EA019350B1 - Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения - Google Patents

Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA019350B1
EA019350B1 EA201071089A EA201071089A EA019350B1 EA 019350 B1 EA019350 B1 EA 019350B1 EA 201071089 A EA201071089 A EA 201071089A EA 201071089 A EA201071089 A EA 201071089A EA 019350 B1 EA019350 B1 EA 019350B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
urea
phenyl
tert
yloxy
butylisoxazol
Prior art date
Application number
EA201071089A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071089A1 (ru
Inventor
Санни Абрахам
Шрипад С. Бхагват
Брайан Т. Кэмпбелл
Ци Чао
Раффаэлла Фараони
Марк У. Холладэй
Эндилий Г. Лай
Мартин У. Роуботтом
Эдуардо Сетти
Келли Г. Спрэнкл
Original Assignee
Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн filed Critical Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн
Publication of EA201071089A1 publication Critical patent/EA201071089A1/ru
Publication of EA019350B1 publication Critical patent/EA019350B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении обеспечиваются соединения, композиции и способы для модулирования активности RAF-киназ, включая BRAF-киназу, и для лечения, предупреждения или уменьшения одного или большего числа симптомов болезней или нарушений, опосредованных RAF-киназами.

Description

Данная заявка претендует на приоритет перед временной заявкой США № 61/069763, зарегистрированной 17 марта 2008 г., и заявкой № 61/110508, зарегистрированной 31 октября 2008 г. Описания указанных выше заявок включены в данное изобретение полностью путем ссылки.
Область техники
Данное изобретение описывает соединения, которые являются модуляторами КАБ-киназ, включая ВКАБ-киназу, композиции, включающие такие соединения, и способы их применения. Предусматриваемые соединения применяют при лечении, предотвращении или уменьшении симптомов заболевания или нарушения, имеющего отношение к КАБ-киназе, включая ВКАБ-киназу, их активности или одного или более свойств.
Предшествующий уровень техники
Протеин-киназы (ПК) являются ферментами, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозиновых, сериновых или треониновых остатков белков. Протеин-киназы главным образом действуют в качестве рецепторов фактора роста и играют центральную роль в путях трансдукции сигналов, регулируя ряд функций клеток, таких как клеточный цикл, рост клеток, дифференциация клеток и гибель клеток.
Одним важным путем трансдукции сигнала является путь митоген-активированной протеинкиназы (МАРК). Сигнальный путь МАРК отвечает за регулирование роста клеток, дифференциацию, разрастание и выживание клеток, и его нарушение проявляется в широком спектре раковых заболеваний (НокЫпо е! а1., Опсодепе, 1999, 18, 813-822).
Сигнальный путь МАРК является одним из множества сигнальных путей, активированных геном КА8, связанным с ОТР (гуанозинтрифосфат ГТФ). Первоначально внеклеточные стимуляторы, такие как митогены, гормоны или нейротрансмиттеры, индуцируют димеризацию рецептора тирозин-киназы, приводя к повышенным уровням ГТФ-связанного КА8. Активированный КА8 комплектует димеризованную КАБ-киназу в плазму мембраны, в то время как КАБ активируется путем аутофосфорилирования или фосфорилирования с помощью других киназ. Активация КАБ инициирует каскад фосфорилирования по пути МЕК/ЕКК, на котором активированный КАБ фосфорилирует и активирует МЕК1/2, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует ЕКК (или внеклеточную киназу с урегулированным сигналом, называемую также р44/42 МАРК), которая, в свою очередь, фосфорилирует ряд мишеней, включая факторы нуклеарной транскрипции, что приводит к изменениям в экспрессии гена.
КАБ представляет собой семейство серин/треониновых киназ, включающих три изоформы, называемые АКАБ, ВКАБ и СКАБ (также называемую таБ-1). В настоящее время ВКАБ является целью лечения рака, поскольку мутации гена ВКАБ являются одними из наиболее распространенных в раковых заболеваниях (На1икка е! а1., СБп Сапсег Кек, 2006, 12(7 Р! 2), 2301к-2307к; 1кебюЫ е! а1., Мо1. Сапсег Ткет. 2006, 5(11), 2606-2612; Отеептап е! а1., Иа!иге, 2007, 226(7132), 153-158). Обнаружили, что большинство мутантных ВКАБ проявляют повышенную киназную активность в соответствии с измерениями уровней фосфорилированных МЕК или ЕКК, найденных эндогенно в клетках СО8 (\Уап е! а1., Се11, 2004, 116, 855-867). Мутации ВКАБ выявили примерно в 7% всех известных раков, включая 27-70% меланом (ИаУ1ек е! а1., Иа!иге, 2002, 417, 949-954), 42-50% папиллярных тироидных карцином, 36-53% раков толстой кишки и 5-22% серозных раков яичников, и в меньшей степени раках молочной железы, раке эндометрия, раке печени, саркоме, раке желудка, аденокарциноме Баррета, глиомах, включая эпендимомы и рак легких вместе с 1-2% немелкоклеточного рака легких (см. Эштек е! а1., Иа!иге, 2002, 417, 949-954; Оатпе!! апб Матащ, Сапсег Се11, 2004, 6, 313-319; Оиуапд е! а1., СБп Сапсег Кек, 2006, 12(6), 1785-1793; МеБ11о е! а1., 1. СБп. 1пуек!., 2005, 115, 1068-1081; ХУПкеБп е! а1., Иа!. Кеу. Итид И1ксоу., 2006, 5, 835-844 и Л е! а1., Сапсег Кек, 2007, 67(10), 4933-4939). Определили более сорока различных миссенс-мутаций ВКАБ, но среди них наиболее преобладающей оказалась мутация У600Е (Бескег е! а1., 1. СБп. Опсо1оду, 2007, 25(12), 1606-1620), на счету которой примерно 90% мутаций в меланоме и раке щитовидной железы и в большей степени раке толстой кишки, что делает эту мутацию особенно привлекательной целью молекулярной терапии. Изучение кристаллических структур обоих мутантов: дикого типа и У600, предполагает, что замещение в 600-м положении дестабилизирует инактивную конформацию фермента (\Уап е! а1., ор сй.). Однако мутация У600Е является довольно редкой в немелкоклеточном раке легких, который скорее всего не связан с миссенс-мутациями ВКАБ не-У600Е типа (Вгоке е! а1., Сапсег Кек., 2002, 62, 6997-7000). Другие миссенс-мутации ВКАБ не-У600Е типа также обнаружены в меланоме, раке молочной железы, раке легких, раке толстой кишки, раке печени, раке яичников, лейкемии, включая острую лимфобластическую лейкемию (ОЛЛ), не-ходжкинской лимфоме, аденокарциноме Баррета, раке эндометрия, раке печени, раке желудка, раке щитовидной железы и раке эндометрия (Оатпей апб Матащ, ор. сй.).
Эффективность ΐπ у1уо была продемонстрирована для ингибиторов ИУР-ААЕ881-ЫХ (также ААЕ881) и ИУР-Ь Т613-АО-8 (БВТ613) ВКАБ в ксенотрансплантатных моделях опухоли мыши с использованием линий клеток человека (см. Оиуапд е! а1., ор. сй.). Предклинические исследования также показали, что ингибирование ВКАБ с помощью ктКЫА или малой молекулой КАБ-киназного ингибитора 8отаБешЬ, привело к замедлению роста опухоли или уменьшению метастаз у животных (8йатта е! а1., Сапсег Кек., 2005, 65(6), 2412-2421; 8йатта е! а1., Сапсег Кек., 2006, (66)16, 8200-8209). Ингибиторы КАБ,
- 1 019350 с которыми проводятся клинические испытания, включают антисенсные олигонуклеотиды против СКАЕ, такие как 1818 5132 и ЬЕгаГАОК, малые молекулы ингибиторов ВКАЕ, такие как ΒΑΥ 43-9006 (8ога1еп1Ь), КаГ-265 (ранее СН1К-265, Νονατΐίε), РЬХ-4032 (Р1ехх1коп) и ХЬ281 (Εχείίχίε).
Несмотря на то что большинство мутаций ВКАЕ являются активируемыми мутациями, были также обнаружены мутанты с пониженной киназной активностью и было показано, что они стимулируют активность ЕКК предположительно путем вовлечения СКАЕ (Аап ор ей.). Поэтому СКАЕ представляет собой другую цель для лечения болезней, связанных с таким особым поднабором мутантов ВКАЕ.
Кроме раковых заболеваний, сигнальный путь МАРК (КаГ-Мек-Егк) можно нацеливать на воспаления и воспалительные заболевания. Известно, что путь МАРК контролирует выживание клеток и апоптоз клеток воспалений, таких как базофилы, макрофаги, нейтрофилы и моноциты (см. Иопд е! а1., Аппи. Кеу. 1ттипо1., 2002, 20, 55-72; 1оЬп8оп е! а1., Сигг. Орт. СЕет. Вю1., 2005, 9, 325-331; К. Неггега и 1.8. 8еЬо1!Ьеоро1б, Тгепбз Мо1. Меб., 2002, 8, 827-83; апб Купак18 е! а1., РЕузюЕ Ке\%, 2002, 81, 807-869). На индуцированной каррагененом модели плеврита крысы показали, что ингибитор Егк1/2 для РИ98059 замедляет высвобождение про-воспалительного эозинофильного цитокина путем увеличения скорости апоптоза нейтрофилов, тем самым уменьшая число макрофагов и нейтрофилов, которые консервируют воспалительную реакцию (8а\\л1/ку е! а1., Ат I. Ра!Ео1., 2006, 168(1), 33-41). Следовательно, возможно, что одним из последующих эффектов ингибирования КАЕ может быть разрешение отклика воспаления и ингибиторы ВКАЕ можно будет использовать для лечения воспалительных заболеваний или нарушений иммунной системы, включая воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, системный люпусэритематоз (8ЬЕ), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, тироидит, диабет 1-го типа, саркоидоз, псориаз, аллергический ринит, астму, хроническое деструктивное заболевание легких (СОРИ) (см. 8!ап!оп е! а1., ^еν. ВюЕ, 2003, 263, 165-175, НоГтап е! а1., Сигг. Игиц ТагцеК 1пВатт. А11егду, 2004, 2, 1-9).
Имея в виду множество болезней, связанных с нарушением сигнального пути МАРК, существует необходимость разработки и обеспечения нового класса соединений, которые применяют в качестве ингибиторов ферментов сигнального пути МАРК, как описано в данном документе.
Сущность изобретения
В данном изобретении предусмотрены соединения формулы I.
По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные по данному изобретению, обладают активностью как модуляторы КАЕ-киназы, включая ВКАЕ-киназу. Соединения применимы в медицинском лечении, а также фармацевтические композиции и способы модулирования активности КАЕкиназы, включая ВКАЕ-киназу, такие как формы дикого типа или мутированные формы ВКАЕ-киназы. По одному варианту осуществления соединения имеют формулу I к2
или их фармацевтически приемлемая соль, сольваты, гидраты или клатраты, где
X обозначает О, 8(О)!;
Ка обозначает О или 8;
К1 выбирают следующим образом:
ΐ) каждый заместитель К1 независимо выбирают из группы, содержащей галоген, нитро, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероцилклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -К6ОК7, -К68К7, -К68(О)!К8, -К^(К7)2, -К6ОК9ОК7, -К6ОК98К7, -К6ОК98(О)!К8, -К6ОК98(О)^(К7)2, -К6ОК^(К7)2, -К68К9ОК7, -К68К98К7, -К68К^(К7)2, -К^(К7)К^(К7)2, -К^(К7)К9ОК7, -К^(К7)К98К7, -К6С^ -К6С(О)К7, -К6С(О)ОК7, К6С(О)ОК9ОК7, -К6С(О^(К7)2, -К6С(О^(К7)ОК7, -К6С^К7^(К7)2, К6С(О^(К7)К^(К7)2, -К6С(О^(К7)К9ОК7, -К6С(О^(К7)К98К7, К6С(О)8К8, -К68(О\ОК7, -К68(О)МК7)2, ' ' ' '
-К68(О)^(К7)С(О)К8, -К68(О)^(К7)С(О^(К7)2,
-Ι<6Ν(Ι<~ 867 867
-К^(К7
-1\8(О)-\(К)\(К).'. К68(О)МК7^=С(К7)2,
-К68(О)^(К7)С^К7^(К7)2, -К6ОС(О^(К7)2, )С(О)К8, К^(К7)С(О)ОК8, -К^(К7)С(О)^(К7)2, -К^(К7)С^К7^(К7)2, К^(К7)С(8^(К7)2 и )8(О)!К8, или ίί) две любые смежные группы К1 вместе образуют алкилендиоксигруппу;
каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (ΐ) или (ίί):
(ΐ) каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил, или (ίί) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый К8 независимо выбирают из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
- 2 019350
К2 обозначает водород, галоген, алкил, амино или алкиламино;
К3 обозначает галоген или алкил;
каждый К4 и К5 независимо выбирают следующим образом:
a) каждый К4 и К5 независимо обозначает водород или алкил или
b) К4 и К5 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют оксозамещенный гетероцик лил;
К11 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил;
т равно целому числу от 0 до 4;
η равно целому числу от 0 до 4;
ΐ равно целому числу от 0 до 2 и
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из р1, где р1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -КиОКх, КиОКиОКх, -Ки0КА(Ку)(К2), -КА(КУ)(КХ), -Ки8Кх, -КиС(1)Кх, КиС(1)ОКх, -КиС(1МКУ)(Кх), -КиС(1)8Кх, -Ки8(О)1Кте, -КиОС(1)Кх, -КиОС(1)ОКх, -КиОС(1МКУ)(Кх), -КиОС(1)8Кх, -КА(Кх)С(1)Кх, КА(Кх)С(1)ОКх, -КА(Кх)С(1МКУ)(Кх), -КА(Кх)С(1)8Кх, -Ки81(К)3, -КА(Кх)8(ОХК, -КА(Кх)Ки8(О)2К, -КА(Кх)8(О)А(КУ)(Кх), Ки8(О)А(КУ)(Кх), -КиР(О)(Кх)2, -КиОР(О)(Кх)2, -КиС(1)^Кх)8(О)2К, -КиС(1МКхМКх)8(О)2К, КиС(Кх)=^ОКх) и -КиС(Кx)=NN(КУ)(Кζ), когда р1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый р1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
когда р1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый р1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, оксо или циано;
каждый Ки обозначает независимо алкилен или простую связь;
каждый Кх независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ОКх или ^КУ)(КХ);
К обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Кх независимо обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый КУ и Кх независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый КУ и Кх независимо обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или (ίί) две группы КУ и Кх вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; и обозначает О, ΝΡ'' или 8.
По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является сольватом соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является гидратом соединения формулы I.
Также предусмотрены фармацевтические композиции, разработанные для введения соответствующим путем и способами, содержащие эффективные концентрации одного или более соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты и необязательно содержащие по меньшей мере один фармацевтический носитель.
Такие фармацевтические композиции доставляют количества, эффективные для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов болезней или нарушений, которые модулированы или иным образом подвержены влиянию КАЕ-киназ, включая ВКЛЕ-киназу, или одного или более их симптомов или реакций. Такие болезни или нарушения включают без ограничения раковые заболевания, включая меланому, папиллярную тиреоидную карциному, рак толстой кишки, яичника, молочной железы, рак эндометрия, рак печени, саркому, рак желудка, аденокарциному Баррета, глиому (включая эпендимомы), рак легких (включая немелкоклеточный рак легких), рак головы и шеи, острую лимфобластическую лейкемию и неходжкинскую лимфому; и воспалительные заболевания или нарушения иммунной системы, включая воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, системный люпус-эритематоз (СЛЕ), ревматоидный артрит, рассеянный склероз (РС), тиреоидит, диабет 1-го типа, саркоидоз, псориаз, аллергический ринит, астму и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).
По данному изобретению также предусмотрены комбинированные терапии с использованием одного или более соединений или композиций по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или клатратов в комбинации с другими фармацевтически активными средствами для лечения болезней и нарушений, описанных в данном документе.
По одному варианту такие дополнительные фармацевтические средства включают один или более химиотерапевтических средств, противоопухолевых средств, противовоспалительных средств, иммуно
- 3 019350 модулирующих средств или иммуносупрессорных средств.
Соединения или композиции по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты или клатраты можно вводить одновременно с одним или большим количеством указанных выше средств, перед их введением или после. По данному изобретению предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение и один или более указанных выше средств, которые также предусмотрены по данному изобретению.
В вариантах осуществления, предусмотренных по данному изобретению, описаны способы лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний или нарушений, которые модулированы или каким-либо другим способом подвержены влиянию КАЕ-киназ, включая ВКАЕ-киназу, такую как дикого типа и/или мутантную ВКАЕ-киназу, или одного или более симптомов или реакций. На практике способы, эффективные количества соединений или композиций, содержащие терапевтически эффективные концентрации соединений, которые разработаны для систематического введения, включая парентеральное, пероральное или внутривенное введение, или для местного или поверхностного применения, предусматривают введение индивидууму, проявляющему признаки заболевания или нарушения, которое подлежит лечению. Такие количества эффективны для уменьшения или удаления одного или более симптомов болезни или нарушения.
Далее предусмотрена фармацевтическая упаковка или набор, включающий одну или более емкостей, наполненных одним или более ингредиентами фармацевтических композиций. Необязательно совместно с такой емкостью(ями) может содержаться сопровождающая инструкция в форме, утвержденной государственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов или биологических продуктов, и эта инструкция отражает рекомендацию к производству, применению или продаже для введения человеку. Упаковка или набор может содержать информацию относительно способа приема, последовательного приема лекарственного средства (например, отдельно, последовательно или совместно) и т.п.
Эти и другие аспекты предмета изобретения, описанного в данном документе, станут более понятными при упоминании в последующем подробном описании.
Подробное описание изобретения
В данном документе предусматривается описание соединений формулы I, которые имеют активность в качестве модуляторов КАЕ-киназы, включая ВКАЕ-киназу. Кроме того, предусмотрены способы лечения, предотвращения или уменьшения симптомов заболеваний, которые модулированы КАЕкиназами, включая ВКАЕ-киназу, и фармацевтические композиции и лекарственные дозовые формы, полезные для таких способов. Способы и композиции подробно описаны в нижеследующих секциях.
А. Определения.
Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в данном изобретении, имеют то же самое значение, которое традиционно используют специалисты в данной области техники. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены сюда в их полном объеме. В случае, если существует разнообразие определений для одного термина, преимущество отдается тому толкованию, которое приведено здесь, если не указано иное.
Алкил обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, содержащий исключительно атомы углерода и водорода, не содержащий ненасыщенности, имеющий от одного до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной связью, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил) и т.п.
Алкенил обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от двух до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной или двойной связью, например этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и им подобные.
Алкинил обозначает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь, имеющий от двух до десяти атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле одинарной или тройной связью, например этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил и им подобные.
Алкилен и алкиленовая цепь обозначают прямую или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащую ненасыщенности и имеющую от одного до восьми атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и им подобные. Алкиленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи.
Алкенилен или алкениленовая цепь обозначает прямую или цепь ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до восьми атомов углерода, где ненасыщенность присутствует только в виде двойных связей и где двойная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода в цепи, например этенилен, проп-1-енилен, бут-2-енилен и им подобные. Алкениленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи.
- 4 019350
Алкокси обозначает радикал, имеющий формулу -ОН, где Я представляет собой алкил или галогеналкил. Необязательно замещенный алкокси обозначает радикал, имеющий формулу -ОЯ, где Я представляет собой необязательно замещенный алкил, который описан выше.
Алкинилен или алкиниленовая цепь обозначает прямую или цепь ненасыщенного двухвалентного радикала, состоящую исключительно из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до восьми атомов углерода, где ненасыщенность присутствует только в виде тройных связей и где тройная связь может находиться между любыми двумя атомами углерода в цепи, например этинилен, проп-1-инилен, бут-2-инилен, пент-1-инилен, пент-3-инилен и им подобные. Алкиниленовая цепь может присоединяться к остальной молекуле посредством любых двух атомов углерода вдоль цепи.
Амино обозначает радикал, имеющий формулу -ЫЯ'Я, где каждый Я' и Я'' обозначают независимо водород, алкил или галогеналкил. Необязательно замещенный амин обозначает радикал, имеющий формулу -ЫЯ'Я, где один или оба Я' и Я'' обозначают необязательно замещенные алкилы, как описано выше.
Арил обозначает радикал карбоциклической кольцевой системы, включая моноциклические, бициклические, трициклические, тетрациклические кольцевые системы С6-С18, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Арил может быть полностью ароматическим, примером которого являются фенил, нафтил, антраценил, аценафтиленил, азуленил, флуоренил, инденил и пиренил. Арил также может содержать ароматическое кольцо наряду с неароматическим, примером чего являются аценафен, инден и флуорен.
Аралкил обозначает радикал формулы -ЯаЯь, где Я, представляет собой алкильный радикал, определенный выше, замещенный Яь, арильным радикалом, описанным выше, например бензилом. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители, как описано выше.
Аралкокси обозначает радикал формулы -ОЯаЯь, где -ЯаЯь представляет собой аралкильный радикал, описанный выше. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители, как описано выше.
Циклоалкил обозначает устойчивый одновалентный моноциклический или бициклический углеводородный радикал, состоящий исключительно из атомов углерода и водорода, имеющий от трех до десяти атомов углерода, который является насыщенным и присоединенным к остальной молекуле простой связью, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалинил, норборнан, норборнен, адамантил, бицикло[2.2.2]октан и им подобные.
Циклоалкилалкил обозначает радикал формулы -ЯаЯ4, где Яа представляет собой алкильный радикал, описанный выше, а Ян представляет собой циклоалкильный радикал, описанный выше. Как алкильный, так и арильный радикалы могут необязательно иметь заместители, как описано выше.
Гало, галоген или галид обозначают Р, С1, Вг или I.
Галогеналкил обозначает алкильную группу, по некоторым вариантам осуществления С1-4алкильную группу, в которой один или большее число атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но ими не ограничиваются, хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил, 2,2дифторэтил, 2-фторпропил, 2-фторпропан-2-ил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,3-дифтор-2метилпропил, (трифторметил)циклопропил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.
Галогеналкенил обозначает группу алкенила, в которой один или большее число атомов водорода замещены галогеном. Такие группы включают, но им не ограничиваются, 1-хлор-2-фторэтенил.
Гетероциклил обозначает устойчивый 3-15-членный неароматический кольцевой радикал, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. По одному варианту осуществления радикал гетероциклической кольцевой системы может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим кольцом или тетрациклической кольцевой системой, которые могут включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота или серы в радикале гетероциклической кольцевой системы могут необязательно быть окислены; атом азота может быть необязательно в четвертичном состоянии и радикал гетероциклила может быть частично или полностью насыщенным. Гетероциклическая кольцевая система может быть присоединена к главной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к созданию стабильного соединения. Типичные гетероциклические радикалы включают морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил.
Гетероарил обозначает моноциклическую или полициклическую ароматическую кольцевую систему, радикал гетероциклила, как описано выше, является ароматическим, по некоторым вариантам содержит от примерно 5 до примерно 20 членов, где один или большее число, по одному варианту 1-5, атомов кольцевой системы представляют собой гетероатомы, т.е. элементы, которые отличаются от углерода, включая, но не ограничиваясь, азотом, кислородом или серой. Гетероарильная группа может необязательно быть конденсирована с бензольным кольцом. Гетероарильный радикал может быть присоединен к главной структуре при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильного соединения. Примеры таких гетероарильных радикалов включают, но ими не ограничиваются: акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, бензофуранил, бензонафтофуранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензо
- 5 019350 тиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, фуранил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензотиенил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, нафтипиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, изоксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолил, пиридизинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил.
По некоторым вариантам гетероциклические или гетероарильные радикалы включают, но ими не ограничиваются: акридинил, ацепинил, бензимидазолил, бензиндолил, бензизоксазолил, бензизоксазинил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуранонил, бензофуранил, бензнафтофуранил, бензпиранонил, бензопиранил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиопиранил, бензоксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, β-карболинил, карбазолил, хроманил, хромонил, циннолинил, кумаринил, декагидроизохинолинил, дибензофуранил, дигидробензизотиазинил, дигидрофурил, дигидропиранил, диоксоланил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиразолил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, диоксоланил, 1,4 дитианил, фуранонил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, изохроманил, изокумаринил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, оксадиазолил, оксазолидинонил, оксазолидинил, оксазолопиридинил, оксазолил, оксиранил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, 4пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиридопиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофурил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тетразолил, тиадиазолопиримидинил, тиадиазолил, тиаморфолинил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и 1,3,5-тритианил.
Гетероаралкил обозначает радикал формулы -ВаК£, где На представляет собой алкильный радикал, который описан выше, и Вгобозначает гетероалкильный радикал, который описан выше. Радикалы алкил и гетероалкил могут необязательно иметь заместители, как описано в данном изобретении.
Гетероциклилалкил обозначает радикал формулы -НнНе. где На представляет собой алкильный радикал, который описан ранее, а Не обозначает гетероциклический радикал, который описан в данном документе, где алкильный радикал На может быть присоединен к атому углерода или к гетероатому гетероциклического радикала Не. Радикалы алкил и гетероциклил могут необязательно иметь заместители, как указано в данном документе.
1С5о обозначает количество, концентрацию или дозу конкретного испытуемого соединения, которое позволяет достичь 50% ингибирование максимального отклика, такого как рост клеток или разрастание, измеренное посредством какого-либо ίη νίΐτο анализа или анализа клеток, описанного в данном документе.
Если конкретно не указано противоположное по данному изобретению, то понимают, что какойлибо атом алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной групп могут содержать заместители.
Оксо обозначает =0.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но ими не ограничиваются, соли аминов, такие как, но ими не ограничиваются, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммоний, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, Ν-метилгликамин, прокаин, Ν-бензилфенэтиламин, 1-парахлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис-(гидроксиметил)аминометан; соли щелочных металлов, таких как, но ими не ограниченных, литий, калий и натрий; соли щелочно-земельных металлов, таких как, но ими не ограниченных, барий, кальций и магний; соли переходных металлов, такого как, но им не ограничен, цинк; и соли других металлов, таких как, но ими не ограниченных, гидрофосфат натрия и динатрий фосфат; также включая, но не ограничиваясь, соли минеральных кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, соли соляной и серной кислот; и соли органических кислот, таких как, но ими не ограничиваясь, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.
По данному изобретению и если не указано другое, термин гидрат обозначает предусмотренное здесь соединение или ее соль, которая дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной не ковалентными межмолекулярными силами.
По данному изобретению и если не указано другое, термин сольват обозначает сольват, образованный путем ассоциации одной или большего числа молекул растворителя с соединением, предусмотренным по данному изобретению. Термин сольват включает гидраты (например, моногидрат, дигидрат,
- 6 019350 тригидрат, тетрагидрат и т.п.).
Сульфид обозначает радикал формулы -8К, причем К представляет собой группу алкила или галогеналкила. Сульфид, который необязательно содержит заместители обозначает радикал, который имеет формулу -8К, причем К представляет собой алкил, который необязательно содержит заместители, как указано в данном документе.
По данному изобретению практически чистый обозначает достаточно гомогенный для того, чтобы оказаться свободным от легко обнаруживаемых примесей, которые определяют стандартными методами анализа, такими как тонкослойная жидкостная хроматография (ТЖХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), выполняемые специалистами в области техники для оценки такой чистоты, или достаточно чистыми, так что дальнейшая очистка не приведет к заметному изменению физических и химических свойств, таких как ферментативная и биологическая активность вещества. Способы очистки соединений для получения практически химически чистых соединений хорошо известны специалистам в области техники. Практически химически чистое соединение, однако, может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях дальнейшая очистка может повысить удельную активность соединения.
Если конкретно не указано противоположное, когда соединение может принимать формы альтернативных таутомеров, региоизомеров и/или стереоизомеров, то все альтернативные изомеры охватываются рамками данного изобретения. Например, когда соединение описывают как имеющее одну или большее число таутомерных форм, имеют в виду, что охвачены обе таутомерные формы.
Таким образом, соединения, предусмотренные по данному изобретению, могут быть энантиомерно чистыми или быть смесями стереоизомеров или диастереоизомеров. Относительно остатков аминокислот, такие остатки могут быть в Ь- или Ό-форме. Существующей в природе формой остатка аминокислот является обычно Ь-форма. Если не указано конкретно, то остаток находится в Ь-форме. По данному документу термин аминокислота обозначает α-аминокислоты, которые являются рацематами, или любой из Ό- или Ь-конфигураций. Приставка б, которая стоит перед аминокислотой (например, бА1а, б8ег, бУа1, е1е.). относится к Ό-изомеру аминокислоты. Приставка б1, которая стоит перед аминокислотой (например, б1Р1р) обозначает смесь Ь- и Ό-изомеров аминокислоты. Нужно понимать, что хиральные центры соединений, предусмотренных по данному изобретению, также могут подвергаться эпимеризации ίη νίνο. В таком случае, специалист в данной области техники понимает, что введение соединения в его (К)-форме является равноценным введению соединения в его (8)-форме для соединений, которые подвергаются эпимеризации ίη νίνο.
Нужно понимать, что соединения по данному изобретению могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть (К)- или (8)-конфигурациями или могут быть их смесью.
Оптически активные (+) и (-), (К)- и (8)- или (Ό)- и (Ь)-изомеры можно получить с помощью использования синтонов или хиральных агентов, или разделить путем применения традиционных методов, таких как обратно-фазовая ВЭЖХ.
По данному изобретению термины энантиометрически чистая или чистый энантиомер обозначают, что соединение содержит больше чем 75, больше чем 80, больше чем 85, больше чем 90, больше чем 91, больше чем 92, больше чем 93, больше чем 94, больше чем 95, больше чем 96, больше чем 97, больше чем 98, больше чем 98,5, больше чем 99, больше чем 99,2, больше чем 99,5, больше чем 99,6, больше чем 99,7, больше чем 99,8 или больше чем 99,9 мас.% требуемого энантиомера.
Если не указано число каких-либо данных заместителей (например, галогеналкил), тогда могут присутствовать один или больше заместителей. Например, галогеналкил может включать один или больше тех же самых или различных галогенов.
По данному описанию, если существует противоречие между химическим названием и химической структурой, тогда преимущество отдают химической структуре.
По данному документу изотопная композиция обозначает количество каждого изотопа, присутствующего в данном атоме, а природная изотопная композиция обозначает природно существующие изотопные композиции или преобладание в данном атоме. Атомы, которые содержат их природную изотопную композицию, можно также называть необогащенными атомами. Если не указано конкретно, то подразумевают, что атомы соединений, приведенных в данном изобретении, представляют собой какиелибо стабильные изотопы этих атомов. Например, если конкретно не указано другое, когда при положении конкретно указывают Н или водород, то это положение имеет водород как его природную изотопную композицию.
В данном документе изотопно обогащенный относится к атому, который имеет изотопную композицию, которая отличается от природной изотопной композиции этого атома. Изотопно обогащенное может относиться к соединению, которое содержит по меньшей мере один атом, который имеет изотопную композицию, отличную от природных изотопных композиций данного атома.
В данном документе изотопно обогащенный относится к процентному составу включения некоторого количества специфичного изотопа данного атома в молекуле вместо природного изотопного состава того же атома. Например, обогащение дейтерием на 1% в данном положении обозначает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в указанном положении. Поскольку природное распреде
- 7 019350 ление дейтерия составляет около 0,0156%, то обогащение дейтерием в каком-либо положении в соединении, синтезированном с использованием необогащенного исходного материала, начинается с 0,0156%. Изотопное обогащение соединения, которое предусмотрено по данному изобретению, можно определить путем традиционных аналитических методов, известных специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.
Противораковые средства обозначает антиметаболиты (например, 5-фторурацил, метотрексат, флударабин), антимикротубулиновые средства (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел, доцетаксел), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевина, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина и гидроксимочевина), платиновые средства (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, 1М-216 или сатраплатин, С1-973), антрациклины (например, доксрубицин, даунорубицин), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, идарубицин, адриамицин, дауномицин), ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид, камфотецины), средства против ангиогенеза (например, 8и1еи1® и Бевацизумаб) или какиелибо другие цитотоксичные средства (эстрамустин фосфат, преднимустин), гормоны или агонисты гормонов, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты, ингибиторы киназы и радиационное лечение.
Противовоспалительные средства обозначают матричные ингибиторы металлопротеиназы, ингибиторы про-воспалительных цитокинов (например, молекулы анти-ФНП, растворимые рецепторы ФНП и 1Ь1), нестероидные противовоспалительные лекарства (Ν8ΑΙΌ5 (НСПЛ)), такие как ингибиторы синтазы простагландина (например, магний салицилат холин, салицилсалициклическая кислота, ингибиторы ЦОГ-1 или ЦОГ-2), или агонисты рецепторов глюкокортикоидов, таких как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон или кортизон.
В данном документе сокращения каких-либо защитных групп, аминокислот и других соединений применяют, если не указано другое, согласно их традиционному использованию, принятым сокращениям или согласно Комиссии по Биологической Номенклатуре ГОРАС-ГОВ (см., ВюсЬет.. 1972, 11:942-944).
В. Соединения.
По одному варианту осуществления данное изобретение предусматривает соединения формулы Ι, как описано выше. По одному варианту предусматривают соединения формулы I, как описано выше, где X обозначает О. По одному варианту предусматривают соединения формулы I, как описано ранее, где X обозначает 8(0), и ΐ представляет собой целое число от 0 до 2.
По одному варианту соединения имеют формулу I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, клатраты или гидраты, где
X обозначает О, 8(0),;
Ва обозначает О или 8;
В1 выбирают следующим образом:
ί) каждый В1 независимо выбирают из группы, которая включает галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -В60В7, -В68В7, -В68(0)В8, -Β6Ν(Β7)2, -В60В90В7, -В60В98В7, -В60В98(0)4В8, -Β60Β98(0)4Ν(Β7)2, -Β60Β9Ν(Β7)2, -В68В90В7, -В68В98В7, -Β68Β9Ν(Β7)2, -Β6Ν(Β7)Β9Ν(Β7)2, -Β6Ν(Β7)Β90Β7, -Β6Ν(Β7)Β98Β7, -В6СИ, -В6С(0)В7, -В6С(0)0В7, В6С(0)0В90В7, -В6С(0)И(В7)2, -В6С(0)И(В7)0В7, В6С(ИВ7)И(В7)2, -В6С(0)И(В7)В9И(В7)2, -В6С(0)И(В7)В90В7, -В6С(0)И(В7)В98В7, В6С(0)8В8, В68(0\0В7, -Β68(0)4Ν(Β7)2, -Β68(0)4Ν(Β7)Ν(Β7)2, В68(0)1И(В7)И=С(В7)2, -В68(0)1И(В7)С(0)В8, В68(0)1И(В7)С(0)И(В7)2, -Β68(0)ίΝ(Β7)С(\В )\(В’)2, -В60С(0)И(В7’)2, -В6И(В7)С(0)8, В6И(В7)С(0)0В8, В6И(В7)С(0)И(В7)2, -Β6Ν(ΒΑ(ΝΒ7)Ν(Β7)2, В6И(В7)С(8)И(В7)2 и -Β6Ν(Β7)28(0)ΐΒ8; или ΐΐ) какие-либо две смежные В1 группы образуют алкилендиоксигруппу;
каждый В6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый В7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый В7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (ΐΐ) две группы В7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый В8 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; каждый В9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
В2 обозначает водород, галоген, алкил, амино или алкиламино;
В3 обозначает галоген или алкил;
каждый В4 и В5 независимо выбирают следующим образом;
a) каждый В4 и В5 обозначает водород или алкил или
b) В4 и В5 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют оксозамещенный гетероцик лил;
В11 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил; т равно целому числу от 0 до 4;
- 8 019350 η равно целому числу от 0 до 4;
ΐ равно целому числу от 0 до 2;
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К11 необязательно имеют один или более заместителей, независимо выбранных из р1, где О1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, КиОКх, КиОКиОКх, КиОКиК(Ку)(К2), -КиК(Ку)(К2), -Ки8Кх, -КиС(1)Кх, -КиС(1)ОКх, КиС(1)К(Ку)(К2), -КиС(1)8Кх, Ки8(О)1К, КиОС(1)Кх, -КиОС(1)ОКх, КиОС(1)К(Ку)(К2), -КиОС(1)8Кх, КиЫ(Кх)С(4)Кх, КиК(Кх)С(1)ОКх, КиК(Кх)С(1)К(Ку)(К2), -К^(Кх)С(1)8Кх, Ки81(К)з, -КиК(Кх)8(О)1К^, -1<'\([Р)1<'Ф(О).[Г. -КиК(Кх)8(О)2К(Ку)(К2), Ки8(ОЖКу)(К2), -КиР(О)(К)2, КиОР(О)(К)2, -1<'С(.1)\(1ПФ(О).КЛ. -КиС(4)Ν([<')Ν([< ')8(О)2К, -КиС(Кх)==Ыс(о)х) и -КиС(Кх)==КЫ(Ку)(К2);
когда р1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый С)1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
когда О1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый С)1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, оксо или циано; каждый Ки обозначает независимо алкилен или простую связь;
каждый К¥ независимо обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, ОКх или Ы(Ку)(К2);
К обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Кх независимо обозначает водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; каждый Ку и К2 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый Ку и К2 независимо обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоал килалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил или (ΐΐ) Ку и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гете роарил; и
I обозначает О, ККх или 8.
По одному варианту соединения представляют собой формулу (II)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, клатрат или гидрат, где
X обозначает О, 8, 8(О) или 8О2;
К1 выбирают следующим образом:
ΐ) каждый заместитель К1 независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, ал кинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -К6ОК7, -К68К7, -К68(О\К8, -К6П(К7)2, -К6ОК9ОК7, -К6ОК98К7, К6ОК98(О)К8, -К6ОК98(О)МК7)2, -К6ОК9П(К7)2, -К68К9ОК7, -К68К98К7, -К68К9П(К7)2, -К6П(К7)К9П(К7)2, -К ΝΡ РОК , -К6П(К7)К98К7, -К6СЧ -К6С(О)К7, -К6С(О)ОК7, -К6С(О)ОК9ОК7, -КООРИу К6С(О)П(К7)ОК7, -К6С(ОМК7)К9ОК7, -К6С(О)П(К7)К98К7, -К6С(о)8К8, -К68(О)1ОК7, -К6ОС(О)П(К7)2, -К^(К7)с(О)К8, -К68(О)МК7)2; или ΐΐ) любые две смежные группы К1 образуют алкилендиоксигруппу;
каждый К6 обозначает независимо простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (ίί):
(ΐ) каждый К7 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (ΐΐ) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый К9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
К2 обозначает водород, галоген, алкил, амино или алкиламино;
К3 обозначает галоген или алкил;
каждый К4 и К5 обозначает независимо водород или алкил;
К11 обозначает арил или гетероарил;
т равно целому числу от 0 до 4;
η равно целому числу от 0 до 4;
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из р1, где р1 представляет собой нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиОК^(Ку)(К2), -КЖХЮ, -Ки8Кх, -КиС(1)Кх, -КиС(1)ОКх,
- 9 019350
-ΒυΟ(1)Ν(Βγ)(Βζ), -1иС(1)81Х, -В'8(О).В'. -В'ОС(.1)ВР -1иОС(1)О1Х, -ВОС(.1)\(В')(В). -В'ОС(.1)8ВР -В'\(ВХ)С(.1)ВР -1“Ы(ВХ)С(1)ОВХ, В'\(1В')С(.1)\(В')(В''). -В'\(ВХ)С(.1)8ВР -В'81(В);. -В'\(ВХ)8(0рВ. -В'\(ВХ)В'8(О);В'. -ΒΝ( 1Р')8(О);\(В'')(В''). -1υ8(0)2Ν(1^(1Ζ), -В'Р(О)(В'), -1ΌΡ(0)(1ν')2, -В'С(.1)\(1В')8(ОрВ. В'С(.1)\(ВХ)\(ВХ)8(ОрВ. -1иС (Β'')=Ν(0Β'') и -ΒΤ(Κχ)=ΝΝ(Κη(ΚΖ);
когда р1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый р1 независимо замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
когда О' обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, тогда каждый р1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидроксилом;
каждый 1й обозначает независимо алкилен или простую связь;
каждый 1ν обозначает независимо алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -01х или -Ν(Κ.-')(Κ.Ζ);
В™ обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый 1Х обозначает независимо водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Ву и Βζ обозначает независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
Ву и Βζ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
равно целому числу от 0 до 2 и обозначает О, ΝΒχ или 8.
По одному варианту предусмотренное соединение имеет формулу (II) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, клатрат или гидрат, где
X обозначает О, 8, 8(О) или 8О2;
В1 выбирают следующим образом:
ί) каждый заместитель В1 независимо выбран из группы, включающей галоген, нитро, алкил, алке нил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -В6ОВ7, -В68В7, -В68(О)1В8, -ΒΝ'(Β ), -В6ОВ9ОВ7, -В6ОВ98В7, В6ОВ98(О)1В8, -160198(0)1Ν(17)2, -16019Ν(17)2, -В68В9ОВ7, -В68В98В7, -16819Ν(17)2, -1^(1^1^(17)^ -ΒΝ(Β )ВОВ . -16Ν(17)19817, -Β60’Ν. -В6С(О)В7, -В6С(О)ОВ7, -В6С(О)ОВ9ОВ7, -16^Ο)Ν(17)2, 16С(О)^17)О17, -16С(О)^17)19О17, -В6С(О)^В7)В98В7, -В6С(О)8В8, -В68(О)1ОВ7, -ВС)С(О)\(В )2. -В6Х(В7)С(О)В8, -Β8(0)·\(Β Р; или
и) любые две смежные группы В1 вместе образуют алкилендиоксигруппу, каждый В6 обозначает независимо простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый В7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый В7 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (й) две В7 группы вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый В9 обозначает независимо алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
В2 обозначает водород, галоген, алкил, амино или алкиламино;
В3 обозначает галоген или алкил;
а) каждый В4 и В5 обозначает водород или алкил; или
В11 обозначает арил, гетероарил или гетероциклил;
т равно целому числу от 0 до 4;
η равно целому числу от 0 до 4;
В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9 и В11 необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из р1, где р1 представляет собой нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо,
-Β'Γ(Ι)\(Β'')(ΒΖ). -ВиС(1)8ВХ, -В'8(О).В. -ВиОС(1)ВХ, -ВиОС(1)ОВХ, -ВиОС(1)8ВХ, -1“Ы(ВХ)С(1)ВХ, 1“Ы(ВХ)С(1)ОВХ, -В'\(ВХ)С(.1)\(ВУ)(В/).
-В'81(В);. -В'\(ВР8(С)РВ. -ΒΝζΒ’1), -Ви8(О)2В™, -1^(1^8(0)^(1^(1^,
-1υΡ(0)(1ν)2, -1υ0Ρ(0)(1ν)2, -В'С(.1)\(1В')8(0рВ. -В'С(.1)\(ВХ)\(ВХ)8(0);В.
имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, -ВиОВХ, ВиОВиОВХ, -ВиОВ^(Ву)(В^, -В^(Ву)(В^, -Ви8ВХ, -ВиС(1)ВХ, ВиС(1)ОВХ,
-Β0ί’(Ι)Ν(Β;/χΒΖ).
-В'\(ВХ)С(.1)8ВР -вэдждо,
Β0’(Βζ)=Ν(0Βζ) и -ВиС(ВХ)=ХЛ(Ву)(В^;
когда р1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый р1 необязательно замещен галоге ном, циано, гидрокси или алкокси;
когда р1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, тогда каждый р1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидроксилом;
каждый 1й обозначает независимо алкилен или простую связь;
- 10 019350 каждый Я' обозначает независимо алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гидрокси, -ОЯх или -Ν(ΚΥ)(ΚΖ);
Я обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Ях обозначает независимо водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Яу и Ях обозначает независимо водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
Яу и Ях вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
ΐ равно целому числу от 0 до 2 и обозначает О, ΝΚΧ или 8.
По одному варианту соединение представляет собой один изомер, включая стереоизомер, смесь изомеров, рацемическую смесь изомеров, сольват, гидрат или их фармацевтически приемлемую соль.
По одному варианту осуществления соединение, предусмотренное в данном изобретении, является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные в данном изобретении, являются сольватами соединения формулы I. По одному варианту осуществления соединения, предусмотренные в данном изобретении, являются гидратами соединения формулы I.
По одному варианту X представляет собой О или 8. По одному варианту X представляет собой О. По одному варианту X представляет собой 8(О), и I представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту X представляет собой 8. По одному варианту Яа представляет собой О.
По одному варианту η представляет собой целое число от 1 до 4. По одному варианту η равно 1. По одному варианту η равно 2. По одному варианту η равно 3.
По одному варианту т представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту т равно 0. По одному варианту т равно 1. По одному варианту т равно 2.
По одному варианту Я2 представляет собой водород.
По одному варианту Я3 представляет собой низший алкил или галоген. По одному варианту Я3 представляет собой метил, хлор или фтор. По другому варианту Я3 представляет собой метил, хлор или фтор.
По одному варианту Я4 представляет собой водород или алкил, а Я5 представляет собой водород. По одному варианту Я5 представляет собой водород или алкил, а Я4 представляет собой водород. По одному варианту каждый Я4 и Я5 представляет собой независимо водород или метил. По одному варианту каждый Я4 и Я5 представляет собой водород.
По одному варианту О1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алке нил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -ЯиОЯх, -ЯиОЯиОЯх, -ЯиОЯ“Ы(Яу)(Ях), -Я“Ы(Яу)(Ях), -Яи8Ях, -ЯиС(1)Ях, -ЯиС(1)ОЯх, -Κι,σ(4)Ν(Πν)(ΚΖ). -ЯиС(1)8Ях, -Я'8(О).Я'. -ЯиОС(1)Ях, -ЯиОС(1)ОЯх, -Я'ОС(,1)\(Я')(Ях). -ЯиОС(1)8Ях, -Я'\(Ях)С(,1)Ях. -Я'\(Ях)С(,1)ОЯх. -Я'\(Ях)С(1)\(Я'')(Ях). -Я'\(Ях)С(,1)8Ях. -Я'81(Я');. -Я'\'(Ях)8(О);Я'. -Я'\(Ях)Я'8(О);Я'. -Я^(Ях)8(О)2^Яу)(Ях), -Яи8(ОЖЯу)(Ях), -Κ“Ρ(Θ)(Κν)2, -ΚΌΡ(Θ)(Κν)2, -Я'С(,1)\(Ях)8(О);Я'. Я'С(,1)\(Ях)\(Ях)8(О);Я'. -ЯиС(Ях)=^ОЯх) и -ЯиС(Ях)=ММ(Яу)(Ях);
когда О1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, то каждый О1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
когда О1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый О1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе.
По одному варианту О1 обозначает нитро, галоген, азидо, циано, оксо, тиоксо, имино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -ЯиОЯх, -ЯиОЯиОЯх, -Я'ОЯ'\(Я'')(Ях). -Я“Ы(Яу)(Ях), -Яи8Ях, -ЯиС(1)Ях, -ЯиС(1)ОЯх, Я'С(.1)\(Я')(Ях). -ЯиС(1)8Ях, -Я'8(О).Я'. -ЯиОС(1)Ях, -ЯиОС(1)ОЯх, -Я'ОС(,1)\(Я')(Ях). -ЯиОС(1)8Ях, -Я’^ЯАСШЯЯ -Я'ХОСШОЯ''. -10100(.1)4(10(10. -Я'\(1ОС(.1)81О -Яи81(Я)3, -Я“Ы(Ях)8(О)2Я, -Я'\(Ях)Я'8(О);Я'. -Я'^Я^ЮД^ЯДЩ^, -Я'8(О);\(Я'')(Ях). ЯиР(О)(Я')2, -ЯиОР(О)(Я')2, -Я'С(.1)\(1О8(О);1О Я'С(,1)\(Ях)\(Ях)8(О);Я'. -ЯиС(Ях)=^ОЯх) и -ЯиС(Ях)=ММ(Яу)(Ях), когда О1 обозначает алкил, алкенил или алкинил, тогда каждый О1 необязательно замещен галоге ном, циано, гидрокси или алкокси;
когда О1 обозначает циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, то каждый О1 необязательно замещен галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси, гидроксилом, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе.
По одному варианту О1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, ЯиОЯх, ЯиОЯиОЯх, Я'ОЯ'\(Я')(1О. Я^(Яу)(Ях), -Я'С(,1)ОЯх. -Я'8(О).1О -Я'\(Ях)8(О);Я' или Я“Ы(Ях)Яи8(О)2Я,
- 11 019350 когда р' представляет собой алкил, каждый р1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси, при этом переменные принимают такие значения, как они описаны в документе.
