DE1620404A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen VerbindungenInfo
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- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
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Description
Dr. W. Schalk, Dip!.-Ing. P. Wirthi
Dipl.-Ing. G. Dannenberg
Dr. V. Schmied-Kowarzik
SANDOZ AG Dr. P. Wekihold, Dr. D. Gudei
Dipl.-Ing. G. Dannenberg
Dr. V. Schmied-Kowarzik
SANDOZ AG Dr. P. Wekihold, Dr. D. Gudei
Basel 6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39 Case 100-2207
Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Aus den Schweiz. Patentschriften Nr. 5^4.l~j>Qs 56O.O59 und
590.255 war es bereits bekannt, dass man in Stellung 10 basisch substituierte Phenothiazine, die ausserdem noch
weitere einwertige Substituenten am Phenothiazinring enthalten
können, herstellen kann, indem man entsprechende Phenothiazin-Grundkörper mit entsprechenden basischen Halogeniden
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. wasserfreiem Benzol, Toluol
oder Xylol und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, umsetzt, wobei z.B. Alkalimetalle oder Verbindungen
derselben, wie deren Hydroxide, Amide, Hydride oder Alkanolate als Kondensationsmittel verwendet werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten basischen Halogenide sind jedoch nicht stabil und müssen jedesmal vor der
oben erwähnten Umsetzung aus den entsprechenden basischen Hydroxy- Verbindungen hergestellt werden.
Durch die Deutsche Patentschrift Nr. I.I33.58I war es auch
bereits bekannt, z.3.' 5-Alkylthio-10r[2-(l-rnethyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazine
herzustellen, indem man ein 3-Alkylthio-phenothiaziri mit Phosgen in einem wasserfreien
Lösungsmittel, z.B. abs. Benzol oder Toluol, hehandelt, das
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entstandene J-Alkylthio-phenothiazin-lO-carbonsäurechlorid
mit 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol und einem säurebindenden Mittel in einem inerten organischen Lösungsmittel
bei höherer Temperatur umsetzt und den erhaltenen 3-Alkylthio-phenothiazin-10-carbonsäure-ester
durch Erhitzen im Vakuum oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel decarboxyliert.
Die oben angegebenen Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass die beschriebene Herstellung von Phenothiazinen stets
in mehreren Stufen durchgeführt werden müsste.
Es wurde nun gefunden, dass man in einer Herstellungsstufe zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff,
eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, eine Alkylsulfinyl- oder eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen gelangen kann, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
R obige Bedeutung hat, mit 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol
in Gegenwart eines Dialkylcarbonats,Yworin die Alkylgruppe
1-4 Kohlenstoffatome enthält, miteinander umsetzt
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze
überführt.
Gemäss dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung werden die
Phenothiazin-Grundkörper der allgemeinen Formel II, das 2-(l-Methyl-.2-piperidyl)-äthanol und ein Dialkylcarbonat
in einem molaren Verhältnis von 1 : (1,1·-!,4) : (2,5-4,5) f
verwendet.
Bei Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators setzt man jedoch vorzugsweise das 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol bzw.
das Dialkylcarbonat in einem molaren Verhältnis von etwa 1 bis 1,5 bzw. etwa 1,5 bis 2 Mol pro Mol Phenothiazin-
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BAD ORIGINAL
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Grundkörper der allgemeinen Formel II ein.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann sowohl a) in Gegenwart eines basischen Katalysators als auch b) ohne Katalysator
sowie c) in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei der unter a) angegebenen erfindungsgemässeh Umsetzung
kann als basischer Katalysator ein Alkalimetallalkoholate -amid, -hydroxid oder -carbonat verwendet v/erden. Die Dauer
der Umsetzung, die bei Temperaturen zwischen 100° und 200° durchgeführt wird, beträgt in Gegenwart eines basischen Katalysators
3-7 Stunden.
