 20% (23,9 kg, 119,5 mol) e 5 L de água. Agitou-se a solução aquosa básica durante 17 horas à temperatura ambiente enquanto o produto cristalizava. Arrefeceu-se a mistura, mantida sob agitação, e manteve-se a 5 °C durante 1 hora, filtrou-se então o produto e lavou-se com 3 L de água. Depois de secar à temperatura ambiente, a quantidade obtida foi de 6,45 kg (72,9% de ee). Adicionou-se os 6,45 kg a uma solução de 43 L de acetona e 86 L de água. Aqueceu-se a mistura, mantida sob agitação, a refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se então lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 20 horas. Depois de arrefecer até 3 °C, filtrou-se o produto, lavou-se com 2 x 3 L de água, secou-se em seguida ao ar a 40 °C para dar 4,6 kg (93% de ee) . Adicionou-se os 4,6 kg a uma solução de 11 L de acetona e 22 L 122 de água. Aqueceu-se a mistura, mantida sob agitação, a refluxo durante 30 minutos, arrefeceu-se então lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 20 horas. Depois de arrefecer até 3 °C, filtrou-se o produto, lavou-se com 2 x 2 L de água, secou-se em seguida ao ar a 40 °C para dar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (1) (34% de rendimento, 95,5% ee) .
Exemplo 39
Esquema F, passo a: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)~ 4-(1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8)
Trata-se 1,2:3,5-di-O-isopropilideno-D-xilofuranose (70,66 g, 0,30 mol) com H2S04 (0,1 M, 300 mL) . Depois de agitar, a xilose dissolve-se lentamente. Após 30 minutos, desactiva-se a reacção com NH4OH (pH 9,0) e eliminou-se metade da água a pressão reduzida. Dilui-se a camada aquosa com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e extrai-se com acetato de etilo (3x200 mL). Um processamento normal proporciona um óleo. A destilação de Kugelrohr proporciona 1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranose (40 g, 68,5%); p.e. 120-135 °C/0,4 mm de Hg.
Dissolve-se o 1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranose (8,35 g, 43,9 mmol) em piridina (50 mL); arrefece-se a solução resultante até 0 °C e trata-se com cloreto de tosilo (10,0 g, 52,5 mmol) e dimetilaminopiridina (0,5 g) . Depois de reagir durante 16 horas a 0 °C, desactiva-se a solução com água (50 mL) e diluiu-se com tolueno(50 mL) . Separa-se a fase orgânica, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida <40 °C (continua a existir 123 piridina na fase orgânica) . Dissolve-se o óleo em acetato de etilo (100 mL) , extrai-se com ácido acético a 10%, lava-se com água, extrai-se então com NaHC03 (saturado). Seca-se a fase orgânica, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida para deixar um sólido branco. Dissolve-se o sólido em acetato de etilo (50 mL) com aquecimento, dilui-se com hexano (50 mL) , filtra-se através de auxiliar de filtração Celite7 e arrefece-se até 0 °C para proporcionar 1,2-0-isopropilideno-5-(p-toluenossulfonil)-D-xilofuranose como cristais brancos (10,1 g, 67% de rendimento); p.f. 137-8 °C.
Adiciona-se 1,2-0-isopropilideno-5-(p-toluenossulfonil)-D-xilofuranose (10,0 g, 29 mmol) a uma solução de NaOMe a 0 °C (preparado a partir de 1,3 g, 56 mmol, de Na adicionado a 50 mL de MeOH). Permite-se que a mistura reaccional aqueça até à temperatura ambiente dum dia para o outro. Desactiva-se a reacção com cloreto de amónio (saturado, 20 mL) , concentra-se então a pressão reduzida para eliminar o MeOH. Diluiu-se a suspensão com água (30 mL) , e extrai-se com acetato de etilo (4x50mL). Extrai-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida para deixar um óleo. A destilação de Kugelrohr proporciona 3, 5-anidro-l,2-0-isopropilidenoxilofuranose como um óleo transparente (4,1 g, 82% de rendimento); p.e. 55-70 °C/0,5 mm de Hg.
Dissolve-se o 3,5-anidro-l, 2-O-isopropilidenoxilofuranose (4,0 g, 23 mmol) em éter e trata-se em porções com LiAlH4 sólido (l,76g, 46 mmol). Uma vez concluída a adição, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 16 horas. Desactiva-se a reacção através da adição lenta de acetona (4 mL), seguida de ácido acético a 10%/água (35 mL) . Dilui-se a mistura com acetato 124 de etilo (50 mL) e trata-se com auxiliar de filtração. Depois de se agitar durante 30 minutos, centrifuga-se a suspensão; filtra-se o sobrenadante através do auxiliar de filtração e separa-se as fases. Neutraliza-se a fase aquosa com NaHC03, depois com NaCl saturado. Extrai-se a mistura com AcOEt (2x50 mL). Ressuspende-se os sedimentos dos tubos de centrifugação em mistura de H20 a 50%/AcOEt (100 mL) . Depois de se agitar durante 30 minutos recentrifuga-se a mistura. Filtra-se o sobrenadante e separa-se as fases. Combina-se a fase aquosa com a fase aquosa original e extrai-se com acetato de etilo (50 mL). Lava-se as fases orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida para deixar um óleo. A destilação de Kugelrohr proporciona 5-desoxi-1,2-O-isopropilideno-D-xilofuranose como um sólido (3,05 g, 76% de rendimento); p.f. 70-72 °C.
Trata-se uma solução de 9-BBN (0,5 M, 45 mL, 22,5 mmol) em tetra-hidrofurano com uma solução de 5-desoxi-l,2-0-isopropilideno-D-xilofuranose (3,90 g, 22,4 mmol, 15 mL de tetra-hidrofurano) e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas, depois a refluxo durante 1 hora para completar a formação de 9-0-(1,2-isopropilideno-5-desoxi-a-D-xilofuranosil)-9-borabiciclo[3.3.1]nonano. Arrefece-se a solução até à temperatura ambiente e transfere-se, via cânula, para um balão contendo KH sólido (2,0 g, 49 mmol). A mistura reaccional aquece durante a agitação. Depois de agitar durante 4 horas, deixa-se que a mistura reaccional repouse sob árgon dum dia para o outro. Utiliza-se a solução transparente (0,35 mM em reagente de boro-hidreto) tal e qual para a redução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7). 125
Arrefece-se até -40 °C uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) (1,0 g, 2,9 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) e trata-se com uma solução a -40 °C do reagente boro-hidreto (10 mL, 0,35 M, 3,5 mmol). Aquece-se a mistura reaccional até -15 °C e deixa-se reagir a esta temperatura durante 18 horas. Desactiva-se a reacção com MeOH, seguido de NH4C1 (saturado). Extrai-se o produto para tolueno. Após um processamento normal, submete-se o resíduo a cromatografia flash para proporcionar éster 1,1-dimetiletílico do ácido (R)-4-(1-hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-piperidinacarboxílico (8) (0,64 g, 63%, 80% de ee) .
Exemplo 47
Esquema_F,_passo_cj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) A um balão de 50 mL munido com borbulhador de azoto adicionou-se 0,19 g (0,54 mmol) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) e 10 mL de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até 0 °C, depois adicionou-se 0,10 g ( (2,6 mmol) de pastilhas pequenas de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura reaccional uma hora a 0 °C e depois durante 5 dias à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura reaccional para 50 mL de tetra-hidrofurano e 10 mL de água numa ampola de decantação. Lavou-se então a solução de tetra-hidrofurano com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3 x 15 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a solução e evaporou-se em seguida para deixar 0,22 g de um óleo incolor. O intermediário éster de 1,1-dimetiletilo de 126 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de acetato de etilo em tolueno como eluente) para dar o composto em epígrafe (11) como um óleo incolor após remoção do solvente (0,15 g, 79%).
Arrefecer o intermediário éster de 1,1-dimetiletilo de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina até 0 °C, tratar com ácido trifluoroacético (~10 mL) e agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar ín vacuo, dissolver o resíduo em água (~30mL), lavar com hexano (-2 x 10 mL) e tratar com hidróxido de sódio sólido (~1,8 g) . Extrair a solução aquosa resultante com cloreto de metileno (3 x 20 mL) . Combinar os extractos orgânicos, lavar com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (~20 mL) , secar (MgS04) e concentrar in vacuo. Dissolver o resíduo resultante em etanol (~10 mL) , arrefecer até 0 °C, tratar com cloreto de hidrogénio gasoso anidro até ficar ácido, diluir com éter (~10 mL) e agitar durante 1 hora. Recolher o sólido resultante por filtração para dar 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11).
Exemplo 41
Esquema_F,_passo_dj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 2 L com três tubuladuras munido com um agitador mecânico, borbulhador de azoto, funil de carga e termopar, com 58,52 g (0,42 mol) de veratrole e 350 mL de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução 127 resultante até -14 °C. Carregou-se o funil de carga com 160 mL de uma solução de n-butil-lítio 2,5 M (400 mmol) em hexanos. Adicionou-se o butil-lítio ao recipiente reaccional ao longo de 15 minutos enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional entre -10 e -15 °C. Começou a precipitar um sólido branco no recipiente reaccional, próximo da extremidade da adição do butil-litio. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. A suspensão de veratrole litiado era difícil de agitar, pelo que se diluiu com mais 100 mL de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, sob azoto, antes de se arrefecer até 2 °C com um banho de gelo.
Carregou-se o funil de carga com uma solução de 40,45 g (0,38 mol) de 4-piridinacarboxaldeído (9) em 200 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução de 4-piridinacarboxaldeído ao recipiente reaccional ao longo de 1 hora, enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional inferior a 10 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3,5 horas.
Arrefeceu-se a mistura reaccional até 1 °C e desactivou-se com 285, 78 g de cloreto de sódio aquoso a 20% ao longo de 7 minutos. A temperatura da mistura reaccional aumentou até 8 °C durante a desactivação. Deixou-se a solução desactivada agitar durante 5 minutos. Transferiu-se a mistura para uma ampola de decantação e separou-se as fases. A fase aquosa pesava 277,54 g. Lavou-se a fase orgânica com 286,73 g de cloreto de sódio aquoso a 20%. A fase aquosa pesava 296,98 g; a fase orgânica pesava 853, 65 g e continha 9,2% do composto em epígrafe (10) (85% de rendimento). 128
Numa experiência separada, constatou-se que o composto em epígrafe (10) pode ser isolado como um sólido. Após as extracções, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado médio e evaporou-se à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo dum dia para o outro à temperatura ambiente. Suspendeu-se o sólido amarelo em bruto, 14,77 g, em 200 mL de mistura de heptanos e aqueceu-se até 70 °C. Adicionou-se acetato de etilo em incrementos de 25 mL até o sólido quase se dissolver; foi necessário 200 mL de acetato de etilo. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente enquanto se agitava com uma barra de agitação magnética. Guardou-se a solução num congelador a -5 °C dum dia para o outro. Isolou-se o sólido por filtração sob vácuo da mistura reaccional através de um funil de vidro sinterizado médio. Lavou-se o sólido com 50 mL de mistura de heptanos e secou-se dum dia para o outro numa estufa de vácuo à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe (10) como um sólido amarelo pálido (10,90 g); p.f. 126-128 C. RMN de 1H (CDCI3) δ 8,42 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromático), 7,32 (d, 2H, J=5,5Hz, aromático); 7,086,86 (m, 3H, aromático), 5,97 (d, 1H, J=5,5 Hz, ArCH) , 4,41 (d, 1H, J=5,5 Hz, OH), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,62 (s, 3H, OCH3); RMN de 13C (CDC13) δ 153, 5, 152, 7, 149, 5, 146, 4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8. 129
Exemplo 41a
Esquema_F,_passo_dj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Num balão de 2 L, dissolveu-se 72 g de veratrole em 300 g de tolueno e adicionou-se 155,3 g de butil-litio em tolueno a temperaturas desde -10 °C até superiores a 30 °C. Agitou-se a mistura desde 1-4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se então 40 g de 4-piridinacarboxaldeído (9) em 180 mL de tolueno próximo da temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional de 30 minutos até 5 horas. Arrefeceu-se então a solução até cerca de 5 °C e desactivou-se com 200 mL de água. Aqueceu-se então a solução até 40-85 °C e arrefeceu-se subsequentemente até -5 °C. Recolheu-se o produto por filtração e lavou-se com 60 g de água e 60 g de tolueno. O rendimento foi de cerca de 80 g de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10).
Exemplo 41b
Esquema_F,_passo_d;_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Num balão de 2 L, dissolveu-se 72 g de veratrole em 300 g de tetra-hidrofurano e adicionou-se 155,3 g de butil-lítio em tolueno a temperaturas desde -10 °C até superior a 30 °C.
Agitou-se a mistura de 1-4 horas à temperatura ambiente.
Adicionou-se então 40 g de 4-piridinacarboxaldeído (9) em 180 mL de tolueno próximo da temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional de 30 minutos até 5 horas. Arrefeceu-se a solução então até cerca de 5 °C e desactivou-se com 200 mL de água. 130
Separou-se as fases e destilou-se a fase orgânica para eliminar o tetra-hidrofurano. Refez-se o resíduo em tolueno a -5 °C. Recolheu-se a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) por filtração e lavou-se com 60 g de tolueno.
Exemplo 41c
Esquema_F,_passo_dj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Num balão de 2 L, dissolveu-se 48 g de veratrole em 200 g de tolueno e adicionou-se 138 g de solução de butil-lítio (15% em hexano) a temperaturas desde 4 °C até 6 °C. Agitou-se a mistura durante uma hora a cerca de 5 °C e 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se então 26,7 g de 4-piridinacarboxaldeído (9) em 120 g de tolueno próximo da temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante cerca de 4,5 horas. Arrefeceu-se então a mistura até cerca de 5 °C e desactivou-se com 133 mL de água. Aqueceu-se então a mistura até cerca de 80 °C. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com 67 mL de água e separou-se. Eliminou-se a água residual por destilação azeotrópica. Arrefeceu-se então a solução a -15 °C até -5 °C. Recolheu-se o produto por filtração e lavou-se com 27 g de tolueno frio. O rendimento foi de 50 g de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (81% de rendimento). 131
Exemplo 41d
Esquema_F,_passo_dj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 2 L com três tubuladuras munido com uma pá agitadora mecânica, termopar, borbulhador de azoto e funil de carga, com 70,51 g (0,51 mol) de veratrole e 469, 64 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução resultante até -14 °C. Carregou-se o funil de carga com 125.50 g (0,48 mol) de uma solução a 24,6% em peso de butil-lítio em hexanos. Adicionou-se a solução de butil-lítio ao recipiente reaccional ao longo de 7 min. enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional entre -13 e -16 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 0 °C durante lhe aqueceu-se em seguida até à temperatura ambiente durante 3,3 h.
Arrefeceu-se a mistura reaccional até -13 °C. Carregou-se o funil de carga com uma solução de 39,59 g (0,37 mol) de 4-piridinacarboxaldeído em 177,15 g de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução de aldeido ao recipiente reaccional ao longo de 1,3 h enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional entre -9 e -14 °C. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante lha -10 °C e aqueceu-se em seguida até 0 °C ao longo de uma hora. Desactivou-se a mistura reaccional com 201,58 g de água corrente. Manteve-se a temperatura da mistura reaccional a menos de 10 °C durante a adição da água. Depois de agitar durante 10 min., diluiu-se a solução desactivada com 322.51 g de tolueno. Eliminou-se a fase aquosa. Lavou-se a fase orgânica com 100,83 g de água corrente. Concentrou-se a camada orgânica por destilação atmosférica. Quando a temperatura do destilado atingiu 87 °C, adicionou-se mais 86,06 g de tolueno. 132
Parou-se a destilação quando a temperatura do destilado atingiu 101 °C; o destilado recolhido pesava 812,36 g. Arrefeceu-se a mistura reaccional lentamente até -15 °C. Isolou-se o produto por filtração sob vácuo, lavou-se com 44,32 g de tolueno frio, e secou-se numa estufa de vácuo à temperatura ambiente dum dia para o outro para proporcionar 66, 94 g (74% de rendimento) do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido; RMN de 1H (CDCI3) δ 8,42 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromático), 7,32 (d, 2H, J=5,5 Hz, aromático), 7,08-6,86 (m, 3H, aromático), 5,97 (d, 1H, J=5,5 Hz), 4,41 (d, 1H, J=5,5 Hz), 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,62 (s, 3H, OCH3); RMN de 13C δ 153,5, 152,7, 149, 5, 146, 4, 136, 4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
Exemplo 42
Esquema_F,_passo_dj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]piridina (10)
Carrega-se um reactor adequado, mantido sob uma atmosfera inerte com veratrole (36 kg, 261 mol) e cerca de 240 kg de tetra-hidrofurano. Adiciona-se n-butil-lítio (63 kg, 242 mol, 24,6% em n-hexano) mantendo a temperatura a cerca de 0 °C. Lava-se a linha de carga com cerca de 5 kg de tetra-hidrofurano. Mantém-se a mistura reaccional a cerca de 0 °C durante, pelo menos 1 hora, aquece-se em seguida até cerca de 25 °C e mantém-se aqui durante cerca de 3 horas. Num segundo recipiente adequado, mistura-se 4-piridinacarboxaldeído (9) (20 kg, 187 mol) com cerca de 90 kg de tetra-hidrofurano. A solução de 4-piridinacarboxaldeído/tetra-hidrofurano é adicionada à suspensão de veratrole litiado a uma velocidade para manter a 133 temperatura a cerca de -10 °C. Mantém-se a mistura reaccional a cerca de -15 °C durante pelo menos 1 hora, aquece-se então até cerca de 0 °C ao longo de cerca de um período de 1 hora. Adiciona-se água (cerca de 100 kg) à mistura reaccional enquanto se mantém a temperatura a cerca de 10 °C. Adiciona-se tolueno (cerca de 160 kg) e separa-se as fases. Lava-se a fase orgânica com cerca de 50 kg de água e separa-se as fases. A concentração de produto na fase orgânica é ajustada para cerca de 20% em peso por destilação atmosférica. A gama óptima de tetra-hidrofurano é cerca de 10 até 20% em peso como determinada por ensaio de GC. Arrefece-se a solução a uma temperatura inferior a cerca de -15 °C e recolhe-se 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 20 kg de tolueno frio para dar o composto em epígrafe (10) (30 kg, 70% de rendimento).
