KR20150132118A - 퀴나졸린 유도체의 고체 상태 형태 및 braf 저해제로서의 그의 용도 - Google Patents

퀴나졸린 유도체의 고체 상태 형태 및 braf 저해제로서의 그의 용도 Download PDF

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랄프 씨. 할티웬저
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이그니타, 인코포레이티드
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Abstract

본 출원은 화합물 I의 다양한 염 및 고체 상태 형태에 관한 것이다. 본 출원은 또한 약학 조성물 및 이들 물질와 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

퀴나졸린 유도체의 고체 상태 형태 및 BRAF 저해제로서의 그의 용도{SOLID STATE FORMS OF A QUINAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE AS A BRAF INHIBITOR}
본 출원은 하기 화합물(이후 화합물 I로 불림)의 다양한 염뿐만 아니라 화합물 I의 고체 상태 형태 및 그의 염, 그리고 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화합물 I]
Figure pct00001
본 출원은 또한 이들 물질 및 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다.
BRAF는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나아제의 RAF 키나아제 패밀리의 구성원이다. 이 단백질은 MEK/ERK 신호전달 경로의 조절에서 역할을 담당하며, 이는 세포 분열, 분화 및 분비에 영향을 미친다. 성인에서 BRAF 유전자의 획득 돌연변이(즉, 암유전자)는 키나아제 MEK 및 ERK를 항상적으로 활성화시켜 암 성장을 촉진할 수 있다. BRAF의 몇몇 돌연변이된 형태가 흑색종, 결직장암, 유두 갑상샘 암종, 저등급 장액 난소암 및 비소세포 폐암을 포함하는 암들에서 확인되었다. 이들 유형의 암의 대부분의 경우(~80%) 및 흑색종 환자의 50% 초과에서 확인되는 V600E 돌연변이는 야생형(wt) BRAF에 비해 대략 500배 더 큰 활성을 일으키는 활성화 돌연변이이다(Curtin et al 2005, Davies et al 2002). 키나아제 활성 증가는 하위(downstream) 신호전달 경로의 과자극을 유도하여 세포에 불멸화 및 종양화능을 부여할 수 있다. BRAFV600E가 발암성일 뿐만 아니라 최근의 증거는 상기 유전형이 다양한 조직에서 양성종양 병소의 발생에 기여하며, 추가적인 유전 사건의 맥락에서 완전 악성 표현형으로 진행될 수 있음을 또한 시사한다(Michaloglou et al 2008).
BRAFV600E 단백질의 저해는 동물 및 인간에서 종양 성장에 지대한 효과를 갖는 것으로 나타났다. BRAFV600E 돌연변이를 갖는 환자에서의 임상 연구 결과는 이전의 표준 치료법에 비해 임상적으로 유의미하고 통계적으로 유의미한 더 우수한 생존, 무진행 생존, 및 종양 반응을 나타내었다. 예를 들어, 베무라페닙은 적출이 불가능하거나 BRAFV600E 돌연변이를 갖는 전이성 흑색종 환자에 대해 미국에서 승인된 BRAFV600E 저해제이다. 베무라페닙을 수여받은 환자의 대략 절반이 다른 이용 가능한 치료법에 비해 더 긴 무진행 생존 및 사망 위험의 유의미한 감소를 가지며 유리하게 반응하였다(Chapman et al 2011).
다양한 BRAF 저해제가 보고되었다. 예를 들어, WO 2009/117080은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제의 조정제로서 퀴나졸린 유도체를 개시한다. 화합물 I은 하기 구조를 가지며:
[화합물 I]
Figure pct00002
하기 화학명을 갖는다: 1-[3-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일옥시)-페닐]-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-이속사졸-3-일]-우레아 또는 N-[3-[(6,7-디메티옥시-4-퀴나졸리닐)옥시]페닐]-N'-[5-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-3-이속사졸릴]우레아. 화합물 I은 돌연변이된 버전을 포함하는 BRAF 키나아제의 강력하고 선택적인 저해제이다. 예를 들어, 화합물 I은 온전한 세포(intact cell)에서뿐만 아니라 단리된 시스템에서 시험관내 낮은 나노몰 농도로 BRAF V600E를 저해한다.
화합물 I의 상이한 염 및/또는 고체 상태 형태는 유의미하게 상이한 물리적 특성을 가질 수 있고, 단독으로 또는 조합으로 생체적합성에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, 화합물 I의 다양한 염/고체 상태 형태의 물리적 특성도 가공 및 보관 특징과 같은 다른 측면에 영향을 미칠 수 있다. 이들 특성은 모두 임상 평가 및 상업적 개발을 위한 염 및/또는 고체 상태 형태의 선택에서 고려인자들이다.
화합물 I의 여러 상이한 염 형태가 확인되었고 본원에 기재된다. 화합물 I의 이러한 염의 다양한 고체 상태 형태뿐만 아니라 자유 염기의 고체 상태 형태도 확인되었다. 이들 물질의 제조 및 물리적 특징분석이 또한 본원에 제공된다.
본 출원은 또한 다양한 질환 상태, 예컨대 흑색종, 결직장암, 유두 갑상샘 암종, 저등급 장액 난소암 및 비소세포 폐암의 치료에 이용될 수 있는 화합물 I(자유 염기) 및/또는 화합물 I의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 출원은 BRAF 키나아제의 돌연변이된 형태와 연관된 질환 상태를 치료하기 위한 화합물 I(자유 염기) 및/또는 화합물 I의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 고체(또한 활성 약학 성분 또는 API로 불림)는 둘 이상의 고체 상태 형태(즉, 결정형, 비결정형/무정형, 준결정형/조직화된 응집물)로 존재할 수 있다. 다형성은 고체 화합물이 동일한 공유 화학 구조를, 그러나 결정형 격자 내에서 상이한 고차-분자 구조 및 조직화된 분자 배열을 갖는 하나 초과의 결정형 형태로 존재하는 능력으로 정의된다. 다형성을 나타내는데 부가하여, 여러 약학 고체는 수화물 및 유기 용매화물을 형성하며, 이들 자체가 결정형이고 다형성을 나타낼 수 있다. 수화물은 화학양론적이거나 비-화학양론적일 수 있다. 화학양론적 수화물에서, 물 분자는 약학 화합물뿐만 아니라 다른 물 분자와 (상대적으로) 단단히 연관되거나 결합되며, 그 결과 결정 격자에 통합된다. 대조적으로, 비-화학양론적 수화물(때때로 가변형 수화물로 불림)의 물 분자는 약학 화합물 및 결정 격자와 보다 느슨하게 연관된다.
동일한 화합물의 상이한 고체 상태 형태가 색상, 형태, 안정성, 용해도, 용해 및 생체이용률을 포함하는 유의미하게 상이한 화학적 및 물리적 특성을 나타낼 수 있음은 잘 인지되어 있다. 모든 약학 화합물 및 조성물과 마찬가지로, 화합물의 특정한 고체 상태 형태의 화학적 및 물리적 특성은 그 상업적 개발을 위해 중요하다. 이들 특성에는 비제한적으로 하기가 포함된다: (1) 충전 특성, 예컨대 몰 부피, 밀도 및 흡습성, (2) 열역학적 특성, 예컨대 용융 온도, 증기압 및 용해도, (3) 역학 특성, 예컨대 용해 속도 및 안정성(특히 수분에 대한 주변 조건에서, 그리고 가속화된 보관 조건, 즉 높은 상대 습도 및 온도를 포함하는 보관 조건 하에서의 화학적 및 고체 상태 안정성 포함), (4) 표면 특성, 예컨대 표면적, 습윤성, 계면 장력 및 형태, (5) 기계적 특성, 예컨대 강도, 인장 강도, 압축성, 취급성, 유동 및 배합; 및 (6) 여과 특성. 이들 특성은, 예를 들어 때때로 완제 의약품으로 불리는 약학 조성물의 가공 및 보관 및/또는 때때로 원료 의약품으로 불리는 API의 가공 및 보관에 영향을 줄 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, API의 상이한 고체 상태 형태는 생체내 생체이용률 차이로 변환될 수 있는 상이한 용해도 속도를 가질 수 있다.
