DE69937162T2

DE69937162T2 - Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol

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Publication number: DE69937162T2
Application number: DE69937162T
Authority: DE
Inventors: Alan G. Bina; Edward D.. Daugs; Jonathan C. Evans; Hans-Wolfram Flemming; Gerard Guillamot; Robert A. Hawtorne; Thomas H.E. Hilpert; James E. Hitt; Chi-Hsin R. King; Johannes N. Koek; Cininnati LASKOVICS Frederick M.; John M. Lefler; Alexey L. Margolin; Sharon K. Minish; Thomas T. Ortyl; Lian G. Rajewski; Marvin J. Sack; Paul F. Skultety; Sandra K. Stoltz-Dunn; Alonzo L. Tigner
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH; Aventis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-03-13
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2019-03-12
Also published as: KR20060002034A; HK1042484A1; JP2010143925A; NO20004545D0; WO1999046245A2; EP1734037A3; CY1107104T1; DE69937162D1; EP1192134A2; NZ506807A; IL138307A; KR100586328B1; JP4511723B2; KR100591640B1; HK1042484B; ATE373639T1; HUP0400889A3; CN1300280A; EP1736469A2; HUP0400889A2

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol ist in der am 8. Dezember 1992 ausgegebenen US-PS 5,169,096 generisch beschrieben worden. Danach wurde (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidimuethanol in der am 28. Juli 1992 ausgegebenen US-PS 5,134,149 beschrieben. In der am 23. Dezember 1997 ausgegebenen US-PS 5,700,813 , der am 23. Dezember 1997 ausgegebenen US-PS 5,700,812 und der am 1. Oktober 1996 ausgegebenen US-PS 5,561,144 wird die Verwendung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol als 5HT₂-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung einer Reihe von Krankheitszuständen einschließlich Schizophrenie, Angst, Prinzmetal-Angina, Anorexia nervosa, Raynaud-Krankheit, Claudicarcio intermittens, koronaren oder peripheren Vasospasmen, Fibromyalgie, Herzrhythmusstörungen und thrombotischer Erkrankung und bei der Bekämpfung der mit Neuroleptika-Therapie assoziierten extrapyramidalen Symptome.
Bei der zuvor angegebenen Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidirimethanol wurde α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol mit dem (+)-Isomer von α-Methoxyphenylessigsäure verestert, was ein Diastereomerengemisch ergab. Die Diastereomere wurden dann chromatographisch getrennt, wonach das (+,+)-Diastereomer zu (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol hydrolysiert wurde.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3), bei dem man:
a) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure umsetzt, wobei man ein racemisches Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) erhält; b) das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) durch selektive Kristallisation von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) trennt und c) das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) mit einer geeigneten Base umsetzt, mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und auf übliche Weise isoliert, wobei (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) erhält.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein neues Zwischenprodukt, das bei der Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) verwendet werden kann, bei dem es sich um (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) handelt.
NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In Schema A sind die verschiedenen Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidimnethanol (3) dargestellt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von (3) aus (5) (Schritt d)
Schema A
Erfindungsgemäß wird α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) durch Techniken zur Trennung diastereomerer Salze optisch gereinigt, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) ergibt. Techniken zur Trennung diastereomerer Salze zur Umwandlung von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) sind in den Schemata B, C und D beschrieben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff „α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)" auf Substanz mit einer enantiomeren Reinheit von ungefähr 0% bis ungefähr 5%.
In Schema B und Schema C werden Proben unterschiedlicher optischer Reinheit von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) durch Techniken zur Trennung diastereomerer Salze unter Verwendung von (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure hinsichtlich der optischen Reinheit verbessert, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) ergibt.
Schema B
In Schema B, Schritt a, wird α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure umgesetzt, wobei man ein Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidimiethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) erhält. In Schema B, Schritt b, wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) durch Filtration aus dem Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) abgetrennt.
Beispielsweise bringt man α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie 2-Butanon, Methanol, Methanol/Wasser, Methylethylketon, Ethanol, Essigsäure, Essigsäure/Methylethylketon, Essigsäure/Wasser oder Essigsäure/Methanol, vorzugsweise Methanol, bei einer Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs über einen Zeitraum von der zur Bildung einer homogenen Lösung erforderlichen Zeit bis etwa 24 Stunden mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in Berührung. Die Reaktionsmischung wird dann in der Regel über einen Zeitraum im Bereich von 20 Minuten bis 20 Stunden auf einen Temperaturbereich von 0°C bis 40°C abgekühlt, gegebenenfalls unter Beimpfung mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) mit hohem Enantiomerenüberschuß (> 95%). Außerdem kann man dann, wenn die Kristallisation vollständig erscheint, gegebenenfalls ein paar Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugeben und die Mischung über einen Zeitraum im Bereich von 10 Minuten bis 5 Stunden bei einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 50°C halten. Bei Verwendung von Essigsäure/Wasser in Schema B, Schritt a, beträgt der Schmelzpunkt des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a) 170°C-172°C, wohingegen bei Verwendung von Methanol in Schema B, Schritt a, der Schmelzpunkt des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a) 110°C-115°C beträgt. Außerdem ist das in Essigsäure/Wasser gebildete (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) in Aceton weniger gut löslich, was wie Zugabe von Wasser zur Auflösung erfordert. Diese Befunde lassen darauf schließen, daß es sich bei aus Essigsäure/Wasser gewonnen (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und aus Methanol gewonnenem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) um verschiedene Kristallformen handelt, wobei das aus Essigsäure/Wasser gewonnene (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) stabiler ist. (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) fällt in der Regel aus der Reaktionsmischung aus und wird in der Regel durch Filtration (3a) aus der Reaktionszone gewonnen, wobei der größte Teil von (5)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) im Filtrat verbleibt. Das aus der Reaktionszone gewonnene (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) weist in der Regel einen Enantiomerenüberschuß (ee) zwischen etwa 75% und etwa 95% auf.
In Schema C wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) in (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) umgewandelt.
Schema C
In Schema C, Schritt a, kann der ee von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) gegebenenfalls durch ein- oder mehrmaliges Umkristallisieren, in der Regel unter Verwendung von Essigsäure, Essigsäure/Wasser, Aceton, Aceton/Wasser, Methanol, Methylethylketon, Methanol/Wasser oder Ethanol als Kristallisationslösungsmittel, verbessert werden. Nachdem das Umkristallisationsgemisch beim Erhitzen homogen geworden ist, wird es dann in der Regel über einen Zeitraum im Bereich von 20 Minuten bis 20 Stunden auf einen Temperaturbereich von 0°C bis 40°C abgekühlt, gegebenenfalls unter Beimpfung mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) mit hohem Enantiomerenüberschuß (> 95 %). Bei einer derartigen Umkristallisation erhält man in der Regel (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)-weinsäuresalz mit ee-Werten von etwa 85% bis 100%. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a') auf einmal umkristallisierte Substanz, die Bezeichnung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a'') auf zweimal umkristallisierte Substanz und die Bezeichnung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a''') auf dreimal umkristallisierte Substanz. Wie für den Durchschnittsfachmann leicht ersichtlich ist, wird der ee von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a', 3a'' oder 3a''') in der Regel mit dem ee des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a) in der aus der Reaktionszone isolierten Form sowie der verwendeten Zahl von Umkristallisationen variieren.
In Schema C, Schritt b, wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a, 3a', 3a'' oder 3a''') durch Behandlung mit einer geeigneten Base in (R)-α-(2,3-Dimethohyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) umgewandelt.
Beispielsweise wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperldinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a, 3a', 3a'' oder 3a'''), das in der Regel einen Enantionmerenüberschuß im Bereich von etwa 95% bis >99% aufweist, in der Regel in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, wäßrigem Toluol, Methanol/Toluol, wäßrigem Methanol/Toluol, wäßrigem Methanol/Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran oder wäßrigem Tetrahydrofuran, über einen Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und 75°C mit einer geeigneten Base, wie wäßrigen Basen (d.h. wäßrigem Ammoniak, wäßrigem Natriumhydroxid, wäßrigem Kaliumcarbonat und dergleichen) oder organischen Basen (d.h. Triethylamin und dergleichen), in Berührung gebracht. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) wird in der Regel durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und kann durch ein- oder mehrmaliges Umkristallisieren mit beispielsweise 2-Propanol, Methanol, Methanol/Wasser oder einem Gemisch von 2-Propanol/Methanol/Wasser umkristallisiert werden, wobei man in der Regel (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) mit einem Enantiomerenüberschuß zwischen etwa 97% und >99% erhält.
In Schema C, Schritt b, kann (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure aus der basischen wäßrigen Phase zurückgewonnen werden, indem man die basische wäßrige Phase mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, behandelt. Die zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird in der Regel durch Filtration aus der Reaktionszone zurückgewonnen und kann zur Verwendung in Schema B, Schritt a, recycliert werden.
In Schema C, Schritt c, enthalten die Mutterlauge bzw. die Mutterlaugen oder das Filtrat bzw. die Filtrate aus der Umkristallisation bzw. den Umkristallisationen des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) (Schema C, Schritt a) ein im wesentlichen racemisches Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3b) und können in einer geeigneten wäßrigen Base behandelt werden, wobei man α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) erhält, welches zur Verwendung in Schema B, Schritt a recycliert werden kann.
Beispielsweise bringt man die Mutterlauge bzw. die Mutterlaugen oder das Filtrat bzw. die Filtrate aus der Umkristallisation bzw. den Umkristallisationen des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a) (Schema C, Schritt a), die ein im wesentlichen racemisches Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz als (3b) in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wäßrigem Toluol, Methanol/Toluol, wäßrigem Methanol, Tetrahydrofuran oder wäßrigem Tetrahydrofuran, über einem Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C und 75°C mit einer geeigneten Base, wie Ammoniak, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen, in Berührung. Das im wesentlichen racemische Gemisch, α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmetha nol (5), wird in der Regel durch extraktive Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und kann durch ein- oder mehrmaliges Umkristallisieren vor der Verwendung Schema B, Schritt a, gereinigt werden.
In Schema C, Schritt c, kann (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure aus der basischen wäßrigen Phase zurückgewonnen werden, indem man die basische wäßrige Phase mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, behandelt. Die zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird in der Regel durch Filtration aus der Reaktionszone zurückgewonnen und kann zur Verwendung in Schema B, Schritt a, recycliert werden.
In Schema D enthält die Mutterlauge oder das Filtrat aus der Trennung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz in Schema B, Schritt b, als Hauptkomponente (S)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b), welches in α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) umgewandelt und zur Verwendung in Schema B, Schritt a, recycliert werden kann.
Schema D
In Schema D, Schritt a, wird die Mutterlauge oder das Filtrat aus der Trennung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz in Schema B, Schritt b, die bzw. das als Hauptkomponente (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) enthält, durch Behandlung mit einer geeigneten Base in (S)-A-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) umgewandelt. Alternativ dazu kann man das (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol- (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) aus der Mutterlauge oder dem Filtrat aus Schema B, Schritt b, isolieren und dann wie oben beschrieben mit einer geeigneten Base behandeln.
So behandelt man beispielsweise die Mutterlauge oder das Filtrat aus der Trennung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz in Schema B, Schritt b, die bzw. das als Hauptkomponente (S)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) enthält, in der Regel über einen Zeitraum von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0°C bis 75°C in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wäßrigem Toluol, Methanol/Toluol, wäßrigem Methanol, Tetrahydrofuran oder wäßrigem Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base, wie Ammoniak, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergleichen. Das (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) kann durch Filtration oder extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone zurückgewonnen und durch Umkristallisation gereinigt werden.
In Schema D, Schritt a, kann die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure aus der basischen wäßrigen Phase zurückgewonnen werden, indem man die basische wäßrige Phase mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, behandelt. Die zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird in der Regel durch Filtration aus der Reaktionszone zurückgewonnen und kann zur Verwendung in Schema B, Schritt a, recycliert werden.
In Schema D, Schritt b, wird das (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) durch Behandlung mit einer geeigneten Säure zu α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) racemisiert.
Beispielsweise bringt man (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wäßrigem Tetrahydrofuran, Methanol, Isopropanol/Wasser, wäßrigem Glyme, mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Berührung, in der Regel bei der Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 40 Stunden. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird in der Regel durch Filtration oder extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone zurückgewonnen und kann vor der Verwendung in Schema B, Schritt a, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Ausgangsstoffe zur Verwendung in Schema A können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimetoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) zur Verwendung in Schema A, Schritt b, kann wie in Schema J hergestellt werden. α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) zur Verwendung in Schema A, Schritt c, kann gemäß US-PS 5,169,096 , Schema C, Schema D oder Schema I hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)4-piperidinmethanol (1) zur Verwendung in Schema A, Schritt a, gemäß Schema F hergestellt werden.
Schema F
In Schema F, Schritt a, wird die Ketonfunktionalität von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) selektiv reduziert, wobei man (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) erhält.
Beispielsweise bringt man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) mit einem geeigneten chiralen Reduktionsmittel, wie (+)-β-Chlordiisopinocamphenylboran oder Kalium-9-O-(1,2-isopropylidin-5-deoxy-α-D-xylofuranosyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan, in Berührung. Das in Berührung bringen der Reagenzien erfolgt in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, über einen Zeitraum im Bereich von 10 Stunden bis etwa 10 Tagen bei einer Temperatur von etwa –50°C bis Raumtemperatur. (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) kann nach extraktiven Methoden, wie sie in der Technik gut bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden, in der Regel (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) mit einem Enantiomerenüberschuß von etwa 80% bis >99%.
In Schema F, Schritt b, wird die 1,1-Dimethylethylester-Schutzgruppe von (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) abgespalten, wobei man (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) erhält.
Beispielsweise bringt man (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) über einen Zeitraum im Bereich von etwa 5 Minuten bis 5 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 5°C bis etwa Raumtemperatur mit einer geeigneten Säure, wie wäßriger Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in Berührung. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) wird aus der Reaktionszone durch Filtration oder extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, gewonnen und kann durch Umkristallisation gereinigt werden.
In Schema F, Schritt c, wird die Ketonfunktionalität von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) reduziert und die 1,1-Dimethylester-Schutzgruppe abgespalten, wobei man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) erhält.
Beispielsweise bringt man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 10 Tagen bei einer Temperatur von etwa 0°C bis Raumtemperatur mit Natriumborhydrid in Berührung. Der als Zwischenprodukt gebildete 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin-1,1-dimethylethylester (nicht gezeigt) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Chromatographie gereinigt werden. Die Abspaltung der 1,1-Dimethylester-Schutzgruppe des als Zwischenprodukt erhaltenen 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin-1,1-dimethylethylesters und die Gewinnung des 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidins (11) aus der Reaktionszone kann im wesentlichen wie oben in Schema F, Schritt b, beschrieben erfolgen. Alternativ dazu kann man zunächst die 1,1-Dimethylethylester-Funktionalität des 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylesters (7) durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben abspalten, wobei man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidin erhält, welches dann wie oben beschrieben zu dem 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) reduziert wird.
In Schema F, Schritt d, wird 4-Pyridincarboxaldehyd (9) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) umgesetzt.
Beispielsweise erfolgt die Umsetzung von 4-Pyridincarboxaldehyd (9) mit lithiiertem Veratrol in Gegenwart eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Hexan, Tetrahydrofuran, Toluol, Gemischen von Hexan und Tetrahydrofuran, Gemischen von Hexan und Toluol, Gemischen von Tetrahydrofuran und Toluol oder Gemischen von Hexan, Tetrahydrofuran und Toluol, bei einer Temperatur von etwa –25°C bis über 30°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden. 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) wird durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und kann durch Umkristallisation gereinigt werden.
In Schema F, Schritt e, wird die Pyridinfunktionalität von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) reduziert, wobei man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) erhält.
So unterwirft man beispielsweise 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung von 5% Rhodium auf Kohle oder Rhodium auf Aluminiumoxid als Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Toluol, Essigsäure oder Gemischen davon. Die Umsetzung wird in der Regel bei etwa 55 bis etwa 150 psig bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis 80°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 20 Stunden durchgeführt. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) kann durch Abfiltrieren des Katalysators und anschließendes Aufkonzentrieren aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema F, Schritt f, wird (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) unter Verwendung von Techniken zur Trennung diastereomerer Salze von racemischem 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) abgetrennt.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Isopropanol, bei Rückflußtemperaturen mit einer geeigneten chiralen Säure, wie (2R,3R)-(–)-Di(p-toluoyl)weinsäure oder (2R,3R)-(–)-Di(p-anisoyl)weinsäure in Berührung. Nach dem Abkühlen kristallisiert (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-Säuresalz selektiv aus und kann durch Filtration, wie oben in Schema B allgemein beschrieben, von den (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)4-piperidinmethanol-Säuresalz abgetrennt werden. Der Enantiomerenüberschuß von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)4-piperidinmethanol-S&uresalz kann durch Umkristallisation, wie oben in Schema C, Schritt a, für (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) beschrieben, weiter erhöht werden. Durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie oben in Schema C, Schritt b, für (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) beschrieben, erhält man (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1), das in der Regel einen Enantiomerenüberschuß im Bereich von etwa 85% bis >99% aufweist. Der Enantiomerenüberschuß von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) kann durch Techniken zur selektiven enzymatischen Hydrolyse, wie oben in Schema E für (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beschrieben, weiter verbessert werden. Außerdem können zur Rückgewinnung des Trennmittels und zur Rückgewinnung von racemischem 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) aus Umkristallisations- und Salzbindungsmutterlaugen ähnliche Techniken wie oben in den Schemata B, C und D beschrieben verwendet werden.
In Schema F, Schritt g, werden die Pyridinfunktionalität und die Ketonfunktionalität von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) reduziert, wobei man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) erhält.
Beispielsweise unterwirft man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie Rhodium auf Kohle oder Rhodium auf Aluminium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol. Die Hydrierung wird in der Regel bei ungefähr 55 psig bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Stunden bis 48 Stunden durchgeführt. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) wird in der Regel durch Abfiltrieren des Katalysators und Aufkonzentrieren aus der Reaktionszone gewonnen.
In Schema F, Schritt h, kann der (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, unter Erhitzen in einem Temperaturbereich von etwa 35°C bis etwa 100°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis 15 Stunden zu 4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (11) racemisiert werden. 4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (11) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone zurückgewonnen werden.
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) zur Verwendung in Schema F, Schritte a und c, kann gemäß Schema G hergestellt werden. 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) zur Verwendung in Schema F, Schritt g, kann gemäß Schema H hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) zur Verwendung in Schema F, Schritte a und c, gemäß Schema G hergestellt werden.
Schema G
In Schema G, Schritt a, wird die Piperidinfunktionalität von 4-Piperidincarbonsäure (13) geschützt, wobei man 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) erhält.
Beispielsweise bringt man 4-Piperidincarbonsäure (13) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie T-Butanol, wäßrigem Ethanol oder Ethanol, in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 50°C über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden mit Di-tert-butyldicarbonat in Berührung. Nach vorsichtigem Quenchen mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, wird der 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) in der Regel durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen.
IN Schema G, Schritt b, wird die 4-Carbonsäurefunktionalität von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1- dimethylethyl)ester (14) mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid umgesetzt, wobei man 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) erhält.
Beispielsweise bringt man zunächst 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) mit einem zur Bildung einer aktivierten Form von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) geeigneten Reagenz, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Oxalylchlorid, in Berührung. Bei Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol eignen sich als Lösungsmittel Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktanden werden in der Regel bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden in Berührung gebracht. Bei Verwendung von Oxalylchlorid eignen sich als Lösungsmittel Toluol und dergleichen, und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie N,N-Dimethylformamid, in Berührung gebracht. Die Reaktanden werden in der Regel in einem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Minuten bis 2 Stunden in Berührung gebracht. Die aktivierte Form von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester wird dann bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 3 Stunden bis 15 Stunden mit N,O-Dimethylhydroxylamin umgesetzt. Unabhängig von dem verwendeten Reagenz kann der 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Heptan oder einem Gemisch von Heptanan, kristallisiert werden.
In Schema G, Schritt c, wird 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) mit lithiiertem Veratrol zu 4-(2,3-Di methoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) umgesetzt.
Beispielsweise wird 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) in der Regel in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 6 Stunden bis 24 Stunden mit einer Lösung von lithiiertem Veratrol in Tetrahydrofuran in Berührung gebracht. Der 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Chromatographie gereinigt werden.
In Schema G, Schritt d, wird 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) mit lithiiertem Veratrol zu 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man zunächst 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) in einem Temperaturbereich von etwa –78 bis 0°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis 2 Stunden mit einer Lösung von n-Butyllithium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in Berührung. Die Reaktionsmischung wird dann in einem Temperaturbereich von etwa –5°C bis etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis 24 Stunden mit lithiiertem Veratrol, in der Regel als Tetrahydrofuranlösung, behandelt. Der 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktion gewonnen und durch Chromatographie gereinigt werden.
In Schema G, Schritt e, wird 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) geschützt, wobei man 4-(2,3-Dimethoxy benzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) erhält.
Beispielsweise bringt man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie wäßrigem Ethanol, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden mit di-tert-Butyldicarbonat in Berührung. Der 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) zur Verwendung in Schema G, Schritt e, kann gemäß US-PS 5,169,096 oder gemäß Schema L hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) zur Verwendung in Schema F, Schritt g, gemäß Schema H hergestellt werden.
Schema H
In Schema H, Schritt a, wird 4-Cyanopyridin (17) mit lithiiertem Veratrol zu 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (13) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-Cyanopyridin (17) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Hexan, Toluol oder Gemischen davon, in einem Temperaturbereich von unter 6°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von 30 Miunten bis 5 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Nach Quenchen mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, wird das 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (13) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen.
In Schema H, Schritt b, wird 4-Pyridincarbonsäure (18) mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid zu 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]pyridin (19) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man zunächst 4-Pyridincarbonsäure (18) mit einem zur Bildung einer aktivierten Form von 4-Pyridincarbonsäure (18) geeigneten Reagens, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Oxalylchlorid, in Berührung. Bei Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol eignen sich als Lösungsmittel Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktanden werden in der Regel bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden in Berührung gebracht. Bei Verwendung von Oxalylchlorid eignen sich als Lösungsmittel Toluol und dergleichen, und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, N,N-Dimethylformamid in Berührung gebracht. Die Reaktanden werden in der Regel in einem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Minuten bis 12 Stunden in Berührung gebracht. Die aktivierte Form von 4-Pyridincarbonsäure wird dann bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 3 Stunden bis 15 Stunden mit N,O-Dimethylhydroxylamin in Berührung gebracht. Unabhängig von dem verwendeten Reagens kann das 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]pyridin (19) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Destillation gereinigt werden.
In Schema H, Schritt c, wird 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]pyridin (19) mit lithiiertem Veratrol zu 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]pyridin (19) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 1 Stunde bis 24 Stunden mit lithiiertem Veratrom in Berührung. Nach Quenchen mit einer geeigneten Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, wird das 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen.
In Schema H, Schritt d, wird 4-Pyridincarbonsäure (18) mit lithiiertem Veratrol zu 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-Pyridincarbonsäure (18) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 6 Stunden bis 24 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Nach Quenchen mit einer geeigneten Säure, wie Essigsäure oder Salzsäure, wird das 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen.
Wie oben angegeben, wird α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) zur Verwendung in Schema A, Schritt c, in der US-PS 5,169,096 beschrieben oder kann gemäß Schema C, Schema D oder Schema I hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) zur Verendung in Schema A, Schritt c, gemäß Schema I hergestellt werden.
Schema I
In Schema I, Schritt a, wird 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) zu α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) reduziert.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran oder Gemischen von Toluol/Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –15°C bis etwa 60°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid oder -boran, in Berührung. Nach Quenchen mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid oder Diethylentriamin, kann das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Umkristallisation gereinigt werden.
In Schema I, Schritt b, wird 4-[1-Oxo-1-(2,-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) zu α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) reduziert.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis 24 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in Berührung, und zwar in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol für Natriumborhydrid und Tetrahydrofuran für Lithiumaluminiumhydrid. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Umkristallisation gereinigt werden.
In Schema I, Schritt c, wird 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) zu α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) reduziert.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen, in einem Temperaturbereich von etwa –20°C bis etwa 60°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 1 Stunde bis 5 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Boran oder Boran-Dimethylsulfid-Komplex, in Berührung. Nach Quenchen mit einer geeigneten Base, wie Diethylentriamin, kann das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, oder durch Filtration gewonnen werden.
4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) zur Verwendung in Schema I, Schritt a, kann gemäß Schema J hergestellt werden. 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) zur Verwendung in Schema I, Schritt b, kann gemäß US-PS 5,169,096 oder gemäß Schema K hergestellt werden. 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) zur Verwendung in Schema I, Schritt c, kann gemäß Schema M hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)-piperidin (4) zur Verwendung in Schema I, Schritt a, gemäß Schema J hergestellt werden.
Schema J
In Schema J, Schritt a, wird 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) zu 4-Fluorphenylacetylierungsmittel zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder wäßrigem Toluol, in Gegenwart eines geeigneten basischen Scavengers, wie Hydroxiden (z.b: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) und organischen Aminbasen (z.B. Diethylamin und Diisopropylethylamin), in einem Temperaturbereich von etwa –15°C bis etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel, wie 4-Fluorphenylacetylchlorid, in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema J, Schritt b, wird 4-Piperidincarbonsäure (13) mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel zu N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-Piperidincarbonsäure (13) in Gegenwart eines geeigneten basischen Scavengers, wie Hydroxiden (z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid) und Carbonaten (z.B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat), in einem geeigneten wäßrigem Medium, wie Wasser oder Gemischen von Wasser und Aceton, in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Minuten bis 5 Stunden mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel, wie 4-Fluorphenylacetylchlorid, in Berührung. Das N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema J, Schritt c, wird N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) mit N,O-Dimethylhydroxylamin zu N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man zunächst N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) mit einem zur Bildung einer aktivierten Form von N-(4-Fluorphenylacetyl)- 4-carboxylpiperidin (21) geeigneten Reagens, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Oxalylchlorid, in Berührung. Bei Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol eignen sich als Lösungsmittel Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktanden werden in der Regel bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden in Berührung gebracht. Bei Verwendung von Oxalylchlorid eignen sich als Lösungsmittel Toluol und dergleichen, und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie N,N-Dimethylformamid, in Berührung gebracht. Die Reaktanden werden in der Regel in einem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Minuten bis 12 Stunden in Berührung gebracht. Die aktivierte Form von N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin wird dann bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 3 Stunden bis 15 Stunden mit N,O-Dimethylhydroxylamin in Berührung gebracht. Unabhängig von dem verwendeten Reagens kann das N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Destillation gereinigt werden.
In Schema J, Schritt d, wird N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis 12 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und druch Chromatographie gereignigt werden.
In Schema J, Schritt e, wird N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –78°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis 12 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Chromatographie gereinigt werden.
In Schema J, Schritt f, wird N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) mit Lithiumhydroxid zu N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittelsystem, wie wäßrigem Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden mit Lithiumhydroxidmonohydrat in Berührung. Das N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a) kann durch Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, wie azeotrope Destillation mit Toluol, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema J, Schritt g, wird N-(4-Fluorphenyl)acetyl-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Oxo(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –25°C bis etwa Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis etwa 12 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Chromatographie gereinigt werden.
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) zur Verwendung in Schema J, Schritt a, kann gemäß der US-PS 5,169,096 oder gemäß Schema L hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) zur Verwendung in Schema I, Schritt b, gemäß US-PS 5,169,096 oder gemäß Schema K hergestellt werden.
Schema K
In Schema K, Schritt a, wird 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) unter Verwendung von dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Techniken und Verfahrensweisen mit einem 4-Fluorphenylethylalkylierungsmittel der Struktur (2) zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) umgesetzt.
Beispielsweise kann die Umsetzung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) mit dem 4-Fluorphenylethylalkylierungsmittel der Struktur (2), worin X für eine geeignete Abgangsgruppe, Halogenid, Methansulfonat und dergleichen, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetronitril oder wäßrigem Tetrahydrofuran, erfolgen. Die Reaktanden werden in der Regel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückfluß temperatur des gewählten Lösungsmittels über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 25 Stunden zusammen gerührt. Das erhaltene 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema K, Schritt b, wird 4-Piperidincarbonsäureethylester (23) mit p-Fluoracetophenon und Schwefel zu N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidinethylester (24) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-Piperidincarbonsäureethylester (23) in Gegenwart einer katalytischen wirksamen Menge von p-Toluolsulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, bei einer zur azeotropen Entfernung von Wasser ausreichenden Temperatur mit p-Fluoracetophenol und Schwefel in Berührung. Wasser wird über einen Zeitraum im Bereich von etwa 3 Stunden bis 7 Stunden entfernt. Der N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidinethylester (24) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden.
In Schema K, Schritt c, wird N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidinethylester (24) zur 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) reduziert.
Beispielsweise bringt man N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidinethylester (24) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 15 Minuten bis 3 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Buran-Dimethylsulfid-Komplex, in Berührung. Nach Quenchen mit Methanol wird das 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) durch Aufkonzen trieren des Lösungsmittels aus der Reaktionszone gewonnen und kann durch Destillation gereinigt werden.
In Schema K, Schritt d, wird 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) zu 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26) hydrolysiert.
Beispielsweise bringt man 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) bei Rückflußtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von 30 Minuten bis 5 Stunden in einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie wäßriger Salzsäure und/oder wäßriger Essigsäure, in Berührung. Das 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26) kann durch Aufkonzentrieren des Lösungsmittels aus der Reaktionszone gewonnen und durch Kristallisation gereinigt werden.
In Schema K, Schritt e, wird 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26) mit N,O-Dimethylhydroxylamin zu 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man zunächst 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26) mit einem zur Bildung einer aktivierten Form von 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26) geeigneten Reagens, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol oder Oxalylchlorid, in Berührung. Bei Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol eignen sich als Lösungsmittel Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, und die Reaktanden werden in der Regel bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 5 Stunden in Berührung gebracht. Bei Verwendung von Oxalylchlorid eignen sich als Lösungsmittel Toluol und dergleichen, und werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie N,N-Dimethylformamid, in Berührung gebracht. Die Reaktanden werden in der Regel in einem Temperaturbereich von etwa 15°C von etwa 50°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 10 Minuten bis 12 Stunden in Berührung gebracht. Die aktivierte Form von 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan wird dann bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 3 Stunden bis 15 Stunden mit N,O-Dimethylhydroxylamin in Berührung gebracht. Unabhängig von dem verwendeten Reagens kann das 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27) durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Destillation gereinigt werden.
In Schema K, Schritt f, wird 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von –20°C bis Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von 30 Minuten bis 8 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
In Schema K, Schritt g, wird 4-Piperidincarbonsäureethylester (23) unter Verwendung von dem Durchschnittsfachmann gut bekannten Techniken und Verfahrensweisen mit einem 4-Fluorphenylethylalkylierungsmittel der Struktur (2) zu 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) umgesetzt.
Beispielsweise kann die Umsetzung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (23) mit dem 4-Fluorphenylethylalkylierungsmittel der Struktur (2), worin X für eine geeignete Abgangsgruppe, wie Halogenid, Methansulfonat und dergleichen, vorzugsweise Methansulfonat, steht, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril oder wäßrigem Tetrahydrofuran, erfolgen. Die Reaktanden werden in der Regel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des gewählten Lösungsmittels über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis etwa 25 Stunden zusammen gerührt. Das erhaltene 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen.
In Schema K, Schritt h, wird 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) mit Lithiumhydroxid zu 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittelsystem, wie wäßrigem Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden mit Lithiumhydroxidmonohydrat in Berührung. Das 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) kann durch a sich bekannte Methoden, wie azeotrope Destillation, aus der Reaktionszone gewonnen.
In Schema K, Schritt i, wird 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich von etwa –20°C bis etwa 20°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden mit lithiiertem Veratrol in Berührung. Das 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
Wie oben angegeben, kann 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) zur Verwendung in Schema J, Schritt a, und zur Verwendung in Schema K, Schritt a, gemäß US-PS 5,169,096 oder gemäß Schema L hergestellt werden.
Schema L
In Schema L, Schritt a, wird 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) entschützt, wobei man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) erhält.
Beispielsweise bringt man 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C über einen Zeitraum im Bereich von etwa 30 Minuten bis 24 Stunden mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure oder wäßriger Salzsäure, in Berührung, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran. Das 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, und anschließende extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen werden.
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) zur Verwendung in Schema L, Schritt a, kann gemäß Schema G hergestellt werden. 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) zur Verwendung in Schema L, Schritt b, kann gemäß Schema G, Schritt b, hergestellt werden.
Wie oben angegeben, kann 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) zur Verwendung in Schema I, Schritt c, gemäß Schema M hergestellt werden.
Schema M
In Schema M, Schritt a, wird 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel zu 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) umgesetzt.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Toluol, Toluol/Methanol, wäßrigem Toluol, Methanol/Essigsäure, Methanol/Essigsäure/Toluol oder Toluol/Essigsäure, in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C über einen Zeitraum im Bereich von 15 Minuten bis 5 Stunden mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel, wie 4-Fluorphenylacetylchlorid, in Berührung. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) kann durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und durch Destillation gereinigt werden.
In Schema M, Schritt b, wird 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) zu 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) reduziert.
Beispielsweise bringt man 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorophen-1-oxoethyl)piperidin (4) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum im Bereich von etwa 2 Stunden bis 24 Stunden mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydid, in Berührung, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Natriumhydroxid. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) wird durch extraktive Methoden, wie sie in der Technik bekannt sind, aus der Reaktionszone gewonnen und kann durch Chromatographie gereinigt werden.
4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) zur Verwendung in Schema N, Schritt a, kann gemäß Schema F, Schritte c, e und f, hergestellt werden. 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) zur Verwendung in Schema M, Schritt b, kann wie oben in Schema J beschrieben hergestellt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]4-piperidinmethanol ist in Schema N gezeigt.
Schema N
In Schema N, Schritt a, wird 4-Pyridincarboxaldehyd (9) wie oben in Schema F, Schritt d, beschrieben mit lithiiertem Veratrol zu 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) ungesetzt.
In Schema N, Schritt b, wird die Pyridinfunktionalität von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) wie oben in Schema F, Schritt e, beschrieben reduziert, wobei man 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) erhält.
In Schema N, Schritt c, wird 4-[1-Hydroxy-1-(2,3- dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) wie oben in Schema M, Schritt a, beschrieben mit einem geeigneten 4-Fluorphenylacetylierungsmittel zu 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxo-ethyl)piperidin (20) umgesetzt.
In Schema N, Schritt d, wird 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) wie oben in Schema I, Schritt c, beschrieben, zu α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) umgesetzt.
In Schema N, Schritt e, wird α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wie oben in Schema B, Schritt a, beschrieben mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure zu einem Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) umgesetzt.
In Schema N, Schritt f, wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) durch Filtration wie oben in Schema B, Schritt b, beschrieben aus dem Gemisch von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) und (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b) abgetrennt.
In Schema N, Schritt g, wird das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) durch Behandlung mit einer geeigneten Base wie oben in Schema C, Schritt b, beschrieben in (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidin methanol (3) umgewandelt. Der ee von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) kann gegebenenfalls durch Umkristallisation wie oben in Schema C, Schritt a, beschrieben vor der Umwandlung in (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) verbessert werden.
Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen gemäß den Schemata A bis M. Diese Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: „g" bezieht sich auf Gramm; „mmol" bezieht sich auf Millimol; „ml" bezieht sich auf Milliliter; „Kp." Bezieht sich auf Siedepunkt; „Fp." bezieht sich auf Schmelzpunkt; „°C" bezieht sich auf Grad Celsius; „mmHg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber; „μl" bezieht sich auf Mikroliter; „μg" bezieht sich auf Mikrogramm; „nm" bezieht sich auf Nanomolar; „μm" bezieht sich auf Mikromolar; „HPLC" bezieht sich auf Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie; und „ee" bezieht sich auf Enantiomerenüberschuß.
Nur die Beispiele 1-37, die sich auf die Herstellungsschemata B, C und D beziehen, stellen erfindungsgemäße Beispiele dar.
BEISPIEL 1
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Eine gerührte Suspension von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (16,5 g, 44 mmol) in 2-Butanon (100 ml) wurde mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (19,3 g, 44 mmol) versetzt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und mit weiteren 50 ml 2-Butanon versetzt. Die erhaltene klare Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und nach Zugabe von Impfkristallen [erhalten aus Tetrahydrofuran unter Verwendung von äquimolaren Mengen von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (3a', 3a'' oder 3a''')] bildete sich ein Niederschlag. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag isoliert, mit 2-Butanon gewaschen und getrocknet, was mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (13,2 g, 37%, 87% ee) ergab.
Durch Umkristallisation von mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherter Substanz aus 270 ml 2-Butanon wurde diastereomerenreines (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (10,1 g, 28% Ausbeute) erhalten.
BEISPIEL 2
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Glasrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (3,41 g, 9,1 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (3,98 g, 9,5 mmol) und Methylethylketon (31 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt, bis die Lösung homogen wurde. Die erhaltene gelbe Lösung wurde über einen Zeitraum von 1-1,5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und kristal lisiseren gelassen. Die Nukleirung der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz trat bei ungefähr 30-35°C auf. Die Aufschlämmung wurde dann auf 8-5°C abgekühlt und 2,5 Stunden bei dieser Temperatur erhalten. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert und mit 9 ml gekühltem Methylethylketon gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde im Vakuumofen bei 65°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 3,27 g mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz in 41,3% Ausbeute mit 90,7% ee ergab. In einem 100-ml-Glasrundkolben wurde die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (3,1 g, 3,9 mmol) in Methylethylketon (62 ml) suspendiert. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß (78,8°C) erhitzt, wonach die erhaltene homogene Lösung über einen Zeitraum von 10-15 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Nach Kristallisation des gereinigten (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a') wurde die Aufschlämmung auf 0-5°C abgekühlt und 1-1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') durch Filtration auf einer Glassinternutsche isoliert und mit 10 ml Methylethylketon gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde im Vakuumofen bei 65°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (2,62 g, 35,9% Ausbeute 97,1% ee) ergab.
BEISPIEL 3
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C,
Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein Dreihalsrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (36,6 g, 98 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (42,9 g, 103 mmol) und Methylethylketon (330 ml) beschickt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum im Bereich von etwa 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Als die Innentemperatur 45°C betrug, begann die nahezu homogene Lösung zu kristallisieren. Beim Erreichen von Rückfluß war die Lösung fast homogen. Der Kolben wurde zwecks langsamer Abkühlung isoliert. Nach 2 Stunden war die Lösung auf 50°C abgekühlt und war wieder homogen. Nach Zugabe von Impfkristallen von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a, 3a', 3a'' oder 3a''') wurde die erhaltene Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Vor der Isolierung wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration über eine grobe Glassinternutsche isoliert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Methylethylketon (50 ml) gewaschen und trocken gesaugt. Die Massenausbeute an mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereichertem Material betrug 26,8 g bei 92,5% ee. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde in Methylethylketon (520 ml) suspendiert, wonach die Mischung über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt wurde. Die homogene Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nach Rühren über Nacht wurden Impfkristalle von gereinigtem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a', 3a'' oder 3a''') zugegeben, wonach die Mischung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') wurde durch Filtration über eine Glassinternutsche isoliert. Der Filterkuchen wurde mit kalten Methylethylketon (50 ml) gewaschen und im Vakuumofen getrocknet, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') in Form eines weißen Feststoffs (14,8 g, 99% ee) ergab.
BEISPIEL 4
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'')
Ein 1-l-Mantelreaktor wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (41,8 g, 0,11 mol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (49,9 g, 0,12 mol) und Methylethylketon (375 ml) beschickt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 30°C gerührt, wobei die Lösung zu Beginn homogen wurde und dann kristallisierte. Die Aufschlämmung wurde über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 58-60°C erhitzt und über Nacht bei diesen Temperaturen digeriert. Die Aufschlämmung wurde über einen Zeitraum von etwa 11 Stunden auf 5°C abgekühlt, wonach die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)-weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz durch Filtration auf einer Glassinternutsche isoliert wurde. Der Filterkuchen wurde mit kalten Methylethylketon (100 ml) gewaschen, was mit (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) (34,5 g, 86% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (33,8 g, 43 mmol) wurde in Methylethylketon (675 ml) suspendiert und etwa 2 Stunden bei 51°C digeriert. Die Aufschlämmung wurde dann über einen Zeitraum von 7,5 Stunden auf 4°C abgekühlt. Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') wurde durch Filtration auf einer Glassinternutsche isoliert, mit kaltem Methylethylketon (100 ml) gewaschen und trocken gesaugt, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (30,8 g, 87% ee) ergab. Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (29,5 g, 37 mmol) und Methylethylketon (590 ml) wurde in einen 1-l-Mantelreaktor gegeben, wonach die Mischung zum Rückfluß erhitzt wurde. Dabei wurde eine homogene gelbe Lösung erhalten, die über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf 51°C abgekühlt wurde. Nach 1 Stunde bei 51°C wurden zur Induktion der Kristallisation Impfkristalle von gereinigtem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a',3a'' oder 3a''') zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunden bei 51°C wurde die Aufschlämmung über Nacht auf 6°C abgekühlt. Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'') wurde durch Filtration auf einer Glassinternutsche isoliert, mit kaltem Methylethylketon (70 ml) gewaschen, trocken gesaugt und über Nacht im Vakuumofen getrocknet, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'') (15,6 g, 99% ee) ergab.
BEISPIEL 5
Schema B, Schritt a und Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a)
α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (39,6 g, 106 mmol) wurde in einem Camile^®-gesteuerten 1-l-Mantelreaktor bei 45°C in Methylethylketon (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 30°C abgekühlt und mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (46,6 g, 111 mmol) versetzt. Mit der (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wurde eine zusätzliche Spülung von Methyleethylketon (60 ml) zugegeben. Die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure war bei 30°C sofort löslich, und die Manteltemperatur wurde auf 20°C herabgestuft. Als die Innentemperatur 24°C erreichte, trat sehr schnelle Nukleirung und Kristallisation auf. Die Mischung wurde dann über einen Zeitraum von 5 Stunden auf 0°C abgekühlt und dann vor der Isolierung bei 0°C gehalten. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde durch Filtration auf einer Glassinternutsche isoliert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Methylethylketon (75 ml) gewaschen, was nach Trocknen im Vakuumofen über Nacht die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (48 g, 79% ee) ergab.
BEISPIEL 6
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Glasrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (2,06 g, 5,5 mmol) und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (2,4 g, 5,7 mmol) und Methanol (17 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und gelöst. Die klare homogene Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz sehr schnell kristallisierte. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde dann durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert, wonach der feuchte Kuchen mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen wurde, was die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,21 g, 88,4% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,10 g, 2,7 mmol) wurde aus Methanol (21 ml) am Rückfluß umkristallisiert. Die refluxierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt. Durch Isolierung des gereinigten (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a') durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche wurden 1,86 g, 44% Ausbeute, >99% ee erhalten.
BEISPIEL 7
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Glasrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (2,14 g, 5,7 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (2,5 g, 6,0 mmol) und 90% Methanol/10% Wasser (9,5 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und gelöst. Die klare homogene Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz sehr schnell kristallisierte. Die Aufschlämmung wurde erhitzt, um einen Teil des diastereomeren Salzes zu erhitzen, bis die Aufschlämmung dünn war. Dann wurde die Mischung langsam auf Umgebungstemperaturen abkühlen gelassen. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert, wonach der feuchte Kuchen mit kaltem 90% Methanol/10% Wasser (8 ml) gewaschen wurde, was die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,4 g, 52% Ausbeute, 90% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,26 g, 2,9 mmol) wurde aus 90% Methanol/10% Wasser (23 ml) am Rückfluß umkristallisiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt. Die Nukleirung und Kristallisation begann bei 45°C. Durch Isolierung durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche wurde das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (1,93 g, 44,0% Ausbeute, >99% ee) erhalten.
BEISPIEL 8
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C,
Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Glasrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (2,3 g, 6,2 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (2,69 g, 6,4 mmol) und Ethanol (10 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und gelöst. Die klare homogene Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz sehr schnell kristallisierte. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde dann durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert, wonach der feuchte Kuchen mit kaltem Ethanol (11 ml) gewaschen wurde, was mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,65 g, 53% Ausbeute, 89% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,36 g, 3,0 mmol) wurde aus Ethanol (108 ml) am Rückfluß umkristallisiert. Die refluxierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt. Durch Isolierung durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche wurde das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (1,68 g, 38% Ausbeute, 96% ee) erhalten.
BEISPIEL 9
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Glasrundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (2,02 g, 5,4 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (2,5 g, 6 mmol) und Ethanol (13 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und gelöst. Die klare homogene Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz sehr schnell kristallisierte. Die dicke Aufschlämmung wurde zum Lösen des größten Teils der Kristalle erhitzt und dann langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche und Waschen des feuchten Kuchens mit kaltem Ethanol (10 ml) wurde die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,13 g, 49% Ausbeute, 92% ee) erhalten. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (1,96 g, 2,4 mmol) wurde aus Ethanol (58 ml) umkristallisiert. Die refluxierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt. Durch Isolierung durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche wurde das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (1,73 g, 43% Ausbeute, >99% ee) erhalten.
BEISPIEL 10
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein Camile^®-gesteuerter 1-l-Mantelreaktor wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (53,9 g, 144 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (63,0 g, 150 mmol) und Methanol (563 ml) beschickt. Die Mischung wurde zur Herstellung einer homogenen Lösung zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde ungefähr 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann über einen Zeitraum von 3,5 Stunden auf 25°C abgekühlt. Dabei trat sehr schnelle Kristallisation auf, als die Innentemperatur 48°C betrug (Überwachung mit einer faseroptischen Sonde). Als die Innentemperatur Umgebungstemperatur erreichte, war auf der Oberfläche eine Kruste, die nicht gerührt wurde. Die Mischung wurde zur Verdünnung der Aufschlämmung auf 62°C erhitzt. Die dünne Aufschlämmung wurde 3 Stunden bei 62°C digeriert und dann 4 Stunden mit 4°C/Stunde und dann mit 8°C/Stunde auf 0°C abgekühlt. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz wurde durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert, was nach Trocknen 58,6 g, 94% ee, ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (45,5 g) wurde am Rückfluß in Methanol (500 ml) gelöst. Die Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten und dann 5 Stunden mit 4°C/Stunde und schließlich mit 8°C/Stunde auf 0°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei 0°C gehalten, bevor das gereinigte (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)- 1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') durch Filtration über eine grobe Glassinternutsche isoliert wurde. Der Filterkuchen wurde mit kalten Methanol (75 ml) gewaschen und im Vakuumofen getrocknet, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (37,8 g, >99% ee) ergab.
BEISPIEL 11
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
In einem 100-ml-Glasrundkolben wurden α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (3,21 g, 8,6 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (2,17 g, 5,2 mmol) und Essigsäure (0,35 g, 5,8 mmol) in Methylethylketon (29 ml) aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde beim Erhitzen auf 50°C homogen. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Kristallen von gereinigtem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) beimpft. Nach 5 Tagen wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad abgekühlt und durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche isoliert, was die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,76 g, 39,6% Ausbeute, 92% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (2,62 g, 3,3 mmol) wurde in einen 100-ml-Glasrundkolben mit Methylethylketon (52 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt. Das diastereomere Salz ging nicht in Lösung, und es wurde weiteres Methylethylketon (600 ml) am Rückfluß zugegeben, bis sich die Kristalle vollständig lösten. Danach wurde die Lösung durch Abdampfen von 350 ml Methylethylketon am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Die gelbe Lösung wurde mit gereinigtem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') beimpft und dann in einem Eisbad abgekühlt. Nach ungefähr 2 Stunden Abkühlen trat Kristallisation auf. Die Aufschlämmung wurde auf einer groben Glassinternutsche filtriert und mit 10 ml Methylethylketon gewaschen, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (0,98 g, 15% Ausbeute, >99% ee) ergab.
BEISPIEL 12
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (3,0 g, 8 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (1,71 g, 4,1 mmol), Essigsäure (0,29 g, 4,8 mmol) und Methanol (12 ml) beschickt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß (65°C) erhitzt, wonach die erhaltene homogene Lösung über einen Zeitraum von etwa 2,5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Dabei trat Nukleirung gefolgt von schneller Kristallisation auf. Die Aufschlämmung wurde bei 45°C digeriert und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Vor der Isolierung wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad abgekühlt und dann auf einer groben Glassinternutsche filtriert. Der feuchte Kuchen wurde mit kaltem Methanol (6 ml) gewaschen und getrocknet, was die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz in Form von weißen Nadeln (1,64 g, 25,4% Ausbeute, 95% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (1,53 g, 2 mmol) wurde in einem 100-ml-Glasrundkolben aus Methanol (18 ml) umkristallisiert. Nach dem Abkühlen wurde die Aufschlämmung zur Kristalldigerierung 1 Stunde auf 40°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und dann auf einer groben Glassinternutsche filtriert, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (1,45 g, 24,1% Ausbeute, >99% ee) ergab.
BEISPIEL 13
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
Ein 100-ml-Rundkolben wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (2,87 g, 7,7 mmol), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (3,35 g, 8 mmol) und Methanol (31 ml) beschickt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, was eine homogene Lösung ergab, die auf 50°C abgekühlt und kristallisieren gelassen wurde. Als die Kristallisation vollständig erschien, wurde konzentrierte Salzsäure (5 Tropfen) zugegeben und die Mischung ungefähr 2 Stunden bei 50°C digeriert. Die Aufschlämmung wurde auf Umgebungstemperaturen abgekühlt und dann vor der Isolierung der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Das Produkt wurde durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche in Form eines weißen Feststoffs isoliert. Der Filterkuchen wurde mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen, was die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (3,1 g, 89% ee) ergab. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (3,0 g) wurde in Methanol (35 ml) am Rückfluß gelöst. Die Mischung wurde langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Nukleirung und Kristallisation traten bei 48°C auf. Die Aufschlämmung wurde vor der Isolierung durch Filtration auf einer groben Glassinternutsche in einem Eisbad abgekühlt, was das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') in Form eines weißen Feststoffs (2,8 g, 97,6% ee) ergab.
BEISPIEL 14
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a)
Ein Camile^®-gesteuerter 1-l-Mantelreaktor mit Bodenablaß und geraden Wänden wurde mit einem Glasaufsatz mit Edelstahlthermoelement, Stickstoffblasenzähler, faseroptischer Sonde, Rührer und Wasserzulaufrohr ausgestattet. Das Wasserzulaufrohr wurde oberhalb des Flüssigkeitsniveaus eingeschoben und es wurde Wasser tropfenweise an der Wand herunterlaufen gelassen. Eine Kolbenpumpe sorgte für einen langsamen, konstanten Strom. Bei dem Rührer handelte es sich um einen 4-schaufligen Impeller, der zum Abwärtspumpen um 45° geneigt war. Das Gefäß wurde mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmetha nol (5) (72,8 g), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (45,1 g) und 50%iger Essigsäure (300 g) beschickt. Die Mischung wurde bei einem Mantel-Sollwert von 57°C mit 350 U/Min. gerührt. Der Inhalt wurde zur vollständigen Auflösung bei 53°C in 10 Minuten erhitzt. Nach 0,5 Stunden wurde die Lösung bei 55°C mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a' oder 3a'') mit 94% ee beimpft. Eine Stunde danach wurde mit der Zugabe von 75 g entionisiertem Wasser mit einer Rate von 0,14 ml/Min. begonnen. Nach Zugabe von etwa 2/3 des Wassers wurde die Zugaberate auf 0,23 ml/Min. erhöht. Die Zugabe dauerte 7,9 Stunden. Nach 1,5 Stunden wurde die Aufschlämmung mit 0,15°C/Minute von 57°C auf 35°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde vor der Isolierung 11 Stunden bei 35°C gerührt. Der Inhalt wurde in ein Becherglas abgelassen und sofort durch Saugfiltration auf einer warmen 350-ml-Glassinternutsche Typ M (10-15 μm) getrennt. Die Mutterlauge mit einem Gewicht von 283 g war klar blaßgelb. Der feuchte Kuchen wurde auf der Nutsche mit 112 g 40%igem HOAc (20°C) gewaschen. Die vereinigte Mutterlauge und Spüllösung wog 437 g. Der feuchte Kuchen mit einem Gewicht von 153,5 g wurde in eine Pfanne überführt und im Abzug getrocknet, was 72,22 g weiße Kristalle ergab. Unter Korrektur für den zugegebenen Impfkristall betrug die gravimetrische Ausbeute an mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherter Substanz 91,7%. Gemäß HPLC enthielt das Kristallprodukt 50,4 Gew.-% (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure und 47,1 Gew.-% α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol. Gemäß chiraler HPLC betrug das Flächenprozentverhältnis von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zu (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) 94,3%:5,7% bzw. 88,6% ee. Die vereinigte Mutterlauge plus Spüllösung enthielt 1,56 Gew.-% (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure und 8,82 Gew.-% α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol. Gemäß chiraler HPLC betrug das Verhältnis von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zu (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) 11,1%:88,9%. Die Massenwiederfindung betrug 94% für (2S,35)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure und 96% für α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (unter Annahme einer Ausgangsstoffreinheit von 100%). Die normalisierte molare Wiederfindung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3): (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) betrug 50,7:49,3.
BEISPIEL 15
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
In einem 1-l-Rundkolben wurden aus der Racemisierung der Mutterlaugen von Beispiel 38 [39,5 g, 0,1 mol) gewonnenes α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (46,46 g, 0,1 mol) in Methanol (400 ml) am Rückfluß gelöst. Die klare Lösung wurde zur Entfernung jeglichen unlöslichen Natriumsulfats abgenutscht und langsam auf Umgebungstemperaturen abkühlen gelassen. Bei 40°C trat Kristallisation auf. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann durch Filtration isoliert, mit gekühltem Methanol (50 ml) gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet (46,5 g, 55%, 87,5% ee). Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (45,38 g) wurde in Methanol (460 ml) am Rückfluß gelöst, abkühlen gelassen und durch Filtration isoliert. Der weiße Feststoff wurde mit gekühltem Methanol (50 ml) gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was gereinigtes (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (40,58 g, 49,6% Ausbeute 98,6% ee) ergab.
BEISPIEL 16
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'')
In einem 500-ml-Glasrundkolben mit Kaltwasserkühler, Heizmantel, Magnetrührer und Stickstoffleitung wurden α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (17,68 g, 47 mmol; aus der Racemisierung der Mutterlaugen von Beispiel 37), (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (20,79 g, 50 mmol) und Methanol (197 ml) vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte die Lösung bei 55°C. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Die Kristalle wurden abgenutscht, mit Methanol (25 ml) gewaschen und dann im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (15,22 g) wurde in einer Ausbeute von 40,6% (die Maximalausbeute beträgt 50%) isoliert und besaß eine optische Reinheit von 79,9%.
Die getrockneten Kristalle wurden dann umkristallisiert. In einem 500-ml-Glasrundkolben wurde die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (15,0 g) mit Methanol (195 ml) vereinigt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, wobei bei ungefähr 50°C Kristallisation auftrat. Die Aufschlämmung wurde 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt und dann abgenutscht. Die Kristalle wurden mit Methanol (20-25 ml) gewaschen und dann im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (12,94 g) wurde in einer Ausbeute von 35% (bezogen auf die Ausbeute der ersten Kristallisation) isoliert und besaß eine optische Reinheit von 96,5%. Da die Reinheit des gereinigten (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalzes (3a') immer noch kleiner als die gewünschte Reinheit von >99% war, wurde eine zweite Umkristallisation durchgeführt.
Das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') mit einem ee von 96,5% (12,75 g) wurde mit Methanol (200 ml) vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und kristallisiert. Die Aufschlämmung wurde 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt und dann über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht. Das zweimal umkristallisierte gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'') (10,53 g) wurde in einer Ausbeute von 28,9% (bezogen auf die Ausbeute der zweiten Kristallisation) isoliert und besaß eine optische Reinheit von 98,9%.
BEISPIEL 17
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
In einem geeigneten, unter Argonatmosphäre gehaltenen Reaktor wird p-Anissäure (39,5 kg, 260 mol) mit etwa 51 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt¹. Dann wird Oxalylchlorid (27,7 kg) zugegeben, wobei die Temperatur unter etwa 60°C gehalten wird. Die Mischung wird etwa 1 Stunde zwischen 50-60°C erhitzt, bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Mischung wird auf etwa 100°C erhitzt, und jegliches verbleibende Oxalylchlorid wird abdestilliert. Dann wird die Mischung auf 60-70°C abgekühlt. In einem zweiten geeigneten Reaktor wird (2S,3S)-(–)-Weinsäure (12,7 kg, 85 mol) mit etwa 45 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt². Nach Zugabe der warmen (über 70°C) Lösung von p-Anisoylchlorid wird die Mischung etwa 3 Stunden auf etwa 135°C erhitzt. Dann wird die Mischung auf etwa 60°C abgekühlt. Nach Zugabe von etwa 13 kg Oxalylchlorid wird die Mischung mindestens 1 Stunde auf etwa 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung kann zur teilweisen Auflösung des Anhydrids auf etwa 70°C erhitzt werden³. Dann wird die Mischung etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die Kristallisation wird durch Abkühlen der Mischung auf etwa –10°C über einen Zeitraum von ungefähr 1 Stunde vervollständigt, wonach das Anhydrid durch Filtration isoliert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 38 kg kaltem Xylolgemisch gewaschen, was in der Regel 22-36 kg (13-20% Xylolgemisch) Anhydrid (70-91% Ausbeute) liefert⁴.
Ein geeigneter Reaktor wird mit Anhydrid (28 kg, 60 mol) als Xylolgemisch feuchter Kuchen, Aceton (78 kg) und 26 kg Wasser beschickt. Die Mischung wird etwa 2 Stunden am Rückfluß (60°C) erhitzt. Die Mischung wird (bei etwa 60°C) mit etwa 190 kg Wasser versetzt, wodurch (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure ausfällt. Dann wird Aceton abdestilliert, bis die Temperatur der Mischung etwa 80°C erreicht. Die Mischung wird auf etwa 5°C abgekühlt, wonach das Produkt durch Filtration isoliert wird. Der Reaktor und die Transferlinien werden mit etwa 38 kg Wasser gespült. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 170 kg Wasser gewaschen, was in der Regel 23-33 kg (mit 5-30% Lösungsmittel) (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (64-104% Ausbeute) ergibt⁵. Das Produkt wird bei etwa 70-80°C getrocknet (unter Vakuum)⁶.
Ein geeigneter Reaktor wird mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (40,0 kg, 107 mol) als Isopropanol feuchter Kuchen und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (46,8 kg, 112 mol) beschickt. Nach Zugabe von etwa 285 kg Methanol wird die Mischung auf etwa 65°C erhitzt. Die Mischung wird mindestens 1 Stunde unter 5°C abgekühlt, wonach die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (85-90% ee) durch Filtration gewonnen wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 28 kg Methanol gewaschen, was in der Regel 48-49 kg mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz ergibt (45-50% Ausbeute)⁷.
Ein geeigneter Reaktor wird mit der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz und etwa 383 kg Methanol beschickt⁸. Die Mischung wird auf etwa 65°C erhitzt. Dann wird die Mischung mindestens 1 Stunde auf unter 5°C abgekühlt, wonach das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (98-100% ee) durch Filtration isoliert wird⁹. Der Filterkuchen wird mit etwa 43 kg kaltem Methanol gewaschen, was in der Regel 37,4-39,3 kg gereinigtes (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (90-95% Ausbeute) als Methanol feuchter Kuchen ergibt⁹.