Palis wie unter b) angegeben die Umsetzung ohne Katalysator
durchgeführt wird, ist es notwendig, die Reaktionskomponenten während 20 - 30 Stunden auf I500 - 220° zu erhitzen. Bei dieser
Verfahrensvariante treten die sich aus der Anwesenheit eines Katalysators ergebenden Nachteile beim Destillieren der
Reaktionslösung, wie z.B. Schäumen der Reaktionslösung und die teilweise Zersetzung des Reaktionsproduktes, und bei der
Aufarbeitung die Notwendigkeit der zeitraubenden und umständlichen
Entfernung des Katalysators, z.3. durch Extraktion, nicht auf.
* Zur Ausführung des unter c) angegebenen erfindungsgemässen Verfahrens in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittels werden die Reaktionskomponenten beispielsweise in einetn halogenierten Kohlenwasserstoff,
wie z.B. o-Dichlorbenzol, während 14 - 25 Stunden
auf Temperaturen zwischen I500 und 200° erhitzt. Dieses Verfahren
weist gegenüber der Verwendung eines Katalysators die besprochenen Vorteile der leichteren Aufarbeitung sowie des
Wegfalls aller Nachteile, die sich aus der Verwendung eines
Katalysators ergeben, auf.
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- 4 - .100-220?
Eine Ausführungsform des unter a) angegebenen erfindungsgemässen
Verfahrens besteht darin, dass ein Gemisch, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol,
einem Dialkylcarbonat und katalytischen Mengen Natriummethylat, zunächst zur Bildung des gemischten
Kohlensäureesters während 1 - ;5 Stunden auf 100° bis 1^0°
gehalten und anschliessend zur Umsetzung des gemischten Kohlensäureesters mit der Phenothiazin-Komponente noch während
ca. 2 - 4 Stunden auf V60° - 200° erhitzt wird. Dabei erfolgt
Destillation des bei der Umesterung entstehenden Alkanols und des überschüssigen Dialkylcarbonats.
Die Isolierung der dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Auflösen des Rückstandes in einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und Extraktion die-r ser Lösung mittels einer wässrigen Säurelösung erfolgen; die
weitere Aufarbeitung folgt bekannten Methoden. Sind die erfindungsgemäss
hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I aber thermisch beständig, kann man sie - statt durch
das Extraktionsverfahren - vorteilhaftervieise durch direkte fraktionierte Destillation isolieren und reinigen. In diesem
Falle muss - bevor das Reaktionsgefäss an das Hochvakuum angeschlossen wird - noch eine Zeit lang, z.B. 1 - J>
Stunden, auf 200° - 260° erhitzt werden.
Eine Ausführungsform des unter b) angegebenen erflndungsgemässen
Verfahrens besteht darin, dass man ein Gemisch, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, 2-(l-Methyl-2-p*iperidyl)-äthanol
und einem Dialkylcarbonat, während 20 bis 30 Stunden auf 1^0 - k>0° erhitzt una die aa'oei geDlldeten
Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert und reinigt, beispielsweise durch Destillation im Hechvakuum»
Das unter c) angeführte erfindungsgemässe Verfahren kann so
durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der allgemeiner.
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BAD ORIGINAL
5 - ' loo
-^20404
Formel II in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B.