По одному варианту р1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиОК^(КУ)(К2), -К^(КУ)(К2), -КиС(б)ОКх, -Ки8(О\К™, -К^(Кх)8(О)2К™ или -ΙΡΝ(ΙΡ)ΙΡ8(())2ΙΡ;
когда р1 обозначает алкил, тогда каждый р1 необязательно замещен галогеном, циано, гидрокси или алкокси;
каждый Ки обозначает независимо алкилен или простую связь;
К™ обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
Кх обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил;
каждый Ку и К2 независимо обозначает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил; или
Ку и К2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
По одному варианту р1 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиОК^(КУ)(К2), -К^(КУ)(К2), -КиСР)ОКх, -Ки8(О\К™, -1Г\(1Д)ДО)21С или
-КиД(Кх)Ки8(О)2К^', где р1, когда алкил необязательно замещен галогеном, циано, и где р1, когда циклоалкил необязательно замещен галогеналкилом, и остальные переменные представляют собой таковые, как описано в данном документе.
По одному варианту р1 представляет собой галогеналкил, алкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиОК^(КУ)(К2), -КиСР)ОКх, -Ки8(О)2К™, -К^(Кх)8(О)2К™ или -К^(Кх)Ки8(О)2К™ причем Ки обозначает простую связь или алкилен; Кх обозначает водород или алкил; К™ обозначает алкил и б обозначает О, 8 или ΝΕΛ
По одному варианту р1 представляет собой галоген, гидрокси, алкил, гидроксиалкил, алкилоксикарбонил, алкилсульфонил или галогеналкил.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы III
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, причем т равно целому числу от 0 до 4 и при этом другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы IV
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, причем т равно целому числу от 0 до 4 и причем другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении.
По одному варианту К11 обозначает арил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, причем заместители, когда они присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп К10, при этом каждый К10 независимо выбирают из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По одному варианту К11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, причем заместители, когда они присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп К10, при этом каждый К10 независимо выбирают из галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По другому варианту К11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп К10, где каждый К10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси,
- 12 019350 алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила, и при этом циклоалкильная, арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, алкила, галогеналкила, гидрокси и алкокси.
По другому варианту Я11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп Я1, где каждый Я10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила и циклоалкила, и при этом циклоалкильная, арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из р1. По другому варианту, Я11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из одной или большего числа групп Я10, где каждый Я10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероарила и гетероаралкила, причем алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила и циклоалкила, и при этом циклоалкильная, арильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, алкила и галогеналкила.
По одному варианту Я11 представляет собой 5-12-членный необязательно замещенный гетероарил, который имеет один или большее число гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, серы и кислорода. По одному варианту Я11 обозначает 5-6-членный необязательно замещенный гетероарил. По одному варианту Я11 обозначает 5-членный необязательно замещенный гетероарил. По одному варианту Я11 обозначает пиразол, который необязательно содержит один, два или три заместителя, каждый независимо выбранный из Я10. По другому варианту Я11 обозначает изоксазол, который необязательно содержит один, два или три заместителя, каждый независимо выбранный из Я10.
По одному варианту Я10 обозначает независимо выбранный из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из р1. По другому варианту Я10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, алкила и галогеналкила.
По одному варианту Я10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, галогеналкила, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По одному варианту Я10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из р1. По другому варианту Я10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, циклоалкила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, алкила и галогеналкила.
По одному варианту каждый Я10 независимо выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, цианоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонилалкила, гетероциклилалкила и гетероарила.
По одному варианту один Я10 обозначает алкил или галогеналкил, а другой Я10 обозначает циклоалкил, арил или гетероарил, которые необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из р1.
По одному варианту Я10 представляет собой алкил или галогеналкил.
По другому варианту Я11 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил или необязательно замещенный гетероарил, где заместители, если присутствуют, выбирают из Р, С1, метила, этила, н-пропила, С(СН3)3, СН(СН3)2, -С(СН3)2СЫ, С(СН3)2СР3, -СР(СН3)2, СР2(СН3), С(СН3)(СН2Р)2, -СР3, фенила, пиридинила, циклопропила, циклопентила, циклогексила и
σχ/ν* где с.| равно целому числу от 1 до 5 и где фенил, пиридинил, циклопропил, циклопентил или циклогексил могут необязательно содержать как заместители 1 или 2 группы, выбранные из галогена, циано, алкила, галогеналкила и цианоалкила.
- 13 019350
По другому варианту К11 выбирают из группы, которая включает
и каждый К1 независимо выбирают из водорода, галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно по одному варианту замещена 1-5 группами, по другому варианту - 1-2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила. По одному варианту алкильная, циклоалкильная, гетероциклильная и гетероарильная группы в К10, каждая независимо, необязательно замещены 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и алкокси. По одному варианту К10 обозначает С3-5алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила или алкокси. По одному варианту К10 обозначает С4алкил, который необязательно замещен 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и алкокси.
По одному варианту К11 представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоалкил, цианоалкил, алкоксиалкил, арил или гетероарил. По одному варианту К10 представляет собой алкил. По одному варианту один К10 обозначает алкил, а другой К10 обозначает водород. По одному варианту один К10 обозначает алкил, а другой К10 обозначает водород. По одному варианту один К10 обозначает алкил, а другой К10 обозначает арил. По одному варианту К10 отличается от метила. По одному варианту К10 представляет собой трет-бутил.
По одному варианту К11 представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, цианоалкил, алкоксиалкил или арил. По одному варианту К10 обозначает С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СН -С(СН3)2СР3, СР(СН3)2, СР2(СН3), -С(СНз)2СН2ОН, -С(СНз)(СН2?)2, -С (СНз)2СН2ОСНз, СРз, фенил, циклопентил или
где д представляет собой целое число от 1 до 5.
- 14 019350
По одному варианту К. представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К10 обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галогеналкил, цианоалкил, алкоксиалкил или арил. По одному варианту К10 обозначает -С(СНз)з, -СН(СНз)2, -С(СНз)2СН -С(СН;НТ;- СР(СНз)2, (Τ.ΗΊΗ -С(Сн3)2СН20Н, -С(СН3)(СН2Р)2, -С(СН3)2СН2ОСН3, СЕ3, фенил, циклопентил или
где с.| представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
По одному варианту К11 представляет собой
- 15 019350
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы УЛ или УБ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где г равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному варианту К10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формул
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где г равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному варианту К10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
- 16 019350
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формул
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где г равно целому числу 0, 1 или 2, а другие переменные являются такими, как описано в данном изобретении. По одному варианту К10 независимо выбирают из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы VI
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы ν^
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы νίΒ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
- 17 019350
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У1с
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У1с!
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У1е
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы УП
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У1д
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У11а
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы УПЬ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту К11 представляет собой
где каждый К10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила, арила, галогенарила, алкиларила, гетероарила и алкоксикарбонилалкила и г представляет собой 1 или 2. По одному варианту г представляет собой 1 и К10 при атоме N пиразола пред
- 18 019350 ставляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, и где другой К10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту г представляет собой 1 и К10 при атоме N пиразола представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, а другой К10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту г представляет собой 1 и К10 при атоме N пиразола выбирают из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, хинолила, изохинолила, хинозолинила, тиазолила, тиадиазолила, имидазолила, тионила и уранила, а другой К10 выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила и алкоксиалкила. По одному варианту каждый К10 независимо выбирают из водорода, трет-бутила, метила, изопропила или фенила и г равно 1.
По одному варианту К11 представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К10 при атоме N пиразола обозначает фенил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, а другой К10 при атоме углерода пиразола выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила. По одному варианту К10 при атоме N пиразола обозначает гетероарил, необязательно замещенный галогеном, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом, алкокси или гидрокси, а другой К10 при атоме углерода пиразола выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, цианоалкила, алкоксиалкила.
По одному варианту каждый К10 пиразола независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где каждый циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил необязательно замещены галогеном, циано, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом и алкоксиалкилом. По другому варианту К10 при атоме N пиразола независимо выбирают из гало гена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила и гетероаралкила, где каждый циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил необязательно замещены галогеном, циано, алкилом, галогеналкилом, гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, цианоалкилом и алкоксиалкилом и К10 при атоме С независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, цианоалкила и циклоалкила.
По одному варианту К11 представляет собой
где К10 обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил или алкоксиалкил и К10а обозначает водород, галоген или алкил.
По одному варианту К11 представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К11 представляет собой
где К10 обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил или алкоксиалкил.
По одному варианту К11 представляет собой
- 19 019350
где К10а обозначает водород, галоген, галогеналкил, циано, алкил, алкокси, аминоалкокси, галогеналкокси или алкилсульфонил.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы УША или УШВ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы У111С или ΥΙΙΙΌ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту К11 представляет собой (Н1ОУ-
где каждый К10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила и г представляет собой целое число от 0 до 3. По одному варианту г равно 1, 2 и 3. По одному варианту г равно 1 или 2. По одному варианту г равно 1. По одному варианту г равно 0.
По одному варианту К11 представляет собой
где каждый К10 отсутствует или независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту по меньшей мере один К10 отсутствует, а другой К10 независимо выбирают из -Г, С1, С(СНз)з, -СН(СНз)2, -С(С1 ШСУ -С(С1 ШСК -СНС11/к -СЬ(С1 У), -С(С1 У(С1 Ык -С(СН3)2СН2ОСН3, -С(СН3)2СН2ОН, СУ, -ОСН3, -О(СН2)2ОСН3, -С(СН2)2СН(СН3)2ОСН3, морфолинометил, фенил, циклопентил или
где ς представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту К11 представляет собой
где каждый К10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогенал- 20 019350 кокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту каждый К10 представляет собой -Б, С1, С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СЫ,
-С(СН3)2СБ3, -СБ(СН3)2, -СБ2(СН3), -С(СН3)(СН2Б)2, -С(СН3)2СН2ОСН3, -С(СН3)2СН2ОН, СБ3, -ОСН3,
-О(СН2)2ОСН3, -О(СН2)2СН(СН3)2ОСН3, морфолинометил, фенил, циклопентил или
где ς представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту К11 представляет собой
где каждый К10 независимо выбран из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила. По одному варианту К10 представляет собой -Б, С1, С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СЫ, -С(СН3)2СБ3, -СБ(СН3)2, -СБ2(СН3), -С(СН3)(СН2р)2, -ССОДЬОДОСНэ, -С(СН3)2СН2ОН, СР3, -ОСН3, -О(СН2)2ОСН3, -С(СН2)2СН(СН3)2ОСН3, морфолинометил, фенил, циклопентил или
где ς представляет собой целое число от 1 до 5. По одному варианту К11 представляет собой
где К10 представляет собой то, что описано в данном документе. По одному варианту К10 представляет собой -Б, С1, С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СИ, -С(СН3)2СБ3, -СБ(СН3)2, -СБ2(СН3), -С(СН3) (СН2Б)2, -С(СН3)2СН2ОСН3, -С(СН3)2СН2ОН, СБ3, -ОСН3, О(СН2)2ОСН3, -О(СН2)2СН(СН3)2ОСН3, морфолинометил, фенил, циклопентил или
где ς представляет собой целое число от 1 до 5.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы IX
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту г равно 0, 1 или 2. По одному варианту X представляет собой О или 8(О)!, где ! представляет собой целое число от 0 до 2. По одному варианту X представляет собой 8.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы 1Ха
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении. По одному варианту один К10 обозначает -С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СИ, -С(СН3)2СБ3, СБ(СН3)2, СБ2 (СН3), -С(С11:ьС1 ЬО11, -С(СН3)(СН2Б)2, -С(СН3)2СН2ОСН3, СБ3, фенил, циклопентил или
где ς представляет собой целое число от 1 до 5, а другой К10 обозначает алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси или аминоалкокси.
- 21 019350
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы X
Н1°
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы Ха
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту по данному изобретению предусматривают соединения формулы XI рЮ
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, где переменные представляют собой такие, как описано в данном изобретении.
По одному варианту каждый К1 выбирают следующим образом:
1) каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, ами но, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -К6ОК7, -К68К7, -Κ6Ν(Κ7)2, -К6ОК9ОК7, -К6ОК98К7, -К68К9ОК7, -К68К98К7, -К6ОК^(К7)2, -Κ68Κ9Ν(Κ7)2, -Κ6ΟΝ, К6С(О)К7, -К6С(О)ОК7, К6С(О)ОК9ОК7, -Κ^(Θ)Ν(Κ7)2, -К6ОС(О^(К7)2 и -Κ6Ν(Κ7)Ο(Θ)Κ8; или ίί) какие-либо две смежные К1 группы образуют алкилендиоксигруппу, причем группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами р1. По одному варианту каждый К1 выбирают следующим образом:
1) каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, К6ОК7, К68К7, Κ6Ν(Κ7)2, -К6ОК9ОК7, К6ОК98К7, К68К9ОК7, К68К98К7, К6СН Κ^(Θ)Ν(Κ7)2, К6ОС(О^(К7)2 и Κ6Ν(Κ7)Ο(Θ)Κ8; или ίί) какие-либо две смежные К1 группы образуют алкилендиоксигруппу, где группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами р1.
По одному варианту каждый К1 выбирают следующим образом:
1) каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает галоген, нитро, амино, алкил, циклоалкилалкил, гетероциклилалкил, аралкил, гетероалкил, гетероаралкил, циклоалкилкарбониламино, К6ОК7, -К6ОК9ОК7 и ΚΌΚ9Ν(Κ7)2; или ίί) какие-либо две смежные К1 группы образуют алкилендиоксигруппу;
каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь; каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(1) каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (ίί) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
при этом группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами р1, где каждый р1 независимо обозначает галогеналкил, алкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиС(1)ОКх, -Ки8(О)2К™, -1КиХ(1Кх)8(О)21К'х или -1КиХ(1Кх)1Ки8(О)21К'\ причем Ки обозначает простую связь или алкилен; Кх обозначает водород или алкил; К™ обозначает алкил и I обозначает Θ, 8 или ΝΚ\
По одному варианту каждый К1 отсутствует или независимо выбран из галогена, амино, алкила, гетероарила, алкокси, гидрокси, алкоксиалкокси и циклоалкилкарбониламино, где каждый К1 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами р1, при этом каждый р1 независимо обозначает галогеналкил, алкил, КиОКх, -КиОКиОКх, -КиС(1)ОКх, -Ки8(О)2К™, -ΚιΝ(Κ)8(( )):К™ или -ΚιΝ(Κ)Κι18(( )):К\ где Ки обозначает простую связь или алкилен; Кх обозначает водород или алкил; К™ обозначает алкил и I обозначает Θ, 8 или ККх.
По одному варианту каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает -К6ОК7, -К68К7, -Κ6Ν(Κ7)2, -К6ОК9ОК7, -К6ОК98К7, -К68К9ОК7, -К68К98К7, -ΚΌΚΝ^Χ -КШД, -К6СН -К6С(О)К7, -К6С(О)ОК7, -К6С(О)ОК9ОК7, -Κ^(Θ)Ν(Κ7)2, ^О^О)^^^ и -Κ’ΝζΚ^^)^;
- 22 019350 каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (и) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил; и каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
причем группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами ^1.
По одному варианту каждый К1 выбирают из группы, которая включает -К6ОК7, -К6ОК9ОК7 и К6ОКД(К7)2;
каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (и):
(ί) каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (и) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
причем каждая группа К1, К6, К7 и К9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами ^1. По одному варианту η равно 2 и каждый К1 независимо обозначает -К6ОК7 или -К6ОК9ОК7;
каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
причем каждая группа К1, К6, К7 и К9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами ^1.
По одному варианту η равно 2, один К1 обозначает -К6ОК7 или -К6ОК9ОК7, а другой К1 обозначает гетероциклилалкокси;
каждый К6 независимо обозначает простую связь, алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
причем каждая группа К1, К6, К7 и К9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами ^1.
По одному варианту каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, которая включает фтор, амино, метил, метокси, этокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, циклопропилкарбониламино, фурил и гидрокси, причем фурил содержит как заместитель -КиИНКи8(О)2К™, где Ки обозначает метилен или этилен и К™ обозначает метил.
По одному варианту две смежные К1 группы вместе образуют алкилендиоксигруппу. По одному варианту две смежные К1 группы вместе образуют этилендиоксигруппу.
По одному варианту каждый К1 независимо обозначает
-I—к—о-к—к γ . ν-Др где каждый К обозначает независимо простую связь, алкилен, алкенилен или алкинилен;
А обозначает N или СК16;
Υ обозначает -О, -8, -8(О), -8(О)2, -^К14), -С(Н)К15 или -С(О);
р равно целому числу от 0 до 2;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарилалкил, арил, арилалкил, -8(О)1К13, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -С(О)^К12)2 или -С(О)8К12;
К15 обозначает водород, галоген, нитро, циано, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарилалкил, арил, арилалкил, -ОК12, -8К12, -^К12)2, 8(О)1К13, -С(О)К12, -С(О)ОК12, -С(ОЖК12Д -С(О)8К12 или -^К12)8(ОУК13;
К16 обозначает водород или алкил;
ΐ равно 1 или 2;
каждый К12 независимо выбирают из группы, которая включает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил;
каждый К13 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; и каждый К необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами. По одному варианту каждый К1 независимо обозначает о-к-а^ \
- 23 019350 где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный одной или двумя гидроксигруппами;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, ^(К14) или -С(Н)К15;
р равно целому числу от 0 до 2;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или -8(0)К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или 0К12;
ΐ равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил.
По некоторым вариантам К обозначает этилен или пропилен, которые содержат как заместитель гидроксильную группу. По одному варианту К обозначает простую связь.
По одному варианту К13 представляет собой метил.
По некоторым вариантам К14 обозначает -Н, -ОН, -СН3, СН2СР3, -СН2СНР2, -СН2СН2ОН или -8(0)2СН3.
По некоторым вариантам К15 обозначает -Н, -ОН, -СН3, СН2ОН или -СН2СН2ОН.
По одному варианту р равно 0 или 1. По одному варианту р равно 0. По одному варианту р равно 1.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XII
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Ка обозначает О или 8;
X обозначает О или 8;
каждый К1а и К1Ь независимо выбирают из группы, которая включает -К60К7, -К68К7, -К^(К7)2, -К60К90К7, -К60К98К7, -К68К90К7, -К68К98К7, -К60К^(К7)2, -К68К^(К7)2, -К6СД -К6С(0)К7, -К6С(0)0К7, -К6С(0)0К90К7, -К6С(0^(К7)2, -К60С(0^(К7)2 и -К^(К7)С(0)К8;
каждый К6 обозначает простую связь;
каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (ΐΐ):
(ΐ) каждый К7 выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероаралкил; или (ΐΐ) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;
каждый К9 независимо обозначает алкиленовую цепь или алкениленовую цепь;
причем группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами ^1 и другие переменные обозначают то, что определено выше в данном документе.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XII
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Ка обозначает О или 8;
X обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
ΐ) каждый К1а и К1Ь независимо выбирают из водорода, галогена, амино, алкила, алкокси, гидрокси, гетероарила, алкоксиалкокси, циклоалкилкарбониламино и группы с формулой
где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает Ν или СК16;
Υ обозначает -О, -8, -8(О), -8(0)2, ^(К14), -С(Н)К15 или -С(О);
р равно целому числу от 0 до 2;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арилалкил -8(0)К13 или -С(0)К12;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или 0К12;
К16 обозначает водород или алкил;
ΐ равно 1 или 2;
каждый К12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;
К13 обозначает алкил;
- 24 019350 каждый К необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами; или ίί) группы Я1а и Я1ь образуют алкилендиоксигруппу;
каждый Я1а и Я1ь необязательно независимо замещен одной или двумя группами ^1, выбранными из
обозначает простую связь или алкилен; Ях обозначает водород или алкил; Я™ обозначает алкил и I обозначает О, 8 или ЫЯх; и другие переменные обозначают такие, как определено выше в данном документе.
По одному варианту по меньшей мере один Я1а или Я1ь отличается от водорода. По одному варианту А обозначает СН. По одному варианту р равно 0 и А обозначает СН.
По одному варианту Я1ь обозначает водород и Я1а обозначает гетероарильную группу, которая содержит как заместитель -ЯиЫ(Ях)Яи8(О)2Я™, где Яи обозначает простую связь или алкилен; Ях обозначает водород или алкил; Я™ обозначает алкил. По одному варианту Я1ь обозначает водород и Я1а обозначает фурил, который содержит как заместитель -ЯиЫ(Ях)Яи8(О)2Я™, где Яи обозначает метилен или этилен; Ях обозначает водород и Я™ обозначает метил.
По одному варианту один из Я1а и Я1ь обозначает ОЯ7, где Я7 обозначает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил; а другой из Я1а и Я1ь обозначает группу по формуле где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает N или СЯ16;
Υ обозначает -О, -8, -8(О), -8(О)2, -\(Ач -С(Н)Я15 или -С(О);
р равно целому числу от 0 до 2;
Я14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арилалкил, -8(О)1Я13 или -С(О)Я12;
Я15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОЯ12;
Я16 обозначает водород или алкил;
ΐ равно 1 или 2;
каждый Я12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;
Я13 обозначает алкил;
каждый К необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами;
каждый Я1а и Я1ь независимо необязательно замещен одной или двумя группами ^1, описанными в данном документе.
По одному варианту Я1а обозначает ОЯ7, где Я7 обозначает алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или циклоалкилалкил; а Я1ь обозначает группу по формуле
где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает N или СЯ16;
Υ обозначает -О, -8, -8(О), -8(О)2, -Л(Я14), -С(Н)Я15 или -С(О);
р равно целому числу от 0 до 2;
Я14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арилалкил, -8(ОфЯ13 или -С(О)Я12;
Я15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОЯ12;
Я16 обозначает водород или алкил;
ΐ равно 1 или 2, каждый Я12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;
Я13 обозначает алкил;
каждый К необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами и каждый Я1а и Я1ь независимо необязательно замещен одной или двумя группами ^1, описанными в данном документе.
По одному варианту Я1ь обозначает -ЯиОЯх, а Я1а обозначает группу по формуле
К--о—К-А Υ где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает N или СЯ16;
Υ обозначает -О, -8, -8(О), -8(О)2, -Л(Я14), -С(Н)Я15 или -С(О);
р равно целому числу от 0 до 2;
Я14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, гетероарилалкил, арилалкил, -8(О^Я13 или -С(О)Я12;
- 25 019350
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОК12;
К16 обозначает водород или алкил;
! равно 1 или 2;
каждый К12 независимо выбран из группы, которая включает водород или алкил;
К13 обозначает алкил;
каждый К необязательно замещен одной, двумя или тремя гидрокси или алкильными группами; каждый К1а и К1Ь независимо необязательно замещен одной или двумя группами 91, описанными в данном документе.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIII
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
1) каждый К1а и К1Ь независимо обозначает водород, алкокси, алкоксиалкокси, замещенные или незамещенные гетероарилом или группой с формулой
где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(О)2, -Ν^14) или -С(Н)К15;
р равно целому числу от 0 до 2;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6) алкил или 8(О)!К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОК12;
! равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил; или
и) группы К1а и К1Ь вместе образуют алкилендиоксигруппу;
где заместители при гетероариле, когда присутствуют, выбирают из одной или двух групп, выбранных из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, цианоалкила, алкокси и гидроксила;
X обозначает О или 8;
К3 обозначает галоген;
каждый К4 и К5 обозначает водород; и
К11 обозначает необязательно замещенный фенил, изоксазолил или пиразолил, причем заместители, если присутствуют, выбирают из одной или двух групп К10, каждая из которых независимо выбрана из водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, алкоксикарбонила и гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила.
По одному варианту соединение имеет формулу XII или XIII, где А обозначает СН, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. По одному варианту соединение имеет формулу XII или XIII, где р равно 0; А обозначает СН, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIV
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где К1с обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси, гетероциклилокси или арил; а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе.
- 26 019350
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы ХУ
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Кы обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкокси или арил; а другие переменные явля ются такими, которые описаны в данном документе.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы Х1УА или ХУ1В
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где К1а и К1Ь выбирают из р1, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе. По одному варианту соединения имеют формулу ХУ1А или ХУ1В, где К10 выбирают из водорода, галогена, алкила, цианоалкила, га логеналкила или циклоалкила; а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы ХУ11
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где переменные являются такими, как описано в данном изобретении.
По одному варианту соединения имеют формулу ХУ11, где
Х обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
1) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой
где К обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, -Ν(Κ14) или -С(Н)К15;
р равно 1; К14 обозначает водород, метил, гидроксиэтил или метилсульфонил;
К15 обозначает водород, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидрокси; и ίί) группы К1а и К1Ь вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы ХУ111
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где Х обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
1) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо алкокси, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси или
- 27 019350 группу с формулой
где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(О)2, -ΝΉΑ) или -С(Н)К15;
р равно 0 или 1; К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или -8(О)1К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОК12;
ΐ равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил; или
и) группы К1а и К1Ь вместе образуют алкилендиоксигруппу.
По одному варианту соединение имеет формулу XVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
X обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
ΐ) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой
О-К-А Υ где К обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(О)2, -ΝΉΑ) или -С(Н)К15;
р равно 1;
К14 обозначает водород, метил, гидроксиэтил или метилсульфонил;
К15 обозначает водород, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидрокси; или ΐΐ) группы К1а и К1Ь вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVII или XVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
X обозначает О или 8;
каждый К1а и К1Ь обозначает независимо водород, фтор, метокси, этокси, метоксиэтокси или группу с формулой
А-о-к-а'7 \ где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает СН;
Υ обозначает -О, -8(О)2, -ΝΉΑ) или -С(Н)К15; р равно 0;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или -8(О)1К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОК12;
ΐ равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XVII или XVIII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
X обозначает О или 8;
по меньшей мере один из К1а или К1Ь обозначает водород, фтор, метокси, этокси, метоксиэтокси или группу с формулой р~\
О-К-А Υ
Г где каждый К обозначает независимо простую связь или алкилен;
А обозначает СН;
Υ обозначает -О, -8(О)2, -ΝΉΑ) или -С(Н)К15; р равно 0;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или 8(О)1К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или ОК12;
- 28 019350 ΐ равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XIX
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где переменные являются такими, как описано в данном изобретении.
По одному варианту соединения имеют формулу XIX, где
X обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
ΐ) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу с формулой —О-К-А Υ где К обозначает этилен или пропилен, которые необязательно замещены гидроксигруппой;
А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, ^(К14) или -С(Н)К15;
р равно 1;
К14 обозначает водород, метил, гидроксиэтил или метилсульфонил;
К15 обозначает водород, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидрокси; и ιι) группы К1а и К1Ь вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют группу этилендиокси;
К10 выбирают из водорода, галогена, алкила, цианоалкила, галогеналкила или циклоалкила.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение по формуле XX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где каждый К10 независимо выбирают из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, алкоксиалкокси, арила, гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, причем алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, алкилкарбонила и алкоксикарбонила; г равно целому числу от 0 до 3; а другие переменные являются такими, как описано в данном документе. По одному варианту каждый К10 независимо выбирают из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила и алкокси и г равно 0, 1 или 2.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
X обозначает О или 8;
К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
ΐ) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо алкокси, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси или группу с формулой
где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой; А обозначает N или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, -\( К) или -С(Н)К15;
р равно целому числу от 0 до 2;
К14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или 8(0\К13;
К15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или 0К12;
ΐ равно 1 или 2;
К12 обозначает водород или алкил и
К13 обозначает алкил; или ιι) группы К1а и К1Ь вместе образуют алкилендиоксигруппу;
г равно 0, 1, 2 или 3.
- 29 019350
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XXI
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
X обозначает О или 8;
В1а и В1Ь выбирают следующим образом:
1) каждый В1а и В1Ь обозначает независимо алкокси, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси или группу с формулой
где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
А обозначает Ν или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, -Ν(Β14) или -С(Н)В15;
р равно 0 или 1;
В14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или -8(0\В13;
В15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или 0В12;
ΐ равно 1 или 2;
В12 обозначает водород или алкил и
В13 обозначает алкил; или ίί) группы В1а и В1Ь вместе образуют алкилендиоксигруппу;
каждый В10 независимо выбирают из алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арила, галогенарила, алкиларила или гетероарила.
В другом аспекте по данному изобретению предусматривается соединение формулы XXII
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где X обозначает О или 8;
В1а и В1Ь выбирают следующим образом:
1) каждый В1а и В1Ь обозначает независимо алкокси, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси или группу по формуле
где К обозначает простую связь или алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
А обозначает Ν или СН;
Υ обозначает -О, -8(0)2, -Ν(Β14) или -С(Н)В15;
р равно 0 или 1;
В14 обозначает водород, алкил, галогеналкил, гидрокси(С2-С6)алкил или -8(0\В13;
В15 обозначает водород, галоген, алкил, гидроксиалкил или 0В12;
ΐ равно 1 или 2;
В12 обозначает водород или алкил и
В13 обозначает алкил; или ίί) группы В1а и В1Ь вместе образуют алкилендиоксигруппу;
каждый В10 независимо выбирают из алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арила, галогенарила, алкиларила или гетероарила.
По одному варианту соединения имеют формулу XXI или XXII или их фармацевтически приемлемая соль, сольваты или гидраты, где каждый В10 независимо выбирают из трет-бутила, метила, трифтортрет-бутила, фенила, п-фторфенила или п-метилфенила.
По одному варианту соединение выбирают из формул XVI-XXIII, где р равно 0; А обозначает СН, а другие переменные являются такими, которые описаны в данном документе.
По одному варианту соединение выбирают из группы, которая содержит соединения, приведенные в таблице.
Некоторые типичные соединения приведены в таблице ниже.
- 30 019350
Название рМЕК 1С50 (нМ) А375 Стойкость ЕС50 (нМ) ВКАР У600Е Кб (нМ) ВКАГ \ντκ ά нМ КАР1 Кб нМ 835
Прим. 1 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- илокси)фенил)мочевина А С А ϋ В С
Ал /° Прим. 2 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6- метоксихиназолин-4- илоксифенил)мочевина Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
^ХкА^ Прим. 3 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7- метоксихиназолин-4- илокси)фенил)мочевина Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
Прим. 4 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7дифторхиназолин-4илокси)фенил)мочевина Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
Прим. 5 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(5метилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевина Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
Прим. 6 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -[3 -(7 - этокси-6-метокси-хиназолин-4илокси)фенил]мочевины гидрохлорид А В А ϋ С Э
Прим. 7 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси]фенил} мочевины гидрохлорид А В А В В ϋ
Прим. 8 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3-(3-(6- метилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевина Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных
Прим. 9 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)-мочевина А А А ϋ С ϋ
- 31 019350
Οχ V г 'кл.А^ Α.ί.Ρ.% •\ Прим. 10 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(4-хлор- 3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина Прим. 11 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6этокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина Прим. 12 1 - {3 - [6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин4-илокси]фенил}-3-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)мочевины гидрохлорид Прим. 13 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -[3 -(6,7 диэтоксихиназолин-4илокси)фенил]мочевины гидрохлорид Прим. 14 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 - [3-(7,8дигидро-[1,4]диоксино[2,3-§]хиназолин-4илокси)фенил]мочевины гидрохлорид Прим. 15 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4ил окси] фенил} мочевины гидрохлорид ϋ А А В С А ϋ А В С э А С А А В А А ϋ ϋ С Ό С В ϋ С В Ό В В С С С С С С
>=1 О АА] Ν^Ν °А7АЛ,лу у° О Прим. 16 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(2-пиперидин-1 ил)этокси)хиназолин-4илокси]фенил] мочевина В ϋ А С ϋ С
γ ϊΧ» Прим. 17 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2(4-гидроксиметил)пиперидин-1 ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина В В А С С С
Адуу А Прим. 18 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(7метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1 ил)этокси)хиназолин-4- илокси)фенил)мочевина А В А В С ϋ
- 32 019350
V Мк ΌΗ Прим. 19 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3-(3-(6-(2(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А В А В В ϋ
γ Ο Прим. 20 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(2-морфолинэтокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевина А А А В В с
9 Прим. 21 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3 -(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина А В А В в ϋ
Чшо^, λ 0 Прим. 22 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3- морфолинопропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А А А ϋ
/=ι Ο Ν^Ν ХЦА/Д °\° 0 Прим. 23 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3 -(7метокси-6-(3-пиперидин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина А С А С С ϋ
Λ==1 0 ΧΤι Ν^Ν °Ή7»Χ0Λγ °< Прим. 24 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(6-(3 (4-гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)-7метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А С А С с ϋ
он °\ ό Прим. 25 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3-(4-метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А В в ϋ
Ν ο=§- 0
- 33 019350
ил окси} фенил)мочевина ил окси] фенил} мочевина (1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси]7 -метоксихиназолин-41 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7-(3(4-гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
I -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(3-(4метилсульфонилшиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[3(3-гидроксипирролидин-1 -ил)-пропокси]6-метоксихиназолин-41 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7-(3 (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7(3-(3-гидроксипирролидин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
- 34 019350
илокси)фенил)мочевина илтио)фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3I -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7-(2ί 4-(2 -гидроксиэтил шиперазин-1 ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фснил)мочевина
I -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7 метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 - {7- [2(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -6метоксихиназолин-4ил окси} ф енил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
-(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)3-(3-(7-метокси-6-(3(К)-1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7(3-(3 -гидроксипирролидин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6метокси-7 -(2-(4-метилпиперазин-1 ил)этокси)хиназолин-4илокси)фенил )мочевина
I -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 - {7-[2(4-гидроксиметилпиперидин-1 -ил)этокси1-6-метоксихиназолин-4илокси} фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2метоксиэтокси)-хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
- 35 019350
илтио)фенил)мочевина илтио)фенил)мочевина и лтио)фенил] мочевина илтио)фенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 - {3 -[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио 1 фенил} мочевины гидрохлорид
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 - [3-(7,8дигидро-[1,4]диоксино[2,3-е]хиназолин-4илтио)фенил]мочевины гидрохлорид
1-{3-[6,7-бис(2-метоксиэтокси)-хиназолин4-илтио]фенил} -3 -(5-трет-бутилизоксазол3-ил)мочевины гидрохлорид
-(5 -трет-бутилизоксазо л- 3 -ил)-3 - {3 - [ 7меокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илтио)хиназолин-4ил окси] фенил} мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6,7дифторхиназолин-4илтио)фенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7метоксихиназолин-41-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7этокси-6-метоксихиназолин-4I -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6этокси-7-метоксихиназолин-41 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6метоксихиназолин-41 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7метокси-6-(3-пиперидин-1ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7диэтоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
I -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6-(3(4-гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
- 36 019350
А^ °\° Φ λ Φ 0=80 ίνΧΜ^' φ ΟΗ Ϊοα Α \ Φ ο ο ί\λ ΑΧψ °\° Φ χΑ Α,χ^ λ Ο=8χ. 0 ΑΧ^ γ Ό Прим. 59 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-(3 -(7метокси-6-(3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 60 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7метокси-6-(3-(4метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 61 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6-(3 (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 62 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[3(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)-пропокси] 7 -метоксихиназолин-4- илсульфанил]фенил} мочевина Прим. 63 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(7метокси-6-(3- морфолинпропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 64 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3- метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 65 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 метокси-6-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А А ϋ А А А В ϋ В ϋ А С В ϋ А А А А А А А В С В В В А ϋ В В А А А А С ϋ С ϋ С С С С
V. У%он Прим. 66 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ А С С С
фхшу V Прим. 67 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(7метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1 ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ А В В С
ΦχΟγγ °\° Ο %Η Прим. 68 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)этокси)7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А С А В В С
- 37 019350
V Α·$' О’ о °\ о °\ ч° ТлШХ Т“^ О '^ΝΗ^ΝΗθ'5Α^χ °- О, Прим. 69 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3 -(7 метокси-6-(2-(4- метил сульфонил )пиперазин-1 - ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 70 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-(7 метокси-6-(2-морфолинэтокси)хиназолин4-илтио)фенил)мочевина Прим. 71 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -7метоксихиназолин-4- илсульфанил} фенил)мочевина Прим. 72 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин4-илтио)фенил)мочевина Прим. 73 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(3 -(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А А А А А В А В С С А А А А А В В А С В в А А В В С с с ϋ ϋ
°' С-А-он Прим. 74 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А в А В А ϋ
х°^Аэ ΌΗ Прим. 75 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(7-(3 (4-(2-гидроксиэтил )пиперазин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ А в В ϋ
Аш г^о Прим. 76 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(3 -пиперидин-1 - ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ А в С ϋ
- 38 019350
О' О Ох. Ь.Ж п <λ А; Оч Ъдц <у- Оч Прим. 77 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(3-(4- метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 79 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин4-илтио)фенил)мочевина Прим. 80 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(2-(пиперидин-1 ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 81 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-(4- метил сульфонил )пиперазин-1 ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 83 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1 ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А А В А А В ϋ ϋ В ϋ Α Α А Α Α С С Β С Β С С Β С Β ϋ ϋ С С С
'^Ν^ΝίΟ'εΎι Ζ'Ν'^-θπ Αο'-ΝΖ Прим. 84 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ Α Β Β ϋ
СлАА X <Л0^ч^Нч> Прим. 86 1-(5-1рет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ Β ϋ С С
?χ I А XX Ν^ΝίΓΝίΓ^δΥΥι λ Прим. 87 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина В ϋ Β ϋ С С
- 39 019350
/=η 0 Ν^Ν °Ί Ъ ί'° ΛλΧΐ.Α^ V Прим. 88 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(7метокси-6-(2- (метилсульфонил)этокси)хиназолин-4илтио)фенилмочевина Прим. 89 1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(2хлор-6,7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 90 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[3(1,1 -диоксотиоморфолин-4- ил)пропокси] хиназолин-4- илсульфанил} фенил)мочевина Прим. 91 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин-4- ил окси} ф енил)мочевина Прим. 92 1- (5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-(5{[2- метилсульфонил)этиламино]метил}фуран- 2- ил)хиназолин-4-илокси] фенил} мочевина А ϋ А А А С Нет данных ϋ А А А ϋ А А А А ϋ С В С А ϋ В в в С А С С С
Прим. 94 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 - {3 -[7метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)хиназолин-4- илокси] фенил} мочевина В ϋ В ϋ в с
Д-ад Прим. 95 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А с в с
Ή Прим. 96 (8)-1-(5 -трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3 -(6метокси-7-(пирролидин-3илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина В ϋ А В А с
/==, Ο - Λ /-7 Прим. 97 (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(1-метилпирролидин-3илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины моноацетат В ϋ А в С с
'Клдид Прим. 98 (К)-1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6метокси-7-(пирролидин-3 илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины карбоксилат С ϋ А в А с
Λ=, Ο ν'^Η Ή.ηγ ρ Прим. 99 (К.)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-( 1 -мети лпирро лидин- 3 илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины моноацетат В ϋ А в В с
ЛхЦХ^ \α Прим. 100 (К.)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3 -(7 (2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А А А ϋ
- 40 019350
ил окси} фенил)мочевина илокси)фенил)мочевина (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6(1 -(2,2-дифторэтил)пирролидин-3 -илокси)7-метоксихиназолин-41 -(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3- {/-[ 1 (2,2-дифторэтил)пиперидин-4-илокси]-6метоксихиназолин-4оутилизоксазол-3 -ил)уреид )фенокси)-7 метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин1 -карбоксилат (8)-1-(5 -трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-(7метокси-6-(1-метилпирролидин-3илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина (8)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(3 -(6(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6метокси-7-(пиперидин-4илметокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7[1-(2,2-дифторэтил)(пирролидин-3илокси I -6-метоксихиназолин-4илокси) фенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина (К)-1 -(5 -трет-бугилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6(2-гидрокси-З -(4-метилпиперазин-1 ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3 -(6метокси-7-((1 -метилпиперидин-4ил)метокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина (8)-1-(5 -трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3 - {6метокси-7-[ 1-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3 илокси]хиназолин-4илокси} фенил)мочевина
- 41 019350
илтио/фенил/мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -метокси-5(трифторметил)ф енил)мочевина
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-метокси-5(трифторм етил)ф енил/мочевина
I -(З-циклопропилизоксазол-5 -ил)-3 -(3 (6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(5-фенилизоксазол-З ил)мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевина
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-( 1 -метокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевина
I -(З-трет-бутилфенил)-З -(3-(6,7 диметоксихиназолин-41 -(3 -трет-бутилфенил)-3 -(3 -(6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
I -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5ил)мочевина
1-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
I-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(3 -тетрагидро-2Н-пиран4-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
-(3-1рет-бутилфенил)-3 -(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
-(3 -(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметил/фенил/мочевина
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-( 1 метилциклопропил)изоксазол-3 ил/мочевина
- 42 019350
У Прим. 129 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметил)фенил)мочевина ϋ ϋ в ϋ В В
\ο ΐ Прим. 130 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(5-( 1 -метокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевина В ϋ в ϋ ϋ С
Къау Прим. 131 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевина С ϋ А В А С
χθ Прим. 132 1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А С С С
Прим. 133 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(5 -изопропилизоксазол-3 ил)мочевина В С А А А С*
✓θ Прим. 134 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3ил)мочевина В ϋ А А А С*
%χα^ χθ Прим. 135 1 -(5 -циклопентил изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7 диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А В А А А С*
Прим. 136 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4- илокси)фенил)-3-(5-(2-фторпропан-2- ил)изоксазол-3 -ил)мочевина А В А А А С*
ό ν' Прим. 137 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3-( 1 трифторметил)циклопропил)-1 Н-пиразол5-ил)мочевина А с С ϋ ϋ О*
Р0Р ' ХдЛ,Д10_р, Ο °χ Ρ Прим. 138 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(4-метокси-3(трифторметил)фенил)мочевина В ϋ А В А в
0хау уА0-\О Прим. 139 1-(4-метокси-3-трифторметил)фенил)-3-(3(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевина В ϋ А А А с*
Ρ^νη^ηΟό-^ν °, ,° Прим. 140 1 -(3 -хлор-5-(трифторметил)фенил)-3 -(3 - (6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)фенил)мочевина ϋ ϋ С ϋ С в
ρ Е0Е (λ ι Ο ν=\ ^^ΝΗ'ΝίΓ^Ο-θΙ Й °χ /° Прим. 141 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(4трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина С ϋ А А А с
- 43 019350
- 44 019350
илтио)фенил)мочевина илокси)фенил]мочевина диметоксихиназолин-4илокси)фенил (мочевина
- [3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил )изоксазол-5 -ил -3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
- [3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4ил )-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-41 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -(1 (трифторметил)циклобутил)изоксазол-5ил)мочевина
-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -Г 1 -фенил-3 (трифторметил)-1Н-пиразол-5ил]мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3 -(1 трифторметил)циклобутил)изоксазол-5ил)мочевина ил)-3-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
I -(3 -трет-бутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 -ил)3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -[ 1 -метил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина
- 45 019350
Прим. 165 1 - [3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил]-3-[1-метил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-3ил] мочевина В С Α Α Α С*
Прим. 166
~^χαχο этил 2-(3-трет-бутил)-5-{3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- С ϋ Β ϋ ϋ С*
Г- Τ' илокси)фенил]уреид} -1 Н-пиразол-1 ил)ацетат
/ Прим. 167
КлЛХо 1-(3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1 фенил-1 Н-пиразол-5-ил] -3-(3-(6,7- А с ϋ ϋ ϋ ϋ*
0 Г диметоксихиназолин-4-
илокси)фенил]мочевина
Прим. 168 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4- илокси)фенил]-3-[3-(2-(этоксипропан-2- А ϋ С ϋ ϋ С*
ил)-1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил]мочевина
Прим. 169
0-νΐ.Α.ΧΧ.^ 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-[1-фенил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-3ил]мочевина В ϋ Β ϋ С С*
О-КдЛл^ Прим. 170 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(1 -фенил-5 (трифтормстил)-1 Н-пиразол-3ил] мочевина В В ϋ ϋ ϋ Β*
0ХСУ Прим. 171 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 - [ 1 -(4-фторфенил)-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина В в С ϋ ϋ С*
Утся Прим. 172 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-[ 1 -п-толил-3- А А С ϋ ϋ С*
φ т·' (трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 ил]мочевина
Прим. 173 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- В ϋ Α С Β С
илокси)фенил)мочевина
^^ХХаХБа^ Прим. 174 1 -(4-трет-бутилфенил)-3 -(3 -(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина ϋ ϋ Β ϋ Β С
Х^нХ-О^одЗ· Я Прим. 175 1 -(4-хлорфенил)-3 -(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- ϋ ϋ Α Α Α С
°ч /° илокси)фенил)мочевина
Прим. 176 1 -(4-хлор-З -(трифторметил)фенил)-3 -(3 - (6,7-диметоксихиназолин-4- В ϋ Α С Β С
илокси)фенил)мочевина
ц°-аха^о, ХО Прим. 177 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(4трифторметокси)фенил)мочевина ϋ ϋ Α Β Α С
- 46 019350
άχαο% Прим. 178 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3метоксифенил)мочевина ϋ ϋ А С в В*
άχα0^ Прим. 179 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4- илокси)фенил)-3-(3-этоксифенил)мочевина ϋ ϋ А С в В*
Прим. 180 1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина ϋ ϋ А А А в*
Ρ Οχ ° Прим. 181 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевина ϋ ϋ А А А с*
Οχ Прим. 182 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -фенилмочевина ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ в
Οχ Прим. 183 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(4- (трифторметил)фенил)мочевина С ϋ А В А с*
;Λα„„^„χχ^ θχ Прим. 184 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(4- (трифторметил)фенил)мочевина В С В С В с*
ρΧ άχχχ^ Οχ Прим. 185 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3- (трифторметил)фенил)мочевина С ϋ А В А с*
ΡχΕ-Η X ДМ^ Ο\ Прим. 186 1 -(4-хлор-З -(трифторметил)фенил)-3-(3 (6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина в С В ϋ ϋ в*
ίχιχ Прим. 187 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5 -ил)мочевина А ϋ А в А с*
;ίαχα^ Οχ Прим. 188 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)мочевина ϋ ϋ В ϋ С в*
Прим. 189 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -морфолинометил)-5 (трифторметил)фенил)мочевина С С В ϋ С с*
όΟχΑΧΧφ^^ Прим. 190 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -метокси-4(трифторметил)фенил)мочевина ϋ ϋ С ϋ ϋ в*
Прим. 191 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил] -3 -[3 -(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевина А Α А в А с*
- 47 019350
Прим. 192 1 -[3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-[ 1 -фенил-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил] мочевина А В С ϋ ϋ С*
Прим. 193 1 -[3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-[ 1 -метил-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил] мочевина А С Α Α Α Ο*
А
Прим. 194
1 -[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-
илтио)фенил]-3-[1 -метил-5- В С Α Α Α С*
Т^ Ζ° (трифторметил)-1 Н-пиразол-3 ил]мочевина
Прим. 195
г» ,Άν этил 2-(3-трет-бутил-5-{3-(3-(6,7-
аа диметоксихиназолин-4илтио)фенил]уреид} -1 Н-пиразол-1 ил)ацетат В ϋ Β ϋ ϋ С*
<У Прим. 196
К . П Гг 1-(3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1 -
ДЛЛЛ.АХ фенил-1 Н-пиразол-5-ил] -3 - [3-(6,7- А ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ*
0 Г 9°9 КаАА диметоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевина Прим. 197 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил] -3 -[3 -(2-(этоксипропан-2-ил)- 1 -фенил-1 Н-пиразол-5-ил]мочевина Прим. 198 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4- В ϋ Β ϋ ϋ С*
илтио)фенил]-3-[1-(4-фторфенил)-3- В С С ϋ ϋ С*
9 А (трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 - ил] мочевина Прим. 199
1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил] -3 -[ 1 -п-толил-3 - А ϋ ϋ ϋ ϋ Ο*
9 Э (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина
А Прим. 200
^ο^οΧχΝϊ.Ν^0ΐ5Αφ^ 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4- илтио)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5- ϋ ϋ С С ϋ С
(трифторметил)фенил)мочевина
о Прим. 201
Ких/д 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- В ϋ Α Β Α С*
χθ илтио)фенил)мочевина