¹ Die Mutterlaugen aus der Filtration von Anhydrid vorhergehender Chargen enthalten p-Anisoylchlorid und Anhydrid und können recycliert werden. Die für jede Charge verwendete genaue Menge an p-Anissäure wird nach einer Gehaltsbestimmung der Mutterlaugen bestimmt.
² Bei Verwendung einer Charge mit Mutterlauge aus der Filtration von Anhydrid vorhergehender Chargen gemäß Fußnote 1 wird die zur Aufschlämmung der Weinsäure verwendete Menge an Xylolgemisch verringert. Die zugegebene Menge an Xylolgemisch wird so eingestellt, daß die Anhydridkonzentration im Kristallisationsschritt beibehalten wird.
³ Die Mischung kann zur Unterstützung der Kristallisation mit Anhydrid beimpft werden.
⁴ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung und Trocknungsverlust bestimmt.
⁵ Die Ausbeuten werden in Kombination mit Trocknungsverlust und HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt.
⁶ Das Produkt aus anderen Chargen kann zum Trocknen kombiniert werden.
⁷ Das Gewicht der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz basiert auf HPLC-Gehaltsbestimmung. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC-Analyse bestimmt.
⁸ Das Trockengewicht an mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherter Substanz wird als Basismenge von zuzusetzendem Methanol verwendet.
⁹ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC bestimmt.

BEISPIEL 18
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
In einem geeigneten, unter Inertatmosphäre gehaltenen Reaktor wird p-Anissäure (361 kg, 2376 mol) mit etwa 385 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt¹. Dann wird Oxalylchlorid (etwa 329 kg) zugegeben, wobei die Temperatur unter etwa 60°C gehalten wird. Die Mischung wird etwa 1 Stunde zwischen 50-60°C erhitzt, bis sich eine homogene Lösung bildet. Die Mischung wird auf etwa 100°C erhitzt, und jegliches verbleibende Oxalylchlorid wird abdestilliert. Dann wird die Mischung auf 60-70°C abgekühlt. In einem zweiten geeigneten Reaktor wird (2S,3S)-(–)-Weinsäure (117 kg, 783 mol) mit etwa 340 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt². Nach Zugabe der warmen (über 70°C) Lösung von p-Anisoylchlorid wird die Mischung etwa 3 Stunden oder bis zum Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung auf etwa 135°C erhitzt. Dann wird die Mischung langsam auf etwa 60°C abgekühlt. Nach Zugabe von etwa 155 kg Oxalylchlorid wird die Mischung mindestens 1 Stunde auf etwa 65°C erhitzt. Die Reaktionsmischung kann zur teilweisen Auflösung des Anhydrids auf etwa 70°C erhitzt werden³. Dann wird die Mischung etwa 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten.
Die Kristallisation wird durch Abkühlen der Mischung auf etwa –10°C über einen Zeitraum von ungefähr 1 Stunde vervollständigt, wonach das Anhydrid durch Filtration isoliert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 290 kg kaltem Xylolgemisch gewaschen, was in der Regel 200-330 kg Anhydrid in Form eines feuchten Kuchens mit etwa 13-20% Xylolgemisch ergibt (70-96% Ausbeute)⁴.
Ein geeigneter Reaktor wird mit Anhydrid (256 kg, 549 mol) als Xylolgemisch feuchter Kuchen, Aceton (710 kg) und etwa 240 kg Wasser beschickt. Die Mischung wird etwa 2 Stunden am Rückfluß (60°C) erhitzt. Die Mischung wird bei etwa 60°C mit etwa 1740 kg Wasser versetzt, wodurch (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure ausfällt. Dann wird Aceton abdestilliert, bis die Temperatur der Mischung etwa 80°C erreicht. Die Mischung wird auf etwa 5°C abgekühlt, wonach das Produkt durch Filtration isoliert wird. Der Reaktor und die Transferlinien werden mit etwa 350 kg Wasser gespült. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 1550 kg Wasser gewaschen, was in der Regel 210-302 kg (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in Form eines feuchten Kuchens mit 5-30% Lösungsmittel ergibt (64-104% Ausbeute)⁵. Das Produkt aus 6 Chargen wurde vereinigt und bei 70-80°C getrocknet (unter Vakuum).
Ein geeigneter Reaktor wird mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (40,0 kg, 107 mol) als Isopropanol feuchter Kuchen und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (46,8 kg, 112 mol) beschickt. Nach Zugabe von etwa 285 kg Methanol wird die Mischung auf etwa 65°C erhitzt. Die Mischung wird mindestens 1 Stunde unter 5°C abgekühlt, wonach die mit (R)-α-(2,3-Dimethdxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (85-90% ee) durch Filtration gewonnen wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 10 kg Methanol gewaschen, was in der Regel 48-49 kg mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz ergibt (45-50% Ausbeute)⁷.
Ein geeigneter Reaktor wird mit der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz und etwa 383 kg Methanol beschickt⁷. Die Mischung wird auf etwa 65°C erhitzt. Dann wird die Mischung mindestens 1 Stunde auf unter 5°C abgekühlt, wonach das gereinigte (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') durch Filtration isoliert wird⁸. Der Filterkuchen wird mit etwa 40 kg kaltem Methanol gewaschen, was in der Regel 37,4-39,3 kg gereinigtes (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (90-95% Ausbeute) als Methanol feuchter Kuchen ergibt⁹.