o-Dichlorbenzol, löst, der Lösung bei einer Temperatur zwischen
I5O0 und 200° während 4-8 Stunden ein Gemisch, bestehend
aus 2-(l-Methyl-2-plperidyl)-äthariol und einem niederen Dialkylcarbonat, zutropft und das Ganze zur Vervollständigung
der Reaktion noch während 10 - I5 Stunden bei der gleichen Temperatur hält. Nach Eindampfen der Reaktionslösung
werden die im Rückstand befindlichen Verbindungen der
allgemeinen Formel I isoliert und gereinigt, z.B. durch Destillation im Hochvakuum.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel I können gegebenenfalls ansehliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt
werden·.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline oder ölige Verbindungen, die mit geeigneten organischen oder anorganischen
Säuren in gut kristallisierte Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als anorganische Säuren können hierfür
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure
und als organische Säuren Fumarsäure^ Maleinsäure,Weinsäure,
Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure etc. verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen
Formel I können als Arzneimittel Verwendung finden. Sie sind z.B. wertvolle Neuroleptica und Antipsychotica; insbesondere
das 5-Methylthio-Derivat (Thioridazin) bewährt sich in
der Psychiatrie, in der Neurologie, in der Inneren Medizin usw. seit vielen Jahren.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise
einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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-R
II
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Beispiel 1: ^i^^^
äthyl1-phenothiazin
Ein Gemisch von 85,5 g 3-Methylthio-phenothiazin (l Molverhältnis),
50,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (l
Molverhältnis), 62,0 g Diäthylcarbonat (1,5 Molverhältnisse) und 2 6 Natriummethylat wird in einem mit absteigendem
Kühler versehenen Reaktionskolben unter Rühren während 1 bis 1 % Stunden auf einer Oelbadtemperatur von 155°
gehalten. Nach dieser Zeit ist die Destillation von Aethanol, welches bei der Umsetzung entsteht, praktisch beendet. Anschliessend
wird die Oelbadtemperatur auf l8o° - I9Ö0 gebracht,
wobei nach ca. 2 - 2 % Stunden die Destillation von Aethanol und überschüssigem Diäthylcarbonat beendet
ist. Nach dem Abkühlen wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 700 ml 15 $iger wässriger Weinsäurelösung extrahiert.
Der Weinsäureextrakt wird zweimal mit je 100 ml Benzol gewaschen,
mit 175 ml konz. Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 400 ml Benzol aufgenommen.
Die Benzollösung wird mit 100 ml Wasser ausgewaschen, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die unter
einem Druck von 0,02 mm Hg bei 229 - 2jjl° 'übergehende
Hauptfraktion wird aufgefangen und aus dem 2 ^-fachen Volumen Aceton kristallisiert; man erhält reines 3-Methylthio-10-[2-(l-Tnethyl-2-piperidyl)-äthyll-phenothiazin
vom Smp. 72° - 7^°» das mit der nach anderen Verfahren hergestellten
Verbindung identisch ist. Die Ausbeute beträgt 62 %.
Beispiel 2: 3;Methylthio=10r[2-(l::methyl-2::piperidyl):-
äthyl]-phenothiazin
Ein Gemisch von 85,5 g 3-Methylthio-phenothiazin (1 Molverhältnis),
75,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1,5 Molverhältnisse)
, 72,5 g Diäthylcarbonat (1,75 Molverhältnisse)
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und 2 g Natriummethylat wird in einem mit absteigendem Kühler versehenen Reaktionskolben unter Rühren während 1 Yz
Stunden auf 135°, während 2 Y2 Stunden auf 190° und 1 Stunde auf 240° (Oelbadtemperatur) erhitzt. Dann wird der Rührer
entfernt und das Reaktionsgemisch direkt destilliert. Unter einem Druck von 12 mm Hg destilliert bei 105 - 115° das
überschüssige 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol ab. Im Hochvakuum destilliert nach einem Vorlauf die Base als Hauptfraktion bei 228° - 232°/0,02 mm Hg über. Die Ausbeute beträgt 58 ■ j6.
Stunden auf 135°, während 2 Y2 Stunden auf 190° und 1 Stunde auf 240° (Oelbadtemperatur) erhitzt. Dann wird der Rührer
entfernt und das Reaktionsgemisch direkt destilliert. Unter einem Druck von 12 mm Hg destilliert bei 105 - 115° das
überschüssige 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol ab. Im Hochvakuum destilliert nach einem Vorlauf die Base als Hauptfraktion bei 228° - 232°/0,02 mm Hg über. Die Ausbeute beträgt 58 ■ j6.
Beispiel 3: >Methoxy:10-[2-(l-methyl::2-piperidyl)-äthyl-]
phenothiazin
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 80,0 g 3-Methoxy-phenothiazin (1 Molverhältnis),
50,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1 Molverhältnis), 62,0 g Diäthylcarbonat (1,5 Molverhältnisse) und 2 g Natriummethylat
die oben genannte Verbindung. Die freie Base siedet bei 210° - 212°/0,01 mm Hg, das Hydrochlorid schmilzt bei
171° - 173° nach Kristallisation aus Aceton.