Exemplo 43a
Esquema_F,_passo_ej_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Dissolveu-se 4-[1-hidroxi-l- (2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (10,1 g, 41 mmol) em 100 mL de metanol e hidrogenou-se utilizando um catalisador de ródio a 5% sobre carvão. No final da reacção, eliminou-se o catalisador por filtração. O filtrado pesava 111,51 g. Lavou-se o reactor e o bolo de catalisador com metanol. As lavagens combinadas pesavam 170,27 g e continham 7,6% do composto em epígrafe (11). 134
Exemplo 43b
Esquema_F,_passo_ej_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Carregou-se um reactor de Parr de 1 L com 12,43 g (0,051 mol) de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10), 5,74 g de um catalisador de ródio a 5% sobre carvão e 237 g de metanol. Aqueceu-se a solução até 40 °C e tratou-se com 100 psi de hidrogénio durante 5,5 h. Quando a reacção estava concluída, filtrou-se a solução e lavou-se o catalisador com 108 g de metanol que se adicionou ao filtrado. O peso da solução filtrada foi de 310,45 g. Analisou-se a solução metanólica para o composto em epígrafe utilizando cromatografia líquida de alta pressão. Determinou-se que a solução metanólica continha 3,7% em peso do composto em epígrafe. Isto corresponde a 11,5 g (90% de rendimento) do composto em epígrafe.
Evaporou-se uma amostra de uma solução de metanol do composto em epígrafe à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo à temperatura ambiente. O composto em epígrafe foi isolado como um sólido branco: RMN de 1H (CDC13) δ 7,06-6,82 (m, 3H, aromático), 4,61 (d, 1H, J=7,8 Hz), 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,09 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,582,41 (m, 4H) , 2,01-1,97 (m, 1H) , 1,75-1,72 (m, 1H) , 1,30-1,17 (m, 3H) ; RMN de 13C δ 152,5, 146, 6, 136, 6, 123,9, 119,7, 111, 4, 74,3, 60, 9, 55, 7, 46, 4, 43, 3, 29, 9, 29, 7. 135
Exemplo 44
Esquema_F,_passo_ej_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Carrega-se um reactor inerte adequado com 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) (13,6 kg, 55,5 mol) como um bolo húmido com tolueno e catalisador de 5% de ródio sobre carvão (2,7 kg, 50% húmido com água) como um bolo húmido com água a cerca de 25 °C. Adiciona-se cerca de 190 kg de metanol e pressuriza-se o reactor até cerca de 100 psig com hidrogénio durante cerca de 4-12 horas a cerca de 50 °C. Elimina-se o catalisador por filtração e lava-se o reactor e catalisador com cerca de 7 kg de metanol. Utiliza-se água desionizada como uma lavagem final do bolo húmido do catalisador. Combina-se o filtrado da lavagem do reactor e o filtrado da mistura reaccional. A concentração de 4-[1-hidroxi-l- (2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é cerca de 7% em peso, fornecendo cerca de 13 kg (90% de rendimento médio) do composto em epígrafe (11).
Exemplo 44b
Esquema_F,_passo_ej_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Num reactor inerte adequado carregou-se 118 kg (481 mol) de 4-[1-hidroxi-l- (2,3-dimetoxifenil)metil]piridina (10) como um bolo húmido com tolueno e 23,6 kg de catalisador de ródio a 5% sobre carvão a 25 °C. À suspensão adicionou-se então 850 kg de metanol e 29 kg de ácido acético glacial. Pressurizou-se então o 136 reactor até cerca de 100 psi com hidrogénio durante cerca de 4-12 horas1 a 40 °C. Eliminou-se o catalisador por filtração e lavou-se o reactor e o catalisador com 150 kg de metanol2.
Combinou-se o filtrado da lavagem do reactor e o filtrado da mistura reaccional. A concentração de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é tipicamente de cerca de 10% em peso, proporcionando cerca de 116 kg de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (96% de rendimento)3. 1Utiliza-se a análise por HPLC da mistura reaccional para determinar que a conversão da reacção é, pelo menos, de 98%. 2Para maior segurança pode utilizar-se água desionizada como uma lavagem final do bolo húmido do catalisador. 3A percentagem em peso de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) e o rendimento baseiam-se no ensaio por HPLC.
Exemplo 45
Esquema F,_passo_fj_(R) -a- (2,3-Dimetoxifenil) -4- piperidinametanol (1)
Adicionar ácido p-toluico (0,55 mol) a 100 mL de SOCI2 e agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. Evaporar o excesso de S0C12 para dar cloreto de p-toluoilo. Adicionar ácido (2R,3R)-(+)-tartárico (25 g, 166 mmol) e agitar a mistura e aquecer a 170 °C durante uma hora. Deixar a mistura arrefecer até 100 °C e adicionar 200 mL de tolueno. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionar mais 100 mL de tolueno. 137
Recolher o precipitado, lavar com tolueno e secar. Submeter o produto em bruto a refluxo numa mistura de 300 mL de acetona e 20 mL de água durante duas horas. Adicionar em seguida 200 mL de água e evaporar a acetona. Adicionar mais 200 mL água e recolher o precipitado, lavar com água e secar. Submeter o produto a refluxo em 200 mL de tolueno durante 15 minutos e recolher o precipitado enquanto a mistura está quente. Lavar o precipitado com 50 mL de tolueno quente e secar para dar ácido (2R, 3R) — (—) — di-(p-toluoil)tartárico.
Dissolver 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-piperidina (11) (11,0 g, 43,8 mmol) e 17,0 g (40,1 mmol) de ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico em 400 mL de isopropanol a refluxo. Deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Recolher o precipitado, lavar com isopropanol e secar para dar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol. Recristalizar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(ρ-toluoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol a partir de 250 mL de isopropanol.
Agitar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (7g) com 10 mL de amónia concentrado e 20 mL de MeOH. Após 2 horas, adicionar 30 mL de H2O e evaporar o MeOH/amónia. Depois de adicionar mais 30 mL de H20, recolher o precipitado, lavar com água e secar para dar o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1), o qual terá tipicamente um ee de 85%. 138
Acidificar a camada aquosa com HC1 1 N e recolher o precipitado e secar para recuperar o ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-toluoil)tartárico.
Exemplo 46
Esquema F,_passo f:_(R) -a- (2, 3-Dimetoxifenil) -4- piperidinametanol (1)
Adicionar ácido p-anísico (77 g, 0,55 mol) a 100 mL de SOCI2 e agitar dum dia para o outro, à temperatura ambiente. Evaporar o excesso de SOCI2 para dar cloreto de p-anisoilo. Adicionar ácido (2R, 3R)-( + )-tartárico (25 g, 166 mmol), agitar a mistura e aquecer a 170 °C durante uma hora. Deixar a mistura arrefecer até 100 °C e adicionar 200 mL de tolueno. Arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionar mais 100 mL de tolueno. Recolher o precipitado, lavar com tolueno e secar. Submeter o produto em bruto a refluxo numa mistura de 300 mL de acetona e 20 mL de água durante duas horas. Adicionar, em seguida, 200 mL de água e evaporar a acetona. Adicionar mais 200 mL água e recolher o precipitado, lavar com água e secar. Submeter o produto a refluxo em 200 mL de tolueno durante 15 minutos e recolher o precipitado enquanto a mistura está quente. Lavar o precipitado com 50 mL de tolueno quente e secar para dar o ácido (2R,3R)- (-)-di-(p-anisoil)tartárico.
Dissolver a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-piperidina (11) (11,0 g, 43,8 mmol) e 17,0 g (40,1 mmol) de ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico em 400 mL de isopropanol a refluxo. Deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente. Recolher o precipitado, lavar com 139 isopropanol e secar para dar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol. Recristalizar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol a partir de 250 mL de isopropanol.
Agitar o sal do ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico do (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol, (7g) com 10 mL de amónia concentrada e 20 mL de MeOH. Após 2 horas, adicionar 30 mL de H20 e evaporar o MeOH/amónia. Depois de adicionar mais 30 mL de H20, recolher o precipitado, lavar com água e secar para dar o (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinametanol (1) (1,8 g, > 99% de ee).
Acidificar a camada aquosa com HC1 1 N e recolher o precipitado e secar para recuperar o ácido (2R,3R)-(-)-di-(p-anisoil)tartárico.
Exemplo 47
Esquema_Eh_passo_gj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)
Trata-se uma solução de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) (2,10 g, 8,6 mmol) em MeOH (10 mL) com 5% de Rh/alumina (0,72 g) . Hidrogena-se a mistura num agitador de Parr a 55 psig durante 22 horas. Após filtração através do auxiliar de filtração Celite7, concentra-se o filtrado a pressão reduzida para dar o composto em epígrafe (11) como um sólido (2,0 g, 92% de rendimento). 140
Exemplo 48
Esquema_F,_passo_gj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metiljpiperidina (11)
Dissolveu-se 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12) (10,09 g, 42 mmol) em 100 mL de metanol e hidrogenou-se utilizando um catalisador de ródio a 5% sobre carvão. No final da reacçâo, eliminou-se o catalisador por filtração. O filtrado pesava 113,90 g. Lavou-se o reactor e o bolo de catalisador com metanol. As lavagens combinadas pesavam 165,26 g.
Evaporou-se uma amostra de uma solução metanólica à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo à temperatura ambiente. Isolou-se o produto em epígrafe (11) como um sólido branco; p.f. 171-173 °C. RMN de 1H (CDC13) δ 7,06-6, 82 (m, 3H, aromático), 4,61 (d, 1H, J=7,8 Hz, ArCH) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,09 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J=12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4H) , 2,01-1,97 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 3H); RMN de 13C (CDC13) δ 152, 5, 146, 6, 136, 6, 123, 9, 119,7, 111,4, 74,3, 60, 9, 55, 7, 46, 4, 43, 3, 29, 9, 29, 7. 141
Exemplo 4 9
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14)
Num recipiente encamisado de drenagem pelo fundo de 500 mL em resina equipado com uma cabeça de quatro juntas munida com um agitador mecânico, condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto, uma cápsula termométrica com um termopar e um septo com uma agulha conectada a uma fonte de azoto colocou-se ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (15,0 g, 0,12 mol), solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% (10,4 g, 0,13 mol), água (90 g) e etanol 2B (79,5 g). Aqueceu-se a mistura reaccional até 50 °C e adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (26,7 g, 0,122 mol) via seringa numa única porção (exotérmica de 6 °C) e agitou-se a reacção durante 1,25 horas. Arrefeceu-se a reacção até 5 °C e adicionou-se ácido clorídrico aquoso (15,0 g de 37%), que provocou a precipitação do produto. À suspensão espessa adicionou-se água (130 g) e recolheu-se o produto por filtração sob sucção e secou-se sob vácuo (28 Hg, 58 °C) durante 72 horas para dar o composto em epígrafe (14) como um produto cristalino branco (23,9 g, 91%); p.f. 150-151 °C. RMN de 3H (CDC13) Ô 4,10 (m, 2H) , 2,84 (t, 2H, J=ll,7 Hz), 2,47 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H, (CH3) Si)); RMN de 13C (CDC13) δ 180,0, 154,8, 79, 8, 43,1; 40,9; 28,5; 27,5. 142
Exemplo 50
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) A uma solução de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (16,2 g, 0,125 mol) em hidróxido de sódio aquoso (1M, 150 mL) e t-butanol (100 mL) a 0 °C adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (30,0 g, 0,137 mol) em t-butanol (50 mL) . Agitou-se a mistura resultante dum dia para o outro à temperatura ambiente. Desactivou-se a reacção através da adição de ácido clorídrico (3 M, 75 mL) a 0 °C e extraiu-se com éter (3 x 200 mL). Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos reunidos e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (14) como um sólido branco leve (28,4 g, 99%); p.f. 149-150 °C.
Exemplo 51
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14)
Arrefeceu-se um balão de 3 L com três tubuladuras contendo 1,0 L (1 mol) de NaOH IN até 0 °C. Adicionou-se então ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (108g, 0,84 mol) e 500 mL de t-butanol à solução aquosa que foi mantida a 0 °C. Colocou-se uma solução de 200 g (0,92 mol) de dicarbonato de di-t-butilo em 500 mL de t-butanol num funil de carga equalizador de pressão e adicionou-se à mistura reaccional ao longo de um período de 45 minutos enquanto se mantém a temperatura inferior a 5 °C. Uma vez concluída a adição, deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se em seguida durante mais 143 22 horas. Reduziu-se a mistura reaccional turva até metade do seu volume original utilizando um evaporador rotativo a 40 °C. Arrefeceu-se a solução resultante até 5 °C num balão de 3 L, adicionou-se então 500 mL (1,5 mol) de HC1 3N à solução fria ao longo de um período de 30 minutos. Extraiu-se a suspensão espessa resultante com tetra-hidrofurano (3 x 500 mL) e secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o agente de secagem por filtração e evaporou-se então (20 mm de Hg, 40 °C) o solvente para dar o composto em epígrafe (14) como um sólido branco (189,5 g, 99% de rendimento).
Exemplo 52
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14)
Adicionou-se dicarbonato de di-t-butilo sólido (300 g, 1,37 mol) a uma solução de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (162 g, 1,25 mol) em NaOH aquoso (IN, 1,5 L) e t-BuOH (1,5 L) a 4 °C ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a solução resultante (40 °C/20 torr) até metade do seu volume. Adicionou-se HC1 aquoso (3N, 750 mL) à solução concentrada a 4 °C ao longo de 30 minutos. Extraiu-se a suspensão resultante com éter etílico (3 x 2 L). Secou-se (MgS04) as soluções etéreas reunidas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado (30 °C/20 torr) para dar o composto em epígrafe (14) depois de secar ao ar (277 g, 97%); p.f. 145-147 °C. 144 RMN de ΧΗ (CDC13) δ 4,01 (d, 2H, J = 12,0 Hz, CHN) , 2,83 (dd, 2H, J = 12,0 Hz, CHN), 2,5 (m, 1H, CH) , 1,9 (m, 2H) , 1,6 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H); RMN de 13C (CDCla) δ 180,2, 154,7, 79, 8, 43,0, 40,8, 28,4, 27,7; MS (CI,CH4) m/z (intensidade relativa) 230 (MH+, 32%), 174 (100), 156 (71), 130 (25); IV (KBr) 3451, 3208, 3002, 2974, 2932, 1734, 1661, 1452, 1431, 1393, 1369, 1283, 1170, 1159, 1035, 924, 862 cm-1;
Anal. Calculado para C11H19NO4 (229, 3): C, 57, 62; H, 8,35; N, 6,11. Encontrado: C, 57,68; H, 8,62; N, 6,00.
Exemplo 53
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) A uma solução de ácido 4-piperidinacarboxílico (13) (700 g, 5,42 mol) em NaOH aquoso (IN, 6,5 L) e t-butanol (6,5 L) a 0 °C adicionou-se lentamente dicarbonato de di-t-butilo (1295,8 g, 5,94 mol) ao longo de 30 minutos. Agitou-se a mistura reaccional dum dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrou-se a solução resultante (48 °C/20 torr) até metade do seu volume e desactivou-se através da adição de HC1 (10%, 2,6 L) . Filtrou-se o sólido branco que precipitou, lavou-se com água (1L) e secou-se ao ar para dar o composto em epígrafe (14) (1178 g, 100% de rendimento); p.f. 144-146 °C. 145 RMN de ΧΗ (CDCla) δ 4,1 (d, 2H, J=12,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J=12,0 Hz), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Exemplo 54
Esquema G, passo a: Éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14)
Carregou-se ácido 4-piperidinacarboxílico (10 kg, 77.4 mmol) e 50 L de água para um recipiente adequado mantido sob azoto. Arrefeceu-se a mistura mantida sob agitação até 5 °C. Carregou-se hidróxido de sódio a 20% (17 kg, 85 mol) e 70 L de etanol enquanto se mantinha a temperatura da reacção a 5 °C. Transferiu-se uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (17,8 kg, 81,6 mol) em 65 L de etanol para a mistura reaccional, mantida sob agitação, ao longo de um período de 15 minutos. Parou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional durante um total de 22 horas. Destilou-se um total de 150 L de solvente da mistura reaccional a uma temperatura inferior a 50 °C a 150 torr. Diluiu-se o resíduo com 110 L de água e arrefeceu-se a mistura, mantida sob agitação, até 5 °C. Diluiu-se a mistura, mantida sob agitação, com 22 L de água e ácido clorídrico a 33% (10 kg). Depois de agitar a 5 °C durante 2 horas, filtrou-se o produto, lavou-se com 2 x 5 L, secou-se em seguida a uma temperatura inferior a 40 °C a 150 torr para dar 16.5 kg, 93% de rendimento. 146
Exemplo 55
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Carregou-se um balão de Morton de 3L munido com agitador mecânico e uma saída de gás ligada a um borbulhador com 1 L de cloreto de metileno e 189 g (0,82 mol) de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14). Agitou-se vigorosamente a solução durante uma hora para dissolver todos os sólidos, resultando numa solução incolor, ligeiramente turva. Adicionou-se em porções uma suspensão de 1,1'-carbonildiimidazole (147 g, 0,91 mol) em 250 mL de cloreto de metileno ao longo de um período de 15 minutos. Atenção: libertou-se um grande volume de gás durante a adição. Uma vez concluída a adição, agitou-se a mistura reaccional amarela-pálida durante 4 horas após o que tinha cessado a maior parte da libertação gasosa. Adicionou-se cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (88,5 g, 0,91 mol) à mistura reaccional a qual se agitou em seguida mais 24 horas à temperatura ambiente. Lavou-se então a mistura resultante de solução amarela e sólidos de cor creme sequencialmente com HC1 IN (2 x 1,5 L), solução saturada de bicarbonato de sódio (1,5 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 L) e secou-se em seguida sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a solução e concentrou-se para dar um óleo verde pálido. Destilou-se o óleo (185 °C, 1 mm de Hg) para dar o composto em epígrafe (15) que solidificou à temperatura ambiente (177 g, 84% de rendimento). 147
Exemplo 56
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazole (200 g, 1,23 mol) em porções a uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (257 g, 1,12 mol) em cloreto de metileno sob azoto à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 2 horas, tratou-se a solução com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (120 g, 1,23 mol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso (1 N, 2 x 2L), bicarbonato de sódio saturado (2 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 L) . Secou-se (MgSCh) a camada orgânica e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado (30 °C/20 torr) a um resíduo que se destilou (150 °C/0,9 torr) para dar o composto em epígrafe (15) (276 g, 91%). IV (puro) 2973, 2934, 1693, 1663, 1421, 1366, 1289, 1234, 1171, 1132, 1032, 998, 939, 870, 770 cm-1; RMN de ΧΗ (CDCla) δ 4,1 (m, 2H, CHN) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,19 (s, 3H, NCH3) , 2,8 (m, 3H) , 1,7 (m, 4H, CH2) , 1,47 (s, 9H, t-Bu); RMN de 13C (CDC13) δ 175, 6, 154,6, 79, 4, 61,5, 43, 3, 38,1, 32,2, 28,3, 27,9; MS (Cl, CH4) m/z (intensidade relativa) 273(MH+, 20%), 217 (100), 199 (52), 173 (23); 148
Anal. Calculado para C13H24N2O4 (272,3): C, 57,33; H, 8,88; N, 10,29. Encontrado: C, 57,19; H, 9,14; N, 10,29.
