CN106146484A - 喹唑啉衍生物作为raf激酶调节剂以及它们的方法和用途 - Google Patents

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拉法埃拉·法拉奥尼
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安迪利耶·G·莱
马丁·W·罗伯特姆
爱德华多·塞缇
凯利·G·斯普兰科勒
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Abstract

本发明涉及喹唑啉衍生物作为RAF激酶调节剂以及它们的方法和用途。本发明特别提供了根据化学式(I)的化合物，组合物以及方法，用于调节RAF激酶(包括BRAF激酶)的活性并且用于治疗、预防或减轻RAF激酶介导的疾病或病症的一种或多种症状。化学式(I)：或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中X是O或S(O)t；Ra是O或S。

Description

喹唑啉衍生物作为RAF激酶调节剂以及它们的方法和用途
本申请为国际申请PCT/US2009/001659于2010年11月10日进入中国国家阶段、申请号为200980116870.2、发明名称为“喹唑啉衍生物作为RAF激酶调节剂以及它们的方法和用途”的分案申请。
相关申请
本发明要求于2008年3月17日提交的美国临时申请号61/069,763以及于2008年10月31日提交的61/110,508的优先权。以上引用的申请的披露内容通过引用以其全文结合在此。
技术领域
在此提供了RAF激酶(包括BRAF激酶)的调节剂的化合物，包括这些化合物的组合物，以及它们的方法和用途。所提供的这些化合物在治疗、预防或改善与RAF(包括BRAF激酶)活性相关的疾病或病症、或者它们的一种或多种症状中是有用的。
背景技术
蛋白激酶(PK)是催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸上的羟基基团的磷酸化作用的酶。蛋白激酶主要起生长因子受体的作用并且在信号转导途径中起重要作用从而调节多种细胞功能，例如细胞循环、细胞生长、细胞分化以及细胞死亡。
一个重要的信号转导途径是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。这种MAPK信号传导途径对细胞的生长、分化、增殖以及存活的调节负责并且在广谱的癌症中涉及调节异常(dysregulation)。(Hoshino,et al.,Oncogene,1999,18,813-822)
MAPK信号途径是由GTP-结合的RAS激活的多种信号传导途径中的一种。初始时，细胞外刺激，例如促分裂原、激素或神经递质，诱导了受体酪氨酸激酶的二聚作用，从而导致了GTP-结合的RAS的增加的水平。激活的RAS将二聚的RAF激酶招募至血浆薄膜，RAF由此通过自身磷酸化或通过其他激酶进行磷酸化而被激活。RAF的激活引发了沿MEK/ERK途径向下的磷酸化级联，其中激活的RAF磷酸化并且活化了MEK1/2，它进而磷酸化并且活化了ERA(或细胞外的信号调节的激酶，还称为p44/42MAPK)，它进而磷酸化了多种目标物，包括导致在基因表达上的改变的核转录因子。
RAF是一族丝氨酸/苏氨酸激酶，包括三种同种型，称为ARAF、BRAF以及CRAF(还称为raf-1)。BRAF目前是一种癌症治疗靶标，因为BRAF基因中的突变是在癌症中最常见的之一(Haluska,et al.,Clin Cancer Res 2006,12(7Pt 2),2301s-2307s；Ikediobi,,etal.,Mol.Cancer Ther.2006 5(11),2606-2612；Greenman,et al.,Nature 2007 226(7132),153-158)。已经发现了大多数BRAF突变体显示出提高的激酶活性，如在COS细胞中以内源方式发现的磷酸化的MEK或ERK的水平所测量的(Wan et al.Cell 2004 116,855-867)。在所有已知癌症的约7％中已经识别出了BRAF突变，包括27-70％的黑色素瘤(Davieset al.Nature,2002 417,949-954)，42-50％的乳头状甲状腺癌，36-53％的结肠直肠癌以及5-22％的浆液性卵巢癌以及以更低程度的乳癌、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特腺癌、神经胶质瘤(包括室管膜瘤)以及肺癌(包括1-2％的非小细胞肺癌)(参见，Davies etal.Nature,2002,417,949-954；Garnett and Marais,Cancer Cell,2004 6,313-319；Ouyang et al.Clin Cancer Res 2006 12(6),1785-1793；Melillo,et al.,J.Clin.Invest.2005,115,1068-1081；Wilhelm,et al.,Nat.Rev.Drug Discov.,2006 5,835-844；and Ji et al.Cancer Res 2007 67(10),4933-4939)。已经鉴定了超过四十种不同的BRAF错义突变，但是在它们之中，已经发现V600E突变是最主要的(Fecher,et al.,J.Clin.Oncology 2007,25(12),1606-1620)，占几乎90％的突变是在黑色素瘤以及甲状腺癌症 中并且在结肠直肠癌中占很高比例，这使得这种突变成为一种特别有吸引力的用于分子疗法的靶标。野生型以及V600两种突变体的晶体结构的研究表明了在600位置的取代使得该酶的非活性构象不稳定(Wan et al.op cit.)。然而，V600E突变在非小细胞肺癌中比较少，它更有可能的是与非V600E BRAF错义突变(Brose et al.Cancer Res.,2002 62,6997-7000)相关。其他非V600E BRAF错义突变还在黑色素瘤、乳癌、肺癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、白血病包括急性成淋巴细胞白血病(ALL)、非何杰金氏淋巴癌、巴瑞特腺癌、子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌以及子宫内膜癌中涉及(Garnett and Marais,op.cit.)。
对于BRAF抑制剂NVP-AAL881-NX(还称为AAL881)以及NVP-L T613-AG-8(LBT613)已经使用人细胞系在小鼠肿瘤异种移植模型中证明了体内疗效(参见Ouyang etal.op.cit.)。临床前研究还证明了，通过siRNA或通过小分子RAF激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)抑制BRAF产生了动物中肿瘤生长或转移的减少(Sharma et al.Cancer Res.,2005,65(6),2412-2421；Sharma et al.Cancer Res.,2006,(66)16,8200-8209)。已进入临床试验的RAF抑制剂包括：抗CRAF的反义寡核苷酸例如ISIS 5132和LErafAON，以及小分子BRAF抑制剂例如BAY 43-9006(索拉非尼)、Raf-265(以前的CHIR-265,Novartis)、PLX-4032(Plexxikon)以及XL281(Exelixis)。
尽管大多数BRAF突变是激活突变，已经鉴定了具有受损的激酶活性的突变体，并且显示出刺激ERK活性，推测是通过CRAF的招募(Wan op cit.)。因此，CRAF代表另一个用于治疗与BRAF突变体的特殊亚群有关的疾病的靶标。
除癌症之外，MAPK(Raf-Mek-Erk)信号传导的途径可以提供用于炎症以及炎性疾病的靶标。已知MAPK途径控制了炎症细胞(例如嗜碱性细胞、巨噬细胞、嗜中性细胞以及单核细胞)的细胞存活以及凋亡(参见Dong et al.,Annu.Rev.Immunol.,2002,20,55-72；Johnson, et al.,Curr.Opin.Chem.Biol.,2005,9,325-331；R.Herrera and J.S.Sebolt-Leopold,Trends Mol.Med.,2002,8,S27-S3；and Kyriakis et al.,Physiol.Rev.,2002,81,807-869)。在角叉菜胶诱导的胸膜炎大鼠模型中，已经显示出Erk1/2抑制剂PD98059通过增加嗜中性细胞凋亡的速率抑制了嗜酸性促炎作用细胞因子的释放，从而减少保存炎症应答的巨噬细胞以及嗜中性细胞的数目(Sawatzky et al.,Am J Pathol 2006,168(1),33-41)。因此有可能的是抑制RAF的一种下游作用可能是消除炎性应答并且BRAF抑制剂可以有用于治疗炎性疾病或免疫系统失调，包括炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、牛皮癣、变应性鼻炎、哮喘、COPD(慢性阻塞性肺病)(参见，Stanton et al.Dev.Biol.2003 263,165-175,Hofman et al.Curr.Drug Targets.Inflamm.Allergy 2004 2,1-9)。
鉴于众多疾病是归因于MAPK信号传导的调节异常的，因此对于提供作为如在此讨论的在MAPK信号传导途径中的酶的抑制剂有用的新颖类别的化合物有持久存在的需要。
发明内容
在此提供了具有化学式I的化合物。在一个实施方案中，在此提供的化合物具有作为RAF激酶(包括BRAF激酶)的调节剂的活性。这些化合物对于医学治疗、药物组合物以及用于调节RAF激酶包括BRAF激酶(例如野生型的和/或突变形式的BRAF激酶)的活性的方法是有用的。在一个实施方案中，这些化合物具有化学式(I)：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，其中
X是O或S(O)t；
Ra是O或S；
R1是选自以下各项：
每个R1独立地选自下组，其构成为：卤素、硝基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR9S(O)tR8、-R6OR9S(O)tN(R7)2、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N-R7)2、-R6N(R7)R9OR7、-R6N(R7)R9SR7、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)OR7、-R6C(NR7)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)N(R7)R9OR7、-R6C(O)N(R7)R9SR7、-R6C(O)SR8、-R6S(O)tOR7、-R6S(O)tN(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N＝C(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(O)R8、-R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6N(R7)C(O)OR8、-R6N(R7)C(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6N(R7)C(S)N(R7)2、和-R6N(R7)S(O)tR8，或
ii)任何两个相邻的R1基团一起形成一个亚烷二氧基基团；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R8独立地选自下组，其构成为：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；
R3是卤素或烷基；
R4和R5各自独立地选自以下各项：
a)R4和R5各自独立地是氢或烷基，或
b)R4和R5，与它们所连接的N原子一起，形成一个氧-取代的杂环基；
R11是芳基、杂芳基或杂环基；
m是从0至4的一个整数；
n是从0至4的一个整数；
t是从0至2的一个整数；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地由一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)tRw、-RuN(Rx)-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、RuC(Rx)＝N(ORx)和-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)；
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基、羟基、氧基或氰基取代，
每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；
每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry)(Rz)；
Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Rx独立地是氢、烷基、卤烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Ry和Rz独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或
(ii)Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且
J是O、NRx或S。
在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式(I)的化合物的一种药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式(I)的化合物的一种溶剂化物。在一个实施方案中，在此提供的化合物是具有化学式(I)的化合物的一种水合物。
在此还提供了配制为用于通过一种合适的路径和手段给药的多种药物组合物，这些组合物包含在此所提供的有效浓度的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物以及水合物，并且可任选地包括至少一种药物载体。
此类药物组合物递送了对于治疗、预防或改善由RAF激酶(包括BRAF激酶)所调节或以其他形式影响的疾病或病症、或它的一种或多种症状或原因有效的量。这样的疾病或病症包括但不限于：癌症，包括黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠的、卵巢的、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特腺癌、神经胶质瘤(包括室管膜瘤)、肺癌(包括非小细胞肺癌)、头部和颈部癌症、急性淋巴细胞白血病以及非何杰金氏淋巴瘤；以及炎性疾病或免疫系统失调、包括炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)、 类风湿性关节炎、多发性硬化症(MS)、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、牛皮癣、变应性鼻炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在此还提供了使用一种或多种在此所提供的化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，与其他用于治疗在此所描述的疾病和病症的其他有药学活性的试剂相结合的联合疗法。
在一个实施方案中，此类附加的药物试剂包括一种或多种化学治疗剂、抗增殖试剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
在此所提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，可以同时给药或在一种或多种以上试剂的给药之前或之后给药。在此还提供了包括在此提供的一种化合物以及一种或多种以上试剂的药物组合物。
在某些实施方案中，在此提供了用于治疗、预防或改善由RAF激酶(包括BRAF激酶例如野生型和/或突变体BRAF激酶)调节或以其他形式影响的一种疾病或病症或它的一种或多种症状的方法。在实施该方法时，有效量的化合物或包含治疗有效量的浓度的化合物的组合物被给予呈现出有待治疗的疾病或病症的症状的一个个体，这些化合物被配制成用于全身的递送，包括肠胃外的、经口的、或静脉内的递送或用于区域或局部的施用。这些量对于改善或消除该疾病或病症的一种或多种症状是有效的。
进一步提供了一种药物包装或试剂盒，包括填充有这些药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器。可以任选地与此种(此类)容器相连的是管理药物或生物产品的制造、使用或售卖的政府代理机构所开具的形式的一个注解，该注解反映了该代理机构对于用于人类 给药的制造、使用或售卖的批准。这种包装或试剂盒可以标有关于给药模式、给药顺序(例如单独地、顺序地或同时地)等信息。
参照以下详细说明，在此所描述的主题的这些以及其他方面将变得明显。
详细说明
在此提供了具有化学式(I)的化合物，它们具有作为RAF激酶(包括BRAF激酶)调节剂的活性。进一步提供了用于治疗、预防或改善由RAF激酶包括BRAF激酶所调节的疾病的方法以及对于此类方法有用的药物组合物以及剂型。这些方法以及组合物在以下部分中进行了详细说明。
A.定义
除非另外定义，否则在此使用的所有技术以及科学术语都具有本领域普通技术人员通常理解的含义。所有的专利、申请、公开申请以及其他公开物都通过引用以其全文结合在此。在对于在此的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以在该部分中的那些定义为主。
“烷基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度，具有从一至十个碳原子，并且它通过一个单键连接到该分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基以及(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)，以及类似物。
“链烯基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成，含有至少一个双键，具有从二至十个碳原子，并且它通过一个单键或一个双键连接到该分子的其余部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基以及类似物。
“炔基”是指一个直链或支链的烃链基团，它仅仅由碳原子和氢原子构成，包括至少一个三键，具有从二至十个碳原子，并且它通过一个单键或三键连接到该分子的其余部分，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基以及类似物。
“亚烷基”以及“亚烷基链”是指一个直链或支链的二价烃链，它仅仅由碳原子和氢原子构成，不含有不饱和度并且具有从一至八个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基以及类似物。这种亚烷基链可以通过该链中的任何两个在碳原子连接到该分子的其余部分。
“亚链烯基”或“亚链烯基链”是指一个直链的或支链的不饱和二价基团，它仅由碳原子和氢原子构成，具有从二至十个碳原子，其中该不饱和度仅作为双键存在并且其中该双键可以在该链中的任何两个碳原子之间存在，例如亚乙烯基，亚丙-1-烯基、丁-2-烯基以及类似物。这种亚链烯基链可以通过该链中的任何两个碳原子连接到该分子的其余部分。
“烷氧基”是指具有化学式-OR的基团，其中R是烷基或卤烷基。一个“任选取代的烷氧基”是指具有化学式-OR的基团，其中R是可任选取代的烷基(如在此所定义的)。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指一个直链的或支链的不饱和二价基团，它仅由碳原子和氢原子构成，具有从二至八个碳原子，其中该不饱和度仅作为三键存在并且其中该三键可以在该链中的任何两个碳原子之间存在，例如亚乙炔基，亚丙-1-炔基、丁-2-炔基、戊1-炔基、戊3-炔基以及类似物。这种亚炔基链可以通过在该链中的任何两个碳原子连接到该分子的其余部分。
“氨基”是指具有化学式-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地是氢、烷基或卤烷基。一个“可任选取代的氨基”是指具有化学式-NR’R”的一个基团，其中R’和R”中的一个或两个都是任选取代的烷基(如在此所定义的)。
“芳基”是指具有碳环系统的基团，包括单环、二环、三环、四环的C6-C18环系统，其中至少一个环是芳香族的。该芳基可以是完全芳香性的，其例子是苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基以及芘基。该芳基还可以包含与一个非芳香族环相结合的芳环，其例子是苊、茚以及芴。
“芳烷基”是指具有化学式-RaRb的基团，其中Ra是如以上所定义的烷基基团，被一个芳基基团Rb(如以上所定义的)所取代，例如苄基。该烷基和芳基基团都可以是如在此所定义的任选取代的。
“芳烷氧基”是指具有化学式-ORaRb的基团，其中-RaRb是如以上所定义的一个芳烷基基团。该烷基和芳基基团的都可以是如在此所定义的任选取代的。
“环烷基”是指一个稳定的一价的单环或二环的烃基团，该基团仅由碳原子和氢原子构成，具有从三至十个碳原子，并且它是饱和的并且通过一个单键连接到该分子的其余部分，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降莰烷、降冰片烯、金刚烷基、二环[2.2.2]辛烷以及类似物。
“环烷基烷基”是指一个具有化学式-RaRd的基团，其中Ra是如以上所定义的一个烷基基团并且是Rd是如以上所定义的环烷基基团。该烷基基团以及环烷基基团可以是如在此所定义的任选取代的。
“卤”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
“卤烷基”是指一个烷基基团，在某些实施方案中是其中的一个或多个氢原子被卤素取代的C1-4烷基基团。这样的基团包括但不限于氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、(三氟甲基)环丙基以及2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
“卤烷基”是指一个链烯基基团，其中一个或多个氢原子被卤素取代。这样的基团包括但不限于1-氯-2-氟乙基。
“杂环基”是指一个稳定的3-至15-元非芳香族环的基团，它由碳原子以及从一个至五个杂原子构成，这些杂原子选自下组，其构成为：氮、氧以及硫。在一个实施方案中，该杂环系统基团可以是一个单环、二环或三环或四环的系统，它可以包括稠合或桥连的环系统；并且在该杂环系统基团中的氮原子或硫原子可以是任选地氧化的；该氮原子可以是任选地季铵化的；并且该杂环基团可以是部分或完全地饱和的。该杂环系统可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构上，这导致了产生一种稳定的化合物。示例性的杂环基团包括吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基以及吡咯烷基。
“杂芳基”是指一个单环或多环的芳香族环系统，一个如以上所定义的杂环基团，它是芳香族的，在某些实施方案中，具有约5至约20个成员，其中在该环系统中的一个或多个(在一个实施方案中是1至5个)原子是杂原子，即：除碳之外的一种元素，它们包括但不限于氮、氧或硫。该杂芳基基团可以任选地稠合到一个苯环上。该杂芳基基团可以在任何杂原子或碳原子处连接到主结构上，这导致了产生一种稳定的化合物。此类杂芳基基团的例子包括但不限于：吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁嗪基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、苯并三唑基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、 苯并噻唑基、-咔啉基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并噻吩基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、异噁唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基(phenathrolinyl)、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。
在某些实施方案中，该杂环或杂芳基基团包括但不限于：吖啶基、氮杂□基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并异噁唑基、苯并异噁嗪基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、-咔啉基、咔唑基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基(coumarinyl)、十氢异喹啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧戊环基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、异色满基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁唑并吡啶基、噁唑基、环氧乙烷基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒 嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基以及1,3,5-三噻烷基。
“杂芳烷基”是指一个具有化学式-RaRf的基团，其中Ra是如以上所定义的一个烷基基团并且是Rf是如以上所定义的杂芳烷基基团。该烷基基团以及杂芳基基团均可以是如在此所定义的任选取代的。
“杂环烷基烷基”是指具有化学式-RaRe的一个基团，其中Ra是如上所定义的烷基基团并且Re是如在此所定义的杂环基基团，其中该烷基基团Ra可以连接到该杂环基基团Re的碳原子或杂原子上。该烷基基团以及杂环基基团可以是如在此所定义的任选取代的。
“IC50”是指实现对一种最大响应(例如通过在此所描述的任何体外或活性筛选方法(cell based assay)测量的细胞生长或增殖)的50％的抑制的具体测试化合物的量、浓度或剂量。
除非另外在本说明中确切说明，应理解的是这种取代可以在烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团的任何原子上发生。
“Oxo”是指＝O。
药学上可接受的盐包括但不限于：胺盐，例如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺以及其他羟基胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺以及其他烷基胺，哌嗪、以及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，例如但不限于锂、钾以及钠；碱土金属盐，例如但不限于钡、钙以及镁；过渡金属的盐，例如但不限于锌；以及其他 金属的盐，例如但不限于磷酸氢钠以及磷酸二钠；并且还包括但不限于矿物酸的盐，例如但不限于盐酸盐以及硫酸盐；以及有机酸的盐，例如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐以及富马酸盐。
如在此所使用的并且除非另外明确指出，术语“水合物”是指在此提供的一种化合物或其盐，它进一步包括通过非共价分子间作用力结合的一个化学计量或非化学计量的量的水。
如在此所使用的并且除非另外指明，术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶剂分子与在此所提供的一种化合物相缔合所形成的一种溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物以及类似物)。
“硫化物”是指具有化学式-SR的基团，其中R是一个烷基或卤烷基的基团。一种“任选取代的硫化物”是指具有化学式-SR的基团，其中R是如在此所定义的可任选取代的烷基。
如在此所使用的，“基本上纯的”是指足够均匀的，以便当通过本领域普通技术人员用来评估这种纯度的标准的分析方法(例如薄层色谱分析法(TLC)、凝胶电泳法、高效液相色谱法(HPLC)以及质谱(MS))时，显现出没有可容易检测到的杂质；或者是足够纯的，以致进一步的纯化将不会以可检出的方式改变该物质的物理以及化学特性(例如酶活性以及生物活性)。用于将化合物纯化以产生基本上化学上纯的化合物的方法对于本领域普通技术人员是已知的。然而一种基本上化学纯的化合物可以是立体异构体的混合物。在这样的情况下，进一步的纯化可能增加该化合物的特定活性。
除非另外明确说明，否则当一种化合物可以假定为可替代的互变异构的、区域异构的和/或立体异构体的形式时，所有可替代的异构体 都旨在包括在所要求的主题的范围之内。例如，当一种化合物被描述为具有两种互变异构形式的其中一种时，在此旨在包括这两种互变异构体。
因此，在此所提供的化合物可以是在对映异构体意义上纯的，或者可以是立体异构或非对映异构体的混合物。在氨基酸残基的情况下，此种残基可以是L-形式或D-形式中任一者。对于天然存在的氨基酸残基的构型总体上是L。当没有指明时，该残基为L形式。如在此所使用的，术语“氨基酸”是指α-氨基酸，它们是消旋的、或D-或L-构型中任一者。在氨基酸的命名之前的标志“d”(例如，dAla、dSer、dVal等)是指该氨基酸的D-异构体。在氨基酸的命名之前的标志“dl”(例如dlPip)是指该氨基酸的L-和D-异构体的一种混合物。应该理解的是在此所提供的化合物的手性中心可以经历体内差向异构化作用。这样，本领域的普通技术人员会认识到，对于经历体内差向异构化作用的化合物，给予处于其(R)形式的化合物与给予其处于(S)形式的化合物是等效的。
应该理解的是，在此所提供的化合物可以含有手性中心。这样的手性中心可以是(R)或(S)构型中任一者，或可以是它们的一种混合物。
旋光的(+)和(-)，(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术例如反相HPLC来拆分。
如在此所使用的，术语“在对映异构体意义上纯的”或“纯对映异构体”表示该化合物包括按重量计大于75％，按重量计大于80％，按重量计大于85％，按重量计大于90％，按重量计大于91％，按重量计大于92％，按重量计大于93％，按重量计大于94％，按重量计大于95％，按重量计大于96％，按重量计大于97％，按重量计大于98％， 按重量计大于98.5％，按重量计大于99％，按重量计大于99.2％，按重量计大于99.5％，按重量计大于99.6％，按重量计大于99.7％，按重量计大于99.8％或按重量计大于99.9％的所希望的对映异构体。
当对任何给出的取代基的数目都没有指明时(例如卤烷基)，可以存在一个或多个取代基。例如“卤烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。
在此处的说明中，如果在一个化学名称和化学结构之间存在任何差异，则优选以结构为主。
如在此所使用的“同位素组成”是指对于一个给定的原子而言所存在的每种同位素的量，并且“天然同位素组成”是指对于一个给定的原子而言而言天然存在的同位素组成或丰度。含有它们的天然同位素组成的原子在此还称为“非富集的”原子。除非另外指定，在此叙述的化合物的原子是代表这一原子的任何稳定的同位素。例如，除非另外说明，当一个位置被确切地指定为“H”或“氢”时，则该位置应被理解为处于其天然同位素组成的氢。
如在此所使用的，“同位素富集的”是指一个原子，该原子具有除该原子的天然同位素组成之外的一种同位素组成。“同位素富集的”还指一种化合物，该化合物所含有的至少一个原子具有除该原子的天然同位素组成之外的一种同位素组成。
如在此所使用的，“同位素富集”是指在一个分子中的给定的原子上代替该原子的天然同位素丰度的一种特定同位素的量的结合百分比。例如，在一个给定位置的1％的氘富集是指在一个给定的样品中1％的分子在指定的位置含有氘。因为天然存在的氘的分布是约0.0156％，在使用非富集的起始材料合成的一种化合物的任何位置上的氘富集是 约0.0156％。在此提供的化合物的同位素富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱以及核磁共振光谱法。
“抗癌剂”是指抗代谢药(例如5-氟-尿嘧啶、氨甲喋呤、氟达拉滨)、抗微管试剂(例如长春蔓花的生物碱例如长春花新碱、长春碱；紫杉烷例如紫杉醇、多西他赛)，烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲，例如二氯乙基亚硝基脲以及羟基脲)，铂试剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或赛特铂、CI-973)，蒽环类(例如多柔吡星、道诺霉素)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、道诺霉素)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)，抗血管发生试剂(例如以及贝伐单抗)或任何其他细胞毒性的试剂(雌莫司汀磷酸盐、泼尼莫司汀)激素或激素促效剂、拮抗剂、部分促效剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂以及放射性处理。
“抗炎剂”是指基质金属蛋白酶抑制剂、促炎细胞因子抑制剂(例如抗-TNF分子，TNF可溶受体，以及IL1)非甾族的抗炎药物(NSAID)例如前列腺素合酶抑制剂(例如胆碱镁水杨酸盐、水杨基水杨酸)COX-1或COX-2抑制剂)，或糖皮质激素受体促效剂例如皮质类甾醇类、甲基强的松、强的松或可的松。
如在此所使用的，除非另外指明，对于任何保护基团，氨基酸以及其他化合物的缩写是根据它们的习惯使用的、公认的缩写或根据生物化学命名委员会(IUPAC-IUBCommission on Biochemical Nomenclature)的缩写(参见，Biochem.1972,11:942-944)。
B.化合物
在一个实施方案中，所提供的这些化合物具有以上描述的化学式(I)。在一个实施方案中，所提供的这些化合物具有以上描述的化学式(I)，其中X是O。在一个实施方案中，所提供的化合物具有以上描述的化学式(I)，其中X是S(O)t并且t是从0至2的一个整数。
在一个实施方案中，这些化合物具有化学式(I)或是其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物，其中
X是O或S(O)t；
Ra是O或S；
R1是选自以下各项：
每个R1独立地选自下组，其构成为：卤素、硝基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR9S(O)tR8、-R6OR9S(O)tN(R7)2、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2、-R6N(R7)R9OR7、-R6N(R7)R9SR7、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)OR7、-R6C(NR7)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)R9N(R7)2、-R6C(O)N(R7)R9OR7、-R6C(O)N(R7)R9SR7、-R6C(O)SR8、-R6S(O)tOR7、-R6S(O)tN(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)N＝C(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(O)R8、-R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2、-R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6N(R7)C(O)OR8、-R6N(R7)C(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(NR7)N(R7)2、-R6N(R7)C(S)N(R7)2、和-R6N(R7)S(O)tR8，或
ii)任何两个相邻的R1基团一起形成一个亚烷二氧基基团；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
(i)每个R8独立地选自下组，其构成为：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；
R3是卤素或烷基；
R4和R5各自独立地选自以下各项：
a)R4和R5各自独立地是氢或烷基，或
b)R4和R5与它们所连接的N原子一起，形成一个氧-取代的杂环基；
R11是芳基、杂芳基或杂环基；
m是从0至4的一个整数；
n是从0至4的一个整数；
t是从0至2的一个整数；并且
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)tRw、-RuN(Rx)-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、RuC(Rx)＝N(ORx)和-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)；
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代，
每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；
每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry)(Rz)；
Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Rx独立地是氢、烷基、卤烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Ry和Rz独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或
(ii)Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且
J是O、NRx或S。
在一个实施方案中，所提供的化合物具有化学式(II)：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中
X是O、S、S(O)或SO2；
R1是选自以下各项：
i)每个R1独立地是选自下组，其构成为：卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR9S(O)tR8、-R6OR9S(O)tN(R7)2、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2、-R6N(R7)R9OR7、-R6N(R7)R9SR7、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、 -R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)OR7、-R6C(O)N(R7)R9OR7、-R6C(O)N(R7)R9SR7、-R6C(O)SR8、-R6S(O)tOR7、-R6OC(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6S(O)tN(R7)2；或
ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；
R3是卤素或烷基；
a)R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R11是芳基或杂芳基；
m是从0至4的一个整数；
n是从0至4的一个整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地由一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、
-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、 -RuC(Rx)＝N(ORx)和-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)；
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代，
每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；
每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry)(Rz)；
Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Rx独立地是氢、烷基、卤烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环或杂芳基；
t是从0至2的一个整数；并且
J是O、NRx或S。
在一个实施方案中，所提供的化合物具有化学式(II)或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形物或水合物，其中
X是O、S、S(O)或SO2；
R1是选自以下各项：
i)每个R1独立地是选自下组，其构成为：卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6S(O)tR8、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6OR9S(O)tR8、-R6OR9S(O)tN(R7)2、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6SR9N(R7)2、-R6N(R7)R9N(R7)2、 -R6N(R7)R9OR7、-R6N(R7)R9SR7、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6C(O)N(R7)OR7、-R6C(O)N(R7)R9OR7、-R6C(O)N(R7)R9SR7、-R6C(O)SR8、-R6S(O)tOR7、-R6OC(O)N(R7)2、-R6N(R7)C(O)R8、-R6S(O)tN(R7)2；或
ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
R2是氢、卤素、烷基、氨基或烷氨基；
R3是卤素或烷基；
a)R4和R5各自独立地是氢或烷基；
R11是芳基或杂芳基；
m是从0至4的一个整数；
n是从0至4的一个整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基选自Q1，其中Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-RuN(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、 -RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(Rx)＝N(ORx)和-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)；
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、氧基、氰基、硫基、烷氧基或羟基取代，
每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；
每个Rv独立地是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、-ORx或-N(Ry)(Rz)；
Rw是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
每个Rx独立地是氢、烷基、卤烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环或杂芳基；
t是从0至2的一个整数；并且
J是O、NRx或S。
在一个实施方案中，该化合物是一种单一的异构体，包括一种立体异构体、异构体的一种混合物、异构体的一种消旋混合物，它们的一种溶剂化物、水合物或一种药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在此提供的化合物是一种具有化学式(I)的化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，在此提供的化合物是 一种具有化学式(I)的化合物的溶剂化物。在一个实施方案中，在此提供的化合物是一种具有化学式(I)的化合物的水合物。
在一个实施方案中，X是O或S。在一个实施方案中，X是O。在一个实施方案中，X是S(O)t并且是从0至2的一个整数。在一个实施方案中，X是S。在一个实施方案中Ra是O。
在一个实施方案中，n是从1至4的一个整数。在一个实施方案中，n是1。在一个实施方案中，n是2。在一个实施方案中n是3。
在一个实施方案中，m是从0至2的一个整数。在一个实施方案中，m是0。在一个实施方案中，m是1。在一个实施方案中m是2。
在一个实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R3是低级烷基或卤素。在一个实施方案中，R3是甲基、氯或氟。在另一个实施方案中，R3是甲基、氯或氟。
在一个实施方案中，R4是氢或烷基并且R5是氢。在一个实施方案中，R5是氢或烷基并且R4是氢。在一个实施方案中，R4和R5各自独立地是氢或甲基。在一个实施方案中，R4和R5各自独立地是氢。
在一个实施方案中，Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、 -RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(Rx)＝N(ORx)以及-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)，
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代，其中变量如在此其他之处所描述。
在一个实施方案中，Q1是硝基、卤素、叠氮基、氰基、氧基、硫基、亚氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-Ru SRx、-Ru C(J)Rx、-RuC(J)ORx、-RuC(J)N(Ry)(Rz)、-RuC(J)SRx、-RuS(O)tRw、-RuOC(J)Rx、-RuOC(J)ORx、-RuOC(J)N(Ry)(Rz)、-RuOC(J)SRx、-Ru N(Rx)C(J)Rx、-RuN(Rx)C(J)ORx、-RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、-RuN(Rx)C(J)SRx、-RuSi(Rw)3、-RuN(Rx)S(O)2Rw、-RuN(Rx)RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、-RuS(O)2N(Ry)(Rz)、-RuP(O)(Rv)2、-RuOP(O)(Rv)2、-RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、-RuC(Rx)＝N(ORx)以及-RuC(Rx)＝NN(Ry)(Rz)，
当Q1是烷基、链烯基或炔基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基2或烷氧基取代，
当Q1是环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基时，每个Q1任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、氧基、硫基、烷氧基或羟基取代，其中这些变量如在此其他之处所描述。
在一个实施方案中，Q1是卤素、烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-RuC(J)ORx、-RuS(O)tRw、 -RuN(Rx)S(O)2Rw或-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，当Q1是烷基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，其中这些变量如在此的其他之处所描述。
在一个实施方案中Q1是卤素、烷基、环烷基、卤烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-RuC(J)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)S(O)2Rw或-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，
当Q1是烷基时，每个Q1任选地被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代，
每个Ru独立地是亚烷基或一个直接键；
Rw是烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
Rx是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
(i)Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；或
Ry和Rz，与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
在一个实施方案中，Q1是卤素、烷基、环烷基、卤烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)、-Ru N(Ry)(Rz)、-RuC(J)ORx、-RuS(O)tRw、-RuN(Rx)S(O)2Rw或-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，
其中Q1，当为烷基时，任选地被卤素、氰基取代，并且其中Q1，当为环烷基时，任选地被卤烷基取代，并且其他变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中Q1是卤烷基、烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuORuN(Ry)(Rz)-RuC(J)ORx、-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2Rw or-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，其中Ru是直接键或亚烷基，Rx是氢或烷基，Rw是烷基并且J是O、S、或NRx。
在一个实施方案中，Q1是卤素、羟基、烷基、羟烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或卤烷基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式III：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中m是从0至4的整数并且其中其他变量是如在此其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式IV：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中m是从0至4的整数并且其中其他变量是如在其他之处所描述。
在一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个R10基团，其中每个R10独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1、2、或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个R10基团，其中每个R10独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1、2、或3个基团取代，这些基团 选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在另一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个R10基团，其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟基以及烷氧基。在另一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个R10基团，其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、2或3个选自Q1的基团取代。在另一个实施方案中，R11是任选取代的芳基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或多个R10基团，其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基以及卤烷基。
在一个实施方案中，R11是具有一个或多个杂原子的5-12元的任选取代的杂芳基，其中这些杂原子各自独立地选自氮、硫以及氧。在一个实施方案中，R11是5-6元任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R11是5元的任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R11是用一个、两 个或三个取代基任选取代的吡唑，这些取代基各自独立地选自R10。在另一个实施方案中，R11是用一个、两个或三个取代基任选取代的异噁唑，这些取代基各自独立地选自R10。
在一个实施方案中，R10独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自Q1的基团取代。在另一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自卤素、氰基、烷基以及卤烷基的基团取代。
在一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、烷基、卤烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、以及环烷基并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个选自Q1的基团取代。在另一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、以及环烷基，并且其中该环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基以及卤烷基。
在一个实施方案中，每个R10独立地选自氢、卤素、烷基、卤烷基、氰基烷基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基烷基、杂环烷基烷基以及杂芳基。
在一个实施方案中，一个R10是烷基或卤烷基并且另一个R10是环烷基、芳基或杂芳基，这些基团任选地被1、2或3个选自Q1的基团取代。
在一个实施方案中，R10是烷基或卤烷基。
在另一个实施方案中，R11是可任选取代的芳基、任选取代的杂环基或可任选取代的杂芳基，其中这些取代基当存在时是选自F、Cl、甲基、乙基、正丙基、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-CF3、苯基、吡啶基、环丙基、环戊基、环己基和其中q是一个从1到5的整数并且其中该苯基、吡啶基、环丙基、环戊基或环己基可以任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、烷基、卤烷基和氰基烷基。
在另一个实施方案中，R11选自下组，其构成为：
以及
并且每个R10独立地是选自氢、卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、卤烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基和杂芳基，其中该烷基基团任选地在一个实施方案中被1至5个基团、在另一个实施方案中被1或2个基团所取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基和烷氧基羰基。在一个实施方案中，R10中的烷基、环烷基、杂环基以及杂芳基的基团各自独立地任选地被1、2或3个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基以及烷氧基。在一个实施方案中，R10是用1、2或3个基团任选取代的C3-5烷基，这些基团选自卤素、氰基、羟基以及烷氧基。在一个实施方案中，R10是用1、2或3个基团任选取代的C4烷基，这些基团选自卤素、氰基、羟基以及烷氧基。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是氢、烷基、羟基烷基、环烷基、卤烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、芳基或杂芳基。在一个实施方案中，R10是烷基。在一个实施方案中，一个R10是烷基并且另一个R10是氢。在一个实施方案中，一个R10是卤烷基并且另一个R10是氢。在一个实施方案中，一个R10是烷基并且另 一个R10是芳基。在一个实施方案中，R10不是甲基。在一个实施方案中，R10是叔丁基。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是氢、烷基、羟基烷基、环烷基、卤烷基、氰基烷基、烷氧基烷基或芳基。在一个实施方案中，R10是-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、CF3、苯基、环戊基或其中q是从1至5的整数。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是氢、烷基、羟基烷基、环烷基、卤烷基、氰基烷基、烷氧基烷基或芳基。在一个实施方案中，R10是-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、CF3、苯基、环戊基或其中q是从1至5的整数。
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式VA或VB：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中r是0、1或2并且其中其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中r是0、1或2并且其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中r是0、1或2并且其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，R10是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、杂环基羰基、烷氧基羰基、以及杂芳基， 其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、氰基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VI：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中其他变量如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIc：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VId：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIe：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIf：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIg：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIIa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式VIIb：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，R11是
其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基烷基、芳基、卤代芳基、烷基芳基、杂芳基以及烷氧基羰基烷基，并且r是1或2。在一个实施方案中r是1，并且在吡唑的N原子上的R10是苯基，该苯基任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代并且另一个R10是选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基。在一个实施方案中，r是1并且在吡唑的N原子上的R10是5或6元的杂芳基并且另一个R10选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基。在一个实施方案中，r是1并且吡唑的N原子上的R10是选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、噻吩基以及呋喃基并且另一个R10选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基。在一个实施方案中，每个R10独立地选自氢、叔丁基、甲基、异丙基、或苯基；并且r是1。
在一个实施方案中，R11是
其中R10如在此在其他之处所定义的。在一个实施方案中，吡唑的N原子上的R10是苯基，该苯基任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代并且在吡唑的C原子上的另一个R10是选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基。在一个实施方案中，吡唑的N原子上的R10是杂芳基，该苯基任选地被卤素、烷基、卤烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基或羟基取代并且在吡唑的C原子上的另一个R10是选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基、烷氧基烷基。
在一个实施方案中，该吡唑的每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳 烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中每个环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基任选地被卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基取代。在另一个实施方案中，吡唑的N原子上的R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基以及杂芳烷基，其中每个环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基任选地被卤素、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基以及烷氧基烷基取代并且在该吡唑的C原子上的R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、氰基烷基以及环烷基。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基或烷氧基烷基；并且R10a是氢、卤素或烷基。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是如在此在其他之处所定义的。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基或烷氧基烷基。
在一个实施方案中，R11是
在一个实施方案中，R11是
其中R10a是氢、卤素、卤烷基、氰基、烷基、烷氧基、氨基烷氧基、卤代烷氧基或烷基磺酰基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式VIIIA或VIIIB：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有化学式VIIIC或VIIID：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在其他之处所描述。
在一个实施方案中，R11是
其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基烷基以及杂环基羰基；并且r是从0至3的一个整数。在一个实施方案中，r是1、2或3。在一个实施方案中，r是1或2。在一个实施方案中r是1。在一个实施方案中r是0。
在一个实施方案中，R11是
其中每个R10不存在或者独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基烷基以及杂环基羰基。在一个实施方案中，至少一个R10是不存在的并且 另外两个R10独立地选自-F、Cl、C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、CF3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2CH(CH3)2OCH3、吗啉代甲基、苯基、环戊基或其中q是一个从1至5的整数。
在一个实施方案中，R11是
其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基烷基以及杂环基羰基。在一个实施方案中，每个R10是-F、Cl、C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、CF3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2CH(CH3)2OCH3、吗啉代甲基、苯基、环戊基或其中q是一个从1至5的整数。
在一个实施方案中，R11是
其中每个R10独立地选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基烷基以及杂环基羰基。在一个实施方案中，R10是-F、Cl、C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3),-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、CF3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、
-O(CH2)2CH(CH3)2OCH3、吗啉代甲基、苯基、环戊基或其中q是一个从1至5的整数。
在一个实施方案中，R11是
其中R10是如在此在其他之处所定义的。在一个实施方案中，R10是-F、Cl、C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3),-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、-C(CH3)2CH2OH、CF3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2CH(CH3)2OCH3、吗啉代甲基、苯基、环戊基或其中q是一个从1至5的整数。
在一个实施方案中，在此提供了具有以下化学式IX的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，r是0、1或2。在一个实施方案中，X是S(O)t其中t是从0至2的一个整数。在一个实施方案中，X是S。在一个实施方案中，X是O。
在一个实施方案中，所提供的化合物具有化学式IXa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，一个R10是-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2CF3、-CF(CH3)2、-CF2(CH3)、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)(CH2F)2、-C(CH3)2CH2OCH3、CF3、苯基、环 戊基或其中q是从1至5的整数并且另一个R10是烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基或氨基烷氧基。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式X：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式Xa：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，在此所提供的化合物具有以下化学式XI：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，每个R1是选自以下各项：
i)每个R1不存在或独立地是选自下组，其构成为：卤素、硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6OR9N(R7)2、 -R6SR9N(R7)2、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2和-R6N(R7)C(O)R8；或
ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团，
其中R1、R6、R7和R9基团任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，每个R1是选自以下各项：
i)每个R1不存在或独立地选自下组，其构成为：卤素、硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-R6OR7、-R6SR7、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6CN、-R6C(O)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2以及-R6N(R7)C(O)R8；或
ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团，
其中R1、R6、R7和R9基团任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，每个R1是选自以下各项：
i)每个R1不存在或独立地是选自下组，其构成为：卤素、硝基、氨基、烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基羰基氨基、-R6OR7、-R6OR9OR7以及-R6OR9N(R7)2；或
ii)任何两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链，
其中R1、R6、R7和R9任选地被一个、两个或三个Q1基团取代，其中每个Q1独立地是卤烷基、烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuC(J)ORx、-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2Rw或-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，其中Ru是直接键或亚烷基、Rx是氢或烷基；Rw是烷基并且J是O、S或NRx。
在一个实施方案中，每个R1不存在或者独立地选自下组，其构成为：卤素、氨基、烷基、杂芳基、烷氧基、羟基、烷氧基烷氧基以及环烷基羰基氨基，其中每个R1任选地被一个、两个或三个Q1基团取代，其中每个Q1独立地是卤烷基、烷基、-RuORx、-RuORuORx、-RuC(J)ORx、-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2Rw或-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，其中Ru是直接键或亚烷基，Rx是氢或烷基；Rw是烷基并且J是O、S或NRx。
在一个实施方案中，每个R1不存在或独立地是选自下组，其构成为：-R6OR7、-R6SR7、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9N(R7)2、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2和-R6N(R7)C(O)R8；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；并且
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
其中R1、R6、R7和R9基团任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，每个R1是选自下组，其构成为：-R6OR7、-R6OR9OR7和-R6OR9N(R7)2；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链，
其中每个R1、R6、R7和R9基团任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，n是2，并且每个R1独立地是-R6OR7或-R6OR9OR7；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链，
其中每个R1、R6、R7和R9基团各自任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，n是2，一个R1是-R6OR7或-R6OR9OR7并且另一个R1是杂环基烷氧基；
每个R6独立地是一个直接键，亚烷基链或亚链烯基链；
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链，
其中每个R1、R6、R7和R9基团各自任选地被一个、两个或三个Q1基团取代。
在一个实施方案中，每个R1不存在或独立地选自下组，其构成为：氟、氨基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、环丙基羰基氨基、呋喃基、以及羟基，其中呋喃基被RuNH RuS(O)2Rw取代，其中Ru是亚甲基或亚乙基并且Rw是甲基。
在一个实施方案中，两个相邻的R1基团形成一个亚烷二氧基基团。在一个实施方案中，两个相邻的R1基团形成一个乙二氧基基团。
在一个实施方案中，每个R1独立地是
其中每个K独立地是一个直接键、亚烷基、亚链烯基或亚炔基；
A是N或CR16；
Y是-O、-S、-S(O)、-S(O)2、-N(R14)、-C(H)R15、或-C(O)；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基、芳烷基、S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2或-C(O)SR12；
R15是氢、卤素、硝基、氰基、烷基、卤烷基、羟烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基、芳烷基、-OR12、-SR12、-N(R12)2、-S(O)tR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-C(O)SR12、或-N(R12)S(O)tR13；
R16是氢或烷基；
t是1或2；
每个R12独立地选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；
每个R13独立地选自下组，其构成为：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基；并且
每个K任选地被一个、两个或三个羟基或烷基的基团取代。
在一个实施方案中，每个R1独立地是
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个或两个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基。
在某些实施方案中，K是亚乙基或亚丙基，任选地被羟基取代。在一个实施方案中，K是一个直接键。
在一个实施方案中，R13是甲基。
在某些实施方案中，R14是-H、-OH、-CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH或-S(O)2CH3。
在某些实施方案中，R15是-H、-OH、-CH3、CH2OH或-CH2CH2OH。
在一个实施方案中，p是0或1。在一个实施方案中，p是0。在一个实施方案中p是1。
在另一方面，在此提供了具有化学式XII的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中Ra是O或S；
X是O或S；
R1a和R1b各自独立地选自下组，其构成为：-R6OR7、-R6SR7、-R6N(R7)2、-R6OR9OR7、-R6OR9SR7、-R6SR9OR7、-R6SR9SR7、-R6OR9N(R7)2、-R6SR9N(R7)2、-R6CN、-R6C(O)R7、-R6C(O)OR7、-R6C(O)OR9OR7、-R6C(O)N(R7)2、-R6OC(O)N(R7)2和-R6N(R7)C(O)R8；
每个R6是一个直接键；
每个R7独立地选自以下(i)或(ii)：
(i)每个R7是选自下组，其构成为：氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷基，或
(ii)两个R7基团与它们所连接的N原子一起形成一个杂环基或杂芳基；
每个R9独立地是一个亚烷基链或一个亚链烯基链；
其中R1、R6、R7和R9基团任选地被一个、两个或三个Q1基团取代；并且其他变量如在此在其他之处所定义。
在另一方面，在此提供了具有化学式XII的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中Ra是O或S；
X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是选自氢、卤素、氨基、烷基、烷氧基、羟基、杂芳基、烷氧基烷氧基、环烷基羰基氨基以及一个具有以下化学式的基团：
其中每个K独立地是一个直接键或亚烷基；
A是N或CR16；
Y是-O、-S、-S(O)、-S(O)2、-N(R14)、-C(H)R15、或-C(O)；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、S(O)tR13或-C(O)R12；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
R16是氢或烷基；
t是1或2；
每个R12独立地选自下组，其构成为氢或烷基；
R13是烷基；
每个K任选地被一个、两个或三个羟基或烷基的基团取代；或
ii)R1a和R1b基团形成一个亚烷二氧基基团；
其中每个R1a和R1b任选地被一个或两个Q1基团取代，其中Q1选自卤烷基、烷基、-RuORx、--RuC(J)ORx、-RuS(O)2Rw、-RuN(Rx)S(O)2Rw和-RuN(Rx)RuS(O)2Rw，其中Ru是直接键或亚烷基、Rx是氢或烷基；Rw是烷基并且J是O、S或NRx；并且
其他变量是如在此在其他之处所定义的。
在一个实施方案中，R1a或R1b中至少一个不是氢。在一个实施方案中，A是CH。在一个实施方案中p是0并且A是CH。
在一个实施方案中，R1b是氢并且R1a是由-RuN(Rx)RuS(O)2Rw取代的杂芳基基团，其中Ru是直接键或亚烷基，Rx是氢或烷基；Rw是烷 基；在一个实施方案中，R1b是氢并且R1a是由-RuN(Rx)RuS(O)2Rw取代的呋喃基，其中Ru是亚甲基或亚乙基，Rx是氢并且Rw是甲基。
在一个实施方案中，R1a和R1b之一是-OR7其中R7是烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烷基烷基；并且R1a和R1b中的另一个是具有以下化学式的基团
其中每个K独立地是一个直接键或亚烷基；
A是N或CR16；
Y是-O、-S、-S(O)、-S(O)2、-N(R14)、-C(H)R15、或-C(O)；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、S(O)tR13或-C(O)R12；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
R16是氢或烷基；
t是1或2；
每个R12独立地选自下组，其构成为氢或烷基；
R13是烷基；
每个K任选地被一个、两个或三个羟基或烷基的基团取代；并且
每个R1a和R1b独立地由一个或两个在此在其他之处描述的Q1基团任选地取代。
在一个实施方案中，R1a是-OR7其中R7是烷基、卤烷基、羟烷基、氰基烷基、链烯基、炔基、环烷基或环烷基烷基；并且R1b是具有以下化学式的基团
其中每个K独立地是一个直接键或亚烷基；
A是N或CR16；
Y是-O、-S、-S(O)、-S(O)2、-N(R14)、-C(H)R15、或-C(O)；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、S(O)tR13或-C(O)R12；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
R16是氢或烷基；
t是1或2；
每个R12独立地选自下组，其构成为氢或烷基；
R13是烷基；
每个K任选地被一个、两个或三个羟基或烷基的基团取代；并且
每个R1a和R1b独立地由一个或两个在此在其他之处描述的Q1基团任选地取代。
在一个实施方案中，R1b是-RuORx，并且R1a是具有以下化学式的基团
其中每个K独立地是一个直接键或亚烷基；
A是N或CR16；
Y是-O、-S、-S(O)、-S(O)2、-N(R14)、-C(H)R15、或-C(O)；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、S(O)tR13或-C(O)R12；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
R16是氢或烷基；
t是1或2；
每个R12独立地选自下组，其构成为氢或烷基；
R13是烷基；
每个K任选地被一个、两个或三个羟基或烷基的基团取代；并且
每个R1a和R1b独立地由一个或两个在此在其他之处描述的Q1基团任选地取代。
在另一方面，在此提供了具有化学式XIII的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、取代的或未取代的杂芳基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O-、-S(O)2-、-N(R14)或-C(H)R15-；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基；或
ii)R1a和R1b基团一起形成一个亚烷二氧基基团；
其中在该杂芳基上的取代基，当存在时，是选自从一个、两个或三个选自以下各项的基团：卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、烷氧基以及羟基；
X是O或S；
R3是卤素；
R4和R5各自是氢；并且
R11是任选取代的苯基、异噁唑基、或吡唑基，其中这些取代基，当存在时是选自一个或两个R10基团，其中每个独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基、 杂环基羰基、烷氧基羰基以及杂芳基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些取代基选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基以及烷氧基羰基。
在一个实施方案中，该化合物具有化学式XII或XIII，其中A是CH并且其他变量如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，该化合物具有化学式XII或XIII，其中p是0；A是CH并且其他变量如在此在其他之处所描述。
在另一方面，在此提供了具有化学式XIV的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1c是氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、杂环基氧基或芳基；并且其他变量是如在此在其他之处所描述。
在另一方面，在此提供了具有化学式XV的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1d是氢、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基或芳基；并且其他变量是如在此在其他之处所描述。
在另一方面，在此提供了具有化学式XVIA或XVIB的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中R1a和R1b是选自Q1并且其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，这些化合物具有化学式XVIA或XVIB，其中R10是选自：氢、卤素、烷基、氰基烷基、卤烷基或环烷基；并且其他变量是如在此在其他之处所描述。
在另一方面，在此提供了具有化学式XVII的一种化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，这些化合物具有化学式XVII，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基丙氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是亚乙基或亚丙基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是1；
R14是氢、甲基、羟乙基、或甲基磺酰基；
R15是氢、羟甲基、羟乙基或羟基；并且
ii)R1a和R1b基团与它们在其上被取代的碳原子一起形成一个乙二氧基基团。
在另一方面，在此提供了具有化学式XVIII的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是0或1；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基；或
ii)R1a和R1b基团一起形成一个亚烷二氧基基团。
在一个实施方案中，这些化合物具有化学式XVIII，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基丙氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是亚乙基或亚丙基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是1；
R14是氢、甲基、羟乙基、或甲基磺酰基；
R15是氢、羟甲基、羟乙基或羟基；或
ii)R1a和R1b基团与它们在其上被取代的碳原子一起形成一个乙二氧基基团。
在另一个方面，在此提供了具有化学式XVII或XVIII的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中X是O或S；
R1a和R1b各自独立地是氢、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基；
A是CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是0；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基。
在另一个方面，在此提供了具有化学式XVII或XVIII的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中X是O或S；
R1a或R1b中至少一个是氢并且另一个是氢、氟、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基；
A是CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是0；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基。
在另一方面，在此提供了具有化学式XIX的一种化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中这些变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，这些化合物具有化学式XIX，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基丙 氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是亚乙基或亚丙基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是1；
R14是氢、甲基、羟乙基、或甲基磺酰基；
R15是氢、羟甲基、羟乙基或羟基；并且
ii)R1a和R1b基团与它们在其上被取代的碳原子一起形成一个乙二氧基基团；
R10是选自氢、卤素、烷基、氰基烷基、卤烷基或环烷基。
在另一方面，在此提供了具有化学式XX的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R10独立地是选自卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷氧基烷氧基、芳基、杂环基烷基和杂环基羰基，其中该烷基基团任选地被1或2个基团取代，这些基团选自卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、烷基羰基和烷氧基羰基；r是一个从0至3的整数；并且其他变量是如在此在其他之处所描述。在一个实施方案中，每个R10独立地是选自氢、卤素、烷基、卤烷基、羟烷基、环烷基以及烷氧基并且r是0、1或2。
在另一个方面，在此提供了具有化学式XX的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)i)R1a和R1b各自独立地是烷氧基、烷氧基烷氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是从0至2的一个整数；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基；或
ii)R1a和R1b的基团一起形成一个亚烷二氧基基团；并且
r是0、1、2、或3。
在另一方面，在此提供了具有化学式XXI的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是0或1；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基；或
ii)R1a和R1b的基团一起形成一个亚烷二氧基基团
每个R10独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤芳基、烷芳基或杂芳基。
在另一方面，在此提供了具有化学式XXII的一种化合物：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或水合物，其中X是O或S；
R1a和R1b是选自以下各项：
i)R1a和R1b各自独立地是烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基磺酰基烷氧基或具有以下化学式的一个基团：
其中K是一个直接键或亚烷基，任选地被一个羟基基团取代；
A是N或CH；
Y是-O、-S(O)2、-N(R14)或-C(H)R15；
p是0或1；
R14是氢、烷基、卤烷基、羟基(C2-C6)烷基或S(O)tR13；
R15是氢、卤素、烷基、羟烷基或-OR12；
t是1或2；
R12是氢或烷基；并且
R13是烷基；或
ii)R1a和R1b的基团一起形成一个亚烷二氧基基团
每个R10独立地选自烷基、卤烷基、羟烷基、芳基、卤芳基、烷芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，这些化合物具有化学式XXI或XXII或是它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中每个R10独立地选自叔丁基、甲基、三氟叔丁基、苯基、对氟苯基或对甲基苯基。
在一个实施方案中，该化合物选自化学式XVI-XXIII，其中p是0；A是CH并且其他变量如在此在其他之处所描述。
在一个实施方案中，该化合物是选自表1中的化合物构成的组。
某些示例性的化合物在表1中提供。
表1：
pMEK IC50和A375生存力EC50：A≤250、250<B≤500、500<C≤1000、D>1000,
BRAF V600E Kd、BRAF WT Kd和RAF1Kd:A≤250、250<B≤500、500<C≤1000、D>1000
S35：A≤0.10、0.10<B≤0.20、0.20<C≤0.40、D>0.40(星号表示使用一组321种不同激酶计算的S35得分，没有星号表示使用一组290种不同激酶计算的S35得分)；并且
ND＝没有数据。
在此还提供了在此所提供的化合物的同位素富集的类似物。为改进药物动力学(“PK”)、药效学(“PD”)以及毒性曲线而进行的药物的同位素富集(例如，氘化)已经在以上使用一些类别的药物进行了证明。参见例如Lijinsky et.al.,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold et.al.,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon et.al.,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zelloet.al.,Metabolism,43:487(1994)；Gately et.al.,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
一种药物的同位素富集可以用于例如(1)降低或消除不希望的代谢物，(2)增加该母体药物的半衰期，(3)减少实现所希望的效果所需要的剂量的数目，(4)减少实现所希望的效果所必须的剂量的数目，(5)增加活性代谢物的形成(如果形成的话)，和/或(6)减少在特定的组织中有害代谢物的产生和/或产生对于联合疗法而言一种更有效的药物和/或一种更安全的药物，(不论该联合疗法是否是有意向的)。
用一种原子的同位素代替该原子经常会导致化学反应的反应速度的变化。这种现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如，如果一个C-H键在化学反应的速率决定步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)的过程中断裂了，用氘对该氢的取代会导致反应速率的降低并且该过程会变缓慢。这种现象称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见，例如Foster etal.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985)；Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
氚(“T”)是在研究、聚变反应堆、中子发生器以及放射药剂中使用的氢的一种放射性同位素。氚是在分子中具有2个中子的氢原子并且具有接近3的原子量。它以非常低的浓度在环境中天然存在，最常发现的是作为T2O。氚缓慢地衰减(半衰期＝12.3年)并且发射不能穿透人的外层皮肤的低能量β粒子。内部暴露是与这种同位素相关的 主要危险，然而它必须在大量摄取后才会造成显著的健康风险。与氘相比，在氚达到危险水平之前它所必须消耗的量更少。用氚(“T”)代替氢还会产生比氘更强的键并且产生数值上更大的同位素效应。类似地，用同位素代替其他元素，包括但不限于用13C或14C代替碳，33S、 34S、或36S代替硫，15N代替氮，以及17O或18O代替氧，将提供类似的动力学同位素效应。
在另一个实施方案中，在此提供了使用所披露的化合物以及组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于经RAF激酶(包括BRAF激酶)活性介导而调节或以其他方式影响的人和兽医学疾病、病症以及病况的局部或全身治疗或预防的方法。
C.药物组合物的配方
在此提供了多种药物组合物，这些组合物包括在此提供的一种化合物，例如具有化学式I的化合物，作为一种活性成分，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；结合一种药学上可接受的媒介物、载体、稀释剂或赋形剂、或它们的混合物。
在此所提供的化合物可以单独地或与在此提供的一种或多种其他化合物相结合而给药。包括在此所提供的一种化合物(例如具有化学式I的一种化合物)的药物组合物可以配制成不同的剂型用于口服、肠胃外以及局部给药。这些药物组合物还可以配制成改进释放剂型，包括延迟的、延长的、拖长的、持续的、脉冲式、受控的、加速的以及快速的、靶向的、程序化释放的以及胃内滞留的剂型。这些剂型可以根据常规的方法以及本领域普通技术人员已知的技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release Drug Deliver Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs andthe Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2003；Vol.126)。
在一个实施方案中，这些药物组合物以用于口服给药的剂型来提供，这些组合物包括在此提供的一种化合物，例如具有化学式I的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一个实施方案中，这些药物组合物以用于肠胃外给药的剂型来提供，这些组合物包括在此提供的一种化合物，例如具有化学式I的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在又另一个实施方案中，这些药物组合物以用于局部给药的剂型来提供，这些组合物包括在此提供的一种化合物，例如具有化学式I的一种化合物或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在此所提供的药物组合物可以按单位剂型或多剂型来提供。如在此所使用的，单位剂型是指将适合于给予一个人或动物受试者的并且如在本领域中已知的独立包装的一个实体上离散的单位。每个单位剂量包含足以产生所希望的治疗效果的预定量的一种或多种活性成分，结合有所要求的药物载体或赋形剂。单位剂型的例子包括安瓿、注射器、以及独立包装的片剂和胶囊。单位剂型可以分部分或以多个剂型给药。多剂型是被包装在一个单个的容器中的多个相同的单位剂型以便以分离的单剂型给药。多剂型的例子包括小瓶、瓶装的片剂或胶囊、或瓶装的品脱或加仑。在此所提供的药物组合物可以按时间间隔以一次或多次给药。应理解的是，精确的剂量以及治疗的持续时间可以随着接受治疗的患者的年龄、体重以及病况而改变并且可以使用已知的试验治疗方案或通过体内或体外试验的外推或诊断数据凭经验进行确定。应该进一步理解的是，任何具体的个体、特定剂量方案应该根据个体需要以及对人给药的专业判断或监控配制品的给药随时间进行调节。
在一个实施方案中，治疗有效的剂量是从每天约0.1mg至约2,000mg在此所提供的化合物。因此这种药物组合物应该以从约0.1mg至约2,000mg化合物的剂量来提供。在某些实施方案中，制备了药物单位剂型来提供每单位剂型从约1mg至约2000mg，从约10mg至约1000mg，从约20mg至约500mg或从约25mg至约250mg的必要的活性成分或多种活性成分的一个结合。在某些实施方案中，制备了药物单位剂型来提供约10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必要活性成分。
口服给药
在此所提供的药物组合物可以按用于口服给药的固体、半固体或液体剂型来提供。如在此所使用的，口服给药还包括口腔的、舌的以及舌下的给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速融剂、可咀嚼片剂、胶囊、丸剂、药片、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小片、药物口香糖、散装粉、泡腾的或非泡腾的粉末或粒剂、溶液、乳液、悬浮液、干糊片、小末(sprinkles)、酏剂以及糖浆。除了这种或这些活性成分，这些药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、色移抑制剂、甜味剂以及调味剂。
粘合剂或成粒剂赋予片剂内聚性以确保片剂在压缩之后保持完整。合适的粘合剂或成粒剂包括但不限于：淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、以及预胶凝淀粉(例如STARCH1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖浆以及乳糖；天然以及合成的胶质，例如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓类提取物，panwar胶、茄替胶、洋车前子壳粉末的胶液(mucilage of isabgol husks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮(PVP)、硅酸镁铝、落叶松木(larch arabogalactan)、西黄蓍胶粉以及瓜耳胶；纤维素，例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙 基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。该粘合剂或填充剂能以按重量计从约50％至约99％在此处所提供的药物组合物中存在。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干的淀粉以及糖粉。某些稀释剂，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖以及肌醇，当以足够的量存在时可以赋予某些压缩片剂允许通过咀嚼在口中分解的特性。此类压缩的片剂可以用作可咀嚼的片剂。
合适的崩解剂包括但不限于：琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素以及羧甲基纤维素；木材制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶质类，例如瓜尔胶以及硅酸镁铝(Veegum HV)；柑桔果肉；交联的纤维素，例如交联羧甲基纤维素；交联的聚合物，例如交聚维酮；交联的淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉，例如玉米淀粉、土豆淀粉、木薯淀粉以及预胶凝淀粉；粘土；aligns；以及它们的混合物。在此所提供的药物组合物中的崩解剂的量随着配制品的类型而改变，并且对于本领域普通技术人员是可容易辨别的。在此所提供的药物组合物可以含有按重量计从约0.5％至约15％或从约1％至约5％的一种崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；乙二醇，例如山嵛酸甘油酯，以及丙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；硅石或硅 胶，例如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和 (Cabot Co.of Boston,MA)；以及它们的混合物。在此所提供的药物组合物可以含有按重量计从约0.1％至约5％的一种润滑剂。
合适的助流剂包括胶态二氧化硅(Cabot Co.of Boston,MA)，以及无石棉的滑石。着色剂包括任何批准、证明了的水溶性FD&C染料，以及悬浮在水合矾土上的不溶于水的FD&C、以及色淀以及它们的混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上从而产生一种不可溶形式的染料的结合。调味剂包括从植物，例如水果中提取的天然调味剂以及产生一种愉快味觉的多种化合物(例如薄荷以及水杨酸甲酯)的合成的共混物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油以及人造甜味剂例如糖精以及天冬甜素。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土以及表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(80)，以及油酸三乙醇胺酯。悬浮剂以及分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、以及聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、甲基以及对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠以及醇。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯以及聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇以及糖浆。在乳液中使用的非水性液体的例子包括矿物油以及棉籽油。有机酸包括柠檬酸以及酒石酸。二氧化碳来源包括碳酸氢钠以及碳酸钠。
应理解的是许多载体以及赋形剂可以起多种作用，甚至是在相同配制品内。
在此所提供的药物组合物可以作为压制片、模印片(tablet triturates)、可咀嚼锭剂、速溶片、多层压制片或肠溶衣片，糖包衣或 膜包衣的片剂。肠溶衣片是用耐胃酸作用但是在肠内溶解或分解的物质包被从而保护有效成分免于胃的酸性环境的压制片。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、加氨的虫胶以及乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是被一个糖衣所包围的压制片，该糖衣对于包裹令人生厌的味道或气味并且保护片剂免于氧化作用是有益的。膜衣片是包覆有一个薄层一种水溶性材料的膜的压制片。膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000，以及乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜包衣赋予了与糖包衣相同的总体特征。多层压制片是通过多于一个压缩循环制得的压制片，包括成层的片剂以及压力包衣或干燥包衣的片剂。
这些片剂剂型可以从粉末、微晶或晶粒形式的活性成分单独地或与一种或多种在此描述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)相结合来制备。调味剂以及甜味剂对于形成可咀嚼的片剂以及锭剂是尤其有用的。
在此提供的药物组合物可以作为软或硬胶囊来提供，它们可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制得。这种硬明胶胶囊，还称为干填充的胶囊(DFC)，由两个段组成，一个套在另一个上，由此完全封闭该活性成分。这种软弹性胶囊(SEC)是一种软的、球形的壳，例如明胶壳，它是通过加入甘油、山梨糖醇，或一种类似的多元醇来增塑的。这些软的明胶壳可以含有一种防腐剂来防止微生物的生长。合适的防腐剂是在此描述的那些，包括对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及山梨酸。在此提供的液体、半固体以及固体剂型可以包胶囊在一个胶囊中。合适的液体以及半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液以及悬浮液。包含此类溶液的胶囊可以通过在美国专利号4,328,245；4,409,239以及4,410,545中所描述的来制备。这些胶囊还可以由本领域普通技术人员已知的那些来包覆以便改进或持续这种活性成分的溶出。
在此所提供的药物组合物可以按液体以及半固体的剂型来提供，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂以及糖浆。乳液是一个两相系统，其中一种液体以小球的形式遍及另一种液体而分散，该另一种液体可以是水包油或是油包水的。乳液可以包括一种药学上可接受的非水性的液体或溶剂、乳化剂以及防腐剂。悬浮剂可以包括一种药学上可接受的悬浮剂以及防腐剂。水性醇溶液可以包括一种药学上可接受的乙缩醛，例如一种低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基基团的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、增甜的并且是水醇的溶液。糖浆是一种糖(例如蔗糖)的浓水溶液，并且还可以含有一种防腐剂。对于一种液体剂型，例如在聚乙二醇中的一种溶液可以使用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)进行稀释，以便方便地进行测量以用于给药。
其他有用的液体以及半固体的剂型包括但不限于：含有在此所提供的一种或多种活性成分以及一种二烷基化的单或多亚烷基二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些配方可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，例如丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸钠、硫代二丙酸以及它的酯，以及二硫代氨基甲酸酯。
用于口服的在此提供的药物组合物还可以按脂质体、微胶粒、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如在美国专利号6,350,458中描述的制备。
在此提供的药物组合物可以作为一种非泡腾或泡腾的粒剂以及粉末来提供，以便复水到一种液体剂型中。在非泡腾的粒剂或粉末中使 用的药学上可接受的载体以及赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂以及湿润剂。在泡腾的粒剂或粉末中所使用的药学上可接受的载体以及赋形剂可以包括有机酸以及一个二氧化碳来源。
着色剂以及调味剂可以用在上述所有剂型中。
在此提供的药物组合物可以被配制成立即释放或改进释放剂型，包括延迟的、持续的、脉冲式、受控的、靶向的，以及程序化释放的形式。
在此提供的药物组合物可以使用其他活性成分(这些成分并不损害所希望的治疗作用共同配制)或者与补充所希望的作用的物质共同配制。
肠胃外给药
在此提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外给药，用于局部或全身给药。肠胃外给药，如在此所使用的，包括静脉内、动脉内的、腹膜内的、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内以及皮下的给药。
在此提供的药物组合物可以被配制成适合用于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、微胶粒、脂质体、微球、纳米系统以及注射之前适合于在液体中的溶液或悬浮液的固体形式。此类剂型可以根据药物科学领域普通技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra)。
旨在用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体以及赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂以及 分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、深冷保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂以及惰性气体。
合适的水性媒介物包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗的右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖以及乳酸化林格氏注射液。非水性媒介物包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链的甘油三酯。水混溶性的媒介物包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300以及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺以及二甲亚砜。
合适的抗微生物试剂或防腐剂包括但不限于苯酚、苯甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苄烷铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯以及对羟基苯甲酸丙酯酯以及山梨糖酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油以及右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐以及柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是在此所描述的那些，包括亚硫酸氢盐以及偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂以及分散剂是在此描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括在此描述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯80以及油酸三乙醇胺。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸以及乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、以及磺丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
在此提供的药物组合物可以配制为用于单或多剂量给药。单剂量 配制品包装在一个安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外配制品必须含有一种处于细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物试剂。所有的肠胃外配置品必须是灭菌的，正如在本领域中所熟知并且实施的。
在一个实施方案中，这些药物组合物作为可立即使用的无菌溶液来提供。在另一个实施方案中，这些药物组合物作为无菌干燥的可溶性产品来提供，包括冻干的粉末以及皮下片剂，以便在使用前用一种媒介物进行复水。在又另一个实施方案中，这些药物组合物作为可立即使用的无菌悬浮液来提供。在又另一个实施方案中，这些药物组合物作为无菌的干燥的不可溶的产品来提供以便在使用前用一种媒介物进行复水。在仍另一个实施方案中，这些药物组合物作为可立即使用的无菌乳液来提供。
在此提供的药物组合物可以被配制成立即释放或改进释放的剂型，包括延迟的、持续的、脉冲式、受控的、靶向的、以及程序化释放的形式。
这些药物组合物可以被配制成一种悬浮液、固体、半固体或触变性的液体用于作为一种植入的存放点来给药。在一个实施方案中，在此提供的药物组合物被分散在一种固体内部基质中，该内部基质被一个外部聚合物的膜包围，该膜在体液中是不可溶的但是允许药物组合物中的活性成分扩散通过。
合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、有机硅碳酸盐共聚物、亲水性聚合物，例如丙烯酸以及甲基丙烯酸的酯类的水凝胶、胶原、交联的聚乙烯醇、以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯以及丙烯的共聚物、离子聚合物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
局部给药
在此提供的药物组合物可以被局部给予皮肤、孔口、或粘膜。局部给药，如在此所使用的，包括皮肤(内)的、结膜的、角膜内、眼内的、眼的、耳的、经皮的、鼻的、经阴道的、经尿道的、经呼吸器官的以及经直肠的给药。
在此提供的药物组合物可以按适合于局部给药的任何剂型来配制得到局部或全身的作用，包括：乳液、溶液、悬浮液、膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂。在此提供的药物组合物的局部配制品还可以包括脂质体、微胶粒、微球、纳米系统以及它们的混合物。
适合用于在此提供的局部配制品的药学上可接受的载体以及赋形剂包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂以及分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透增强剂、深冷保护剂、冻干保护剂、增稠剂以及惰性气体。
这些药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、声波渗透法(phonophoresis)、超声波导入法、或显微操作针或无针注射，例如POWDERJECTTM(ChironCorp.,Emeryville,CA),and BIOJECTTM (Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)来局部给药。
在此提供的药物组合物能以软膏、膏以及凝胶的形式提供。合适的软膏媒介物包括油性或烃的媒介物，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油、以及其他油类，白凡士林；可乳化的或吸收的媒介物，例如亲水凡士林、硫酸羟基硬脂精，以及无水羊毛脂；水可除去的媒介物，例如亲水软膏；水溶性的软膏媒介物，包括具有不同分子量的聚乙二醇；乳液媒介物，或者是油包水(W/O)乳液，或者是水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、以及硬脂酸(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra)。这些媒介物是柔润剂但是总体上要求加入抗氧化剂以及防腐剂。
合适的膏基可以是水包油或油包水的。膏媒介物可以是可水洗的，并且包含一个油相、一种乳化剂、以及一个水相。该油相还称为“内部”项，它总体上由凡士林以及一种脂肪醇例如鲸蜡醇或硬脂醇构成。该水相通常(尽管并非是必须的)在体积上超过油相并且总体上包含一种湿润剂。在膏配制品中的乳化剂可以是一种非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。