'Ь'кнУАоА. Прим.202 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6- А β Α Β Β с
А метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-
ох илокси)фенил)мочевина
о Прим. 203
ШАД 1 -(3-(6-метокси-7-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4- ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ Β
τ' 9 '° \ илокси)фенил)-3-(5-фенилизоксазол-3 -
Οχ ил)мочевина
- 48 019350
° ЧАо^ох Прим. 205 1-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3 -(3 -морфолин-4карбонил)-5- (трифторметил)ф енил)мочевина ϋ ϋ Β ϋ ϋ С*
АхРА Прим. 206 1 -(5-изопропилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6- С ϋ д С*
а метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-
Ох. илокси)фенил)мочевина
Прим. 207 1 -(3 -циклопентилизоксазол-5-ил)3 -(3 -(6-
ϋ ϋ Α С Β С*
А метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-
Ох илокси)фенил)мочевина
Ύ Прим. 208 1-{3-[6-метокси-7-(2-
АлА./у . метоксиэтокси)хиназолин-4илокси]фенил } -3-[ 1 -метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3ил] мочевина ϋ ϋ Α Α Α С*
ν»ι™σ^^ Прим. 209 1 -(3 -трет-бутил-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)- 3 -(3 -(6-диметокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина С ϋ Β ϋ ϋ С*
Аарх ό А'0' Прим. 210 1 -(3 -трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил)-3 -(3-(6-метокси-7-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина А Нет данных ϋ ϋ ϋ Ο*
А Прим. 211
1-(3-(1,1 -дифторэтил)изоксазол-5-ил)3-(3 (6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевина Э ϋ Β С Β С*
^АХ*у^ Прим. 212 1 -[3-(2-этоксипропан-2-ил)-1 -фенил-1Нпиразол-5-ил]-3 - {3 -[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина С ϋ Β ϋ ϋ С*
АлХму^ Прим. 213 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил} мочевина А Α Α Β Α Ο*
Аша Прим. 214 1 -(3 -циклопропилизоксазол-5-ил)3-(3 -(6-
Ά метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
Алхиу Прим. 215 1-(3-изопропилизоксазол-5-ил)3-(3-(6- С ϋ Α Β Β С*
Ά метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
Прим. 216 1-(3-(6-метокси-7-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4- ϋ ϋ Β ϋ ϋ Β*
А илокси)фенил)-3 -(3 -тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил)изоксазол-5-ил)мочевина
- 49 019350
-(5-циклопентилизоксазол-З -ил)-3 -(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фснил)мочсвина
-(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-3 -(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил (мочевина
I -[ 1 -(4-фторфенил)-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил] -3 - {3 -Г6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4ил окси] фенил} мочевина
1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил(3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил (мочевина
1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси] фенил}-3 - [1 -метил-3(трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 ил]мочевина
- {3 -[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси] фенил} -3 -[ 1 -фенил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5 ил]мочевина
1-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-3(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил (мочевина
1-(5-(1 -метокси-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина (2-метоксиэтокси)хиназолин-4ил окси] фенил} уреид)-1 Н-пиразол-1 ил]ацетат гидрохлорид
1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси] фенил} -3 -[ 1 -фенил-5 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5I - {3-Г6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4ил окси] фенил} -3 -[ 1 -п-толил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина
- 50 019350
Прим. 228 1 - [ 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1 фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси- 7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4- ил окси] фенил} мочевина А ϋ С ϋ ϋ ο*
ρΛ-Γ Коал Прим. 229 1-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3-(3трифторметил)изоксазол- 5 -ил)мочевина Прим. 230 1 -[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2- Ό Ό Α Β Α С*
А 0,
ил)изоксазол-3-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2- А В Α С Β С*
метоксиэтокси)хиназолин-4- илтио] фенил} мочевина Прим. 231 1 -(3 -фтор-4-(трифторметил)фенил)-3 -(3 -(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Ό ϋ С ϋ ϋ Β*
X
о Прим. 232
Ахаа 1-(5-изопропилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6- В ϋ Α Α Α С*
м метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-
1 Οχ <ЖАХК^ _ илтио)фенил)мочевина Прим. 233 1-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-3(3-(6-метокси-7-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 234 1 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)- ϋ ϋ С ϋ ϋ С*
3-(3-(6-метокси-7-(2- А ϋ Α Β Β С*
метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 235 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4- В ϋ Α Β Α С*
^οΑΝΗ^ΝΗ^δ^Οχ хо Ц
Οχ илтио)фенил)мочевина
Афдхф о ¥ο~ο' Прим. 236 1 -(3-трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2- метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А Нет данных ϋ ϋ ϋ Ο*
Прим. 237 этил 2-[3-трет-бутил-5-(3- {3-[6-метокси-7- (2-метоксиэтокси)хиназолин-4- илтио] фенил} уреид)-1 Н-пиразол-1 - ил]ацетат С ϋ С Ώ ϋ С*
Прим. 238
1 -[3-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1 фенил-1 Н-пиразол-5-ил] -3 - {3 -[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил} мочевина А ϋ ϋ ϋ ϋ Ο*
Ά-Ακ^_ Прим. 239 1 - {3 -[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил] -3-[ 1 -метил-3(трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 ил]мочевина В ϋ Α Α Α Ο*
- 51 019350
Прим. 240 1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил} -3 - [ 1 -метил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина В ϋ А Α Α С*
Прим. 241 1 -[3 -(2-этоксипропан-2-ил)-1 -фенил-1Нпиразол-5 -ил] -3 - {3 -[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил} мочевина С ϋ В ϋ ϋ С*
Прим. 242 1 -[ 1 -(4-фторфенил)-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио]фенил} мочевина С ϋ ϋ ϋ ϋ С*
Прим. 243 1 - {3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил} -3 - [ 1 -п-толил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил]мочевина в В ϋ ϋ ϋ С*
оДхСЦ^ Прим. 244 1 - {3 -[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио] фенил} -3- [ 1 -фенил-5(трифторметил)-1 Н-пиразол-3ил] мочевина ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ С*
/х I О О Ο-^ΝΗΝΗ^δ-ρη^ / Прим.245 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)3-(3-(7-метокси-6-(4,4-диоксо-3 тиоморфолинпропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина А ϋ Α Α Β С*
Прим. 246 1-(4-метокси-3-трифторметил)фенил)-3-(3- (7-метокси-6-(3-(4,4- диоксотиоморфолин)пропокси)хиназолин- 4-илтио)фенил)мочевина А С А В В С*
Οχ Прим. 247 1-(3-(6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин- 4- илтио)фенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол- 5- ил)мочевина А ϋ А В В С
|0> 0^ Прим. 248 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)- 3 -(3 -(6-метокси-7-(2- морфолинэтокси)хиназолин-4- илтио)фенил)мочевина В ϋ А В В с*
СД Прим. 249 1-(4-метокси-3-трифторметил)фенил)-3-(3(6-метокси-7-(2- морфолинэтокси)хиназолин-4- илтио)фенил)мочевина С ϋ В С С с*
-52019350
- 53 019350
Г Прим. 262 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевина А ϋ А А А С
Прим. 263 1 -(3-(7 -гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевина А С А А А С
ΑΛΧΜψ Прим. 264 1-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевина А А А А А С
Прим. 265 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)-3 -(5-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевина А В А В А С
Αχγ Прим. 266 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)-3-(5-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевина А Нет данных А А А С
о [А| Ν^Ν —ο Прим. 267 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(3-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевина А С А А А С
-ο Прим. 268 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5 ил)мочевина А С А А А С
У-а 0 χ0 Прим. 269 1-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)2,4-дифторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5 -ил)мочевина А А А А А Ώ
- 54 019350
ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2,4-дифторфенил)мочевина метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(3-трет-бутил-1 -п-толил-1 Н-пиразол-5ил)-3 -(5 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2,4-дифторфенил)мочевина
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4дифторфенил)мочевина метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина ил )-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
1-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)2,4-дифторфенил)-3 -(1 -фенил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил)мочевина
1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -п-толил-1 Н-пиразол-5 ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -(2,4-диметил фенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
- 55 019350
Прим. 283
-(3-трет-бутил-1 -(2,4-диметилфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3 -(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
Прим.284
-(3 -трет-бутил-1 -(2,4-диметилфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназ олин-4илтио)фенил)мочевина
Прим.285
-(3 -трет-бутил-1 -м-толил-1 Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
-толил-ΙΗ-ι
ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевина
Прим. 288
-(3-трет-бутил-1 -п-толил-1 Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2-метилфенил)мочевина ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2-метилфенил)мочевина
Прим. 290
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2метилфенил)мочевина
Прим. 291 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2метилфенил)-3 -(1 -(фенил-3 - (трифторметил)-1 Н-пиразол- 5 ил)мочевина С ϋ А С В В
^.0 Прим. 292 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2метилфенил)-3-(5-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевина С ϋ А А А С
А Прим. 293 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевина А В А А А С
р ^0 Прим. 294 1-(5-(1,3 -дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)мочевина А Нет данных А А А ϋ
- 56 019350
1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-З-(З-перфторэтил)-1 фенил)-1 Н-пиразол-5-ил)мочевина ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2-фторфенил)мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-( 1 -фенил-3 -(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1 Н-пиразол5-ил )мочевина ил)-3-(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевина
-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевина
1-(5-(1,3 -дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)мочевина
-(5-трет-бутилизоксазол-З -ил)-3 -(2-хлор5 -(6,7-диметоксихиназол ин-4илокси)фенил мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -(4-метилпиридин-З -ил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил мочевина
I -(3 -трет-бутил-1 -(2-метилпиридин-З-ил)1 Н-пиразол-5-ил)-3 -(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
1-(3-( 6,7 -диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(5-(2-метил-1 морфолинпропан-2-ил)изоксазол-3илмочевина
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(1 -фенил-3 -(1,1,1 -трифтор2-метилпропан-2-ил)-1 Н-пиразол-5ил)-3-(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевина
-(2-хлор-5 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-( 1 -фенил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5илмочевина илмочевина
- 57 019350
ιΐι ο >1 А Хд Η ό Ν^Ν 4 Прим. 308 1 -(3-(2-цианопропан-2-ил)-1 -фенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А В А В В ϋ
Прим. 309
Улл1 ό Ν«^Η 4% к 1 -(3 -(2-цианопропан-2-ил)-1 -фенил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина А Нет данных А С с С
V С1 Прим. 310
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(2хлор-6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина ϋ ϋ С ϋ с А
<к
Прим. 311
<ΧλΧΧ Ν^Ν °к! 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -(пиридин-3 -ил)- 1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- В В А А А С
к диметоксихиназолин-4-
илокси)фенил)мочевина
Прим. 312
1 -(3-трет-бутил-1 -(6-метилпиридин-З-ил)-
к 1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А А А С В ϋ
^АЛХц й 4% Прим. 313 1 -(3 -трет-бутил-1 -(2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)-1 Н-пиразол-5 -ил)- В С А В в ϋ
к 3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
η·^η Прим. 314 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(1 -(5-фторпиридин-З -ил)3-изопропил-1 Н-пиразол-5-ил)мочевина В А А С в ϋ
Прим. 315
УдДК Αν 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксифенил)- 1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А А А ϋ с ϋ
0 А диметоксихиназолин-4-
илокси)фенил)мочевина
Прим. 316
Г-л 0 Ν^Ν 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -(5-фторпиридин-3 -
/ Η Η ^ΧΊι ил)-1 Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7- В С А В А С
Л <ч диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина Прим. 317
(V н υ н-^и 1 -(3 -трет-бутил-1 -(6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-1 Н-пиразол-5 -ил)- ϋ ϋ А ϋ С ϋ
γ· °х 3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина Прим. 318
Α 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -фенил-1Н-
пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А А А В В с
ό диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина Прим. 319
УуЛХХЛХ 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -фенил-1Н- пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А А А С В с
υ диметоксихиназолин-4-
илтио)фенил)мочевина
- 58 019350
Прим. 320
-(3 -трет-бутил-1 -(2-метилпиридин-4-ил)1 Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
илтио)фенил)мочевина пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
Прим. 331
-(3 -трет-бутил-1 -циклогексил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-43 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
Прим. 322
-(3 -трет-бутил-1 -(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
Прим. 323
-(3-трет-бутил-1 -(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
Прим. 324
1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-изопропил-1 -фенил1 Н-пиразол-5-ил)мочевина
Прим. 325
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3 -изопропил- 1 -ф енил-1Нпиразол-5-ил)мочевина
Прим. 326
-(3-трет-бутил-1 -(5-фторпиридин-З-ил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4 илокси)фенил)мочевина
Прим. 327
-(3-трет-бутил-1 -(5-фторпиридин-З-ил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
Прим. 328
-(3 -трет-бутил-1 -(4-цианофенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4 илокси)фенил)мочевина
Прим. 329
-(3 -трет-бутил-1 -(4-цианофенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина
- 59 019350
Прим. 332
-(3 -трет-бутил-1 -изобутил-1 Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
Прим. 333
-(3-трет-бутил-1 -изобутил-1 Н-пиразол-5 ил)-3 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио/фенил/мочевина
Прим. 334
-(3-трет-бутил-1 -изопропил-1 Н-пиразол5 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
Прим. 335
-(3 -трет-бутил-1 -изопропил-1 Н-пиразол5 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио/фенил/мочевина
Прим. 336
-(3 -трет-бутил-1 -(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
Прим. 337
-(3 -трет-бутил-1 -(пиридин-4-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4 илтио/фенил/мочевина
Прим. 338
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(1 -м-толил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил)мочевина
Прим. 339
1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-( 1 -м-толил-3 (трифторметил)- 1Н-пиразол-5ил)мочевина
Прим. 340
-(3 -трет-бутил-1 -(2-хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
Прим. 341
-(3 -трет-бутил-1 -(2-хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио/фенил/мочевина
Прим. 342
-(3-трет-бутил-1 -о-толил-1 Н-пиразол-5ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
Прим. 343
-(3 -трет-бутил-1 -о-толил-1 Н-пиразол-5ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио/фенил/мочевина
Прим.344
-(3-трет-бутил-1 -(пиридин-2-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси/фенил/мочевина
данных
- 60 019350
- 61 019350
Прим. 359
у. 1 -(3-трет-бутил-1 -(3-фторфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет А ϋ ϋ ϋ
диметоксихиназолин-4- данных
Нет данных
илокси)фенил)мочевина Прим. 360
1 -(3-трет-бутил-1 -(3 -фторфенил)-1Н-
0 У 4 пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 361 А В ϋ ϋ ϋ
Ζ4 11 7 1 -(3-трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-
ό ”' пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А ϋ А В с С
9 V диметоксихиназолин-4-
илокси)фенил)мочевина
ЧлХдуу Прим. 362 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1Н- пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет данных С ϋ ϋ ϋ
ο диметоксихиназолин-4-
илтио)фенил)мочевина Прим. 363 -.....— ———
^ΊΙ 9 ί^Ί ά. ' γΖ>Ν 0 ||Ι 1 -(3-трет-бутил-1 -(3 -хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет А в ϋ ϋ
%0<ζ диметоксихиназолин-4- данных
%
илокси)фенил)мочевина Прим. 364
шиО у 1 -(3 -трет-бутил-1 -(3 -хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет А с ϋ ϋ
й Чал Γ Η Η к диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина Прим. 365 данных
уо 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-хлорфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет В ϋ ϋ ϋ
А диметоксихиназолин-4- данных
Ύ Ά
илокси)фенил)мочевина Прим. 366
Члшч 1 -(3-трет-бутил-1 -(4-хлорфенил)-1Н- пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- А Нет В ϋ ϋ ϋ
ΙΊ диметоксихиназолин-4- данных
I
илтио)фенил)мочевина
°χ Прим. 367 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)мочевина А В А А А ϋ
Ажу Прим. 368 1 -(3-трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5ил)-3 -(5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2-фторфенил)мочевина А Нет данных С ϋ ϋ ϋ
Прим. 369 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-трет-бутилфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- илокси)фенил)мочевина А ϋ А С ϋ С
Прим. 370 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-трет-бутилфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7- диметоксихиназолин-4- илтио)фенил)мочевина А Нет данных А ϋ ϋ ϋ
- 62 019350
илтио)фенил)мочевина ил)мочевина ил)мочевина
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(5-( 1 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(5-(1I -(3 -трет-бутил-1 -(2-фторфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил мочевина
-(3 -(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)3-(3-(6,7 -диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевина трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -(2-фторфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол- 5-ил)-3 (3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил мочевина трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол-5-ил)-3(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил мочевина (трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол-5-ил)3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина (трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил мочевина (трифторметил)фенил)-1 Н-пиразол-5-ил)3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил мочевина
I-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевина
- 63 019350
Прим. 383
ЪдХХДХ ό Υ- 1 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(1 -фенил-3 -(1 трифторметил)циклопропил)-1 Н-пиразол5-ил)мочевина А Нет данных В ϋ ϋ С
Пример 384 1-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-
ддхааД илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3- С В А С В С
(трифторметил)-1 Н-пиразол-5-
ил)мочевина
Прим. 385 1-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5 -ил)мочевина В В А А А С
ЧдСЦХ^ Прим. 386 1 -(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2- ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4- илокси)фенил)мочевина А А А А А с
ЪиэЗЦу^ Прим. 387 1 -(3-трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил)-3-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А Нет данных А С С ϋ
Α/ΧΧγγ к Пример 388 1-(5-(1,3 -дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-этокси-6метоксихиназолин-4- илтио)фенил)мочевина В В А А А с
ЧдДДД^ Прим. 389 1 -(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевина С В А А А с
Χχγ Прим. 390 1 -(3 -трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразол-5 ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина А Нет данных А В С ϋ
Адхи^ Прим. 391 1 -(3 -(6-этокси-7 -метоксихиназолин-4илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3 (трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил)мочевина А А А В В с
АкЛХКЛХ Прим. 392 1 -(3 -(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-
κ''ν^'Α^ν илокси)фенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2- А А А А А с
Ί ил)изоксазол-5-ил)мочевина
Прим. 393
'Ή ° ί^Ίΐ ,№'*ν 1-(5-(1,3 -дифтор-2-метилпропан-2-
°ДАДЛ’\^ ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-этокси-7 - А А А А А с
Ί метоксихиназолин-4-
илокси)фенил)мочевина
X. 0 Γ^Ί) *τχ>ϊν Прим. 394 1 -(3 -(б-этокси-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2- А В А А А с
1 ил)изоксазол-5-ил)мочевина
- 64 019350
илтио)фенил {мочевина рМЕК 1С50 и А375 устойчивость ЕС50: А <250, 250<В<500, 500<С<1000, Ό>1000, Кб ВКАЕ У600Е, Ка ВКАЕ \\'Т и Ка ΚΆΕ1: А <250, 250<В<500, 500<С<1000, Ό>1000,
-(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)-3 -(1 -(фенил-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-5ил)мочевина
1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3 -(3-этил-1 -фенил-1Нпиразол-5-ил {мочевина
1-(5-(1,3 -дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3-(6-этокси-7метоксихиназолин-41-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3 (трифторметил)- 1Н-пиразол-5ил)мочевина
-(3 -трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина
835: А<0,10, 0,10<В<0,20, 0,20<С<0,40, Ό>0,40 (звездочка обозначает, что значение 835 было получено с использованием набора 321 отдельных киназ, без звездочки обозначает, что значение 835 было получено с использованием набора 290 отдельных киназ).
По данному изобретению также предусматриваются изотопно обогащенные аналоги соединений, которые входят в объем настоящего изобретения. Изотопное обогащение (например, обогащение дейтерием) фармацевтических средств для улучшения фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и кривых токсичности было показано раньше для некоторых классов лекарств; см., например, Ьушзку е! а1., Рооб Созте! Тох1со1., 20: 393 (1982); Ьушзку е! а1., I. Ναι. Сапсег 1пз!., 69: 1127 (1982); Мапдо1б е! а1., Ми!а!1оп Кез., 308: 33 (1994); Согбоп е! а1., Эгид Ме!аЬ. И1зроз., 15: 589 (1987); 2е11о е! а1., Ме!аЬо11зт, 43: 487 (1994); Са!е1у е! а1., I. №с1. Меб., 27: И1зроз., 27: 388 (1986); Хабе Ό., СЬет. Вю1. 1п!егас!. 117: Вю1. 1п!егас!., 117: 191 (1999).
Изотопное обогащение лекарств можно использовать, например, для того, чтобы (1) уменьшить или удалить нежелательные метаболиты, (2) повысить полупериод жизни родительского лекарства, (3) уменьшить количество доз, необходимых для достижения желаемого эффекта, (4) уменьшить размер дозы, необходимой для достижения желаемого эффекта, (5) повысить образование активных метаболитов, если они образуются, и/или (6) уменьшить производство вредных метаболитов в конкретных тканях, и/или создать более эффективные лекарства, и/или менее вредные лекарства для комбинированной терапии, в зависимости от того, имеют ли намерение применить комбинированную терапию или нет.
Замена атома одним из его изотопов часто приводит к изменению скорости реакции в химической реакции. Такое явление известно как кинетический изотопный эффект (КИЭ). Например, если связь С-Н разрывается на лимитирующем скорость химической реакции этапе (т.е. на этапе переходного состояния с наивысшей энергией), то замещение водорода дейтерием будет вызывать уменьшение скорости реакции и процесс замедлится. Такое явление известно как кинетический изотопный эффект дейтерия (КИЭД) (см., например, Роз!ег е! а1., Α6ν. Игид Кез., уо1. 14, р. 1-36 (1985); КизЬпег е! а1., Сап. Т РЬузю1. РЬагтасо1., то1. 77, р. 79-88 (1999)).
Тритий (Т) представляет собой радиоактивный изотоп водорода, который используют в исследованиях, термоядерных реакторах, нейтронных генераторах и радиофармацевтических средствах. Тритий представляет собой атом водорода, который имеет 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу около 3. Он существует естественно в окружающей среде в очень низких концентрациях, чаще всего в виде Т2О. Тритий распадается очень медленно (период полураспада=12,3 лет) и излучает низко энергетические бета-частицы, которые не способны проникнуть через внешний слой кожи человека. Г лавный риск представляет собой внутреннее воздействие, связанное с этим изотопом, хотя его нужно употребить в большом количестве для того, чтобы создать значительный риск для здоровья. В сравнении с дейтерием, меньшая доза трития достигает того же уровня риска. Замена водорода тритием (Т) приводит к образованию более прочной связи, чем с дейтерием, и дает численно большие изотопные эффекты. Подобно
- 65 019350 этому, замена изотопами других элементов, включая, но не ограничиваясь, 13С или 14С для углерода, 338, 348 или 368 для серы, 15Ν для азота и 170 или 180 для кислорода, обеспечит подобные кинетические эффекты.
По другому варианту по данному изобретению предусматриваются способы применения описанных соединений и композиций или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, для местного или системного лечения или профилактики и ветеринарных заболеваний, нарушений и состояний, которые модулируются или другим образом опосредуются деятельностью КАР-киназы, включая ВКАР-киназу.
С. Формулирование фармацевтических композиций.
Данное изобретение предусматривает фармацевтические композиции, которые включают соединение, которое обеспечивается по данному изобретению, например соединение формулы I, как активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат; в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, средой, разбавителем или вспомогательным веществом либо их смесью.
Соединение по данному изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или большим числом других соединений по данному изобретению. Фармацевтические композиции, которые включают соединение по данному изобретению, например соединение формулы I, можно составлять в разных дозовых формах для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции можно также составлять как лекарственные формы с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с отложенным, растянутым, продолжительным, длительным, пульсирующим, регулированным, ускоренным и быстрым, целевым, программированным высвобождением, и лекарственные формы для задержания в желудке. Такие лекарственные формы можно приготовить согласно традиционным способам и методам, известным специалистам в данной области техники (см. Кетίη^ΐοη: Тйе 8с1епсе апй Ргасйсе о£ Рйагтасу, кирга; МоШйей-Ке1еа8е Эгид Оейуег Тесйпо1оду, КаШЬопе е1 а1., ЕШ., Эгидх апй 1йе РйагтасеиЬса1 8с1епсе, Магсе1 Эеккег, Шс.: Νον Υο^к. ΝΥ, 2003, уо1. 126).
По одному варианту фармацевтические композиции обеспечивают в лекарственной форме для перорального введения, которые содержат соединение по данному изобретению, например соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и один или большее число фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.
По другому варианту, фармацевтические композиции обеспечивают в лекарственной форме для парентерального введения, которые содержат соединение по данному изобретению, например соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и один или большее число фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.
По другому варианту, фармацевтические композиции обеспечивают в лекарственной форме для местного введения, которые содержат соединение по данному изобретению, например соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и один или большее число фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или носителей.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут обеспечиваться в одноразовой дозе или в многоразовых дозах. Одноразовая доза по данному изобретению обозначает физически отдельную единицу, удобную для введения субъекту человека или животного и упакованную в индивидуальной упаковке, как принято в данной области техники. Каждая одноразовая доза содержит определенное количество активного(ых) ингредиента(ов), достаточное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, совместно с необходимыми фармацевтическими носителями и вспомогательными веществами. Примеры одноразовой лекарственной дозы включают ампулу, шприц и индивидуально упакованную таблетку и капсулу. Одноразовую дозу можно вводить фракционно или кратными дозами. Многодозовая лекарственная форма представляет собой множество идентичных одноразовых форм, упакованных в единую емкость, для введения в отдельных одноразовых дозах. Примеры многоразовых дозовых форм включают бутылочку, флакон таблеток или капсул или бутылку пинт или галлонов. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить одновременно или много раз с интервалами во времени. Подразумевают, что точная доза и продолжительность лечения могут меняться с возрастом, весом и состоянием пациента, который получает лечение, и могут быть найдены эмпирически, пользуясь известными методиками испытаний или путем экстраполяции из тестов ίη νί\Ό или ίη νίΙΐΌ либо по данным диагноза. Далее понимают, что для каждого отдельного индивида специфичные режимы приема лекарств необходимо регулировать через некоторое время согласно индивидуальной потребности и профессионального суждения человека, который вводит или наблюдает за вводом рецептуры.
По одному варианту терапевтически эффективная доза соединения по данному изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 2000 мг в день. Поэтому терапевтические композиции должны обеспечить лекарственные формы от примерно 0,1 до примерно 2000 мг соединения. По некоторым вариантам изготавливают фармацевтические лекарственные дозовые формы для обеспечения от примерно 1 до примерно 2000 мг, от примерно 10 до примерно 1000 мг, от примерно 20 до примерно 500 мг или от примерно 25 до примерно 250 мг существенного активного ингредиента или комбинации существенных ингредиентов на одноразовую дозовую форму. По некоторым вариантам фармацевтические одноразовые
- 66 019350 лекарственные формы готовят для обеспечения примерно 10, 20, 25, 50, 100, 250, 500, 1000 или 2000 мг существенного активного ингредиента.
Пероральные введения.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут поставлять в твердой, полутвердой или жидкой формах для перорального введения. По данному изобретению пероральное введение также включает введения за щеку, на язык и под язык. Подходящие пероральные дозовые формы включают, но ими не ограничиваются, таблетки, быстрорастворимые пастилки, жевательные таблетки, капсулы, пилюли, пастилки, лозенгеры, пластинки, облатки, пеллеты, жевательные резинки с лекарствами, порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, вафли, опрыскиватели, эликсиры и сиропы. Дополнительно к активному(ым) ингредиенту(ам) фармацевтические композиции могут содержать один или большее число фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, включая, но ими не ограничиваясь, вяжущие вещества, наполнители, разбавители, разрыхлители, смачивающие средства, смазочные агенты, агенты текучести, окрашивающие агенты, ингибиторы мигрирования краски, подсластители и вкусовые средства.
Вяжущие вещества или средства грануляции придают таблеткам способность сцепления для того, чтобы таблетка могла оставаться целой после сжатия. Подходящие вяжущие вещества или средства грануляции включают, но ими не ограничиваются, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желированный крахмал (например, 8ТАКСН 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, мелясы и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт карагенан, раптаг дит, гуаровая камедь, мазь подорожника, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (ПВП), вигум, арабогалактаны, порошковый трагакант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ); микрокристаллические целлюлозы, такие как А^СЕЬ-РН-101, А^СЕЬ-РН-103, ΑVIСΕ^ КС-581, А^СЕЬ-РН-105 (ЕМС Согр., Магсиз Ноок, РА); и их смеси. Подходящие наполнители включают, но ими не ограничиваются, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраны, каолин, маннит, кремневую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желированный крахмал и их смеси. Вяжущее вещество или наполнитель могут присутствовать от примерно 50 до примерно 99 мас.% в фармацевтической композиции, которая здесь предусмотрена.
Подходящие разбавители включают, но ими не ограничиваются, дикальций фосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, натрия хлорид, сухой крахмал и порошковый сахар. Определенные разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, когда они присутствуют в достаточном количестве, могут придавать такие свойства некоторым спрессованным таблеткам, которые позволят им измельчаться в ротовой полости путем жевания. Такие спрессованные таблетки можно применять как жевательные таблетки.
Подходящие разрыхлители включают, но ими не ограничиваются, агар, бентонит, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; продукты из древесины; природные губки; катионообменные смолы, альгиновая кислота; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум ^еедит Н^; пульпу лимона; сшитые целлюлозы, такие как кроскармелоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическая целлюлоза, такая как натрия крахмал-гликолят; калия полакрилин; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал тапиоки и предварительно желированный крахмал; глины; выравниватели и их смеси. Количество разрыхлителя в фармацевтической композиции по данному изобретению изменяется в зависимости от типа препарата и вполне знакомо специалистам в данной области техники. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать от около 0,5 до около 15 мас.% или от около 1 до 5 мас.% разрыхлителя.
Подходящие смазки включают, но ими не ограничиваются, кальция стеарат; магния стеарат; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицеринбегенат и полиэтиленгликоль (ПЭГ); стеариновую кислоту; натрия лаурилсульфат; тальк; гидрогенизованное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; цинка стеарат; этилолеат; этиллаурат; агар; крахмал; плаун; кремнезем или силикагель, такой как АЕК.О8[Е® 200 (^.К. Стасе Со., ВаШтоге, МО) и САВ-О^Ь® (СаЬо! Со. оГ Воз!оп, МА); и их смеси. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут включать около 0,1 до около 5 мас.% смазки.
Подходящие глиданты включают коллоидный диоксид кремния, САВ-О-81Е® (СаЬо! Со. оГ Воз!оп, МА) и тальк без асбеста. Окрашивающие агенты включают любые одобренные, сертифицированные, водорастворимые краски для продуктов питания и косметики (ХиК) и нерастворимые в воде краски для продуктов ХиК, суспендированные на гидрате алюминия, и окрашенные краплаки и их смеси. Цветной краплак представляет собой комбинацию водорастворимой краски с водным оксидом тяжелого металла, что приводит к образованию нерастворимой формы краски. Вкусовые средства включают натуральные агенты вкуса из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые создают при
- 67 019350 ятное ощущение вкуса, такие как мята и метилсалицилат. Подслащивающие средства включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгирующие средства включают желатин, акацию, трагакант, бентонит и поверхностноактивные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (ΤνΕΕΝ® 20), полиоксиэтилен сорбитан моноолеат 80 (ΤνΕΕΝ® 80) и триэтаноламин олеат. Суспендирующие и измельчающие средства включают натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум, акацию, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт. Увлажняющие средства включают пропиленгликоль моностеарат, сорбитан моноолеат, диэтиленгликоль монолаурат и полиоксиэтилен лауриловый эфир. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры неводных жидкостей, применяемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную кислоту и винную кислоту. Источники диоксида углерода включают бикарбонат натрия и карбонат натрия.
Нужно понимать, что многие носители и вспомогательные вещества могут выполнять несколько функций, даже в той же самой рецептуре.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут обеспечиваться в виде спрессованных таблеток, растертых таблеток, жевательных лозенгеров, быстрорастворимых таблеток, многослойных спрессованных таблеток или таблеток, покрытых желудочно-нерастворимым слоем, покрытых сахаром или покрытых пленкой таблеток. Таблетки, покрытые желудочно-нерастворимым слоем, представляют собой спрессованные таблетки, покрытые веществами, которые противодействуют кислоте желудка, но растворяются или измельчаются в кишечнике, что защищает активные ингредиенты от кислой среды желудка. Желудочно-нерастворимые покрытия включают, но ими не ограничиваются, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, шеллак, обработанный аммонием, и ацетат фталаты целлюлозы. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой спрессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, что может быть полезным для маскирования нежелательных вкусов или запахов и защиты таблеток от окисления. Таблетки, покрытые пленками, представляют собой спрессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но ими не ограничиваются, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетат фталат целлюлозы. Покрытие пленкой придает такие же общие свойства, что и покрытие сахаром. Многослойные спрессованные таблетки представляют собой таблетки, полученные с помощью более чем одного цикла прессования, что включает слоеные таблетки и таблетки с напрессованным покрытием или таблетки с покрытием, нанесенным сухим способом.
Таблеточные лекарственные формы можно получить из активного ингредиента в порошковой, кристаллической или гранульной формах, отдельно или в комбинации с одним или большим числом носителей или вспомогательными веществами, описанными в данном документе, включая вяжущие вещества, разрыхлители, полимеры с регулированным высвобождением, смазки, разбавители и/или окрашивающие средства. Вкусовые средства и подслащивающие агенты являются особенно полезными при получении жевательных таблеток и лозенгеров.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получать как мягкие или твердые капсулы, которые можно делать из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердые желатиновые капсулы, также известные как капсулы сухого наполнения (КСН), состоят из двух секций, из которых одна вставляется в другую, что позволяет полностью заключить активный ингредиент. Мягкие эластичные капсулы (МЭК) представляют собой мягкие, сферические оболочки, такие как желатиновая оболочка, которые пластифицируют добавлением глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящие консерванты представляют собой такие, как описаны в данном документе, включая метил и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы по данному изобретению могут быть заключены в капсулу. Такие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно приготовить так, как описано в патентах США №№ 4328245; 4409239 и 4410545. Эти капсулы могут быть также покрыты, как известно специалистам в данной области техники, для того чтобы модифицировать или поддержать растворимость активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно обеспечить в виде жидких и полутвердых лекарственных форм, включая эмульсии, растворы, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме маленьких сфер в объеме другой жидкости, которая может быть системой масло-в-воде или вода-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемую неводную жидкость или растворитель, эмульгирующее средство и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемое суспендирующее средство и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ацеталь ди(низшего спирта) низшего алкилальдегида, например ацетальдегид диэтилацеталь; и раствори
- 68 019350 тели, способные смешиваться с водой, которые имеют одну или большее число гидроксильных групп, такие как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и гидроалкогольные растворы. Сиропы представляют собой концентрированные растворы сахара, например сахарозы, и могут также содержать консервант. Поскольку жидкая лекарственная форма, например раствор в полиэтиленгликоле, требует для растворения достаточного количества фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, то он должен быть удобно отмерен для введения.
Другие полезные жидкие и полутвердые лекарственные формы включают, но ими не ограничиваются, такие, которые содержат активный(е) ингредиент(ы) по данному изобретению и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-750, где 350, 550 и 750 обозначают приблизительную молекулярную массу полиэтиленгликоля. Такие рецептуры могут дополнительно включать один или большее число антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновую кислоту, яблочную кислоту, сорбит, фосфорную кислоту, бисульфит, натрия метабисульфит, тиодипропионовую кислоту и ее сложные эфиры и дитиокарбаматы.
Фармацевтические композиции по данному изобретению для перорального введения также могут быть обеспечены в виде липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы можно получить таким образом, как описано в патенте США № 6350458.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получить в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, которые могут образовать жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, использованные в нешипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подсластители и агенты смачивания. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, использованные в шипучих гранулах, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.
Окрашивающие и вкусовые агенты можно использовать во всех лекарственные формах, которые перечислены выше.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать как лекарственные формы с немедленным эффектом или формы с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с задержанным, длительным, пульсирующим, регулированным, нацеленным и программированным высвобождением.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать с другими активными ингредиентами, которые не добавляют к желаемому терапевтическому эффекту, или с веществами, которые дополняют желаемое действие.
Парентеральное введение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить парентерально в виде инъекций, вливаний или имплантаций для местного или системного введения. Парентеральное введение по данному изобретению включает внутривенное, внутриартериальное, внутриперитональное введение в полость позвоночного канала, внутривентрикулярное, внутриуретральное, интрастернальное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное, интравезикальное и подкожное введение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать в виде каких-либо лекарственных форм, которые пригодны для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы и твердые формы, пригодные для получения растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией. Такие лекарственные формы можно приготовить согласно традиционным способам и методам, известным специалистам в области фармации (см. Кетшдΐοη: Тйе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ Рйагтасу, кирга).
Фармацевтические композиции, которые разрабатывают для парентерального введения, могут включать один или большее число фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ, включая, но не ограничиваясь, водные среды, среды, смешиваемые с водой, неводные среды, антимикробные средства или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворения, изотонические агенты, буферирующие средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие или диспергирующие агенты, агенты смачивания или эмульгаторы, комплексующие средства, агенты секвестрирования или хелатирующие агенты, криопротекторы, лиопротекторы, средства для сгущения, агенты для контроля рН и инертные газы.
Пригодные водные среды включают, но ими не ограничиваются, воду, рассол, физиологический раствор или рассол с фосфатным буфером (РФБ), инъекции хлорида натрия, инъекции Рингера, инъекции изотонической декстрозы, инъекцию стерильной воды, инъекцию декстрозы и лактированную инъекцию Рингера. Неводные среды включают, но ими не ограничиваются, масла-носители растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, мятное масло, масло сафлоры, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизованные растительные масла, гидрогенизованное соевое масло и триглицериды кокосового масла со средней длиной цепи, пальмовое масло. Среды, которые смешиваются с водой, включают, но ими не ограничиваются, этанол,
- 69 019350
1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, И-метил-2-пирролидон, Ν,Ν-диметилацетамид и диметилсульфоксид.
Пригодные противомикробные средства или консерванты включают, но ими не ограничиваются, фенолы, крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-пгидроксибензоаты, тимеросал, бензалконий хлорид (например, бензэтоний хлорид), метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Пригодные изотонические средства включают, но ими не ограничиваются, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Пригодные буферные агенты включают, но ими не ограничиваются, фосфат и цитрат. Пригодные антиоксиданты представляют собой такие, которые описаны в данном изобретении, которые включают бисульфит и натрия метабисульфит. Пригодные местные анестетики включают, но им не ограничиваются, прокаин гидрохлорид. Пригодные суспендирующие и диспергирующие агенты являются такими, как описано в данном изобретении, которые включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Пригодные эмульгирующие средства включают такие, которые описаны в данном изобретении, включая полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат 80 и триэтаноламин олеат. Пригодные хелатирующие или секвестрирующие агенты включают, но не ограничиваются, ЭДТК. Пригодные агенты для регулирования рН включают, но ими не ограничиваются, гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Пригодные комплексообразующие агенты включают, но ими не ограничиваются, циклодекстрин, включая α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, гидроксипропил-βциклодекстрин, сульфобутиловый эфир-в-циклодекстрина и сульфобутиловый эфир 7-в-циклодекстрина (САРТ18ОЬ®, СуИех, Ьепеха, КС).
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать для одноразового или многоразового введения. Одноразовые дозированные препараты упаковывают в ампулу, бутылочку или шприц. Многодозовые парентеральные препараты должны содержать антимикробное средство с бактериостатической или фунгистатической концентрацией. Все парентеральные препараты должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области техники.
По одному варианту осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению представляют собой готовые для употребления стерильные растворы. По другому варианту фармацевтические композиции по данному изобретению обеспечивают как стерильные сухие растворимые продукты, которые включают лиофилизованные порошки и гипотермичные таблетки, которые растворяют перед употреблением. По другому варианту осуществления фармацевтические композиции по данному изобретению представляют собой готовые для употребления суспензии. По другому варианту фармацевтические композиции представляют собой стерильные сухие нерастворимые продукты, которые нужно растворить в соответствующей среде перед употреблением. По другому варианту фармацевтические композиции по данному изобретению представляют собой готовые к употреблению эмульсии.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать как лекарственные формы с немедленным эффектом или формы с модифицированным высвобождением, включая лекарственные формы с задержанным, длительным, пульсирующим, регулированным, нацеленным и программированным высвобождением.
Фармацевтические композиции можно готовить в виде суспензии, твердого продукта, полутвердого продукта или тиксотропной жидкости для введения в виде имплантированных лекарств пролонгированного действия. По одному варианту фармацевтические композиции по данному изобретению диспергируют в твердой внутренней матрице, которая окружена внешней полимерной мембраной, которая не растворяется в жидкостях организма, но позволяет активным ингредиентам фармацевтической композиции диффундировать в тело.
Пригодные внутренние матрицы включают полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный найлон, пластифицированный полиэтилен терефталат, природный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, этилен-винилацетатные сополимеры, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силиконкарбоната, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты, коллаген, сшитый поливиниловый спирт и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат.
Пригодные внешние полимерные мембраны включают полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена/пропилена, сополимеры этилена с этилакрилатом, сополимеры этилена с винилацетатом, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталата, эпихлоргидриновые каучуки бутилового каучука, сополимер этилена с виниловым спиртом, тройной полимер этилена с винилацетатом и виниловым спиртом и сополимер этилена с винилоксиэтанолом.
Местное введение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить местно в кожу, входы или слизистую оболочку. Местное введение по данному изобретению включает внутрикожное, конъюнкти
- 70 019350 вальное, внутрироговичное, внутриглазное, офтальмическое, ушное, трансдермальное, назальное, вагинальное, уретральное, респираторное и ректальное введение.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно готовить в каких-либо лекарственных формах, которые пригодны для местного введения, для местного или системного эффекта, включая эмульсии, растворы, суспензии, кремы, гели, гидрогели, бальзамы, припудривающие порошки, перевязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, тинктуры, пасты, пенки, пленки, аэрозоли, орошения, опрыскиватели, суппозитории, бинты, кожные латки. Местные препараты фармацевтических композиций по данному изобретению могут также содержать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.
Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, пригодные для местных препаратов по данному изобретению, включают, но ими не ограничиваются, водные среды, среды, смешиваемые с водой, неводные среды, антимикробные средства или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, усилители растворения, изотонические агенты, буферирующие средства, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие или диспергирующие агенты, агенты смачивания или эмульгаторы, комплексующие средства, агенты секвестрирования или хелатирующие агенты, усилители проникновения, криопротекторы, лиопротекторы, средства для сгущения, агенты для контроля рН и инертные газы.
Фармацевтические композиции можно также вводить местно методами электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза или микроиглой, или безыгольной инъекцией, такой как РО^ОЕЮЕСТ™ (СЫгоп Согр., ЕтегууШе, СА) и ВЮ1ЕСТ™ (В|о)ес1 Меб1са1 ТесНпо1од1е8 1пс., Тиа1а!ш, ОК).
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно обеспечивать в виде мазей, кремов и гелей. Пригодные среды мазей включают маслянистые или углеводородные носители, включая смалец, бензоионированный смалец, оливковое масло, хлопковое масло и другие масла, белый вазелин; эмульгирующие или поглощающие среды, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеарин сульфат и безводный ланолин; увлажняющие среды, такие как гидрофильная мазь; водорастворимые мазевые среды, включая полиэтиленгликоли разной молекулярной массы; эмульсионные среды, эмульсии вода-в-масле (В/М) или эмульсии масло-в-воде (М/В), включая цетиловый спирт, глицерин моностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., КеттдЮп: ТНе Заепсе апб РгасИсе о£ РНагтасу, кирга). Такие среды представляют собой смягчительные средства, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.
Пригодной основой для крема может быть масло-в-воде или вода-в-масле. Среды для кремов могут быть такими, что их можно смывать водой, и они могут содержать фазу масла, эмульгатор и водную фазу. Фазу масла также называют внутренней фазой, которая в основном состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариновый спирт. Водная фаза типично, но необязательно, по объему превышает объем фазы масла и обычно содержит увлажнитель. Эмульгатор в препарате крема может быть неионогенным, анионным, катионным или амфотерным поверхностно-активным веществом.
Гели представляют собой полутвердые системы типа суспензии. Однофазовые гели содержат органические макромолекулы, практически однородно распределенные в жидком носителе. Пригодные желирующие агенты включают сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены, САКВОРОЬ®; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и поливиниловый спирт; полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметицеллюлозы фталат и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия и желатин. Для получения однородного геля можно добавить диспергирующие средства, такие как спирт или глицерин, или желирующий агент можно добавить путем растирания, механическим смешиванием и/или перемешиванием.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить ректально, уретрально, вагинально или перивагинально в виде суппозиториев, пессариев, палочек, припарок или примочек, паст, порошков, перевязочного материала, кремов, пластырей, контрацептивных средств, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пенок, спреев или клизм. Такие лекарственные формы можно получить с помощью традиционных способов, как описано в Кеттд!оп: ТНе Зыепсе апб РгасИсе о£ РНагтасу, кирга).
Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые тела для введения в отверстия тела, которые являются твердыми при обычных температурах, но размягчаются или расплавляются при температуре тела с высвобождением активного(ых) ингредиента (ов) внутрь отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, которые применяют для ректальных и вагинальных суппозиториев, включают основы или среды, такие как средства твердения, которые приближают точку плавления к температуре тела, если их приготовили с фармацевтическими композициями по данному изобретению; и антиоксиданты, описанные в данном документе, которые включают бисульфит и натрия метабисульфит. Пригодные среды включают, но ими не ограничиваются, какао-масло (масло теоброма), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, гидрогелей, таких как поливинило
- 71 019350 вый спирт, гидроксиэтилметакрилат, полиакриловую кислоту; глицерированный желатин. Можно использовать смеси разных сред. Ректальные и вагинальные суппозитории можно получать способом прессования или формования. Типичная масса ректального или вагинального суппозитория составляет примерно от 2 до 3 г.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в глаза в форме растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гельобразующих растворов, порошков для растворов, гелей, глазных вкладок и имплантов.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в нос или вдыхать в дыхательные пути. Фармацевтические композиции можно обеспечить в форме аэрозоля для введения с помощью герметизованного балончика под давлением, насоса, распылителя, пульверизатора, такого как пульверизатор с использованием электродинамики для получения тонкого тумана, или распылитель, отдельно или в комбинации с подходящим пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан. Фармацевтические композиции можно получить в виде сухих порошков для вдувания, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; или в виде носовых капель. Для применения в нос порошок может содержать средство для биоадгезии, включая хитозан или циклодекстрин.
Растворы или суспензии для использования в баллончике под давлением, насосе, распылителе, разбрызгивателе или пульверизаторе можно готовить с содержанием спирта, водного спирта или пригодном альтернативном средстве для диспергирования, солюбилизации или продолжительного высвобождения активного ингредиента по данному изобретению, пропеллента как растворителя; и/или сурфактанта, такого как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно подвергать микродроблению до размеров, удобных для доставки через вдыхание, такие как примерно 50 мкм или меньше или примерно 10 мкм или меньше. Частицы таких размеров можно получать, используя традиционный способ измельчения, известный специалистам в данной области техники, такой как помол в спиральной мельнице, мокрый помол, обработка в сверхкритической жидкости с получением наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или распылительная сушка.
Капсулы, блистеры и картриджи для использования с ингалятором или инсуфлятором можно получать таким образом, чтобы они содержали смесь порошков фармацевтической композиции по данному изобретению; пригодную основу для порошка, такую как лактоза или крахмал; и модификатор высвобождения, такой как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата. Другие пригодные вспомогательные вещества или носители включают декстрин, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции по данному изобретению для введения путем ингаляции/внутриносового могут дополнительно содержать подходящий вкусовой агент, такой как ментол или левоментол либо подсластитель, такой как сахарин или натрий сахарин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению для местного введения можно формулировать как лекарственные формы немедленного высвобождения или формы модифицированного высвобождения, включая лекарственные формы задержанного, постоянного, пульсирующего, регулированного, нацеленного и программированного высвобождения.
Композиции с модифицированным высвобождением.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно формулировать для одноразового или многоразового введения. В данном документе термин модифицированное высвобождение обозначает лекарственную форму, для которой скорость или место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) отличается от таковых лекарственных форм с немедленным высвобождением при том же самом пути введения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают лекарственные формы с отложенным, растянутым, продолжительным, длительным, пульсирующим, регулированным, ускоренным и быстрым, целевым, программированным высвобождением, и лекарственные формы для удержания в желудке. Фармацевтические композиции в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получить с использованием разных аппаратов модифицированного высвобождения и способов, которые известны специалистам в данной области техники, включая, но ими не ограничиваясь, матричные средства с регулированным высвобождением, осмотические средства с регулированным высвобождением, мультичастичные средства с регулированным высвобождением, ионообменные смолы, средства с желудочно-стойкими покрытиями, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождением активного(ых) ингредиента(ов) можно также модифицировать путем изменения размеров частиц и полиморфизма активного(ых) ингредиента(ов).