Exemplo 57
Esquema G, passo b: Ester 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) A uma solução de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (27,85 g, 0,1206 mol) em cloreto de metileno (300 mL) sob uma atmosfera de azoto seco adicionou-se 1,1' -carbonildiimidazole (21,5 g, 0,133 mol) em porções, sob arrefecimento com água. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente e tratou-se em seguida com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (12,9 g, 0,132 mol) em porções, sob arrefecimento com água. Agitou-se a mistura reaccional dum dia para o outro à temperatura ambiente e lavou-se em seguida com ácido clorídrico (1 M, 2 x 200 mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e secou-se (MgS04) . Isolou-se o composto em epígrafe (15) como um óleo incolor viscoso após o que se concentrou in vacuo e destilou em kugelrohr (31,76 g, 97%); p.e. 155-160 °C [temperatura da estufa], 1,75 mm de Hg. 149
Exemplo 58
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) A uma solução de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (1177,5 g, 5,42 mol) em cloreto de metileno (11,5 L), sob azoto, adicionou-se carbonildiimidazole (922,8 g, 5,69 mol) em porções. A mistura resultante esteve à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida adicionou-se cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (550 g, 5,64 mol) numa porção. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas, lavou-se, em seguida, com HC1 aquoso (5%, 2x4L), NaHC03 saturado (2x4L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio solução (2x4 L) . Secou-se (MgSCh) a camada orgânica e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado (35 °C/50 torr) para dar o composto em epígrafe (15) como um óleo espesso que cristalizou, depois, num sólido branco ceroso (1289,5 g, 87,4%); p.f. 68-70 °C. IV (KBr) 3436, 2972, 2934, 1693, 1663, 1420, 1233, 1170, 1132 cm' í. RMN de (CDCI3) δ 4,1 (m, 2H) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , NCH3), 2,8 (m, 3H), 1,7 (m, 4H), I—1 (s, 9H, t-Bu); RMN de 13C (CDC13) Ô 175, 6, 154,6, 79, 4, 61,5, 43, 1, 32,2, 28,4, 27,9; MS (CI/CH4) m/z (intensidade relativa) 273 (MH+, 8%), 217 (100), 199 (50), 171 (30); 150
Anal. Calculado para C13H24N2O4
Exemplo 59
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Num balão de 250 mL com 4 tubuladuras, munido com um agitador mecânico, um borbulhador de azoto, um funil de carga de 125 mL com uma rolha e uma cápsula termométrica com um termopar colocou-se 1,1'-carbonildiimidazole (7,2 g, 0,044 mol) e cloreto de metileno (20 g). Carregou-se o funil de carga com uma solução de Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (10,0 g, 0,043 mol) e cloreto de metileno (75 g). Adicionou-se a solução à mistura reaccional ao longo de um período de 2 minutos, provocando uma libertação rápida de CO2. Deixou-se a mistura reaccional agitar a 28 °C durante 2 horas.
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras, munido com um agitador mecânico, um borbulhador de azoto, uma cápsula termométrica com um termopar e um funil de carga de 125 mL com um septo colocou-se cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (4,9 g, 0,049 mol) e cloreto de metileno (38 g) . Adicionou-se a solução do intermediário de imidazole amida/cloreto de metileno a uma suspensão de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina e cloreto de metileno ao longo de um período de 20 minutos. Deixou-se a suspensão resultante agitar a 28 °C durante 2 horas. À mistura reaccional adicionou-se bicarbonato de sódio (4,3 g) e água (75 g) . Depois de agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, deixou-se as fases repousar e separar durante 20 minutos. Separou-se as fases e adicionou-se tolueno (100 g) à 151 fase orgânica. Concentrou-se a solução e secou-se azeotropicamente por evaporação rotativa (29 Hg, banho 60 °C) para proporcionar o composto em epígrafe em bruto como um óleo espesso. Colocou-se o óleo e o heptano (25 g) num recipiente de 100 mL encamisado com drenagem pelo fundo com uma cabeça de quatro juntas munida com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um borbulhador de azoto e uma rolha. Aqueceu-se a pasta até 60 °C antes de se deixar arrefecer lentamente até 10 °C ao longo de um período de 2 horas. Manteve-se a solução a 10 °C durante 1 hora (temperatura de nucleação) antes de se arrefecer até 3 °C e agitar dum dia para o outro. Recolheu-se o composto em epígrafe por filtração sob sucção e lavou-se com heptano frio (7 g, ~0 °C) . Deixou-se o bolo húmido secar ao ar durante 24 horas para proporcionar o composto em epígrafe (15) como um produto cristalino branco (10,5 g, 89%); p.f. 69-71 °C. RMN de (CDC13) δ 4,08 (m, 2H, CHN) , 3,66 (s, 3H, -OCH3) , 3,13 (s, 3H, -NCH3) , 2,76 (m, 3H) , 1,51 (m, 4H, CH2) , 1,40 (s, 9H, t-Bu); RMN de 13C(CDC13) δ 175, 5, 154,7, 121,6, 79, 5, 61, 6, 43, 3, 36,1, 28,5, 28,0; IV (KBr) 2973, 2935, 1694, 1663, 1421, 1367, 1289, 1133, 998, 870, 770 cm'1.
Num balão de 250 mL munido com três tubuladuras equipado com um agitador mecânico, um borbulhador de azoto e um septo colocou-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[ (metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) 152 (10,0 g, 0,037 mol) e n-heptano (40 g) . Trouxe-se a mistura até refluxo, antes de se filtrar a solução para acabamento através de um funil de vidro sinterizado médio contendo auxiliar de filtração Celite7. Colocou-se então a solução noutro balão de 250 mL de três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um borbulhador de azoto e uma rolha. Arrefeceu-se lentamente a solução até à temperatura ambiente (23 °C) ao longo de um período de 2 horas (primeiros núcleos de cristais próximo dos 38 °C). Arrefeceu-se a suspensão até 0 °C e recolheu-se o composto em epígrafe por filtração sob sucção e lavou-se com n-heptano frio (6 g, 0 °C) . Deixou-se o bolo húmido secar ao ar durante 24 horas para dar (15) como um produto cristalino branco (9,4 g, 94%); p.f. 69-71 °C. RMN de 3Η (CDC13) δ 4,14 (m, 2H, CHN) , 3,72 (s, 3H, -OCH3) , 3,19 (s, 3H, -NCH3) , 2,82 (m, 3H) , 1,66 (m, 4H, (¾) , 1,46 (s, 9H, t-Bu); RMN de 13C (CDCI3) δ 175, 5, 154,6, 121,5, 79,4, 61,5, 43,2, 36,0, 28,4, 27,9.
Num balão de 250 mL munido com três tubuladuras equipado com uma barra de agitação, um borbulhador de azoto, uma cápsula termométrica com um termopar e uma rolha colocou-se éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) (10,0 g, 0,037 mol) e heptanos (30 g) . Aqueceu-se a solução até 65 °C e filtrou-se para acabamento através de um funil de vidro sinterizado médio contendo auxiliar de filtração Celite7. Deixou-se a solução arrefecer lentamente, iniciou-se a nucleação a ~35 °C. Deixou-se a suspensão agitar à temperatura ambiente (23 °C) dum dia para o 153 outro, arrefeceu-se em seguida até 0 °C durante 1 hora. Recolheu-se o composto em epígrafe por filtração sob sucção e secou-se sob vácuo (29 Hg, 40 °C) durante 6 horas para dar (15) como um produto cristalino branco (9,2 g, 92%); p.f. 69,5-71 C.
Exemplo 60
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Carregou-se um reactor adequado mantido sob azoto com 7.6 kg de 1,1' -carbonildiimidazole e 15 L de cloreto de metileno. Adicionou-se uma solução de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (10,5 kg, 45,8 mol) em 62 L de cloreto de metileno ao longo de 30 minutos enquanto se mantinha a temperatura da reacção a 20 °C. Depois de agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se 0,1 kg de 1,1'-carbonildiimidazole. Adicionou-se uma solução de 4,55 kg de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina em 32 L de cloreto de metileno à mistura sob agitação. Agitou-se a mistura reaccional a 28 °C durante 24 horas, após o que se adicionou 0,52 kg de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina e 0,7 kg de 1,1'-carbonildiimidazole. Prosseguiu-se a agitação a 28 °C durante 48 horas. Diluiu-se a mistura reaccional, mantida sob agitação, com uma solução de bicarbonato de sódio (4,5 kg, 53.6 mol) em 50 L de água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução de cloreto de sódio (7 kg) em 46 L de água. Separou-se a fase orgânica e secou-se com sulfato de sódio (4 kg). Filtrou-se o agente de secagem e lavou-se com 2 x 5 L de cloreto de metileno. Eliminou-se o solvente a uma temperatura 154 inferior a 50 °C a 500 torr. Diluiu-se o resíduo com 5 L de heptano e eliminou-se o solvente a uma temperatura inferior a 50 °C a 500 torr. Adicionou-se um total de 40 L de heptano e aqueceu-se a solução, mantida sob agitação, até 70 °C até se obter uma solução. Arrefeceu-se a solução, mantida sob agitação, até temperatura ambiente ao longo de 18 horas, arrefeceu-se depois e manteve-se a 10 °C durante 12 horas, arrefeceu-se em seguida até 0 °C. Filtrou-se o sólido que cristalizou, secou-se em seguida à temperatura ambiente para dar 11,1 kg (89% de rendimento).
Exemplo 61
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Carrega-se um reactor adequado mantido sob azoto com éster 1,1-dimetiletílico do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (24,9 kg, 109 mol) e 1,1' -carbonildiimidazole (19,6 kg, 121 mol). Adiciona-se gradualmente cerca de 206 kg de cloreto de metileno e agita-se a solução durante pelo menos 1 hora a cerca de 25 “C.1 Adiciona-se a mistura a um segundo reactor, mantido sob agitação, contendo uma suspensão de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (12,0 kg, 123 mol) e cerca de 112 kg de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional acima de 28 °C durante pelo menos 4 horas.2 Elimina-se o cloreto de metileno por destilação, adiciona-se então o tolueno. Extrai-se a suspensão de tolueno com cerca de 198 kg de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5,5% em peso e agita-se a mistura durante pelo menos 15 minutos.3 Separa-se as fases aquosas e orgânica e rejeita-se a fase aquosa. Elimina-se o tolueno por 155 destilação sob vácuo deixando um óleo. Em seguida adiciona-se cerca de 63 kg de heptanos. Aquece-se a mistura acima de 60 °C e filtra-se. Lava-se o filtro com cerca de 10 kg de heptanos. Arrefece-se o filtrado a -15 °C. Isola-se o sólido por filtração e lava-se com cerca de 25 kg de heptanos frios para proporcionar tipicamente 26,6 kg até 28,1 kg (na base peso seco) de éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) (90-95% de rendimento). Este material pode ser utilizado como um bolo húmido no Esquema C, passo c.1 2 1Pode retirar-se uma amostra e analisar-se por GC para determinar o estado de conversão. A reacção está concluída se for detectada uma área inferior a 3% de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14). Se necessário, o tempo reaccional pode ser prolongado ou pode adicionar-se mais 1,1'-carbonildiimidazole para completar a reacção. 2A suspensão pode ser amostrada e analisada por GC em relação ao éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-lpiperidinacarboxílico para determinar a conversão. Se necessário, o tempo reaccional pode ser prolongado ou pode adicionar-se mais cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina para completar a reacção. A reacção está concluída se for detectada uma área inferior a 5% do éster de imidazole. 156 1 A solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5,5% em peso é preparada dissolvendo 11 kg de bicarbonato de sódio em 187 kg de 2 água. 4As águas-mãe podem ser concentradas por destilação sob vácuo para se obter uma segunda colheita. A recristalização é como se descreve acima para a primeira colheita.
Exemplo 62
Esquema G, passo b: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15)
Num balão de 100 mL com três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um funil de carga de 60 mL possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma cápsula termométrica com um termopar colocou-se éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) (3,0 g, 0,013 mol), N,N-dimetilformamida (~106 mL, 0,13 mmol) e tolueno (45 g) . Carregou-se o funil de carga com uma solução de cloreto de oxalilo (1,26 mL, 0,014 mol) e tolueno (5 g) . A solução de
cloreto de oxalilo/tolueno foi adicionada a uma velocidade tal de modo a manter uma libertação gasosa suave (~10 min.). A temperatura interna da reacção atingiu 38 °C durante a adição. Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 40 minutos. Num balão de 250 mL com 4 tubuladuras munido com um agitador mecânico, um termómetro, um funil de carga de 125 mL possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma rolha colocou-se cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (1,45 g, 0,015 mol), água (25 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso (2,32 g, 0,029 mol), resultando na formação de uma solução transparente. Carregou-se o funil de carga com a solução de cloreto de ácido/tolueno e adicionou-se a solução ao longo de um período de 5 minutos à temperatura ambiente. Deixou-se a reacção prosseguir dum dia para o outro antes de se parar a agitação e 157 separar as fases. Concentrou-se a fase orgânica por evaporação rotativa (28 Hg, banho 58 °C) para dar o composto em epígrafe em bruto como um líquido transparente espesso. A secagem adicional sob vácuo (0,05 mm de Hg, 25 °C) deu o composto em epígrafe em bruto (2,4 g, 67%). O material em bruto foi recristalizado de heptano (20 g) para dar o composto em epígrafe como um produto cristalino branco (2,3g, 65%); p.f. 69-71 °C.
Exemplo 63
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Adicionou-se uma solução de n-BuLi (2,5 M, 452 mL) em hexano a uma solução de veratrole (149 g, 1,08 mol) em tetra-hidrofurano anidro (1,2 L) ao longo de 10 minutos a -78 °C sob azoto. Agitou-se a solução resultante a 0 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) (275 g, 1,01 mol) em tetra-hidrofurano (800 mL) à suspensão reaccional a -65 °C ao longo de 20 minutos. Aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente, agitou-se durante 18 horas e desactivou-se com cloreto de amónio saturado (1 L) . Depois de agitar durante 1 hora, separou-se as fases e extraiu-se a camada aquosa com éter etílico (1 L) . Lavou-se as soluções orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 L) e secou-se (MgSCL) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado (30 °C/20 torr) até um resíduo (413 g) . A solução pode ser utilizada directamente no Esquema L, passo a, Exemplo 108. 158
Exemplo 64
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Num balão de 250 mL com 4 tubuladuras munido com um agitador mecânico, um septo, uma cápsula termométrica com um termopar e um borbulhador de azoto colocou-se veratrole (17,8 g, 0,129 mol) e 125 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -20 °C antes de se adicionar 33,8 g (0,125 mol) de uma solução de n-butil-litio em n-hexano a 23,3% em peso via seringa. Adicionou-se a solução de n-butil-litio/hexano a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura interna da reacção inferior a -10 °C durante a adição. Aqueceu-se em seguida a solução até 0 °C e manteve-se durante 1 hora, no decurso do que se formou um precipitado branco. Aqueceu-se a solução em seguida até 25 °C e agitou-se durante 2 horas, antes de se arrefecer até -20 °C.
Num recipiente encamisado de drenagem pelo fundo de 500 mL em resina equipado com uma cabeça de cinco juntas munido com um agitador mecânico, um termopar, um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto, um septo e uma rolha colocou-se 28,9 g (0,092 mol) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) (28,9 g, 0,092 mol, 87% puro) e 80 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -17 °C e adicionou-se a suspensão de veratrole litiado/tetra-hidrofurano fria através de cânula enquanto se mantinha a temperatura interna da reacção inferior a -10 °C (15 minutos de adição). Aqueceu-se então a mistura 159 reaccional até 10 °C e agitou-se durante 3 horas. A solução pode ser utilizada directamente no Esquema L, passo a, Exemplo 109.
Exemplo 65
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) A uma solução de veratrole (16,6 g, 0,120 mol) em tetra-hidrofurano (130 mL) a -78 °C adicionou-se n-butil-litio (50,5 mL, de uma solução 2,5 M em hexano, 0,126 mmol). Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 1 hora e agitou-se então a esta temperatura durante 4 horas antes de se arrefecer novamente até -78 °C e tratar a suspensão resultante com uma solução de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[ (metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) (30,71 g, 0,1128 mol) em tetra-hidrofurano (180 mL). Deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até à temperatura ambiente dum dia para o outro e rearrefeceu-se então até 0 °C e desactivou-se através da adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio (110 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (110 mL) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (220 mL) , secou-se (MgS04) e concentrou-se in vácuo para dar o composto em epígrafe (7). 160
Exemplo 66
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2, 3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um borbulhador de azoto, e um septo colocou-se 17,8 g (0,129 mol) de veratrole e 125 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -20 °C antes de se adicionar 48,9 mL (0,122 mol) de solução 2,5 N de n-butil-litio/hexano via seringa, a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura interna da reacção inferior a -10 °C. Em seguida, aqueceu-se a solução até 0 °C e manteve-se durante 1 hora, no decurso do que se formou um precipitado branco. Em seguida, aqueceu-se a solução até 25 °C e agitou-se durante 2 horas, antes de se arrefecer até -20 °C.
Num recipiente de 500 mL encamisado, de drenagem pelo fundo, em resina, equipado com uma cabeça de quatro juntas munida com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um septo e um borbulhador de azoto, colocou-se 25,0 g (0,092 mol) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) e 80 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -17 °C e manteve-se sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se a suspensão de veratrole litiado/tetra-hidrofurano via uma cânula, sob pressão de azoto ao longo de um período de 30 minutos, mantendo a temperatura interna da reacção inferior a -10 °C. Em seguida, aqueceu-se a solução laranja transparente resultante até 0 °C (2 horas) e finalmente até 25 °C (16 horas) . Desactivou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente com 32,5 g (0,61 mol) de cloreto de amónio e 110 g de água. 161
Depois de agitar durante 20 minutos deixou-se as fases repousar durante 20 minutos antes de se separar. Secou-se a fase orgânica sobre 7,5 g de sulfato de magnésio. A filtração e concentração por evaporação rotativa (27 mm Hg, banho a 35 °C) proporcionaram 62,4 g de uma solução em bruto do produto em epígrafe (7) em tetra-hidrofurano (46,2% em peso, 90% de rendimento).