凝胶是半固体、悬浮液类型的系统。单相凝胶包含遍及该液体载体基本上均匀分布的有机大分子。合适的凝胶化试剂包括交联的丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚烯、亲水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、以及聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及甲基纤维素；胶质，例如黄蓍胶以及黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备一种均匀的凝胶，可以加入分散剂例如醇或甘油，或该凝胶化试剂可以通过研磨、机械混合、和/或搅拌来分散。
在此提供的药物组合物可以经直肠、经尿道、经阴道、或经膀胱 按以下形式给药：栓剂、阴道栓、探条(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉末、敷料、膏、硬膏剂、避孕剂、软膏、溶液、乳液、悬浮液、棉球、凝胶、泡沫、喷雾剂、或灌肠剂。这些剂型可以使用在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra中所描述的常规方法来制造。
直肠、尿道以及阴道栓剂是用于插入到体腔口中的固体物体，它们在平常的温度下是固体的，但是在体温下可以融化或软化以在孔口内释放出一种或多种活性成分。在直肠以及阴道栓剂中所使用的药学上可接受的载体包括基质或媒介物，例如硬化剂，当与在此提供的药物组合物一起配制时它产生了一个在体温附近的熔点；并且包括如在此描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐以及偏亚硫酸氢钠。合适的媒介物包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白以及黄蜡，以及脂肪酸的甘油单、二和三酯的适当的混合物、水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙基酯、聚丙烯酸；甘油处理过的明胶。可以使用不同媒介物的组合。直肠以及阴道的栓剂可以通过压制法或模制法来制备。直肠以及阴道栓剂的典型重量是约2至约3g。
在此提供的药物组合物可以经眼按以下形式给药：溶液、悬浮液、软膏、乳液、形成凝胶的溶液、用于溶液的粉末、凝胶、眼用膜剂、以及植入物。
在此提供的药物组合物可以鼻内地或通过吸入呼吸道给药。这些药物组合物可以按用于递送的一种气溶胶或溶液的形式使用一种加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如使用产生一种细雾的电流体动力雾化器)或喷洒器单独地或与合适的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)相结合来提供。这些药物组合物还可以作为用于吹入的干燥粉末，单独地或与一种惰性载体(例如乳糖或磷脂)以及滴鼻剂相结合来提供。对于鼻内应用，这种粉末可以包括一种生物 粘合剂，包括壳聚糖或环糊精。
在加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液或悬浮液可以被配制为含有乙醇、水性乙醇，或一种合适的替代试剂用于在此所提供的活性成分的分散、溶解或延长释放，作为溶剂的一种推进剂；和/或一种表面活性剂，例如失水山梨醇三油酸酯、油酸或一种低聚乳酸。
可以将在此所提供的药物组合物微粉化成适合于通过吸入递送的大小，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。具有这类大小的颗粒可以使用本领域普通技术人员已知的方法来制备，例如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒，高压均化或喷雾干燥。
用于一种吸入器或吹入器的胶囊、泡罩以及药筒可以被配制为含有在此所提供的药物组合物的一种粉末混合物；一种合适的粉末基，例如乳糖或淀粉；以及一种性能改性剂，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。该乳糖可以是无水的或处于一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。在此提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物可以进一步包括一种合适的调味剂，例如薄荷醇以及左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠。
在此提供的用于局部给药的药物组合物可以被配制成是立即释放的或改进释放的，包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向、以及程序化的释放。
改进释放
在此提供的药物组合物可以配制为一种改进释放的剂型。如在此所使用的，术语“改进释放”是指一种剂型，其中当通过相同途径给 药时这种或这些活性成分的释放的速度或位置与一种立即释放的剂型是不同的。改进释放剂型包括延迟、延长、拖长的、持续的、脉冲式、受控的、加速的以及快速的、靶向的、程序化释放、以及胃内滞留的剂型在改进释放剂型中的药物组合物可以使用在本领域中已知的多种改进释放的装置和方法来制备，包括但不限于：基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多颗粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。这种或这些活性成分的释放速度还可以通过改变颗粒大小以及这种或这些活性成分的多型性来改进。
改进释放的例子包括但不限于在以下美国专利号中所描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。
1.基质控制释放装置
在此以一种改进释放剂型提供的药物组合物可以使用本领域普通技术人员已知的基质控制释放装置来制造(参见Takada等，“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery,”Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999)。
在一个实施方案中，在此以一种改进释放剂型提供的药物组合物是使用一种溶蚀性基质装置来配制的，它是水可膨胀的、溶蚀性的、或可溶的聚合物，包括合成聚合物，以及天然存在的聚合物以及衍生物，例如多糖以及蛋白。
对形成一种溶蚀性基质有用的材料包括但不限于甲壳质、壳聚糖、 葡聚糖以及短醒霉多糖；琼脂胶、阿拉伯树胶、卡拉牙胶、槐树豆胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、达瓦树胶、瓜尔胶、黄原胶、以及硬葡聚糖；淀粉，例如糊精以及麦芽糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；以及纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧基甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟基乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、纤维素乙酸酯(CA)、纤维素丙酸酯(CP)、纤维素丁酸酯(CB)、纤维素乙酸丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟基丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)、以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯，以及甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物以及共聚物。
在另外的实施方案中，这些药物组合物使用了一种非溶蚀性基质装置进行配制。这种或这些活性成分溶解或分散在一种惰性基质中并且一旦给药则主要通过扩散穿过该惰性基质来释放。合适用作非溶蚀性基质装置的材料包括但不限于不可溶的塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯的共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯以及丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、有机硅碳酸盐共聚物，以及；亲水性聚合 物，例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、交聚维酮以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡以及甘油三酯。
在基质控制释放系统中，所希望的释放动力学可以例如通过所使用的聚合物类型、聚合物粘度、该聚合物和/或这种或这些活性成分的颗粒大小、这种或这些活性成分对比聚合物的比率，以及这些组合物中其他的赋形剂或载体进行控制。
在此以一种改进释放剂型提供的药物组合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备，这些方法包括直接压制、干法或湿法制粒随后压缩、熔化制粒接着压缩。
2.渗透控制释放装置
在此以一种改进释放剂型提供的药物组合物可以使用一种渗透控制释放装置(包括一室系统、二室系统、不对称膜技术(AMT)以及挤出芯系统(ECS))来制造。总体而言，此类装置具有至少两个部件：(a)包含这种或这些活性成分的内芯；以及(b)具有至少一个递送端口的半透膜，该半透膜将该内芯包入胶囊内。这种半透膜控制水从所使用的水性环境到该内芯的注入，以便通过挤出穿过这个或这些端口而引起药物释放。
除了这种或这些活性成分，该渗透装置的内芯任选地包括一种渗透剂，它产生了一个驱动力用于将水从使用环境运输到该装置的内芯中。一类渗透剂水可膨胀的亲水聚合物(还称为“渗透聚合物”和“水凝胶”)包括但不限于：亲水的乙烯基以及丙烯酸聚合物、多糖例如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)，聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与亲水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯以及乙酸乙烯酯)的共 聚物、含有大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)以及羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶、以及淀粉乙醇酸钠。
其他类别的渗透剂是osmogen，它们能够吸取水以影响跨过周围包衣屏障的渗透压梯度。合适的osmogen包括但不限于：无机盐类，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、以及硫酸钠；糖类，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉白糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、以及木糖醇；有机酸类，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、以及酒石酸；脲；以及它们的混合物。
可以使用具有不同溶出速率的渗透剂来影响这种或这些活性成分初始时从该剂型中多快地递送。例如，无定形糖，例如MANNOGEMTMEZ(SPI Pharma,Lewes,DE)可以用来提供在首先的几个小时过程中更快的递送以便迅速地产生所希望的治疗效果，并且逐渐地并且不断地释放剩余的量以在延长的时段上保持所希望水平的治疗或预防性效果。在这种情况下，这种或这些活性成分是以代替代谢和分泌的活性成分的量的速度来释放的。
该内芯还可以包括广泛的如在此描述的其他赋形剂以及载体以增强该剂型的性能或促进稳定性或加工。
对于形成半透膜有用的材料包括不同等级的丙烯酸类树脂、乙烯基化合物的聚合物、醚类、聚酰胺、聚酯、以及在生理上相关的pH下水可渗透的并且不溶于水的或易于通过化学改变(例如交联)使之不溶于水的纤维素衍生物。对形成包衣有用的合适的聚合物例子包括增塑的、未增塑的并且增强的醋酸纤维素(CA)、纤维素双乙酸酯、纤 维素三乙酸酯、CA丙酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素醋酸丁酸酯(CBA)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、槐树豆胶的乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯)酸类和酯类以及聚-(甲基丙烯)酸类和酯类以及它们的共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯类和醚类、天然蜡、以及合成蜡。
半透膜还可以是一种疏水的微孔薄膜，其中这些孔基本上充满了一种气体并且不没有被水性介质润湿但是对于水蒸气是可渗透的，如在美国专利号5,798,119中所披露。此种亲水的但是水蒸气可渗透的薄膜典型地由疏水聚合物构成，例如聚烯烃类，聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯，聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯类和醚类、天然蜡、以及合成蜡。
在该半透膜上的这个或这些递送端口可以通过机械或激光钻孔在包衣之后形成。一个或多个端口还可以在原位通过一个水溶性材料的塞段的侵蚀或通过薄膜的一个更薄的部分的破裂在该内芯中的凹陷上形成。此外，递送端口可以在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中所披露的类型的不对称薄膜包衣的情况下。
所释放的这种或这些活性成分的总量以及释放速度基本上可以通过该半透膜的厚度以及孔隙率、内芯的组成、以及递送端口的数目、大小以及位置来调节。
在渗透控制释放的剂型中的药物组合物可以进一步包括如在此描 述的另外的常规赋形剂或载体来促进该配制品的性能或加工。
这种渗透的控制释放剂型可以根据常规的方法以及本领域普通技术人员已知的技术来制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra；Santusand Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21；Verma et al.,Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000,26,695-708；Verma et al.,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些实施方案中，在此提供的药物组合物被配制成AMT控制释放剂型，它包括一个不对称渗透薄膜，该薄膜包被了一个内芯，该内芯包括一种或多种活性成分以及其他药学上可接受的赋形剂或载体。参见，美国专利号5,612,059以及WO 2002/17918。这种AMT控制释放剂型可以根据本领域普通技术人员已知的方法和技术(包括直接压缩、干法制粒、湿法制粒以及浸涂方法)来制备。
在某些实施方案中，在此提供的药物组合物被配制成ESC控制释放剂型，它包括一个渗透薄膜，该薄膜包被了一个内芯，该内芯包括一种或多种活性成分、一种羟乙基纤维素、以及其他药学上可接受的赋形剂或载体。
3.多颗粒控制释放装置
在此提供的在改进释放剂型中的药物组合物可以通过一种多颗粒控制释放装置制造，它包括多个颗粒、粒料或小粒，直径范围是从约10μm至约3mm，约50μm至约2.5mm，或从约100μm至约1mm。此种多颗粒可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制成，包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆法、碾压、熔融凝固(melt-congealing)以及通过喷涂种子内芯。参见例如Multiparticulate Oral Drug Delivery；Marcel Dekker:1994；andPharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker:1989。
可以将在此描述的其他赋形剂或载体与药物组合物进行共混以辅助处理和形成多颗粒。产生的颗粒本身由多颗粒装置形成或可以通过不同的成膜材料来包被，例如肠聚合物、水可膨胀的以及水溶性的聚合物。这些多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
在此提供的药物组合物还可以被配制为以靶向待治疗的受试者的一个具体的组织、受体、或身体的其他区域，包括基于脂质体、重新包封的红细胞、以及抗体的递送系统。例子包括但不限于美国专利号：6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
D.化合物活性的评估
用于对化合物进行测试来辨别出那些具有调节BRAF激酶(包括野生型以及突变体BRAF激酶)的活性的生物学活性的标准的生理学、药理学以及生物化学程序是可得的。
此类试验包括例如生物化学试验，例如粘合试验、放射活性结合试验，连同多种活性筛选方法。
示例性的活性筛选方法包括测量在A375人黑色素瘤细胞系中的MEK磷酸化抑制作用，在A375人黑色素瘤细胞系中对细胞增殖的抑制作用。
在试验中有用的细胞包括野生型或突变形式的细胞。合适的细胞包括从患者样品的细胞培养液衍生的那些连同使用常规分子生物技术(例如逆转录病毒的转导、转染、诱变、等)衍生的细胞。
E.使用化合物和组合物的方法
在此还提供了使用所披露的化合物以及组合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于治疗、预防或改善由RAF激酶(包括BRAF激酶)活性介导或以其他方式影响的一种疾病或病症、或者由RAF激酶(包括BRAF激酶)活性所介导或以其他方式影响的疾病或病症的一种或多种症状的方法。BRAF激酶可以是BRAF激酶的野生型和/或突变形式。在一个实施方案中，在此提供了用于治疗疾病或病症的方法，这些疾病或病症包括但不限于：癌症，包括黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠的、卵巢的、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特腺癌、神经胶质瘤(包括室管膜瘤)、肺癌(包括非小细胞肺癌)、头部和颈部癌症、急性淋巴细胞白血病以及非何杰金氏淋巴瘤；以及与免疫系统失调、免疫缺陷、免疫调节相关的炎性疾病或病症、自身免疫系统疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、创伤愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、变应性鼻炎、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘以及慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一个实施方案中，在此提供了用于治疗包括血源性以及实体瘤的癌症。
F.联合疗法
此外，本领域普通技术人员应理解的是在此提供的化合物(包括含有这些化合物的药物组合物以及配制品)可以在治疗以上描述的病况和疾病的多种联合疗法使用。因此，在此还考虑了在此提供的化合物以及药学上可接受的盐与其他活性药物试剂相结合用于治疗以上描述的疾病/病况的用途。
在一个实施方案中，此类另外的药物试剂包括但不限于：抗癌剂，包括化学治疗剂以及抗增殖试剂；抗炎剂以及免疫调节剂或免疫抑制剂。
在某些实施方案中，抗癌剂包括抗代谢药(例如5-氟-尿嘧啶、氨甲喋呤、氟达拉滨及其他)、抗微管试剂(例如长春花碱例如长春花新碱、长春碱、紫杉烷例如紫杉醇和多西他赛)，烷化剂(例如环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、亚硝基脲，例如二氯乙基亚硝基脲(bischloroethylnitrosurea)以及羟基脲)，铂试剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、和CI-973)，蒽环类(例如多柔吡星和道诺霉素)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素、伊达比星、阿霉素、和道诺霉素)，拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、以及喜树碱)，抗血管发生试剂(例如索拉非尼以及贝伐单抗)或任何其他细胞毒性的试剂(雌莫司汀、磷酸盐；泼尼莫司汀)激素或激素促效剂、拮抗剂、部分促效剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂以及放射性治疗。
在某些实施方案中，抗炎剂包括基质金属蛋白酶抑制剂、促炎细胞因子抑制剂(例如抗-TNF分子、TNF可溶受体、以及IL1)非甾族的抗炎药物(NSAID)例如前列腺素合酶抑制剂(例如胆碱镁水杨酸盐、以及水杨基水杨酸)COX-1或COX-2抑制剂、或糖皮质激素受体促效剂，例如皮质类甾醇、甲基强的松、强的松或可的松。
在此所提供的化合物或组合物，或其药学上可接受的盐，可以同时给药或在以上试剂中的一种或多种给药之前或之后给药。
在此还提供了包含在此提供的一种化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种以上试剂的药物组合物。
还提供了治疗或预防癌症以及相关的疾病和病症的症状或相关并发症的一种联合疗法，该疗法包括，对于需要它的一位受试者，与一种或多种抗癌剂一起，给予在此披露的化合物或组合物中的一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或笼形物。
G.化合物的制备
在此提供的合成实例中的起始材料是从商业来源或者通过文献的程序(例如March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)第四版；Wiley Interscience,New York)可获得的。除非另外指明，所有可商购的化合物无需进一步纯化而使用。CDCl3(99.8％D,Cambridge Isotope Laboratories)如所指明的被用于所有实验中。在一台Bruker Avance 300MHz核磁共振波谱仪上记录质子(1H)核磁共振(NMR)光谱。重要的峰被制成表并且典型地包括：质子数目，以及多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽的单峰)。化学位移按相对于四甲基硅烷的百万分率(δ)来报告。作为电喷射离子化(ESI)质谱获得了低分辨率质谱(MS)，使用反相条件(乙腈/水，0.05％的乙酸)将它们记录在一台Shimadzu HPLC/MS仪器上。使用Varian HPLC体系和Phenomenex柱来实施制备型HPLC。使用Merck Silica Gel 60(230-400目)接着标准科学试验计划来实施快速层析法，(Still et al.(1978)J.Org.Chem.43:2923)。
应理解的是，在以下说明中，所描绘的化学式的取代基和/或变量的组合仅在这些贡献因素在标准条件下产生稳定的化合物时是允许的。
本领域的普通技术人员还将理解到，在以下描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过适合的保护基来保护。这类的官能团包括羟基、氨基、巯基、以及羧酸。羟基的适合的保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基联苯甲硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基、以及胍基的适合的保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基包括-C(O)-R(其中R是烷基、芳基、或芳烷基)、对甲氧苄基、三苄基等。羧酸的适合的保护基包括烷基、芳基、或芳烷基的酯。
保护基可以根据本领域普通技术人员熟知的以及在此描述的标准技术来加入或去除。保护基的使用详细地描述于Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups inOrganic Synthesis(1991),2nd Ed.,Wiley-Interscience。
本领域的普通技术人员能够容易确定对于各个取代基而言哪些选择对于各个方案的反应条件是可能的。此外，这些取代基是选自目前为止如在说明书中指明的组分，并且根据本领域的普通技术人员已知的方案可以附接到起始材料、中间体、和/或最终产物。
还将清楚的是，在此提供的化合物可能作为一种或多种异构体而存在，即E/Z异构体、对映异构体和/或非对映异构体。
具有化学式(I)的化合物总体上可以按照以下方案中所描述的进行制备，除非另外指出，这些不同的取代基是如本文中其他之处所定义。
在此使用了如在J.Org.Chem.2007 72(1):23A-24A中定义的标准缩写以及首字母缩略词。在此使用的示例性的缩写和首字母缩略词如下：
DCM-二氯甲烷
DIEA-N,N-二异丙基乙胺
EtOAc-乙酸乙酯
EDCI-1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOH-乙醇
FBS-胎牛血清
HOAc-乙酸
MeOH-甲醇
min-分钟
具有一个或多个R1取代基(其中每个R1取代基可以或不可以并非不同于其他的一个或多个R1取代基)的活化了的喹唑啉衍生物是可商购的或可以根据方案1来制备。活化了的喹唑啉可以从邻氨基苯甲酸酯(1c，其中R是烷基)开始合成，这些邻氨基苯甲酸酯是可商购的或者从苯甲酸酯衍生物(1a，其中R是烷基)制备的，该苯甲酸酯衍生物经受经典的硝化作用以产生2-硝基苯甲酸酯衍生物(1b)，随后通过结晶或层析法与任何不希望的区域异构体分离。对于还原步骤，可以将在一种适合的溶剂(如水，C1-C4醇、乙酸乙酯、或N,N-二甲基甲酰胺)中的2-硝基中间体与还原剂(如，氢气)在贵金属催化剂、连二亚硫酸钠、氯化锡、锡或铁金属的存在下在酸以及类似物的存在下进行反应以产生邻氨基苯甲酸酯中间体(1c)。
存在多种本领域普通技术人员已知的、可以用于制备4-羟基喹唑啉衍生物(1d)的合成路线。可以使用的一条路线是一种适合的邻氨基苯甲酸酯衍生物与甲酰胺或一种适合的甲酰胺衍生物(例如甲脒盐酸盐)在一种适合的溶剂(如乙醇)中、在从100℃至130℃的温度下、通常是在一种酸(如乙酸)的存在下的缩合作用(参见，例如Ballard etal.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2006,16,1633-1637)，以产生1d。分离之后，可以将中间体4-羟基喹唑啉衍生物用一种活化剂(如一种磷氧三卤化物或一种芳基-或烷基磺酰基卤化物)进行处理以产生活化的喹唑啉中间体(1e)(参见，例如Takase etal.J.Med.Chem.1994,37,2106-2111)。
苯胺衍生物(2b)可以根据方案2通过对应的活化的喹唑啉衍生物(1e)与未保护的间-羟基-(X＝O)或间-巯基(X＝S)苯胺(2a)在一种适合的溶剂(如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)在从40℃至85℃的温度下的反应来制备，伴随着含氧(oxa)或含硫(sulfa)阴离子与一种碱(如氢化钠或碳酸铯)的形成(优选预先形成)。
方案2：
可替代地，如本领域的普通技术人员将清楚的，在方案2中的2a的游离氨基可以按一种适当的前体的形式来引入，例如硝基或受保护的氨基，随后相应地通过硝基还原或胺脱保护来释放游离的胺，以提供2b。
具有化学式I的二芳基脲可以根据方案3通过一种亚苯基胺衍生物(2b)(它可以如方案2中说明的进行制备)与一种活化了的芳基氨基甲酸的衍生物(3b，其中Ar可以是芳基或杂芳基，它可以如以下说 明的进行制备)的反应来制备，其中Z是一种离去基团例如像卤或可任选取代的苯氧基。
方案3：
可替代地，当R5＝H时具有化学式I的二芳基脲可以根据方案4来制备。将亚苯基胺(2b)用一种芳基异氰酸酯(4b，其中Ar可以是芳基或杂芳基)在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)中在从25℃至60℃的温度下(可任选地在一种碱的存在下)进行处理。
方案4：
可替代地，具有化学式I的化合物可以根据方案5通过一种羟基-(X＝O)或巯基-(X＝S)取代的二芳基脲(5a，其中Ar可以是芳基或杂芳基，它可以如以下说明的来制备)与一种活化了的喹唑啉衍生物(1e，其中Y是一种离去基团如卤、芳基-或烷基磺酸酯，它可以如在方案1中说明的来制备)在一种适合的溶剂(如四氢呋喃)中在从40℃至80℃的温度下，通常在一种碱(如氢化钠或碳酸铯)的存在下的反应进行制备。
方案5：
在某些实施方案中，如方案3、4以及5中所示而制备的具有化学式I的二芳基脲的R1取代基可以进一步被改性。例如，含有一个卤烷基部分的R1可以通过相应地用胺、醇化物或硫醇盐进行的处理转变为，例如，一种氨基烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。可替代地，包含一个羧酸或羧酸酯基团的R1可以被转变为对应的酰胺、脒、醇、醛、酮、以及醛或酮的衍生物，包括肟、腙等。其中R1包含一个羟基，该羟基可以是被衍生为形成对应的酯(通过酰化)，对应的氨基甲酸酯(通过氨甲酰化作用)、对应的亚氨酸酯等。
芳基氨基甲酰基衍生物可以如在方案6中通过对应的芳基胺(6a，R5＝H)与一种试剂(如一种芳基氯甲酸酯)在一种溶剂中(如四氢呋喃或二氯甲烷)在一种碱(如碳酸钾)的存在下在从25℃至60℃的温度下的处理来制备，以给出对应的芳基氨基甲酸酯(6b或3b，其中Z可以是，例如，苯氧基)。当R5≠H时，碳酰氯、三氯甲基氯甲酸酯、或二-三氯甲基碳酸酯可以被用于制备芳基氨基甲酰基氯化物变体(6c其中Hal是卤素，或3b，其中Z可以是，例如，卤)。
方案6：
方案7示出了异氰酸酯衍生物(4b)的制备，它通过对应的伯芳基胺(7a)(其中Ar可以是芳基或杂芳基)与碳酰氯、三氯甲基氯甲酸酯、或二-三氯甲基碳酸酯在一种溶剂中(如甲苯)在一种碱(如三乙胺)的存在下在从25℃至110℃的温度下的处理来制备，以给出对应的异氰酸酯(4b)(其中Ar可以是芳基或杂芳基)。
方案7：
芳基胺衍生物(7a)，其中Ar是一个5元的杂芳香族环，可以通过适当的片段与前体的缩合通过本领域熟知的以及在文献(如Gilchrist,T.L.,Heterocyclic Chemistry(1992),2nd Ed.,Longman Scientific&Technical and John Wiley&Sons)中说明的方法来制备。方案8示出了其中Ar是5-取代的-3-氨基异噁唑的一个实例，由此对一种适当的3-氧代腈(8a)用羟胺在适当的pH和温度条件下进行处理，这描述于例如Takase etal.Heterocycles 1991 32(6),1153-1158中，以提供所希望的芳基胺产物(8b)。这种方法特别适用于以下的情况，其中直接附接在芳环上的R10的原子是被高度取代的，例如，是一个α,α-二烷基取代基(参见Takase et al.Heterocycles 1991 32(6),1153-1158)。
方案8：
方案9示出了针对其中Ar是3-取代的-5-氨基异噁唑的情况的一个实例，由此对一种适当的3-氧代腈9a用羟胺在适当的pH和温度条件下进行处理，如在Takase etal.Heterocycles 1991 32(6),1153-1158中描述的，以提供所希望的芳基胺产物(9b)。这种方法特别适用以下情况，其中直接附接在芳环上的R10的原子不是高度被取代的，例如，不是α,α-二烷基取代基(参见Eddington et al.Eur.J.Med.Chem.2002 37,635-648)，或者当R10含有一个或多个高度吸电子的基团(例如氟)时，或在pH和溶剂(如乙醇和水的混合物)的特殊条件下，如在EP0220947中描述的。
方案9：
方案10示出了针对其中Ar是2,5-取代的-3-氨基吡唑的情况的一个实例，由此用一种单取代的肼在适当的pH和温度条件下对一种适当的3-氧代腈(10a)进行处理以提供所希望的芳基胺产物(10b)。
方案10
取决于R10，为了影响缩合反应的产量以及区域化学产出，3-氧代腈(10a)在前述方案中可以有成果地被(10a)的氧基-保护的衍生物取代，如一种烯醇醚衍生物(10c，R＝低级烷基或取代的甲硅烷基)或一种缩酮衍生物(10d，R＝低级烷基或作为整体是一种亚烷基衍生物以形成一个缩酮环)。这些衍生物是用3-氧代腈在标准条件下制备的，例如像在Chanet al.Synthesis 1983 203-205中所描述的。
方案11展示了通过一种含R10的羧酸酯(11a)与一种乙腈的碱性金属盐(11b)的反应制备所必需的3-氧代腈(10a)(参见，例如，US4,728,743)。
方案11
已经以一种说明性的方式对该主题进行了说明，并且应理解的是所使用的术语旨在是说明而不是限制的性质。因此，本领域的普通技 术人员将认识到多个条件(如溶剂的选择、反应温度、体积、反应时间)可以变化同时仍产生所希望的化合物。此外，本领域的普通技术人员还将认识到在以下这些实例中提供的许多试剂可以用其他适合的试剂取代。参见，例如，Smith&March,Advanced Organic Chemistry,5th ed.(2001)。可以在不背离其精神和范围的情况下做出此类变化和变更，包括(但不限制)涉及在此提供的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制品和/或使用方法的那些变化和变更。在此引用的多项美国专利和公开文件都通过引用结合在内。
具体实施方式
实例
上述实施方案旨在是仅示例性的，并且本领域的普通技术人员将认识到或通过使用仅仅常规的实验将能够确定特定的化合物、材料、以及程序的众多等效物。所有这些等效物将被认为是在提出权利要求的主题的范围内并且由所附的权利要求包括在内。
实例1
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制 备
实例1A：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲的制备：向THF(300ml，脱气的w/氩)中加入3-氨基苯酚(4.36g，40mmol)以及5-叔丁基-3-异氰酸基异噁唑(6.64g，40mmol)，并将该混合物在50℃下加热过夜。冷却到室温之后，将该反应在真空下浓缩，并且将生成的泡沫通过柱层析法(25％-75％的EtOAc/己烷)纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(8.81g，32mmol，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1h),9.37(s,1h),8.69(s,1h),7.06(t,1h),7.01(s,1h),6.78(d,1h),6.49(s,1h),6.41(d,1h),1.29(s,9h)；LC-MS(ESI)m/z 275(M+H)+。
实例1B步骤1：1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备：向叔丁醇钾(6.73g，60mmol)在THF(300ml)的一种浆料中加入来自实例1a的苯酚(8.25g，30mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌1小时，此时加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(6.74g，30mmol)，随后加入K2CO3(4.1g，30mmol)。在室温下搅拌72小时之后，将该反应在真空中浓缩。将生成的固体用EtOAc稀释，将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，将其过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱层析法(15％-100％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种白色固体。
实例1B步骤2：将该化合物溶解在EtOAc(50ml)中并且加入在二噁烷中的4N HCl(5ml，20mmol)。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出产物(6.23g，12.5mmol，42％)，为一盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1h),9.44(s,1h),8.73(s,1h),7.65–7.60(m,2h),7.45–7.38(m,2h),7.29(d,1h),6.98(d,1h),6.48(s,1h),4.02(s,3h),4.00(s,3h),1.28(s,9h)；LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+.
实例2
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据实例1B步骤1中说明的程序，向来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(275mg，1mmol)中加入4-氯-6-甲氧基喹唑啉(194mg，1mmol)。将生成的化合物溶解在EtOAc中并且加入在二噁烷中的4N HCl。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一盐酸盐(299mg，0.64mmol，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.20(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.75–7.60(m,3H),7.42(t,1H),7.29(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 434(M+H)+。
实例3
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据在实例1B中说明的程序，向来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(137mg，0.5mmol)中加入4-氯-7-甲氧基喹唑啉(97mg，0.5mmol)。将生成的化合物溶解在EtOAc(5ml)中并且加入在二噁烷中的4N HCl(0.2mL,0.8mmol)。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一盐酸盐(103mg，0.22mmol，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.15(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,1H),7.58(s,1H),7.45–7.35(m,3H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z434(M+H)+。
实例4
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二氟喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例4A步骤1：向甲酰胺(10mL)和冰乙酸(2.5mL)的一种搅拌混合物中加入2-氨基-4,5-二氟苯甲酸(2.0g，11.6mmol)，并且将该溶液在125℃下搅拌8小时。冷却到室温之后，用H2O(100mL)稀释该反应并且将生成的固体滤出并且在真空下干燥以给出6,7-二氟-4-羟基喹唑啉(1.77g，9.7mmol，84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.49(br s,1H),8.15(s,1H),8.04(dd,1H),7.76(dd,1H)；LC-MS(ESI)m/z 183(M+H)+。
实例4A步骤2：向POCl3(15mL)中加入6,7-二氟-4-羟基喹唑啉(910mg，5mmol)，随后加入三乙胺(700uL，5mmol)。然后将该溶液在100℃下加热4小时并且在真空中浓缩。将生成的淤浆用EtOAc(2x100mL)研磨，并且将合并的、轻轻倒出的有机层通过一 个硅胶塞段冲洗以给出4-氯-6,7-二氟喹唑啉(870mg，4.35mmol，87％)。LC-MS(ESI)m/z 201(M+H)+。
实例4B步骤1：根据在实例1B步骤1中说明的程序，向来自实例1A的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(110mg，0.4mmol)中加入来自前面步骤的4-氯-6,7-二氟喹唑啉(80mg，0.4mmol)以提供标题化合物。
实例4B步骤2：将标题化合物溶解在EtOAc中并且加入在二噁烷中的4N HCl。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二氟喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一盐酸盐(88mg，0.18mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.11(s,1H),8.68(s,1H),8.42(dd,1H),8.11(dd,1H),7.60(s,1H),7.42(t,1H),7.30(d,1H),6.98(d,1H),6.49(s,1H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 440(M+H)+。
实例5
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(5-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例5A步骤1：使用在实例4A步骤1中说明的程序使2-氨基-6-甲基苯甲酸(2.0g，13.2mmol)进行反应以给出4-羟基-5-甲基喹唑啉(1.6g，10.0mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(br s,1H),8.00(s,1H),7.63(t,1H),7.46(d,1H),7.26(d,1H),2.82(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 161(M+H)+。
实例5A步骤2：使用在实例4A步骤2中说明的程序使4-羟基-5-甲基喹唑啉(600mg，3.75mmol)进行反应以给出4-氯-5-甲基喹唑啉(585mg，3.28mmol，87％)。LC-MS(ESI)m/z179(M+H)+。
实例5B步骤1：使用实例1B步骤1中说明的程序，向来自实例 1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(83mg，0.3mmol)中加入来自前面步骤的4-氯-5-甲基喹唑啉(53mg，0.3mmol)，以提供标题化合物。
实例5B步骤2：使用实例1B步骤2中说明的程序，将来自前面步骤的化合物溶解在EtOAc中并且加入在二噁烷中的4N HCl。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(5-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一盐酸盐(18mg，0.04mmol，14％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.51(s,1H),8.78(s,1H),7.90(t,1H),7.84(t,1H),7.62–7.55(m,2H),7.42(t,1H),7.28(d,1H),6.99(d,1H),6.49(s,1H),2.92(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
实例6
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基] 脲盐酸盐的制备
实例6A步骤1：将香草酸甲酯(6.376g，35mmol)、溴乙烷(4.359g，40mmol)以及K2CO3(5.528g，40mmol)在DMF(40mL)中的一种混合物在70℃下加热2小时。将该反应混合物用水猝灭、过滤、用水洗涤、并且在真空下用P2O5干燥以给出甲基4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸酯，为白色固体(7.123g，97％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(dd,1H),7.55(d,1H),6.88(d,1H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),1.50(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 211(M+H)+。
实例6A步骤2：向甲基4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸酯(7.12g，33.9mmol)和乙酸酐(40mL)在乙酸(40mL)的一种溶液中在室温下滴入发烟硝酸(90％，3.15g)。在室温下搅拌15分钟之后，将其在50℃下加热1小时。将该反应混合物倾倒入冰中并且形成了一种固体。将其过滤、用水洗涤，并且在真空下用P2O5干燥以给出甲基4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯，为白色固体(8.392g，97％)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.07(s,1H),4.19(q,2H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),1.52(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 256(M+H)+。
实例6A步骤3：将甲基4-乙氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(8.38g，32.8mmol)和Pd/C(10％，0.85g)在MeOH(20mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌6小时。将该反应混合物用c盐过滤并且用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出甲基2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸酯，为固体(6.832g，92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),6.13(s,1H),5.56(br,2H),4.08(q,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),1.48(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z226(M+H)+。
实例6A步骤4：将甲基2-氨基-4-乙氧基-5-甲氧基苯甲酸酯(4.43g，19.7mmol)和甲脒盐酸盐(2.255g，28mmol)在甲酰胺(20mL)中的一种混合物在130℃下加热8小时。将该反应混合物用水猝灭、过滤、用水洗涤、并且在真空下用P2O5干燥以给出7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为固体(3.029g，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.1(br,1H),7.97(s,1H),7.43(s,1H),7.10(s,1H),4.16(q,2H),3.87(s,3H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 221(M+H)+。
实例6A步骤5：将7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.20g，5.45mmol)和POCl3(3mL)在甲苯(10mL)中的一种混合物在125℃下加热5小时。将其在减压下浓缩至干。向其中加入CH2Cl2并且将其用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经MgSO4干燥并浓缩以给出4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉，为固体(1.254g，96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.52(s,1H),7.42(s,1H),4.34(q,2H),4.08(s,3H),1.59(t,3H)。
实例6B步骤1：将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.2g，0.73mmol)、来自前面步骤的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(0.18g，0.75mmol)、以及叔丁醇钾(0.252g，2.25mmol) 在THF中的一种混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在60℃下加热5小时。仍然发现该反应未完成并且加入另外的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.07g，0.025mmol)。将该混合物在60℃下进一步加热过夜。将该反应用水淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为一种固体(0.078g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.12(brand s,2H),8.61(s,1H),7.64(s,1H),7.54(s,1H),7.31(m,3H),7.0(d,1H),6.05(s,1H),4.29(q,2H),4.05(s,3H),1.58(t,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例6B步骤2：向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲在MeOH和CH2Cl2的一种溶液中加入在乙醚中的1.0M HCl(2当量)。在减压下将溶剂浓缩之后，向残余物中加入乙醚并且形成一种白色固体。将其过滤、用乙醚洗涤、并在真空下用P2O5进行干燥以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲盐酸盐，为一种白色固体(0.067g，16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.19(s,1H),8.62(s,1H),7.59(s,2H),7.40(m,2H),7.26(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.27(q,2H),3.99(s,3H),1.44(t,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例7
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基]苯基}脲盐酸盐的制备
实例7A步骤1：根据在实例6A步骤1中说明的程序使香草酸甲酯(6.376g，35mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(5.56g，40mmol)以及K2CO3(5.528g，40mmol)在DMF(40mL)中的一种混合物进行反应，以提供甲基3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种固体(8.394g，99.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.54(d, 1H),6.92(d,1H),4.23(q,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.81(t,2H),3.45(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 241(M+H)+。
实例7A步骤2：使用在实例6A步骤2中说明的程序，使甲基3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(8.39g，34.9mmol)与发烟硝酸(90％，3.15g)在AcOH(60mL)中在50℃下反应8小时，以提供甲基5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯，为一种黄色固体(7.956g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.07(s,1H),4.25(t,2H),3.96(s,3H),3.91(s,3H),3.82(t,2H),3.46(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
实例7A步骤3：根据实例6A步骤3中说明的程序，将甲基5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(3.19g，11.2mmol)和Pd/C(10％，0.3g)在EtOAc(150mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌6小时，以提供甲基2-氨基-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种固体(2.699g，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),6.17(s,1H),5.55(br,2H),4.14(t,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.79(t.2H),3.44(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 256(M+H)+。
实例7A步骤4：根据实例6A步骤4中说明的程序，将甲基2-氨基-5-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(2.69g，10.5mmol)和甲脒盐酸盐(1.208g，15mmol)在甲酰胺(10mL)中的一种混合物在140℃下加热8小时，以提供6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为一种白色固体(1.935g，74％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.1(br,1H),7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.14(s,1H),4.23(t,2H),3.87(s,3H),3.72(t,2H),3.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 251(M+H)+。
实例7A步骤5：根据实例6A步骤5中说明的程序，将6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(7.83g，31.3mmol)和POCl3(20mL)在甲苯(50mL)中的一种混合物在125℃下加热5小时，以提 供4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，为一种固体(8.098g，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),4.36(t,2H),4.01(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H)。
实例7B：根据实例50中说明的程序，将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(4.405g，16mmol)、来自实例7A的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(4.837g，18mmol)、以及Cs2CO3(8.145g，16mmol)在异丙醇(80mL)中的一种混合物在70℃下加热4小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为一种固体(5.548g，68.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.57(s,1H),7.58(m,2H),7.41(m,2H),7.25(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.34(t,2H),3.99(s,3H),3.78(t,2H),3.35(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z508(M+H)+。
实例7C：如在实例6B步骤2中说明的来制备标题化合物，使用1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(5.545g，10.9mmol)和在CH2Cl2(100mL)以及MeOH(10mL)中的1.0M HCl/Et2O溶液(1.3当量)，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲盐酸盐，为一种固体(5.723g，96.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.68(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,1H),7.60(m,2H),7.41(m,2H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.35(t,2H),4.00(s,3H),3.78(t,2H),3.35(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z508(M+H)+。
实例8
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例8A步骤1：根据在实例4A步骤1中说明的程序，使2-氨基 -5-甲基苯甲酸(2.0g，13.2mmol)进行反应以给出4-羟基-6-甲基喹唑啉(1.6g，10.0mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.16(br s,1H),8.03(d,1H),7.92(s,1H),7.65(dd,1H),7.57(dd,1H),2.45(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 161(M+H)+。
实例8A步骤2：根据在实例4A步骤2中说明的程序，使4-羟基-6-甲基喹唑啉(500mg，3.12mmol)进行反应以给出4-氯-6-甲基喹唑啉(546mg，3.05mmol，98％)。LC-MS(ESI)m/z 179(M+H)+。
实例8B步骤1：根据实例1B步骤1中说明的程序使用来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(83mg，0.3mmol)和来自前面步骤中的4-羟基-6-甲基喹唑啉(53mg，0.3mmol)来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲。
实例8B步骤2：如在实例1B步骤2中的，将来自前面步骤的产物溶解在EtOAc中并且加入在二噁烷中的4N HCl。将该混合物进行超声处理、搅拌、并且在真空中浓缩以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一盐酸盐(101mg，0.24mmol，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.34(s,1H),8.75(s,1H),8.21(s,1H),7.97–7.91(m,2H),7.60(d,1H),7.42(t,1H),7.31(d,1H),6.99(d,1H),6.48(s,1H),2.61(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
实例9
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基) 脲的制备
实例9A步骤1：向4-氟-3-甲氧基苯胺(2.0g，14.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的一种混合物中在0℃下加入BBr3在CH2Cl2中的1.0M的溶液(40mL)。将其搅拌过夜，在这段时间中，将温度升高至室温。 向其中加入MeOH并且在减压下去除这些溶剂。向该残余物中加入水，用饱和NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取。将萃取物用盐水洗涤、经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以提供5-氨基-2-氟苯酚，为固体(1.3g，73％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),6.81(dd,1H),6.34(dd,1H),6.04(dd,1H),4.63(br,2H)。
实例9A步骤2：将5-氨基-2-氟苯酚(1.3g，10.2mmol)和5-叔丁基-3-异氰酸基异噁唑(1.7g，10.2mmol)在甲苯(60mL)中的一种混合物在70℃下加热过夜。将固体过滤并且在真空下干燥以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氟-3-羟苯基)脲，为固体。
实例9B.在一个密封的反应器中将来自前面步骤的苯酚(131mg，0.45mmol)溶解在干THF(2mL)中。在0℃下其这加入叔丁醇钾(55mg，0.49mmol)在THF(5mL)的一种悬浮液中。允许将该反应缓慢加热至室温。在搅拌30分钟之后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉并且将该反应在室温下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌过夜。该反应仍未完成，因此碳酸铯(320mg，0.98mmol)并且该反应加热至80℃，持续6小时。将该反应在乙酸乙酯与水之间分配，然后萃取两次。合并这些萃取物，经硫酸镁干燥、过滤、并且浓缩。将生成的油通过硅胶层析法用梯度为0-25％的乙酸乙酯/二氯甲烷经60分钟洗脱来进行纯化。收集主峰并且浓缩以提供50mg的标题化合物。然后将其溶解在干燥的二氯甲烷中并且加入在醚(0.5mL)中的1M HCl，并且将该溶液浓缩至干，以给出50mg的盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.70(s,1H),8.73(s,1H),7.71(m,1H),7.64(s,1H),7.47(s,1H),7.37(m,2H),6.48(s,1H),4.00(s,6H),1.30(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实例10
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
实例10A：将5-氨基-2-氯苯酚(1.0g，6.97mmol)和5-叔丁基-3异氰酸基异噁唑(1.16g，6.97mmol)在甲苯(40mL)中的一种混合物在70℃下加热过夜。将其通过硅胶层析法用0-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(4-氯-3-羟苯基)脲，为固体。
实例10B：在一个密封的反应器中将来自前面步骤中的苯酚(138mg，0.44mmol)溶解在4mL的干THF中，并且加入碳酸铯(289mg，0.89mmol)。向该混合物中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.44mmol)并且将该反应加热至60℃过夜。然后将该反应在乙酸乙酯与水之间分配，并且萃取两次。将这些萃取物合并，经硫酸镁干燥、过滤、并且浓缩。将生成的浓缩物通过硅胶层析法用梯度为0-25％的乙酸乙酯/二氯甲烷经60分钟洗脱来进行纯化。收集主峰并且浓缩以提供70mg的标题化合物。然后将该化合物溶解在无水的二氯甲烷中并且加入1M HCl(0.5mL)并且将该溶液蒸干以给出盐酸盐，重67mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(d,2H),8.75(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.58(d,1H),7.48(s,1H),7.32(d,1H),6.49(s,1H),4.00(s,6H),1.30(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
实例11
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
实例11A步骤1：将4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(20.6g，90.7mmol)在20％KOH溶液中的一种混合物在100℃下加热12小时。在将其用冰冷却之后，将其用浓HCl酸化至pH 2。将其过滤、用CH2Cl2和EtOAc洗涤，并且经真空干燥以提供5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸，为固体(18.38g，95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.29(s,1H), 6.90(s,1H),4.8(br,1H),3.77(s,3H)。
实例11A步骤2：向5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(8.0g，37.5mmol)在甲醇的一种悬浮液中加入浓硫酸(3滴)并且将其在80℃下加热过夜。在减压下去除溶剂之后，向其中加入水以及EtOAc。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以提供甲基5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯，为一种固体(3.86g，45％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),7.63(s,1H),7.08(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H)。
实例11A步骤3：根据实例6A步骤3中说明的程序，将甲基5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(3.88g，17.1mmol)和Pd/C在EtOAc(100mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌过夜，以提供甲基2-氨基-5-羟基-4甲氧基苯甲酸酯，为一种固体(3.1g，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.08(s,1H),6.31(s,1H),6.24(s,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H)。
实例11A步骤4：将甲基2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(3.1g，15.7mmol)和AcOH(7.1mL)在甲酰胺(15.5mL)中的一种混合物在140℃下加热过夜。向其中加入水(20mL)并且将其过滤以提供6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(2.7g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),7.9(s,1H),7.4(s,1H),7.1(s,1H),3.9(s,3H)。
实例11A步骤5：将6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.0g，5.2mmol)和Cs2CO3(1.69g，5.2mmol)在H2O:MeCN:MeOH(10:5:1，20mL)中的一种混合物在室温下搅拌30分钟并且向其中加入溴乙烷(0.567g，5.2mmol)。然后，将其在60℃下搅拌两天。将其过滤以提供6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(0.550g，48％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.0(s,1H),7.91(s,1H),7.4(d,1H),7.1 (d,1H),4.15(t,2H),3.9(s,3H),1.4(t,3H)。
实例11A步骤6：根据在实例6A步骤5中说明的程序，将6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.52g，2.36mmol)和POCl3(1mL)在甲苯(10mL)中的一种混合物在125℃下加热3.5小时。将残余物通过硅胶层析法用0-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉，为一种固体(0.19g，34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.9(s,1H),7.4(s,1H),7.3(s,1H),4.3(t,2H),4.1(s,3H),1.6(t,3H)。
实例11B：使用实例10B的程序但是使用来自前面步骤的中间体4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(97mg，0.35mmol)和来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲来制备标题化合物(84mg，0.35mmol)。向该反应中加入碳酸铯(115mg，0.35mmol)并且将该反应加热至60℃过夜。将该标题化合物使用梯度为0-50％的乙酸乙酯/二氯甲烷经75分钟如上所述进行纯化。使用在实例10B中的说明的程序来制备对应的盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),9.69(s,1H),8.84(s,1H),7.64(m,2H),7.43(m,2H),7.29(m,1H),7.01(m,1H),6.49(s,1H),4.30(m,2H),4.04(s,3H),1.46(m,3H),1.16(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例12
1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑- 3-基)脲盐酸盐的制备
实例12A步骤1：根据在实例6A步骤1中说明的程序，将乙基3,4-二羟基苯甲酸酯(5.465g，30mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(9.174g，66mmol)、以及K2CO3(9.122g，66mmol)在DMF(50mL)中的一种混合物在50℃下加热5小时，以提供乙基3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种固体(7.872g，88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(dd,1H),7.59(d,1H),6.91(d,1H),4.35(q,2H),4.22(m,4H), 3.80(m,4H),3.46(s,6H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
实例12A步骤2：根据在实例6A步骤2中说明的程序，向乙基3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(7.87g，26.4mmol)在AcOH(50mL)的一种溶液中加入HNO3(90％，4mL)并且将该混合物在50℃下加热5小时，以提供乙基4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯，为一种油(8.531g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.12(s,1H),4.37(q,2H),4.25(m,4H),3.80(m,4H),3.45(s,6H),1.35(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 344(M+H)+。
实例12A步骤3：根据实例6A步骤3中说明的程序，将乙基4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(8.53g，24.8mmol)和Pd/C(10％，0.85g)在EtOAc(150mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌过夜，以提供乙基2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种油(7.15g，92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),6.15(s,1H),5.60(br,2H),4.30(q,2H),4.13(t.2H),4.08(t,2H),3.78(t,2H),3.73(t.2H),3.45(s,6H),1.36(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
实例12A步骤4：根据实例6A步骤4中说明的程序，将乙基2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(7.15g，22.8mmol)和甲脒盐酸盐(2.012g，25mmol)在甲酰胺(20mL)中的一种混合物在130℃下加热12小时，以提供6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(3.75g，56％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.89(br,1H),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.16(s,1H),4.29(t,4H),3.86(t,4H),3.48(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 295(M+H)+。
实例12A步骤5：根据实例6A步骤5中说明的程序，将6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.28g，7.7mmol)和POCl3(10mL)在甲苯(30mL)中的一种混合物在125℃下加热5小时，以提供4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，为一种固体(2.212g，91％)。1HNMR (300MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),4.34(t,4H),3.89(t,4H),3.50(s,3H),3.49(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
实例12B步骤1：根据实例13B步骤1中说明的程序，将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.688g，2.5mmol)、来自前面步骤的4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.782g，2.5mmol)、以及Cs2CO3(0.977g，3mmol)在异丙醇(15mL)中的一种混合物在70℃下加热7小时，以提供1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.98(s,1H),8.55(s,1H),7.58(m,2H),7.42(s,1H),7.40(t,1H),7.25(d,1H),6.97(d 1H),6.47(s,1H),4.34(m,4H),3.77(m,4H),3.38(s,3H),3.36(s,3H),1.27(s,9H)。
实例12B步骤2：如在实例6B步骤2中说明的来制备标题化合物，使用1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲以及在CH2Cl2和MeOH中的1.0M HCl/Et2O溶液(2当量)，以提供1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲盐酸盐，为一种固体(1.169g，85％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.39(s,1H),8.70(s,1H),7.66(s,1H),7.60(m,1H),7.46(s,1H),7.44(t,1H),7.28(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.37(m,4H),3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.36(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 552(M+H)+。
实例13
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲盐酸 盐的制备
实例13A步骤1：根据在实例6A步骤1中说明的程序，将乙基3,4-二羟基苯甲酸酯(5.465g，30mmol)、溴乙烷(7.192g，66mmol)、以及K2CO3(9.122g，66mmol)在DMF(50mL)中的一种混合物在50℃下加热5小时，以提供乙基3,4-二乙氧基苯甲酸酯，为固体(6.439 g，90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.55(d,1H),6.87(d,1H),4.35(q,2H),4.15(q,4H),1.48(m,6H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
实例13A步骤2：根据在实例6A步骤2中说明的程序，向乙基3,4-二乙氧基苯甲酸酯(6.43g，27mmol)在AcOH(50mL)的一种溶液中滴入发烟硝酸(90％，6.3g)并且将该反应在50℃下加热过夜，以提供乙基4,5-二乙氧基-2-硝基苯甲酸酯，为一种固体(7.175g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.05(s,1H),4.37(q,2H),4.18(m,4H),1.50(m,6H),1.35(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
实例13A步骤3：根据实例6A步骤3中说明的程序，将乙基4,5-二乙氧基-2-硝基苯甲酸酯(7.17g，25.3mmol)和Pd/C(10％，0.7g)在EtOAc(150mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌过夜，以提供乙基2-氨基-4,5-二乙氧基苯甲酸酯，为一种固体(6.401g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),6.14(s,1H),5.60(br,2H),4.30(q,2H),4.05(m,4H),1.44(t,3H),1.38(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 254(M+H)+。
实例13A步骤4：根据实例6A步骤4中说明的程序，将乙基2-氨基-4,5-二乙氧基苯甲酸酯(2.53g，10mmol)和甲脒盐酸盐(0.966g，12mmol)在甲酰胺(10mL)中的一种混合物在140℃下加热5小时，以提供6,7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为一种白色固体(1.702g，73％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.49(br,1H),7.98(s,1H),7.60(s,1H),7.14(s,1H),4.24(m,4H),1.54(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 235(M+H)+。
实例13A步骤5：根据在实例6A步骤5中说明的程序，将6,7-二乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮(1.70g，7.3mmol)和POCl3(3mL)在甲苯(10mL)中的一种混合物在120℃下加热5小时，以提供4-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉，为一种固体(1.794g，98％)。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.88(s,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H),4.31(m,4H),1.58(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 253(M+H)+。
实例13B步骤1：将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.137g，0.5mmol)、来自前面步骤的4-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉(0.126g，0.5mmol)、以及Cs2CO3(0.326g，1mmol)在异丙醇(6mL)中的一种混合物在90℃下加热4小时。将该反应用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.57(m,1H),7.55(s,1H),7.40(t,1H),7.37(s,1H),7.25(d,1H),6.96(dd,1H),6.47(s,1H),4.26(m 4H),1.43(m,6H),1.27(s,9H)。
实例13C：如在实例6B步骤2中说明的来制备标题化合物，使用1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲和在CH2Cl2和MeOH中的1.0MHCl/Et2O溶液(2当量)，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲盐酸盐，为一种固体(0.053g，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.27(s,1H),8.66(s,1H),7.68(m,2H),7.40(m,2H),7.26(d,1H),6.97(d,1H),6.48(s,1H),5.78(br,1H),4.28(m,4H),1.43(m,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 492(M+H)+。
实例14
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基 氧基)苯基]脲盐酸盐的制备
实例14A步骤1：根据在实例6A步骤1中说明的程序，将乙基3,4-二羟基苯甲酸酯(5.465g，30mmol)、1,2-二溴乙烷(5.636g，30mmol)、以及K2CO3(6.219g，45mmol)在DMF(100mL)中的一种混合物在70℃下加热过夜。将残余物通过硅胶层析法用20％-50％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供乙基2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯，为一种油(1.423g，23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,1H),7.56(dd,1H),6.88(d,1H),4.30(m,6H),1.37(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 209(M+H)+。
实例14A步骤2：根据在实例6A步骤2中说明的程序，向乙基2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯(1.42g，6.8mmol)和Ac2O(3mL)在AcOH(15mL)的一种溶液中滴入发烟硝酸(1mL)。将该反应在50℃下加热2小时，以提供乙基7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯，为一种固体(1.720g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.18(s,1H),4.36(m,6H),1.33(t,3H)。
实例14A步骤3：根据在实例6A步骤3中说明的程序，将乙基7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯(1.72g，6.8mmol)和Pd/C(10％，0.2g)在EtOAc(100mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌过夜，以提供乙基7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯，为一种固体(1.459g，96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.18(s,1H),5.41(br,2H),4.30(m,4H),4.19(q,2H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 224(M+H)+。
实例14A步骤4：根据实例6A步骤4中说明的程序，将乙基7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-羧酸酯(1.45g，6.5mmol)和甲脒盐酸盐(1.208g，15mmol)在甲酰胺(20mL)中的一种混合物在130℃下加热8小时，以提供7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(1.114g，84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3和几滴DMSO-d6)δ11.80(br,1H),7.88(s,1H),7.63(s,1H),7.13(s,1H),4.36(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 205(M+H)+。
实例14A步骤5：根据实例6A步骤5中说明的程序，将7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4(3H)-酮(1.114g，5.46mmol)和POCl3(10 mL)在甲苯(10mL)中的一种混合物在125℃下加热5小时，以提供4-氯-7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉，为一种固体(1.143g，94％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.70(s,1H),7.65(s,1H),4.46(m,4H)。
实例14B.根据在实例13B步骤1中说明的程序，将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.138g，0.5mmol)、来自前面步骤的4-氯-7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉(0.111g，0.5mmol)、以及Cs2CO3(0.326g，1mmol)在异丙醇(7mL)中的一种混合物在70℃下加热13小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基氧基]苯基)脲，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(br,1H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),7.72(s,1H),7.60(m,1H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),6.95(d,1H),6.02(s,1H),4.41(m 4H),1.30(s,9H)。
实例14C：根据在实例6B步骤2中说明的程序，向在CH2Cl2和MeOH中的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲的一种溶液中滴入1.0M HCl/Et2O溶液，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲盐酸盐，为一种固体(0.086g，35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),9.28(s,1H),8.63(s,1H),7.72(s,1H),7.57(m,1H),7.43(s,1H),7.40(t,1H),7.28(d,1H),6.96(d,1H),6.48(s,1H),5.43(br,1H),4.47(m,4H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
实例15
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基]苯基}脲盐酸盐的制备
实例15A步骤1：根据在实例6A步骤1中说明的程序，将甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.00g，27.4mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(4.96g，35.7mmol)、以及K2CO3(4.6g，32.9mmol)在DMF(20mL) 中的一种混合物在90℃下加热过夜，以提供甲基4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种固体(5.6g，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(dd,1H),7.46(d,1H),7.09(d,1H),4.12(m,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.67(m,2H),3.33(s,3H)。
实例15A步骤2：根据在实例6A步骤2中说明的程序，向甲基4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(5.6g，23.3mmol)和Ac2O(12mL)在AcOH(60mL)中的一种溶液中滴入发烟硝酸(90％，4mL)。将该反应在50℃下加热3小时，并且将残余物通过硅胶层析法用0-15％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供甲基4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯，为一种固体(3.67g，56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.34(s,1H),4.26(m,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.68(m,2H),3.33(s,3H)。
实例15A步骤3.根据实例6A步骤3中说明的程序，将甲基4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(3.67g，12.9mmol)和Pd/C(10％，0.4g)在EtOAc(60mL)中的一种混合物在1大气压的氢气下在室温下搅拌过夜，以提供甲基2-氨基-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯，为一种固体(3.05g，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,1H),6.46(s,2H),6.36(s,1H),3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.59(m.2H),3.32(s,3H)。
实例15A步骤4.根据实例6A步骤4中说明的程序，将甲基2-氨基-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(3.05g，11.9mmol)和AcOH(5.4mL)在甲酰胺(15.25mL)中的一种混合物在140℃下加热过夜，以提供7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(2.07g，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.0(br,1H),7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.14(s,1H),4.19(t,2H),3.91(s,3H),3.71(t,2H),3.32(s,3H)。
实例15A步骤5.根据实例6A步骤5中说明的程序，将7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.6g，2.4mmol)和POCl3(1mL)在甲苯(10mL)中的一种混合物在125℃下加热2小时，以提供4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，为固体(0.445g，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),4.33(t,2H),4.03(s,3H),3.77(t,2H),3.33(s,3H)。
实例15B.根据实例50中说明的程序，将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.201g，0.73mmol)、来自前面步骤的4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.195g，0.73mmol)、以及Cs2CO3(0.261g，0.8mmol)在异丙醇(10mL)中的一种混合物在70℃下加热7小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13(br ands,2H),8.61(s,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.31(m,3H),6.97(dd,1H),6.08(s,1H),4.34(t,2H),4.11(s,3H),3.89(t,2H),3.49(s,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
实例15C.如在实例6B步骤2中说明的来制备标题化合物，使用1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲以及在CH2Cl2和MeOH中的Et2O溶液(1mL)中的1.0M HCl，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲盐酸盐，为一种固体(0.211g，53％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.33(s,1H),8.68(s,1H),7.63(s,1H),7.60(d,1H),7.43(s,1H),7.41(t,1H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),5.36(br,1H),4.34(m,2H),4.02(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
实例16
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉- 4-基氧基)苯基)脲的制备
实例16A步骤1：向DMF(40mL)中加入碳酸钾(9.1g，65.9mmol)以及甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(10.0g，54.9mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟，加入1-溴-2-氯乙烷(11.0g，76.8mmol)并且将该混合物在60℃下加热过夜，在此时加入过量的1-溴-2-氯乙烷(5.5g，38.4mmol)并且加热，持续8小时。在冷却到室温之后，将该混合物用H2O稀释、过滤、并且用EtOAc洗涤固体以给出甲基3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(4.04g，16.6mmol，30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,1H),7.47(s,1H),7.11(d,1H),4.29(t,2H),3.95(t,2H),3.86(s,3H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 245(M+H)+。
实例16A步骤2：向乙酸(42mL)和乙酸酐(8.5mL)中加入甲基3-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(4.0g，16.3mmol)随后加入70％的硝酸(2.8mL)并且将该混合物在50℃下加热1小时。将该混合物倾倒入H2O中、过滤、并且用H2O洗涤以给出甲基5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(4.08g，14.1mmol，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.38(s,1H),4.43(t,2H),3.99(t,2H),3.94(s,3H),3.85(s,3H)。
实例16A步骤3：在氩气下向甲基5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(4.07g，14.1mmol)中加入10％的钯碳并且在EtOAc(150mL)以及MeOH(50mL)中。将烧瓶用H2(g)冲洗并且在H2(1atm)下搅拌30分钟。将该混合物过滤通过c盐并且在真空中浓缩以给出甲基2-氨基-5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(3.61g，13.9mmol，99％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,1H),6.52(br s,2H),6.38(s,1H),4.07(t,2H),3.85(t,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 260(M+H)+。
实例16A步骤4：向甲基2-氨基-5-(2-氯乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(3.61g，13.9mmol)在乙醇的一种溶液中加入甲脒盐酸盐，并将该混合物在一个密封的管中在130℃下加热过夜。将该反应冷却到室温 并且过滤以给出6-(2-氯乙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3.05g，12.0mmol，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(br s,1H),8.00(s,1H),7.47(s,1H),7.16(s,1H),4.36(t,2H),4.00(t,2H),3.92(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
实例16B：根据实例4A步骤2中说明的程序使来自前面步骤的中间体6-(2-氯乙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.0g，19.6mmol)进行反应以给出4-氯-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(4.3g，15.8mmol，80％)。LC-MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
实例16C：向碳酸铯在THF中的一种浆料中加入来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(2.02g，7.3mmol)。在室温下搅拌约15分钟之后，加入来自前面步骤的氯化物中间体(2.0g，7.3mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热过夜。将该混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱层析法(10％-50％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(2.15g，4.2mmol，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.58(s,1H),7.61(s,2H),7.48–7.37(m,2H),7.26(d,1H),6.98(d,1H),6.49(s,1H),4.53–4.47(m,2H),4.12–4.00(m,5H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 512(M+H)+。
实例16D.将来自前面步骤的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)用哌啶(0.116mL，1.17mmol)、碘化四丁铵(0.39mmol)以及在N,N’-二甲基甲酰胺中的N,N’-二异丙基乙胺(0.78mmol)进行处理。将该混合物加热至60℃，持续56h并且冷却至室温。加入水并且将固体滤出并且干燥。将粗固体通过制备型HPLC(苯己基反相柱)进行纯化并且用水(10mL)和几滴甲醇研磨获得的固体，然后滤出并且在高度真空下干燥以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1- 基)乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(29mg，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(brs,1H),9.10(brs,1H),8.55(s,1H),7.64(s,1H),7.59(s,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26(m,1H),6.96(m,1H),6.48(s,1H),4.26-4.30(m,2H),3.99(s,3H),2.72-2.76(m,2H),2.40-2.50(m,4H),1.48-1.52(m,4H),1.37-1.39(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+。
实例17
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据在实例16D中说明的程序使来自实例16C的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)与4-哌啶甲醇(135mg，1.17mmol)进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(36mg，16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(brs,1H),9.10(brs,1H),8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.27(m,1H),6.97(m,1H),6.48(s,1H),4.20-4.50(m,3H),3.99(s,3H),3.23(m,2H),2.96-3.00(m,2H),2.74-2.78(m,2H),2.01-2.05(m,2H),1.61-1.65(m,2H),1.27(s,9H),1.00-1.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
实例18
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据对于实例16D说明的程序使来自实例16C的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)与N-甲基哌嗪(0.130mL，1.17mmol)进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(18mg，8％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),9.00(brs,1H),8.55(s,1H),7.63 (s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.42(m,2H),7.25(m,1H),6.96(m,1H),6.47(s,1H),4.26-4.30(m,2H),3.99(s,3H),2.75-2.79(m,2H),2.20-2.50(m,8H),2.13(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 576(M+H)+。
实例19
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-7- 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据对于实例16D说明的程序从来自实例16C的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)和1-(2-羟乙基)哌嗪(0.144mL，1.17mmol)来制备，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-(羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(28mg，12％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(brs,1H),9.01(brs,1H),8.55(s,1H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.37-7.42(m,2H),7.26(m,1H),6.96(m,1H),6.47(s,1H),4.26-4.35(m,3H),3.99(s,3H),3.40-3.50(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.30-2.50(m,9H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z606(M+H)+。
实例20
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
根据对于实例16D所说明的程序从来自实例16C的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)和吗啉(0.102mL，1.17mmol)来制备，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(28mg，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),9.08(brs,1H),8.56(s,1H),7.58-7.65(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.25(m,1H),6.97(m,1H),6.48(s,1H),4.30-4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.60-3.62(m,4H),2.80(m,2H),2.49-2.52(m,4H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 563(M+H)+。
实例21
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例21A步骤1：向DMF(80mL)中加入碳酸钾(5.7g，41.1mmol)以及甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.0g，27.4mmol)。将该混合物冷却至0℃并且经30分钟逐滴加入在DMF(10mL)中的1-溴-3-氯丙烷(8.64g，57.9mmol)。允许将该混合物加热至室温过夜。在真空中去除大部分的DMF之后，将剩余的油用H2O稀释并过滤以给出甲基3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.65g，25.8mmol，94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,1H),7.47(s,1H),7.09(d,1H),4.12(t,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.78(t,2H),2.23–2.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 259(M+H)+。
实例21A步骤2：如在实例16A步骤2中所说明的，使甲基3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.65g，25.7mmol)与硝酸进行反应，以给出甲基5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(6.70g，22.1mmol，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.37(s,1H),4.26(t,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.76(t,2H),2.26–2.18(m,2H)。
实例21A步骤3：使在EtOAc(100mL)中的甲基5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(6.70g，22.1mmol)与H2在10％的钯碳的存在下以在实例16A步骤3中说明的方式进行反应以给出甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.0g，22.0mmol，99％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),6.49(br s,2H),6.37(s,1H),3.93(t,2H),3.82–3.71(m,8H),2.14–2.06(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例21A步骤4：使在EtOAc中的甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.0g，21.9mmol)与甲脒盐酸盐以在实例16A步骤 4中说明的方式进行反应以给出6-(3-氯丙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(4.48g，16.7mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(br s,1H),8.00(s,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),4.19(t,2H),3.97(s,3H),3.81(t,2H),2.27–2.19(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 269(M+H)+。
实例21A步骤5：使中间体6-(3-氯丙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(3.5g，13.0mmol)与POCl3以在实例4A步骤2中说明的方式进行反应以给出4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(3.2g，11.2mmol，86％)。LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+。
实例21B：使来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(1.92g，6.97mmol)和来自前面步骤的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(2.0g，6.97mmol)以在实例16C中说明的方式进行反应以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(2.00g，3.8mmol，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.98(s,1H),8.54(s,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.38(t,1H),7.33(s,1H),7.26(d,1H),6.96(d,1H),6.47(s,1H),4.27(t,2H),3.98(s,3H),3.82(t,2H),2.30–2.24(m,2H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 526(M+H)+。
实例21C：在一个密封的反应烧瓶中将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.38mmol)溶解在3mL的无水DMF中，向该溶液中加入碘化四丁铵(140mg，0.38mmol)随后加入N-甲基哌嗪(0.127mL，1.14mmol)，并且将该反应在60℃下加热56小时。在这段时间结束时，加入10mL的水并且通过过滤去除生成的固体。将该固体通过反相HPLC使用一种苯基-己基反相柱用梯度为30％-50％的ACN/H2O经60分钟进行纯化。将适当的峰浓缩，用饱和碳酸氢钠碱化并且用乙酸乙酯萃取两次。将这些萃取物用硫酸镁干燥、过滤、并且浓缩以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲，为一种固体，重15.75mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.4(m,2H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.47(s,1H),4.2(m,2H),3.99(s,3H),2.5-2.2(m,9H),2.11(s,3H),1.99(m,2H),1.27(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 590(M+H)+。
实例22
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
以在实例21C中说明的方式，使来自实例21B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.38mmol)与吗啉(99μL，1.14mmol)、二异丙基乙胺(199μL，1.14mmol)、以及碘化四丁基铵(140mg，0.38mmol)进行反应。在60℃下加热过夜之后，将该反应冷却至室温，并且加入10mL的水。将生成的沉淀通过过滤进行收集并且通过HPLC在一个苯基-己基反相柱上用梯度为35％-55％的乙腈/水经60分钟洗脱而进行纯化。收集主峰，用饱和碳酸氢钠将其中和至pH-8并且用乙酸乙酯萃取两次。合并这些萃取物、用硫酸镁干燥、并且浓缩至固体。将该固体用20:1的甲醇水进行研磨并且通过过滤去除固体并且干燥以给出72mg的标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.99(s,1H),8.55(s,1H),7.58(m,2H),7.39(m,2H),7.26(m,1H),6.99(m,1H),6.47(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),3.58(m,4H),2.5-2.35(m,6H),1.97(m,2H),1.30(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例23
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉- 4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例21C的程序用哌啶(0.113mL，1.14mmol)取代N-甲基哌嗪来制备标题化合物。分离出标题化合物(38.76mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.07(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H), 7.40(m,2H),7.25(m,1H),6.98(m,1H),6.48(s,1H),4.23(m,2H),4.00(s,3H),2.4-2.2(m,6H),2.0(m,2H),1.5(m,4H),1.3(m,11H).LC-MS(ESI)m/z 575(M+H)+。
实例24