일반적으로, 화합물(또는 해당 화합물의 염)의 고체 상태 형태는 하나 이상의 하기 기법을 이용해서 동일한 화합물(또는 염)의 또 다른 고체 상태 형태와 구별될 수 있다: x-선 분말 회절(XRPD), 열중량측정 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC)을 포함하는 열 기법, 중량측정 증기 흡착(GVS)뿐만 아니라 적외선(IR), 라만 및/또는 고체 상태 NMR(ssNMR) 분광측정. 특히 XRPD는 주어진 화합물(또는 해당 화합물의 염)의 모든 결정상이 특징적인 x-선 회절 패턴을 일으키는 것으로 일반적으로 승인되고 이해되므로, 주어진 화합물(또는 해당 화합물의 염)의 다형체 간 확인 및/또는 구별에 특히 유용하다. 일반적으로 [USP 35, <941> pp 427-431(2012. 12. 1.)]를 참고하라. 또한 일반적으로 상보적 분석 기법을 이용하여 특정한 결정형 형태의 정체를 확인할 수 있음이 일반적으로 승인된다.
표 1은 본 출원에 기재된 염을 나타낸다.
화합물 I의 염
염 형태 고체 상태 설명
브롬화물(bromide) A1 결정형 무수물
염화물(chloride) A1 결정형 무수물
말론산염(malonate) A1 결정형 무수물
인산염(phosphate) A1 결정형 무수물
표 1의 고체 상태 설명은 주로 XRPD 패턴에 기반하여 배정되었다. 글자 "A" 뒤의 아래첨자 "1"은 1가 염 형태를 나타내기 위해 배정되었다. 본원에서 이용되는 아래첨자 "0"은 자유 염기(비-염) 형태를 표시하기 위해 이용된다. 당분야 숙련자는, 예를 들어 "염화물 염" 또는 "염화물-화합물 I 염" 또는 "화합물 I-염화물 염"과 같은 설명이 화합물 I의 HCl(또는 염산염)염을 나타냄을 쉽게 이해할 것이다.
본원에서 이용되는 용어 "단리"는 화합물을 용매, 반-용매, 또는 용매 및 반-용매의 혼합물로부터 분리하여 고체, 반고체 또는 시럽을 제공함을 의미한다. 이는 전형적으로 원심분리, 진공을 포함하거나 포함하지 않는 여과, 정압 하의 여과, 증류, 증발 또는 이들의 조합과 같은 수단에 의해 달성된다. 단리는 단리물의 화학, 키랄 또는 화학 및 키랄 순도가 증가되는 동안 정제에 의해 수반될 수도 수반되지 않을 수도 있다. 정제는 전형적으로 결정화, 증류, 추출, 산성, 염기성 또는 중성 알루미나를 통한 여과, 산성, 염기성 또는 중성 탄을 통한 여과, 키랄 정지상으로 충전된 칼럼 상의 칼럼 크로마토그래피, 다공성 종이, 플라스틱 또는 유리 장벽을 통한 여과, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 재결정화, 일반상 고성능 액체 크로마토그래피, 역상 고성능 액체 크로마토그래피, 분쇄 등과 같은 수단에 의해 수행된다.
용어 "다형성의" 또는 "다형성"은 동일한 화학 분자의 적어도 두 상이한 결정형 배열의 가능성으로 정의된다.
본원에서 이용되는 용어 "고체 상태 형태"는 화합물 I의 결정형 및 무정형(비-결정형) 형태 모두 그리고 임의 비율의 이들의 혼합물을 나타낸다. 용어 고체 상태 형태에는 화합물 I의 결정형 및 무정형(비-결정형) 수화물 및 용매화물도 포함됨이 이해되어야 한다.
본원에서 이용되는 용어 "화학 형태"는 화합물 I의 염 또는 비-염(자유 염기) 형태 또는 임의 비율의 이들의 혼합물을 나타낸다. 용어 화학 형태에는 화합물 I의 수화물 및 용매화물뿐만 아니라 화합물 I의 염의 수화물 및 용매화물도 포함됨이 이해되어야 한다.
본원에서 이용되는 용어 "용질"은 다른 물질에 용해된 물질, 보통 더 적은 양으로 존재하는 용액의 성분을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "용액"은 적어도 하나의 용매 및 용매 중에 적어도 부분적으로 용해된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 혼합물을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "용매화물"은 결정 구조 내에 용매 분자를 함유하는 결정형 물질을 나타낸다.
본원에서 이용되는 용어 "용매"는 완전히 또는 부분적으로 다른 물질, 전형적으로 고체를 용해시킬 수 있는 물질, 전형적으로 액체를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 실시를 위한 전형적 용매에는 비제한적으로 물, 아세트산, 아세톤, 아세토니트릴, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-부타논, 부티로니트릴, tert-부탄올, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르, 디이소프로필 아민, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 글리콜, 에틸 포르메이트, 포름산, 헵탄, 이소부틸 알코올, 이소프로필 아세테이트, 이소프로필 아민, 메탄올, 메톡시 벤젠, 메틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르, 1:1 포름아미드:물, 1:1 N-메틸피롤리디논, 2-펜탄온, 3-펜탄온, 1-펜탄올, 1,2-프로판디올, 2-프로판올, 1-프로판올, 프로파노니트릴, 피리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 톨루엔, 트리에틸 아민, 자일렌, 이들의 혼합물 등이 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "치료학적 유효량"은 주어진 투여 경로에 대해, 확립된 약리역학적 방법 및 기법에 따라 측정되는, 주어진 약물에 의도되고 연관되는 생리적 효과를 발생하기 위해 필요한 것으로 결정된 양을 나타낸다. 적절하고 구체적인 치료학적 유효량은 당분야 숙련자로서 주치 진단의가 통상적 기법을 이용하여 쉽게 결정할 수 있다. 치료학적 유효량 또는 용량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 유효성, 적절한 부형제를 포함하는 활성제의 제형 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 근거하여 변할 것이다. 전형적으로, 본 발명의 고체 상태 및 화학 형태는 원하는 효과가 달성될 때까지 점차적인 용량 증가와 함께 더 적은 투여량 수준으로 투여될 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 걸쳐 언급되는 백분율은 중량/중량(w/w) 백분율이다.
본원에서 이용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"에는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡착 지연제 등이 포함된다. 약학 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당분야, 예컨대[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물 중의 그의 이용이 고려된다. 보충 활성 성분도 조성물 내에 도입될 수 있다.
치료적 목적을 위해, 본 발명의 결정형 또는 무정형 형태는 대상체의 체내에서 제제의 작용 부위와 활성제의 접촉을 일으키는 임의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물 I 및/또는 그의 염의 고체 상태 형태는 개별적 치료제로서 또는 다른 치료제, 예컨대 진통제와의 조합으로서 약학제와 함께 이용할 수 있는 임의의 통상적 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 고체 및 화학 형태는 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료를 위해 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에 치료학적 유효량으로 바람직하게는 투여된다.
전형적인 용량 범위는 1일 당 약 0.01mg/체중kg 내지 약 500mg/체중kg이다. 성인 인간에 대해 바람직한 단위 용량에는 화합물 I의 선택된 고체 상태 형태 또는 화학 형태의 약 25, 50, 100 및 200mg이 포함되며, 이는 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 대안적 설명 방법에서, 치료학적 유효 용량은 특정한 혈액 혈청 수준을 달성하기 위해 필요한 특정 용량이다.
본 발명의 고체 상태 및/또는 화학 형태는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합에 의해 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 부형제는 선택된 투여 경로 및 예를 들어 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 기재된 바와 같은 표준 약학 관례에 기반하여 선택된다. 조성물은 신속 용해, 변형-방출, 또는 지속-방출 제형에서와 같이 활성제(들)의 방출을 조절하고/하거나 지연하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 조절-방출, 또는 연장 방출 조성물은, 예를 들어 당분야에 공지된 생체적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 또는 다른 고체 또는 반고체 중합체 기질을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 수단; 정맥내, 근육내 및 피하 경로를 포함하는 비경구 수단; 국소 또는 경피 수단; 직장, 질, 설하 및 협측(buccal) 경로를 포함하는 경점막 수단; 안과 수단; 또는 흡입 수단에 의한 투여를 위해 제조될 수 있다. 바람직하게는 조성물은 특히 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 투여를 위해; 특히 액체 용액, 현탁액 또는 에멀션 형태로 비경구 투여를 위해; 특히 분말, 비강 점적물 또는 에어로졸의 형태로 비강내 투여를 위해; 또는 크림, 연고, 용액, 현탁 에어로졸, 분말 등과 같은 국소 투여를 위해 제조된다.
