JP3366290B2 - 置換ピペリジンエポキシドの製造方法 - Google Patents

置換ピペリジンエポキシドの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、置換ピペリジン−
エポキシドの新規な製造方法に関する。更に詳細には、
本発明は、式（１）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ａは、アリーレンであり；Ｒ
1は、−Ｃ＊Ｒ3Ｒ4Ｒ5であり；Ｒ2は、−Ｏ−アルキ
ル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−
アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルコキシアル
キル、−Ｏ−アルキルスルホニル、−Ｏ−アリールスル
ホニル、塩素、臭素又はヨウ素であり；Ｒ3は、水素で
あり；Ｒ4は、アリールであり；Ｒ5は、アルキル、シク
ロアルキル、アリール、アルコキシアルキル又はヒドロ
キシアルキルであり；そしてＣ＊は、不斉炭素原子であ
る〕で示される化合物及びその塩の調製に関する。
【０００４】式（１）の化合物は、新規であり、かつレ
ニンインヒビター、特に、ＷＯ ９７／０９３１１に開
示される三置換レニンインヒビター、例えば、（３Ｒ，
４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロ
ポキシ）−フェニル〕−５−エトキシ−３−（ナフタレ
ン−２−イルメトキシ）−ピペリジンの調製におけるキ
ラル構成単位として使用することができる。
【０００５】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＷＯ
９７／０９３１１に開示されるラセミ化合物の分割によ
る光学活性なレニンインヒビターの合成では、生成物の
かなりの量の損失が生じる。本発明は、上記方法の不都
合を回避する方法を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明により、上の式
（１）の化合物又はその塩は、 ａ）式（２）：
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上記と同義で
ある〕で示される化合物又はその塩をエポキシ化する工
程；及び ｂ）所望により、さらに、目的の立体異性体を単離する
工程、を含む方法によって調製することができる。
【０００９】「アルキル」という用語は、単独又は組合
せた場合に、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個
の炭素原子を含有する、分岐鎖又は非分岐鎖アルキル基
を意味する。分岐鎖又は非分岐鎖Ｃ1−Ｃ8アルキル基の
例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異
性体のヘキシル、異性体のヘプチル、異性体のオクチル
であり、好ましくはエチル、ｎ−プロピル、及びイソプ
ロピルであり、そして特に好ましくはメチルである。
【００１０】「シクロアルキル」という用語は、単独又
は組合せた場合に、３〜８個の炭素原子を含むシクロア
ルキル環、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を含む
シクロアルキル環を意味する。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
の例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジ
メチル−シクロプロピル、シクロブチル、メチル−シク
ロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、
シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−
シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００１１】「アルケニル」という用語は、２〜８個の
炭素原子のアルケニル基を意味する。アルケニル基の例
は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロ
ペニル、２−ブテニル、２−エチル−２−ブテニルな
ど、好ましくはアリルを含む。
【００１２】「アリール」という用語は、単独又は組合
せた場合に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルなどから選
択される１個又は数個の置換基により置換されているこ
とができるフェニル又はナフチル基を意味する。アリー
ルの例は、フェニル、トリル、メトキシフェニル、フル
オロフェニル、クロロフェニル、ヒドロキシフェニル、
トリフルオロメチルフェニル、１−ナフチル及び２−ナ
フチルである。
【００１３】「アリーレン」という用語は、単独又は組
合せた場合に、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、好ましくは
アルキル、ハロゲン及びニトロから選択される１個又は
数個の置換基により追加として置換されていることがで
きるフェニレン又はナフチレン基を意味する。アリーレ
ンの例は、オルト−フェニレン、メタ−フェニレン、パ
ラ−フェニレン、トリレン、メトキシフェニレン、フル
オロフェニレン、クロロフェニレン及びナフチレンであ
る。好ましくは、フェニレンであり、ここで、式（１）
により定義されるフェニレンの置換基は、相互にオル
ト、メタ又は好ましくはパラに位置し、そしてアルキ
ル、ハロゲン及びニトロから選択される１個又は数個、
特に１〜４個の追加の置換基が、アリーレン環に存在し
てもよい。特に好ましい置換基は、メチル、クロロ及び
ニトロである。とりわけ好ましいのは、非置換フェニレ
ンであり、そして特に非置換パラフェニレンである。
【００１４】「アルコキシ」という用語は、単独又は組
合せた場合に、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル
は、前記と同義である）を意味する。例としては、エト
キシ、ｎ−プロピルオキシ、及びイソ−プロピルオキシ
がある。好ましいのはメトキシである。
【００１５】「アルコキシアルキル」という用語は、単
独又は組合せた場合に、１個の水素がアルコキシ基によ
り置換されているアルキル基を意味する。例としては、
メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチ
ルがある。特に好ましいのは、メトキシメチルである。
【００１６】「ヒドロキシアルキル」という用語は、単
独又は組合せた場合に、１個の水素がヒドロキシ基によ
り置換されているアルキル基を意味する。例としては、
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒド
ロキシエチルがある。好ましいのは、ヒドロキシメチル
である。
【００１７】「アラルキル」という用語は、単独又は組
合せた場合に、１個の水素がアリール基により置換され
ているアルキル基を意味する。好ましい例は、ベンジル
である。
【００１８】「アラルコキシアルキル」という用語は、
単独又は組合せた場合に、１個の水素がアリール基によ
り置換されているアルコキシ基により、１個の水素が置
換されているアルキル基を意味する。アラルコキシアル
キルの好ましい例は、３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロピルである。
【００１９】「アルキルスルホニル」という用語は、単
独又は組合せた場合に、アルキル基により置換されてい
るスルホニル基を意味する。このアルキル基は、ハロゲ
ンにより置換されていてもよい。好ましい例は、メチル
スルホニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【００２０】「アリールスルホニル」という用語は、単
独又は組合せた場合に、アリール基により置換されてい
るスルホニル基を意味する。好ましいのは、トシル基で
ある。
【００２１】「塩」という用語は、式（１）の化合物
と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのよう
な無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピ
ルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのよ
うな有機酸との反応により形成される化合物を意味す
る。塩という用語は、このような塩の溶媒和物及び特に
水和物を含む。
【００２２】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、好ましくは塩素及び臭素を意味す
る。最も好ましいのは塩素である。
【００２３】「アニオン」という用語は、負の電荷を有
する、原子、原子団又は分子を意味する。この電荷は、
単一又は複数の電荷であってよい。アニオンの例は、ハ
ロゲンアニオン、ＳＯ4 2 -、ＰＯ4 3 -である。特に好まし
いのは、Ｃｌ−アニオンである。
【００２４】「不斉炭素原子（Ｃ＊）」という用語は、
４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カー
ン−インゴールド−プレローグ表示法により、この不斉
炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであって
よい。不斉炭素原子Ｃ＊の好ましい例は、下記式：
【００２５】
【化８】
【００２６】〔式中、不斉炭素原子Ｃ＊は、Ｒ立体配置
のものである〕に示される。
【００２７】−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、
−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ベンジル、
−Ｏ−アラルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルスルホニ
ル、−Ｏ−アリールスルホニルのような基の中の「−Ｏ
−」という用語は、１個の自由な原子価を有する酸素を
意味する。例えば−Ｏ−アルキルは、アルコキシを意味
し、そして−Ｏ−シクロアルキルは、シクロアルコキシ
を意味する。
【００２８】好ましい側面において、上記発明は、式
（１）〔式中、Ｒ5は、アルキル又はシクロアルキルで
あり、そしてＲ1、Ｒ2及びＡは、上記と同義である〕の
化合物の調製に関する。
【００２９】また、Ｒ4が、非置換フェニル又は置換フ
ェニルであり、かつフェニルの置換基が、アルキル、ハ
ロゲン又はニトロ、好ましくはメチル又はクロロから独
立に選択される１個又は数個である、上記方法が好まし
い。上記方法の特に好ましい実施態様において、Ｒ
4は、非置換フェニルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＡ
は、上記と同義である。
【００３０】特に好ましいのは、Ｒ4が、フェニル、特
に好ましくは非置換フェニルであり、かつＲ5が、メチ
ルであり、そしてＲ1、Ｒ2及びＡが、上記と同義であ
る、上記方法である。
【００３１】また、Ａが、置換又は非置換のオルト、メ
タ又はパラフェニレンであり、式（１）により定義され
るフェニレンの置換基が、相互にオルト、メタ又はパラ
に位置する、上記方法が好ましい。パラ位が好ましい。
置換フェニレンは、アルキル、ハロゲン及びニトロから
独立に選択される、１〜４個の追加の置換基を有する。
特に好ましいのは、Ａが、非置換フェニレンであり、そ
して特に非置換パラフェニレンである、上記方法であ
る。
【００３２】また、Ｒ2が、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シ
クロアルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ−アラルキル、
好ましくは−Ｏ−ベンジル又は−Ｏ−メチルである、本
発明の方法が好ましい。特に好ましいのは−Ｏ−ベンジ
ルである。
【００３３】本発明の好ましい実施態様において、式
（２）の化合物は、ハロゲン又はＮ−臭素化合物のよう
なハロゲン送出物質と反応させる。好ましい例は、臭
素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジブロモイソシアヌラ
ート及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
インである。特に好ましいのは臭素である。
【００３４】式（３）又は（４）：
【００３５】
【化９】
【００３６】で示される化合物を、式：Ｒ1−ＮＨ2の化
合物又はその塩と、好ましくはホルムアルデヒド又はそ
の化学的同等物の存在下で反応させることを含む方法に
よる、式（２）の化合物の調製〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡ
は、上記と同義である〕。
【００３７】本発明の別の好ましい側面は、好ましくは
結晶化による、式（１）の化合物又はその塩の目的の立
体異性体の単離である。特に好ましいのは、式（１）の
遊離化合物の、好ましくは酢酸エチルの存在下での結晶
化による単離である。
【００３８】また、さらに、カリウムｔ−ブトキシド、
アルミニウムイソプロポキシド、チタン（IV）ｔ−ブト
キシドのような金属アルコラート、リチウムジイソプロ
ピルアミドのようなリチウムアミド、又はフェニルリチ
ウム、sec−ブチルリチウムもしくはメチルリチウムの
ような有機リチウム化合物との反応を行って、一般式
（５）：
【００３９】
【化１０】
【００４０】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、上記と同義で
ある）で示される化合物又はその塩を形成する、上記方
法が好ましい。更には、上記方法の好ましい側面は、式
（１）の化合物又はその塩とフェニルリチウムとの反応
である。特に好ましいのは、式（１）の化合物の目的の
立体異性体をフェニルリチウムと反応させる、上記方法
である。
【００４１】本発明の別の好ましい側面は、式（１）の
化合物のレニンインヒビター、特に三置換レニンインヒ
ビター、そしてとりわけ好ましくは（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）
−フェニル〕−５−エトキシ−３−（ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジンへの変換であるが、ここ
で、この変換は、フェニルリチウムとの反応、３−ヒド
ロキシ官能基のアルキル化、生成するエーテル化合物の
ヒドロホウ素化、及び中間体カルボボランを第二級アル
コールに変換するための、これに続く塩基性酸化処理、
保護基の再編成、Ｎ−フェニルエチル及びＯ−ベンジル
官能基の脱離及びＮ−Ｂｏｃ保護基の再導入、フェノー
ル性官能基の選択的官能基化、ピペリジン環の第二級ヒ
ドロキシ官能基のアルキル化及びＢｏｃ保護基の脱離に
より達成される。特に好ましいのは、式（１）の化合物
又はその塩を、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−（３
−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−エ
トキシ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
リジンに変換する上記方法であって、 ａ）フェニルリチウムとの反応により、（１Ｒ，６Ｒ）
−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−
〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オキサ−３−
アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンを（３Ｓ）−４
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−〔（１Ｒ）
−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ
−ピリジン−３−オールに変換し； ｂ）水素化ナトリウム及びヨウ化エチルとの反応によ
り、（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−３−エトキシ−１−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを生成し； ｃ）水素化ホウ素ナトリウム及び三フッ化ホウ素エーテ
ラートによるヒドロホウ素化と、さらなる水酸化カリウ
ム及び過酸化水素との反応により、（３Ｒ，４Ｒ，５
Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−エトキ
シ−１−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕−ピペリジン
−３−オールを生成し； ｄ）水素化分解により、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エ
トキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−３−オールを生成し； ｅ）ジ−tert−ブチルカルボナート及び炭酸水素ナトリ
ウムとの反応と、さらなるＮａＯＨの添加により、（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−４
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを生成し； ｆ）３−ブロモ−プロポキシメチル−ベンゼン及び炭酸
カリウムによる処理により、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４
−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニ
ル〕−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステルを生成し； ｇ）２−ブロモメチル−ナフタレン及び水素化ナトリウ
ムとの反応により、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−
（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５
−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを生
成し； ｈ）塩酸との反応により、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−
〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニ
ル〕−５−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジンを生成することを特徴とする、方法
である。
【００４２】式（１）の化合物及びその塩は、新規であ
り、かつまた本発明の一部である〔ここで、Ｒ1、Ｒ2及
びＡは、上記と同義である〕。好ましい化合物は、（１
Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
３−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オキサ−
３−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンである。
【００４３】式（２）の化合物及びその塩は、新規であ
り、かつまた本発明の一部である〔ここで、Ｒ1、Ｒ2及
びＡは、上記と同義である〕。特に好ましいのは、
（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−
（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン及びその塩である。