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例21C的程序用4-哌啶甲醇(131mg，1.14mmol)取代N-甲基哌嗪来制备标题化合物。在相同的条件下进行纯化。分离出标题化合物(27.3mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.57(d,2H),7.38(m,2H),7.27(m,1H),6.95(m,1H),6.47(s,1H),4.39(m,1H),4.2(m,2H),3.95(s,3H),3.20(m,2H),2.90(m,2H),2.49(m,2H),2.1-1.8(m,4H),1.6(m,2H),1.3(s,9H),1.2(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 605(M+H)+。
实例25
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧 基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例21C的程序用1-甲磺酰哌嗪(182mg，1.14mmol)取代N-甲基哌嗪来制备标题化合物。在相同的条件下进行纯化。分离出标题化合物(52.69mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.7(s,1H),9.1(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.37(m,2H),7.23(m,1H),6.97(m,1H),6.47(s,1H),4.23(m,2H),4.00(s,3H),3.10(m,4H),2.82(s,3H),2.00(m,2H),1.37(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 654(M+H)+。
实例26
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]- 7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
将来自实例21B的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.38mmol)用硫 代吗啉-1,1-二氧化物(154mg，1.14mmol)、碘化四丁铵(140mg，0.38mmol)以及在N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(135μL，0.76mmol)进行处理。将该混合物加热至60℃，持续56h，并且冷却至室温。加入水并且将固体滤出并且干燥。将粗固体通过制备型HPLC(Phenomenex苯己基反相柱)进行纯化并且用水和几滴甲醇研磨获得的固体，然后滤出并且在高度真空下干燥以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲(46.40mg，20％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(bs,1H),9.04(bs,1H),8.56(s,1H),7.57(d,2H),7.40-7.37(m,2H),7.25(d,1H),6.97(d,1H),6.47(s,1H),4.25-4.21(m,2H),4.00(s,3H),3.34(bs,4H),2.93(bs,4H),2.68-2.64(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.18(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 625(M+H)+。
实例27
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例27A步骤1：向4-(3-氯-丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(12g，65.8mmol)和碳酸钾(36.3g，263mmol)在DMF(100mL)的一种溶液中加入1-溴-3-氯-丙烷(32.5mL，329mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌15小时。该反应的完成通过TLC来监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将乙酸乙酯层用水和盐水进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以提供4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(15g，88％)，为一种白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H),7.52(s,1H),6.88(d,1H),4.20(t,2H),3.90(s,6H),3.75(t,2H),2.30(q,2H)。
实例27A步骤2：将来自步骤1的中间体(26.4g，102mmol)放入乙酸(185mL)中并且加入乙酸酐(15mL)。将该溶液冷却到0℃并且加入90％的硝酸(15mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌10-15分钟，然后加热至50℃，持续3小时。该反应的完成通过LCMS 来监测。将该反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用水性碳酸氢钠洗涤，并且浓缩以提供纯的化合物4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(29.14g，94％)，黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.33(s,1H),4.24(t,2H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),3.77(t,2H),2.21(q,2H)。
实例27A步骤3：向来自步骤2的中间体(29.14g，95.8mmol)在乙酸乙酯:甲醇(3:1，1L)的一种溶液中加入10％Pd/C(3g)。在H2下搅拌该混合物12小时。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物使用一个c盐垫层过滤并且用过量的乙酸乙酯来洗涤。将该滤液蒸干以提供纯的2-氨基-4-(3-氯-丙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(24.2g，94％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,1H),6.43(s,2H),6.39(s,1H),4.04(t,2H),3.80(t,2H),3.74s,3H),3.65(s,3H),2.19(m,2H),LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例27A步骤4：向来自步骤3的中间体(4.2g，15.35mmol)在乙醇中的一种溶液中加入甲脒盐酸盐(2.97g，36.96mmol)。将该混合物在密封管中在140℃下加热12h。该反应的完成通过LCMS来监测。将形成的沉淀过滤并用乙醇洗涤并且进行干燥以提供纯的化合物7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-醇(2.32g，56％)，为一种黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.93(brs,1H),7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),4.23(t,2H),3.88(s,3H),3.80(t,2H),2.23(t,2H),LC-MS(ESI)m/z 269(M+H)+。
实例27A步骤5：在一个压力容器中向来自步骤4中的中间体(3.00g，11.16mmol)在甲苯中(30mL)的一种溶液中加入三氯氧磷(8mL)。将该混合物加热至125℃，持续5小时。该反应的完成通过LCMS来监测。将该混合物浓缩至干并且加入过量的乙酸乙酯。将该溶液用水和盐水进行洗涤并且将其干燥(Na2SO4)并且浓缩以提供纯的化合物4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(2.51g，78％)，为一种黄色 固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),4.35(t,2H),4.00(s,3H),3.75(t,2H),2.25(q,2H).LC-MS(ESI)m/z287(M+H)+。
实例27B：向来自实例1A的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-羟基-苯基)-脲，300mg，1.089mmol)和来自前面步骤的(4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(343.96mg，1.119mmol)在THF中的一种溶液中加入Cs2CO3(532.2mg，1.63mmol)并且将该混合物在50℃下加热12小时。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将乙酸乙酯层依次用水和盐水进行洗涤。将该有机层进行干燥(Na2SO4)并且浓缩至干。将粗化合物通过柱层析法进行纯化以提供纯的化合物1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(310mg，61％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.55(m,2H),7.40(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.35(t,2H),4.00(s,3H),3.85(2,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 526(M+H)+。
实例27C：在一个密封的反应器中将来自前面步骤的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(300mg，0.57mmol)溶解在10mL的干DMF中。向该溶液中加入二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)、碘化四丁铵(210mg，0.57mmol)以及吗啉(149mg，1.7mmol)。将该反应加热至60℃，持续48小时。然后将该溶液倾倒入100mL的水中并且用乙酸乙酯萃取三次，合并这些萃取物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，将其过滤并且浓缩。将生成的油使用硅胶层析法用梯度为1％-12％的甲醇/二氯甲烷进行经18个柱体积洗脱而进行纯化。将适当的峰浓缩，然后溶解在13mL的二氯甲烷中。向其中加入在醚中的1M HCl 3mL并且将该溶液浓缩至固体。将该固体溶解在最小量的甲醇中并且通过加入醚而使该盐沉淀。将生成的沉淀通过真空过滤进行收集以提供标题化合物(264mg)。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ10.7(s,1H),9.76(s,1H),9.56(s,1H),8.66(s,1H),7.62(m,2H),7.5-7.3(m,2H),7.28(m,1H),6.95(m,1H),6.48(s,1H),4.36(m,2H),4.04(s,6H),3.54(m,4H),3.30(m,3H),3.2(m,2H),2.3(m,3H),1.30(s,9H).LCMS(ESI)m/z 577(M+H)。
实例28
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向来自实例27B的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入N-甲基哌嗪(0.142mL，1.281mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.223mL，1.281mmol)以及碘化四丁基铵(157.72mg，0.427mmol)。将该反应混合物在60℃下加热15h。产物的形成通过LCMS进行检测。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用一种苯基-己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化。将这些适当的部分浓缩，随后用醚研磨，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(46mg，18％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.25(s,1H),8.55(s,1H),7.60(d,2H),7.40(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.50(s,1H),4.25(m,2H),3.98(s,3H),2.55-2.30(m,10H),2.15(s,3H),1.98(m,2H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 590(M+H)+。
实例29
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧 基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
以在实例28中说明的方式使来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)与哌啶-4-基-甲醇(147mg，1.281mmol)进行反应以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-羟甲基)哌啶-1-基)丙氧 基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(86mg，33％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.40(m,1H),4.22(m,2H),4.00(s,3H),3.22(m,2H),2.80(d,2H),2.45(m,2H),2.10-1.85(m,4H),1.65(d,2H),1.30(s,10H),1.15(m2H)；LC-MS(ESI)m/z 605(M+H)+。
实例30
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入2-哌嗪-1-基-乙醇(0.157mL，1.281mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.223mL，1.281mmol)以及碘化四丁基铵(157.72mg，0.427mmol)。将该反应混合物在60℃下加热2天。产物的形成通过LCMS进行检测。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基-己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(68mg，26％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(brs,2H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),6.85(d,1H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),3.88(s,3H),3.45(m,2H),2.50-2.25(m,12H),2.00(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z620(M+H)+。
实例31
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-6-甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
以在实例28中说明的方式使来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225 mg，0.427mmol)与吡咯烷-3-醇(0.103mL，1.281mmol)进行反应以产生1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲(16mg，4％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.28(s,1H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.70(brs,1H),4.25(m,3H),3.95(s,3H),2.80-2.30(m,6H),1.95(m,2H),1.55(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例32
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧 基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
以在实例30中说明的方式使来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)与1-甲磺酰基-哌嗪(140.2mg，0.854mmol)进行反应以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(51mg，18％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.58(d,2H),7.35(m,2H),7.22(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.98(s,3H),3.15(m,5H),2.88(s,4H),2.55(m,4H),2.00(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 654(M+H)+。
实例33
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
将来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(102mg,0.194mmol)、(S)-3-吡咯烷醇(51mg，0.582mmol)、N,N-二异丙基乙胺(75mg，0.582mmol)以及碘化四丁铵(71mg，0.194mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热20h。在冷却到室温之后，将该反应混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配，并且分离出 有机层，用盐水冲洗(50mL)、干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(使用一种苯基-己基反相柱，用溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN以及溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O的梯度来洗脱)进行纯化。将合并的部分用饱和水性NaHCO3洗涤并且将水层用20％的甲醇在二氯甲烷中的一种混合物(2x50mL)进行萃取。减压下的浓缩提供了(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(16mg，14％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(brs,1H),7.68(brs,1H),7.52-7.55(m,2H),7.26-7.35(m,4H),6.95(m,1H),6.11(s,1H),4.34-4.40(m,3H),4.04(s,3H),3.00-3.20(m,2H),2.84(m,1H),2.67-2.68(m,2H),2.50(m,1H),2.10-2.30(m,3H),1.80(m,1H),1.51(m,1H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例34
(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
将来自实例27B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(210mg，0.4mmol)用(R)-(+)-3-吡咯烷醇(65μL，0.8mmol)、碘化四丁铵(148mg，0.4mmol)以及N,N’-二异丙基乙胺(69μL，0.4mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)中进行处理。将该混合物在50℃下搅拌5h。在冷却至室温之后，加入水(4mL)并且将这些沉淀的固体滤出并干燥。将固体残余物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化。将获得的固体用水进行研磨以给出(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(37.76mg，16％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.10(s,1H),8.55(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.40-7.38(m,2H),7.25(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.70(s,1H),4.31-4.20(m,3H),3.99(s,3H),3.32(s,1H),2.81-2.69(m,2H),2.40-2.19(m,3H),2.10-1.98(m,3H),1.67-1.4(m,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例35
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例35A步骤1：向4-羟基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(10g，54.8mmol)和碳酸钾(22.75g，164.4mmol)在DMF(100mL)中的一种溶液中加入1-溴-2-氯-乙烷(22.7mL，274mmol)。将该混合物在70℃下加热3h并且通过TLC进行监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤该乙酸乙酯层。将该有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩以提供4-(2-氯-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(13.1gm，97％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,1H),7.55(s,1H),6.90(d,1H),4.35(t,2H),3.90(m,8H)。
实例35A步骤2：将中间体4-(2-氯-乙氧基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.7g，11.03mmol)放入乙酸(30mL)中并且加入乙酸酐(6mL)。将该溶液冷却到0℃并且加入90％的硝酸(2mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌10-15分钟，然后加热至50℃，持续2小时。该反应的完成通过TLC来监测。冷却该反应混合物并将其倾倒在碎冰上。将形成的沉淀过滤并干燥以提供纯的4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.73g，85％)，为一种黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.35(s,1H),4.42(t,2H),4.10-3.90(m,5H),3.80(m,3H)。
实例35A步骤3：向4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.7g，9.32mmol)在乙酸乙酯(30mL)的一种溶液中加入10％的Pd/C(405mg)并且将该混合物在H2下搅拌12h。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物使用一个c盐垫层进行过滤并且用过量的乙酸乙酯洗涤并且将其蒸干以提供纯的2-氨基-4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.40g，99％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,1H),6.40(s,2H),6.35(s,1H),4.18(t,2H),3.95(t, 2H),3.70s,3H),3.65(s,3H),LC-MS(ESI)m/z 260(M+H)+。
实例35A步骤4：向2-氨基-4-(2-氯-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.4g，9.24mmol)在乙醇的一种溶液中加入甲脒盐酸盐(2.97g，36.96mmol)。将该混合物在密封管中在130℃下加热8h。将形成的沉淀过滤并用乙醇洗涤并且干燥以提供纯的化合物7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-醇(2.25g，96％)，为一种灰白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.45(s,2H),7.15(s,1H),4.40(t,2H),4.00(t,2H),3.88(s,3H),LC-MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
实例35A步骤5：在一个压力容器中向4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(3.00g，11.77mmol)在甲苯(25mL)的一种溶液中加入三氯氧磷(5mL)并且将该混合物加热至125℃，持续5h。该反应的完成通过LCMS来监测。将该混合物蒸干，然后加入过量的乙酸乙酯。将该溶液用水和盐水进行洗涤，并且干燥(Na2SO4)然后浓缩，以提供纯的化合物4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(2.5g，78％)，为一种黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),4.50(t,2H),4.05(t,2H),3.95(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
实例35B：向来自实例1A的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-羟基-苯基)-脲)(300.13mg，1.098mmol)和来自前面步骤的(4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉)(300mg，1.098mmol)在THF的一种溶液中加入Cs2CO3(532.7mg，1.64mmol)并且将该混合物在50℃下加热12h。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将该溶液依次用水和盐水进行洗涤。将该有机层(Na2SO4)进行干燥并且浓缩至干以提供纯的化合物1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(525mg，93％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.57(s,2H),7.40(m,2H),7.22(d,1H), 6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.50(m,2H),4.00(m,5H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 512(M+H)+。
实例35C：向来自实例35B的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.439mmol)在DMF(3mL)中的一种溶液中加入吗啉(114.86mg，1.318mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.229mL，1.318mmol)以及碘化四丁基铵(162.3mg，0.439mmol)。将该反应混合物在60℃下加热3天。产物的形成通过LCMS进行检测。将粗反应混合物通过制备型HPLC(phenomenex苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(51mg，21％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.60-7.35(m,4H),7.25(m,1H),6.95(m,1H),6.45(s,1H),4.32(m,2H),3.95(s,3H),3.62(m,4H),2.85(m,2H),2.65-2.45(m,4H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 563(M+H)+。
实例36
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向来自实例35B的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.439mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入N-甲基哌嗪(0.146mL，1.317mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.229mL，1.317mmol)以及碘化四丁基铵(162.15mg，0.439mmol)。将该反应混合物在60℃下加热2天。产物的形成通过LCMS进行检测。将粗反应混合物通过制备型HPLC(phenomenex苯基己基反相柱，用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(21mg，8％)，为一种白色固体。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.32(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.40(m,2H),7.25(s,1H),6.98(m,1H),6.48(s,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),2.82-2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z576(M+H)+。
实例37
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲 氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
使来自实例35B的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)与哌啶-4-基-甲醇(0.103mL，1.281mmol)以在实例36中说明的方式进行反应以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[2-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲(41mg，16％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.15(s,1H),8.55(s,1H),7.55(d,2H),7.38(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.45(brs,1H),4.30(m,2H),3.98(s,3H),3.25(m,2H),3.00(m,2H),2.75(m,2H),2.00(m,2H),1.65(d,2H),1.25(s,10H),1.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
实例38
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使来自实例35B的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.427mmol)与2-哌嗪-1-基-乙醇(0.161mL，1.317mmol)以在实例36中说明的方式进行反应。分离出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(33mg，13％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(brs,1H),9.25(brs,1H),8.52(s,1H),7.55(s,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),6.95(d,1H),6.45(s,1H),4.40(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),3.45(m,2H), 2.85-2.30(m,12H),1.25(m,9H)；LC-MS(ESI)m/z 606(M+H)+。
实例39
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[2-(1,1-二氧-1l6-硫代吗啉-4-基)-乙氧 基]-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
向来自实例35B的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(225mg，0.439mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(178mg，1.317mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.229mL，1.317mmol)以及碘化四丁基铵(162.15mg，0.439mmol)。将该反应混合物在60℃下加热5天。产物的形成通过LCMS进行检测。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基-己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[2-(1,1-二氧-1l6-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲(29mg，11％)，为一种白色固体。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80-9.15(brs,2H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.92(d,1H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),3.20-3.00(m,8H),2.60(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 611(M+H)+。
实例40
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
实例40A步骤1：在100℃下向在2.5M NaOH(水性)(10mL)中的5-羟基-2-硝基苯甲醛(1.0g，6.0mmol)中经10分钟逐滴加入35％H2O2(12mL)并且将该混合物在回流下加热过夜。将该溶液用10％的H2SO4酸化，用EtOAc(2x100mL)萃取，并且将这些合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出5-羟基-2-硝基苯甲酸(1.03g，5.63mmol，94％)。LC-MS(ESI)m/z 182(M-H)+。
实例40A步骤2：向MeOH(125mL)中加入5-羟基-2-硝基苯甲酸(1.02g，5.6mmol)随后逐滴加入亚硫酰二氯(约4mL)并且将该混合物在回流下加热过夜。将该溶液冷却到室温，在真空中浓缩，从MeOH中再浓缩两次，溶解在EtOAc中，用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，将其过滤，并且在真空中浓缩，以给出甲基5-羟基-2-硝基苯甲酸酯(1.09g，5.5mmol，98％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.05(d,1H),7.03(d,1H),7.01(s,1H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 196(M-H)+。
实例40A步骤3：向在DMF(50mL)中的甲基5-羟基-2-硝基苯甲酸酯(1.08g，5.5mmol)中加入碳酸钾(1.52g，11mmol)随后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1.55mL，16.4mmol)，并且将该混合物在60℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将该反应用H2O稀释，用EtOAc萃取，并且将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，将其过滤，在真空中浓缩，并且通过柱层析法(12％-100％的EtOAc/己烷)纯化以给出甲基5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(1.08g，4.2mmol，77％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.31(s,1H),7.29(d,1H),4.29(dd,2H),3.86(s,3H),3.68(dd,2H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z256(M+H)+。
实例40A步骤4：在氩气下向甲基5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(1.08g，4.2mmol)中加入10％的钯碳以及MeOH(20mL)。将烧瓶用H2(g)冲洗并且在H2(1atm)下搅拌30分钟。将该混合物过滤通过c盐并且在真空中浓缩以给出甲基2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(964mg，4.2mmol，100％)。LC-MS(ESI)m/z 226(M+H)+。
实例40A步骤5：向在无水EtOH(25mL)中的甲基2-氨基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(964mg，4.2mmol)中加入甲脒盐酸盐(1.4g，17.2mmol)并且将该混合物在一个密封管中在130℃下加热过夜。 将该混合物冷却到室温并且过滤以给出4-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(871mg，4.0mmol，95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(br s,1H),7.99(s,1H),7.61(d,1H),7.50(d,1H),7.43(dd,1H),4.21(dd,2H),3.70(dd,2H),3.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 221(M+H)+。
实例40A步骤6：使4-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(870mg，3.9mmol)与POCl3如在实例4A步骤2中所说明的进行反应以给出4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(662mg，2.8mmol，71％)。LC-MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
实例40B：从来自实例1A的(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(138mg，0.5mmol)和来自实例40A步骤5的4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(119mg，0.5mmol)使用实例16C的程序来制备标题化合物。将粗产物通过柱层析法(25％-100％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(45mg，0.094mmol，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.62(s,1H),7.94(d,1H),7.74–7.64(m,3H),7.60(s,1H),7.42(t,1H),7.27(d,1H),6.99(d,1H),6.48(s,1H),4.37–4.31(m,2H),3.78–3.71(m,2H),3.34(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例41
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
实例41A步骤1：向DMF(80mL)中加入碳酸钾(5.7g，41.1mmol)以及甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.0g，27.4mmol)。将该混合物冷却至0℃并且经30分钟逐滴加入在DMF(10mL)中的1-溴-3-氯丙烷(8.64g，57.9mmol)。允许将该混合物加热至室温过夜。在真空中去除大部分的DMF之后，将剩余的油用H2O稀释并过滤以给出甲基3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.65g，25.8mmol，94％)。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,1H),7.47(s,1H),7.09(d,1H),4.12(t,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.78(t,2H),2.23–2.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 259(M+H)+。
实例41A步骤2：以在实例16A步骤2中说明的方式使甲基3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.65g，25.7mmol)与硝酸进行反应以给出甲基5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(6.70g，22.1mmol，86％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.37(s,1H),4.26(t,2H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.76(t,2H),2.26–2.18(m,2H)。
实例41A步骤3：以在实例16A步骤3中说明的方式，使在EtOAc(100mL)中的甲基5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(6.70g，22.1mmol)与10％的钯碳如在实例16A步骤3中所说明的进行反应，以给出甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.0g，22.0mmol，99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),6.49(br s,2H),6.37(s,1H),3.93(t,2H),3.82–3.71(m,8H),2.14–2.06(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例41A步骤4：以在实例16A步骤4中说明的方式，使来自前面步骤在EtOAc中的甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(6.0g，21.9mmol)与甲脒盐酸盐如在实例16A步骤4中说明的进行反应以给出6-(3-氯丙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(4.48g，16.7mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.10(br s,1H),8.00(s,1H),7.47(s,1H),7.15(s,1H),4.19(t,2H),3.97(s,3H),3.81(t,2H),2.27–2.19(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 269(M+H)+。
实例41B步骤1：向N,N-二甲基甲酰胺(40mL，用氩气吹扫)中加入碳酸铯(1.43g，4.4mmol)以及来自前面步骤中的6-(3-氯丙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1.08g，4.0mmol)，此时将甲硫醇(g)鼓泡进入该反应中，持续10分钟。将该混合物在室温下搅拌另外的60 分钟，倾倒入H2O中，并且过滤以给出4-羟基-7-甲氧基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)喹唑啉(877mg，3.13mmol，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),7.99(s,1H),7.45(s,1H),7.13(s,1H),4.14(t,2H),3.91(s,3H),2.64(t,2H),2.05(s,3H),2.04–1.97(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 281(M+H)+。
实例41B步骤2：在0℃下向二氯甲烷(20mL)中加入4-羟基-7-甲氧基-6-(3-(甲硫基)丙氧基)喹唑啉(870mg，3.1mmol)随后加入3-氯过苯甲酸(2.7g，15.7mmol)。将该溶液搅拌10分钟，用DCM稀释，并且过滤以给出4-羟基-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(710mg，2.28mmol，73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.07(br s,1H),8.00(s,1H),7.45(s,1H),7.15(s,1H),4.19(t,2H),3.91(s,3H),3.30(t,2H),3.05(s,3H),2.26–2.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
实例41B步骤3：使来自前面步骤的中间体4-羟基-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(700mg，2.24mmol)与POCl3以在实例4A步骤2中说明的方式进行反应以给出4-氯-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(480mg，1.45mmol，65％)。LC-MS(ESI)m/z 331(M+H)+。
实例41C：将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(124mg，0.45mmol)用碳酸铯(294mg，0.90mmol)在无水四氢呋喃(2.5mL)中进行处理。将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后将来自前面步骤中的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(149mg，0.45mmol)加入该悬浮液中并且将该混合物加热至60℃，持续2h。在冷却到室温之后，将该粗混合物放入乙酸乙酯/水中并进行萃取。将这些有机部分进行合并，干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(10.3mg，4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.64 (s,1H),9.08(s,1H),8.57(s,1H),7.58(s,2H),7.43-7.38(m,2H),7.27(d,1H),6.97(d,1H),6.48(s,1H),4.34-4.32(m,2H),4.02(s,3H),3.33-3.30(m,2H),3.06(s,3H),3.29-3.27(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z570(M+H)+。
实例42
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例42A步骤1：根据对于在实例122A步骤1中的4-甲基-3-氧戊腈(4-methyl-3-oxopentanenitrile)所描述的方法从2-异丁酸乙酯(10g，74.62mmol)来制备，以提供4-氟-4-甲基-3-氧戊腈，为一种黄色油(8g，83％)，它被用于下一步骤中而无需进一步纯化。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.82(s,2H),1.54(d,J＝21Hz,6H)。
实例42A步骤2：从4-氟-4-甲基-3-氧戊腈(6g，47mmol)根据在实例122A步骤2中针对3-异丙基异噁唑-5-胺所描述的方法来制备，以提供3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑5-胺，为一种浅黄色固体(4.83g，71％)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.19(s,1H),4.48(brs,2H),1.68(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z145(M+H)+。
实例42A步骤3：用3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-胺(4.83g，33.54mmol)根据在实例122A步骤3中针对苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所描述的方法来制备，以提供苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(6.04g，68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(brs,1H),7.39-7.45(m,2H),7.18-7.32(m,3H),6.27(s,1H),1.74(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 265(M+H)+。
实例42B：向THF(10mL)中加入来自前面步骤的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(500mg，1.9mmol)、3-氨基苯酚 (207mg，1.9mmol)以及二甲基氨基吡啶(60mg，0.5mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空中浓缩并且通过在硅胶上的层析法(10％-50％的EtOAc/己烷)进行纯化以提供1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-羟苯基)脲(390mg，1.4mmol，74％)。LC-MS(ESI)m/z 280(M+H)+。
实例42C：从1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-羟苯基)脲(84mg，0.3mmol)和来自实例41B步骤1的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(76mg，0.23mmol)使用在实例16C中说明的程序来制备标题化合物。将粗产物通过在硅胶上的层析法(25％-100％的EtOAc/己烷)进行纯化以提供1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(81mg，0.14mmol，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(br s,1H),9.11(s,1H),8.57(s,1H),7.63–7.58(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.32(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,1H),4.32(t,2H),4.02(s,3H),3.41–3.29(m,2H),3.06(s,3H),2.31–2.22(m,2H),1.66(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z574(M+H)+。
实例43
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
实例43A：将7-(苄氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(5g，19.8mmol)用亚硫酰二氯(50mL)以及无水N,N’-二甲基甲酰胺(0.5mL)进行处理并且加热至80℃，持续1.5h。在减压下去除溶剂并且将残余物溶解在二氯甲烷中，冷却至0℃并且将pH用一种饱和碳酸氢钠溶液调节至碱性(pH＝8)。分离出有机层，用乙酸乙酯萃取水层并且将有机物合并，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩以给出7-(苄氧基)-4-氯代喹唑啉(4.75g，89％)，它被直接用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.18(d,1H),7.97-7.46(m,4H),7.46-7.35(m,4H),5.35(s,2H)；LC-MS(ESI)m/z 271(M+H)+。
实例43B步骤1：遵循在实例41C中说明的程序，将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(1.02g，3.7mmol)与7-(苄氧基)-4-氯代喹唑啉(1g，3.7mmol)以及碳酸铯(24g，7.4mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中进行反应并且将该混合物在50℃下加热过夜。将粗产物用二氯甲烷进行研磨以给出1-(3-(7-(苄氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(725mg，38％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.65(s,1H),8.29(d,1H),7.57-7.38(m,9H),7.28(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),5.37(s,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 510(M+H)+。
实例43B步骤2：将1-(3-(7-(苄氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲(725mg，1.42mmol)用三氟乙酸(7mL)进行处理并且在85℃下加热3h。将溶剂在减压下去除并且将残余物溶解在乙酸乙酯/水中。将该溶液用饱和碳酸氢钠中和(pH＝8)并且将有机层分离。在用乙酸乙酯萃取水相之后，合并这些有机部分，将其干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。将固体用乙酸乙酯进行研磨以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(358mg，60％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.64(s,1H),9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,1H),7.57(s,1H),7.41(t,1H),7.30(d,2H),7.20(s,1H),6.97(d,1H)6.49(s,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
实例43B步骤3：将1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(126mg，0.3mmol)用碳酸铯(117mg，0.36mmol)在无水N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中进行处理并且在室温下搅拌30分钟。加入2-溴乙基甲基醚(50mg，0.36mmol)并且将该混合物在50℃下搅拌过夜。滤出碳酸铯并且将残余物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(21.16mg，15％)，为一种固体。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(bs,1H),9.00(bs,1H),8.65(s,1H),8.27(d,1H),7.57(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.28(d,1H),6.98(d,1H),6.48(s,1H),4.34(bs,2H),3.76(bs,2H),3.35(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例44
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
实例44A步骤1：向DMSO(2.75mL，38.3mmol)中加入3-氨基苯硫酚(4.07mL，38.3mmol)并且将该混合物在90℃下加热4小时，并且然后倾倒入6N HCl(40mL)中。将黄色的固体进行过滤并且在真空下干燥以给出3,3'-二硫烷二基二苯胺-xHCl(6.7g，17-23mmol)。LC-MS(ESI)m/z 249(M+H)+。
实例44A步骤2：向DMF(50mL)中加入三乙胺(10mL)、3,3'-二硫烷二基二苯胺-xHCl(1.98g)以及5-叔丁基-3-异氰酸基异噁唑(1.81g，11mmol)，并且将该混合物在50℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将该反应倾倒入H2O中，用EtOAc(2x250mL)萃取，并且将这些合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，将其过滤，在真空中浓缩，并且通过柱层析法(25％-100％的EtOAc/己烷)纯化以给出1,1'-(3,3'-二硫烷二基二(3,1-亚苯基))二(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲)(2.2g，3.8mmol)。LC-MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实例44A步骤3：向冰乙酸(40mL)中加入1,1'-(3,3'-二硫烷二基二(3,1-亚苯基))二(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲)(2.2g，3.8mmol)以及锌粉(1.24g，19mmol)。将该混合物在50℃下加热过夜，冷却至室温，并且将AcOH轻轻倒出并且浓缩。将粗固体在1N水性NaHSO4中进行超声处理，用EtOAc萃取，该有机层经MgSO4干燥，将其过滤，在真空中浓缩，并且通过柱层析法(15％-50％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(1.08g，3.7mmol， 49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.79(s,1H),7.50(s,1H),7.20–7.09(m,2H),6.91(d,1H),6.50(s,1H),5.50(br s,1H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 291(M+H)+。
实例44B：向氢化钠(11mg，0.44mmol)在冷却至0℃的无水四氢呋喃(2mL)中的一种悬浮液中作为在四氢呋喃(1mL)中的一种溶液加入来自前面步骤的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(117mg，0.40mmol)，并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该悬浮液中加入来自实例41B步骤1中的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(133mg，0.40mmol)并且将生成的混合物在0℃下搅拌并且允许其缓慢达到室温。在搅拌另外1h之后，将该混合物溶解在乙酸乙酯/水中并且进行萃取。将合并的有机层进行干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(10.30mg，4％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(bs,1H),9.19(bs,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.53-7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.32(bs,2H),4.01(s,3H),3.35(2H),3.07(s,3H),2.28(bs,2H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 586(M+H)+。
实例45
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
将在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(223mg，0.83mmol)用碳酸铯(325mg，1.0mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中进行处理。将该混合物在室温下搅拌30分钟。将来自实例15A的4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(149mg，0.45mmol)加入该悬浮液中并且将该混合物加热至50℃过夜。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶层析法(乙酸乙酯/二氯甲烷1:1)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7- 甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(218mg，50％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.32(bs,2H),4.00(s,3H),3.77(bs,2H),3.36(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z524(M+H)+。
实例46
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制 备
向氢化钠(53mg，2.2mmol)在THF(20mL)中的一种浆料中加入如先前说明而制备的、实例44A中说明的硫醇(582mg，2.0mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌直至气体的释放停止。在搅拌另外30分钟之后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(448mg，2.0mmol)。在室温下搅拌4小时之后，将该反应在真空中浓缩。将生成的固体用EtOAc稀释，将有机层用水性饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱层析法(25％-100％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种白色固体。将化合物溶解在EtOAc(5ml)中并且加入在二噁烷中的4N HCl(0.2mL，0.8mmol)。将该混合物进行超声处理，将其搅拌、并且在真空中浓缩以给出产物(300mg，0.58mmol，29％)，为一盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.50(s,1H),8.79(s,1H),7.86(s,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.38(s,2H),7.30(d,1H),6.50(s,1H),4.00(s,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
实例47
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二氟喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
用在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(87mg，0.3mmol)和来自实例4A步骤2中4-氯-6,7-二氟喹唑啉(60 mg，0.3mmol)如在实例46中说明的来制备标题化合物，以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二氟喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(50mg，0.11mmol，37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.05(s,1H),8.88(s,1H),8.34(dd,1H),8.09(dd,1H),7.88(s,1H),7.53(d,1H),7.47(t,1H),7.30(d,1H),6.49(s,1H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+Na)+。
实例48
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(116mg，0.4mmol)和4-氯-7-甲氧基喹唑啉(78mg，0.4mmol)如在实例46中说明的来制备标题化合物，并且如在实例X4步骤2中所说明而制备其相应的盐酸盐，以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一盐酸盐(143mg，0.30mmol，75％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.20(d,1H),7.87(s,1H),7.55(d,1H),7.48–7.42(m,2H),7.38(s,1H),7.29(d,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
实例49
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
由在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(87mg，0.3mmol)和4-氯-6-甲氧基喹唑啉(59mg，0.3mmol)如在实例46中说明的来制备标题化合物，并且如在实例4B步骤2中所说明而制备其相应的盐酸盐，以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一盐酸盐(76mg，0.15mmol，50％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.49(s,1H),8.80(s,1H),7.95(d,1H),7.87(s,1H),7.71(dd,1H),7.55(d,1H),7.49–7.42 (m,2H),7.29(d,1H),6.50(s,1H),4.00(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
实例50
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基] 脲的制备
将在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.146g，0.5mmol)、来自实例6B步骤1中的4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(0.12g，0.5mmol)、以及Cs2CO3(0.161mg，0.5mmol)在异丙醇(10mL)中的一种混合物在70℃下加热7小时。将其用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲，为固体(0.118g，48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(br,1H),8.74(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),7.62(d,1H),7.37(m,3H),7.25(1H),5.91(s,1H),4.29(q,2H),4.06(s,3H),1.58(t,3H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
实例51
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲的制 备
如在实例50中说明的，使在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.117g，0.4mmol)与来自实例13A的4-氯-6,7-二乙氧基喹唑啉(0.101g，0.4mmol)以及Cs2CO3(0.130g，0.4mmol)在异丙醇(10mL)中在70℃下反应4小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6,7-二乙氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲，为固体(0.131g，65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.03(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.50(d,1H),7.44(t,1H),7.33(m,2H),7.29(d,1H),6.49(s,1H),4.26(m 4H),1.45(m,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
实例52
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基]苯基}脲盐酸盐的制备
实例52A：如在实例50中说明的，使在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.105g，0.36mmol)与来自实例7A的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.134g，0.5mmol)以及Cs2CO3(0.325g，1mmol)在异丙醇(8mL)中在70℃下反应4小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.69(s,1H),7.84(m,1H),7.51(m,1H),7.44(t,1H),7.37(s,1H),7.34(s,1H),7.28(m 1H),6.49(s,1H),4.33(t,2H),4.00(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H),1.28(s,9H)。
实例52B：以在实例6B步骤2中说明的方式向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲中加入在Et2O溶液(2当量)中的1.0M HCl，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲盐酸盐，为固体(0.16g，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,1H),7.36(s,1H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.34(t,2H),4.01(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 524(M+H)+。
实例53
1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑- 3-基)脲盐酸盐的制备
实例53A：如在实例50中说明的，将在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.117g，0.4mmol)、来自实例12A的4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(0.125g，0.4mmol)、 以及Cs2CO3(0.20g，0.6mmol)在异丙醇(5mL)中的一种混合物在90℃下加热过夜，以提供1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.99(s,1H),8.68(s,1H),7.84(m,1H),7.51(m,1H),7.46(t,1H),7.39(s,1H),7.38(s,1H),7.28(dd1H),6.49(s,1H),4.34(m 4H),3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.35(s,3H),1.28(s,9H)。
实例53B：如在实例6B步骤2中说明的，向在CH2Cl2和MeOH中的1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲的一种溶液中加入1.0M HCl/Et2O溶液(2当量)，以提供1-{3-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲盐酸盐，为固体(0.098g，40％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.35(m,4H),3.78(m,4H),3.37(s,3H),3.35(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 568(M+H)+。
实例54
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基 硫基)苯基]脲盐酸盐的制备
实例54A：根据在实例50中说明的程序，将在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.105g，0.36mmol)、在实例14A中说明的4-氯-7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉(0.111g，0.5mmol)、以及Cs2CO3(0.326g，1mmol)在异丙醇(7mL)中的一种混合物在60℃下加热2小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲，为固体。
实例54B：根据在实例6B步骤2中说明的程序，向在CH2Cl2和MeOH中的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g] 喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲的一种溶液中加入1.0M HCl/Et2O溶液，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7,8-二氢-[1,4]二噁并[2,3-g]喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲盐酸盐，为固体(0.113g，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.23(s,1H),8.69(s,1H),7.83(m,1H),7.56(s,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,1H),7.27(d,1H),6.49(s,1H),4.47(m,4H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例55
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基硫基)喹唑 啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
根据在实例50中说明的程序，将在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(0.204g，0.7mmol)、来自实例94A的4-氯-7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉(0.212g，0.72mmol)、以及Cs2CO3(0.326g，1mmol)在异丙醇(10mL)中的一种混合物在60℃下加热4小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为固体(0.086g，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(s,1H),8.60(s,1H),7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,1H),7.41(t,1H),7.33(d,1H),6.86(d,1H),6.54(d,1H),5.90(s,1H),4.78(m 1H),4.18(m,2H),3.94(s,3H),3.69(m,2H),2.19(m,2H),2.11(m,2H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 550(M+H)+。
实例56
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基) 脲的制备
在一个密封的反应器中将在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(333mg，1.14mmol)溶解在11mL的THF中。向该溶液中加入碳酸铯(447mg，1.37mmol)，并且将该溶液搅拌30分钟。在这段时间结束时加入来自实例10A的4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(273mg，1.14mmol)，并且将该反应加热至50℃，持续48 小时。将该反应进行浓缩并且通过硅胶层析法用一种梯度为0-50％的乙酸乙酯/二氯甲烷经75分钟洗脱来进行纯化。浓缩主峰，给出了标题化合物(374mg，66.5％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.48(s,1H),7.55-7.25(m,5H),6.49(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),1.47(m,3H),1.32(s,9H).LCMS(ESI)m/z 494(M+H)。
实例57
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
实例57A：将在实例44A中说明的中间体1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(1.01g，3.5mmol)与来自实例21A步骤5中的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.0g，3.5mmol)如在实例46中说明的进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(1.69g，3.12mmol，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.36(s,2H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.31(t,2H),4.00(s,3H),3.85(t,2H),2.37–2.25(m,2H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 542(M+H)+。
实例57B：将来自前面步骤的脲(200mg，0.37mmol)用哌啶(109μL，1.11mmol)、碘化四丁铵(136mg，0.37mmol)以及N,N’-二异丙基乙胺(129μL，0.74mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中进行处理。将该混合物加热至60℃持续56h并且冷却至室温。加入水(10mL)并且将固体滤出并且干燥。将粗固体用制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化并且用水(10mL)和几滴甲醇研磨获得的固体，然后滤出并且在高度真空下干燥以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(24.05mg，11％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.35-7.26(m,3H), 6.49(s,1H),4.22-4.18(m,2H),3.99(s,3H),2.51-2.36(m,6H),1.99-1.95(m,2H),1.51-1.49(m,4H),1.39-1.38(m,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
实例58
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
通过使用来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)和4-哌啶甲醇(127mg，1.11mmol)如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(35.75mg，58％)为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.34-7.26(m,3H),6.49(s,1H),4.42-4.40(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.18(s,3H),3.25-3.21(m,2H),2.91(d,2H),2.50-2.47(m,2H),2.00-1.88(m,4H),1.64(d,2H),1.27(s,9H),1.16-1.12(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 621(M+H)+。
实例59
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
通过使用来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)和N-甲基哌嗪(123μL，1.11mmol))如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(15.75mg，7％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.34-7.26(m,3H),6.49(s,1H),4.20(bs,2H),3.99(s,3H),2.46-2.34(m,10H),2.14(s,3H),1.99-1.97(m,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 606(M+H)+。
实例60
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧 基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
通过使用来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)和N-甲磺酰-哌嗪(1.11mmol))如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(54.17mg，22％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.00(s,1H),9.69(s,1H),7.85(s,1H),7.51-7.26(m,5H),6.49(s,1H),4.22(bs,2H),3.99(s,3H),3.14(s,4H),2.86(s,3H),2.20-1.90(m,2H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 670(M+H)+。
实例61
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-7- 甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
通过使用来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)和1-(2-羟乙基)哌嗪(136μL，1.11mmol)如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(17.86mg，7％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(bs,1H),9.05(bs,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.65-7.36(m,5H),6.49(s,1H),4.21(bs,2H),3.99(s,3H),3.70-3.19(m,6H),2.50-2.29(m,8H),1,98(bs,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 636(M+H)+。
实例62
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]- 7-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲
通过使用来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(150mg，1.11mmol)如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲(54.51mg，23％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.25-4.21(m,2H),3.99(s,3H),3.11(bs,4H),2.95(bs,4H),2.70-2.65(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 641(M+H)+。
实例63
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
以在实例21C中说明的方式，使来自实例57B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.37mmol)与吗啉(96μL，1.11mmol)、二异丙基乙胺(193L，1.11mmol)、以及碘化四丁基铵(136mg，0.37mmol)进行反应。这些纯化和分离步骤提供了1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(49mg，22％的产率)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.48(s,1H),7.55-7.25(m,5H),6.47(s,1H),4.25(m,2H),3.99(s,3H),3.59(m,4H),2.5-2.35(m,6H),2.01(m,2H),1.37(s,9H)；LCMS(ESI)m/z593(M+H)。
实例64
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
向氢化钠(11mg，0.44mmol)在冷却至0℃的无水四氢呋喃(2mL)中的一种悬浮液中加入在实例44A中说明的、作为在四氢呋喃(1mL) 中的一种溶液的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(117mg，0.40mmol)，并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该悬浮液中加入来自实例41B步骤1中的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(133mg，0.40mmol)并且将生成的混合物在0℃下搅拌并且允许缓慢到达室温。在搅拌另外1h之后，将该混合物溶解在乙酸乙酯/水中并且进行萃取。将这些合并的有机层进行干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(10.30mg，4％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(bs,1H),9.19(bs,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.53-7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.32(bs,2H),4.01(s,3H),3.35(2H),3.07(s,3H),2.28(bs,2H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 586(M+H)+。
实例65
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
实例65A：根据在实例46中说明的程序向在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(1.07g，3.70mmol)中加入来自实例16B的4-氯-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(1.0g，3.70mmol)，以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(1.54g，2.92mmol，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.02(s,1H),8.71(s,1H),7.85(s,1H),7.51(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,2H),7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.50(t,2H),4.07(t,2H),4.01(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
实例65B：使来自前面步骤中的脲中间体(200mg，0.38mmol)和哌啶(0.112mL，1.14mmol)如在实例57B中说明的进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种无色固体(28mg，13％)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ9.59(brs,1H),9.01(brs,1H),8.69(s,1H),7.86(s,1H),7.25-7.53(m,5H),6.49(s,1H),4.25-4.29(m,2H),3.99(s,3H),2.73-2.77(m,2H),1.50-1.54(m,8H),1.38-1.40(m,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例66
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-7-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例65A的脲中间体(200mg，0.38mmol)和4-哌啶甲醇(131mg，1.14mmol)如在实例16D中说明的进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种无色固体(28mg，12％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),9.04(brs,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.26-7.52(m,5H),6.49(s,1H),4.41(m,1H),4.27(m,2H),3.99(s,3H),3.24(m,2H),2.96-3.00(m,2H),2.74-2.78(m,2H),1.99-2.06(m,2H),1.61-1.65(m,2H),1.27(s,9H),1.00-1.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z607(M+H)+。
实例67
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例65A的脲中间体(200mg，0.38mmol)和N-甲基哌嗪(0.126mL，1.14mmol)如在实例57B中说明的进行反应以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种无色固体(49mg，22％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),9.00(brs,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.26-7.49(m,5H),6.49(s,1H),4.25-4.29(m,2H),3.98(s,3H),2.75-2.79(m,2H),2.20-2.60(m,8H),2.15(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 592(M+H)+。
实例68
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-7- 甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
来自实例65A的脲中间体(200mg，0.38mmol)和1-(2-羟乙基)哌嗪(0.139mL，1.14mmol)以在实例57B中说明的方式以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种无色固体(32mg，14％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),9.00(brs,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.26-7.49(m,5H),6.49(s,1H),4.26-4.37(m,3H),3.99(s,3H),3.40-3.50(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.30-2.50(m,9H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 622(M+H)+。
实例69
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙氧 基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
来自实例65A的脲中间体(200mg，0.38mmol)和1-甲磺酰-哌嗪(187mg，1.14mmol)以在实例57B中说明的方式以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一种无色固体(53mg，21％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),8.99(brs,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.29-7.51(m,5H),6.48(s,1H),4.30-4.32(m,2H),3.99(s,3H),3.14-3.15(m,4H),2.86-2.87(m,5H),2.66-2.67(m,4H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 656(M+H)+。
实例70
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
来自实例65A的脲中间体(200mg，0.38mmol)和吗啉(0.099mL，1.14mmol)以在实例57B中说明的方式以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为一 种无色固体(29mg，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),9.02(brs,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.26-7.49(m,5H),6.48(s,1H),4.30-4.32(m,2H),3.99(s,3H),3.60-3.62(m,4H),2.80(m,2H),2.49-2.52(m,4H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 579(M+H)+。
实例71
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[2-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]- 7-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲的制备
通过使用来自实例65A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(200mg，0.38mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(154mg，1.14mmol)、碘化四丁铵(140mg，0.38mmol)以及N,N’-二异丙基乙胺(135μL，0.76mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中如在实例57B中说明的来制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[2-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲(56.27mg，24％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.52-7.27(m,5H),6.49(s,1H),4.30(bs,2H),3.99(s,3H),3.12-3.04(m,10H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 627(M+H)+。
实例72
(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲)的制备
实例72A：向在实例44A中说明的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-巯基-苯基)-脲(303.02mg，1.04mmol)在THF:DMF(2:1，6mL)的一种溶液中加入NaH(95％，28.9mg，1.144mmol)，在环境温度下搅拌5-10分钟。然后作为在DMF:THF(2:1)中的溶液加入在实例27A中说明的(4-氯-7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉，(300mg，1.04mmol)。然后将该反应混合物搅拌过夜。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用水和盐水洗涤乙 酸乙酯层。干燥该有机层(Na2SO4)浓缩至干以提供纯的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(480mg，85％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.28(m,5H),6.50(s,1H),4.35(t,2H),4.05(s,3H),3.82(t,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 542(M+H)+。
实例72B：向来自前面步骤的脲(250mg，0.461mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入吗啉(120.5mg，1.383mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.241mL，1.383mmol)以及碘化四丁基铵(170.35mg，0.461mmol)。将该反应混合物在60℃下加热15h。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。将粗反应混合物通过柱层析法(DCM/MeOH)进行纯化以给出(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲)(40mg，15％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.12(s,1H),8.72(s,1H),7.85(s,1H),7.61-7.21(m,5H),6.45(s,1H),3.95(s,3H),3.62(s,3H),2.75-2.25(m,6H),2.01(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 593(M+H)+。
实例73
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
向来自实例72A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)在DMF(3mL)中的一种溶液中加入N-甲基哌嗪(0.122mL，1.104mmol)并且随后加入二异丙基乙胺(0.192mL，1.104mmol)以及碘化四丁基铵(136.2mg，0.368mmol)。将该反应混合物在60℃下加热24h。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(phenomenex苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶 剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(72mg，32％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.88(s,3H),2.50-2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.95(m,2H),1.23(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 606(M+H)+。
实例74
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧 基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例72A的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)与哌啶-4-基-甲醇(127mg，1.104mmol)如在实例73中说明的进行反应。分离，产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(47mg，21％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),7.60-7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.40(m,1H),4.20(m,2H),3.98(s,3H),3.25(m,2H),2.87(d,2H),2.45(m,2H),2.10-1.80(m,4H),1.65(d,2H),1.30(s,10H),1.15(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 621(M+H)+。
实例75
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例72A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)与2-哌嗪-1-基-乙醇(135mL，1.104mmol)如在实例73中说明的进行反应。分离，产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(75mg，32％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.55(s, 1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.25(m,5H),6.50(s,1H),4.40(s,1H),4.25(m,2H),4.00(s,3H),3.45(m,2H),2.50-2.25(m,12H),1.95(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 636(M+H)+。
实例76
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例72A的(1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)与哌啶(0.109mL，1.104mmol)如在实例73中说明的进行反应。分离，产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(57mg，26％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),4.00(s,3H),2.50-2.25(m,6H),1.95(m,2H),1.60-1.30(m,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
实例77
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
向来自实例72A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入1-甲烷磺酰基哌嗪(181mg，1.104mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.192mL，1.104mmol)以及碘化四丁基铵(136.2mg，0.368mmol)。将该反应混合物在60℃下加热2天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(phenomenex苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(85mg，35％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.20(m,5H),6.50(s,1H),4.25(m,1H),3.95(s,3H),3.15(m,4H),2.55(m,6H),2.00(m,2H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 670(M+H)+。
实例78
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例72A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(200mg，0.368mmol)与吡咯烷(91μL，1.104mmol)以在实例73中说明的方式进行反应以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(12mg，6％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.25(m,2H),7.35-7.00(m,4H),6.45(s,1H),4.20(m,2H),3.85(m,7H),3.15(m,2H),2.20-1.85(m,6H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例79
(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲)的制备
实例79A：向在实例44A中说明的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-巯基-苯基)-脲(319mg，1.098mmol)在THF:DMF(2:1，6mL)中的一种溶液中加入NaH(95％，30.5mg，1.207mmol)，在环境温度下搅拌5-10分钟。然后作为在DMF:THF(2:1)中的一种溶液加入来自实例35A的4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(300mg，1.098mmol)。然后将该反应混合物搅拌过夜。该反应的完成通过LCMS来监测。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用水和盐水洗涤该乙酸乙酯层。将有机层(Na2SO4)干燥、浓缩至干以得到纯的化合物1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(550mg，95％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.68(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.50(m,2H),4.05(m,5H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
实例79B：向来自前面步骤的脲(100mg，0.189mmol)在DMF(2mL)的一种溶液中加入吗啉(49.3mg，0.567mmol)随后加入二异丙基乙胺(98.7μL，0.567mmol)以及碘化四丁基铵(69.8mg，0.189mmol)。将该反应混合物在60℃下加热3天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供(1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲)(23mg，23％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.85(s,1H),9.70(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.70-7.25(m,5H),6.50(s,1H),4.40(s,2H),4.05(s,3H),3.85(m,4H),2.75-2.35(m,6H),1.35(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 579(M+H)+。
实例80
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
向来自实例79A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入哌啶(0.126mL，1.278mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.222mL，1.278mmol)以及碘化四丁基铵(157.35mg，0.426mmol)。将该反应混合物在60℃下加热2天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(42mg，17％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60 (s,1H),9.20(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.22(m,5H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.95(s,3H),2.85-2.30(m,6H),1.70-1.30(m,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例81
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙氧 基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备。
向来自实例79A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入1-甲烷磺酰基哌嗪(139.9mg，0.852mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.222mL，1.278mmol)以及碘化四丁基铵(157.35mg，0.426mmol)。将该反应混合物在60℃下加热3天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(phenomenex苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-(甲磺酰)哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(47mg，17％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.62-7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.30(m,2H),3.15(m,4H),2.85(m,5H),2.60(m,4H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 656(M+H)+。
实例82
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧 基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例79A的中间体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲和吡咯烷-3-醇如在实例80中说明的进行反应以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(59mg，24％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.65-7.50(m,2H),7.35-7.05(m,4H),6.50(s, 1H),5.05(s,1H),4.45-4.25(m,3H),4.15-3.85(m,6H),3.75-3.65(d,1H),3.45(m,2H),2.00(m,2H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 579(M+H)+。
实例83
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
向来自实例79A的1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)在DMF(3mL)的一种溶液中加入N-甲基哌嗪(0.141mL，1.278mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.222mL，1.278mmol)以及碘化四丁基铵(157.35mg，0.426mmol)。将该反应混合物在60℃下加热24h。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(21mg，8.3％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.25(m,5H),6.45(s,1H),4.35(m,2H),4.00(m,3H),2.80-2.25(m,10H),2.15(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 592(M+H)+.