¹ Die Mutterlaugen aus der Filtration von Anhydrid vorhergehender Chargen enthalten p-Anisoylchlorid und Anhydrid und können recycliert werden. Die für jede Charge verwendete genaue Menge an p-Anissäure wird nach einer Gehaltsbestimmung der Mutterlaugen bestimmt.
² Bei Verwendung einer Charge mit Mutterlauge aus der Filtration von Anhydrid vorhergehender Chargen gemäß Fußnote 1 wird die zur Aufschlämmung der Weinsäure verwendete Menge an Xylolgemisch verringert. Die zugegebene Menge an Xylolgemisch wird so eingestellt, daß die Anhydridkonzentration im Kristallisationsschritt beibehalten wird.
³ Die Mischung kann zur Unterstützung der Kristallisation mit Anhydrid beimpft werden.
⁴ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung und Trocknungsverlust bestimmt.
⁵ Die Ausbeuten werden in Kombination mit Trocknungsverlust und HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt.
⁶ Das Gewicht der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz basiert auf HPLC-Gehaltsbestimmung. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC-Analyse bestimmt.
⁷ (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol aus den Filtraten, die bei der Umwandlung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) in (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) in Schema B, Schritt c, anfallen, und (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol aus den Filtraten, die bei der Umkristallisation von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol in Schema B, Schritt c, als Isopropanol feuchter Kuchen anfallen, können auch mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in einem Molverhältnis von 1:1 in den Reaktor gegeben werden. Das zurückgewonnene (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol hat in der Regel einen Enantiomerenüberschuß von 95% an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol. Das Trockengewicht von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (oder äquivalent, korrigiert bezüglich zurückgewonnenem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol) wird als Basismenge von zuzusetzendem Methanol verwendet.
⁸ Aus den Filfraten beider Trennungskristallisationen kann Methanol durch Destillation zur Wiederverwendung bei diesem Reaktionsschritt zurückgewonnen werden.
⁹ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC bestimmt.

BEISPIEL 19
Schema B, Schritt a und Schritt b, und Schema C, Schritt a: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a')
In einem geeigneten, unter Inertatmosphäre gehaltenen Reaktor wird p-Anissäure (361 kg, 2,37 kmol) mit etwa 385 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt¹. Dann wird Oxalylchlorid (etwa 330 kg) zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 60°C gehalten wird. Die Mischung wird etwa 1 Stunde bei etwa 60°C gehalten, bis sich eine Lösung bildet. Die Mischung wird auf etwa 100°C erhitzt, und jegliches verbleibendes Oxalylchlorid wird durch Normaldruckdestillation entfernt. Dann wird die Mischung auf etwa 70°C abgekühlt. In einem zweiten geeigneten Reaktor wird (2S,3S)-(–)-Weinsäure (117 kg, 0,78 kmol) mit etwa 340 kg Xylolgemisch aufgeschlämmt². Die Lösung von p-Anisoylchlorid wird zu der Aufschlämmung gegeben, wonach die Mischung etwa 3 Stunden oder bis zum Abklingen der Chlorwasserstoffentwicklung auf etwa 135°C erhitzt wird. Die Mischung wird auf etwa 60°C abgekühlt. Nach Zugabe von etwa 155 kg Oxalylchlorid wird die Mischung mindestens 1 Stunde auf etwa 65°C erhitzt. Dann wird die Mischung zur teilweisen Auflösung des Anhydrids auf 70°C erhitzt. Danach wird die Mischung mindestens 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten³. Die Kristallisation wird durch Abkühlen der Mischung auf etwa –10°C vervollständigt. Dann wird die Mischung filtriert und der feuchte Kuchen mit etwa 290 kg kaltem Xylolgemisch gewaschen, was in der Regel etwa 280 kg (etwa 17% Xylolgemisch) Anhydrid (etwa 80% Ausbeute) ergibt⁴.
Ein geeigneter Reaktor wird mit Anhydrid (256 kg, 639 mol) als Xylol feuchter Kuchen, Aceton (710 kg) und 240 kg Wasser beschickt. Die Mischung wird mindestens 2 Stunden am Rückfluß (etwa 60°C) erhitzt. Dann wird die Mischung bei etwa 60°C mit etwa 1740 kg Wasser versetzt. Aceton wird durch Normaldruckdestillation entfernt, bis die Temperatur der Mischung etwa 80°C erreicht. Dann wird die Mischung auf etwa 5°C abgekühlt und filtriert, wobei der Reaktor mit etwa 350 kg Wasser gespült wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 1550 kg Wasser gewaschen, was in der Regel etwa 250 kg (mit etwa 5-30% Lösungsmittel) (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (etwa 80% Ausbeute) ergibt⁵. Die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure aus 6 Chargen wurde vereinigt und unter Vakuum bei etwa 70°C getrocknet.
Ein geeigneter Reaktor wird mit α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (40,0 kg, 107 mol) als Isopropanol feuchter Kuchen und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (46,8 kg, 112 mol) beschickt. Nach Zugabe von etwa 285 kg Methanol wird die Mischung auf etwa 65°C erhitzt⁶. Nach Abkühlen der Mischung auf etwa 5°C wird die mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz (etwa 85-90% ee) durch Filtration gewonnen. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 10 kg Methanol (etwa 5°C) gewaschen, was in der Regel etwa 40 kg mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherte Substanz ergibt (etwa 47% Ausbeute)^7,8. Das Filtrat enthält hauptsächlich angereichertes (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3b)⁷. Ein geei gneter Reaktor wird mit der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) angereicherten Substanz und etwa 380 kg Methanol versetzt^6,9. Die Mischung wird auf etwa 65°C erhitzt und dann auf etwa 5°C abgekühlt und filtriert, wonach der Filterkuchen mit etwa 40 kg kaltem Methanol gewaschen wird, was in der Regel etwa 38 kg gereinigtes (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (etwa 90-95% Ausbeute, etwa 98-100% ee) in Form eines Methanol feuchten Kuchens ergibt¹⁰. Das Filtrat enthält hauptsächlich α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (im wesentlichen racemisches Gemisch von 3a und 3b)⁷.

¹ Die Mutterlaugen aus der letzten Filtration von vorhergehenden Chargen enthalten p-Anisoylchlorid und (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure und können recycliert werden. Die für jede Charge verwendete genaue Menge an p-Anissäure wird nach einer Gehaltsbestimmung der Mutterlaugen durch HPLC-Analyse bestimmt.
² Bei Verwendung einer Charge mit Mutterlauge aus der Filtration von Anhydrid vorhergehender Chargen gemäß Fußnote 1 wird die zur Aufschlämmung der Weinsäure verwendete Menge an Xylolgemisch verringert. Die zugegebene Menge an Xylolgemisch wird so eingestellt, daß die Anhydridkonzentration im Kristallisationsschritt beibehalten wird.
³ Die Mischung kann zur Unterstützung der Kristallisation mit Anhydrid beimpft werden.
⁴ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung und Trocknungsverlust bestimmt.
⁵ Die Ausbeuten werden in Kombination mit Trocknungsverlust und HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt.
⁶ In diesem Verfahrensschritt kann durch Destillation aus den Filtraten beider Trennungskristallisationen (Schema B, Schritt b) zurückgewonnenes Methanol verwendet werden.
⁷ Die Filtrate werden zur Verwendung in Schema C, Schritt a, bei etwa 5°C aufbewahrt.
⁸ Das Gewicht der mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz angereicherten Substanz basiert auf HPLC-Gehaltsbestimmung. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC bestimmt.
⁹ (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3), das durch Destillieren bis zum Erhalt einer ungefähr 14- bis 30 gew.-%igen Lösung und nachfolgendes Kristallisieren und Abfiltrieren von den Filtraten aus Schema B, Schritt c, und der letzten Umkristallisation von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinqmethanol (3) als Isopropanol feuchter Kuchen gewonnen wird, kann auch mit (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in einem Molverhältnis von 1:1 in den Reaktor gegeben werden. Das zurückgewonnene (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) hat in der Regel einen Enantiomerenüberschuß von etwa 95%. Das Trockengewicht von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(25,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a) (oder Äquivalent, korrigiert hinsichtlich zurückgewonnenem (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)) wird als Basis für die Menge von zuzusetzendem Methanol verwendet.
¹⁰ Die Ausbeuten werden durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt. Der ee-Wert in Prozent wird durch chirale HPLC bestimmt.

BEISPIEL 20
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
(R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (10,1 g) wurde mit 100 ml 6,5 N Ammoniak und 100 ml Toluol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abtrennung der Toluolschicht wurde die Wasserschicht zweimal mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten wurden mit 30 ml 10%iger KOH-Lösung und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) in Form eines weißen Feststoffs (>99% ee); [α]₅₇₈ + 23,8° (c = 0,5, MeOH), ergab.
BEISPIEL 21
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
In einem 50-l-Rundkolbenreaktor wurde (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a' oder 3a'') (9,1 kg, 8,0 kg Trockengewicht) unter Rühren in Toluol (20,1 kg) suspendiert. Dann wurde über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten zwischen 18-38°C wäßriges Kaliumcarbonat (13,7 g einer 12,8 gew.-%igen Lösung) zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren etwa 30 Minuten im Bereich von 40-45°C erhitzt. Dann wurde der Rührer abgestellt und Phasentrennung stattfinden gelassen. Für das Dekantieren wurde die Temperatur im Bereich von 40-45°C gehalten. Nach Dekantieren der Phasen wurde die wäßrige Phase (etwa 18,5 kg) in Vorbereitung zur Rückgewinnung von (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure abkühlen gelassen¹. Die Toluollösung wurde mit zusätzlichem wäßrigem Kaliumcarbonat (4 kg 12,5 gew.-ßige Lösung) extrahiert. Es wurde noch etwa 1 Stunde im Bereich 40-45°C weiter gerührt. Nach Absetzenlassen der Phasen wurde die wäßrige Phase im Temperaturbereich von 40-45°C dekantiert. Die wäßrige Phase (etwa 4,4 kg) wurde verworfen. Wenn die Rückgewinnung restlicher (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure gefordert ist, kann die Toluollösung mit zusätzlichem wäßrigem Kaliumcarbonat (4 kg 12,5 gew.-%ige Lösung) extrahiert werden. Es wurde noch etwa 1 Stunde im Temperaturbereich 40-45°C weiter gerührt. Nach Absetzenlassen der Phasen wurde die wäßrige Phase im Temperaturbereich 40-45°C dekantiert. Die wäßrige Phase wurde verworfen. Die Toluolphase (etwa 23,6 kg) wurde vor der Weiterverarbeitung auf Gew.-% (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) (typischer Bereich 12-16 Gew.-%) und Gew.-% (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (typischer Bereich 0,2 Gew.-% mit bis nicht nachweisbar bei 0,04 Gew.-%) analysiert. Die Toluolphase (23,6 kg, mit etwa 3,5 kg (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)) wurde zur Beibehaltung eines ordentlichen Arbeitsvolumens entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich in einem 20-l-Rotationsverdampfer gegeben. Das Lösungsmittel wurde bei <40°C und 35-65 mmHg abgezogen, bis der Einsatzstoff verschwunden war und die über Kopf abgenommene Lösungsmittelmenge kleiner wurde. Nach Zugabe von 2-Propanol (10,5 kg) wurde das Lösungsmittel zur azeotropen Entfernung des restlichen Toluols bei <40°C und etwa 35 mmHg über Kopf abgezogen. Nach Zugabe von 2-Propanol (7,5 kg) wurde die 20-l-Blase zur Auflösung des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanols (3) unter Stickstoff auf etwa 75°C erhitzt. Die Lösung wurde über ein 0,2-μm-Filter polierfiltriert und dabei in einem 50-l-Kristallisator überführt. Der Kristallisator wurde unter Stickstoffüberlagerung gerührt und dabei mit <0,2°C/m auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Für eine 50-l-Kristallisatorcharge wurden drei Chargen aus der 20-l-Rotationsverdampfung vereinigt. (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) wurde durch Erhitzen des 50-l-Kolbens bis zum Erhalt einer dünnen Aufschlämmung bei etwa 62°C und Abkühlen auf <10°C in >6 Stunden umkristallisiert. Die Kristalle von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) wurden durch Vakuumfiltration auf einer Keramiknutsche mit einem Durchmesser von 14 Zoll und einem Polypropylen-Filtertuch Partikelretention 0,5 μm, isoliert. Der feuchte Kuchen wurde mit etwa 2,6 kg kaltem, filtriertem (0,2 μm) 2-Propanol gewaschen, in eine Trocknungsschale überführt und im Vakuumofen bei 32-36°C und 35-65 mmHg bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die trockenen Kristalle (Trocknungsverlust = 8-13%) von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) waren groß, weiß und dreieckig und wogen etwa 9,5 kg (90% isolierte Ausbeute).

¹ Die wäßrige Phase aus dem ersten Rühren wurde mit 2-Propanol (6,9 kg) verdünnt. Die gut gerührte wäßrige Lösung des Kaliumsatzes von (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wurde über einen Zeitraum von etwa 1,5 Stunden mit Salzsäure (5 gew.-%ig, 19,9 kg) versetzt. Dabei wurde die Temperatur der Mischung unter etwa 30°c gehalten. Die ausgefallene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wurde durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit etwa 16 kg Wasser gewaschen und trocken gesaugt. Die zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (6-16 kg) wurde auf Anissäurereste analysiert (in der Regel nicht nachgewiesen), und es wurde ein Trocknungsverlust erhalten (35-82%).

BEISPIEL 22
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
(R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') aus Beispiel 25 (40,58 g, 98,6% ee) wurde in Toluol (206 ml) suspendiert und mit 12,8%igem wäßrigem Kaliumcarbonat (61 g) neutralisiert. Die Phasen wurden etwa 30 Minuten bei 60°C gerührt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zweimal mit 12,8%igem Kaliumcarbonat (30 g und 14 g) extrahiert. Das Toluol wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Der verbleibende Feststoff wurde in 2-Propanol gelöst, am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und dann in 2-Propanol (28 ml) gelöst und kristallisiert. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann filtriert. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) wurde in einer Ausbeute von 16,2 g isoliert (99,8% ee, Gehaltsbestimmung 102%). Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) aus (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Beispiel 38 im anfänglichen Toluol betrug 32,5%.
BEISPIEL 23
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
In einem 500-ml-Glasrundkolben mit Heizmantel, Kaltwasserkühler, Magnetrührer und Stickstoffleitung wurde (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a'') mit 98,8% ee aus Beispiel 16 (10,41 g, 13,2 mmol) in Toluol (54 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit einer wäßrigen Lösung von 12,8 Gew.-% Kaliumcarbonat (15,6 g) versetzt. Die Phasen wurden 45 Minuten bei 60°C gerührt und dann getrennt. Die obere organische Phase wurde ein zweites Mal mit einer weiteren Portion der Carbonatlösung (4,2 g) extrahiert. Die obere organische Phase enthielt gemäß Gehaltsbestimmung 9,5 Gew.-% (4,57 g, 12,2 mmol) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3). Die Lösung wurde bis zu einem Öl abgestrippt und dann in 2-Propanol gelöst. Die Lösung wurde dann bis zum Erhalt eines weißen Rückstands aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (10,6 g) gelöst, was eine 30 gew.-%ige Lösung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol (3) ergab. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden 45 Minuten bei 60°C digeriert. Dann wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt, in einem Eisbad gekühlt und abgenutscht. Der feuchte Kuchen wurde mit 4-6 ml gekühltem 2-Propanol gewaschen. Eine Gehaltsbestimmung der Mutterlaugen zeigte 2,2 Gew.-% (0,26 g (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3). Die Kristalle wurden in einer Ausbeute von 83,1% (bezogen auf das Gewicht des verwendeten diastereomeren (R)-Salzes) isoliert, und das Produkt besaß eine optische Reinheit von 99,9%.
BEISPIEL 24
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2- (4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
In einem geeigneten Reaktor wird bei etwa 25°C eine Mischung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (als Methanol feuchter Kuchen, 98-100% ee) aus Beispiel 17 (8,9 kg, 11,2 mol) in Toluol (20 kg) hergestellt. Das Salz wird durch Zugabe von etwa 14 kg 13%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert¹. Die Mischung wird auf etwa 40°C erhitzt, wonach die Phasen getrennt werden. Die wäßrige Phase wird in einem separaten Reaktor überführt, wonach daraus die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure zurückgewonnen wird². Die (R)-α-(2,3-dimethbxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) enthaltende Toluollösung wird mit etwa 4 kg 13%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung extrahiert, wonach die wäßrige Phase verworfen wird. Die Toluollösung³ wird durch Vakuumdestillation aufkonzentriert⁴. Nach Zugabe von etwa 11 kg Isopropanol wird die Mischung auf etwa 40°C erwärmt, wonach das Isopropanol und restliches Toluol durch Vakuumdestillation entfernt werden⁴. Der Rückstand wird in etwa 8 kg Isopropanol bei etwa 70°c gelöst, wonach die Lösung klärfiltriert wird, wobei mit etwa 0,2 kg Isopropanol gespült wird. Die filtrierte Lösung wird auf etwa 62°C erhitzt und dann auf etwa 10°C abgekühlt, wonach (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) durch Filtration isoliert wird⁵. Der Filterkuchen wird mit etwa 3 kg Isopropanol gewaschen, wonach das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) bei etwa 30°c unter Vakuum getrocknet wird. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel 10 kg (91% Ausbeute) gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung.

¹ Die 13%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung wird durch Lösen von etwa 2,3 kg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 15,7 kg Wasser hergestellt.
² Die wäßrige Lösung wird mit etwa 10 kg Isopropanol verdünnt und dann durch Zugabe von etwa 19 kg ungefähr 5%iger Salzsäurelösung (hergestellt durch Verdünnen von etwa 3,4 kg 32%iger wäßriger Salzsäure mit etwa 15,6 kg Wasser) angesäuert. Die ausgefallene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird durch Filtration isoliert. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 19 kg Wasser gewaschen. Der zurückgewonnene Feststoff wiegt in der Regel 10 kg bei einem typischen Trocknungsverlust von 35-82%. Diese Mischung wird durch HPLC auf Gegenwart von p-Anissäure analysiert.
³ Der Bereich von Konzentrationen an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) in Toluol, die erhalten wurden, betrugen 11,6-16 Gew.-% gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung. Die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure variierte gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung von nicht nachweisbar – 0,2%, und der Enantiomerenüberschuß variierte gemäß Bestimmung durch chiraler HPLC von 98-99%.
⁴ Die Destillation wird fortgesetzt, bis kein weiteres Lösungsmittel kondensiert wird.
⁵ Die organischen Isopropanolphasen aus 3 Läufen werden in einem geeigneten Reaktor vereinigt und als eine einzige Charge verarbeitet.

BEISPIEL 25
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2- (4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
In einem geeigneten Reaktor wird bei etwa 50°C eine Mischung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') als Methanol feuchter Kuchen (98-100% ee) aus Beispiel 18 (29,5 kg, 37,2 mol) in Toluol (74 kg) hergestellt. Das Salz wird durch Zugabe von etwa 59 kg 13%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung neutralisiert¹. Die Mischung wird bei etwa 50°C gehalten, wonach die Phasen getrennt werden. Die wäßrige Phase wird in einen separaten Reaktor überführt, wonach daraus die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure zurückgewonnen wird². Die (R)-α-(2,3-Di methoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) enthaltende Toluollösung wird bei etwa 50°C mit etwa 13 kg 13%iger wäßriger Kaliumcarbonat gemischt, wonach die wäßrige Phase verworfen wird. Die (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) enthaltende Toluollösung wird bei etwa 50°C mit etwa 30 kg Wasser vermischt, wonach die wäßrige Phase verworfen wird. Die Toluollösung wird filtriert, wobei mit etwa 35,4 g Isopropanol im Gemisch mit 8,9 kg Wasser gespült wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter Entfernung von etwa 245 kg Lösungsmittel von Toluol gegen Isoprpanol und Wasser ausgetauscht. Nach jedem der ersten vier 49-kg-Inkremenente Destillat wird die Lösung mit weiteren 35,4 kg Isopropanol und 8,9 kg Wasser versetzt, so daß sich eine Gesamtmenge von 141,6 kg Isopropanol und 35,6 kg Wasser ergibt. Die Lösung wird unter Einhaltung einer Temperatur ≥ 70°C mit etwa 9 kg Wasser versetzt. Dann wird die Lösung auf unter 0°C abgekühlt, wonach (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) durch Filtration isoliert wird. Der Filterkuchen wird mit etwa 9.1 kg Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel 12,3 kg (89% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung). Das im Filtrat³ verbleibende (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanolen (3) kann zurückgewonnen und zur Verbesserung seines Enantiomerenüberschusses in Schema B, Schritt a, zurückgeführt werden.
Ein geeignetes Gefäß wird mit etwa 0,6 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) (als Isopropanol/Wasser-feucher Kuchen) beschickt. Zum Lösen des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-1-piperidinmethanols (3) werden etwa 2,6 kg Methanol zugegeben⁵. Die Lösung wird filtriert. Durch Vereinigen der kontinuierlichen Zugabe der Methanollösung und etwa 57 kg Wasser bei einem konstanten Verhältnis in ein geeignets inertisiertes Gefäß unter schnellem Mischen wird eine Aufschlämmung von Impfkristallen gebildet. Zum Spülen der Methanollösungszugabe werden etwa 0,2 kg Isopropanol verwendet, und zum Spülen der Impfkristalle in dem Behälter werden etwa 33 kg Wasser verwendet⁶. Die Aufschlämmung wird bei 15 bis 20°C gehalten. In einem separaten inertisierten Gefäß werden etwa 0,9 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidinmethanol (3) (als Isopropanol/Wasser-feuchter Kuchen) in etwa 54 kg Isopropanol gelöst. Die Lösung wird zur Auflösung des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanols (3) unter Rühren erhitzt und dann bei 15 bis 20°C gehalten. Die Isopropanollösung wird in die Impfkristallaufschlämmung filtriert. In einem separaten inertisierten Gefäß werden etwa 10,8 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]piperidinmethanol (3) in etwa 39,1 kg Isopropanol und etwa 9,7 kg Wasser gelöst. Die Lösung wird zum Auflösen des (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanols (3) unter Rühren erhitzt und dann bei etwa 65°C gehalten. Die Isopropanollösung wird in die Impfkristallaufschlämmung filtriert, wobei die Aufschlämmung bei 15 bis 25°C gehalten wird. Dabei wird mit etwa 6,5 kg Isopropanol gespült. Die Aufschlämmung wird unter Einhaltung einer Temperatur von 15 bis 25°C mit etwa 58,2 kg Wasser versetzt. Dann wird die Aufschlämmung auf 0°C abgekühlt und (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit etwa 18 kg Wasser gewaschen, wonach das (R)-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) bei etwa 70°C unter Vakumm getrocknet wird. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel etwa 11,4 kg (93% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) Das im Filtrat verbleibende (R)-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) kann zurückgewonnen und zur Verbesserung seiner Enantiomerenreinheit in Schema B, Schritt a zurückgeführt werden B.

¹ Die 13%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung wird durch Lösen von etwa 9,2 kg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 62,8 kg Wasser hergestellt.
² Etwa 21 kg der wäßrigen Lösung werden mit etwa 10 kg Isopropanol verdünnt und dann durch Zugabe von etwa 19 kg ungefähr 5%iger Salzsäurelösung (hergestellt durch Verdünnen von etwa 3,4 kg 32%iger wäßriger Salzsäure mit etwa 15,6 kg Wasser) angesäuert. Die ausgefallene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird durch Filtration isoliert. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 19 kg Wasser gewaschen. Der zurückgewonnene Feststoff wiegt in der Regel 10 kg bei einem typischen Trocknungsverlust von 35-82%. Die Mischung wird durch HPLC-Bestimmung hinsichtlich der Gegenwart von p-Anissäure analysiert.
³ Dieses Filtrat kann mit dem Filtrat aus der letzten Umkristallisation von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) vereinigt werden, um das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zur Recyclierung zurückzugewinnen.
⁴ Das im Filtrat verbleibende (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) kann zurückgewonnen werden, indem man die Lösung unter Zugabe von Isopropanol (nach Bedarf), um den Siedepunkt unter 90°C zu halten, aufkonzentriert und dann auf etwa 0°C abkühlt und durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt bei Vereinigung der Filtrate aus diesen Verfahrensschritt, Schema B, Schritt c, und im Filtrat aus der letzten Umkristallisation von (R)-a-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) etwa 1,0 kg (41% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung mit einem Enantiomerenüberschuß von 95% (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) gemäß Bestimmung durch chiraler HPLC.
⁵ Eine Portion des Methanols kann reserviert und nach der Filtration als Spülung verwendet werden.
⁶ Wenn mehr Wasser mit der Methanollösung gemischt wird, wird die Spülungsmenge verringert, so daß die mit der Methanollösung vermischte Wassermenge insgesamt nicht verändert wird.
⁷ Das Isopropanolfiltrat aus der Isolierung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) aus der basischen Hydrolyse des diastereomeren Salzes kann mit dem Filtrat aus der letzten Umkristallisation vereinigt werden, um (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zum Recyclieren zurückzugewinnen.
⁸ Das im Filtrat verbleibende (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) kann zurückgewonnen werden, indem man die Lösung unter Zugabe von Isopropanol (nach Bedarf), um den Siedepunkt unter 90°C zu halten, aufkonzentriert und dann auf etwa 0°C abkühlt und durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt bei Vereinigung der Filtrate aus diesen Verfahrensschritt, Schema B, Schritt c, und im Filtrat aus der letzten Umkristallisation von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidin methanol (3) etwa 1,0 kg (41% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung mit einem Enantiomerenüberschuß von 95% (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) gemäß Bestimmung durch chiraler HPLC.

BEISPIEL 26
Schema C, Schritt b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
Ein geeingneter Reaktor wird mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuresalz (3a') (100 kg, 126 mol) als Methanol feuchter Kuchen (98-100% ee, aus Beispiel 19) und Toluol (250 kg) beschickt, wonach die Mischung auf etwa 50°C erwärmt wird. Nach Zugabe von etwa 195 kg 13%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung¹ werden die Phasen getrennt². Die (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) enthaltende Toluollösung wird bei etwa 50°C mit etwa 50 kg 13%iger Kaliumcarbonatlösung¹ extrahiert, wonach die wäßrige Phase verworfen wird. Die Toluollösung wird bei etwa 50°C mit etwa 100 kg Wasser extrahiert, wonach die wäßrige -Phase verworfen wird. Die organische Phase wird filtriert. Dabei wird eine Mischung von etwa 120 kg Isopropanol und etwa 30 kg Wasser als Filterspülung verwendet. Das Lösungsmittel wird durch portionsweise Zugabe von Isopropanol und Wasser von Toluol gegen Isopropanol und Wasser ausgetauscht, wobei sich eine Gesamtmenge von 480 kg Isopropanol und 120 kg Wasser ergibt. Die Mischung wird und Einhaltung einer Temperatur von etwa 65°C mit etwa 30 kg Wasser versetzt. Die Lösung wird auf etwa 0°C abgekühlt, wonach (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl] -4-piperidinmethanol (3) durch Filtration isoliert wird. Der Filterkuchen wird mit etwa 30 kg kaltem Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl) ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel etwa 42 g (89% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung)³.
Ein geeingnetes Gefäß wird mit etwa 2,0 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) (als Isopropanol/Wasser-feuchter Kuchen) beschickt. Nach Zugabe von etwa 12,2 kg Methanol⁶ wird die Lösung filtriert. Durch kontinuierliche Zufuhr der Lösung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) und etwa 300 kg Wasser in ein geeignetes Gefäß mit konstater Geschwindigkeit wird eine Aufschlämmung von Impfkristallen gebildet. Die Impfkristallaufschlämmung wird bei etwa 15°C gehalten (Lösung A). Ein separates Gefäß wird mit etwa 3,1 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) (als Isopropanol/Wasser-feuchter Kuchen) und etwa 180 kg Isopropanol beschickt (Lösung B). Die Lösung wird auf über etwa 25°C erhitzt und bei etwa 20°c gehalten. Lösung B wird in die Impfkristallaufschlämmung (Lösung A) filtriert, was Lösung C ergibt. Ein separates Gefäß wird mit etwa 35,6 kg (Trockenbasis) (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) (als Isopropanol/Wasserfeuchter Kuchen), etwa 85 kg Isopropanol und etwa 22 kg Wasser beschickt (Lösung D). Die Mischung wird auf etwa 65°C erhitzt. Diese Lösung (Lösung D) wird unter Einhaltung einer Temperatur von etwa 25°C in Lösung C filtriert. Dabei wird mit etwa 22 kg Isopropanol gespült. Die Aufschlämmung wird unter Beibehaltung einer Temperatur von etwa 15 bis 25°C mit etwa 138 kg Wasser versetzt. Dann wird die Mischung auf 0°C abgekühlt und das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit etwa 80 kg Wasser gewaschen. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) wird bei etwa 70°c unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel etwa 38,7 kg (95% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung)⁸.

¹ Die 13%ige wäßrige Kaliumcarbonatlösung wird durch Lösen von etwa 32 kg wasserfreiem Kaliumcarbonat in 214 kg Wasser hergestellt.
² Ein geeigneter Reaktor wird mit der anfänglichen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung, die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure-Kaliumsalz (61,8 kg) beschickt (siehe Fußnote 4). Nach Zugabe von 186 kg Wasser und Salzsäure (106 kg, 32%ig) wird die Zufuhrleitung mit etwa 9 kg Wasser gespült. Die Mischung wird mindestes 1 Stunde entgasen gelassen, wonach der pH-Wert der Lösung gemessen wird, um zu bestätigen, daß er 2 beträgt (siehe Fußnote 5). Die Aufschlämmung wird mit Aceton (62 kg) versetzt, wonach die Mischung auf etwa 70°C erwärmt wird. Dann wird wiederum der pH-Wert gemessen, um sicherzustellen, daß er 2 beträgt (siehe Fußnote 5). Die Mischung wird dann auf etwa 70°C abgekühlt, ungefähr 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann auf etwa 15°C abgekühlt. Die zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wird durch Filtration gesammelt. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 185 kg Wasser gewaschen, was etwa 45 kg zurückgewonnene (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (80% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) ergibt.
³ Das Filtrat aus diesem Schritt kann mit dem Filtrat aus der letzten Kristallisation von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) vereinigt werden, um das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zur Recyclierung in Schema B, Schritt a, zurückzugewinnen.
⁴ Wäßrige Lösungen aus mehreren Chargen können zur Verarbeitung vereingt werden. Der prozentuale Gewichtsanteil an (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in Lösung beträgt in der Regel etwa 12 Gew.-% gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung.
⁵ Zur Einstellung des gewünschten pH-Werts kann nach Bedarf zusätzliche Salzsäure zugegeben werden.
⁶ Eine Portion des Methanols kann reserviert und nach der Filtration als Spülung verwendet werden.
⁷ Eine Portion des Wassers (in der Regel 30 kg) wird reserviert und zum Spülen der Impfkristalle in das Gefäß verwendet.
⁸ Das in dem Filtrat aus diesem Schritt und dem Filtrat aus der Isolierung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) aus der basischen Hydrolyse des diastereomeren Salzes verbleibende (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) kann zurückgewonnen werden, indem man die Lösung unter Zugabe von Isopropanol (nach Bedarf), um den Siedepunkt bei etwa 90°C zu halten, aufkonzentriert, dann auf etwa 0°C abkühlt und durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wird mit Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) beträgt in der Regel etwa 1,0 kg, wenn die Filtrate aus diesem Schritt und das Filtrat aus der Isolierung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) aus der basischen Hydrolyse des diastereomeren Salzes (41% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung mit einem Enantiomerenüberschuß von 95% (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) gemäß Bestimmung durch chiraler HPLC).