【００４４】更に、式（６）：
【００４５】
【化１１】
【００４６】〔式中、Ｒ1及びＡは、上記と同義であ
り、そしてＲ6は、アルキル、シクロアルキル、アルケ
ニル、アリール、アラルキル、アラルコキシアルキル、
アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである〕で
示される化合物及びその塩は、新規であり、かつまた本
発明の一部である。特に好ましいのは、（Ｒ）−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（１−フェニ
ル−エチル）−ピペリジン−４−オール及びその塩であ
る。
【００４７】更には、式（５）の化合物及びその塩は、
新規であり、かつ本発明の一部であり、好ましくは（３
Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−
〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ピリジン−３−オールである。
【００４８】本発明はまた、レニンインヒビター、好ま
しくは（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−（３−ベンジ
ルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−エトキシ−
３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンの
調製における、式（１）の化合物の使用に関する〔ここ
で、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、前記と同義である〕。レニンイ
ンヒビター、特に（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−
（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５
−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジンへの式（１）の化合物の変換は、前述のよう
に実施することができる。
【００４９】更に、本発明はまた、上記方法により得ら
れる化合物に関する。
【００５０】更に詳細に、本発明の方法を以下に記載す
る：
【００５１】式（２）の化合物又はその塩のエポキシ化
及び所望による目的の立体異性体の単離：
【００５２】
【化１２】
【００５３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、前記と同義で
ある〕
【００５４】式（２）の化合物は、エポキシ化反応にお
ける使用が知られている化合物と反応させることができ
る。このような試薬の例は、ハロゲン、並びにＮ−ブロ
モスクシンイミド、ジブロモイソシアヌラート及び１，
３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインのような
有機ブロモ化合物である。好ましいのは、特に酸、好ま
しくはＨＢｒ及びその化学的同等物の存在下の臭素であ
る。
【００５５】不活性溶媒、特にエポキシ化反応における
その有用性が知られている溶媒を単独又は組合せて使用
することができる。このような溶媒の例は、単独又は水
との充分な混和性が与えられるように組合せた、直鎖状
又は環状エーテルであるジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン及びモノグリム又はジグリ
ムである。好ましい溶媒はジオキサンである。
【００５６】好ましいのは、酸の存在下での上記反応で
ある。このような酸の例は、ハロゲン化水素酸、スルホ
ン酸及びＨ2ＳＯ4のような、光学活性又は不活性酸であ
る。特に好ましいのはＨＢｒである。
【００５７】一般に上記反応は、広いpH範囲で行うこと
ができる。好ましいのは、約１〜４のpH範囲であり、そ
して特に好ましいのは、約１．５〜３のpH範囲である。
【００５８】約−２０℃〜溶媒の沸点の温度範囲が本発
明の反応に適している。好ましい温度範囲は、約−２０
℃〜約２０℃の間、好ましくは約０℃〜約５℃の間であ
る。
【００５９】好ましい側面において、上記反応に続いて
ＮａＯＨ、ＫＯＨのような塩基、又はトリエチルアミン
のような窒素−塩基を添加する。好ましいのは、ＮａＯ
Ｈ又はＫＯＨの使用である。塩基の添加の温度範囲は、
−２０℃〜溶媒の沸点の間である。好ましいのは、−２
０℃〜２０℃の間の温度範囲である。特に好ましいの
は、０℃〜５℃の間での塩基の添加である。エポキシ化
試薬が、酸の添加なしに式（２）の化合物と反応する場
合には、塩基を使用することなくエポキシドを得ること
ができる。
【００６０】上記方法により、式（１）の化合物は、立
体異性体の混合物として、特にジアステレオマーの混合
物として生成するか、又は唯一のジアステレオマーのみ
が生成する。好ましい側面において、好ましくは１つの
ジアステレオマーが生成する。
【００６１】本発明の好ましい実施態様において、
（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−
（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジンから、エポキシ化反応により、（１Ｒ，
６Ｒ）−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−
〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オキサ−３−
アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンと（１Ｓ，６
Ｓ）−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−
〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オキサ−３−
アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンの混合物が生成
する。
【００６２】所望により、目的の立体異性体、特にジア
ステレオマーは、結晶化、クロマトグラフィー又は蒸
留、好ましくは結晶化又はクロマトグラフィーのよう
な、当該分野で既知の方法により単離することができ
る。これらの方法はまた、式（１）の化合物の塩又は誘
導体の生成、及びこれに続く工程における上記方法によ
るこれらの塩又は誘導体の分離をも含む。これらの方
法、特にジアステレオマーの分離の方法は、当該分野で
よく知られており、そして例えば Houben-Weyl、「有機
化学の方法（Methods of Organic Chemistry）」（E21
巻、81、91頁）に記載されている。
【００６３】式（１）の化合物の結晶化に使用すること
ができる、単独又は組合せた好ましい溶媒は、式（１）
の化合物と反応しないプロトン性又は非プロトン性溶媒
である。このような溶媒の例は、単独又は適切に組合せ
た、あるいはまた適切な量のペンタン又はヘキサンのよ
うな炭化水素と組合せた、エタノール、イソプロパノー
ル又はメタノールのようなアルコール、酢酸エチルのよ
うなエステル、ジエチルエーテル又はジイソプロピルエ
ーテルのようなエーテルである。特に好ましいのは、
（特にジエチルエーテルが添加されている）酢酸エチル
である。
【００６４】上記のジアステレオマーの単離の好ましい
方法は、式（１）の遊離化合物の結晶化である。特にジ
エチルエーテルを加えた酢酸エチル中での式（１）の遊
離化合物の結晶化である。
【００６５】式（１）の化合物の生成後、エポキシド
は、カリウムｔ−ブトキシド、アルミニウムイソプロポ
キシド、チタン（IV）ｔ−ブトキシドのような金属アル
コラート、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチ
ウムアミド、又はフェニルリチウム、sec−ブチルリチ
ウムもしくはメチルリチウムのような有機リチウム化合
物との反応により開環して、一般式（５）の化合物を与
える。
【００６６】更に、上記方法の好ましい側面は、式
（１）の化合物又はその塩とフェニルリチウムとの反応
である。特に好ましいのは、式（１）の化合物の目的の
立体異性体をフェニルリチウムと反応させる、上記方法
である。単独又は組合せたこの反応の溶媒は、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、もしくはtert
−ブチルメチルエーテルのようなエーテル、トルエンも
しくはクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、又はピ
リジンである。好ましい溶媒は、試薬次第である。試薬
がフェニルリチウムの場合には、tert−ブチルメチルエ
ーテルが特に好ましい溶媒である。
【００６７】エポキシドの開環は、約−４０℃〜溶媒の
沸点の温度範囲で行うことができる。好ましいのは、約
−２５℃〜０℃の温度範囲である。特に好ましいのは、
約−１５℃の温度である。
【００６８】得られる化合物は、ＷＯ ９７／０９３１
１に開示されるようなレニンインヒビターの調製のため
に使用することができる。一般にこの調製は、以下の通
り行うことができる：例えば、（３Ｓ）−４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−１−〔（１Ｒ）−フェニル
−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−３−オールの３−ヒドロキシ官能基のアルキル化は、
水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのよう
な塩基の存在下で、テトラヒドロフラン及び１，２−ジ
メトキシエタンのようなエーテル、ジメチルホルムアミ
ド又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、脂肪族
塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラート
により行うことができる。使用されるアルキル化剤は、
必要な置換基全体を含有するか、又は合成の後の段階で
の更なる構造の修飾を可能にする、場合により適切に保
護された官能基を含有する。この置換基は、式（７）及
び（８）の中のＲ′により表される。
【００６９】エーテル化合物のヒドロホウ素化、及びこ
れに続く塩基性酸化処理によって、高いジアステレオ選
択性で一般式（７）の化合物が生成する。ヒドロホウ素
化は、それ自体既知の方法、例えば、エーテル（例えば
１，２−ジメトキシエタン）のような反応条件下での不
活性な溶媒中で、約０℃〜７０℃の間の温度で、そして
例えば、テトラヒドロフラン中のボラン又は水素化ホウ
素ナトリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートと
の混合物のような、ジボラン含有又はジボラン遊離試薬
により、遂行することができる。中間体として生成する
カルボボランは、例えば、室温付近〜１２０℃の間の温
度で、塩基（例えば水酸化カリウム）及び酸化剤（例え
ば過酸化水素）との反応により、一般式（７）の第二級
アルコールに変換することができる。例えば、パラジウ
ム触媒の存在下での水素による水素化分解、及びこれに
続くジオキサン／水中でのジ−tert−ブチルジカルボナ
ートによるＢｏｃ基の導入のような、充分に確立された
方法による、保護基の再編成、Ｒ1及びＲ2官能基の脱
離、並びにＮ−保護基の再導入によって、一般式（７）
の化合物を、選択的に官能基化することができるフェノ
ール性及び脂肪族ＯＨ官能基を有する下記式（８）の化
合物に変換する。
【００７０】
【化１３】
【００７１】一般式（８）の化合物中のフェノール性官
能基の選択的官能基化は、炭酸カリウムのような塩基の
存在下で、テトラヒドロフランなどのエーテルのような
溶媒中で、又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、メチル−エチル−ケトン、もしくは
ピリジン中で、０℃〜１４０℃の間の温度で、脂肪族又
はベンジルの塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又
はメシラートを使用するアルキル化反応により行うこと
ができる。使用されるアルキル化剤は、必要な鎖全体を
含有するか、又は合成の後の段階での更なる構造の修飾
を可能にする、場合により適切に保護された官能基を含
有してもよい。次にピペリジン環の第二級ヒドロキシ官
能基での官能基化は、テトラヒドロフランもしくは１，
２−ジメトキシエタンなどのエーテルのような溶媒中
で、又はジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホ
キシド中で、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブト
キシドのような塩基及び適切なアルキル化剤、好ましく
はアリールメチル塩化物、臭化物、メシラート又はトシ
ラートの存在下で、０℃〜４０℃の間の温度で行うこと
ができる。使用されるアルキル化剤は、必要な置換基全
体を含有するか、又は合成の後の段階での更なる構造の
修飾を可能にする、場合により適切に保護された官能基
を含有してもよい。更に他の構造変化は、保護官能基の
脱離及びこれに続く遊離した官能基の官能基化、例え
ば、フェノール性残基のエーテル化を包含してよい。Ｂ
ｏｃ保護基の最後的脱離は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、アル
コール及びアルコール／水混合物、エーテル及び塩素化
炭化水素のような種々の溶媒中で行うことができる。Ｂ
ｏｃ保護基はまた、ジクロロメタンのような不活性溶媒
中で無水臭化亜鉛により脱離することができる。
【００７２】式（２）の出発化合物の調製は、下記スキ
ームにより表すことができる：
【００７３】
【化１４】
【００７４】詳細には、式（２）の化合物は、不活性溶
媒中での化合物（６）と酸（例えばシュウ酸二水和物）
との反応により得ることができるが、ここで、化合物
（６）は、不活性溶媒中で式（１０）の化合物をｎ−ブ
チルリチウム又はグリニャール試薬と反応させて、有機
金属中間体を生成し、これを式（１１）の化合物と反応
させて生成する。化合物（１０）の調製は、塩基及び好
ましくはＮａＩのような触媒の存在下で、不活性溶媒中
で、式（９）の化合物を式：Ｒ6−Ｈａｌの化合物と反
応させることにより行うことができる。Ｒ6は、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキ
ル、アラルコキシアルキル、アルキルスルホニル又はア
リールスルホニルである。化合物（１１）は、例えば、
Ｒ1−ＮＨ2と１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピ
ペリジニウム−ヨージドとの、塩基の存在下での反応に
より得ることができる。１−エチル−１−メチル−４−
オキソ−ピペリジニウム−ヨージドは、１−エチル−４
−ピペリドンとヨウ化メチルとの、不活性溶媒中での反
応により得ることができる。
【００７５】あるいは、式（２）の化合物は、アンモニ
ウム塩Ｒ1−ＮＨ3 +Ｘ-と、ホルムアルデヒド、及び臭化
メチルトリフェニルホスホニウム、カリウムtert−ブト
キシド及び化合物（１２）の不活性溶媒中での反応によ
り得られる式（３）の化合物との反応により得ることが
できる。
【００７６】
【化１５】
【００７７】あるいは、化合物（２）は、式：Ｒ1−Ｎ
Ｈ3 +Ｘ-のアンモニウム塩と、ホルムアルデヒドとの、
及び式（４）の化合物との反応により調製することがで
きる。化合物（４）は、臭化メチルマグネシウム又はメ
チルリチウムにおけるように、金属に結合したメチル基
を含有する有機金属化合物と化合物（９）との反応によ
り生成するが、一方Ｒ2が、塩素、臭素又はヨウ素を意
味する化合物（４）は、ハロクメンの酸化により調製す
ることができる（例えば、ＵＳ ３９５４８７６又はＤ
Ｅ ２３０２７５１に記載されている）。
【００７８】
【化１６】
【００７９】あるいは式（２）の化合物は、式：Ｒ1−
ＮＨ3Ｘの塩を、ホルムアルデヒド及び化合物（４）と
反応させることにより得られる。好ましくは、Ｒ1−Ｎ
Ｈ3Ｘは、適当な量の適切な酸ＨＸを使用して、化合物
Ｒ1−ＮＨ2からの反応混合物中に生成する。更に化合物
（４）は、化合物（１４）と妥当な有機金属化合物との
反応により得ることができる。更には、化合物（１４）
は、化合物（１３）とＲ６−Ｘとの、塩基の存在下、不
活性溶媒中での反応により生成する。Ｒ６は、上記と同
義である。
【００８０】更には、Ｒ2が、塩素、臭素又はヨウ素を
意味する、式（１）の化合物は、アルミニウムイソプロ
ポキシドのような試薬を使用することにより、式（５）
の対応するアリルアルコールに変換する。更に、ハロゲ
ン置換基は、それぞれ、適切な酸化剤を使用することに
より、遷移金属で触媒したヘック（Heck）又は交差カッ
プリング反応の条件を使用することにより、又は例えば
遷移金属触媒反応を伴うアミノ化条件を使用することに
より、例えば、酸素置換基、炭素置換基又は窒素置換基
により置換することができる（S.L. Buchwaldら, J. Or
g. Chem. 1997,62, 1568）。
【００８１】以下の調製及び実施例は、本発明の好まし
い実施態様を例示するが、これらは本発明の範囲を限定
するものではない。
【００８２】
【実施例】実施例１ （生成物の調製）（１Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オ
キサ−３−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタンの調
製 室温で（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン４４．３ｇ（１２０mmol）をジオキ
サン４４０mLに懸濁した。撹拌下、４８％臭化水素水溶
液４０．４ｇ（２４０mmol）を１５〜２０℃で５分以内
に加え、次いで水２４mLを加えた。同じ温度で、２N Ｎ
ａＯＨ ６５mLを使用して混合物のpHをpH２に調整し
た。この僅かに混濁した溶液を２〜３℃に冷却し、臭素
２１．２ｇ（１３３mmol）を１．５時間かけてシリンジ
ポンプからテフロンカニューレを介して連続的に加え
た。臭素の添加後、２〜３℃での撹拌を更に１．５時間
続けた。この時点で、全ての出発物質が反応していた。
０℃で、４N ＮａＯＨ １６０mL（６４０mmol）を３０
分間かけて加え、撹拌を続けた。２時間後、中間体は完
全に反応して最後生成物になった。酢酸エチル５００mL
と２０％塩化ナトリウム水溶液２００mLの混合物を使用
して、反応混合物を抽出した。水相を分離して、酢酸エ
チル３００mLで１回抽出した。有機相を２０％塩化ナト
リウム水溶液３００mlで洗浄し、合わせ、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）して減圧下で溶媒を留去し、粗生成物５１．３ｇ
を褐色の油状物として得た。粗生成物を酢酸エチル５０
mLにとった。溶解直後に結晶が分離し始めた。ジエチル
エーテル５０mLを加えて、懸濁液を０℃に冷却した。２
回目のジエチルエーテル２５mLを加えて、懸濁液を０℃
で更に１時間撹拌した。結晶をフィルターロート上に集
めて、冷ジエチルエーテルで１回洗浄した。次に生成物
を２６mbar／４５℃で２時間乾燥した。（１Ｒ，６Ｒ）
−６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−
〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−７−オキサ−３−
アザ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン２３．５ｇを得
た。
【００８３】実施例２ （出発物質の調製） ａ）４−ベンジルオキシブロモベンゼンの調製 ４−ブロモフェノール２００ｇ（１．１６mol）をアル
ゴン下アセトン２．１リットルに溶解した。次にＫ2Ｃ