实例84
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6- 甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
向来自实例79A的中间体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)中加入2-哌嗪-1-基-乙醇(0.157mL，1.278mmol)随后加入二异丙基乙胺(1.3mmol)以及碘化四丁基铵(0.43mmol)。将该反应混合物在60℃下加热3天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱用溶剂A＝0.05％的 HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(34mg，13％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H),7.85(s,1H),7.60-7.20(m,5H),6.45(s,1H),4.45-4.25(m,3H),4.00(s,3H),3.45(m,2H),2.80-2.30(m,12H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 622(M+H)+。
实例85
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
以在实例80中说明的方式向来自实例79A的中间体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)中加入吡咯烷(0.105mL，1.278mmol)，以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(41mg，18％)，为一种白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.85(s,1H),8.30(s,1H),7.65-7.50(m,2H),7.35-7.05(m,4H),6.50(s,1H),4.30(m,2H),4.00-3.75(m,7H),2.55(m,2H),1.98(m,4H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 563(M+H)+。
实例86
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲 氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例79A的中间体1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基硫烷基]-苯基}-脲(225mg，0.426mmol)和哌啶-4-基-甲醇(147mg，1.278mmol)使用在实例80中说明的程序进行反应以产生1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(61mg，24％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55-10.05(m,2H),8.68 (s,1H),7.85(s,1H),7.65-7.20(m,5H),6.50(s,1H),4.50(s,1H),4.30(s,2H),4.02(s,3H),3.25(m,2H),3.00(m,2H),2.80-2.65(m,4H),2.05(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.30(s,10H)；LC-MS(ESI)m/z 607(M+H)+。
实例87
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基) 脲的制备
使用在实例46中说明的程序由在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(146mg，0.5mmol)和来自实例40A的4-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(119mg，0.5mmol)来制备标题化合物，以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(160mg，0.32mmol，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.03(s,1H),8.76(s,1H),7.96–7.85(m,2H),7.70(dd,1H),7.58–7.42(m,3H),7.30(d,1H),6.50(s,1H),4.37–4.30(m,2H),3.79–3.74(m,2H),3.38(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z494(M+H)+。
实例88
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
实例88A步骤1：使来自实例16A的6-(2-氯乙氧基)-4-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1.12g，4.4mmol)使用在实例41B步骤1中说明的程序进行反应以给出4-羟基-7-甲氧基-6-(2-(甲硫基)乙氧基)喹唑啉(1.02g，3.83mmol，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(brs,1H),7.99(s,1H),7.46(s,1H),7.14(s,1H),4.24(t,2H),3.91(s,3H),3.89(t,2H),2.20(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 267(M+H)+。
实例88A步骤2：使用在实例41B步骤2中说明的程序使4-羟基-7-甲氧基-6-(2-(甲硫基)乙氧基)喹唑啉(800mg，3.0mmol)进行反应 以给出4-羟基-7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)喹唑啉(880mg，2.95mmol，98％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.13(br s,1H),8.02(s,1H),7.51(s,1H),7.18(s,1H),4.43(t,2H),3.92(s,3H),3.68(t,2H),3.17(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
实例88A步骤3：使用在实例41B步骤3中说明的程序使4-羟基-7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)喹唑啉(880mg，2.95mmol)进行反应以给出4-氯-7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)喹唑啉(405mg，1.28mmol，43％)。LC-MS(ESI)m/z 317(M+H)+。
实例88B：将在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(92mg，0.32mmol)用碳酸铯(113mg，0.35mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中进行处理，并且将该悬浮液在40℃下搅拌20分钟。小心地分部分加入来自前面步骤的4-氯-7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)丙氧基)喹唑啉(100mg，0.32mmol)并且将生成的混合物在40℃下加热2h。滤出碳酸铯，将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(2-(甲磺酰)乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(36.88mg，20％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.01(s,1H),8.72(s,1H),7.85(s,1H),7.53-7.40(m,4H),7.30-7.28(d,1H),6.49(s,1H),4.59-4.56(m,2H),4.00(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.20(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 572(M+H)+。
实例89
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基) 脲的制备
向氢化钠(7.5mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的一种浆料中加入在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(90mg，0.3mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌。当气体的释放停止时，加入2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(78mg，0.3mmol)并且将该溶液 在50℃下加热过夜，冷却至室温，并且用H2O稀释。将该混合物用EtOAc萃取，将有机层用水性饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，将其过滤，并且在真空中浓缩。将粗固体通过HPLC进行纯化以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(20mg，0.04mmol，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.53(s,1H),7.90(s,1H),7.62(d,1H),7.44(t,1H),7.36(s,2H),7.27(d,1H),6.49(s,1H),4.00(s,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 514(M+H)+。
实例90
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]- 喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲的制备
实例90A步骤1：使甲基5-羟基-2-硝基苯甲酸酯(4.37g，22.17mmol，如前面说明的来制备)，和1-溴-3-氯丙烷(6.58mL，66.5mmol)使用在实例40A步骤3中说明的程序进行反应以给出甲基5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(5.70g，20.8mmol，94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,1H),7.33(d,1H),7.30(dd,1H),4.27(dt,2H),3.86(s,3H),3.68(t,2H),2.21(t,2H)；LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例90A步骤2：使用在实例40A步骤4中说明的程序使甲基5-(3-氯丙氧基)-2-硝基苯甲酸酯(5.7g，20.8mmol)进行反应以给出甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸酯(4.83mg，19.8mmol，95％)。LC-MS(ESI)m/z 244(M+H)+。
实例90A步骤3：使甲基2-氨基-5-(3-氯丙氧基)苯甲酸酯(4.83g，19.8mmol)使用在实例40A步骤5中说明的程序进行反应。将产物通过柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷)进行纯化以给出6-(3-氯丙氧基)-4-羟基喹唑啉(1.04g，4.3mmol，22％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(br s,1H),7.99(s,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),7.44(dd,1H),4.17(dt,2H),3.82(t,2H),2.22(t,2H)；LC-MS(ESI)m/z 239 (M+H)+。
实例90A步骤4：使用在实例40A步骤6中说明的程序使6-(3-氯丙氧基)-4-羟基喹唑啉(540mg，2.26mmol)进行反应以给出4-氯-6-(3-氯丙氧基)喹唑啉(485mg，1.9mmol，83％)。LC-MS(ESI)m/z258(M+H)+。
实例90B：使用在实例46中说明的程序，使在实例44A中说明的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-巯苯基)脲(181mg，0.62mmol)与来自前面步骤的4-氯-6-(3-氯丙氧基)-喹唑啉(160mg,0.62mmol)进行反应以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(230mg，0.45mmol，72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.76(s,1H),7.94(d,1H),7.86(s,1H),7.72(d,1H),7.58–7.42(m,3H),7.30(d,1H),6.49(s,1H),4.33(t,2H),3.87(t,2H),2.32–2.25(m,2H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 512(M+H)+。
实例90C：如在实例57B中说明的，通过使用来自前面步骤的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(230mg，0.45mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(182mg，1.35mmol)、碘化四丁铵(166mg，0.45mmol)以及N,N’-二异丙基乙胺(160μL，0.89mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-喹唑啉-4-基硫烷基}-苯基)-脲(117mg，43％)，为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.03(s,1H),8.75(s,1H),7.94-7.86(m,2H),7.68(d,1H),7.51-7.41(m,3H),7.30(d,1H),6.49(s,1H),4.26-4.23(m,2H),3.11(bs,4H),2.95(bs,4H),2.71-2.67(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.27(s,m 9H)；LC-MS(ESI)m/z 611(M+H)+。
实例91
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[2-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]- 7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
如在实例57B中说明的，通过使用来自实例16C的化合物1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(200mg，0.39mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(1.17mmol)、碘化四丁铵(144mg，0.39mmol)以及N,N’-二异丙基乙胺(139μL，0.78mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中制备标题化合物，以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{6-[2-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲(52.75mg，23％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.00(s,1H),8.56(s,1H),7.61(d,2H),7.40-7.37(m,2H),7.25(d,1H),6.97(d,1H),6.47(s,1H),4.31(m,2H),4.00(s,3H),3.10-3.03(m,10H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z611(M+H)+。
实例92
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-(5-{[2-(甲磺酰)乙氨基]甲基}呋喃-2-基) 喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
实例92A步骤1：将2-氨基-5-碘代苯甲酸(9.00g，34.2mmol)和甲脒乙酸酯(18.00g，173mmol)在乙酸(50mL)中的一种混合物在130℃下加热3小时。在将其冷却到室温之后，将其用水猝灭，过滤，用水洗涤，并且在真空下用P2O5干燥以提供6-碘代喹唑啉-4(3H)-酮，为固体(9.289g，99.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H),8.13(s,1H),8.09(dd,1H),7.46(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
实例92A步骤2：向6-碘代喹唑啉-4(3H)-酮(1.70g，6.25mmol)在SOCl2(10mL)中的一种混合物中滴入几滴DMF，并且然后将其在90℃下加热5小时。在将过量的SOCl2在减压下去除之后，向其中加入CH2Cl2和水，并且用饱和NaHCO3溶液进行中和。将该水溶液用 CH2Cl2萃取三次。将萃取物经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以提供4-氯-6-碘代喹唑啉，为固体(1.266g，70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.67(d,1H),8.22(dd,1H),7.81(d,1H)。
实例92A步骤3：将来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.413g，1.5mmol)、4-氯-6-碘代喹唑啉(0.436g，1.5mmol)、以及Cs2CO3(0.489g，1.5mmol)在异丙醇(10mL)的一种混合物在50℃下加热2小时。将其用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6-碘代喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为固体(0.551g，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.08(s,1H),8.84(s,1H),8.78(m,1H),8.40(dd,1H),7.87(d,1H),7.67(d,1H),7.49(t,1H),7.38(d,1H),7.09(d,1H),6.55(s,1H),1.35(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 530(M+H)+。
实例92B.将来自前面步骤的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6-碘代喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲(0.21g，0.4mmol)、5-甲酰基呋喃-2-基硼酸(0.07g，0.51mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(0.035g，0.05mmol)、以及1.0M Na2CO3溶液(3mL)在EtOH(2mL)和1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的一种混合物在55℃下加热1小时。将其用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用30％-60％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.172g，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),9.53(br,1H),8.80(d,1H),8.78(s,1H),7.32(dd,1H),8.07(d,1H),7.67(m,2H),7.34-7.54(m,3H),7.07(d,1H),7.01(d,1H),5.94(s,1H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
实例92C步骤1。向BH3·THF在THF(40mL)中的-40℃下的一种溶液中份几个小部分加入2-(甲磺酰)乙腈(2.383g，20mmol)。在 加入之后，将其在室温下搅拌过夜。将其倾倒入MeOH(40mL)中，并且在减压下进行浓缩。向残余物中加入MeOH(60mL)以及1.0M HCl/Et2O溶液(30mL)，并且然后将其加热至回流，持续1小时。在将其在减压下浓缩至约40mL之后，向其中加入一种7N的NH3/MeOH溶液直至它呈碱性。将其在减压下浓缩至干，并且在真空下干燥，以提供2-(甲磺酰)乙烷胺，为固体(2.41g)。将其用于下一步骤而无需进一步的纯化。
实例92C步骤2.向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(0.17g，0.34mmol)、2-(甲磺酰)乙烷胺(0.15g，1.2mmol)、以及MgSO4在CH2Cl2中的一种混合物中加入乙酸(4滴)，随后加入MeOH(1mL)。在将该混合物在室温下搅拌1小时之后，加入NaBH(OAc)3(0.212g,1mmol)。在室温下将该混合物搅拌另外2小时之后，加入更多的NaBH(OAc)3(0.212g，1mmol)并且在室温下搅拌过夜。将该反应用水猝灭，用饱和NaHCO3碱化，并且用CH2Cl2萃取。将这些萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶层析法用2％-6％的MeOH/EtOAc作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-(5-{[2-(甲磺酰)乙氨基]甲基}呋喃-2-基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.052g，25％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.38(d,1H),8.03(d,1H),7.61(s,1H),7.43(t,1H),7.31(d,1H),7.23(d,1H),7.03(d,1H),6.48(m,2H),3.83(br,2H),3.24(t,2H),3.02(s,3H),2.97(br,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 605(M+H)+。
实例93
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6-吗啉代喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲的制备
将来自实例92A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6-碘代喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲(0.225g，0.425mmol)、吗啉(0.5mL)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xamtphhos)(0.087g，0.15mmol)、三 (二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.046g，0.05mmol)、以及Cs2CO3(0.489g，1.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中的一种混合物在70℃下加热4小时。将其用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用30％-100％的EtOAc/己烷和5％的MeOH/EtOAc作为洗脱液，并且通过制备型HPLC(C18)用60％-80％的CH3CN/H2O(0.05％AcOH)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(6-吗啉代喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为一种固体(0.007g，3.4％)。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ9.48(br,1H),8.39(s,1H),7.78(m,4H),7.67(dd,1H),7.44(m,3H),7.03(d,1H),3.76(t,4H),3.23(t,4H),1.11(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
实例94
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑 啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
实例94A步骤1：向3,5-二甲氧基苯胺(15.00g，97.9mmol)在乙醚(300mL)的一种溶液中加入在乙醚(100mL)中的1.0M HCl溶液。形成了一种白色固体，将其过滤，用Et2O洗涤，并且在真空下干燥。将该固体与草酰氯(30mL)混合，并且将其在165℃下加热30分钟以形成一种绿色固体。将过量的草酰氯在减压下蒸发。向该固体中加入MeOH(150mL)并且加热至回流。在将其冷却至室温之后，将其过滤，用MeOH洗涤，并且在真空下干燥，以提供4,6-二甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮，为一种固体(20.285g，100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),6.17(d,1H),6.01(d,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 208(M+H)+。
实例94A步骤2：向4,6-二甲氧基二氢吲哚-2,3-二酮(20.28g，97.9mmol)在30％的NaOH溶液中在100℃下的一种混合物中小心滴入一种50％的H2O2溶液。将其在100℃下加热20分钟。将其冷却并且通过浓缩的HCl中和至pH 8，随后用乙酸至pH 5以形成一种固体。将其过滤，用水洗涤，并且在真空下用P2O5干燥以提供2-氨基-4,6-二 甲氧基苯甲酸，为一种黄色固体(15.034g，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.00(d,1H),5.85(d,1H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.41(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 198(M+H)+。
实例94A步骤3：向2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸(7.888g，40mmol)在MeOH(40mL)和THF(40mL)在室温下的一种混合物中滴入(三甲基硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。在将溶剂在减压下蒸发之后，将水和EtOAc加入残余物中。分离出有机层，将其干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶层析法用20％-40％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供甲基2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸酯，为一种固体(6.462g,76％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.83(d,1H),5.78(d,1H),5.53(br,2H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.77(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 212(M+H)+。
实例94A步骤4：将甲基2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸酯(6.46g，30.6mmol)、甲脒乙酸酯(15.92g，153mmol)在2-甲氧乙醇(50mL)中的一种混合物在130℃下加热4小时。在减压下去除溶剂之后，将该反应用水猝灭，过滤，用水洗涤，并且在真空下用P2O5干燥以提供5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为一种固体(4.805g，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.7(br,1H),7.98(s,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z207(M+H)+。
实例94A步骤5：向5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.80g，23.3mmol)在吡啶(50mL)中、在室温下的一种混合物中缓慢加入MgBr2(4.29g，23.3mmol)。将其加热至回流，持续1.5小时。在减压下将溶剂蒸发之后，向残余物中加入AcOH(10mL)在水(50mL)中的一种溶液。固体沉淀出来。将其过滤，用水洗涤，在真空下用P2O5干燥以提供5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，为固体(4.398g，98％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(br,1H),8.08(s,1H),6.63(s,1H),6.50(s,1H),3.85(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 193(M+H)+。
实例94A步骤6：向5-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.395g，22.9mmol)在DMF(50mL)中在0℃下的一种悬浮液中加入锂二(三甲基硅烷基)酰胺在THF(55mL，55mmol)中的1.0M的溶液。在将其在室温下搅拌1小时之后，将其用冰水浴再次冷却并且向其中加入氯甲基新戊酸酯(4.14g，27.5mmol)。在将其在室温下搅拌另外1小时之后，将其用AcOH(10mL)在水(150mL)中的一种溶液猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且浓缩以提供(5-羟基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯固体(5.674g，81％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.36(s,1H),8.16(s,1H),6.69(d,1H),6.51(d,1H),5.88(s,2H),3.89(s,3H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z307(M+H)+。
实例94A步骤7：向(5-羟基-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基新戊酸酯(2.50g，8.16mmol)、四氢-4H-吡喃-4-醇(1.02g，10mmol)、以及Ph3P(3.41g，13mmol)在CH2Cl2(40mL)中在0℃下的一种溶液中加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(3.993g，13mmol)。将其在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂之后，向残余物中加入7N NH3/MeOH(80mL)并且在室温下搅拌过夜。固体沉淀出来。将其过滤、用MeOH洗涤，并且在真空下干燥以提供7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮，为固体(1.091g，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.6(br,1H),7.98(s,1H),6.74(d,1H),6.69(d,1H),4.79(m,1H),3.97(m,2H),3.91(s,3H),3.57(m,2H),1.98(m,2H),1.74(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 277(M+H)+。
实例94A步骤8：将7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.60g，2.17mmol)、POCl3(0.5mL)、以及N,N-二异丙基乙胺(1.5mL)在ClCH2CH2Cl(6mL)中的一种混合物在100℃下加热4小时。在减压下将溶剂和试剂蒸发之后，将甲苯加入残余物中，并且在减压下蒸发该溶液。在真空下将该残余物进行干燥以提供4-氯 -7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉，为一种棕色固体。LC-MS(ESI)m/z 295(M+H)+。
实例94B.使用在实例92A步骤3中说明的程序，使用来自实例1A的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.193g，0.7mmol)、来自前面步骤的4-氯-7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉(0.212g，0.72mmol)、以及Cs2CO3(0.326g，1mmol)在异丙醇(10mL)中在60℃下持续4小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[7-甲氧基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.104g，28％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.58(s,1H),7.94(s,1H),7.56(s,1H),7.37(d and s,2H),6.95(d and s,2H),6.59(s,1H),5.89(s,1H),4.76(m 1H),3.99(m,2H),3.96(s,3H),3.66(m,2H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
实例95
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲 的制备
实例95A步骤1：将7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-醇(5.10g，18.09mmol)和三氯氧磷(10mL，109mmol)在干甲苯(30mL)中的一种搅拌的混合物加热至120℃，持续2h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并且用饱和水性NaHCO3溶液(2x100mL)洗涤。分离出有机层并且经MgSO4干燥然后在减压下浓缩以提供7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉，为一种膏状固体(3.89g，72％)，下一步骤它被带入下一步骤中而无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.49(m,2H),7.33-7.43(m,5H),5.33(s,2H),4.07(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
实例95A步骤2：向3-氨基苯酚(1.41g，12.93mmol)在干四氢呋喃(70mL)中在室温下的一种搅拌的溶液中加入碳酸铯(6.32g， 19.39mmol)。在搅拌另外75分钟之后，以一次性加入来自前面步骤的7-(苄氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.89g，12.93mmol)并且将该反应混合物在75℃下加热24h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将该残余物在水(200mL)与二氯甲烷(160mL)和2-丙醇(60mL)的一种混合物之间分配。将该混合物通过一个c盐塞段进行过滤并且分离出有机层并且经MgSO4干燥并在减压下浓缩。用乙醚研磨，随后过滤并在减压下干燥，提供了3-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，为一种膏状固体(3.57g，74％)，下一步骤它被带入下一步骤中而无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.21-7.55(m,8H),6.57-6.63(m,3H),5.33(s,2H),4.03(s,3H),3.73(brs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 374(M+H)+。
实例95A步骤3：将来自前面步骤的3-(7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(2.52g，6.76mmol)和钯(10％wt在活性炭上)(200mg)在乙醇(100mL)中的一种搅拌的混合物在1大气压的氢气下在50℃下加热45分钟。将该反应混合物过滤通过一个c盐塞段并且在减压下浓缩。将该残余物通过硅胶层析法用在二氯甲烷中的1％至10％的甲醇洗脱而进行纯化以提供4-(3-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇，为一种无色固体(840mg，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.73(brs,1H),8.47(s,1H),7.50(s,1H),7.21(s,1H),7.08(m,1H),6.35-6.50(m,3H),5.28(brs,2H),3.97(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
实例95B：将来自前面步骤的4-(3-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(500mg，1.77mmol)和苯基5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(460mg，1.77mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的一种搅拌混合物在60℃下加热5h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物用乙醚研磨并且过滤并在减压下干燥以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种膏状固体(650mg，82％)，这不需要进一步的纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(brs,1H),9.58(brs,1H),9.00(brs,1H),8.48(s, 1H),7.55-7.57(m,2H),7.40(m,1H),7.24-7.26(m,2H),6.97(m,1H),6.48(s,1H),3.99(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
实例96
(S)-1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)-喹唑 啉-4-基氧基]-苯基}-脲(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)- 6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
实例96A：将来自实例95B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(50mg，0.111mmol)、(R)-3-羟基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(31mg，0.167mmol)、三苯膦(44mg，0.167mmol)以及偶氮二羧酸二异丙酯(34mg，0.167mmol)在干四氢呋喃(1mL)中的一种溶液在室温下搅拌15h。将反应混合物在水性1M氢氧化钠溶液(20mL)与在二氯甲烷中的10％甲醇(50mL)之间分配，并且将有机层分离出并且用盐水洗涤(50mL)，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析法用100％的二氯甲烷至10％的甲醇在二氯甲烷中洗脱而进行纯化，以提供(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯，为一种无色油(35mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.30(brs,1H),8.62(s,1H),8.30(brs,1H),7.66(s,1H),7.56(s,1H),7.26-7.39(m,2H),7.00(m,1H),5.95(s,1H),5.12(s,1H),4.02(s,3H),3.50-3.80(m,5H),2.20-2.40(m,2H),1.50(s,9H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 619(M+H)+。
实例96B：将来自前面步骤的(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg，0.0566mmol)和盐酸(0.1mL的在1,4-二噁烷中的4N溶液，0.40mmol)在干二氯甲烷(0.01mL)中的一种溶液在室温下搅拌2h。在减压下浓缩以提供(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐，为一种无色固体(22mg，67％)，它不需要进一步的纯化。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ 9.02(brs,1H),7.82(s,1H),7.73(brs,1H),7.54(s,1H),7.41(m,1H),7.29(m,1H),7.06(m,1H),6.32(s,1H)5.56(brs,1H),4.04(s,3H),3.50-3.85(m,5H),2.50-2.60(m,2H),1.35(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+。
实例97
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲一乙酸盐的制备
将来自实例96B的(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐(100mg，0.193mmol)和甲醛(0.08mL的在水中的37wt％的溶液，0.987mmol)在干1,2-二氯乙烷(1.5mL)和干N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)的一种混合物中的一种溶液在室温下搅拌20分钟。一次性加入三乙酰氧基氢硼酸钠(135mg，0.640mmol)并且搅拌过程持续另外45分钟。将反应混合物在水性1M氢氧化钠溶液(20mL)与在二氯甲烷中的10％甲醇(50mL)之间分配，并且分离出有机层并且用盐水洗涤(50mL)，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱，用溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN以及溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O的梯度来洗脱)进行纯化以提供(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲一乙酸盐，为一种无色固体(29mg，25％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(brs,1H),9.00(brs,1H),8.60(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.30-7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.99(m,1H),6.05(s,1H),5.10(s,1H),4.01(s,3H),3.37(m,1H),2.96-3.12(m,3H),2.59(s,3H),2.50(m,1H),2.25(m,1H),2.10(s,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z533(M+H)+。
实例98
(R)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑 啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
实例98A：由来自实例95B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(350mg，0.780mmol)和(S)-3-羟基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(219mg，1.17mmol)根据对于(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯在实例96A中说明的程序来制备，以提供(R)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯，为一种无色油(109mg，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(brs,1H),9.00(brs,1H),8.57(s,1H),7.50-7.70(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,1H),6.48(s,1H),5.30(brs,1H),4.00(s,3H),3.70(m,1H),3.40-3.50(m,2H),3.25(m,1H),2.20-2.40(m,2H),1.40(s,9H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 619(M+H)+。
实例98B：由来自前面步骤的(R)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(109mg，0.176mmol)根据关于(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐在实例96B中说明的程序，以提供(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐，为一种无色固体(42mg，40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.30(brs,1H),8.61(brs,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.20-7.40(m,4H),6.99(m,1H),6.02(s,1H),5.05(m,1H),4.01(s,3H),3.10-3.40(m,2H),3.00(m,1H),2.00-2.40(m,4H),1.40(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+。
实例99
(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲一乙酸盐的制备
将来自实例98B的(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐(110mg，0.212mmol)和甲醛(0.08mL在水中的37wt％的溶液，0.987mmol)在干1,2-二氯乙烷(1.5mL)和干N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)的一种混合物中的一种溶液在室温下搅拌20分钟。一次性加入三乙酰氧基氢硼酸钠(135mg，0.640mmol)并且搅拌继续另外45分钟。将反应混合物在水性1M氢氧化钠溶液(20mL)与在二氯甲烷中的10％甲醇(50mL)之间分配，并且分离出有机层并且用盐水洗涤(50mL)，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱，用溶剂B＝0.05％的HOAc/CH3CN以及溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O的梯度来洗脱)进行纯化以提供(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲一乙酸盐，为一种无色固体(48mg，38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(brs,1H),9.00(brs,1H),8.60(s,1H),7.65(s,1H),7.52(s,1H),7.30-7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.99(m,1H),6.05(s,1H),5.11(s,1H),4.01(s,3H),3.49(s,3H),3.38(m,1H),2.97-3.06(m,3H),2.59(s,3H),2.50(m,1H),2.20(m,1H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 533(M+H)+。
实例100
(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧 基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例100步骤1：将来自实例95B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(160mg，0.356mmol)、(R)-(-)-表氯醇(65mg，0.702mmol)、碳酸铯(120mg，0.356mmol)以及碘化钾(40mg，0.241mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的一种搅拌混合物在一个密封的管形瓶中在一个Biotage微波合成器中在80℃下加热90分钟。在冷却至室温之后，将该混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(40mL)和四氢呋喃(10mL)的一种混合物之间分配。分离出有机层，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并 且在减压下浓缩。通过硅胶层析法用100％的二氯甲烷至5％的甲醇在二氯甲烷中进行洗脱而纯化，以提供(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(27mg，15％)。LC-MS(ESI)m/z 506(M+H)+。
实例100步骤2：将来自前面步骤的(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(25mg，0.0495mmol)和N-甲基哌嗪(10mg，0.0998mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的一种搅拌的溶液在70℃下加热15h。在减压下浓缩给出了一种残余物，将该残余物用乙醚进行研磨并且通过硅胶层析法用在二氯甲烷中的10％甲醇来洗脱而进行进一步的纯化，以提供(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-(2-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(5mg，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40(brs,1H),8.62(s,1H),8.30(brs,1H),7.64(s,1H),7.52(s,1H),7.27-7.39(m,3H),7.00(m,1H),5.96(s,1H),4.20-4.28(m,3H),4.02(s,3H),2.00-2.80(m,14H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 606(M+H)+。
实例101
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例101A：将来自实例95B的中间体(102mg，0.23mmol)用碳酸铯(89mg，0.27mmol)在N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)中进行处理并且在室温下搅拌30分钟。加入叔丁基4-(甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸酯(84.3mg，0.23mmol)并且将该混合物在70℃下搅拌17h。在冷却至室温之后，滤出固体并且用乙醚洗涤。在减压下浓缩滤液并且将生成的残余物通过硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇9:1)进行纯化以提供4-((4-(3-(3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(71mg，48％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.2(bs,1H),8.80(bs,1H),8.62(s,1H),7.64(s,1H), 7.53(s,1H),7.37-7.27(m,3H),6.98(d,1H),6.04(s,1H),4.30-4.05(m,2H),4.05(s,5H),2.79(t,3H),2.25-2.05(m,1H),1.99-1.89(m,3H),1.46(s,9H),1.28(2,9H)；LC-MS(ESI)m/z 647(M+H)+。
实例101B.向4-((4-(3-(3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲基)苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸酯(49mg，0.062mmol)在二氯甲烷(0.31mL)的一种溶液中加入盐酸(0.31mL，在二噁烷中4M)并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。滤出固体，溶解在甲醇中并且在减压下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并且加入一种碳酸氢钠饱和溶液直至该溶液变为碱性。将固体滤出，用水充分洗涤并且干燥以提供1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种白色固体(23.31mg，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(bs,1H),9.65(bs,1H),8.56(s,1H),7.61-7.21(m,5H),6.95(d,1H),6.56(s,1H),4.25-3.90(m,6H),3.00(d,2H),2.45(d,2H),2.20-1.79(m,1H),1.78-1.51(m,4H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 547(M+H)+。
实例102
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(82.5mg，0.15mmol)在1,2-二氯乙烷/N,N’-二甲基乙酰胺(1.3mL，3:1)的一种溶液中加入37％的甲醛(24mL，0.3mmol)以及乙酸(10μL，0.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌20分钟。分多个部分加入三乙酰氧基氢硼酸钠(48mg，0.23mmol)并且将生成的混合物在室温下搅拌2h。将乙酸乙酯和1N氢氧化钠加入该混合物中，分离出有机层并且用水相萃取三次。将这些有机物进行合并，干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将粗物料通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)进行纯化以提供1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲(57mg，68％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(bs,1H),9.21(bs,1H),8.55(s,1H),7.57(d,2H),7.37-7.26(m,3H),6.96(d,1H),6.47(s,1H),4.07-3.99(m,5H),2.83-2.79(m.2H),2.17(s,3H),1.93-1.76(m,5H),1.39-1.35(m,2H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+。
实例103
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧 基)]-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲的制备
实例103A：向来自实例95B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲(0.45g，1mmol)、(S)-叔丁基3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(0.225g，1.2mmol)、以及Ph3P(0.393g，1.5mmol)在THF(10mL)的一种悬浮液中加入二叔丁基偶氮二羧酸酯(0.345g，1.5mmol)。在将其在室温下搅拌过夜之后，将其用饱和NaHCO3溶液猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用70％-90％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供(S)-叔丁基3-(4-{3-[3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基]苯氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯，为固体(0.609g，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.8(s,1H),8.61(s,1H),7.67(m,1H),7.50(m,2H),7.34(t,1H),7.31(m,1H),6.96(d,1H),6.13(s,1H),5.12(m,1H),4.06(s,3H),3.61-3.80(m,4H),2.34(m,2H),1.47(s,9H),1.31(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 619(M+H)+。
实例103B：向(S)-叔丁基3-(4-{3-[3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基]苯氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.609g，0.98mmol)在CH2Cl2(10mL)的一种溶液中滴入4.0M的HCl在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液并且将其在室温下搅拌4小时。在减压下将溶剂进行浓缩之后，将其与几毫升的MeOH溶解在CH2Cl2中并且用饱和NaHCO3溶液进行洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩至干以提供(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基 氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为一种白色固体(0.396g，77％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.61(s,1H),8.5(s,1H),7.67(m,2H),7.49(m,2H),7.38(t,1H),6.99(d,1H),5.99(s,1H),5.05(m,1H),4.01(s,3H),3.40(m,1H),3.21(m,2H),3.0(m,1H),2.3(m,1H),2.1(m,2H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+.
实例103C：向(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(0.198g，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在CH2Cl2(10mL)中的一种溶液中加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(0.128g，0.6mmol)并且将其在40℃下搅拌1小时。将其用饱和NaHCO3猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用70％-85％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)]-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲，为固体(0.098g，44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.62(s,1H),7.81(s,1H),7.65(t,1H),7.54(s,1H),7.40(t,1H),7.33(m,1H),7.19(s,1H),7.00(d,1H),5.93(tt,1H),5.87(s,1H),5.05(m,1H),4.03(s,3H),3.20(m,1H),3.89-3.09(m,4H),2.8(m,1H),2.5(m,1H),2.15(m,1H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 583(M+H)+。
实例104
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-甲氧基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯 烷-3-基氧基]喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲的制备
根据在实例103C中说明的来制备标题化合物，使用(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(0.198g，0.38mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(0.139g，0.6mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在CH2Cl2(10mL)中在40℃下持续3小时，将它通过硅胶层析法用70％-85％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-甲氧基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲， 为固体(0.108g，47％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.65(t,1H),7.54(s,1H),7.39(t,1H),7.32(m,1H),7.20(s,1H),7.01(d,1H),5.89(s,1H),5.06(m,1H),4.03(s,3H),3.41(m,1H),3.18(q,2H),2.9-3.08(m,3H),2.44(m,1H),2.2(m,1H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 601(M+H)+。
实例105
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氧基]-6-甲 氧基喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲的制备
实例105A：使用在实例103A中说明的程序，使来自实例95B的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲(0.45g，1mmol)与叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.242g，1.2mmol)在Ph3P(0.393g，1.5mmol)、以及二叔丁基偶氮二羧酸酯(0.345g，1.5mmol)在THF(10mL)中的存在下在室温下反应过夜，以提供叔丁基4-(4-{3-[3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基]苯氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-羧酸酯，为一种粗产物。LC-MS(ESI)m/z 633(M+H)+。
实例105B：使用在实例103B中说明的程序，使叔丁基4-(4-{3-[3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基]苯氧基}-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)哌啶-1-羧酸酯与4.0M HCl/1,4-二噁烷在室温下反应6小时，以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为一种粗产物。LC-MS(ESI)m/z 533(M+H)+。
实例105C：根据在实例103C中说明的来制备标题化合物，使用1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(0.213g，0.4mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(0.128g，0.6mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下持续4小时，将它通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[1-(2,2-二氟乙基) 哌啶-4-基氧基]-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲，为一种固体(0.011g，4％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.61(s,1H),7.66(t,1H),7.55(s,1H),7.31-7.44(m,4H),7.01(d,1H),5.90(tt,1H),5.81(s,1H),4.58(m,1H),4.04(s,3H),2.93(m,2H),2.80(td,2H),2.53(m,2H),2.15(m,2H),2.00(m,2H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 597(M+H)+。
实例106
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-甲氧基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基 氧基]喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲的制备
根据在实例103C中说明的来制备标题化合物，使用1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{3-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲(0.213g，0.4mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(0.139g，0.6mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在CH2Cl2(10mL)中在室温下持续4小时，将它通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液以及制备型HPLC(C18柱和60％-90％的MeCN/H2O与0.05％的AcOH)进行纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-{6-甲氧基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉-4-基氧基}苯基)脲，为一种固体(0.027g，11％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.61(s,1H),7.66(t,1H),7.59(m,1H),7.55(s,1H),7.40(t,1H),7.31(m,2H),7.02(d,1H),5.83(s,1H),4.60(m,1H),4.04(s,3H),3.04(q,2H),3.00(m,2H),2.67(m,2H),2.15(m,2H),2.02(m,2H),1.33(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 615(M+H)+。
实例107
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲 的制备
实例107A步骤1：将5,4-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(15.0g，0.066mol)在20％的氢氧化钾溶液(99mL)中的一种悬浮液在100℃下加热12小时。将反应混合物冷却至0℃并且加入6N HCl以使溶液达到pH 3。滤出黄色固体并且将饼块用冷水洗涤。LC/MS:M-1:212。将固 体溶解在MeOH(400mL)中并且鼓入HCl气体2-3分钟。在65℃下搅拌16h之后，在真空下蒸发溶剂。将固体溶解在乙酸乙酯中并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤并且经MgSO4干燥以产生甲基5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(13.01g，87％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
实例107A步骤2：向甲基5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(13.0g，0.0572mol)在DMF(120mL)和氯化苄(7.23ml，0.0629mol)的溶液中加入K2CO3(8.69g，0.0629mol)以及碘化钾(0.949g，0.0057mol)。将该反应混合物在90℃-95℃下加热过夜。在真空下蒸发溶剂并且将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用水和盐水洗涤。在经MgSO4干燥之后，将该溶液浓缩并且在硅胶柱上进行纯化以产生甲基5-(苄氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(13.99g，77％的产率)。1HNMR(DMSO-d6):7.66(1H,s),7.40(6H,m),5.27(2H,s),3.83(3H,s),3.80(3H,s).LC-MS(ESI)m/z 318(M+H)+。
实例107A步骤3：向甲基5-(苄氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯(13.48g，0.0425mol)在MeOH(700mL)中在55℃下的一种溶液中，缓慢加入Na2S2O4在水中的一种浓溶液直至在TLC上不再观察到起始材料。在真空下将该不均匀的溶液浓缩。将残余物用水(100ml)处理并且将混合物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将这些合并的有机层用水和盐水洗涤。在经MgSO4干燥之后，蒸发溶剂并且将残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯/DCM(1/9)作为洗脱液以产生甲基2-氨基-5-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯。产量：7.36g(60％)。1HNMR(DMSO-d6):.7.34(5H,m),7.25(1H,s),6.48(2H,s),6.39(1H,s),4.91(2H,s),3.80(3H,s),3.73(3H,s).LC-MS(ESI)m/z 288(M+H)+。
实例107A步骤4：将甲基2-氨基-5-(苄氧基)-4-甲氧基苯甲酸酯(7.36g，0.025mol)、甲酰胺(25mL)以及乙酸(6.25mL)的一种混合物在130℃下加热24小时。在使之冷却至室温之后，加入水并且 将生成的固体进行过滤并且用充足的冷水洗涤。该固体在真空下在120℃下干燥3小时以产生6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。产量：7.45g(100％)。1HNMR(DMSO-d6):.12.15(1H,s),8.05(1H,s),7.66(1H,s),7.44(5H,m),7.23(1H,s),5.28(2H,s),3.92(3H,s).LC-MS(ESI)m/z 207(M+H)+。
实例107A步骤5：将6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(7.45g，0.026mol)的一种溶液在氩气下加热4小时。浓缩该反应混合物至干燥，将残余物溶解在甲苯(150mL)中并且再次蒸干。将固体溶解在乙酸乙酯中并且用冷的饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在溶解蒸发之后，获得了标题化合物6-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉，为一种淡黄色固体。产量：6.34g(79.8％)。 1HNMR(DMSO-d6):.8.89(s,1H),7.40(m,7H),5.34(s,2H),4.00(s,3H).
实例107A步骤6：向6-(苄氧基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(3.3g，0.01097mol)和3-氨基苯酚(1.2g，0.01097mol)在THF(70mL)的一种溶液中在室温下加入Cs2CO3(5.36g，0.0164mol)。将该反应混合物在75℃下搅拌25小时。将该混合物过滤并且用乙酸乙酯(100mL)洗涤固体。将有机相用水、盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂并且用乙醚(20mL)研磨固体。将固体过滤并且用乙醚洗涤以提供3-(6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(3.72g，90％的产率)。1HNMR(DMSO-d6):8.55(s,1H),7.66(s,1H,),7.46(m,8H),7.08(t,1H),6.49(d,1H),6.40(m,2H),5.30(s,2H),4.02(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
实例107A步骤7：将3-(6-(苄氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(3.64g，0.00974mol)和Pd/C(10％)在乙醇/THF(400mL，3/1)的一种混合物在1atm的H2气氛下在50℃-55℃下氢化3h。将该混合物过滤通过c盐并且将滤液浓缩至约100mL。将粗品留在冰箱中过夜。 将固体过滤并且用小部分的冷乙醇洗涤以提供4-(3-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2.05g，74.3％的产率)。1HNMR(DMSO-d6):.10.30(1H,s),8.49(1H,s),7.46(1H,s),7.34(1H,s),7.07(1H,m),6.48(1H,m),6.40(2H,m),5.29(2H,s),3.90(3H,s).LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+.
实例107B：向4-(3-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2.0g，约0.0070mol)在DMF(10mL)的一种溶液中加入苯基5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(1.74g，0.0067mol)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂并且将残余物在乙醚(60mL)的存在下进行超声处理。将固体过滤并且用乙醚洗涤以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(2.75g，87.5％的产率)。1HNMR(DMSO-d6):.10.53(s,1H),9.57(s,1H),8.99(s,1H),8.50(s,1H),7.52(d,2H),7.37(m,2H),7.25(d,1H),6.95(d,1H),6.18(s,1H),4.00(s,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
实例108
(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑 啉-6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
向偶氮二羧酸二异丙酯(155μL，0.80mmol)在THF(5mL)中在氩气下的一种搅拌的溶液中，加入三苯膦(209mg，0.80mmol)。在室温下搅拌15之后，加入(R)-叔丁基吡咯烷醇羧酸酯(150mg，0.80mmol)1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(300mg，0.668mmol)在THF(3mL)中的一种溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液。获得了标题化合物，为一种泡沫。产量：330mg(80％)。1HNMR(dmso-d6):.9.58(1H,s),9.00(1H,s),8.57(1H,s),7,60(2H,m),7.40(2H,m),7.26(1H,m),6.98(1H,m),6.48(1H,s),5.30(1H,m),3.99(3H,s),3.50(4H,m),2.20(2H,m),1.27(9H,s),1.02(H,s).LC-MS(ESI)m/z 619(M+H)+。
实例109
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基) 喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例109A：向(S)-叔丁基3-(4-(3-(3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲基)苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸酯(300mg，约0.40mmol)的一种溶液中，加入一种在二噁烷(1ml，4mmol)中的4N的HCl溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将生成的固体过滤并且用充足的乙醚洗涤以产生(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐(215mg，91％)。LC-MS(ESI)m/z519(M+H)+。
实例109B：向(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐酸盐(110mg，0.18mmol)和乙酸(12μL，0.2mmol)在DMA(1.5mL)的一种溶液中在室温下加入甲醛(29μL，0.36mmol)和NaBH(OAc)3(57mg，0.27mmol)的一种37％的水溶液。在2h之后，将反应混合物用水稀释并且用8/2的乙酸乙酯/THF的混合物来萃取。在经MgSO4干燥之后，蒸发该溶液并且浓缩至干。在HPLC上将粗产物纯化。产量：82mg(85％)。1HNMR(dmso-d6):.10.62(1H,s),10.10(1H,s),8.55(1H,s),7.59(1H,s),7.45(1H,s),7.37(3H,m),6.93(1H,d),6.47(1H,s),5.12(1H,m),3.99(3H,s),2.76(4H,m),2.35(2H,m),2.28(3H,s),1.25(9H,s).LC-MS(ESI)m/z533(M+H)+。
实例110
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向NaHCO3(在1.5mL中47mg，0.561mmol)溶液和乙酸乙酯(3mL)的一种混合物中，加入2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐(48μL，0.22mmol)。在40℃加热之后，加入(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲二盐 酸盐(110mg，0.187mmol)。将该反应混合物在40℃下搅拌1h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并且将有机层用盐水洗涤。在经MgSO4干燥之后，蒸发溶剂并且将粗产物在硅胶上纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为流动相。产量：40mg(37％)。1HNMR(dmso-d6):.9.58(1H,s),9.00(1H,s),8.56(1H,s),7.59(1H,s),7.47(1H,s),7.40(2H,m),7.25(1H,d),6.97(1H,d),6.48(1H,s),5.15(1H,m),5.15(1H,m),3.99(3H,s),2.91(6H,m),2.40(1H,m),1.90(1H,m),1.27(9H,s).LC-MS(ESI)m/z 583(M+H)+。
实例111
(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-羟基-3-(4甲基哌嗪-1-基)丙氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例111A：(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的合成
向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(120mg，0.267mmol)在DMF(4mL)的一种溶液中，加入Cs2CO3(0.32mmol)以及(S)(+)表氯醇(104μL，1.33mmol)。使反应混合物在80℃下在微波条件下反应2h。将混合物用一种乙酸乙酯/THF(15/5)混合物稀释并且用水、盐水洗涤并且经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，获得了标题化合物，为一种灰白色固体。产量：135mg(100％)。LC-MS(ESI)m/z 506(M+H)+。
实例111B：向(S)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(129mg，0.260mmol)在DMF(2mL)的一种溶液中，加入1-甲基哌嗪(144μL，1.30mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌8h。在HPLC上将该混合物纯化。产量：28mg(17％)。1HNMR(dmso-d6):.9.74(1H,s),9.18(1H,s),8.55(1H,s),7.58(2H,s),7.41(2H,m),7.26(1H,d),6.97(1H,d),6.48(1H,s),4.90(1H,bs),4.15(2H,m),4.00(3H,s),2.40(10H,m),2.06(3H,s),1.29(9H,s).LC-MS(ESI)m/z 606(M+H)+。
实例112
(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-羟基-3-(4甲基哌嗪-1-基)丙氧 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例112A：使1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(320mg，0.712mol)与(R)(-)表氯醇(288μL，3.56mmol)使用如在来自实例111A的之前说明的相同程序进行反应，以提供(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基))喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(160mg，44％)。LC-MS(ESI)m/z506(M+H)+。
实例112B：从(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(环氧乙烷-2-基甲氧基))喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲开始，遵循如在实例111B中说明的相同的程序，以产生(R)-1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-(2-羟基-3-(4甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(18mg，12％)。1HNMR(dmso-d6):.9.74(1H,s),9.18(1H,s),8.55(1H,s),7.58(2H,s),7.41(2H,m),7.26(1H,d),6.97(1H,d),6.48(1H,s),4.90(1H,bs),4.15(2H,m),4.00(3H,s),2.40(10H,m),2.06(3H,s),1.29(9H,s).LC/MS:M+1:606。
实例113
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁唑-3-基)脲的制备
实例113A.向碳酸铯(13.3mmol)在THF中的一种浆料中加入3-氨基苯酚(1.45g，13.3mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(3.0g，13.3mmol)并且将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以给出3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(3.62g，12.2mmol，91％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),7.09(t,1H),6.50(d,1H),6.43(s, 1H),6.38(d,1H),5.30(br s,2H),3.99(s,3H),3.97(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 298(M+H)+。
实例113B：将在四氢呋喃(4.8mL)中的5-苯基异噁唑-3-胺(428mg，2.67mmol)用碳酸钾(481mg，3.47mmol)以及苯基氯甲酸酯(0.67mL，5.3mmol)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤通过一个c盐垫层，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩至干燥。将残余物放到氯仿中，用盐水洗涤，并且将有机物干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)进行纯化以给出苯基5-苯基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(599mg，80％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(bs,1H),7.78(d,2H),7.45(m,6H),7.26(m,2H),7.12(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 281(M+H)+。
实例113C：将来自实例113A的在四氢呋喃(1.5mL)中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)用N,N-二异丙基乙胺(78μl，0.45mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(1.8mg，0.015mmol)以及来自前面步骤的苯基5-苯基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(126mg，0.45mmol)进行处理。将该反应混合物加热至50℃，持续2.5h。在冷却至室温之后，将该混合物在二氯甲烷与一种饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将水相用二氯甲烷反萃取三次并且将有机物合并且干燥(MgSO4)。在减压下的浓缩给出了一种残余物，将残余物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化。将获得的固体用无水乙醚研磨以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁唑-3-基)脲，为一种白色固体(47.16mg，32％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.08(s,1H),8.58(s,1H),7.86(d,2H),7.87-7.51(m,4H),7.51-7.40(m,2H),7.31-7.21(m,3H),7.00(d,1H),4.00(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 484(M+H)+。
实例114
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)脲的制备
实例114A：根据在实例113B中说明的程序通过使用过量的苯基氯甲酸酯(10.2mmol)来制备3-苯基异噁唑-5-胺(456mg，2.85mmol)。通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)的纯化给出了苯基3-苯基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(675mg，84％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,2H),7.47-7.40(m,5H),7.32-7.19(m,3H),6.54(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 281(M+H)+。
实例114B：根据在实例113C中说明的程序通过使用来自实例113A的化合物3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)和来自前面步骤的化合物苯基3-苯基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(126mg，0.45mmol)来制备标题化合物，以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)脲，为一种白色固体(63.34mg，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.4(s,1H),9.14(s,1H),8.5(s,1H),7.83(d,2H),7.83-7.48(m,7H),7.42(d,1H),7.00(d,1H),6.56(s,1H),4.00(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 484(M+H)+。
实例115
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基) 脲的制备
实例115A步骤1：使1-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(1.33g，6.0mmol)根据在实例16A步骤3中的程序进行反应以给出3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(1.11g，5.8mmol，97％)。LC-MS(ESI)m/z 192(M+H)+。
实例115A步骤2：向THF中加入3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(1.10g，5.7mmol)、碳酸钾(2当量)、苯基氯甲酸酯(3当量)以及4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)并且将该反应在室温下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc稀释，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶柱层析法(5％-15％EtOAc/己烷)进行纯化以给出苯基3-甲氧基-5-(三氟甲基) 苯基氨基甲酸酯(1.02g，3.28mmol，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.50–7.35(m,4H),7.31–7.22(m,3H),6.94(s,1H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312(M+H)+。
实例115B：使用在实例46中说明的程序使3-氨基苯硫酚(1.42mL，13.3mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(3.0g，13.3mmol)进行反应以给出3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(4.32g，13.8mmol，100％(用水润湿))。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),7.13(t,1H),6.80(s,1H),6.73(d,1H),6.68(d,1H),5.34(br s,2H),3.98(s,3H),3.97(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z314(M+H)+。
实例115C：向来自前面步骤的在THF(3mL)中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)中加入来自实例115A的苯基3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.45mmol)、二异丙基乙胺(80uL，0.45mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.03mmol)。将该溶液在50℃下搅拌过夜，允许冷却至室温并且用EtOAc稀释。然后将固体进行过滤以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲(89mg，0.17mmol，56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.55(d,1H),7.48(s,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.29–7.24(m,2H),6.85(s,1H),3.99(s,6H),3.81(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 531(M+H)+。
实例116
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基) 脲的制备
使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89g，0.3mmol)和来自实例115A的苯基3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.45mmol)使用在实例115C中的程序进行反应以给 出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲(71mg，0.14mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.08(s,1H),8.56(s,1H),7.62–7.55(m,2H),7.48(s,1H),7.45–7.37(m,2H),7.31–7.24(m,2H),6.95(d,1H),6.84(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.80(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 515(M+H)+。
实例117
1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基 乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
实例117A步骤1：向在DCM中在0℃下的1-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.21g，10.0mmol)经5分钟滴加BBr3(10当量)。允许将该溶液加热至室温过夜，并且此时将其用饱和水性NaHCO3猝灭并且用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(778mg，3.76mmol,37％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.90(s,1H),7.81(s,1H),7.51(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 208(M+H)+。
实例117A步骤2：使用在实例40A步骤3中说明的程序使3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(770mg，3.72mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.75mL，19mmol)进行反应以给出1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(456mg，1.72mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),4.36(dd,2H),3.71(dd,2H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z266(M+H)+。
实例117A步骤3：使用在实例16A步骤3中说明的程序，但用1-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(450mg，1.70mmol)代替苯甲酸酯以给出3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(419mg，1.76mmol，100％)，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.49(s,1H),6.39(s,1H),6.36(s,1H),5.73(br s,2H),4.05(dd,2H),3.63(dd,2H),3.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z236(M+H)+。
实例117A步骤4：使3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(415mg，1.75mmol)如在实例115A步骤2中说明的进行反应以给出苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(524mg，1.48mmol，84％)。LC-MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
实例117B：使用在实例46中说明的程序，使3-氨基苯酚(1.21g，11.1mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(2.85g，10.6mmol)进行反应以给出3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(1.22g，3.58mmol，34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.09(t,1H),6.50(d,1H),6.53(s,1H),6.40(d,1H),5.30(br s,2H),4.33(t,2H),3.97(s,3H),3.77(t,2H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z342(M+H)+。
实例117C：使来自前面步骤的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.3mmol)与来自实例117A的苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(160mg，0.45mmol)以在实例115C中说明的方式进行反应。将最终产物通过柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷，然后5％-10％MeOH/DCM)进行纯化以给出1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(137mg，0.23mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.45–7.38(m,2H),7.32–7.26(m,2H),6.96(d,1H),6.87(s,1H),4.37–4.31(m,2H),4.19–4.12(m,2H),4.00(s,3H),3.80–3.73(m,2H),3.70–3.63(m,2H),3.36(s,3H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 603(M+H)+.
实例118
1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例118A：向THF(15mL)中加入3-叔丁基苯胺(447mg，3mmol)、碳酸钾(828mg，6mmol)、苯基氯甲酸酯(1.13mL，9mmol)、以及二甲基氨基吡啶(36mg，0.30mmol)并且将该反应在室温下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc稀释，过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶柱层析法(5％-15％EtOAc/己烷)进行纯化以给出苯基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(458mg，1.70mmol，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.59(s,1H),7.49–7.10(m,7H),7.08(d,1H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 270(M+H)+。
实例118B：由来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)和来自前面步骤的3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(114mg，0.42mmol)使用实例115C来制备标题化合物。将最终产物通过硅胶柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(83mg，0.18mmol，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.57(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.50–7.36(m,3H),7.31–7.14(m,3H),7.05–6.86(m,2H),4.00(s,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z473(M+H)+。
实例119
1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
由来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.3mmol)和来自实例118A的苯基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(114mg，0.42mmol)使用实例115C来制备标题化合物。将最终产物通过硅胶柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲(74mg，0.14mmol，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),7.61–7.58(m,2H),7.49–7.36(m,3H),7.27–7.16(m,3H),7.03(d,1H),6.92(d,1H),4.38–4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.81–3.73(m,2H),3.33(s,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 517(M+H)+。
实例120
1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自实例118A的苯基3-叔丁基苯基氨基甲酸酯(114mg，0.42mmol)如在实例115C中说明的进行反应以给出1-(3-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(71mg，0.14mmol，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.70(s,2H),7.84(s,1H),7.53–7.39(m,3H),7.35(s,2H),7.28–7.17(m,3H),7.02(d,1H),3.99(s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
实例121
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲的制备
实例121A：使5-甲基异噁唑-3-胺(490mg，5.0mmol)如在实例118A中说明的进行反应以给出苯基5-甲基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(425mg，1.95mmol，39％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),7.45(t,2H),7.29(d,1H),7.21(d,2H),6.47(s,1H),2.38(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 219(M+H)+。
实例121B：使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和来自前面步骤的苯基5-甲基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(98mg，0.42mmol)使用实例115C进行反应以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲(31mg， 0.074mmol，25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.01(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.45–7.35(m,2H),7.26(d,1H),6.97(d,1H),6.51(s,1H),3.99(s,6H),2.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实例122
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲的制 备
实例122A步骤1：将氢化钠(1.95g，60％分散在矿物油中，48.75mmol)在干四氢呋喃(25mL)中的一种搅拌的悬浮液加热至75℃。经45分钟的过程向其中逐加甲基异丁酸酯(3.19g，31.25mmol)和干乙腈(2.56mL，48.75mmol)的一种混合物。将生成的淡黄色悬浮液在70℃下加热另外15h。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入水(150mL)中并且用乙醚(2x100mL)萃取生成的溶液。分离出水层，用水性2N盐酸酸化至pH 2并且用乙醚(2x100mL)萃取。将这些合并的醚层经MgSO4干燥然后在减压下浓缩以提供4-甲基-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(2.71g，78％)，它被用于下一步骤中而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.53(s,2H),2.81(七重峰,J＝6Hz,1H),1.21(d,J＝6Hz,6H)。
实例122A步骤2：向氢氧化钠(238mg，5.95mmol)和来自前面步骤的4-甲基-3-氧代戊腈(600mg，5.41mmol)在水(5mL)和乙醇(5mL)的一种混合物中的一种搅拌的溶液中加入硫酸羟胺(977mg，5.95mmol)。将反应混合物用水性1N氢氧化钠溶液调节至pH 7.5，然后加热至80℃，持续15h。在冷却至室温之后，在减压下去除溶剂。将生成的固体在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤(50mL)，经MgSO4干燥，然后在减压下浓缩以提供3-异丙基异噁唑-5-胺，为一种膏状固体(530mg，78％)，下一步骤它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.00(s,1H),4.39(brs,2H),2.89(七重峰,J＝6Hz,1H),1.23(d, J＝6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 127(M+H)+。
实例122A步骤3：向3-异丙基异噁唑-5-胺(250mg，1.98mmol)和碳酸钾(634mg，4.59mmol)在干四氢呋喃(6mL)中的一种搅拌的混合物中加入苯基氯甲酸酯(341mg，2.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后加入另外的苯基氯甲酸酯(341mg，2.18mmol)并且继续搅拌另外15h。将生成的混合物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。分离出有机层，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，然后在减压下浓缩以给出一种黄色的油。通过硅胶层析法用在己烷中的4％至40％的乙酸乙酯进行洗脱进行的纯化提供了苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(330mg，68％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(brs,1H),7.40-7.45(m,2H),7.18-7.31(m,3H),6.07(s,1H),3.02(七重峰,J＝6Hz,1H),1.28(d,J＝6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 247(M+H)+。
实例122B：将来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)、来自前面步骤的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(89mg，0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(1.8mg，0.015mmol)在干四氢呋喃(1.5mL)中的一种搅拌的溶液在50℃下加热30分钟。在冷却至室温之后，在减压下的浓缩给出了一种残余物，将该残余物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。分离出有机层，用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(使用苯基己基反相柱，用溶剂B＝0.05％的HOAC/CH3CN以及溶剂A＝0.05％的HOAc/H2O的梯度洗脱)进行纯化以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲，为一种无色固体(25mg，19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(brs,1H),9.14(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.39-7.44(m,2H),7.31(m,1H),6.99(m,1H),5.99(s,1H),4.00(s,6H),2.90(七重峰,J＝6Hz,1H),1.19(d,J＝6Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+.