Примеры модифицированного высвобождения включают, но ими не ограничиваются, такие, которые описаны в патентах США №№ 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548;6613358 и 6699500.
- 72 019350
1. Матричные средства с регулированным высвобождением.
Фармацевтические композиции по данному изобретению в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получить путем использования матричной системы с контролированным высвобождением, известной специалистам в данной области техники (см. Такаба с1 а1., ίη Епсус1орсб1а о£ Соп1го11сб Эгид ОсПусгу. νοί. 2, Μη11ιίο\νίΙζ Еб., ХУПсу, 1999).
По одному варианту фармацевтические композиции по данному изобретению, которые обеспечивают в виде лекарственной формы с модифицированным высвобождением, готовят с применением матричной системы, которая способна эродировать, которая способна к набуханию в воде, полимеров, которые способны эродировать, или растворимых полимеров, включая синтетические полимеры и природно существующие полимеры и их производные, такие как полисахариды и протеины.
Материалы, полезные для образования матричной системы, которая способна разрушаться, включают, но ими не ограничиваются, хитин, хитозан, декстрин и пуллулан; агаровую камедь, гуммиарабик, камедь карайя, смолу плодоворожкового дерева, трагакантовую камедь, каррагенаны, камедь гатти, камедь гуара, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, например пектин; фосфатидин, например лецитин; альгинаты; альгинат пропиленгликоля; желатин; коллаген; и целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЭЦ), метилэтилцеллюлоза (МЭЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), КМЭЦ, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), ацетатцеллюлоза (АЦ), пропионатцеллюлоза (ПЦ), бутиратцеллюлоза (БЦ), ацетат бутиратцеллюлоза (АБЦ), АФЦ, АТЦ, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НРМСР (ГПМЦФ)), гипромелозы ацетат сукцинат (НРМСА8 (ГПМЦАС)), гидроксипропилметилцелллозы ацетат тримелитат (НРМСАТ (ГПМЦАТ)) и этилгидроксиэтилцелюлоза (ЕНЕС (ЭГЭЦ)); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; сложные эфиры жирных кислот с глицерином; полиакриламид; полиакриловая кислота; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (ЕиОКАбП®, КоЬт Атенса, Шс., Р18са1атеау, N1); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры Ь-глютамовой кислоты и этил-Ь-глютамата; деградирующие сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты; поли-Э-(-)-3-гидроксимасляная кислота; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметилэтиламиноэтил)метакрилата и (триметиламиноэтил)метакрилат хлорид.
По следующим вариантам фармацевтические композиции готовят с применением неэродирующей матричной системы. Активный(е) ингредиент(ы) растворяют или диспергируют в инертной матрице и он высвобождается путем диффузии из инертной матрицы после введения. Материалы, пригодные для применения в виде неэродирующей матрицы, включают, но ими не ограничиваются, нерастворимые пластики, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата-метилметакрилата, сополимеры этилен-винилацетата, сополимеры этилен/пропилена, сополимеры этилен/этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлорид, этилен и пропилен, иономер полиэтилентерефталата, бутиловый каучук эпихлоргидриновых каучуков, сополимер этилен/бутиловый спирт, тройной полимер этилен/винилацетат/виниловый спирт и сополимер этилен/винилоксиэтанол, поливинилхлорид, пластифицированный найлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, природный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силиконкарбоната; и гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетатцелюлоза, кросповидон и сшитый частично гидролизованный поливинилацетат; и жирные соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.
В матричной системе с контролированным высвобождением можно регулировать желаемую кинетику высвобождения, например, путем использования типа полимера, вязкости полимера, размера частиц полимера и/или активного(ых) ингредиента (ов), соотношения активного(ых) ингредиента (ов) к полимеру и других вспомогательных веществ или носителей в композиции.
Фармацевтические композиции по данному изобретению в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получать с помощью способов, которые известны специалистам в данной области техники, что включает прямое прессование, сухую или влажную грануляцию с последующим прессованием, грануляцию расплавлением с последующим прессованием.
2. Осмотические средства с регулированным высвобождением.
Фармацевтические композиции по данному изобретению в виде лекарственных форм с модифицированным высвобождением можно получать как осмотические средства с регулированным высвобождением, включая однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричной мембраны (ТАМ) и систему экструзии ядра (СЭЯ). Такие системы обычно имеют по меньшей мере два компонента: (а) ядро, которое содержит активный(е) ингредиент(ы); и (Ь) полупроницаемую мембрану по меньшей мере с одним участком введения, который капсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды к ядру из водной среды использования для того, чтобы вызвать высвобождение лекарственной формы путем вытеснения через участок(и) введения.
В дополнение к активному(ым) ингредиенту(ам) ядро осмотического средства необязательно вклю
- 73 019350 чает осмотическое средство, которое создает двигательную силу для транспорта воды из среды использования к ядру средства. Один класс осмотических средств представляет собой гидрофильные полимеры, способные к набуханию в воде, на которые также ссылаются как на осмополимеры и гидрогели, которые включают, но ими не ограничиваются, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (ПЭО), полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая) кислота, поли(метакриловая) кислота, поливинилпирролидон (ПВП), сшитый ПВП, поливиниловый спирт (ПВС), сополимеры ПВС/ПВП, сополимеры ПВС/ПВП с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, которые содержат большие блоки ПЭО, натрия кросскармелозы, каррагенан, гидроксиэтилцелюлозу (ГЭЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ) и карбоксиэтилцеллюлозу (КЭЦ), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановую камедь и крахмал гликолят натрия.
Другим классом осмотических средств являются осмогены, которые способны всасывать воду, что создает градиент осмотического давления через перегородку окружающего покрытия. Пригодные осмогены включают, но ими не ограничиваются, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, такие как декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, раффиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота, глютамовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевина и их смеси.
Можно использовать осмотические средства с разными скоростями растворения для влияния на скорость первичной доставки активного(ых) ингредиента(ов) из лекарственной формы. Например, можно использовать аморфные сахара, такие как ΜΑNNО6ΕΜ™ ΕΖ (8ΡΙ РЬагта. Ье™е5, ΌΕ) для того, чтобы обеспечить быструю доставку на протяжении первых 2 ч для достижения быстрого желаемого терапевтического эффекта, и постепенно и постоянно высвобождать избыток средства для поддержания желаемого уровня терапевтического или профилактического эффекта на протяжении продолжительного времени. В этом случае активный(е) ингредиент(ы) высвобождается с такой скоростью, чтобы заменить то количество активного ингредиента, которое организм метаболировал и вывел.
Ядро также может включать широкое разнообразие других вспомогательных веществ и носителей, как описано по данному изобретению, для усиления эффекта лекарственной формы или повышения стабильности или переработки.
Материалы, полезные при образовании полупроницаемых мембран, включают разные категории акрилов, винилов, эфиров, полиамидов, полиэфиров и производных целлюлозы, которые являются водопроницаемыми и нерастворимыми в воде при физиологических уровнях рН или являются восприимчивыми к превращению в нерастворимые в воде путем химического изменения, таким как сшивание. Примеры пригодных полимеров для формирования покрытия включают пластифицированные, непластифицированные и армированные ацетатцеллюлозу (АЦ), диацетатцеллюлозу, триацетатцеллюлозу, АЦ пропионат, нитратцеллюлозу, ацетатбутиратцеллюлозу (АБЦ), АЦ этилкарбамат, АЦП, АЦ метилкарбамат, АЦ сукцинат, ацетаттрималитатицеллолюзу (АТЦ), АЦ диметиламиноацетат, АЦ этилкарбонат, АЦ хлорацетат, АЦ этилоксалат, АЦ метилсульфонат, АЦ бутилсульфонат, АЦ п-толуолсульфонат, ацетат агара, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, ацетальдегид диметилацетат, триацетат смолы плодоворожкового дерева, гидроксилированный этилен-винилацетат, ЭЦ, ПЭГ, ППГ, сополимеры ПЭГ/ППГ, ПВП, ГЭЦ, ГПЦ, КМЦ, КМЭЦ, ГПМЦ, ГПМЦФ, ГПМЦАС, ГПМЦАТ, поли(акриловые) кислоты и сложные эфиры и поли(метакриловые) кислоты и сложные эфиры и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, поливиниловые сложные эфиры и эфиры, природные воски и синтетические воски.
Полупроницаемые мембраны могут также быть гидрофобными микропористыми мембранами, в которых поры в значительной мере заполнены газом и не смачиваются водной средой, но являются проницаемыми для водяного пара, как описано в патенте США № 5798119. Такие гидрофобные, но проницаемые для водяного пара мембраны обычно содержат гидрофобные полимеры, такие как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалиды, поливинилиден фторид, поливиниловые сложные эфиры и эфиры, природные воски и синтетические воски.
Участок(и) доставки на полупроницаемой мембране может быть образован после покрытия путем механического или лазерного сверления. Участок(и) доставки может также быть образован ίη 8Йи путем эрозии стопора из водорастворимого материала или прорывом тонкого участка мембраны путем вырезания выступами в ядре. Дополнительно участки доставки можно сформировать в процессе покрытия, как в случае покрытий асимметричной мембраны такого типа, как описано в патентах США №№ 5612059 и 5698220.
- 74 019350
Общее количество активного(ых) ингредиента(ов), которые высвобождаются, и скорость высвобождения можно значительно модулировать путем изменения толщины и пористости полупроницаемой мембраны, композиции ядра и числа, размера и положения участков доставки.
Фармацевтические композиции в форме лекарственных препаратов с осмотически регулируемым высвобождением могут дополнительно включать традиционные вспомогательные вещества или носители, как описано по данному изобретению, для повышения эффекта или улучшения переработки препаратов.
Такие лекарственные формы с осмотически регулированным высвобождением можно приготовить согласно традиционным способам и методам, известным специалистам в данной области техники (см. КеттдЮп: Тке 8с1спсс апб РгасИсе о£ Ркагтасу, кирга; 8ап!ик апб Вакег, 1. Соп1го11сб Ке1еаке, 1995, 35, 121; Vе^та е! а1., Эгид Оеуе1ортеп1 апб !пби8(г1а1 Ркагтасу 2000, 26, 695-708; Vе^та е! а1., 1. Соп!го11еб Ке1еаке, 2002, 79, 7-27).
По определенным вариантам фармацевтические композиции по данному изобретению готовят как лекарственные формы регулированного высвобождения по ТАМ, которые включают асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, которое содержит активный(е) ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемы вспомогательные вещества или носители; см., патенты США № 5612059 и АО 2002/17918. Лекарственные формы регулированного высвобождения по ТАМ можно приготовить согласно традиционным способам и методикам, которые известны специалистам данной области техники, включая одностадийное прессование, сухую грануляцию, влажную грануляцию и способ покрытия погружением.
По некоторым вариантам фармацевтические композиции по данному изобретению готовят как лекарственные формы регулированного высвобождения СЕЯ, которые содержат осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, включающее активный(е) ингредиент(ы), гидроксиэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители.
3. Средства с регулированным высвобождением на основе мультичастиц.
Фармацевтические композиции по данному изобретению в лекарственной форме с модифицированным высвобождением можно получить как средство контролированного высвобождения на основе мультичастиц, которое содержит разнообразие частиц, гранул или шариков, с диаметром в диапазоне от около 10 мкм до около 3 мм, от около 50 мкм до около 2,5 мм или от около 100 мкм до около 1 мм. Такие мультичастицы можно получить способами, которые известны специалистам в области техники, которые включают влажное и сухое гранулирование, экструзию/сферонизацию, уплотнение на роликах, растапливание-замораживание и покрытие зерен ядер разбрызгиванием; см., например, МиШрагйси1а!е Ога1 Эгид Оекуегу; Магсе1 Эеккег: 1994 и Ркагтасеи11са1 РеПек/акоп Тескпо1оду; Магсе1 Эеккег: 1989.
Другие вспомогательные вещества или носители по данному изобретению можно смешивать с фармацевтическими композициями для облегчения процессов переработки и формирования мультичастиц. Полученные в результате частицы могут сами составлять мультичастичные системы или могут быть покрыты разными пленкообразующими материалами, такими как желудочно-стойкие полимеры, полимеры, способные к набуханию, и водорастворимые полимеры. Мультичастицы могут далее перерабатываться в капсулы или таблетки.
4. Композиции целевой доставки.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также быть приготовлены для нацеливания на конкретную ткань организма, рецептор или другую часть тела, которая подлежит лечению, включая системы с доставкой в липосомы, эритроциты и антитела. Примеры модифицированного высвобождением включают, но ими не ограничиваются, такие, которые описаны в патентах США №№ 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5985307; 5972366; 5900252;5840674; 5759542 и 5709874.
Ό. Оценка активности соединений.
Разработаны стандартные физиологические, фармакологические и биохимические методики для испытания соединений для того, чтобы определить такие соединения, которые имеют биологические свойства, которые модулируют активность ВКАЕ-киназы, включая ее дикий тип и мутантные ВКАЕкиназы.
Такие анализы включают, например, биохимические анализы, такие как анализ связывания, анализ включения радиоактивных элементов, а также разнообразные анализы клеток.
Типовые методики анализа клеток включают измерение ингибирования фосфорилирования МЕК в линиях клеток А375 меланомы человека, ингибирование разрастания клеток путем новообразований в линиях клеток А375 меланомы человека.
Клетки, которые являются полезными при таких испытаниях, включают клетки дикого типа или мутантных форм. Пригодные клетки включат такие, которые произошли через культуру клеток от образца пациента, а также клеток, которые получили путем рутинных методик молекулярной биологии, например ретровирусной трансдукции, трансфекции, мутагенеза и др.
Е. Способы применения соединений и композиций.
Данное изобретение также обеспечивает способы применения описанных соединений и компози
- 75 019350 ций или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для лечения, предупреждения или уменьшения симптомов заболевания или нарушения, которые опосредованы или иным образом находится под влиянием ЯАР-киназы, включая активность ВЯАР-киназы, или одного или большего числа симптомов заболевания или нарушения, которые опосредованы или иным образом находятся под влиянием активности ЯАР-киназы, включая активность ВЯАР-киназы. ВЯАР-киназа может быть ВЯАРкиназой дикого типа и/или ее мутантной формы. По одному варианту данное изобретение обеспечивает способы для лечения заболеваний и нарушений, включая без ограничения: раковые заболевания, включая меланому, папиллярную тиреоидную карциному, рак толстой кишки, яичника, молочной железы, рак эндометрия, рак печени, саркому, рак желудка, аденокарциному Баррета, глиому (включая эпендимому), рак легких (включая немелкоклеточный рак легких), рак головы и шеи, острую лимфобластическую лейкемию и неходжкинскую лимфому; и воспалительные заболевания или нарушения иммунной системы, иммунодефицит, иммуномодулирование, аутоиммунные заболевания, отторжение тканей трансплантата, заболевание гость-против-хозяина, заживление ран, болезнь почек, рассеянный склероз, тироидит, диабет типа 1, саркоидоз, аллергический ринит, воспаление кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит (ЯК), системный люпус-эритематоз (СЛЭ), артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, остеопороз, астму и хроническое деструктивное заболевание легких (ХДЗЛ).
По одному варианту по данному изобретению способы лечения раков включают заболевания, которые начинаются в крови, и твердые опухоли.
Р. Комбинированная терапия.
Далее будет понятно специалистам в данной области техники, что соединения по данному изобретению, включая фармацевтические композиции и препараты, которые содержат такие соединения, можно применять в широком разнообразии комбинированной терапии для лечения состояний и болезней, описанных выше. Таким образом, данное изобретение также предусматривает применение соединений и фармацевтически приемлемых солей в комбинации с иными активными фармацевтическими агентами для лечения болезней/состояний, описанных в данном документе.
По одному варианту осуществления такие дополнительные фармацевтические средства включают, без исключения, противораковые средства, включая химиотерапевтические средства и средства против новообразований, противовоспалительные средства и иммуномодулирующие средства или иммуносупрессивные средства.
По вариантам осуществления противораковые средства включают антиметаболиты (например, 5фторурацил, метотрексат, флударабин и др.), антимикротубулиновые средства (например, алкалоиды винка, такие как винкристин, винбластин; таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел), алкилирующие средства (например, циклофосфамид, мелфалан, кармустин, нитрозомочевины, такие как бисхлорэтилнитрозомочевина и гидроксимочевина), платиновые средства (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, С1-973), антрациклины (например, доксрубицин и даунорубицин), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, идарубицин, адриамицин и дауномицин), ингибиторы топоизомеразы (например, этопозид и камфотецины), средства против-ангиогенеза (например, 8и1сп1®. сорафениб и бевацизумаб) или какие-либо иные цитотоксичные средства (эстрамустин фосфат, преднимустин), гормоны или агонисты гормонов, антагонисты, частичные агонисты или частичные антагонисты, ингибиторы киназы и радиационное лечение.
По вариантам осуществления противовоспалительные средства включают матричные ингибиторы металлопротеиназы, ингибиторы провоспалительных цитокинов (например, молекулы анти-ФНП, растворимые рецепторы ФНП и 1Ь1), нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПЛ), такие как ингибиторы синтазы простагландина (например, магний салицилат холин, салицилсалициклическая кислота, ингибиторы ЦОГ-1 или ЦОГ-2), или агонисты рецепторов глюкокортикоидов, таких как кортикостероиды, метилпреднизон, преднизон или кортизон.
Соединения или композиции по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить одновременно с одним или большим количеством указанных выше средств, перед их введением или после.
По данному изобретению предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединение или его фармацевтически приемлемую соль и один или более указанных выше средств, которые также предусмотрены по данному изобретению.
Также обеспечивают комбинированную терапию, которая лечит или предупреждает наступление симптомов или связанных с ними осложнений рака и родственных болезней и нарушений, которая включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, одного из соединений или композиций по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов или клатратов, с одним или большим числом противораковых средств.
С. Получение соединений.
Исходные материалы синтеза приведенных в данном документе примеров доступны из коммерческих источников или их можно получить с помощью методик, цитированных в литературе (например, МагсБ Айуапссй Огдаше СНстШгу: Ясасйопз, МссНапьпъ, апй 81гис1игс, (1992) 4111 Ей.; νίίον 1п1сг5с1спсс, №™ ΥογΚ). Всс коммерчески доступные соединения использовали без дальнейшей очистки, если не ука
- 76 019350 зано иное. В экспериментах применяли СЭСЕ, (99,8% Ό, СатЬпбде ЕоЮре ЬаЬогаЮпес), как указано. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) протона (1Н) получали на ЯМР спектрометре типа Вгикег Абсансе на частоте 300 МГц. Значимые пики табулировали и они обычно включали число протонов и их разновидность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш. с, уширенный синглет). Химические сдвиги приведены в частях на миллион (δ) в отношении к тетраметилсилану. Масс-спектры низкого разрешения (МС) получали в виде масс-спектров ионизации электрораспыления (1ЕР), которые были получены с помощью инструмента 81итабхи ВЭЖХ/МС с применением обратнофазовых условий (ацетонитрил/вода, 0,05% уксусной кислоты). Подготовительные ВЭЖХ анализы выполняли с помощью систем Уапап НРЬС и колонок РЬепотепех. Флеш-хроматографический анализ выполняли с помощью Мегск 8Шса Се1 60 (230-400 меш), следуя стандартной методике (81111 е1 а1., (1978) 1. Огд. С1ет., 43:2923).
Понимают, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных в изображенных формулах возможны только тогда, когда такие действия приводят к получению стабильных соединений в стандартных условиях.
Будет также понятно специалистам в данной области техники, что в описанном ниже процессе функциональные группы промежуточных соединений могут требовать защиты с помощью подходящих защитных групп. Такие функциональные группы включают гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, т-бутилдиметилсилил, т-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и т.п. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают т-бутоксикарбонил, бензоксикарбонил и т.п. Подходящие защитные группы для меркапто включают -С(О)-К (где К представляет собой алкил, арил или аралкил), п-метоксибензил, тритил и т.п. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкил, арил или сложные эфиры аралкила.
Защитные группы можно добавлять или удалять согласно стандартным методикам, как хорошо известно специалистам в данной области техники и описано в данном документе. Применение защитных групп подробно описано в Сгееп, Т.ЭД. и Р.С.М. ЭДн1/, РгсИесбсе Сгоирк ίη Огдашс 8упШе515 (1991), 2пб Еб., ЭД11еу-1п1ег§с1епсе.
Специалист в данной области техники может легко понять, какие соединения можно выбрать для каждого заместителя для реакционных условий для каждой схемы. Кроме того, заместители выбирают из компонентов, как указано в данном описании, и их можно присоединять к исходным материалам, промежуточным соединениям и/или конечным продуктам согласно схемам, которые известны специалистам в данной области техники.
Также будет понятно, что соединения по данному изобретению могут существовать как один или большее число изомеров, то есть Е/Ζ изомеров, энантиомеров и/или диастереоизомеров.
Соединения формулы I можно обычно получать с помощью следующих схем, если не указано иное, и разные заместители указаны в данном документе.
Стандартные сокращения и акронимы приведены согласно 1. Огд. С1ет., 2007, 72(1): С1ет., 2007, 72(1): 23А-24А. Типичные сокращения и акронимы, которые использованы в данном документе, являются такими:
ОСМ - дихлорметан,
ΌΙΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ЕЮАс - этилацетат,
ΕΌΟ - 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид,
ЕЮН - этанол,
ЕВ8 - сыворотка бычьего эмбриона,
НОАс - уксусная кислота,
МеОН - метанол, мин - минута(ы).
Активированные производные хиназолина, имеющие один или большее число заместителей К1 (где каждый заместитель К1 может отличаться или не отличаться от другого(их) заместителя(ей) К1), являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены согласно схеме 1. Активированный хиназолин можно синтезировать исходя из антраниловых сложных эфиров (1с, где К обозначает алкил), которые являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены из производных бензойного сложного эфира (1а, где К обозначает алкил), который подвергают классическому нитрованию с выходом производного 2-нитробензойного сложного эфира (1Ь), за которым следует отделение от любых нежелательных региоизомеров путем кристаллизации или методом хроматографии. На этапе восстановления промежуточный продукт 2-нитро в подходящем растворителе, таком как вода, С1-С4-спирт, этилацетат или Ν,Ν-диметилформамид, может взаимодействовать с восстановительными агентами, такими как водород в виде газа в присутствии катализатора благородного металла, дитионита натрия, хлорида олова, металлического олова или железа в присутствии кислоты и т.п., для получения промежуточного продукта сложного эфира антраниловой кислоты (1с).
Специалистам в данной области техники известно много путей синтеза, которые можно применить
- 77 019350 для получения производного 4-гидроксихиназолина (1д). Одним из путей, который можно применить, является конденсация подходящего производного сложного эфира антраниловой кислоты с формамидом или подходящим производным формамида, таким как формамидин гидрохлорид в подходящем растворителе, таком как этанол, при температуре от 100 до 130°С, обычно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота (см., например, Ва11агд е! а1., Вюогдашс & Ме&ста1 Сйет1к!гу Бе!!егк, 2006, 16, 16331637) с выходом 1д. После отделения промежуточный продукт производного 4-гидроксихиназолина можно обработать агентом активации, таким как фосфорный окситригалид или арил- или алкилсульфонил галид, с получением промежуточного продукта активированного хиназолина (1е) (см., например, Такаке е! а1., Т Мед. Скет., 1994, 37, 2106-2111).
Схема 1
Производные фениленамина (2Ь) можно получить согласно схеме 2 по реакции соответствующих активированных производных хиназолина (1е) с незащищенным метагидрокси-(Х=О) или метамеркапто (Х=С)анилином (2а) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид при температуре от 40 до 85°С, с образованием (предпочтительно пред-образованием) окса- или сульфааниона с основанием, таким как гидрид натрия или карбонат цезия.
Схема 2
Альтернативно, как будет понятно для специалиста в данной области техники, свободные аминогруппы 2а можно ввести в схеме 2 в форме подходящего прекурсора, например нитро или защищенного амино, с последующим освобождением свободного амина путем восстановления нитрогруппы или снятием защиты с амина соответственно для обеспечения 2Ь.
Диарильные мочевины, которые имеют формулу I, можно получить согласно схеме 3 по реакции производного фениленамина (2Ь) (которое может быть получено, как описано в схеме 2), с производным активированной арилкарбамидной кислоты (3Ь, где Аг может быть арилом или гетероарилом, который можно получить, как показано ниже), где Ζ представляет собой уходящую группу, такую как галоген или, например, необязательно замещенную феноксигруппу.
- 78 019350
Схема 3
(Ф)„
2Ь ЗЬ
I
Альтернативно, диарильные мочевины, которые имеют формулу I, можно получить согласно схеме 4, где К5=Н. Фениленамин (2Ь) обрабатывают арилизоцианатом (4Ь, где Аг может быть арилом или гетероарилом) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре от 25 до 60°С, необязательно в присутствии основания.
Схема 4
2Ь <«ΐ)η
4Ь
Альтернативно, соединения, которые имеют формулу I, можно получить согласно схеме 5 по реакции гидрокси-(Х=0)- или меркапто-(Х=С)-замещенной диарил мочевины (5а, где Аг может быть арилом или гетероарилом, который можно получить, как описано ниже), с активированным производным хиназолина (1е, где Υ является уходящей группой, такой как галоген, арил- или алкилсульфонат, которые можно получить так, как описано в схеме 1), в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 40 до 80°С, обычно в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия.
Схема 5
По некоторым вариантам заместители К1 диарил мочевин, которые имеют формулу I и получены, как показано на схемах 3-5, могут быть впоследствии модифицированы. Например, К1, который содержит фрагмент галогеналкила, можно преобразовать, например, в аминоалкил, алкоксиалкил или тиоалкил, обрабатывая соответственно аминами, алкоксидами или тиолатами.
Альтернативно, К1, который содержит карбоновую кислоту или карбоксильную эфирную группу, можно преобразовать в соответствующие амиды, амидины, спирт, альдегиды, кетоны и производные альдегидов или кетонов, включая оксимы, гидразоны и т.п. Там, где К1 содержит гидроксильную группу, гидроксильная группа может быть модифицирована с образованием соответствующего эфира (путем ацилирования), соответствующего карбамата (путем карбамилирования), соответствующего имидата и
т.п.
Производные арилкарбомоила можно получить по схеме 6 путем обработки соответствующих ариламинов (6а, К5=Н) такими реагентами, как арилхлороформат в растворителе, например тетрагидрофуране или дихлорметане в присутствии основания, такого как карбонат калия при температуре от 25 до 60°С с получением соответствующего арилкарбамата (6Ь или 3Ь, где Ζ может быть, например, фенокси). Когда К5^Н, можно применить фосген, трихлорметил хлороформат или бис-трихлорметил карбонат для получения вариантов арилкарбамоил хлорида (6с, где На1 обозначает галоген, или 3Ь, где Ζ может быть, например, галогеном).
Схема 6 о
Αγ^νη -----► А>ЛоО
А5 А* ба еь
6с
Схема 7 показывает путь получения производных изоцианата (4Ь), которые получают обработкой соответствующих ариламинов (7 а) (где Аг может быть арилом или гетероарилом) фосгеном, трихлорметилхлороформатом или бис-трихлорметилкарбонатом в таком растворителе, как толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от 25 до 110°С с получением соответствующего изоцианата (4Ь) (где Аг может быть арилом или гетероарилом).
- 79 019350
Схема 7
Производные ариламина (7а), где Аг представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, можно получить путем конденсации соответствующих фрагментов и прекурсоров по способам, хорошо известным в области техники и описанным в учебниках, таких как ОйсЕпз!, Т.Ь., Не!егосусйс СЕет1з!гу (1992), 2пб Еб., Ьопцтап 8с1еп!1йс & ТесЕтса1 апб ДоНп Х1еу & 8опз. Схема 8 показывает один пример, где Аг представляет собой 5-замещенный-3-аминоизоксазол, где соответствующий 3-оксонитрил (8а) обрабатывают гидроксиламином в подходящих условиях рН и температуры, что описано, например, в Таказе е! а1., Не!егосус1ез, 1991, 32(6), 1153-1158, для получения желаемого продукта ариламина (8Ь). Этот способ является особенно подходящим для случаев, где атом К10, непосредственно присоединенный к ароматическому кольцу, является высоко замещенным, например представляет собой заместитель α,αдиалкила (см. Таказе е! а1., Не!егосус1ез, 1991, 32(6), 1153-1158).
Схема 8
кю р1 * см о νη2οη
Растворитель, нагрев контроль рН
рю νη2
Ο-Ν
8Ь
8а
Схема 9 показывает пример, где Аг представляет собой 3-замещенный-5-аминоизоксазол, где соответствующий 3-оксонитрил (9а) обрабатывают гидроксиламином в подходящих условиях рН и температуры, что также описано в Таказе е! а1., Не!егосус1ез, 1991, 32(6), 1153-1158, для получения желательного продукта ариламина (9Ь). Этот способ является особенно подходящим для случаев, где атом К10, непосредственно присоединенный к ароматическому кольцу, не является высоко замещенным, например не представляет собой заместитель α,α-диалкила (см. Таказе е! а1., Еиг. I. Меб. СЕет., 2002, 37, 635-648), или когда К10 содержит одну или большее число высоко электроноакцепторных групп, например фтор, или при особых условиях рН и растворителя, таких как смесь этанола и воды, как описано в патенте ЕР 0220947.
Схема 9 νη2οη
Растворитель, нагрев контроль рН
9Ь представляет собой 2,5-двухзамещенный-39а
Схема 10 показывает пример для случая, где Аг аминопиразол, где подходящий 3-оксонитрил (10а) обрабатывают однозамещенным гидразином в подходящих условиях рН и температуры для получения желаемого продукта ариламина (10Ь).
Схема 10 νη2νηκ10
Растворитель,нагрев контроль рН юь
10а
В зависимости от К10, для того чтобы повлиять на выход и получение региоизомера реакции конденсации, можно продуктивно заменить 3-оксонитрил (10а) в последующих схемах оксозащищенными производными (10а), такими как производное енолэфира (10с, К=низший алкил или замещенный силил) или производным кеталя (10б, К=низший алкил или, если взяты вместе с производным алкилена, образуют кетальное кольцо). Такие производные получают из 3-оксонитрила в стандартных условиях, например, как описано в СЕап е! а1., 8уп!Еез1з, 1983, 203-205.
Схема 11
Схема 11 иллюстрирует получение необходимых 3-оксонитрилов (10а) путем реакции карбоксильного эфира (11а), который содержит К10, с солью щелочного металла ацетонитрила (11Ь) (см., например, патент США № 4728743).
- 80 019350
Схема 11 о рЮ ..
Д низший алкид м ---------- ~Υ θΝ к’Аг * Αν δ
Μ = щелочной металл
11а 11Ь 10а
Предмет изобретения был описан в иллюстративном тоне, и нужно понимать, что использованная здесь терминология имеет намерение скорее лишь описать изобретение, чем ограничить его. Таким образом, специалисты в данной области техники понимают, что условия, например выбор растворителя, температуры реакции, объемов, времени реакции, могут изменяться, в то же время приводя к получению желаемых соединений. Кроме того, специалист в области техники также понимает, что многие реагенты, о которых идет речь в последующих примерах, можно также заменить иными подходящими реагентами; см., например, 8ιηίΐ1ι & МагсЕ, Адсапсед 0г§ашс Сйеш181гу, 5111 βά. (2001). Такие изменения и модификации, включая без ограничений такие, которые относятся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным продуктам, синтезам, препаратам и/или способам использования, которые обеспечены в данном изобретении, можно делать, не отступая от сущности и объема данного изобретения. Патенты США и публикации, цитированные в данном документе, целиком включены в данное изобретение посредством ссылки.
Примеры
Варианты осуществлений, описанных выше, имеют намерение быть исключительно образцовыми, и специалисты в данной области понимают или смогут найти, пользуясь обычными экспериментальными методиками, многочисленные эквиваленты конкретных соединений, материалов и методик. Все такие эквиваленты считают относящимися к объему заявляемого предмета изобретения и излагают в прилагаемой формуле изобретения.
Пример 1. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 1А. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины.
К ТГФ (300 мл, обезгаженного аргоном) добавляли 3-аминофенол (4,36 г, 40 ммоль) и 5-трет-бутил3-изоцианатоизоксазол (6,64 г, 40 ммоль) и смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию концентрировали в вакууме и полученную пену очищали методом колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексаны) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(3-гидроксифенил)мочевины (8,81 г, 32 ммоль, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 9,39 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 275 (М+Н)+.
Пример 1В этап 1. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
К суспензии трет-бутоксида калия (6,73 г, 60 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли фенол из примера 1а (8,25 г, 30 ммоль), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и в этот момент добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (6,74 г, 30 ммоль), а затем К2С03 (4,1 г, 30 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре (к.т.) на протяжении 72 ч реакцию концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт разбавляли ЕЮАс, органический слой промывали водой, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии (15-100% ЕЮАс/гексаны) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(2-хлор-6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта.
Пример 1В этап 2.
Соединения растворяли в ЕЮАс (50 мл) и добавляли 4 N НС1 в диоксане (5 мл, 20 ммоль). Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом продукта (6,23 г, 12,5 ммоль, 42%) как моногидрохлорида. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-06) δ 9,72 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 464 (М+Н)+.
Пример 2. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
К 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевине из примера 1А (275 мг, 1 ммоль) добавляли 4-хлор-6-метоксихиназолин (194 мг, 1 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1В этап 1. Полученное соединение растворяли в ЕЮАс и добавляли 4 N НС1 в диоксане. Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом продукта 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде моногидрохлорида (299 мг, 0,64 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,65 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,75-7,60 (м, 3Н), 7,42 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 434 (М+Н)+.
Пример 3. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
К 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевине из примера 1А (137 мг, 0,5 ммоль)
- 81 019350 добавляли 4-хлор-7-метоксихиназолин (97 мг, 0,5 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1В. Полученное соединение растворяли в ЕЮАс (5 мл) и добавляли 4 Ν НС1 в диоксане (0,2 мл, 0,8 ммоль). Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3-(3-(7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде моногидрохлорида (103 мг, 0,22 ммоль, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,63 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,457,35 (м, 3Н), 7,27 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 434 (М+Н)+.
Пример 4. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-дифторхиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 4А этап 1.
К перемешиваемой смеси формамида (10 мл) и ледяной уксусной кислоты (2,5 мл) добавляли 2амино-4,5-дифторбензойную кислоту (2,0 г, 11,6 ммоль) и раствор перемешивали при 125°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Н2О (100 мл) и полученный твердый продукт фильтровали и сушили в вакууме с выходом 6,7-дифтор-4-гидроксихиназолина (1,77 г, 9,7 ммоль, 84%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 12,49 (уш.с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1Н), 7,76 (дд, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 183 (М+Н)+.
Пример 4А этап 2.
К РОС13 (15 мл) добавляли 6,7-дифтор-4-гидроксихиназолин (910 мг, 5 ммоль), а затем триэтиламин (700 мкл, 5 ммоль). Раствор нагревали при 100°С на протяжении 4 ч и концентрировали в вакууме. Полученную суспензию растирали с ЕЮАс (2x100 мл) и объединенные декантированные органические слои промывали на силикагельной мембране с выходом 4-хлор-6,7-дифторхиназолина (870 мг, 4,35 ммоль, 87%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 201 (М+Н)+.
Пример 4В этап 1.
К промежуточному продукту 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины из примера 1А (110 мг, 0,4 ммоль) добавляли 4-хлор-6,7-дифторхиназолин из предыдущего этапа (80 мг, 0,4 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1В этап 1, с выходом указанного в заголовке соединения.
Пример 4В этап 2.
Указанное в заголовке соединение растворяли в ЕЮАс и добавляли 4 Ν НС1 в диоксане. Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3(6,7-дифторхиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде моногидрохлорида (88 мг, 0,18 ммоль, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,61 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,11 (дд, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 440 (М+Н)+.
Пример 5. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(5-метилхиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 5А этап 1.
Соединению 2-амино-6-метилбензойной кислоты (2,0 г, 13,2 ммоль) позволили реагировать по способу, описанному в примере 4А этап 1, с выходом 4-гидрокси-5-метилхиназолина (1,6 г, 10,0 ммоль, 76%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 12,04 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 2,82 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 161 (М+Н)+.
Пример 5А этап 2. Соединение 4-гидрокси-5-метилхиназолин (600 мг, 3,75 ммоль) взаимодействовало, как описано в методике примера 4А этап 2, с выходом 4-хлор-5-метилхиназолина (585 мг, 3,28 ммоль, 87%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 179 (М+Н)+.
Пример 5В этап 1.
К продукту 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины из примера 1А (83 мг, 0,3 ммоль) добавляли 4-хлор-5-метилхиназолин из предыдущего этапа (53 мг, 0,3 ммоль) согласно методике, описанной в примере 1В этап 1, с выходом указанного в заголовке соединения.
Пример 5В этап 2.
Пользуясь методом, описанным в примере 1В этап 2, соединение из предыдущего этапа растворяли в ЕЮАс и добавляли 4 Ν НС1 в диоксане. Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(5-метилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде моногидрохлорида (18 мг, 0,04 ммоль, 14%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,75 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,90 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,62-7,35 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 2,92 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 418 (М+Н)+.
Пример 6. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил]мочевины гидрохлорида.
Пример 6А этап 1.
Смесь метилваниллата (6,376 г, 35 ммоль), бромэтана (4,359 г, 40 ммоль) и К2СО3 (5,528 г, 40 ммоль) в ДМФ (40 мл) нагревали при 70°С на протяжении 2 ч. Реакционную смесь заливали водой, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом метил 4-этокси-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества (7,123 г, 97%). 1Н ЯМР (300 МГц, СГОСЕ,) δ 7,66 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н),
- 82 019350
6,88 (д, 1Н), 4,17 (кв, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 1,50 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 211 (М+Н)+.
Пример 6А этап 2.
К раствору метил 4-этокси-3-метоксибензоата (7,12 г, 33,9 ммоль) и уксусного ангидрида (40 мл) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям дымящую азотную кислоту (90%, 3,15 г). После перемешивания при к.т. на протяжении 15 мин реакцию нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на размельченный лед и получали твердое вещество. Реакционную смесь фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом метил 4-этокси-5-метокси-2нитробензоата в виде белого твердого вещества (8,392 г, 97%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,44 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,19 (кв, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 1,52 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 256 (М+Н)+.
Пример 6А этап 3.
Смесь метил 4-этокси-5-метокси-2-нитробезоата (8,38 г, 32,8 ммоль) и Рб/С (10%, 0,85 г) в МеОН (20 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитный фильтр и промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом метил 2-амино-4-этокси-5-метоксибензоата в виде твердого продукта (6,832 г, 92%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЕ) δ 7,30 (с, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,56 (уш., 2Н), 4,08 (кв, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 1,48 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 226 (М+Н)+.
Пример 6А этап 4.
Смесь метил 2-амино-4-этокси-5-метоксибензоата (4,43 г, 19,7 ммоль) и формамидина гидрохлорида (2,255 г, 28 ммоль) в формамиде (20 мл) нагревали при 130°С на протяжении 8 ч. Реакционную смесь заливали водой, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом 7-этокси-6метоксихиназолин-4(3Н)-она в виде твердого вещества (3,029 г, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,1 (уш.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 221 (М+Н)+.
Пример 6А этап 5.
Смесь 7-этокси-6-метоксихиназолин-4(3Н)-она (1,20 г, 5,45 ммоль) и РОС13 (3 мл) в толуоле (10 мл) нагревали при 125°С на протяжении 5 ч. Его концентрировали при пониженном давлении до сухого продукта. К нему добавляли СН2С12 и промывали насыщенным раствором ЫаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали с выходом 4-хлор-7-этокси-6-метоксихиназолина в виде твердого продукта (1,254 г, 96%). Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8,91 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 4,34 (кв, 2Н), 4,08 (с, 3Н), 1,59 (т, 3Н).
Пример 6В этап 1.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины из примера 1А (0,2 г, 0,73 ммоль), 4-хлор-7-этокси-6-метоксихиназолина из предыдущего этапа (0,18 г, 0,75 ммоль) и калия третбутоксида (0,252 г, 2,25 ммоль) в ТГФ перемешивали при комнатной температуре, а затем нагревали при 60°С на протяжении 5 ч. Реакция не дошла до конца, и добавили дополнительную 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевину (0,07 г, 0,025 ммоль). Смесь дополнительно нагревали при 60°С на протяжении ночи. Реакцию заливали водой и экстрагировали ЕЮАс. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом силикагельной хроматографии с ЕЮАс/гексаном как элюентом с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины в виде твердого продукта (0,078 г). 1Н ЯМР (300 МГц, С1ЭСЕ) δ 9,12 (уш. с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,31 (м, 3Н), 7,0 (д, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,29 (кв, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 1,58 (т, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 6В этап 2.
К раствору 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -[3 -(7 -этокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил]мочевины в МеОН и СН2С12 добавляли 1,0 М НС1 в этиловом эфире (2 экв.). После концентрирования растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли этиловый эфир и получили твердое вещество. Фильтровали, промывали этиловым эфиром и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом 1(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохлорида в виде белого твердого продукта (0,067 г, 16%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,64 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,59 (с, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н),
1,44 (т, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 7. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины гидрохлорида.
Пример 7А этап 1.
Смесь метилваниллата (6,376 г, 35 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (5,56 г, 40 ммоль) и К2СО3 (5,528 г, 40 ммоль) в ДМФ (40 мл) взаимодействовала согласно методике, описанной в примере 6А этап 1, с выходом метил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоата в виде твердого продукта (8,394 г, 99,8%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1ЭСЕ) δ 7,65 (дд, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,23 (кв, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 3,45 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 241 (М+Н)+.
Пример 7А этап 2.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 2, метил 3-метокси-4-(2-метоксиэтокси)бензоат
- 83 019350 (8,39 г, 34,9 ммоль) взаимодействовал с дымящей азотной кислотой (90%, 3,15 г) в АсОН (60 мл) при 50°С в течение 8 ч с выходом метил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата в виде желтого твердого продукта (7,956 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,25 (т, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,82 (т, 2Н), 3,46 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 7А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь метил 5-метокси-4-(2-метоксиэтокси)-2нитробензоата (3,19 г, 11,2 ммоль) и Рй/С (10%, 0,3 г) в ЕЮАс (150 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении 6 ч, с выходом метил 2-амино-5-метокси-4-(2метоксиэтокси)бензоата как твердого продукта (2,699 г, 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,30 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,55 (уш., 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,79 (т, 2Н), 3,44 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 256 (М+Н)+.
Пример 7А этап 4.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 4, смесь метил 2-амино-5-метокси-4-(2метоксиэтокси)бензоата (2,69 г, 10,5 ммоль) и формамидин гидрохлорида (1,208 г, 15 ммоль) в формамиде (10 мл) нагревали при 140°С на протяжении 8 ч с выходом 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин4(3Н)-она как твердого белого продукта (1,935 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 12,1 (уш., 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,72 (т, 2Н), 3,32 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 251 (М+Н)+.
Пример 7А этап 5.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 5, смесь 6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4(3Н)-она (7,83 г, 31,3 ммоль) и Р0С13 (20 мл) в толуоле (50 мл) нагревали при 125°С на протяжении 5 ч с выходом 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолина как твердого продукта (8,098 г, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,88 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,34 (с, 3Н).
Пример 7В.
Согласно методике, описанной в примере 50, смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины (4,405 г, 16 ммоль) из примера 1А, 4-хлор-6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолина из примера 7А (4,837 г, 18 ммоль) и С§2С03 (8,145 г, 16 ммоль) в изопропаноле (80 мл) нагревали при 70°С на протяжении 4 ч с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (5,548 г, 68,3%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,78 (т, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХМС (ЕЯ) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 7С.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 6В этап 2, пользуясь 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{ 3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевиной (5,545 г, 10,9 ммоль) и раствором 1,0 М НС1/Еь0 (1,3 экв.) в СН2С12 (100 мл) и МеОН (10 мл), с выходом 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{ 3 -[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-локси] фенил}мочевины гидрохлорида как твердого продукта (5,723 г, 96,3%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (т, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 8. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метилхиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 8А этап 1.
Соединению 2-амино-5-метилбензойной кислоты (2,0 г, 13,2 ммоль) позволили реагировать по способу, описанному в примере 4А этап 1, с выходом 4-гидрокси-6-метилхиназолина (1,6 г, 10,0 ммоль, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 12,16 (уш.с, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 2,45 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 161 (М+Н)+.
Пример 8А этап 2.
Соединению 4-гидрокси-6-метилхиназолина (500 мг, 3,12 ммоль) позволили реагировать по способу, описанному в примере 4А этап 2, с выходом 4-хлор-6-метилхиназолина (546 мг, 3,05 ммоль, 98%); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 179 (М+Н)+.
Пример 8В этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины из примера 1А (83 мг, 0,3 ммоль) и 4-гидрокси-6-метилхиназолина из предыдущего этапа (53 мг, 0,3 ммоль) согласно способу, описанному в примере 1В этап 1, с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 8В этап 2.
Пользуясь методом, описанным в примере 1В этап 2, продукт из предыдущего этапа растворяли в ЕЮАс и добавляли 4 Ν НС1 в диоксане. Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде
- 84 019350 моногидрохлорида (101 мг, 0,24 ммоль, 80%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,69 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,97-7,91 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 418 (М+Н)+.
Пример 9. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)мочевины.
Пример 9А этап 1.
К раствору 4-фтор-3-метоксианилина (2,0 г, 14,2 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли 1,0 М раствор ВВг3 в СН2С12 (40 мл). Его перемешивали в течение ночи, в процессе чего температуру подняли до комнатной температуры. К нему добавляли МеОН и растворитель удаляли при пониженном давлении. К реакции добавляли воду, нащелачивали насыщенным раствором ИаНСО3 и экстрагировали Е!ОАс. Экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 5-амино-2-фторфенола как твердого продукта (1,3 г, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,26 (с, 1Н), 6,81 (дд, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 6,04 (дд, 1Н), 4,63 (уш., 2Н).
Пример 9А этап 2.
Смесь 5-амино-2-фторфенола (1,3 г, 10,2 ммоль) и 5-трет-бутил-3-изоцианатоизоксазола (1,7 г, 10,2 ммоль) в толуоле (60 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи.
Твердый продукт фильтровали и сушили в вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4фтор-3-гидроксифенил)мочевины как твердого продукта.
Пример 9В.
Фенол из предыдущего этапа (131 мг, 0,45 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (2 мл) в запечатанном сосуде. Его добавляли к суспензии калия трет-бутоксида (55 мг, 0,49 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Реакции позволили медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 50°С в течение ночи. Реакция все еще не была завершена, поэтому добавляли карбонат цезия (320 мг, 0,98 ммоль) и реакцию нагревали до 80°С на протяжении 6 ч. Реакцию распределяли между этилацетатом и водой, а затем дважды экстрагировали. Полученные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали методом силикагельной хроматографии, элюируя с градиентом 0-25% этилацетат/гексан на протяжении 60 мин. Собирали соединение с главным пиком и концентрировали с выходом 50 мг указанного в заголовке соединения. Затем его растворяли в сухом дихлорметане и добавляли 1 М НС1 в эфире (0,5 мл) и раствор концентрировали до сухого состояния с выходом 50 мг соли гидрохлорида. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,80 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 10. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 10А.
Смесь 5-амино-2-хлорфенола (1,0 г, 6,97 ммоль) и 5-трет-бутил-3-изоцианатоизоксазола (1,16 г, 6,97 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи. Очищали методом силикагельной хроматографии с Е!ОАс/гексаном как элюентом при 0-25% с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(4-хлор-3-гидроксифенил)мочевины в виде твердого продукта.
Пример 10В.
Фенол из предыдущего этапа (138 мг, 0,44 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (4 мл) в запечатанном сосуде и добавляли карбонат цезия (289 мг, 0,89 ммоль). К этой смеси добавляли 4-хлор-6,7диметоксихиназолин (100 мг, 0,44 ммоль) и реакцию нагревали при 60°С на протяжении ночи. Реакцию затем распределяли между этилацетатом и водой и дважды экстрагировали. Экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный концентрат очищали методом силикагельной хроматографии, элюируя с градиентом 0-25% этилацетат/дихлорметан на протяжении 60 мин. Собирали соединение с главным пиком и концентрировали с выходом 70 мг указанного в заголовке соединения. Это соединение затем растворяли в безводном дихлорметане, добавляли 1 М НС1 (0,5 мл) и раствор выпаривали до сухого состояния с выходом соли гидрохлорида с массой 67 мг. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,86 (д, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 11. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 11 этап 1.