Exemplo 67
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Um balão de 1 L munido com agitador mecânico, termómetro e funil de carga equalizador de pressão carregou-se com 500 mL de tetra-hidrofurano e 49 mL (0,38 mol) de veratrole sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução até -15 °C e colocou-se 160 mL (2,5 M, 0,42 mol) de n-butil-lítio no funil de carga. Adicionou-se a solução de n-butil-lítio à mistura reaccional ao longo de um período de 25 minutos enquanto se mantinha a temperatura da reacção inferior a -10 °C. Uma vez concluída a adição, manteve-se a solução verde pálida a 0 °C durante uma hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas originando uma suspensão muito espessa. Arrefeceu-se até -15 °C um balão de Morton de 3 L contendo 82,3 g (0,32 mol) de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) em 300 mL de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto enquanto se arrefecia a suspensão de veratrole litiado até 0 °C. Adicionou-se a suspensão de veratrole litiado à solução do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 162 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico ao longo de um período de 15 minutos mantendo a temperatura inferior a -10 °C. Agitou-se a suspensão verde pálida resultante durante mais 15 minutos a -15 °C e deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente, levando a que a mistura reaccional ficasse transparente. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura ambiente, desactivou-se em seguida com 500 mL de solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a fase aquosa com tolueno (2 X 250 mL) tendo-se depois combinado com a solução de tetra-hidrofurano. Lavou-se a solução orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 25 mL) e secou-se sobre sulfato de sódio. Filtrou-se a solução e concentrou-se então por evaporação rotativa para dar 140 g de um óleo laranja. Passou-se rapidamente o óleo em bruto através de 350 g de sílica gel utilizando 20% de acetato de etilo em tolueno como eluente. A evaporação do solvente deu 88,9 g de um óleo laranja. Colocou-se então o óleo laranja num kugelrohr durante três horas (80 °C, 1 mm de Hg) para eliminar a maior parte do veratrole, dando o composto em epígrafe (7) que permanece no recipiente como um xarope laranja (55,9 g, 50%).
Exemplo 68
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Carrega-se um reactor adequado mantido sob azoto com veratrole (5,53 kg, 39,8 mol) e 55 L de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução, mantida sob agitação, e manteve-se a uma temperatura inferior a -10 °C enquanto se adicionava n-butil- 163 lítio (11,95 kg, 37,3 mol, 20% em hexanos) ao longo de 30 minutos. Deixou-se a mistura aquecer até 0 °C durante 1 hora, depois até 20 °C durante 2 horas. Num reactor separado manteve-se sob azoto éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-[ (metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxilico (15) (10,9 kg, 40,0 mol) e tetra-hidrofurano (45 L) e arrefeceu-se a uma temperatura inferior a -10 °C. Agitou-se a mistura e manteve-se a uma temperatura inferior a -10 °C enquanto se adicionava a solução de veratrole ao longo de 1,5 horas. Aqueceu-se a mistura, mantida sob agitação, lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 17 horas. Diluiu-se a mistura, mantida sob agitação, com uma solução de cloreto de amónio (14,5 kg em 40 L água), seguida de 10 L de água e 15 L de tolueno. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com 2 x 20 L de tolueno. Combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se com uma solução de cloreto de sódio em 10 L de água, secou-se em seguida com sulfato de sódio (5 kg). Filtrou-se o agente de secagem e lavou-se com 2 x 5 L de tolueno. Evaporou-se o filtrado a 45 °C/300 torr, evaporou-se depois o solvente residual a 50 °C/20 torr para dar o composto em epígrafe (7) (15,05 kg, teórico 13,96 kg (4,38% tolueno)).
Exemplo 69
Esquema G, passo c: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Carrega-se um reactor adequado mantido sob azoto com veratrole (12,5 kg, 90,0 mol) e cerca de 87 kg de tetra-hidrofurano. Arrefece-se a solução e mantém-se a uma temperatura 164 inferior a -10 °C enquanto se adiciona n-butil-lítio (22,9 kg, 83,3 mol, solução a 23,3 % em hexano) . Aquece-se a mistura até cerca de 0 °C durante 1 hora, depois até cerca de 25 °C durante pelo menos 2 horas. Num reactor separado mantido sob azoto carrega-se éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxilico (15) como um bolo húmido com heptanos (15,6 kg, 57,3 mol, base em peso seco) e cerca de 66 kg de tetra-hidrofurano. Arrefece-se a mistura a uma temperatura inferior a -10 °C1 e adiciona-se a solução de veratrole litiado a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura inferior a -10 °C. Aquece-se a mistura até cerca de 25 °C durante pelo menos 6 horas.1 Quando concluído, o composto em epígrafe pode ser utilizado no Esquema H, passo a, Exemplo 108 como a solução reaccional. 1A solução é amostrada e analisada por GC para determinar a quantidade de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15) presente. 165 1 A solução é amostrada e analisada por GC para confirmar a formação completa do éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7). A reacção está concluída se for detectada uma área inferior 3% de éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-[(metoximetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxílico (15).
Exemplo 70
Esquema G, passo d: Éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Preparou-se veratrole litiado adicionando 4,0 mL (10 mmol) de n-butil-litio a uma solução de 1,2 mL (9,4 mmol) de veratrole em 25 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C. Agitou-se a solução uma hora a 0 °C, 3 horas à temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida novamente até 0 °C. Dissolveu-se uma solução de éster 1-(1,1-dimetiletílico) do ácido 1,4-piperidinadicarboxílico (14) em 40 mL de tetra-hidrofurano num balão de 100 mL e arrefeceu-se até -78 °C, adicionou-se então 4,0 mL (10 mmol) de n-butil- lítio. Após 45 minutos, adicionou-se a solução de veratrole litiado via uma cânula. Deixou-se a suspensão branca aquecer até à temperatura ambiente. Desactivou-se a mistura reaccional com 25 mL de cloreto de amónio solução após 16 horas. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 x 25 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. A filtração, seguida de evaporação do solvente deu 1,41 g de um óleo vermelho. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel, 20% de acetato de etilo em tolueno) deu o composto em epígrafe (7) como um óleo laranja (0,40 g, 13% de rendimento).
Exemplo 71
Esquema G, passo e: Éster 1,1-dimetiletílico do ácido 4-(2, 3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7)
Num balão de 1 L com quatro tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um 166 borbulhador de azoto e uma rolha colocou-se 33,0 g (0,12 mol) de cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16), 21,5 g (0,27 mol) de uma solução aquosa a 50% em peso de hidróxido de sódio, 330 g de etanol 2B e 99,0 g de água. À solução adicionou-se 29,7 g (0,14 mol) de dicarbonato de di-t-butilo numa única porção resultando numa exotérmica de 16 °C. A solução era transparente até se adicionar o dicarbonato de di-t-butilo. Dentro de minutos formou-se um precipitado branco. Agitou-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 4 horas. Eliminou-se os sais precipitados por filtração sob sucção através de um funil de vidro sinterizado grosseiro contendo auxiliar de filtração Celite® e concentrou-se a solução para proporcionar um liquido contendo um resíduo branco. Refez-se o material em bruto em 250 g de água e 250 g de tolueno e separou-se as fases. Extraiu-se a fase aquosa com mais 150 g de tolueno. Secou-se (MgSCM os extractos orgânicos reunidos, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe (7) (28,3 g, 90% de rendimento). RMN de 1H (CDC13) δ 7,09-6, 92 (m, 3H, aromático), 4,04 (d, 1H, J=12 ,7 Hz) co 00 (s, 3H, OCH3), 3, 83 (s, 3H, -OCH3) , 3,24- -3,17 (m, 1H), 2 ,80 (t, 2H, J=ll,9 Hz), 1 ,82 (dd, 2H, J=12,9, 2,1 Hz) , 1,59 (qd, 2H, J=ll ,7, 4,2 Hz), 1,42 (s, 9H, -Si (CH3) 3) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 205, 7, 154,6, 152 ,7, 147, ,0, 134, 0, 124,2, 120, 2, 115 ,0, 79,3 , 61 ,6, 55, 9, 48,0 , 43,3, 28,: 3, 27,8. 167
Exemplo 72
Esquema H, passo a: 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piridina (12)
Um balão de fundo redondo de 500 mL com quatro tubuladuras, munido com um condensador de refluxo, funil de carga, termopar, agitador mecânico e borbulhador de azoto, carregou-se com 23, 55 g (171 mmol) de veratrole e 140 mL de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução resultante a -77 °C. No funil de carga colocou-se 64 mL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (160 mmol) em hexanos. Adicionou-se o butil-lítio ao recipiente reaccional ao longo de 11 minutos. A temperatura da mistura reaccional no final da adição era de -70 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 35 minutos. Aos 7,5 °C precipitou um sólido no balão. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 1 hora à temperatura ambiente antes de se arrefecer até 2 °C com um banho de gelo.
No funil de carga colocou-se uma solução de 7,76 g (74,6 mmol) de 4-cianopiridina (17) em 40 mL de tetra-hidrofurano. A solução de 4-cianopiridina foi adicionada ao recipiente reaccional ao longo de 16 minutos enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional inferior a 6 °C. A cor da mistura reaccional mudou de amarela para preta púrpura assim que se adicionou as primeiras gotas iniciais de 4-cianopiridina a solução. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e deixou-se agitar durante 3 horas.
Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0 °C e carregou-se o funil de carga com 130 mL de uma solução 2,5 M de ácido clorídrico Adicionou-se 0 ácido clorídrico ao recipiente reaccional ao longo de 12 minutos enquanto se mantinha a 168 temperatura da mistura reaccional inferior a 30 °C. Deixou-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a solução por evaporação rotativa para eliminar o tetra-hidrofurano. O pH da solução aquosa remanescente era de 1,1. Ajustou-se o pH da solução aquosa para pH - 11,5 através da adição de 50 mL de uma solução aquosa a 45% de hidróxido de potássio. A cor da mistura reaccional mudou de púrpura para preto esverdeado. Extraiu-se a fase aquosa básica com 300 mL de tolueno. Formou-se um óleo preto insolúvel na ampola de decantação na interface das fases aquosa e orgânica. Separou-se as fases orgânica e aquosa. A maior parte do óleo insolúvel permaneceu aderida às paredes da ampola de decantação. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado médio e evaporou-se à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo dum dia para o outro à temperatura ambiente. O óleo preto resultante pesava 24,75 g. Dissolveu-se o produto em 100 mL de metanol; a solução pesava 98,35 g contendo 9,4% do produto em epígrafe (12) (51% de rendimento.)
Exemplo 73
Esquema H, passo b: N-Metil-N-metoxiisonicotinamida (19)
Suspende-se ácido 4-piridinacarboxílico (18) (17,0 g, 0,138 mol) em cloreto de metileno (200 mL) e trata-se com 1,1'-carbonildiimidazole (25 g, 0,154 mol). Após um período de indução de 1 minuto, começa a libertar-se C02 e a solução torna-se homogénea. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, trata-se a solução com cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (20 g, 0,20 mol) e agita-se à temperatura ambiente 169 dum dia para o outro. Desactiva-se a mistura reaccional com NaOH 1 N e separa-se as fases. Após um processamento normal, concentra-se a fase orgânica para deixar um óleo. A destilação de Kugelrohr proporcionou o composto em epígrafe (19) como um líquido transparente (14,34 g, 62% de rendimento); p.e. 120-135 °C/0,5 mm de Hg.
Exemplo 74
Esquema H, passo b: N-Metil-N-metoxiisonicotinamida (19)
Um balão de fundo redondo de 2 L, munido com uma barra de agitação magnética, condensador de refluxo e borbulhador de azoto, carregou-se sequencialmente com 84,30 g (0,69 mol) de ácido 4-piridinacarboxílico (18), 1000 mL de cloreto de metileno e 125,84 g (0,78 mol) de 1,1' -carbonildiimidazole. A libertação de dióxido de carbono começou após, aproximadamente, um período de indução de um minuto. Aproximadamente, 15 minutos após a adição de 1,1’-carbonildiimidazole, os sólidos no recipiente reaccional tinham dissolvido. Deixou-se a mistura reaccional agitar sob azoto à temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Adicionou-se numa única porção, 100,45 g (1,03 mol) de cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina ao recipiente reaccional. A temperatura da mistura reaccional aumentou até ao ponto de ebulição do cloreto de metileno. um sólido branco imediatamente precipitou imediatamente após a adição do cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina. Deixou-se a mistura reaccional agitar dum dia para o outro à temperatura ambiente. 170
Desactivou-se a reacção com 500 mL de hidróxido de sódio 1 Μ. O sólido presente no recipiente reaccional foi dissolvido. Deixou-se o sistema de duas fases resultante agitar durante cinco minutos à temperatura ambiente. Transferiu-se a mistura reaccional para uma ampola de decantação e separou-se as fases. Lavou-se a camada de cloreto de metileno com 500 mL de mais hidróxido de sódio 1M. Secou-se a camada de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado médio e evaporou-se à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo dum dia para o outro à temperatura ambiente. O residuo amarelo pálido pesava 103,83 g e foi purificado por destilação de Kugelrohr. O produto em epigrafe (19) destilou entre 100 e 110 °C a 2,5 mm de Hg. O produto destilado pesava 96,78 g, o que corresponde a 85% de rendimento. RMN de 3H (CDCI3) δ 8,71 (d, 2H, J=6,0 Hz, aromático), 7,52 (d, 2H, J=6,0 Hz, aromático), 3,55 (s, 3H, OCH3), 3,37 (s, 3H, NCH3); RMN de 13C (CDCI3) Ô 167,5, 149,8, 141, 5, 121, 9, 61,3, 33, 0.
Exemplo 75
Esquema H, passo c: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piridina (12)
Trata-se uma solução de veratrole (8,04 g, 58,2 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) com BuLi (26 mL, 2,5 M em hexano, 65 mmol) a -70 °C. Uma vez concluída a adição, deixa-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agita-se durante 2 horas. Rearrefece-se a mistura até -70 °C e trata-se com uma solução de N-metil-N-metoxiisonicotinamida (19) (9,15 g, 171 55,1 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL). Deixa-se aquecer lentamente a suspensão resultante até à temperatura ambiente ao longo de um período de uma hora. Quando a mistura reaccional atinge 0 °C ela torna-se homogénea. Após 3 horas à temperatura ambiente, desactiva-se a reacção com AcOH a 10% (aquosa, 100 mL) . Depois de agitar durante 45 minutos, elimina-se o tetra-hidrofurano a pressão reduzida e dilui-se o resíduo com tolueno (150 mL) . Depois de neutralizar com NHC03, separa-se as fases e submete-se a fase orgânica a processamento normal para proporcionar um óleo. A destilação de Kugelrohr proporciona o composto em epígrafe (12) como um óleo escuro (12,77 g, 95% de rendimento); p.e. 130-150 °C/0,05 mm de Hg.
Exemplo 76
Esquema H, passo c: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piridina (12)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 1 L com quatro tubuladuras, munido com um condensador de refluxo, funil de carga, termopar, agitador mecânico e borbulhador de azoto, com 55, 45 g (0,40 mol) de veratrole e 350 mL de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução resultante até -78 °C. No funil de carga colocou-se 175 mL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (0,44 mol) em hexanos. Adicionou-se o butil-lítio ao recipiente reaccional ao longo de 20 minutos. A temperatura da mistura reaccional subiu até -69 °C durante a adição. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 45 minutos. Aos 5 °C, começou a precipitar um sólido branco. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até -79 °C. No funil de carga colocou-se uma solução de 61,74 g (0,37 mol) de N-metil- 172 metoxiisonicotinamida (19) dissolvida em 200 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução no funil de carga ao recipiente reaccional ao longo de 18 minutos. A temperatura da mistura reaccional subiu até -68 °C durante a adição. Aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se dum dia para o outro.
Depois de agitar dum dia para o outro os sólidos no recipiente reaccional tinham-se dissolvido quase todos. Desactivou-se a mistura reaccional com 500 mL de ácido clorídrico 2,5 M. Deixou-se a mistura resultante agitar durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional utilizando um evaporador rotativo. Diluiu-se a solução resultante com 500 mL de ácido clorídrico 2,5 Me transferiu-se para uma ampola de decantação. Extraiu-se a solução aquosa com 3 x 200 mL de tolueno. Rejeitou-se os extractos de tolueno. O pH da fase aquosa era de 0,08. Ajustou-se o pH da fase aquosa até 11,0 através da adição de 82 mL de hidróxido de sódio a 50%. Extraiu-se a camada aquosa básica com 2 X 500 mL de tolueno. Combinou-se os extractos de tolueno e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Filtrou-se a solução através de um funil de vidro sinterizado médio e evaporou-se à secura utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo dum dia para o outro à temperatura ambiente. O resíduo sólido castanho-amarelado pesava 71,71 g.
Suspendeu-se o produto em bruto em 1000 mL de mistura de heptanos e aqueceu-se até aproximadamente 65 °C. O sólido não estava completamente solubilizado. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se 100 mL de acetato de etilo. Aqueceu-se a suspensão resultante até 55 °C até dissolve o sólido. Arrefeceu-se a 173 solução e manteve-se a -5 °C durante 6 horas. Isolou-se o sólido branco por filtração sob vácuo da mistura reaccional através de um funil de vidro sinterizado médio, lavou-se com 100 mL de mistura de heptanos e secou-se dum dia para o outro numa estufa de vácuo à temperatura ambiente para dar o composto em epígrafe (12). O sólido seco pesava 61,62 g (68% de rendimento). RMN de 1H (CDCI3) δ 8,77 (d, 2H, J=5,8 Hz, aromático), 7,58 (d, 2H, J=5,8 Hz, aromático), 7,596, 98(m, 3H, aromático), 3,91 (s, 3H, OCH3) , 3,66 (s, 3H, OCH3) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 195, 4, 152, 9, 150,5, 147, 6, 144,3, 132,6, 124,2, 122,3, 120,9, 115,7, 61,5, 56,1.
Exemplo 77
Esguema H, passo d: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piridina (12)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 250 mL com três tubuladuras, munido com um condensador de refluxo, funil de carga, agitador mecânico e borbulhador de azoto, com 9,0 g (65 mmol) de veratrole, 6,0 g (49 mmol) de ácido 4-piridinacarboxílico (18) e 75 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -12 °C. No funil de carga colocou-se 46 mL de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio (115 mmol) em hexanos. Adicionou-se o butil-lítio ao recipiente reaccional ao longo de 15 minutos. A temperatura da mistura reaccional subiu até 0 °C durante a adição. Aqueceu-se a mistura reaccional até 29 °C e deixou-se agitar durante 9 horas sob azoto. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante mais 3 174 horas a 29 °C. A análise por HPLC indicou 39,8% do produto em epígrafe (12).