实例123
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
实例123A步骤1：由甲基四氢吡喃-4-羧酸酯(3g，20.80mmol)根据对于在实例122A步骤1中的4-甲基-3-氧代戊腈所说明的方法来制备，以提供3-氧-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈，为一种黄色的油(760mg，24％)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.96-4.05(m,2H),3.52(s,1H),3.42-3.50(m,2H),2.82and2.59(2x m,1H),1.67-1.90(m,4H)。
实例123A步骤2：由3-氧-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙腈(350mg，2.29mmol)根据描述对于在实例122A步骤2中的3-异丙基异噁唑-5-胺所说明的方法来制备，以提供3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-胺，为一种无色固体(170mg，44％)，它被用于下一步骤而无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.01(s,1H),4.40(brs,2H),4.02-4.05(m,2H),3.46-3.55(m,2H),2.87(m,1H),1.71-1.84(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 169(M+H)+。
实例123A步骤3：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-胺(170mg，1.01mmol)进行制备，以提供苯基3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(164mg，56％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(brs,1H),7.39-7.45(m,2H),7.18-7.32(m,3H),6.09(s,1H),4.02-4.08(m,2H),3.48-3.57(m,2H),2.96(m,1H),1.78-1.89(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 289(M+H)+。
实例123B：使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)与苯基3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(104mg，0.36mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7- 二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行反应以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基)脲，为一种膏状固体(68mg，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(brs,1H),9.07(s,1H),8.56(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.39-7.44(m,2H),7.31(m,1H),6.99(m,1H),6.01(s,1H),3.99-4.00(2x s,6H),3.86-3.90(m,2H),3.40-3.46(m,2H),2.90(m,1H),1.69-1.76(m,2H),1.60-1.69(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 492(M+H)+。
实例124
1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制 备
实例124A步骤1：根据对于在实例122A步骤1中的4-甲基-3-氧代戊腈所说明的方法由甲基环丙烷羧酸酯(3.13g，31.25mmol)来制备，以提供3-环丙基-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(2.12g，62％)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.63(s,2H),2.12(m,1H),1.18-1.25(m,2H),1.10-1.16(m,2H)。
实例124A步骤2：根据对于在实例122A步骤2中的3-异丙基异噁唑-5-胺中所说明的方法由3-环丙基-3-氧代戊腈(1g，9.17mmol)来制备，以提供3-环丙基异噁唑-5-胺，为一种黄色的油(760mg，67％)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.78(s,1H),4.37(brs,2H),1.85(m,1H),0.93-0.99(m,2H),0.75-0.81(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 125(M+H)+。
实例124A步骤3：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由3-环丙基异噁唑-5-胺(300mg，2.42mmol)来制备，以提供苯基3-环丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种黄色的油(420mg，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(brs,1H),7.39-7.44(m,2H),7.29(m,1H),7.15-7.20(m,2H),5.84(s,1H), 1.98(m,1H),1.01-1.05(m,2H),0.82-0.88(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 245(M+H)+。
实例124B：使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)以及来自前面步骤的苯基3-环丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(88mg，0.36mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行反应以提供1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(65mg，49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(brs,1H),9.05(brs,1H),8.56(s,1H),7.56(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.29(m,1H),6.99(m,1H),5.77(s,1H),3.98-4.00(2x s,6H),1.91(m,1H),0.94-0.99(m,2H),0.71-0.75(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 448(M+H)+。
实例125
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲的制备
实例125A步骤1：由乙基2-氰基-2-甲基丙酸酯(3g，21.25mmol)根据对于在实例122A步骤1中的4-甲基-3-氧代戊腈所说明的方法来制备，以提供2,2-二甲基-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(1.40g，48％)，它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.98(s,2H),1.60(s,6H)。
实例125A步骤2：由2,2-二甲基-3-氧代戊腈(500mg，3.68mmol)和硫酸羟胺(332mg，2.02mmol)根据对于在实例122A步骤2中的3-异丙基异噁唑-5-胺所说明的方法来制备。通过硅胶层析法用在己烷中的5％至60％的乙酸乙酯进行洗脱的纯化提供了2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙腈，为一种无色固体(130mg，23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.22(s,1H),4.58(brs,2H),1.72(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 152(M+H)+。
实例125A步骤3：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙腈(130mg，0.861mmol)来制备，以提供苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(93mg，40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(brs,1H),7.41-7.46(m,2H),7.32(m,1H),7.18-7.21(m,2H),6.29(s,1H),1.83(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 272(M+H)+。
实例125B：由来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(90mg，0.332mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法来制备，除了将该反应混合物在室温下搅拌3h之外。通过硅胶层析法用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇进行洗脱的纯化提供了1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(55mg，39％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(brs,1H),9.12(brs,1H),8.57(s,1H),7.56-7.57(m,2H),7.31-7.45(m,3H),7.01(m,1H),6.27(s,1H),4.00(s,6H),1.68(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 475(M+H)+。
实例126
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5- 基)脲的制备
使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(95mg，0.36mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行反应以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲，为一种无色固体(63mg， 45％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.50(brs,1H),9.15(s,1H),8.56(s,1H),7.57-7.58(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.00(m,1H),6.14(s,1H),3.99-4.00(2x s,6H),1.67(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z468(M+H)+。
实例127
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3- 基)脲的制备
实例127A步骤1：根据在实例122A步骤1中说明的用于4-甲基-3-氧代戊腈的方法由甲基1-甲基环丙烷-1-羧酸酯(3g，26.28mmol)来制备，以提供3-(l-甲基环丙基)-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(2.28g，71％)，下一步骤它被带入下一步骤而无需进一步的纯化。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(s,2H),1.40(s,3H),1.33-1.37(m,2H),0.89-0.91(m,2H)。
实例127A步骤2：根据对于5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺所说明的方法由3-(l-甲基环丙基)-3-氧代戊腈(1g，8.13mmol)来制备。通过硅胶层析法用在己烷中的12％至60％的乙酸乙酯洗脱而进行的纯化提供了5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺，为一种无色固体(80mg，7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.51(s,1H),3.90(brs,2H),1.40(s,3H),1.17(m,2H),0.79(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 139(M+H)+。
实例127A步骤3：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-胺(80mg，0.58mmol)来制备，以提供苯基5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(105mg，70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(brs,1H),7.39-7.44(m,2H),7.18-7.29(m,3H),6.52(s,1H),1.58(s,3H),1.20-1.24(m,2H),0.84-0.87(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z259(M+H)+。
实例127B：根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)与苯基5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(93mg，0.36mmol)进行反应以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，为一种无色固体(80mg，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(brs,1H),9.01(brs,1H),8.56(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.25(m,1H),6.97(m,1H),6.47(s,1H),3.99-4.00(2x s,6H),1.39(s,3H),1.06-1.10(m,2H),0.86-0.90(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
实例128
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2- 基)异噁唑-5-基)脲的制备
实例128A步骤1：根据在实例122A步骤1中对于4-甲基-3-氧代戊腈所说明的方法由甲基3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸酯(8g，54.7mmol)来制备。通过硅胶层析法用石油醚和乙酸乙酯的多种混合物洗脱的纯化提供了5-甲氧基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(2.5g，29％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),3.32-3.33(m,5H),1.18(s,6H)。
实例128A步骤2：根据对于在实例122A步骤2中的3-异丙基异噁唑-5-胺所说明的方法由5-甲氧基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(500mg，3.22mmol)来制备，以提供3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-胺，为一种橙色的油(380mg，69％)，下一步骤它被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08(s,1H),4.41(brs,2H),3.39(s,2H),3.35(s,3H),1.28(s,6H)。
实例128A步骤3：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2- 基)异噁唑-5-胺(100mg，0.59mmol)来制备，以提供苯基3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种油，无需对其进行进一步纯化。
实例128B：使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(40mg，0.13mmol)和来自前面步骤的苯基3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(50mg，0.18mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行反应。通过制备型硅胶薄层层析法用在二氯甲烷中的10％的甲醇洗脱而进行的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲，为一种淡黄色固体(35mg，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(brs,1H),9.05(brs,1H),8.56(s,1H),7.56(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.30(m,1H),7.00(m,1H),6.03(s,1H),3.98-4.00(2x s,6H),3.34(s,3H),3.22(s,2H),1.20(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
实例129
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟 甲基)苯基)脲的制备
实例129B：用来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89g，0.3mmol)和来自实例117A的苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(160mg，0.45mmol)以在实例115C中说明的方式来制备标题化合物。将最终产物通过柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷，然后5％-10％MeOH/DCM)进行纯化以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(150mg，0.27mmol，90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),9.03(s,1H),8.57(s,1H),7.61–7.57(m,2H),7.49(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.31–7.24(m,2H),6.95(d,1H),6.86(s,1H),4.19–4.11(m,2H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.70–3.63(m,2H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 559(M+H)+。
实例130
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2- 基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例130A步骤1：向5-甲氧基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，6.5mmol)在乙醇(100mL)中的一种混合物中加入96％的氢氧化钠(308mg，7.70mmol)。向其中加入盐酸羟胺(537mg，7.70mmol)在水(100mL)中的一种溶液。将生成的溶液(pH 7.8)在60℃下搅拌22h，然后冷却至室温。向其中加入浓盐酸(3mL，36mmol)并且将该混合物回流(80℃)1h。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇并且将残余物与30％氢氧化钠(2.1g)相混合。将混合物与氯仿一起摇动。将氯仿层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以给出一种油。通过硅胶层析法的纯化提供了5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺，为一种无色固体(350mg，32％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.60(s,1H),3.39(s,2H),3.32(s,3H),2.94(brs,2H),1.28(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 171(M+H)+。
实例130A步骤2：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(30mg，0.176mmol)来制备，以提供苯基5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯，为一种油(50mg，98％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(brs,1H),7.42-7.43(m,2H),7.31(m,1H),7.18-7.21(m,2H),6.63(s,1H),3.45(s,2H),3.33(s,3H),1.35(s,6H)。
实例130B：根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法由来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(50mg，0.16mmol)和来自实例130A的苯基5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.17mmol)来制备。通过制备型硅胶TLC用在二氯 甲烷中的10％的甲醇洗脱的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲，为一种无色固体(38mg，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(brs,1H),9.01(brs,1H),8.56(s,1H),7.57-7.58(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.25(m,1H),6.97(m,1H),6.50(s,1H),3.99(s,6H),3.38(s,2H),3.23(s,3H),1.24(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
实例131
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基) 异噁唑-3-基)脲的制备
实例131A步骤1：将甲基3-羟基-2,2-二甲基丙酸酯(5.00g，38mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.30g，57mmol)以及叔丁基二甲基氯硅烷(6.80g，45mmol)在干DMF(70mL)的一种溶液在室温下搅拌12h。将反应溶液用水(225mL)猝灭并且用乙醚(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后经MgSO4干燥。在减压下的浓缩提供了甲基3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-2,2-二甲基丙酸酯，为无色的油(9.36g，100％)。将其用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),3.55(s,2H),1.13(s,6H),0.85(s,9H),0.0(s,6H)。
实例131A步骤2：由甲基3-(叔丁基二甲基硅氧烷基)-2,2-二甲基丙酸酯(6g，24.39mmol)根据对于在实例XA步骤1中的4-甲基-3-氧代戊腈所说明的方法来制备。通过硅胶层析法用在石油醚中的33％的乙酸乙酯洗脱而进行的纯化提供了5-羟基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈，为一种黄色的油(1g，29％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.76(s,2H),3.61(s,2H),1.19(s,6H)。
实例131A步骤3：根据对于5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺所说明的方法由5-羟基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，7.90mmol)来制备。通过从乙醚中重结晶的纯化提供了2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2- 甲基丙烷-1-醇，为一种无色固体(600mg，49％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.64(s,1H),3.65(s,2H),2.30(brs,2H),1.31(s,6H)。
实例131A步骤4：根据对于在实例122A步骤3中的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯所说明的方法由2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙烷-1-醇(100mg，0.60mmol)来制备，以提供苯基5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(120mg，72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(brs,1H),7.42-7.43(m,2H),7.26(m,1H),7.18-7.21(m,2H),6.65(s,1H),3.67(s,2H),1.98(brs,1H),1.32(s,6H)。
实例131B：最终产物的制备：由来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(30mg，0.10mmol)和来自前面步骤的苯基5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(41mg，0.15mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法来制备。通过用在二氯甲烷中的10％的甲醇进行洗脱的制备型TLC的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲，为一种无色固体(30mg，61％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(brs,1H),8.99(brs,1H),8.56(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.23-7.26(m,1H),6.95-6.98(m,1H),6.49(s,1H),4.95(brs,1H),3.98-3.99(2x s,6H),3.43(s,2H),1.20(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
实例132
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制 备
实例132A：使用在实例113B中说明的程序使3-叔丁基异噁唑-5-胺(620mg，4.4mmol)反应以提供苯基3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(1.02g，89％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.81(bs,1H),7.47-7.42(m,2H),7.32-7.23(m,3H),6.05(s,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 261(M+H)+。
实例132B：如在实例113C中所说明，用来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)和来自前面步骤的苯基3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(118mg，0.45mmol)来制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(41mg，29％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.04(s,1H),8.57(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.30(d,1H),6.98(d,1H),6.04(s,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
实例133
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲的制 备
实例133A步骤1：在一个烘干的、配备有一个冷凝器以及一个氩气入口的烧瓶中，将60％在矿物油中的氢化钠(2.4g，61.10mmol)悬浮在无水四氢呋喃中(26mL)。将该悬浮液在氩气下回流并且经五十分钟滴加无水乙腈(3.2mL，61.10mmol)和甲基异丁酸酯(4g，39.16mmol)的一种混合物。在加入完成之后，将该混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温之后，将该混合物倒入水(150mL)中。加入乙醚(150mL)并且两相分离。将水层用10％的水性盐酸酸化至pH＝1并且将有机物用乙醚(2x100mL)萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩以提供4-甲基-3-氧代戊腈(3.12g，72％)，为一种黄色的油，它直接被用于下一步骤中无需进一步纯化。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.54(s,2H),2.86-2.77(m,1H),1.19(d,6H)。
实例133A步骤2：将4-甲基-3-氧代戊腈加入乙二醇(4.7mL，84mmol)和三甲基氯硅烷(10.6mL，84mmol)在无水二氯甲烷(50mL) 的一种混合物中。将该混合物在40℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，加入一种5％碳酸氢钠的溶液(50mL)，将层进行分离并且将水相用乙醚返萃取三次。合并有机物，将其干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩。将生成的残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)纯化以提供2-(2-异丙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙腈(3.38g，78％)，为一种无色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.21-4.16(m,2H),4.07-3.99(m,2H),2.69(s,2H),2.08-2.01(m,1H),0.96(d,6H)。
实例133A步骤3：向盐酸羟胺(6.3g，91.7mmol)在甲醇(2.5mL)的一种溶液中加入液氨(15.7mL，7N在甲醇中)并且将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。将一个催化剂量的8-羟基喹啉加入该混合物中，随后作为在甲醇(2.5mL)中的溶液加入2-(2-异丙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙腈(3.38g，22mmol)。将该混合物在70℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，滤出悬浮体并且用二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩溶液，并且从甲苯中再浓缩三次以提供N'-羟基-2-(2-异丙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙脒(3.9g，94％)为一种黄色固体，它被直接用在下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.01(bs,2H),4.05-3.94(m,4H),2.44(s,2H),2.03-1.94(m,1H),0.95(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z189(M+H)+。
实例133A步骤4：将N'-羟基-2-(2-异丙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙脒(1.8g，9.57mmol)溶解在乙醇(12ml)中并且用37％的水性盐酸酸化至pH＝1。将该混合物在120℃下经受微波加热，持续30分钟。在减压下浓缩，将残余物用二氯甲烷稀释，加入一种饱和碳酸氢钠溶液直至该溶液变为碱性(pH＝11)并且将有机层分离出。在用二氯甲烷多次萃取水相之后，合并这些有机层，将其干燥(MgSO4)，并且在减压下浓缩。将粗物料通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯1:1)纯化以提供5-异丙基异噁唑-3-胺(819mg，68％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.52(s,1H),3.89(bs,2H),2.96-2.91(m,1H),1.27(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 127(M+H)+。
实例133A步骤5：使用在实例113B中说明的程序，但使用5-异丙基异噁唑-3-胺(816mg，6.5mmol)作为胺，以提供苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(1.24g，77％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(bs,1H),7.41(t,2H),7.30-7.18(m,3H),6.55(s,1H),3.09-3.02(m,1H),1.3(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 247(M+H)+。
实例133B：如在实例113C中所说明的，使用来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)和来自前面步骤的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(110mg，0.45mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(79mg，59％)，在通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)的纯化之后为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.01(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.41(t,2H)7.27(d,1H),6.99(d,1H),6.49(s,1H),4.00(s,6H),3.01-2.99(m,1H),1.22(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
实例134
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲的制 备
使用在实例113C中说明的程序用在实例115B中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg,0.3mmol)和在实例133A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(110mg，0.45mmol)来制备标题化合物。所希望的产物的沉淀检测了反应的完成。滤出固体并且用乙醚洗涤以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-异丙基异噁唑-3-基)脲(96.26mg，69％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.53-7.42(m,2H),7.36-7.27(m,3H),6.51(s,1H),3.99(s,6H),3.04-3.00(m,1H),1.23(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 466(M+H)+。
实例135
1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制 备：
实例135A步骤1：根据在实例133A步骤1中说明的程序，使甲基环戊烷羧酸酯(4g，31.25mmol)、无水乙腈(2.55mL，48.75mmol)以及60％在矿物油中的氢化钠(1.95g，48.75mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中进行反应，以提供3-环戊基-3-氧代丙腈(3.97g，93％)，为黄色的油，它被直接用在下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.5(s,2H),3.13-3.02(m,1H),1.95-1.62(m,8H)。
实例135A步骤2：根据在实例133A步骤2中说明的程序，将3-环戊基-3-氧代丙腈(2g，14mmol)加入乙二醇(2.4mL，44mmol)和三甲基氯硅烷(5.5mL，44mmol)的一种混合物中以给出2-(2-环戊基-1,3-二氧戊环-2-基)乙腈(1.5g，60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.23-4.15(m,2H),4.12-4.01(m,2H),2.72(s,2H),2.42-2.30(m,1H),1.81-1.45(m,8H)。
实例135A步骤3：根据在实例133A步骤3中说明的程序，使2-(2-环戊基-1,3-二氧戊环-2-基)乙腈(1.5g，8.3mmol)与盐酸羟胺(3.17g，45.5mmol)以及液氨(7.8mL，7N在甲醇中)进行反应，以提供2-(2-环戊基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-羟基乙脒，它被直接用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.11(bs,2H),4.20-3.95(m,4H),2.38(s,2H),2.33-2.22(m,1H),1.73-1.41(m,8H)；LC-MS(ESI)m/z 215(M+H)+。
实例135A步骤4：根据对于在实例133A步骤4中的5-异丙基异噁唑-3-胺的程序，将2-(2-环戊基-1,3-二氧戊环-2-基)-N'-羟基乙脒(1.99g，93mmol)溶解在乙醇(2mL)中并且用37％的水性盐酸酸化以给出5-环戊基异噁唑-3-胺(875mg，62％)，为一种白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.52(s,1H),3.86(bs,2H),3.09-3.04(m,1H),2.04 (d,2H),1.75-1.62(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 153(M+H)+。
实例135A步骤5：根据在实例113B中说明的程序使5-环戊基异噁唑-3-胺(875mg，5.75mmol)进行反应，以给出苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(1.4g，89％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(bs,1H),7.42(t,2H),7.29-7.18(m,3H),6.54(s,1H),3.19-3.12(m,1H),2.10-2.04(m,2H),1.78-1.58(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
实例135B：如在实例113C中说明的，通过使用来自实例113A的化合物3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(95mg，0.32mmol)和来自前面步骤的中间体苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.48mmol)来制备标题化合物，以给出1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(80.60mg，53％)，为一种白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.41(t,2H),7.26(d,1H),6.97(d,1H),6.50(s,1H),4.00(s,6H),3.21-3.00(m,1H),1.66-1.64(m,2H),1.20-1.18(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
实例136
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3- 基)脲的制备
实例136A步骤1：向4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈(1g，7.75mmol)在干乙醚(150mL)中在0℃下的一种搅拌溶液中滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(4.65mL在乙醚中的2.0M溶液，9.30mmol)。在加热至室温之后，将该反应混合物搅拌另外15h。在减压下将该反应混合物浓缩以提供4-氟-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯腈，为一种黄色的油(1g，91％)，将其带到下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.89(s,1H),4.23(s,3H),1.47(d,J＝21Hz,6H)。
实例136A步骤2：向室温下的干甲醇(10mL)中，分部分地加入钠金属(145mg，6.30mmol)。在所有金属已经溶解之后，将反应混合物冷却至0℃并且一次性加入盐酸羟胺(438mg，6.30mmol)。在加入4-氟-3-甲氧基-4-甲基戊-2-烯腈(500mg，3.50mmol)在干甲醇(3mL)中的一种溶液之前将反应混合物搅拌15分钟。将该混合物在70℃下加热16h。加入浓盐酸(0.8mL，9.6mmol)并且将该反应混合物在80℃下搅拌30分钟。在冷却至室温之后，将该反应在减压下浓缩以给出一种橙色的泡沫，将该泡沫溶解在水(50mL)中并且将其用1MNaOH水溶液调节至pH 10。然后用二氯甲烷(3x50mL)萃取水层并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以给出一种黄色的油。将粗产物通过硅胶层析法用12％的乙酸乙酯在己烷中至100％的乙酸乙酯洗脱而进行纯化以提供5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-胺，为一种膏状固体(64mg，13％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.82(s,1H),4.08(brs,2H),1.71(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 145(M+H)+。
实例136A步骤3：用5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(40mg，0.278mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(54mg，0.28mmol)根据在实例122A步骤3中说明的程序来制备，以提供4-氯苯基5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(83mg，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(brs,1H),7.36-7.40(m,2H),7.12-7.17(m,2H),6.83(s,1H),1.76(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
实例136B：使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.302mmol)和来自前面步骤的4-氯苯基5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(90mg，0.302mmol)根据在实例122B中说明的程序进行反应，除了将该反应混合物在室温下搅拌3h之外。将粗物料通过硅胶层析法(在二氯甲烷中0％-10％的甲醇)纯化以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲，为一种无色固体(37mg，26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ9.75(brs,1H),9.04(brs,1H),8.56(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.40-7.41(m,2H),7.29(m,1H),7.00(m,1H),6.86(s,1H),4.00(s,6H),1.72(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 468(M+H)+。
实例137
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙 基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例137A步骤1：向在回流下加热的一种NaH(432mg，18mmol)在THF(40mL)中的浆料中经10分钟滴加甲基1-(三氟甲基)环丙烷羧酸酯(2.0g，11.9mmol)在乙腈(940uL，12mmol)中的一种溶液并且将该混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温之后，将该反应在醚和H2O之间分配，水层用1N HCl(aq)酸化，用醚萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱层析法(5％-40％EtOAc/己烷)纯化以给出3-氧-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙腈(1.04g，5.88mmol，49％)。LC-MS(ESI)m/z 178(M+H)+。
实例137A步骤2：向在EtOH(5mL，200强度标准)中的3-氧-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙腈(230mg，1.3mmol)中加入H2O(3.7mL)、1N NaOH(aq)(1.3mL)、以及盐酸苯肼(188mg，1.3mmol)并且将该混合物在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，将该混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，将有机层在真空中浓缩，并且通过柱层析法(5％-25％EtOAc/己烷)纯化以给出1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺(150mg，0.56mmol，43％)。LC-MS(ESI)m/z 268(M+H)+。
实例137A步骤3：使用在实例118A中说明的程序，使用1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺(150mg，0.56mmol)代替苯胺以给出苯基1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(129mg，0.33mmol，59％)。LC-MS(ESI)m/z 388(M+H)+.
实例137B：由在实例137A中说明的苯基1-苯基-3-(1-(三氟甲基) 环丙基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(129mg，0.33mmol)和在实例113A中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.33mmol)使用在实例115C中说明的程序制备标题化合物。将粗产物通过柱层析法(25％-100％EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(139mg，0.24mmol，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),7.63–7.51(m,6H),7.48(d,1H),7.39(s,1H),7.37(t,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.55(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.31(d,4H)；LC-MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
实例138
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基) 脲的制备
实例138A.向4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺(500mg，2.62mmol)在20mL的四氢呋喃的一种溶液中加入碳酸钾(470mg，3.4mmol)、随后加入苯基氯甲酸酯(532mg，3.4mmol)。将此溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩并且通过硅胶层析法使用梯度为0-20％的乙酸乙酯/己烷进行纯化以提供苯基4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.75-7.65(m,2H),7.60-7.40(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.00-6.93(m,2H),3.89(s,3H)。
实例138B.在一个密封的反应器中将来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.34mmol)溶解在10ml的干THF和二异丙基乙胺(90μL，0.51mmol)中，并且加入DMAP(50mg，0.40mmol)随后加入来自前面步骤的氨基甲酸酯(159mg，0.51mmol)并且将该反应加热至80℃过夜。将该反应浓缩至干并且然后用乙酸乙酯研磨，并且过滤以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)脲(67.5mg，34％的产率)。1H(DMSO-d6)δ8.97(d,2H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),7.70-7.60(m,3H),7.5-7.2(m,4H),6.93(m,1H),3.98(s,6H),3.83(s,3H)LCMS(ESI)m/z 582(M+H)+。
实例139
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
根据实例138B的程序，使在实例138A中说明的4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(104mg，0.34mmol)与在实例117B中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.28mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(74μL，0.42mmol)以及DMAP(20.0mg，0.16mmol)。将该反应浓缩至干并且在水和二氯甲烷之间分配，并且萃取两次。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将粗油通过硅胶层析法(甲醇/二氯甲烷0-5％)进行纯化以给出1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种白色固体(18.6mg，10％的产率)。1H(DMSO-d6)8.90(s,1H),8.80(s,1H),8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,3H),7.40(m,2H),7.25(m,2H),6.90(d,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),3.75(m,2H),3.30(s,3H).LCMS(ESI)m/z 559(M+H)+。
实例140
1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的 制备
实例140A：根据在实例113B中说明的程序，将在20ml四氢呋喃中的3-氯-5-三氟甲基苯胺(500mg，2.56mmol)用碳酸钾(460mg，3.33mmol)和苯基氯甲酸酯(521mgs，3.33mmol)进行处理。在室温下搅拌过夜之后，过滤该溶液，并且浓缩成固体。用乙酸乙酯研磨给出了苯基3-氯-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯，为一种白色固体，无需进一步纯化而使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.64(s,1H),7.45(m,2H),7.35(s,1H),7.2-7.1(m,2H),7.0(m,1H)。
实例140B：将生成的氨基甲酸酯如在实例138B中说明的进行反应，并且分离并纯化，以给出标题化合物(26mg，15％)。1H(DMSO-d6)9.30(s,1H),9.15(s,1H),8.56(s,1H),7.83(d,2H),7.59(m,2H),7.40(m,3H),7.30(m,1H),6.9(m,1H),4.0(s,6H)LCMS(ESI)m/z519(M+H)+。
实例141
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲的 制备
实例141A.根据在实例113B中说明的程序，将2-氨基-4-三氟甲基吡啶(462mg，2.85mmol)溶解在20ml的四氢呋喃中。向该溶液中加入碳酸钾(511mg，3.7mmol)，随后加入苯基氯甲酸酯(521mg，3.33mmol)。将该混合物浓缩并且根据在实例138中的程序纯化，以提供苯基4-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.56(m,1H),8.38(s,1H),7.6-7.4(m,2H),7.3-7.2(m,2H),6.8(m,1H)。
实例141B.将生成的氨基甲酸酯(144mg，0.51mmol)如在实例138B中说明的进行反应，并且分离且纯化，以给出55mg的最终产物。 1H(DMSO-d6)9.95(s,1H),9.76(s,1H),8.56(m,2H)8.01(s,1H),7.64(d,2H),7.5-7.3(m,4H),6.98(m,1H),3.98(s,6H)LCMS(ESI)m/z486(M+H)+。
实例142
1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的 制备
实例142A：根据在实例113B中说明的程序，将2-氯-5-三氟甲基苯胺(500mg，2.56mmol)溶解在20mL的四氢呋喃中。向其中加入碳酸钾(460mg，3.33mmol)随后加入苯基氯甲酸酯(521mg，3.33mmol)。根据在实例140A中的程序将其进行分离并且纯化以提供2-氯-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.7-7.3(m,7H)。
实例142B：将生成的氨基甲酸酯(160mg，0.51mmol)如在对于实例138B的程序中所说明的进行反应，并且分离并纯化，以给出83mg的最终产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.7-8.5(m,3H),7.74(d,1H),7.64(m,1H),7.57(s,1H),7.5-7.3(m,3H),7.24(m,1H),7.00(m,1H),4.00(s,6H).LCMS(ESI)m/z 519(M+H)+。
实例143
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)脲的 制备
实例143A：根据在实例113B中说明的程序，向4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(500mg，3.1mmol)在20mL的四氢呋喃的一种溶液中加入碳酸钾(533mg，4mmol)随后加入苯基氯甲酸酯(626mg，4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在24小时之后，加入另一部分的苯基氯甲酸酯并将该反应加热至60℃，持续3天。将该溶液浓缩至干并且通过硅胶层析法(用梯度为0-5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化以提供苯基4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.05(s,1H),7.69(m,1H),7.46(m,2H),7.25(m,3H)。
实例143B：将生成的氨基甲酸酯(144mg，0.51mmol)如在实例138B中所说明的进行反应，以给出93mg的最终产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.72(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.7-7.4(m,6H),7.04(m,1H),3.99(s,6H).LCMS(ESI)m/z 487(M+H)+。
实例144
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基苯基)脲的制备
实例144A.根据在实例113B中说明的程序，4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(500mg，3.1mmol)在20mL的四氢呋喃中。向其中加入碳酸钾(533mg，4mmol)，随后加入苯基氯甲酸酯(626mg，4mmol)。将其在室温下搅拌过夜。在24小时之后，加入另一部分的苯基氯甲酸酯并且将该反应加热至60℃，持续3天。将该溶液浓缩至干并且通过硅胶层析法(用梯度为0-5％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)进行纯化以提供苯基3-异丙基苯基氨基甲酸酯，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.6-7.0(m,9H),2.9(m,1H),1.35(m,6H)。
实例144B.将生成的氨基甲酸酯(144mg，0.51mmol)如在实例138B中的进行反应以给出24mg的最终产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),7.9(s,1H),7.7-7.5(m,3H),7.5-7.2(m,3H),7.15(m,1H),7.1-6.8(m,4H),4.05(s,6H),2.80(m,1H),1.17(m,6H).LCMS(ESI)m/z 459(M+H)+。
实例145
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)- 3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
实例145A.根据在实例113B中说明的程序，将4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(490mg，1.77mmol)溶解在20mL的干四氢呋喃中。向此溶液中加入碳酸钾(318mg，2.30mmol)随后加入苯基氯甲酸酯(360mg，2.30mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用硅胶层析法(使用梯度为0-30％的乙酸乙酯/己烷)进行纯化以提供苯基4-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)-苯基氨基甲酸酯，为一种黄色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(m,2H),7.40(m,2H),7.35-7.1(m,4H),6.9(m,1H),4.10(m,2H),3.22(s,3H),2.1(m,2H),2.1(m,2H)。
实例145B.将生成的氨基甲酸酯(202mg，0.51mmol)如在实例 138B中的进行反应、分离并且通过HPLC(经60分钟，使用一种反相的苯基己基柱以及梯度为40％-70％的ACN/水)进行纯化以提供82.5mg的标题化合物，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),7.55(m,3H),7.35(m,2H),7.25(m,2H),6.90(m,1H),4.15(m,2H)4.00(s,6H),3.10(s,3H),1.9(m,2H)1.16(s,6H).LCMS(ESI)m/z 601(M+H)。
实例146
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)脲的 制备
实例146A.根据在实例113B中说明的程序，将6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(480mg，2.94mmol)溶解在20mL的四氢呋喃中。向此溶液中加入碳酸钾(528mg，3.82mmol)，随后加入苯基氯甲酸酯(598mg，3.82mmol)。在搅拌过夜之后，加入另外的等效量的苯基氯甲酸酯并且将该反应加热至60℃，持续2天。纯化粗产物以提供苯基6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基甲酸酯，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),9.13(s,1H),8.46(s,1H),7.7-7.2(m,5H)。
实例146B.将生成的氨基甲酸酯(144mg，0.51mmol)如在实例138B中说明的进行反应，并且分离并纯化，以给出15mg的最终产物。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.80(s,1H),9.01(s,1H),8.56(s,1H),7.62(m,2H),7.5-7.3(m,3H),7.08(m,1H),3.99(s,6H).LCMS(ESI)m/z 487(M+H)。
实例147
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟 甲基)苯基)脲的制备
实例147A步骤1：在一个圆底烧瓶中将氢化钠(138mg，5.7mmol)悬浮在20mL的干四氢呋喃中并且冷却至0℃。向该悬浮液中滴加2-甲氧乙醇(364mg，4.8mmol)并且将该反应搅拌30分钟。用1mL 的干四氢呋喃制备一种2-氟-4-硝基-1-三氟甲基-苯(1.0g，4.8mmol)的溶液并且滴加到氢化钠溶液中。将其搅拌过夜同时加热至室温。然后将该溶液浓缩至干并且在乙酸乙酯与水之间分配，然后萃取两次。经硫酸镁干燥这些有机层、将其过滤并且浓缩。将粗油通过硅胶层析法(使用梯度为0-10％的乙酸乙酯/己烷)进行纯化。收集主峰，浓缩成固体，并且然后用己烷研磨，并且过滤以给出2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-硝基-1-三氟甲基-苯(711mg，47％的产率)。1H(300MHz,DMSO-d6)δ8.0(s,1H),7.9(s,2H),4.4(m,2H),3.7(m,2H),3.3(s,3H)。
实例147A步骤2：将来自前面步骤的2-(2-甲氧基-乙氧基)-4-硝基-1-三氟甲基-苯溶解在5ml的乙酸乙酯中，向其中加入10％的钯碳。将烧瓶抽空三次并且用氢气冲洗。在氢气下搅拌过夜之后，在室温下将该溶液过滤并且浓缩以提供3-氟-4-三氟甲基-苯胺(610mg，97％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,1H),6.3(s,1H),6.1(d,1H),5.8(s,2H),4.0(m,2H),3.6(m,2H),3.3(s,3H)。
实例147A步骤3：将来自前面步骤的胺(610mg，2.6mmol)溶解在四氢呋喃中并且加入碳酸钾(466mg，3.4mmol)。向该溶液中加入苯基氯甲酸酯(447mg，2.9mmol)并且将该溶液在室温下搅拌过夜。然后过滤通过c盐该溶液、将其浓缩、并且然后在二氯甲烷与水之间分配，然后用另一部分的二氯甲烷萃取。合并这些萃取物，经硫酸镁干燥，将其过滤并且浓缩以给出苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯，为一种固体(820mg，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.6(d,1H),7.4(m,3H),7.3(m,3H),7.1(d,1H),4.1(m,2H),3.7(m,2H),3.3(d,3H)。
实例147B：如在实例113C中所说明的，将来自实例113A的在THF(5mL)中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)用N,N-二异丙基乙胺(78μl，0.45mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(4mg，0.03mmol)以及苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(161mg，0.45mmol)进行处理。将该反应混合物加热至50℃，持续3h。在去除溶剂之后，通过硅胶层析法(乙酸乙酯/二氯甲烷1:1)纯化粗物料以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)脲(109.5mg，65％)，为一种固体。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),9.02(s,1H),8.57(s,1H),7.59(d,2H),7.50-7.38(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.27(d,1H),7.04(d,1H),6.96(d,1H),4.17-4.14(m,2H),4.04(s,6H),3.69-3.67(m,2H),3.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 559(M+H)+。
实例148
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟 甲基)苯基)脲的制备
根据在实例147B中说明的程序通过使用来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(95mg,0.3mmol)和在实例147A中说明的苯基3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(161mg，0.45mmol)来制备标题化合物。将该反应在50℃下搅拌过夜。在去除溶剂之后，加入二氯甲烷并且将沉淀的固体滤出，用DCM洗涤并且干燥以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基)脲(78mg，45％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.42(m,4H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,1H),4.18-4.15(m,2H),4.00(s,6H),3.69-3.68(m,2H),3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 575(M+H)+。
实例149
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲 基)苯基)脲的制备
实例149A步骤1.在一个圆底烧瓶中，将3-硝基-5-三氟甲基苯甲酸(5.0g，21.3mmol)溶解在40mL的干DMF中，向此溶液中加入羟基苯并三唑(5.8g，42.5mmol)以及EDCI(8.2g,42.5mmol)并且 将该溶液在室温下搅拌1小时。在这段时间结束时，加入吗啉(2.2g，25.5mmol)并且将该反应搅拌过夜。然后将该溶液浓缩至干并且在水与乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物用硫酸镁干燥，将其过滤并且浓缩。用硅胶进行层析并且用梯度为0-35％的乙酸乙酯/己烷经80分钟进行洗脱给出了吗啉-4-基-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮(1.8g)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.6(d,2H),8.3(s,1H),3.8-3.6(bm,4H),3.56(b,2H),3.33(bs,2H)。
实例149A步骤2.将来自前面步骤的吗啉-4-基-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮(800mg，2.6mmol)溶解在40mL的乙酸乙酯中。向该溶液中加入10％的钯碳，将该反应在氢气下在室温下搅拌过夜。将该溶液过滤通过c盐并且浓缩以给出3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯胺(688mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.90(s,1H),6.75(d,2H),5.6(b,6H)。
实例149A步骤3：将3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯胺(688mg,，2.5mmol)溶解在四氢呋喃中并且加入碳酸钾(451mg，3.3mmol)随后加入苯基氯甲酸酯(432mg，2.76mmol)并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液过滤通过c盐并且浓缩至固体。将其在二氯甲烷与盐水之间分配，萃取两次。合并这些萃取物并且用硫酸镁干燥、将其过滤并且浓缩至固体。将固体用醚研磨，通过过滤收集固体以提供苯基3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.7(s,1H),7.98(s,1H),7.77(s,1H),7.3(m,3H),7.2(m,3H),3.6(bm,6H)。
实例149B.使生成的氨基甲酸酯(180mg，0.45mmol)如在实例138B中说明的进行反应。使用硅胶层析法(0-100％的乙酸乙酯/己烷)完成分离和纯化，以提供标题化合物(78mg，29％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.57(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,2H),7.38(m,2H),7.30(m,2H),6.95(m,1H), 4.10(s,6H),3.63(m,6H),3.2(d,2H).LCMS(ESI)m/z 598(M+H)+。
实例150
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲的 制备
实例150A步骤1：在一个圆底烧瓶中，将2-氟-4-硝基-1-三氟甲基-苯(1.00g，4.78mmol)溶解在10mL的甲醇中。向该溶液中加入10％的钯碳(100mg)，并且将该溶液在室温下在氢气(1atm)下搅拌过夜。将该溶液过滤并且浓缩以提供3-氟-4-三氟甲基-苯胺。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.3(m,1H),6.6(d,2H),6.2(s,2H)。
实例150A步骤2：将以上的胺(600mg，3.35mmol)溶解在10ml的干DMF中。向该溶液中加入碳酸钾(603mg，4.36mmol)随后作为一种DMF溶液滴加苯基氯甲酸酯(577mg，3.69mmol)，并且将该反应在室温下搅拌过夜。将该溶液过滤并且浓缩至一种油。将该油通过硅胶层析法(使用梯度为10％-50％的乙酸乙酯/己烷)进行纯化以给出584mg的苯基3-氟-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.9(s,1H),7.7(m,1H),7.6(d,1H)7.4(m,3H),7.2(m,2H)。
实例150B：使用在实例138B中说明的程序使来自以上的氨基甲酸酯中间体(135mg，0.45mmol)与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)以及DMAP(3.7mg，0.03mmol)。用梯度为10％-50％的乙酸乙酯/二氯甲烷进行洗脱使用硅胶层析法完成分离和纯化，以给出标题化合物(112mg，74％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.32(s,1H),8.57(s,1H),7.70(m,4H),7.40(m,2H),7.30(m,2H),6.9(m,1H),4.00(s,6H).LCMS(ESI)m/z 503(M+H)+。
实例151
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲 基)苯基)脲的制备
实例151A步骤1：在一个圆底烧瓶中将吗啉代(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲酮(1.60g，5.25mmol)溶解在8mL的无水THF中并且冷却至0℃。向该溶液中滴加硼烷-二甲基硫化物(10.5mL，21mmol)在THF中的一种2M溶液。将该反应搅拌过夜同时加热至室温。然后将该溶液浓缩至一种油。将其在二氯甲烷与水之间分配，然后用1M的氢氧化钠溶液碱化，并且萃取两次。将这些萃取物合并，用水和盐水洗涤。然后将它们经硫酸镁干燥、过滤并且浓缩并且通过硅胶层析法(使用梯度为0-50％的乙酸乙酯/己烷)进行纯化以提供4-(3-硝基-5-三氟甲基-苄基)-吗啉(409mg，27％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.4(s,1H),8.15(s,1H),3.7(s,2H),3.6(m,4H),2.4(s,4H)。
实例151A步骤2：将来自前面步骤的硝基化合物溶解在6ml的乙酸乙酯中，向该溶液中加入10％的钯碳。将该溶液脱气并且用氢气吹扫三次并且在室温下搅拌过夜。将该反应过滤并且浓缩以给出3-吗啉-4-基甲基-5-三氟甲基-苯胺(350mg，95％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.78(s,1H),6.70(m,2H),5.6(s,2H),4.0(m,4H),3.58(d,2H),2.22(m,4H)；LCMS(ESI)m/z 233(M+H)+。
实例151A步骤3：将胺(350mg，1.3mmol)溶解在8ml的干THF中，并且加入碳酸钾(242mg，1.7mmol)随后加入苯基氯甲酸酯((232mg，1.8mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应过滤通过c盐并且浓缩至干。将生成的油在乙酸乙酯与水之间分配，萃取两次。将所得的萃取物进行合并，并且经硫酸镁干燥，将其过滤并且浓缩以给出苯基3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s,1H),7.8(d,2H),7.4(m,2H),7.3(m,4H),3.6(m,6H),2.37(s,4H)。
实例151B：使用在实例138B中说明的程序使苯基3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.37mmol)与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(78mg，0.25mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(64μL，0.37mmol)以及DMAP(3.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且然后用甲醇研磨以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(47mg，32％的产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.97(s,1H),8.57(s,1H),7.92(s,1H),7.60(m,3H),7.40(m,2H),7.28(m,2H),6.96(m,1H),4.00(s,6H),3.51(s,4H),3.38(s,2H),2.35(s,4H).LCMS(ESI)m/z 584(M+H)+。
实例152
1-(3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例152A步骤1：在一个用氩气冲洗的圆底烧瓶中，将氢化钠60％在矿物油中(1.30g，34mmol)的一种悬浮液用己烷漂洗两次，并且将其悬浮在20mL的干THF中。将该溶液加热至75℃，并且经30分钟滴加在5ml的干THF中的乙基二氟丙酸酯(3.00g，22mmol)以及乙腈(1.78mL)。将该反应的温度降至65℃并且搅拌过夜。然后将该混合物浓缩至一种油并且在水与醚之间分配，并且萃取两次以去除任何矿物油以及其他杂质。将水层用10％HCl酸化至pH＝1，并且将溶液萃取两次。将这些萃取物经硫酸镁干燥、将其过滤并且浓缩至一种粗油。使用硅胶层析法使用梯度为10％-40％的乙酸乙酯/己烷将粗产物进行纯化以提供4,4-二氟-3-氧-戊腈1H(300MHz,CDCl3)δ3.95(s,2H),1.86(m,3H)。
实例152A步骤2：将以上的酮腈(100mg，0.75mmol)溶解在2mL的乙醇中，向该溶液中加入氢氧化钠(33mg，0.82mmoles)在2ml的水中的一种水溶液并且搅拌10分钟。向该溶液中一次性加入硫酸羟胺(135mg，0.82mmoles)并且在室温下搅拌15分钟。然后将该反应 加热至80℃过夜。将该溶液浓缩至一半的体积，用水稀释并且用醚萃取两次。将这些醚萃取物经硫酸镁干燥，将其过滤，并且浓缩以给出3-(1,1-二氟-乙基)-异噁唑-5-基胺(100mg)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.3(s,1H),4.7(s,2H),2.0(m,3H)；LCMS(ESI)m/z 149(M+H)+。
实例152A步骤3：将来自前面步骤的3-(1,1-二氟-乙基)-异噁唑-5-基胺(100mg，0.68mmoles)溶解在6mL的干THF中。向该溶液中加入碳酸钾(122mg，0.88mmol)以及苯基氯甲酸酯(138mg，0.88mmol)并且将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应过滤并且浓缩至一种黄色的油，并且使用硅胶层析法用梯度为0-20％的乙酸乙酯/己烷经70分钟进行纯化，以给出苯基3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(141mg)，为一种油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.1(s,1H),7.4-7.1(m,5H),6.9(m,1H),6.4(s,1H),4.9(s,1H),2.0(m,3H)。
实例152B.使来自前面步骤的氨基甲酸酯(141mg，0.52mmol))如在实例138B中说明的与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(156mg，0.52mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(136μL，0.78mmol)以及DMAP(5.0mg，0.04mmol)。将该反应浓缩至干并且在水和二氯甲烷之间分配，并且萃取两次。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将油通过反相HPLC使用一种苯基己基柱用梯度为40％-70％的乙腈/水经60分钟洗脱来进行纯化。收集主峰，将其浓缩并且冻干，以提供标题化合物(66mg，27％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.15(s,1H),8.58(s,1H),7.56(s,1H),7.45(m,2H),7.40(m,1H),7.00(m,1H),6.25(s,1H),3.99(s,3H),3.80(s,6H),2.0(m,3H).LCMS(ESI)m/z 472(M+H)。
实例153
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例153A：使用在实例161C中说明的程序，使3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(2.00g，9.3mmol)与在THF(20mL)中的苯基氯甲酸酯(1.6g，10.2mmol)和K2CO3(1.7g,12.1mmol)进行反应，将其通过硅胶层析法(0-50％EtOAc/己烷)进行纯化以提供苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(1.3g，42％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.0(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,3H),7.08-7.23(m,3H),6.37(s,1H),1.3(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 336(M+H)+。
实例153B.使用二异丙基乙胺(80μL/0.45mmol)以及DMAP(4mg,0.03mmol)将生成的氨基甲酸酯(151mg，0.45mmol)如在实例138B中所说明的与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)进行反应。在50℃下加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过硅胶层析法(用0-85％的乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以提供标题化合物(68mg，42％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.55(m,6H),7.40(m,3H),7.15(s,1H),6.95(m,1H),6.36(s,1H),4.00(s,6H),1.25(s,9H).LCMS(ESI)m/z 539(M+H)。
实例154
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
根据在实例138B中说明的程序，将来自实例153A的苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(151mg，0.45mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(89mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg，0.03mmol)。在50℃下加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体用1:1二氯甲烷/己烷进行研磨并且固体通过过滤去除以提供标题化合物(83mg，50％的产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,5H),7.20 (s,1H),6.95(m,1H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.25(s,9H)；LCMS(ESI)m/z 555(M+H)+。
实例155
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁 唑-5-基)脲的制备
实例155A步骤1：使甲基1-(三氟甲基)环丁烷羧酸盐(2g，11mmol)根据在实例122A步骤1中所说明的程序进行反应，以提供3-氧-3-(1-(三氟甲基)环丁基)丙腈，为一种黄色的油(1.68g，80％)，将其用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H),2.39-2.65(m,4H),1.95-2.15(m,2H)。
实例155A步骤2：使3-氧-3-(1(三氟甲基)环丁基)丙腈(500mg，2.6mmol)根据在实例122A步骤2中说明的程序进行反应以提供3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-5-胺，为一种无色固体(210mg，39％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.04(s,1H),4.55(brs,2H),2.40-2.60(m,4H),1.90-2.10(m,2H)。
实例155A步骤3：使3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-5-胺(210mg，1.0mmol)根据在实例12A步骤3中说明的程序进行反应，以提供苯基3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(320mg，98％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.17(brs,1H),7.10-7.54(m,5H),6.08(s,1H),2.50-2.70(m,4H),1.90-2.10(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 327(M+H)+。
实例155B.使来自前面步骤的生成的氨基甲酸酯中间体(147mg，0.45mmol)如在实例138B中说明的与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)和二异丙基乙胺(80μL/0.45mmol)以及DMAP(4mg,0.03mmol)进行反应。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过硅胶层析法用梯度为 0-100％的乙酸乙酯/己烷经60分钟进行洗脱来纯化。将这些适当的部分浓缩至固体，重74mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),7.79(s,1H),7.57(m,2H),7.40(m,2H),7.39(s,1H),7.01(m,1H),6.08(s,1H),3.99(s,6H),2.58(m,4H),2.03(s,2H).LCMS(ESI)m/z 530(M+H)+。
实例156
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁 唑-5-基)脲的制备
使用实例138B的程序使苯基-3-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(147mg，0.45mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg，0.03mmol)。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过硅胶层析法(用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱)进行纯化以提供标题化合物(42mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.13(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.7-7.2(m,5H),6.08(s,1H),3.99(s,6H),2.58(m,4H),2.03(s,2H)；LCMS(ESI)m/z 546(M+H)+。
实例157
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
实例157A：根据在实例161C中说明的程序，使在THF(15mL)中的3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.0g，6.5mmol)和K2CO3(1.17g，8.5mmol)与苯基氯甲酸酯(1.12g，7.2mmol)进行反应。将粗产物通过硅胶层析法使用梯度为0-50％的EtOAc/己烷进行纯化以提供苯基3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(0.53g，31％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),7.43(m,2H),7.25(m,3H),6.06(s,1H),3.66(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例157B：使用对于实例138B的程序使苯基3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(123mg，0.45mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg，0.03mmol)。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过硅胶层析法用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷经60分钟进行洗脱来纯化。将这些适当的部分浓缩至固体，重102mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.75(s,1H),8.56(s,1H),7.85(s,1H),7.65-7.15(m,5H),6.08(s,1H),4.00(s,6H),3.65(s,3H),1.25(s,9H).LCMS(ESI)m/z 493(M+H)+。
实例158
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例158A.根据在实例161C中说明的程序，向3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.0g，6.5mmol)和K2CO3(1.17g，8.5mmol)在THF(15mL)的一种悬浮液中加入苯基氯甲酸酯(1.12g，7.2mmol)。将粗产物通过硅胶层析法使用0-50％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供苯基3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(0.53g，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,1H),7.43(m,2H),7.25(m,3H),6.06(s,1H),3.66(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 274(M+H)+。
实例158B.使用二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg,0.03mmol)使生成的氨基甲酸酯(123mg，0.45mmol)如在实例138B中所说明的与中间体胺(89mg，0.30mmol)进行反应。在50℃下加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过硅胶层析法用梯度为0-100％的乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化以提供标题化合物(102mg，71％的产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.56(s,1H),7.53(m,2H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),6.95(m,1H), 6.08(s,1H),3.99(s,6H),3.54(s,3H),1.25(s,9H).LC-MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
实例159
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基氧基]苯基)脲的制备
实例159A步骤1：向5-氟-4-(氟甲基)-4-甲基-3-氧戊腈(1.00g，6.2mmol)和NaOH(0.272g，6.8mmol)在EtOH(5mL)和水(5mL)中的、在室温下的一种溶液中加入硫酸羟胺(1.12g，6.8mmol)在水(5mL)中的一种溶液。向该混合物中加入另外的NaOH直至pH为约8。在100℃下加热2小时之后，将其用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析法用梯度为0-50％的EtOAc/己烷洗脱而进行纯化，以提供3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-胺，为一种固体(0.191g，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.16(s,1H),4.63(q,2H),4.5(q and br,4H),1.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 177(M+H)+。
实例159A步骤2：使用在实例161C中说明的程序，使3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-胺(0.19g，1.08mmol)与苯基氯甲酸酯(0.235g，1.5mmol)在K2CO3(0.276g，2mmol)的存在下在THF(10mL)中进行反应，并且通过硅胶层析法用10％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种固体(0.319g，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.17-7.45(m,5H),6.23(s,1H),4.69(dq,2H),4.50(dq,2H),1.40(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 297(M+H)+。
实例159B：将苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.158g，0.5mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中的一种混合物在50℃下加热5小时。将其用饱和 NaHCO3猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将其通过硅胶层析法用40％-95％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基]苯基)脲，为固体(0.115g，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.00(s,1H),8.55(s,1H),7.56(m,3H),7.39(s,1H),7.27(s and d,2H),6.24(s,1H),4.73(m,2H),4.56(m,2H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),1.30(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
实例160
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基硫基]苯基)脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，将在实例159A中说明的苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(0.158g，0.5mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中的一种混合物在50℃下加热5小时，以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基]苯基)脲，为固体(0.114g，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.10(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,1H),7.46(t,1H),7.34(m,3H),6.22(s,1H),4.70(m,2H),4.55(m,2H),3.99(s,6H),1.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516(M+H)+。
实例161
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基]脲
实例161A步骤1：向原乙酸(三)乙酯(8.11g，50mmol)和吡啶(9.10g，115mmol)在CH2Cl2(50mL)中在0℃下的一种溶液中滴入2,2,2-三氟乙酸酐(21.00g，100mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将其用冷的饱和NaHCO3溶液猝灭并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供4,4-二乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，为一种油(10.116g，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.94(s,1H),4.37(q,2H),4.15(q,2H),1.46(t,3H),1.42(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 213(M+H)+。
实例161A步骤2：向4,4-二乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(7.94g，37.4mmol)在MeCN(30mL)中在室温下的一种溶液中滴入NH4OH在水(7mL)中的28％的溶液。将其在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂之后，向其中加入CH2Cl2并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以提供(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮，为固体(6.371g，93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.79(br,1H),5.66br,1H),5.13(s,1H),4.15(q,2H),1.38(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 184(M+H)+。
实例161A步骤3：将(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.93g，16mmol)和苯肼(1.947g，18mmol)在EtOH(15mL)中的一种混合物在95℃下加热8小时。将该反应用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶层析法使用5％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺，为一种黄色固体(2.23g，66％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(m,5H),5.87(s,1H),3.93(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺的制备的替代方案
步骤161B步骤1：向NaH(2.88g，120mmol)在THF(70mL)中在80℃下的一种悬浮液中经40分钟滴入甲基2,2,2-三氟乙酸酯(10.244g，80mmol)在MeCN(5.377g，130mmol)中的一种溶液。将该混合物在70℃下加热2小时并且在室温下搅拌过夜。将该反应用水猝灭，用10％的HCl溶液酸化至pH 1，并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供4,4,4-三 氟-3-氧代丁腈，为一种油(9.084g，83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.93(s,2H)。
实例161B步骤2：将4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(2.056g，15mmol)和盐酸苯肼(2.169g，15mmol)在EtOH中的一种混合物在90℃下加热8小时。将该反应用水猝灭，用饱和NaHCO3溶液碱化，并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺，为黄色固体(3.089g，91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(m,5H),5.85(s,1H),3.95(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
实例161C：向1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.136g，5mmol)和K2CO3(1.035g，7.5mmol)在THF(20mL)的一种悬浮液中滴入苯基氯甲酸酯(0.939g，6mmol)在THF(10mL)中的一种溶液。在室温下搅拌过夜之后，将该混合物用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(1.714g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(m,5H),7.39(m,2H),7.28(m,2H),7.14(m,2H),6.86(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
实例161D.如在实例159B中所说明而制备标题化合物，使用来自前面步骤的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.139g，0.4mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.116g，53％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.55(s,1H),7.54-7.62(m,7H),7.39(m,2H),7.19(d,1H),6.96(d,1H),6.86(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 551(M+H)+。
实例162
1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基氧基)苯基]脲的制备
实例162A步骤1：向硫酸羟胺(0.59g，3.6mmol)和NaHCO3(0.700g，8.3mmol)在MeOH(1mL)和水(10mL)的一种混合物中加入5-氟-4-(氟甲基)-4-甲基-3-氧代戊腈(0.483g，3mmol)。在60℃下加热8小时之后，向其中加入10％的HCl直至pH 1。将其在60℃下加热3小时，用饱和NaHCO3碱化，并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以提供5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺，为针状体(0.289g，55％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.76(s,1H),4.59(q,2H),4.50(q and br,4H),1.37(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 177(M+H)+。
实例162A步骤2：使用在实例161C中说明的程序，使5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(0.287g，1.6mmol)、苯基氯甲酸酯(0.313g，2mmol)在K2CO3(0.345g，2.5mmol)的存在下在THF(15mL)中进行反应，并且通过硅胶层析法(用5％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化以提供苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯，为一种固体(0.358g，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(br,1H),7.42(m,2H),7.26(m,1H),7.20(m,2H),6.81(s,1H),4.67(q,2H),4.51(q,2H),1.42(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z297(M+H)+。
实例162B：将来自前面步骤的苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(0.089g，0.3mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.089g，0.3mmol)、以及4-(二甲氨基)-吡啶(0.03g)在THF(6mL)中的一种混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶层析法(用70％-95％的EtOAc/己烷洗 脱)进行纯化以提供1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为固体(0.055g，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.02(s,1H),8.57(s,1H),7.57(m,2H),7.40(m,2H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
实例163
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制 备
实例163A：使用在实例113B中说明的程序，但用3-环戊基异噁唑-5-胺(675mg，4.44mmol)代替5-苯基异噁唑-3-胺，提供了苯基3-环戊基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(528mg，50％)，为一种白色固体。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(bs,1H),7.44-7.39(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.21(d,2H),6.06(s,1H),3.17-3.07(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.76-1.63(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 273(M+H)+。
实例163B：使用在实例113C中说明的程序，使来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(104mg，0.35mmol)和来自前面步骤中的氨基甲酸酯(124mg，0.45mmol)在N,N-二异丙基乙胺(73μl，0.42mmol)的存在下进行反应以给出1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(75.22mg，45％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.05(s,1H),8.56(s,1H)7.57(s,2H),7.56-7.39(t,2H)7.29(d,1H),6.98(d,1H),5.95(s,1H),4.00(s,6H),3.04-3.01(m,1H),1.99-1.93(m,2H),1.69-1.61(m,6H))；LC-MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
实例164
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基]脲的制备
实例164A步骤1：使用在实例161A步骤3中说明的程序，使(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.34g，12.78mmol)和甲基肼(0.645g，14mmol)在EtOH(10mL)中在95℃下反应8小时，并且通过硅胶层析法用30％-40％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺，为固体(1.733g，68.3％)。MP:100-101℃；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.80(s,1H),3.71(s,3H),3.62(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 166(M+H)+。
实例164B：使用在实例161C中说明的程序，使1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(1.70g，10.3mmol)和苯基氯甲酸酯(1.88g，12mmol)进行反应以提供苯基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(0.760g，26％)。LC-MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
实例164C：使用在实例159B中说明的程序，将来自前面步骤的苯基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下加热3小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.047g，24％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.6(br,1H),8.64(s,1H),7.63(m,1H),7.57(s,1H),7.43(t,1H),7.33(m,2H),7.01(d,1H),6.94(s,1H),6.26(s,1H),4.08(s,6H),3.93(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
实例165
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-3-基]脲的制备
实例165A步骤1：使用在实例161A步骤3中说明的程序，使(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(1.83g，10mmol)和甲基肼硫酸酯(1.586g，11mmol)进行反应，并且将粗产物通过硅胶层析法(用0-10％的EtOAc/CH2Cl2作为洗脱液)进行纯化以提供1-甲基-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-3-胺，为固体(0.381g，23％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.94(s,1H),3.78(s,3H),3.67(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 166(M+H)+。
实例165A步骤2：使用在实例161C中说明的程序，使1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(0.38g，2.3mmol)和苯基氯甲酸酯(0.438g，2.8mmol)在K2CO3(0.415g，3mmol)的存在下在THF(10mL)中进行反应以提供苯基1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯，为固体(0.465g，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.17-7.45(m,5H),6.93(s,1H),3.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
实例165B：使用在实例159B中说明的程序，将来自前面步骤的苯基1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下加热3小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.041g，21％)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.6(br,1H),8.65(s,1H),7.63(m,1H),7.61(s,1H),7.43(t,1H),7.33(m,2H),7.02(dd,1H),6.92(s,1H),6.25(s,1H),4.08(s,6H),3.93(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
实例166
乙基2-(3-叔丁基-5-{3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲基}-1H-吡 唑-1-基)乙酸酯的制备
实例166A步骤1：将乙基2-肼基乙酸酯盐酸盐(0.309g，2mmol)、NaHCO3(0.185g，2.2mmol)、以及4,4-二甲基-3-氧代戊腈(0.250g，2mmol)在EtOH(10mL)中的一种混合物在60℃下加热过夜。将该反应用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以提供乙基2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酸酯，为固体 (0.369g，82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.50(s,1H),4.75(s,2H),4.23(q,2H),3.57(br,2H),1.29(t,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z226(M+H)+。
实例166A步骤2：以在实例161C中说明的方式，使用了在THF(20mL)中的乙基2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)乙酸酯(1.68g，7.46mmol)、苯基氯甲酸酯(1.284g，8.2mmol)、以及K2CO3(1.52g，11mmol)，将其通过硅胶层析法用0-40％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供乙基2-[3-叔丁基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯，为固体(1.115g，43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.43(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.21(m,2H),6.25(s,1H),4.88(s,2H),4.28(q,2H),1.33(t,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 346(M+H)+。
实例166B：以在实例159B中所说明的方式，使来自前面步骤的乙基2-[3-叔丁基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯(0.138g，0.4mmol)与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下反应7小时，以提供乙基2-(3-叔丁基-5-{3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲基}-1H-吡唑-1-基)乙酸酯，为固体(0.145g，66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.39(m,2H),7.22(d,1H),6.94(d,1H),6.11(s,1H),4.85(s,2H),4.16(q,2H),3.99(s,6H),1.19(t and s,12H)；LC-MS(ESI)m/z 549(M+H)+。
实例167
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧 基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲的制备
实例167A步骤1：向3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(10.06g，75mmol)在MeOH的一种悬浮液中滴入(三甲基硅烷基)重氮甲烷在乙醚中的2.0M溶液并且在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂之后，将该 反应用饱和NaHCO3溶液猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以提供甲基3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯，为一种油(3.79g，34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.81(d,2H),3.67(s,3H),3.60(d,2H),2.89(br,2H),0.96(s,3H)。
实例167A步骤2：向甲基3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯(13.04g，88mmol)和2,6-二甲基吡啶(26.79g，250mmol)在CH2Cl2中、在-78℃下、在氩气下的一种溶液中滴入未稀释的三氟乙酸酐(50.00g，177mmol)。将其搅拌2小时，此时将温度升高至室温并且将该混合物在室温下再搅拌2小时。将该反应用CH2Cl2(200mL)猝灭，用3％的HCl溶液(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩至干以提供一种油。
将该油溶解在THF(50mL)中并且用冰浴冷却。向其中加入氟化四丁基铵在THF(200mL)中的1.0M溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩溶剂之后，加入CH2Cl2(400mL)，并且用盐水洗涤该溶液两次(200mL×2)，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将其在减压下蒸馏并且在约60℃下收集馏分以提供甲基3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸酯，为一种油(2.89g，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.33-4.66(m,4H),3.67(s,3H),1.14(s,3H)。
实例167A步骤3：根据在实例161B步骤1中说明的程序，将甲基3-氟-2-(氟甲基)-2-甲基丙酸酯(5.21g，34.2mmol)、NaH(1.248g，52mmol)、以及MeCN(2.791g，68mmol)在THF(40mL)中在70℃下加热过夜，以提供5-氟-4-(氟甲基)-4-甲基-3-氧代戊腈，为油(4.412g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.67(m,2H),4.52(m,2H),3.80(s,2H),1.27(s,3H)。
实例167A步骤4：根据在实例161B步骤2中说明的程序，将5-氟-4-(氟甲基)-4-甲基-3-氧代戊腈(0.81g，5mmol)和盐酸苯肼(0.868 g，14mmol)在EtOH中在95℃下加热2小时，以提供3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺，为固体(0.75g，52％)。LC-MS(ESI)m/z 252(M+H)+。
实例167B：根据在实例161C中说明的程序，向3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(0.75g，2.98mmol)在THF(25mL)和K2CO3(1.037g，7.5mmol)的一种溶液中加入苯基氯甲酸酯(0.548g，3.5mmol)。将粗产物通过硅胶层析法(用10％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化以提供苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(1.143g，100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5(m,3H),7.4(m,4H),7.2(m,4H),6.6(s,1H),4.75(q,2H),4.55(q,2H),1.4(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
实例167C：使用在实例159B中说明的程序，使来自前面步骤的苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.186g，0.5mmol)与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下反应6小时，以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]脲，为固体(0.037g，16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.54(s,2H),7.56(m,7H),7.50(d,1H),7.38(s,1H),7.22(m,2H),6.54(s,1H),4.73(m,2H),4.58(m,2H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),1.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 575(M+H)+。
实例168
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯 基-1H-吡唑-5-基]脲的制备
实例168A：使用在实例161B步骤2中说明的程序，使用4-氟-4-甲基-3-氧代戊腈(0.77g，6mmol)和盐酸苯肼(0.954g，6.6mmol)在EtOH中在95℃下持续3小时，将它通过硅胶层析法用10％-35％的 EtOAc/己烷来纯化以提供3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺，为固体(0.315g，24％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(m,2H),7.43(m,2H),7.27(m,1H),5.60(s,1H),3.83(br,2H),3.35(q,2H),1.63(s,6H),1.15(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
实例168B：使用在实例161C中说明的程序，使3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(0.429g，1.75mmol)与苯基氯甲酸酯(0.329g，2.1mmol)在K2CO3(0.415g，3mmol)的存在下在THF(15mL)中进行反应，并且通过硅胶层析法用15％-35％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供苯基3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(0.594g，93％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(m,5H),7.41-7.48(m,4H),7.14-7.38(m,2H),6.6(s,1H),3.37(q,2H),1.59(s,6H),1.14(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 320(M-OEt)+。
实例168C：使用在实例159B中说明的程序，将苯基3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.115g，0.33mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.098g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下加热5小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.113g，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(br,1H),8.55(s,1H),8.54(s,1H),7.54(m,6H),7.39(m,3H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.41(s,1H),3.77(s,3H),3.98(s,3H),3.25(q,2H),1.45(s,6H),1.03(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 523(M-OEt)+。
实例169
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-3-基]脲的制备
实例169A步骤1.向NaOEt(10.893g，160mmol)在EtOH(60mL)的一种溶液中加入苯肼(4.466g，41.3mmol)。在搅拌10分钟 之后，将(Z)-4,4,4-三氟丁-2-烯腈(5.00g，41.3mmol)加入该溶液中。将该溶液在95℃下加热过夜。在减压下去除溶剂，将该反应用水猝灭并且用CH2Cl2萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且在减压下浓缩至约1/10体积。向其中加入己烷以形成一种棕色固体，将其过滤以给出产物(5.401g)。将滤液通过硅胶层析法(用30％-45％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺，产物(1.517g)。然后将这两种固体合并。(6.918g，73％)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(m,2H),7.09(m,2H),6.92(m,1H),4.39(m,1H),4.22(br,2H),3.46(dd,1H),2.87(q,1H)；LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实例169A步骤2.将1-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(1.47g，6.41mmol)和DDQ(1.748g，7.7mmol)在CH2Cl2(30mL)中的一种混合物在室温下搅拌4小时。将粗产物通过硅胶层析法纯化两次(用15％-35％以及10％-30％的EtOAc/己烷作为洗脱液)以提供1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺，为一种油(0.666g，46％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(m,5H),6.18(s,1H),3.82(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 228(M+H)+。
实例169B：使用在实例161C中说明的程序，使1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(0.665g，2.9mmol)和苯基氯甲酸酯(0.548g，3.5mmol)在K2CO3(0.691g，5mmol)的存在下在THF(20mL)中进行反应并且通过硅胶层析法用10％-20％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供苯基1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯，为一种固体(0.794g，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97(br,1H),7.38-7.46(m,7H),7.14-7.29(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
实例169C：将苯基1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.115g，0.33mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.098g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL) 在THF(6mL)中的一种混合物在50℃下加热12小时并且在60℃下加热6小时。LC-MS示出了该反应没有完成。因此，向其中加入4-(二甲氨基)吡啶(0.03g)并且在60℃下加热5小时。将粗产物通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供标题化合物，为固体(0.061g，34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.57(s,1H),7.57(m,7H),7.40(m,2H),7.26(d,1H),7.12(s,1H),6.96(d,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 551(M+H)+。
实例170
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-3-基]脲的制备
如在实例169C中说明的来制备标题化合物，使用在实例169B中说明的在THF(6mL)中的苯基1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.115g,0.33mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.103g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.084g，45％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.55(m,6H),7.45(t,1H),7.36(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),7.14(s,1H),4.00(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
实例171
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基]脲的制备
实例171A：根据在实例161A步骤3中说明的程序，使用(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.747g，15mmol)、(4-氟苯基)肼盐酸盐(2.439g，15mmol)、以及三乙胺(2.03g，20mmol)在95℃下持续8小时，将它通过硅胶层析法用5％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺，为固体(2.346g，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(m,2H),7.20 (m,2H),5.87(s,1H),3.87(br,2H)；LC-MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
实例171B：根据在实例161C中说明的程序，向1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(2.346g，9.57mmol)在THF(25mL)和K2CO3(2.63g，19mmol)的一种溶液中加入苯基氯甲酸酯(1.948g，12.4mmol)。将粗产物通过硅胶层析法(用5％-20％的EtOAc/己烷作为洗脱液)进行纯化以提供苯基1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(2.772g，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(m,2H),7.40(m,2H),7.27(m,3H),7.14(m,2H),6.97(br,1H),6.85(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实例171C：如在实例162B中说明的来制备标题化合物，使用在实例171B中说明的苯基1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.146g，0.4mmol)、来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.203g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,1H),7.68(m,2H),7.55(m,2H),7.41(m,4H),7.20(d,1H),6.96(d,1H),6.85(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例172
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基]脲的制备
实例172A.根据在实例161A步骤3中说明的程序，将(E)-4-氨基-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(2.747g，15mmol)、对甲苯肼盐酸盐(2.379g，15mmol)以及三乙胺(2.03g，20mmol)在95℃下加热8小时。将粗产物通过硅胶层析法使用5％-25％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺，为固体(2.237g，62％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,2H),7.30(d, 2H),5.84(s,1H),3.88(br,2H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 242(M+H)+。
实例172B：根据在实例161C中说明的程序，向1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(2.237g，9.57mmol)在THF(25mL)和K2CO3(2.48g，18.5mmol)的一种溶液中加入苯基氯甲酸酯(1.887g，12.1mmol)。将粗产物通过硅胶层析法用5％-20％的EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以提供苯基1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(3.614g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,6H),7.26(m,2H),7.24(m,2H),6.86(s,1H),2.46(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实例172C：根据在实例162B中所说明的，使来自前面步骤的中间体苯基1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.145g，0.4mmol)、与来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中进行反应，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基]-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为一种固体(0.134g，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.55(d,1H),7.55(m,2H),7.39(m,6H),7.19(d,1H),6.95(d,1H),6.84(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 565(M+H)+。
实例173
1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
向来自实例113A的在DMF(3mL)中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)中加入4-叔丁基苯基异氰酸酯(54μL，0.3mmol)，并且将该溶液在50℃下搅拌4h。允许该反应冷却至室温，用H2O稀释，并去用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过柱层析法(25％-100％的EtOAc/己烷)进行纯化以给出1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(54mg，0.11mmol，38％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.65(s,1H),8.57(s,1H),7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.40-7.21(m,7H),6.91(d,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z473(M+H)+。
实例174
1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)与4-叔丁基苯基异氰酸酯(54uL，0.3mmol)如在实例173中说明的进行反应以给出1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(40mg，0.08mmol，27％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.70(s,1H),8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.51(d,1H),7.45-7.20(m,8H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
实例175
1-(4-氯苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
在一个密封的反应器中，将来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.34mmol)溶解在10mL的干THF中。向该溶液中加入4-氯苯基异氰酸酯(61mg，0.4mmol)。将该反应加热至80℃持续2小时。然后将该溶液浓缩至干并且通过硅胶层析法用梯度为5％-30％的乙酸乙酯/二氯甲烷经16柱体积来洗脱而进行纯化。将主峰浓缩并且用乙酸乙酯/己烷再结晶，并且通过真空过滤收集固体，以给出26.53mg。1H(DMSO-d6)8.9(m,2H),8.5(s,1H),7.8-7.2(m,9H),6.9(m,1H),4.1(s,6H)。
LCMS(ESI)m/z 515(M+H)。
实例176
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的 制备
使用实例175的程序用4-氯-3-三氟甲基-异氰酸苯酯(89mg，0.40mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。使用相同的程序完成分离和纯化以给出21.7mg。1H(DMSO-d6)9.35(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.60(m,4H),7.5-7.2(m,3H),6.95(m,1H),3.99(s,6H).LCMS(ESI)m/z 519(M+H)。
实例177
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲的制 备
使用实例175的程序用4-三氟甲氧基苯基异氰酸酯(82mg，0.40mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。使用相同的程序完成分离和纯化以给出21.7mg。1H(DMSO-d6)8.98(s,1H),8.56(s,1H),7.7-7.2(m,9H),6.95(m,1H),3.99(s,6H).LCMS(ESI)m/z 501(M+H)。
实例178
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-甲氧苯基)脲的制备
使用实例175的程序用3-甲氧基异氰酸苯酯(60mg，0.40mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。使用相同的程序完成分离和纯化以给出13.4mg。1H(DMSO-d6)8.88(s,1H),8.76(s,1H),8.57(s,1H),7.59(m,2H),7.40(m,2H),7.18(m,3H),9.93(m,2H),6.55(m,1H),4.00(s,6H),3.71(s,3H).LCMS(ESI)m/z 447(M+H).