경구 투여를 위해, 정제, 알약, 분말, 캡슐, 트로키 등은 하기 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 희석제 또는 충전제, 예컨대 전분 또는 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 미소결정형 셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분 또는 셀룰로오스 유도체; 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥시드; 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트 또는 체리 풍미. 캡슐은 임의의 상기 언급된 부형제를 함유할 수 있고, 추가적으로 반고체 또는 액체 캐리어, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 고체 경구 투여형 형태는 당, 셸락 또는 장내 제제의 코팅을 가질 수 있다. 액체 제조물은 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 엘릭서 등의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체를 이용한 재구성용 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 통상적 첨가제, 예컨대 계면활성제, 지연제, 유화제, 희석제, 감미제 및 풍미제, 안료 및 보존제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 주사 용도로 허용가능한 약학 형태에는, 예를 들어 멸균 수용액, 또는 현탁액이 포함된다. 수성 캐리어에는 알코올 및 물의 혼합물, 완충 매질 등이 포함된다. 비-수성 용매에는 알코올 및 글리콜, 예컨대 에탄올, 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 식물성 오일; 지방산 및 지방산 에스테르 등이 포함된다. 다음을 포함하는 다른 성분이 첨가될 수 있다: 계면활성제; 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스; 등장화제, 예컨대 염화 나트륨; 수액 및 영양 보충제; 전해질 보충제; 활성 화합물의 방출을 조절하는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트, 및 다양한 공중합체; 항균제, 예컨대 클로로부탄올, 또는 페놀; 완충액 등. 비경구 제조물은 앰플, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알에 봉입될 수 있다. 활성 화합물에 대해 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 삽입형 주입 시스템 및 리포좀이 포함된다.
다른 가능한 투여 방식에는 흡입용 제형이 포함되며, 여기에는 건조 분말, 에어로졸, 또는 점적액과 같은 수단이 포함된다. 이들은, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 비강 점적물 형태로 투여하기 위한 유성 용액, 또는 비강내 적용될 겔일 수 있다. 국소 이용을 위한 제형은 연구, 크림, 또는 겔의 형태이다. 전형적으로 이러한 형태에는 캐리어, 예컨대 바셀린, 라놀린, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합, 및 유화제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 또는 겔화제, 예컨대 트래거캔스가 포함된다. 경피 투여에 적합한 제형은 별도 패치로, 저장소 또는 마이크로저장소 시스템, 접착제 확산-조절 시스템 또는 기질 분산형 시스템으로 제공될 수 있다. 협측 투여를 위한 제형에는, 예를 들어 로겐지 또는 향정이 포함되며, 또한 풍미 기재, 예컨대 수크로오스 또는 아카시아, 및 다른 부형제, 예컨대 글리코콜레이트가 포함될 수 있다. 직장 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 단위-용량 좌약으로 고체 기반 캐리어, 예컨대 코코아 버터와 함께 제공되며 살리시클레이트가 포함될 수 있다.
용매 및 산
화합물 I의 pKa 값은 ACD 소프트웨어, 버전 101로 계산하였다. 퀴나졸린 모이어티에 대한 2.8의 pKa는 염에 대해 광범위한 산을 이용한 스크리닝이 시도될 수 있음을 제시한다. 그러나 이는 평가를 위해 선택된 모든 조건에 대해 또는 모든 산에 대해 성공을 보장하거나 예측하지는 않는다. 염 또는 공동-결정(co-crystal) 형성을 표 2에 기재된 24개의 산으로 시도하였다. 이들 산은 규제 당국에 의한 승인 가능성(클래스 1, 2 및 3) 및 pKa 기준으로 선택하였다. 일반적으로 [Stahl, Heinrich P., Wermuth, Camile G., Editors, 2002. Handbook of Pharmaceutical Salts, Selection, and Use, Verlag Helvetica Chimica Acta. and Wiley-VCR. Weinheim. Germany and Switzerland; Bundavari, Susan, Editor, 1996, Merck Index, Twelfth Edition, Merck and Company, Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA]를 참고하라.
일반적 규칙으로, 염 형성은 산의 pKa 및 화합물 I의 무수 자유 염기(형태 A0)의 pKa 간 차이가 2를 초과하는 경우 더 생기기 쉬운 반면, 공동-결정은 pKa 차이가 2 미만인 경우 더 생기기 쉽다. 공동-결정 기술의 적용은 특정 API의 용해도 및 안정성을 증강시키기 위한 방식으로 최근에 와서야 더 인식되었다. 표 2에 기재된 24개의 산은 일반적으로 공결정 형성에 비해 염 형성을 일으키기 더 쉬운 것으로 여겨졌다. 각각의 형태 A0/산 조합으로 3가지 상이한 용매 중 성숙, 느린 냉각 및 증발 결정화 기법을 거쳤다. 본원에 기재된 실험에서, 시약 등급의 아세톤, 클로로포름 및 테트라히드로푸란을 추가 정제 없이 이용하였다.
다양한 산의 명칭, pKa값 및 용융점

산 		산도( pK a ) 용융점(℃)
아세트산 4.76 액체
아스코르브산 4.17, 11.6 190-192
벤조산 4.21 122.4
시트르산 3.15, 4.77, 6.40 153
에탄설폰산 2.05 액체
푸마르산 3.03, 4.44 287
글루탐산, DL 2.19, 4.25, 9.67 300
글루타르산 4.34, 5.42 95-98
히푸르산 3.55 187 - 188
브롬화수소산(수성 48%) -6 액체
락트산 3.85 16.8
L - 타르타르산 2.98, 4.34 171 - 174
L - 피로글루탐산 3.32 160 - 163
말레산 1.92, 6.27 131 - 139
말론산 2.83 135 - 136
니코틴산 4.75 236
옥탄산 4.89 액체
오로트산 5.85, 8.95 345
오르소 인산 2.12, 7.21, 12.67 액체
프로피온산 4.88 액체
나트륨 비설페이트 1가 수화물 1.9 74
숙신산 4.21, 5.64 185
황산 -3 액체
톨루엔설폰산, p- -2.8 106
X-선 분말 회절( XRPD )
분말 X-선 회절 패턴을 45kV 및 40mA에서 Cu Kα 방사선을 이용해서 X celerator 검출기가 장착된 PANalytical X Pert Pro 회절측정기 상에 기록하였다. Kα1 방사선을 고도 배향된 결정(Ge111) 입사 빔 단색광 분광기로 수득한다. 10mm 빔 마스크, 및 고정(1/4°) 확산 및 반-산란(anti-scatter)(1/2°) 슬릿을 입사 빔측에서 삽입하였다. 고정된 5mm 수신 슬릿 및 0.04 Soller 블록을 굴절 빔측에서 삽입하였다. 표본을 PANalytical PW3065/12 스피너(15회전/분) 상에서 회전시켰다. 전형적인 X-선 분말 패턴 스캔을 대략 0.5°/분의 스캔 속도가 되는 96.06초 카운팅 시간 및 0.0080°스텝 크기로 약 2 내지 40°2θ에서 수집하였다. 표본을 측정을 위한 실리콘 제로 백그라운드(ZBG) 플레이트 상에 확산시켰다. 스크리닝 연구를 위해, 표본을 ZBG 또는 유리 플레이트 상에 펼치고 대략 7.1°/분의 스캔 속도가 되는 31.75초 카운팅 시간 및 0.0334°스텝 크기로 약 2 내지 35°2θ에서 수집하였다. 데이터 수집 전 Si 기준 표본물질의 측정으로 28.42 < 2θ < 28.48의 허용치 내에 잘 속하고 150cps의 최소 피크 높이보다 유의미하게 더 높은 2θ 및 강도 값들이 얻어졌다.
가변형 온도 X-선 분말 회절(VT- XRPD )
가변형 온도 연구를 Anton Paar TCU100 온도 제어 유닛을 통한 컴퓨터 제어 하에 Anton Paar TTK450 온도 챔버로 수행하였다. 전형적으로 카메라를 통해 질소 흐름과 함께 측정을 수행하였다. 제한 및 연속의 두 측정 방식을 이용하였다. 제한 모드에서, TK450 챔버가 요청 온도에 도달한 뒤 측정을 수행하였다. 연속 모드에서, 표본을 10℃/분으로 가열하고, 온도가 변함에 따라 고속 스캔을 측정하였다. 요청 온도에 도달한 뒤, 표본을 35℃/분으로 냉각하고 저속 스캔을 25℃에서 측정하였다. 선택된 온도는 DSC 결과에 기반하였다. 회절측정기 설정을 위해, 10mm 빔 마스크, 0.04 방사상 Soller 블록, 고정(1/4°) 확산 및 반-산란(1/2°) 슬릿을 입사 빔측에서 삽입하였다. 고정된 5mm 수신 슬릿, 0.04 방사상 Soller 슬릿 및 0.02mm 니켈 필터를 회절 빔측에서 삽입하였다. 저속 스캔을 대략 0.5°/분의 스캔 속도가 되는 100.97초 카운팅 시간 및 0.0080°스텝 크기로 약 3 내지 40°2θ에서 수집하였다. 고속 스캔을 대략 44°/분의 스캔 속도가 되는 1.905초 카운팅 시간 및 0.0167°스텝 크기로 약 3 내지 30°2θ에서 수집하였다.