Exemplo 78
Esquema I, passo a: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2- (4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num recipiente de 100 mL encamisado em resina equipado com uma cabeça de quatro juntas munida com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um condensador possuindo no topo um borbulhador de azoto e um funil de carga de 60 mL equalizador de pressão colocou-se hidreto de bis (2- metoxietoxi) alumínio sódio (10 mL de uma solução a 70% em peso em tolueno) e tolueno (15 g) . Carregou-se o funil de carga com 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) (10 g) e tolueno (35 g). Adicionou-se lentamente a solução de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina/tolueno à solução de hidreto/tolueno a 25 °C ao longo de um período de 10 minutos (resultando numa exotérmica de 38 °C) . Agitou-se a reacção a temperatura ambiente durante 1,5 horas (28 °C) . Desactivou-se a reacção através da adição de solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio (6,96 g) , o que provocou a precipitação de um sólido granular branco. Adicionou-se mais 3,0 g da solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio e agitou-se a suspensão durante 10 minutos, antes de se deixar repousar e separar as fases durante 30 minutos Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (50 g) e lavou-se as fases de tolueno reunidas com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 5%.
Separou-se as fases e concentrou-se a fase orgânica por 175 evaporação rotativa (28 mm Hg, banho a 58 °C) para dar o composto em epígrafe (5) como uma solução laranja-avermelhada (30,65 g).
Exemplo 79a
Esquema I, passo a: ct-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de Morton de 5 L com quatro tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um funil de carga de 1 L com equalizador de pressão e uma rolha, e um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto colocou-se 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) (635 g de uma solução a 29,9% em peso em tolueno, 189,8 g, 0,49 mol). Arrefeceu-se a solução até -12 °C e carregou-se o funil de carga com solução de borano/tetra-hidrofurano (9,88 g de uma solução 9,0 M) em duas porções. Adicionou-se a solução de borano/tetra-hidrofurano à solução de 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo- etil) piperidina/tolueno ao longo de um período de 20 minutos o que resultou numa temperatura interna da reacção de 8 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 55 °C ao longo de um período de 1 hora e manteve-se durante 1,5 horas antes de se arrefecer a mistura reaccional até 25 °C e adicionar metanol (124 g) ao longo de um período de 5 minutos (observou-se primeiramente uma libertação gasosa rápida). Depois de agitar durante 20 minutos, adicionou-se dietilenotriamina (133 g) numa única porção o que originou uma solução turva. Aqueceu-se então a solução até 65 °C e manteve-se durante 2 horas. Deixou-se então arrefecer a 176 mistura reaccional até uma temperatura inferior a 40 °C antes de se adicionar água (1216 g) e tetra-hidrofurano (900 g) . Agitou-se a mistura durante 20 minutos antes de se deixar as fases repousar e as fases separarem-se (20 minutos). Separou-se as fases e conservou-se a fase orgânica como uma solução contendo o composto em epigrafe (2,46 kg).
Concentrou-se a solução e colocou-se 14,96 g do oc-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em bruto num balão de 250 mL de uma tubuladura com uma barra de agitação juntamente com isopropanol (35 g). Aqueceu-se a mistura até 70 °C e filtrou-se para acabamento através de um funil de vidro sinterizado médio. Deixou-se a solução arrefecer lentamente até à temperatura ambiente, a aproximadamente 40 °C adicionou-se 50 mg de núcleos de cristalização de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) . Deixou-se então a solução agitar dum dia para o outro e cristalizar. Arrefeceu-se a solução até 0 °C antes de se recolher o produto cristalino num funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido com isopropanol frio (20 g, -5 °C) e secou-se sob vácuo (26 em Hg) a 50 °C durante 18 horas para dar o composto em epigrafe (5) como um produto cristalino branco (8,57 g, 57%); p.f. 113-114 °C. RMN de ΧΗ (CDC13) Ô 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H, -OCH3) , 3,65 (s, 3H, -OCH3) , 3,11 (d, 1H, J=10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J=11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H) , 1, 67-1,65 (m, 1H) , 1,53-1,20 (m, 3H); 177 RMN de 13C (CDC13) δ 163, 0, 159, 8, 152, 5, 146, 6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Exemplo 79b
Esquema I, passo a: ot-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um funil de carga de 250 mL equalizador de pressão com uma rolha, e um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto colocou-se 67,1 g (10,0 g, 0,054 mol) de uma solução a 29,8% em peso de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) em tolueno. Arrefeceu-se a solução até -11 °C e carregou-se o funil de carga com 104 g de uma solução de borano 1,0 M/tetra-hidrofurano. Adicionou-se a solução de borano/THF à solução de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4)/tolueno ao longo de um período de 5 min. o que resultou numa temperatura interna da reacção de 2 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 55 °C ao longo de um período de 1 hora e manteve-se durante mais 1,5 horas antes de se arrefecer a mistura reaccional até 40 °C e adicionar 13 g de metanol ao longo de um período de 5 minutos (observou-se no início uma libertação gasosa rápida). Depois de se agitar durante 20 min., adicionou-se 14 g de dietilenotriamina numa única porção o que provocou uma solução turva. Aqueceu-se então a solução até 65 °C e manteve-se durante 2 horas. Deixou-se então arrefecer a mistura 178 reaccional até uma temperatura inferior a 35 °C antes de se adicionar 130 g de água e 130 g de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante 20 min. antes de se deixar as fases repousar e separar (20 minutos). Separou-se as fases e conservou-se a fase orgânica como uma solução (250,1 g) o ensaio por HPLC indicou que a solução de 250,1 g continha 17,9 g (93% de rendimento) de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (5) em bruto.
Num balão de 250 mL de uma tubuladura munido com uma barra de agitação colocou-se 14,96 g de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em bruto e 35 g de isopropanol. Aqueceu-se a mistura até 70 °C e filtrou-se para acabamento através de um funil de vidro sinterizado médio. Deixou-se a solução arrefecer lentamente até à temperatura ambiente a, aproximadamente, 40 °C, adicionou-se 50 mg de núcleos de cristalização de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3). Deixou-se então a solução agitar dum dia para o outro e cristalizar. Arrefeceu-se a solução até 0 °C antes de se recolher o produto cristalino num funil de vidro sinterizado grosseiro. Lavou-se o bolo húmido com 20 g de isopropanol frio (-5 °C) e secou-se sob vácuo (26 em Hg) a 50 °C durante 18 h para proporcionar 12,9 g (86%) de 01-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) como um produto cristalino branco: p.f. 113-114 °C. RMN de 1H (CDC13) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,65 (s, 3H, -OCH3), 3,11 (d, 1H, J=10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J=11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H) , 1, 67-1,65 (m, 1H) , 1,53-1,20 (m, 3H); 179 RMN de 13C (CDC13) δ 163,0, 159, 8, 152,5, 146, 6, 136,4, 136, 1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Exemplo 80
Esquema I, passo a: Ot-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) À solução de tolueno de 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) do Esquema J, passo a, Exemplo 87, adiciona-se solução de borano 1M (165 kg, 184 mol) em tetra-hidrofurano mantendo a temperatura inferior a 25 °C. A linha da solução de borano é lavada com cerca de 16 kg de tetra-hidrofurano. Aquece-se a solução até cerca de 60 °C durante pelo menos 3 horas. Arrefece-se a solução e adiciona-se metanol (21 kg) , mantendo a temperatura inferior a 25 °C. Aquece-se então a solução até cerca de 40 °C durante, pelo menos, 30 minutos. À solução a cerca de 25 °C adiciona-se dietilenotriamina (22,2 kg) e aquece-se a solução acima de 65 °C durante pelo menos 3 horas.
Arrefece-se a solução até cerca de 25 °C e adiciona-se cerca de 186 kg de tetra-hidrofurano e cerca de 204 kg água. Separa-se as fases1. Concentra-se a fase orgânica por destilação sob vácuo2. Formam-se duas fases quando a maior parte do tetra-hidrofurano é eliminado. Enquanto se mantém a temperatura a cerca de 60 °C, adiciona-se tolueno (566 kg) e separa-se as fases. Ajusta-se a concentração de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) na fase orgânica para 25-30% em peso por 180 destilação sob vácuo3. Arrefece-se a solução a uma temperatura inferior a -10 °C e recolhe-se o Cl-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 14 kg de isopropanol frio para proporcionar tipicamente 25,0 kg de Cl-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5). 3A % em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol na solução pode ser determinada por ensaio de HPLC. 2As fases orgânicas de 3 corridas para a adição de água são combinadas num reactor adequado e processadas como um único lote. 3A % em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol é determinada por ensaio de HPLC. Pode adicionar-se mais tolueno consoante necessário para ajustar a concentração.
Exemplo 81a
Esquema I, passo b: oc-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Trata-se uma solução de 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) (21,86 g, 58,8 mmol) em etanol (400 mL) a 0 °C com boro-hidreto de sódio (4,45 g, 117,6 mmol). Agitou-se a mistura resultante 181 dum dia para o outro à temperatura ambiente e rearrefeceu-se em seguida até 0 °C e desactivou-se através da adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (300 mL).
Concentrou-se a mistura resultante in vacuo para eliminar uma grande parte do etanol e extraiu-se em seguida com cloreto de metileno (4 x 300 mL) . Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos reunidos e concentrou-se in vacuo. Eluiu-se então o resíduo através de um tampão de sílica (gradiente: acetato de etilo até acetato de etilo:metanol 9:1) para se obter uma espuma semi-sólida branca. Tratou-se o resíduo com anidrido acético em excesso (20 mL) e piridina (20 mL) e uma quantidade catalítica de DMAP (~ 100 mg) em cloreto de metileno (200 mL) . Depois de agitar durante dois dias à temperatura ambiente e aquecer a refluxo dum dia para o outro, conseguiu-se um consumo total do material de partida. Isolou-se o acetato correspondente lavando-se a mistura reaccional com água (50 mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 50 mL), secando-se (MgS04) e submetendo-se a cromatografia (acetato de etilo:metanol 19:1). Recuperou-se o acetato por concentração da mistura reaccional in vacuo, diluição com cloreto de metileno (~500 mL) , lavagem com água (2 x 50 mL) , secagem (MgS04) e concentração in vacuo.
Tratou-se em seguida uma solução deste material em tetra-hidrofurano (500 mL) com excesso de hidreto de alumínio e lítio (4,5 g) a 0 °C. Deixou-se, então, que a mistura resultante
aquecesse até à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Desactivou-se a reacção, a 0 °C, através da adição de água (5 mL) solução aquosa diluída de hidróxido de sódio (10%, 10 mL) e mais uma porção de água (10 mL) . Deixou-se que esta mistura aquecesse até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora, secou-se (MgS04), filtrou-se através de um tampão de sílica com tetra-hidrofurano (500 mL) e concentrou-se in vacuo. A 182 purificação foi efectuada por recristalização de ciclo-hexano, para proporcionar o composto em epígrafe (5) como um sólido branco (16,6 g, 76%); p.f. 128-129 °C.
Exemplo 81b
Esquema I, passo b: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num balão de 25 mL com uma tubuladura, munido com uma barra de agitação magnética e um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto colocou-se 1,0 g (0,003 mol) de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6), 0,2 g (0,005 mol) de boro-hidreto de sódio e 6,0 g de etanol (2B). Aqueceu-se a mistura reaccional até refluxo e agitou-se dum dia para o outro sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 25 °C e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar uma lama branca. À lama adicionou-se 30 g de tolueno e 20 g de uma solução aquosa a 20% em peso de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura durante 15 min e separou-se as fases. Secou-se azeotropicamente a fase orgânica e concentrou-se por destilação atmosférica para proporcionar uma solução a 17% em peso. Deixou-se a solução arrefecer lentamente e o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) cristalizar. Recolheu-se o produto através de filtração por sucção, lavou-se com tolueno e secou-se sob vácuo (30 em Hg) a 60 °C durante 8 horas para proporcionar 0,81g (81% de rendimento) de a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) como um produto cristalino branco: p.f. 113-114 °C. 183 RMN de 1H (CDCI3) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), 4,66-4,61 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,65 (s, 3H, -OCH3), 3,11 (d, 1H, J=10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J=11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H) , 1,67-1, 65 (m, 1H) , 1,53-1,20 (m, 3H); RMN de 13C (CDCI3) Ô 163, 0, 159, 8, 152, 5, 146, 6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Exemplo 82
Esquema I, passo c: ct-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL com quatro tubuladuras, munido com um agitador mecânico, borbulhador de azoto, condensador de refluxo, funil de carga e termopar, com 5,06 g (13,1 mmol) de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) e 25 mL de tolueno. Arrefeceu-se a solução resultante até -16 °C. Carregou-se o funil de carga com 30 mL de um complexo de borano-tetra-hidrofurano 1M (30 mmol) em tetra-hidrofurano. Adicionou-se o complexo de borano-tetra-hidrofurano ao recipiente reaccional ao longo de 7 minutos enquanto se mantinha a temperatura da mistura reaccional entre -8 e -17 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional até 55 °C ao longo de um periodo de 1,5 horas e manteve-se a esta temperatura durante 2 horas. 184
Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Carregou-se o funil de carga com 3,33 g de metanol, que se adicionou ao recipiente reaccional ao longo de 4 minutos. Detectou-se uma evolução gasosa rápida e a temperatura da mistura reaccional aumentou de 23 °C até 29 °C durante a adição. Deixou-se a mistura reaccional agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se ao recipiente reaccional 3,55 g de dietilenotriamina numa única porção. A mistura reaccional ficou turva após a adição da dietilenotriamina. Aqueceu-se a mistura reaccional até 70 °C e agitou-se a esta temperatura durante 2 horas.
Arrefeceu-se a mistura reaccional até 40 °C e adicionou-se a uma solução contendo 31,97 g de água e 23, 93 g de tetra-hidrofurano. Transferiu-se a solução para uma ampola de decantação e separou-se as fases. A fase orgânica pesava 81,83 g e continha 5,14% do composto em epigrafe (5).
Concentrou-se a solução utilizando um evaporador rotativo e secou-se numa estufa de vácuo dum dia para o outro à temperatura ambiente para dar o produto em epigrafe (5) como um sólido branco.
Exemplo 83
Esquema I, passo c: a-(2,3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5)
Num recipiente encamisado com drenagem pelo fundo de 250 mL em resina munido com uma cápsula termométrica com termopar e uma cabeça de quatro juntas equipada com um agitador mecânico, um 185 funil de carga de 60 mL, um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma rolha colocou-se 95,1 g (0,041 mol) de uma solução a 16,7% em peso de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) em tolueno do Exemplo 106, Esquema M, passo a. Carregou-se o funil de carga com 8,8 mL (0,09 mol) de borano-sulfureto de dimetilo. Adicionou-se gota a gota o complexo de borano-sulfureto de dimetilo à 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20)/tolueno a 25 °C ao longo de um periodo de 10 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até 50 °C (observou-se libertação de sulfureto de dimetilo) e manteve-se sob uma atmosfera de azoto durante 3 horas. Arrefeceu-se então a mistura até aproximadamente 30 °C e carregou-se o funil de carga com 10,7 g de metanol. Adicionou-se muito lentamente o primeiro terço do metanol devido à libertação gasosa rápida. Aqueceu-se então a mistura reaccional até 50 °C e carregou-se o funil de carga com 11,5 g (0,11 mol) de dietilenotriamina (DETA) . Adicionou-se DETA numa porção e aqueceu-se a mistura reaccional até 65 °C e agitou-se durante 3 horas, antes de se adicionar 49,2 g de água. Arrefeceu-se a mistura até 55 °C e separou-se as fases. Substituiu-se o condensador de refluxo por uma cabeça de destilação contendo um receptor e aqueceu-se a solução. Secou-se azeotropicamente a solução e concentrou-se. Deixou-se arrefecer lentamente a solução a 34,2% em peso de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4 — fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) em tolueno até à temperatura ambiente dum dia para o outro, antes de se arrefecer até -20 °C. Recolheu-se o produto através de filtração por sucção, lavou-se com 8,2 g de isopropanol frio (5 °C) e secou-se sob vácuo (31 em Hg) a 70 °C durante 12 horas para proporcionar 12,5 g (82%) de Ot-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil) etil] - 186 4-piperidinametanol (5) como um produto cristalino branco; p.f. 113-114 °C. RMN de 1H (CDCI3) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromático), (m, 1H) , 3,66 (s, 3H, -OCH3), 3,65 (s, 3H, -OCH3) , 3,11 (d, 1H, J=10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J=11,0 Hz), 2,80-2,75(m, 2H) , 2,60-2,50 (m, 3H) , 2,11-1,91 (m, 3H), 1, 67-1,65 (m, 1H) , 1,53-1,20 (m, 3H) ; RMN de 13C (CDCI3) δ 163, 0, 159, 8, 152,5, 146, 6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
Exemplo 84
Esquema I, passo c: 0t-(2, 3-Dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil-piperidinametanol (5)
Carrega-se um reactor adequado com 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) (63, 6 kg, 164 mol, cerca de 18% em peso em tolueno) e ajusta-se a concentração para cerca de 12% em peso através da adição de tolueno. A esta solução adiciona-se complexo de borano-sulfureto de dimetilo, 96,1 % (27,2 kg, 344 mol) enquanto se mantém a temperatura a cerca de 25 ^.1 Aquece-se a solução até cerca de 50 °C durante pelo menos 3 horas. Adiciona-se metanol (41,3 kg) à solução enquanto se mantém a temperatura a cerca de 50 °C. Aquece-se então a solução até cerca de 65 °C. Adiciona-se dietilenotriamina (44,5 kg) e lava-se a linha de transferência com cerca de 9 kg de metanol. Mantém-se então a solução a cerca de 65 °C durante pelo menos 3 horas. Adiciona-se 187 água (cerca de 190 kg) enquanto se mantém a temperatura acima de aproximadamente 55 °C e separa-se as fases. Lava-se a fase orgânica com cerca de 190 kg de água e separa-se as fases a cerca de 60 °C. Ajusta-se a concentração de a-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) na fase orgânica para cerca de 14 até 30% em peso por destilação atmosférica.2 Arrefece-se a mistura até cerca de -15 °C e recolhe-se o a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração. Lava-se o bolo húmido com cerca de 32 kg de tolueno para proporcionar cerca de 4 9 kg de a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil] -4-piperidinametanol (5) (80% de rendimento) .3,4 ^ma fracção do tolueno utilizada no ajuste da concentração pode ser guardada para lavar a linha de transferência da solução de borano-sulfureto de metilo. 2A concentração de (X-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) é estimada por balanço de massa. Pode adicionar-se mais tolueno consoante necessário para ajustar a concentração. 30 rendimento é determinado utilizando a perda por secagem e doseamento por HPLC. 40 (X- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] - 4- piperidinametanol (5) pode ser recuperado dos filtrados por concentração sob vácuo até cerca de 11% em peso (determinado por doseamento por HPLC) e em seguida acidificado a cerca de 25 °C com HC1 1 N. Rejeita-se a fase orgânica e neutraliza-se a fase aquosa com uma solução de hidróxido de sódio. Extrai-se o 188 OC- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4—f luorofenil) etil] -4-piperidinametanol (5) para tolueno e rejeita-se a fase aquosa. Concentra-se a solução de tolueno por destilação atmosférica até cerca de 25-30% em peso (ver nota de rodapé 2) . Arrefece-se a solução até cerca de 10 °C e recolhe-se o (X-(2,3-dimetoxifenil) -1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (5) por filtração. Lava-se o bolo húmido com isopropanol frio para proporcionar mais oc- (2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4- piperidinametanol (5) .