实例179
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙氧苯基)脲的制备
使用实例175的程序用3-乙氧苯基异氰酸酯(56mg，0.34mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。通过硅胶层析法用一种0-15％甲醇-二氯甲烷经70分钟洗脱完成分离以及纯化，以给出47mg。 1H(DMSO-d6)8.85(s,1H),8.71(s,1H),8.55(s,1H),7.60(m,2H),7.39(m,2H),7.21(m,3H),6.9(m,2H),5.75(m,1H),4.0(m,8H),1.30(m,3H).LCMS(ESI)m/z 461(M+H)。
实例180
1-(3-氯-4-甲氧苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例175的程序用3-氯-4-甲氧苯基异氰酸酯(63mg，0.34mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。通过硅胶层析法用一种0-15％甲醇-二氯甲烷经70分钟洗脱来完成分离和纯化，以给出107mg。1H(DMSO-d6)8.87(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),7.65(s,1H),7.56(s,2H),7.40(m,2H),7.2(m,2H),7.1(d,1H),6.90(d,1H),4.0(s,6H),3.80(s,3H).LCMS(ESI)m/z 481(M+H)。
实例181
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
使用实例175的程序用3-三氟甲基异氰酸苯酯(60μL，0.34mmol)替代4-氯苯基异氰酸酯来合成标题化合物。通过用己烷研磨完成分离和纯化，以给出112mg。1H(DMSO-d6)9.13(s,1H),9.02(s,1H),8.56(s,1H),8.01(s,1H),7.7-7.5(m,4H),7.5-7.2(m,4H),6.93(1H),3.99(s,6H).LCMS(ESI)m/z 485(M+H)。
实例182
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-苯基脲的制备
向来自实例113A的在THF(3mL)中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)中加入异氰酸苯酯(33uL，0.3mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应在真空中浓缩，用EtOAc稀释，并且过滤以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-苯基脲(63mg，0.15mmol，50％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.74(s,1H),8.57(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.48-7.35(m,4H),7.32-7.21(m,3H),7.02-7.89(m,2H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 417(M+H)+。
实例183
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲的制备
使用在实例182中的程序由来自实例113A的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(42uL，0.3mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(119mg，0.25mmol，82％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),9.03(s,1H),8.57(s,1H),7.68-7.62(m,4H),7.61-7.55(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.28(d,1H),6.95(d,1H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 485(M+H)+。
实例184
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲的制备
使用在实例182中的程序，由来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和4-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(42uL，0.3mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲(130mg，0.26mmol，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s, 1H),7.83(s,1H),7.68–7.60(m,4H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),7.35(d,2H),7.27(d,1H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 501(M+H)+。
实例185
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的制备
使用在实例182中的程序，由来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(42uL，0.3mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(109mg，0.22mmol，73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),9.03(s,1H),8.70(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.62-7.41(m,4H),7.39-7.24(m,4H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 501(M+H)+。
实例186
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的 制备
使用在实例182中的程序，由来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(66mg，0.3mmol)来制备标题化合物，以给出1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(113mg，0.21mmol，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),8.10(s,1H),7.83(s,1H),7.66–7.54(m,3H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.28(d,1H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z535(M+H)+。
实例187
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5- 基)脲的制备
使来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(200 mg，0.639mmol)与来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(253mg，0.959mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行反应，除了将该反应混合物在室温下搅拌72小时之外。通过用甲醇研磨而进行的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲，为一种无色固体(142mg，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.43(brs,1H),9.13(brs,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.30-7.35(m,3H),6.16(s,1H),3.99(s,6H),1.67(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 484(M+H)+。
实例188
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲的 制备
遵循在实例138B中所说明的程序，用在实例150中说明的3-氟-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(135mg，0.45mmol)并且使用来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)。向该混合物中加入二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)，将该反应在50℃下加热过夜。将该反应浓缩至干并且用二氯甲烷研磨。通过真空过滤收集生成的固体以给出156mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.10(s,1H),8.79(s,1H),7.8(s,1H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.35(m,H),7.25(m,4H),4.00(s,6H).LCMS(ESI)m/z 519(M+H)。
实例189
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲 基)苯基)脲的制备
使用在实例138B中说明的程序使在实例151A中说明的苯基3-(吗啉代甲基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.37mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(77mg，0.25mmol) 进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(64μL，0.37mmol)以及DMAP(3.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且用甲醇研磨以给出47mg。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.98(s,1H),8.70(s,1H),7.88(d,2H),7.55(m,2H),7.44(m,1H),7.35(s,2H),7.25(m,2H),4.00(s,6H),3.58(s,4H),3.34(s,2H),2.39(s,4H).LCMS(ESI)m/z 600(M+H)。
实例190
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基) 脲的制备
实例190A步骤1：使用实例113C的程序，在一个100mL的圆底烧瓶中，将氢化钠(276mg，11.5mmol)悬浮在30mL的干THF中并且冷却至0℃。向该溶液中加入甲醇(427μL，10.56mmol)并且搅拌30分钟。该溶液加入了作为2mL THF溶液的2-氟-4-硝基-1-三氟甲基-苯(2.0g，9.6mmol)。允许将该反应加热至室温在搅拌下过夜。将该反应浓缩并且然后在乙酸乙酯与水之间分配，萃取两次。将萃取物用硫酸镁干燥、过滤、并且浓缩。将硝基化合物通过硅胶层析法使用梯度为0-50％的乙酸乙酯/己烷经60分钟纯化。收集主峰，并且浓缩以提供2-甲氧基-4-硝基-1-三氟甲基-苯，为一种油，重1.16g。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.0-7.9(m,3H),3.9(s,3H)。
实例190A步骤2：将来自前面的硝基化合物(1.16g，5.24mmol)溶解在30mL的甲醇中并且加入10％的钯碳(100mg)。将该溶液脱气并且用氢气吹扫三次，然后在氢气下搅拌过夜。然后将该溶液过滤通过c盐，并且浓缩至一种油以给出3-甲氧基-4-三氟甲基-苯胺；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.1(d,1H),6.4(s,1H),6.1(m,1H),5.8(s,2H),3.7(s,3H)。
实例190B：将来自前面步骤的胺(831mg，3.75mmol)溶解在15ml的THF中，向该溶液中加入碳酸钾(674mg，4.88mmol)，随 后滴加作为一种THF溶液的苯基氯甲酸酯(647mg，4.13mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后过滤通过c盐，将其浓缩并且在乙酸乙酯与水之间分配，并且萃取两次。将这些萃取物合并并且用硫酸镁干燥、将其过滤并且浓缩至固体。将该固体用在己烷中的10％的醚研磨。发现所生成的重684mg的固体是苯基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),7.58(d,1H),7.48(m,3H),7.2(m,3H),7.1(d,1H),3.8(s,3H)。
实例190C：使用在实例138B中说明的程序使来自前面步骤的苯基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.45mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)以及DMAP(4.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且用二氯甲烷研磨以给出44mg的最终化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.93(s,1H),8.70(s,1H),7.90(s,1H),7.6-7.40(m,4H),7.35(m,3H),7.00(m,1H),4.00(s,6H),3.84(s,3H).LCMS(ESI)m/z531(M+H)。
实例191
1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例162B中说明的程序，将在实例162A中说明的苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(0.089g，0.3mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.094g，0.3mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.03g)在THF(6mL)中进行反应，以提供1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲，为固体(0.048g，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,1H),7.85(d,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.35(d,2H),7.29(d,1H),6.78(s,1H),4.72(s,2H),4.56(s,2H),3.99(s,6H),1.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 516(M+H)+。
实例192
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使在实例161C中说明的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.139g，0.4mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.100g，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.80(s,1H),8.70(s,1H),7.78(s,1H),7.53(m,5H),7.25-7.48(m,5H),6.81(s,1H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
实例193
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使如在实例164B中说明的苯基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续3小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.035g，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(br,1H),8.77(s,1H),7.80(s,1H),7.63(d,1H),7.44(t,1H),7.35(m,2H),7.28(s,1H),7.21(s,1H),6.31(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 505(M+H)+。
实例194
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡 唑-3-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使如在实例165A中说明的苯基1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下反应3小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.035g，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.43(br,1H),8.77(s,1H),7.80(m,1H),7.63(d,1H),7.44(t,1H),7.38(m,2H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 505(M+H)+。
实例195
乙基2-(3-叔丁基-5-{3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲基}-1H-吡 唑-1-基)乙酸酯的制备
使用在实例159B中说明的程序，使用在实例166A中说明的乙基2-[3-叔丁基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯(0.138g，0.4mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下持续7小时，以提供乙基2-(3-叔丁基-5-{3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲基}-1H-吡唑-1-基)乙酸酯，为固体(133mg，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.70(s,1H),8.60(m,1H),7.83(s,1H),7.51(d,1H),7.43(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.25(d,1H),6.12(s,1H),4.85(s,2H),4.15(q,2H),3.99(s,6H),1.20(s和t,12H)；LC-MS(ESI)m/z 565(M+H)+。
实例196
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧 基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，如在实例167B中说明的苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.186 g，0.5mmol)与来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]脲，为固体(95mg，40％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.23-7.80(m,10H),6.51(s,1H),4.71(m,2H),4.55(m,2H),3.99(s,6H),1.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z591(M+H)+。
实例197
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯 基-1H-吡唑-5-基]脲的制备
实例197A：使用在实例159B中说明的程序，使用在实例168B中说明的苯基3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.115g，0.33mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.103g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续5小时，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(123mg，64％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(br,1H),8.69(s,1H),8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.54(m,4H),7.23-7.45(m,5H),7.24(d,1H),6.42(s,1H),3.99(s,6H),3.25(q,2H),1.46(s,6H),1.04(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 539(M-OEt)+。
实例198
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基]脲的制备
如在实例162B中所说明而制备标题化合物，使用在实例171B中说明的苯基1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.146g，0.4mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF (6mL)中，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(184mg，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.69(d,1H),7.79(s,1H),7.68(m,2H),7.46(m,4H),7.42(s,1H),7.35(s,1H),7.27(d,1H),6.87(s,1H),3.99(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 585(M+H)+。
实例199
1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基]脲的制备
如在实例162B中所说明而制备标题化合物，使用在实例172B中说明的苯基1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.145g，0.4mmol)、来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.125g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中，以提供1-[3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基]-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.192g，83％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.74(s,1H),8.69(d,1H),7.78(s,1H),7.45(m,6H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),7.25(d,1H),6.85(s,1H),3.99(s,6H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实例200
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟 甲基)苯基)脲的制备
使用实例115C由来自实例115B的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自实例117A的3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(160mg，0.45mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(118mg，0.21mmol，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.55(d,1H),7.50-7.41(m,2H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.29-7.23(m,2H),6.87(s,1H),4.19-4.11(m,2H),4.00(s,6H),3.70-3.63(m,2H), 3.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 575(M+H)+。
实例201
1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制 备
如在实例113C中说明的通过使用在实例115B中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(114mg，0.32mmol)和在实例135A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.48mmol)制备标题化合物。所希望的产物的沉淀检测了反应的完成。将固体滤出并且用乙醚洗涤以给出1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(126mg，80％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.04(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.36-7.28(m,3H),6.51(s,1H),3.99(s,6H),3.21-3.01(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.67-1.64(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 492(M+H)+。
实例202
1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
如在实例113C中所说明的，通过使用在实例117B中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.3mmol)和在实例132A中说明的苯基3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(101mg，0.39mmol)制备标题化合物，以给出1-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(103mg，68％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,1H),7.58(s,2H),7.42(t,2H),7.30(d,1H),6.99(d,1H),6.04(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.36(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 508(M+H)+。
实例203
1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁 唑-3-基)脲的制备
根据在实例113C中说明的程序，将来自实例117B的在THF(1.5mL)中的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.3mmol)用N,N-二异丙基乙胺(68μl，0.39mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(1.8mg，0.015mmol)以及来自实例113B的苯基5-苯基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(109mg，0.39mmol)进行处理。将该反应混合物加热至50℃，持续4h。在冷却至室温之后，将该混合物在氯仿与一种饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将水相用氯仿反萃取三次并且将有机物合并，并且干燥(MgSO4)。在减压下的浓缩给出了一种残余物，将该残余物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱)进行纯化。将获得的固体用无水乙醚研磨以提供1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基异噁唑-3-基)脲，为一种白色固体(110mg，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.06(s,1H),8.57(s,1H),7.86(d,2H),7.62-7.53(m,5H),7.51(t,2H),7.28(m,2H),6.99(d,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.77(bs,2H),3.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
实例204
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)脲的制备
根据在实例207中说明的程序，通过使用来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.3mmol)和来自实例114B的苯基3-苯基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(109mg，0.45mmol)制备标题化合物，以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)脲，在用甲醇研磨时为一种白色固体(26mg，16％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.13(s,1H),9.13(s,1H),7.83(m,2H),7.59(d,2H),7.50-7.41(m,5H),7.33(d,2H),7.00(d,1H),6.56(s,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
实例205
1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉-4- 羰基)-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
使来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.3mmol)与在实例149A中说明的苯基3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸酯(114mg，0.42mmol)使用在实例115C中的程序进行反应。将最终产物通过柱层析法(2％-10％MeOH/DCM)进行纯化以给出1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基)脲(115mg，0.18mmol，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),9.13(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.57(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.35-7.36(m,2H),6.96(d,1H),4.38-4.32(m,2H),4.00(s,3H),3.80-3.51(m,10H),3.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 642(M+H)+。
实例206
1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
如在实例113C中说明的，通过使用来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.3mmol)和在实例133A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(110mg，0.45mmol)制备标题化合物，以给出1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(69.5mg，47％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.52(s,2H),7.45-7.36(m,2H),7.25(d,1H),6.99(d,1H),6.5(s,1H),4.35(bs,2H),4.00(s,3H),3.89(bs,2H),3.36(s,3H),3.01-2.99(m,1H),1.22(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
实例207
1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
如在实例113C中说明的，通过使用来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(104mg，0.35mmol)和在实例163A中说明的苯基3-环戊基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(124mg，0.45mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(73μl，0.42mmol)制备标题化合物，以给出1-(3-环戊基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(51.72mg，28％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.05(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.50-7.35(m,2H),7.30(d,1H),7.00(d,1H),5.95(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.34(s,3H),3.11-2.99(m,1H),2.10-1.80(m,2H),1.75-1.50(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
实例208
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-甲基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲
使用在实例159B中说明的程序，使在实例165A中说明的苯基1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下反应3小时，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.028g，13％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.53(br,1H),8.63(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,1H),7.41(t,1H),7.32(m,2H),7.12(s,1H),7.01(d,1H),6.28(s,1H),4.36(t,2H),4.04(s,3H),3.92(s和t,5H),3.50(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 533(M+H)+。
实例209
1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用在138B中的程序使来自实例157A的氨基甲酸酯(123mg，0.45mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(78μL，0.45mmol)以及DMAP(3.6mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干。将生成的油通过硅胶层析法用10％-50％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱经60分钟进行纯化。将主峰浓缩至固体，重126mg。 1H(DMSO-d6)9.10(s,1H),8.70(s,2H),7.65(m,2H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.15(s,1H),6.95(m,1H),6.00(s,1H),4.40(s,2H),4.00(s,3H),3.85(s,2H),3.60(s,3H),3.40(s,3H),1.25(s,9H).LCMS(ESI)m/z521(M+H)。
实例210
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使在实例154A中说明的苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(151mg，0.45mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg，0.03mmol)。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体使用硅胶进行层析(用梯度为0-85％的乙酸乙酯/己烷洗脱)。浓缩主峰，以给出59mg。1H(DMSO-d6)9.23(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),7.55(m,6H),7.40(m,3H),7.18(s,1H),6.95(m,1H),6.35(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.25(s,9H).LCMS(ESI)m/z 583(M+H)。
实例211
1-(3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序，代入在实例152A中说明的苯基3-(1,1-二氟乙基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(80mg，0.30mmol)和来自实例117B 的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.29mmol)。向该溶液中加入二异丙基乙胺(75μL，0.43mmol)以及DMAP(5mg，0.04mmol)。在加热1小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体通过反相的HPLC使用苯基己基柱并且用梯度为40％-75％的乙腈/水洗脱经60分钟进行纯化。浓缩主峰并且然后冻干以给出33mg。 1H(DMSO-d6)10.08(s,1H),8.59(s,1H),7.60(m,2H),7.57(m,3H),6.95(m,1H),6.24(s,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.85(m,2H),3.35(s,3H),2.00(t,3H)；LCMS(ESI)m/z 516(M+H)。
实例212
1-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例168B中说明的苯基3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.115g，0.33mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.112g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续5小时，以提供1-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.116g，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(br,1H),8.55(s,2H),7.56(m,6H),7.41(m,3H),7.18(d,1H),6.94(d,1H),6.41(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H),3.24(q,2H),1.46(s,6H),1.03(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M-OEt)+。
实例213
1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
如在实例162B中说明的来制备标题化合物，使用如在实例162A中说明的苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(0.089g，0.3mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.102g，0.3mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.03g)在THF(6mL)中，以提供1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.061g，37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.01(s,1H),8.56(s,1H),7.58(m,2H),7.42(m,2H),7.27(d,1H),6.98(d,1H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.77(m,2H),3.56(s 3H),1.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z544(M+H)+。
实例214
1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
由来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.264mmol)和来自实例124A的苯基3-环丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(78mg，0.317mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法来制备，以提供1-(3-环丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(68mg，52％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(brs,1H),9.08(brs,1H),8.55(s,1H),7.56(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.29(m,1H),6.99(m,1H),5.77(s,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.78(m,2H),3.30(s,3H),1.90(m,1H),0.94-0.98(m,2H),0.71-0.73(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 492(M+H)+。
实例215
1-(3-异丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
使来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.264mmol)与如在实例122A中制备的苯基3-异丙基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(78mg，0.317mmol)进行反应以提供1-(3- 异丙基异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(70mg，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(brs,1H),9.14(brs,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.38-7.44(m,2H),7.31(m,1H),6.99(m,1H),5.99(s,1H),4.32-4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.77-3.78(m,2H),3.35(s,3H),2.90(七重峰,J＝9Hz,1H),1.19(d,J＝9Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 494(M+H)+。
实例216
1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四氢-2H- 吡喃-4-基)异噁唑-5-基)脲的制备
用来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(60mg，0.176mmol)与来自实例123A的苯基3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(56mg，0.194mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法进行制备，以提供1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-5-基)脲，为一种无色固体(19mg，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(brs,1H),9.38(brs,1H),8.55(s,1H),7.57(s,2H),7.38-7.42(m,2H),7.32(m,1H),6.98(m,1H),6.00(s,1H),4.34-4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.87-3.90(m,2H),3.77-3.78(m,2H),3.42-3.46(m,2H),3.35(s,3H),2.88(m,1H),1.76-1.81(m,2H),1.60-1.65(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 536(M+H)+。
实例217
1-(5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
由来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.293mmol)与在实例128A中说明的苯基3-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(118mg，0.407mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法制备，以提供1-(5-(1-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(72mg，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.61(brs,1H),9.03(brs,1H),8.56(s,1H),7.57-7.58(m,2H),7.38-7.43(m,2H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.51(s,1H),4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.78(m,2H),3.38(s,2H),3.35(s,3H),3.23(s,3H),1.20(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 538(M+H)+。
实例218
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
由来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(72mg，0.212mmol)和来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(56mg，0.212mmol)根据对于在实例122B中的1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉2-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基异噁唑-5-基)脲所说明的方法制备，以提供1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为一种无色固体(46mg，43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.45(brs,1H),9.12(brs,1H),8.56(s,1H),7.57-7.58(m,2H),7.39-7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.00(m,1H),6.14(s,1H),4.32-4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.75-3.78(m,2H),3.35(s,3H),1.67(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z512(M+H)+。
实例219
1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
如在实例113C中说明的，通过使用在实例117B中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(109mg，0.32mmol)和在实例135A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.48mmol)制备标题化合物，以给出1-(5-环戊基异噁唑-3- 基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(87.11mg，52％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.41(t,2H),7.26(d,1H),6.98(d,1H),6.50(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.34(s,3H),3.18-3.05(m,1H),2.09-1.99(m,2H),1.70-1.64(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
实例220
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-甲基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使用在实例164B中说明的苯基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续3小时，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.033g，15％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.5(br,1H),8.63(s,1H),7.60(m,1H),7.55(s,1H),7.32-7.43(m,4H),7.00(dd,1H),6.31(s,1H),4.36(t,2H),4.04(s,3H),3.91(s和t,5H),3.50(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 533(M+H)+。
实例221
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-苯基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使用来自实例161C的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.139g，0.4mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲， 为固体(0.115g，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),7.49-7.62(m,7H),7.38(m,2H),7.20(d,1H),6.95(d,1H),6.87(s,1H),4.38(m,2H),3.98(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 595(M+H)+。
实例222
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使如在实例150中说明的3-氟-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(135mg，0.45mmol)与来自实例117B的胺3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(102mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)以及DMAP(4.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且用二氯甲烷研磨以给出126mg的1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲。1H(DMSO-d6)9.50(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),7.70(m,2H),7.60(s,2H),7.35(m,2H),7.30(m,2H),7.00(m,1H),4.30(m,2H),4.00(s,3H),3.84(m,2H),3.40(s,3H).LCMS(ESI)m/z 547(M+H)。
实例223
1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使在实例190B中说明的苯基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(140mg，0.45mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)以及DMAP(4.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且用二氯甲烷研磨以给出52mg。1H(DMSO-d6)9.30(s,1H),9.15(s,1H),8.60(s,1H),7.60(m,2H),7.50(s,2H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,2H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.70(m,2H),3.40(m,3H). LCMS(ESI)m/z 559(M+H)。
实例224
乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基] 苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯盐酸盐的制备
实例224A：以在实例159B中说明的程序，使在实例166A中说明的乙基2-[3-叔丁基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸盐(0.138g，0.4mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下反应7小时，以提供乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯，为固体。
实例224B：如在实例6步骤B中说明的来制备标题化合物，使用乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯以及在CH2Cl2和MeOH中的1.0M HCl/Et2O溶液，以提供乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯盐酸盐，为固体(0.185g，73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.99(s,1H),8.64(s,1H),7.60(m,2H),7.43(s,1H),7.40(t,1H),7.24(d,1H),6.95(d,1H),6.13(s,1H),4.89(s,2H),4.5(br,3H),4.36(m,2H),4.15(q,2H),4.00(s,3H),3.78(m,2H),1.20(s和t,12H)；LC-MS(ESI)m/z 593(M+H)+。
实例225
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-苯基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲的制备
如在实例169C中说明的，使用在实例169B中说明的苯基1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.115g,0.33mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺 (0.112g，0.33mmol)制备标题化合物，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.114g，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.56(s,1H),7.58(m,7H),7.42(m,2H),7.27(d,1H),7.13(s,1H),6.97(d,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 595(M+H)+。
实例226
1-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基 乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
如在实例162B中说明的，使用在实例171B中说明的苯基1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.146g,0.4mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中制备标题化合物，以提供1-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为一种固体(0.166g，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,1H),7.67(m,2H),7.54(m,2H),7.44(m,4H),7.20(d,1H),6.97(d,1H),6.86(s,1H),4.35(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 613(M+H)+。
实例227
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-对甲苯基- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
使用在实例162B中说明的程序，使在实例172B中说明的苯基1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.145g，0.4mmol)与来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中进行反应，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固 体(0.190g，78％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),7.55(m,2H),7.36(m,6H),7.19(d,1H),6.95(d,1H),6.84(s,1H),4.34(m,2H),3.98(s,3H),3.77(m,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 609(M+H)+。
实例228
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基- 7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例167B中说明的苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.186g，0.5mmol)、来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.137g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基]苯基}脲，为固体(0.106g，43％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.57(s,1H),8.55(s,1H),7.56(m,6H),7.40(m,3H),7.18(d,1H),6.94(d,1H),6.50(s,1H),4.70(m,2H),4.54(m,2H),4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.78(m,2H),3.35(s,3H),1.30(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 619(M+H)+。
实例229
1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲 基)异噁唑-5-基)脲的制备
实例229A步骤1：将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(21mL，2M在乙醚中)滴加到之前冷却至0℃的、4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(3.79g，26mmol)在无水乙醚(25mL)中的溶液中。允许生成的混合物缓慢加热至室温并且搅拌过夜。在减压下去除溶剂以给出4,4,4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈，它被直接用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 5.00(s,1H),4.16(s,3H)。
实例229A步骤2：将盐酸羟胺(2.88g，41.5mmol)溶解在甲醇(20mL)中并且在冰浴中冷却至0℃。加入甲醇钠(2.24g，41.5mmol)，并且将生成的悬浮液在室温下搅拌15分钟。将该悬浮液冷却至0℃，滴加4,4,4-三氟-3-甲氧基丁-2-烯腈(26mmol)并且允许将该混合物缓慢加热至室温。然后将该混合物加热至60℃过夜。通过过滤去除白色固体，用二氯甲烷洗涤并且将滤液在减压下浓缩以提供4,4,4-三氟-N'-羟基-3-甲氧基丁-2-烯酰亚胺酰胺，为一种固体，它被直接用于下一步骤中无需进一步的纯化。将该固体放入乙醇(25mL)中并且将该溶液用37％的水性盐酸酸化(pH＝1)。将生成的混合物加热至60℃，持续2h。在减压下去除乙醇并且将残余物用二氯甲烷稀释。加入饱和碳酸氢钠溶液((pH＝14)并且分离出有机相。将水相用二氯甲烷反萃取三次，合并有机物，将其干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。将生成的粗物料通过硅胶层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯95:5)纯化以分离出3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(446mg，11％)连同5-(三氟甲基)异噁唑-3-胺，为一种次要产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 5.31(s,1H),5.03(bs,2H)。
实例229A：将在四氢呋喃(6mL)中的3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(446mg，2.93mmol)用三乙胺(1.1mL，8.2mmol)、苯基氯甲酸酯(0.88mL，7.03mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(357mg，2.93mmol)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌3h，然后过滤通过一个c盐垫层，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩至干。将残余物放入二氯甲烷中，用盐水洗涤，并且将合并的有机物进行干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)进行纯化以给出苯基3-(三氟甲基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(269mg，33％)，为一种白色固体。 1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(bs,1H),7.4(t,2H),7.35-7.02(m,3H),6.7(s,1H)。
实例229B：将来自实例117B的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(154mg，0.41mmol)以及来自前面步骤的氨基 甲酸酯(146mg，0.54mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中并且用N,N-二异丙基乙胺(72μl，0.41mmol)进行处理。将该混合物在室温下搅拌4h。在加入乙醚之后，将沉淀的固体过滤并且干燥。将材料通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)进一步纯化以给出1-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(90mg，42％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.25(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.47-7.42(m,2H),7.34(d,1H),7.03(d,1H),6.49(s,1H),4.34(bs,2H),3.99(s,3H),3.77(bs,2H),3.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 520(M+H)+。
实例230
1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲的制备
实例230A：向氢化钠(422mg，17.6mmol)在无水四氢呋喃(100mL)的、冷却至0℃的一种悬浮液中滴加作为在四氢呋喃(5mL)中的溶液的3-氨基苯硫酚(125mg，16.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。加入之前合成的4-氯-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，并且将生成的混合物加热至50℃过夜。在去除溶剂之后，将残余物放入乙酸乙酯/水中，分离出有机层并且将水相萃取两次。将有机物进行合并，将其干燥(MgSO4)并且在减压下进行浓缩。将残余物在甲醇中研磨以给出3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(2.8g，49％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.33(d,2H),7.16-7.10(m,1H),6.81(s,1H),6.75-6.67(m,2H),5.35(bs,2H),4.33(bs,2H),4.02(s,6H),3.77(bs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 358(M+H)+。
实例230B：如在实例162B中说明的，使用如在实例162A中说明的苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(0.089g，0.3mmol)、来自前面步骤的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.107g，0.3mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.03 g)在THF(6mL)中来制备标题化合物，以提供1-[5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为固体(0.038g，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.84(m,1H),7.28-7.54(m,5H),6.78(s,1H),4.72(s,2H),4.56(s,2H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s 3H),1.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z560(M+H)+。
实例231
1-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使如在实例150中说明的3-氟-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(138mg，0.46mmol)与在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(110mg，0.31mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)以及DMAP(4.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且用二氯甲烷研磨以给出122mg。1H(DMSO-d6)9.43(s,1H),9.15(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.70(m,2H),7.60(m,1H),7.50(m,1H),7.40(m,4H),4.34(m,2H),4.00(s,3H),3.78(m,2H),3.38(m,3H).LCMS(ESI)m/z563(M+H)。
实例232
1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
使用在实例113C中说明的程序，使在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(107mg,0.3mmol)与在实例133A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(110mg，0.45mmol)进行反应。将该混合物在50℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，产物从溶液中沉淀出来。滤出固体并且用乙醚洗涤以给出1-(5-异丙基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4-基硫基)苯基)脲(72.22mg，47％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.53-7.28(m,5H),6.51(s,1H),4.34(bs,2H),4.00(s,3H),3.76(bs,2H),3.34(s,3H),3.04-3.00(m,1H),1.23(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 510(M+H)+。
实例233
1-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使在实例190B中说明的苯基3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(144mg，0.46mmol)与在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(110mg，0.31mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.46mmol)以及DMAP(4.0mg，0.03mmol)。将该反应浓缩至干并且通过硅胶层析法经75分钟用0-50％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行纯化。收集主峰并且将其浓缩，然后用二氯甲烷研磨以给出一种固体，重43mg。1H(DMSO-d6)9.19(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),7.84(s,1H),7.6-7.40(m,4H),7.35(m,2H),7.25(m,1H),7.00(m,1H),4.34(m,2H),4.00(s,3H),3.84(s,3H),3.78(m,2H).LCMS(ESI)m/z 575(M+H)。
实例234
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(86mg，0.33mmol)与在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(97mg，0.27mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(71μL，0.41mmol)以及DMAP(5.0mg，0.04mmol)。将该反应浓缩至干并且在水和二氯甲烷之间分配，并且萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤、经硫 酸镁干燥、进行过滤并且进行浓缩。将油通过硅胶层析法用12％-70％的乙酸乙酯/二氯甲烷经18柱体积进行洗脱而纯化。将适当的峰浓缩成一种白色固体，重18mg。1H(DMSO-d6)10.42(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.34(m,3H),6.16(s,1H),4.33(m,2H),4.00(s,3H),3.76(s,2H),1.70(s,3H),1.63(s,3H).LCMS(ESI)m/z 528(M+H)。
实例235
1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
使用在实例113C中说明的程序，使在实例231A中说明的化合物3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(114mg，0.32mmol)与在实例135A中说明的苯基5-异丙基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(130mg，0.48mmol)进行反应。一旦加入乙醚，将固体滤出并且用乙醚洗涤以给出1-(5-环戊基异噁唑-3-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(91.12mg，53％)，为一种白色固体。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.07(s,1H),8.68(s,1H),7.79(s,1H),7.59-7.41(m,2H),7.41-7.24(m,3H),6.50(s,1H),4.39-4.24(m,2H),4.00(s,3H),3.88-3.66(m,2H),3.34(s,3H),3.25-3.04(m,1H),2.09-1.88(m,2H),1.75-1.48(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 536(M+H)+。
实例236
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使在实例154A中说明的氨基甲酸酯苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(151mg，0.45mmol)与在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(107mg，0.30mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)以及DMAP(4mg，0.03mmol)。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。将生成的固体用1:1的二氯甲烷/己烷进行研 磨并且通过过滤去除固体以给出26mg。1H(DMSO-d6)9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.55(m,4H),7.40(m,5H),7.25(s,1H),6.35(s,1H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.75(m,2H),3.34(s,3H),1.25(s,9H)；LCMS(ESI)m/z 599(M+H)。
实例237
乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基] 苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例166A中说明的乙基2-[3-叔丁基-5-(苯氧基羰基氨基)-1H-吡唑-1-基]乙酸盐(0.138g，0.4mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下持续7小时，以提供乙基2-[3-叔丁基-5-(3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸酯，为固体(0.071g，29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.98(br,1H),8.74(s,1H),8.60(s,1H),7.83(s,1H),7.34-7.52(m,4H),7.26(d,1H),6.12(s,1H),4.85(s,2H),4.33(m,2H),4.15(q,2H),4.00(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.20(s和t,12H)；LC-MS(ESI)m/z 609(M+H)+。
实例238
1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基- 7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例167B中说明的苯基3-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.186g，0.5mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续6小时，它通过硅胶层析法用EtOAc/己烷作为洗脱液以及制备型HPLC(C18柱和55％-70％的MeCN/H2O连同0.05％的AcOH)纯化以提供1-[3-(1,3-二氟-2-甲基丙 烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为固体(0.072g，28％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.68(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.56(m,4H),7.33-7.47(m,5H),7.24(d,1H),6.51(s,1H),4.71(m,2H),4.55(m,2H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H),1.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 635(M+H)+。
实例239
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-甲基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，使用在实例164B中说明的苯基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.3mL)在THF(6mL)中在50℃下持续3小时，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.033g，15％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(br,1H),8.75(s,1H),7.79(m,1H),7.62(d,1H),7.27-7.46(m,5H),6.36(s,1H),4.34(t,2H),4.04(s,3H),3.90(s和t,5H),3.49(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 549(M+H)+。
实例240
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-甲基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例165A中说明的苯基1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.114g，0.4mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)在THF(6mL)中在50℃下持续3小时，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基] 脲，为固体(0.015g，7％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.45(br,1H),8.76(s,1H),7.78(m,1H),7.63(d,1H),7.43(t,1H),7.26-7.38(m,4H),6.32(s,1H),4.34(t,2H),4.04(s,3H),3.89(s和t,5H),3.49(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 549(M+H)+。
实例241
1-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲的制备
使用在实例159B中说明的程序，在实例168B中说明的苯基3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.115g，0.33mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.118g，0.33mmol)、以及N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)在THF(6mL)中在50℃下持续5小时，以提供1-[3-(2-乙氧基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为固体(0.111g，54％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(br,1H),8.68(s,1H),8.54(s,1H),7.79(s,1H),7.54(m,4H),7.37(m,5H),7.25(d,1H),6.42(s,1H),4.33(m,2H),3.99(s,3H),3.76(m,2H),3.34(s,3H),3.25(q,2H),1.46(s,6H),1.04(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 583(M-OEt)+。
实例242
1-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基 乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲的制备
如在实例162B中说明的制备标题化合物，使用在实例171B中说明的苯基1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.146g,0.4mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中，以提供1-[1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}脲，为一种固体(0.062g，25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H), 8.79(s,1H),8.68(d,1H),7.78(s,1H),7.68(m,2H),7.45(m,4H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),6.87(s,1H),4.33(m,2H),4.02(s,3H),3.76(m,2H),3.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 629(M+H)+。
实例243
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-对甲苯基- 3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲的制备
如在实例162B中所说明而制备标题化合物，使用在实例172B中说明的苯基1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.145g，0.4mmol)、在实例231A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(0.143g，0.4mmol)、以及4-(二甲氨基)吡啶(0.025g)在THF(6mL)中，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-对甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]脲，为固体(0.177g，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.74(s,1H),8.68(d,1H),7.78(s,1H),7.45(m,6H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.27(d,1H),6.85(s,1H),4.34(m,2H),3.99(s,3H),3.76(m,2H),3.35(s,3H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 625(M+H)+。
实例244
1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-苯基-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲的制备
如在实例169C中所说明而制备标题化合物，使用在实例169B中说明的苯基1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酸酯(0.115g,0.33mmol)和在实例231A中说明的胺(0.118g，0.33mmol)，以提供1-{3-[6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基]苯基}-3-[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]脲，为固体(0.096g，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.01(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.56(m,6H),7.45(t,1H),7.40(m,2H),7.28(d,1H),7.14(s,1H),4.35(m,2H),4.00(s,3H),3.77(m,2H),3.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z611(M+H)+。
实例245
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(4,4-二氧-3-硫代吗 啉代丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
实例245A：在一个圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(121mg，3.14mmol)悬浮在20mL的干THF中。向该悬浮液中加入3-氨基硫代苯酚(394mg，3.14mmol)并且将该反应搅拌30分钟向该溶液中加入4-氯-6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉(900mg，3.14mmol)并且将该反应搅拌过夜。将该反应用水猝灭，浓缩，并且在水与乙酸乙酯之间分配。在萃取两次之后，将萃取物合并，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩以给出3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺，为一种黄色固体并且无需进一步纯化来使用。1H(DMSO-d6)8.70(s,1H),7.34(s,1H),7.15(m,1H),6.80(s,1H),6.75(m,2H),4.28(m,2H),3.99(s,3H),3.84(m,2H),2.38(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 376(M+H)。
实例245B：使用在实例138B中的程序使来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(60mg，0.23mmol)与来自前面步骤的胺(60mg，0.13mmol)进行反应。向该溶液中加入硫代吗啉二氧化物(35μL，0.20mmol)以及DMAP(10mg，0.08mmol)。在加热2小时之后，将该反应浓缩至干。用醚研磨生成的固体并且通过真空过滤收集固体以给出88.5mg。1H(DMSO-d6)10.45(s,1H),9.15(s,1H),8.85(s,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.35(m,2H),6.19(s,1H),5.33(s,2H),4.25(m,2H),3.95(s,3H),3.15(m,4H),2.90(m,4H),2.65(m,2H),2.00(t,2H),1.70(s,3H),1.60(s,1H).LCMS(ESI)m/z 645(M+H)。
实例246
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(7-甲氧基-6-(3-(4,4-二氧硫代吗啉 代)丙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
实例246A步骤1：遵循实例138B的程序，将在实例246A中说明的3-(6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(150mg，0.40mmol)溶解在10mL的干THF中。向该溶液中加入在实例138A中说明的苯基4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(150mg、0.48mmol)、二异丙基乙胺(140μL，103mg，0.80mmol)、以及DMAP(10mg)。将该溶液在室温下搅拌过夜，并且然后在70℃下加热3小时。将该溶液浓缩至干并且溶解在最小体积的二氯甲烷中并且用己烷沉淀出产物。将固体通过过滤收集。LCMS(ESI)m/z 594(M+H)。
实例246A步骤2：将以上的氯化物溶解在10mL的干丙酮中，向该溶液中加入碘化钠(925mg，6.17mmol)并且将该溶液在回流下加热过夜。然后将该溶液浓缩至干并且用二氯甲烷研磨。将固体氯化钠通过过滤去除，并且将滤液浓缩成一种油。1H(DMSO-d6)8.67(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),7.40(m,3H),7.24(m,4H),6.81(m,2H),4.30(m,2H),4.01(s,3H),3.79(m,5H),3.45(m,2H),2.44(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 685(M+H).
实例246A步骤3：将粗油溶解在5mL的干DMF中并且加入硫代吗啉二氧化物(55mg，0.4mmol)并且将该反应在室温下搅拌过夜。在这段时间结束时，将该反应用甲醇稀释并且通过反相HPLC使用梯度为40％-70％的乙腈/水经一小时进行纯化。收集主峰并且浓缩成一种白色固体，重26.7mg。1H(DMSO-d6)9.0(s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),7.85(s,2H),7.55(m,2H),7.5(m,1H),7.35(s,2H),7.20(m,2H),4.25(m,2H),3.95(m,2H),3.85(s,2H),3.15(m,2H),2.85(m,2H),2.60(m,2H),2.0(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 692(M+H)。
实例247
1-(3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑- 5-基)脲的制备
实例247A：将3-氨基苯硫酚(56mg，0.45mmol)用碳酸铯(193 g，0.59mmol)在无水四氢呋喃(22mL)中进行处理并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入来自实例12A的4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(142mg，0.45mmol)并且将该混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该混合物用氯仿稀释，加入水和盐水并且分离出有机相。将水相用氯仿萃取三次，干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化以提供3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(140mg，77％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.41(s,1H),7.26(t,2H),6.99-6.94(m,2H),6.74(d,1H),4.30(s,4H),3.99(bs,6H),3.87(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
实例247B：如在实例113C中说明的，通过使用化合物3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(138mg，0.34mmol)和在实例132A中说明的苯基3-叔丁基异噁唑-5-基氨基甲酸酯(116mg，0.45mmol)来制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-叔丁基异噁唑-5-基)脲(100mg，52％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.05(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.46(d,1H),7.45-7.38(m,3H),7.31(d,1H),6.05(s,1H),4.36-4.32(m,4H),3.79-3.76(m,4H),3.37(s,6H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 568(M+H)+。
实例248
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(吗啉代乙氧基)喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
实例248A：在一个圆底烧瓶中，将3-氨基苯硫酚(279mg，2.23mmol)溶解在10mL的干THF中。向该溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％的悬浮液)(86mg，2.23mmol)，并且将该反应搅拌30分钟。作为10mL在THF中的溶液加入来自实例35A的4-氯-7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉(610mg，2.23mmol)，并且将该反应在室温下搅拌过夜。然后将该溶液浓缩至干，并且在乙酸乙酯与水之间分配， 并且用另一部分的乙酸乙酯萃取。将这些萃取物合并，经硫酸镁干燥，将其过滤，并且浓缩以给出3-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺，为一种黄色固体，重600mg。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.47(d,2H),7.17(m,1H),6.83(s,1H),6.72(m,2H),4.51(m,2H),4.05(m,3H),3.89(s,3H),3.51(bs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实例248B：使用实例138B的程序使来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(54mg，0.20mmol)与来自前面步骤的苯胺(75mg，0.18mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(47μL，0.27mmol)以及DMAP(2.0mg，0.02mmol)。将该反应浓缩至干并且在水与二氯甲烷之间分配，并且萃取两次。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将油通过硅胶层析法(用甲醇/二氯甲烷1％-8％洗脱)纯化以提供标题化合物，为一种白色固体(31mg，30％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.11(s,1H),8.69(s,1H),7.6-7.2(m,6H),6.16(s,1H),4.33(m,2H),4.00(s,3H),3.60(m,7H),2.80(m,2H),1.70(s,3H),1.63(s,3H).LC-MS(ESI)m/z 583(M+H)+。
实例249
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使用实例138B的程序使在实例138A中说明的苯基4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(62mg，0.20mmol)与在实例249A中说明的3-(7-(2-氯乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(75mg，0.18mmol)进行反应。向该溶液中加入二异丙基乙胺(47μL，0.27mmol)以及DMAP(2.0mg，0.02mmol)。将该反应浓缩至干并且在水与二氯甲烷之间分配，并且萃取两次。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将油通过硅胶层析法用1％-8％的甲醇/二氯甲烷洗脱经18柱体积而纯化。将适当的峰浓缩成一 种白色固体(18.6mg，15％)。1H(DMSO-d6)9.3(m,2H),8.7(s,1H),7.85(s,2H),7.6(m,3H),7.5-7.2(m,5H)4.4(m,3H),4.0(m,4H),3.8(m,6H),2.8(m,2H)。LCMS(ESI)m/z 630(M+H)。
实例250
1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例250A步骤1：向吗啉(5mL)中加入来自实例35A的7-(2-氯-乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-醇(600mg，2.36mmol)并且将该混合物在100℃下加热4小时。在冷却至室温之后，将该混合物用DCM稀释并且过滤。将生成的固体用MeOH和H2O洗涤以给出4-羟基-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(328mg，1.07mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(brs,1H),7.98(s,1H),7.44(s,1H),7.17(s,1H),4.23(t,2H),3.87(s,3H),3.58(t,4H),3.41-3.32(m,4H),2.75(t,2H)；LC-MS(ESI)m/z 306(M+H)+。
实例250A步骤2：在实例4A步骤2中说明的程序，但使用4-羟基-6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉(325mg，1.07mmol)，提供了4-(2-(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)乙基)吗啉(196mg，0.61mmol，57％)。LC-MS(ESI)m/z 324(M+H)+。
实例250A步骤3：将3-氨基苯酚(338mg，3.09mmol)用碳酸铯(2g，6.2mmol)在无水异丙醇(10mL)中进行处理并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入来自前面步骤的4-(2-(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)乙基)吗啉(1g，3.09mmol)并且将该混合物在80℃下搅拌2h。滤出碳酸铯，用异丙醇洗涤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化以提供3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(236mg，22％)，为一种棕色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.09(t,1H),6.50-6.37(m,3H),5.30(bs,2H),4.34-4.30(m, 2H),3.91(s,3H),3.60(s,4H),2.82-2.70(m,2H)2.59-2.42(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
实例250B：使用在实例230B中说明的程序，使3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.23mmol)与在实例138A中说明的苯基4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基氨基甲酸酯(99mg，0.32mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(28mg，0.23mmol)进行反应以给出1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(38.72mg，27％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(bs,1H),8.85(bs,1H),8.56(s,1H),7.60-7.51(m,3H),7.43-7.35(m,2H),7.26-7.19(m,2H),6.92(d,1H),4.33(bs,2H),3.99(s,3H),3.84(s,2H),3.61(s,4H),2.90-2.69(m,2H),2.65-2.55(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 614(M+H)+。
实例251
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(吗啉代乙氧基)喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
使用在实例229B中说明的程序，通过使用在实例251A步骤3中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-(吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(146mg，0.37mmol)与来自实例42A的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(117mg，0.44mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(45mg，0.37mmol)进行反应以给出1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-(吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(101.6mg，49％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.44-7.40(m,2H),7.32(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,1H),4.35-4.33(m,2H),3.98(s,3H),3.62-3.60(m,4H),2.85-2.70(m,2H),2.52-2.50(m,4H),1.70(s,3H),1.63(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
实例252
1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的 制备
实例252A步骤1：根据在Bull.Chem.Soc.Jpn.1996,69,1997-2002中说明的程序来合成1-叔丁基-1H-吡唑-4-胺。
实例252A步骤2：向含有1-叔丁基-1H-吡唑-4-胺(0.995g，7.16mmmol)在THF(20mL)的一种溶液中在室温下加入苯基氯甲酸酯(1.00mL，8.02mmol)以及K2CO3(1.32g，9.52mmol)。在搅拌过夜之后，将该混合物过滤，并且将固体通过THF洗涤。将滤液浓缩至干并且将残余物溶解在DCM中并且将有机溶液用盐水洗涤并且经MgSO4干燥以产生苯基1-叔丁基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸酯，为一种固体(1.65g，89％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.85(1H,s),7.30(6H,m),1.60(9H,s)。
实例252A步骤3：在室温下向1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.782g，3.02mmol)在无水THF(10mL)的一种溶液中加入3-氨基苯酚。将该混合物在一个密封管中在120℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩至干并且将残余物溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用水、盐水洗涤并且经MgSO4干燥。将溶剂蒸发掉并且将粗残余物在硅胶柱上使用DCM/MeOH的混合物作为移动相进行纯化以产生1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.169g，20％)。1HNMR(dmso-d6):.9.25(1H,s),8.48(1H,s),8.20(1H,s),7.80(1H,s),7.39(1H,s),7.02(2H,m),6.77(1H,d),6.35(1H,d),1.49(9H,s)。
实例252B：向1-(1-叔丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟苯基)脲(0.10g，0.62mmol)在无水THF(8mL)的一种溶液中加入Cs2CO3(0.403g，1.23mmol)。在搅拌多相的混合物1h之后，在室温下加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.138g，0.62mmol)。将该反应混合物在55℃下搅拌过夜。将该混合物过滤并且将滤液浓缩至干。将粗物质在HPLC上纯化。获得了标题化合物，为一种白色固体。Yield:0.122mg(42％) 1HNMR(dmso-d6):.8.86(1H,s),8.55(1H,s),8.40(1H,s),7.80(1H,s),7.59(1H,s),7.54(1H,s),7.35(3H,m),7.23(1H,d),6.88(1H,d),3.98(6H,s),1.50(9H,s).LC/MS:M+1:463.