시차 주사 열량측정( DSC )
분석 전 인듐으로 교정된 자동표본채집기 실행 Pyris 소프트웨어 버전 6.0이 장착된 Perkin-Elmer Sapphire DSC 장치를 이용해서 열 곡선을 획득하였다. 1-10mg의 고체 표본을 핀홀 팬을 갖는 20㎕ 알루미늄 표본 핀 내로 칭량하였다. 이어서 DSC 셀을 질소로 퍼징하고 온도를 10℃/분으로 0 내지 300℃로 가열하였다. 인듐(Tm= 156.6℃; ΔHFUS = 28.45 J/g)을 교정을 위해 이용하였다.
열중량측정 질량 분광측정( TGA - MS)
알루멜(95% 니켈, 2% 망간, 2% 알루미늄 및 1% 규소), 니켈 및 칼슘 옥살레이트 1수화물로 교정된 Perkin-Elmer Pyris 1 TGA 장치 실행 Pyris 소프트웨어 버전 6.0을 이용해서 열 곡선을 획득하였다. 1-5mg의 TGA 표본을 약 50mL/분으로 헬륨으로 퍼징되는 노(furance)에서 10℃/분으로 25 내지 250℃로 가열하며 중량 손실 백분율에 대해 모니터링하였다. 동시에 조사되는 온도 범위에 걸친 기체성 분해 산물의 진행을 추적하기 위해, 열 저울을 ThermoStar Quadrupole 질량 분광측정기(Asslar, Germany)에 연결하였다. 기체성 분해 산물을 질량 분광측정기 내로 도입하기 위한 전달 라인은 진행 기체에서 가능한 응축을 배제하기 위해 200℃로 조절된 온도에서 탈활성화된 용융 석영 모세관(SGE Analytical science, 용융 석영(100% 메틸 탈활성화), 220mm OD, 150mm ID, Australia)이었다. 상기 방식으로, 선택된 이온종의 TGA 중량 손실 및 질량 분광측정 이온 강도 곡선을 동시에 기록할 수 있었다.
중량측정 증기 흡착( GVS )
GVS 실험을 DVS-HT 기구(Surface Measurement Systems, London, UK)를 이용해서 수행하였다. 상기 기구는 ±0.1㎍의 질량 해상도를 갖는 기록용 초미세저울을 이용한 중량측정에 의해 증기의 흡수 및 손실을 측정한다. 표본 주위의 증기 분압(±1.0%)을 전자 질량 유동 제어기를 이용해서 포화 및 건조 캐리어 기류를 혼합하여 조절한다. 원하는 온도를 ±0.1℃로 유지한다. 표본(1 - 10mg)을 원하는 온도에서 DVS-HT 및 DVS-1 기구 내에 배치하였다.
표본을 40% RH 및 25℃(전형적인 실내 조건)에서 로딩하고 로딩을 해제하였다. 수분 흡착 등온선을 아래에 나타낸 바와 같이 수행하였다(2회 스캔이 1개의 전체 사이클을 제공함). 소프트웨어는 점근값을 예측하기 위해 질량 이완 모델과 함께 최소 제곱 최소화 절차를 이용한다. 측정된 질량 평형값은 다음 RH% 값이 선택되기 전에 소프트웨어에 의해 예상되는 것의 2% 이내여야 한다. 최소 평형 시간을 1시간으로 최대를 4시간으로 설정하였다.
푸리에 변환 적외선( FTIR ) 분광측정
다이아몬드 결정 윈도우를 포함하는 Smart Orbit ATR 부착부를 포함하는 Thermo Electron-Nicolet Avatar 370 DTGS 기구를 이용해서 스펙트럼을 수득하였다. Thermo Electron Omnic™ 소프트웨어(버전 3.1)를 이용해서 초기 인터페로그램으로부터 4000 내지 400cm-1의 스펙트럼을 컴퓨터 연산하였다. 스펙트럼 해상 및 평균을 얻기 전에 배경 스캔을 수집하였다. 흡착 주파수의 배정은 Know It All 소프트웨어(버전 8.0)를 이용해서 수행하였다.
광학 현미경 측정( OM )
표본 형태의 현미경 관찰을 Olympus B60 편광 현미경을 이용해서 수행하였다. 표본을 미네랄 오일 중에 현탁하고 관찰 전에 커버 슬립으로 유리 슬라이드 상에 압축하였다. FW-24(PAX CAM) 카메라로 이미지를 찍었다. 현미경 광학의 추가 10x 배율과 커플링된 10x 대물렌즈로 총 100x 배율을 얻었다. Pax-it 소프트웨어(버전 6.2)를 이용해서 이미지를 분석하고 사진을 찍었다.
HPLC에 의한 정체, 분석 및 순도
전형적으로 1-5mg의 표본을 표본 용매(1:1(v:v) 이동상 A:이동상 B)로 10mL로 희석하고 하기 HPLC 방법을 이용하여 이중 주입의 평균으로부터 분석 농도를 결정하였다. 순도 및 불순물 분석을 통상적 HPLC를 이용해서 수행한다.
칼럼: Zorbax SB-CN, 1.8㎛, 50 x 4.6mm(길이 x ID)
칼럼 프리-필터: OptiSolv EXP 0.2㎛
칼럼 온도: 50℃
검출기: UV, 280nm
주입: 10㎕
유속: 0.8mL/분
이동상: A. 15mM 암모늄 아세테이트(수성), pH = 4.0
B. 100% 메탄올
Figure pct00003
고체-상태 안정성의 결정
화합물 I의 자유 염기 및 그의 염(각각 대략 10mg)의 표본을 건조제 없이 4주에 걸쳐 개방 유리 바이알(4cm3) 중 40℃/75% RH에서 보관하였다.
형태 A 0 의 용해도
하기 절차를 이용해서 표 3에 기재된 9가지 유기 용매 범위에서 화합물 I의 무수 자유 염기(형태 A0)의 용해도를 평가하였다. 1.8mL HPLC 바이알을 이용해서, 대략 10mg의 형태 A0을 200㎕의 9가지 상이한 용매 중에 비점까지 교반하였다. 고체가 용해되지 않은 경우, 비점까지 가열하면서 추가 100, 200 또는 500㎕의 용매를 첨가하였다. 고체가 용해되거나 1000㎕가 분배된 경우 첨가를 중단하였다. 형태 A0에 대한 최고 용해도를 아세톤, 클로로포름, 및 테트라히드로푸란 중에서 관찰하였다. 메틸 t-부틸 에테르가 반-용매로 선택되었다(< 10mg/mL).
상이한 용매 중 형태 A0의 용해도
용매 비점(℃) 비점에서의 용해도 추산치
아세톤 56.5 > 50mg/mL
아세토니트릴 82.0 < 20mg/mL
클로로포름 61.2 > 50mg/mL
에틸 아세테이트 77.1 < 30mg/mL
메탄올 64.7 < 20mg/mL
메틸-t-부틸 에테르 55.2 < 10mg/mL
디클로로메탄 40.0 > 20mg/mL
테트라히드로푸란 66.0 > 50mg/mL
톨루엔 110.6 < 30mg/mL
화합물 I의 염의 특징분석
결정화 연구를 형태 A0 상에서 수행하여 염 형성을 연구하였다. 성숙, 느린 냉각 및 증발 기법을 채용하여 화합물 I의 상이한 염을 수득하였다. 가능한 경우, 생성된 새로운 형태 상에서 전체 특징분석을 수행하였다. 상기 특징분석은 X-선 분말 회절 및 가변형-온도 X-선 분말 분석; 열 분석; 중량측정 증기 흡착; 푸리에 변환 적외선 분광측정, 및 광학 현미경으로 구성되었다.