Exemplo 85
Esquema J, passo a: 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina
Num balão de 1 L de três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um borbulhador de azoto e um funil de carga de 125 mL colocou-se 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (106,1 g de uma solução a 19,24% em peso em tolueno, 20,4g, 0,08 mol) e diisopropiletilamina (16,8 g, 0,13 mol). Arrefeceu-se a solução até -12 °C e carregou-se o funil de carga com cloreto de 4-fluorofenilacetilo (71,5 g de uma solução a 26,55% em peso em tolueno, 19,0 g, 0,11 mol). Adicionou-se a solução de cloreto de ácido/tolueno ao longo de um periodo de 17 minutos a uma velocidade de modo a manter a temperatura interna da reacção inferior a 5 °C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até 25 °C e agitou-se durante 1 hora. À mistura reaccional adicionou-se ácido clorídrico concentrado (4,7 g) e água (100 g) . Agitou-se a mistura durante 5 minutos, separou-se as fases e concentrou-se a fase orgânica por evaporação rotativa 189 (29 Hg, banho a 60 °C) para dar uma solução castanha-alaranjada (128,4g) . Esta solução de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) pode ser utilizada no Exemplo 85, Esquema I, passo a sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 86
Esquema J, passo a: 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4)
Num balão de 500 mL de três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um funil de carga de 125 mL e um borbulhador de azoto colocou-se 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (85,9g de uma solução a 17,34% em peso em tolueno, 14,83 g, 0,059 mol), água (15 g) e solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso (7,2 g, 0,09 mol). Arrefeceu-se a solução até 10 °C e carregou-se o funil de carga com cloreto de 4-fluorofenilacetilo (64,2 g de a 19,1% em peso de solução em tolueno, 12,25 g, 0,071 mol). Adicionou-se a solução de cloreto de ácido/tolueno ao longo de um periodo de 5 minutos, resultando numa exotérmica de 12 °C. Deixou-se que a mistura reaccional de duas fases aquecesse até 25 °C e agitou-se durante 1 hora. À mistura reaccional adicionou-se uma solução a 20% em peso de cloreto de sódio (15 g) . Separou-se as fases e concentrou-se a fase orgânica por evaporação rotativa (28 Hg, 60 °C) para dar uma solução acastanhada (154 g). Esta solução do composto em epigrafe (4) pode ser utilizada no Esquema E, passo a sem qualquer purificação adicional. 190 A purificação por cromatografia flash cromatografia sobre silica gel (heptano/acetato de etilo 1:1) deu o composto em epigrafe como um óleo transparente espesso. RMN de 1H (CDC13) δ 7,24-6, 93 (m, 7H, aromático), 4,42 (singuleto 1, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH3) , 3,83 (s, 3H, -OCH3) , 3,67 (s, 2H, Ph-CH-CO-), 3,25 (m, 1H) , 3,08 (t, 1H, J=5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J=5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (singuleto 1, 2H); RMN de 13C (CDCI3) δ 205, 3, 169, 2, 163, 4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7,130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96, 1, 61,7, 56, 0, 47,7, 45, 6, 41,5, 40, 1.
Exemplo 87
Esquema J, passo a: 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4)
Num reactor mantido sob agitação adequada carrega-se ácido 4-fluorofenilacético (79,4 kg, 515 mol), N,N-dimetilformamida (0,5 kg, 6,8 mol) e tolueno (318 kg). Adiciona-se cloreto de oxalilo (68,3 kg, 538 mol) a uma velocidade de modo a manter a temperatura inferior a 35 °C. Agita-se a solução durante, pelo menos, 7 horas a cerca de 25 °C, proporcionando tipicamente uma solução a 22,1% em peso de cloreto de 4-fluorofenilacetilo1.
Carrega-se um reactor adequado com 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (20,4 kg, 86,3 mol, -20% em peso em tolueno), solução de hidróxido de sódio a 50% em peso (11,6 kg, 145 mol) e cerca de 29 kg de água. Arrefece-se a mistura até cerca de 10 °C. Adiciona-se a solução de 4-fluorofenilacetilo em 191 tolueno (17,0 kg, 90,2 mol) a uma velocidade de modo a manter a temperatura inferior a 25 °C. Lava-se a linha de carga com cerca de 10 kg de tolueno e mantém-se a mistura durante pelo menos 30 minutos a cerca de 25 °C2. Separa-se as fases e lava-se a fase orgânica com solução de cloreto de sódio a 20% em peso (29 kg) . Concentra-se a solução orgânica por destilação sob vácuo até aproximadamente 1/3 do seu volume origina1 e utiliza-se como uma solução em tolueno no Exemplo 87, Esquema I, passo a. 1A solução é amostrada e analisada por doseamento por HPLC para determinar a % em peso do cloreto de 4-fluorofenilacetilo e o rendimento. 2A mistura é amostrada e analisada através de doseamento por HPLC para confirmar a formação de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4) . 192 1 0 concentrado é amostrado e pesado para determinar a quantidade de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l- oxo-etil) piperidina (4) por ensaio de HPLC. O teor água é determinado por análise de Karl Fischer. Se o teor for superior a 300 ppm pode adicionar-se mais tolueno e prosseguir-se a destilação.
Exemplo 88a
Esquema__passo_bj_Ν-4-Fluorofenilacetil) -4- carboxilpiperidina (21)
Trata-se ácido p-fluorofenilacético (31,4 g, 0,203 mol) com SOCI2 (45 mL, 0,62 mol) e aquece-se a solução resultante a refluxo durante 4 horas. Dilui-se a mistura reaccional com tolueno e concentra-se por destilação para eliminar o S0C12 remanescente. Quando a temperatura do destilado atinge 114 °C, pára-se a destilação e arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente.
Arrefece-se, até 0 °C, uma solução de ácido 4-piperidinacarboxilico (13) (31,5 g, 0,24 mol) em 100 mL de soda cáustica aquosa (10 g, 0,25 mol de NaOH), possuindo um medidor de pH, e trata-se em porções com a solução de cloreto de ácido; durante a adição do cloreto de ácido adiciona-se, periodicamente, NaOH (aquoso) a 10% em peso, para se manter o pH da mistura, reaccional entre 9 e 9,5. Uma vez concluída a adição, agita-se a mistura à temperatura ambiente, durante 90 minutos até completar a reacção. Acidifica-se a mistura até pH 2,0 com HC1 6 N para precipitar o produto. Filtra-se o produto, lava-se com H20 e suspende-se o bolo de filtração em éter, a refluxo, durante 3 horas. Filtra-se a mistura, seca-se o produto a 60 °C, dum dia para o outro, para proporcionar o produto em epígrafe (21) (42,81 g, 79% de rendimento). 193
Exemplo 88b
Esquema_J,_passo_bj_Ν-4-Fluorofenilacetil) -4- carboxilpiperidina (21)
Num balão de 100 mL com três tubuladuras, munido com uma barra de agitação magnética, um funil de carga de 60 mL, uma rolha e um borbulhador de azoto, colocou-se 5,0 g (0,039 mol) de ácido isonipecótico (13), 20 g de acetona, 20 g de água e 2,7 g (0,02 mol) de carbonato de potássio. Aqueceu-se a mistura até aproximadamente 32 °C e observou-se libertação gasosa. Carregou-se o funil de carga com 7,3 g (0,039 mol) de cloreto de 4-fluorofenilacetilo. Adicionou-se o cloreto de 4-fluorofenilacetilo à mistura reaccional ao longo de um período de 10 min. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até 25 °C e agitou-se durante 1,5 horas. Transferiu-se a mistura reaccional para um balão de uma tubuladura e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar uma lama branca. Tratou-se a lama com 39 mL (0,039 mol) de uma solução aquosa de cloreto de hidrogénio 1 N e 50 g de tolueno. Depois de agitar durante 30 minutos separou-se as fases e concentrou-se a camada orgânica. Tratou-se o resíduo resultante com 50 g de acetato de etilo e 30 g de água. Separou-se as fases e reduziu-se o volume das fases orgânicas até aproximadamente 50% por evaporação rotativa. Deixou-se a solução repousar a 25 °C durante 72 h e cristalizar. Arrefeceu-se a pasta até 0 °C e recolheu-se o produto por filtração sob sucção e secou-se sob vácuo (30 em Hg) a 50 °C durante 8 h para proporcionar 7,3 g (67% de rendimento) de Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina(21) como um pó branco. 194 RMN de 2h (CDCla) δ 11, 0 d, 1H , -CO2H), 7 ,22-7,17 (m, 2H) , 7,00 (t, 2H :, j=8, 6 Hz) , 4,39 (d, 1H, J=13, 5 Hz) , 3,80 (d, 1H, J=13 ,2 Hz) , 3,72 (s , 2H), 3,11 (t, 1H, J= 11,0 Hz) , 2,90 (t, 1H, J=10 ,8 Hz) , 2,85 -2, 49 (m, 1H) , 1, 95 (dd, 1H, 1J=9, 0, 2J=3,2 Hz) , 1,82 (dd, 1H, 2J= = 9, 1 Hz, 2J=2,8 Hz) , 1,51 (qt-d, 1H, 1 J=10,9 Hz, 2 J=3, ,8 Hz) , . 1,43 (qt-d, 1H :, ij=ii,o, 2J=3,8 Hz) ; RMN de 13c (CDC1 3) δ 178, 6, 169,6, 163,4, 160,1, 130,6, 130,2, 115, 7, 115 ,4, 45, 3, 41,2, 40,4, 40, 0 , 28,0, , 27,5
Exemplo 89
Esquema J, passo c: N-(4-Fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetil-hidroxiaminocarboxi)piperidina (22)
Suspende-se N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) (10,0 g, 37,7 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) e trata-se com carbonildiimidazole sólido (7,33 g, 45 mmol). Depois de agitar durante 2 horas, trata-se a solução com cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (5,25 g, 54 mmol) e permite-se que a reacção prossiga dum dia para o outro. Desactiva-se a reacção com HC1 1 N (150 mL) e separa-se as fases. Lava-se a fase orgânica com H20 (150 mL) , extrai-se com
NaHCCh semi-saturado, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida. O óleo resultante pode ser destilado via Kugelrohr a 205 °C a 0,05 mm de Hg; no entanto esta amostra é submetida a cromatografia flash (coluna de Si02 com 4 cm x 16 cm, AcOEt) para proporcionar o composto em epígrafe (22) como um óleo incolor (11,7 g, 98%). 195
Exemplo 90
Esquema J, passo d: 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2- (4-fluorofenil-l-oxetil)piperidina (4)
Arrefece-se até -70 °C uma solução de veratrole (3,80 g, 27,5 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) e trata-se com uma solução de BuLi em hexano (2,5 M, 11 mL, 27,5 mmol). Deixa-se que a mistura reaccional aqueça até à temperatura ambiente, agita-se em seguida durante 3 horas. Arrefece-se a mistura até -70 °C e trata-se, gota a gota, com uma solução de N-(4-fluorofenilacetil)-4-(N,O-dimetil- hidroxiaminocarboxi)piperidina (22) (4,04 g, 13,1 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) . Deixa-se que a mistura reaccional aqueça lentamente até à temperatura ambiente e agita-se dum dia para o outro. Desactiva-se a reacção com NH4C1 (saturado, 40 mL), dilui-se com tolueno (60 mL) e separa-se as fases. Lava-se a fase orgânica com H2O, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida para deixar um óleo. A cromatografia flash (Si02, coluna 4 cm x 15 cm, 30% de AcOEt/tolueno, material transferido para a coluna como uma solução em tolueno) proporciona o composto em epígrafe (4) (1,86 g, 4,8 mmol).
Exemplo 91a
Esquema J, passo e: 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (4)
Arrefece-se até -70 °C uma solução de veratrole (5,4 g, 39 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) e trata-se com uma 196 solução de BULI em hexano (2,5 M, 16 mL, 40 mmol) . Permite-se que a mistura reaccional aqueça até à temperatura ambiente. Após 3 horas, arrefece-se a suspensão até -70 °C e trata-se com uma suspensão de N-(4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21) (3,0 g, 11 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) . Permite-se que a suspensão reaccional aqueça até à temperatura ambiente e agita-se dum dia para o outro. Desactiva-se a solução escura com NH4C1, diluiu-se com tolueno e separa-se a fase orgânica. Extrai-se a fase orgânica com H20, seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida. Submete-se o óleo resultante a cromatografia flash (Si02, 30% de AcOEt/tolueno) para proporcionar o composto em epígrafe (4) como um óleo (1,0 g, 23% de rendimento).
Exemplo 91b
Esquema J, passo f: Sal de lítio de Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a)
Num balão de 1 L munido com uma barra de agitação magnética e borbulhador de azoto colocou-se 15,0 g (0,053 mol) de Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21), 2,24 g (0,053 mol) de hidróxido de lítio mono-hidratado, 175 g de tetra-hidrofurano e 75 g de água. Agitou-se a mistura a 25 °C durante 30 min e eliminou-se o solvente por evaporação rotativa. Ao resíduo resultante adicionou-se 500 g de tolueno e secou-se azeotropicamente a suspensão por evaporação rotativa. Ao sólido branco resultante adicionou-se 200 g de tolueno e recolheu-se o produto através de filtração por sucção. Lavou-se o bolo húmido com tolueno e secou-se sob vácuo (29 em Hg) a 65 °C durante 18 h para proporcionar 15,2 g (99% de rendimento) do sal de lítio da 197 Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a) como um pó branco. RMN de 3H (DzO) δ 7, 28-7,23 (m, 2H) , 7,13 (t, 2H, J =8, S > Hz); 4 ,35 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,01 (d, 1H, J =14,3 Hz), 3, 82 (s, 2H) , 3 ,17 (dt, 1H [, 1 J=12,9, 2 J=2, 6 Hz), 2,81 (dt, 1H, 1 J= 12 ,5, 2J=2,3 Hz, 2,46 -2, 36 (m, 1H), 1,86 (t, 2H, J=13,4 Hz), 1, 44 (qt-d, 2H, CO co \—1 II •~D 1—1 , 2J=3,8 Hz); RMN de 13C (D20) δ 186, 5, 174,9, 166,1, 162,9 1 ^ 133 ,8, 133 ,3, 118, 4, 118,1, 49,1, 46,8, 45,2, 41, 7, 31,9, 31,4.
Exemplo 91c
Esquema J, passo g: 4-[1-Oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2- (4-fluorofenil-l-oxo-etil)-piperidina (4)
Num balão de 100 mL com três tubuladuras munido com uma barra de agitação magnética, um septo, funil de carga de 40 mL e um termómetro colocou-se 4,3 g (0,031 mol) de veratrole e 35 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -25 °C e carregou-se o funil de carga com 12,8 mL (0,032 mol) de uma solução 2,5 N de n-butil-litio em hexanos. Adicionou-se a solução de n-butil-lítio a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura interna da reacção inferior a 0 °C. Manteve-se a solução a 0 °C durante 1 h antes de se aquecer até 25 °C durante 1 hora. Arrefeceu-se então a suspensão resultante até -25 °C.
Num balão de 250 mL com 4 tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um 198 septo e um borbulhador de azoto colocou-se 7,0 g (0,025 mol) de sal de lítio de Ν-4-fluorofenilacetil)-4-carboxilpiperidina (21a) e 35 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a suspensão até -20 °C e adicionou-se uma suspensão de veratrole litiado via uma cânula ao longo de um período de 5 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até 0 °C durante 1 h antes de se aquecer até 25 °C. Depois de agitar a 25 °C durante 6 horas, desactivou-se a mistura reaccional com 20,0 g de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Adicionou-se tolueno (20 g) e separou-se as fases. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 e concentrou-se para proporcionar um óleo espesso. A purificação por cromatografia flash sobre sílica gel EM (malha 230-400) utilizando heptano e acetato de etilo (1:1) proporcionou 3,0 g (31% de rendimento) de 4-[1-oxo-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-2- (4-fluorofenil-l-oxo-etil)-piperidina (4) como um óleo transparente espesso. RMN de 1H (CDC13) δ 7,24-6, 93 (m, 7H, aromático), 4,42 (singuleto 1, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH3), 3,83 (s, 3H, -OCH3), 3,67 (s, 2H, Ph-CH2-CO), 3,25 (m, 1H) , 3,08 (t, 1H, J=5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J=5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (singuleto 1, 2H) ; RMN de 13C (CDC13) δ 205, 3, 169, 2, 163, 4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96, 1, 61,7, 56, 0, 47,7, 45, 6, 41,5, 40, 1. 199
Exemplo 92
Esquema K, passo a: 4-[1-Oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
Adicionou-se K2C03 sólido (184 g, 1,33 mol) e Kl (5,5 g, 0,03 mol) a uma solução de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (190 g, 0,67 mol) e brometo de 2-(4-fluorofenil)etilo (135 g, 0,67 mol) em tetra-hidrofurano (3 L ) e água (720 mL) . Agitou-se a mistura resultante sob refluxo durante 18 horas. Concentrou-se a mistura (40 °C/20 torr) para eliminar a maior parte do tetra-hidrofurano. Extraiu-se a solução aquosa resultante com cloreto de metileno (3 X 1,2 L) e lavou-se as soluções orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1,5 L) e secou-se (MgSCh) . Filtrou-se a mistura através de um tampão de sílica gel (Si02 60, malha 230-400, 10 cm X 16 cm i.d.) e lavou-se a Si02 com AcOEt (5 L). Concentrou-se os filtrados reunidos (35 °C/20 torr) até um resíduo que se dissolveu em AcOEt (2 L) . Tratou-se a solução com HC1 gasoso até a solução ficar ácida (papel de pH húmido). Filtrou-se a mistura para proporcionar o composto em epígrafe (6) como um sólido esbranquiçado após secagem ao ar (226 g, 84%); p.f. 232-234 °C. IR (KBr) 1487, 1317, 1267, 1227, 1161, 1076, 1017, 1001, 954, 836, 764 cm"1; RMN de 2H (DMSO-dg) δ 11,0 (s, 1H, HC1) , 7,0-7,4 (m, 7H, arilo) , 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,6 (m, 1H) , 3,4 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,0 (m, 4H); 200 241,0 Hz), 152,5, RMN άθ 13C (DMSO-de) δ 203, 6, 161,1 (d, JF_C = 146,6, 133,4, 133,3, 132,7, 130,6,124,3, 119,8, 116,1, 115,4 (d, JF-C = 21,2 Hz), 61,3, 56, 5, 56, 0, 50,9, 44, 9, 28,4, 25, 0; RMN de 19F (DMSO-dg)-116,0; MS (Cl, CH4) m/z (intensidade relativa) 372 (MH+, 100%), 352 (36), 320 (10), 262 (88);
Anal. Calculado para C22H26FNO3 HC1 (407, 9): C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43. Encontrado: C, 64,54; H, 6,86; N, 3,30.