实例253
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基亚磺酰基)苯基)脲 的制备
向来自实例46的在二氯甲烷(2.5mL)中的1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(120mg，0.25mmol)的一种搅拌的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(56mg，77％最大值，0.25mmol)。在5分钟之后将该反应用饱和NaHCO3(水性)淬灭，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中干燥。将粗产物通过柱层析法纯化(25％-100％EtOAc/己烷)然后再纯化(12％-100％EtOAc/己烷)以给出1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基亚磺酰基)苯基)脲(21mg，0.42mmol，17％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.16–9.12(m,2H),8.33-8.28(m,2H),7.49-7.34(m,4H),6.50(s,1H),4.03(s,3H),3.99(s,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 496(M+H)+。
实例254
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲 的制备
根据在实例113C中说明的程序，使3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(104mg，0.35mmol)以及在实例229A中说明的苯基3-(三氟甲基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(124mg，0.45mmol)进行反应以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(9.23mg，6％)，为一种白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(bs,1H),9.30(bs,1H),8.59(bs,1H),7.8-7.20(m,5H),7.06(bs,1H),6.50(s,1H),4.09(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
实例255
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基) 异噁唑-5-基)脲的制备
实例255A步骤1：5-羟基-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1当量)和氢氧化钠(2当量)以10-13的反应pH以类似于在实例122A步骤2中说明的方式进行反应，以提供2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇，为一种无色固体，它可以被用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.04(s,1H),4.47(brs,2H),3.65(s,2H),2.50(brs,1H),1.28(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 157(M+H)+。
实例255A步骤2：使2-(5-氨基异噁唑-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇(100mg，0.60mmol)根据在实例122A步骤3中说明的程序进行反应以提供苯基3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯，为一种无色固体(77mg，46％)，它不需要进一步纯化。
实例255B：使3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(40mg，0.13mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(50mg，0.18mmol)根据在实例122B中说明的程序进行反应。通过制备型TLC用在二氯甲烷中的10％的甲醇进行洗脱的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲，为一种粉红色固体(38mg，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(brs,1H),9.08(brs,1H),8.56(s,1H),7.57(s,2H),7.38-7.40(m,2H),7.30(m,1H),6.99(m,1H),6.02(s,1H),4.80(brs,1H),3.98-4.00(2x s,6H),3.39(s,2H),1.16(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 480(M+H)+。
实例256
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]- 6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲的制备
向1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{3-[7-(3-氯-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-苯基}-脲(在实例27B中说明的，235mg，0.446mmol) 在DMF(3mL)的一种溶液中加入硫代吗啉1,1-二氧化物(181mg，1.338mmol)随后加入二异丙基乙胺(0.223mL，1.338mmol)以及碘化四丁基铵(164mg，0.446mmol)。将该反应混合物在60℃下加热4天。产物的形成通过LCMS进行测定。将粗反应混合物通过制备型HPLC(苯基己基反相柱，用溶剂A＝0.05％HOAc/H2O以及溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN的梯度来洗脱)进行纯化以提供1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-(3-{7-[3-(1,1-二氧-硫代吗啉-4-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基}-苯基)-脲，为一种白色固体(87mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.80-9.35(brs,2H),8.52(s,1H),7.55(d,2H),7.35(m,3H),7.25(d,1H),6.92(d,1H),6.45(s,1H),4.25(m,2H),3.95(s,3H),3.10(s,4H),2.80(s,4H),2.60(s,2H),1.95(s,1H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 625(M+H)+。
实例257
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例257A：将在实例42A中说明的在THF(300mL)中的3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-胺(11.26g，78.19mmol)用碳酸钾(21.58g，156mmol)以及对氯苯基氯甲酸酯(14.94g，78.19mmol)进行处理。在室温下搅拌1小时之后，引入对氯苯基氯甲酸酯(7.5g，39.26mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤通过一个c盐垫层，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩至干。将残余物放入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，并且将这些有机物干燥(MgSO4)并且浓缩。将该残余物通过硅胶层析法(用在己烷中的10％至50％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出4-氯苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(16.51g，71％)，为一种膏状固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(brs,1H),7.36-7.41(m,2H),7.13-7.17(m,2H),6.27(s,1H),1.74(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
实例257B：向4-(3-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(200mg， 0.71mmol)(如在实例95A步骤1至3中所说明而制备)在无水DMF(6mL)的一种搅拌的溶液中加入4-氯苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(212mg，0.71mmol)，并且将该混合物加热至60℃，持续2.5小时。在真空中浓缩，随后通过制备型反相HPLC(用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN以及溶剂A＝0.05％HOAc/H2O的梯度进行洗脱)进行纯化，提供了1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(41mg，13％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(brs,1H),9.13(brs,1H),8.48(s,1H),7.55-7.56(m,2H),7.41(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.32(m,1H),7.23(s,1H),6.98(m,1H),6.15(s,1H),3.99(s,3H),1.66(d,J＝22Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实例258
1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
向4-(3-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(200mg，0.710mmol)(如在实例107A步骤1至7中说明的进行制备)在无水DMF(6mL)的一种搅拌的溶液中加入在实例257A中说明的4-氯苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(317mg，1.07mmol)，并且将该混合物加热至60℃持续3小时。在真空中浓缩随后用甲醇研磨生成的固体，在过滤并且干燥之后，提供了1-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(162mg，50％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),10.30(s,1H),9.08(s,1H),8.50(s,1H),7.53(dd,J＝2.1,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.37-7.44(m,2H),7.32(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.15(s,1H),4.00(s,3H),1.66(d,J＝22Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实例259
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例259A步骤1：以两个独立的批次进行反应，在每一批次中采用5g的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸。向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(5g，32mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的、在0℃下(在一种氩气气氛下)的一种搅拌的溶液中，滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(18mL的在乙醚中的一种2M溶液，35mmol)的一种溶液(观察到气体释放)。允许将生成的黄色溶液加热至室温并且搅拌另外48h。加入另外5mL的2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(10mmol)，并且搅拌继续另外5h，然后加入另外6mL的2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(12mmol)。在搅拌另外15h之后，将该反应混合物在真空中浓缩(保持浴温度低于30℃)。将生成的油再溶解在乙醚(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤，分离，并且经MgSO4干燥。过滤随后在真空中浓缩(保持浴温度低于30℃)给出粗产物。将来自这两个批次的粗产物合并以提供粗甲基3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸酯(7.69g)，为一种黄色的油，它被采用无需进一步纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(s,3H),1.40(s,6H)。
实例259A步骤2：以两个单独的批次进行反应，在每个批次中采用3.85g的甲基3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸酯。向氢化钠(1.41g，在矿物油中的60％的分散液，35mmol)在干THF(30mL)(在氩气气氛下)的一种搅拌的回流悬浮液中经45分钟的过程滴加粗制的甲基3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸酯(3.85g)与干乙腈(1.85mL，35mmol)的一种混合物。将生成的淡黄色悬浮液在70℃下加热另外15h。在冷却至室温之后，将这两个反应批次合并，然后将溶剂在真空中去除。将生成的橙色泡沫再溶解在水(200mL)中并且用乙醚洗涤(2x200mL)，去除残余的矿物油。将水层进行分离，用水性2N盐酸酸化至pH 2并且用乙醚(3x200mL)萃取。将这些合并的醚层经MgSO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩以提供5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈，为一种黄色油(4.27g，37％来自3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸)，它被用于下一步骤中无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(s, 2H),1.43(s,6H)。
实例259A步骤3：将5,5,5-三氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(3g，16.76mmol)、硫酸羟胺(3.30g，20.11mmol)以及碳酸氢钠(3.52g，41.90mmol)在10％的甲醇在水(60mL)中的混合物中的一种混合物在65℃下加热15h。在冷却至室温之后，加入另外30mL在水中的10％的甲醇，并且将该混合物分成9x10mL的多个批次。将各个批次用浓盐酸调节至pH 1并且各自放入配有一个搅拌棒的20mL体积微波小瓶中。在密封之后，将各个批次放入一个Biotage微波合成器中并且在140℃下加热(在搅拌下)5分钟(达到的最大内部压力为7bar)。冷却各个批次并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将所有处理过的批次合并并且在真空中浓缩并且将该水溶液用在氯仿中的10％的异丙醇(3x150mL)萃取。将这些合并的有机层用盐水洗涤(200mL)，分离，经MgSO4干燥，并且过滤。在真空中的浓缩提供了5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(2.34g，71％)，为一种浅黄色固体，它被采用而无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.80(s,1H),3.98(brs,2H),1.53(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 195(M+H)+。
实例259A步骤4：将在THF(2mL)中的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(123mg，0.63mmol)用碳酸钾(113mg，0.819mmol)以及对氯苯基氯甲酸酯(180mg，0.95mmol)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤通过一个c盐垫层，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩至干。将残余物放入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，并且将这些有机物干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)进行纯化以给出4-氯苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(85mg，39％)，为一种白色固体。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(brs,1H),7.38(d,J＝9Hz,2H),7.15(d,J＝9Hz,2H),6.82(s,1H),1.59(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 349(M+H) +。
实例259B：向在实例113A中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(36mg，0.122mmol)在无水THF(0.5mL)中的一种搅拌的溶液中加入来自前面步骤的4-氯苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(85mg，0.244mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(7.3mg，0.06mmol)。将该混合物在室温下搅拌6h。在真空中浓缩随后通过硅胶层析法(二氯甲烷/甲醇9:1)进行纯化并且用乙醚研磨生成的固体，在过滤和干燥之后，提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(22.8mg，18％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.56-7.59(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.27(m,1H),6.99(m,1H),6.88(s,1H),4.00(s,6H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实例260
1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例260A：(苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯的制备)：向如在实例259A中所说明而制备的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(2.34g，12.06mmol)和碳酸钾(5g，36mmol)在干二氯甲烷(50mL)在0℃下的一种搅拌的混合物中加入苯基氯甲酸酯(2.83g，18mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的一种溶液。将该反应混合物加热至室温并且搅拌另外15h，然后加入另外的苯基氯甲酸酯(1g，6.3mmol)并且继续搅拌另外3h。将该反应混合物在水(200mL)与二氯甲烷(500mL)之间分配。将有机层进行分离，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以给出一种黄色油。通过硅胶快速层析法(用在己烷中的5％至50％乙酸乙酯洗脱)进行的纯化提供了苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(2.63g，69％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(brs,1H),7.38-7.43(m,2H),7.17-7.29(m,3H),6.85(s,1H),1.57(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 315(M+H)+。
实例260B(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺的制备)：向碳酸铯(3.60g，11.06mmol))在THF(50mL)中的一种搅拌的悬浮液中加入3-氨基苯酚(0.91g，8.38mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，加入在实例11A中说明的4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(2.00g，8.38mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热15h。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯来稀释。将该溶液用水性1M NaOH溶液，然后用盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。过滤并且在减压下浓缩，给出了一种固体，将该固体用乙酸乙酯研磨。过滤并且干燥提供了3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(1.30g，50％)，为一种膏状固体，它不要求进一步的纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),7.08(dd,J＝8,8Hz,1H),6.36-6.49(m,3H),5.30(brs,2H),4.21(q,J＝7Hz,2H),3.98(s,3H),1.41(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312(M+H)+。
实例260C：向3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.322mmol)和苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(151mg，0.482mmol)在无水THF(5mL)的一种搅拌的溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(6mg，0.0492mmol)并且将该混合物在室温下搅拌15h。在真空中浓缩随后通过硅胶柱层析法进行纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)，提供了1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(48mg，28％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(brs,1H),9.01(s,1H),8.55(s,1H),7.54-7.59(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.26(m,1H),6.98(m,1H),6.87(s,1H),4.24(q,J＝7Hz,2H),4.00(s,3H),1.53(s,6H),1.43(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 532(M+H)+。
实例261
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
向在实例115B中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(144mg，0.46mmol)在无水THF(5.6mL)的一种搅拌的溶液中加入在实例259A中说明的4-氯苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(161mg，0.46mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(31mg，0.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌15h。向该悬浮液中加入乙醚。超声处理和过滤提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(134mg，55％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),9.04(s,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.28-7.54(m,5H),6.89(s,1H),3.99(s,6H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
实例262
1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例262A：向碳酸铯(3.60g，11.06mmol))在THF(60mL)的一种搅拌的悬浮液中加入3-氨基苯硫酚(1.00g，7.99mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，加入在实例11A中说明的4-氯-6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉(1.91g，7.99mmol)并且将该反应混合物在室温下加热15h。将该反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩以给出一种固体。通过硅胶柱层析法进行的纯化(用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)提供了3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(1.20g，46％)，为一种膏状固体，它不要求进一步的纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),7.33(s,1H),7.30(s,1H),7.12(dd,J＝8,8Hz,1H),6.79(s, 1H),6.66-6.73(m,2H),5.33(brs,2H),4.21(q,J＝7Hz,2H),3.98(s,3H),1.43(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z328(M+H)+。
实例262B：向3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(100mg，0.305mmol)和在实例260A中说明的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(144mg，0.458mmol)在无水THF(5mL)的一种搅拌的溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(6mg，0.0492mmol)并且将该混合物在室温下搅拌15h。在真空中浓缩随后通过硅胶柱层析法进行纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)，提供了1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(35mg，21％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.74(brs,1H),9.02(s,1H),8.69(s,1H),7.85(m,1H),7.28-7.51(m,5H),6.88(s,1H),4.23(q,J＝7Hz,2H),3.99(s,3H),1.54(s,6H),1.45(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 548(M+H)+。
实例263
1-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
向如在实例95A中所说明而制备的4-(3-氨基苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(100mg，0.35mmol)在无水DMF(3mL)的一种搅拌的溶液中加入在实例260A中说明的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(111mg，0.35mmol)并且将该混合物加热至60℃持续2小时。加入另外的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.16mmol)并且继续加热另外72h。在真空中浓缩随后通过制备型反相HPLC进行纯化(用溶剂B＝0.05％HOAc/CH3CN以及溶剂A＝0.05％HOAc/H2O的梯度进行洗脱)，提供了1-(3-(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(40mg，23％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(brs,1H),9.83(s,1H),9.11(s,1H),8.47(s, 1H),7.56(dd,J＝2.1,2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.40(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),7.21(s,1H),6.96(m,1H),6.88(s,1H),3.98(s,3H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实例264
1-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙 烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
向如在实例107A中说明的4-(3-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(70mg，0.247mmol)在无水DMF(3mL)的一种搅拌的溶液中加入在实例260A中说明的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(90mg，0.287mmol)并且将该混合物加热至60℃持续15小时。在真空中浓缩随后用甲醇研磨生成的固体，在过滤并且干燥之后，提供了1-(3-(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(73mg，59％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.75(s,1H),9.01(s,1H),8.49(s,1H),7.55(dd,J＝2.1,2.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.37-7.43(m,2H),7.27(dd,J＝9,1.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.88(s,1H),4.00(s,3H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实例265：
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例265A步骤1：将2-氟-3-甲氧基苯甲酸(5.00g，29.39mmol)和二异丙基乙胺(4.56g，35.27mmol)在无水甲苯(25mL)和无水叔丁醇(25mL)中的一种混合物的溶液在活化的分子筛(4g)上搅拌1h。加入二苯磷酰基叠氮化物(9.71g，35.27mmol)并且将该混合物在回流下加热15h。将该反应混合物冷却并且过滤。向滤液中加入乙酸乙酯(200mL)并且将该溶液用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。分离出有机相并且经MgSO4干燥。过滤随后在减压下浓缩给出了粗叔丁基2-氟-3-甲氧基苯基氨基甲酸酯。将粗产物溶解在6M HCl 在乙酸乙酯(20mL，0.12mol)的一种溶液中并且将该混合物在室温下搅拌2h。将生成的沉淀物过滤并且干燥。将固体放入一种饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中并且将该混合物用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将这些合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩以提供2-氟-3-甲氧基苯胺(3.00g，72％)，为棕色的油，它被采用无需进一步的纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.80-7.02(m,3H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 142(M+H)+。
实例265A步骤2：向2-氟-3-甲氧基苯胺(3.0g，21.26mmol)在二氯甲烷(80mL)中的、在0℃下的一种搅拌的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷(10.63mL，42.52mmol)中的一种4.0M溶液。允许该反应混合物加热至室温并且继续搅拌另外15h。将该反应混合物通过加入甲醇来猝灭。在减压下浓缩之后，将残余物放入水中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将这些合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以提供3-氨基-2-氟苯酚(2.70g，100％)，为一种棕色固体，它被采用无需进一步的纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(brs,1H),6.62(dd,J＝8,8Hz,1H),6.12-6.23(m,2H),5.14(brs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 128(M+H)+。
实例265A步骤3：向碳酸铯(10.25g，31.47mmol)在一种9:1的THF/DMF混合物(100mL)中的、在室温下的一种搅拌的浆料中一次性加入3-氨基-2-氟苯酚(2.00g，15.74mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(3.54g，15.74mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热18h。将该反应冷却至室温，然后用二氯甲烷稀释。将溶液用水、然后用盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。过滤、随后在减压下浓缩给出了一种固体，将该固体用10％的二氯甲烷在乙酸乙酯中的一种混合物研磨。过滤提供了3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(2.10g，42％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),6.93(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.53(m,1H),5.37(brs, 2H),3.99(s,3H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z316(M+H)+。
实例265B：向来自前面步骤的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(150mg，0.476mmol)和在实例260A中说明的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(224mg，0.714mmol)在无水THF(5mL)中的一种搅拌的溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(6mg，0.0492mmol)并且将该混合物在室温下搅拌15h。加入一个附加量的5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(50mg，0.159mmol)，并且搅拌另外15h。在真空中浓缩随后通过硅胶柱层析法进行的纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)，提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(137mg，54％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.01(brs,1H),8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.07(m,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.27(m,1H),7.16(m,1H),6.91(s,1H),4.00(s,6H),1.56(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 536(M+H)+。
实例266
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基 丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例266A步骤1：向4-氟-3-甲氧基苯胺(4.80g，34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的、在-10℃下的一种搅拌的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷(20mL，80mmol)中的一种4.0M溶液。允许将该反应混合物加热至室温并且继续搅拌另外15h。将该反应混合物通过加入甲醇猝灭。在减压下浓缩之后，将残余物放入水中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。将这些合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩以提供5-氨基-2-氟苯酚(4.00g，93％)为一种固体，它被采用无需进一步的纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),6.35(m,1H),6.16(m,1H),5.09(brs,1H),3.56(brs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 128(M+H)+。
实例266A步骤2：向碳酸铯(9.53g，29mmol)在一种THF/DMF混合物(9/1，200mL)在室温下的一种搅拌的浆料中一次性加入5-氨基-2-氟苯酚(2.10g，14.6mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(3.61g，16mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热30h。将该反应冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释。将该溶液用1N氢氧化钠溶液、然后盐水洗涤，并且经MgSO4干燥。过滤随后在减压下浓缩，给出了一种固体，将该固体用甲醇研磨。过滤提供了3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯胺(3.10g，67％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),7.54(s,1H),7.41(s,1H),7.05(dd,J＝9.2,9.2Hz,1H),6.47-6.56(m,2H),5.19(brs,2H),4.00(s,3H),3.99(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z316(M+H)+。
实例266B：向来自前面步骤的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯胺(150mg，0.476mmol)和在实例260A中说明的苯基5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(179mg，0.571mmol)在无水THF(5mL)中的一种搅拌的溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(6mg，0.0492mmol)并且将该混合物在室温下搅拌15h。在真空中浓缩随后通过硅胶柱层析法进行纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)，提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(35mg，14％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(brs,1H),9.01(s,1H),8.58(s,1H),7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.30-7.42(m,3H),6.86(s,1H),4.00(s,6H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 536(M+H)+。
实例267
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)异噁唑-5-基)脲的制备
实例267A步骤1：将在实例259A步骤1和2中说明的5,5,5-三 氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈(524mg，2.9mmol)放入水(2.9ml)中，用氢氧化钠(240mg，6mmol)进行处理并且将生成的溶液在室温下搅拌15分钟。在这段时间之后，加入盐酸羟胺(213mg，3.07mmol)并且将该混合物在80℃下加热2.5h。在冷却至室温之后，加入氯仿(20mL)并且分离出有机相。将水相反萃取三次，将这些有机物合并，经MgSO4干燥并且浓缩以提供3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-胺(150mg，27％)为一种固体，使用它无需进一步的纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.19(s,1H),4.50(brs,2H),1.54(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 195(M+H)+。
实例267A步骤2：将溶解在THF(2.5mL)中的3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-胺(150mg，0.77mmol)用碳酸钾(139mg，1.0mmol)以及对氯苯基氯甲酸酯(412mg，2.15mmol)进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤通过一个c盐垫层，用乙酸乙酯洗涤并且浓缩至干。将残余物放入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，并且将这些有机物经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯8:2)进行纯化以提供4-氯苯基3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(210mg，78％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(brs,1H),7.39(d,J＝12Hz,2H),7.16(d,J＝12Hz,2H),6.27(s,1H),1.57(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z349(M+H)+。
实例267B：向在实例113A中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在无水THF(1.5mL)的一种搅拌的溶液中加入来自前面步骤的4-氯苯基3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(104mg，0.3mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(18mg，0.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌6h。在真空中浓缩随后通过硅胶层析法(二氯甲烷/乙酸乙酯1:1)纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(79.9mg，51％)，为一种无色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.44(s,1H),9.11(s,1H),8.56(s,1H),7.56-7.58(m,2H),7.40-7.45(m,2H),7.29-7.32(m,2H),6.99-7.02(m,2H),6.18(s,1H),4.00(s,6H),1.24(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实例268：
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷- 2-基)异噁唑-5-基)脲的制备
向在实例115B中说明的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(76mg，0.24mmol)在无水THF(1.5mL)的一种搅拌的溶液中加入来自实例267A的4-氯苯基3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(84mg，0.24mmol)以及4-(二甲氨基)吡啶(15mg，0.12mmol)。将该混合物在室温下搅拌6h。向该悬浮液中加入乙醚。超声处理和过滤提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(88.8mg，69％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.17(s,1H),8.69(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝9Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.30-7.36(m,3H),6.19(s,1H),3.99(s,6H),1.49(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
实例269
1-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基) 异噁唑-5-基)脲的制备
实例269A：向碳酸铯(3.25g，10.0mmol)在干DMF(20mL)的一种搅拌的悬浮液中加入5-氨基-2,4-二氟苯酚(1.00g，6.9mmol)。将该溶液加热至80℃，持续1小时，并且加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(1.59g，7.1mmol)并且将该反应加热附加的一小时。在这段时间结束时，将该反应倾倒入水(200mL)中并且用两部分(200mL)的乙酸乙酯萃取。将这些萃取物合并并且经MgSO4干燥。过滤并且浓缩提供了5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺，为一种粗制红色油。通过硅胶层析法用梯度为30％-70％的乙酸乙酯/己烷洗脱经70 分钟进行纯化给出了一种含DMF的稍微不纯的油。将该油使用乙酸乙酯己烷结晶以给出一种白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.27(m,1H),6.76(m,3H),5.22(s,2H),3.98(s,6H)；LCMS(ESI)m/z 334(M+H)+。
实例269B：向来自前面步骤的5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺(100mg，0.3mmol)和在实例42A中说明的苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(96mg，0.32mmol)在无水DMF(10mL)的一种搅拌的溶液中加入4-(二甲氨基)吡啶(20mg，0.16mmol)以及二异丙基乙胺(80μL，0.45mmol)并且将该反应加热至70℃过夜。然后将该反应浓缩成一种油并且通过硅胶层析法用梯度为3％-80％的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱进行纯化以提供1-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(46.33mg，31％的产率)，为一种白色固体。1H(300MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.13(m,1H),7.67(m,1H),7.57(s,1H),7.41(s,1H),6.12(s,1H),3.98(s,6H),1.65(d,J＝21Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z(M+H)+504。
实例270
1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟 苯基)脲的制备
实例270A：向5-叔丁基异噁唑-3-胺(35.00g，250mmol)在THF(300mL)的一种溶液中加入碳酸钾(45.61g，330mmol)以及苯基氯甲酸酯(43.84g，280mmol)并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤通过c盐并且将该垫层用THF充分洗涤。将滤液浓缩成一种固体并且在盐水与DCM之间分配，并且用另外2个部分的DCM萃取。将这些合并的萃取物经硫酸镁干燥，将其过滤并且浓缩成一种固体。将生成的固体从10％DCM/醚和己烷中再结晶。通过过滤收集固体以提供苯基5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(50.72g，78％的 产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.35(s,9H),6.43(s,1H),7.20(m,3H),7.44(m,2H)。
实例270B：向5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺(100mg，0.3mmol)在THF(10mL)的一种溶液中，加入DIEA(58mg，0.45mmol)、DMAP(20mg,0.16mmol)、以及苯基5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(117mg，0.32mmol)并且将该混合物在70℃下加热过夜。将该混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取三次。将这些萃取物经硫酸镁干燥、将其过滤、并且浓缩。将残余物使用硅胶层析法用EtOAc/己烷(3％-80％)洗脱而进行纯化。将这些适当的部分进行浓缩以提供1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)脲(37.56mg，25％的产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3) 1.35(s,9H),4.05(s,6H),6.09(s,1H),6.85(s,1H),7.28(s,1H),7.35(s,1H),8.28(m,1H),8.70(s,1H),9.50(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
实例271
1-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例161中的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯、并且用在实例269中的5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.153g，65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.85(s,1H),7.43(s,1H),7.58-7.67(m,7H),8.18(t,1H),8.57(s,1H),9.21(s,1H),9.26(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 587(M+H)+。
实例272
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2,4-二氟苯基)脲的制备
从5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺(100mg，0.3mmol)和苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(140mg，0.4mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯基)脲(170mg，0.29mmol，96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),8.22(t,1H),7.61(t,1H),7.58(s,1H),7.42–7.34(m,5H),6.35(s,1H),4.01(s,3H),4.00(s,3H),2.39(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z589(M+H)+。
实例273
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)- 2,4-二氟苯基)脲的制备
从在实例153A中说明的3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.30mmol)和5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2,4-二氟苯胺(100mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(90mg，0.16mmol，52％)。 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.92(s,1H),8.59(s,1H),8.23(2,1H),7.54–7.43(m,8H),6.38(s,1H),4.00(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 575(M+H)+。
实例274
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
实例274A步骤1：将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(2.503g，20mmol)和对甲苯基肼盐酸盐(3.173g，20mmol)在EtOH中的一种混合物在90℃下加热8小时。将该反应通过加水来猝灭并且用DCM萃取。将 萃取物经MgSO4干燥并且浓缩以给出3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺，为固体(4.537g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31(s,9H),2.36(s,3H),3.69(s,2H),5.51(s,1H),7.25(d,2H),7.44(d,2H)；LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实例274A步骤2：向3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺(4.53g，19.8mmol)和K2CO3(4.146g，30mmol)在THF(30mL)的一种悬浮液中加入苯基氯甲酸酯(4.071g，26mmol)。将其在室温下搅拌过夜。将该反应通过加水猝灭并且用DCM萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。将粗产物在硅胶柱上使用EtOAc-己烷的一种混合物作为洗脱液进行纯化以给出苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，为固体(5.12g，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)1.34(s,9H),2.43(s,3H),6.5(s,1H),7.0(s,1H),7.15(d,2H),7.36(m,7H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实例274B：将苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.14g，0.4mmol)、来自实例113的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(0.119g，0.4mmol)以及DMAP(0.025g)在THF(6mL)中的一种混合物在室温下搅拌过夜。将该反应通过加入DCM猝灭并且浓缩。向残余物中加入Et2O以给出1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲，为固体(0.181g，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,9H),2.37(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.33(s,1H),6.93(d,1H),7.16(d,1H),7.32-7.40(m,6H),7.55(d,2H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),9.23(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z553(M+H)+。
实例275
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H- 吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例115中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(0.174g，77％的产率)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.26(s,9H),2.37(s,3H),3.99(s,6H),6.34(s,1H),7.24(dd,1H),7.32-7.44(m,8H),7.79(s,1H),8.40(s,1H),8.69(s,1H),9.23(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例276
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧 基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例117中的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(0.196g，82％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.25(s,9H),2.37(s,3H),3.35(s,3H),3.76(t,2H),3.98(s,3H),4.34(t,2H),6.33(s,1H),6.93(d,1H),7.16(d,1H),7.31-7.41(m,6H),7.56(s,2H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),9.22(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 597(M+H)+。
实例277
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧 基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例231中的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺，获得了1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(0.153g，62％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(s, 9H),2.37(s,3H),3.34(s,3H),3.76(t,2H),3.99(s,3H),4.33(t,2H),6.34(s,1H),7.23(dd,1H),7.25-7.44(m,8H),7.79(s,1H),8.41(s,1H),8.68(s,1H),9.24(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z613(M+H)+。
实例278
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲 的制备
实例278A步骤1：向95％NaH(1.03g，43mmol)在无水THF(15ml)的一种冰-冷的悬浮液中滴加2-(3-硝基苯基)乙腈(2.2g，13.58mmol)在5ml THF中的一种溶液。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。在这段时间之后在0℃下滴加甲基碘(6.8ml，107mmol)。在完成加入之后，允许该反应混合物加热至室温并且搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并且将残余物放入EtOAc中，用水和盐水洗涤这些有机物并且将其合并、干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯5％)进行纯化以提供2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈(800mg，31％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.85(s,6H),4.50(brs,2H),7.74-7.79(m,1H),8.04(d,J＝12Hz,1H),8.27(d,J＝12Hz,1H),8.33(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 191(M+H)+。
实例278A步骤2：向氯化亚锡(II)二水合物(3.3g，13.1mmol)在EtOH(25mL)的一种悬浮液中加入2-甲基-2-(3-硝基苯基)丙腈(800mg，4.2mmol)。将该反应混合物在90℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，在减压下去除溶剂并且将残余物放入DCM中，用水以及饱和碳酸氢钠溶液洗涤直至pH＝8。在合并之后，将有机物进行干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯15％)进行纯化以提供2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈(490mg，73％)，为一种无色固体。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69(s,6H),3.75(brs,2H),6.64(d,J＝9Hz,1H),6.80-6.83(m,2H),7.15-7.19(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 161(M+H)+。
实例278A步骤3：向2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈(490mg，3.06mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)在无水THF(4.2ml)的一种溶液中滴加作为在THF(2ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.81ml，6.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂去除并且将残余物放入DCM中，将这些有机物用水和盐水洗涤并且合并，将其干燥(MgSO4)并且浓缩。将粗物质通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯15％)进行纯化以提供苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(828mg，96％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72(s,6H),7.20-7.28(m,4H),7.35-7.41(m,4H),7.65(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 281(M+H) +。
实例278B：向在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(47mg，0.15mmol)在THF(3ml)的一种溶液中加入DMAP(18mg，0.15mmol)以及苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(89mg，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24h。在减压下的浓缩给出了一种残余物，通过制备型HPLC(Phenomenex苯基己基反相柱)将该残余物进行纯化。将获得的固体用无水乙醚研磨以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(14.9mg，20％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(s,6H),3.99(s,6H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.30-7.40(m,4H),7.57-7.66(m,4H),8.56(s,1H),8.90(d,J＝7.5Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 484(M+H)+。
实例279
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲 的制备
向在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3ml)的一种溶液中加入DMAP(18mg，0.15mmol)以及在实例278A中说明的苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(92mg，0.33mmol)。将该反应混合物在室温下 搅拌24h。减压下的浓缩给出了一种残余物，将该残余物用无水乙醚研磨以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(64.1mg，43％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67(s,6H),3.99(s,6H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.45(m,5H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.84(s,1H),8.70(s,1H),8.91(d,J＝6.6Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 500(M+H)+。
实例280
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉- 4-基氧基)苯基)脲的制备
使用在实例279中说明的程序，如在实例117B中所说明而制备的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺(103mg，0.3mmol)在THF(3ml)中的一种溶液中加入DMAP(18mg，0.15mmol)以及在实例278A中说明的苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(92mg，0.33mmol)以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(86.6mg，55％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(s,6H),3.78(s,3H),3.98(s,4H),4.34(s,3H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.41(m,5H),7.58-7.66(s,3H),8.54(s,1H),8.90(d,J＝8.4Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
实例281
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例278B中说明的程序，向如在实例230A中所说明而制备的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(102mg，0.3mmol)在THF(3ml)中的一种溶液中加入DMAP(18mg，0.15mmol)以及在实例278A中说明的苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯(92mg，0.33mmol)以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)苯基)-3-(3-(6- 甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(37.2mg，23％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.67(s,6H),3.76(s,3H),4.00(s,4H),4.34(s,3H),7.11(d,J＝6Hz,1H),7.24-7.43(m,7H),7.66(s,1H),7.84(s,1H),8.69(s,1H),8.92(d,J＝9Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z544(M+H)+。
实例282
1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例282A步骤1：向2,4-二甲基苯肼盐酸盐(1.38g，8mmol)在EtOH/水/1M NaOH(20mL/12mL/8mL)中的、在50℃下的一种加热的溶液中加入4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8mmol)并且将该反应加热直至通过LC-MS显示完成。将该溶液在EtOAc与水之间分配，并且萃取两次。将这些萃取物用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、将其过滤、并且浓缩。使用硅胶层析法用EtOAC/己烷的梯度(5％-20％)进行洗脱而纯化，给出了3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(700mg，36％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.09(s,9H),1.98(s,3H),2.32(s,3H),4.76(s,2H),5.26(s,1H),7.11(m,3H)；.LC-MS(ESI)m/z244(M+H)+。
实例282A步骤2：向3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺(700mg，2.9mmol)在DCM(20mL)的一种溶液中加入K2CO3(4.32mmol)以及苯基氯甲酸酯(6.48mmol)并且将该反应搅拌过夜。将溶剂轻轻倒出并且将固体用DCM洗涤。将这些合并的有机物浓缩并且使用硅胶层析法用EtOAC/己烷的梯度(5％-20％)进行洗脱而纯化，给出了苯基3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(472mg，45％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.09(s,9H),1.98(s,3H),2.36(s,3H),6.26(s,1H),7.00(s,2H),7.14(m,4H),7.37(m,2H),9.80(bs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 364(M+H)+。
实例282B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和来自步骤A的苯基3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(120mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(141mg，0.25mmol，83％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.58(s,1H),7.55(s,1H),7.39(s,1H),7.36(t,1H),7.23–7.11(m,4H),6.94(d,1H),6.33(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),2.37(s,3H),1.95(s,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
实例283
1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧 基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从在实例230A中说明的3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.27mmol)以及苯基3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(120mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(130mg，0.21mmol，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.25–7.16(m,4H),6.34(s,1H),4.33(t,2H),3.99(s,3H),3.76(t,2H),3.34(s,3H),2.37(s,3H),1.95(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 627(M+H)+。
实例284
1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)以及在实例282A中说明的氨基甲酸酯(120mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物，以给出1-(3-叔丁基-1-(2,4-二甲基 苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(152mg，0.26mmol，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.68(s,1H),8.18(s,1H),7.79(s,1H),7.43–7.38(m,2H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.26–7.16(m,4H),6.33(s,1H),3.99(s,6H),2.37(s,3H),1.95(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 583(M+H)+。
实例285
1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和苯基3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(115mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(164mg，0.30mmol，99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.44–7.28(m,5H),7.23(d,1H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.38(s,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例286
1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲的制备
实例286A步骤1：遵循在实例282A步骤1中说明的程序通过用间甲苯基肼替代2,4-二甲基苯肼盐酸盐来获得1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺，以提供3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-胺(903mg，58％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实例286A步骤2：使用在实例282A步骤2中说明的程序使用来自前面步骤的3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-胺获得苯基3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(650mg，47％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.30(s,9H),2.39(s,3H),6.35(s,1H),7.10(bs, 2H),7.23(m,2H),7.42(m,5H),10.0(bs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实例286B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自前面步骤的苯基3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(115mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(145mg，0.26mmol，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.69(s,1H),8.45(s,1H),7.80(s,1H),7.48–7.16(m,9H),6.36(s,1H),3.99(s,6H),2.38(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例287
1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧 基)喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从3-(6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.27mmol)和苯基3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(115mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物，以给出标题化合物(145mg，0.24mmol，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.67(s,1H),8.45(s,1H),7.81(s,1H),7.48–7.21(m,9H),6.37(s,1H),4.32(t,2H),3.99(s,3H),3.76(t,2H),3.36(s,3H),2.38(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 613(M+H)+。
实例288
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)-2-甲基苯基)脲的制备
遵循实例298A的程序，用3-氨基-2-甲基苯酚替代3-氨基-4-氯苯酚，并且从水中沉淀出化合物，在通过过滤收集并且干燥之后，以88％的产率分离出3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯胺。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.79(s,3H),3.96(s,6H),6.36(d,1H),6.56(d, 1H),6.95(t,1H),7.37(s,1H),7.56(s,1H),8.49(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 312(M+H)+。
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯胺(93mg，0.3mmol)和苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(105mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)脲(134mg，0.24mmol，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,1H),7.60(s,1H),7.47–7.32(m,5H),7.25(t,1H),6.96(d,1H),6.37(s,1H),3.99(s,6H),2.36(s,3H),1.95(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 567(M+H)+。
实例289
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)- 2-甲基苯基)脲的制备
从苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯胺(94mg，0.30mmol)使用实例115C制备标题化合物，以给出1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)脲(106mg，0.19mmol，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.41(s,1H),7.72(d,1H),7.59–7.51(m,5H),7.39(br s,2H),7.24(t,1H),6.96(d,1H),6.39(s,1H),4.02(s,6H),1.96(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例290
1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯 基)脲的制备
遵循实例270B的程序，用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯胺替代苯胺，并且在硅胶层析之后，以22％的产率分离出1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)脲。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ.1.35(s,9H),2.22(S,3H),4.05(s,6H),6.08(s,1H),7.05(m,1H),7.25(m,2H),7.62(s,1H),7.95(m,1H),8.75(s,1H),9.15(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
实例291
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例161中的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯、并且用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.040g，18％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.93(s,3H),3.98(s,3H),3.99(s,3H),6.89(s,1H),6.99(d,1H),7.26(t,1H),7.40(s,1H),7.56-7.68(m,7H),8.51(s,1H),8.54(s,1H),9.11(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 565(M+H)+。
实例292
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(5-(2-氟丙烷-2-基)异 噁唑-3-基)脲的制备
遵循用于实例290B的程序但用苯基5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯代替氨基甲酸酯制得标题化合物。在使用硅胶层析法纯化之后，以21％的产率分离出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-甲基苯基)-3-(5-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.71(d,6H),2.00(s,3H),4.00(s,6H),6.16(s,1H),7.04(m,1H),7.29(m,1H),7.40(s,1H),7.60(s,1H),7.75(m,1H),8.34(s,1H),8.52(s,1H),10.61(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实例293
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
将4-氯苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例257A中所说明而制备)(170mg，0.571mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯胺(如在实例266A步骤1和2中所说明而制备)(150mg，0.475mmol)以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶快速层析法进行的纯化(用一种在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(147mg，64％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.44(brs,1H),9.08(brs,1H),8.58(s,1H),7.69(m,1H),7.59(s,1H),7.35-7.42(m,3H),6.14(s,1H),4.00(s,6H),1.67(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 486(M+H)+。
实例294
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基氧基)-4-氟苯基)脲的制备
将苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(如在实例162A步骤1和2中说明而制备)(169mg，0.571mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(如在实例265A步骤1至3中说明而制备)(150mg，0.475mmol)以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。加入另外的苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(75mg，0.238mmol)并且将该混合物搅拌另外19h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶快速层析法进行的纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)提供了1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)脲(147mg，60％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(brs,1H),8.99(brs,1H),7.71(s,1H),7.70(m,1H), 7.58(s,1H),7.31-7.42(m,3H),6.76(s,1H),4.63(d,J＝48Hz,4H),4.01(s,6H),1.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实例295
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)- 2-氟苯基)脲的制备
将苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例153A中所说明而制备)(239mg，0.71mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(如在实例265A步骤1至3中所说明而制备)(150mg，0.475mmol)、以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶快速层析法进行进行的纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度来洗脱)提供了1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(167mg，63％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ.9.07(brs,1H),8.85(brs,1H),8.57(s,1H),8.07(m,1H),7.39-7.58(m,7H),7.23(m,1H),7.20(m,1H),6.42(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 557(M+H)+。
实例296
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
将4-氯苯基3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例257A中所说明而制备)(213mg，0.714mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(如在实例265A步骤1至3中所说明而制备)(150mg，0.475mmol)以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶快速层析法进行的纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度来洗脱)提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基) 脲(147mg，64％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) 10.55(brs,1H),8.89(brs,1H),8.58(s,1H),8.03(m,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.28(m,1H),7.18(m,1H),6.20(s,1H),4.00(s,6H),1.69(d,J＝21Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 486(M+H)+。
实例297
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基氧基)-2-氟苯基)脲的制备
将苯基5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(如在实例162A步骤1和2中所说明而制备)(211mg，0.714mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯胺(如在实例265A步骤1至3中所说明而制备)(150mg，0.475mmol)以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌36h。将反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶快速层析法进行的纯化(用在己烷中的20％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度来洗脱)提供了1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(104mg，42％)，为一种无色固体。 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ.9.96(brs,1H),8.87(brs,1H),8.58(s,1H),8.08(m,1H),7.59(s,1H),7.43(s,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),6.81(s,1H),4.66(d,J＝47Hz,4H),4.01(s,6H),1.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 518(M+H)+。
实例298
1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲的制备
实例298A：将3-氨基-4-氯苯酚(1.00g，7.0mmol)和碳酸铯(3.38g，10.4mmol)在DMF(20mL)中的一种溶液在80℃下加热1hr。加入氯代喹唑啉(1.61g，7.2mmol)并且将该混合物加热另外一小时。将该混合物倾倒入水(300mL)中并且用EtOAc萃取两次。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。 将残余物使用硅胶层析法用EtOAc/己烷(30％-70％)洗脱纯化，收集主峰并且用DCM研磨以提供2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ.3.96(s,6H),5.55(s,2H),6.45(t,1H),6.76(d,1H),7.25(d,1H),7.36(s,1H),7.50(s,1H),8.55(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 332(M+H)+。
实例298B：从2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.3mmol)和苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(140mg，0.4mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(80mg，0.14mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.82(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,1H),7.57–7.54(m,2H),7.40–7.33(m,5H),7.03(dd,1H),6.34(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),2.37(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 587(M+H)+。
实例299
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
遵循实例270B的程序，但用2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺替代苯胺，获得了1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(19％的产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(s,9H),4.05(s,6H),6.08(s,1H),7.00(m,1H),7.35(m,2H),7.55(s,1H),8.35(s,1H),8.82(s,1H),9.22(s,1H).LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
实例300
1-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，但用在 实例161中的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，并且用2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺代替3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了标题化合物(0.075g，32％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.86(s,1H),7.08(d,1H),7.41(s,1H),7.56-7.63(m,7H),8.09(d,1H),8.56(s,1H),8.95(s,1H),9.63(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 585(M+H)+。
实例301
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
从3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.30mmol)和2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(100mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氯-5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(34mg，0.06mmol，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.81(s,1H),8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.57–7.52(m,6H),7.44–7.40(m,2H),7.01(d,1H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M)+。
实例302
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2- 基)异噁唑-3-基)脲的制备
实例302A步骤1：向苯基5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(如在实例131A步骤1至4中所说明而制备)(250mg，0.91mmol)和吡啶(0.15mL，1.81mmol)在二氯甲烷(5mL)在0℃下的一种搅拌的溶液中滴加在二氯甲烷(3mL)中的4-硝基苯基磺酰氯(245mg，1.08mmol)。将反应混合物加热至35℃并且搅拌另外15h。在减压下的浓缩给出了粗产物，将该粗产物通过硅胶柱层析法(用在石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)纯化以给出2-甲基-2-(3-(苯氧基羰基 氨基)异噁唑-5-基)丙基4-硝基苯磺酸盐(250mg，60％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36-8.39(m,2H),8.01-8.03(m,2H),7.88(m,1H),7.43-7.45(m,2H),7.21-7.31(m,3H),6.54(s,1H),4.19(s,2H),1.38(s,6H)。
实例302A步骤2：将2-甲基-2-(3-(苯氧基羰基氨基)异噁唑-5-基)丙基4-硝基苯磺酸盐(130mg，0.22mmol)、氧化镁(45mg，0.87mmol)、1,4-二噁烷(8mL)以及水(2mL)的一种搅拌的混合物在60℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却至室温并且过滤。在减压下浓缩滤液以给出粗产物。通过从乙醚和己烷的一种1:1的混合物中重结晶而进行纯化，提供了2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙基4-硝基苯磺酸盐(66mg，69％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.38-8.40(m,2H),7.99-8.00(m,2H),5.55(s,1H),4.13(s,2H),1.32(s,6H)。
实例302A步骤3：将六个等效批次的2-(3-氨基异噁唑-5-基)-2-甲基丙基4-硝基苯磺酸盐(50mg，0.15mmol)、吗啉(0.016mL，0.179mmol)、DBU(0.027mL，0.179mmol)以及乙腈(0.75mL)的一种搅拌的混合物在一个微波反应器中在140℃下加热2.5h。在冷却至室温之后，将这些反应进行合并并且在减压下浓缩。将残余物在氯仿与饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机层并且用盐水洗涤。分离出有机层并且经硫酸钠干燥、过滤并且在减压下浓缩以给出粗产物。通过硅胶柱层析法进行的纯化(用100％氯仿至在氯仿中的5％甲醇的梯度来洗脱)提供了5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(20mg，10％)，为一种固体。
实例302A步骤4：向5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)异噁唑-3-胺(20mg，0.010mmol)和碳酸钾(25mg，0.181mmol)在THF(6mL)中的在0℃下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(0.010mL，0.08mmol)。将反应混合物加热至室温并且搅拌另外15h。将该反应混合物过滤并且将滤液用饱和水性碳酸钠、然后用盐水洗涤，并且在减压 下浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并且经硫酸钠干燥然后过滤。在减压下浓缩滤液以给出粗产物。通过从乙醚和己烷的一种混合物中重结晶而进行纯化提供了苯基5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(22mg)，它被用于下一步骤而无需进一步的纯化。
实例302B：将苯基5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(22mg)、N,N-二异丙基乙胺(12mg，0.093mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(15mg，0.051mmol)在THF(0.5mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。将反应混合物冷却至室温并且在饱和水性碳酸钠与二氯甲烷之间分配。分离出有机层并且在减压下浓缩以给出粗产物。通过制备型TLC进行的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)异噁唑-3-基)脲(5mg，经三个步骤为1％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.35(brs,1H),8.65(brs,2H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.29-7.41(m,3H),7.01(m,1H),6.10(s,1H),4.09(s,6H),3.63-3.66(m,4H),2.40-2.70(m,6H),1.32(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 549(M+H)+。
实例303
1-(3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例303A步骤1：将在5mL干甲苯中的3-溴-4-甲基-吡啶(1.0g，5.81mmol)用二苯甲酮腙(1.25g，6.39mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(335mg，0.58mmol)、以及叔丁醇钠(840mg，8.72mmol)进行处理。将该混合物用氩气脱气15分钟。加入Pd(II)(OAc)2(130mg，0.58mmol)并且在90℃下搅拌14小时。使用EtOAc/H2O(3X200mL EtOAc，1X100mLH2O，1X100mL盐水)萃取。使用Na2SO4干燥并且然后通过快速层析法(硅石，10％-50％EtOAc/己烷)纯化以提供3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-4-甲基吡啶(1.00g，3.48mmol，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.97(d,1H),7.67–7.52(m,6H), 7.45–7.36(m,5H),7.06(d,1H),1.91(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 488(M+H)+。
实例303A步骤2：将在3mL THF中的3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-4-甲基吡啶(1.3g，4.52mmol)用4,4-二甲基-3-氧代戊腈(850mg，6.79mmol)以及6N HCl(3.8mL，22.6mmol)进行处理。在50℃下将混合物搅拌24小时。使用EtOAc/(饱和)NaHCO3(3X100mL(饱和)NaHCO3，1X100mL盐水)萃取。使用MgSO4干燥并且然后通过快速层析法纯化(硅石，5％-100％EtOAc/己烷)以提供3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(844mg，3.67mmol，81％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,1H),8.40(s,1H),7.38(d,1H),5.32(s,1H),5.03(br s,2H),2.08(s,3H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
实例303A步骤3：将3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(844mg，3.66mmol)用苯基氯甲酸酯(1.90mL，15.0mmol)根据在实例118A中的程序进行处理以提供苯基3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.09g，3.11mmol，85％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.09(br s,1H),8.53(d,1H),8.43(s,1H),7.44(d,1H),7.39–7.34(m,2H),7.22(t,1H),6.98(br s,2H),6.35(s,1H),2.09(s,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实例303B：将3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)(如在实例113A中所说明而制备)使用在实例115C中的程序进行处理以给出1-(3-叔丁基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(145mg，0.26mmol，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.58–8.51(m,3H),8.38(s,1H),7.54–7.47(m,3H),7.38–7.32(m,2H),7.12(d,1H),6.91(d,1H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),2.06(s,3H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI) m/z 554(M+H)+。
实例304
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡 唑-5-基)脲的制备
实例304A步骤1：将氢化钠(15.6g，在矿物油中的60％的分散液，0.39mol)在THF(100mL)中的一种搅拌的悬浮液加热至50℃。向其中滴加乙基2,2,3,3,3-五氟丙酸酯(25g，0.13mol)和干乙腈(5.3g，0.13mol)的一种混合物，将生成的无色悬浮液在50℃下加热4h。在冷却至室温之后，在减压下浓缩该反应混合物并且将残余物倒入水(100mL)中并且用乙醚(100mL)萃取。分离出水层，用水性2M HCl酸化至pH 2并且用乙醚(2x100mL)萃取。将这些合并的乙醚层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以提供4,4,5,5,5-五氟-3-氧代戊腈，一种橙色的油(17g)，它被用于下一步骤中无需进一步的纯化。
实例304A步骤2：将4,4,5,5,5-五氟-3-氧代戊腈(500mg，2.66mmol)和苯肼盐酸盐(386mg，2.66mmol)在乙醇(5mL)中的一种搅拌的混合物在90℃下加热4h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将获得的油通过硅胶快速柱层析法纯化(用100％石油醚至在石油醚中的10％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)以提供3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(320mg，43％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.7.51-7.60(m,4H),7.45(m,1H),5.91(s,1H),3.96(brs,2H)；LC-MS(ESI)m/z 278(M+H)+。
实例304A步骤3：向3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.08mmol)和碳酸钾(223mg，1.62mmol)在THF(3mL)中在室温下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(169mg，1.08mmol)在THF(2mL)中的一种溶液。在室温下搅拌另外15h，将该反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以给出一种油。通过硅胶快速柱层析法进行纯化(用一种100％石油醚至在石油醚中的5％乙酸乙酯的梯 度进行洗脱)提供了苯基3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(360mg，84％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.55-7.62(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.29(m,1H),7.14(m,2H),6.91(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
实例304B：将苯基3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(199mg，0.50mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(100mg，0.34mmol)、N,N-二乙基异丙胺(88mg，0.68mmol)在THF(1mL)中的一种搅拌的混合物在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。分离出有机层，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物。通过制备型HPLC进行的纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(全氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(80mg，39％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.9.35.s,1H),8.82(s,1H),8.54(s,1H),7.55-7.61(m,7H),7.36-7.40(m,2H),7.18(m,1H),6.95(m,1H),6.88(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 601(M+H)+。
实例305
1-(3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例305A步骤1：将在15mL干甲苯中的3-溴-2-甲基-吡啶(1.0g，5.80mmol)用二苯甲酮腙(1.25g，6.39mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(170mg，0.29mmol)、叔丁醇钠(835mg，8.70mmol)、以及Pd(II)(OAc)2(67mg,0.30mmol)进行处理。在微波中加热至120℃，持续五分钟。使用EtOAc/H2O(3X100mL EtOAc，1X100mL H2O，1X100mL盐水)萃取。使用Na2SO4干燥并且然后通过快速层析法(硅石，10％-50％EtOAc/己烷)纯化以提供3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-2-甲基吡啶(1.25g，4.35mmol，75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.70-7.53(m,6H),7.45–7.34 (m,5H),7.20(d,1H),2.07(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 288(M+H)+。
实例305A步骤2：将3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-2-甲基吡啶(1.25g，4.35mmol)用4,4-二甲基-3-氧代戊腈(810mg，6.50mmol)以及6N HCl(3.6mL，22.0mmol)根据对于实例303A步骤2所描述的程序进行处理。通过快速层析法(硅石，0-10％MeOH/DCM)纯化提供了3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(679mg，2.95mmol，68％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),7.67(d,1H),7.33(d,1H),5.31(s,1H),5.00(br s,2H),2.23(s,3H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z231(M+H)+。
实例305A步骤3：遵循在实例118A中的程序，将3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(679mg，2.94mmol)用苯基氯甲酸酯(1.50mL，12.0mmol)进行处理以提供苯基3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(722mg，2.06mmol，70％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(br s,1H),8.71(s,1H),8.07(d,1H),7.68(br s,1H),7.41–7.36(m,2H),7.23(t,1H),7.04(br s,2H),6.37(s,1H),2.36(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实例305B：将苯基3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)(如在实例113A中所说明而制备)使用在实例115C中的程序进行处理以提供1-(3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(33mg，0.06mmol，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.60(d,1H),8.54(s,1H),8.35(s,1H),7.80(d,1H),7.54(s,2H),7.45–7.32(m,3H),7.12(d,1H),6.91(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),2.20(s,3H)1.25(s,9H),；LC-MS(ESI)m/z 554(M+H)+。
实例306
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例306A：向1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-胺(590mg，2.2mmol)和碳酸钾(304mg，2.85mmol)在无水DCM(5.2ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(2.5ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.30ml，2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤并且在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯35％)进行纯化以提供苯基1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(748mg，87％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(s,6H),6.65(brs,1H),7.02-7.55(m,11H)；LC-MS(ESI)m/z 390(M+H)+。
实例306B：向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(104mg，0.3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将粗物质通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯25％-100％)进行纯化并且在乙醚中研磨以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲(103mg，62％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56(s,6H),4.02(s,6H),6.55(s,1H),6.94(d,J＝9Hz,1H),7.17(d,J＝9Hz,1H),7.34-7.57(m,9H),8.55-8.59(m,2H),9.28(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 593(M+H)+。
实例307
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲 基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
使用在实例306B中说明的程序，向如在实例115B中说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF (3ml)的一种溶液中加入DMAP(23mg，0.18mmol)以及在实例306A中说明的苯基1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(117mg，0.3mmol)以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲(109mg，60％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57(s,6H),4.04(s,6H),6.55(s,1H),7.25(d,J＝6Hz,1H),7.33-7.49(m,5H),7.55-7.60(m,4H),7.80(s,1H),8.59(s,1H),8.69(s,1H),9.29(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 609(M+H)+。
实例308
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例308A步骤1：向如在实例125A步骤1中所说明而制备的2,2-二甲基-3-氧代戊二腈(500mg，3.7mmol)在无水EtOH(33ml)的一种溶液中加入苯肼盐酸盐(763mg，3.7mmol)并且将该反应混合物在60℃下加热2h。将溶剂在减压下去除并且将残余物放入EtOAc中，用水和盐水洗涤并且将这些有机物合并，干燥(MgSO4)并且浓缩。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯1:1)进行纯化以提供2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(451mg，54％)，为一种固体。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.76(s,6H),3.84(brs,2H),5.69(s,1H),7.26-7.57(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 227(M+H)+。
实例308A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向2-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈(451mg，2mmol)和碳酸钾(359mg，2.6mmol)在无水DCM(4ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(2ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.28ml，2.2mmol)以提供苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(527mg，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(s,6H),6.66(s,1H),7.05-7.60(m,11H)；LC-MS(ESI)m/z 347(M+H)+。
实例308B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(104mg，0.3mmol)以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(77.6mg，42％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(s,6H),3.99(s,6H),6.57(s,1H),6.94(d,J＝6Hz,1H),7.18(d,J＝6.6Hz,1H),7.17-7.20(m,2H),7.35-7.56(m,7H),8.56(s,1H),8.64(s,1H),9.28(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 550(M+H)+。
实例309
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例306B中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例308A中说明的苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(104mg，0.3mmol)以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(68.87mg，40％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.74(s,6H),4.04(s,6H),6.58(s,1H),7.26-7.86(m,10H),8.63-8.69(m,2H),9.28(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 609(M+H)+。
实例310
1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基) 脲的制备
向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-羟苯基)脲(如在实例1A中所说明而制备)(80mg，0.291mmol)在无水脱气的DMF(2mL)中、在室温下、并且在一种氩气气氛下的一种搅拌的溶液中加入叔丁醇钾(65 mg，0.581mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌另外2h。加入2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(75mg，0.291mmol)在无水DMF(1mL)中的一种溶液并且将该反应混合物在室温下搅拌另外15h。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与盐水溶液(20mL)的一种混合物之间分配，并且分离出有机层。将水层用乙酸乙酯(1x20mL)进一步萃取并且将合并的有机层经硫酸镁干燥。在减压下的浓缩给出了粗产物，将该粗产物通过硅胶快速层析法纯化(用在己烷中的25％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱)以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(46mg，32％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)9.60(brs,1H),9.03(brs,1H),7.61(m,1H),7.57(m,1H),7.39-7.46(m,2H),7.31(m,1H),7.01(m,1H),6.48(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 498(M+H)+。
实例311
1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例311A步骤1：将3-肼基吡啶盐酸盐(435mg，3.0mmol)用4,4-二氟-3-氧代戊腈(400mg，3.0mmol)(如在实例152A步骤1中所说明而制备)根据在实例161A步骤3中的程序进行处理以提供3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(62mg，0.27mmol，9％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.86(s,1H),8.60(d,1H),8.12(d,1H),7.62(t,1H),5.82(s,1H),1.92(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 225(M+H)+。
实例311A步骤2：遵循在实例118A中的程序，将3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(60mg，0.27mmol)用苯基氯甲酸酯(0.13mL，1.07mmol)进行处理以提供苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(27mg，0.078mmol，30％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.15(d,1H),7.69(d,1H),7.44–7.12(m,5H),4.87(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
实例311B：遵循在实例115C中的程序，将苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(27mg，0.078mmol)用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(26mg，0.086mmol)(如在实例113A中所说明而制备)进行处理以提供1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(27mg，0.049mmol，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.82–8.78(m,2H),8.70(d,1H),8.54(s,1H),8.04(d,1H),7.65–7.61(m,2H),7.54–7.51(m,2H),7.19(d,1H),6.93(d,1H),6.69(s,1H),3.99(s,6H),2.00(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 548(M+H)+。
实例312
1-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例312A步骤1：使用在实例308A步骤1中说明的程序，向4,4-二甲基-3-氧代戊腈(782mg，6.25mmol)在无水EtOH(30ml)的一种溶液中加入5-肼基-2-甲基吡啶(1g，8.12mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。将残余物通过硅胶层析法(DCM/EtOAc10％-50％)纯化以提供3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(95mg，7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(s,9H),2.59(s,3H),3.67(brs,2H),5.56(s,1H),7.25(d,J＝9Hz,1H),7.81(d,J＝9Hz,1H),8.74(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
实例312A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(95mg，0.41mmol)和碳酸钾(75mg，0.54mmol)在无水DCM(1.5ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(1ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.16ml，1.24mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/EtOAc 7％-60％)纯化以提供苯基3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(61mg，42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(s,9H),2.63(s,3H),6.47(s,1H),6.83(d,J＝8Hz, 1H),6.91-6.93(m,3H),7.12(s,1H),7.21-7.40(m,2H),7.78(d,J＝8Hz,1H),8.68(d,J＝2Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+.
实例312B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(54mg，0.18mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(62mg，0.18mmol)以提供1-(3-叔丁基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(59mg，60％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26(s,9H),2.53(s,3H),3.98(s,6H),6.37(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.43(m,3H),7.54-7.55(m,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.55(s,1H),8.61(d,J＝3Hz,1H),9.18(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z554(M+H)+。
实例313
1-(3-叔丁基-1-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧 基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例313A步骤1：向肼((8mL)在DME(40mL)的一种溶液中加入二羟基吡啶(2.00g，18mmol)并且将反应在回流下加热过夜。将该溶液冷却至室温，并且通过过滤去除固体。将滤液进行浓缩并且将生成的固体从热EtOH中重结晶以提供4-肼基吡啶-2(1H)-酮(1.75g，78％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 126(M+H)+。
实例313A步骤2：遵循实例282A步骤1的程序，将4-肼基吡啶-2(1H)-酮与4,4-二甲基-3-氧代戊腈在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，用DCM研磨，并且使用硅胶层析法用一种MeOH/DCM梯度(2％-10％)进行洗脱而纯化，以提供4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(307mg，33％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ.1.18(s,9H),5.43(s,1H),5.47(s,2H),6.55(s,1H),6.66(m,1H), 7.37(d,1H),11.40(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z233(M+H)+。
实例313A步骤3：遵循实例282A步骤2的程序，用4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮代替3-叔丁基-1-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡唑-5-胺，并且与苯基氯甲酸酯进行反应。使用硅胶层析法用EtOAC/己烷(12％-100％)洗脱而进行的纯化以提供苯基3-叔丁基-1-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(100mg，21％的产率)。1HNMR(300MHz,DMSO d6)1.30(s,9H),5.50(s,1H),5.72(s,2H),7.41(m,4H),7.52(m,3H),7.74(s,1H),8.45(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
实例313B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(75mg，0.25mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(100mg，0.28mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(107mg，0.20mmol，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.64(br s,1H),9.35(s,1H),8.65(br s,1H),8.56(s,1H),7.57(s,1H),7.56(s,1H),7.48(d,1H),7.42–7.35(m,2H),7.25(d,1H),6.94(d,1H),6.57(d,1H),6.50(s,1H),6.39(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 556(M+H)+。
实例314
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-(5-氟代吡啶-3-基)-3-异丙 基-1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例314A步骤1：在脱气的干甲苯(35mL)中加入5-溴-5-氟代吡啶(2.29g，13mmol)、二苯甲酮肼(2.80g，14.3mmol)、叔丁醇钠(1.90g，19.8mmol)、乙酸钯(292mg，1.3mmol)以及4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(752mg，1.3mmol)并且将反应混合物在85℃下加热过夜。将混合物冷却至室温并且在EtOAc/水之间分配并且萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤并且经硫酸镁干燥，将其过滤 并且浓缩。将生成的残余物使用硅胶层析法用12％-100％的EtOAc/己烷洗脱纯化以提供3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-5-氟代吡啶(3.28g，86％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ7.34(m,5H),7.54(m,3H),7.63(m,3H),7.94(m,1H),8.40(m,1H),9.38(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
实例314A步骤2：向4-甲基-3-氧代戊腈(333mg，3mmol)和3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-5-氟代吡啶(580mg，2mmol)在THF(10mL)的一种溶液中加入6M HCl(1.8mL)并且将该溶液加热至50℃过夜。然后将该溶液冷却至室温，将其浓缩并且在DCM与水之间分配，轻轻倒出水层，并且将这些有机物浓缩。将残余物使用纯硅胶层析法用EtOAc/己烷(12％-100％)洗脱来纯化，随后是用MeOH/DCM冲洗(10％)以洗脱1-(5-氟代吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-胺。LC-MS(ESI)m/z221(M+H)+。
实例314A步骤3：遵循实例282A步骤2的程序，将1-(5-氟代吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-胺用苯基氯甲酸酯进行处理。使用硅胶层析法用MeOH/DCM(0-10％)洗脱而进行的纯化提供了用于步骤B和C的苯基1-(5-氟代吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(235mg，35％的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.25(s,6H),2.93(m,1H),6.40(s,1H),7.15(bs,2H),7.29(m,2H),7.42(m,3H),8.00(m,1H),8.65(s,1H),8.72(s,1H),10.32(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实例314B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(75mg，0.25mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(102mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基氧基)苯基)-3-(1-(5-氟代吡啶-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲(121mg，0.22mmol，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.71(s,1H),8.68(s,1H),8.62(d,1H),8.55(s,1H),8.00(t,1H),7.97(t,1H),7.55(s,1H),7.52(t,1H),7.39(s,1H),7.37(t,1H),7.21(d,1H),6.93(d,1H),6.38(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.90(七重峰,1H),1.22(d,6H)；LC-MS(ESI)m/z 544(M+H)+。
实例315
1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例315A步骤1：遵循在实例282A步骤1中的程序，用对甲氧基苯肼替代2,4-二甲基苯肼盐酸盐并且用4,4-二氟-3-氧代戊腈代替4,4-二甲基-3-氧代戊腈。浓缩以及使用硅胶层析法用EtOAc/己烷(5％-40％)洗脱而进行的纯化以11％的产率提供了3-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺。LC-MS(ESI)m/z 254(M+H)+。
实例315A步骤2：将3-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺使用实例282A步骤2的程序转化为苯基氨基甲酸酯。使用硅胶层析法用EtOAc/己烷(5％-40％)洗脱而进行的纯化以64％的产率提供了苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯。LC-MS(ESI)m/z 374(M-H)-。
实例315B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(45mg，0.15mmol)以及来自前面步骤的氨基甲酸酯(75mg，0.2mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物，以给出1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(40 mg，0.07mmol，46％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.56(s,1H),8.55(s,1H),7.55(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,2H),7.39(s,1H),7.38(t,1H),7.18(d,1H),7.13(d,2H),6.94(d,1H),6.62(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.84(s,3H),1.98(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 577(M+H)+。
实例316
1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲 氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例316A步骤1：遵循实例314A步骤2的程序，用4,4-二氟-3-氧代戊腈代替4-甲基-3-氧代戊腈并且将温度增加至75℃，通过硅胶层析法用一种EtOAC/己烷的梯度(5％-75％)进行洗脱而分离出3-(1,1-二氟乙基)-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺，以给出52％的产率。
LC-MS(ESI)m/z 243(M+H)+。
实例316A步骤2：使用在实例315A步骤2中所见的程序制备3-(1,1-二氟乙基)-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺的苯基氨基甲酸酯。在用DCM研磨之后，以73％的产率分离出苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯。LC-MS(ESI)m/z363(M-H)-。
实例316B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(75mg，0.25mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(108mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(40mg，0.07mmol，28％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s, 1H),8.92(s,1H),8.76(s,1H),8.75(s,1H),8.56(s,1H),8.15(t,1H),8.12(t,1H),7.55(s,1H),7.52(t,1H),7.42–7.35(m,2H),7.22(d,1H),6.95(d,1H),6.71(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.01(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 566(M+H)+。
实例317
1-(3-叔丁基-1-(6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧 基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例317A步骤1：将在25mL干甲苯中的5-溴-2(1H)-吡啶酮(2.0g，11.5mmol)用二苯甲酮腙(2.50g，12.7mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(200mg，0.345mmol)、以及叔丁醇钠(2.2g，23mmol)进行处理。将该混合物用氩气脱气15分钟。加入Pd(II)(OAc)2(80mg，0.345mmol)并且在90℃下搅拌16小时。使用EtOAc/H2O(3X150mL EtOAc，1X150mL盐水)萃取。使用Na2SO4干燥并且然后通过快速层析法(硅石，0-12％MeOH/DCM)纯化以提供5-(2-(二苯亚甲基)肼基)吡啶-2(1H)-酮(950mg，3.28mmol，29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.49(s,1H),7.61–7.25(m,12H),6.31(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
实例317A步骤2：将5-(2-(二苯亚甲基)肼基)吡啶-2(1H)-酮(950mg，3.29mmol)用4,4-二甲基-3-氧代戊腈(620mg，4.93mmol)以及6N HCl(2.70mL，16.4mmol)根据在实例303A步骤2中的程序进行处理。通过快速层析法(硅石，1％-8％MeOH/DCM)进行的纯化提供了5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(46mg，0.20mmol，6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(br s,1H),7.55–7.51(m,2H),6.39(d,1H),5.29(s,1H),5.11(s,2H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 233(M+H)+。
实例317A步骤3：遵循在实例118A中的程序，将5-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(46mg，0.19mmol)用苯基氯甲 酸酯(0.10mL，0.79mmol)进行处理以提供苯基3-叔丁基-1-(6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(8mg，0.023mmol，12％)。 1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.68(d,2H),7.38(t,2H),7.23(t,1H),7.09(br s,2H),6.63(d,1H),6.34(s,1H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
实例317B：遵循在实例115C中的程序，将苯基3-叔丁基-1-(6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(8mg，0.0227mmol)用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(8mg，0.025mmol)(如在实例113A中所说明而制备)进行处理以提供1-(3-叔丁基-1-(6-氧-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(7.8mg，0.014mmol，62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.1(br s,1H),9.03(br s,1H),8.56(br s,2H),7.53–7.26(m,7H),6.91(d,1H),6.43–6.35(m,2H),4.05(s,6H),1.22(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 556(M+H)+。
实例318
1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例318A步骤1：将4,4-二氟-3-氧代戊腈(如在实例152A步骤1中所说明而制备)(1g，7.52mmol)和苯肼盐酸盐(1.08g，7.52mmol)在乙醇(30mL)中的一种搅拌的混合物在70℃加热8h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下进行浓缩。将残余物在二氯甲烷(200mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)之间分配。分离出有机层并且经硫酸镁干燥并且过滤。在减压下的浓缩给出了一种油，将该油通过硅胶 柱层析法纯化(用在己烷中的5％至65％乙酸乙酯的一种梯度进行洗脱)以提供3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(528mg，31％)，为一种黄色的油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ.7.36-7.57(m,5H),5.81(s,1H),3.84(brs,2H),2.01(t,J＝18Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 224(M+H)+。
实例318A步骤2：将3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(528mg，2.37mmol)、碳酸钾(979mg，7.10mmol)以及苯基氯甲酸酯(556mg，3.55mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。加入另外的苯基氯甲酸酯(556mg，3.55mmol)以及碳酸钾(979mg，7.10mmol)并且将该混合物搅拌另外4h。将该混合物在减压下浓缩并且将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出有机层，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥并且过滤。在减压下的浓缩给出了一种油，将该油通过硅胶柱层析法纯化(用在己烷中的12％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的一种梯度来洗脱)以提供苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(400mg，49％)，为一种油。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51-7.58(m,5H),7.35-7.41(m,2H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),7.00(brs,1H),6.80(s,1H),2.04(t,J＝18Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 344(M+H)+。
实例318B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(103mg，0.3mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-15％)进行纯化并且在乙醚中研磨以提供1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(102mg，62％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(t,J＝18Hz,3H),3.99(s,6H),6.66(s,1H),6.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.18(d,J＝9.6Hz,1H),7.35-7.40(m,2H),7.51-7.60(m,7H),8.55(s, 1H),8.66(s,1H),9.26(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 547(M+H)+。
实例319
1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例306B中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例318A中说明的苯基3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(103mg，0.3mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-15％)进行纯化并且在乙醚中研磨以提供1-(3-(1,1-二氟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(127mg，75％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(t,J＝18Hz,3H),3.99(s,6H),6.67(s,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝5Hz,2H),7.38-7.59(m,7H),7.77(s,1H),8.66(s,1H),8.68(s,1H),9.27(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 563(M+H)+。
实例320
1-(3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例320A步骤1：向之前用Ar脱气的4-溴-2-甲基吡啶(0.7ml，5.81mmol)在无水甲苯的一种溶液中加入二苯甲酮腙(1.25g，6.4mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(336mg，0.58mmol)、乙酸钯(II)(130mg，0.581mmol)、以及叔丁醇钠(838mg，8.72mmol)。将该反应混合物密封并且在85℃下搅拌过夜，然后通过c盐过滤，用DCM洗涤并且在减压下浓缩。将残余物放入EtOAc中，用水洗涤，萃取，并且将这些有机物合并并且干燥(MgSO4)。将粗物质通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯10％-100％)进行纯化以提供5-(2-二苯基亚甲基)肼基-2-甲基吡啶(1.6g，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.47(s,3H),6.76(d,J＝2Hz,1H),6.83(s,1H),7.31-7.36(m, 5H),7.53-7.63(m,6H),8.20(d,J＝6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z288(M+H)+。
实例320A步骤2：向来自前面步骤的5-(2-二苯基亚甲基)肼基-2-甲基吡啶(500mg，1.74mmol)在无水THF中的一种溶液中滴加4,4-二甲基-3-氧代戊腈(327mg，2.61mmol)以及氯化氢(0.26ml)的6N溶液。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂在减压下去除并且将残余物通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-10％)纯化以提供3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(350mg，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(s,9H),2.48(s,3H),3.82(brs,2H),5.57(s,1H),7.45(d,J＝6Hz,1H),7.46(s,1H),8.51(d,J＝6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
实例320A步骤3：使用在实例306A中说明的程序，向来自前面步骤的3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(496mg，2.2mmol)、以及碳酸钾(395mg，2.9mmol)在无水DCM(8ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(5ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.83ml，6.6mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-10％)纯化以提供苯基3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(130mg，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(s,9H),2.54(s,3H),6.45(s,1H),6.81(d,J＝8Hz,1H),7.12-7.28(m,5H),7.29-7.43(m,2H)8.49(d,J＝6Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 351(M+H)+。
实例320B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(88mg，0.29mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(130mg，0.37mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-10％)进行纯化以提供1-(3-叔丁基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(63mg， 39％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),2.49(s,3H),3.98(s,6H),6.40(s,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.44(m,3H),7.45-7.55(m,3H),8.49(d,J＝6Hz,1H),8.52(s,1H),8.66(s,1H),9.27(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 554(M+H)+。
实例321
1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
实例321A步骤1：将乙基肼草酸酯(1.0g，6.66mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，7.98mmol)在乙醇(5mL)中的一种搅拌的溶液回流15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将获得的粗产物从乙醚和石油醚的一种混合物中重结晶以提供3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺草酸酯(0.8g，47％)，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.5.15(s,1H),3.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.02-1.19(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 168(M+H)+。
实例321A步骤2：向3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺草酸酯(350mg，1.36mmol)、碳酸钾(280mg，2mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(170mg，1.3mmol)在二氯甲烷(3mL)中、在室温下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(220mg，1.4mmol)并且将该反应混合物搅拌另外3h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且将残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离出有机层并且用盐水洗涤，然后在减压下浓缩以给出一种固体，将该固体从乙醚中重结晶以提供苯基3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(300mg，77％)，为一种无色固体。LC-MS(ESI)m/z 288(M+H)+.