BEISPIEL 27
Schema C, Schritt c: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Die Mutterlaugen (Filtrate) aus der zweiten Umkristallisation von mit (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure (3a) angereicherter Substanz in in Schema C, Schritt a, wurden am Rotationsverdampfer zu einem Schaum aufkonzentriert. Der Rückstand (3,6 g, 4,6 mmol) wurde in Methanol (4,25 g) und Wasser (5,4 g) aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wurde tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumcarbonat (/,8 g, 4 mmol) in Wasser (5,4 ml) versetzt. Die Aufschlämmung wurde etwa 30 Minuten gerührt, wobei einen weiße kristalline Aufschlämmung erhalten wurde, die 1 Stunde bei 50°c digeriert und dann abgekühlt wurde, wonach der weiße Feststoff durch Filtration isoliert wurde. Der feste Filterkuchen wurde mit gekühlten 2-Propanol (1,6 ml) gewaschen. Das isolierte Produkt wurde bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 1,4 g, 98% Reinheit und 83% Ausbeute, ergab. Hierbei handelte es sich gemäß chiraler HPLC um α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5).
Das wäßrige Methanolfiltrat wurde zu einer Lösung von 32%igem HCl (1 ml) in Wasser (7,2 ml) gegeben, wonach die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure durch Filtration isoliert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde (1,5 g, 92% Reinheit, 79% Rückgewinnung).
BEISPIEL 28
Schema D, Schritt a und b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Eine 287,18-g-Probe von Trennungsmutterlauge und Waschlösungen aus Schema B, Schritt b¹, wurde in einen 1-l-Mantelreaktor mit Bodenablaß mit 46 g Tetrahydrofuran und 125 g 50%igem Natriumhydroxid gegeben, wonach die Mischung auf 40°C erwärmt wurde. Die basische wäßrige Phase mit einem Gewicht von 391,7 g wurde entfernt. Die organische Phase wurde mit 30 g Kochsalzlösung gewaschen, wonach die wäßrige Phase mit einem Gewicht von 45,68 g entfernt wurde. Die organische Phase² mit einem Gewicht von 45,6 g wurde in einen 100-ml-Mantelreaktor mit Bodenablaß mit 22,5 g Wasser und 14,76 g Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Mischung war gemäß chiraler HPLC racemisch. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt und mit 44 g Toluol, 24 g 50%igem Natriumhydroxid und 10 g Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase mit einem Gewicht von 68,8 g wurde entfernt. Die organische Phase wurde mit 15 g Wasser gewaschen, wonach die wäßrige Phase mit einem Gewicht von 16 g entfernt wurde. Die organische Phase wurde zur Entfernung von 32,2 g Destillat auf einen Innentemperatur von 115°C erhitzt, dann auf 70°C abgekühlt, beimpft und auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 3 g 2-Propanol gewaschen, was 9,35 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (62% Ausbeute) ergab. Die Mutterlauge wurde zu einem Rückstand mit einem Gewicht von 4,15 g (28% der Theorie) eingedampft.

¹ Aus der Kristallisation unter Verwendung von 30,0 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-flurphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5), 18,0 g (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure, 81 g Essigsäure, 189 g Wasser und 47 g 30%iger wäßriger Essigsäure als Waschlösung; 5,14 Gew.-% (15 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-Isomere gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung.
² Mit 13,7 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-Isomeren gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung.

BEISPIEL 29
Schema D, Schritt a: (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c)
Ein Teil der methanolischen Trennungsmutterlauge (Filtrat) aus Schema B, Schritt b (465,44 g), wurde auf 0,76 g/ml aufkonzentriert¹. Die aufkonzentrierte Lösung wurde über einen Zeitraum von 1-1,5 Stunden zu einer gerührten Suspension von Toluol (590 ml), Wasser (304 ml) und festem Kaliumcarbonat (44,34 g, 0,32 mol) getropft. Die Phasen wurden 15 Minuten bei 50-60°C gerührt. Es bildeten sich zwei Phasen, die mit Hilfe eines 2-l-Scheidetrichters getrennt wurden. Die untere wäßrige Phase wurde abdekantiert und auf restliches (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) analysiert. Die HPLC-Analyse zeigte 1,3 Gew.-% (S)-α-(2,3-Direthoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung (8,7 g). Die wäßrige Phase wurde ein zweites Mal mit Toluol (290 ml) extrahiert. Die Phasen wurden eine halbe Stunde bei 60°c gerührt und dann getrennt². Die Analyse der zweimal extrahierten wäßrigen Phase zeigte 0,42 Gew.-% (2,76 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) und 8,65 Gew.-% (56,6 g) (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure in Lösung.
Die beiden oberen organischen Phasen wurden vereinigt und auf (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) analysiert³. Die organische Phase wurde durch Abdampfen des Toluols unter Vakuum zu einem öl aufkonzentriert. Das verbleibende Öl wurde mit 2-Propanol gelöst und zur Entfernung des restlichen Toluols ein zweites Mal eingedampft. Unter der Annahme, daß in der organischen Phase 84,7 g (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) vorlagen, wurde das aufkonzentrierte Öl in 2-Propanol (350 ml) gelöst, bis eine 30 gew.-%ige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann zum Rückfluß erhitzt und dann langsam abgekühlt und kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad auf 0-5°C abgekühlt und dann über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht. Der feuchte Kuchen wurde mit gekühltem 2-Propanol (100 ml) gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Durch Isolierung der Aufschlämmung wurden 55,6 g weiße Kristalle von (S)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in einer Ausbeute von 66,8% erhalten. Die Mutterlaugen aus der Filtration zeigten 9,0 Gew.-% (24,2 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung. Eine aus den Mutterlaugen erhaltene zweite Kristallfraktion ergab 8,7 g (S)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol (3c). Die Gesamtausbeute an zurückgewonnenem (S)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) betrug 68,7%.

¹ Die Gehaltsbestimmung der Lösung zeigte ungefähr 44 Gew.-% (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3b) in Lösung. Alle Einheitsverhältnisse basieren auf dem berechneten Gewicht von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung (201 g, 0,25 mol).
² Die wäßrige Phase aus der Rückgewinnung von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol wurde zu einer verdünnten Säurelösung aus 32%iger HCl (73,13 g, 0,64 mol) und Wasser (400 ml) getropft. Die Zugabe erfolgte zunächst langsam, um die Ausfällung der (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure als toffeeartige Substanz zu vermeiden. Nachdem sich einmal Kristalle gebildet hatten, konnte die Zugaberate erhöht werden. Es bildeten sich weiße Kristalle, die eine Stunde bei 50-60°c digeriert wurden. Die Kristalle wurden über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die isolierten Kristalle wurden im Vakuumofen bei 60°c bis zur Gewichtskonstanz (73,58 g) getrocknet. Die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure wurde in einer Ausbeute von 69% isoliert.
³ Die HPLC-Analyse zeigte 9,5 Gew.-% (84,7 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung.

BEISPIEL 30
Schema D, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einem 100-ml-Glasrundkolben mit Kaltwasserkühler, Magnetrührer und Stickstoffleitung wurden (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) (4,82 g, 13 mmol), Methanol (18 ml), Wasser (6 ml) und 37%iges HCl (5,46 g, 55 mmol) vereinigt und zum Rückfluß (76°C) erhitzt. Der Reaktionslösung wurden in regelmäßigen Zeitabständen Proben entnommen, um die Umwandlung von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) zu überprüfen. Nach 24 Stunden am Rückfluß war die Reaktion abgeschlossen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 50%igem NaOH (4,2 g) neutralisiert. Nach 10 Minuten Rühren der Phasen wurde das Methanol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde unter Mischen mit Toluol (29 ml) versetzt, wonach Phasentrennung stattfinden gelassen und die organische Phase abdekantiert und zu einem Feststoff abgestrippt wurde. Die Phasentrennung war infolge der Bildung einer Emulsion nicht sehr gut. Der durch das Aufkonzentrieren der Toluolphase erhaltene weiße Rückstand wurde analysiert. Die Analyse zeigte nur 10,4 Gew.-% α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5).
BEISPIEL 31
Schema D, Schritt a und b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Eine Portion der methanolischen Trennungsmutterlaugen aus Schema B, Schritt b, wird zu einem Feststoff (185,6 g Salz) aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol in einer Konzentration von 0,67 g/ml gelöst. Die Methanollösung wurde dann zu einer gerührten Suspension von Toluol (464 g), Wasser (280 g) und Kaliumcarbonat (40,86 g, 0,3 mol) getropft. Die Phasen wurden eine halbe Stunde bei 50°c gerührt und dann trennen gelassen. Die unteren wäßrigen Phasen wurden ein zweites Mal mit Toluol (250 ml) extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zu einem Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff (82 g, 0,22 mol (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) gemäß Gehaltsbestimmung) wurde dann in Isopropanol (382 ml) und Wasser (127 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 37%igem HCl (138 g, 1,4 mol) versetzt. Dann wurde die Lösung insgesamt 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50%igem NaOH (12,8 g, 1,41 mol) neutralisiert. Die Zugabe erfolgte zur Regulierung der Exotherme langsam. Die Phasen wurden 10 Minuten gerührt, wonach das Isopropanol am Rotationsverdampfer abgezogen wurde. Der Rückstand wurde mit Toluol (500 ml) versetzt. Die Phasen wurden 10 Minuten gerührt und dann getrennt. Die untere wäßrige Phase wurde ein zweites Mal mit Toluol (200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, bis ungefähr 30 Gew.-% α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) erreicht war. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und dann langsam auf 40°c abgekühlt und bei dieser Temperatur beimpft. Die Lösung kristallisierte und wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad eine halbe Stunde abgekühlt und dann über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht. Der feuchte Kuchen wurde mit 50 ml gekühlten Isopropanol gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Isolierung der Aufschlämmung ergab 19,96 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (23,6% Ausbeute 95% Reinheit). Die Mutterlauge enthielt 3,3% (4,22 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5).
BEISPIEL 32
Schema D, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einem 250-ml-Glasrundkolben mit Magnetrührer, Kaltwasserkühler und Stickstoffleitung wurden (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) mit einer Reinheit von 97,5% (10,49 g, 28 mmol), Wasser (13 ml), Glyme (40 ml) und 37%iges HCl (13,86 g, 140 mmol) vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. Eine anfängliche Gehaltsbestimmung der Lösung zeigte 14,4 Gew.-% (10,39 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung. Die klare homogene Lösung wurde 4-5 Stunden erhitzt. Die Analyse der Reaktionslösung am Ende der Racemisierung zeigte eine optische Reinheit von 1,1% von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c). Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50%igem NaOH (11,25 g, 140 mmol) neutralisiert. Vor der Zugabe der Base wurde die Lösung zur Unterstützung der Regulierung der durch die Zugabe erzeugten Exotherme abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde 5-10 Minuten gerührt. Das Glyme wurde am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol (53 ml) versetzt. Die Phasen wurden gerührt und auf 70°C erhitzt. Dann wurden die Phasen bei 60°C getrennt. Die untere wäßrige Phase wurde entfernt und ein zweites Mal mit Toluol (27 ml) extrahiert. Die Phasen wurden erhitzt und 15 Minuten gerührt und dann getrennt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und zeigten bei einer Gehaltsbestimmung 9,5 Gew.-% (8,2 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. In der wäßrigen Phase war praktisch kein Produkt verblieben. Die organische Lösung wurde am Rotationsverdampfer zu einem Feststoff abgestrippt. Der Rückstand wurde in 2-Propanol (15 g) gelöst, was eine 35 gew.-%ige Lösung von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) ergab. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung kristallisierte, die Auschlämmung wurde erwärmt, und die Kristalle wurden 30 Minuten bei 45-50°C digeriert. Dann wurde die Aufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in einem Eisbad 30 Minuten gekühlt. Die Kristalle wurden über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht. Der feuchte Kuchen wurde mit 17 ml 2-Propanol gewaschen und dann im Vakuumofen bei 60°C getrocknet. Die Mutterlauge zeigte 2,6 Gew.-% (0,66 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. Die Kristalle von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wurden in einer Ausbeute von 69,7%, bezogen auf die verwendete Ausgangsmenge von (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) isoliert. Die Gehaltsbestimmung der Kristalle ergab <100% und zeigte eine optische Reinheit von 1,2% (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c).
BEISPIEL 33
Schema D, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einem 250-ml-Einhalsrundkolben mit Kaltwasserkühler, Magnetrührer und Stickstoffleitung wurden 97,5%iges (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) (10,4 g, 28 mmol), Wasser (16 ml), Glyme (37 ml) und 98% H₂SO₄ (9,75 g, 97 mmol) vereinigt und zum Rückfluß erhitzt. An der klaren homogenen Lösung wurde zunächst eine Gehaltsbestimmung durchgeführt. Diese zeigte 15,5 Gew.-% (10,38 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung. Nach 5 Stunden am Rückfluß zeigte eine Gehaltsbestimmung der Lösung 13,9 Gew.-% (8,97 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5). Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50%igem NaOH (15,50 g) neutralisiert. Zum Lösen des gebildeten Natriumsulfatsalzes war zusätzliches Wasser (15 ml) erforderlich. Das Glyme wurde am Rotationsverdampfer aus der Reaktionsmischung abgezogen. Der Rückstand wurde mit Toluol (53 ml) versetzt. Es bildeten sich zwei Phasen, die unter Erhitzen auf 70°C gerührt wurden. Dann wurden die Phasen auf 60°C abgekühlt und getrennt. Die untere wäßrige Phase wurde ein zweites Mal mit Toluol (26 ml) extrahiert. Die beiden organischen Extraktionen wurden vereinigt und einer Gehaltsbestimmung unterworfen. Es befanden sich 11,1 Gew.-% (8,84 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. Die Lösung wurde zu einem Feststoff abgestrippt und dann in 2-Propanol (20 g) gelöst, was eine 30 gew.-%ige Lösung von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) ergab. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden 30 Minuten bei 50°C digeriert und dann in einem Eisbad auf ungefähr 0°C gekühlt. Die Kristalle wurden über einen grobe Glassinternutsche isoliert und mit 10 ml 2-Propanol gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Analyse der Mutterlaugen zeigte 4,4 Gew.-% (1,13 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wurde in einer Ausbeute von 76,6% isoliert, was weiße Kristalle mit einer Reinheit von 98,7% ergab.
BEISPIEL 34
Schema D, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einem 500-ml-Einhalsrundkolben mit Kaltwasserkühler, Magnetrührer und Stickstoffleitung wurden 97,5% reines (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) (20,43 g, 55 mmol), Tetrahydrofuran (71,5 ml), Wasser (35 ml) und Schwefelsäure (19,27 g, 196 mmol) vereinigt. Die Lösung wurde zunächst einer Gehaltsbestimmung unterworfen und zeigte 14,7 Gew.-% (20,4 g) (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) in Lösung. Die Lösung wurde 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Neutralisation in einem Eisbad gekühlt. Die Reaktionslösung wurde langsam mit 50%igem NaOH (30,1 g, 0,38 mol) versetzt. Die Zugabe war exotherm. Dann wurde das Tetrahydrofuran am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Toluol (72 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit überschüssigem Wasser (30 ml) versetzt, um das Natriumsalz in Lösung zu halten. Die Phasen wurden gerührt und 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Nach Phasentrennung wurde die untere wäßrige Phase ein zweites Mal mit Toluol (37 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einer Gehalts bestimmung unterworfen. Die Phasentrennung muß warm durchgeführt werden, um zu gewährleisten, daß das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung bleibt und das Natriumsulfatsalz in der wäßrigen Phase gelöst bleibt. Die Gehaltsbestimmung der oberen organischen Phasen zeigte 16,8 Gew.-% (19,6 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. Nach der zweiten Extraktion war in der wäßrigen Phase kein restliches Produkt verblieben. Der feste Rückstand wurde in 2-Propanol (25,5 g) gelöst, was eine 30 gew.-%ige Lösung von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) ergab. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt und langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung kristallisierte und wurde 30 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Die Isolierung der Aufschlämmung erfolgte durch Abnutschen. Der feuchte Kuchen wurde mit 15 ml gekühltem 2-Propanol gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Analyse der Mutterlaugen zeigte 9.0 Gew.-% (5,71 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5). Die Lösung wurde dann am Rotationsverdampfer auf die Hälfte ihres Ursprungsgewichts aufkonzentriert und kristallisiert. Die Kristalle wurden in einem Eisbad gekühlt und über eine grobe Glassinternutsche abgenutscht. Die Gehaltsbestimmung der Mutterlaugen der zweiten Fraktion zeigte 4,0 Gew.-% (1,11 g) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Lösung. Die beiden Kristallfraktionen wurden vereinigt und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Isolierung der Aufschlämmung ergab 100% reine Kristalle von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in einer Ausbeute von 87,4% mit einer optischen Reinheit von 16,3% (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c). Unter Berücksichtigung des in der Mutterlauge verbliebenen Gewichts wurde die Ausbeute auf 92,8% erhöht.
BEISPIEL 35
Schema D, Schritt a und b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Die aufkonzentrierten Trennungsmutterlaugen aus Schema B, Schritt b (302,3 g, 38,5 Gew.-% diastereomeres Salz (116 g, 147 mmol Salz)) wurden am Rotationsverdampfer zu einer Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 0,67 g/ml aufkonzentriert. Diese Lösung wurde zu einer Suspension von Toluol (250 ml), Wasser (175 ml) und Kaliumcarbonat (25,58 g, 0,185 mol) getropft. Die Mischung wurde etwa 30 Minuten bei 40°C gerührt. (Die organische Phase enthielt gemäß Gehaltsbestimmung 14,1 Gew.-%, 49,8 g (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c). Die wäßrige Phase¹ enthielt 1,3 Gew.-%, 5 g (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)-ethyl]-4-piperidinmethanol (3c) gemäß Gehaltsbestimmung). Das Toluol wurde abgedampft, was einen weißen Feststoff (60 g) ergab. Dieser Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (174 ml), Wasser (75 ml) und Schwefelsäure (47,6 g, 0,48 mol) gelöst. (Die blaßgelbe Lösung wurde einer Gehaltsbestimmung unterworfen, 14,8 Gew.-%, 50,3 g (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3c)).
Die Mischung wurde 32 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurde eine zusätzliche Portion (6,5 g, 66 mmol) Schwefelsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und vorsichtig mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid (87,92 g, 1,1 mol) neutralisiert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Vakuumdestillation am Rotationsverdampfer abgezogen, wonach Toluol (175 ml) und Wasser (55 ml) zugegeben wurden und die Mischung etwa 30 Minuten bei 0-70°C gerührt wurde. Nach Dekantierung der Phasen bei 60°C wurde die wäßrige Phase ein zweites Mal mit Toluol (80 ml) extrahiert. Die Toluolphasen wurden vereinigt und zur Entfernung von Wasser am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Die Lösung wurde einer Gehaltsbestimmung unterworfen (29,7%, 43,2 g α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5), zum Rückfluß erhitzt und langsam abgekühlt. Es war eine Beimpfung bei 50°C erforderlich. Die Aufschlämmung wurde bei 50°C digeriert, auf 0-5°C abgekühlt und dann durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit gekühlten Toluol (30 ml) gewaschen und Gewichtskonstanz getrocknet, was α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (40,25 g, 81%, 97,5% Reinheit) ergab.

¹ Die wäßrige Phase, die die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuren enthielt, wurde zu einer Lösung von 32%igem HCl (42,57 g, 0,37 mol) und Wasser (234 ml) bei 40°C getropft. Die (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäuren fiel in Form eines weißen Feststoffs aus. Die Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur und 45 Minuten in einem Eisbad abgekühlt, wonach durch Filtration isoliert wurde. Der zurückgewonnene Feststoff wurde mit kaltem Wasser gewaschen, abgenutscht und schließlich im Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, was 47,55 g Produkt ergab (77% Rückgewinnung).

BEISPIEL 36
Schema D, Schritt a und b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1- [2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Ein geeigneter Reaktor wird den Trennungsfiltraten aus Schema B, Schritt b, Beispiel 21 mit etwa 88,7 kg diastereomeren Salzen beschickt. Die Mischung wird durch Destillation auf etwa 46% aufkonzentriert, wie durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt. Die aufkonzentrierten Filtrate werden mit etwa 220 kg Toluol und 150 kg 13%igem wäßrigem Kaliumcarbonat¹ versetzt. Die Lösungstemperatur wird auf etwa 50°C eingestellt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird zurückgehalten, und die wäßrige Phase wird verworfen². Die organische Lösung wird durch Destillation aufkonzentriert, bis kein Destillat mehr aufgefangen wird. Dann werden zur Auflösung des Destillationsrückstands etwa 130 kg Tetrahydrofuran in den Reaktor gegeben. Danach werden etwa 60 kg Wasser und etwa 39 kg Schwefelsäure (98%ig) in den Reaktor gegeben. Die Lösung wird etwa 18 Stunden oder bis zum Erreichen eines Enantiomerenüberschusses der Mischung von weniger als 4% gemäß Gehaltsbestimmung durch chiraler HPLC zum Rückfluß (etwa 75%) erhitzt. Die Lösung wird auf unter 40°c gekühlt, während etwa 62 kg 50%iges Natriumhydroxid zur Neutralisation der Schwefelsäure zugegeben werden. Der pH-Wert der Lösung wird überprüft, um zu gewährleisten, daß er 7 beträgt. Nach Abdestillieren von etwa 113 kg Lösungsmittel werden etwa 125 kg Toluol zugegeben. Dann werden etwa 170 kg Lösungsmittel abdestilliert und etwa 65 kg Toluol zugegeben, um den Lösungsmittelaustausch zu Toluol zu vervollständigen, was eine Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) gemäß Gehaltsbestimmung durch HPLC ergibt. Die Lösung wird dann bei etwa 70°C gehalten. Die Salze werden durch Zugabe von etwa 355 kg Wasser gelöst, wonach die Phasen getrennt werden³. Die wäßrige Phase wird verworfen. Die Lösung wird auf unter –10°C abgekühlt, wonach das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird⁴. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 5 kg kaltem Isopropanol gewaschen, was in der Regel etwa 31 kg α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (74% Ausbeute gemäß Gehaltsbestimmung durch HPLC) ergibt.

¹ Die 13%ige Kaliumcarbonatlösung wird durch Lösen von etwa 20 kg Kaliumcarbonat in 130 kg Wasser hergestellt.
² Die wäßrige Phase kann mehr als zweimal mit jeweils etwa 65 kg Toluol extrahiert werden, um die Rückgewinnung zu verbessern. Alle organischen Phasen werden vereinigt, und die wäßrige Phase wird verworfen.
³ Die organische Phase kann durch azeotrope Destillation [Toluol, Isopropanol und Wasser] gefolgt von Phasentrennung getrocknet werden.
⁴ α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) kann aus den Filtraten (228 kg) zurückgewonnen werden, indem man sie unter Vakuum auf etwa 11 Gew.-% aufkonzentriert (siehe. Fußnote 1) und dann bei etwa 25°C mit etwa 3,4 Äquivalent in 1 N HCl (50 kg) ansäuert. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Phase wird mit NaOH neutralisiert. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird mit Toluol (85 kg) extrahiert, und die wäßrige Phase wird verworfen. Die Toluollösung wird durch Destillation auf etwa 25-30 Gew.-% gemäß Gehaltsbestimmung durch HPLC aufkonzentriert. Die Lösung wird auf unter –10°C abgekühlt, wonach das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 5 kg kalten Isopropanol gewaschen, was in der Regel etwa 2,3 kg α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) gemäß Gehaltsbestimmung durch chirale HPLC ergibt.

BEISPIEL 37
Schema D, Schritt a und b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1- [2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Ein geeigneter Reaktor wird mit den Trennungsfiltraten aus Schema B, Schritt b, und den Umkristallisations filtraten aus Schema C, Schritt a, aus Beispiel 19 mit etwa 277 kg diastereomeren Salzen (0,35 kmol) beschickt. Die Mischung wird unter Vakuum bei etwa 25°C aufkonzentriert. Dann werden etwa 1600 kg Toluol und 110 kg 13 gew.-%iges wäßriges Kaliumcarbonat¹ zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 50°C gehalten, und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird zurückgehalten² und enthält (2S,3SH+)-Di(p-anisoyl)weinsäure. Die organische Lösung wird durch Destillation aufkonzentriert.
Nach Zugabe von Tetrahydrofuran (940 kg) werden etwa 450 kg Wasser und Schwefelsäure (98%ig, 274 kg, 2,74 kmol) zugegeben. Die Mischung wird etwa 18 Stunden oder bis zum Erreichen eines Enantiomerenüberschusses der Mischung von weniger als 4% gemäß Gehaltsbestimmung durch chirale HPLC zum Rückfluß (etwa 75°C) erhitzt. Die Lösung wird auf etwa 25°C abgekühlt, während eine 50%ige Natriumhydroxidlösung (444 kg, 5,56 kmol) und etwa 1080 kg Toluol zugegeben werden. Die Mischung wird dann auf etwa 50°C erwärmt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase verworfen. Dann wird durch Normaldruckdestillation Lösungsmittel abgezogen, bis die Temperatur etwa 105°C erreicht. Dann wird die Mischung auf etwa 70°c abgekühlt. Nach Zugabe von etwa 276 kg Wasser werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird verworfen. Dann wird durch Normaldruckdestillation Toluol abgezogen, bis die Temperatur etwa 110°C erreicht³. Die Lösung wird auf –10°C abgekühlt, und α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird abfiltriert⁴. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 220 kg kaltem Toluol gewaschen, was in der Regel etwa 100 kg α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (77% Ausbeute gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) ergibt.

¹ Die 13 gew.-%ige Kaliumcarbonatlösung wird durch Lösen von etwa 144 kg Kaliumcarbonat in etwa 966 kg Wasser hergestellt.
² Die wäßrige Phase kann noch zweimal mit jeweils etwa 65 kg Toluol extrahiert werden, um die Rückgewinnung zu verbessern. Alle organischen Phasen werden zur Rückgewinnung von (2S,3S)-(+)-Di(p-anisoyl)weinsäure vereinigt.
³ Die Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird anhand der Massenbilanz abgeschätzt. Gegebenenfalls kann wieder Toluol zugegeben werden, um eine Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) zwischen 15-30% zu erhalten (gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung).
⁴ α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) kann aus den Filtraten zurückgewonnen werden, indem man sie unter Vakuum auf etwa 11 Gew.-% (gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) aufkonzentriert und dann bei etwa 25°C mit 1 N Salzsäure ansäuert. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird mit Toluol extrahiert, und die wäßrige Phase wird verworfen. Die Toluollösung wird durch Normaldruckdestillation auf etwa 25-30 Gew.-% (gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) aufkonzentriert. Die Lösung wird auf etwa –10°C abgekühlt, wonach das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit kalten Isopropanol gewaschen, was zusätzliches α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) ergibt.