아세톤을 이용한 성숙 실험
아래 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 아세톤 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 50℃ 및 5℃(±0.5℃/분)에서 교대로 4시간씩 총 96시간 동안 생성 혼합물을 슬러리화하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 4에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
아세톤에 대한 성숙 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 229.2℃, 238.9℃ 0.04%
말론산 새로운 패턴 171.7℃ 1.7%
오르소-인산(85%) 새로운 패턴 186.3℃ 0.1%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
클로로포름을 이용한 성숙 실험
아래 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 클로로포름 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 50℃ 및 5℃(±0.5℃/분)에서 교대로 4시간씩 총 96시간 동안 생성 혼합물을 슬러리화하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 5에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
클로로포름에 대한 성숙 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 68.7℃, 187.4℃, 210.3℃ 3.7%
말론산 새로운 패턴 52.2℃, 131.8℃, 163.0℃ 14.0%
오르소-인산(85%) 무정형 142.1℃ 10.8%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
테트라히드로푸란을 이용한 성숙 실험
아래 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 테트라히드로푸란 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 50℃ 및 5℃(±0.5℃/분)에서 교대로 4시간씩 총 96시간 동안 생성 혼합물을 슬러리화하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 6에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
테트라히드로푸란에 대한 성숙 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 189.2℃(약함), 227.8℃ 0.2%
말론산 새로운 패턴 169.7℃ 3.4%
오르소-인산(85%) 새로운 패턴 180.5℃ 0.4%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
아세톤을 이용한 느린 냉각 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 아세톤 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 표본을 5℃/분의 속도로 20℃에서 80℃까지 가열하고, 60분 뒤 5℃의 최종 온도까지 느린 속도(-0.25℃/분)로 냉각하여 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 7에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
아세톤에 대한 느린 냉각 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 228.3℃ 0.2%
말론산 새로운 패턴 61.5℃, 167.7℃ 2.7%
오르소-인산(85%) 새로운 패턴 58.0℃, 185.3℃ 0.9%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
클로로포름을 이용한 느린 냉각 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 클로로포름 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 표본을 5℃/분의 속도로 20℃에서 80℃까지 가열하고, 60분 뒤 5℃의 최종 온도까지 느린 속도(-0.25℃/분)로 냉각하여 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 8에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
클로로포름에 대한 느린 냉각 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 181.9℃, 221.9℃ 1.1%
말론산 새로운 패턴 49.2℃, 127.3℃, 160.8℃ 12.5%
오르소-인산(85%) 무정형 180.5℃ 7.9%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
테트라히드로푸란을 이용한 느린 냉각 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 테트라히드로푸란 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 표본을 5℃/분의 속도로 20℃에서 80℃까지 가열하고, 60분 뒤 5℃의 최종 온도까지 느린 속도(-0.25℃/분)로 냉각하여 그 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 고체 물질을 여과에 의해 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하고, XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과 요약을 표 9에 나타낸다. 결정화 실험을 유리 바이알에서 수행하였다(1.5mL, 32 x 11.6mm).
테트라히드로푸란에 대한 느린 냉각 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 227.9℃ 0.6%
말론산 새로운 패턴 167.1℃, 198.4℃ 3.1%
오르소-인산(85%) 새로운 패턴 188.8℃ 0.7%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
아세톤 중의 증발 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 아세톤 중에 용해된 형태 A0 1mL(20mg/1mL)을 바이알에 첨가하였다. 대략 20mg의 형태 A0을 바이알에 첨가하였다(20mL, 26 x 58mm). 용액 또는 혼합물이 느리게 증발하여 주변 조건 하에 건조되도록 하였다. 생성 고체를 XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
아세톤에 대한 증발 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산(수성 48%) 새로운 패턴 226.4℃ 0.1%
말론산 새로운 패턴 70.1℃, 114.7℃, 171.9℃ (-)
오르소-인산(85%) 피크 없음 75.9℃, 141.1℃ 3.7%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
클로로포름 중의 증발 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 대략 20mg의 형태 A0을 바이알에 첨가하였다(20mL, 26 x 58mm). 클로로포름을 0.5 내지 1.0mL 증분씩 첨가한 뒤 비점까지 교반하며 가열하였다. 투명 용액을 얻은 경우, 증분 첨가를 중단하였다. 총 10mL 용매를 첨가했을 때 투명 용액이 관찰되지 않으면, 혼합물을 투명 바이알 내로 시린지 여과하였다(5μ 나일론 멤브레인). 용액이 느리게 증발하여 주변 조건 하에 건조되도록 하였다. 생성 고체를 XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
증발 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산 무정형 180.0℃ 2.4%
말론산 새로운 패턴 128.7℃, 137.9℃, 161.8℃ 27.9%
오르소-인산 새로운 패턴 178.8℃ 9.2%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
테트라히드로푸란 중의 증발 실험
아래 표에 기재된 각각의 산에 있어서, 20mg의 자유 염기 당 대략 1.05 당량의 산을 제공하도록 계산된 양을 유리 바이알 내로 칭량하였다. 산이 액체인 경우, 밀도를 이용해서 동일한 질량을 제공하기 위해 필요한 부피를 결정하였다. 대략 20mg의 형태 A0을 바이알에 첨가하였다(20mL, 26 x 58mm). 테트라히드로푸란을 0.5 내지 1.0mL 증분씩 첨가한 뒤 비점까지 교반하며 가열하였다. 투명 용액을 얻은 경우, 증분 첨가를 중단하였다. 총 10mL 용매를 첨가했을 때 투명 용액이 관찰되지 않으면, 혼합물을 투명 바이알 내로 시린지 여과하였다(5μ 나일론 멤브레인). 용액이 느리게 증발하여 주변 조건 하에 건조되도록 하였다. 생성 고체를 XRPD, DSC, 및 TGA로 분석하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
테트라히드로푸란에 대한 증발 연구 결과
염 X-선 결과 DSC TGA *
브롬화수소산 새로운 패턴 225.1℃ 1.7%
말론산 새로운 패턴 65.6℃, 168.3℃ 4.3%
오르소-인산 무정형 62.8℃ 6.2%
*25부터 150℃까지의 중량 손실
염 결과의 요약
형태 A0의 하나의 안정한 결정형 형태를 확인하였다(표 13 참고). 몇몇 경우에서, 형태 A0은 염 형성을 시사하지 않고 용액으로부터 침전되었다. 4가지 염에 대한 데이터를 표 12 및 14에 나타낸다. 이들 염의 상세한 특징분석이 또한 본 출원에 기재된다.
형태 A0의 특징분석 데이터
형태 XRPD DSC(℃) TGA 1 GVS 2 XRPD 3 순도( % )
A0 결정형 236.0 0.2 1.3 변화 없음 98.3
N/A = 이용할 수 없음
1 25℃에서 120℃까지의 중량 손실
2 90% RH에서의 질량 증가%
3 GVS 분석 후
단리된 염에 대한 특징분석 데이터
염 XRPD DSC(℃) TGA 1 GVS 2 XRPD 3 순도( % )
브롬화물 A1 결정형 230.9 0.1 1.0 변화 없음 98.4
염화물 A1 결정형 236.1 0.2 1.7 변화 없음 N/A
말론산염 A1 결정형 171.7 1.7 N/A N/A 98.6
인산염 A1 결정형 186.3 0.1 2.7 변화 없음 95.8
N/A = 이용할 수 없음
1 25℃에서 120℃까지의 중량 손실
2 90% RH에서의 질량 증가%
3 GVS 분석 후
고체 상태 분석
화합물 I 자유 염기, 형태 A 0
형태 A 0 으로부터의 제조
N2 유입구/유출구를 갖는 10L Chemglass 재킷을 갖춘 반응기에 화합물 2(200.0g, 637mmol), 화합물 3(177.0g, 596mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(2.88g)에 이어서 4.0L의 이소프로필 아세테이트를 첨가하였다. 내부 온도를 70℃로 높이고 9시간 동안 가열하였다. 반응물은 반응에 걸쳐 슬러리로 유지되었고 HPLC는 그 기간 동안의 가열 후 화합물 2가 남아있지 않음을 나타내었다. 다음으로, 2.0L 헵탄을 70℃에서 첨가하고, 반응물을 20℃로 냉각하였다. 고체를 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 케이크를 2.0L의 1:1 이소프로필 아세테이트/헵탄으로 세척하였다. 백색 고체를 75mbar 진공 하에 55℃에서 N2 배출을 갖는 오븐에 넣었다. 생성 고체는 HPLC에 의해 99.3% 순도를 갖는 형태 A0 295g(96% 수율)으로 칭량되었다.
Figure pct00004
XRPD에 의한 특징분석
결정형 형태 A0의 X-선 회절 패턴 특징을 표 15 및 도 1에 나타낸다.
XRPD의 2 세타 위치(2θ), D-간격(d) 및 상대 강도(I)의 선택
번호 위치
[ 2θ .] 		D-간격
[Å] 		상대 강도[%] 번호 위치
[ 2θ .] 		D-간격
[Å] 		상대 강도[ %]
1 4.77 18.52 100 7 14.30 6.19 27
2 9.76 9.06 10 8 14.39 6.15 36
3 9.80 9.02 9 9 14.70 6.02 19
4 10.02 8.82 11 10 15.82 5.60 13
5 11.37 7.78 11 11 19.10 4.64 5
6 12.56 7.04 8 12 19.48 4.55 13
최고 피크치(강도 100%)를 진한 글씨체로 나타낸다.