Смесь 4,5-диметокси-2-нитробензойной кислоты (20,6 г, 90,7 ммоль) и 20% растворе КОН (136 мл) нагревали при 100°С на протяжении 12 ч. После ее охлаждения с помощью льда ее подкисляли концентрированной НС1 до рН 2. Реакционную смесь фильтровали, промывали СН2С12 и Е!ОАс и сушили в вакууме с выходом 5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензойной кислоты в виде твердого вещества (18,38 г, 95%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,29 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 4,8 (уш., 1Н), 3,77 (с, 3Н).
- 85 019350
Пример 11 этап 2.
К суспензии 5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензойной кислоты (8,0 г, 37,5 ммоль) в метаноле добавляли концентрированную серную кислоту (3 капли) и нагревали при 80°С в течение ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении к смеси добавляли воду ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным NаΗСОз раствором, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом метил 5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензоата как твердого продукта (3,86 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,96 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н).
Пример 11А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь метил 5-гидрокси-4-метокси-2нитробензоата (3,88 г, 17,1 ммоль) и Рб/С в ЕЮАс (100 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении ночи с выходом метил 2-амино-5-гидрокси-4-метоксибензоата как твердого продукта (3,1 г, 92%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,31 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н).
Пример 11А этап 4.
Смесь метил 2-амино-5-гидрокси-4-метоксибензоата (3,1 г, 15,7 ммоль) и АсОН (7,1 мл) в формамиде (15,5 мл) нагревали при 140°С на протяжении ночи. К ней добавляли воду (20 мл) и фильтровали с выходом 6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она в виде твердого продукта (2,7 г, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,82 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 3,9 (с, 3Н).
Пример 11 этап 5.
Смесь 6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (1,0 г, 5,2 ммоль) и Сз2СО3 (1,69 г, 5,2 ммоль) в НЮМеС^МеОН (10:5:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и к ней добавляли бромэтан (0,567 г, 5,2 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Ее фильтровали с выходом 6-этокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она в виде твердого продукта (0,550 г, 48%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,0 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 1,4 (т, 3Н).
Пример 11 этап 6.
Согласно способу, описанному в примере 6А этап 5, смесь 6-этокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (0,52 г, 2,36 ммоль) и РОС13 (1 мл) в толуоле (10 мл) нагревали при 125°С на протяжении 3,5 ч. Остаток очищали путем силикагельной хроматографии с 0-25% ЕЮАс/гексан как элюентов с выходом 4-хлор-6этокси-7-метоксихиназолина в виде твердого продукта (0,19 г, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,9 (с, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 4,3 (т, 2Н), 4,1 (с, 3Н), 1,6 (т, 3Н).
Пример 11В.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа для примера 10В, но используя промежуточное соединение 4-хлор-6-этокси-7-метоксихиназолина (97 мг, 0,35 ммоль) из предыдущего этапа и 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевину из примера 1А (84 мг, 0,35 ммоль). К этой смеси добавляли карбонат цезия (115 мг, 0,35 ммоль) и реакцию нагревали до 60°С на протяжении ночи. Указанное в заголовке соединение очищали, как описано выше, пользуясь градиентом 0-50% этилацетат/дихлорметан на протяжении 75 мин. Соответствующие соли гидрохлорида получали, используя способ, описанный в примере 10В. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,81 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 1,46 (м, 3Н), 1,16 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 12. Получение 1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-(5-третбутилизоксазол-3-ил)мочевины гидрохлорида.
Пример 12А этап 1.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 1, смесь этил 3,4-дигидроксибензоата (5,465 г, 30 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (9,174 г, 66 ммоль) и К2СО3 (9,122 г, 66 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали при 50°С в течение 5 ч с выходом этил 3,4-бис-(2-метоксиэтокси)бензоата в виде твердого продукта (7,872 г, 88%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЯ) δ 7,67 (дд, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 4,35 (кв, 2Н), 4,22 (м, 4Н), 3,80 (м, 4Н), 3,46 (с, 6Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 12А этап 2.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 2, к раствору этил 3,4-бис-(2метоксиэтокси)бензоата (7,87 г, 26,4 ммоль) в АсОН (50 мл) добавляли ΗΝΘ3 (90%, 4 мл) и смесь нагревали при 50°С на протяжении 5 ч с выходом этил 4,5-бис-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата в виде масла (8,531 г, 94%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,51 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 4,25 (м, 4Н), 3,80 (м, 4Н), 3,45 (с, 6Н), 1,35 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 344 (М+Н)+.
Пример 12А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь этил 4,5-бис-(2-метоксиэтокси)-2нитробензоата (8,53 г, 24,8 ммоль) и Рб/С (10%, 0,85 г) в ЕЮАс (150 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении ночи с выходом этил 2-амино-4,5-бис-(2-метоксиэтокси) бензоата в виде масла (7,15 г, 92%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,44 (с, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 5,60 (уш., 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,45 (с, 6Н), 1,36 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81)
- 86 019350 т/ζ 314 (М+Н)+.
Пример 12А этап 4.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 4, смесь этил 2-амино-4,5-бис-(2метоксиэтокси)бензоата (7,15 г, 22,8 ммоль) и формамидин гидрохлорида (2,012 г, 25 ммоль) в формамиде (20 мл) нагревали при 130°С на протяжении 12 ч, с выходом 6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин4(3Н)-она как твердого продукта (3,75 г, 56%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСО) δ 10,89 (уш., 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,29 (т, 4Н), 3,86 (т, 4Н), 3,48 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 295 (М+Н)+.
Пример 12А этап 5.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 5, смесь 6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин4(3Н)-она (2,28 г, 7,7 ммоль) и РОС13 (10 мл) в толуоле (30 мл) нагревали при 125°С на протяжении 5 ч с выходом 4-хлор-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолина как твердого продукта (2,212 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЮ δ 8,86 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,34 (т, 4Н), 3,89 (т, 4Н), 3,50 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 313 (М+Н)+.
Пример 12В этап 1.
Согласно методике, описанной в примере 13В этап 1, смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины из примера 1А (0,688 г, 2,5 ммоль), 4-хлор-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолина из предыдущего этапа (0,782 г, 2,5 ммоль) и С§2СО3 (0,977 г, 3 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревали при 70°С на протяжении 7 ч с выходом 1-{3-[6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,57 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,34 (м, 4Н), 3,77 (м, 4Н), 3,38 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н).
Пример 12В этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 6В этап 2, пользуясь 1-{3[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевиной и раствором 1,0 М НС1/Е12О (2 экв.) в СН2С12 и МеОН с выходом 1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины гидрохлорида как твердого продукта (1,169 г, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,71 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,37 (м, 4Н), 3,78 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 552 (М+Н)+.
Пример 13. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7-диэтоксихиназолин-4илокси)фенил]мочевины гидрохлорида.
Пример 13А этап 1.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 1, смесь этил 3,4-дигидроксибензоата (5,465 г, 30 ммоль), бромэтана (7,192 г, 66 ммоль) и К2СО3 (9,122 г, 66 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали при 50°С на протяжении 5 ч с выходом этил 3,4-диэтоксибензоата как твердого продукта (6,439 г, 90%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЮ δ 7,65 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 4,35 (кв, 2Н), 4,15 (м, 4Н), 1,48 (м, 6Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 239 (М+Н)+.
Пример 13А этап 2.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 2, к раствору этил 3,4-диэтоксибензоата (6,43 г, 27 ммоль) в АсОН (50 мл) по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (90%, 6,3 г) и реакцию нагревали при 50°С на протяжении ночи, с выходом этил 4,5-диэтокси-2-нитробензоата как твердого продукта (7,175 г, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСО) δ 7,44 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 4,18 (м, 4Н), 1,50 (м, 6Н), 1,35 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 13А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь этил 4,5-диэтокси-2-нитробензоата (7,17 г, 25,3 ммоль) и Рб/С (10%, 0,7 г) в ΕΏΑο (150 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении ночи с выходом этил 2-амино-4,5-диэтоксибензоата как твердого продукта (6,401 г, 99%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ 7,36 (с, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 5,60 (уш., 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,05 (м, 4Н), 1,44 (т, 3Н), 1,38 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 13А этап 4.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 4, смесь этил 2-амино-4,5-диэтоксибензоата (2,53 г, 10 ммоль) и формамидин гидрохлорида (0,966 г, 12 ммоль) в формамиде (10 мл) нагревали при 140°С на протяжении 5 ч с выходом 6,7-этоксихиназолин-4(3Н)-она как белого твердого продукта (1,702 г, 73%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСО) δ 10,49 (уш., 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,24 (м, 4Н), 1,54 (м, 6Н), ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 235 (М+Н)+.
Пример 13А этап 5.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 5, смесь 6,7-диэтоксихиназолин-4(3Н)-она (1,70 г, 7,3 ммоль) и РОС13 (3 мл) в толуоле (10 мл) нагревали при 120°С на протяжении 5 ч с выходом 4-хлор6,7-диэтоксихиназолина как твердого продукта (1,794 г, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,88 (с, 1Н),
7,45 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,31 (м, 4Н), 1,58 (м, 6Н), ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 253 (М+Н)+.
- 87 019350
Пример 13В этап 1.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины из примера 1А (0,137 г, 0,5 ммоль), 4-хлор-6,7-диэтоксихиназолина из предыдущего этапа (0,126 г, 0,5 ммоль) и Ск2СО3 (0,326 г, 1 ммоль) в изопропаноле (6 мл) нагревали при 90°С на протяжении 4 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии с ЕЮАс/гексан как элюента с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7-диэтоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,26 (м, 4Н), 1,43 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н).
Пример 13С.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 6В этап 2, используя 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7-диэтоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевину и раствор 1,0 М НС1/ЕьО (2 экв.) в СН2С12 и МеОН с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7диэтоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,053 г, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,67 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,78 (уш., 1Н), 4,28 (м, 4Н), 1,43 (м, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 14. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохлорида.
Пример 14А этап 1.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 1, смесь этил 3,4-дигидробензоата (5,465 г, 30 ммоль), 1,2-дибромэтана (5,636 г, 30 ммоль) и К2СО3 (6,219 г, 45 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии с использованием 20-50% ЕЮАс/гексан как элюентов с выходом этил 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата в виде масла (1,423 г, 23%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,58 (д, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,30 (м, 6Н), 1,37 (т, 3Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 209 (М+Н)+.
Пример 14А этап 2.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 2, к раствору этил 2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата (1,42 г, 6,8 ммоль) и Ас2О (3 мл) в АсОН (15 мл) по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (1 мл). Реакцию нагревали при 50°С на протяжении 2 ч с выходом этил 7-нитро-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата как твердого продукта (1,720 г, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,51 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,36 (м, 6Н), 1,33 (т, 3Н).
Пример 14А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь этил 7-нитро-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата (1,72 г, 6,8 ммоль) и Рб/С (10%, 0,2 г) в ЕЮАс (100 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении ночи, с выходом этил 7амино-2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата как твердого продукта (1,459 г, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,41 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 5,41 (уш., 2Н), 4,30 (м, 4Н), 4,19 (кв, 2Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХМС (ЕМ) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 14А этап 4.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 4, смесь этил 7-амино-2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбоксилата (1,45 г, 6,5 ммоль) и формамидин гидрохлорида (1,208 г, 15 ммоль) в формамиде (20 мл) нагревали при 130°С на протяжении 8 ч с выходом 7,8дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (1,114 г, 84%). 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ и капли ДМСО-б6) δ 11,80 (уш., 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,36 (м, 4Н); ЖХМС (ЕМ) т/ζ 205 (М+Н)+.
Пример 14А этап 5.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 5, смесь 7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолин-4(3Н)-она (1,114 г, 5,46 ммоль) и РОС13 (10 мл) в толуоле (10 мл) нагревали при 125°С на протяжении 5 ч с выходом 4-хлор-7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолина как твердого продукта (1,143 г, 94%). !Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,90 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,46 (м, 4Н).
Пример 14В.
Согласно методике, описанной в примере 13В этап 1, смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины из примера 1А (0,138 г, 0,5 ммоль), 4-хлор-7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолина из предыдущего этапа (0,111 г, 0,5 ммоль) и Ск2СО3 (0,326 г, 1 ммоль) в изопропаноле (7 мл) нагревали при 70°С на протяжении 13 ч с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4-илокси)фенил]мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 9,3 (уш., 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,41 (м, 4Н), 1,30 (с, 9Н).
Пример 14С.
Согласно методике, описанной в примере 6В этап 2, к раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3
- 88 019350 [3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4-илокси)фенил]мочевины в СН2С12 и МеОН добавляли раствор 1,0 М НС1/ЕьО с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,086 г, 35%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,67 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,43 (уш., 1Н), 4,47 (м, 4Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 462 (М+Н)+.
Пример 15. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-метокси-6-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины гидрохлорида.
Пример 15А этап 1.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 1, смесь метил 3-гидрокси-4-метоксибензоата (5,00 г, 27,4 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (4,96 г, 35,7 ммоль) и К2СО3 (4,6 г, 32,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи с получением метил 4-метокси-3-(2-метоксиэтокси)бензоата как твердого продукта (5,6 г, 85%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,60 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,67 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 15А этап 2.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 2, к раствору метил 4-метокси-3-(2метоксиэтокси) бензоата (5,6 г, 23,3 ммоль) и Ас2О (12 мл) в АсОН (60 мл) по каплям добавляли дымящую азотную кислоту (90%, 4 мл). Реакцию нагревали при 50°С на протяжении 3 ч и остаток очищали методом силикагельной хроматографии с 0-15% ЕЮАс/гексан как элюентов с выходом метил 4-метокси5-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоата как твердого продукта (3,67 г, 56%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,64 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,68 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 15А этап 3.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 3, смесь метил 4-метокси-5-(2-метоксиэтокси)-2нитробензоата (3,67 г, 12,9 ммоль) и Рб/С (10%, 0,4 г) в ЕЮАс (60 мл) перемешивали при 1 атм водорода при комнатной температуре на протяжении ночи с выходом метил 2-амино-4-метокси-5-(2метоксиэтокси)бензоата как твердого продукта (3,05 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,15 (с, 1Н),
6,46 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 3,91 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,59 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 15А этап 4.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 4, смесь метил 2-амино-4-метокси-5-(2метоксиэтокси) бензоата (3,05 г, 11,9 ммоль) и АсОН (5,4 мл) в формамиде (15,25 мл) нагревали при 140°С на протяжении ночи с выходом 7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (2,07 г, 69%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,0 (уш., 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,71 (т, 2Н), 3,32 (с, 3Н).
Пример 15А этап 5.
Согласно методике, описанной в примере 6А этап 5, смесь 7-метокси-6-(2метоксиэтокси)хиназолин-4(3Н)-она (0,6 г, 2,4 ммоль) и РОС13 (1 мл) в толуоле (10 мл) нагревали при 125°С на протяжении 2 ч с выходом 4-хлор-7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина как твердого продукта (0,445 г, 69%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,88 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 3,33 (с, 3Н).
Пример 15В.
Согласно методике, описанной в примере 50, смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины (0,201 г, 0,73 ммоль) из примера 1А, 4-хлор-7-метокси-6-(2метоксиэтокси)хиназолина (0,195 г, 0,73 ммоль) с предыдущего этапа и С§2СО3 (0,261 г, 0,8 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при 70°С на протяжении 7 ч с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-{3-[7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,13 (уш. и с, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,31 (м, 3Н), 6,97 (дд, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 4,11 (с, 3Н), 3,89 (т, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8!) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 15С.
Указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примере 6В этап 2, пользуясь 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевиной и 1,0 М НС1 в ЕьО3 (1 мл) в растворе СН2С12 и МеОН с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,211 г, 53%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,68 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,36 (уш., 1Н), 4,34 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8!) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 16. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-пиперидин-1ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 16А этап 1.
К ДМФ (40 мл) добавляли карбонат калия (9,1 г, 65,9 ммоль) и метил 3-гидрокси-4-метоксибензоат (10,0 г, 54,9 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении 30 мин при комнатной температуре. Соедине
- 89 019350 ние 1-бром-2-хлорэтан (11,0 г, 76,8 ммоль) добавляли, смесь нагревали при 60°С на протяжении ночи и в это время добавляли избыток 1-бром-2-хлорэтана (5,5 г, 38,4 ммоль) и нагревание продолжали на протяжении последующих 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Н2О, фильтровали и твердый продукт промывали ЕЮАс с выходом метил 3-(2-хлорэтокси)-4-метоксибензоата (4,04 г, 16,6 ммоль, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,63 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 4,29 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 245 (М+Н)+.
Пример 16А этап 2.
К уксусной кислоте (42 мл) и уксусному ангидриду (8,5 мл) добавляли метил 3-(2-хлорэтокси)-4метоксибензоат (4,0 г, 16,3 ммоль) с последующим добавлением 70% азотной кислоты (2,8 мл), и смесь нагревали при 50°С на протяжении 1 ч. Смесь выливали в Н2О, фильтровали и промывали Н2О с выходом метил 5-(2-хлорэтокси)-4-метокси-2-нитробензоата (4,08 г, 14,1 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,67 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н).
Пример 16А этап 3.
К метил 5-(2-хлорэтокси)-4-метокси-2-нитробензоату (4,07 г, 14,1 ммоль) в атмосфере аргона добавляли 10% палладия-на-углероде в ЕЮАс (150 мл) и МеОН (50 мл). Колбу барботировали Н2 (г) и перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) на протяжении 30 мин. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с выходом метил 2-амино-5-(2-хлорэтокси)-4-метоксибензоата (3,61 г, 13,9 ммоль, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,20 (с, 1Н), 6,52 (уш.с, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 260 (М+Н)+.
Пример 16А этап 4.
К раствору метил 2-амино-5-(2-хлорэтокси)-4-метоксибензоата (3,61 г, 13,9 ммоль) в этаноле добавляли формамидина гидрохлорид и смесь нагревали в закрытой пробирке при 130°С на протяжении ночи. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с выходом 6-(2-хлорэтокси)-4-гидрокси7-метоксихиназолина (3,05 г, 12,0 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 12,09 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 255 (М+Н)+.
Пример 16В.
Промежуточному соединению 6-(2-хлорэтокси)-4-гидрокси-7-метоксихиназолина из предыдущего этапа (5,0 г, 19,6 ммоль) позволили взаимодействовать согласно методике, описанной в примере 4А этапа 2, с выходом 4-хлор-6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолина (4,3 г, 15,8 ммоль, 80%); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 273 (М+Н)+.
Пример 16С.
К суспензии карбоната цезия в ТГФ добавляли 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевину из примера 1А (2,02 г, 7,3 ммоль). После перемешивания на протяжении около 15 мин при комнатной температуре добавляли промежуточное соединение хлорида (2,0 г, 7,3 ммоль) из предыдущего этапа и реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. Смесь разбавляли ΕΐОАс и промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (10-50% ΕΐОАс/гексаны) с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (2,15 г, 4,2 ммоль, 58%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,48-7,37 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,53-4,47 (м, 2Н), 4,12-4,00 (м, 5Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 512 (М+Н)+.
Пример 16Ό.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (200 мг, 0,39 ммоль) из предыдущего этапа обрабатывали пиперидином (0,116 мл, 1,17 ммоль), тетрабутиламмоний йодидом (0,39 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламином (0,78 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде. Смесь нагревали при 60°С на протяжении 56 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и твердое вещество фильтровали и сушили. Сырое твердое вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом) и получили твердый продукт, который растирали с водой (10 мл) и каплями метанола, потом фильтровали и сушили под высоким вакуумом с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде бесцветного твердого продукта (29 мг, 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,80 (уш.с, 1Н), 9,10 (уш.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,26-4,30 (м, 2Н),
3,99 (с, 3Н), 2,72-2,76 (м, 2Н), 2,40-2,50 (м, 4Н), 1,48-1,52 (м, 4Н), 1,37-1,39 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 561 (М+Н)+.
Пример 17. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевина (200 мг, 0,39 ммоль) из примера 16С взаимодействовала с 4пиперидинметанолом (135 мг, 1,17 ммоль) согласно методике, описанной в примере 16Ό, с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины в виде бесцветного твердого продукта (36 мг, 16%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО
- 90 019350 а6) δ 9,70 (уш.с, 1Н), 9,10 (уш.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,20-4,50 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 2,96-3,00 (м, 2Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,61-1,65 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,00-1,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 591 (М+Н)+.
Пример 18. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
-(5-трет-Бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-хлорэтокси)-7 -метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевине (200 мг, 0,39 ммоль) из примера 16С позволили реагировать с Ν-метилпиперазином (0,130 мл, 1,17 ммоль) согласно методике, описанной в примере 16Ό, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-7-(метокси-6-(2-(4метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде бесцветного твердого продукта (18 мг, 8%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш.с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,26-4,30 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 8Н), 2,13 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 576 (М+Н)+.
Пример 19. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (200 мг, 0,39 ммоль) из примера 16С (200 мг, 0,39 ммоль) и 1-(2гидрокси)пиперазина (0,144 мл, 1,17 ммоль) согласно методике, описанной в примере 16Ό, с выходом 1(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)-7-метоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины в виде бесцветного твердого продукта (28 мг, 12%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,59 (уш. с, 1Н), 9,01 (уш. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,37-7,42 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,26-4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,302,50 (с, 9Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 20. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (200 мг, 0,39 ммоль) из примера 16С (20 0 мг, 0,39 ммоль) и морфолина (0,102 мл, 1,17 ммоль) согласно методике, описанной в примере 16Ό, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины в виде бесцветного твердого продукта (28 мг, 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,60 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,58-7,65 (с, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,30-4,32 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,60-3,62 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 563 (М+Н)+.
Пример 21. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 21А этап 1.
К ДМФ (80 мл) добавляли карбонат калия (5,7 г, 41,1 ммоль) и метил 3-гидрокси-4-метоксибензоат (5,0 г, 27,4 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (8,64 г, 57,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) на протяжении 30 мин. Смеси позволили нагреться до к.т. на протяжении ночи. После удаления большей части ДМФ в вакууме остатки масла разбавляли Н2О и фильтровали с выходом метил 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоата (6,65 г, 25,8 ммоль, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,61 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,78 (т, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 259 (М+Н)+.
Пример 21А этап 2.
Метил 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоату (6,65 г, 25,7 ммоль) позволили реагировать с азотной кислотой, как описано в примере 16А этапа 2, с выходом метил 5-(3-хлорпропокси)-4-метокси-2нитробензоата (6,70 г, 22,1 ммоль, 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,65 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 2,26-2,18 (м, 2Н).
Пример 21А этап 3.
Метил 5-(3-хлорпропокси)-4-метокси-2-нитробензоату (6,70 г, 22,1 ммоль) в ЕЮАс (100 мл) позволили реагировать с Н2 в присутствии 10% палладия-на-углероде по способу, описанному в примере 16А этап 3, с выходом метил 2-амино-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоата (6,0 г, 22,0 ммоль, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,18 (с, 1Н), 6,49 (уш.с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,82-3,71 (м, 8Н), 2,142,06 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Σ) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 21А этап 4.
Метил 2-амино-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоату (6,0 г, 21,9 ммоль) в ЕЮАс позволили реагировать с формамидина гидрохлоридом по способу, описанному в примере 16А этап 4, с выходом 6-(3хлорпропокси)-4-гидрокси-7-метоксихиназолина (4,48 г, 16,7 ммоль, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 12,10 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 2,27-2,19 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8I) т/ζ 269 (М+Н)+.
Пример 21А этап 5.
Промежуточному соединению 6-(3-хлорпропокси)-4-гидрокси-7-метоксихиназолина (3,5 г, 13,0 ммоль) позволили взаимодействовать с Р0С13 согласно методике, описанной в примере 4А этапа 2, с вы
- 91 019350 ходом 4-хлор-6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолина (3,2 г, 11,2 ммоль, 86%); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 287 (М+Н)+.
Пример 21В.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевина из примера 1А (1,92 г, 6,97 ммоль) и 4-хлор-6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин с предыдущего этапа (2,0 г, 6,97 ммоль) реагировали по способу, описанному в примере 16С, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (2,00 г, 3,8 ммоль, 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,56 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,82 (т, 2Н), 2,30-2,24 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 526 (М+Н)+.
Пример 21С.
В запечатанном реакционном сосуде 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (200 мг, 0,38 ммоль) растворили в 3 мл безводного ДМФ, к этому добавили раствор тетрабутиламмоний йодида (140 мг, 0,38 ммоль), а потом Ν-метилпиперазин (0,127 мл, 1,14 ммоль) и реакцию нагревали при 60°С на протяжении 56 ч. В конце этого времени добавляли 10 мл воды и полученное в результате твердое вещество удаляли фильтрованием. Твердый продукт очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с использованием фенилгексиловой обратно-фазовой колонки с градиентом 30-50% ЛСИ/Н2О на протяжении 60 мин. Соединение с подходящим пиком концентрировали, нащелачивали насыщенным бикарбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(3-(7-метокси-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как твердого продукта с массой 15,75 мг. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,4 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,5-2,2 (м, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,99 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 590 (М+Н)+.
Пример 22. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
По способу, описанному в примере 21С, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (200 мг, 0,38 ммоль) из примера 21В подвергали реакции с морфолином (99 мкл, 1,14 ммоль), диизопропилэтиламином (199 мкл, 1,14 ммоль) и тетрабутиламмоний йодидом (140 мг, 0,38 ммоль). После нагревания при 60°С на протяжении ночи реакцию охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 мл воды. Полученный в результате осадок собрали путем фильтрации и очищали методом ВЭЖХ на фенилгексиловой обратно-фазовой колонке, используя как элюент ацетонитрил/вода с градиентом 35-55% на протяжении 60 мин. Соединение с главным пиком собрали, концентрировали, нейтрализовали до рН 8 насыщенным бикарбонатом натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли, сушили с сульфатом магния и концентрировали до твердого продукта. Твердый продукт растирали с 20:1 метанол:вода и твердый продукт удаляли фильтрацией, сушили с выходом 72 мг указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,57 (с, 1Н),
8.99 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н),
3.99 (с, 3Н), 3,58 (м, 4Н), 2,5-2,35 (м, 6Н), 1,97 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 23. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(пиперидин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение готовили с использованием методики из примера 21 С, заменяя пиперидином (0,113 мл, 1,14 ммоль) Ν-метилпиперазин. Выделяли указанное в заголовке соединение (38,76 мг). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,64 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,4-2,2 (м, 6Н), 2,0 (м, 2Н), 1,5 (м, 4Н), 1,3 (м, 11Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 24. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение готовили с использованием методики примера 21С, заменяя 4пиперидинметанолом (131 мг, 1,14 ммоль) Ν-метилпиперазин. Очищение проводили при аналогичных условиях. Выделяли указанное в заголовке соединение (27,3 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,49 (м, 2Н), 2,1-1,8 (м, 4Н), 1,6 (м, 2Н), 1,3 (с, 9Н), 1,2 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 605 (М+Н)+.
Пример 25. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение готовили с использованием методики примера 21С, заменяя 1метисульфонилпиперазином (182 мг, 1,14 ммоль) Ν-метилпиперазин. Очищение проводили при аналогичных условиях. Выделяли указанное в заголовке соединение (52,69 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,7 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,23 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,10 (м, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,00 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 654 (М+Н)+.
- 92 019350
Пример 26. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)пропокси]-7-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Промежуточное соединение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (200 мг, 0,38 ммоль) из примера 21В обрабатывали тиоморфолин-1,1-диоксидом (154 мг, 1,14 ммоль), тетрабутиламмоний йодидом (140 мг, 0,38 ммоль) и Ν,Ν'диизопропилэтиламином (135 мкл, 0,76 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (2 мл). Смесь нагревали при 60°С на протяжении 56 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и твердое вещество фильтровали и сушили. Сырое твердое вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (РЕепотепех в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом) и полученный твердый продукт растирали с водой и каплями метанола, потом фильтровали и сушили в высоком вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -7 -метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (46,40 мг, 20%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,62 (уш. с, 1Н), 9,04 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,34 (уш. с, 4Н), 2,93 (уш. с, 4Н), 2,68-2,64 (м, 2Н), 1,99-1,96 (м, 2Н), 1,18 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 625 (М+Н)+.
Пример 27. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 27А этап 1.
К раствору метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-3-метоксибензойной кислоты (12 г, 65,8 ммоль) и карбоната калия (36,3 г, 263 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли 1-бром-3-хлорпропан (32,5 мл, 329 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 ч. Завершение реакции контролировали методом ТЖХ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и слой этилацетата промывали водой и рассолом. Органический слой сушили Ща28О4) и концентрировали с выходом метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-3-метоксибензойной кислоты (15 г, 88%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,65 (д, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,75 (т, 2Н), 2,30 (кв, 2Н).
Пример 27А этап 2.
Промежуточное соединение этапа 1 (26,4 г, 102 ммоль) поместили в уксусную кислоту (185 мл) и добавляли уксусный ангидрид (15 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 90% азотную кислоту (15 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 10-15 мин при комнатной температуре, потом нагревали до 50°С на протяжении 3 ч. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Слой этилацетата промывали водным бикарбонатом натрия и концентрировали с выходом чистого соединения метилового эфира 4-(3-хлорпропокси)-5метокси-2-нитробензойной кислоты (29,14 г, 94%) как желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,68 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 2,21 (кв, 2Н).
Пример 27А этап 3.
К раствору промежуточного продукта этапа 2 (29,14 г, 95,8 ммоль) в этилацетат: метанол (3:1, 1 л) добавляли 10% Рб/С (3 г). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 на протяжении 12 ч. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Реакционную смесь фильтровали с использованием целита и промывали избытком этилацетата. Фильтрат выпаривали до сухого состояния с выходом чистого метилового эфира 2-амино-4-(3-хлорпропокси)-5-метоксибензойной кислоты (24,2 г, 94%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,13 (с, 1Н), 6,43 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,04 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 2,19 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 27А этап 4.
К раствору промежуточного продукта этапа 3 (4,2 г, 15,35 ммоль) в этаноле добавляли формамидин гидрохлорид (2,97 г, 36,96 ммоль). Смесь нагревали при 140°С в закрытой пробирке на протяжении 12 ч. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Полученный осадок фильтровали и промывали этанолом и сушили чистый продукт 7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ол (2,32 г, 56%) как твердый продукт. Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,93 (уш., 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,80 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 269 (М+Н)+.
Пример 27А этап 5.
К раствору промежуточного продукта этапа 4 (3,00 г, 11,16 ммоль) в толуоле (30 мл) в сосуде под давлением добавляли оксихлорид фосфора (8 мл). Смесь нагревали до 125°С на протяжении 5 ч. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Смесь концентрировали до сухого состояния и добавляли избыток этилацетата. Раствор промывали водой и рассолом и сушили Ща28О4), концентрировали с выходом чистого продукта 4-хлор-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолина (2,51 г, 78%) как твердого желтого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,85 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 2,25 (кв, 2Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 287 (М+Н)+.
Пример 27В.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (300 мг, 1,089 ммоль) из примера 1А и (4-хлор-7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолина (343,96 мг, 1,119 ммоль) с предыдущего этапа в ТГФ, добавляли Сз2СО3 (532,2 мг, 1,63 ммоль) и смесь нагревали при 50°С на протяжении 12 ч.
- 93 019350
Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и слой этилацетата промывали водой и рассолом последовательно. Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали до сухого состояния. Сырое соединение очищали колоночной хроматографией с выходом чистого соединения 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин4-илокси]фенил}мочевины, (310 мг, 61%) как твердого белого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
9.55 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (2, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 526 (М+Н)+.
Пример 27С.
В запломбированном реакторе растворяли (1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевину из предыдущего этапа (300 мг, 0,57 ммоль) в 10 мл сухого ДМФ. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (220 мг, 1,7 ммоль), тетрабутиламмоний йодид (210 мг, 0,57 ммоль) и морфолин (149 мг, 1,7 ммоль). Смесь нагревали до 60°С на протяжении 48 ч. Потом раствор выливали в 100 мл воды и экстрагировали три раза этилацетатом, экстракты соединяли, промывали рассолом, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с использованием силикагельной хроматографии, с элюентом метанол/дихлорметан с градиентом 1-12% в 18 об. колонок. Продукт с подходящим пиком концентрировали, потом растворяли в 13 мл дихлорметана. К этому добавляли 3 мл 1 М НС1 в эфире и раствор концентрировали до твердого продукта. Твердый продукт растворяли в минимальном количестве метанола и соль осаждали путем добавления эфира. Полученный осадок собирали вакуумной фильтрацией с выходом указанного в заголовке соединения (264 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,7 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н),
9.56 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,5-7,3 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,36 (м, 2Н), 4,04 (с, 6Н), 3,54 (м, 4Н), 3,30 (м, 3Н), 3,2 (м, 2Н), 2,3 (м, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 28. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины (225 мг, 0,427 ммоль) из примера 27В в ДМФ (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,142 мл, 1,281 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,223 мл, 1,281 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (157,72 мг, 0,427 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. Образование продукта определяли с помощью ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3С№). Подходящие фракции концентрировали с последующим растиранием с эфиром с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (46 мг, 18%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,68 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,55-2,30 (м, 10Н), 2,15 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 590 (М+Н)+.
Пример 29. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
С помощью способа, описанного в примере 28, позволили 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевине (225 мг, 0,427 ммоль) из примера 27В реагировать с пиперидин-4-илметанолом (147 мг, 1,281 ммоль) с образованием 1-(5-трет-бутилизоксазол3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (86 мг, 33%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,22 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,65 (д, 2Н), 1,30 (с, 10Н), 1,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 605 (М+Н)+.
Пример 30. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К раствору (1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 27В (225 мг, 0,427 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 2-пиперазин-1илэтанол (0,157 мл, 1,281 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,223 мл, 1,281 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (157,72 мг, 0,427 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3С№) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-(7-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (68 мг, 26%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,45 (уш. с, 2Н), 8,55 (с, 1Н),
7,55 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, 12Н), 2,00 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 620 (М+Н)+.
- 94 019350
Пример 31. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[3-(3-гидроксипирролидин-1ил)пропокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил]мочевины.
С помощью способа, описанного в примере 28, позволили 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевине (225 мг, 0,427 ммоль) из примера 27В реагировать с пирролидин-3-олом (0,103 мл, 1,281 ммоль) с образованием 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[3-(3гидроксипирролидин-1-ил)пропокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (16 мг, 4%) как белого твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,70 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,70 (уш. с, 1Н), 4,25 (м, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 2,80-2,30 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 32. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
С помощью способа, описанного в примере 30, позволили 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевине из примера 27В (225 мг, 0,427 ммоль) реагировать с 1-метансульфонилпиперазином (140,2 мг, 0,854 ммоль) с образованием 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины (51 мг, 18%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,70 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,15 (м, 5Н), 2,88 (с, 4Н), 2,55 (м, 4Н), 2,00 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 654 (М+Н)+.
Пример 33. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(3-гидроксипирролидин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Раствор 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 27В (102 мг, 0,194 ммоль), (8)-3-пирролидинола (51 мг, 0,582 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (75 мг, 0,582 ммоль) и тетрабутиламмоний йодида (71 мг, 0,194 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при перемешивании нагревали при 60°С на протяжении 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя В=0,05% НОАс/СНзСN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О). Объединенные фракции промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и водный слой экстрагировали смесью 20% метанола в дихлорметане (2x50 мл). Концентрирование при пониженном давлении привело к получению (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3 -(3 -(7-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (16 мг, 14%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,59 (уш. с, 1Н), 7,68 (уш. с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 4Н), 6,95 (м, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,34-4,40 (м, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 3,00-3,20 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,67-2,68 (м, 2Н), 2,50 (м, 1Н), 2,10-2,30 (м, 3Н), 1,80 (м, 1Н), 1,51 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 34. Получение (1)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(3-гидроксипирролидин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Соединение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины (210 мг, 0,4 ммоль) из примера 27В обрабатывали (1)-(+)-3-пирролидинолом (65 мкл, 0,8 ммоль), тетрабутиламмоний йодидом (14 8 мг, 0,4 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламином (69 мкл, 0,4 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (4 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (4 мл) и осажденный твердый продукт фильтровали и сушили. Твердый остаток очищали препаративной ВЭЖХ (фенилгексилом в обратно-фазовой колонке). Полученный твердый продукт растирали с водой с выходом (В)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3(7-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (37,76 мг, 16%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,58-7,56 (м, 1Н), 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,31-4,20 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,32 (с, 1Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 2,40-2,19 (м, 3Н), 2,10-1,98 (м, 3Н), 1,67-
1,4 (м, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 35. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 35А этап 1.
К раствору метилового эфира 4-гидрокси-3-метоксибензойной кислоты (10 г, 54,8 ммоль) и карбоната калия (22,75 г, 164,4 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли 1-бром-2-хлорэтан (22,7 мл, 274 ммоль). Смесь нагревали при 70°С на протяжении 3 ч и контролировали с помощью ТЖХ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и слой этилацета промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (Να28 04) и концентрировали с выходом метилового эфира 4-(2-хлорэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (13,1 г, 97%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,65 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,90 (м, 8Н).
- 95 019350
Пример 35А этап 2.
Промежуточное соединение метилового эфира 4-(2-хлорэтокси)-3-метоксибензойной кислоты (2,7 г, 11,03 ммоль) поместили в уксусную кислоту (30 мл) и добавили уксусный ангидрид (6 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 90% азотную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали на протяжении 10-15 мин при комнатной температуре, потом нагревали до 50°С на протяжении 2 ч. Завершение реакции контролировали методом ТЖХ. Реакционную смесь охлаждали и выливали на раздробленный лед. Полученный осадок фильтровали и сушили с выходом чистого метилового эфира 4-(2хлорэтокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты (2,73 г, 85%) как твердого продукта желтого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,70 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,42 (т, 2Н), 4,10-3,90 (м, 5Н), 3,80 (с, 3Н).
Пример 35А этап 3.
К раствору метилового эфира 4-(2-хлорэтокси)-5-метокси-2-нитробензойной кислоты (2,7 г, 9,32 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляли 10% Рб/С (405 мг) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 на протяжении 12 ч. Завершение реакции контролировали ЖХМС. Реакционную смесь фильтровали с помощью целита, промывали избытком этилацетата и выпаривали до сухого состояния с выходом чистого метилового эфира 2-амино-4-(2-хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты (2,40 г, 99%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,15 (с, 1Н), 6,40 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 260 (М+Н)+.
Пример 35А этап 4.
К раствору метилового эфира 2-амино-4-(2-хлорэтокси)-5-метоксибензойной кислоты (2,4 г, 9,24 ммоль) в этаноле добавляли формамидин гидрохлорид (2,97 г, 36,96 ммоль). Смесь нагревали при 130°С в закрытой пробирке на протяжении 8 ч. Полученный осадок фильтровали, промывали этанолом и сушили с выходом чистого соединения 7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4-ола (2,25 г, 96%) как беловатого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,95 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,40 (т, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 255 (М+Н)+.
Пример 35А этап 5.
К раствору 4-хлор-7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин 4-хлор-7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолина (3,00 г, 11,77 ммоль) в толуоле (25 мл) в сосуде под давлением добавляли оксихлорид фосфора (5 мл) и смесь нагревали до 125°С на протяжении 5 ч. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Смесь выпаривали до сухого состояния и потом добавляли избыток этилацетата. Раствор промывали водой и рассолом и сушили (№2804), а затем концентрировали с выходом чистого соединения 4-хлор-7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолина (2,5 г, 78%) как твердого желтого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,88 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,95 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 273 (М+Н)+.
Пример 35В.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (300,13 мг, 1,098 ммоль) из примера 1А и (4-хлор-7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолина (300 мг, 1,098 ммоль) с предыдущего этапа в ТГФ добавляли С§2С03 (532,7 мг, 1,64 ммоль) и смесь нагревали при 50°С на протяжении 12 ч. Завершение реакции контролировали ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и раствор последовательно промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (№2804) и концентрировали до сухого состояния с выходом чистого продукта 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевины (525 мг, 93%) как твердого белого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,00 (м, 5Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 512 (М+Н)+.
Пример 35С.
К раствору 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 35В (225 мг, 0,439 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли морфолин (114,86 мг, 1,318 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,229 мл, 1,318 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (162,3 мг, 0,439 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 3 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой РЬепошепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% Н0Ас/СН3СХ) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (51 мг, 21%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,60-7,35 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,62 (м, 4Н), 2,85 (м, 2Н), 2,65-2,45 (м, 4Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 563 (М+Н)+.
Пример 36. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 35В (225 мг, 0,439 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,146 мл, 1,317 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,229 мл, 1,317 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (162,15 мг, 0,439 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 2
- 96 019350 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой РНепотепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% Н0Лс/СН3СН) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-(6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (21 мг, 8%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,80 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,82-2,25 (м, 10Н), 2,15 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 576 (М+Н)+.
Пример 37. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1ил)этокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Соединению 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 35В (225 мг, 0,427 ммоль) позволили реагировать с пиперидин-4илметанолом (0,103 мл, 1,281 ммоль) по способу, описанному в примере 36, с образованием 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)этокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (41 мг, 16%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,65 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,45 (уш. с 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,65 (д, 2Н), 1,25 (с, 10Н), 1,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 591 (М+Н)+.
Пример 38. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси]фенил}мочевина из примера 35В (225 мг, 0,427 ммоль) взаимодействовала с 2-пиперазин-1-илэтанолом (0,161 мл, 1,317 ммоль) подобно способу, описанному в примере 36. 1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (33 мг, 13%) выделили как белое твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,70 (уш. с, 1Н), 9,25 (уш. с, 1Н), 8,52 (с, 1Н),
7,55 (с, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,85-2,30 (м, 12Н), 1,25 (м, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 39. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -6 -метоксихиназолин-4 -илокси}фенил)мочевины.
К раствору 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины из примера 35В (225 мг, 0,439 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли тиоморфолин1,1-диоксид (178 мг, 1,317 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,229 мл, 1,317 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (162,15 мг, 0,439 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 5 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% Н0Ас/СН3С^ с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-{7-[2-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (29 мг, 11%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,80-9,15 (уш. с, 2Н), 8,52 (с, 1Н),
7,55 (д, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,20-3,00 (м, 8Н), 2,60 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 611 (М+Н)+.
Пример 40. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 40А этап 1.
К 5-гидрокси-2-нитробензальдегиду (1,0 г, 6,0 ммоль) и 2,5 М №10Н (водн.) (10 мл) при 100°С добавляли 35% Н202 (12 мл) по каплям на протяжении 10 мин и смесь нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. Раствор подкисляли 10% Н2804, экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл) и комбинированные органические слои промывали Н2О и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 5-гидрокси-2-нитробензойной кислоты (1,03 г, 5,63 ммоль, 94%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 182 (М-Н)+.
Пример 40А этап 2.
К МеОН (125 мл) добавляли 5-гидрокси-2-нитробензойную кислоту (1,02 г, 5,6 ммоль), потом по каплям добавляли тионилхлорид (~4 мл) и смесь нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме, снова дважды концентрировали с МеОН, растворяли в ЕЮАс, промывали в Н2О и рассоле, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом метил 5-гидрокси-2-нитробензоата (1,09 г, 5,5 ммоль, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,38 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 196 (М-Н)+.
Пример 40А этап 3.
К метил 5-гидрокси-2-нитробензоату (1,08 г, 5,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли карбонат калия (1,52 г, 11 ммоль), потом 1-бром-2-метоксиэтан (1,55 мл, 16,4 ммоль) и смесь нагревали при 60°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли Н2О, экстрагировали ЕЮАс и органический слой промывали Н2О и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали, концентриро
- 97 019350 вали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (12-100% Е!ОАс/гексаны) с выходом метил 5-(2метоксиэтокси)-2-нитробензоата (1,08 г, 4,2 ммоль, 77%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,13 (д, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 4,29 (дд, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,68 (дд, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 256 (М+Н)+.
Пример 40А этап 4.
К метил 5-(2-метоксиэтокси)-2-нитробензоату (1,08 г, 4,2 ммоль) в атмосфере аргона добавляли 10% палладия-на-углероде МеОН (20 мл). Колбу барботировали Н2 (г) и перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) на протяжении 30 мин. Смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с выходом метил 2-амино-5-(2-метоксиэтокси)бензоата (964 мг, 4,2 ммоль, 100%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 226 (М+Н)+.
Пример 40А этап 5.
К метил 2-амино-5-(2-метоксиэтокси)бензоату (964 мг, 4,2 ммоль) в абсолютном Е!ОН (25 мл) добавляли формамидин гидрохлорид (1,4 г, 17,2 ммоль) и смесь нагревали в закрытой пробирке при 130°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с выходом 4-гидрокси6-(2-метоксиэтокси)хиназолина (871 мг, 4,0 ммоль, 95%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,42 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 4,21 (дд, 2Н), 3,70 (дд, 2Н), 3,32 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 221 (М+Н)+.
Пример 40А этап 6.
4-Гидрокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин (870 мг, 3,9 ммоль) взаимодействовал с РОС13, как описано в методике примера 4А этап 2, с выходом 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина (662 мг, 2,8 ммоль, 71%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 239 (М+Н)+.
Пример 40В.
Наименованное соединение получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины из примера 1А (138 мг, 0,5 ммоль) и 4-хлор-6-(2-метоксиэтокси)хиназолина из примера 40А этап 5 (119 мг, 0,5 ммоль), пользуясь способом примера 16С. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Е!ОАс/гексаны) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (45 мг, 0,094 ммоль, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,74-7,64 (м, 3Н), 7,60 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,37-4,31 (м, 2Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 41. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 41А этап 1.
К ДМФ (80 мл) добавляли карбонат калия (5,7 г, 41,1 ммоль) и метил 3-гидрокси-4-метоксибензоат (5,0 г, 27,4 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (8,64 г, 57,9 ммоль) в ДМФ (10 мл) на протяжении 30 мин. Смеси позволили нагреться до к.т. на протяжении ночи. После удаления большей части ДМФ в вакууме остатки масла разбавляли Н2О и фильтровали с выходом метил 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоата (6,65 г, 25,8 ммоль, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,61 (д, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,78 (т, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 259 (М+Н)+.
Пример 41А этап 2.
Способом, описанным в примере 16А этапа, 2 метил 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоату (6,65 г, 25,7 ммоль) позволили реагировать с азотной кислотой с выходом метил 5-(3-хлорпропокси)-4-метокси-
2-нитробензоата (6,70 г, 22,1 ммоль, 86%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,65 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 2,26-2,18 (м, 2Н).
Пример 41А этап 3.
Способом, описанным в примере 16А этап 3, метил 5-(3-хлорпропокси)-4-метокси-2-нитробензоату (6,70 г, 22,1 ммоль) в Е!ОАс (100 мл) позволили реагировать с 10% палладием-на-углероде, описанным в примере 16А этап 3, с выходом метил 2-амино-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоата (6,0 г, 22,0 ммоль, 99%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,18 (с, 1Н), 6,49 (уш.с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 3,82-3,71 (м, 8Н), 2,14-2,06 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 41А этап 4.
Способом, описанным в примере 16А этап 4, метил 2-амино-5-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензоату (6,0 г, 21,9 ммоль) в Е!ОАс с предыдущего этапа позволили реагировать с формамидина гидрохлоридом по способу, который описан в примере 16А этапа 4, с выходом 6-(3-хлорпропокси)-4-гидрокси-7метоксихиназолина (4,48 г, 16,7 ммоль, 76%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,10 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 2,27-2,19 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 269 (М+Н)+.
- 98 019350
Пример 41В этап 1.
К Ν,Ν-диметилформамиду (40 мл, барботированному аргоном) добавляли карбонат цезия (1,43 г,
4,4 ммоль) и 6-(3-хлорпропокси)-4-гидрокси-7-метоксихиназолин с предыдущего этапа (1,08 г, 4,0 ммоль) и на этом этапе пропускали метантиол (г) в реакцию на протяжении 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении дополнительных 60 мин, выливали в Н2О и фильтровали с выходом 4-гидрокси-7-метокси-6-(3-(метилтио)пропокси)хиназолина (877 мг, 3,13 ммоль, 78%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 12,07 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 2,04-1,97 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 281 (М+Н)+.
Пример 41В этап 2.