Exemplo 93
Esquema K, passo a: 4-[1-Oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6) A uma solução de álcool 2-(4-fluorofenil)etílico (13,4 mL, 107 mmol) em tolueno seco (150 mL) a 0 °C adicionou-se tribrometo de fósforo (21,1 mL, 224 mmol). Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 dias e rearrefeceu-se em seguida até 0 °C e adicionou-se gelo picado (200 g) . Extraiu-se a camada aquosa com éter (2 X 120 mL) e lavou-se então os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 δ 30 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vácuo. A destilação proporcionou brometo de 2-(4-fluorofenil)etilo como um óleo incolor (14,08g, 31%); p.e. 103 °C a 12 mm de Hg. 201
Aqueceu-se a refluxo dum dia para o outro uma mistura de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (18,5 g, 64,7 mmol), brometo de 2-(4-fluorofenil)etilo (13,2 g, 65,0 mmol), carbonato de potássio (17,92 g, 129,7 mmol) e iodeto de potássio (0,54 g, 3,25 mmol) em tetra-hidrofurano (300 mL) e água (70 mL). Deixou-se a mistura resultante arrefecer e concentra-se então in vacuo para eliminar o tetra-hidrofurano. Extraiu-se o material residual com cloreto de metileno (3 x 120 mL) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL), secou-se (MgSCL), filtrou-se através de um tampão de silica com acetato de etilo (500 mL) e concentrou-se in vacuo para proporcionar o composto em epígrafe (6) como um óleo amarelo. (22,69g, 94%).
Exemplo 94
Esquema K, passo b: N- (4-Fluorofeniltioacetil)-4- carboxilpiperidina de etilo (24)
Carrega-se um balão de 250 mL, munido com uma barra de agitação magnética, armadilha de Dean-Stark, condensador de refluxo e tubo de secagem com CaCl2, com éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23) (79, 82 g, 0,507 mol) , p-fluoroacetofenona (46,75 g, 0,338 mol), enxofre (13 g, 0,406 mol), ácido p-toluenossulfónico (1,0 g) e tolueno (60 mL) . Aquece-se a mistura reaccional a refluxo com remoção azeotrópica de H20 durante 2,25 horas, manteve-se então a refluxo durante mais 1,75 horas, arrefece-se em seguida, dilui-se com tolueno (300 mL) e extrai-se com HC1 (2 N, 250 mL) . Lava-se a fase orgânica com H20 (100 mL) e combina-se a lavagem aquosa com a fase ácida e reextrai-se com tolueno (100 mL) . Combina-se o 202 extracto de tolueno com a fase orgânica original, lava-se com H20 (150 mL), extrai-se com NaHC03 (250 mL, saturado), seca-se, filtra-se e concentra-se a pressão reduzida. Dilui-se o resíduo com EtOH aquoso a 20% (500 mL) e trata-se com auxiliar de filtração. Lava-se o auxiliar de filtração com EtOH aquoso a 20% (100 mL) , decanta-se o filtrado e a lavagem reunidos de um óleo escuro, espesso. Concentra-se a solução de EtOH aquoso amarela transparente a pressão reduzida e redissolveu-se o óleo residual em tolueno (500 mL) e reconcentra-se em seguida para eliminar a água remanescente. Passa-se o óleo através de um tampão de Si02 (14 cm de altura x 9 cm de diâmetro), eluindo com tolueno (2 L), e depois 20% de AcOEt em tolueno (2 L) para proporcionar o composto em epígrafe (24) (57,94 g de material 88% puro, 49% de rendimento) . Uma pequena quantidade deste material foi purificada por destilação de Kugelrohr; p.e. 180-195 °C/0,8 mm de Hg.
Exemplo 95
Esquema K, passo c: 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4- fluorofenil)etano (25)
Trata-se Ν-4-fluorofeniltioacetil)-4-carboxilpiperidina de etilo pura (24) (20,61 g com 88% de pureza, 66 mmol) com uma solução de BH3XSMe2 (40 mL de 2M em tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente. A desgasificação começa após cerca de 30 segundo e a mistura reaccional aquece. Depois de agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, desactiva-se a reacção com MeOH (200 mL) e concentra-se por destilação atmosférica para eliminar B(OMe)3. Trata-se o resíduo com mais 200 mL de MeOH e prossegue-se a destilação. Dilui-se o concentrado com tolueno e 203 concentra-se a pressão reduzida. Repete-se esta diluição com tolueno, concentração para garantir remoção completa de B(0Me)3. A destilação de Kugelrohr (p.e. 148- -160 °C/0,8 mm de Hg) proporciona o composto em epígrafe (25) (13,1 g, 73% de rendimento).
Exemplo 96
Esquema K, passo d:_1-(4-carboxipiperidina)-2- (4- fluorofenil)etano (26)
Aquece-se 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) (13,6 g, 48,7 mmol) , AcOH (50 mL) e HC1 (50 mL de 6 M) a refluxo durante 3 horas. Concentra-se a mistura até metade do volume por destilação atmosférica e elimina-se, então, o solvente remanescente por pressão reduzida. Cristaliza-se o resíduo de isopropanol (100 mL), para proporcionar o composto em epígrafe (26) (9,82 g, 70% de rendimento); p.f. 215-221 °C.
Exemplo 97
Esquema_K,_passo_ej_1- (4' - (N,O-Dimetil- hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27)
Trata-se uma suspensão de 1-(4-carboxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (26) (4,36 g, 15,2 mmol) em clorofórmio (30 mL) com 1,1'-carbonildiimidazole (2,75 g, 17 mmol). Dentro de 30 segundos após a adição, começa a libertar-se C02 e a solução fica transparente. Depois de agitar durante 45 minutos à temperatura ambiente, trata-se a solução com cloridrato de 204
N,O-dimetil-hidroxilamina (2,1 g, 21 mmol) e agita-se dum dia para o outro. Concentra-se a suspensão a pressão reduzida, ressuspende-se então em tolueno e reconcentra-se para garantir remoção completa de CHC13. Agita-se o residuo em 50% de tolueno/éter (100 mL) e extrai-se com NaOH (2,5 M, 60 mL) . Separa-se a fase orgânica, extrai-se duas vezes com H20 (60 mL cada), seca-se, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o residuo sólido por destilação de Kugelrohr (p.e. 155-175 °C/1 mm de Hg) para dar o composto em epigrafe (27) como um sólido branco (3,80 g, 85% de rendimento).
Exemplo 98a
Esquema K, passo f: 4-[1-Qxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
Trata-se veratrole (2,0 g, 14,5 mmol) em tetra-hidrofurano (12 mL) com BuLi (6 mL de solução 2,5 M em hexano) a -60 °C. Permite-se que a mistura reaccional aqueça até 20 °C ao longo de 45 minutos; arrefece-se então a suspensão amarela até -20 °C e trata-se com uma solução de 1- (4'- (N,O-dimetil-hidroxilaminocarboxi)piperidino)-2-(4'-fluorofenil)etano (27) (3,8 g, 12,9 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL). Uma vez concluída a adição, permite-se que a mistura reaccional aqueça até à temperatura ambiente e faz-se reagir durante 45 minutos, desactiva-se em seguida com H20 e dilui-se com tolueno. Separa-se a fase orgânica, lava-se com H20, seca-se, filtra-se e concentra-se para proporcionar o composto em epígrafe (6) como um óleo. 205
Exemplo 98b
Esquema K, passo g: 1- (4-carboetoxipiperidina)-2-(4- fluorofenil)etano (25)
Num balão de 500 mL com três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma rolha colocou-se 13,0 g (0,083 mol) de éster etílico do ácido 4-piperidinacarboxílico (23), 19,9 g (0,091 mol)de mesilato de 4-fluorofeniletilo (2), 12,6 g (0,091 mol) de carbonato de potássio, 1,37 g (0,0091 mol) de iodeto de sódio e 208 g de acetonitrilo. Aqueceu-se a mistura reaccional até 75 °C e agitou-se sob uma atmosfera de azoto dum dia para o outro. Depois de arrefecer até 25 °C transferiu-se o conteúdo da reacção para um balão de 1 L com uma tubuladura contendo 56 g de água. Concentrou-se a mistura por evaporação rotativa para proporcionar uma solução aquosa amarelada. Extraiu-se a solução aquosa com cloreto de metileno (2 x 75 g) e secou-se os extractos reunidos sobre MgS04. A filtração e concentração por evaporação rotativa proporcionaram 23 g (99% de rendimento) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25) como um líquido amarelo pálido (pureza: 97% de área, por ensaio de GC) . RMN de (CDC13) δ 7,13 (t, 2H, J=7,3 Hz), 6,97-6,91 (m, 2H) , 4,15-4,08 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J=11,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J=7,3 Hz) , 2,54 (t, 2H, J=9,l Hz), 2,31-2,24 (m, 1H) , 2,06 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 1,91 (d, 2H, J=ll,5 Hz), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J=7,0 Hz); 206 RMN de 13C (CDC13) δ 175, 0, 163, 0 159, 8, 136, 1, 130,1, 130,0, 115,2, 114,9, 60,6, 60,2, 53,0, 41,2, 32,9, 28,4, 14,2.
Exemplo 98c
Esquema K, passo h: Sal de lítio de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a)
Num balão de 100 mL com duas tubuladuras munido com uma barra de agitação magnética, um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma cápsula termométrica com um termopar colocou-se 5,0 g (0,018 mol) de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25), 0,75 g (0,018 mol) de hidróxido de litio mono-hidratado, 40 g de tetra-hidrofurano e 20 g de água. Aqueceu-se a mistura até 63 °C e manteve-se a esta temperatura sob uma atmosfera de azoto dum dia para o outro (18 horas). Arrefeceu-se então a mistura reaccional até 25 °C e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar uma lama. Adicionou-se tolueno (150 g) e eliminou-se por evaporação rotativa para secar azeotropicamente o produto. Secou-se 0 sólido resultante sob vácuo (27 em Hg) a 70 °C durante 6 h para proporcionar 4,6 g (> 99% de rendimento) de sal de lítio de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a) como um pó branco. RMN de (D20) δ 7,02 (t, 2H, J=6,3 Hz), 6,44 (t, 2H, J=8,4 Hz), 3, 00-2, 95 (m, 2H) , 2,82-2,75 (m, 2H) , 2,58-2,48 (m, 2H) , 2,30-2,20 (m, 1H), 1, 97-1,72 (m, 4H) , 1, 54-1,42 (m, 2H) ; 207 RMN de 13C (D20) δ 187, 6, 165, 8, 162,6, 139,1, 133,2, 133,1, 118,3, 118,0, 62,9, 55,6, 47,7, 47,2, 34,3, 31,8, 31,5.
Exemplo 98d
Esquema K, passo i: 4-[1-Qxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6)
Num balão de 100 mL com três tubuladuras munido com uma barra de agitação magnética, um septo, uma cápsula termométrica com um termopar e um borbulhador de azoto colocou-se 1,8 g (0,013 mol) de veratrole e 30 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução até -20 °C antes de se adicionar 5,1 mL (0,013 mol) de uma solução a 23,3% em peso de n-butil-lítio em hexanos via seringa. A solução de n-butil-lítio/hexano foi adicionada a uma velocidade tal de modo a manter a temperatura interna da reacção inferior a -10 °C durante a adição. Aqueceu-se em seguida a suspensão até 25 °C e agitou-se durante 2 h antes de se arrefecer até -20 °C.
Num recipiente de 100 mL encamisado com drenagem pelo fundo em resina equipado com uma cabeça de quatro juntas munida com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um condensador de refluxo possuindo no topo um borbulhador de azoto e um septo colocou-se 3,0 g (0,012 mol) de sal de litio de 1-(4-carboetoxipiperidina)-2-(4-fluorofenil)etano (25a) e 30 g de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a pasta até -15 °C e adicionou-se a suspensão fria de veratrole litiado/tetra-hidrofurano via cânula enquanto se mantinha a temperatura interna da reacção inferior a -5 °C. Manteve-se depois a mistura reaccional a 5 °C durante 1 h, antes de se aquecer até 6 °C. 208
Deixou-se a mistura reaccional agitar dum dia para o outro a 6 °C sob uma atmosfera de azoto (15 h) . Determinou-se que a reacção estava completa por ensaio de GC. À mistura reaccional adicionou-se 50 g de água (a 6 °C) e aqueceu-se a solução até 25 °C. Separou-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre MgS04. A filtração e concentração por evaporação rotativa proporcionaram 3,1 g (70% de rendimento) de 4-[1-oxo-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofeniletil)-piperidina (6), 98% puro por ensaio de GC. RMN de XH (CDC13) δ 7,24-7 ,19 (m, , 2H), 7 ,15-7 co 0 (m, 3H), O O (t, 2H, J= 8,5 Hz) , 3,90 (si - 3H), 3,85 (s, 3H) , 3, 70-3 , 60 (m , 2H), 3,48 -3, 39 (m, 2H), . 3,27-3, 10 (m, 2H), 3, 01-2, 60 (m, 3H), 2,45- 2,31 (m , 2H), 2,16 (d, 2H, J=14,1 Hz) RMN de 13C (CDCI3) δ 203,7, • 152,5 , 146,6, 133, 4, 133, ,35, 132,7, 130, 6, 124 ,3, 119, 8, 115,5, 115,2 , 61,3, 56,5, 56 ,0, 50,1, 48,7, 44, 9, 39, 5, 28,4, 25, 0.
Exemplo 99
Esquema L, passo a: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperidina (16)
Arrefeceu-se até 0 °C éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) (~0,1128 mol) , tratou-se com ácido trifluoroacético (85 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após concentração in vacuo, dissolveu-se o material em água (300 mL), lavou-se com hexano (2 x 110 mL) e tratou-se em seguida com hidróxido de sódio sólido (18 g). Extraiu-se então a solução aquosa resultante com cloreto 209 de metileno (3 x 170 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos reunidos com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (220 mL), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se 0 resíduo resultante em etanol (110 mL) , arrefeceu-se até 0 °C, tratou-se com cloreto de hidrogénio anidro gasoso até acidificar, diluiu-se com éter (110 mL) e agitou-se durante 1 hora. Recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se em, seguida com uma mistura de etanol e éter (1:1, 110 mL) para proporcionar sal de cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) como um sólido branco (19,18 g, 53%) .
Exemplo 100
Esquema L, passo a: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperidina (16)
Num balão de 25 mL com três tubuladuras munido com uma cápsula termométrica com um termopar, um condensador de refluxo, uma rolha e uma barra de agitação magnética colocou-se o éster 1.1- dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7) (1,1 g, 3,0 mmol) e 9,7 g de tetra-hidrofurano. Depois de se ter dissolvido o éster 1.1- dimetiletílico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxílico (7), adicionou-se numa única porção 6,3 g de ácido clorídrico aquoso 3 N. Agitou-se a reacção durante 18 horas à temperatura ambiente e aqueceu-se em seguida até 60 °C durante 4 horas para dar cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina.
Num balão de 250 mL contendo uma barra de agitação colocou-se o cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (13,2 g, 210 0,046 mol) , 66 g de 2-butanol e 6,6 g de água. Aqueceu-se a mistura até refluxo antes de se deixar arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a suspensão cristalina até 0 °C antes de se recolher o produto por filtração sob vácuo. Lavou-se o bolo húmido com 10 g de 2-butanol (0 °C) e secou-se sob vácuo (25 em Hg) a 90 °C durante 72 horas. A secagem proporcionou cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (10 g, 76%); p.f. 198-200 °C. RMN de 1H (D20) δ 7, 32-7,24 (m, 2H, aromático), 7,14 (s, 2H, J=7,4 Hz, aromático), 4,89 (s, 1H, NH), 3,94 (s, 3H, -OCH3) , 3,85 (s, 3H, -OCH3), 3,62-3,51 (m, 3H) , 3,19 (dt, 2H, J=12,5, 2,6 Hz), 2,18 (d, 2H, J=12,1 Hz), 1, 95-1,80 (m, 2H) ; RMN de 13C (D20) δ 210, 4, 155, 6, 149, 6, 135,2, 128, 3, 120,1, 65,1, 59, 3, 47, 6, 46, 3, 27,4; IV (KBr) 3433, 2935, 2711, 1670, 1577, 1473, 1420, 1314, 1256, 1003, 992, 750 cm-1.
Num balão de 250 mL de uma tubuladura munido com uma barra de agitação e condensador de refluxo colocou-se 5,0 g (0,017 mol) de cloridrato de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (5,0 g, 0,017 mol), 2,0 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso e 70 g água. Agitou-se a solução a 25 °C durante 1 hora antes de se adicionar 75 g de tolueno. Depois de agitar durante 30 minutos separou-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre 5 g de sulfato de magnésio. A filtração e concentração por evaporação rotativa (29 em Hg, temperatura do banho de 60 °C) originaram um líquido amarelo pálido. Concentrou-se adicionalmente o líquido sob vácuo (0,05 mm de Hg) a 25 °C durante 20 horas para proporcionar 211 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) como um óleo espesso amarelo pálido (3,97 g, 94%). RMN de ΧΗ (D20) δ 7,12-6,96 (m, 3H, aromático) , 3,89 (s, 3H, -OCH3), 3,87 (s, 3H, -00¾), 3,27-3,10 (m, 3H) , 2,71-2,64 (m, 3H) ; RMN de 13C (D20) Ô 206,2, 152,6, 146,9, 134,1, 124,1, 120 ,2, 114,8, 61,6, 55,8 , 48,3, 45,8, 28,8.