Ｏ3 ３２０ｇ（２．３１mol）及びＮａＩ ３．４６５
ｇ（２３．１mmol）を加えた。混合物を室温で撹拌し
て、１時間で塩化ベンジル２９２．７ｇ（２．３１mo
l）を加えた。次に混合物を４８時間煮沸した。アセト
ン（約５００mL）をロータリーエバポレーターで部分的
に除去した。１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液１．２リットルを
残渣に加えた。酢酸エチル（１×１リットル＋２×５０
０mL）による抽出後、有機相を半飽和ＮａＣｌ溶液１リ
ットルで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4での乾燥及び濃縮後、塩
化ベンジルの大部分を除去した。ペンタン４００mLを残
渣に加えた。０℃で撹拌中に結晶化が開始した。結晶を
分離して、ペンタン２×１５０mLで洗浄し、１５mbar
（浴温４０℃）で２時間及び高真空下室温で２時間乾燥
した。４−ベンジルオキシブロモベンゼン２３０ｇ（７
５％）を得た。
【００８４】ｂ）１−エチル−１−メチル−４−オキソ
−ピペリジニウム−ヨージドの調製 アセトン７３０mL中の１−エチル−４−ピペリドン（ア
ルドリッチ（Aldrich）２７９５０−１）９３ｇ（７３
０mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（アクロス（Acros）
１２２３７）１２４ｇ（８７６mmol）を３０分間で加え
た。温度を２５〜３０℃に維持した。ヨウ化メチル１／
５の添加により、生成物が沈殿し始めた。混合物を２２
℃で５時間及び０℃で３０分間撹拌した。この冷懸濁液
を濾過して、生成物をアセトンで洗浄した。１−エチル
−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウム−ヨージド
１８８ｇ（９５％）を得た。
【００８５】ｃ）（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチ
ル）−ピペリジン−４−オンの調製 アルゴン下、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ン（メルク（Merck）８０７０３１番）８４．６ｇ（６
９８mmol）とエタノール１．４リットルを混合した。水
中のＫ2ＣＯ3 ２０３ｇ（１．４７mol）の溶液を加え
た。混合物を撹拌しながら８０℃で加熱して、水７００
mL中の１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジ
ニウム−ヨージド１８８ｇ（６９８mmol）の溶液を１時
間で加えた。混合物を撹拌しながら１０５分間再度加熱
し、次にロータリーエバポレーターでエタノールを除去
した。
【００８６】残渣をジクロロメタン（１×１．５リット
ル＋１×１リットル）で抽出した。有機相を半飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液（２×８００mL）で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥した。溶媒の留去後、粗（Ｒ）−１−（１−フェニル
−エチル）−ピペリジン−４−オン１４４ｇを得た。３
７％ＨＣｌ ７０mLを５℃で３０分の間にイソプロパノ
ール３００mLに加えた。この混合物を１５〜２０℃で撹
拌しながら２時間で、酢酸エチル１００mL中の粗（Ｒ）
−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−オ
ン１４４ｇの溶液に加えた。上記混合物１／３の添加に
より、結晶化が開始した。懸濁液を室温で一晩、次に０
℃で３時間撹拌した。ペンタン８０mLを添加後、混合物
を再度０℃で３時間撹拌した。生成物を分離してイソプ
ロパノール（３×７０mL）で洗浄した。乾燥後、塩酸塩
（１８８ｇ）をジクロロメタン１リットルに懸濁して、
１０％Ｎａ2ＣＯ3 ７００mLを加えた。有機相を分離し
て、半飽和ＮａＣｌ（１×１リットル）で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ4での乾燥後、有機相を濃縮した。残渣を高真空
下で２時間乾燥した。（Ｒ）−１−（１−フェニル−エ
チル）−ピペリジン−４−オン１１３ｇを得た。
【００８７】ｄ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジ
ン−４−オールの調製 アルゴン下、４−ベンジルオキシブロモベンゼン１７
５．２ｇ（６６６mmol）を無水ＴＨＦ（ＭＳ４Ａ）１．
４リットルに溶解した。溶液を−７５℃に冷却して、ヘ
キサン中の１．６Mブチルリチウム溶液４１６mL（６６
６mmol）を４０分で加えた。１時間撹拌後、ＴＨＦ４０
０mL中の（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−ピペ
リジン−４−オン１１３ｇ（５５５mmol）の溶液を−７
５℃で１時間の間に加えた。混合物を更に１時間撹拌
し、そして室温まで加熱後、氷水１．５リットルに注ぎ
入れた。混合物を酢酸エチル１リットルで抽出した。有
機相を半飽和ＮａＣｌ溶液１リットルで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で乾燥して濃縮した。（Ｒ）−４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）
−ピペリジン−４−オール２６２ｇを得た。
【００８８】ｅ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジンの調製 粗（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１
−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−オール
１２１．７ｇを４０℃でジクロロエタン１．２１リット
ルに溶解した。シュウ酸二水和物（メルク（Merck）４
９２）５９．４ｇ（４７１mmol）を加えた。混合物を３
時間煮沸して、その間水２０mLを分離した。反応混合物
を室温で１０％Ｎａ2ＣＯ3 １．２リットルで洗浄し
た。沈殿物（５２ｇ）を濾液Ａから分離して、２N Ｎａ
ＯＨ ２５０mLとジクロロメタン３００mLの混合物に加
え、そこで３０〜３５℃で３０分間撹拌することによ
り、これを溶解した。有機相を分離して、半飽和ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄した。得られた沈殿物を分離して、ジクロ
ロメタン２００mL及びメタノール６０mLに溶解した。合
わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後に濃縮した。酢酸
エチル８０mLを残渣に加えて、２時間撹拌した。結晶を
分離し、ペンタンで洗浄して乾燥した。（Ｒ）−４−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−（１−フェニ
ル−エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
３６．５ｇを得た。
【００８９】上述の濾液Ａの有機相を半飽和ＮａＣｌ溶
液１．５リットルで洗浄した。乾燥後、有機相を濃縮し
た。酢酸エチル８０mL及びエーテル３０mLを残渣に加え
た。０℃で３時間撹拌後、結晶を分離し、次に酢酸エチ
ル（２×２０mL）及びペンタン（５０mL）で洗浄して乾
燥した。（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン３３．０ｇを得た。
【００９０】（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン、全体で：３３．０ｇ＋３
６．５ｇ＝６９．５ｇ（（Ｒ）−１−（１−フェニル−
エチル）−ピペリジン−４−オンに基づき７３％）を得
た。
【００９１】実施例３ （出発物質の調製） ａ）１−イソプロペニル−４−ベンジルオキシ−ベンゼ
ンの調製 室温で臭化メチルトリフェニルホスホニウム２９．６ｇ
（８３mmol）をテトラヒドロフラン７５mLに懸濁した。
テトラヒドロフラン３５mL中のカリウムtert−ブトキシ
ド９．２ｇ（８２mmol）の溶液を３０分かけて加えて、
混合物を室温で１０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。
この温度で、テトラヒドロフラン１００mL中の４−ベン
ジルオキシアセトフェノン１７．０ｇ（７５mmol）の溶
液を１．５時間でイリドの溶液に加えた。０℃での撹拌
を１時間続け、次に酢酸１mLを反応混合物に加えた。反
応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００mL、氷
２００ｇ及び酢酸エチル２５０mLの混合物に注ぎ入れ
た。次に水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を２０％
塩化ナトリウム水溶液２００mLで洗浄し、合わせ、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧下で溶媒を留去し、白色の固体
残渣４０．５ｇを得た。残渣をヘキサン２５０mLに懸濁
して、混合物を室温で一晩撹拌した。トリフェニルホス
フィンオキシドを濾過して、ヘキサンで洗浄した。濾液
から溶媒を留去して、白色の固体１５．８ｇを得た。ト
リフェニルホスフィンオキシド痕跡量を除去するため
に、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル９５：５（７５
０mL）を使用して、生成物をシリカゲルのパッドに通し
た。目的化合物を含有する合わせた画分から溶媒を留去
した。残渣をペンタン８０mLに懸濁し、次に生成物を濾
過により集め、ペンタンで洗浄して恒量まで乾燥した。
１−イソプロペニル−４−ベンジルオキシ−ベンゼン１
４．１ｇを得た。