BEISPIEL 38
Schema F, Schritt a und b: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)methyl)piperidin (1)
Ein geeigneter, unter Argon gehaltener Reaktor wurde mit (+)-β-Chlordiisopinocamphenylboran (18,2 kg, 56,7 mol) und 4 l Tetrahydrofuran beschickt. Diese gerührte Mischung wurde auf unter –10°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während über einen Zeitraum von 2 Stunden eine Lösung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) (15,05 kg, 39,8 mol, 13,03 kg Theorie) in 4 l Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Die gerührte Mischung wurde 20 Stunden unter –10°C, dann 20 Stunden unter –5°C, dann 30 Stunden unter +5°C und schließlich 4 Tage bei 15°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit 11 l Tetrahydrofuran verdünnt und danach mit einer Lösung von Diethanolamin (6 kg, 57,1 mol) in 18 l Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Reaktionstemperatur unter 20°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde in einen größeren Reaktor überführt, wonach unter Normaldruck 19 l Tetrahydrofuran abdestilliert wurden. Die Mischung wurde mit 30 l Wasser verdünnt, wonach das restliche Tetrahydrofuran bei 300 Torr unter 45°C abdestilliert wurde. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung von 5 kg 33%iger Salzsäure in 40 l Wasser zugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 15°C eingehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 l Heptan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit einer Lösung von 2,2 kg 33%iger Salzsäure in 20 l Wasser gefolgt von einer Lösung von 0,555 kg 33%iger Salzsäure und 5 l Wasser extrahiert. Die sauren Extrakte wurden vereinigt und mit einer Mischung von 20%igem Natriumhydroxid (23k9 kg, 119,5 mmol) und 5 l Wasser verdünnt. Die wäßrige basische Lösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, während das Produkt kristallisierte. Die gerührte Mischung wurde abgekühlt und 1 Stunde bei 5°C gehalten, wonach Produkt abfiltriert und mit 3 l Wasser gewaschen gesaschen wurde. Nach Trocknen bei Umgebungstemperatur auf 6,45 kg (92,9% ee). Diese 6,45 kg wurden zu einer Lösung von 43 l Aceton und 86 l Wasser gegben. Die gerührte Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann über einen Zeitraum von 20 Stunden langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abkühlen auf 3°C wurde Produkt abfiltriert, mit 2 × 3 l Wasser gewaschen und dann bei 40°C an der Luft getrocknet, was 4,6 kg (93% ee) ergab. Diese 4,6 kg wurden zu einer Lösung von 11 l Aceton und 22 l Wasser gegeben. Die gerührte Mischung wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann über einen Zeitraum von 20 Stunden langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Abkühlen auf 3°C wurde Produkt abfiltriert, mit 2 × 2 l Wasser gewaschen und dann bei 40°C an der Luft getrocknet, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (1) (34% Ausbeute, 95,5% ee) ergab.
BEISPIEL 39
Schema F, Schritt a: (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8)
1,2,3,5-di-O-Isopropyliden-D-xylofuranose (70,66 g, 0,30 mol) wird mit H₂SO₄ (0,1 M, 300 ml) behandelt. Beim Rühren geht die Xylose langsam in Lösung. Nach 30 Minuten wird die Reaktion mit NH₄OH (pH 9,0) gequencht und die Hälfte des Wassers unter vermindertem Druck abgezogen. Die wäßrige Schicht wird mit Kochsalzlösung (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (3 × 200 ml) extrahiert. Durch normale Aufarbeitung wird ein Öl erhalten. Durch Kugelrohr-Destillation wird 1,2-O-Isopropyliden-D-xylofuranose (40 g, 68,5%); Kp. 120-135°C/0,4 mmHg, erhalten.
1,2-O-Isopropyliden-D-xylofuranose (8,35 g, 43,9 mmol) wird in Pyridin (50 ml) gelöst, wonach die erhaltene Lösung auf 0°C abgekühlt und mit Tosylchlorid (10,0 g, 52,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,5 g) behandelt wird. Nach 16 Stunden Umsetzung bei 0°C wird die Lösung mit Wasser (50 ml) gequencht und mit Toluol (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck >40°C aufkonzentriert (in der organischen Phase liegt noch Pyridin vor). Das Öl wird in Essigsäureethylester (100 ml) gelöst, mit 10%iger Essigsäure extrahiert, mit Wasser gewaschen und dann mit NaHCO₃ (geättigt) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Der Feststoff wird unter Erhitzen in Essigsäureethylester (50 ml) gelöst, mit Hexan (50 ml) verdünnt, über Celite7-Filterhilfe filtriert und auf 0°C abgekühlt, was 1,2-O-Isopropyliden-5-(p-toluolsulfonyl)-D-xylofuranose in Form von weißen Kristallen (10,1 g, 67% Ausbeute); Fp. 137-8°C, ergibt.
1,2-O-Isopropyliden-5-(p-toluolsulfonyl)-D-xylofuranose (10,0 g, 29 mmol) wird bei 0°C zu einer Lösung von NaOMe (hergestellt aus 1,3 g, 56 mmol, Na und 50 ml MeOH) gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Der Ansatz wird mit Ammoniumchlorid (gesättigt, 20 ml) gequencht und dann zur Entfernung von MeOH unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Aufschlämmung wird mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Öl zurückbleibt. Durch Kugelrohr-Destillation wird 3,5-Anhydro-1,2-O-isopropylidenxylofuranose in Form eines klaren Öls (4,1 g, 82% Ausbeute) Kp. 55-70°C/0,5 mmHg, erhalten.
3,5-Anhydro-1,2-O-isopropylidenxylofuranose (4,0 g, 23 mmol) wird in Ether gelöst und portionsweise mit festem LiAlH₄ (1,76 g, 46 mmol) behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird der Ansatz durch langsame Zugabe von Aceton (4 ml) gefolgt von 10% Essigsäure/Wasser (35 ml) gequencht. Die Mischung wird mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und mit Filterhilfe behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wird die Suspension zentrifugiert; der Überstand wird über Filterhilfe filtriert, wonach die Phasen getrennt werden. Die wäßrige Phase wird mit NaHCO₃ und dann gesättigtem NaCl neutralisiert. Die Mischung wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Pellets aus den Zentrifugenröhrchen werden in einer Mischung aus 50% H₂O und EtOAc (100 ml) resuspendiert. Nach 30 Minuten Rühren wird die Mischung erneut zentrifugiert. Der Überstand wird filtriert, wonach die Phasen getrennt werden. Die wäßrige Phase wird mit der ursprünglichen wäßrigen Phase vereinigt und mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wobei ein Öl verbleibt. Durch Kugelrohr-Destillation wird 5-Desoxy-1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranose in Form eines Feststoffs (3,05 g, 76% Ausbeute); Fp. 70-72°C.
Eine Tetrahydrofuranlösung von af 9-BBN (0,5 M, 45 ml, 22,5 mmol) wird mit einer Lösung von 5-Desoxy-1,2-O-isopropyliden-D-xylofuranose (3,90 g, 22,4 mmol, 15 ml Tetrahydrofuran) behandelt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann 1 Stunde am Rückfluß gerührt, um die Bildung von 9-O-(1,2-Isopropyliden-5-deoxy-α-D-xylofuranosyl)-9-borabicyclo[3.3.1]nonan zu vervollständigen. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und über eine Kanüle in einen Kolben mit festem KH (2,0 g, 49 mmol) überführt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich beim Mischen. Nach 4 Stunden Rühren wird die Reaktionsmischung über Nacht unter Argon stehen gelassen. Die klare Lösung (0,35 mM bezüglich Borhydrid-Reagens) wird als solche zur Reduktion von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) verwendet.
Eine Lösung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) (1,0 g, 2,9 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird auf –40°C abgekühlt und mit einer –40°C kalten Lösung des Borhydrid-Reagens (10 ml, 0,35 M, 3,5 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf –15°C erwärmt und bei dieser Temperatur 18 Stunden reagieren gelassen. Dann wird der Ansatz mit MeOH gefolgt von NH₄Cl (gesättigt) gequencht. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Nach normaler Aufarbeitung wird der Rückstand flashchromatographiert, was (R)-4-(1-Hydroxy)-1-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (8) (0,64 g, 63%, 80% ee) ergibt.
BEISPIEL 40
Schema F, Schritt c: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
In einen 50-ml-Kolben mit Stickstoffblasenzähler wurden 0,19 g (0,54 mmol) 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dann mit 0,10 g ((2,6 mmol) kleinen Natriumborhydridpellets verletzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 0°C und dann 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser in einen Scheidetrichter gegossen. Die Tetrahydrofuranlösung wurde dann mit Kochsalzlösung (3 × 15 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und dann eingedampft, wobei 0,22 g eines farblosen Öls verblieben. Das rohe 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin-1,1-dimethylethylester-Zwischenprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester in Toluol als Elutionsmittel) gereinigt, was nach Entfernung des Lösungsmittels die Titelverbindung (in Form eines farblosen Öls (0,15 g, 79%) ergab.
Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin-1,1-dimethylethylester-Zwischenprodukt wird auf 0°C abgekühlt, mit Trifluoressigsäure (~10 ml) behandelt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren in Vakuum wird der Rückstand in Wasser (~30 ml) gelöst, mit Hexan (~2 × 10 ml) gewaschen und mit festem Natriumhydroxid (~1,8 g) behandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung (~20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol (~10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt, bis zur sauren Reaktion mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, mit Ether (~10 ml) verdünnt und 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, was 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) ergibt.
BEISPIEL 41
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pvridin (10)
Ein 2-l-Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler, Tropftrichter und Thermoelement wurde mit 58,52 g (0,42 mol) Veratrol und 350 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die erhaltene Lösung wurde auf –14°C abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit 160 ml 2,5 M Lösung von N-Butyllithium (400 mmol) in Hexangemisch beschickt. Das Butyllithium wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –10 und –15°C gehalten wurde. Nahe dem Ende der Butyllithium-Zugabe begann im Reaktionsgefäß ein weißer Feststoff auszufallen. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Da die Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol schwierig zu rühren war, wurde sie mit 100 ml zusätzlichem Tetrahydrofuran verdünnt. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen und dann mit einem Eisbad auf 2°C abgekühlt.
Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 40,45 g (0,38 mol) 4-Pyridincarboxaldehyd (9) in 200 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung 4-Pyridincarboxaldehyd wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10°C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und 3,5 Stunden rühren gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde auf 1°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 7 Minuten mit 285,78 g 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid gequencht. Dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf 8°c an. Die gequenchte Lösung wurde 5 Minuten rühren gelassen. Dann wurde die Mischung in einen Scheidetrichter überführt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wog 277,54 g. Die organische Phase wurde mit 286,73 g 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die wäßrige Phase wog 296,98 g; die organische Phase wog 853,65 g und enthielt 9,2% der Titelverbindung (10) (85% Ausbeute).
In einem separaten Experiment wurde festgestellt, daß die Titelverbindung (10) als Feststoff isoliert werden kann. Nach den Extraktionen wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über eine mittlere Glassinternutsche filtriert und am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Der rohe gelbe Feststoff, 14,77 g, wurde in 200 ml Heptangemisch aufgeschlämmt und auf 70°C erhitzt. Dann wurde Essigsäureethylester in 25-ml-Inkrementen zugegeben, bis der Feststoff fast in Lösung ging; es waren 200 ml Essigsäureethylester erforderlich. Die Lösung wurde unter Rühren mit einem Magnetrührstab auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde die Lösung über Nacht bei –5°C in der Gefriertruhe aufbewahrt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration der Reaktionsmischung über eine mittlere Glassinternutsche isoliert. Der Feststoff wurde mit 50 ml Heptangemisch gewaschen und über Nacht im Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, was die Titelverbindung (10) in Form eines blaßgelben Feststoffs (10,90 g); Fp. 126-128°C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromatisch), 7,32 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromatisch), 7,08-6,86 (m, 3H, aromatisch), 5,97 (d, 1H, J = 5,5 Hz, ArCH), 4,41 (d, 1H, J = 5,5 Hz, OH), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,62 (s, 3H, OCH₃);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
BEISPIEL 41a
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10)
In einem 2-l-Kolben wurden 72 g Veratrol in 300 g Toluol gelöst und bei Temperaturen von –10°C bis über 30°C mit 155,3 g Butyllithium in Toluol versetzt. Die Mischung wurde 1-4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden bei ungefähr Umgebungstemperatur 40 g 4-Pyridincarboxaldehyd (9) in 180 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung auf etwa 5°C abgekühlt und mit 200 ml Wasser gequencht. Dann wurde die Lösung auf 40-85°C erhitzt und danach auf –5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 60 g Wasser und mit 60 g Toluol gewaschen. Die Ausbeute belief sich auf etwa 80 g 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10).
BEISPIEL 41b
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10)
In einem 2-l-Kolben wurden 72 g Veratrol in 300 g Toluol gelöst und bei Temperaturen von –10°C bis über 30°C mit 155,3 g Butyllithium in Toluol versetzt. Die Mischung wurde 1-4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden bei ungefähr Umgebungstemperatur 40 g 4-Pyridincarboxaldehyd (9) in 180 ml Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bis 5 Stunden gerührt. Dann wurde die Lösung auf etwa 5°C abgekühlt und mit 200 ml Wasser gequencht. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zur Abtrennung des Tetrahydrofurans destilliert. Der Rückstand wurde bei –5°C in Toluol aufgenommen. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) wurde abfiltriert und mit 60 g Toluol gewaschen.
BEISPIEL 41c
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10)
In einem 2-l-Kolben wurden 48 g Veratrol in 200 g Toluol gelöst und bei Temperaturen von 4°C bis 6°C mit 138 g Butyllithiumlösung (15%ig in Hexan) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei etwa 5°C und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurden bei etwa Umgebungstemperatur 26,7 g 4-Pyridincarboxaldehyd (9) in 120 g Toluol zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde etwa 4,5 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung auf etwa 5°C abgekühlt und mit 133 ml Wasser gequencht. Dann wurde die Mischung auf etwa 80°C erhitzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 67 ml Wasser gewaschen und abgetrennt. Das restliche Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Dann wurde die Lösung auf –15°C bis –5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 27 g kaltem Toluol gewaschen. Die Ausbeute belief sich auf 50 g 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) (81% Ausbeute).
BEISPIEL 41d
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10)
Ein 2-l-Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührblatt, Thermoelement, Stickstoffblasenzähler und Tropftrichter wurde mit 70,51 g (0,51 mol) Veratrol und 469,64 g Tetrahydrofuran beschickt. Die erhaltene Lösung wurde auf –14°C abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit 125,50 g (0,48 mol) einer 24,6 gew.-%igem Lösung von Butyllithium in Hexangemisch beschickt. Die Lösung von Butyllithium wurde über einen Zeitraum von 7 Min. in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –13 und –16°C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 h auf 0°C erwärmt und dann 3,3 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf –13°C abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 39,59 g (0,37 mol) 4-Pyridincarboxaldehyd in 177,15 g Tetrahydrofuran beschickt. Die Aldehydlösung wurde über einen Zeitraum von 1,3 h in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –9 und –14°C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 h bei –10°C rühren gelassen und dann über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 0°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 201,58 g Stadtwasser gequencht. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde während der Wasserzugabe unter 10°C gehalten. Nach 10 Min. Rühren wurde die gequenchte Lösung mit 322,51 g Toluol verdünnt. Die wäßrige Phase wurde entfernt. Die organische Phase wurde mit 100,83 g Stadtwasser gewaschen. Die organische Schicht wurde durch Normaldruckdestillation aufkonzentriert. Als die Temperatur des Destillats 87°C erreichte, wurden zusätzliche 86,06 g Toluol zugegeben. Die Destillation wurde beendet, als die Destillattemperatur 101°C erreichte; das aufgefangene Destillat wog 812,36 g. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf –15°C abgekühlt. Das Produkt wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit 44,32 g kaltem Toluol gewaschen und im Vakuumofen bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet, was 66,94 g (74% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromatisch), 7,32 (d, 2H, J = 5,5 Hz, aromatisch), 7,08-6,86 (m, 3H, aromatisch), 5,97 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,62 (s, 3H, OCH₃);
¹³C-NMR δ 153,5, 152,7, 149,5, 146,4, 136,4, 124,3, 121,3, 119,9, 112,6, 70,9, 60,5, 55,8.
BEISPIEL 42
Schema F, Schritt d: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10)
Ein geeigneter, unter Inertatmosphäre gehaltener Reaktor wird mit Veratrol (36 kg, 261 mol) und etwa 240 kg Tetrahydrofuran beschickt. Dann wurde n-Butyllithium (63 kg, 242 mol, 24,6%ig in n-Hexan) zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0°C gehalten wird. Die Zulaufleitung wird mit etwa 5 kg Tetrahydrofuran gespült. Die Reaktionsmischung wird mindestens 1 Stunde bei etwa 0°C gehalten und dann auf etwa 25°C erhitzt und etwa 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. In einem zweiten geeigneten Gefäß wird 4-Pyridincarboxaldehyd (9) (20 kg, 187 mol) mit etwa 90 kg Tetrahydrofuran gemischt. Die 4-Pyridincarboxaldehyd/Tetrahydrofuran-Lösung wird so schnell zu der Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol gegeben, daß eine Temperatur von etwa –10°C eingehalten wird. Die Reaktionsmischung wird mindestens 1 Stunde bei etwa –15°C gehalten, dann über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde auf etwa 0°C erwärmt. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser (etwa 100 kg) versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 10°C gehalten wird. Nach Zugabe von Toluol (etwa 160 kg) werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit etwa 50 kg Wasser gewaschen, wonach die Phasen getrennt werden. Die Konzentration des Produkts in der organischen Phase wird durch Normaldruckdestillation auf etwa 20 Gew.-% eingestellt. Der optimale Tetrahydrofuranbereich liegt bei etwa 10 bis etwa 20 Gew.-%, bestimmt gemäß GC-Analyse. Die Lösung wird auf weniger als etwa –15°C abgekühlt, wonach 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 20 kg kaltem Toluol gewaschen, was die Titelverbindung (10) (30 kg, 70% Ausbeute) ergibt.
BEISPIEL 43a
Schema F, Schritt e: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) (10,1 g, 41 mmol) wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nach Abschluß der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wog 111,51 g. Der Reaktor und der Katalysatorkuchen wurden mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wogen 170,27 g und enthielten 7,6% der Titelverbindung (11).
BEISPIEL 43b
Schema F, Schritt e: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
Ein 1-l-Parr-Reaktor wurde mit 12,43 g (0,051 mol) 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10), 5,74 g 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator und 237 g Methanol beschickt. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt und 5,5 h mit 100 psi Wasserstoff behandelt. Nach vollständiger Reaktion wurde die Lösung filtriert und der Katalysator mit 108 g Methanol gewaschen, welches zu dem Filtrat gegeben wurde. Das Gewicht der filtrierten Lösung betrug 310,45 g. Die Methanollösung wurde einer Gehaltsbestimmung hinsichtlich der Titelverbindung mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie unterworfen. Die Methanollösung enthielt 3,7 Gew.-% Titelverbindung. Dies entspricht 11,5 g (90% Ausbeute) Titelverbindung.
Eine Probe einer Methanollösung der Titelverbindung wurde am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs isoliert:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06-6,82 (m, 3H, aromatisch), 4,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,09 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 3H); ¹³C-NMR δ 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
BEISPIEL 44a
Schema F, Schritt e: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
Ein geeigneter inerter Reaktor wird mit 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) (13,6 kg, 55,5 mol) als toluolfeuchter Kuchen und 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator (2,7 kg, 50% wasserfeucht) als wasserfeuchter Kuchen bei etwa 25°C beschickt. Nach Zugabe von etwa 190 kg Methanol wird der Reaktor etwa 4-12 Stunden bei etwa 50°C mit etwa 100 psig Wasserstoff beaufschlagt. Nach Abfiltrieren des Katalysators werden der Reaktor und der Katalysator mit etwa 7 kg Methanol gewaschen. Zuletzt wird der feuchte Katalysatorkuchen mit entionisiertem Wasser gewaschen. Das Reaktorspülfiltrat und das Reaktionsmischungsfiltrat werden vereinigt. Die Konzentration von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) beträgt etwa 7 Gew.-%, was etwa 13 kg (90% durchschnittliche Ausbeute) der Titelverbindung (11) ergibt.
BEISPIEL 44b
Schema F, Schritt e: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
Ein geeigneter inertisierter Reaktor wurde mit 118 kg (481 mol) 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]pyridin (10) als toluolfeuchter Kuchen und 23,6 kg 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator bei 25°C beschickt. Die Aufschlämmung wurde dann mit 850 kg Methanol und 29 kg Eisessig versetzt. Dann wurde der Reaktor etwa 4-12 h¹ bei 40°C mit etwa 100 psi Wasserstoff beaufschlagt. Nach Abfiltrierten des Katalysators wurden der Reaktor und der Katalysator mit 150 kg Methanol gespült². Das Reaktorspülfiltrat und das Reaktionsmischungsfiltrat wurden vereinigt. Die Konzentration von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) beträgt in der Regel etwa 10 Gew.-%, was etwa 116 kg 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) (96% Ausbeute) liefert³.

¹ Mittels HPLC-Analyse der Reaktionsmischung wird bestimmt, daß der Reaktionsumsatz mindestens 98% beträgt.
² Zur Erhöhung der Sicherheit kann der feuchte Katalysatorkuchen zuletzt mit entionisiertem Wasser gewaschen werden.
³ Der Gewichtsprozentanteil von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) und die Ausbeute basieren auf HPLC-Gehaltsbestimmung.

BEISPIEL 45
Schema F, Schritt f: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1)
p-Toluoylsäure (0,55 mol) wird zu 100 ml SOCl₂ gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des überschüssigen SOCl₂ wird p-Toluoylchlorid erhalten. Nach Zugabe von (2R,3R)-(+)-Weinsäure (25 g, 166 mmol) wird die Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung auf 100°C werden 200 ml Toluol zugegeben. Dann wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und weiteren 100 ml Toluol versetzt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 300 ml Aceton und 20 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Aceton abgedampft. Nach Zugabe von weiteren 200 ml Wasser wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 200 ml Toluol 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, wonach der Niederschlag heiß gesammelt wird. Der Niederschlag wird mit 50 ml warmer Toluol gewaschen und getrocknet, was (2R,3R)-(–)-Di(p-toluoyl)weinsäure ergibt.
4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) (11,0 g, 43,8 mmol) und 17,0 g (40,1 mmol), (2R,3R)-(–)-Di(p-toluoyl)weinsäure werden in 400 ml refluxierendem Isopropanol gelöst. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-(2R,3R)-(–)-di(p-toluoyl)weinsäuresalz ergibt. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-(2R,3R)-(–)-di(p-toluoyl)weinsäuresalz wird aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert.
Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol(2R,3R)-(–)-Di(p-toluoyl)weinsäuresalz (7g) wird mit 10 ml konzentriertem Ammoniak und 20 ml MeOH gerührt Nach 2 Stunden werden 30 ml H₂O zugegeben, wonach das MeOH/Ammoniak abgedampft wird. Nach Zugabe von weiteren 30 ml H₂O wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) ergibt, das in der Regel einen ee von 85% aufweist.
Zur Rückgewinnung der (2R,3R)-(–)-di(p-Toluoyl)weinsäuren wird die wäßrige Schicht mit 1 N HCl angesäuert und der Niederschlag gesammelt und getrocknet.
BEISPIEL 46
Schema F, Schritt f: (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1)
p-Anissäure (77 g, 0,55 mol) wird zu 100 ml SOCl₂ gegeben, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird. Durch Abdampfen des überschüssigen SOCl₂ wird p-Anisoylchlorid erhalten. Nach Zugabe von (2R,3R)-(+)-Weinsäure (25 g, 166 mmol) wird die Mischung unter Rühren 1 Stunde auf 170°C erhitzt. Dann wird die Mischung auf 100°C abkühlen gelassen und mit 200 ml Toluol versetzt. Nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur werden weitere 100 ml Toluol zugegeben. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 300 ml Aceton und 200 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird das Aceton abgedampft. Nach Zugabe von weiteren 200 ml wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird in 200 ml Toluol 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, wonach der Niederschlag heiß gesammelt wird. Der Niederschlag wird mit 50 ml warmen Toluol gewaschen und getrockne, was (2R,3R)-(–)-di(p-Anisoyl)weinsäure ergibt.
4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) (11,0 g, 43,8 mmol) und 17,0 g (40,1 mmol) (2R,3R)-(–)-di(p-Anisoyl)weinsäure werden in 400 ml refluxierendem Isopropanol gelöst. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, was (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-(2R,3R)-(–)-di(p-anisoyl)weinsäuren ergibt. Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-(2R,3R)-(–)-di(p-anisoyl)weinsäurensalz wird aus 250 ml Isopropanol umkristallisiert.
Das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol-(2R,3R)-(–)-di(p-anisoyl)weinsäuresalz (7g) wird mit 10 ml konzentriertem Ammoniak und 20 ml MeOH gerührt. Nach 2 Stunden werden 30 ml H₂O zugegeben, wonach das MeOH/Ammoniak abgedampft wird. Nach Zugabe von weiteren 30 ml H₂O wird der Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was das (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-piperidinmethanol (1) (1,8 g, >99% ee) ergibt.
Zur Rückgewinnung der (2R,3R)-(–)-di(p-Anisoyl)weinsäure wird die wäßrige Schicht mit 1 N HCl angesäuert und der Niederschlag gesammelt und getrocknet.
BEISPIEL 47
Schema F, Schritt g: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
Eine Lösung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) (2,10 g, 8,6 mmol) in MeOH (10 ml) wird mit 5% Rh/Aluminiumoxid (0,72 g) behandelt. Die Mischung wird in einem Parr-Schüttler bei 55 psig Überdruck 22 Stunden hydriert. Nach Filtrieren über Celite7-Filterhilfe wird das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die Titelverbindung (11) in Form eines Feststoffs (2,0 g, 92% Ausbeute) ergibt.
BEISPIEL 48
Schema F, Schritt g: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11)
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12) (10,09 g, 42 mmol) wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 5% Rhodium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nach Abschluß der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wog 113,90 g. Der Reaktor und der Katalysatorkuchen wurden mit Methanol gewaschen. Die vereinigten Waschlösungen wogen 165,26 g.
Eine Probe der Methanollösung wurde am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Die Titelverbindung (11) wurde in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 171-173 C, isoliert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,06-6,82 (m, 3H, aromatisch), 4,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz ArCH), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,09 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,97 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 2,58-2,41 (m, 4H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,30-1,17 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 152,5, 146,6, 136,6, 123,9, 119,7, 111,4, 74,3, 60,9, 55,7, 46,4, 43,3, 29,9, 29,7.
BEISPIEL 49
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
In einen 500-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß und Aufsatz mit vier Anschlußstellen mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Septum mit einer an eine Stickstoffquelle angeschlossenen Nadel wurden 4-Piperidincarbonsäure (13) (15,0 g, 0,12 mol), wäßrige 50%ige Natriumhydroxidlösung (10,4 g, 0,13 mol), Wasser (90 g) und Ethanol 2B (79,5 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°c erwärmt und über eine Spritze in einer Portion mit Di-tert-butyldicarbonat (26,7 g, 0,122 mol) versetzt (6°C-Exotherme), wonach der Ansatz 1,25 Stunden gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz auf 5°C abgekühlt und mit wäßriger Salzsäure (15,0 g 37%ig) versetzt, wodurch das Produkt ausfiel. Die dicke Aufschlämmung wurde mit Wasser (130 g) versetzt, wonach das Produkt abgenutscht und 72 Stunden unter Vakuum (28 Hg, 58°C) getrocknet wurde, was die Titelverbindung (14) in Form einer weißen kristallinen Substanz (23,9 g, 91%); Fp. 150-151 C ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,10 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 2,47 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (s, 9H (CH₃)Si);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 180,0, 154,8, 79,8, 43,1, 40,9, 28,5, 27,5.
BEISPIEL 50
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäure (13) (16,2 g, 0,125 mol) in wäßrigem Natriumhydroxid (1 M, 150 ml) und t-Butanol (100 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Di-t-butyldicarbonat (30,0 g, 0,137 mol) in t-Butanol (50 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von Salzsäure (3 M, 75 ml) bei 0°C gequencht und mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (14) in Form eines lockeren weißen Feststoffs (28,4 g, 99%); Fp. 149-150°C ergab.
BEISPIEL 51
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
Ein 3-l-Dreihalskolben mit 1,0 l (1 mol) 1 N NaOH wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurden 4-Piperidincarbonsäure (13) (108 g, 0,84 mol) und 500 ml t-Butanol zugegeben, wobei die wäßrige Lösung bei 0°C gehalten wurde. Eine Lösung von 200 g (0,92 mol) Di-t-butyldicarbonat in 500 ml t-Butanol wurde in einen Topftrichter mit Druckausgleich gegeben und über einen Zeitraum von 45 Minuten zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde der Ansatz auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann noch 22 Stunden gerührt. Die trübe Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer bei 40°C auf die Hälfte ihres Anfangsvolumens eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde in einem 3-l-Kolben auf 5°C abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 30 Minuten mit 500 ml (1,5 mol) 3 N HCl versetzt. Die erhaltene dicke Aufschlämmung wurde mit Tetrahydrofuran (3 × 500 ml) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet wurden. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels wurde das Lösungsmittel abgedampft (20 mmHg, 40°C), was die Titelverbindung (14) in Form eines weißen Feststoffs (189,5 g, 99% Ausbeute) ergab.
BEISPIEL 52
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäure (13) (162 g, 1,25 mol) in wäßrigem NaOH (1 N, 1,5 l) und t-BuOH (1,5 l) wurde bei 4°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit festem Di-t-butyldicarbonat (300 g, 1,37 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert (40°C/20 Torr). Die konzentrierte Lösung wurde bei 4°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit wäßrigem HCl (3 N, 750 ml) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde mit Ethylether (3 × 2 l) extrahiert. Die vereinigten etherischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO₄). Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat aufkonzentriert (30°C/20 Torr), was nach Lufttrocknung die Titelverbindung (14) ergab (277 g, 97%); Fp. 145-147 C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,01 (d, 2H, J = 12,0 Hz, CHN'er), 2,83 (dd, 2H, J = 12,0 Hz, CHN'er), 2,5 (m, 1H, CH), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,46 (s, 9H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 180,2, 154,7, 79,8, 43,0, 40,8, 28,4, 27,7;
MS (Cl, CH₄) m/z (relativ Intensität) 230 (MH+, 32%), 174 (100), 156 (71), 130 (25);
IR (KBr) 3451, 3208, 3002, 2974, 2932, 1734, 1661, 1452, 1431, 1393, 1369, 1283, 1170, 1159, 1035, 924, 862 cm^–1;
Anal. berechnet für C₁₁H₁₉NO₄ (229,3) : C, 57,62; H, 8,35; N, 6,11. Gefunden: C, 57,68; H, 8,62; N, 6,00.
BEISPIEL 53
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäure (13) (700 g, 5,42 mol) in wäßrigem NaOH (1 N, 6,5 l) und t-Butanol (6,5 l) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Minuten langsam mit Di-t-butyldicarbonat (1295,8 g, 5,94 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert (48°C/20 Torr) und durch Zugabe von HCl (10%ig, 2,6 l) gequencht. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (1 l) gewaschen und an der Luft getrocknet, was die Titelverbindung (14) (1178 g, 100% Ausbeute); Fp. 144-146 C ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,1 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 12,0 Hz), 2,5 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
BEISPIEL 54
Schema G, Schritt a: 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14)
Ein geeignetes Gefäß wurde unter Stickstoff mit 4-Piperidincarbonsäure (10 kg, 77,4 mol) und 50 l Wasser beschickt. Die gerührte Mischung wurde auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 20%iges Natriumhydroxid (17 kg, 85 mol) und 70 l Ethanol zugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 5°C eingehalten wurde. Die gerührte Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten mit Di-t-butyldicarbonat (17,8 kg, 81,6 mol) in 65 l Ethanol versetzt. Dann wurde mit der Kühlung aufgehört und die Reaktionsmischung insgesamt 22 Stunden gerührt. Danach wurden unter 50°C bei 150 Torr insgesamt 150 l Lösungsmittel von der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 110 l Wasser verdünnt, wonach die gerührte Mischung auf 5°C abgekühlt wurde. Dann wurde die gerührte Mischung mit 22 l Wasser und 33%iger Salzsäure (10 kg) verdünnt. Nach 2 Stunden rühren bei 5°C wurde Produkt abfiltriert, mit 2 × 5 l gewaschen und dann unter 40°C bei 150 Torr getrocknet, was 16,5 g, 93% Ausbeute, ergab.
BEISPIEL 55
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Ein 3-l-Morton-Kolben mit mechanischem Rührer und an einen Blasenzähler angeschlossenem Gasauslaß wurde mit 1 l Methylenchlorid und 189 g (0,82 mol) 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) beschickt. Die Lösung wurde zur Auflösung aller Feststoffe 1 Stunde kräftig gerührt, was eine farblose, leicht trübe Lösung ergab. Dann wurde eine Aufschlämmung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (147 g, 0,91 mol) in 250 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 15 Minuten portionsweise zugesetzt. Vorsicht: bei der Zugabe entwickelte sich ein großes Gasvolumen. Nach vollständiger Zugabe wurde die blaßgelbe Reaktionsmischung 4 Stunden gerührt, wonach der größte Teil der Gasentwicklung abgeklungen war. Die Reaktionsmischung wurde mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (88,5 g, 0,91 mol) versetzt und dann noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung aus gelber Lösung und cremefarbenen Feststoffen wurde dann nacheinander mit 1 N HCl (2 × 1,5 l) gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1,5 l) und Kochsalzlösung (1 l) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde die Lösung filtriert und zu einem blaßgrünen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde destilliert (185°C, 1 mmHg) was die Titel verbindung (15) ergab, die bei Raumtemperatur fest wurde (177 g, 84% Ausbeute).
BEISPIEL 56
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (257 g, 1,12 mol) in Methylenchlorid wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur portionsweise mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (200 g, 1,23 mol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde die Lösung mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (120 g, 1,23 mol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit wäßriger Salzsäure (1 N, 2 × 2 l), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 l) und Kochsalzlösung (2 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand aufkonzentriert (30°C/20 Torr), der destilliert wurde (150°C/0,9 Torr), was die Titelverbindung (15) (276 g, 91%) ergab.
IR (in Substanz) 2973, 2934, 1693, 1663, 1421, 1366, 1289, 1234, 1171, 1132, 1032, 998, 939, 870, 770 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,1 (m, 2H, CHN'er), 3,70 (s, 3H, OCH₃), 3,19 (s, 3H, NCH₃), 2,8 (m, 3H), 1,7 (m, 4H, CH₂'er), 1,47 (s, 9H, t-Bu);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,3, 38,1, 32,2, 28,3, 27,9;
MS (Cl, CH₄) m/z (relative Intensität) 273 (MH⁺, 20%), 217 (100), 199 (52), 173 (23);
Anal. berechnet für C₁₃H₂₄N₂O₄ (272,3) : C, 57,33; H, 8,88; N, 10,29. Gefunden: C, 57,19; H, 9,14; N, 10,29.
BEISPIEL 57
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (27,85 g, 0,1206 mol) in Methylenchlorid (300 ml) wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre unter Wasserkühlung portionsweise mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (21,5 g, 0,133 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Wasserkühlung portionsweise mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (12,9 g, 0,132 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Salzsäure (1 M, 2 × 200 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Titelverbindung (15) wurde nach Aufkonzentrieren im Vakuum und Kugelrohr-Destillation in Form eines viskosen farblosen Öls isoliert (31,76 g, 97%) Kp. 155-160°C [Ofentemperatur], 1,75 mmHg.
BEISPIEL 58
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (1177,5 g, 5,42 mol) in Methylenchlorid (11,5 l) wurde unter Stickstoff portionsweise mit Carbonyldiimidazol (922,8 g, 5,69 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann in einer Portion mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (550 g, 5,64 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßrigem HCl (5%ig, 2 × 4 l), gesättigtem NaHCO₃ (2 × 4 l) und Kochsalzlösung (2 × 4 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert (35°C/50 Torr), was die Titelverbindung (15) in Form eines dicken Öls ergab, das später zu einem wachsartigen weißen Feststoff (1289,5 g, 87,4%); Fp. 68-70 C, kristallisierte.
IR (KBr) 3436, 2972, 2934, 1693, 1663, 1420, 1233, 1170, 1132 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,1 (m, 2H), 3,70 (s, 3H, OCH₃), 3,19 (s, 3H, NCH₃), 2,8 (m, 3H), 1,7 (m, 4H), 1,46 (s, 9H, t-Bu);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,6, 154,6, 79,4, 61,5, 43,1, 38,1, 32,2, 28,4, 27,9;
MS (Cl/CH₄) m/z (relative Intensität) 273 (MH⁺ 8%), 217 (100), 199 (50), 171 (30);
Anal. berechnet für C₁₃H₂₄N₂O₄
BEISPIEL 59
Schema G, Schritt b: 4-[(Mmethoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
In einen 250-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler, 125-ml-Tropftrichter mit Stopfen und Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement wurden 1,1'-Carbonyldiimidazol (7,2 g, 0,044 mol) und Methylenchlorid (20 g) gegeben. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (10,0 g, 0,043 mol) und Methylenchlorid (75 g) beschickt. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 2 Minuten zu der Reaktionsmischung gegeben, wodurch schnelle CO₂- Entwicklung auftrat. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 28°C rühren gelassen.
In einen 500-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und 125-ml-Tropftrichter mit Septum wurden N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (4,9 g 0,049 mol) und Methylenchlorid (38 g) gegeben. Die Lösung des Imidazolamid-Zwischenprodukts in Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten zu der Aufschlämmung von N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid und Methylenchlorid. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 Stunden unter 28°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat (4,3 g) und Wasser (75 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen 20 Minuten stehen und separieren gelassen. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Toluol (100 g) versetzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer (29 Hg, Bad 60°C) aufkonzentriert und azeotrop getrocknet, was die rohe Titelverbindung in Form eines dicken Öls ergab. Das Öl und Heptan (25 g) wurden in einen 100-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß und Aufsatz mit vier Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Stickstoffblasenzähler und Stopfen gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 60°C erwärmt und dann über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf 10°C abkühlen gelassen. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 10°C gehalten (Nukleierungstemperatur) und dann auf 3°C abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Titelverbindung wurde abgenutscht und mit kaltem Heptan (7 g, ~0°C) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde 24 Stunden an der Luft trocknen gelassen, was die Titelverbindung (15) in Form einer weißen kristallinen Substanz (10,5 g, 89%); Fp. 69-71 C, ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,08 (m, 2H, CHN'er), 3,66 (s, 3H, -OCH₃), 3,13 (s, 3H, -NCH₃), 2,76 (m, 3H), 1,51 (m, 4H, CH₂'er), 1,40 (s, 9H, t-Bu);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,5, 154,7, 121,6, 79,5, 61,6, 43,3, 36,1, 28,5, 28,0;
IR (KBr) 2973, 2935, 1694, 1663, 1421, 1367, 1289, 1133, 998, 870, 770 cm^–1.
In einen 250-ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler und Septum wurden 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (10,0 g, 0,037 mol) und n-Heptan (40 g) gegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß gebracht, wonach die Lösung über eine mittlere Glassinternutsche mit Celite7-Filterhilfe polierfiltriert wurde. Dann wurde die Lösung in einen anderen 250-ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler und Stopfen gegeben. Die Lösung wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden langsam auf Umgebungstemperatur (23°C) abgekühlt (Nukleierung bei ungefähr 38°C). Die Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach die Titelverbindung abgenutscht und mit kaltem n-Heptan (6 g, 0°C) gewaschen wurde. Der feuchte Kuchen wurde 24 Stunden an der Luft getrocknet, was (15) in Form einer weißen kristallinen Substanz (9,4 g, 94%); Fp. 69-71°C ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,14 (m, 2H, CHN'er), 3,72 (s, 3H, -OCH₃), 3,19 (s, 3H, -NCH₃), 2,82 (m, 3H), 1,66 (m, 411, CH₂'er), 1,46 (s, 9H, t-Bu);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,5, 154,6, 121,5, 79,4, 61,5, 43,2, 36,0, 28,4, 27,9.
In einen 250-ml-Dreihalskolben mit Rührstab, Stickstoffblasenzähler, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Stopfen wurden 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (10,0 g, 0,037 mol) und Heptangemisch (30 g) gegeben. Die Lösung wurde auf 65°C erwärmt und über eine mittlere Glassinternutsche mit Celite7-Filterhilfe polierfiltriert. Die Lösung wurde langsam abkühlen gelassen, wobei die Nukleierung bei –35°C begann. Die Aufschlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur (23°C) rühren gelassen und dann 1 Stunde auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde abgenutscht und unter Vakuum (29 Hg, 40 C) δ Stunden getrocknet, was (15) in Form einer weißen kristallinen Substanz (9,2 g, 92%); Fp. 69,5-71 C ergab.
BEISPIEL 60
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Ein geeigneter, unter Stickstoff gehaltener Reaktor wurde mit 7,6 kg 1,1'-Carbonyldiimidazol und 15 l Methylenchlorid beschickt. Eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (10,5 kg, 45,8 mol) in 62 l Methylenchlorid wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, wobei eine Reaktionstemperatur von 20°C eingehalten wurde. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 0,1 kg 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit einer Lösung von 4,55 kg N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid in 32 l Methylenchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei 28°C gerührt und dann mit 0,52 kg N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,7 kg 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Dann wurde noch 48 Stunden bei 28°C gerührt. Die gerührte Reaktionsmischung wurde mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (4,5 kg, 53,6 mol) in 50 l Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer Lösung von Natriumchlorid (7 kg) in 46 l Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumsulfat (4 kg) getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und mit 2 × 5 l Methylenchlorid gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel unter 50°C bei 500 Torr abgezogen. Der Rückstand wurde mit 5 l Heptan verdünnt, wonach unter 50°c bei 500 Torr Lösungsmittel abgezogen wurden. Nach Zugabe von insgesamt 40 l Heptan wurde die gerührte Lösung auf 70°C erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Die gerührte Lösung wurde über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann auf 10°C abgekühlt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 0°C abgekühlt. Der kristallisierte Feststoff wurde abfiltriert und dann bei Umgebungstemperatur getrocknet, was 11,1 kg (89% Ausbeute) ergab.
BEISPIEL 61
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
Ein geeigneter, unter Stickstoff gehaltener Reaktor wird mit 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (24,9 kg, 109 mol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (19,6 kg, 121 mol) beschickt. Nach allmählicher Zugabe von etwa 206 kg Methylenchlorid wird die Lösung mindestes 1 Stunde bei etwa 25°C gerührt¹. Die Mischung wird in einen zweiten gerührten Reaktor mit einer Aufschlämmung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (12,0 kg, 123 mol) und etwa 112 kg Methylenchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird mindestens 4 Stunden über 28°C gerührt². Nach Abdestillieren des Methylenchlorids wird dann das Toluol zugegeben. Die Toluolaufschlämmung wird mit etwa 198 kg wäßriger 5,5 gew.-%iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, wonach die Mischung mindestens 15 Minuten gerührt wird³. Nach Trennung der organischen und der wäßrigen Phase wird die wäßrige Phase verworfen. Das Toluol wird durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein Öl zurückbleibt. Dann werden etwa 63 kg Heptangemisch zugegeben. Die Mischung wird über 60°C erhitzt und filtriert. Das Filter wird mit etwa 10 kg Heptangemisch gespült. Das Filtrat wird auf –15°C abgekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit etwa 25 kg kaltem Heptangemisch gewaschen, was in der Regel 26,6 kg bis 28,1 kg (Trockengewichtsbasis) 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (90-95% Ausbeute) ergibt. Diese Substanz kann als feuchter Kuchen in Schema C, Schritt c, verwendet werden⁴.