171° - 173° nach Kristallisation aus Aceton.
Beispiel 4: 3-Isopropoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man aus 89,8 g 3-Isopropoxy-phenothiazin (1 Molverhältnis),
75,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1,5 Molverhältnisse), 62,0 g Diäthylcarbonat (1,5 Molverhältnisse) und
2· g Natriummethylat die oben genannte Verbindung. Die freie
Base siedet bei 201° - 203°/0,005 mm Hg und schmilzt bei
86° - 88° nach Kristallisation aus Aceton.
86° - 88° nach Kristallisation aus Aceton.
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Beispiel 5: ^iygy
äthyl]-phenothiazin
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erhält
man aus 96,5 S ^-Methylsulfonyl-phenothiazin (1 MoI-verhältnis),
50,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthahol (1 Molverhältnis), 62,0 g Diäthylcarbonat.(1,5 MolVerhältnisse)
und 2 g Natriummethylat die oben genannte Verbindung. Die "
freie Base schmilzt bei 121° - 123° nach Kristallisation
aus Aceton.
Beispiel 6: Ji^^^^
äthyl]-phenothiazin
Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 91,0 g 3-Methylsulfinyl-phenothiazin (l Molverhältnis),
50,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1 Molverhältnis), 62,0 g Diäthylcarbonat (1,5 Molverhältnisse) und
2 g Natriummethylat die oben, genannte Verbindung. Wegen thermischer Labilität kann die Base nicht destilliert werden.
Das Tartrat schmilzt bei II50 - 120° (Sintern ab 80°)
[aus Aethylacetat], das Benzolsulfona.t schmilzt bei l8l°
bis 183° nach Kristallisation aus abs. Aethanol.
Beispiel 7: 3:Methylthio-10:[2-(l-inethyl-2--piperidyl)::
äthyl]-phenothiazin
Zu einem Gemisch von 171 g (1 Molverhältnis) 3-Methylthiophenothiazin
und 200 ecm o-Dichlorbenzol wird bei 200° OeI-badtemperatur
(Innentemperatur 175°) unter Rühren bei absteigendem Kühler während 6 Stunden eine Lösung von l40 g
(1,4 Molverhältnisse) 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol in 249 g (j5 MolVerhältnisse) Diäthylcarbonat hinzugetropft, wobei
die Innentemperatur anfänglich auf l60° absinkt. Dann wird 2 Stunden bei gleicher Temperatur gehalten und anschliessenü
15 Stunden auf 210° Oelbadtemperatur erhitzt. Das Reak-
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tionsgemisch wird im Vakuum bei 120° Oelbadtemperatur von
o-Dichlorbenzol befreit. Dann wird im Hochvakuum bei 0,05 mm Hg bis l80° eine erste Vorfraktion aufgefangen, welche
neben o-Dichlorbenzol hauptsächlich aus dem Aethylcarbonat des 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanols besteht. Die bei 0,0j5
mm/Hg von I9O0 - 210° übergehende Hauptfraktion, J-Methylthio-10-[2-(l~methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin,
wird für sich aufgefangen. Die Ausbeute beträgt 90 - 92 % d.Th.,
berechnet auf 3-Methylthio-phenothiazin.
Beispiel 8; 2:Methoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-EtIIyI]1
phenothiazin
Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von Ιβΐ g (1 Molverhältnis) j5-Methoxy-phenothiazin
in 200 ecm o-Dichlorbenzol mit I2IO g (1,4 Molverhältnisse)
2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol in Gegenwart von 350 g (4,2 Molverhältnisse) Diäthylcarbonat in einer Ausbeute
von 82 % d.Th. das 5-Methoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-phenothiazin
vom Smp. 77° - 79° aus Isopropylalkohol.
Hydrochlorid; I7I0 - 175° aus Isopropylalkohol.
Beispiel 9? 3;i§2Pr2P2xy-l°-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin
Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von l8l,5 g (1 Molverhältnis) 3-Isopropoxyphenothiazin
in 200 ecm o-Dichlorbenzol -mit l40 g (1,4 MolVerhältnisse) 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol in Gegenwart
von 550 g (4,2 Molverhältnisse) Diäthylcarbonat in
einer Ausbeute von 89 # d.Th. das 3-Isopropoxy-10-[2-(lmethyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin
vom Smp. 86° bis 88° aus Aceton.