【００９２】ｂ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製 室温で（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩酸塩２０．
７ｇ（１３１mmol）を水６０mLに溶解した。３６．５％
ホルムアルデヒド水溶液２２mLを加えて、混合物を室温
で１０分撹拌し、次に４０℃に加温した。この温度で、
ジオキサン３０mLとジクロロメタン７４mLの混合物中の
１−イソプロペニル−４−ベンジルオキシ−ベンゼン２
６．７５ｇ（１１９mmol）の溶液を１．２５時間かけて
連続的に加えた。オレフィン溶液の添加中及び添加後、
ジクロロメタンを留去した。ジクロロメタンの除去後、
反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。水３０mL中の濃硫
酸９．９６ｇ（９９mmol）の溶液を５分で反応混合物に
加え、次にこれを９５〜１００℃に加熱して、この温度
で５．５時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸ナトリ
ウム水溶液２５０mLと氷の混合物に緩徐に注ぎ入れ、次
にジクロロメタン６００mLで抽出した。有機相を２０％
塩化ナトリウム水溶液６００mLで１回抽出し、合わせ、
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧下で溶媒を留去し、粗生成
物６４ｇを部分的に結晶化した褐赤色の油状物として得
た。粗生成物をジクロロメタン２５０mLに溶解した。イ
ソプロパノール１２０mLを加えて、ジクロロメタン更に
はイソプロパノール少量を減圧下で留去した（ロータリ
ーエバポレーター、４５℃浴）。白色の結晶が沈殿し始
め、そして懸濁液を０℃で２時間撹拌した。結晶をフィ
ルターロート上に集めて、冷イソプロパノール５０mLで
３回、及びヘキサン６０mLで洗浄した。１６mbar／５０
℃で２時間及び０．２mbar／２２℃で２時間乾燥後、
（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−
（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン２９．２ｇ（６６％）を得た。
【００９３】実施例４ （出発物質の調製） ａ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロパン
−２−オールの調製 反応フラスコにアルゴン下でマグネシウム３．４５ｇ
（１４２mmol）を装填した。tert−ブチル−メチルエー
テル１２０mL中のヨウ化メチル２１．１６ｇ（１４７mm
ol）の溶液を、撹拌しながら４５℃で４５分の間に加え
た。次に撹拌を４５℃で１時間続け、次いでテトラヒド
ロフラン１００mL中の４−ベンジルオキシアセトフェノ
ン２７．１２ｇ（１２０mmol）の溶液を４５分で加え、
その間４５℃の温度を再度維持した。４５℃での撹拌を
１．５時間続けた。室温まで冷却後、白色の懸濁液を１
０％塩化アンモニウム水溶液１００mLと氷の混合物に注
ぎ入れ、酢酸エチル１５０mLで抽出した。水相を分離し
て、酢酸エチル１００mLで抽出した。有機相を２０％塩
化ナトリウム水溶液１２０mLで洗浄し、合わせ、乾燥
（ＭｇＳＯ4）して減圧下で溶媒を留去し、粗生成物２
９．９ｇを部分的に結晶化した油状物として得た。粗生
成物をジクロロメタン３０mLにとった。この溶液をロー
タリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮した。次
に酢酸エチル６mLを加え、続いてヘキサン全部で１８０
mLを徐々に加えた。次に懸濁液を０℃で３０分間維持し
た。結晶を集めて、冷ヘキサンで洗浄した。１６mbar／
４５℃で２時間乾燥後、２−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−プロパン−２−オール２６．７ｇ（９２％）
を得た。
【００９４】ｂ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製 室温で（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩酸塩６．９
４ｇ（４４mmol）を水２４mLに溶解した。３６．５％ホ
ルムアルデヒド水溶液８．０ｇ（ＨＣＨＯ ２．９２
ｇ、９７mmol）を加えて、混合物を１０分間撹拌した。
次に、ジオキサン１０mL中の２−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−プロパン−２−オール９．６８ｇ（４０
mmol）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し
て、この温度で一晩撹拌した。水８mL中の濃硫酸１．７
２ｇ（１７．６mmol）の溶液を５分以内に反応混合物に
加えた。次に混合物を１００℃に加熱して、この温度で
７時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水
溶液１５０mLと氷５０ｇの混合物にゆっくり注ぎ入れ
て、ジクロロメタン４５０mLで抽出した。有機相を水１
５０mLで抽出し、合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して減圧
下で溶媒を留去し、粗生成物１８．１ｇを部分的に結晶
化した橙赤色の油状物として得た。
【００９５】粗生成物をジクロロメタン６０mLに溶解し
た。イソプロパノール８０mLを加えて、ジクロロメタン
更にはイソプロパノール少量を４００mbarで留去した
（ロータリーエバポレーター、５５℃浴）。白色の結晶
が沈殿し、そして懸濁液を室温で１時間、更に５℃で１
時間撹拌した。結晶を集めて、イソプロパノール２５mL
で２回及びヘキサン２５mLで２回洗浄した。次に生成物
を１６mbar／４０℃で２時間及び０．２mbar／２２℃で
３時間乾燥した。（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン９．１ｇ（６１％）を
得た。
【００９６】ｃ）（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩
酸塩の調製：室温で（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
１２２ｇ（１．０mol）をイソプロパノール３０mLに溶
解した。この溶液を撹拌して０℃に冷却した。次に、イ
ソプロパノール３２０mL中の３７％塩酸１００mL（１１
８ｇ、１．２mol）の前もって調製した溶液を１時間で
加えた。溶液を０℃で更に４０分間撹拌し、次にロータ
リーエバポレーター（１６mbar、４５℃浴）で３００mL
の容量まで濃縮した。生成した半透明ゲルを１．５リッ
トルフラスコに移し、次に撹拌しながらtert−ブチル−
メチル−エーテル２５０mLをゆっくり加えた。結晶が生
成し始め、そして懸濁液を０℃で３時間撹拌した。生成
物を濾過により集め、tert−ブチル−メチル−エーテル
１００mLで洗浄して、３０℃／１６mbarで４時間乾燥し
た。１−フェニルエチルアミン塩酸塩１３３ｇ（８４
％）を得た。
【００９７】実施例５ （出発物質の調製） ａ）４−ベンジルオキシ安息香酸メチルの調製 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２５mL中の４−ヒドロ
キシ安息香酸メチル１５．２ｇ（１００mmol）の溶液
に、撹拌しながら炭酸カリウム３３．１３ｇ（２４０mm
ol）を加えた。次に臭化ベンジル１７．４５ｇ（１０２
mmol）を５分以内に加えた。水浴を用いて、混合物を２
５℃で撹拌した。反応は３時間後に終了した。反応混合
物を氷１８０ｇと酢酸エチル２００mLの混合物に注ぎ入
れた。抽出後、水相を分離して、酢酸エチル８０mLで３
回抽出した。有機相を水１５０mLで２回洗浄し、合わ
せ、乾燥（ＭｇＳＯ4）して部分的に濃縮し、濃厚な懸
濁液を得た。ペンタン６０mLを加えて、懸濁液を室温で
２時間撹拌した。結晶性４−ベンジルオキシ安息香酸メ
チルをフィルター上に集め、ペンタンで洗浄して乾燥し
た。
【００９８】ｂ）２−（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−プロパン−２−オールの調製 アルゴン下、マグネシウム６．６３ｇ（２７３mmol）を
tert−ブチルメチルエーテル１５mLに懸濁した。tert−
ブチルメチルエーテル１４５mL中のヨウ化メチル３８．
６８ｇ（２７３mmol）の溶液を撹拌しながら４５分で、
温度を４０℃に維持しながら加えた。次に撹拌を４０℃
で１．５時間続け、次いで混合物を室温まで冷却した。
次にテトラヒドロフラン１２０mL中の４−ベンジルオキ
シ安息香酸メチル３０．０ｇ（１２４mmol）の溶液を１
時間で加えた。温度を２０℃に維持した。添加終了後、
反応混合物を４２℃に加熱してこの温度で３時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応混合物を１０％塩化アンモニ
ウム水溶液３００mLと氷１００ｇの混合物に注ぎ入れ
て、酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせ、乾燥して溶媒を留
去し、粗生成物を部分的に結晶化した油状物として得
た。生成物を２５℃でジエチルエーテルに溶解した。結
晶が分離し始めたら、溶液を１８℃に冷却した。３０分
後ヘキサンを加えた。次に懸濁液を５℃で１時間撹拌し
た。結晶性２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プ
ロパン−２−オールをフィルター上に集めてヘキサンで
洗浄した。
【００９９】ｃ）（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製 室温で、反応フラスコに（Ｒ）−１−フェニルエチルア
ミン１０．６６ｇ（８８mmol）及び水４０mLを装填し
た。撹拌しながら、塩酸水溶液をゆっくり添加して、混
合物のpHを４．１の値に調整した。次に３６．５％ホル
ムアルデヒド水溶液１６．０ｇ（ＨＣＨＯ ５．８４