К дихлорметану (20 мл) при 0°С добавляли 4-гидрокси-7-метокси-6-(3(метилтио)пропокси)хиназолин (870 мг, 3,1 ммоль), а потом 3-хлорпербензойную кислоту (2,7 г, 15,7 ммоль). Раствор перемешивали на протяжении 10 мин, разбавляли ДХМ и фильтровали с выходом 4гидрокси-7-метокси-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина (710 мг, 2,28 ммоль, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 12,07 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,30 (т, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,26-2,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 313 (М+Н)+.
Пример 41В этап 3.
Промежуточному соединению 4-гидрокси-7-метокси-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина (700 мг, 2,24 ммоль) с предыдущего этапа позволили реагировали с Р0С13 по способу, описанному в примере 4А этапа 2 с выходом 4-хлор-7-метокси-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина (480 мг, 1,45 ммоль, 65%); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 331 (М+Н)+.
Пример 41С.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевину (124 мг, 0,45 ммоль) из примера 1А обрабатывали карбонатом цезия (294 мг, 0,90 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 ч. 4-Хлор-7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин с предыдущего этапа (149 мг, 0,45 ммоль) затем добавляли к суспензии и смесь нагревали до 60°С на протяжении 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры сырую смесь поместили в этилацетат/вода и экстрагировали. Органические фракции объединяли, сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (10,3 мг, 4%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,64 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,34-4,32 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,33-3,30 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 3,29-3,27 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 570 (М+Н)+.
Пример 42. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 42А этап 1.
Получали из этил 2-изобутирата (10 г, 74,62 ммоль) согласно способу, описанному для 4-метил-3оксопентаннитрила в примере 122А этап 1, с выходом 4-фтор-4-метил-3-оксопентаннитрила в виде желтого масла (8 г, 83%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,82 (с, 2Н), 1,54 (д, 1=21 Гц, 6Н).
Пример 42А этап 2.
Получали из 4-фтор-4-метил-3-оксопентаннитрила (6 г, 47 ммоль) согласно способу, описанному для 3-изопропилизоксазол-5-амина в примере 122А этап 2, с выходом 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5амина как желтого твердого продукта (4,83 г, 71%), который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,19 (с, 1Н), 4,48 (уш. с, 2Н), 1,68 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 145 (М+Н)+.
Пример 42А этап 3.
Получали из 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-амина (4,83 г, 33,54 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (6,04 г, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,80 (уш. с, 1Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 7,18-7,32 (м, 3Н), 6,27 (с, 1Н), 1,74 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 265 (М+Н)+.
Пример 42В.
К ТГФ (10 мл) добавляли фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата из предыдущего этапа (500 мг, 1,9 ммоль), 3-аминофенол (207 мг, 1,9 ммоль) и диметиламинопиридин (60 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и очищали силикагельной хроматографией (10-50% Е10Ас/гексаны) с выходом 1-(3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (390 мг, 1,4 ммоль, 74%); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 280 (М+Н)+.
Пример 42С.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3
- 99 019350 гидроксифенил)мочевины (84 мг, 0,3 ммоль) и 4-хлор-7-метокси-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолина из примера 41В этап 1 (76 мг, 0,23 ммоль), используя способ, описанный в примере 16С. Сырой продукт очищали силикагельной хроматографией (25-100% ΕΐОАс/гексаны) с выходом 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-
3-(3-(7-метокси-6-(3-(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (81 мг, 0,14 ммоль, 61%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,42 (уш.с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,63-7,58 (м, 2Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,41-3,29 (м, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 2,312,22 (м, 2Н), 1,66 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 574 (М+Н)+.
Пример 43. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 43А.
Соединение 7-(бензилокси)хиназолин-4(3Н)-он (5 г, 19,8 ммоль) обрабатывали тионилхлоридом (50 мл) и безводным Ν,Ν'-диметилформамидом (0,5 мл) и нагревали до 80°С на протяжении 1,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане, охлаждали до 0°С и регулировали рН до щелочного (рН 8) насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, воду экстрагировали этилацетатом и органические слои соединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении с выходом 7-(бензилокси)-4-хлорхиназолина (4,75 г, 89%), который использовали непосредственно в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 9,13 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,97-7,46 (м, 4Н), 7,46-7,35 (м, 4Н), 5,35 (с, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 271 (М+Н)+.
Пример 43В этап 1.
Согласно способу, описанному в примере 41С, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевине (1,02 г, 3,7 ммоль) из примера 1А позволили реагировать с 7-(бензилокси)-4хлорхиназолином (1 г, 3,7 ммоль) и карбонатом цезия (24 г, 7,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. Сырой продукт растирали с дихлорметаном с выходом 1-(3-(7-(бензилокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины (725 мг, 38%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,57-7,38 (м, 9Н), 7,28 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 510 (М+Н)+.
Пример 43В этап 2.
Соединение 1 -(3 -(7-(бензилокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 ил)мочевины (725 мг, 1,42 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (7 мл) и нагревали при 85°С на протяжении 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетат/воде. Раствор нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия (рН 8) и органический слой отделили. После экстракции водной фазы этилацетатом органические фракции соединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Твердый продукт растирали с этилацетатом с выходом 1(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидроксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (358 мг, 60%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,92 (с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,30 (д, 2Н), 7,20 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н) 6,49 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 420 (М+Н)+.
Пример 43В этап 3.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидроксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (126 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (117 мг, 0,36 ммоль) в безводном Ν,Ν'-диметилформамиде (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (50 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 50°С. Карбонат цезия отфильтровывали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (21,1 мг, 15%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 3Н), 7,28 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 3,76 (уш.с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 44. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 44А этап 1.
К ДМСО (2,75 мл, 38,3 ммоль) добавляли 3-аминотиофенол (4,07 мл, 38,3 ммоль) и смесь нагревали при 90°С на протяжении 4 ч, а потом выливали в 6 Ν НС1 (40 мл). Желтый твердый продукт фильтровали и сушили в вакууме с выходом 3,3'-дисульфандиилдианилин-хНС1 (6,7 г, 17-23 ммоль); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 249 (М+Н)+.
Пример 44А этап 2.
К ДМФ (50 мл) добавляли триэтиламин (10 мл), 3,3'-дисульфандиилдианилин-хНС1 (1,98 г) и 5трет-бутил-3-изоцианатоизоксазол (1,81 г, 11 ммоль) и смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию разбавляли Н2О, экстрагировали ΕΐОАс (2x250 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концен
- 100 019350 трировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (25-100% ΕΐОΑс/гексаны) с выходом 1,1'(3,3'-дисульфандиил-бис-(3,1-фенилен))-бис-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины) (2,2 г, 3,8 ммоль); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 581 (М+Н)+.
Пример 44А этап 3.
К ледяной уксусной кислоте (40 мл) добавляли 1,1'-(3,3'-дисульфандиил-бис-(3,1-фенилен))-бис-(3(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевину) (2,2 г, 3,8 ммоль) и цинковую пыль (1,24 г, 19 ммоль). Смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи, охлаждали до к.т., декантировали АсОН и концентрировали. Сырой твердый продукт озвучивали в 1 N водном NаН8О4, экстрагировали ΕΐΌΑο, органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (15-50% ΕΐОΑс/гексаны) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (1,08 г, 3,7 ммоль, 49%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,51 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,20-7,09 (м, 2Н), 6,91 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,50 (уш.с, 1Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 291 (М+Н)+.
Пример 44В.
К суспензии гидрида натрия (11 мг, 0,44 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), охлажденном до 0°С, добавляли 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину с предыдущего этапа (117 мг, 0,40 ммоль) как раствор в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин. К этой суспензии добавляли 4-хлор-7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин из примера 41В этап 1 (133 мг, 0,40 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С, а потом позволили медленно достичь комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания на протяжении 1 ч смесь поместили в этилацетат/воду и экстрагировали. Объединенные органические фракции сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом РЬепотепех) с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(3 -метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (10,30 мг, 4%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (уш. с, 1Н), 9,19 (уш. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,27 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,32 (уш. с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,35 (2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,28 (уш. с, 2Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 586 (М+Н)+.
Пример 45. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Соединение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину (223 мг, 0,83 ммоль), описанное в примере 44А, обрабатывали карбонатом цезия (325 мг, 1,0 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. 4-Хлор-7метокси-6-(2-метоксиэтокси)хиназолин (149 мг, 0,45 ммоль) из примера 15А добавляли к суспензии и смесь нагревали до 50°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной силикагель хроматографии (этилацетат/дихлорметан 1:1) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (218 мг, 50%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52-7,27 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,32 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 524 (М+Н)+.
Пример 46. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
К суспензии гидрида натрия (53 мг, 2,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли тиол (582 мг, 2,0 ммоль), описанный в примере 44А, полученный, как ранее описано, и раствор перемешивали при к.т. до полного прекращения выделения газа. После дополнительных 30 мин перемешивания добавляли 4-хлор-6,7диметоксихиназолин (448 мг, 2,0 ммоль). После перемешивания при к.т. на протяжении 4 ч реакцию концентрировали в вакууме. Полученный твердый продукт разбавляли ΕΐΌΑο, органический слой промывали водным насыщенным NаНСОз и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% ΕΐОΑс/гексаны) с выходом 1(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как белого твердого продукта. Соединение растворяли в ΕΐΌΑο (5 мл) и добавляли 4 N НС1 в диоксане (0,2 мл, 0,8 ммоль). Смесь озвучивали, перемешивали и концентрировали в вакууме с выходом продукта (300 мг, 0,58 ммоль, 29%) как моногидрохлорида. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,74 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 480 (М+Н)+.
Пример 47. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-дифторхиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получили из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (87 мг, 0,3 ммоль), описанной в примере 44А, и 4-хлор-6,7-дифторхиназолина (60 мг, 0,3 ммоль) из примера 4А этап 2, как описано в примере 46, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол3-ил)-3-(3-(6,7-дифторхиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (50 мг, 0,11 ммоль, 37%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,61 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,53 (д, 1Н),
- 101 019350
7,47 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 48. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (116 мг, 0,4 ммоль), описанной в примере 44А, и 4-хлор-7-метоксихиназолина (78 мг, 0,4 ммоль), как описано в примере 46, и его соответствующую соль получали, как описано в примере Х4 этап 2, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины как моногидрохлорида (143 мг, 0,30 ммоль, 75%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,77 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 49. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (87 мг, 0,3 ммоль), описанной в примере 44А, и 4-хлор-6-метоксихиназолина (59 мг, 0,3 ммоль), как описано в примере 46, а его соответствующую соль получали, как описано в примере 4В этап 2, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины как моногидрохлорида (76 мг, 0,15 ммоль, 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,75 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,71 (дд, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,49-7,42 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 50. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевины.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевины (0,146 г, 0,5 ммоль), описанной в примере 44А, 4-хлор-7-этокси-6-метоксихиназолина из примера 6В этап 1 (0,12 г, 0,5 ммоль) и С52СО3 (0,161 г, 0,5 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при 70°С на протяжении 7 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом силикагельной хроматографии с ЕЮАс/гексаном как элюентом с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины в виде твердого продукта (0,118 г, 48%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,3 (уш., 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,37 (м, 3Н), 7,25 (1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,29 (кв, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 1,58 (т, 3Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 51. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7-диэтоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевины.
Как описано в примере 50, промежуточный продукт 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (0,117 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 44А, реагировал с 4-хлор-6,7диэтоксихиназолином (0,101 г, 0,4 ммоль) из примера 13А и С52СО3 (0,130 г, 0,4 ммоль) в изопропаноле (10 мл) при 70°С на протяжении 4 ч с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7диэтоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины как твердого продукта (0,131 г, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,26 (м, 4Н), 1,45 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 52. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}мочевины гидрохлорида.
Пример 52А.
Как описано в примере 50, промежуточный продукт 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевины (0,105 г, 0,36 ммоль), описанный в примере 44А, реагировал с 4-хлор-6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолином из примера 7А (0,134 г, 0,5 ммоль) и С52СО3 (0,325 г, 1 ммоль) в изопропаноле (8 мл) при 70°С на протяжении 4 ч с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 52В.
К 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{ 3 -[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}мочевине добавляли 1,0 М НС1 в растворе ЕьО (2 экв.) по способу, описанному в примере 6В этап 2, с выходом 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио]фенил}мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,16 г, 80%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,65 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,34 (м, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 524 (М+Н)+.
Пример 53. Получение 1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-(5-третбутилизоксазол-3-ил)мочевины гидрохлорида.
Пример 53А.
Как описано в примере 50, смесь промежуточного продукта 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3
- 102 019350 меркаптофенил)мочевины (0,177 г, 0,4 ммоль), описанного в примере 44А, 4-хлор-6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолина (0,125 г, 0,4 ммоль) из примера 12А и С§2СО3 (0,20 г, 0,6 ммоль) в изопропаноле (5 мл) нагревали при 90°С на протяжении ночи с выходом 1-{3-[6,7-бис-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,34 (м, 4Н), 3,78 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н).
Пример 53В.
Как описано в примере 6В этап 2, к раствору 1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)мочевины в СН2С12 и МеОН добавляли 1,0 М НО/БьО (2 экв.) с выходом 1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}-3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 ил)мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,098 г, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,66 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,35 (м, 4Н), 3,78 (м, 4Н), 3,37 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 568 (М+Н)+.
Пример 54. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолин-4-илтио)фенил]мочевины гидрохлорида.
Пример 54А.
Согласно методике, описанной в примере 50, смесь промежуточного продукта 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевины (0,105 г, 0,36 ммоль), описанного в примере 44А, 4хлор-7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолина (0,111 г, 0,5 ммоль), описанного в примере 14А, и С§2СО3 (0,326 г, 1 ммоль) в изопропаноле (7 мл) нагревали при 60°С на протяжении 2 ч с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-[3 -(7,8-дигидро [ 1,4]диоксино [2,3-д]хиназолин-4-илтио)фенил]мочевины как твердого продукта.
Пример 54В.
Согласно методике, описанной в примере 6В этап 2, к раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]хиназолин-4-илтио)фенил]мочевины в СН2С12 и МеОН добавляли раствор 1,0 М НОШ^О с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3д]хиназолин-4-илтио)фенил]мочевины гидрохлорида как твердого продукта (0,113 г, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,66 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,47 (м, 4Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 55. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илтио)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Согласно методике, описанной в примере 50, смесь промежуточного продукта 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевины (0,204 г, 0,7 ммоль), описанного в примере 44А, 4хлор-7-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолина (0,212 г, 0,72 ммоль), описанного в примере 94А, и С82СО3 (0,326 г, 1 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при 60°С на протяжении 4 ч с выходом 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолин-4илтио]фенил}мочевины как твердого продукта (0,086 г, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,3 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,69 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 550 (М+Н)+.
Пример 56. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
В закрытом реакционном сосуде 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину (333 мг, 1,14 ммоль), описанную в примере 44А, растворяли в 11 мл ТГФ. К этому раствору добавляли карбонат цезия (447 мг, 1,37 ммоль) и раствор перемешивали на протяжении 30 мин. В конце этого времени добавляли 4-хлор-6-этокси-7-метоксихиназолин (273 мг, 1,14 ммоль) из примера 10А и реакцию нагревали до 50°С на протяжении 48 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью силикагельной хроматографии, пользуясь этилацетат/дихлорметаном как элюентом с градиентом 0-50% на протяжении 75 мин. Концентрация главного пика дала указанное в заголовке соединение (374 мг, выход 66,5%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,55-7,25 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,47 (м, 3Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 57. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(пиперидин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 57А.
Промежуточный продукт 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевина (1,01 г 3,5 ммоль), описанная в примере 44А, реагировал с 4-хлор-6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолином (1,0 г,
3,5 ммоль) из примера 21 А этап 5, как описано в примере 46, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (1,69 г, 3,12 ммоль, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н),
- 103 019350
7,36 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,31 (т, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (т, 2Н), 2,37-2,25 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 542 (М+Н)+.
Пример 57В.
Мочевину с предыдущего этапа (200 мг, 0,37 ммоль) обрабатывали пиперидином (109 мкл, 1,11 ммоль), тетрабутиламмоний йодидом (136 мг, 0,37 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламином (129 мкл, 0,74 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (3 мл). Смесь нагревали при 60°С на протяжении 56 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и твердое вещество фильтровали и сушили. Сырое твердое вещество очищали методом препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом) и полученный твердый продукт растирали с водой (10 мл) и каплями метанола, потом фильтровали и сушили в высоком вакууме с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(пиперидин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как твердого продукта (24,05 мг, 11%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52-7,41 (м, 2Н), 7,357,26 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,51-2,36 (м, 6Н), 1,99-1,95 (м, 2Н), 1,51-1,49 (м, 4Н), 1,39-1,38 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 591 (М+Н)+.
Пример 58. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 57В (200 мг, 0,37 ммоль) и 4-пиперидинметанола (127 мг, 1,11 ммоль) с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропокси)-7 -метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (35, 75 мг, 58%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 4,42-4,40 (м, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 4,18 (с, 3Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 2,91 (д, 2Н), 2,50-2,47 (м, 2Н), 2,00-1,88 (м, 4Н), 1,64 (д, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,16-1,12 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 621 (М+Н)+.
Пример 59. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 57В (200 мг, 0,37 ммоль) и Ν-метилпиперазина (123 мкл, 1,11 ммоль) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3(7-метокси-6-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (15,75 мг, 7%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 4,20 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,46-2,34 (м, 10Н), 2,14 (с, 3Н), 1,991,97 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 60. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 57В (200 мг, 0,37 ммоль) и Ν-метилсульфонилпиперазина (182 мг, 1,11 ммоль) с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (54,17 мг, 22%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,51-7,26 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,22 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,14 (с, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,20-1,90 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (ΒδΈ) т/ζ 670 (М+Н)+.
Пример 61. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 57В (200 мг, 0,37 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (136 мкл, 1,11 ммоль) с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-7 -метоксихиназолин-
4-илтио)фенил)мочевины (17,86 мг, 7%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,62 (уш. с, 1Н), 9,05 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,65-7,36 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,21 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,70-3,19 (м, 6Н), 2,50-2,29 (м, 8Н), 1,98 (уш. с, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 636 (М+Н)+.
Пример 62. 1 -(5-трет-Бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -7метоксихиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевина.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -хлорпропокси)-7 -метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 57В (200 мг, 0,37 ммоль) и тиоморфолина 1,1-диоксида (150 мг, 1,11 ммоль) с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -7 -метоксихиназолин-4илсульфанил}фенил)мочевины (54,51 мг, 23%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52-7,27 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25-4,21 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,11 (уш. с, 4Н), 2,95 (уш. с, 4Н), 2,70-2,65 (м, 2Н), 2,01-1,97 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ
- 104 019350
641 (М+Н)+.
Пример 63. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
По способу, описанному в примере 21С, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевину (200 мг, 0,37 ммоль) из примера 57В подвергали реакции с морфолином (96 мкл, 1,11 ммоль), диизопропилэтиламином (193 мкл, 1,11 ммоль) и тетрабутиламмоний йодидом (136 мг, 0,37 ммоль). Очисткой и выделением получили 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевину (49 мг, выход 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,55-7,25 (м, 5Н), 6,47 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,59 (м, 4Н), 2,5-2,35 (м, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 593 (М+Н).
Пример 64. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К суспензии гидрида натрия (11 мг, 0,44 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл), охлажденном до 0°С, добавляли 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину (117 мг, 0,40 ммоль), описанную в примере 44А, как раствор в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин. К этой суспензии добавляли 4-хлор-7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)хиназолин из примера 41В этап 1 (133 мг, 0,40 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С, а потом позволили медленно достичь комнатной температуры. После дальнейшего перемешивания на протяжении 1 ч смесь поместили в этилацетат/воду и экстрагировали. Объединенные органические фракции сушили (Мд§О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке с фенилгексилом Ркепотепех) с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(3 -(метилсульфонил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (10,30 мг, 4%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (уш. с, 1Н), 9,19 (уш. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,27 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,32 (уш. с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,35 (2Н), 3,07 (с, 3Н), 2,28 (уш. с, 2Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 586 (М+Н)+.
Пример 65. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(пиперидин-1ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 65А.
К 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевине (1,07 г 3,70 ммоль), описанной в примере 44А, добавляли 4-хлор-6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин (1,0 г, 3,70 ммоль) из примера 16В согласно способу, описанному в примере 46, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (1,54 г, 2,92 ммоль, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,50 (т, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 65В.
Промежуточный продукт мочевины из предыдущего этапа (200 мг, 0,38 ммоль) и пиперидин (0,112 мл, 1,14 ммоль) реагировали, как описано в примере 57В, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3(7-метокси-6-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (28 мг, 13%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (уш. с, 1Н), 9,01 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,25-7,53 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25-4,29 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 2,73-2,77 (м, 2Н), 1,50-1,54 (м, 8Н), 1,38-1,40 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 66. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточный продукт мочевины из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль) и 4-пиперидинметанол (131 мг, 1,14 ммоль) реагировали, как описано в примере 16Ό, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3 -(3 -(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (28 мг, 12%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (уш. с, 1Н), 9,04 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,26-7,52 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 2,96-3,00 (м, 2Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 1,61-1,65 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,00-1,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 607 (М+Н)+.
Пример 67. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточный продукт мочевины из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль) и Ν-метилпиперазин (0,126 мл, 1,14 ммоль) реагировали, как описано в примере 57В, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3 -(3 -(7-метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (49 мг, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,26-7,49 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,25-4,29 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,20-2,60 (м, 8Н), 2,15 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 592 (М+Н)+.
Пример 68. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)этокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточный продукт из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин
- 105 019350 (0,139 мл, 1,14 ммоль) реагировали по способу, описанному в примере 57В, с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)-7 -метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (32 мг, 14%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,26-7,49 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,26-4,37 (м, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 9Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 622 (М+Н)+.
Пример 69. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточный продукт из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль) и 1-метилсульфонилпиперазин (187 мг, 1,14 ммоль) реагировали по способу, описанному в примере 57В, с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (53 мг, 21%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 8,99 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,29-7,51 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,30-4,32 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,14-3,15 (м, 4Н), 2,86-2,87 (м, 5Н), 2,66-2,67 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 656 (М+Н)+.
Пример 70. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2морфолиноэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточный продукт мочевины из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль) и морфолин (0,099 мл, 1,14 ммоль) реагировали, как описано в примере 57В, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7метокси-6-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (29 мг, 13%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,02 (уш. с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,26-7,49 (м, 5Н), 6,48 (с, 1Н), 4,30-4,32 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,60-3,62 (м, 4Н), 2,80 (м, 2Н), 2,49-2,52 (м, 4Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 579 (М+Н)+.
Пример 71. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)этокси]-7-метоксихиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из примера 65А (200 мг, 0,38 ммоль), тиоморфолина 1,1-диоксида (154 мг, 1,14 ммоль), тетрабутил аммоний йодида (140 мг, 0,38 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламина (135 мкл, 0,76 ммоль) в Ν,Ν'диметилформамиде (2 мл) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевины (56,27 мг, 24%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52-7,27 (м, 5Н), 6,49 (с, 1Н), 4,30 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,12-3,04 (м, 10Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 627 (М+Н)+.
Пример 72. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 72А.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевины (303,02 мг, 1,04 ммоль), описанной в примере 44А, в ТГФ:ОМР (2:1, 6 мл) добавляли NаН (95%, 28,9 мг, 1,144 ммоль), перемешивали на протяжении 5-10 мин при комнатной температуре. Потом добавляли 4-хлор-7-(3хлорпропокси)-6-метоксихиназолин (300 мг, 1,04 ммоль), описанный в примере 27А, как раствор в ДМФ:ТГФ (2:1). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и слой этилацетата промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (№128 04) и концентрировали до сухого состояния с выходом чистого продукта 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины, (480 мг, 85%) как твердого белого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОа6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,28 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,82 (т, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 542 (М+Н)+.
Пример 72В.
К раствору мочевины с предыдущего этапа (250 мг, 0,461 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли морфолин (120,5 мг, 1,383 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (0,241 мл, 1,383 ммоль) и тетрабутиламмоний йодида (170,35 мг, 0,461 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. Образование продукта определяли с помощью ЖХМС. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали последовательно водой и рассолом, сушили (Мд804) и концентрировали в вакууме. Сырую реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (ДХМ/МеОН) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины как белого твердого продукта (40 мг, 15%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,65 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,61-7,21 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 2,75-2,25 (м, 6Н), 2,01 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 593 (М+Н)+.
- 106 019350
Пример 73. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4-метилпиперазин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К раствору 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-(3 -хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины из примера 72А (200 мг, 0,368 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,122 мл, 1,104 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,192 мл, 1,104 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (136,2 мг, 0,368 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 24 ч. Образование продукта определяли с помощью ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой Р11спо1пспсх элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОЛс/СН3СА с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3 -(3 -(6-метокси-7-(3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (72 мг, 32%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н),
7,85 (с, 1Н), 7,60-7,20 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,50-2,25 (м, 10Н), 2,15 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 74. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевина из примера 72А (200 мг, 0,368 ммоль) и пиперидин-4-илметанол (127 мг, 1,104 ммоль) взаимодействовали подобно способу, описанному в примере 73. После выделения получили 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевину (47 мг, 21%) как белое твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,60-7,20 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 2,87 (д, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 2,10-1,80 (м, 4Н), 1,65 (д, 2Н), 1,30 (с, 10Н), 1,15 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 621 (М+Н)+.
Пример 75. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
-(5-трет-Бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-(3 -хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илсульфанил] фенил}мочевина из примера 72А (200 мг, 0,368 ммоль) и 2-пиперазин-1-илэтанол (135 мг, 1,104 ммоль) взаимодействовали подобно способу, описанному в примере 73. После выделения получили 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевину (75 мг, 32%) как белое твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,680 (с, 1Н), 9,55 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,25 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,50-2,25 (м, 12Н), 1,95 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 636 (М+Н)+.
Пример 76. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(пиперидин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевина из примера 72А (200 мг, 0,368 ммоль) и пиперидин (0,109 мг, 1,104 ммоль) взаимодействовали подобно способу, описанному в примере 73. После выделения получили 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -)3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевину (57 мг, 26%) как белое твердое вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,20 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 2,50-2,25 (м, 6Н), 1,95 (м, 2Н), 1,60-1,30 (м, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 591 (М+Н)+.
Пример 77. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К раствору (1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины из примера 72А (200 мг, 0,368 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 1метансульфонилпиперазин (181 мг, 1,104 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,192 мл, 1,104 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (136,2 мг, 0,368 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой Р11спо1пспсх с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОЛс/СН3СА с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевины (85 мг, 35%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55-7,20 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,15 (м, 4Н), 2,55 (м, 6Н), 2,00 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 670 (М+Н)+.
Пример 78. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(3-пирролидин-1ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Соединению 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(3-хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины, описанной в примере 72А (200 мг, 0,368 ммоль) и пирролидину (91 мкл, 1,104 ммоль) позволили реагировать, как описано в примере 73, с выходом продукта 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-(6-метокси-7-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (12 мг, 6%) в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,50 (с, 1Н), 8,85 (с,
- 107 019350
1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,35-7,00 (м, 4Н), 6,45 (с, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,85 (м, 7Н), 3,15 (м, 2Н), 2,20-
1,85 (м, 6Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 79. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 79А.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевины (319 мг, 1,098 ммоль), описанной в примере 44А, в ТГФ:ДМФ (2:1,6 мл) добавляли NаН (95%, 30,5 мг, 1,207 ммоль), перемешивали на протяжении 5-10 мин при комнатной температуре. Потом добавляли (4-хлор-7-(2хлорэтокси)-6-метоксихиназолин из примера 35А (300 мг, 1,098 ммоль) как раствор в ДМФ:ТГФ (2:1). Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи. Завершение реакции контролировали методом ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и слой этилацетата промывали водой и рассолом. Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали до сухого состояния с выходом чистого соединения 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины (550 мг, 95%) как твердого белого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55-7,25 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,50 (м, 2Н), 4,05 (м, 5Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 79В.
К раствору мочевины с предыдущего этапа (100 мг, 0,189 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли морфолин (49,3 мг, 0,567 ммоль) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (98,7 мкл, 0,567 ммоль) и тетрабутиламмоний иодида (69,8 мг, 0,189 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 3 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3С№) с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (23 мг, 23%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,85 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н),
7.85 (с, 1Н), 7,70-7,25 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,85 (м, 4Н), 2,75-2,35 (м, 6Н), 1,35 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 579 (М+Н)+.
Пример 80. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(пиперидин-1ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины из примера 79А (225 мг, 0,426 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли пиперидин (0,126 мл, 1,278 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,222 мл, 1,278 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (157,35 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3С№) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-
3- (3-(6-метокси-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (42 мг, 17%) как белого твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,22 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 2,85-2,30 (м, 6Н), 1,70-1,30 (м, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 81. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины из примера 79А (225 мг, 0,426 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 1метансульфонилпиперазин (139,9 мг, 0,852 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,222 мл, 1,278 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (157,35 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 3 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой Р1епотепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3С№) с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-
4- илтио)фенил)мочевины (47 мг, 17%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,62-7,25 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н),
2.85 (м, 5Н), 2,60 (м, 4Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 656 (М+Н)+.
Пример 82. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(3-гидроксипирролидин-1ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточному соединению 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевины из примера 79А и пирролидин-3-олу позволили реагировать, как описано в примере 80, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(3гидроксипирролидин-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (59 мг, 24%) в виде белого твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,35-7,05 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 4,45-4,25 (м, 3Н), 4,15-3,85 (м, 6Н), 3,75-3,65 (д, 1Н),
- 108 019350
3,45 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 579 (М+Н)+.
Пример 83. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илсульфанил]фенил}мочевины из примера 79А (225 мг, 0,426 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Νметилпиперазин (0,141 мл, 1,278 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,222 мл, 1,278 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (157,35 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 24 ч. Образование продукта определяли с помощью ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой РЕепотепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3СЩ с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (21 мг, 8,3%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,25 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,00 (м, 3Н), 2,80-2,25 (м, 10Н), 2,15 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 592 (М+Н)+.
Пример 84. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К промежуточному продукту 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевины (225 мг, 0,426 ммоль) из примера 79А добавляли 2пиперазин-1-илэтанол (0,157 мл, 1,278 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (1,3 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 3 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% НОАс/СН3СЩ с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(4(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (34 мг, 13%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60-7,20 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 4,45-4,25 (м, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,80-2,30 (м, 12Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 622 (М+Н)+.
Пример 85. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(пирролидин-1ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
К промежуточному продукту 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевины (225 мг, 0,426 ммоль) из примера 79А добавляли пирролидин (0,105 мл, 1,278 ммоль) по способу, описанному в примере 80, с выходом продукта 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-(пирролидин-1 -ил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (41 мг, 18%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,55 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,35-7,05 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,00-3,75 (м, 7Н), 2,55 (м, 2Н), 1,98 (м, 4Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 563 (М+Н)+.
Пример 86. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)этокси)-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Промежуточному соединению 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолин-4-илсульфанил]фенил}мочевины (225 мг, 0,426 ммоль) из примера 79А и пирролидин-4-илметанолу (147 мг, 1,278 ммоль) позволили реагировать по способу, описанному в примере 80, с выходом продукта 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этокси)6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (61 мг, 24%) в виде белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,55-10,05 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,65-7,20 (м, 5Н), 6,50 (с, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,80-2,65 (м, 4Н), 2,05 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,30 (с, 10Н); ЖХМС (Е8Р) т/ζ 607 (М+Н)+.
1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-41-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3и 4-хлор-6-(2соединение получали из мг, 0,5 ммоль), описанной в примере 44А,
Пример 87. Получение илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке меркаптофенил)мочевины (146 метоксиэтокси)хиназолина из примера 40А (119 мг, 0,5 ммоль) с использованием способа, описанного в примере 46, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)фенил)мочевины (160 мг, 0,32 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,61 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,96-7,85 (м, 2Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,58-7,42 (м, 3Н), 7,30 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,37-4,30 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 88. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2(метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 88А этап 1.
Соединение 6-(2-хлорэтокси)-4-гидрокси-7-метоксихиназолин (1,12 г, 4,4 ммоль) из примера 16А реагировало с использованием способа, описанного в примере 41В этап 1, с выходом 4-гидрокси-7метокси-6-(2-(метилтио)этокси)хиназолина (1,02 г, 3,83 ммоль, 87%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
- 109 019350
12,09 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,89 (т, 2Н), 2,20 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 267 (М+Н)+.
Пример 88А этап 2.
4-Гидрокси-7-метокси-6-(2-(метилтио)этокси)хиназолин (800 мг, 3,0 ммоль) реагировал с использованием способа, описанного в примере 41В этап 2, с выходом 4-гидрокси-7-метокси-6-(2(метилсульфонил)этокси)хиназолин (880 мг, 2,95 ммоль, 98%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,13 (уш.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,43 (т, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 3,17 (с, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 88А этап 3.
4-Гидрокси-7-метокси-6-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин (880 мг, 2,95 ммоль) реагировал с использованием способа, описанного в примере 41В этап 3, с выходом 4-хлор-7-метокси-6-(2(метилсульфонил)этокси)хиназолина (405 мг, 1,28 ммоль, 43%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 317 (М+Н)+.
Пример 88В.
1-(5-трет-Бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину (92 мг, 0,32 ммоль), описанную в примере 44А, обрабатывали карбонатом цезия (113 мг, 0,35 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и суспензию перемешивали при 40°С на протяжении 20 мин. Тщательно по порциям добавляли 4-хлор-7метокси-6-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин из предыдущего этапа (100 мг, 0,32 ммоль) и смесь нагревали до 40°С на протяжении 2 ч. Карбонат цезия отфильтровывали, остаток концентрировали при пониженном давлениии и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (в обратно-фазовой колонке Ркепотепех с фенилгексилом) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(2метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (36,88 мг, 20%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,40 (м, 4Н), 7,30-7,28 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,59-4,56 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 572 (М+Н)+.
Пример 89. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
К суспензии гидрида натрия (7,5 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 1-(5-трет-бутилизоксазол3-ил)-3-(3-меркаптофенил)мочевину (90 мг, 0,3 ммоль), описанную в примере 44А, и раствор перемешивали при комнатной температуре. Когда выделение газа прекратилось, добавляли 2,4-дихлор-6,7диметоксихиназолин (78 мг, 0,3 ммоль) и раствор нагревали при 50°С на протяжении ночи, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Н2О. Смесь экстрагировали Е!ОАс, органический слой промывали водным насыщенным ИаНСО3 и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой твердый продукт очищали с помощью ВЭЖХ с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3(3-(2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (20 мг, 0,04 ммоль, 13%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,79 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,27 (д, 1Н),
6,49 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 90. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)пропокси] хиназолин-4-илсульфанил} фенил] мочевины.
Пример 90А этап 1.
Метил 5-гидрокси-2-нитробензоату (4,37 г, 22,17 ммоль, полученному, как описано ранее) и 1бром-3-хлорпропану (6,58 мл, 66,5 ммоль) позволили реагировать с использованием способа, описанного в примере 40А этап 3, с выходом метил 5-(3-хлорпропокси)-2-нитробензоата (5,70 г, 20,8 ммоль, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,14 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 4,27 (дт, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,68 (т, 2Н), 2,21 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 90А этап 2.
Метил 5-(3-хлорпропокси)-2-нитробензоату (5,7 г, 20,8 ммоль) позволили реагировать с использованием способа, описанного в примере 40А этап 4, с выходом метил 2-амино-5-(3хлорпропокси)бензоата (4,83 мг, 19,8 ммоль, 95%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 244 (М+Н)+.
Пример 90А этап 3.
Метил 2-амино-5-(3-хлорпропокси)бензоату (4,83 г, 19,8 ммоль) позволили реагировать с использованием способа, описанного в примере 40А этап 5. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Е!ОАс/гексаны) с выходом 6-(3-хлорпропокси)-4-гидроксихиназолина (1,04 г, 4,3 ммоль, 22%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,20 (уш.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,44 (дд, 1Н), 4,17 (дт, 2Н), 3,82 (т, 2Н), 2,22 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 239 (М+Н)+.
Пример 90А этап 4.
6-(3-Хлорпропокси)-4-гидроксихиназолин (540 мг, 2,26 ммоль) реагировал по способу, описанному в примере 40А этап 6, с выходом 4-хлор-6-(3-хлорпропокси)хиназолина (485 мг, 1,9 ммоль, 83%); ЖХМС (Е81) т/ζ 258 (М+Н)+.
Пример 90В.
Используя способ, описанный в примере 46, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3меркаптофенил)мочевина (181 мг, 0,62 ммоль), описанная в примере 44А, реагировала с 4-хлор-6-(3
- 110 019350 хлорпропокси)хиназолином из предыдущего этапа (160 мг, 0,62 ммоль), с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (230 мг, 0,45 ммоль, 72%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,58-7,42 (м, 3Н), 7,30 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,87 (т, 2Н), 2,32-2,25 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 512 (М+Н)+.
Пример 90С.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием 1-(5трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -хлорпропокси)-7 -метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины из предыдущего этапа (230 мг, 0,45 ммоль), тиоморфолин 1,1-диоксида (182 мг, 1,35 ммоль), тетрабутиламмоний йодида (166 мг, 0,45 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламина (160 мкл, 0,8 9 ммоль) в Ν,Ν'диметилформамиде (3 мл), с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[3-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси]хиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевины (117 мг, 43%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,61 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,94-7,86 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 7,51-7,41 (м, 3Н), 7,30 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,26-4,23 (м, 2Н), 3,11 (уш. с, 4Н), 2,95 (уш. с, 4Н), 2,71-2,67 (м, 2Н), 2,00-1,96 (м, 2Н), 1,27 (с, м 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 611 (М+Н)+.
Пример 91. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)этокси]-7-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 57В, с использованием соединения 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-хлорэтокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины из примера 16С (200 мг, 0,39 ммоль), тиоморфолин 1,1-диоксида (158 мг, 1,17 ммоль), тетрабутиламмоний йодида (144 мг, 0,39 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламина (139 мкл, 0,78 ммоль) в Ν,Ν'диметилформамиде (2 мл) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-[2-(1,1диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (52,75 мг, 23%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,10-3,03 (м, 10Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 611 (М+Н)+.
Пример 92. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-(5-{[2(метилсульфонил)этиламино]метил}фуран-2-ил)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Пример 92А этап 1.
Смесь 2-амино-5-иодобензойной кислоты (9,00 г, 34,2 ммоль) и формамидин ацетата (18,00 г, 173 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) нагревали при 130°С на протяжении 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры, ее заливали водой, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р205 с выходом 6-иодохиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (9,289 г, 99,8%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 8,38 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1Н), 7,46 (д, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 273 (М+Н)+.
Пример 92А этап 2.
К смеси 6-иодохиназолин-4(3Н)-она (1,70 г, 6,25 ммоль) в 80С12 (10 мл) по каплям добавляли несколько капель ДМФ, а потом ее нагревали при 90°С на протяжении 5 ч. После удаления избытка 80С12 при пониженном давлении к смеси добавляли СН2С12 и воду и нейтрализовали насыщенным раствором NаНС0з. Водную фазу экстрагировали трижды СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 4-хлор-6-иодохиназолина как твердого продукта (1,266 г, 70%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,07 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н).
Пример 92А этап 3.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (0,413 г, 1,5 ммоль) из примера 1А, 4-хлор-6-иодохиназолина (0,436 г, 1,5 ммоль) и С§2С03 (0,489 г, 1,5 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при 50°С на протяжении 2 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Очищали методом силикагельной хроматографии с ΕΐΟАс/гексаном как элюентом с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6иодохиназолин-4-илокси)фенил]мочевины в виде твердого продукта (0,551 г, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,66 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н),
7,49 (т, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 1,35 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 530 (М+Н)+.
Пример 92В.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6-иодохиназолин-4-илокси)фенил]мочевины с предыдущего этапа (0,21 г, 0,4 ммоль), 5-формилфуран-2-илборной кислоты (0,07 г, 0,51 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорида (0,035 г, 0,05 ммоль) и 1,0 М раствора №ьС03, (3 мл) в Εΐ0Н (2 мл) и 1,2-диметоксиэтана (3 мл) нагревали при 55°С на протяжении 1 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали методом силикагельной хроматографии с 30-60% Εΐ0Ас/гексан как элюента с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-(5-формилфуран-2-ил)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (0,172 г, 87%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,75 (с, 1Н), 9,53 (уш., 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,34-7,54 (м, 3Н), 7,07 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 498 (М+Н)+.
- 111 019350
Пример 92С этап 1.
К 1,0 М раствору ВН3 в ТГФ (40 мл) при -40°С добавляли 2-(метилсульфонил)ацетонитрил (2,383 г, 20 ммоль) несколькими малыми порциями. После добавления его перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор выливали в МеОН (40 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли МеОН (60 мл) и 1,0 М раствор НС1/Еь0 (30 мл), а потом нагревали с дефлегматором на протяжении 1 ч. После этого его концентрировали при пониженном давлении до около 40 мл, к нему добавляли 7 Ν раствор ИН3/Ме0Н до того момента, когда он стал щелочным. Его концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния и сушили в вакууме с выходом 2(метилсульфонил)этанамина как твердого продукта (2,41 г). Соединение использовали в следующем этапе без дальнейшего очищения.
Пример 92С этап 2.
К смеси 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{ 3 -[6-(5-формилфуран-2-ил)хиназолин-4илокси]фенил}мочевины (0,17 г, 0,34 ммоль), 2-(метилсульфонил)этан амина (0,15 г, 1,2 ммоль) и Мд804 у СН2С12 добавляли уксусную кислоту (4 капли), а потом МеОН (1 мл). Потом смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч и добавляли NаΒН(0Ас)3 (0,212 г, 1 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре на протяжении свыше 2 ч добавляли дополнительный NаΒН(0Ас)3 (0,212 г, 1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакции добавляли воду, нащелачивали насыщенным раствором NаНС03 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с использованием 2-6% ЕЮАс/гексан как элюента с выходом 1-(5трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-(5-{[2-(метилсульфонил)этиламино]метил}фуран-2-ил)хиназолин-4илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (0,052 г, 25%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,48 (м, 2Н), 3,83 (уш., 2Н), 3,24 (т, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,97 (уш., 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 605 (М+Н)+.
Пример 93. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6-морфолинохиназолин-4илокси)фенил]мочевины.
Смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6-иодохиназолин-4-илокси)фенил]мочевины из примера 92А (0,225 г, 0,425 ммоль), морфолина (0,5 мл), ксантофоса (0,087 г, 0,15 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,046 г, 0,05 ммоль) и С§2С03 (0,489 г, 1,5 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (8 мл) нагревали при 70°С на протяжении 4 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью силикагельной хроматографии с элюентами 30-100% ЕЮАс/гексан и 5% Ме0Н/ЕЮАс и препаративной ВЭЖХ (С18) с 60-80% СН3С№Щ0 (0,05% АсОН) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3-[3-(6-морфолинхиназолин-4-илокси)фенил]мочевины как твердого продукта (0,007 г, 3,4%). 1Н ЯМР (300 МГц, ί.Ό3ί.’Ν) δ 9,48 (уш., 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,78 (м, 4Н), 7,67 (дд, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 7,03 (д, 1Н), 3,76 (т, 4Н), 3,23 (т, 4Н), 1,11 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 94. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4илокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Пример 94А этап 1.
К раствору 3,5-диметоксианилина (15,00 г, 97,9 ммоль) в диэтиловом эфире (300 мл) добавляли 1,0 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (100 мл). Образовался белый твердый продукт, его фильтровали, промывали Е1;0 и сушили в вакууме. Твердый продукт смешивали с оксалилхлоридом (30 мл) и потом нагревали при 165°С на протяжении 30 мин с выходом зеленого твердого продукта. Избыточный оксалилхлорид выпаривали при пониженном давлении. К твердому продукту добавляли МеОН (150 мл) и нагревали с дефлегматором. После охлаждения до комнатной температуры продукт фильтровали, промывали МеОН и сушили в вакууме с выходом 4,6-диметоксииндолин-2,3-диона как твердого продукта (20,285 г, 100%). ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,92 (с, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 3,88 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 208 (М+Н)+.
Пример 94А этап 2.
К смеси 4,6-диметоксииндолин-2,3-диона (20,28 г, 97,9 ммоль) в растворе 30% №10Н (100 мл) при 100°С добавляли по каплям раствор 50% Н2О2. Нагревали при 100°С на протяжении 20 мин. Смесь охлаждали и нейтрализовали концентрированной НС1 до рН 8, а потом уксусной кислотой до рН 5 с образованием твердого продукта. Его фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом 2амино-4,6-диметоксибензойной кислоты как желтого твердого продукта (15,034 г, 78%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 6,00 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,41 (уш., 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 198 (М+Н)+.
Пример 94А этап 3.
К смеси 2-амино-4,6-диметоксибензойной кислоты (7,888 г, 40 ммоль) в МеОН (40 мл) и ТГФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям 2,0 М раствор (триметилсилил)диазометана в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После выпари
- 112 019350 вания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью силикагельной хроматографии элюентом 20-40% ЕЮАс/гексан с выходом метил 2-амино-4,6диметоксибензоата как твердого продукта (6,462 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,83 (д, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 5,53 (уш., 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 212 (М+Н)+.
Пример 94А этап 4.
Смесь метил 2-амино-4,6-диметоксибензоата (6,46 г, 30,6 ммоль) и формамидин ацетата (15,92 г, 153 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (50 мл) нагревали при 130°С на протяжении 4 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении реакционную смесь заливали водой, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом 5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (4,805 г, 76%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 11,7 (уш., 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,60 (д, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 207 (М+Н)+.
Пример 94А этап 5.
К смеси 5,7-диметоксихиназолин-4(3Н)-она (4,80 г, 23,3 ммоль) в пиридине (50 мл) при комнатной температуре медленно добавляли МдВг2 (4,29 г, 23,3 ммоль). Смесь нагревали с дефлегматором на протяжении 1,5 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении к остатку добавляли раствор АсОН (10 мл) в воде (50 мл). Выпал твердый осадок. Его фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с Р2О5 с выходом 5-гидрокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (4,398 г, 98%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 11,95 (уш., 1Н), 8,08 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 193 (М+Н)+.
Пример 94А этап 6.
К суспензии 5-гидрокси-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (4,395 г, 22,9 ммоль) в ДМФ (50 мл) при 0°С добавляли 1,0 М раствор литий бис-(триметилсилил)амида в ТГФ (55 мл, 55 ммоль). Потом его перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч, снова охлаждали на ледяной бане и к нему добавляли хлорметилпивалат (4,14 г, 27,5 ммоль). Потом его перемешивали при комнатной температуре на протяжении следующего часа, его заливали раствором АсОН (10 мл) в воде (150 мл) и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали с выходом (5-гидрокси-7-метокси-4оксохиназолин-3(4Н)-ил)метилпивалата как твердого продукта (5,674 г, 81%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 11,36 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 307 (М+Н)+.
Пример 94А этап 7.
К раствору (5-гидрокси-7-метокси-4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)метилпивалата (2,50 г, 8,16 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-ола (1,02 г, 10 ммоль) и РЬ3Р (3,41 г, 13 ммоль) в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,993 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Посла того как растворитель выпарили при сниженном давлении, к остатку добавляли 7 Ν МН3/МеОН (80 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Выпал твердый осадок. Его фильтровали, промывали МеОН и сушили в вакууме с выходом 7-метокси-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолин-4(3Н)-она как твердого продукта (1,091 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,6 (уш., 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,74 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 277 (М+Н)+.
Пример 94А этап 8.
Смесь 7-метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолин-4(3Н)-она (0,60 г, 2,17 ммоль), РОС13 (0,5 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,5 мл) в С1СН2СН2С1 (6 мл) нагревали при 100°С на протяжении 4 ч. После выпаривания реагентов и растворителя при пониженном давлении добавляли толуол к остатку и раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме с выходом 4-хлор-7метокси-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолина как коричневого твердого продукта; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 295 (М+Н)+.
Пример 94В.
Согласно методике, описанной в примере 92А этап 3, пользуясь продуктом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (0,193 г, 0,7 ммоль) из примера 1А, 4-хлор-7-метокси-5-(тетрагидро-2Нпиран-4-илокси)хиназолин с предыдущего этапа (0,212 г, 0,72 ммоль) и Ск2СО3 (0,326 г, 1 ммоль) в изопропаноле (10 мл) нагревали при 60°С на протяжении 4 ч, с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[7-метокси-5(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (0,104 г, 28%). 1Н ЯМР (300 МГц, СССР) δ 9,4 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,37 (д и с, 2Н), 6,95 (д и с, 2Н),
6,59 (с, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,66 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 534 (М+Н)+.
Пример 95. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 95А этап 1.