009811/1598 8AD
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Beispiel 10; ^i^^^^^
äthyl]-phenothiazin
Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält man
durch Umsetzung von 184 g (1 Molverhältnis) 3-Methylsulfinyl
phenothiazin in 200 ecm o-Dichlorbenzol mit l4o g (1,4 Molverhältnisse)
2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthaiiol in Gegenwart von 350 g (21,2 Molverhältnisse) Diäthylcarbonat in
einer Ausbeute von ca. 95 % d.Th. das 3-Methylsulfinyl»10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin.
Das Endprodukt kann wegen teilweiser Zersetzung nicht destilliert werden, die Substanz wird bei 120° Oelbadtemperatur
im Hochvakuum von tiefsiedenden Anteilen befreit,
Benzolsulfonat: Hergestellt in abs. Aethanol
Smp. l8l° - 183°.
Beispiel 11: >Methylsulfonyl-10-[2-(l^^
äthylj-phenothiazin
Analog dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhält
man durch Umsetzung von 6 g (1 Molverhältnis) 3-Methylsulfonyl-phenothiazin
in 20 ecm o-Dichlorbenzol· mit 4,3 g
(1,4 Molverhältnisse) 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol in
Gegenwart von 11 g (4,2 Molverhältnisse) Diäthylcarbonat •in einer Ausbeute von 95 1° d.Th. das 3-Methylsulfonyl-*10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-phenothiazin
vom Smp. 121° 123° aus Aceton.
Beispiel 12t 3
äthyl-phenothiazin
Ein Gemisch von 171 g 3-Methylthio-phenothiazin (1 Molverhältnis), 140 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1,4 Molverhältnisse)
und 249 g Diäthylcarbonat (3 Molverhältnisse)
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wird mit absteigendem Kühler erhitzt und zwar 5 Stunden
bei 155°, 4 Stunden bei 165°, 9 Stunden bei 175° und 7 Stunden bei 215° Oelbadtemperatur. Dann wird im Hochvakuum
destilliert. Das Destillat, 3-Methylthio-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthylJ-phenothiazine
wird in einer Ausbeute von 95 # d.Th. erhalten/
Beispiel 13: ^i^^^^
phenothiazin
Ein Gemisch von ΙβΟ g 3-Meth°xy-Phenothiazin (1 Molverhältnis),
140 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1,4 Molverhältnisse) und 249 g Diäthylcarbonat (3 Molverhältnisse)
wird bei absteigendem Kühler erhitzt und zwar 5 Stunden bei
155°, 4 Stunden bei I650, 9 Stunden bei 175° und 7 Stunden
bei 215° Oelbadtemperatur. Dann wird im Hochvakuum destilliert. Das Destillat, 3-Methox.y-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin
wird in einer Ausbeute von 82 % d.Th. erhalten. Sdp.: 210° - 212°/0,01 mm Hg.
Hydrochlorid: Smp. 171° - 173°.
Beispiel 14: 3-IsoPropoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin
Ein Gemisch von l8l,5 S 3-Isopropoxy-phenothiazin (1 Molverhältnis),
140 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)~äthanol (1,4 Molverhältnisse) und 249 g Diäthylcarbonat (3 Molverhältnisse)
wird genau wie in Beispiel I3 beschrieben, erhitzt. Dann
wird im Hochvakuum destilliert. Das Destillat, 3~Is°propoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-äthyl}-phenothiazin
wird in einer Ausbeute von 93 ^ d.Th. erhalten. Smp.: 86° - 88°.
Beispiel 15: 5:Methylsulfinyl-10z[2-(l-rnethyl-2-piperidyl)-äthyi]-phenothiazin
Ein Gemisch von 194 g 3-Methylsulfinyl-phenothiazin (1 MoI-
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verhältnis), 120 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol
(1,2 Molverhältnisse) und 2^9 g Diäthylcarbonat (3 MoI-verhältnisse)
wird wie in Beispiel 15 beschrieben, erhitzt* Nach Eindampfen im Hochvakuum erhält man das
3-Methylsulfinyl-10-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]-phenothiaz
in in einer Ausbeute von 95 i> d.Th.