[도 1]
Figure pct00005
VT- XRPD에 의한 특징분석
요청 온도로의 가열 및 25℃로 다시 냉각 후 저속 스캔을 측정하였다. 초기 스캔은 형태 A0의 패턴과 매치되었다. 200℃로의 가열 후, 강도에는 변화가 있지만 피크 위치에는 변화가 없다(도 2). 255℃로의 가열 후, XRPD 패턴은 특색이 없고 VT 플레이트 상의 표본은 액적 형태의 황금색 고체였다. 모든 측정을 표본 단계를 통해 질소 기체 유동으로 수행하였다.
[도 2]
Figure pct00006
열 분석에 의한 형태 A 0 의 특징분석
형태 A0은 93.0J/g의 ΔHFus를 가지며 약 214.0℃에서 단일 피크를 나타낸다. TGA에 의해 질량 손실은 검출되지 않았다. TGA에 의해 최소 중량 손실이 검출되었으므로 탈용매화 절차의 존재는 무시하였다(도 3).
[도 3]
Figure pct00007
형태 A 0 의 물 흡착에 의한 특징분석(dm/dt 모드 )
40부터 약 90% RH까지 형태 A0은 1.3%(w/w) 미만의 수분 흡수를 갖는다. 이차 흡착 단계에서, 표본은 느린 물 흡수를 겪었다(도 4). XRPD 분석을 2회의 GVS 실험 후 표본 상에서 수행하였다. 상기 물질의 XRPD 패턴은 GVS 전 물질의 패턴과 잘 비교된다(도 5).
[도 4]
Figure pct00008
[도 5]
Figure pct00009
FTIR 분광측정에 의한 특징분석
형태 A0 및 그 특징적 밴드의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 표 16 및 도 6에 제공한다.
[도 6]
Figure pct00010
형태 A0의 푸리에 변환 적외선 밴드
적외선 주파수, cm -1 배정
3359.1 NH 신장부(stretch) Ph-NH-R
3096.5.0 방향족 CH 신장부
2940.8 R-CH3 비대칭 신장부
2838.5 R2-NH2+ 신장부
1733.3 C=0 신장부 우레아
1607.3 NH2 def 아미드 II
1562.3 방향족
1414.8 C-N 신장부 아미드
1249.5 Ph-O-C 에테르, 비대칭 신장부
1132.5 CH2-O-CH2 에테르, 비대칭 신장부
1088.4 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
826.2 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
679.7 C-H 요동(rocking)
광학 현미경
형태 A0의 표본은 작은 바늘(배율 100X)을 나타내며, 물질은 복굴절을 나타내었다(도 7).
[도 7]
Figure pct00011
브롬화물 형태 A1
제조
성숙에 의한 결정화
80mg의 자유 염기와 반응하기 위한 대략 1.05 당량의 계산된 양의 브롬화수소산(48%)을 4000㎕의 THF 중 유리 바이알 내로 칭량하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 표본을 5℃/분의 속도로 20℃에서 80℃까지 가열하고, 60분 후 최종 온도 5℃까지 저속으로(0.25℃/분)으로 냉각하고, 이 온도에서 18시간 동안 유지하였다. 결정화 실험을 유리 바이알(4.0mL; 46 x 14.5mm)에서 수행하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하였다. 표본을 XRPD, DSC, TGA, FTIR, 및 OM으로 분석하였다.
XRPD에 의한 특징분석
결정형 브롬화물 형태 A1의 피크 및 X-선 회절 패턴 특징을 표 17 및 도 8에 나타낸다.
XRPD의 2 세타 위치(2θ), D-간격(d) 및 상대 강도(I)의 선택
번호 위치[ 2θ° ] D-간격[Å] 상대 강도[ % ]
1 2.02 43.68 10
2 5.64 15.67 100
3 8.15 10.85 23
4 9.87 8.95 24
5 11.16 7.92 15
6 13.85 6.39 51
7 16.29 5.44 9
8 17.15 5.17 6
9 18.62 4.76 49
10 19.68 4.51 5
11 22.30 3.98 31
12 23.75 3.74 14
13 27.66 3.22 5
14 29.18 3.06 7
15 34.75 2.58 5
최고 피크(강도 100%)를 진한 글씨체로 나타낸다.
[도 8]
Figure pct00012
열 분석에 의한 브롬화물 형태 A 1 의 특징분석
브롬화물 형태 A1은 123.6J/g의 용융 엔탈피(ΔHFus)를 가지며 약 230.9℃에서 단일 피크를 나타낸다. TGA로 연구하는 경우, 브롬화물 형태 A1은 25℃ 내지 150℃에서 0.07%의 평균 중량 손실을 나타내었다(도 9).
[도 9]
Figure pct00013
25℃에서 브롬화물 형태 A 1 의 물 흡착에 의한 특징분석(dm/dt 모드 )
75% RH에서 흡착된 수분의 양은 0.7% 미만이었고, 90% RH에서는 대략 1%였다. 흡착 및 탈착 곡선은 형태 A1이 흡습성이 아님을 제시하며 오버랩된다(도 10 및 도 11). XRPD 분석을 2사이클의 중량측정 증기 흡착 실험 후 표본 상에서 수행하였다. 상기 물질의 XRPD 패턴은 GVS 전 물질의 패턴과 잘 비교된다(도 12).
[도 10]
Figure pct00014
[도 11]
Figure pct00015
[도 12]
Figure pct00016
FTIR 분광측정에 의한 특징분석
브롬화물 형태 A1의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼 및 그 특징적 밴드를 표 18 및 도 13에 제공한다.
[도 13]
Figure pct00017
브롬화물 형태 A1의 FTIR 밴드
적외선 주파수, cm-1 배정
3243.5 NH 신장부 Ph-NH-R
3056.6 방향족 CH 신장부
2949.8 R-CH3 비대칭 신장부
2749.6 CH 신장부
1713.7 C=0 신장부 우레아
1632.4 NH2 def 아미드 II
1602.6 R2-NH2 + def
1417.7 C-N 신장부 아미드
1216.8 Ph-O-C 에테르, 비대칭 신장부
1132.8 CH2-O-CH2 에테르, 비대칭 신장부
1065.4 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
873.4 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
647.1 CH 요동
광학 현미경
브롬화물 형태 A1의 표본은 응집물 및 작은 침상을 나타내었다(100X 확대됨). 물질은 복굴절을 나타내었다(도 14).
[도 14]
Figure pct00018
염화물 형태 A 1
제조
결정화
테트라히드로푸란/이소프로필 아세테이트 중 형태 A0을 용해시켜 염화물 형태 A1을 형성하였다. 1.3 당량의 이소프로판올 중 5-6N 염화수소의 첨가 후, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 단리된 수율은 96.6%였다. 표본을 XRPD, DSC, TGA, FTIR, 및 OM으로 분석하였다.
Figure pct00019
XRPD에 의한 특징분석
결정형 염화물 형태 A1의 피크 및 X-선 회절 패턴 특징을 표 19 및 도 15에 나타낸다.
XRPD의 2 세타 위치(2θ), D-간격(d) 및 상대 강도(I)의 선택
번호 위치
[ 2θ° ] 		d-간격
[Å] 		상대 강도[ %] 번호 위치
[ 2θ° ] 		d-간격
[Å] 		상대 강도[ %]
1 5.67 15.59 100 16 20.96 4.24 13
2 8.55 10.34 29 17 21.48 4.13 11
3 9.96 8.87 26 18 21.66 4.10 8
4 10.46 8.45 19 19 22.50 3.95 67
5 11.24 7.87 8 20 22.87 3.89 8
6 12.30 7.19 12 21 22.98 3.87 6
7 14.10 6.28 16 22 24.08 3.69 8
8 14.48 6.11 83 23 24.57 3.62 8
9 14.81 5.98 22 24 26.03 3.42 5
10 15.35 5.77 22 25 26.23 3.39 5
11 15.89 5.57 44 26 26.83 3.32 23
12 17.08 5.19 15 27 27.56 3.23 25
13 17.37 5.10 10 28 29.07 3.07 8
14 17.73 5.00 15 29 29.99 2.98 15
15 19.36 4.58 27 30 20.96 4.24 13
최고 피크(강도 100%)를 진한 글씨체로 나타낸다.