Exemplo 101
Esquema L, passo a: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperidina (16) À solução reaccional do éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxilico (7) do Exemplo 69, Esquema G, passo c, adiciona-se cerca de 188 kg de água e ácido clorídrico a 37% (39 kg, 395 mol) . Aquece-se a solução até cerca de 60 °C durante cerca de 18 horas1. Arrefece-se a mistura até cerca de 25 °C e adiciona-se cerca de 47 kg de tolueno. Separa-se as fases e rejeita-se a fase orgânica. À fase aquosa adiciona-se cerca de 78 kg de água, solução de hidróxido de sódio a 50% em peso (31 kg, 391 mol), e cerca de 99 kg de tolueno. Separa-se as fases e rejeita-se a fase aquosa. Concentra-se a fase orgânica por destilação sob vácuo. A concentração de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) na solução varia desde 17 até 53% em peso1, proporcionando 14,6 até 17,9 kg de 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16) (65-76% de rendimento). 212 1A solução é amostrada e analisada por ensaio de HPLC para confirmar desprotecção completa para proporcionar 4-(2,3-dimetoxibenzoil)piperidina (16). A reacção está completa se for detectada menos de 55 de área do éster 1,1-dimetiletilico do ácido 4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidinacarboxilico (7).
Exemplo 102
Esquema L, passo a: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperidina (16)
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,1 kg, 745 mL) ao residuo obtido do Esquema G, passo c, Exemplo 63 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a solução resultante (35 °C/20 torr) e dissolveu-se o residuo em água (2,5L). Lavou-se a solução aquosa com hexano (2 x 1 L) e tratou-se com NaOH a 50% (300 g) . Extraiu-se a solução resultante com cloreto de metileno (3 x 1,5 L) . Lavou-se as soluções orgânicas reunidas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 L) e secou-se (MgS04) . Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado (30 °C/20 torr). Dissolveu-se o residuo em EtOH anidro (1 L) e tratou-se com cloreto de hidrogénio (gasoso) sob agitação até a solução ficar ácida (papel de pH húmido). Adicionou-se éter etílico (1 L) à mistura que foi agitada durante 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com 1:1 de EtOH:Et20 (1 L) para dar o produto em epígrafe (16) (212 g, 74%) depois de secar ao ar; p.f. 198-200 °C. 213 IV 3433, 2934, 2711, 2509, 1670, 1578, 1472, 1420, 1314, 1266, 1224, 1002, 992, 750 cm'1; RMN de ΧΗ (CDC13) δ 9,6 (s 1, 1H), 9,4 (s 1, 1H) , 7,0 (m, 3H, arilo), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3,4 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) ; RMN de 13C (CDC13) δ 203, 4, 152,6, 147,0, 132,6, 124, 6, 120,5, 115,6, 61,7, 55,9, 44,5, 42,8, 24,8; MS(EI) m/z (intensidade relativa) 249 (M+, 38%), 218 (21), 193 (100), 165 (49), 122 (15), 82 (17), 77 (19), 56 (60);
Anal. Calculado para C14H19NO3 HC1 (285, 7): C, 58,84; H, 7,05; N, 4,90. Encontrado: C, 58,56; H, 7,14; N, 5,01.
Exemplo 103
Esquema L, passo a: 4-(2,3-Dimetoxibenzoil)piperidina (16) À mistura reaccional do Esquema G, passo c, Exemplo 64 a 10 °C adicionou-se 187,5 g de água e 62,5 g de ácido clorídrico aquoso a 37%. Aqueceu-se então a mistura reaccional até60 °C e agitou-se for 12 horas (obervou-se uma libertação gasosa suave). Arrefeceu-se a mistura reaccional até 40 °C e adicionou-se 75 g de tolueno. Separou-se as fases e rejeitou-se a fase orgânica. Arrefeceu-se a fase aquosa até 0 °C e adicionou-se 50 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% em peso enquanto se mantinha a temperatura interna da reacção inferior a 25 °C. A solução verde pálida resultante (pH 12,7) ficou castanha-púrpura e finalmente laranja após adição de 200 g de tolueno. Agitou-se 214 a mistura durante 30 minutos antes de se deixar em repouso e separar as fases durante 30 minutos. Separou-se as fases e secou-se azeotropicamente a fase orgânica por destilação sob vácuo (29 em Hg, banho a 60 °C) . Concentrou-se a solução até aproximadamente 40% do seu volume original proporcionando o composto em epígrafe (16) como uma solução castanha-alaranjada pálida (17,35g, solução a 14,6% em peso, 80% de rendimento).
Exemplo 104
Esquema_M,_passo_aj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxoetil)piperidina (20)
Carregou-se um balão de fundo redondo de 100 mL com quatro tubuladuras, munido com um condensador de refluxo, agitador mecânico, funil de carga, termopar e borbulhador de azoto, com 3,23 g (13,1 mmol) de 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) e 50 mL de tolueno. A 4 — [ 1 — hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina não se dissolveu completamente no tolueno. Carregou-se, então, o recipiente reaccional com 4 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 5 N (20 mmol) . Arrefeceu-se a mistura reaccional até 2 °C com um banho de gelo. Carregou-se o funil de carga com 2,71 g (15,7 mmol) de cloreto de 4-fluorofenilacetilo dissolvido em 15 mL de tolueno. Adicionou-se solução de cloreto de ácido ao recipiente reaccional ao longo de 12 minutos. Manteve-se a temperatura da mistura reaccional inferior a 4 °C durante a adição. À medida que se adicionava o cloreto de ácido, a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina parecia estar a dissolver-se. No entanto, antes do cloreto de ácido estar completamente 215 adicionado, formou-se uma bola gomosa de sólido no recipiente reaccional. Para dissolver o sólido, adicionou-se 10 mL de água ao recipiente reaccional. Demorou, aproximadamente, 15 minutos para que o sólido gomoso se dissolvesse. Deixou-se a mistura reaccional agitar durante 1 hora à temperatura ambiente.
Diluiu-se a mistura reaccional com 25 mL de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 20% e transferiu-se para uma ampola de decantação. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se através de um funil de vidro sinterizado médio e evaporou-se à secura, utilizando um evaporador rotativo e estufa de vácuo, dum dia para o outro, à temperatura ambiente. O produto isolado (20) era uma espuma amarela pálida que pesava 5,34 g e foi utilizada no Esquema E, passo c, sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 105
Esquema M, passo a: 4-[1-Hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil) metil]-N-2-(4 — fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20)
Carrega-se num reactor adequado ácido 4-fluorofenilacético (122,5 kg, 795 mol), N,N-dimetilformamida (0,37 kg, 5,1 mol), e tolueno (490 kg). Adiciona-se cloreto de oxalilo (105,2 kg, 829 mol) a uma velocidade de modo a manter a temperatura a cerca de 35 °C. Agita-se a solução durante pelo menos 7 horas a cerca de 25 °C, proporcionando tipicamente uma solução de cerca de 22,1% em peso de cloreto de 4-fluorofenilacetilo (99% de rendimento como determinado por doseamento por HPLC). 216
Carrega-se um reactor inerte adequado com 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (45,6 kg, 181 mol, cerca de 6% em peso de solução em metanol) e ajusta-se a concentração de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-piperidina (11) até cerca de 20% em peso ou mais por destilação atmosférica1. Adiciona-se tolueno (cerca de 550 kg) e prossegue-se a destilação até a temperatura atingir cerca de 110 °C.
Adiciona-se tolueno2 enquanto a refluxo para ajustar a mistura até uma solução de 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11) a cerca de 9% em peso. Arrefece-se a mistura reaccional até cerca de 30 °C, o que provoca a precipitação de 4-[1-hidroxi-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]piperidina (11)3 antes de se adicionar solução de hidróxido de sódio a 50% em peso (17,4 kg, 217 mol) e cerca de 182 kg de água. Adiciona-se a solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo/tolueno (32,8 kg, 190 mol) a uma velocidade de modo a manter a temperatura a cerca de 25 °C. Lava-se a linha de carga com 10 kg de tolueno.4 Separa-se as fases e lava-se a fase orgânica com cerca de 180 kg de água. Concentra-se a fase orgânica e seca-se por destilação atmosférica5. A concentração de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) é de cerca de 18% em peso como determinado através de doseamento por HPLC, proporcionando cerca de 67 kg de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) (95% de rendimento)6. 217 1 A % aproximada em peso de 4-[1-hidroxi-l-(2,3- 2 dimetoxifenil)metil]piperidina (11) é obtida por remoção de 3 aproximadamente dois terços do solvente inicial. Pode obter-se 4 uma % exacta em peso por ensaio de HPLC de uma solução. 2A quantidade de tolueno novamente adicionada é determinada pesando o destilado e sabendo a quantidade de tolueno inicialmente adicionada. 3A 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) pode ser isolada nesta etapa é atractivo para aumentar a sua pureza arrefecendo até cerca de 20 °C e isolando por filtração. 4A mistura é amostrada e analisada por HPLC para confirmar a formação de 4-[hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20). A reacção está completa se for detectado menos de 3% de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) (percentagem em área). 5A solução é amostrada e o teor de água é determinado por titulação de Karl Fischer. Se o teor de água for superior a 500 ppm pode adicionar-se mais tolueno e prosseguir-se a destilação. 6Filtra-se a solução de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina(20)/ tolueno através de um cartucho de filtração e armazena-se em tambores para ser utilizado no Esquema I, passo c.
Exemplo 106a
Esquema_M,_passo_aj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil)piperidina (20)
Num balão de 1 L com três tubuladuras munido com um agitador mecânico, um funil de carga e um borbulhador de azoto 218 que atravessa um filtro de água colocou-se 60,0 g (0,389 mol) de ácido 4-fluorofenilacético, 0,18 g, 0,002 mol) de N,N-dimetilformamida e 250 g de tolueno. Carregou-se o funil de carga com 50,4 g (0,397 mol) de cloreto de oxalilo e adicionou-se à mistura reaccional ao longo de um período de 10 minutos resultando numa libertação gasosa (observou-se uma exotérmica de 4,7 °C) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,5 horas (cessou a libertação gasosa) e purgou-se o espaço de cabeça do balão reaccional com azoto durante 10 minutos antes de se armazenar o material. A análise da solução por HPLC indicou que 19,1% em peso da solução era cloreto de 4-fluoroacetilo, proporcionando assim 99% de rendimento. A purificação de cloreto de 4-fluorofenilacetilo em bruto por destilação sob vácuo (57-58 °C, 0,15 mm de Hg) proporciona cloreto de 4-fluorofenilacetilo como um líquido transparente com 90% de rendimento. RMN de 1H (CDC13) δ 7,25-7,21 (m, 2H, aromático), 7,05 (t, 2H, J=8,6 Hz, aromático), 4,11 (s, 2H, -CH2) ; RMN de 13C (CDC13) δ 171, 6, 164,2, 160, 9, 131,2, 131,1, 127,1, 127,0, 116,4, 115,7, 52,1.
Num recipiente encamisado com drenagem pelo fundo de 250 mL em resina munido com uma cápsula termométrica com termopar e uma cabeça de quatro juntas equipada com um agitador mecânico, uma cabeça de destilação com receptor e duas rolhas colocou-se 108,4 g (0,027 mol) de uma solução de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) a 6,2% em peso em metanol do Exemplo 90, Esquema I, passo c. Aqueceu-se a solução e recolheu-se 81,6 g de destilado de metanol. À suspensão adicionou-se 219 80,7 g de tolueno e prosseguiu-se a destilação. Parou-se a destilação quando as temperaturas do recipiente e da cabeça de destilação tinham estabilizado a 110 °C (recolheu-se 141 g de destilado). À suspensão adicionou-se mais 25,9 g de tolueno, antes de se aquecer até 110 °C para se dissolver completamente toda a 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11). Deixou-se a solução arrefecer e cristalizar ao longo de um período de 30 minutos a 28 °C. A suspensão adicionou-se 2,55 g (0,032 mol) de uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 50% em peso e 26,9 g de água. Muniu-se o balão com um funil de carga que se carregou com 22,2 g (0,028 mol) de uma solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo a 22,2% em peso em tolueno. Depois de se ter agitado a mistura de três fases durante 15 minutos, adicionou-se gota a gota a solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo/tolueno ao longo de um período de 5 minutos. Isto resultou na formação de uma solução de duas fases. Deixou-se a mistura agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2 horas antes de se monitorizar por HPLC. Determinou-se que a reacção estava concluída por HPLC, parou-se a agitação e deixou-se que as fases se separassem. Separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com 13,4 g de água. Secou-se azeotropicamente a solução de tolueno/cloreto de 4-fluorofenilacetilo e concentrou-se por destilação até a temperatura do recipiente e da cabeça de destilação atingirem ambas 110 °C. A destilação proporcionou 31,9 g de uma solução amarela pálida que continha 30,6% em peso de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) por ensaio de HPLC (95% de rendimento). A concentração e purificação por cromatografia flash sobre sílica gel EM, malha 230-400 (tamanho de partícula 0,040-0,063 mm) utilizando heptano e acetato de etilo (4:1) proporcionou 4- 220 [hidroxi-1-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4 — fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina purificada (20) como um óleo transparente espesso. RMN de (CDC13) δ 7,20-7, r 13 (m, 2H, aromático) , 7,05-6 ,93 (m, 3H, aromático) , 6 ,87 -6,82 (m, 2H, aromático), 4,61 -4,54 (m, 2H, -ch2: ), 3,91-3, 65 (m, 6H, - OCH3), 6 ,54 (d, 2H, J=9 ,4 Hz) , 3, 02- 2,71 (m, 1H), 2, 63 (s, 1H), 2,60 -2,35 (m , 1H), 2,02-1 ,80 (m, 2H) , 1,32-1,09 (m, 4H) ; RMN de 13C (CDC1; ύ 169,0, 163,3, 160,0, 152,4, 146,4, 136 ,1, 135, 9, 131,0, 130 ,2, 130,1 f 123,9, 119,4, 119,3, 115,5, 115 ,2, 111, 6, 111,5, 73, 5, 73,2, 60 ,7, 60,3, 55, 7, 46,2 , 46,1 , 43 ,0, 42,0 , 41,9, 40 ,0, 28, 9, 28, 7, 28,3, 27,9
Exemplo 106b
Esquema_M,_passo_aj_4- [1-Hidroxi-l- (2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20)
Num balão de 500 mL de quatro tubuladuras munido com um agitador mecânico, uma cápsula termométrica com um termopar, um funil de carga de 125 mL possuindo no topo um borbulhador de azoto e uma cabeça de destilação colocou-se 70,5 g (0,031 mol) de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11) como uma solução a 11,1% em peso em metanol (contendo 2,9% em peso de ácido acético). Aqueceu-se a solução e eliminou-se aproximadamente, 2/3 do metanol por destilação atmosférica. À solução concentrada adicionou-se 110 g de tolueno e prosseguiu-se a destilação até a cabeça de destilação ter atingido 98 °C. 221 NO final da troca de solvente a proporção unitária de tolueno é ajustada para 10. Isto foi conseguido determinando o peso do destilado e conhecendo a quantidade de tolueno inicialmente adicionada. Deixou-se arrefecer a solução de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]piperidina (11)/tolueno/ácido acético até 60 °C. À solução adicionou-se 47 g de água. Deixou-se a suspensão resultante agitar durante 15 min e carregou-se o funil de carga com 27,1 g (0,034 mol) de uma solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo a 21,7% em peso em tolueno. Adicionou-se a solução de cloreto de 4-fluorofenilacetilo/tolueno numa única porção a uma suspensão a 40 °C, resultando numa exotérmica de 4 °C. Dentro de minutos da adição, o sistema de três fases tornou-se num sistema de duas fases. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com 15,7 g de uma solução de ácido clorídrico 1 N e 15,7 g de água. Concentrou-se a solução de 4-[1-hidroxi-l-(2, 3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20)/tolueno e secou-se azeotropicamente por evaporação rotativa para proporcionar um rendimento de 95% de 4-[1-hidroxi-l-(2,3-dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20) como uma solução a 11,5% em peso em tolueno.
Exemplo 107
Esquema_M,_passo_bj_4- [1-Hidroxi-l- (2, 3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina (20)
Trata-se uma solução de 4-[1-oxo-l-(2,3- dimetoxifenil)metil]-N-2-(4-fluorofenil-l-oxo-etil)piperidina 222 (4) (1,0 g, 2,5 mmol) , EtOH (10 mL) com 1 gota de NaOH 5 N e NaBH4 (0,20 g, 5,2 mmol). Agita-se a solução resultante à temperatura ambiente dum dia para o outro, desactiva-se com acetona (2 mL) e agita-se durante mais 30 minutos. Concentra-se a solução a pressão reduzida, partilha-se o resíduo entre AcOEt (30 mL) e NaOH 2 N (30 mL) . Separa-se as fases e lava-se a fase orgânica com água, depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (saturado) e seca-se. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado a pressão reduzida para proporcionar um óleo. A cromatografia flash (Si02, AcOEt/tolueno 3:1) proporciona o composto em epígrafe (20) como um semi-sólido (0,69 g, 70% de rendimento).
Lisboa, 24 de Outubro de 2007 223

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (3a), o qual é o sal do ácido (2S,3S)— ( + )-di-p-anisoil)tartárico de (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol:
  2. 2 c) separar o composto (3a) do composto (3b) por cristalização selectiva; d) fazer reagir o composto (3a) com uma base adequada, para dar o composto (3).
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é caracterizado por uma gama de ponto de fusão de 110 °C até 115 °C.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é caracterizado por uma gama de ponto de fusão de 170 °C até 172 °C.
  4. 4. Processo para preparar (R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4- fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol (3) 1
    compreendendo os passos de: a) fazer reagir o composto de fórmula (5) o qual é a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol: OH
    b) com ácido (2S,3S)-( + )-di-(p-anisoil)tartárico para dar uma mistura racémica de composto (3a) e um composto da fórmula (3b) o qual é o sal do ácido (2S, 3S)-( + )-di-(p-anisoil) tartárico do (S) -oc- (2,3-dimetoxifenil)-1-[2- (4-fluorofenil)etil]-4-piperidinametanol;
  5. 5. Processo para preparar o composto (3a) fazendo reagir o composto (5) com ácido (2S,3S)- ( + )-di-(p-anisoil)tartárico num solvente adequado.
  6. 6. Processo para preparar o composto (3a) compreendendo a separação do composto (3a) do composto (3b) por cristalização selectiva.
  7. 7. Processo para preparar o composto (3) compreendendo fazer reagir o composto (3a) com uma base adequada.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente adequado é 2 -butanona.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que 0 solvente adequado é metanol.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que 0 solvente adequado é ácido acético aquoso. Lisboa, 24 de Outubro de 2007 3
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