Benzolsulfonat: Smp. l8l° - I850.
Beispiel l6t >Methylsulfonyl-10:[2-(l-methyl-2-piperidyl)^
äthyl}-phenothiaz in
Ein Gemisch von I93 g 3-Methylsulfonyl-phenothiazin (1 Molverhältnis), 120 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol (1,2
Molverhältnisse) und 2^9 g Diäthylcarbonat (5 Mplverhält- ■
nisse) wird wie in Beispiel I3 beschrieben, erhitzt. Nach
Eindampfen im Hochvalcuum erhält man als Rückstand das 3-Methylsulfonyl-10-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl1-phenothiazin
in einer Ausbeute von 93 % d.Th. Smp.: 121° - 123°.
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Beispiel 17; Srg;;
aethyl]-phenothiazin
Ein Gemisch von 85,5 g ^-Methylthio-phenothiasin (1 Molverhältnis),
75,0 g 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-aethanol (1,5 Molverhältnisse),
90 g Diisopropylcarbonat (1,75 Molverhältnisse)
und 2 g Natriummethylat wird in einem mit absteigendem Kühler
versehenen Reaktionskolben unter Rühren während V/t Stunden auf
l40°, während 2% Stunden auf I9O0 und 1 Stunde auf 240° (OeI-badtemperatur)
erhitzt. Dann wird der Rührer entfernt und das Reaktionsgemisch direkt destilliert. Unter einem Druck von
12 mm Hg destilliert bei 105 - II50 das überschüssige 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-aethanol
ab. Im Hochvakuum destilliert nach einem Vorlauf das 3-Methylthio-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)
aethyl]-phenothiazin als Hauptfraktion bei 227 - 233°/0,02
mm Hg über.
' Beispiel l8; j5-Isopropoxy-10-[2-(l-methyl-2-piperidyl)-
aethyl]-phenothiazin
Zu einem Gemisch von l8l,5 g 3-Isopropoxy-phenothiazin (1
Molverhältnis) und 200 ecm o-Dichlorbenzol wird bei 200°
Oelbadtemperatur (Innentemperatur 175°) unter Rühren bei absteigendem Kühler während 6 Stunden eine Lösung von l4o g
2-(l-Methyl-2-piperidyl)-aethanol (1,4 Molverhältnisse) in 520 g Di-sek-butylcarbonat (4,2 Molverhältnisse) hinzugetropft.
Dann wird 2 Stunden bei gleicher Temperatur gehalten und anschllessend I3 Stunden auf 210° Oelbadtemperatur erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei 120° Oelbadtemperatur f
von o-Dichlorbenzol befreit. Dann wird im Hochvakuum bei 0,0p mm Hg bis l80° eine erste Vorfraktion aufgefangen, welche
neben o-Dichlorbenzol auch aus dem sek-Butylcarbonat des
2-(l-Methyl-2-piperidyl)-aethanols besteht. Die bei 0,005 mm/
Hg von I9Ö - 210° übergehende Hauptfraktion, 3-Isopropoxy-lO-(2-(l-methyl-2-piperidyl)-aethyl]-phenothiazin,
wird für sich · aufgefangen. .
009811/1598 W^
Claims (1)
- . -j 5 - 100-2207Patentanspruch;Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für. Wasserstoff, eine Alkoxy-, eine Alkylthio-, eine Alkylsulfinyl- oder eine Alkylsulfonyl-Gruppe mit je 1 - 4" Kohlenotoffatomen steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Π obige Bedeutung hat, mit 2-(l-Methyl-2-piperidyl)-äthanol in Gegenwart eines Dialkylcarbonats, worin die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält, miteinander umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls ansohliessend In ihre Säureadditionssalze überführt.■«- · Der Patentanwalt:009811/1598 Ntue tHBAD O-PJν:=',»··■-
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