При перемешивании смесь 7-(бензилокси)-6-метоксихиназолин-4-ола (5,10 г, 18,09 ммоль) и фосфорного оксихлорида (10 мл, 109 ммоль) в сухом толуоле (30 мл) нагревали до 120°С на протяжении 2 ч.
- 113 019350
После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСО3 (2x100 мл). Органический слой отделяли и сушили над Мд8О4, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихиназолина как кремового твердого продукта (3,89 г, 72%), который использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,85 (с, 1Н),
7,49 (м, 2Н), 7,33-7,43 (м, 5Н), 5,33 (с, 2Н), 4,07 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 301 (М+Н)+.
Пример 95А этап 2.
К перемешиваемому раствору 3-аминофенола (1,41 г, 12,93 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат цезия (6,32 г, 19,39 ммоль). После перемешивания на протяжении следующих 75 мин добавляли 7-(бензилокси)-4-хлор-6-метоксихиназолин из предыдущего этапа (3,89 г, 12,93 ммоль) одной порцией и реакционную смесь нагревали при 75°С на протяжении 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (200 мл) и смесью дихлорметана (160 мл) и 2-пропанола (60 мл). Смесь фильтровали через целит, органический слой отделяли и сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. После растирания с диэтиловым эфиром и последующего фильтрования и сушки при пониженном давлении получали 3-(7-(бензилокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)анилин как кремовый твердый продукт (3,57 г, 74%), который использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 8,62 (с, 1Н), 7,21-7,55 (м, 8Н), 6,57-6,63 (м, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,73 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 374 (М+Н)+.
Пример 95А этап 3.
При перемешивании смесь 3-(7-(бензилокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)анилина с предыдущего этапа (2,52 г, 6,76 ммоль) и палладия (10 мас.% на активированном угле) (200 мг) в этаноле (100 мл), при 1 атм водорода нагревали при 50°С на протяжении 45 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагельной хроматографии, пользуясь элюентом 1-10% метанола в дихлорметане, с выходом 4-(3-аминофенокси)-6метоксихиназолин-7-ола как бесцветного твердого продукта (840 мг, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,73 (уш. с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,35-6,50 (м, 3Н), 5,28 (уш. с, 2Н), 3,97 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 95В.
Перемешиваемую смесь 4-(3-аминофенокси)-6-метоксихиназолин-7-ола из предыдущего этапа (500 мг, 1,77 ммоль) и фенил 5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (460 мг, 1,77 ммоль) в сухом Ν,Νдиметилформамиде (10 мл) нагревали при 60°С на протяжении 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили при пониженном давлении с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как кремового твердого продукта (650 мг, 82%), который не нуждался в дальнейшей очистке. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,78 (уш. с, 1Н), 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 96. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(пирролидин-3илокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины (8)-трет-бутил 3 -(4-(3 -(3 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 ил)уреид)фенокси)-6-метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата.
Пример 96А.
Раствор 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины из примера 95В (50 мг, 0,111 ммоль), (К)-3-гидрокси-1-третбутилкарбонилпирролидина (31 мг, 0,167 ммоль), трифенилфосфина (44 мг, 0,167 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (34 мг, 0,167 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 ч. Реакционную смесь распределили между водным 1 М раствором гидроксида натрия (20 мл) и 10% метанолом в дихлорметане (50 мл), и органический слой отделили и промыли рассолом (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагельной хроматографии с использованием элюента 100% дихлорметана до 10% метанола в дихлорметане с выходом (8)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)уреид)фенокси)-6-метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата как бесцветного масла (35 мг, 51%). Ή ЯМР (300 МГц, СЧХ'Е) δ 9,30 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,30 (уш. с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,26-7,39 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,50-3,80 (м, 5Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 619 (М+Н)+.
Пример 96В.
Раствор (8)-трет-бутилизоксазол 3 -(4-(3 -(3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)уреид)фенокси)-6метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата с предыдущего этапа (35 мг, 0,0566 ммоль) и соляной кислоты (0,1 мл 4 Ν раствора в 1,4-диоксане, 0,40 ммоль) в сухом дихлорметане (0,01 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Концентрировали при пониженном давлении с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(пирролидин-3 -илокси)хиназолин-4
- 114 019350 илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида как бесцветного твердого продукта (22 мг, 67%), который не требовал дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, Ме0Н-б4) δ 9,02 (уш. с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (уш. с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н) 5,56 (уш. с, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,50-3,85 (м, 5Н), 2,50-2,60 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 97. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метил-7-(1-метилпирролидин-3илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины моноацетата.
Раствор (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида из примера 96В (100 мг, 0,193 ммоль) и формальдегида (0,08 мл 37 мас.% раствор в воде, 0,987 ммоль) в смеси сухого 1,2-дихлорэтана (1,5 мл) и сухого NN диметилформамида (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 мин. Натрия триацетоборогидрид (135 мг, 0,640 ммоль) добавляли одной порцией и перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь распределили между водным 1 М раствором натрия гидроксида (20 мл) и 10% метанолом в дихлорметане (50 мл) и органический слой отделили и промывали рассолом (50 мл), сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой РНепотепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя В=0,05% Н0Ас/СНзСN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О) с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(1 -метилпирролидин-3 -илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины моноацетата как бесцветного твердого продукта (29 мг, 25%). Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,50 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н),
8.60 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,10 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,37 (м, 1Н), 2,96-3,12 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 533 (М+Н)+.
Пример 98. Получение (К)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид)фенокси)-6метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата.
Пример 98А.
Получали из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины из примера 95В (350 мг, 0,780 ммоль) и (8)-3-гидрокси-1-трет-бутоксикарбонилпирролидина (219 мг, 1,17 ммоль) согласно способу, описанному для (8)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)уреид)фенокси)-6-метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата в примере 96А с выходом (К)трет-бутил 3 -(4-(3 -(3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)уреид)фенокси)-6-метоксихиназолин-7 -илокси)пирролидин-1карбоксилата как бесцветного масла (109 мг, 23%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,50-7,70 (м, 2Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,30 (уш. с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,20-2,40 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 619 (М+Н)+.
Пример 98В.
Получали из (К)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид)фенокси)-6метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата из предыдущего этапа (109 мг, 0,176 ммоль) согласно способу, описанному для (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пирролидин-3илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида в примере 96В с выходом (К)-1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида как бесцветного твердого продукта (42 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,30 (уш. с, 1Н),
8.61 (уш. с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 4Н), 6,99 (м, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,10-3,40 (м, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 2,00-2,40 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 99. Получение (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метил-7-(1-метилпирролидин-3илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины моноацетата.
Раствор (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида из примера 98В (110 мг, 0,212 ммоль) и формальдегида (0,08 мл, 37 мас.% раствор в воде, 0,987 ммоль) в смеси сухого 1,2-дихлорэтана (1,5 мл) и сухого диметилформамида (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 мин. Натрия триацетоборогидрид (135 мг, 0,640 ммоль) добавляли одной порцией и перемешивали в течение дополнительных 45 мин. Реакционную смесь распределили между водным 1 М раствором натрия гидроксида (20 мл) и 10% метанолом в дихлорметане (50 мл) и органический слой отделили и промывали рассолом (50 мл), сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой РНепотепех с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя В=0,05% Н0Ас/СН3СN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О) с выходом (К)-1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(1-метилпирролидин-3 -илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины моноацетата как бесцветного твердого продукта (48 мг, 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,50 (уш. с, 1Н), 9,00 (уш. с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,38 (м, 1Н), 2,97-3,06 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,50 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 533 (М+Н)+.
- 115 019350
Пример 100. Получение (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-гидрокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 100 этап 1.
Перемешиваемую смесь 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины из примера 95В (160 мг, 0,356 ммоль), (К)-(-)-эпихлоргидрина (65 мг, 0,702 ммоль), карбоната цезия (120 мг, 0,35 6 ммоль) и калия иодида (40 мг, 0,241 ммоль) в сухом Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) нагревали в закрытом сосуде при 80°С в микроволновом синтезаторе Вю1аде на протяжении 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределили между водой (50 мл) и смесью этилацетата (40 мл) и тетрагидрофурана (10 мл). Органический слой отделили, промыли рассолом (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью силикагельной хроматографии с элюентом 100% дихлорметан до 5% метанола в дихлорметане привела к (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(оксиран-2-илметокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевине как бесцветному твердому продукту (27 мг, 15%); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 506 (М+Н)+.
Пример 100 этап 2.
Перемешиваемый раствор (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(оксиран-2илметокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины из предыдущего этапа (25 мг, 0,0495 ммоль) и Νметилпиперазина (10 мг, 0,0998 ммоль) в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) нагревали при 70°С на протяжении 15 ч. Концентрирование при пониженном давлении привело к остатку, который растирали с диэтиловым эфиром и далее очищали с помощью силикагельной хроматографии с использованием элюента 10% метанола в дихлорметане с выходом (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-(2-гидрокси-3(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (5 мг, 17%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,40 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,30 (уш. с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,27-7,39 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,20-4,28 (м, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 2,002,80 (м, 14Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 101. Получение 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пиперидин-4илметокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 101А.
Промежуточный продукт из примера 95В (102 мг, 0,23 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (89 мг, 0,27 ммоль) в Ν,Ν'-диметилформамиде (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Добавляли трет-бутил 4-(тозилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (84,3 мг, 0,23 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С на протяжении 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали способом силикагельной хроматографии (дихлорметан/метанол 9:1) с выходом 4-((4-(3-(3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)уреид)фенокси)-6метоксихиназолин-7-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (71 мг, 48%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,2 (уш. с, 1Н), 8,80 (уш. с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,37-7,27 (м, 3Н), 6,98 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,30-4,05 (м, 2Н), 4,05 (с, 5Н), 2,79 (т, 3Н), 2,25-2,05 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,28 (2, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 647 (М+Н)+.
Пример 101В.
К раствору 4-((4-(3-(3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)уреид)фенокси)-6-метоксихиназолин-7илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (49 мг, 0,062 ммоль) в дихлорметане (0,31 мл) добавляли соляную кислоту (0,31 мл, 4 М в диоксане) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Твердый продукт отфильтровывали, растворяли в метаноле и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в этилацетат и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до такого момента, когда раствор стал щелочным. Твердый продукт отфильтровывали, тщательно промывали водой и сушили с выходом 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пиперидин-4илметокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (23,31 мг, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,10 (уш. с, 1Н), 9,65 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,61-7,21 (м, 5Н), 6,95 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,25-3,90 (м, 6Н), 3,00 (д, 2Н), 2,45 (д, 2Н), 2,20-1,79 (м, 1Н), 1,78-1,51 (м, 4Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 547 (М+Н)+.
Пример 102. Получение 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-((1-метилпиперидин-4ил)метокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К раствору 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевины (82,5 мг, 0,15 ммоль) в 1,2-дихлорэтане/И,№-диметилацетамиде (1,3 мл, 3,1 ммоль) добавляли 37% формальдегид (24 мл, 0,3 ммоль) и уксусную кислоту (10 мкл, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 20 ч. Триацетоксиборогидрид натрия (48 мг, 0,23 ммоль) добавляли порционно и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Этилацетат и 1 Ν раствор натрия гидроксида добавляли к смеси, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали три раза. Органические фракции соединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ (обратно
- 116 019350 фазовая колонка РНспотспсх с фенилгексилом) с получением 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6метокси-7-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (57 мг, 68%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,75 (уш. с, 1Н), 9,21 (уш. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,37-7,26 (м, 3Н), 6,96 (д, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,07-3,99 (м, 5Н), 2,83-2,79 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,93-1,76 (м, 5Н), 1,39-1,35 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 561 (М+Н)+.
Пример 103. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-
3- илокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Пример 103А.
К суспензии 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-[3 -(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил]мочевины из примера 95В (0,45 г, 1 ммоль) добавляли (8)-трет-бутил 3гидроксипирролидин-1-карбоксилат (0,225 г, 1,2 ммоль) и к Р113Р (0,393 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (0,345 г, 1,5 ммоль). После того как ее перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи, ее заливали насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагельной хроматографии с использованием элюента 70-90% ΕΐОАс/гексан, с выходом (8)-трет-бутил 3-(4-{3-[3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)уреид] фенокси}-6-метоксихиназолин-7 илокси)пирролидин-1-карбоксилата как твердого продукта (0,609 г, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,4 (с, 1Н), 8,8 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,50 (м, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,61-3,80 (м, 4Н), 2,34 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 619 (М+Н)+.
Пример 103В.
К раствору (8)-трет-бутил 3-(4-{3-[3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид]фенокси}-6метоксихиназолин-7-илокси)пирролидин-1-карбоксилата (0,609 г, 0,98 ммоль) в СН2С12 (10 мл) по каплям добавляли 4,0 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и его перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 ч. После этого растворители концентрировали при пониженном давлении, продукт растворяли в СН2С12 с несколькими миллилитрами МеОН и промывали насыщенным раствором NаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-
4- илокси]фенил}мочевины как белого твердого продукта (0,396 г, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,4 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,21 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,1 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 103С.
К раствору (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-{3-[6-метокси-7-(пирролидин-3 -илокси)хиназолин4-илокси]фенил}мочевины (0,198 г, 0,38 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,5 мл) в СН2С12 (10 мл) добавляли 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (0,128 г, 0,6 ммоль) и его перемешивали при 40°С на протяжении 1 ч. Реакцию заливали насыщенным NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали методом силикагельной хроматографии с 70-85% ΕΐОАс/гексан как элюент с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7[1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины как твердого продукта (0,098 г, 44%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 9,4 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,93 (тт, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 3,89-3,09 (м, 4Н), 2,8 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 583 (М+Н)+.
Пример 104. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-метокси-7-[1-(2,2,2трифторэтил)пирролидин-3-илокси]хиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 103С, с использованием (8)-1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[6-метокси-7-(пирролидин-3 -илокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины (0,198 г, 0,38 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0,139 г, 0,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,5 мл) в СН2С12 (10 мл) при 40°С на протяжении 3 ч, который очищали силикагельной хроматографией с использованием элюентов 70-85% ΕΐОАс/гексан с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-метокси-7-[1(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-илокси]хиназолин-4-илокси}фенил)мочевины как твердого продукта (0,108 г, 47%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 9,4 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,41 (м, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 2,9-3,08 (м, 3Н), 2,44 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 601 (М+Н)+.
Пример 105. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4илокси] -6 -метоксихиназолин-4 -илокси}фенил)мочевины.
Пример 105А.
Используя способ, описанный в примере 103А, 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-гидрокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевине из примера 95В (0,45 г, 1 ммоль) позволили реагировать с трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом (0,242 г, 1,2 ммоль) в присутствии Р113Р (0,393 г, 1,5
- 117 019350 ммоль) и ди ΐ-бутил азодикарбоксилата (0,345 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи с выходом трет-бутил 4-(4-{3-[3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид]фенокси}-6метоксихиназолин-7-илокси)пиперидин-1-карбоксилата как сырого продукта; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 633 (М+Н)+.
Пример 105В.
Используя способ, описанный в примере 103В, трет-бутил 4-(4-{3-[3-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)уреид]фенокси}-6-метоксихиназолин-7-илокси)пиперидин-1-карбоксилату позволили реагировать с 4,0 М НС1/1,4-диоксаном при комнатной температуре на протяжении 6 ч с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как сырого продукта; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 533 (М+Н)+.
Пример 105С.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 103С, с использованием 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3 -[6-метокси-7-(пиперидин-илокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины (0,213 г, 0,4 ммоль), 2,2,-дифторэтил трифторметансульфоната (0,128 г, 0,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,5 мл) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре на протяжении 4 ч, который очищали силикагельной хроматографией с использованием элюентов Е!ОАс/гексан с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[1(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-илокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины как твердого продукта (0,011 г, 4%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЯ) δ 9,45 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,31-7,44 (м, 4Н), 7,01 (д, 1Н), 5,90 (тт, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,93 (м, 2Н), 2,80 (тд, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 597 (М+Н)+.
Пример 106. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-метокси-7-[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-илокси]хиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 103С, с использованием 1-(5-третбутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3 -[6-метокси-7-(пиперидин-4-илокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины (0,213 г, 0,4 ммоль), 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (0,139 г, 0,6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,5 мл) в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре на протяжении 4 ч, который очищали силикагельной хроматографией с использованием элюентов ЕЮАс/гексан и препаративной ВЭЖХ (колонка С18 и 60-90% МеСННЦ с 0,05% АсОН) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{6-метокси-7-[1-(2,2,2трифторэтил)пиперидин-4-илокси]хиназолин-4-илокси}фенил)мочевины как твердого продукта (0,027 г, 11%). Ή ЯМР (300 МГц, СОСЯ) δ 9,42 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,31 (м, 2Н), 7,02 (д, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,04 (кв, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,15 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 615 (М+Н)+.
Пример 107. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 107А этап 1.
Суспензию 5,4-диметокси-2-нитробензойной кислоты (15,0 г, 0,066 ммоль) в 20% растворе гидроксида калия (99 мл) нагревали при 100°С на протяжении 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 6 Ν НС1, чтобы создать рН 3 раствора. Желтый твердый продукт фильтровали и образованный осадок промывали холодной водой. ЖХ/МС: М-1: 212. Твердый продукт растворяли в МеОН (400 мл) и барботировали газ НС1 на протяжении 2-3 мин. После перемешивания при 65°С на протяжении 16 ч растворитель выпаривали в вакууме. Твердый продукт переносили в этилацетат и промывали насыщенным раствором NаΗСΘ3. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над Мд8О4 с выходом метил 5гидрокси-4-метокси-2-нитробензоата (13,01 г, выход 87%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 228 (М+Н)+.
Пример 107А этап 2.
К раствору метил 5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензоата (13,0 г, 0,0572 моль) в ДМФ (120 мл) и бензилхлориде (7,23 мл, 0,0629 моль) добавляли К2СО3 (8,69 г, 0,0629 моль) и иодид калия (0,949 г, 0,0057 моль). Реакционную смесь нагревали при 90-95°С на протяжении ночи. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток переносили в этилацетат и промывали водой и рассолом. После сушки над Мд8О4 раствор концентрировали и очищали с помощью силикагельной хроматографии с выходом метил 5(бензилокси)-4-метокси-2-нитробензоата (13,99 г, выход 77%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,66 (1Н, с), 7,40 (6Н, м), 5,27 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,80 (3Н, с); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 318 (М+Н)+.
Пример 107А этап 3.
К раствору метил 5-(бензилокси)-4-метокси-2-нитробензоата (13,48 г, 0,0425 ммоль) в МеОН (700 мл) при 55°С добавляли медленно концентрированный раствор №282О4 в воде до тех пор, пока не осталось начального материала, который контролировали ТЖХ. Гетерогенный раствор концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали водой (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом. После сушки над Мд8О4 растворитель выпаривали и остаток очищали методом силикагельной хроматографии, пользуясь этилацетат/ДХМ (1/9) как элюентом с выходом метил 2-амино-5-(бензилокси)-4-метоксибензоата. Выход: 7,36 г (60%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,34 (5Н, с), 7,25 (1Н, м), 6,48 (2Н, с), 6,39 (1Н, с), 4,91 (2Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,73 (3Н, с); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 288 (М+Н)+.
- 118 019350
Пример 107А этап 4.
Смесь метил 2-амино-5-(бензилокси)-4-метоксибензоата (7,36 г, 0,025 моль), формамида (25 мл) и уксусной кислоты (6,25 мл) нагревали при 130°С на протяжении 24 ч. После того как смесь охладилась до комнатной температуры, добавляли воду и полученный твердый продукт фильтровали и промывали большим количеством холодной воды. Твердый продукт сушили в вакууме при 120°С на протяжении 3 ч с выходом 6-(бензилокси)-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она. Выход: 7,45 г (100%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 12,15 (1Н, с), 8,05 (1Н, м), 7,66 (1Н, с), 7,44 (5Н, с), 7,23 (1Н, с), 5,28 (2Н, с), 3,92 (3Н, с); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 207 (М+Н)+.
Пример 107А этап 5.
Раствор 6-(бензилокси)-7-метоксихиназолин-4(3Н)-она (7,45 г, 0,026 моль) нагревали на протяжении 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, остаток переносили в толуол (150 мл) и выпаривали снова до сухого состояния. Твердый продукт переносили в этилацетат и промывали холодным насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой промывали рассолом и сушили над Мд8О4. После выпаривания растворителя получили указанное в заголовке соединение 6(бензилокси)-4-хлор-7-метоксихиназолин как твердый продукт светло-желтого цвета. Выход: 6,34 г (79,8%). ΊI ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,89 (с, 1Н), 7,40 (м, 7Н), 5,34 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н).
Пример 107А этап 6.
К раствору 6-(бензилокси)-4-хлор-7-метоксихиназолина (3,3 г, 0,01097 моль) и 3-аминофенола (1,2 г, 0,01097 моль) в ТГФ (70 мл) добавляли Ск2СО3 (5,36 г, 0,0164 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 75°С на протяжении 25 ч. Смесь фильтровали и твердый продукт промывали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О4. Растворитель выпаривали в вакууме и твердый продукт растирали с этиловым эфиром (20 мл). Твердый продукт фильтровали и промывали этиловым эфиром с выходом 3-(6-(бензилокси)-7-метоксихиназолин4-илокси)анилина (3,72 г, выход 90%). !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,55 (с,1Н), 7,66 (с, 1Н,), 7,46 (м, 8Н), 7,08 (т, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,40 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,02 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 508 (М+Н)+.
Пример 107А этап 7.
Смесь 3-(6-(бензилокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)анилина (3,64 г, 0,00974 моль) и Рб/С (10%) в этаноле/ТГФ (400 мл, 3/1) гидрогенизовали при 1 атм Н2 при 50-55°С на протяжении 3 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали до около 100 мл. Сырой продукт оставили в рефрижераторе на протяжении ночи. Твердый продукт фильтровали и промывали малыми порциями холодного этанола с выходом 4-(3-аминофенокси)-7-метоксихиназолин-6-ола (2,05 г, выход 74,3%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,30 (1Н, с), 8,49 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 7,34 (1Н, с), 7,07 (1Н, м), 6,48 (1Н, м), 6,40 (2Н, м), 5,29 (2Н, с), 3,90 (3Н, с); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 107В.
К раствору 4-(3-аминофенокси)-7-метоксихиназолин-6-ола (2,0 г, ~0,0070 моль) в ДМФ (10 мл) добавляли фенил 5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамат (1,74 г, 0,0067 моль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С на протяжении ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток озвучивали в присутствии этилового эфира (60 мл). Твердый продукт фильтровали и промывали этиловым эфиром с выходом 1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (2,75 г, выход 87,5%). !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,53 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,52 (д, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 108. Получение (8)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид)фенокси)-7метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилата.
К перемешиваемому раствору диизопропилазодикарбоксилата (155 мкл, 0,80 ммоль) в ТГФ (5 мл) в атмосфере аргона добавляли трифенилфосфин (209 мг, 0,80 ммоль). После перемешивания 15 мин при комнатной температуре добавляли раствор (К)-трет-бутилпирролидинолкарбоксилата (150 мг, 0,80 ммоль) к 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевине (300 мг, 0,668 ммоль) в ТГФ (3 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривали и остаток очищали на силикагельной колонке, пользуясь этилацетат/гексаном как элюентом. Указанное в заголовке соединение получили в виде пенки. Выход: 330 мг (80%). !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,58 (1Н, с), 9,00 (1Н, с), 8,57 (1Н, с), 7,60 (2Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), 6,98 (1Н, м), 6,48 (1Н, с), 5,30 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 3,50 (4Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,27 (9Н, с), 1,02 (Н, с); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 619 (М+Н)+.
- 119 019350
Пример 109. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(1-метилпирролидин-
3- илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 109А.
К раствору (8)-трет-бутил 3-(4-(3-(3-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)уреид)фенокси)-7метоксихиназолин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, ~0,40 ммоль) добавляли раствор 4 N НС1 в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный твердый продукт фильтровали и промывали большим количеством этилового эфира с выходом (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-(пирролидин-3илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида (215 мг, выход 91%); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 109В.
К раствору (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-
4- илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида (110 мг, 0,18 ммоль) и уксусной кислоты (12 мкл, 0,2 ммоль) в ДМА (1,5 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (29 мкл, 0,36 ммоль) и NаВН(ОАс)з (57 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. После 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью 8/2 этилацетат/ТГФ. После сушки над Мд8О4 раствор выпаривали и концентрировали до сухого состояния. Сухой продукт очищали методом ВЭЖХ. Выход: 82 мг (85%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 10,62 (1Н, с), 10,10 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,45 (1Н, с), 7,37 (3Н, м), 6,93 (1Н, д), 6,47 (1Н, с), 5,12 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 2,76 (4Н, м), 2,35 (2Н, м), 2,28 (3Н, с), 1,25 (9Н, с); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 533 (М+Н)+.
Пример 110. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-
3- илокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К смеси раствора NаНСОз (47 мг в 1,5 мл, 0,561 ммоль) и этилацетата (3 мл) добавляли 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат (48 мкл, 0,22 ммоль). После нагревания при 40°С добавляли (8)-1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(пирролидин-3-илокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины дигидрохлорида (110 мг, 0,187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С на протяжении 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали рассолом. После сушки над Мд8О4 растворитель выпаривали и сырой продукт очищали на силикагеле, используя дихлорметан/метанол как мобильную фазу. Выход: 40 мг (37%). !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,58 (1Н, с), 9,00 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,40 (2Н, м), 7,25 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 5,15 (1Н, м), 5,15 (1Н, м), 3,99 (3Н, с), 2,91 (6Н, м), 2,40 (1Н, м), 1,90 (1Н, м), 1,27 (9Н, с); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 583 (М+Н)+.
Пример 111. Получение (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-(гидрокси-3-(4метилпиперазин-1-ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 111А. Синтез (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(оксиран-2илметокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (120 мг, 0,267 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли Ск2СО3 (0,32 ммоль) и (8)-(+)эпихлоргидрин (104 мкл, 1,33 ммоль). Реакционная смесь реагировала при 80°С в микроволновых условиях на протяжении 2 ч. Смесь разбавляли смесью этилацетат/ТГФ (15/5) и промывали водой, рассолом и сушили над Мд8О4. После удаления растворителя указанное в заголовке соединение получали как беловатый твердый продукт. Выход: 135 мг (100%); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 506 (М+Н)+.
Пример 111В.
К раствору (8)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6-(оксиран-2-илметокси)хиназолин-
4- илокси)фенил)мочевины (129 мг, 0,260 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли 1-метилпиперазин (144 мкл, 1,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С на протяжении 8 ч. Смесь очищали методом ВЭЖХ. Выход: 28 мг (17%). !Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,74 (1Н, с), 9,18 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 7,58 (2Н, с), 7,41 (2Н, м), 7,26 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 4,90 (1Н, уш.с), 4,15 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 2,40 (10Н, м), 2,06 (3Н, с), 1,29 (9Н, с); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 606 (М+Н)+.
Пример 112.
Получение (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 112А.
Соединению 1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-гидрокси-7 -метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (320 мг, 0,712 ммоль) и (К)-(-)-эпихлоргидрину (288 мкл, 3,56 ммоль) позволили реагировать, пользуясь тем же самым способом, который описан в примере 111А, с выходом (К)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-(7-метокси-6-(оксиран-2-илметокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (160 мг, 44%); ЖХ-МС (Е80 т/ζ 506 (М+Н)+.
Пример 112В.
Начиная с (К) -1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил) -3 -(3 -(7 -метокси-6 -(оксиран-2 -илметокси)хиназолин-4 илокси)фенил)мочевины, следовали тому же способу, который описан в примере 111В, с выходом (К)-1-(51рет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-7-метоксихиназолин-4
- 120 019350 илокси)фенил)мочевины (18 мг, 12%). Ή ЯМР (ДМСО-б): δ 9,74 (1Н, с), 9,18 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 7,58 (2Н, с), 7,41 (2Н, м), 7,26 (1Н, д), 6,97 (1Н, д), 6,48 (1Н, с), 4,90 (1Н, уш.с), 4,15 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 2,40 (10Н, м), 2,06 (3Н, с), 1,29 (9Н, с). ЖХ/МС: М+1: 606.
Пример 113. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-фенилизоксазол-3ил)мочевины.
Пример 113А.
К суспензии карбоната цезия (13,3 ммоль) в ТГФ добавляли 3-аминофенол (1,45 г, 13,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляли 4-хлор-6,7диметоксихиназолин (3,0 г, 13,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (3,62 г, 12,2 ммоль, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,55 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 5,30 (уш.с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н); ЖХ-МС (ΒδΈ) т/ζ 298 (М+Н)+.
Пример 113В.
5-Фенилизоксазол-3-амин (428 мг, 2,67 ммоль) в тетрагидрофуране (4,8 мл) обрабатывали карбонатом калия (481 мг, 3,47 ммоль) и фенил хлороформатом (0,67 мл, 5,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и концентрировали до сухого состояния. Остаток перенесли в хлороформ, промывали рассолом и органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 8:2) с выходом фенил 5-фенилизоксазол-3-илкарбамата (599 мг, 80%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,92 (уш. с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,45 (м, 6Н), 7,26 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н); ЖХ-МС (ΒδΣ) т/ζ 281 (М+Н)+.
Пример 113С.
3-(6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (78 мкл, 0,45 ммоль), 4(диметиламино)пиридином (1,8 мг, 0,015 ммоль) и фенил 5-фенилизоксазол-3-илкарбаматом из предыдущего этапа (126 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С на протяжении 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу обратно экстрагировали три раза дихлорметаном и органические фазы объединяли и сушили над Мд8О4. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (обратно-фазовая колонка с фенилгексилом). Полученный твердый продукт растирали с безводным диэтиловым эфиром с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-фенилизоксазол-3-ил)мочевины (47,16 мг, 32%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,75 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,87-7,51 (м, 4Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,21 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 4,00 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 484 (М+Н)+.
Пример 114. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-фенилизоксазол-5ил)мочевины.
Пример 114А.
Соединение 3-фенилизоксазол-5-амин (456 мг, 2,85 ммоль) получили согласно способу, описанному в примере 113В, пользуясь избытком фенил хлороформата (10,2 ммоль). Очистка методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 8:2) позволила получить фенил 3-фенилизоксазол-5-илкарбамат (675 мг, 84%) как белый твердый продукт. Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,80 (д, 2Н), 7,47-7,40 (м, 5Н), 7,327,19 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 281 (М+Н)+.
Пример 114В.
Указанное в заголовке соединение получили согласно способу, описанному в примере 113С, пользуясь соединением 3-(6,7-диметилхиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) и соединением фенил 3-фенилизоксазол-5-илкарбамат из предыдущего этапа (126 мг, 0,45 ммоль) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)мочевины как белого твердого продукта (63,34 мг, 44%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,4 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,5 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,83-7,48 (м, 7Н), 7,42 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 484 (М+Н)+.
Пример 115. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-метокси-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 115А этап 1.
1-Метокси-3-нитро-5-(трифторметил)бензол (1,33 г, 6,0 ммоль) реагировал согласно способу, который описан в примере 16А этап 3, с выходом 3-метокси-5-(трифторметил)анилина (1,11 г, 5,8 ммоль, 97%); ЖХ-МС (Е8Т) т/ζ 192 (М+Н)+.
Пример 115А этап 2.
К ТГФ добавляли 3-метокси-5-(трифторметил)анилин (1,10 г, 5,7 ммоль), карбонат калия (2 экв.), фенил хлороформат (3 экв.) и 4-диметиламинопиридин (0,1 экв.) и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали, концентрировали в вакуу
- 121 019350 ме и очищали способом силикагельной хроматографии (5-15% ЕЮАс/гексаны) с выходом фенил 3метокси-5-(трифторметил)фенилкарбамата (1,02 г, 3,28 ммоль, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,59 (с, 1Н), 7,50- 7,35 (м, 4Н), 7,31-7,22 (м, 3Н), 6,94 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Г) т/ζ 312 (М+Н)+.
Пример 115В.
Соединениям 3-аминотиофенол (1,42 мл, 13,3 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (3,0 г, 13,3 ммоль) позволили реагировать, используя способ, описанный в примере 46, с выходом 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (4,32 г, 13,8 ммоль, 100% (увлажненный Н2О)). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,70 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 5,34 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 314 (М+Н)+.
Пример 115С.
К 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилину из предыдущего этапа (94 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли фенил 3-метокси-5-(трифторметил)фенилкарбамат из примера 115А (140 мг, 0,45 ммоль), диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,03 ммоль). Раствор перемешивали на протяжении ночи при 50°С, позволили охладиться до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс. Твердый продукт фильтровали с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3метокси-5-(трифторметил)фенил)мочевины (89 мг, 0,17 ммоль, 56%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,12 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 531 (М+Н)+.
Пример 116. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-метокси-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Соединениям 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 г, 0,3 ммоль) и фенил 3-метокси-5-(трифторметил)фенилкарбамату из примера 115А (140 мг, 0,45 ммоль) позволили реагировать, пользуясь способом из примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)мочевины (71 мг, 0,14 ммоль, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,19 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 515 (М+Н)+.
Пример 117. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 117А этап 1.
К 1-метокси-3-нитро-5-(трифторметил)бензолу (2,21 г, 10,0 ммоль) в ДХМ при 0°С добавляли ВВг3 (10 экв.) по каплям на протяжении 5 мин. Раствору позволили нагреться до к.т. на протяжении ночи, в этот момент его заливали насыщенным раствором №1НС03 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом 3-нитро-5-(трифторметил)фенола (778 мг, 3,76 ммоль, 37%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 11,22 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 208 (М+Н)+.
Пример 117А этап 2.
3-Нитро-5-(трифторметил)фенол (770 мг, 3,72 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (1,75 мл, 19 ммоль) взаимодействовали, используя способ, описанный в примере 40А этап 3, с выходом 1-(2-метоксиэтокси)3-нитро-5-(трифторметил)бензола (456 мг, 1,72 ммоль, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,05 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,36 (дд, 2Н), 3,71 (дд, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 266 (М+Н)+.
Пример 117А этап 3.
Использовали способ, описанный в примере 16А этап 3, замещая бензоат 1-(2-метоксиэтокси)-3нитро-5-(трифторметил)бензолом (460 мг, 1,70 ммоль), с выходом 3-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметил)анилина (419 мг, 1,76 ммоль, 100%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 6,49 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,73 (уш.с, 1Н), 4,05 (дд, 2Н), 3,63 (дд, 2Н), 3,29 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 236 (М+Н)+.
Пример 117А этап 4.
Соединение 3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)анилин (415 мг, 1,75 ммоль) реагировало, как описано в примере 115А этап 2, с выходом фенил 3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенилкарбамата (524 мг, 1,48 ммоль, 84%); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 356 (М+Н)+.
Пример 117В.
Способом, описанным в примере 46, 3-аминофенол (1,21 г, 11,1 ммоль) взаимодействовал с 4-хлор-
6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолином (2,85 г, 10,6 ммоль) с выходом 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина (1,22 г, 3,58 ммоль, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,54 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 5,30 (уш.с, 2Н), 4,33 (т, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,77 (т, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 117С.
Соединение 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из предыдущего этапа (102 мг, 0,3 ммоль) реагировало с фенил 3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенилкарбаматом из примера 117А (160 мг, 0,45 ммоль) по способу, описанному в примере 115С. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% ЕЮАс/гексаны, потом 5-10% МеОН/ДХМ) с выходом 1-(3-(6-метокси- 122 019350
7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (137 мг, 0,23 ммоль, 76%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,10 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,37-4,31 (м, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 603 (М+Н)+.
Пример 118. Получение 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 118А.
К ТГФ (15 мл) добавляли 3-трет-бутиланилин (447 мг, 3 ммоль), карбонат калия (828 мг, 6 ммоль), фенил хлороформат (1,13 мл, 9 ммоль) и диметиламинопиридин (36 мг, 0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь разбавляли Е!ОАс, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали способом силикагельной хроматографии (5-15% Е!ОАс/гексаны) с выходом фенил 3-трет-бутилфенилкарбамата (458 мг, 1,70 ммоль, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,14 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,49-7,10 (м, 7Н), 7,08 (д, 1Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 270 (М+Н)+.
Пример 118В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутилфенилкарбамата из предыдущего этапа (114 мг, 0,42 ммоль), пользуясь способом примера 115С. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Е!ОАс/гексаны) с выходом 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (83 мг, 0,18 ммоль, 58%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,83 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,36 (м, 3Н), 7,31-7,14 (м, 3Н), 7,05-6,86 (м, 2Н), 4,00 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 473 (М+Н)+.
Пример 119. Получение 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)анилина из примера 117В (103 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутилфенилкарбамата из примера 188А (114 мг, 0,42 ммоль), пользуясь способом примера 115С. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Е!ОАс/гексаны) с выходом 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (74 мг, 0,14 ммоль, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,83 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,49-7,36 (м, 3Н), 7,27-7,16 (м, 3Н), 7,03 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 517 (М+Н)+.
Пример 120. Получение 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Соединениям 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (94 г, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутилфенилкарбамат из примера 118А (114 мг, 0,42 ммоль) позволили реагировать, пользуясь способом из примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (71 мг, 0,14 ммоль, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,84 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53-7,39 (м, 3Н), 7,35 (с, 2Н), 7,28-7,17 (м, 3Н), 7,02 (д, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 121. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-метилизоксазол-3ил)мочевины.
Пример 121А.
5-Метилизоксазол-3-амин (490 мг, 5,0 ммоль) взаимодействовал, как описано в примере 118А, с выходом фенил 5-метилизоксазол-3-илкарбамата (425 мг, 1,95 ммоль, 39%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 11,14 (с, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 2,38 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 219 (М+Н)+.
Пример 121В.
Соединениям 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 г, 0,3 ммоль) и фенил 5-метилизоксазол-3-илкарбамат из предыдущего этапа (98 мг, 0,42 ммоль) позволили реагировать, пользуясь способом из примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5метоксиизоксазол-3-ил)мочевины (31 мг, 0,074 ммоль, 25%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,53 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н),
3,99 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 422 (М+Н)+.
- 123 019350
Пример 122. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-
5-ил)мочевины.
Пример 122А этап 1.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (1,95 г, 60% дисперсия в минеральном масле, 48,75 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (25 мл) нагревали до 75°С. К этому добавили смесь метилизобутирата (3,19 г, 31,25 ммоль) и сухой ацетонитрил (2,56 мл, 48,75 ммоль) по каплям на протяжении 45 мин. Полученную бледно-желтую суспензию нагревали при 70°С на протяжении последующих 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 водным 2 Ν раствором соляной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные эфирные слои сушили над Мд8О4, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 4метил-3-оксопентаннитрила как желтого масла (2,71 г, 78%), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 3,53 (с, 2Н), 2,81 (септет, 1=6 Гц, 1Н), 1,21 (д, 1=6 Гц, 6Н).
Пример 122А этап 2.
К перемешиваемому раствору гидроксида натрия (238 мг, 5,95 ммоль) и 4-метил-3оксопентаннитрила из предыдущего этапа (600 мг, 5,41 ммоль) в смеси воды (5 мл) и этанола (5 мл) добавляли гидроксиламин сульфат (977 мг, 5,95 ммоль). Реакционную смесь привели к рН 7,5 водным раствором 1 Ν гидроксида натрия, потом нагревали до 80°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный твердый продукт распределяли между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделяли, промывали рассолом (50 мл) и сушили над Мд8О4, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 3изопропилизоксазол-5-амина как кремового твердого продукта (530 мг, 78%), который использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 5,00 (с, 1Н), 4,39 (уш. с, 2Н), 2,89 (септет, 1=6 Гц, 1Н), 1,23 (д, 1=6 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 127 (М+Н)+.
Пример 122А этап 3.
К перемешиваемой смеси 3-изопропилизоксазол-5-амина (250 мг, 1,98 ммоль) и карбоната калия (634 мг, 4,59 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6 мл) добавляли фенил хлороформат (341 мг, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3,5 ч, потом добавляли дополнительный фенил хлороформат (341 мг, 2,18 ммоль) и перемешивание продолжили на протяжении последующих 15 ч. Полученную смесь распределили между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, промыли рассолом (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого масла. Очистка силикагельной хроматографией, пользуясь элюентами 4-40% этилацетата в гексанах, привела к получению фенил 3-изопропилизоксазол-5илкарбамата как бесцветного твердого продукта (330 мг, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,76 (уш. с, 1Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,18-7,31 (м, 3Н), 6,07 (с, 1Н), 3,02 (септет, 1=6 Гц, 1Н), 1,28 (д, 1=6 Гц, 6Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 247 (М+Н)+.
Пример 122В.
Перемешиваемый раствор 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 мг, 0,30 ммоль), фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамат из предыдущего этапа (89 мг, 0,36 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (58 мг, 0,45 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (1,8 мг, 0,015 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (1,5 мл) нагревали при 50°С на протяжении 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры концентрирование при пониженном давлении получили остаток, который распределили между водой (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделили, промыли рассолом (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексилом, элюентами с градиентом растворителя В=0,05% НОΑС/СН3СN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины как бесцветного твердого продукта (25 мг, 19%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,30 (уш. с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 2,90 (септет, 1=6 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=6 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 123. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-тетрагидро-2Н-пиран4-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 123А этап 1.
Получали из метил тетрагидропиран-4-карбоксилата (3 г, 20,80 ммоль) согласно способу, описанному для 4-метил-3-оксопентаннитрила в примере 122А этап 1, с выходом 3-оксо-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропаннитрила в виде желтого масла (760 мг, 24%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 3,96-4,05 (м, 2Н), 3,52 (с, 1Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 2,82 и 2,59 (2хм, 1Н), 1,67-1,90 (м, 4Н).
Пример 123А этап 2.
Получали из 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила (350 мг, 2,29 ммоль) согласно
- 124 019350 способу, описанному для 3-изопропилизоксазол-5-амина в примере 122А этап 2, с выходом 3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-амина как желтого твердого продукта (170 мг, 44%), который использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,01 (с, 1Н), 4,40 (уш. с, 2Н), 4,02-4,05 (м, 2Н), 3,46-3,55 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 1,71-1,84 (м, 4Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 169 (М+Н)+.
Пример 123А этап 3.
Получали из 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-амина (170 мг, 1,01 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (164 мг, 56%). !Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,93 (уш. с, 1Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 7,18-7,32 (м, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 4,024,08 (м, 2Н), 3,48-3,57 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 1,78-1,89 (м, 4Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 289 (М+Н)+.
Пример 123В.
Соединение 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) реагировало с фенил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-илкарбаматом (104 мг, 0,36 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-ил)мочевины как кремового твердого продукта (68 мг, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,25 (уш. с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 3,99-4,00 (2хс, 6Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 3,40-3,46 (м, 2Н), 2,90 (м, 1Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,60-1,69 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 124. Получение 1-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 124А этап 1.
Получали из метил циклопропанкарбоксилата (3,13 г, 31,25 ммоль) согласно способу, описанному для 4-метил-3-оксопентаннитрила примера 122А этап 1, с выходом 3-циклопропил-3-оксопентаннитрила в виде желтого масла (2,12 г, 62%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,63 (с, 2Н), 2,12 (м, 1Н), 1,18-1,25 (м, 2Н), 1,10-1,16 (м, 2Н).
Пример 124А этап 2.
Получали из 3-циклопропил-3-оксопентаннитрила (1 г, 9,17 ммоль) согласно способу, описанному для 3-изопропилизоксазол-5-амина в примере 122А этап 2, с выходом 3-циклопропилизоксазол-5-амина как желтого масла (760 мг, 67%), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 4,78 (с, 1Н), 4,37 (уш. с, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 0,93-0,99 (м, 2Н), 0,75-0,81 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 125 (М+Н)+.
Пример 124А этап 3.
Получали из 3-циклопропилизоксазол-5-амина (300 мг, 2,42 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 3циклопропилизоксазол-5-илкарбамата в виде желтого масла (420 мг, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ
7,99 (уш. с, 1Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,01-1,05 (м, 2Н), 0,82-0,88 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 245 (М+Н)+.
Пример 124В.
Соединение 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) реагировало с фенил 3-циклопропилизоксазол-5-илкарбаматом с предыдущего этапа (88 мг, 0,36 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(циклопропилизоксазол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (65 мг, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,17 (уш. с, 1Н), 9,05 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 3,98-4,00 (2хс, 6Н), 1,91 (м, 1Н), 0,94-0,99 (м, 2Н), 0,71-0,75 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 448 (М+Н)+.
Пример 125. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 125А этап 1.
Получали из этил 2-циано-2-метилпропаноата (3 г, 21,25 ммоль) согласно способу, описанному для 4-метил-3-оксопентаннитрила в примере 122А этап 1, с выходом 2,2-диметил-3-оксопентаннитрила в виде желтого масла (1,4 г, 48%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 3,98 (с, 2Н), 1,60 (с, 6Н).
Пример 125А этап 2.
Получали из 2,2-диметил-3-оксопентаннитрила (500 мг, 3,68 ммоль) и гидроксиламин сульфата (332 мг, 2,02 ммоль) согласно способу, описанному для 3-изопропилизоксазол-5-амина в примере 122А этап 2. Очистка силикагельной хроматографией, пользуясь элюентами 5-60% этилацетата в гексанах, привела к получению 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропаннитрила как бесцветного твердого продукта (130 мг, 23%). ΊI ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,22 (с, 1Н), 4,58 (уш. с, 2Н), 1,72 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 152
- 125 019350 (М+Н)+.
Пример 125А этап 3.
Получали из 2-(5-аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропаннитрила (130 мг, 0,861 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (93 мг, 40%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,82 (уш. с, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 1,83 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 272 (М+Н)+.
Пример 125В.
Получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (89 мг, 0,30 ммоль) и карбамата из предыдущего этапа (90 мг, 0,332 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Очистку проводили методом силикагельной хроматографии, пользуясь 100% дихлорметаном до 10% метанола в дихлорметане, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (55 мг, 39%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,51 (уш. с, 1Н), 9,12 (уш. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,56-7,57 (м, 2Н), 7,31-7,45 (м, 3Н), 7,01 (м, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,68 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 475 (М+Н)+.
Пример 126. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Соединение 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат из примера 42А (95 мг, 0,36 ммоль) реагировали согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины как бесцветного твердого продукта (63 мг, 45%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,50 (уш. с, 1Н), 9,15 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57-7,58 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,99-4,00 (2хс, 6Н), 1,67 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 468 (М+Н)+.
Пример 127. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1метилциклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 127А этап 1.
Получали из метил 1-метилциклопропан-1-карбоксилата (3 г, 26,28 ммоль) согласно способу, описанному в примере 122А этап 1, для 4-метил-3-оксопентаннитрила, с выходом 3-(1-метилциклопропил)3-оксопентаннитрила в виде желтого масла (2,28 г, 71%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,59 (с, 2Н), 1,40 (с, 3Н), 1,33-1,37 (м, 2Н), 0,890,91 (м, 2Н).
Пример 127А этап 2.
Получали из 3-(1-метилциклопропил)-3-оксопентаннитрила (1 г, 8,13 ммоль) согласно способу, описанному для 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амина. Очистка силикагельной хроматографией, пользуясь элюентами 12-60% этилацетата в гексанах, привела к получению 5-(1метилциклопропил)изоксазол-3-амина как бесцветного твердого продукта (80 мг, 7%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,51 (с, 1Н), 3,90 (уш. с, 2Н), 1,40 (с, 3Н), 1,17 (м, 2Н), 0,79 (м, 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 139 (М+Н)+.
Пример 127А этап 3.
Получали из 5-(1-метилциклопропил)изоксазол-3-амина (80 мг, 0,58 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 5-(1метилциклопропил)изоксазол-3-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (105 мг, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,87 (уш. с, 1Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,18-7,29 (м, 3Н), 6,52 (с, 1Н), 1,58 (с, 3Н), 1,201,24 (м, 2Н), 0,84-0,87 (м, 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 259 (М+Н)+.
Пример 127В.
3-(6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) и фенил 5-(1метилциклопропил)изоксазол-3-илкарбамат (93 мг, 0,36 ммоль) реагировали согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1метилциклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины как бесцветного твердого продукта (80 мг, 58%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,57 (уш. с, 1Н), 9,01 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 3,99-4,00 (2хс, 6Н), 1,39 (с, 3Н), 1,06-1,10 (м, 2Н), 0,86-0,90 (м, 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 462 (М+Н)+.
Пример 128. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 128А этап 1.