ｇ、１９４mmol）を加えて、混合物を１０分間撹拌し
た。次に２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロ
パン−２−オール１９．３８ｇ（ジオキサン２０mL中８
０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し
て、この温度で一晩撹拌した。水１６mL中の濃硫酸３．
４４ｇ（３５mmol）の溶液を５分で反応混合物に加え、
次にこれを１００℃に加熱して、この温度で７時間撹拌
した。反応混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液３００
mLと氷１００ｇの混合物に緩徐に注ぎ入れて、ジクロロ
メタンで抽出した。有機相を水で抽出し、合わせ、乾燥
して溶媒を留去し、部分的に結晶化した橙赤色の油状物
にした。粗生成物をジクロロメタン１２０mLに溶解し
た。イソプロパノール１６０mLを加えて、ジクロロメタ
ン更にはイソプロパノール一部を４００mbar（ロータリ
ーエバポレーター、５５℃浴）で留去した。白色の結晶
が沈殿した。結晶をフィルターロート上に集めて、イソ
プロパノール及び次にヘキサンで洗浄した。得られた
（Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−
（１−フェニル−エチル）−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジンを次に１６mbar／４０℃で２時間及び
０．２mbar／２２℃で３時間乾燥した。
【０１００】実施例６ （レニンインヒビターの前駆体の調製）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１
−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−
テトラヒドロ−ピリジン−３−オールの調製 アルゴン下、（１Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−３−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチ
ル〕−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔４．１．０〕
ヘプタン５．７７ｇ（１５mmol）及びtert−ブチルメチ
ルエーテル２２５mLを反応容器に装填した。混合物を撹
拌しながら−１５℃に冷却し、この温度で、１．６Mフ
ェニルリチウム１８．７５mL（３０mmol）を４５分かけ
てシリンジポンプからテフロンカニューレを介して連続
的に加えた。撹拌は３．５時間続けた。この時点で反応
が終了した。明褐色の反応混合物を７％重炭酸ナトリウ
ム水溶液１００mLと氷の混合物に注ぎ入れて、酢酸エチ
ル２５０mLで抽出した。水相を分離して、新たに酢酸エ
チル２５０mLで１回抽出した。有機相を２０％塩化ナト
リウム水溶液１００mLで２回（すなわち２００mL）洗浄
し、合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で溶媒を留
去し、粗生成物６．８ｇを褐色の固体として得た。粗生
成物をジクロロメタン３０mLにとった。溶液をロータリ
ーエバポレーターで重量約９ｇの油状物になるまで濃縮
した。酢酸エチル１０mLを加えると、結晶が分離し始め
た。酢酸エチル５mLを２回で加えて、次にヘキサン約２
５mLを加えた。次に懸濁液を０℃で２時間撹拌した。結
晶を集めて冷ヘキサンで１回洗浄した。生成物を１６mb
ar／４５℃で２時間乾燥した。（３Ｓ）−４−（４−ベ
ンジルオキシ−フェニル）−１−〔（１Ｒ）−フェニル
−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−３−オール５．０ｇ（８６％）を明褐色の結晶（融点
１１２〜１１４℃）として得た。
【０１０１】実施例７ （レニンインヒビターの調製）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−（３−ベンジルオキ
シ−プロポキシ）−フェニル〕−５−エトキシ−３−
（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンの調製 ａ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−１−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール４９．３ｇ
（１２８mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０
mlに溶解し、精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５
〜６５％）２５ｇ（約６００mmol）で少量ずつ処理し
て、反応混合物をアルゴン下で１時間５０℃まで加熱し
た。５℃に冷却後、混合物をヨウ化エチル２３ml（２８
５mmol）でゆっくり処理して、冷却することなく１時間
撹拌した。ここで、反応混合物を氷水２リットルに注ぎ
入れて、酢酸エチル１リットルで３回抽出した。次に合
わせた酢酸エチル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して、ロータリーエバポレーターで上限４０℃で溶
媒を留去した。こうして得られた残渣をヘキサン／酢酸
エチルによりシリカゲルのクロマトグラフィーに付し
た。こうして（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）−３−エトキシ−１−〔（１Ｒ）−フェニル−
エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを
無色の油状物として得た。
【０１０２】ｂ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−３−エトキシ−１−〔（１Ｒ）−フェニ
ル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジ
ン３５ｇ（８４．６mmol）を１，２−ジメトキシエタン
５００mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム９．９１ｇ
（２６２mmol）で処理し、次に上限２８℃で冷却しなが
ら１，２−ジメトキシエタン４４．３ml中の三フッ化ホ
ウ素エーテラート４４．３ml（３５３mmol）の溶液で処
理して、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、上
限３５℃で冷却しながら、４．１N水酸化カリウム溶液
１６９ml、次いで３０％過酸化水素溶液３３．９mlを滴
下により加えて、反応混合物を３時間加熱還流した。室
温に冷却後、反応溶液を水２リットルに注ぎ入れて、各
回ジクロロメタン１リットルで２回抽出した。合わせた
ジクロロメタン層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥して、ロータリーエバポレーターで上限４０℃で溶媒
を留去した。こうして得られた残渣をヘキサン／酢酸エ
チルによりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
こうして（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−５−エトキシ−１−〔（１Ｒ）−フェニ
ル−エチル〕−ピペリジン−３−オールを無色の油状物
として得た。
【０１０３】ｃ）メタノール５００mlに溶解した（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
−５−エトキシ−１−〔（１Ｒ）−フェニル−エチル〕
−ピペリジン−３−オール２０ｇ（４６．３mmol）をパ
ラジウム触媒（木炭上１０％）３．５ｇの存在下で７時
間水素化した。次に反応混合物を濾過して、溶媒を留去
し、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−４−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール
（ＭＳ：２３７（Ｍ+））を得た。
【０１０４】ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ
−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３
−オール１１ｇ（４６．３mmol）をジオキサン１００ml
／水５０mlに溶解して、ジ−tert−ブチルジカルボナー
ト１１ｇ（５０mmol）及び炭酸水素ナトリウム８．４ｇ
（１００mmol）で処理した。次に反応混合物を２時間撹
拌した。次に２N ＮａＯＨ １００mlを加えて、混合物
を再度更に１時間撹拌した。次に固体クエン酸でこれを
酸性にした。次に生成物をジクロロメタンで３回抽出
し、有機相を蒸留水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過して、水噴射の真空下で濃縮した。こ
うして得られた粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチ
ルによりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。こ
うして（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３−ヒド
ロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状
物（ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ+））として得た。
【０１０５】ｅ）ジメチルホルムアミド４０ml中の（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−エトキシ−３−ヒドロキシ−４