实例321B：将苯基3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(150mg，0.523mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备)(100mg，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加 热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用一种40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的梯度进行洗脱)然后反相制备型HPLC纯化以提供1-(3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(30mg，19％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.12(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),7.85(s,1H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),7.35-7.36(m,2H),7.25(m,1H),6.04(s,1H),4.00(s,6H),3.93(m,2H),1.21-1.29(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 507(M+H)+。
实例322
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例322A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使3-肼基吡啶(501mg，4.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(437mg，4.0mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(667mg，3.09mmol，77％)，LC-MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
实例322A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(665mg，3.08mmol)和苯基氯甲酸酯(705mg，4.5mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(984mg，2.93mmol，95％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.39(m,3H),7.30–7.26(m,5H),6.85(t,1H),6.82(d,2H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实例322B：从前面步骤中的氨基甲酸酯(49mg，0.15mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(44mg，0.15mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(15mg，0.028mmol，19％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.55(s, 1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.56–7.46(m,3H),7.33–7.21(m,3H),6.92(s,1H),6.40(s,1H),3.99(s,6H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 540(M+H)+。
实例323
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例322A中的苯基3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，并且用在实例115中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(0.018g，8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.28(s,9H),3.99(s,6H),6.40(s,1H),7.24(d,1H),7.33(s,1H),7.35(s,1H),7.40(t,1H),7.45(d,1H),7.57(dd,1H),7.78(s,1H),7.97(dd,1H),8.59(d,2H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),9.24(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 556(M+H)+。
实例324
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)脲的制备
实例324A步骤1：使用在实例308A步骤1中说明的程序，向如在实例122A步骤1中所说明而制备的4-甲基-3-氧代戊腈(303mg，2.7mmol)在无水EtOH(6ml)的一种溶液中加入苯肼盐酸盐(473mg，3.3mmol)并且将该反应混合物在65℃下加热过夜。将残余物通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯2％-50％)进行纯化以提供3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(423mg，77％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(d,J＝6Hz,6H),3.86(brs,2H),5.35(s,1H),7.21-7.49(m,5H)；LC-MS(ESI)m/z 202(M+H)+。
实例324A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(423mg，2.1mmol)和碳酸钾(378mg，2.7mmol)在无水DCM(8ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(2ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.39ml，3.1mmol)以提供苯基3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(229mg，54％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(d,J＝6Hz,6H),3.01(m,1H),6.46(s,1H),7.14-7.36(m,2H),7.38-7.57(m,8H)；LC-MS(ESI)m/z 322(M+H)+。
实例324B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(92mg，0.31mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(100mg，0.31mmol)。将悬浮体用无水乙醚研磨以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(98mg，60％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(d,J＝6.9Hz,6H),2.87(m,1H),3.99(s,6H),6.31(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.40(m,3H),7.52-7.55(m,6H),8.47(s,1H),8.55(s,1H),9.21(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 525(M+H)+。
实例325
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)脲的制备
使用在实例306A中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(125mg，0.4mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例324A中说明的苯基3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(129mg，0.4mmol)。将悬浮体过滤并且用无水乙醚研磨以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(154mg，71％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(d, J＝7.2Hz,6H),2.88(m,1H),3.99(s,6H),6.32(s,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.25-7.53(m,10H),7.79(m,1H),8.47(s,1H),8.69(s,1H),9.21(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 541(M+H)+。
实例326
1-(3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例326A步骤1：向3-溴-5-氟代吡啶(1g，5.68mmol)、二苯甲酮腙(1.23g，6.25mmol)以及4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(329mg，0.57mmol)在无水甲苯(15mL)中、在室温下、在一种氩气气氛下的一种搅拌的并且脱气的溶液中加入乙酸钯(128mg，0.57mmol)。将容器密封并且在85℃下加热15h。将该反应混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层分离，并且用水、然后用盐水进行洗涤，然后经硫酸镁干燥并且过滤。在减压下的浓缩给出了一种棕色的固体，将该棕色的固体通过硅胶柱层析法纯化(用在己烷中的12％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的一种梯度进行洗脱)以提供3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-5-氟代吡啶(1.35g，82％)，为一种黄色固体。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.41(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.30-7.65(m,11H)；LC-MS(ESI)m/z 292(M+H)+。
实例326A步骤2：将3-(2-(二苯亚甲基)肼基)-5-氟代吡啶(1.35g，4.64mmol)、4,4-二甲基-3-氧代戊腈(871mg，6.96mmol)以及对甲苯苯磺酸一水合物(4.41g，23mmol)在乙醇(18mL)中的一种搅拌的混合物在90℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下浓缩并且将残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离出，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥并且过滤。在减压下的浓缩给出了一种油，将该油通过硅胶柱层析法纯化(用在己烷中的12％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的一种梯度进行洗脱)以提供3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(384mg，35％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.77(s,1H),8.47(s,1H), 7.92(s,1H),5.51(s,1H),5.46(brs,2H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z235(M+H)+。
实例326A步骤3：使用在实例306A中说明的程序，向在前面步骤中说明的3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(423mg，2.1mmol)和碳酸钾(290mg，2.1mmol)在无水DCM(3.4ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(2ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.61ml，4.8mmol)以提供苯基3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(411mg，72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(s,9H),6.47(s,1H),6.95-7.41(m,7H),7.72-7.82(m,1H),8.40(d,J＝8Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实例326B：使用在实例306A中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(159mg，0.45mmol)以提供1-(3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(84mg，50％)，为一种固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),3.97-3.99(m,6H),6.42(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.54(d,J＝5.1Hz,2H),7.98(d,J＝10Hz,1H),8.55(s,1H),8.61-8.71(m,3H),9.24(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 558(M+H)+。
实例327
1-(3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例306A中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例 326A中说明的苯基3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(159mg，0.45mmol)以提供1-(3-叔丁基-1-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(107mg，62％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,9H),3.99(m,6H),6.43(s,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝4.5Hz,2H),7.38-7.47(m,2H),7.54(s,1H),7.98(d,J＝9.9Hz,1H),8.61-8.72(m,4H),9.25(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 574(M+H)+。
实例328
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲的制备
实例328A步骤1：使用在实例308A步骤1中说明的程序，向4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1g，7.99mmol)在无水EtOH(55ml)的一种溶液中加入4-氰基苯基肼盐酸盐(473mg，3.3mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。将残余物通过硅胶层析法(DCM/EtOAc40％)进行纯化以提供4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(350mg，18％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.3(s,9H),3.75(brs,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z241(M+H)+。
实例328A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(350mg，1.45mmol)和碳酸钾(263mg，1.9mmol)在无水DCM(3ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(1.5ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.91ml，7.3mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/EtOAc 6％-50％)纯化以提供苯基3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(320mg，61％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.34(s,9H),6.45(s,1H),7.26-7.28(m,3H),7.31-7.38(m,2H),7.75-7.82(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实例328B：使用在实例306A中说明的程序，向如在实例113A 中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(108mg，0.3mmol)以提供1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(60mg，60％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(s,9H),3.99(s,6H),6.40(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.52-7.55(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,2H),8.55(s,1H),8.62(s,1H),9.24(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 564(M+H)+。
实例329
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
使用在实例306A中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例328A中说明的苯基3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(108mg，0.3mmol)以提供1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(8mg，4％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,9H),3.99(m,6H),6.41(s,1H),7.24-7.41(m,6H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),8.62(s,1H),8.69(s,1H),9.25(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 580(M+H)+。
实例330
1-(3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲的制备
实例330A步骤1：将环己基肼盐酸盐(1.5g，9.96mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.5g，11.98mmol)在乙醇(5mL)中的一种搅拌的溶液回流15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓 缩并且将获得的粗产物从乙醚和石油醚的一种混合物中再结晶以提供3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(1.0g，39％)，为无色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)13.24(brs,1H),7.02(brs,2H),5.52(s,1H),4.30(m,1H),1.63-1.98(m,7H),1.10-1.40(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
实例330A步骤2：向3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(260mg，1mmol)以及碳酸钾(210mg，1.5mmol)在THF(3mL)中、在室温下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(170mg，1.1mmol)在THF(2mL)中的一种溶液并且将该反应混合物搅拌另外15h。将N,N-二异丙基乙胺(129mg，1mmol)加入该反应混合物中并且继续搅拌另外4h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩并且将残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层分离并且用盐水洗涤，然后在减压下浓缩以给出一种固体，将该固体从乙醚中再结晶以提供粗制的苯基3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(200mg)，无需将其进一步纯化而使用。LC-MS(ESI)m/z 342(M+H)+。
实例330B：将苯基3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(200mg)、N,N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备的)(80mg，0.26mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的一种梯度进行洗脱)然后用反相制备型HPLC进行纯化以提供1-(3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(55mg，经两个步骤为10％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.24(m,1H),6.93(m,1H),6.01(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.94(m,1H),1.62-1.82(m,8H),1.24-1.35(m,2H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 545(M+H)+。
实例331
1-(3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲的制备
将在实例330A中所说明而制备的苯基3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(200mg，0.59mmol)、N,N-二异丙基乙胺(67mg，0.52mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备的)(85mg，0.27mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的一种梯度进行洗脱)然后通过反相制备型HPLC进行纯化以提供1-(3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(52mg，18％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.17(s,1H),8.71(s,1H),8.53(s,1H),7.84(s,1H),7.26-7.55(m,5H),6.06(s,1H),4.00(s,6H),3.94(m,1H),1.62-1.81(m,7H),1.24-1.36(m,12H)；LC-MS(ESI)m/z 561(M+H)+。
实例332
1-(3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲的制备
实例332A步骤1：将异丁基肼盐酸盐(1g，8mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.2g，9.6mmol)在乙醇(5mL)中的一种搅拌的溶液回流15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将获得的粗产物从乙醚和石油醚的一种混合物中再结晶以提供3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(0.8g，43％)，为无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)14.06(brs,1H),6.93(brs,2H),5.52(s,1H),3.92(m,2H),2.16(m,1H),1.26(s,9H),0.83(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z 196(M+H)+。
实例332A步骤2：遵循实例330A步骤2中说明的程序，3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐与苯基氯甲酸酯的反应提供了苯基3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，它被用于后续步骤中。
实例332B：将苯基3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(150mg，0.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(92mg，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的一种梯度进行洗脱)然后反相制备型HPLC纯化以提供1-(3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(60mg，38％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.61(m,1H),7.57(m,1H),7.37-7.41(m,2H),7.24(m,1H),6.94(m,1H),6.01(s,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),3.71(d,J＝7.6Hz,2H),2.07(m,1H),1.20(s,9H),0.83(d,J＝6.4Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 519(M+H)+。
实例333
1-(3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲的制备
将在实例332A中说明的苯基3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(150mg，0.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备的)(100mg，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲 醇的一种梯度洗脱)然后通过反相制备型HPLC进行纯化以提供1-(3-叔丁基-1-异丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(52mg，32％)，为一种浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.07(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.85(s,1H),7.24-7.53(m,5H),6.07(s,1H),4.00(s,6H),3.72(d,J＝7.2Hz,2H),2.07(m,1H),1.20(s,9H),0.83(d,J＝6.8Hz,6H)；LC-MS(ESI)m/z 535(M+H)+。
实例334
1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基) 苯基)脲的制备
实例334A步骤1：将异丙基肼盐酸盐(500mg，4.54mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(679mg，5.44mmol)在乙醇(5mL)中的一种搅拌的溶液回流15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将获得的粗产物从乙醚和石油醚的一种混合物中再结晶以提供3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(500mg，51％)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.55(s,1H),5.05(brs,2H),3.62(m,1H),1.68(d,J＝6.4Hz,6H),1.43(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 182(M+H)+。
实例334A步骤2：向苯基氯甲酸酯(170mg，1.1mmol)和碳酸钾(210mg，1.5mmol)在DCM(3mL)中在0℃下的一种混合物中滴加3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(220mg，1mmol)在N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)中的一种溶液，并且将该反应混合物在0℃下搅拌3h。将该混合物过滤、在减压下浓缩、并且将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机相用水、盐水洗涤，并且在减压下浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过从乙醚中再结晶进行纯化以提供苯基3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(300mg，100％)，为一种无色固体。LC-MS(ESI)m/z 302(M+H)+。
实例334B：将苯基3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯 (150mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(92mg，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的一种梯度进行洗脱)然后通过反相制备型HPLC纯化以提供1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(62mg，40％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.08(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),7.55-7.59(m,2H),7.37-7.40(m,2H),7.24(m,1H),6.93(m,1H),6.00(s,1H),4.35(m,1H),4.00(s,3H),3.99(s,3H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 505(M+H)+。
实例335
1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲的制备
将在实例334A中说明的苯基3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(150mg，0.50mmol)、N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.62mmol)以及3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(100mg，0.31mmol)在THF(1.0mL)中的一种搅拌的溶液在60℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应溶液在二氯甲烷与一种饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离出有机相并且在减压下进行浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析法(用40:1至20:1的二氯甲烷:甲醇的一种梯度进行洗脱)然后反相制备型HPLC纯化以提供1-(3-叔丁基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(60mg，37％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.26(s,1H),8.71(s,1H),8.60(s,1H),7.83(m,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.35-7.36(m,2H),7.25(m,1H),6.02(s,1H),4.32(m,1H),4.00(s,6H),1.34(d,J＝6.4Hz,6H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 521 (M+H)+。
实例336
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例336A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使4-肼基吡啶盐酸盐(1.0g，6.87mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(860mg，6.87mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(250mg，1.16mmol，17％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(br s,2H),7.69(br s,2H),5.55(br s,2H),5.46(s,1H),1.22(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
实例336A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(250mg，1.16mmol)和苯基氯甲酸酯(0.60mL，4.65mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(90mg，0.27mmol，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.15(br s,1H),8.72(d,2H),7.76(d,2H),7.40–7.05(m,5H),6.45(s,1H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实例336B：从来自前面步骤的氨基甲酸酯(45mg，0.13mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(40mg，0.13mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(22mg，0.041mmol，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.72–8.64(m,3H),8.56(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.51(br s,2H),7.41–7.33(m,2H),7.24(d,1H),6.95(d,1H),6.41(s,1H),3.99(s,6H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 540(M+H)+。
实例337
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
从来自实例336A的氨基甲酸酯(45mg，0.13mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(42mg，0.13mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(13mg，0.023mmol，18％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.70–8.61(m,4H),7.81(s,1H),7.68–7.65(m,2H),7.51(d,1H),7.42(t,1H),7.35–7.33(m,2H),7.25(d,1H),6.42(s,1H),3.99(s,6H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 556(M+H)+。
实例338
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-间甲苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例338A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使间-甲苯肼盐酸盐(1.15g，7.30mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(1.0g，7.30mmol)进行反应以给出1-间-甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(380mg，1.57mmol，22％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60–7.20(m,4H),5.82–5.61(m,3H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 242(M+H)+。
实例338A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使1-间-甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(380mg，1.58mmol)和苯基氯甲酸酯(0.60mL，4.74mmol)进行反应以给出苯基1-间-甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(330mg，0.91mmol，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.4(br s,1H),7.62–6.85(m,10H),2.46(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 362(M+H)+。
实例338B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(108mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-间甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(140 mg，0.25mmol，83％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.77(s,1H),8.55(s,1H),7.55–7.36(m,8H),7.21(d,1H),6.95(d,1H),6.85(s,1H),3.97(s,6H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 565(M+H)+。
实例339
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-间-甲苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
从来自实例338A的氨基甲酸酯(108mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-间-甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(137mg，0.24mmol，79％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.76(s,1H),8.68(s,1H),7.78(s,1H),7.52–7.25(m,9H),6.86(s,1H),3.98(s,6H),2.41(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 581(M+H)+。
实例340
1-(3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例340A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使2-氯苯基肼盐酸盐(1.43g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.30g，5.22mmol，65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,1H),7.48–7.42(m,3H),5.28(s,1H),4.94(s,2H),1.19(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z250(M+H)+。
实例340A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.30g，5.21mmol)和苯基氯甲酸酯(2.0mL，15.63mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.18(br s,1H),7.67(d,1H),7.55–7.48(m,3H),7.41–7.36(m,2H),7.24(t,1H),7.02(br s,2H), 6.31(s,1H),1.23(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实例340B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(92mg，0.16mmol，53％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.55(s,1H),8.35(s,1H),7.73(d,1H),7.57–7.54(m,5H),7.38–7.34(m,2H),7.13(d,1H),6.93(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M)+。
实例341
1-(3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
从在实例340A中的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(120mg，0.20mmol，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,1H),7.60–7.54(m,3H),7.41–7.32(m,4H),7.25(d,1H),6.35(s,1H),3.98(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z589(M+H)+。
实例342
1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
实例342A步骤1：遵循282A步骤1的程序，用2,4-二甲基苯肼盐酸盐替代邻甲苯基肼，提供了3-叔丁基-1-邻甲基苯-1H-吡唑-5-胺(973mg，53％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实例342A步骤2：遵循实例282A步骤2的程序，使用来自步骤A的3-叔丁基-1-邻甲苯基-1H-吡唑-5-胺提供了苯基3-叔丁基-1-邻甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(730mg，49％的产率)。LC-MS(ESI)m/z350(M+H)+。
实例342B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(115mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(111mg，0.20mmol，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.46–7.33(m,6H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),6.34(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),2.00(s,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例343
1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫 基)苯基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自实例343A的氨基甲酸酯(115mg，0.33mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(118mg，0.21mmol，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),7.79(s,1H),7.43–7.32(m,8H),7.23(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,6H),2.01(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例344
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例344A步骤1：遵循在实例274A步骤1中说明的用于合成3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺的程序，用2-肼基吡啶二盐酸盐代替 对甲苯肼盐酸盐，获得了3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.874g，85％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 217(M+H)+。
实例344A步骤2：遵循在实例274A步骤2中说明的用于合成苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯程序，用3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺代替3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-胺，获得了苯基3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(2.845g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)1.34(s,9H),6.62(s,1H),7.24(m,4H),7.42(t,2H),7.83(t,1H),8.09(d,1H),8.36(d,1H),11.84(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 337(M+H)+。
实例344B：遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用苯基3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，获得了1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(0.127g，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.28(s,9H),3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.59(s,1H),6.98(d,1H),7.32(m,2H),7.40(m,2H),7.57(s,1H),7.66(s,1H),7.91(d,1H),8.01(t,1H),8.48(d,1H),8.57(s,1H),10.13(s,1H),11.27(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 540(M+H)+。
实例345
1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例344A中的苯基3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，并且用在实例115中的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5- 基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(0.017g，7.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)1.29(s,9H),4.00(s,6H),6.60(s,1H),7.27-7.36(m,4H),7.46(t,1H),7.63(d,1H),7.91(d,2H),8.02(dt,1H),8.47(d,1H),8.71(s,1H),10.12(s,1H),11.28(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z556(M+H)+。
实例346
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基) 环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例346A步骤1：向3-氧-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙腈(500mg，2.8mmol)(来自实例137A步骤2)在EtOH(10mL)的一种溶液中加入水(7.2mL)和1M NaOH(2.8mL)随后加入对甲苯肼盐酸盐(444mg，2.8mmol)并且将该溶液在80℃下加热过夜。将该溶液冷却至室温，用水稀释并且用2个部分的EtOAc进行萃取。将这些合并的萃取物用盐水洗涤、经硫酸镁干燥、进行过滤、并且进行浓缩。将粗固体使用硅胶层析法用梯度为5％-25％的EtOAc/己烷进行纯化以给出1-对-甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺(452mg，57％的产率)。LC-MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
实例346A步骤2：向1-对-甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-胺(574mg，2.0mmol)在DCM(20mL)的一种溶液中加入K2CO3(423mg，3.06mmol)以及苯基氯甲酸酯(386μL，3.06mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并且用DCM洗涤这些固体，将滤液浓缩并且使用硅胶层析法用一种EtOAC/己烷的梯度(5％-20％)洗脱而进行纯化，以给出苯基1-对-甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.04g，定量的产率)。1H NMR(300MHz,DMSO d6)1.33(m,4H),2.34(s,3H),6.51(s,1H),7.12(m,2H),7.23(m,1H),7.37(m,6H),10.13(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
实例346B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(120mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物，以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(170mg，0.28mmol，94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.55(brs,2H),7.56(br s,2H),7.54–7.32(m,6H),7.17(d,1H),6.94(d,1H),6.54(s,1H),3.99(s,6H),2.38(s,3H),1.40–1.25(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 605(M+H)+。
实例347
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基) 环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自实例346A的氨基甲酸酯(120mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-对甲苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(152mg，0.25mmol，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.79(s,1H),7.51–7.32(m,8H),7.25(d,1H),6.54(s,1H),3.99(s,6H),2.38(s,3H),1.38–1.27(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z621(M+H)+。
实例348
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例348A步骤1：使用在实例308A步骤1中说明的程序，向如在实例122A步骤1中所说明而制备的4-甲基-3-氧代戊腈(514mg，4.5mmol)，在无水EtOH(15ml)的一种溶液中加入(4-甲氧苯基)肼盐酸盐(524mg，3.0mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜。将该残余物通过硅胶层析法(DCM/EtOAc 1:1)进行纯化以提供3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺(333mg，48％)，为一种固体。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ1.26(d,J＝7Hz,6H),2.92(m,1H),3.66(s,2H),3.83(s,3H),5.46(s,1H),6.96(d,J＝9Hz,2H),7.44(d,J＝9Hz,2H)；LC-MS(ESI)m/z 232(M+H)+。
实例348A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺(333mg，1.45mmol)和碳酸钾(261mg，1.89mmol)在无水DCM(5.3ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(3.5ml)中的溶液的苯基氯甲酸酯(0.55ml，4.34mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-10％)纯化以提供苯基3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(500mg，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(d,J＝7Hz,6H),2.99(m,1H),3.87(s,3H),6.41(s,1H),7.03(d,J＝9Hz,2H),7.11-7.14(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.35-7.42(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 352(M+H)+。
实例348B：使用在实例306A中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(105mg，0.3mmol)以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(65mg，39％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝7Hz,6H),2.85(m,1H),3.81(s,3H),3.97(s,6H),6.27(s,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝9Hz,2H),7.16(d,J＝9Hz,1H),7.33-7.41(m,4H),7.55(s,2H),8.35(s,1H),8.55(s,1H),9.18(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 555(M+H)+。
实例349
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
使用在实例306A中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制 备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)在THF(3.3ml)的一种溶液中加入DMAP(23mg，0.18mmol)以及在实例348A中说明的苯基3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(105mg，0.3mmol)以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)脲(101mg，59％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21(d,J＝7Hz,6H),2.86(s,1H),3.81(s,3H),3.99(s,6H),6.28(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝5Hz,2H),7.39-7.44(m,4H),7.79(s,1H),8.35(s,1H),8.68(s,1H),9.18(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 571(M+H)+。
实例350
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H- 吡唑-5-基)脲的制备
实例350A步骤1：使用在实例308A步骤1中说明的程序，向如在实例122A步骤1中所说明而制备的4-甲基-3-氧代戊腈(303mg，2.7mmol)在无水EtOH(13ml)的一种溶液中加入3-肼基吡啶盐酸盐(450mg，3.1mmol)并且将该反应混合物在80℃下加热过夜以提供3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(179mg，28％)，为一种固体。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(d,J＝7Hz,6H),2.90-2.99(m,1H),3.93(brs,2H),5.50(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.96(d,J＝8Hz,1H),8.49(d,J＝7Hz,1H),8.67(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 203(M+H)+。
实例350A步骤2：使用在实例306A中说明的程序，向3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(179mg，0.89mmol)和碳酸钾(159mg，1.2mmol)在无水DCM(3ml)的一种溶液中滴加作为在DCM(0.2ml)的溶液中的苯基氯甲酸酯(0.33ml，2.6mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH 0-10％)纯化以提供苯基3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(217mg，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(s,6H),2.99(m,1H),6.39(s,1H),6.67(s,1H),7.08-7.32(m,6H),7.99 (d,J＝7Hz,1H),8.34(s,1H),8.45(d,J＝7Hz,1H)；LC-MS(ESI)m/z323(M+H)+。
实例350B：使用在实例306B中说明的程序，向如在实例113A中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(91mg，0.3mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在前面步骤中说明的苯基3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(110mg，0.34mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH2％-10％)进行纯化以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(91mg，58％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(d,J＝7Hz,6H),2.89(m,1H),3.99(s,6H),6.35(s,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.39(m,2H),7.52-7.55(m,3H),7.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.58-8.60(m,2H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),9.19(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 526(M+H)+。
实例351
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H- 吡唑-5-基)脲的制备
使用在实例306A中说明的程序，向如在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(92mg，0.3mmol)在THF(2ml)的一种溶液中加入DMAP(20mg，0.16mmol)以及在实例350A中说明的苯基3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(106mg，0.33mmol)。将粗物质通过硅胶层析法(DCM/MeOH2％-10％)进行纯化以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-异丙基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(47mg，28％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(d,J＝7Hz,6H),2.90(m,1H),3.99(s,6H),6.36(s,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.40-7.47(m,3H),7.56(dd,J＝4.8,1H),7.77(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,2H),8.69(s,1H),8.78(d,J＝2.4Hz, 1H),9.19(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 542(M+H)+。
实例352
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)脲的制备
实例352A步骤1：将氢化钠(12g，在矿物油中的60％的分散液，0.30mol，在干THF中用石油醚进行了两次洗涤)在THF(100mL)中的一种搅拌的悬浮液加热至75℃。向其中滴加丙酸乙酯(20.42g，0.20mol)和干乙腈(12.32g，0.30mol)的一种混合物，将生成的无色悬浮液在70℃下加热24h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将残余物倒入水(100mL)中并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离出水层，用水性2N HCl酸化至pH 2并且用乙醚(2x100mL)萃取。将这些合并的乙醚层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以提供3-氧代戊腈，为黄色的油(20g，78％)，它被用于下一步骤中无需进一步的纯化。
实例352A步骤2：将3-氧代戊腈(19.42g，0.20mol)和苯肼(23.62g，0.20mol)在乙醇(200mL)中的一种搅拌的混合物在90℃下加热15h。将该反应混合物用水猝灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供浅黄色的油，将该浅黄色的油通过硅胶快速柱层析法(用20％的乙酸乙酯在石油醚中的一种混合物洗脱)纯化。将获得的固体从10％的石油醚在乙酸乙酯中的一种混合物再结晶以提供3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(14g，经两个步骤为37％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.57-7.59(m,2H),7.43-7.46(m,2H),7.27(m,1H),5.36(s,1H),5.26(s,2H),2.45(q,J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 188(M+H)+。
实例352A步骤3：向3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.00g，5.34mmol)和碳酸钾(1.48g，10.68mmol)在THF(50mL)中、在-5℃ 下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(1.00g，6.41mmol)。在-5℃下搅拌另外30分钟之后，将该反应混合物加热至室温并且搅拌另外15h。将该混合物用水猝灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供一种油。从石油醚中的再结晶给出了苯基3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.00g，61％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.10.07(brs,1H),6.74-7.59(m,10H),6.30(s,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 308(M+H)+。
实例352B：将苯基3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(0.15g，0.50mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(0.15g，0.50mmol)在DMSO(2mL)中的一种搅拌的混合物在70℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水洗涤(2x20mL)。分离出有机层，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以提供一种油。通过制备型硅胶薄层层析法(用8％的甲醇在含0.5％的氨的二氯甲烷中的一种混合物洗脱)纯化随后通过从乙醚中的再结晶提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(80mg，32％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.50(s,1H),7.52-7.55(m,6H),7.34-7.42(m,3H),7.18(m,1H),6.92(m,1H),6.30(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),2.56(m,2H),1.19(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 511(M+H)+。
实例353
1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例353A步骤1：将氢化钠(5.47g，在矿物油中的60％的分散液，137mmol)在THF(200mL)中的一种搅拌的悬浮液加热至75℃。经30分钟的过程向其中滴加乙基环丙烷羧酸酯(10g，88mmol)和乙腈(5.62g，137mmol)的一种混合物。将生成的悬浮液在70℃下加 热另外15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入水中并且将生成的溶液用乙醚萃取。分离出水层，用水性2M HCl将其酸化至pH2，并且用乙醚萃取。将这些合并的醚层经硫酸镁干燥并且然后在减压下浓缩以给出一种黄色的油(10g)。将该黄色的油溶解在乙醇(200mL)和苯肼(10.46g，97mmol)的一种混合物中，并且将生成的溶液加热至回流，持续28h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用乙醚洗涤以提供3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(8.32g，47％)，为一种浅黄色的固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 7.56-7.57(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.27(m,1H),5.25(s,2H),5.19(s,1H),1.76(m,1H),0.80-0.85(m,2H),0.60-0.63(m,2H)。
实例353A步骤2：向3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.00g，5.03mmol)和三乙胺(0.66g，6.53mmol)在室温下的一种搅拌的溶液中加入苯基氯甲酸酯(0.94g，6.01mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15h。将该反应混合物在二氯甲烷(20mL)与水(20mL)的一种混合物之间分配并且将有机层用水洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出一种黄色的油。用环己烷的研磨提供了苯基3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.01g，63％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)10.05(s,1H),6.71-7.55(m,10H),6.18(s,1H),1.92(m,1H),0.91(m,2H),0.73(m,2H)。
实例353B：将苯基3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(125mg，0.39mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)(100mg，0.34mmol)在DMSO(1mL)中的一种搅拌的混合物加热至70℃，持续18h。在冷却至室温之后，加入水(20mL)。将生成的悬浮液过滤并且将收集的固体通过制备型硅胶薄层层析法纯化(用10:10:1的乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇的一种混合物洗脱)以给出一种固体，将该固体用乙醚(50mL)研磨以提供1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(58mg，33％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.51-7.55(m,6H),7.34-7.39(m,3H),7.17(m,1H),6.91(m,1H),6.14(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),1.86(m,1H),0.86-0.88(m,2H),0.65-0.67(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
实例354
1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
将在实例353A中说明的苯基3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(250mg，0.78mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备的)(200mg，0.64mmol)在DMSO(1.0mL)中的一种搅拌的混合物在40℃下加热48h。在冷却至室温之后，加入水(20mL)。将生成的悬浮液过滤并且将收集的固体通过制备型硅胶薄层层析法纯化(用10:10:1的乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇的一种混合物洗脱)以给出一种固体，将该固体用乙醚(50mL)研磨以提供1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(162mg，47％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.77(s,1H),7.22-7.51(m,10H),6.15(s,1H),3.99(s,6H),1.86(m,1H),0.85-0.91(m,2H),0.65-0.68(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 539(M+H)+。
实例355
1-(3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例355A步骤1：将氢化钠(12g，在矿物油中的60％的分散液，0.30mol，在干THF中用石油醚将它进行了两次洗涤)的一种搅拌的悬浮液加热至75℃。向其中滴加乙基环丁烷羧酸酯(25.64g，0.20mol)和干乙腈(12.32g，0.30mol)的一种混合物，将生成的无色悬浮液在70℃下加热24h。在冷却至室温之后，将该反应混合物在减压下浓缩并且将残余物倒入水(100mL)中并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。 分离出水层，用水性2M HCl酸化至pH 2并且用乙醚(2x100mL)萃取。将这些合并的乙醚层经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩以提供3-环丁基-3-氧代丙腈，为黄色的油，它被用在下一步骤中无需进一步的纯化。
实例355A步骤2：将3-环丁基-3-氧代丙腈(24.6g，0.20mol)和苯肼(23.62g，0.20mol)在乙醇(200mL)中的一种搅拌的混合物在90℃下加热15h。将该反应混合物用水猝灭并且用二氯甲烷萃取。将这些合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩以给出一种固体，将该固体用10％的石油醚在乙酸乙酯中的一种混合物进行研磨，随后用乙醚研磨以提供3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(18.20g，经两个步骤为43％)为一种无色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.55-7.57(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.26(m,1H),5.40(s,1H),5.25(s,2H),3.33(m,1H),2.05-2.50(m,4H),1.82-1.96(m,2H)。
实例355A步骤3：向3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.00g，4.69mmol)和碳酸钾(1.48g，10.68mmol)在THF(50mL)中的、在-5℃下的一种搅拌的混合物中滴加苯基氯甲酸酯(0.88g，5.62mmol)。在-5℃下搅拌另外30分钟之后，将该反应混合物加温至室温并且搅拌另外15h。将该混合物用水猝灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩，并且在真空下干燥以提供一种油。从石油醚中的再结晶给出了苯基3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.30g，83％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ.6.53-7.53(m,12H),3.57(m,1H),2.26-2.38(m,4H),1.64-2.07(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 334(M+H)+。
实例355B：将1-(3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲从苯基3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯和(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(如在实例113A中所说明而制备)根据在实例352B中给出的程序制得。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ.9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.49(s,1H),7.51-7.55(m,6H),7.34-7.42(m,3H),7.18(m,1H),6.92(m,1H),6.36(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),3.35(m,1H),2.08-2.26(m,4H),1.84-1.99(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 537(M+H)+。
实例356
1-(3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
将1-(3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲从苯基3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯和(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备)根据在实例352B中给出的程序制得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.50(s,1H),7.78(s,1H),7.22-7.53(m,10H),6.38(m,1H),3.99(s,6H),3.44(m,1H),2.14-2.50(m,4H),1.23-1.99(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例357
1-(1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)脲的制备
实例357A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使苄基肼(977mg，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)进行反应以给出1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(666mg，2.90mmol，36％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.32–7.21(m,3H),7.09(d,2H),5.17(s,1H),5.05(d,4H),1.15(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 230(M+H)+。
实例357A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(666mg，2.64mmol)和苯基氯甲酸酯(1.0mL，8.0mmol)进行反应以给出苯基1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(565mg，1.62mmol，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(brs,1H),7.43–7.10(m,10H),6.14(s,1H),5.29(s,1H),1.22(s,9H)； LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+。
实例357B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(50mg，0.090mmol，30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.59(br s,2H),7.58–6.93(m,11H),6.16(s,1H),5.20(br s,2H),3.98(s,6H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例358
1-(1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯 基)脲的制备
从实例357A中的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(95mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(26mg，0.046mmol，15％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.59(s,1H),7.81(s,1H),7.41–7.24(m,8H),7.06(br s,2H),6.15(s,1H),5.19(br s,2H),3.98(s,6H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例359
1-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例359A步骤1：从3-氟苯肼盐酸盐(1.30g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)使用在实例161A步骤3中的程序制备标题化合物以给出3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.24g，5.32mmol，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.41(m,3H),7.10(br s,1H),5.41(s,1H),5.35(br s,2H),1.21(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 234(M+H)+。
实例359A步骤2：从3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.24mg，5.32mmol)和苯基氯甲酸酯(2.0mL，16.0mmol)使用在实例118A中的程序制备标题化合物以给出苯基3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(926mg，2.62mmol，49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.53(s,1H),7.79–7.23(m,8H),6.38(s,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 354(M+H)+。
实例359B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(39mg，0.070mmol，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.56(br s,2H),7.58–7.54(m,3H),7.45–7.35(m,4H),7.25–7.20(m,2H),6.92(d,1H),6.39(s,1H),3.99(s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z557(M+H)+。
实例360
1-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
从在实例359A中的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(95mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(45mg，0.079mmol，26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.55(s,1H),7.80(s,1H),7.57–7.23(m,9H),6.38(s,1H),4.01(s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M+H)+。
实例361
1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲的制备
实例361A步骤1：从4-甲氧苯肼盐酸盐(1.39g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)使用在实例161A步骤3中的程序制备标题化合物以给出3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.24g，4.08mmol，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,2H),7.00(d,2H),5.33(s,1H),5.05(s,2H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 246(M+H)+。
实例361A步骤2：从3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.24g，5.06mmol)和苯基氯甲酸酯(1.90mL，15.0mmol)使用在实例118A中的程序制备标题化合物以给出苯基3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.24g，3.40mmol，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(br s,1H),7.44–7.06(m,9H),6.31(s,1H),3.81(s,3H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 366(M+H)+。
实例361B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(109mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(51mg，0.090mmol，30％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),7.58–7.40(m,6H),7.18–6.91(m,4H),6.32(s,1H),3.99(s,6H),3.81(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例362
1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基硫基)苯基)脲的制备
从在实例361A中的氨基甲酸酯(110mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑 -5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(41mg，0.070mmol，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.80(s,1H),7.42–7.32(m,6H),7.24(d,1H),7.08–7.06(m,2H),6.32(s,1H),3.98(s,6H),3.81(s,3H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 585(M+H)+。
实例363
1-(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例363A步骤1：从3-氯苯肼盐酸盐(1.43g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)使用在实例161A步骤3中的程序制备标题化合物以给出3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.42g，5.70mmol，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.61(d,1H),7.46(t,1H),7.30(d,1H),5.42(s,1H),5.34(s,2H),1.09(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z250(M+H)+。
实例363A步骤2：从3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.42g，5.69mmol)和苯基氯甲酸酯(2.2mL，17.1mmol)使用在实例118A中的程序制备标题化合物以给出苯基3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(394mg，1.07mmol，19％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(br s,1H),7.62–7.58(m,3H),7.48–7.39(m,3H),7.25(t,1H),7.09(br s,2H),6.40(s,1H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z370(M+H)+。
实例363B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(65mg，0.11mmol，38％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.56(br s,2H),7.63–7.35(m,8H),7.22(d,1H),6.94(d,1H),6.38(s,1H),3.99 (s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M)+。
实例364
1-(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
从实例363A的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(101mg，0.17mmol，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.69(s,1H),8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.63–7.26(m,6H),6.39(s,1H),3.98(s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 589(M)+。
实例365
1-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
实例365A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使4-氯苯肼盐酸盐(1.43g，8.0mol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(653mg，2.62mmol，33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,1H),7.49(d,2H),5.39(s,1H),5.28(s,1H),1.09(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 250(M+H)+。
实例365A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(653mg，2.62mmol)和苯基氯甲酸酯(1.0mL，7.85mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(575mg，1.56mmol，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(br s,1H),7.63–7.60(m,4H),7.39–7.36(m,2H),7.23(t,1H),7.06(br s,2H),6.38(s,1H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 370(M+H)+。
实例365B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(82mg，0.14mmol，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.55–8.49(m,2H),7.60–7.54(m,6H),7.39–7.34(m,2H),7.18(d,1H),6.92(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M)+。
实例366
1-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
从实例365A中的氨基甲酸酯(111mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(65mg，0.11mmol，37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),7.79(s,1H),7.57(br s,4H),7.48–7.22(m,5H),6.36(s,1H),3.98(s,6H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 589(M+H)+。
实例367
1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基) 脲的制备
实例367A：向苯基5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯(如在实例270A中所说明而制备)(260mg，1mmol)和3-氨基-4-氟苯酚(127mg，1mmol)在乙腈(15mL)中的、在室温下的一种搅拌的悬浮液中加入DBU(0.3mL，2mmol)。将该混合物在50℃下加热1h。将该反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶柱层析法纯化以提供1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-羟苯基)脲(200mg，68％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(m,2H),8.41 (m,1H),7.68(m,1H),6.56-6.65(m,2H),6.45(s,1H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 294(M+H)+。
实例367B：向1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-5-羟苯基)脲(200mg，0.68mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(153mg，0.68mmol)在DMF(4mL)中的、在室温下的一种搅拌的溶液中加入碳酸钾(188mg，1.36mmol)。将该反应混合物在35℃下搅拌15h。将该混合物倾倒入水中，并且将生成的棕色的固体过滤，用水洗涤，并且干燥，以提供粗产物。通过反相制备型HPLC进行的纯化提供了1-(5-叔-丁基异噁唑-3-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(25mg，8％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.86(brs,1H),8.85(brs,1H),8.57(s,1H),8.16(m,1H),7.55(s,1H),7.40-7.44(m,2H),7.16(m,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),1.30(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实例368
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)- 2-氟苯基)脲的制备
实例368A：向苯基3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例153A中所说明而制备)(335mg，1mmol)和3-氨基-4-氟苯酚(127mg，1mmol)在乙腈(15mL)中的、在室温下的一种搅拌的悬浮液中加入DBU(0.3mL，2mmol)。将该混合物在50℃下加热1h。将该反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，并且将该残余物通过硅胶柱层析法纯化以提供1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-羟苯基)脲(217mg，59％)，为一种固体。LC-MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
实例368B：向1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-羟苯基)脲(217mg，0.59mmol)和4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(132mg，0.59mmol)在DMF(4mL)中在室温下的一种搅拌的溶液中加入碳酸钾(163mg，1.18mmol)。将该反应混合物在35℃下搅拌15h。将该混合物 倾倒入水中，并且将生成的棕色的固体过滤，用水洗涤，并且干燥以提供粗产物。通过反相制备型HPLC进行的纯化提供了1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(19mg，6％)，为一种固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.02(brs,1H),8.89(brs,1H),8.57(s,1H),8.16(m,1H),7.53-7.59(m,5H),7.37-7.46(m,3H),7.15(m,1H),6.43(s,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z557(M+H)+。
实例369
1-(3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基氧基)苯基)脲的制备
实例369A步骤1：使用在实例161A步骤3中的程序，使4-叔丁基苯基肼一盐酸盐(1.00g，4.98mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(625mg，4.98mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-胺(996mg，3.67mmol，51％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46(br s,4H),5.35(s,1H),5.15(br s,2H),1.30(s,9H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z272(M+H)+。
实例369A步骤2：使用在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-胺(996mg，3.67mmol)和苯基氯甲酸酯(1.40mL，11.0mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(957mg，2.45mmol，66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(br s,1H),7.56–7.08(m,8H),6.77(s,1H),6.33(s,1H),1.33(s,9H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 392(M+H)+。
实例369B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(117mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(86mg，0.14mmol，48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.55(s, 1H),8.49(s,1H),7.58–7.34(m,8H),7.18(d,1H),6.93(d,1H),6.35(s,1H),3.99(s,6H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 595(M+H)+。
实例370
1-(3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉- 4-基硫基)苯基)脲的制备
从在实例369A中说明的氨基甲酸酯(117mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(104mg，0.17mmol，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.68(s,1H),8.48(s,1H),7.81(s,1H),7.55–7.33(m,8H),7.24(d,1H),6.35(s,1H),3.98(s,6H),1.32(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 611(M+H)+。
实例371
1-(3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 硫基)苯基)脲的制备
实例371A步骤1：使用在实例161A步骤3中的程序，使2-氟苯肼盐酸盐(1.30g，8.0mol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.23g，5.28mmol，66％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.29(m,4H),5.31(s,1H),5.05(br s,2H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 234(M+H)+。
实例371A步骤2：使用在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.23g，5.27mmol)和苯基氯甲酸酯(2.0mL，16.0mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.21g，3.42mmol，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.55–7.35(m,6H),7.23(t,1H),7.08(br s,2H),6.34(s,1H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 354(M+H)+。
实例371B：从在前面步骤中的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(95mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(54mg，0.094mmol，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.68(s,1H),8.44(s,1H),7.79(s,1H),7.58–7.32(m,8H),7.24(d,1H),6.37(s,1H),3.98(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 573(M+H)+。
实例372
1-(3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基 氧基)苯基)脲的制备
从在实例371A中说明的氨基甲酸酯(105mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(90mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(58mg，0.10mmol，35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),7.57–7.39(m,8H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),6.37(s,1H),3.99(s,6H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 557(M+H)+。
实例373
1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例373A步骤1：从4-(三氟甲基)-苯肼(1.41g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)使用在实例161A步骤3中的程序制备标题化合物以给出3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.36g，4.81mmol，60％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,2H),7.80(d,2H),5.44(s,3H),1.22(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
实例373A步骤2：从3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5- 胺(1.36g，4.80mmol)和苯基氯甲酸酯(1.82mL，14.4mmol)使用在实例118A中的程序制备标题化合物以给出苯基3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(113mg，2.80mmol，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(br s,1H),7.93(d,2H),7.81(d,2H),7.40–7.10(m,5H),6.44(s,1H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
实例373B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(114mg，0.28mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(84mg，0.28mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(117mg，0.19mmol，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.63(s,1H),8.55(s,1H),7.91–7.79(m,4H),7.55(br s,2H),7.40–7.35(m,2H),7.21(d,1H),6.94(d,1H),6.41(s,1H),3.98(s,6H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 607(M+H)+。
实例374
1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从在实例373A中说明的氨基甲酸酯(121mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(41mg，0.066mmol，22％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.62(s,1H),7.90–7.79(m,5H),7.49–7.23(m,5H),6.41(s,1H),3.98(s,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 623(M+H)+。
实例375
1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
实例375A步骤1：从2-(三氟甲基)-苯肼(1.41g，8.0mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(1.0g，8.0mmol)使用在实例161A步骤3中的程序制备标题化合物以给出3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.45g，5.12mmol，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,1H),7.75(t,1H),7.65(t,1H),7.49(d,1H),5.27(s,1H),4.97(s,1H),1.18(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
实例375A步骤2：从3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.45g，5.12mmol)和苯基氯甲酸酯(1.95mL，15.4mmol)使用在实例118A中的程序制备标题化合物以给出苯基3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(1.46g，3.62mmol，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(br s,1H),7.92(d,1H),7.85(t,1H),7.74(t,1H),7.54(d,1H),7.38–7.36(m,2H),7.23(t,1H),7.09(br s,2H),6.32(s,1H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 404(M+H)+。
实例375B：从来自前面步骤中的氨基甲酸酯(121mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(120mg，0.19mmol，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.69(s,1H),8.33(s,1H),7.99–7.79(m,4H),7.63(d,1H),7.41–7.24(m,5H),6.34(s,1H),3.98(s,6H),1.23(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 623(M+H)+。
实例376
1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
从实例375A中的氨基甲酸酯(114mg，0.28mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(84mg，0.28mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1H- 吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(101mg，0.17mmol，59％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.55(s,1H),8.33(s,1H),7.98(d,1H),7.89–7.80(m,2H),7.64–7.54(m,3H),7.39–7.33(m,2H),7.12(d,1H),6.93(d,1H),6.33(s,1H),3.99(s,6H),1.23(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 607(M+H)+。
实例377
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁 唑-3-基)脲的制备
实例377A步骤1：将3-氧-3-(1-(三氟甲基)环丙基)丙腈(1g，5.65mmol)(如在实例137A步骤1中所说明而制备)、硫酸羟胺(1.11g，6.78mmol)以及碳酸氢钠(1.2g，14.13mmol)在10％的甲醇在水(20mL)中的混合物中的一种混合物在65℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该混合物用浓盐酸调节至pH 1并且分成两个相等的10mL批次并且放入两个分开的、20mL的、配有一个搅拌棒的微波小瓶中。在密封之后，将每个批次放入一个Biotage微波合成器中并且在140℃下加热(在搅拌下)5分钟。将各个批次冷却并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将这两个处理过的批次合并并且在真空中浓缩并且将该水溶液用二氯甲烷萃取两次。将这些合并的有机层用盐水洗涤，分离，经MgSO4干燥，并且过滤。在真空中的浓缩提供了5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺(687mg，64％)为一种浅黄色固体，它被采用无需进一步的纯化。LC-MS(ESI)m/z 193(M+H)+。
实例377A步骤2：向5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-胺(687mg，3.58mmol)和碳酸钾(987mg，7.0mmol)在干二氯甲烷(30mL)在0℃下的一种搅拌的混合物中加入苯基氯甲酸酯(848mg，5.42mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的一种溶液。将该反应混合物加热至室温并且搅拌另外的15h。将该反应混合物过滤并且将该滤液在减压下浓缩以给出一种油。通过硅胶快速层析法进行的纯化提供了苯基5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基氨基甲酸酯(727mg，65％)，为一种无色 固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.34(brs,1H),7.40-7.47(m,2H),7.20-7.31(m,3H),6.80(s,1H),1.45-1.56(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
实例377B：从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(90mg，0.3mmol)和来自前面步骤的氨基甲酸酯(112mg，0.36mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲(107mg，0.21mmol，69％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.10(s,1H),8.56(s,1H),7.58(s,1H),7.57(s,1H),7.41(t,1H),7.39(s,1H),7.26(d,1H),6.98(d,1H),6.85(s,1H),3.99(s,3H),3.98(s,3H),1.56–1.41(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 516(M+H)+。
实例378
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁 唑-3-基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(95mg，0.3mmol)和在实例377A中的氨基甲酸酯(112mg，0.36mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲(108mg，0.20mmol，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.01(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,1H),7.45(t,1H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.29(d,1H),6.86(s,1H),3.99(s,6H),1.56–1.45(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 532(M+H)+。
实例379
1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
实例379A步骤1：遵循在实例161A步骤3中的程序，使3-三氟甲基苯肼盐酸盐(781mg，4.44mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(500 mg，4.0mmol)进行反应以给出3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(344mg，1.21mmol，30％)。未采集NMR。LC-MS(ESI)m/z284(M+H)+.
实例379A步骤2：遵循在实例118A中的程序，使3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(344mg，1.21mmol)和苯基氯甲酸酯(0.25mL，1.82mmol)进行反应以给出苯基3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(119mg，0.42mmol，35％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.62–7.50(m,3H),7.58–7.43(m,3H),7.23(t,1H),7.12(br s,2H),6.39(s,1H),1.29(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z404(M+H)+。
实例379B：从来自前面步骤的氨基甲酸酯(114mg，0.28mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(84mg，0.28mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(107mg，0.18mmol，63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.55(br s,2H),7.87(br s,2H),7.75(br s,2H),7.51(d,2H),7.36(t,2H),7.18(d,1H),6.91(d,1H),6.38(s,1H),3.97(s,6H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 607(M+H)+。
实例380
1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑 啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从实例379A中的氨基甲酸酯(121mg，0.30mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.30mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(105mg，0.17mmol，56％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),7.88(s,2H),7.75(br s,3H),7.45–7.23(m,5H),6.39(s, 1H),3.98(s,6H),1.28(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 623(M+H)+。
实例381
1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基) 苯基)脲的制备
将苯基3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例125A步骤1至3中所说明而制备)(95mg，0.35mmol)、3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备)(100mg，0.319mmol)以及N,N-4-(二甲氨基)吡啶(10mg，0.082mmol)在THF(5mL)中的一种混合物在室温下搅拌15h。将该反应混合物在减压下浓缩以给出粗产物，将该粗产物在二氯甲烷(10mL)与水(10mL)之间分配。将有机层分离并且经硫酸镁干燥。在减压下的浓缩给出了一种固体，将该固体用甲醇研磨以提供1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)异噁唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(50mg，32％)，为一种无色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.52(brs,1H),9.14(brs,1H),8.70(s,1H),7.86(s,1H),7.57(m,1H),7.46(m,1H),7.30-7.36(m,3H),6.28(s,1H),3.99(s,6H),1.68(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z 491(M+H)+。
实例382
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲 的制备
实例382A：向在实例229A中说明的3-(三氟甲基)异噁唑-5-胺(165mg，1.08mmol)和碳酸钾(359mg，4mmol)在无水THF(3ml)的一种溶液中滴加作为在THF(2ml)中的溶液的4-氯苯基氯甲酸酯(763mg，4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂去除并且将残余物放入DCM中，用水和盐水洗涤并且合并这些有机物，将其干燥(MgSO4)并且浓缩。将粗物质通过硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯9:1)进行纯化以提供苯基4-氯苯基3-(三氟甲基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(239mg，78％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.95(s,1H), 6.93(d,J＝9Hz,2H),7.15(d,J＝9Hz,2H),8.91(brs,1H)。
实例382B：向在实例115B中所说明而制备的3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(92mg，0.3mmol)在THF(3ml)的一种溶液中加入DMAP(18mg，0.15mmol)以及在前面步骤中说明的苯基4-氯苯基3-(三氟甲基)异噁唑-5-基氨基甲酸酯(92mg，0.33mmol)。减压下的浓缩给出了一种残余物，将该残余物用无水乙醚和MeOH进行研磨以提供1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)脲(112mg，76％)，为一种固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,6H),6.49(s,1H),7.31-7.36(m,3H),7.44-7.49(m,2H),7.59(d,J＝6Hz,1H),7.86(s,1H),8.70(s,1H),9.31(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z492(M+H)+。
实例383
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙 基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
从3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(94mg，0.3mmol)和来自实例137A的氨基甲酸酯(116mg，0.3mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(1-苯基-3-(1-(三氟甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)脲(160mg，0.26mmol，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.69(s,1H),8.61(s,1H),7.79(s,1H),7.58–7.50(m,4H),7.49–7.38(m,3H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),6.56(s,1H),3.99(s,6H),1.35–1.29(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z 607(M+H)+。
实例384
1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例384A：向碳酸铯(2.99g，9.20mmol))在无水THF(50mL)中的、在室温下的一种搅拌的浆料中加入3-氨基苯酚(1.00g，9.17 mmol)。在搅拌30分钟之后，加入4-氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(在实例6A步骤1至5中所说明而制备)(2.19g，9.20mmol)并且将该反应混合物在50℃下加热18h。将该混合物冷却至室温并且在减压下浓缩并且将生成的固体用水洗涤(三次)然后用乙酸乙酯洗涤(三次)以提供3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(1.75g，61％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.54(s,1H),7.51(s,1H),7.35(s,1H),7.09(m,1H),6.37-6.50(m,3H),5.31(brs,2H),4.25(q,J＝7Hz,2H),3.97(s,3H),1.44(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 312(M+H)+。
实例384B：从在实例161A或B中说明的氨基甲酸酯(70mg，0.20mmol)和来自前面步骤的苯胺(62mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(30mg，0.053mmol，26％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),7.62–7.54(m,7H),7.41–7.35(m,2H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.87(s,1H),4.26(q,2H),3.98(s,6H),1.44(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 565(M+H)+。
实例385
1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
从在实例384A中说明的苯胺(62mg，0.2mmol)和实例42A(78mg，0.26mmol))使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(73mg，0.15mmol，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),7.55(m,2H),7.42(t,1H),7.37(s,1H),7.31(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.44(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实例386
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
从在实例162A中说明的氨基甲酸酯(60mg，0.20mmol)和在实例384A中说明的苯胺(62mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(28mg，0.055mmol，27％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.49(s,1H),7.62–7.59(m,2H),7.41(t,1H),7.32–7.28(m,2H),7.00(d,1H),6.66(s,1H),4.69(s,2H),4.54(s,2H),4.26(q,2H),4.03(s,3H),1.53(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 514(M+H)+。
实例387
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
使用在实例153A中说明的氨基甲酸酯(67mg，0.20mmol)和在实例384A中说明的苯胺(62mg,0.2mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(42mg，0.076mmol，38％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),7.56–7.52(m,6H),7.39–7.35(m,3H),7.17(d,1H),6.91(d,1H),6.35(s,1H),4.26(q,2H),3.97(s,3H),1.45(t,3H),1.26(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例388
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
实例388A：向氢化钠(350mg，在矿物油中的60％的分散液，8.80mmol)在无水THF(50mL)中的、在室温下的一种搅拌的浆料中加入3-氨基苯硫酚(1.00g，9.17mmol)。在搅拌30分钟之后，加入4- 氯-7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉(在实例6A步骤1至5中所说明而制备)(1.91g，8.03mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌另外4h。将该混合物在减压下浓缩并且将生成的固体用水洗涤(三次)然后用乙酸乙酯洗涤(三次)以提供3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(2.36g，90％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.69(s,1H),7.30-7.31(m,2H),7.13(m,1H),6.80(s,1H),6.72-6.74(m,2H),5.31(brs,2H),4.25(q,J＝7Hz,2H),3.97(s,3H),1.43(t,J＝7Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z 328(M+H)+。
实例388B：使用在实例162A中的氨基甲酸酯(60mg，0.20mmol)和来自前面步骤的苯胺(66mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(61mg，0.12mmol，57％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.02(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.51–7.27(m,5H),6.78(s,1H),4.71(s,2H),4.56(s,2H),4.25(q,2H),3.99(s,3H),1.43(t,3H),1.32(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 530(M+H)+。
实例389
1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
从在实例388A中说明的苯胺(65mg，0.2mmol)和来自实例42A的氨基甲酸酯(78mg，0.26mmol))使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(7-乙氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(81mg，0.16mmol，81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.10(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.56(d,1H),7.46(t,1H),7.34–7.29(m,3H),6.16(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.43(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z498(M+H)+。
实例390
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧 基)苯基)脲的制备
从在实例153A中说明的氨基甲酸酯(67mg，0.20mmol)和在实例260B中说明的苯胺(62mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(47mg，0.085mmol，43％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.58(s,1H),8.46(s,1H),7.60–7.50(m,6H),7.45–7.36(m,3H),7.20(d,1H),6.89(d,1H),6.42(s,1H),4.25(q,2H),3.98(s,3H),1.43(t,3H),1.24(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 553(M+H)+。
实例391
1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
从在实例161A或B中说明的氨基甲酸酯(70mg，0.20mmol)和在实例260B中说明的苯胺(62mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(39mg，0.069mmol，35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),7.60–7.50(m,6H),7.45–7.36(m,2H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),6.86(s,1H),4.24(q,2H),3.99(s,3H),1.42(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z565(M+H)+。
实例392
1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
从在实例260B中说明的苯胺(62mg，0.2mmol)和在实例42A中说明的氨基甲酸酯(78mg，0.26mmol))使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯 基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(72mg，0.15mmol，75％)。 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.09(s,1H),8.56(s,1H),7.56(s,1H),7.54(s,1H),7.42(t,1H),7.39(s,1H),7.31(d,1H),6.99(d,1H),6.15(s,1H),4.24(q,2H),4.00(s,3H),1.66(d,6H),1.43(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z 482(M+H)+。
实例393
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹 唑啉-4-基氧基)苯基)脲的制备
从在实例162A中说明的氨基甲酸酯(60mg，0.20mmol)和在实例260B中说明的苯胺(62mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(32mg，0.062mmol，31％)。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.45(s,1H),7.57–7.55(m,2H),7.38–7.35(m,2H),7.29–7.24(m,2H),6.97–6.93(m,2H),6.64(s,1H),4.67(s,2H),4.52(s,2H),4.20(q,2H),4.01(s,3H),1.49(t,3H),1.38(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 514(M+H)+。
实例394
1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁 唑-5-基)脲的制备
从在实例262A中说明的苯胺(65mg，0.2mmol)和在实例42A中的氨基甲酸酯(78mg，0.26mmol))使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-(2-氟丙烷-2-基)异噁唑-5-基)脲(71mg，0.14mmol，71％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),9.09(s,1H),8.69(s,1H),7.84(s,1H),7.58–7.23(m,5H),6.16(s,1H),4.26(q,2H),3.99(s,3H),1.66(d,6H),1.44(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z498(M+H)+。
实例395
1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹 唑啉-4-基硫基)苯基)脲的制备
从在实例162A中说明的氨基甲酸酯(60mg，0.20mmol)和在实例262A中说明的苯胺(66mg，0.20mmol)使用在实例115C中的程序制备标题化合物以给出1-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙烷-2-基)异噁唑-3-基)-3-(3-(6-乙氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)脲(50mg，0.095mmol，47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.01(s,1H),8.68(s,1H),7.84(s,1H),7.52–7.27(m,5H),6.77(s,1H),4.71(s,2H),4.54(s,2H),4.23(q,2H),3.99(s,3H),1.43(t,3H),1.34(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 530(M+H)+。
实例396
(1-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3- (三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲的制备
遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用在实例161中的苯基1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯、并且用在实例250中的3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺，获得了1-(3-(6-甲氧基-7-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.075g，32％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)2.80(t,2H),3.34(m,4H),3.60(m,4H),3.98(s,3H),4.33(t,2H),6.87(s,1H),6.96(d,1H),7.19(d,1H),7.38(t,1H),7.43(s,1H),7.55-7.61(m,7H),8.54(s,1H),8.80(s,1H),9.33(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 650(M+H)+。
实例397
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基)脲的制备
实例397A步骤1：遵循在实例274B中说明的用于合成1-(3-叔丁 基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲的程序，用4-氟-3-甲氧基苯胺替代3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺、并且用在实例161中的1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯代替苯基3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯，获得了1-(4-氟-3-甲氧苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.153g，62％的产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)3.84(s,3H),6.17(m,1H),6.31(dd,1H),6.57(m,2H),6.86(t,2H),6.99(dd,1H),7.10(dd,1H),7.42-7.51(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 395(M+H)+。
实例397A步骤2：向1-(4-氟-3-甲氧苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.985g，2.5mmol)在DCM(30mL)中的、在冰水浴下的一种溶液中滴入BBr3在DCM(25mL)中的一种1.0M溶液并且将其搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液猝灭并且用DCM萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。将粗产物在硅胶柱上使用EtOAc-己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出苯基1-(4-氟-3-羟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲，为固体(0.327g，34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)6.59(s,1H),6.65(d,1H),6.78(dd,1H),7.34(m,2H),7.49(m,2H),7.57(d,1H),7.65(d,1H),8.54(s,1H),8.94(s,1H),10.00(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实例397B：在将1-(4-氟-3-羟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.22g，0.58mmol)和Cs2CO3(0.325g，1mmol)在THF(10mL)中的一种混合物在室温下搅拌1小时之后，向其中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.13g，0.58mmol)。将其在40℃下搅拌14小时。将该混合物通过水猝灭并且用DCM萃取。将萃取物经MgSO4干燥并且浓缩。将其在硅胶柱上使用EtOAc-己烷的混合物作为洗脱液进行纯化以给出1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-4-氟苯基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲(0.064g，19％的产率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)3.99(s,3H),4.00(s,3H),6.87(s,1H),7.24(m,1H),7.36(t,1H),7.42(s,1H),7.59(m,6H),7.67(dd,1H),8.56(s,1H), 8.83(s,1H),9.32(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 569(M+H)+。
实例398
1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4- 基氧基)苯基)脲的制备
实例398A步骤1：将在15mL干甲苯中的5-溴-2-甲氧基-吡啶(1.1g，5.85mmol)用二苯甲酮腙(1.25g，6.45mmol)、(2-二苯基)二叔丁膦(55mg，0.18mmol)、叔丁醇钠(845mg，8.80mmol)、以及Pd2(dba)3(55mg，0.06mmol)进行处理。在微波中加热至120℃，持续五分钟。使用EtOAc/H2O(3X100mL EtOAc，1X100mL H2O，1X100mL盐水)萃取。使用Na2SO4干燥并且然后通过快速层析法(硅石，2％-10％MeOH/DCM)纯化以提供5-(2-(联苯亚甲基)肼基)-2-甲氧基吡啶(1.20g，3.96mmol，68％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.09(s,1H),7.67–7.29(m,11H),6.70(d,1H),3.77(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z 304(M+H)+。
实例398A步骤2：将5-(2-(联苯亚甲基)肼基)-2-甲氧基吡啶(1.20g，3.96mmol)用4,4-二甲基-3-氧代戊腈(740mg，5.90mmol)以及6N HCl(3.3mL，20.0mmol)根据描述用于实例303A步骤2的程序进行处理。通过快速层析法(硅石，20％-100％的EtOAc/己烷)进行的纯化提供了3-叔丁基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(736mg，2.99mmol，76％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,1H),7.83(d,1H),6.89(d,1H),5.37(s,1H),5.17(br s,2H),3.89(s,3H),1.20(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 247(M+H)+。
实例398A步骤3：将3-叔丁基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(736mg，2.98mmol)用苯基氯甲酸酯(1.50mL，12.0mmol)根据在实例118A中的程序进行处理以提供苯基3-叔丁基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(665mg，1.82mmol，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.07(br s,1H),8.31(s,1H),7.83(d,1H),7.39(t, 2H),7.23(t,1H),7.08(br s,2H),6.98(d,1H),6.36(s,1H),3.92(s,1H),1.27(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 367(M+H)+。
实例398B：将苯基3-叔丁基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(110mg，0.3mmol)用3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯胺(89mg，0.30mmol)(如在实例113A中所说明而制备)根据在实例115C中的程序进行处理以给出1-(3-叔丁基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)脲(74mg，0.13mmol，44％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),8.31(s,1H),7.82(d,1H),7.55(s,2H),7.38–7.33(m,2H),7.18(d,1H),6.99–6.90(m,2H),6.35(s,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI)m/z 570(M+H)+。
实例399
1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)脲的制备
将苯基3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸酯(如在实例352A步骤3中所说明而制备)(0.15g，0.50mmol)和3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯胺(如在实例115B中所说明而制备)(0.16g，0.50mmol)在DMSO(2mL)中的一种搅拌的混合物在70℃下加热15h。在冷却至室温之后，将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水洗涤(2x20mL)。将有机层分离，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以提供一种油，将该油从乙醚中再结晶。通过制备型硅胶薄层层析法(用8％的甲醇在含0.5％的氨的二氯甲烷中的混合物洗脱)的进一步纯化提供了1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基硫基)苯基)-3-(3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(90mg，35％)，为一种无色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),7.77(s,1H),7.17-7.53(m,10H),6.30(s,1H),3.98(s,6H),2.56(m,2H),1.19(m,3H)；LC-MS(ESI)m/z 527(M+H)+。
实例400
测定化合物与RAF激酶之间的相互作用的结合常数(K d )的竞争结合测定法
如在Fabian等人的Nature Biotechnology 2005,23,329-336中所说明的，开发、证实并且执行了在此使用的竞争结合测定法。作为与T7噬菌体的融合体生产多种激酶(参见，Fabian等人或WO04/015142)，或可替代地，将这些激酶在HEK-293细胞中表达并且随后用DNA标记用于PCR检测(参见，WO08/005310)。对于这些结合测定，将抗生蛋白链菌素包被的磁珠用生物素酰化的亲和性配体在室温下处理30分钟以产生亲和性树脂。将这些配位的珠粒用过量的生物素封闭并且用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween20、1mM DTT)洗涤以除去未结合的配体并且减少非特异性结合。通过将激酶、配位的亲和珠粒、以及测试化合物在1x结合缓冲剂(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％Tween 20、6mMDTT)中进行合并来组装结合反应。将测试化合物在DMSO中的制成100x母液并且将其快速稀释为水性环境。将DMSO加入缺少测试化合物的对照试验。在聚丙烯384-孔板中在34μL的最终体积中进行初筛相互作用，同时在聚苯乙烯96-孔板中在135μL的最终体积中进行Kd测定。将这些测试孔板在室温下在摇动下孵化1小时，时间足够长至使结合反应达到平衡，并且将这些亲和性珠粒用洗涤缓冲剂(1x PBS，0.05％Tween 20)充分洗涤以除去未结合的蛋白。然后将这些珠粒再悬浮在洗脱缓冲剂(1x PBS、0.05％Tween 20、2μM非生物素酰化的亲和配体)中并且在室温下在振动下孵化30分钟。通过定量PCR来测量洗出液中的激酶浓度。每种激酶对于每种化合物进行单独测试。使用十一次连续三倍稀释来测定Kd。对于一种化合物，选择性得分(它是一种化合物对一组酶的选择性的一个定量的量度)可以通过用酶(对于此酶，化合物满足设定的指标(例如，100nM或更小的结合常数))的数目除以所测试的酶的总数来计算。表1提供了一个激酶选择性得分，S35，它是对于每种化合物通过用与一种缺乏抑制剂(仅DMSO)的阴性对照相比化合物显示65％或更大的抑制的激酶数目除以除突变的变体之外所测试的290种不同的 激酶而计算出的。(注意，对于在更大的激酶组中测试的那些化合物，如紧靠S35的得分用星号(*)指示的，除数是321(即，该较大的组含有321种不同的激酶，不包括突变的变体))。
实例401
MEK磷酰化ELISA
使用一种MEK1磷酰化ELISA(Biosource，MEK1[pSpS218/222]试剂盒，目录号#KHO0321)测量在此处提供的这些化合物的存在下在A375人黑色素瘤细胞系中的MEK1磷酰化的抑制。这种A375细胞系包含野生型N-Ras但具有构成上有活性的一种携带V600E突变的BRAF。还并行运行了总MEK ELISA以便测量磷酰化的和未磷酰化的MEK 1(Biosource，tMEK试剂盒，目录号#KHO0291)两者的总和。
将A375细胞(来自美国种质保存中心)以每孔50,000个细胞(在具有10％的胎牛血清(Omega Scientific)的DMEM(Mediatech)中)铺入一个96孔的板中，并且在具有10％的CO2的一台37℃的培养箱中孵化过夜。然后将这些细胞用PBS洗涤并且用0.5％的FBS替换培养液，用以孵化过夜。将测试化合物的DMSO溶液以不同的浓度加入每个孔中，或可替代地，将一种阳性对照的溶液(一种内标化合物，在该磷-MEK测定中之前测定为具有小于20nM的IC50)或阴性对照(DMSO)的溶液以不同的浓度加入这些孔中。将这些细胞用化合物或者对照物在37℃下孵化两小时。将该化合物溶液吸掉并且将细胞用冷的PBS洗涤。然后将这些细胞在低温下用含有磷酸酶抑制剂(目录号#FNN0011，Invitrogen)和蛋白酶抑制剂(目录号#11873580001，Roche Applied Science)的细胞萃取缓冲剂溶解，持续30分钟。将该孔板离心30分钟以沉淀出细胞碎片。将这些清除后的溶解产物转移到一个96-孔的Nunc板上并且遵循由制造商在目录号#KHO0321或KHO0291中描述的ELISA科学试验计划。将该反应使用一台ELISA酶标仪在450nM下读取。对于每种化合物在各个浓度下测定MEK1磷酰化的百分比抑制，并且计算对抑制50％的MEK1磷酰化(IC50)所必需的测试化合 物的浓度。结果汇总在表1中。
实例402
A375增殖测定法
将A375细胞(得自一种人黑色素瘤细胞系，含有野生型N-Ras但它还具有结构上有活性的带有V600E突变的BRAF，从ATCC获得)在含有10％的胎牛血清(Omega-Scientific)的M3培养液(Mediatech Cell grow)中以每孔10,000个细胞铺入一个96孔的、TC-处理的板中，并且将其在37℃的培养箱中在10％的CO2下孵化过夜。第二天，将该培养液用0.5％FBS的M3代替，用以孵化过夜。第三天，将一种测试化合物的DMSO溶液以不同的浓度加入每个孔中，或可替代地，将一种阳性对照物的DMSO溶液(一种内标化合物，在该磷-MEK测定中之前测定为具有小于20nM的IC50)或阴性对照物(DMSO)的溶液以不同的浓度加入这些孔中。将这些细胞用化合物或者对照物在37℃下在10％的CO2下孵化72小时。孵化后，向含有化合物或对照物的每个孔中加入Cell Titer Blue试剂(Promega)，并且然后在37℃下在10％的CO2下孵化3小时。使用SoftMax Pro通过在560nm处的激励以及在590nm处的发射通过荧光测量增殖。在各个浓度下对于每种化合物测定增殖的百分比抑制，并且对用于抑制细胞增殖50％(IC50)所必需的测试化合物的浓度进行计算。结果汇总在表1中。
由于多种变更对于本领域的普通技术人员而言将是清楚的，所以旨在所提出权利要求的主题仅受权利要求书的范围所限制。

Claims (13)

1.以下结构的化合物1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲的药学上可接受的盐，
其中所述药学上可接受的盐选自：胺盐；碱金属盐；碱土金属盐；过渡金属的盐；金属的盐；矿物酸的盐；以及有机酸的盐。
2.组合物，其包含权利要求1所述的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物被提供在用于口服、肠胃外或局部给药的剂型中。
4.权利要求3的组合物，其中所述组合物被提供在用于口服给药的固体、半固体或液体剂型中，所述剂型选自片剂、速融剂、可咀嚼片剂、胶囊、丸剂、药片、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小片、药物口香糖、散装粉、泡腾的或非泡腾的粉末或粒剂、溶液、乳液、悬浮液、干糊片、小末、酏剂以及糖浆。
5.权利要求4的组合物，其中所述组合物被提供在胶囊中。
6.权利要求2-5任一项的组合物，还包含选自以下的第二治疗剂：化学治疗剂、抗增殖试剂、抗炎剂、免疫调节剂或免疫抑制剂。
7.权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-6任一项的组合物，其用于治疗中。
8.权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物，其用于治疗癌症，包括给药治疗有效量的权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物，任选地其中所述癌症是黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠的癌症、卵巢的癌症、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特腺癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部癌、急性淋巴细胞白血病或非何杰金氏淋巴瘤。
9.权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物，其用于治疗炎性疾病，包括给药治疗有效量的权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物，任选地其中所述炎性疾病是免疫功能失调、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、创伤愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、过敏性鼻炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、关节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘或慢性阻塞性肺病。
10.权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物，其用于通过给药权利要求1的药学上可接受的盐或权利要求2-7任一项的组合物调节BRAF激酶的活性，任选地其中所述BRAF激酶是BRAFV600E。
11.权利要求1的药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的应用，其中所述癌症是黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、结肠直肠的癌症、卵巢的癌症、乳房的癌症、子宫内膜癌、肝癌、肉瘤、胃癌、巴瑞特腺癌、神经胶质瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头部和颈部癌、急性淋巴细胞白血病或非何杰金氏淋巴瘤。
12.权利要求1的药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的应用，其中所述炎性疾病是免疫功能失调、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主疾病、创伤愈合、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、肉样瘤病、过敏性鼻炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、关节炎、骨性关节炎、类风湿性关节炎、骨质疏松症、哮喘或慢性阻塞性肺病。
13.权利要求1的药学上可接受的盐在制备用于调节BRAF激酶的活性的药物中的应用，任选地其中所述BRAF激酶是BRAFV600E。
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