¹ Zur Bestimmung des Umsatzes kann eine Probe entnommen und durch GC analysiert werden. Die Reaktion ist vollständig, wenn weniger als 3 Flächen-% 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) detektiert werden. Gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion die Reaktionszeit verlängert oder zusätzliches 1,1-Carbonyldiimidazol zugegeben werden.
² Zur Bestimmung des Umsatzes kann eine Probe der Aufschlämmung entnommen und durch GC auf 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester analysiert werden. Gegebenenfalls kann zur Vervollständigung der Reaktion die Reaktionszeit verlängert oder weiteres N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben werden. Die Reaktion ist vollständig, wenn weniger als 5 Flächen-% des Imidazolesters detektiert werden.
³ Die 5,5 gew.-%ige wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wird durch Lösen von 11 kg Natriumhydrogencarbonat in 187 kg Wasser hergestellt.
⁴ Die Mutterlaugen können durch Vakuumdestillation aufkonzentriert werden, wobei man eine zweite Fraktion erhält. Die Umkristallisation erfolgt wie oben für die erste Fraktion beschrieben.

BEISPIEL 62
Schema G, Schritt b: 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15)
In einen 100-ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, 60-ml-Tropftrichter mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement wurden 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) (3,0 g, 0,013 mol), N,N-Dimethylformamid (~106 ml, 0,13 mmol) und Toluol (45 g) gegeben. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von Oxalylchlorid (1,26 ml, 0,014 mol) und Toluol (5 g) beschickt. Die Oxalylchlorid/Toluol-Lösung wurde so schnell zugegeben, daß eine schwache Gasentwicklung beibehalten wurde (~10 Min.). Während der Zugabe erreichte die interne Reaktionstemperatur 38°C. Der Ansatz wurde 40 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. In einen 250-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Thermometer, 125-ml-Tropftrichter mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Stopfen wurden N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1,45 g, 0,015 mol), Wasser (25 g) und wäßrige 50 gew.-%ige Natriumhydroxidlösung (2,32 g, 0,029 mol) gegeben, was zur Bildung einer klaren Lösung führte. Der Tropftrichter wurde mit der Säurechlorid/Toluol-Lösung beschickt, wonach die Lösung über einen Zeitraum von 5 Minuten bei Umgebungstemperatur zugegeben wurde. Die Reaktion wurde über Nacht fortschreiten gelassen, bevor der Rührer abgestellt wurde und die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer (28 Hg, Bad 58°C) aufkonzentriert, was die rohe Titelverbindung in Form einer dicken klaren Flüssigkeit ergab. Durch weitere Trocknung unter Vakuum (0,05 mmHg, 25°C) wurde die rohe Titelverbindung (2,4 g, 67%) erhalten. Die rohe Substanz wurde aus Heptan (20 g) umkristallisiert, was die Titelverbindung in Form einer weißen kristallinen Substanz (2,3 g, 65%); Fp. 69-71°C, ergab.
BEISPIEL 63
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Eine Lösung von Veratrol (149 g, 1,08 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,2 l) wurde unter Stickstoff über einen Zeitraum von 10 Minuten bei –78°C mit einer Lösung von n-BuLi (2,5 M, 452 ml) in Hexan versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsaufschlämmung bei –65°c über einen Zeitraum von 20 Minuten mit einer Lösung von 4-[(Methoxymethylarnino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (275 g, 1,01 mol) in Tetrahydrofuran (800 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid (1 l) gequencht. Nach 1 Stunde Rühren wurden die Phasen getrennt, wonach die wäßrige Schicht mit Ethylether (1 l) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 l) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand (413 g) aufkonzentriert (30°C/20 Torr). Die Lösung kann direkt in Schema L, Schritt a, Beispiel 108, verwendet werden.
BEISPIEL 64
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
In einen 250-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Septum, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Stickstoffblasenzähler wurden Veratrol (17,8 g, 0,129 mol) und 125 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt und dann über eine Spritze mit 33,8 g (0,125 mol) einer 23,3 gew.-%igen Hexanlösung von n-Butyllithium versetzt. Die n-Butyllithium/Hexanlösung wurde so schnell zugegeben, daß die interne Reaktionstemperatur bei der Zugabe unter –10°C blieb. Dann wurde die Lösung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Dann wurde die Lösung auf 25°C erwärmt und 2 Stunden gerührt und dann auf –20°C abgekühlt.
In einen 500-ml=Mantelharztopf mit Bodenablaß und Aufsatz mit 5 Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Thermoelement, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler, Septum und Stopfen wurden 28,9 g (0,092 mol) 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (28,9 g, 0,092 mol, 87% rein) und 80 g Tetrahydrofuran gegeben. Nach Abkühlen der Lösung auf –17°C wurde die kalte Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol in Tetrahydrofuran über eine Kanüle zugegeben, wobei die interne Reaktionstemperatur unter –10°C gehalten wurde (15 Minuten Zugabe). Dann wurde die Reaktionsmischung auf 10°C erwärmt und 3 Stunden gerührt. Die Lösung kann direkt in Schema L, Schritt a, Beispiel 109, verwendet werden.
BEISPIEL 65
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Eine Lösung von Veratrol (16,6 g, 0,120 mol) in Tetrahydrofuran (130 ml) wurde bei –78°C mit n-Butyllithium (50,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,126 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, dann 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und danach wieder auf –78°C abgekühlt, wonach die erhaltene Aufschlämmung mit einer Lösung von 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (30,71 g, 0,1128 mol) in Tetrahydrofuran (180 ml) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann wieder auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (110 ml) gequencht. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (110 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (220 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurden, was die Titelverbindung (7) ergab.
BEISPIEL 66
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
In einen 500-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Stickstoffblasenzähler und Septum wurden 17,8 g (0,129 mol) Veratrol und 125 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt und dann über eine Spritze so schnell mit 48,9 ml (0,122 mol) einer 2,5 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, daß die interne Reaktionstemperatur unter –10°C blieb. Dann wurde die Lösung auf 0°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, wobei sich ein weißer Niederschlag bildete. Dann wurde die Lösung auf 25°C erwärmt, 2 Stunden gerührt und dann auf –20°C abgekühlt.
In einen 500-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß und Aufsatz mit 4 Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Septum und Stickstoffblasenzähler wurden 25,0 g (0,092 mol) 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) und 80 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –17°C abgekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gehalten. Die Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol in Tetrahydrofuran wurde über eine Kanüle unter Stickstoffdruck über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben, wobei die interne Reaktionstemperatur unter –10°c gehalten wurde. Die erhaltene klare orangefarbene Lösung wurde dann auf 0°C (2 Stunden) und schließlich auf 25°C (16 Stunden) erwärmt. Bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 32,5 g (0,61 mol) Ammoniumchlorid und 110 g Wasser gequencht. Nach 20 Minuten Rühren wurden die Phasen 20 Minuten stehen gelassen und dann getrennt. Die organische Phase wurde über 7,5 g Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Aufkonzentrieren am Rotationsverdampfer (27 ZollHg, Bad 35°C) wurden 62,4 g einer rohren Lösung des Titelprodukts (7) in Tetrahydrofuran (46,2 gew.-%ig, 90% Ausbeute) erhalten.
BEISPIEL 67
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Ein 1-l-Kolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen und Tropftrichter mit Druckausgleich wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 500 ml Tetrahydrofuran und 49 ml (0,38 mol) Veratrol beschickt. Dann wurde die Lösung auf –15°C abgekühlt und der Tropftrichter mit 160 ml (2,5 M, 0,42 mol) n-Butyllithium beschickt. Die n-Butyllithiumlösung wurde über einen Zeitraum von 25 Minuten zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter –10°c gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe wurde die blaßgrüne Lösung 1 Stunde bei 0°C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, was eine sehr dicke Aufschlämmung ergab. Ein 3-l-Morton-Kolben mit 82,3 g (0,32 mol) 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) in 300 ml Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –15°C abgekühlt, während die Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol auf 0°C abgekühlt wurde. Die Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten zu der Lösung von 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester gegeben, wobei die Temperatur unter –10°C gehalten wurde. Die erhaltene blaßgrüne Aufschlämmung wurde noch 15 Minuten bei –15°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen, wodurch die Reaktionsmischung klar wurde. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit Toluol (2 × 250 ml) extrahiert, welches dann mit der Tetrahydrofuranlösung vereinigt wurde. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und dann am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, was 140 g eines orangefarbenen Öls ergab. Das rohe Öl wurde schnell durch 350 g Kieselgel geschickt, wobei als Elutionsmittel 20% Essigsäureethylester in Toluol verwendet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden dann 88,9 g eines orangefarbenen Öls erhalten. Das orangefarbene Öl wurde dann zur Entfernung des größten Teils des Veratrols 3 Stunden in einer Kugelrohr-Apparatur plaziert (80°C, 1 mmHg), wobei die Titelverbindung (7) in der Blase in Form eines orangefarbenen Sirups (55,9 g, 50%) zurückblieb.
BEISPIEL 68
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Ein geeigneter, unter Stickstoff gehaltener Reaktor wird mit Veratrol (5,53 kg, 39,8 mol) und 55 l Tetrahydrofuran beschickt. Die gerührte Lösung wurde auf –10°C abgekühlt und während der Zugabe von n-Butyllithium (11,95 kg, 37,3 mol, 20%ig in Hexangemisch) über einen Zeitraum von 30 Minuten unter dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 0°C und dann 2 Stunden auf 20°C kommen gelassen. In einem separaten, unter Stickstoff gehaltenen Reaktor wurden 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) (10,9 kg, 40,0 mol) und Tetrahydrofuran (45 l) auf unter –10°C abgekühlt. Die Mischung wurde unter –10°C gerührt und während der Zugabe der Veratrollösung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden unter dieser Temperatur gehalten. Die gerührte Mischung wurde über einen Zeitraum von 17 Stunden langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die gerührte Mischung mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (14,5 kg in 40 l Wasser) gefolgt von 10 l Wasser und 15 l Toluol verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Phase mit 2 × 20 l Toluol extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einer Lösung von Natriumchlorid in 10 l Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat (5 kg) getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und 2 × 5 l Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde bei 45°C/300 Torr eingedampft, wonach Lösungsmittelreste bei 50°C/20 Torr abgezogen wurden, was die Titelverbindung (7) (15,05 kg, Theorie 13,96 kg (4,38% Toluol)) ergab.
BEISPIEL 69
Schema G, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Ein geeigneter, unter Stickstoff gehaltener Reaktor wird mit Veratrol (12,5 kg, 90,0 mol) und etwa 87 kg Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung wird auf unter –10°C abgekühlt und während der Zugabe von n-Butyllithium (22,9 kg, 83,3 mol, 23,3%ige Lösung in Hexan) unter dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wird 1 Stunde auf etwa 0°C und dann mindestens 2 Stunden auf etwa 25°C erwärmt. Ein separater, unter Stickstoff gehaltener Reaktor wird mit 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) als heptangemischfeuchter Kuchen (15,6 kg 57,3 mol, Trockengewichtsbasis) und etwa 66 kg Tetrahydrofuran beschickt. Die Mischung wird auf unter –10°C abgekühlt¹, wonach die Lösung von lithiiertem Veratrol so schnell zugegeben wird, daß die Temperatur unter –10°C bleibt. Die Mischung wird mindestens 6 Stunden auf etwa 25°C erwärmt². Nach Abschluß kann die Titelverbindung in Schema H, Schritt a, Beispiel 108, als Reaktionslösung verwendet werden.

¹ Zur Bestimmung der vorhandenen Menge an 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) wird der Lösung eine Probe entnommen und durch GC analysiert.
² Zur Bestätigung der vollständigen Bildung von 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) wird der Lösung eine Probe entnommen und durch GC analysiert. Die Reaktion ist vollständig, wenn weniger als 3 Flächen-% 4-[(Methoxymethylamino)carbonyl]-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (15) detektiert werden.

BEISPIEL 70
Schema G, Schritt d: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
Zur Herstellung von lithiiertem Veratrol wurde eine Lösung von 1,2 ml (9,4 mmol) Veratrol in 25 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 4,0 ml (10 mmol) n-Butyllithium versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0°C und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wieder auf 0°C abgekühlt. In einem 100-ml-Kolben wurde eine Lösung von 1,4-Piperidindicarbonsäure-1-(1,1-dimethylethyl)ester (14) in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf –78°C abgekühlt und dann mit 4,0 ml (10 mmol) n-Butyllithium versetzt. Nach 45 Minuten wurde die Lösung von lithiiertem Veratrol über eine Kanüle zugegeben. Die weiße Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit 25 ml Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtration und nachfolgendes Abdampfen von Lösungsmittel wurden 1,41 g eines roten Öls erhalten. Durch Reinigung mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 20% Essigsäureethylester in Toluol) wurde die Titelverbindung (7) in Form eines orangefarbenen Öls (0,40 g, 13% Ausbeute) erhalten.
BEISPIEL 71
Schema G, Schritt e: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7)
In einen 1-l-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Stickstoffblasenzähler und Stopfen wurden 33,0 g (0,12 mol) 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid (16) 21,5 g (0,27 mol) 50 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung, 330 g Ethanol 2B und 99,0 g Wasser gegeben. Die Lösung wurde in einer Portion mit 29,7 g (0,14 mol) Di-t-butyldicarbonat versetzt, was eine 16°C-Exotherme ergab. Die Lösung war klar, bis das Di-t-butyldicarbonat zugegeben wurde. Innerhalb von Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die ausgefallenen Salze wurden über eine grobe Glassinternutsche mit Celite^®-Filterhilfe abgenutscht, wonach die Lösung zu einer Flüssigkeit mit einem weißen Rückstand aufkonzentriert wurde. Die Rohsubstanz wurde in 250 g Wasser und 250 g Toluol aufgenommen, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit 150 g zusätzlichem Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (7) (28,3 g, 90% Ausbeute) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,09-6,92 (m, 3H, aromatisch), 4,04 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,83 (s, 3H, -OCH₃), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,80 (t, 2H, J = 11,9 Hz), 1,82 (dd, 2H, J = 12,9, 2,1 Hz), 1,59 (qd, 2H, J = 11,7, 4,2 Hz), 1,42 (s, 9H, -Si(CH₃)₃);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 205,7, 154,6, 152,7, 147,0, 134,0, 124,2, 120,2, 115,0, 79,3, 61,6, 55,9, 48,0, 43,3, 28,3, 27,8.
BEISPIEL 72
Schema H, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12)
Ein 500-ml-Verhalsrundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter, Thermoelement, mechanischem Rührer und Stickstoffblasenzähler wurde mit 23,55 g (171 mmol) Veratrol und 140 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die erhaltene Lösung wurde auf –77°C abgekühlt. In den Tropftrichter wurden 64 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (160 mmol) in Hexangemisch gegeben. Das Butyllithium wurde über einen Zeitraum von 11 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben. Am Ende der Zugabe betrug die Temperatur der Reaktionsmischung –70°C. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 35 Minuten auf Raumtemperatur kommen gelassen. Bei 7,5°C fiel im Kolben ein Feststoff aus. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einem Eisbad auf 2°C abgekühlt.
In den Tropftrichter wurde eine Lösung von 7,76 g (74,6 mmol) 4-Cyanopyridin (17) in 40 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung von 4-Cyanopyridin wurde über einen Zeitraum von 60 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei weniger als 6°C gehalten wurde. Die Farbe der Reaktionsmischung schlug bei der Zugabe der ersten paar Tropfen der 4-Cyanopyridinlösung von gelb nach violettschwarz um. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden rühren gelassen.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und der Tropftrichter mit 130 ml 2,5 M Salzsäurelösung beschickt. Die Salzsäure wurde über einen Zeitraum von 12 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei weniger als 30°C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Umgebungstemperaturen rühren gelassen. Die Lösung wurde zur Entfernung des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Der pH-Wert der verbleibenden wäßrigen Lösung betrug 1,1. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung wurde durch Zugabe von 50 ml 45%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung auf pH 11,5 eingestellt. Die Farbe der Reaktionsmischung schlug von violett nach grünlich-schwarz um. Die basische wäßrige Phase wurde mit 300 ml Toluol extrahiert. Im Scheidetrichter bildete sich an der Grenzfläche der wäßrigen und organischen Phase ein schwarzes unlösliches Öl. Die organische und wäßrige Phase wurden getrennt. Der größte Teil des unlöslichen Öls blieb an den Wänden des Scheidetrichters haften. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über eine mittlere Glassinternutsche filtriert und am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Das erhaltene schwarze Öl wog 24,75 g. Das Produkt wurde in 100 ml Methanol gelöst; die Lösung wog 98,35 g und enthietl 9,4% Titelprodukt (12) (51% Ausbeute).
BEISPIEL 73
Schema H, Schritt b: N-Methyl-N-methoxyisonikotinamid (19)
4-Pyridincarbonsäure (18) (17,0 g, 0,138 mol) wird in Methylenchlorid (200 ml) aufgeschlämmt und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (25 g, 0,154 mol) behandelt. Nach 1 Minute Induktionszeitraum beginnt die CO₂-Entwicklung, und die Lösung wird homogen. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung mit N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (20 g, 0,20 mol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N NaOH gequencht, wonach die Phasen getrennt werden. Nach normaler Aufarbeitung wird die organische Phase zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Kugelrohr-Destillation wird die Titelverbindung (19) in Form einer klaren Flüssigkeit (14,34 g, 62% Ausbeute); Kp. 120-135 C/0,5 mmHg, erhalten.
BEISPIEL 74
Schema H, Schritt b: N-Methyl-N-methoxyisonikotinamid (19)
Ein 2-l-Rundkolben mit Magnetrührstab, Rückflußkühler und Stickstoffblasenzähler wurde nacheinander mit 84,30 g (0,69 mol) 4-Pyridincarbonsäure (18), 1000 ml Methylenchlorid und 125,84 g (0,78 mol) 1,1'-Carbonyldiimidazol beschickt. Nach einer Induktionszeit von ungefähr einer Minute begann die Kohlendioxidentwicklung. Ungefähr 15 Minuten nach der Zugabe von 1,1'-Carbonyldiimidazol hatten sich die Feststoffe im Reaktionsgefäß gelöst. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 2,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Dann wurden 100,45 g (1,03 mol) N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid in einer Portion in das Reaktionsgefäß gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg bis zum Siedepunkt von Methylenchlorid an. Nach der Zugabe des N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorids fiel sofort ein weißer Feststoff aus. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Der Ansatz wurde mit 500 ml 1 M Natriumhydroxid gequencht. Der im Reaktionsgefäß vorhandene Feststoff ging in Lösung. Das erhaltene Zweiphasensystem wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach Überführung der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter wurden die Phasen getrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 500 ml zusätzlichem 1 M Natriumhydroxid gewaschen. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über eine mittlere Glassinternutsche filtriert und am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Der blaßgelbe Rückstand wog 103,83 g und wurde durch Kugelrohr-Destillation gereinigt. Das Titelprodukt (19) destillierte zwischen 100 und 110°C bei 2,5 mmHg über. Das destillierte Produkt wog 96,78 g, was einer Ausbeute von 85% entspricht.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,71 (d, 2H, J = 6,0 Hz, aromatisch), 7,52 (d, 2H, J = 6,0 Hz, aromatisch), 3,55 (s, 3H, OCH₃), 3,37 (s, 3H, NCH₃);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 167,5, 149,8, 141,5, 121,9, 61,3, 33,0.
BEISPIEL 75
Schema H, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12)
Eine Lösung von Veratrol (8,04 g, 58,2 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird bei –70°C mit BuLI (26 ml, 2,5 M in Hexan, 65 mmol) behandelt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung erneut auf –70°C abgekühlt und mit einer Lösung von N-Methyl-N-methoxyisonikotinamid (19) (9,15 g, 55,1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wird über einen Zeitraum von 1 Stunde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Beim Erreichen einer Temperatur von 0°C wird die Reaktionsmischung homogen. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit 10%igem AcOH (wäßrig, 100 ml) gequencht. Nach 45 Minuten Rühren wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Toluol (150 ml) verdünnt. Nach Neutralisation mit NHCO₃ werden die Phasen getrennt, wonach die organische Phase normal aufgearbeitet wird, was ein Öl ergibt. Durch Kugelrohr-Destillation wird die Titelverbindung (12) in Form eines dunklen Öls (12,77 g, 95% Ausbeute); Kp. 130-150°C/0,05 mmHg erhalten.
BEISPIEL 76
Schema H, Schritt c: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12)
Ein 1-l-Vierhalsrundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter, Thermoelement, mechanischem Rührer und Stickstoffblasenzähler wurde mit 55,45 g (0,40 mol) Veratrol und 350 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die erhaltene Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. In den Tropftrichter wurden 175 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (0,44 mol) in Hexangemisch gegeben. Das Butyllithium wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben. Dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf –69°C an. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 45 Minuten auf Raumtemperatur kommen gelassen. Bei 5°C begann ein weißer Feststoff auszufallen. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf –79°C abgekühlt. In den Tropftrichter wurde eine Lösung von 61,74 g (0,37 mol) N-Methyl-N-methoxyisonikotinamid (19) in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung im Tropftrichter wurde über einen Zeitraum von 18 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben. Dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf –68°C an. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt.
Nach Rühren über Nacht waren fast alle Feststoffe im Reaktionsgefäß in Lösung gegangen. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 ml 2,5 M Salzsäure gequencht. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Die erhaltene Lösung wurde mit 500 ml 2,5 M Salzsäure verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die wäßrige Lösung wurde mit 3 × 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase betrug 0,08. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde durch Zugabe von 82 ml 50%igem Natriumhydroxid auf 11,0 eingestellt. Die basische wäßrige Schicht wurde mit 2 × 500 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde über eine mittlere Glassinternutsche filtriert und am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Der hellbraune feste Rückstand wog 71,71 g.
Das Rohprodukt wurde in 1000 ml Heptangemisch aufgeschlämmt und auf ungefähr 65°C erhitzt. Der Feststoff war nicht vollständig löslich. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde zur Auflösung des Feststoffs auf 55°C erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und 6 Stunden bei –5°C gehalten. Der weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration der Reaktionsmischung über eine mittlere Glassinternutsche isoliert, mit 100 ml Heptangemisch gewaschen und über Nacht im Vakuumofen bei Raumtemperatur getrocknet, was die Titelverbindung (12) ergab. Der getrocknete Feststoff wog 61,62 g (68% Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,77 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromatisch), 7,58 (d, 2H, J = 5,8 Hz, aromatisch), 7,59-6,98 (m, 3H, aromatisch), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 3,66 (s, 3H, OCH₃);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 195,4, 152,9, 150,5, 147,6, 144,3, 132,6, 124,2, 122,3, 120,9, 115,7, 61,5, 56,1.
BEISPIEL 77
Schema H, Schritt d: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)pyridin (12)
Ein 250-ml-Dreihalsrundkolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter, mechanischem Rührer und Stickstoffblasenzähler wurde mit 9,0 g (65 mmol) Veratrol, 6,0 g (49 mmol) 4-Pyridincarbonsäure (18) und 75 g Tetrahydrofuran beschickt. Die Reaktionsmischung wurde auf –12°C abgekühlt. In den Tropftrichter wurden 46 ml einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium (115 mmol) in Hexangemisch gegeben. Das Butyllithium wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben. Dabei stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0°c an. Die Reaktionsmischung wurde auf 29°C erwärmt und 9 Stunden unter Stickstoff rühren gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung noch 3 Stunden bei 29°C rühren gelassen. Die HPLC-Analyse ergab 39,8% des Titelprodukts (12).
BEISPIEL 78
Schema I, Schritt a: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einen 100-ml-Mantelharztopf mit Aufsatz mit vier Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Kühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und 60-ml-Tropftrichter mit Druckausgleich wurden Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid (10 ml einer 70 gew.-%igen Lösung in Toluol) und Toluol (15 g) gegeben. Der Tropftrichter wurde mit 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) (10 g) und Toluol (35 g) beschickt. Die Lösung von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin in Toluol wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 25°c langsam zu der Hydrid/Toluol-Lösung gegeben (was zu einer 38°C-Exotherme führte). Der Ansatz wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur (28°C) gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (6,96 g) gequencht, wodurch ein weißer körniger Feststoff ausfiel. Nach Zugabe von weiteren 3,0 g der 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde die Aufschlämmung 10 Minuten gerührt und dann zur Phasentrennung 30 Minuten stehen gelassen. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Phase mit Toluol (50 g) extrahiert, wonach die vereinigten Toluolphasen mit 5%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen wurden. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase am Rotationsverdampfer aufkonzentriert (28 Hg, Bad 58°C), was die Titelverbindung (5) als rötlichorangefarbene Lösung (30,65 g) ergab.
BEISPIEL 79a
Schema I, Schritt a: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einen 5-l-Morton-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, 1-l-Tropftrichter mit Druckausgleich und Stopfen und Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler wurde 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4- fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) (635 g einer 29,9 gew.-%igen Lösung in Toluol, 189,8 g, 0,49 mol) gegeben. Die Lösung wurde auf –12°C abgekühlt, und der Tropftrichter wurde in zwei Portionen mit Boran/Tetrahydrofuran-Lösung (9,88 g einer 9,0 M Lösung) beschickt. Die Boran/Tetrahydrofuran-Lösung wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten zu der Lösung von 4-[1-Oxo-1-(2-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin in Toluol gegeben, was eine interne Reaktionstemperatur von 8°C ergab. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 55°C erwärmt und 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und danach auf 25°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Methanol (124 g) versetzt (zunächst wurde schnelle Gasentwicklung beobachtet). Nach 20 Minuten rühren wurde Diethylentriamin (133 g) in einer Portion zugegeben, was eine trübe Lösung ergab. Die Lösung wurde dann auf 65°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine Temperatur unter 40°C abkühlen gelassen und dann mit Wasser (1216 g) und Tetrahydrofuran (900 g) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, wonach die Phasen stehen und separieren gelassen wurden (20 Minuten). Nach Phasentrennung wurde die organische Phase als die Titelverbindung enthaltende feuchte Lösung (2,46 kg) aufbewahrt.
Die Lösung wurde aufkonzentriert, und 14,96 g des rohren α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanols (5) wurden zusammen mit Isopropanol (35 g9 in einen 250-ml-Einhalskolben mit Rührstab gegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt und über eine mittlere Glassinternutsche polierfiltriert. Die Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wobei bei ungefähr 40°C 50 mg Impfkristalle von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zugegeben wurden. Dann wurde die Lösung über Nacht rühren und kristallisieren gelassen. Danach wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt, wonach das kristalline Produkt auf einer groben Glassinternutsche gesammelt wurde. Der feuchte Kuchen wurde mit kaltem Isopropanol (20 g, –5°C) gewaschen und unter Vakuum (26 ZollHg) 18 Stunden bei 50°C getrocknet, was die Titelverbindung (5) in Form einer weißen kristallinen Substanz (8,57 g, 57%); Fp. 113-114°C, ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromatisch), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH₃), 3,65 (s, 3H, -OCH₃), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
BEISPIEL 79b
Schema I, Schritt a: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einen 500-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, 250-ml-Tropftrichter mit Druckausgleich mit Stopfen und Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler wurden 67,1 g (10,0 g, 0,054 mol) einer 29,8 gew.-%igen Lösungen von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) in Toluol gegeben. Die Lösung wurde auf –11°C abgekühlt, und der Tropftrichter wurde mit 104 g 1,0 M Boran/Tetrahydrofuran-Lösung beschickt. Die Boran/THF-Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Min. zu der Lösung von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) in Toluol gegeben, was eine interne Reaktionstemperatur von 2°C ergab. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 55°C erwärmt, weitere 1,4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 40°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 Minuten mit 13 g Methanol versetzt (zunächst wurde schnelle Gasentwicklung beobachtet). Nach 20 Min. Rühren wurden 14 g Diethylentriamin in einer Portion zugegeben, was eine trübe Lösung ergab. Die Lösung wurde dann auf 65°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf eine Temperatur unter 35°C abkühlen gelassen und danach mit 130 g Wasser und 130 g Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde 20 Min. gerührt, wonach die Phasen stehen und separieren gelassen wurden (20 Minuten). Nach Phasentrennung wurde die organische Phase als feuchte Lösung (250,1 g) aufbewahrt. Gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung enthielt die ein Gewicht von 250,1 g aufweisende Lösung 17,9 g (93% Ausbeute) rohes α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5).
In einen 250-ml-Einhalskolben mit Rührstab wurden 14,96 g rohes α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) und 35 g Isopropanol gegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt und über eine mittlere Glassinternutsche polierfiltriert. Die Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, wobei bei ungefähr 40°C 50 mg Impfkristalle von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3) zugegeben wurden. Die Lösung wurde dann über Nacht rühren und kristallisieren gelassen. Nach Abkühlen der Lösung auf 0°C wurde das kristalline Produkt auf einer groben Glassinternutsche gesammelt. Der feuchte Kuchen wurde mit 20 g kaltem Isopropanol (–5°C) gewaschen und unter Vakuum (26 ZollHg) 18 h bei 50°C getrocknet, was 12,9 g (86%) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]- 4-piperidinmethanol (5) in Form einer weißen kristallinen Substanz; Fp. 113-114°C, ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,15-6,63 (m, 2H, aromatisch), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH₃), 3,65 (s, 3H, -OCH₃), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
BEISPIEL 80
Schema I, Schritt a: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Die Toluollösung von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) aus Schema J, Schritt a, Beispiel 87, wird mit 1 M Boranlösung (165 kg, 184 mol) in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wird. Die Boranlösungsleitung wird mit etwa 16 kg Tetrahydrofuran gespült. Die Lösung wird mindestens 3 Stunden auf etwa 60°C erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit Methanol (21 kg) versetzt, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wird. Dann wird die Lösung mindestens 30 Minuten auf etwa 40°c erhitzt. Die Lösung wird bei etwa 25°C mit Diethyhlentriamin (22,2 kg) versetzt und mindestens 3 Stunden über 65°C erhitzt. Dann wird die Lösung auf etwa 25°C abgekühlt und mit 168 kg Tetrahydrofuran und etwa 204 kg Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt¹. Die organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufkonzentriert². Nach Entfernung des größten Teils des Tetrahydrofurans bilden sich zwei Phasen. Unter Einhaltung einer Temperatur von etwa 60°C wird Toluol (566 kg) zugegeben, wonach die Phasen getrennt werden. Die Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)- 1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in der organischen Phase wird durch Vakuumdestillation auf etwa 25-30 Gew.-% eingestellt³. Die Lösung wird auf unter –10°C abgekühlt, wonach das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 14 kg kaltem Isopropanol gewaschen, was in der Regel 25,0 kg α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) ergibt.