−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル１１．８ｇ（３５．０mm
ol）の溶液を、順に３−ブロモ−プロポキシメチル−ベ
ンゼン１０．３ｇ（４５．０mmol）及び炭酸カリウム
８．２９ｇ（６０．０mmol）で処理した。この混合物を
１２０℃で２６時間撹拌した。次に、これを濾過し、数
ミリリットルに濃縮し、氷／水混合物３００mlに注ぎ入
れて、各回ジクロロメタン１００mlで３回抽出した。合
わせた有機相を水少量で１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去して高真空下で乾燥し
た。こうして得られた粗生成物を、ジクロロメタンとメ
タノールの混合物を溶離液として用いてシリカゲルで分
離して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−（３−ベン
ジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−エトキシ
−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルを無色の油状物（ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ
+）；５０８（Ｍ＋Ｎａ+））として得た。
【０１０６】ｆ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−
（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５
−エトキシ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル１４．６ｇ（３０．０mmol）
及び２−ブロモメチル−ナフタレン７．７４ｇ（３５．
０mmol）をアルゴン下ジメチルホルムアミド１１０mlに
溶解し、次に水素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）
１．７７ｇ（４０．０mmol）を加えた。次に、混合物を
室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、
生成物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を蒸留水
で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て、水噴射の真空下で濃縮した。こうして得られた粗生
成物を、ジクロロメタンとメタノールによりシリカゲル
のクロマトグラフィーに付した。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）
−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フ
ェニル〕−５−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イル
メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルを無色の油状物（ＭＳ：６２６．５（Ｍ＋
Ｈ+））として得た。
【０１０７】ｇ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−〔４−
（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５
−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１
４．４ｇ（２３．０mmol）を０℃で無水メタノール３５
０mlに入れ、次にメタノール（２．０モル）中の塩酸２
４ml（４８mmol）を上限５℃で滴下により加え、次いで
混合物を室温まで加温した。１２０分後、反応混合物を
氷冷炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れ、生成物をジク
ロロメタンで３回抽出し、有機相を蒸留水で１回洗浄
し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して水噴射の
真空下で濃縮した。こうして得られた粗生成物をジクロ
ロメタンとメタノールによりシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。こうして（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−
〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニ
ル〕−５−エトキシ−３−（ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジンを無色の油状物（ＭＳ：５２６（Ｍ
＋Ｈ+））として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・シュミット スイス国、ツェーハー−4057 バーゼ ル、ウンタラー・ラインヴェーク 44 (56)参考文献 特開2000−63355（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, 1980年，Ｖｏｌ．28，Ｎｏ．５，ｐ. 1387−1393 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 491/044 C07D 211/00 - 211/98 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（１）： 【化１】 で示される化合物又はその塩の製造方法であって、 ａ）式（２）： 【化２】 〔式中、 Ａは、アリーレンであり； Ｒ1は、−Ｃ＊Ｒ3Ｒ4Ｒ5であり； Ｒ2は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ
    −アルケニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−
    Ｏ−アラルコキシアルキル、−Ｏ−アルキルスルホニ
    ル、−Ｏ−アリールスルホニル、塩素、臭素又はヨウ素
    であり； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、アリールであり； Ｒ5は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコ
    キシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；そして Ｃ＊は、不斉炭素原子である〕で示される化合物又はそ
    の塩をエポキシ化する工程；及び ｂ）所望により、さらに、目的の立体異性体を単離する
    工程、を含む方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ5が、アルキル又はシクロアルキルで
    ある、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が、アルキル、ハロゲン又はニトロ
    から独立に選択される１個以上の基によって置換されて
    いることができるフェニルである、請求項１又は２記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が、フェニルであり、かつＲ5が、メ
    チルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａが、フェニレンであり、かつここでフ
    ェニレンが、アルキル、ハロゲン又はニトロから独立に
    選択される１〜４個の追加の基によって置換されている
    ことができる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方
    法。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、−Ｏ−ベンジル又は−Ｏ−メチ
    ルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 式（２）の化合物を、ハロゲン又はハロ
    ゲン送出物質と反応させる、請求項１〜６のいずれか１
    項記載の方法。
  8. 【請求項８】 臭素を使用する、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 式（３）又は式（４）： 【化３】 で示される化合物を、式：Ｒ1−ＮＨ2の化合物又はその
    塩〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、請求項１と同義である〕
    と反応させることを含む方法により式（２）の化合物を
    調製する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式（１）の化合物又はその塩の目的の
    立体異性体を、結晶化により単離する、請求項１〜９の
    いずれか１項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡが、
    請求項１〜６のいずれか１項と同義である、請求項１〜
    ６のいずれか１項記載の式（１）の化合物又はその塩。
  12. 【請求項１２】 （１Ｒ，６Ｒ）−６−（４−ベンジル
    オキシ−フェニル）−３−〔（Ｒ）−１−フェニル−エ
    チル〕−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔４．１．
    ０〕ヘプタンである、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか１項記載の
    方法により得られる請求項１〜１０のいずれか１項記載
    の式（１）の化合物。
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