[도 15]
Figure pct00020
VT- XRPD에 의한 특징분석
염화물 형태 A1에 대해 25℃ 내지 200℃에서는 고체-고체 변환이 일어나지 않는다. 245℃로의 가열 시 표본이 용융되며, 25℃로의 냉각 시 재결정화를 시사하지 않는다(도 16).
[도 16]
Figure pct00021
열 분석에 의한 염화물 형태 A 1 의 특징분석
염화물 형태 A1은 256.1J/g의 ΔHFus를 가지며 약 236.1℃에서 단일 피크를 나타낸다. TGA 측정은 25℃ 내지 150℃에서 0.2%의 평균 중량 손실을 나타내었다(도 17).
Figure pct00022
25℃에서 염화물 형태 A 1 의 물 흡착에 의한 특징분석(dm/dt 모드 )
최초 흡착 곡선(도 18)은 90% RH를 통해 1.7%의 중량 증가를 나타낸다. 형태 A1에 대한 이차 사이클은 일차 사이클을 가까이 재현한다. GVS 사이클 동안 형태 변화는 일어나지 않았다. 표본은 도 19에의 XRPD 패턴에 의해 나타난 바와 같이 GVS 실험 후 동일한 결정형 형태였다.
[도 18]
Figure pct00023
[도 19]
Figure pct00024
FTIR에 의한 염화물 형태 A 1 의 특징분석
형태 A1에 대한 FTIR 스펙트럼을 도 20에 나타내며, 제시된 피크 배정을 표 20에 제공한다.
[도 20]
Figure pct00025
염화물 형태 A1에 대한 FTIR 밴드
적외선 주파수, cm -1 배정
3199.0 NH 신장부; 우레아
3061.1 CH 신장부; m-2치환 방향족
3007.7 CH 신장부; 1,2,4,5-치환 방향족
2940.9 R-CH3 비대칭 신장부
2709.5 NH 신장부; 방향족 NH+
1711.2 C=O 신장부; 우레아
1632.6 방향족 고리 신장부
1602.9 방향족 고리 신장부
1541.9 NH def 우레아
1499.6 방향족 고리 신장부
1391.1 N-C-N 신장부 우레아
1283.4 Ph-O-C 에테르, 비대칭 신장부
1133.1 C-F 신장부
1029.5 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
885.2 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
803.3 방향족 고리 def
700.5 방향족 고리 밴드
광학 현미경
염화물 형태 A1의 표본은 응집물 및 작은 침상을 나타내었다(100X 확대됨). 물질은 복굴절을 나타내었다(도 21).
[도 21]
Figure pct00026
말론산염 형태 A 1
제조
성숙에 의한 결정화
80mg의 형태 A0과 반응하기 위한 대략 1.05 당량의 계산된 양의 말론산을 4000㎕의 THF를 포함하는 유리 바이알 내로 칭량하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 상기 혼합물을 50℃ 및 5℃(±0.5℃/분)에서 교대로 4시간씩 총 48시간 동안 슬러리화하였다. 결정화 실험을 유리 바이알(4.0mL; 346 x 14.5mm)에서 수행하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하였다. 표본을 XRPD, DSC, TGA, GVS, FTIR, 및 OM으로 분석하였다.
XRPD에 의한 특징분석
결정형 말론산염 형태 A1의 피크 및 X-선 회절 패턴 특징을 표 21 및 도 22에 나타낸다.
XRPD의 2 세타 위치(2θ), D-간격(d) 및 상대 강도(I)의 선택
번호 위치
[ 2θ° ] 		d-간격
[Å] 		상대 강도 [%] 번호 위치
[ 2θ° ] 		d-간격
[Å] 		상대 강도 [%]
1 3.57 24.72 100 16 17.36 5.10 7
2 3.66 24.12 72 17 17.67 5.01 47
3 5.97 14.80 6 8 21.21 4.18 20
4 7.08 12.48 26 19 22.32 3.98 6
5 7.18 12.31 11 20 25.73 3.46 12
6 10.16 8.70 7 21 26.03 3.42 38
7 10.44 8.46 40 22 26.30 3.39 19
8 10.59 8.34 32 23 26.93 3.31 36
9 11.05 8.00 14 24 27.64 3.22 5
10 12.16 7.27 5 25 28.03 3.18 15
11 12.89 6.86 8 26 28.42 3.14 6
12 14.12 6.27 29
13 15.30 5.79 8
14 16.20 5.47 6
15 16.64 5.32 6
최고 피크(강도 100%)를 진한 글씨체로 나타낸다.
[도 22]
Figure pct00027
열 분석에 의한 말론산염 형태 A 1 의 특징분석
말론산염 형태 A1은 140.6J/g의 ΔHFus를 가지며 약 171.7℃에서 단일 피크를 나타냈다. TGA로 연구하는 경우, 말론산염 형태 A1은 25℃ 내지 150℃에서 1.7%의 평균 중량 손실을 나타내었다(도 23).
[도 23]
Figure pct00028
25℃에서 말론산염 형태 A 1 의 물 흡착에 의한 특징분석(dm/dt 모드 )
0-90% RH 범위에 걸쳐 일정한 물 흡수가 존재한다. 제한된 벌크 흡착을 갖는 표면 흡착이 일어난다. 총 흡수는 < 4%이다. GVS 사이클 동안 형태 변화는 일어나지 않았다.
[도 33]
Figure pct00029
[도 34]
Figure pct00030
FTIR에 의한 말론산염 형태 A 1 의 특징분석
말론산염 형태 A1에 대한 FTIR 스펙트럼을 도 24에 나타내며, 제시된 피크 배정을 표 22에 제공한다.
[도 24]
Figure pct00031
말론산염 형태 A1에 대한 FTIR 밴드
적외선 주파수, cm -1 배정
3136.7 NH 신장부; 우레아
3061.1 CH 신장부; m-2치환 방향족
3007.7 CH 신장부; 1,2,4,5-치환 방향족
2936.5 R-CH3 비대칭 신장부
2825.2 NH 신장부; 방향족 NH+
1708.3 C=O 신장부; 우레아
1632.6 방향족 고리 신장부
1608.1 방향족 고리 신장부
1575.4 NH def 우레아
1515.1 방향족 고리 신장부
1398.4 N-C-N 신장부 우레아
1283.2 Ph-O-C 에테르, 비대칭 신장부
1131.8 C-F 신장부
1088.7 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
993.7 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
821.9 방향족 고리 def
733.6 방향족 고리 밴드
광학 현미경
말론산염 형태 A1의 표본은 응집물(100X 확대됨)을 나타내었고, 물질은 복굴절을 나타내었다(도 25).
[도 25]
Figure pct00032
인산염 형태 A 1
제조
성숙에 의한 결정화
80mg의 형태 A0과 반응하기 위한 대략 1.05 당량의 계산된 양의 오르소-인산을 2mL의 아세톤을 포함하는 유리 바이알로 첨가하였다. HEL Polyblock™ 장치를 이용해서 상기 혼합물을 50℃ 및 5℃(±0.5℃/분)에서 교대로 4시간씩 총 48시간 동안 슬러리화하였다. 결정화 실험을 유리 바이알(4.0mL; 46 x 14.5mm)에서 수행하였다. 고체 물질을 여과로 단리하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 40℃에서 건조하였다. 표본을 XRPD, DSC, TGA, GVS, FTIR, 및 OM으로 분석하였다.
XRPD에 의한 특징분석
결정형 인산염 형태 A1의 피크 및 X-선 회절 패턴 특징을 표 23 및 도 26에 나타낸다.
XRPD의 2 세타 위치(2θ), D-간격(d) 및 상대 강도(I)의 선택
번호 위치[2θ.] d-간격[Å] 상대 강도 [ % ]
1 3.26 27.11 22
2 6.47 13.66 100
3 9.63 9.18 19
4 11.55 7.66 5
5 12.89 6.86 24
6 15.54 5.70 38
7 16.09 5.50 15
8 18.49 4.79 6
9 21.55 4.12 7
최고 피크(강도 100%)를 진한 글씨체로 나타낸다.
[도 26]
Figure pct00033
열 분석에 의한 인산염 형태 A 1 의 특징분석
인산염 형태 A1은 78.7J/g의 용융 엔탈피(ΔHFus)를 가지며 약 186.3℃에서 단일 피크를 나타낸다(도 27). TGA로 연구하는 경우, 인산염 형태 A1은 25℃ 내지 150℃에서 0.12%의 평균 중량 손실을 나타내었다.