¹ Der Gewichtsprozentanteil von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol in Lösung kann durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt werden.
² Die organische Phase aus drei Läufen bis zur Zugabe von Wasser werden in einem geeigneten Reaktor vereinigt und als eine Charge verarbeitet.
³ Der Gewichtsprozentanteil von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol wird durch HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt. Nach Bedarf kann zur Einstellung der Konzentration zusätzliches Toluol zugegeben werden.

BEISPIEL 81a
Schema I, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Eine Lösung von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) (21,86 g, 58,8 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid (4,45 g, 117,6 mmol) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wieder auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (300 ml) gequencht. Die erhaltene Mischung wurde zur Entfernung des größten Teils des Ethanols im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Methylenchlorid (4 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann über eine Siliziumdioxidschicht (Gradient: Essigsäureethylester bis Essigsäureethylester/Methanol 9:1) eluiert, was einen weißen halbfesten Schaum ergab. Der Rückstand wurde mit überschüssigem Essigsäureanhydrid (20 ml) und Pyridin (20 ml) und einer katalytisch wirksamen Menge DMAP (~100 mg) in Methylenchlorid (200 ml) behandelt. Nach 2 Tagen Rühren bei Umgebungstemperatur und Erhitzen am Rückfluß über Nacht war der Ausgangsstoff vollständig verbraucht. Der entsprechende Essigsäureester wurde durch Waschen der Reaktionsmischung mit Wasser (50 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml), Trocknen (MgSO₄) und Chromatographie (Essigsäureethylester/Methanol 19:1) isoliert. Der Essigsäureethylester wurde durch Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum, Verdünnen mit Methylenchlorid (~500 ml), Waschen mit Wasser (2 × 50 ml), Trocknen (MgSO₄) und Aufkonzentrieren im Vakuum gewonnen. Eine Lösung dieser Substanz in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde dann bei 0°C mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid (4,5 g) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde dann über Nacht auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Der Ansatz wurde bei 0°C durch Zugabe von Wasser (5 ml), verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung (10%ig, 10 ml) und einer weiteren Portion Wasser (10 ml) gequencht. Diese Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 1 Stunde gerührt, getrocknet (MgSO₄), mit Tetrahydrofuran (500 ml) über eine Schicht Siliziumdioxid filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Cyclohexan, was die Titelverbindung (5) in Form eines weißen Feststoffs (16,6 g, 76%); Fp. 128-129°C, ergab.
BEISPIEL 81b
Schema I, Schritt b: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einen 25-ml-Einhalskolben mit Magnetrührstab und Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler wurden 1,0 g (0,003 mol) 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6), 0,2 g (0,005 mol) Natriumborhydrid und 6,0 g Ethanol (23) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluß erhitzt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 25°C abgekühlt und am Rotationsverdampfer aufkonzentriert, was einen weißen Schlamm ergab. Der Schlamm wurde mit 30 g Toluol und 20 g einer 20 gew.-%igen wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wurde 15 Min. gerührt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wurde azeotrop getrocknet und durch Normaldruckdestillation aufkonzentriert, was eine 17 gew.-%ige Lösung ergab. Die Lösung wurde langsam abgekühlt und das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) kristallisieren gelassen. Das Produkt wurde abgenutscht, mit Toluol gewaschen und unter Vakuum (30 ZollHg) 8 Stunden bei 60°C getrocknet, was 0,81 g (81% Ausbeute) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Form einer weißen kristallinen Substanz ergab: Fp. 113-114 C.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromatisch), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH₃), 3,65 (s, 3H, -OCH₃), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,6, 96,2, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
BEISPIEL 82
Schema I, Schritt c: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Ein 100-ml-Vierhalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermoelement wurde mit 5,06 g (13,1 mmol) 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) und 25 ml Toluol beschickt. Die erhaltene Lösung wurde auf –16°C abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit 30 ml 1 M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (30 mmol) in Tetrahydrofuran beschickt. Der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex wurde über einen Zeitraum von 7 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen –8 und –17°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 55°C erwärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit 3,33 g Methanol beschickt, welches über einen Zeitraum von 4 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben wurde. Es wurde schnelle Gasentwicklung festgestellt, und die Temperatur der Reaktionsmischung stieg während der Zugabe von 23°C auf 29°C an. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurden in einer Portion 3,55 g Diethylentriamin in das Reaktionsgefäß gegeben. Dabei wurde die Reaktionsmischung trüb. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erhitzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Dann wurde die Reaktionsmischung auf 40°C abgekühlt und zu einer 31,97 g Wasser und 23,93 g Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung gegeben. Die Lösung wurde in einen Scheidetrichter überführt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die organische Phase wog 81,83 g und enthielt 5,14% Titelverbindung (5).
Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, was die Titelverbindung (5) in Form eines weißen Feststoffs ergab.
BEISPIEL 83
Schema I, Schritt c: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
In einen 250-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß mit Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Aufsatz mit vier Anschlüssen mit mechanischem Rührer, 60-ml-Tropftrichter, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Stopfen wurden 95,1 g (0,041 mol) einer 16.7 gew.-%igen Lösung von 4-[1-Hydroxy(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) in Toluol aus Beispiel 106, Schema M, Schritt a gegeben. Der Tropftrichter wurde mit 8,8 ml (0,09 mol) Boran-Dimethylsulfid beschickt. Der Boran-Dimethylsulfid-Komplex wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 25°C zu dem 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)/Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt (wobei Dimethylsulfidentwicklung beobachtet wurde) und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Mischung auf ungefähr 30°C abgekühlt und der Tropftrichter mit 10,7 g Methanol beschickt. Das erste Drittel des Methanols wurde wegen schneller Gasentwicklung sehr langsam zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 50°C erwärmt und der Tropftrichter mit 11,5 g (0,11 mol) Diethylentriamin (DETA) beschickt. DETA wurde in einer Portion zugegeben, wonach die Reaktionsmischung auf 65°C erwärmt und 3 Stunden gerührt wurde, wonach 49,2 g Wasser zugegeben wurden. Die Mischung wurde auf 55°C abgekühlt, wonach die Phasen getrennt wurden. Der Rückflußkühler wurde gegen einen Destillationsaufsatz mit Vorlage ausgetauscht, wonach die Lösung erwärmt wurde. Die Lösung wurde azeotrop getrocknet und aufkonzentriert. Die 34,2 gew.-%ige Lösung von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Toluol wurde über Nacht langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann auf –20°C abgekühlt. Das Produkt wurde abgenutscht, mit 8,2 g kaltem Isopropanol (5°C) gewaschen und unter Vakuum (31 ZollHg) 12 Stunden bei 70°C getrocknet, was 12,5 g (82%) α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in Form einer weißen kristallinen Substanz; Fp. 113-114 C, ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,15-6,63 (m, 7H, aromatisch), 4,66-4,61 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, -OCH₃), 3,65 (s, 3H, -OCH₃), 3,11 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,96 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,8-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,11-1,91 (m, 3H), 1,67-1,65 (m, 1H), 1,53-1,20 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 163,0, 159,8, 152,5, 146,6, 136,4, 136,1, 130,0, 129,9, 123,7, 119,7, 115,2, 114,9, 111,69,6, 74,5, 60,8, 60,7, 55,8, 53,7, 42,8, 32,8, 28,7.
BEISPIEL 84
Schema I, Schritt c: α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5)
Ein geeigneter Reaktor wird mit 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) (63,6 kg, 164 mol, etwa 18 gew.-%ig in Toluol) beschickt, wonach die Konzentration durch Zugabe von Toluol auf etwa 12 Gew.-% eingestellt wird. Diese Lösung wird mit Boran-Methylsulfid-Komplex, 96,1%ig (27,2 kg, 344 mol), versetzt, wobei die Temperatur bei etwa 25°C gehalten wird¹. Die Lösung wird mindestens 3 Stunden auf etwa 50°C erhitzt. Dann wird Methanol (41,3 kg) zu der Lösung gegeben, wobei die Temperatur bei etwa 50°C gehalten wird. Dann wird die Lösung auf etwa 65°C erhitzt. Nach Zugabe von Diethylentriamin (44,5 kg) wird die Transferleitung mit etwa 9 kg Methanol gespült. Dann wird die Lösung mindestens 3 Stunden bei etwa 65°C gehalten. Nach Zugabe von Wasser (etwa 190 kg) unter Einhaltung einer Temperatur über ungefähr 55°C werden die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit etwa 10 kg Wasser gewaschen, wonach die Phasen bei etwa 60°C getrennt werden. Die Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) in der organischen Phase wird durch Normaldruckdestillation auf etwa 14 bis 30 Gew.-% eingestellt². Die Mischung wird auf etwa –15°C abgekühlt, wonach α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit etwa 32 kg Toluol gewaschen, was etwa 49 kg α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) (80% Ausbeute) ergibt^3,4.

¹ Eine Portion des bei der Konzentrationseinstellung verwendeten Toluols kann zum Spülen der Transferleitung für die Boran-Methylsulfid-Lösung reserviert werden.
² Die Konzentration von α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird anhand der Massenbilanz abgeschätzt. Nach Bedarf kann zur Einstellung der Konzentration zusätzliches Toluol zugegeben werde.
³ Die Ausbeute wird unter Verwendung des Trocknungsverlusts und der HPLC-Gehaltsbestimmung bestimmt.
⁴ α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) kann durch Aufkonzentrieren und Vakuum auf etwa 11 Gew.-% (bestimmt gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung) und nachfolgendes Ansäuern bei etwa 25°C mit 1 N HCl aus den Filtraten zurückgewonnen werden. Die organische Phase wird verworfen, und die wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) wird mit Toluol extrahiert, wonach die wäßrige Phase verworfen wird. Die Toluollösung wird durch Normaldruckdestillation auf etwa 25-30 Gew.-% aufkonzentriert (siehe Fußnote 2). Die Lösung wird auf etwa –10°C abgekühlt, wonach das α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) abfiltriert wird. Der feuchte Kuchen wird mit kaltem Isopropanol gewaschen, was zusätzliches α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (5) ergibt.

BEISPIEL 85
Schema J, Schritt a: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
In einen 1-l-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Stickstoffblasenzähler und 125-ml-Tropftrichter wurden 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (106,1 g einer 19,24 gew.-%igen Lösung in Toluol, 20,4 g, 0,08 mol) und Diisopropylethylamin (16,8 g, 0,13 mol) gegeben. Die Lösung wurde auf –12°C abgekühlt, und der Tropftrichter wurde mit 4-Fluorphenylacetylchlorid (71,5 g einer 26,55 gew.-%igen Lösung in Toluol, 19,0 g, 0,11 mol) beschickt. Die Säurechlorid/Toluol-Lösung wurde über einen Zeitraum von 17 Minuten so schnell zugegeben, daß die Innentemperatur unter 5°C blieb. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 25°C kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure (4,7 g) und Wasser (100 g) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, wonach die Phasen getrennt wurden und die organische Phase am Rotationsverdampfer (29 Hg, Bad 60°C) zu einer orangebraunen Lösung (128,4 g) aufkonzentriert wurde. Diese Lösung des 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidins (4) kann ohne weitere Reinigung in Beispiel 85, Schema I, Schritt a, verwendet werden.
BEISPIEL 86
Schema J, Schritt a: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
In einen 500-ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, 125-ml-Tropftrichter und Stickstoffblasenzähler wurden 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (85,9 g einer 17,34 gew.-%igen Lösung in Toluol, 14,83 g, 0,059 mol), Wasser (15 g) und 50 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (7,2 g, 0,09 mol) gegeben. Die Lösung wurde auf 10°C abgekühlt, und der Tropftrichter wurde mit 4-Fluorphenylacetylchlorid (64,2 g einer 19,1 gew.-%igen Lösung in Toluol, 12,25 g, 0,071 mol) beschickt. Die Säurechlorid/Toluol-Lösung wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben, was eine 12°C-Exotherme ergab. Die zweiphasige Reaktionsmischung wurde auf 25°C kommen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 20 gew.-%iger wäßriger Natriumchloridlösung (15 g) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase am Rotationsverdampfer (28 Hg, 60°C) zu einer bräunlichen Lösung (154 g) aufkonzentriert. Diese Lösung der Titelverbindung (4) kann ohne weitere Reinigung in Schema E, Schritt a, verwendet werden.
Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Essigsäureethylester 1:1) wurde die Titelverbindung in Form eines dicken klaren Öls erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,4-6,93 (m, 7H, aromatisch), 4,42 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH₃), 3,83 (s, 3H, -OCH₃), 3,67 (s, 2H, Ph-CH₂-CO-), 3,5 (m, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (br Singulett, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
BEISPIEL 87
Schema J, Schritt a: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
Ein geeigneter gerührter Reaktor wird mit 4-FluorphenylEigerssigsäure (79,4 kg, 515 mol), N,N-Dimethylformamid (0,5 kg, 6,8 mol) und Toluol (318 kg) beschickt. Dann wird Oxalylchlorid (68,3 kg, 538 mol) so schnell zugegeben, daß die Temperatur unter 35°C bleibt. Die Lösung wird mindestens 7 Stunden bei 25°C gerührt, was in der Regel eine 22,1 gew.-%ige Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid ergibt¹.
Ein geeigneter Reaktor wird mit 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (20,4 kg, 86,3 mol, ~20 gew.-%ig in Toluol), 50 gew.-%iger Natriumhydroxidlösung (11,6 kg, 145 mol) und etwa 29 kg Wasser beschickt. Die Mischung wird auf etwa 10°C abgekühlt. Die Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol (17,0 kg, 90,2 mol) wird so schnell zugegeben, daß die Temperatur unter 25°C bleibt. Die Zugabeleitung wird mit etwa 10 kg Toluol gespült, wonach die Mischung mindestens 30 Minuten bei etwa 25°C gehalten wird². Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit 20 gew.-%iger Natriumchloridlösung (29 kg) gewaschen. Die organische Lösung wird durch Vakuumdestillation auf ungefähr 1/3 ihres Anfangsvolumens aufkonzentriert³ und als Toluollösung in Beispiel 87, Schema I, Schritt a, verwendet.

¹ Zur Bestimmung des Gewichtsprozentanteils von 4-Fluorphenylacetylchlorid und der Ausbeute wird eine Lösung der Probe entnommen und mittels HPLC-Gehaltsbestimmung analysiert.
² Zur Bestätigung der Bildung von -[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) wird eine Probe der Mischung entnommen und mittels HPLC-Gehaltsbestimmung analysiert.
³ Zur Bestimmung der Menge von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) mittels HPLC-Analyse wird eine Probe des Konzentrats entnommen und das Konzentrat gewogen. Der Wassergehalt wird durch Karl-Fischer-Analyse bestimmt; wenn der Wassergehalt mehr als 300 ppm beträgt, kann zusätzliches Toluol zugegeben und die Destillation fortgesetzt werden.