[도 27]
Figure pct00034
25℃에서 인산염 형태 A 1 의 물 흡착에 의한 특징분석(dm/dt 모드 )
75% RH에서 흡착된 수분의 양은 1.8% 미만이었고, 90% RH에서는 대략 2.7%였다. 흡착 및 탈착 곡선은 화합물 I의 인산염 형태 A1이 흡습성이 아님을 제시하며 오버랩된다(도 28 및 도 29). XRPD 분석을 2사이클의 GVS 실험 후 표본 상에서 수행하였다. 상기 물질의 XRPD 패턴은 GVS 전 물질의 패턴과 잘 비교된다(도 30).
[도 28]
Figure pct00035
[도 29]
Figure pct00036
[도 30]
Figure pct00037
FTIR에 의한 인산염 형태 A 1 의 특징분석
인산염 형태 A1의 FTIR 스펙트럼을 도 31에 나타내고, 제시된 피크 배정을 표 24에 제공한다.
[도 31]
Figure pct00038
인산염 형태 A1의 FTIR 밴드
적외선 주파수, cm -1 배정
3288.0 NH 신장부; 우레아
3216.8 CH 신장부; m-2치환 방향족
3087.8 CH 신장부; 1,2,4,5-치환 방향족
2927.6 R-CH3 비대칭 신장부
2838.6 R-CH3 신장부
1726.1 C=O 신장부; 우레아
1641.5 방향족 고리 신장부
1613.0 방향족 고리 신장부
1510.0 NH def 우레아
1494.2 방향족 고리 신장부
1421.2 N-C-N 신장부 우레아
1285.4 Ph-O-C 에테르, 비대칭 신장부
1133.5 C-F 신장부
1002.3 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
984.0 Ph-O-C 에테르, 대칭 신장부
861.6 방향족 고리 def
광학 현미경
인산염 형태 A1의 표본은 응집물 및 소립자를 나타내었다(100X 확대됨). 물질은 복굴절을 나타내었다(도 32).
[도 32]
Figure pct00039
역학적 용해도 측정
화합물 I의 자유 염기, 형태 A0, 및 4가지 염의 용해도 측정을 순수한 물에서 수행하였다.
표본 용액 제조
아래 표에 기재된 자유 염기 및 염을 2.0mL 유리 바이알 중의 물에 과량(포화)으로 첨가하였다. 표본을 최대 20분 동안 주변 실온에서 종단간(end-to-end) 회전기(50rpm) 상에 넣었다. 20분 후, HPLC 분석을 위해 표본 채집을 수행하였다.
결과를 표 25에 나타낸다. 수성 용해도 측정으로 염화물 염이 순수한 물(pH = 7) 중 용해를 위한 최적의 염이라는 것을 확인하였다.
자유 염기 및 염의 수성 용해도 측정
평가 물질 mg/mL pH
자유 염기 A0 <0.01 7.4
브롬화물 A1 0.1 6.6
염화물 A1 0.56 7.3
말론산염 A1 0.07 6.6
인산염 A1 0.09 6.8
수중 용해된 화합물의 양을 자유 염기로 표현한다.
고체 상태 형태 간 상관관계
고체 상태 응력 안정성
응력 안정성 연구를 수행하여 형태 안정성에 대한 온도 및 습도의 영향의 적당한 인상을 얻었다.
형태 A 0 및 염화물 형태 A 1
건조제 없이 40℃/75% 상대 습도의 표준 ICH 응력 조건의 고체 상태에서, 자유 염기 형태 A0 및 염화물 형태 A1은 28일 동안 안정하였다(표 26 및 표 27).
40℃/75% RH에서 형태 A0에 대한 안정성 데이터
표본 ID 시간/일 XRPD DSC( °) TGA ( % * ) HPLC 분석( % ) 순도 면적(%)
248-0 0 형태 A0 214.0 1.8 100.0 98.3
248-6 6 형태 A0 215.4 0.2 102.3 98.5
248-14 14 형태 A0 215.5 0.2 100.5 98.5
248-28 28 형태 A0 215.7 0.01 102.4 98.2
* 25℃부터 150℃까지의 중량 손실
40℃/75% RH에서 염화물 형태 A1에 대한 안정성 데이터
표본 ID 시간/일 XRPD DSC( °) TGA ( % * ) HPLC 분석( % ) 순도 면적(%)
274-0 0 형태 A1 228.9 0.8 99.9 99.5
274-7 7 형태 A1 224.7 0.1 98.3 98.7
274-14 14 형태 A1 229.2 0.1 98.7 97.6
274-28 28 형태 A1 228.5 0.3 100.4 96.4
* 25℃부터 150℃까지의 중량 손실

Claims (18)

  1. 화합물 I의 결정형 형태로서, 화합물 I이 4.77 ± 0.2°2θ, 15.82 ± 0.2°2θ, 14.39 ± 0.2°2θ, 11.37 ± 0.2°2θ, 및 12.56 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I의 결정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00040
  2. 제1항에 있어서, 4.77 ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 결정형 형태.
  3. 제1항에 있어서, 4.77 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 15.82 ± 0.2°2θ, 14.39 ± 0.2°2θ, 11.37 ± 0.2°2θ, 및 12.56 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 결정형 형태.
  4. 제1항에 있어서, 4.77 ± 0.2°2θ 및 11.37 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 15.82 ± 0.2°2θ, 14.39 ± 0.2°2θ, 및 12.56 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I의 결정형 형태.
  5. 화합물 I의 무정형 형태로서, 화합물 I이 하기와 같은 화합물 I의 무정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00041
  6. 화합물 I-염화물 염의 결정형 형태로서, 화합물 I이 5.67 ± 0.2°2θ, 8.55 ± 0.2°2θ, 9.96 ± 0.2°2θ, 14.48 ± 0.2°2θ, 및 15.89 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I-염화물 염의 결정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00042
  7. 제6항에 있어서, 5.67 ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-염화물 염의 결정형 형태.
  8. 제6항에 있어서, 5.67 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 8.55 ± 0.2°2θ, 9.96 ± 0.2°2θ, 14.48 ± 0.2°2θ, 및 15.89 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-염화물 염의 결정형 형태.
  9. 제6항에 있어서, 5.67 ± 0.2°2θ 및 8.55 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 9.96 ± 0.2°2θ, 14.48 ± 0.2°2θ 및 15.89 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-염화물 염의 결정형 형태.
  10. 화합물 I-브롬화물 염의 결정형 형태로서, 화합물 I이 5.64 ± 0.2°2θ, 8.15 ± 0.2°2θ, 9.87 ± 0.2°2θ, 11.16 ± 0.2°2θ, 및 13.85 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I-브롬화물 염의 결정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00043
  11. 제10항에 있어서, 5.64 ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-브롬화물 염의 결정형 형태.
  12. 제10항에 있어서, 5.64 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 8.15 ± 0.2°2θ, 9.87 ± 0.2°2θ, 11.16 ± 0.2°2θ, 및 13.85 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-브롬화물 염의 결정형 형태.
  13. 제10항에 있어서, 5.64 ± 0.2°2θ 및 13.85 ± 0.2°2θ에서의 피크 및 8.15 ± 0.2°2θ, 9.87 ± 0.2°2θ, 및 11.16 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-브롬화물 염의 결정형 형태.
  14. 화합물 I-말론산염(malonate salt)의 결정형 형태로서, 화합물 I이 3.57 ± 0.2°2θ, 7.08 ± 0.2°2θ, 10.44 ± 0.2°2θ, 14.12 ± 0.2°2θ 및 17.67 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물 I-말론산염의 결정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00044
  15. 화합물 I-인산염(phosphate salt)의 결정형 형태로서, 화합물 I이 6.47 ± 0.2°2θ, 12.89 ± 0.2°2θ, 및 15.54 ± 0.2°2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 화합물 I-인산염의 결정형 형태:
    [화합물 I]
    Figure pct00045
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 흑색종, 결직장암, 유두 갑상샘 암종, 저등급 장액 난소암 및/또는 비소세포 폐암의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 인간 대상체에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 I을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 흑색종, 결직장암, 유두 갑상샘 암종, 저등급 장액 난소암 및/또는 비소세포 폐암의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 인식된 인간 대상체에게 제17항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
CN111153860B (zh) * 2019-12-30 2021-06-29 广州六顺生物科技股份有限公司 一种喹唑啉类化合物的晶型及其制备方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
CA2972138A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Ambit Biosciences Corporation Raf kinase modulator compounds and methods of use thereof
US20140296248A1 (en) * 2011-04-04 2014-10-02 Stichting het Nederlands Kanker Instiuut-Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis Methods and compositions for predicting resistance to anticancer treatment
MX2015012318A (es) 2013-03-11 2016-04-15 Ignyta Inc Formas de estado solido de un derivado de quinazolina y su uso como un inhibidor de braf.

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