BEISPIEL 88a
Schema J, Schritt b: N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21)
p-FluorphenylEssigsäure (31,4 g, 0,203 mol) wird mit SOCl₂ (45 ml, 0,62 mol) behandelt, wonach die erhaltene Lösung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Dann wird die Reaktionsmischung mit Toluol verdünnt und zur Entfernung von verbleibenden SOCl₂ durch Destillation aufkonzentriert. Beim Erreichen einer Destillattemperatur von 114°C wird die Destillation abgebrochen und die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt.
Eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäure (13) (31,5 g, 0,24 mol) in 100 ml wäßrigem Natriumhydroxid (10 g, 0,25 mol NaOH) im Besitzt eines pH-Meters wird auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit der Säurechloridlösung behandelt; während der Säurechloridzugabe wird in regelmäßigen Zeitabständen 10 gew.-%iges NaOH (wäßrig) zugegeben, um den pH-Wert der Reaktionsmischung zwischen 9 und 9,5 zu halten. Nach vollständiger Zugabe wird die Mischung zur Vervollständigung der Reaktion 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Mischung zur Ausfällung des Produkts mit 6 N HCl auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird abfiltriert und mit H₂O gewaschen, wonach der Filterkuchen 3 Stunden in Ether am Rückfluß aufgeschlämmt wird. Die Mischung wird filtriert, wonach das Produkt über Nacht bei 60°C getrocknet wird, was das Titelprodukt (21) (42,81 g, 79% Ausbeute) liefert.
BEISPIEL 88b
Schema J, Schritt b: N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21)
In einen 100-ml-Dreihalskolben mit Magnetrührstab, 60-ml-Tropftrichter, Stopfen und Stickstoffblasenzähler wurden 5,0 g (0,039 mol) Isonipekotinsäure (13), 20 g Aceton, 20 g Wasser und 2,7 g (0,02 mol) Kaliumcarbonat gegeben. Die Mischung wurde auf ungefähr 32°C erwärmt, wobei Gasentwicklung beobachtet wurde. Der Tropftrichter wurde mit 7,3 g (0,039 mol) 4-Fluorphenylacetylchlorid beschickt. Das 4-Fluorphenylacetylchlorid wurde über einen Zeitraum von 10 Min. zu der Reaktionsmischung gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 25°C abkühlen und 1,5 Stunden rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in einen Einhalskolben überführt und am Rotationsverdampfer zu einem weißen Schlamm aufkonzentriert. Der Schlamm wurde mit 39 ml (0,039 mol) 1 N wäßriger Salzsäurelösung und 50 g Toluol behandelt. Nach 30 Minuten Rühren wurden die Phasen getrennt, wonach die organische Schicht aufkonzentriert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 g Essigsäureethylester und 30 g Wasser behandelt. Nach Phasentrennung wurde das Volumen der organischen Phasen am Rotationsverdampfer um ungefähr 50% verringert. Die Löusng wurde 72 h bei 25°C stehen und kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach das Produkt abgenutscht und Vakuum (30 ZollHg) 8 h bei 50°C getrocknet wurde, was die 7,3 g (67% Ausbeute) N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) in Form eines weißen Pulvers ergab.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 11,0 (br, 1H, -CO₂H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,00 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,80 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,11 (t, 1H, J = 11,0 Hz), 2,90 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 2,85-2,49 (m, 1H), 1,95 (dd, 1H, ¹J = 9,0, ²J = 3,2 Hz), 1,82 (dd, 1H, ¹J = 9,1 Hz, ²J = 2,8 Hz), 1,51 (qt-d, 1H, ¹J = 10,9 Hz, ²J = 3,8 Hz), 1,43 (qt-d, 1H, ¹J = 11,0, ²J = 3,8 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 178,6, 169,6, 163,4, 160,1, 130,6, 130,2, 115,7, 115,4, 45,3, 41,2, 40,4, 40,0, 28,0, 27,5.
BEISPIEL 89
Schema J, Schritt c: N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22)
N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) (10,0 g, 37,7 mmol) wird in Methylenchlorid (100 ml) aufgeschlämmt und mit festem Carbonyldiimidazol (7,33 g, 45 mmol) behandelt. Nach 2 Stunden Rühren wird die Lösung mit N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (5,25 g, 54 mmol) versetzt, wonach die Reaktion über Nacht fortschreiten gelassen wird. Dann wird der Ansatz mit 1 N HCl (150 ml) gequencht, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit 1120 (150 ml) gewaschen, mit halbgesättigtem NaHCO₃ extrahiert, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Öl kann mittels Kugelrohr bei 205°C bei 0,05 mmHg destilliert werden; diese Probe wird jedoch Flashchromatographiert (4 cm × 16 cm SiO₂-Säule, EtOAc), was die Titelverbindung (22) in Form eines farblosen Öls (11,7 g, 98%) ergibt.
BEISPIEL 90
Schema J, Schritt d: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
Eine Lösung von Veratrol (3,80 g, 27,5 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wird auf –70°C abgekühlt und mit einer Hexanlösung von BuLi (2,5 M, 11 ml, 27,5 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann 3 Stunden gerührt. Dann wird die Mischung auf –70°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-(N,O-dimethylhydroxyaminocarboxy)piperidin (22) (4,04 g, 13,1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Dann wird der Ansatz mit NH₄Cl (gesättigt, 40 ml) gequencht und mit Toluol (60 ml) verdünnt, wonach die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit H₂O gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Flash-Chromatographie (SiO₂, 4 cm × 15 cm Säule, 30% EtOAc/Toluol, Substanz in Form einer Toluollösung auf die Säule geladen) wird die Titelverbindung (4) (1,86 g, 4,8 mmol) erhalten.
BEISPIEL 91a
Schema J, Schritt e: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
Eine Lösung von Veratrol (5,4 g, 39 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird auf –70°C abgekühlt und mit einer Hexanlösung von BuLi (2,5 M, 16 ml, 40 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach 3 Stunden wird die Aufschlämmung auf, –70°C abgekühlt und mit einer Aufschlämmung von N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21) (3,0 g, 11 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Die dunkle Lösung wird mit NH₄Cl gequencht und mit Toluol verdünnt, wonach die organische Phase abgetrennt wird. Die organische Phase wird mit H₂O extrahiert, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wird Flash-chromatographiert (SiO₂, 30% EtOAc/Toluol), was die Titelverbindung (4) in Form eines Öls (1,0 g, 23% Ausbeute) liefert.
BEISPIEL 91b
Schema J, Schritt f: N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a)
In einen 1-l-Kolben mit Magnetrührstab und Stickstoffblasenzähler wurden 15,0 g (0,053 mol) N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin (21), 2,24 g (0,053 mol) Lithiumhydroxidmonohydrat, 175 g Tetrahydrofuran und 75 g Wasser gegeben. Die Mischung wurde 30 Min. bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit 500 g Toluol versetzt, wonach die Aufschlämmung am Rotationsverdampfer azeotrop getrocknet wurde. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit 200 g Toluol versetzt, wonach das Produkt abgenutscht wurde. Der feuchte Kuchen wurde mit Toluol gewaschen und unter Vakuum (29 ZollHg) 18 h bei 65°C getrocknet, was 15,2 g (99% Ausbeute) des N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalzes (21a) in Form eines weißen Pulvers ergab.
¹H-NMR (D₂O) δ 7,28-7,23 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 4,35 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,17 (dt, 1H, ¹J = 12,9, ²J = 2,6 Hz), 2,81 (dt, 1H, ¹J = 12,5, ²J = 2,3 Hz), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,86 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 1,44 (qt-d, 2H, ¹J = 13,3, ²J = 3,8 Hz);
¹³C-NMR (D₂O) δ 186,5, 174,9, 166,1, 162,9, 133,8, 133,3, 118,4, 118,1, 49,1, 46,8, 45,2, 41,7, 31,9, 31,4.
BEISPIEL 91c
Schema J, Schritt g: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4)
In einen 100-ml-Dreihalskolben mit Magnetrührstab, Septum, 40-ml-Tropftrichter und Thermometer wurden 43 g (0,031 mol) Veratrol und 35 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –25°C abgekühlt, und der Tropftrichter wurde mit 12,8 ml (0,032 mol) einer 2,5 N Lösung von n-Butyllithium in Hexangemisch beschickt. Die n-Butyllithiumlösung wurde so schnell zugegeben, daß die interne Reaktionstemperatur unter 0°C blieb. Die Lösung wurde 1 h bei 0°C gehalten und dann 1 h auf 25°C erwärmt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann auf –25°C abgekühlt.
In einem 250-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Septum und Stickstoffblasenzähler wurden 7,0 g (0,025 mol) N-(4-Fluorphenylacetyl)-4-carboxylpiperidin-Lithiumsalz (21a) und 35 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf –20°C abgekühlt, wonach die Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol über eine Kanüle über einen Zeitraum von 5 Min. zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 h auf 0°c erwärmen gelassen und dann auf 25°C erwärmt. Nach 6 Stunden Rühren bei 25°C wurde die Reaktionsmischung mit 20,0 g wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach Zugabe von Toluol (20 g) wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und zu einem dicken Öl aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an EM-Kieselgel (230-400 Mesh) unter Verwendung von Heptan und Essigsäureethylester (1:1) wurden 3,0 g (31% Ausbeute) 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) in Form eines dicken klaren Öls erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,24-6,93 (m, 7H, aromatisch), 4,42 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H, -OCH₃), 3,83 (s, 3H, -OCH₃), 3,67 (s, 2H, Ph-CH₂-CO), 3,25 (m, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,81 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,47 (BrSingulett, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 205,3, 169,2, 163,4, 160,2, 152,8, 147,1, 133,8, 130,7, 130,2, 130,1, 124,2, 120,4, 115,7, 115,4, 115,3, 96,1, 61,7, 56,0, 47,7, 45,6, 41,5, 40,1.
BEISPIEL 92
Schema K, Schritt a: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6)
Eine Lösung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (190 g, 0,67 mol) und 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid (135 g, 0,67 mol) in Tetrahydrofuran (3 l) und Wasser (720 ml) wurde mit festem K₂CO₃ (184 g, 1,33 mol) und KI (55 g, 0,03 mol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde die Mischung zur Entfernung des größten Teils des Tetrahydrofurans aufkonzentriert (40°C/20 Torr). Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 1,2 l) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Lösungen mit Kochsalzlösung (1,5 l) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) wurden. Die Mischung wurde über eine Kieselgelschicht (SO₂ 60, 230-400 Mesh, 10 cm × 16 cm Innendurchmesser) filtriert, wonach das SiO₂ mit EtOAc (5 l) gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Rückstand aufkonzentriert (35°C/20 Torr), der in EtOAc (2 l) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl-Gas behandelt, bis sie sauer war (feuchtes pH-Papier). Dann wurde die Mischung filtriert, was nach Trocknen an der Luft die Titelverbindung (6) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (226 g, 84%); Fp. 232-234°C, ergab.
IR (KBr) 3431, 2935, 2629, 2548, 1676, 1580,1512, 1476, 1487, 1317, 1267, 1227, 1161, 1076, 1017, 1001, 954, 836, 764 cm^–1;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 11,0 (s, 1H, HCl), 7,0-7,4 (m, 7H, aryl), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,0 (m, 4H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 203,6, 161,1 (d, J_F-C = 241,0 Hz), 152,5, 146,6, 133,4, 133,3, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 116,1, 115,4 (d, J_F-C = 21,2 Hz), 61,3, 56,5, 56,0, 50,9, 44,9, 28,4, 25,0;
¹⁹F-NMR (DMSO-d₆) -116,0;
MS (Cl, CH₄) m/z (relative Intensität) 372 (MH⁺, 100%), 352 (36), 320 (10), 262 (88);
Anal. berechnet für C₂₂H₂₆FNO₃·HCl (407,9) : C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43. Gefunden: C, 64,54; H, 6,86; N, 3,30.
BEISPIEL 93
Schema K, Schritt a: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6)
Eine Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)ethylalkohol (13,4 ml, 107 mmol) in trockenem Toluol (150 ml) wurde bei 0°C mit Phosphortribromid (21,1 ml, 224 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wieder auf 0°C abgekühlt und mit zerstoßenem Eis (200 g) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (2 × 120 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert wurden. Durch Destillation wurde 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid in Form eines farblosen Öls (14,08 g, 31%); Kp. 103 C bei 12 mmHg, erhalten.
Eine Mischung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (18,5 g, 64,7 mmol), 2-(4-Fluorphenyl)ethylbromid (13,2 g, 65,0 mmol), Kaliumcarbonat (17,92 g, 129,7 mmol) und Kaliumiodid (0,54 g, 3,25 mmol) in Tetrahydrofuran (300 ml) und Wasser (70 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde abkühlen gelassen und dann zur Entfernung der Tetrahydrofurans im Vakuum aufkonzentriert. Die verbleibende Substanz wurde mit Methylenchlorid (3 × 120 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), mit Essigsäureethylester (500 ml) über eine Siliziumdioxidschicht filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurden, was die Titelverbindung (6) in Form eines gelben Öls (22,69 g, 94%) ergab.
BEISPIEL 94
Schema K, Schritt b: Ethyl-N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidin (24)
Ein 250-ml-Kolben mit Magnetrührstab, Dean-Stark-Wasserabscheider, Rückflußkühler und CaCl₂-Trockenrohr wird mit 4-Piperidincarbonsäureethylester (23) (79,82 g, 0,507 mol), p-Fluoracetophenon (46,75 g, 0,338 mol), Schwefel (13 g, 0,406 mol), p-Toluolsulfonsäure (1,0 g) und Toluol (60 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wird unter azeotroper Entfernung von H₂O 2,25 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann weitere 1,75 Stunden am Rückfluß gehalten, dann abgekühlt, mit Toluol (300 ml) verdünnt und mit HCl (2 N, 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit H₂O (100 ml) gewaschen, wonach die wäßrige Waschlösung mit der sauren Phase vereinigt und mit Toluol (100 ml) rückextrahiert wird. Das Toluolextrakt wird mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, mit H₂O (150 ml) gewaschen, mit NaHCO₃ (250 ml, gesättigt) extrahiert, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit 20%igem wäßrigem EtOH (500 ml) verdünnt und mit Filterhilfe behandelt. Die Filterhilfe wird mit 20%igem wäßrigem EtOH (100 ml) gespült, wonach das Filtrat und die Waschlösung vereinigt und von einem dicken, dunklen Öl abdekantiert werden. Die klare, gelbe wäßrige EtOH-Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach das verbleibende Öl wieder in Toluol (500 ml) gelöst und zur Entfernung von Wasserresten erneut aufkonzentriert wird. Das Öl wird über eine Schicht SiO₂ (14 cm Höhe × 9 cm Durchmesser) geführt, wobei mit Toluol (2 l) und dann 20% EtOAc in Toluol (2 l) eluiert wird, was die Titelverbindung (24) (57,94 g 88% reine Substanz, 49% Ausbeute) ergibt. Eine kleine Menge dieser Substanz wurde durch Kugelrohr-Destillation gereinigt; Kp. 180-195 C/0,8 mmHg.
BEISPIEL 95
Schema K, Schritt c: 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25)
Unverdünnter N-(4-Fluorphenylthioacetyl)-4-carboxylpiperidinethylester (24) (20,61 g, Reinheit 88%, 66 mmol) wird bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von BH₃XSMe₂ (40 ml, 2 M in Tetrahydrofuran) behandelt. Das Ausgasen beginnt nach etwa 30 Sekunden, und die Reaktionsmischung erwärmt sich. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird der Ansatz mit MeOH (200 ml) gequencht und zur Entfernung von B(OMe)₃ durch Normaldruckdestillation aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit weiteren 200 ml MeOH behandelt, wonach die Destillation fortgesetzt wird. Das Konzentrat wird mit Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Diese Verdünnung mit Toluol und Aufkonzentriertung wird wiederholt, um die vollständige Entfernung von B(OMe)₃ zu gewährleisten. Durch Kugelrohr-Destillation (Kp. 148-160°C/0,8 mmHg) wird die Titelverbindung (25) (13,1 g, 73% Ausbeute) erhalten.
BEISPIEL 96
Schema K, Schritt d: 1-(4-Carboxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (26)
1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) (13,6 g, 48,7 mmol), AcOH (50 ml) und HCl (50 ml, 6 M) werden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird durch Normaldruckdestillation auf die Hälfte ihres Volumens aufkonzentriert, wonach Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck entfernt werden. Der Rückstand wird aus Isopropanol (100 ml) kristallisiert, was die Titelverbindung (26) (9,82 g, 70% Ausbeute); Fp. 215-221°C, ergibt.
BEISPIEL 97
Schema K, Schritt e: 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27)
Eine Aufschlämmung von 1-(4-Carboxypiperidin)- 2-(4-fluorphenyl)ethan (26) (4,36 g, 15,2 mmol) in Chloroform (30 ml) wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,75 g, 17 mmol) behandelt. Innerhalb von 30 Sekunden der Zugabe beginnt die CO₂-Entwicklung, und die Lösung wird klar. Nach 45 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Lösung mit N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (2,1 g, 21 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Die Aufschlämmung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann erneut in Toluol aufgeschlämmt und erneut aufkonzentriert, um die vollständige Entfernung von CHCl₃ zu gewährleisten. Der Rückstand wird in 50% Toluol/Ether (100 ml) gerührt und mit NaOH (2,5 M, 60 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit H₂O (jeweils 60 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der feste Rückstand wird durch Kugelrohr-Destillation (Kp. 155-175°C/1 mmHg) gereinigt, was die Titelverbindung (27) in Form eines weißen Feststoffs (3,80 g, 85% Ausbeute) ergibt.
BEISPIEL 98a
Schema K, Schritt f: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6)
Veratrol (2,0 g, 14,5 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) wird bei –60°C mit BuLi (6 ml 2,5 M Hexanlösung) behandelt. Die Reaktionsmischung wird über einen Zeitraum von 45 Minuten auf 20°C kommen gelassen, wonach die gelbe Aufschlämmung auf –20°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1-(4'-(N,O-Dimethylhydroxylaminocarboxy)piperidino)-2-(4'-fluorphenyl)ethan (27) (3,8 g, 12,9 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt wird. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur kommen und 45 Minuten reagieren gelassen und dann mit H₂O gequencht und mit Toluol verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit H₂O gewaschen, getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (6) in Form eines Öls ergibt.
BEISPIEL 98b
Schema K, Schritt g: 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25)
In einen 500-ml-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Stopfen wurden 13,0 g (0,083 mol) 4-Piperidincarbonsäureethylester (23), 19,9 g (0,091 mol) 4-Fluorphenyethylmesylat (2), 12,6 g (0,091 mol) Kaliumcarbonat, 1,37 g (0,0091 mol) Natriumiodid und 208 g Acetonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 75°C erwärmt und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Reaktionsinhalt wurde nach Abkühlen auf 25°C in einen 1-l-Einhalskolben mit 56 g Wasser überführt. Die Mischung wurde am Rotationsverdampfer zu einer gelblichen wäßrigen Lösung aufkonzentriert. Die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid (2 × 75 g) extrahiert, wonach die vereinigten Extrakte über MgSO₄ getrocknet wurden. Durch Filtrieren und Aufkonzentrieren am Rotationsverdampfer wurden 23 g (99% Ausbeute) 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25) in Form einer blaßgelben Flüssigkeit (Reinheit: 97 Flächen-% gemäß GC-Analyse) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,97-6,91 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 11,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 9,1 Hz), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,06 (t, 2H, J = 11,2 Hz), 1,91 (d, 2H, J = 11,5 Hz), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,0, 163,0, 159,8, 136,1, 130,1, 130,0, 115,2, 114,9, 60,6, 60,2, 53,0, 41,2, 32,9, 28,4, 14,2.
BEISPIEL 98c
Schema K, Schritt h: 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a)
In einen 100-ml-Zweihalskolben mit Magnetrührstab, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement wurden 5,0 g (0,018 mol) 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan (25), 0,75 g (0,018 mol) Lithiumhydroxidmonohydrat, 40 g Tetrahydrofuran und 20 g Wasser gegeben. Die Mischung wurde auf 63°C erwärmt und unter Stickstoffatmosphäre über Nacht (18 Stunden) bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 25°C abgekühlt und am Rotationsverdampfer zu einem Schlamm aufkonzentriert. Dann wurde Toluol (150 g) zugegeben und zur azeotropen Trocknung des Produkts am Rotationsverdampfer abgezogen. Der erhaltene Feststoff wurde unter Vakuum (27 ZollHg) 6 h bei 70°C getrocknet, was 4,6 g (>99% Ausbeute) 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) in Form eines weißen Pulvers ergab.
¹H-NMR (D₂O) δ 7,02 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 6,44 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,00-2,95 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 1H), 1,97-1,72 (m, 4H), 1,54-1,42 (m, 2H);
¹³C-NMR (D₂O) δ 187,6, 165,8, 162,6, 139,1, 133,2, 133,1, 118,3, 118,0, 62,9, 55,6, 47,7, 47,2, 34,3, 31,8, 31,5.
BEISPIEL 98d
Schema K, Schritt i: 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6)
In einen 100-ml-Dreihalskolben mit Magnetrührstab, Septum, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Stickstoffblasenzähler wurden 1,8 g (0,013 mol) Veratrol und 30 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf –20°C abgekühlt und dann über eine Spritze mit 5,1 ml (0,013 mol) einer 23,3 gew.-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexangemisch versetzt. Die n-Butyllithium/Hexan-Lösung wurde so schnell zugegeben, daß die interne Reaktionstemperatur dabei unter –10°C blieb. Die Aufschlämmung wurde dann auf 25°C erwärmt, 2 h gerührt und dann auf –20°C abgekühlt.
In einen 100-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß mit Aufsatz mit vier Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Rückflußkühler mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Septum wurden 3,0 g (0,012 mol) 1-(4-Carboethoxypiperidin)-2-(4-fluorphenyl)ethan-Lithiumsalz (25a) und 30 g Tetrahydrofuran gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf –15°C abgekühlt und über eine Kanüle mit der kalten Aufschlämmung von lithiiertem Veratrol in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die interne Reaktionstemperatur unter –5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 h bei 5°C gehalten und dann auf 6°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei 6°C rühren gelassen (15 h). Danach war die Reaktion gemäß GC-Analyse vollständig. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 g Wasser (bei 6°C) versetzt, wonach die Lösung auf 25°C erwärmt wurde. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Durch Filtration und Aufkonzentrieren am Rotationsverdampfer wurden 3,1 g (70% Ausbeute) 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenylethyl)piperidin (6) mit einer Reinheit von 98% gemäß GC-Analyse erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,24-7,19 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 3H), 7,00 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 3,27-3,10 (m, 2H), 3,01-2,60 (m, 3H), 2,45-2,31 (m, 2H), 2,16 (d, 2H, J = 14,1 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 203,7, 152,5, 146,6, 133,4, 133,35, 132,7, 130,6, 124,3, 119,8, 115,5, 115,2, 61,3, 56,5, 56,0, 50,1, 48,7, 44,9, 39,5, 28,4, 25,0.
BEISPIEL 99
Schema L, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16)
4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) (~0,1128 mol) wurde auf 0°C abgekühlt, mit Trifluoressigsäure (85 ml) behandelt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren im Vakuum wurde die Substanz in Wasser (300 ml) gelöst, mit Hexan (2 × 110 ml) gewaschen und dann mit festem Natriumhydroxid (18 g) behandelt. Die erhaltene wäßrige Lösung wurde dann mit Methylenchlorid (3 × 170 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (220 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanol (110 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt, bis zur sauren Reaktion mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas behandelt, mit Ether (110 ml) verdünnt und 1 Stunde gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und dann mit einer Mischung von Ethanol und Ether (1:1, 110 ml) gewaschen, was das Hydrochloridsalz von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) in Form eines weißen Feststoffs (19,18 g, 53%) ergab.
BEISPIEL 100
Schema L, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16)
In einen 25-ml-Dreihalskolben mit Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, Rückflußkühler, Stopfen und Magnetrührstab wurden 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) (1,1 g, 3,0 mmol) und 9,7 g Tetrahydrofuran gegeben. Nach dem 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) in Lösung gegangen war, wurden 6,3 g 3 N wäßrige Salzsäure in einer Portion zugegeben. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 4 Stunden auf 60°C erhitzt, was 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidinhydrochlorid ergab.
In einen 250-ml-Kolben mit Rührstab wurden 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin-hydrochlorid (13,2 g, 0,046 mol), 66 g 2-Butanol und 6,6 g Wasser gegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt und dann langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die kristalline Aufschlämmung wurde auf 0°C abgekühlt, wonach das Produkt durch Vakuumfiltration isoliert wurde. Der feuchte Kuchen wurde mit 10 g 2-Butanol (0°C) gewaschen und unter Vakuum (25 ZollHg) 72 h bei 90°C getrocknet. Durch Trocknen wurde 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin-hydrochlorid (10 g, 76%); Fp. 198-200°C, erhalten.
¹H-NMR (D₂O) δ 7,32-7,24 (m, 2H, aromatisch), 7,14 (s, 2H, J = 7,4 Hz, aromatisch), 4,89 (s, 1H, -NH), 3,94 (s, 3H, -OCH₃), 3,85 (s, 3H, -OCH₃), 3,62-3,51 (m, 3H), 3,19 (dt, 2H, J = 12,5, 2,6 Hz), 2,18 (d, 2H, J = 12,1 Hz), 1,95-1,80 (m, 2H);
¹³C-NMR (D₂O) δ 210,4, 155,6, 149,6, 135,2, 128,3, 120,1, 65,1, 59,3, 47,6, 46,3, 27,4;
IR (KBr) 3433, 2935, 2711, 1670, 1577, 1473, 1420, 1314, 1256, 1003, 992, 750 cm^–1.
In einen 250-ml-Einhalskolben mit Rührstab und Rückflußkühler wurden 5,0 g (0,017 mol) des Hydrochlorids von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (5,0 g, 0,017 mol), 2,0 g 50 gew.-%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und 70 g Wasser gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann mit 75 g Toluol versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurden die Phasen getrennt, wonach die organische Phase über 5 g Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Durch Filtration und Aufkonzentrieren am Rotationsverdampfer (29 ZollHg, Badtemperatur 60°C) wurde eine blaßgelbe Flüssigkeit erhalten. Die Flüssigkeit wurde unter Vakuum (0,05 mmHg) 20 Stunden bei 25°C weiter aufkonzentriert, was 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) in Form eines blaßgelben dicken Öls (3,97 g, 94%) ergab.
¹H-NMR (D₂O) δ 7,12-6,96 (m, 3H, aromatisch), 3,89 (s, 3H, -OCH₃), 3,87 (s, 3H, -OCH₃), 3,27-3,10 (m, 3H), 2,71-2,64 (m, 3H);
¹³C-NMR (D₂O) δ 206,2, 152,6, 146,9, 134,1, 124,1, 120,2, 114,8, 61,6, 55,8, 48,3, 45,8, 28,8.
BEISPIEL 101
Schema L, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16)
Die Reaktionslösung von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) aus Beispiel 69, Schema G, Schritt c, wird mit etwa 188 kg Wasser und 37%iger Salzsäure (39 kg, 395 mol) versetzt. Die Lösung wird etwa 18 Stunden auf etwa 60°C erhitzt¹. Dann wird die Mischung auf etwa 25°C abgekühlt und mit 47 kg Toluol verdünnt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wird mit etwa 78 kg Wasser, 50 gew.-%iger Natriumhydroxidlösung (31 kg, 391 mol) und etwa 99 kg Toluol versetzt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase verworfen. Die organische Phase wird durch Vakuumdestillation aufkonzentriert. Die Konzentration von 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) in Lösung liegt im Bereich von 17 bis 35 Gew.-%¹, was 14,6 bis 17,9 kg 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) (65-76% Ausbeute) ergibt.

¹ Zur Bestätigung der vollständigen Entschützung zu 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16) wird eine Lösung der Probe entnommen und durch HPLC-Gehaltsbestimmung analysiert. Die Reaktion ist vollständig, wenn weniger als 5 Flächen-% 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)-1-piperidincarbonsäure-1,1-dimethylethylester (7) nachgewiesen werden.

BEISPIEL 102
Schema L, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16)
Der aus Schema G, Schritt c, Beispiel 63, erhaltene Rückstand wurde mit Trifluoressigsäure (1,1 kg, 745 ml) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Lösung wurde aufkonzentriert (35°C/20 Torr), wonach der Rückstand in Wasser (2,5 l) gelöst wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Hexan (2 × 1 l) gewaschen und mit 50%igem NaOH (300 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 × 1,5 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 l) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat aufkonzentriert (30°C/20 Torr). Der Rückstand wurde in wasserfreiem EtOH (1 l) gelöst und unter Rühren mit Chlorwasserstoff (Gas) behandelt, bis die Lösung sauer wurde (feuchtes pH-Papier). Dann wurde die Mischung mit Ethylether (1 l) versetzt und 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit EtOH:Et₂O (1:1, 1 l) gewaschen, was nach Trocknen an der Luft das Titelprodukt (16) (212 g, 74%); Fp. 198-200°C, ergab.
IR 3433, 2934, 2711, 2509, 1670, 1578, 1472, 1420, 1314, 1266, 1224, 1002, 992, 750 cm^–1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,6 (br s, 1H), 9,4 (br s, 1H), 7,0 (m, 3H, Aryl), 3,89 (s, 3H, OCH₃), 3,87 (s, 3H, OCH₃), 3,4 (m, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 203,4, 152,6, 147,0, 132,6, 124,6, 120,5, 115,6, 61,7, 55,9, 44,5, 42,8, 24,8;
MS (EI) m/z (relative Intensität) 249 (M⁺, 38%), 218 (21), 193 (100), 165 (49), 122 (15), 82 (17), 77 (19), 56 (60);
Anal. berechnet für C₁₄H₁₉NO₃ HCl (285,7): C, 58,84; H, 7,05; N, 4,90. Gefunden: C, 58,56; H, 7,14; N, 5,01.
BEISPIEL 103
Schema L, Schritt a: 4-(2,3-Dimethoxybenzoyl)piperidin (16)
Die Reaktionsmischung aus Schema G, Schritt c, Beispiel 66, wurde bei 10°C mit 187,5 g Wasser und 62,5 g 37%iger wäßriger Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 60°C erwärmt und 12 Stunden gerührt (es wurde geringe Gasentwicklung beobachtet). Die Reaktionsmischung wurde auf 40°C abgekühlt und mit 75 g Toluol versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase verworfen. Die wäßrige Phase wurde auf 0°C abgekühlt und mit 50 g 50 gew.-%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt, wobei die interne Reaktionstemperatur unter 25°C gehalten wurde. Die erhaltene blaßgrüne Lösung (pH 12,7) wurde nach Zugabe von 200 g Toluol violettbraun und schließlich orange. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann zur Phasentrennung 30 Minuten stehen gelassen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase durch Vakuumdestillation (29 mmHg, Bad 60°C) azeotrop getrocknet. Die Lösung wurde auf ungefähr 40% ihres Anfangsvolumens aufkonzentriert, was die Titelverbindung (16) in Form einer blaßorangebraunen Lösung (17,35 g, 14,6 gew.-%ige Lösung, 80% Ausbeute) ergab.
BEISPIEL 104
Schema M, Schritt a: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)
Ein 100-ml-Vierhalsrundkolben mit Rückflußkühler, mechanischem Rührer, Tropftrichter, Thermoelement und Stickstoffblasenzähler wurde mit 3,23 g (13,1 mmol) 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) und 50 ml Toluol beschickt. Das 4-[1-Hydroxy-1-(2-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin löste sich nicht vollständig in dem Toluol auf. Dann wurde das Reaktionsgefäß mit 4 ml 5 N Natriumhydroxidlösung (20 mmol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Eisbad auf 2°C abgekühlt. Der Tropftrichter wurde mit einer Lösung von 2,71 g (15,7 mmol) 4-Fluorphenylacetylchlorid in 15 ml Toluol beschickt. Die Säurechloridlösung wurde über einen Zeitraum von 12 Minuten in das Reaktionsgefäß gegeben. Dabei wurde die Temperatur der Reaktionsmischung bei weniger als 4°C gehalten. Bei der Zugabe des Säurechlorids schien sich das 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin zu lösen. Vor der vollständigen Zugabe des Säurechlorids bildete sich jedoch ein gummiartiger Feststoffball im Reaktionsgefäß. Zum Auflösen des Feststoffs wurden 10 ml Wasser in das Reaktionsgefäß gegeben. Es dauerte ungefähr 15 Minuten, bis sich der gummiartige Feststoff gelöst hatte. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen.
Dann wurde die Reaktionsmischung mit 25 ml 20%iger wäßriger Natriumchloridlösung verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, über eine mittlere Glassinternutsche filtriert und am Rotationsverdampfer und im Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft. Das isolierte Produkt (20) war ein blaßgelber Schaum mit einem Gewicht von 5,34 g und wurde ohne weitere Reinigung in Schema E, Schritt c, verwendet.
BEISPIEL 105
Schema M, Schritt a: 4-[1-Hydroxy(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)
Ein geeigneter Reaktor wird mit 4-Fluorphenylessigsäure (122,5 kg, 795 mol), N,N-Dimethylformamid (0,37 kg, 5,1 mol) und Toluol (490 kg) beschickt. Dann wird Oxalylchlorid (105,2 kg, 829 mol) so schnell zugegeben, daß die Temperatur bei etwa 35°C bleibt. Die Lösung wird mindestens 7 Stunden bei etwa 25°C gerührt, was in der Regel eine Lösung von 22,1 gew.-%igem 4-Fluorphenylacetylchlorid (99% Ausbeute gemäß HPLC) ergibt).
Ein geeigneter inerter Reaktor wird mit 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) (45,6 kg, 181 mol, etwa 6 gew.-%ige Lösung in Methanol) beschickt, wonach die Konzentration von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) durch Normaldruckdestillation auf etwa 20 Gew.-% oder mehr eingestellt wird¹. Nach Zugabe von Toluol (etwa 550 kg) wird die Destillation fortgesetzt, bis die Temperatur etwa 110°C erreicht. Dann wird die Mischung durch Zugabe von Toluol² am Rückfluß auf eine 9 gew.-%ige Lösung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) eingestellt. Die Reaktionsmischung wird auf etwa 30°C abgekühlt, wodurch 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) ausfällt³, wonach 50 gew.-%ige Natriumhydroxidlösung (17,4 kg, 217 mol) und etwa 182 kg Wasser zugegeben werden. Die Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol (32,8 kg, 190 mol) wird so schnell zugegeben, daß die Temperatur bei etwa 25°C bleibt. Die Zugabeleitung wird mit 10 kg Toluol gespült⁴. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit etwa 180 kg Wasser gewaschen. Die organische Phase wird aufkonzentriert und durch Normaldruckdestillation getrocknet⁵. Die Konzentration von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) beträgt gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung etwa 18 Gew.-%, was etwa 67 kg 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) (95% Ausbeute) ergibt⁶.

¹ Zum ungefähren Gewichtsprozentanteil von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) gelangt man durch Entfernung von ungefähr zwei Dritteln des Anfangslösungsmittels. Ein genauer Gewichtsprozentanteil ist durch HPLC-Analyse der Lösung erhältlich.
² Die Menge an wieder zugegebenem Toluol wird durch Wiegen des Destillats und anhand der bekannten anfangs zugegebenen Toluolmenge bestimmt.
³ In dieser Stufe kann 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) gewünschtensfalls zur Erhöhung seiner Reinheit durch Abkühlen auf etwa 20°C und Isolierung durch Filtration isoliert werden.
⁴ Zur Bestätigung der Bildung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) wird eine Probe der Mischung entnommen und durch HPLC-Gehaltsbestimmung analysiert. Die Reaktion ist vollständig, wenn weniger als 3% 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) (Flächenprozent) detektiert werden.
⁵ Es wird einen Probe der Lösung entnommen und der Wassergehalt durch Karl-Fischer-Tetration bestimmt. Wenn der Wassergehalt über 500 ppm liegt, kann weiteres Toluol zugegeben und die Destillation fortgesetzt werden.
⁶ Die Lösung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) in Toluol wird über einen Kartuschenfilter filtriert und zur Verwendung in Schema I, Schritt c, in Fässern aufbewahrt.

BEISPIEL 106a
Schema M, Schritt a: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)
In einen 1-l-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Stickstoffblasenzähler mit angeschlossenem Wasserwäscher wurden 60,0 g (0,389 mol) 4-Fluorphenylessigsäure (0,18 g, 0,002 mol), N,N-Dimethylformamid und 250 g Toluol gegeben. Der Tropftrichter wurde mit 50,4 g (0,397 mol) Oxalylchlorid beschickt und über einen Zeitraum von 10 Minuten zur Reaktionsmischung gegeben, was zu Gasentwicklung führt (es wurde eine 4,7°C-Exotherme beobachtet). Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt (Gasentwicklung beendet), wonach der Kopfraum des Reaktionskolbens 10 Minuten mit Stickstoff gespült wurde, wonach die Substanz aufbewahrt wurde. Eine HPLC-Gehaltsbestimmung der Lösung ergab, daß es sich bei 19,1 Gew.-% der Lösung um 4-Fluoracetylchlorid handelte, was eine Ausbeute von 99% ergibt. Durch Reinigung von rohem 4-Fluorphenylacetylchlorid durch Vakuumdestillation (57-58°C, 0,15 mmHg) wird 4-Fluorphenylacetylchlorid in Form einer klaren Flüssigkeit in einer Ausbeute von 90% erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,25-7,1 (m, 2H, aromatisch), 7,05 (t, 2H, J = 8,6 Hz, aromatisch), 4,11 (s, 2H, -CH₂);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 171,6, 164,2, 160,9, 131,2, 131,1, 127,1, 127,0, 116,4, 115,7, 52,1.
In einen 250-ml-Mantelharztopf mit Bodenablaß mit Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement und Aufsatz mit vier Anschlüssen mit mechanischem Rührer, Destillationsaufsatz mit Vorlage und 2 Stopfen. wurden 108,4 g (0,027 mol) einer 6,2 gew.-%igen Lösung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) in Methanol aus Beispiel 90, Schema I, Schritt c, gegeben. Die Lösung wurde erhitzt, und es wurden 81,6 g Methanoldestillat aufgefangen. Die Aufschlämmung wurde mit 80.7 g Toluol versetzt, wonach die Destillation fortgesetzt wurde. Die Destillation wurde beendet, wenn sich sowohl die Topf- als auch die Destillationskopftemperatur bei 110°C stabilisiert hatte (es wurden 141 g Destillat aufgefangen). Die Aufschlämmung wurde mit weiteren 25,9 g Toluol versetzt und dann zur vollständigen Auflösung des 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidins (11) auf 110°C erwärmt. Dann wurde die Lösung abkühlen und über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 28°C kristallisieren gelassen. Die Aufschlämmung wurde mit 2,55 g (0,032 mol) 50 gew.-%iger Lösung von wäßrigem Natriumhydroxid und 26,9 g Wasser versetzt. Der Kolben wurde mit einem Tropftrichter ausgestattet, der mit 22,2 g 80,028 mol) einer 22,2 gew.-%igen Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol beschickt wurde. Nach 15 Minuten Rühren der dreiphasigen Mischung wurde die Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft. Dies führte zur Bildung einer zweiphasigen Lösung. Die Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann durch HPLC überwacht. Die Reaktion war gemäß HPLC vollständig, der Rührer wurde abgestellt, und die Phasen wurden separieren gelassen. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 13,4 g Wasser gewaschen. Die Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol wurde azeotrop getrocknet und durch Destillation aufkonzentriert, bis die Topf- und Destillationskopftemperatur 110°C erreichte. Durch Destillation wurden 31,9 g einer blaßgelben Lösung erhalten, die gemäß HPLC-Gehaltsbestimmung 30,6 Gew.-% 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) (95% Ausbeute) enthielt.
Durch Aufkonzentrieren und Reinigung mittels Flash-Chromatographie an EM-Kieselgel, 230-400 Mesh (Teilchengröße 0,040-0,063 mm), unter Verwendung von Heptan und Essigsäureethylester (4:1) wurde gereinigtes 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) in Form eines dicken klaren Öls erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,20-7,13 (m, 2H, aromatisch), 7,05-6,93 (m, 3H, aromatisch), 6,87-6,82 (m, 2H, aromatisch), 4,61-4,54 (m, 2H, -CH₂), 3,91-3,65 (m, 6H, -OCH₃), 6,54 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 3,02-2,71 (m, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,60-2,35 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,32-1,09 (m, 4H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 169,0, 163,3, 160,0, 152,4, 146,4, 136,1, 135,9, 131,0, 130,2, 130,1, 123,9, 119,4, 119,3, 115,5, 115,2, 111,6, 111,5, 73,5, 73,2, 60,7, 60,3, 55,7, 46,2, 46,1, 43,0, 42,0, 41,9, 40,0, 28,9, 28,7, 28,3, 27,9
BEISPIEL 106b
Schema M, Schritt a: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)
In einen 500-ml-Vierhalskolben mit mechanischem Rührer, Temperaturmeßstutzen mit Thermoelement, 125-ml-Tropftrichter mit aufgesetztem Stickstoffblasenzähler und Destillationsaufsatz wurden 70,5 g (0,031 mol) 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) als 11,1 gew.-%ige Lösung in Methanol (mit 2,9 Gew.-% Essigsäure) gegeben. Die Lösung wurde erwärmt, und es wurden ungefähr zwei Drittel des Methanols durch Normaldruckdestillation entfernt. Die aufkonzentrierte Lösung wurde mit 110 g Toluol versetzt, wonach die Destillation fortgesetzt wurde, bis die Destillationskopftemperatur 98°C erreichte. Am Ende des Lösungsmittelaustauschs wird das Toluoleinheitsverhältnis auf 10 eingestellt. Dies wurde durch Bestimmung des Gewichts des Destillats und anhand der bekannten anfänglich zugegebenen Toluolmenge bewerkstelligt. Die Lösung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]piperidin (11) in Toluol und Essigsäure wurde auf 60°C abkühlen gelassen und dann mit 47 g Wasser versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 15 Min. rühren gelassen, und der Tropftrichter wurde mit 27,1 g (0,034 mol) einer 21,7 gew.-%igen Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol beschickt. Die Lösung von 4-Fluorphenylacetylchlorid in Toluol wurde bei 40°C in einer Portion zu der Aufschlämmung gegeben, was eine 4°C-Exotherme ergab. Innerhalb von Minuten der Zugabe wurde aus dem Dreiphasensystem ein Zweiphasensystem. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und 2 h gerührt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 15,7 g 1 N Salzsäurelösung und 15,7 g Wasser gewaschen. Die Lösung von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20) in Toluol wurde an Rotationsverdampfer aufkonzentriert und azeotrop getrocknet, was eine Ausbeute von 95% von 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl- 1-oxoethyl)piperidin (20) in Form einer 11,5 gew.-%igen Lösung in Toluol ergab.
BEISPIEL 107
Schema M, Schritt b: 4-[1-Hydroxy-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (20)
Eine Lösung von 4-[1-Oxo-1-(2,3-dimethoxyphenyl)methyl]-N-2-(4-fluorphenyl-1-oxoethyl)piperidin (4) (1,0 g, 2,5 mmol), EtOH (10 ml) wird mit 1 Tropfen 5 N NaOH und NaBH₄ (0,20 g, 52 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Aceton (2 ml) gequencht und weitere 30 Minuten gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen EtOAc (30 ml) und 2 N NaOH (30 ml) verteilt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung (gesättigt) gewaschen und getrocknet. Dann wird die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl aufkonzentriert. Durch Flash-Chromatographie (SiO₂, EtOAc/Toluol 3:1) in Form einer halbfesten Substanz (0,69 g, 70% Ausbeute) erhalten.

Claims

Verbindung der Formel (3a), bei der es sich um (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di-p-anisoyl)weinsäuresalz handelt:
Verbindung nach Anspruch 1, die durch einen Schmelzpunktsbereich von 110°C bis 115°C gekennzeichnet ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die durch einen Schmelzpunktsbereich von 170°C bis 172°C gekennzeichnet ist.
Verfahren zur Herstellung von (R)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol (3)
bei dem man: a) die Verbindung der Formel (5), bei der es sich um a-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol handelt:
b) mit (2S,3S)-(+)-Di-(p-anisoyl)weinsäure umsetzt, wobei man ein racemisches Gemisch von Verbindung (3a) und einer Verbindung der Formel (3b), bei der es sich um (S)-α-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorphenyl)ethyl]-4-piperidinmethanol-(2S,3S)-(+)-Di-p-anisoyl)weinsäuresalz handelt:
erhält; c) die Verbindung (3a) durch selektive Kristallisation von der Verbindung (3b) trennt; d) Verbindung (3a) mit einer geeigneten Base umsetzt, wobei man Verbindung (3) erhält.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (3a) durch Umsetzung von Verbindung (5) mit (2S,3S)-(+)-Di-(p-anisoyl)weinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (3a), bei dem man Verbindung (3a) durch selektive Kristallisation von Verbindung (3b) trennt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindung (3), bei dem man Verbindung (3a) mit einer geeigneten Base umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um 2-Butanon handelt.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um Methanol handelt.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem es sich bei dem geeigneten Lösungsmittel um wäßrige Essigsäure handelt.