Получали из метил 3-метокси-2,2-диметоксипропаноата (8 г, 54,7 ммоль) согласно способу, опи
- 126 019350 санному в примере 122А этапа 1, для 4-метил-3-оксопентаннитрила. Очистка способом силикагельной хроматографии, пользуясь как элюентами смесью петролейного эфира и этилацетата, привела к 5метокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила как желтого масла (2,5 г, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,72 (с, 2Н), 3,32-3,33 (м, 5Н), 1,18 (с, 6Н).
Пример 128А этап 2.
Получали из 5-метокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (500 мг, 3,22 ммоль) согласно способу, описанному для 3-изопропилизоксазол-5-амина в примере 122А этап 2, с выходом 3-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амина как оранжевого масла (380 мг, 69%), которое использовали в следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,08 (с, 1Н), 4,41 (уш. с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,28 (с, 6Н).
Пример 128А этап 3.
Получали из 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амина (100 мг, 0,59 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этапа 3, с выходом фенил 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата как масла, которое не требовало дальнейшей очистки.
Пример 128В.
3-(6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (40 мг, 0,13 ммоль) и фенил-3-(1метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат предыдущего этапа (50 мг, 0,18 ммоль) реагировали согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В. Очистка способом препаративной тонкослойной силикагельной хроматографии, пользуясь элюентом 10% метанола в дихлорметане, с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(1 -метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)мочевины как бледно-желтого твердого продукта (35 мг, 54%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,17 (уш. с, 1Н), 9,05 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,984,00 (2хс, 6Н), 3,34 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 129. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 129В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенилкарбамата из примера 117А (160 мг, 0,45 ммоль), пользуясь способом примера 115С. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Εΐ0Ас/гексаны, потом 5-10% МеОН/ДХМ) с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(2-метоксиэтокси)-5 -(трифторметил)фенил)мочевины (150 мг, 0,27 ммоль, 90%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,61-7,57 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 6,95 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 559 (М+Н)+.
Пример 130. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихинзолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1-метокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 130А этап 1.
К смеси 5-метокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1 г, 6,5 ммоль) в этаноле (100 мл), добавляли 96% гидроксид натрия (308 мг, 7,70 ммоль). К этому добавляли раствор гидроксиламина гидрохлорида (537 мг, 7,70 ммоль) в воде (100 мл). Полученный раствор (рН 7,8) перемешивали при 60°С на протяжении 22 ч, потом охлаждали до комнатной температуры. К этому добавляли концентрированную соляную кислоту (3 мл, 36 ммоль) и смесь нагревали с дефлегматором (80°С) на протяжении 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления этанола и остаток смешивали с 30% гидроксидом натрия (2,1 г). Смесь встряхивали с хлороформом. Слой хлороформа вымывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с выходом масла. Очистка методом силикагельной хроматографии привела к 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол3-амину как бесцветному твердому продукту (350 мг, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,60 (с, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,94 (уш. с, 2Н), 1,28 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 171 (М+Н)+.
Пример 130А этап 2.
Получали из 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-и)изоксазол-3-амина (30 мг, 0,176 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата как масла (50 мг, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,04 (уш. с, 1Н), 7,42-7,43 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,8-7,21 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 3,45 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 1,35 (с, 6Н).
Пример 130В.
Получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (50 мг, 0,16 ммоль) и фенил 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата из примера 130А (50 мг, 0,17 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В. Очистка способом препаративной силикагельной
- 127 019350
ТЖХ, пользуясь элюентом 10% метанола в дихлорметане, привела к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине как бесцветному твердому продукту (38 мг, 44%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,57 (уш. с, 1Н), 9,01 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57-
7,58 (м, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,38 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 1,24 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 131. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 131А этап 1.
Раствор метил 3-гидрокси-2,2-диметилпропаноата (5,00 г, 38 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (7,30 г, 57 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилана (6,80 г, 45 ммоль) в сухом ДМФ (70 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 12 ч. Реакционный раствор заливали водой (225 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), потом сушили над Мд8О4. Концентрирование при пониженном давлении привело к 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноату как бесцветному маслу (9,36 г, 100%). Соединение использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 3,64 (с, 3Н), 3,55 (с, 2Н), 1,13 (с, 6Н), 0,85 (с, 9Н), 0,0 (с, 6Н).
Пример 131А этап 2.
Получали из 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилпропаноата (6 г, 24,39 ммоль) согласно способу, описанному для 4-метил-3-оксопентанитрила в примере ХА этап 1. Очистка силикагельной хроматографией, пользуясь элюентом 33% этилацетата в петролейном эфире, привела к получению 5гидрокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила как желтого твердого масла (1 г, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, СГОСЬ) δ 3,76 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 1,19 (с, 6Н).
Пример 131А этап 3.
Получали из 5-гидрокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1 г, 7,90 ммоль) согласно способу, описанному для 5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амина. Очистка методом рекристаллизации из диэтилового эфира привела к 2-(3-аминоизоксазол-5-ил)-2-метилпропан-1-олу как бесцветному твердому продукту (600 мг, 49%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,64 (с, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,30 (уш. с, 2Н), 1,31 (с, 6Н).
Пример 131А этап 4.
Получали из 2-(3-аминоизоксазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ола (100 мг, 0,6 ммоль) согласно способу, описанному для фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбамата в примере 122А этап 3, с выходом фенил 5(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (120 мг, 72%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,30 (уш. с, 1Н), 7,42-7,43 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,18-7,21 (м, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 1,98 (уш. с, 3Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 131В. Получение конечного продукта.
Получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (30 мг, 0,10 ммоль) и фенил 5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата с предыдущего этапа (41 мг, 0,15 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропиликсазол-5-ил)мочевины в примере 122В. Очистка способом препаративной силикагельной ТЖХ, пользуясь элюентом 10% метанола в дихлорметане, привела к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине как бесцветному твердому продукту (30 мг, 61%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,57 (уш. с, 1Н), 8,99 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 6,95-6,98 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,95 (уш. с, 1Н), 3,98-
3,99 (2хс, 6Н), 3,43 (с, 2Н), 1,20 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 480 (М+Н)+.
Пример 132. Получение 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 132А.
Используя способ, описанный в примере 113В, 3-трет-бутилизоксазол-5-амин (620 мг, 4,4 ммоль) реагировал с выходом фенил 3-трет-бутилизоксазол-5-илкарбамата (1,02 г, 89%) как белого твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 11,81 (уш. с, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,32-7,23 (м, 3Н), 6,05 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 261 (М+Н)+.
Пример 132В.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 113С, из 3(6,7-диметилхиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-третбутилизоксазол-5-илкарбамата с предыдущего этапа (118 мг, 0,45 ммоль) с выходом 1-(3-третбутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (41 мг, 29%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,19 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 464 (М+Н)+.
- 128 019350
Пример 133. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол3-ил)мочевины.
Пример 133А этап 1.
Гидрид натрия (2,4 г, 61,10 ммоль), как 60% в минеральном масле, суспендировали в безводном тетрагидрофуране (26 мл), пользуясь колбой, высушенной в печи и снабженной конденсатором, которая имела вход для аргона. Суспензию нагревали с дефлегматором в атмосфере аргона и по каплям добавляли смесь безводного ацетонитрила (3,2 мл, 61,10 ммоль) и метилизобутирата (4 г, 39,16 ммоль) на протяжении 50 мин. После завершения добавления смесь нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в воду (150 мл). Добавляли диэтиловый эфир (150 мл) и смесь разделили на две фазы. Водный слой отделяли, подкисляли до рН 1 водным 10% раствором соляной кислоты и органические соединения дважды экстрагировали диэтиловым эфиром (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом 4-метил-3-оксопентаннитрила как желтого масла (3,12 г, 72%), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,54 (с, 2Н), 2,862,77 (м, 1Н), 1,19 (д, 6Н).
Пример 133А этап 2.
К смеси этиленгликоля (4,7 мл, 84 ммоль) и хлортриметилсилана (10,6 мл, 84 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) добавляли 4-метил-3-оксопентаннитрил. Смесь перемешивали при 40°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 5% раствор бикарбоната натрия (50 мл), слой отделяли и водную фазу обратно экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Органические фракции объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали силикагельной хроматографией (гексан/этилацетат 8:2) с выходом 2-(2изопропил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетонитрила (3,38 г, 78%) как бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, С1ТСЕ) δ 4,21-4,16 (м, 2Н), 4,07-3,99 (м, 2Н), 2,69 (с, 2Н), 2,08-2,01 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н).
Пример 133А этап 3.
К раствору гидроксиламина (6,3 г, 91,7 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли жидкий аммоний (15,7 мл, 7 Ν в метаноле) и суспензию перемешивали на протяжении 30 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли каталитическое количество 8-гидроксихинолина с последующим добавлением 2-(2изопропил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетонитрила (3,38 г, 22 ммоль) как раствора в метаноле (2,5 мл). Смесь перемешивали при 70°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры суспензию отфильтровывали и промывали дихлорметаном. Раствор концентрировали при пониженном давлении и снова концентрировали три раза из толуола с выходом №-гидрокси-2-(2-изопропил-1,3-диоксолан-2ил)ацетимидамида (3,9 г, 94%) как желтого твердого продукта, который непосредственно использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 5,01 (уш. с, 2Н), 4,05-3,94 (м, 4Н), 2,44 (с, 2Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 0,95 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 189 (М+Н)+.
Пример 133А этап 4.
№-Гидрокси-2-(2-изопропил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетимидамид (1,8 г, 9,57 ммоль) растворяли в этаноле (12 мл) и подкисляли до рН 1 водной 37% соляной кислотой. Смесь подвергали микроволновому нагреванию при 120°С на протяжении 30 мин. После концентрирования при пониженном давлении остаток разбавляли дихлорметаном, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до того момента, когда раствор показал щелочную реакцию (рН 11), и отделяли органический слой. После нескольких экстракций водной фазы дихлорметаном, органические фракции объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали силикагельной хроматографией (гексан/этилацетат 1:1) с выходом 5-изопропилизоксазол-3-амина (819 мг, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1ТСЕ) δ 5,52 (с, 1Н), 3,89 (уш. с, 2Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 1,27 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 127 (М+Н)+.
Пример 133А этап 5.
Использовали способ, описанный в примере 113В, но используя 5-изопропилизоксазол-3-амин (816 мг, 6,5 ммоль) в качестве амина, с выходом фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбамата (1,24 г, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОСУ) δ 8,05 (уш. с, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,30-7,18 (м, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 3,09-3,02 (м, 1Н), 1,3 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 247 (М+Н)+.
Пример 133В.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 113С, пользуясь 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) и фенил 5изопропилизоксазол-3-илкарбаматом из предыдущего этапа (110 мг, 0,45 ммоль), с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3-ил)мочевины (79 мг, 59%) как белого твердого продукта после его очистки препаративной ВЭЖХ (обратно-фазовая колонка с фенилгексилом). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,57 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,41 (т, 2Н) 7,27 (д, 1Н),
6,99 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,01-2,99 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 450 (М+Н)+.
Пример 134. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол-3ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в примере 113С, с 3
- 129 019350 (6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилином, описанным в примере 115В (94 мг, 0,3 ммоль), и фенил 5изопропилизоксазол-3-илкарбаматом, описанным в примере 133А (110 мг, 0,45 ммоль). Осаждение желаемого продукта определило завершение реакции. Твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-изопропилизоксазол3-ил)мочевины (96,26 мг, 69%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,57 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 6,51 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,04-3,00 (м, 1Н), 1,23 (д, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 466 (М+Н)+.
Пример 135. Получение 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 135А этап 1.
Согласно способу, описанному в примере 133А этап 1, метил циклопентанкарбоксилат (4 г, 31,25 ммоль), безводный ацетонитрил (2,55 мл, 48,75 ммоль) и гидрид натрия, как 60% в минеральном масле, (1,95 г, 48,75 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) реагировали с выходом 3-циклопентил-3оксопропаннитрила (3,97 г, 93%) как желтого масла, которое использовали непосредственно в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,5 (с, 2Н), 3,13-3,02 (м, 1Н), 1,95 (м, 8Н).
Пример 135А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 133А этап 2, 3-циклопентил-3-оксопропаннитрил (2 г, 14 ммоль) добавляли к смеси этиленгликоля (2,4 мл, 44 ммоль) и хлортриметилсилана (5,5 мл, 44 ммоль) с выходом 2-(2-циклопентил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетонитрила (1,5 г, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,23-4,15 (м, 2Н), 4,12-4,01 (м, 2Н), 2,72 (с, 2Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 1,81-1,45 (м, 8Н).
Пример 135А этап 3.
Согласно способу, описанному в примере 133А этап 3, 2-(2-циклопентил-1,3-диоксолан-2ил)ацетонитрилу (1,5 г, 8,3 ммоль) позволили реагировать с гидроксиламина гидрохлоридом (3,17 г, 45,5 ммоль) и жидким аммонием (7,8 мл, 7 Ν в метаноле), с выходом 2-(2-циклопентил-1,3-диоксолан-2-ил)Ν'-гидроксиацетимидамида, который был непосредственно использован в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,11 (уш. с, 2Н), 4,20-3,95 (м, 4Н), 2,38 (с, 2Н), 2,33-2,22 (м, 1Н), 1,73-1,41 (м, 8Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 215 (М+Н)+.
Пример 135А этап 4.
Согласно способу, описанному для 5-изопропилизоксазол-3-амина в примере 133А этапа 4, 2-(2циклопентил-1,3-диоксолан-2-ил)-Н'-гидроксиацетимидамид (1,99 г, 93 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и подкисляли водным 37% раствором соляной кислоты с выходом 5-циклопентилизоксазол-3-амина (875 мг, 62%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,52 (с, 1Н), 3,86 (уш. с, 2Н), 3,09-3,04 (м, 1Н), 2,04 (д, 2Н), 1,75-1,62 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 153 (М+Н)+.
Пример 135А этап 5.
5-Циклопентилизоксазол-3-амину (875 мг, 5,75 ммоль) позволили реагировать согласно способу, описанному в примере 113В, с выходом фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбамата (1,4 г, 89%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,97 (уш. с, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,29-7,18 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,10-2,04 (м, 2Н), 1,78-1,58 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 273 (М+Н)+.
Пример 135В.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 113С, с использованием соединения 3-(6,7-диметилхиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (95 мг, 0,32 ммоль) и промежуточного продукта фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбамата из предыдущего этапа (130 мг, 0,48 ммоль), с выходом 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (80,60 мг, 53%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ
9,58 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,41 (т, 2Н) 7,26 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,21-3,00 (м, 1Н), 1,66-1,64 (м, 2Н), 1,20-1,18 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 476 (М+Н)+.
Пример 136. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 136А этап 1.
К перемешиваемому раствору 4-фтор-4-метил-3-оксопентаннитрила (1 г, 7,75 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (150 мл) при 0°С добавляли по каплям (триметилсилил)диазометан (4,65 мл как 2,0 М раствор в диэтиловом эфире, 9,30 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение последующих 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом 4-фтор-3-метокси-4-метилпент-2-еннитрила как желтого масла (1 г, 91%), которое перенесли в следующий этап без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,89 (с, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 1,47 (д, 1=21 Гц, 6Н).
Пример 136А этап 2.
К сухому метанолу (10 мл) при комнатной температуре добавляли по порциям металлический натрий (145 мг, 6,30 ммоль). После того как весь металл растворился, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидроксиламина гидрохлорид (438 мг, 6,30 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь
- 130 019350 перемешивали на протяжении 15 мин перед добавлением раствора 4-фтор-3-метокси-4-метилпент-2еннитрила (500 мг, 3,50 ммоль) в сухом метаноле (3 мл). Смесь нагревали при 70°С на протяжении 16 ч. Концентрированную соляную кислоту (0,8 мл, 9,6 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 80°С на протяжении 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением пенки оранжевого цвета, которую растворяли в воде (50 мл) и отрегулировали рН 10, пользуясь водным 1 М раствором №ОН. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого масла. Сырой продукт очищали силикагельной хроматографией, пользуясь элюентом 12% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата, с выходом 5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-амина в виде кремового твердого продукта (64 мг, 13%). ΊI ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,82 (с, 1Н), 4,08 (уш. с, 2Н), 1,71 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 145 (М+Н)+.
Пример 136А этап 3.
Получали из 5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-амина (40 мг, 0,278 ммоль) и 4-хлорфенил хлороформата (54 мг, 0,28 ммоль) согласно способу, описанному в примере 122А этап 3, с выходом 4хлорфенил 5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата как бесцветного твердого продукта (83 мг, 100%). Ίΐ ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,11 (уш. с, 1Н), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 1,76 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 136В.
3-(6,7-Диметоксихниазолин-4-илокси)анилину из примера 113А (90 мг, 0,302 ммоль) и 4-хлорфенил 5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамату из предыдущего этапа (90 мг, 0,302 ммоль) позволили реагировать согласно способу, описанному в примере 122В, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Сырой материал очищали методом силикагельной хроматографии (0-10% метанола в дихлорметане) с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины как бесцветного твердого продукта (37 мг, 26%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,75 (уш. с, 1Н), 9,04 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,40-7,41 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,72 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 468 (М+Н)+.
Пример 137. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 137А этап 1.
К суспензии №1Н (432 мг, 18 ммоль) в ТГФ (40 мл), нагретой с дефлегматором, добавляли по каплям на протяжении 10 мин раствор метил 1-(трифторметил)циклопропанкарбоксилата (2,0 г, 11,9 ммоль) в ацетонитриле (940 мкл, 12 ммоль) и смесь нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределили между эфиром и Н2О, водный слой подкисляли 1 Ν НС1 (водн.), экстрагировали эфиром и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (5-40% ЕЮАс/гексаны) с выходом 3-оксо-3-(1-(трифторметил)циклопропил)пропаннитрила (1,04 г, 5,88 ммоль, 49%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 178 (М+Н)+.
Пример 137А этап 2.
К 3-оксо-3-(1-(трифторметил)циклопропил)пропаннитрилу (230 мг, 1,3 ммоль) в ЕЮН (5 мл, 200°) добавляли Н2О (3,7 мл), 1 Ν №1ОН (водн.) (1,3 мл) и фенилгидразина гидрохлорид (188 мг, 1,3 ммоль) и смесь нагревали при 90°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Н2О, экстрагировали ЕЮАс, органический слой концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (5-25% ЕЮАс/гексаны) с выходом 1-фенил-3-(1-(трифторметил)циклопропил)1Н-пиразол-5-амина (150 мг, 0,56 ммоль, 43%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 268 (М+Н)+.
Пример 137А этап 3.
Используя способ, описанный в примере 118А, 1-фенил-3-(1-(трифторметил)циклопропил)-1Нпиразол-5-амин (150 мг, 0,56 ммоль) использовали вместо анилина с выходом фенил 1-фенил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (129 мг, 0,33 ммоль, 59%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 388 (М+Н)+.
Пример 137В.
Указанное в заголовке соединение получали из фенил 1-фенил-3-(1-(трифторметил)циклопропил)1Н-пиразол-5-илкарбамата (129 мг, 0,33 ммоль), описанного в примере 137А, и 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилина, описанного в примере 113А (100 мг, 0,33 ммоль), используя способ, описанный в примере 115С. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% ЕЮАс/гексаны) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-(фенил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (139 мг, 0,24 ммоль, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,63-7,51 (м, 6Н), 7,48 (д, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,31 (д, 4Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 591 (М+Н)+.
- 131 019350
Пример 138. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4-метокси-3(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 138А.
К раствору 4-метокси-3-трифторметиланилина (500 мг, 2,62 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана добавляли карбонат калия (470 мг, 3,4 ммоль), а потом фенил хлороформат (532 мг, 3,4 ммоль). Этот раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, потом концентрировали и очищали методом силикагельной хроматографии, пользуясь градиентом этилацетат/гексаны 0-20%, с выходом фенил 4-метокси-3-(трифторметил)фенилкарбамата как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,75-7,65 (м, 2Н), 7,60-7,40 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 3Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Пример 138В.
В закрытом реакционном сосуде растворяли 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (100 мг, 0,34 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ и диизопропилэтиламина (90 мкл, 0,51 ммоль) и добавляли ДМАП (50 мг, 0,40 ммоль) и потом карбамат из предыдущего этапа (159 мг, 0,51 ммоль), реакцию нагревали до 80°С на протяжении ночи. Реакцию концентрировали до сухого состояния, а потом растирали с этилацетатом и фильтровали с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4метокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины (67,5 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,97 (д, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,70-7,60 (м, 3Н), 7,5-7,2 (м, 4Н), 6,93 (м, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 3,83 (с, 3Н) ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 582 (М+Н)+.
Пример 139.
Получение 1 -(4-метокси-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Согласно способу из примера 138В 4-метокси-3-(трифторметил)фенилкарбамат (104 мг, 0,34 ммоль), описанный в примере 138А, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)анилином (100 мг, 0,28 ммоль), описанным в примере 117В. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (74 мкл, 0,42 ммоль) и ДМАП (20,0 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между водой и дихлорметаном и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырое масло очищали методом силикагельной хроматографии (метанол/дихлорметан 0-5%) с выходом 1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (18,6 мг, выход 10%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 8,90 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 6,90 (д, 1Н), 4,35 (м, 2Н),
3,99 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 559 (М+Н)+.
Пример 140. Получение 1-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 140А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 3-хлор-5-трифторметиланилин (500 мг, 2,56 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана обрабатывали карбонатом калия (460 мг, 3,33 ммоль) и фенил хлороформатом (521 мг, 3,33 моль). После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре раствор фильтровали и концентрировали до твердого состояния. Растирание с этилацетатом привело к 3-хлор-5(трифторметил)фенилкарбамату как белого твердого продукта, который использовали без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,2-7,1 (м, 2Н), 7,0 (м, 1Н).
Пример 140В.
Полученный карбамат реагировал, как описано в примере 138В, и его выделяли и очищали с выходом указанного в заголовке соединения (26 мг, 15%). Ή ЯМР (ДМСО-б6) 9,30 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 7,40 (м, 3Н), 7,30 (м, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 4,0 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 141. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины.
Пример 141А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 2-амино-4-трифторметилпиридин (462 мг, 2,85 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли карбонат калия (511 мг, 3,7 ммоль), а потом фенил хлороформат (521 мг, 3,33 ммоль). Смесь концентрировали и очищали согласно способу по примеру 138 с выходом фенил 4-(трифторметил)пиридин-2-илкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 9,53 (с, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,6-7,4 (м, 2Н), 7,3-7,2 (м, 2Н), 6,8 (м, 1Н).
Пример 141В.
Полученный карбамат (144 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, и его выделяли и очищали с выходом 55 мг конечного продукта. Ή ЯМР (ДМСО-б6) 9,95 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,56 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н), 7,5-7,3 (м, 4Н), 6,98 (м, 1Н), 3,98 (с, 6Н); ЖХМС (Е8Т) т/ζ 486 (М+Н)+.
- 132 019350
Пример 142. Получение 1-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 142А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 2-хлор-5-трифторметиланилин (500 мг, 2,56 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли карбонат калия (460 мг, 3,33 ммоль), а потом фенил хлороформат (521 мг, 3,33 ммоль). Его отделяли и очищали согласно способу, описанному в примере 140А, с выходом 2-хлор-5-(трифторметил)фенилкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ
8,58 (с, 1Н), 7,7-7,3 (м, 7Н).
Пример 142В.
Полученный карбамат (160 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в способе примера 138В, и его выделяли и очищали с выходом 83 мг конечного продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,76 (с, 1Н), 8,7-8,5 (м, 3Н), 7,74 (д, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,5-7,3 (м, 3Н), 7,24 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 143. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4(трифторметил)пиримидин-2-ил)мочевины.
Пример 143А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, к раствору 4-(трифторметил)пиримидин-2-амина (500 мг, 3,1 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана добавляли карбонат калия (533 мг, 4 ммоль), а потом фенол хлороформат (626 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После 24 ч и добавления дополнительной порции фенил хлороформата, реакцию нагревали до 60°С на протяжении 3 дней. Этот раствор концентрировали до сухого состояния и очищали методом силикагельной хроматографии (пользуясь элюентом с градиентом 0-5% этилацетат/дихлорметан) с выходом фенил 4-(трифторметил)примидин-2-илкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,50 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н).
Пример 143В.
Полученный карбамат (144 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, с выходом 93 мг конечного продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 11,13 (с, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,7-7,4 (м, 6Н), 7,04 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 487 (М+Н)+.
Пример 144. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилфенил)мочевины.
Пример 144А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 4-(трифторметил)пиримидин-2-амин (500 мг, 3,1 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли карбонат калия (533 мг, 4 ммоль), а потом фенил хлороформат (626 мг, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После 24 ч и добавления дополнительной порции фенил хлороформата реакцию нагревали до 60°С на протяжении 3 дней. Этот раствор концентрировали до сухого состояния и очищали методом силикагельной хроматографии (пользуясь элюентом с градиентом 0-5% этилацетат/дихлорметан) с выходом фенил 3-изопропилфенилкарбамата как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,6-7,0 (м, 9Н), 2,9 (м, 1Н), 1,35 (м, 6Н).
Пример 144В.
Полученный карбамат (144 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, с выходом 24 мг конечного продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,61 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 7,7-7,5 (м, 3Н), 7,5-7,2 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,1-68 (м, 4Н), 4,05 (с, 6Н), 2,80 (м, 1Н), 1,17 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 459 (М+Н)+.
Пример 145. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4-(3-метокси-3метилбутокси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 145А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 4-(3-метокси-3-метилбутокси)-3(трифторметил)анилин (490 мг, 1,77 ммоль) растворяли в 20 мл сухого тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли карбонат калия (318 мг, 2,30 ммоль), а потом фенил хлороформат (360 мг, 2,30 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, потом очищали методом силикагельной хроматографии (пользуясь градиентом 0-30% этилацетат/гексаны) с выходом 4-(3-метокси-3метилбутокси)-3-(трифторметил)фенилкарбамата как желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,58 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,35-7,1 (м, 4Н), 6,9 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,1 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н).
Пример 145В.
Полученный карбамат (202 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, его выделяли и очищали методом ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой фенилгексиловой колонкой и градиентом 4070% АСН/вода на протяжении 60 мин) с выходом 82,5 мг указанного в заголовке соединения как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,05 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 4,00 (с, 6Н), 3,10 (с, 3Н), 1,9 (м, 2Н), 1,16 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 601 (М+Н)+.
- 133 019350
Пример 146. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(6трифторметил)пиримидин-4-ил)мочевины.
Пример 146А.
Согласно способу, описанному в примере 113В, 6-(трифторметил)пиримидин-4-амин (480 мг, 2,94 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляли карбонат калия (528 мг, 3,82 ммоль), а потом фенил хлороформат (598 мг, 3,82 ммоль). Дополнительный эквивалент фенил хлороформата добавили после перемешивания на протяжении ночи и реакцию нагревали до 60°С на протяжении 2 дней. Сырой продукт очищали с выходом фенил 6-(трифторметил)пиримидин-4-илкарбамата как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,12 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,7-7,2 (м, 5Н).
Пример 146В.
Полученный карбамат (144 мг, 0,51 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, и его выделяли и очищали с выходом 15 мг конечного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,26 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,5-7,3 (м, 3Н), 7,08 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 487 (М+Н)+.
Пример 147. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 147А этап 1.
Гидрид натрия (138 мг, 5,7 ммоль) суспендировали в круглодонной колбе в 20 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. К этой суспензии добавляли 2-метоксиэтанол (364 мг, 4,8 ммоль) по каплям и реакцию перемешивали на протяжении 30 мин. Раствор 2-фтор-4-нитро-1-трифторметилбензола (1,0 г, 4,8 ммоль) обрабатывали 1 мл сухого тетрагидрофурана и по каплям добавляли гидрид натрия. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор затем концентрировали до сухого состояния и распределяли между этилацетатом и водой, а потом дважды экстрагировали. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырое масло очищали методом силикагельной хроматографии (пользуясь градиентом 0-10% этилацетат/гексан). Соединение с главным пиком собирали, концентрировали до твердого состояния, а потом растирали с гексаном и фильтровали с выходом 2-(2-метоксиэтокси)-4-нитро-1-трифторметилбензола (711 мг, выход 47%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,0 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 4,4 (м, 1Н), 3,7 (м, 2Н), 3,3 (м, 3Н).
Пример 147А этап 2.
Соединение 2-(2-метоксиэтокси)-4-нитро-1-трифторметилбензол с предыдущего этапа растворяли в 5 мл этилацетата, к которому добавляли 10% палладий-на-углероде. Колбу трижды вакуумировали и барботировали водородом. После перемешивания в атмосфере водорода на протяжении ночи при комнатной температуре раствор фильтровали и концентрировали с выходом 3-фтор-4трифторметилфениламина (610 мг, 97%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,18 (д, 1Н), 6,3 (с, 1Н), 6,1 (д, 1Н), 5,8 (с, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 3,6 (м, 2Н), 3,3 (с, 3Н).
Пример 147А этап 3.
Амин с предыдущего этапа (610 мг, 2,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли карбонат калия (466 мг, 3,4 ммоль). К этому раствору добавляли фенил хлороформат (447 мг, 2,9 ммоль) и раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор фильтровали через целит, концентрировали и потом распределяли между дихлорметаном и водой, потом экстрагировали дополнительной порцией дихлорметана. Экстракты соединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенилкарбамата как твердого продукта (820 мг, 88%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,6 (с, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,3 (м, 3Н), 7,1 (д, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,3 (д, 3Н).
Пример 147В.
Как описано в примере 113С, соединение 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (90 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (78 мкл, 0,45 ммоль), 4-(диметиламино)пиридином (4 мг, 0,03 ммоль) и фенил 3-(2-метоксиэтокси)-4(трифторметил)фенилкарбаматом (161 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении 3 ч. После удаления растворителя сырой материал очищали методом силикагельной хроматографии (этилацетат/дихлорметан 1:1) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенил)мочевины (109,5 мг, 65%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,14 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 4,17-4,14 (м, 2Н), 4,04 (с, 6Н), 3,69-3,67 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 559 (М+Н)+.
Пример 148. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4(трифторметил)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в примере 147В, используя 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (95 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-(2метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенилкарбамат, описанный в примере 147А (161 мг, 0,45 ммоль).
- 134 019350
Смесь перемешивали при 50°С на протяжении ночи. После удаления растворителя добавляли дихлорметан и осажденный твердый продукт отфильтровывали, промывали ДХМ и сушили с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-4-(трифторметил)фенил)мочевины (78 мг, 45%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,15 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,55-7,42 (м, 4Н), 7,35 (д, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 4,00 (с, 6Н), 3,69-3,68 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 149. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(морфолин-4карбонил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 149А этап 1.
В круглодонной колбе растворяли 3-нитро-5-трифторметилбензойную кислоту (5,0 г, 21,3 ммоль) в 40 мл сухого ДМФ, к этому раствору добавляли гидроксибензотриазол (5,8 г, 42,5 ммоль) и ЭКДИ (8,2 г, 42,5 ммоль) и раствор перемешивали на протяжении 1 ч при комнатной температуре. В конце этого времени добавляли морфолин (2,2 г, 25,5 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении ночи. Раствор потом концентрировали до сухого состояния и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и комбинированные экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматографическая очистка силикагелем и элюирование этилацетатом/гексаном с градиентом 0-35% на протяжении 80 мин привели к морфолин-4-ил-(3-нитро-5-трифторметилфенил)метанону (1,8 г). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,6 (д, 2Н), 8,3 (с, 1Н), 3,8-3,6 (уш.м, 4Н), 3,56 (уш., 2Н), 3,33 (уш. с, 2Н).
Пример 149А этап 2.
Морфолин-4-ил-(3-нитро-5-трифторметилфенил)метанон (800 мг, 2,6 ммоль) из предыдущего этапа растворяли в 40 мл этилацетата. К этому раствору добавляли 10% палладия-на-углероде, реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре на протяжении ночи. Раствор фильтровали через целит и концентрировали с выходом 3-(морфолин-4-карбонил)-5(трифторметил)фениламина (688 мг). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 6,90 (с, 1Н), 6,75 (д, 2Н), 5,6 (уш., 6Н).
Пример 149А этап 3.
3-(Морфолин-4-карбонил)-5-(трифторметил)фениламин (688 мг, 2,5 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране и добавляли карбонат калия (451 мг, 3,3 ммоль), а потом фенил хлороформат (432 мг, 2,76 ммоль) и раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Этот раствор фильтровали через целит и концентрировали до твердого состояния. Это распределяли между дихлорметаном и рассолом, дважды экстрагировали. Экстракты объединяли и сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до твердого. Твердое соединение растирали с эфиром, твердое вещество собирали фильтрацией с выходом фенил 3-(морфолин-4-карбонил)-5-(трифторметил)фенилкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,7 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,3 (м, 3Н), 7,2 (м, 3Н), 3,6 (уш.м, 6Н).
Пример 149В.
Полученный карбамат (180 мг, 0,45 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В. Отделение и очистку завершили, пользуясь методом силикагельной хроматографии (0-100% этилацетат/гексан) с выходом указанного в заголовке соединения (78 мг, выход 29%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,60 (д, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,95 (м, 1Н), 4,10 (с, 6Н), 3,63 (м, 6Н), 3,2 (д, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 598 (М+Н)+.
Пример 150. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 150А этап 1.
В круглодонной колбе растворяли 2-фтор-4-нитро-1-трифторметилбензол (1,00 г, 4,78 ммоль) в 10 мл метанола. К этому раствору добавляли 10% палладия-на-углероде (100 мг) и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи в атмосфере водорода (1 атм). Раствор фильтровали и концентрировали с выходом 3-фтор-4-трифторметилфениламина. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,3 (м, 1Н), 6,6 (д, 2Н), 6,2 (с, Н).
Пример 150А этап 2.
Вышеупомянутый амин (600 мг, 3,35 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ДМФ. К этому раствору добавляли карбонат калия (603 мг, 4,36 ммоль), а потом по каплям добавляли фенил хлороформат (577 мг, 3,69 ммоль), как и раствор ДМФ, и реакцию перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор фильтровали и концентрировали до масла. Масло очищали методом силикагельной хроматографии (с градиентом 10-50% этилацетат/гексан) с выходом 584 мг фенил 3-фтор-4(трифторметил)фенилкарбамата. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,9 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,6 (д, 1Н), 7,4 (м, 3Н), 7,2 (м, 2Н).
Пример 150В.
Этот способ, описанный в примере 138В, использовали в реакции промежуточного продукта карбамата из предыдущего этапа (135 мг, 0,45 ммоль) с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (58 мкл, 0,45 ммоль) и
- 135 019350
ДМАП (3,7 мг, 0,03 ммоль). Отделение и очистку завершили, пользуясь методом силикагельной хроматографии, элюировали этилацетат/дихлорметаном с градиентом 10-50% с выходом указанного в заголовке соединения (112 мг, выход 74%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,43 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,40 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 6,9 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 503 (М+Н)+.
Пример 151. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(морфолинометил)-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 151А этап 1.
В круглодонной колбе морфолино(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)метанон (1,60 г, 5,25 ммоль) растворяли в 8 мл безводного ТГФ и охлаждали до 0°С. К этому раствору по каплям добавляли 2 М раствор боран-диметил сульфида (10,5 мл, 21 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор потом концентрировали до масла. Раствор распределяли между дихлорметаном и водой, потом нащелачивали раствором 1 М гидроксида натрия и дважды экстрагировали. Экстракты соединяли, промывали водой и рассолом. Потом их сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, пользуясь методом силикагельной хроматографии (с градиентом 0-50% этилацетат/гексан) с выходом 4-(3-нитро-5-трифторметилбензил)морфолин (409 мг, выход 27%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,46 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 3,7 (с, 2Н), 3,6 (м, 4Н), 2,4 (с, 4Н).
Пример 151А этап 2.
Нитро соединение с предыдущего этапа растворяли в 6 мл этилацетата, к этому раствору добавляли 10% палладий-на-углероде. Раствор вакуумировали, трижды барботировали водородом и перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с выходом 3-морфолин-4-илметил-5-трифторметилфениламина (350 мг, выход 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 6,78 (с, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 5,6 (с, 2Н), 4,0 (м, 4Н), 3,58 (д, 2Н), 2,22 (м, 4Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 233 (М+Н)+.
Пример 151А этап 3.
Амин (350 мг, 1,3 ммоль) растворяли в 8 мл сухого ТГФ и добавляли карбонат калия (242 мг, 1,7 ммоль), а потом фенол хлороформат (232 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до сухого состояния. Полученное масло распределяли между этилацетатом и водой и дважды экстрагировали. Полученные экстракты соединяли и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом фенил 3-(морфолинометил)-5-(трифторметил)фенилкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,58 (с, 1Н), 7,8 (д, 2Н), 7,4 (м, 2Н), 7,3 (м, 4Н), 3,6 (м, 6Н), 2,37 (с, 4Н).
Пример 151В.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-(морфолинометил)-5(трифторметил)фенилкарбамата (140 мг, 0,37 ммоль) с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (78 мг, 0,25 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (64 мкл, 0,37 ммоль) и ДМАП (3,0 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого состояния, а потом растирали с метанолом и фильтровали, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(морфолинометил-5-(трифторметил)фенил)мочевины (47 мг, выход 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,51 (с, 3Н), 3,38 (с, 2Н), 2,35 (с, 4Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 584 (М+Н)+.
Пример 152. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 152А этап 1.
В круглодонной колбе, барботированной аргоном, 60% суспензию гидрида натрия в минеральном масле (1,30 г, 34 ммоль) дважды промывали гексаном и суспендировали в 20 мл сухого ТГФ. Раствор нагревали до 75°С и добавляли этилдифторпропионат (3,00 г, 22 ммоль) и ацетонитрил (1,78 мл) в 5 мл сухого ТГФ по каплям на протяжении 30 мин. Температуру реакции снизили до 65°С и перемешивали на протяжении ночи. Смесь потом концентрировали до масла и распределяли между водой и эфиром, дважды экстрагировали для удаления какого-либо оставшегося масла или других примесей. Водный слой подкисляли до рН 1 10% НС1 и раствор дважды экстрагировали. Эти экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до сырого масла. Сырой продукт очищали, пользуясь методом силикагельной хроматографии с градиентом 10-40% этилацетат/гексан, с выходом 4,4-дифтор-3оксопентаннитрила. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,95 (с, 2Н), 1,86 (м, 3Н).
Пример 152А этап 2.
Полученный выше кетонитрил (100 мг, 0,75 ммоль) растворяли в 2 мл этанола, к этому раствору добавляли водный раствор гидроксида натрия (33 мг, 0,82 ммоль) в 2 мл воды и перемешивали на протяжении 10 мин. К этому раствору добавляли гидроксиламина сульфат (135 мг, 0,82 ммоль) одной порцией и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Реакцию потом нагревали до 80°С на протяжении ночи. Раствор концентрировали до половины объема, разбавляли водой и дважды экстрагировали эфиром. Эфирные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом 3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-иламина (100 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,3 (с, 1Н), 4,7 (с,
- 136 019350
2Н), 2,0 (м, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 149 (М+Н)+.
Пример 152А этап 3.
3-(1,1-Дифторэтил)изоксазол-5-иламин (100 мг, 0,68 ммоль) из предыдущего этапа растворяли в 6 мл сухого ТГФ. К этому раствору добавляли карбонат калия (122 мг, 0,88 ммоль) и фенил хлороформат (138 мг, 0,88 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали до желтого масла, очищали, пользуясь силикагельной хроматографией с градиентом этилацетат/гексан 0-20% на протяжении 70 мин, с выходом фенил 3-(1,1дифторэтил)изоксазол-5-илкарбамата (141 мг) как масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,1 (с, 1Н), 7,4-7,1 (м, 5Н), 6,9 (м, 1Н), 6,4 (с, 1Н), 4,9 (с, 1Н), 2,0 (м, 3Н).
Пример 152В.
Карбамат с предыдущего этапа (141 мг, 0,52 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, с 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (156 мг, 0,52 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (136 мкл, 0,37 ммоль) и ДМАП (3,0 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и распределяли между водой и дихлорметаном и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Масло очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с использованием фенилгексиловой обратно-фазовой колонки с градиентом 40-70% АС.А/Н3О на протяжении 60 мин. Собирали соединение с главным пиком, концентрировали и лиофилизовали, с выходом указанного в заголовке соединения (66 мг, выход 27%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,70 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,45 (м, 3Н), 7,40 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,25 (с, 6Н), 3,99 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 2,0 (с, 4Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 472 (М+Н)+.
Пример 153. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 153А.
Используя способ, описанный в примере 161С, 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин (2,00 г, 9,3 ммоль) реагировал с фенил хлороформатом (1,6 г, 10,2 ммоль) и К2СО3 (1,7 г, 12,1 ммоль) в ТГФ (20 мл), который очищали методом силикагельной хроматографии (0-50% ЕЮАс/гексан) с выходом фенил 3трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (1,3 г, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,0 (с, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,40 (м, 3Н), 7,08-7,23 (м, 3Н), 6,37 (с, 1Н), 1,3 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 336 (М+Н)+.
Пример 153В.
Полученный карбамат (151 мг, 0,45 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь диизопропилэтиламином (80 мкл/0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч при 50°С реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии (элюировали 0-85% этилацетат/гексаном) с выходом указанного в заголовке соединения (68 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,13 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,47 (с, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 539 (М+Н)+.
Пример 154. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины.
Согласно способу, описанному в примере 138В, фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5илкарбамат (151 мг, 0,45 ммоль) из примера 153А реагировал с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилином из примера 115В (89 мг, 0,30 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч при 50°С реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт растирали с 1:1 дихлорметан/гексаном и твердый продукт удаляли фильтрованием с выходом указанного в заголовке соединения (83 мг, выход 50%). !Н ЯМР (555 МГц, ДМСО-б6) δ 9,24 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,40 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 555 (М+Н)+.
Пример 155. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 155А этап 1.
Метил 1-(трифторметил)циклобутанкарбоксилат (2 г, 11 ммоль) реагировал согласно способу, описанному в примере 122А этап 1, с выходом 3-оксо-3-(1-(трифторметил)циклобутил)пропаннитрила как желтого масла (1,68 г, 80%), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,70 (с, 2Н), 2,39-2,65 (м, 4Н), 1,95-2,15 (м, 2Н).
Пример 155А этап 2.
3-Оксо-3-(1-(трифторметил)циклобутил)пропаннитрил (500 мг, 2,6 ммоль) реагировал согласно способу, описанному в примере 122А этап 2, с выходом 3-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5амина как бесцветного твердого продукта (210 мг, 39%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,04 (с, 1Н), 4,55
- 137 019350 (уш. с, 2Н), 2,40-2,60 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н).
Пример 155А этап 3.
3-(1-(Трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-амин (210 мг, 1,0 ммоль) реагировал согласно способу, описанному в примере 12А этап 3, с выходом фенил 3-(1-(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5илкарбамата как бесцветного твердого продукта (320 мг, 98%). 1Н ЯМР (327 МГц, ДМСО-й6) δ 12,17 (с, 1Н), 7,10-7,54 (м, 5Н), 6,08 (с, 1Н), 2,50-2,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 327 (М+Н)+.
Пример 155В.
Полученный промежуточный продукт карбамата (147 мг, 0,45 ммоль) из предыдущего этапа реагировал, как описано в примере 138В, с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (89 мг, 0,30 ммоль) и диизопропилэтиламином (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 0-100% этилацетат/гексан на протяжении 60 мин. Подходящие фракции концентрировали до твердого продукта с массой 74 мг. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,48 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,58 (м, 4Н), 2,03 (с, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 530 (М+Н)+.
Пример 156. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(1трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-(1(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5-илкарбамата (147 мг, 0,45 ммоль) с 3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)анилина из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии (элюировали 0-100% этилацетат/гексаном) с выходом указанного в заголовке соединения (42 мг). !Н ЯМР (546 МГц, ДМСО-й6) δ 10,49 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,7-7,2 (м, 5Н), 6,08 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,58 (м, 4Н), 2,03 (с, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 546 (М+Н)+.
Пример 157. Получение 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 157А.
Согласно способу, описанному в примере 161С, 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-амин (1,0 г, 6,5 ммоль) и К2СО3 (1,17 г, 8,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) реагировали с фенил хлороформатом (1,12 г, 7,2 ммоль). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 0-50% ΕΐОΑс/гексан с выходом фенил 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (0,53 г, 31%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,2 (с, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 157В.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-трет-бутил-1-метил-1Нпиразол-5-илкарбамата (123 мг, 0,45 ммоль) с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилином из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 0-100% этилацетат/гексан на протяжении 60 мин. Подходящие фракции концентрировали до твердого продукта с массой 102 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,65-7,15 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,65 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 493 (М+Н)+.
Пример 158. Получение 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 158А.
Согласно способу, описанному в примере 161С, к суспензии 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5амина (1,0 г, 6,5 ммоль) и К2СО3 (1,17 г, 8,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли фенил хлороформатом (1,12 г, 7,2 ммоль). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 0-50% ΕΐОΑс/гексан с выходом фенил 3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (0,53 г, 31%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,2 (с, 1Н), 7,43 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 6,06 (с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 274 (М+Н)+.
Пример 158В.
Полученный карбамат (123 мг, 0,45 ммоль) реагировал, как описано в примере 138В, с промежуточным амином (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь диизопропилэтиламином (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч при 50°С реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии, элюировали с градиентом 0-100% этилацетат/гексан с выходом указанного в заголовке соединения (102 мг, выход 71%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,20 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,30 (м,
- 138 019350
1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,54 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 477 (М+Н)+.
Пример 159. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси]фенил)мочевины.
Пример 159А этап 1.
К раствору 5-фтор-4-(фторметил)-4-метил-3-оксопентаннитрила (1,00 г, 6,2 ммоль) и №ЮН (0,272 г, 6,8 ммоль) в ЕЮН (5 мл) и воде (5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксиламин сульфата (1,12 г, 6,8 ммоль) в воде (5 мл). К смеси добавляли дополнительный №ЮН до тех пор, пока достигли рН 8. После нагревания до 100°С в течение 2 ч реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты промывали водой, сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии, элюировали с градиентом 0-50% ЕЮАс/гексан с выходом 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амина как твердого продукта (0,191 г, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,16 (с, 1Н), 4,63 (кв, 2Н), 4,5 (кв и уш., 4Н), 1,37 (с, 3Н); ЖХМС (Е8Ц т/ζ 177 (М+Н)+.
Пример 159А этап 2.
Используя способ, описанный в примере 161С, 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5амин (0,19 г, 1,08 ммоль) реагировал с фенил хлороформатом (0,235 г, 1,5 ммоль) и К2С03 (0,276 г, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл), который очищали методом силикагельной хроматографии (10-25% ЕЮАс/гексан) с выходом фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата как твердого продукта (0,319 г, 100%). 1Н ЯМР (297 МГц, СЭС13) δ 7,83 (с, 1Н), 7,17-7,45 (м, 5Н), 6,23 (с, 1Н), 4,69 (дкв, 2Н), 4,50 (дкв, 2Н), 1,40 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 159В.
Смесь фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (0,158 г, 0,5 ммоль), 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропиэтиламина (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 5 ч. Реакцию заливали насыщенным NаНС03 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Соединение очищали методом силикагельной хроматографии с 40-95% ЕЮАс/гексан как элюента с выходом 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси]фенил)мочевины как твердого продукта (0,115 г, 58%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,33 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,27 (с и д, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,56 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 500 (М+Н)+.
Пример 160. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио]фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, смесь фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-5-илкарбамата, описанного в примере 159А (0,158 г, 0,5 ммоль), 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилина из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 5 ч, с выходом 1-[3-(1,3дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил]-3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины как твердого продукта (0,114 г, 55%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,38 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 6,22 (с, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 1,28 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 516 (М+Н)+.
Пример 161. 1-[3 -(6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)фенил] -3-[1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-5 -ил] мочевина.
Пример 161А этап 1.
К раствору триэтил ортоацетата (8,11 г, 50 ммоль) и пиридина (9,10 г, 115 ммоль) в СН2С12 (50 мл) при 0°С по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (21,00 г, 100 ммоль). После того как его перемешали при комнатной температуре на протяжении ночи, его заливали насыщенным холодным раствором NаНС03 и промывали водой. Органический слой высушили над Мд804 и концентрировали под пониженным давлением с выходом 4,4-диэтокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она как масла (10,116 г, 95%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,94 (с, 1Н), 4,37 (кв, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 1,46 (т, 3Н), 1,42 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 213 (М+Н)+.
Пример 161А этап 2.
К раствору 4,4-диэтокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (7,94 г, 37,4 ммоль) в МеСN (30 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям 28% раствор ΝΗ40Η в воде (7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После удаления растворителя при пониженном давлении к смеси добавляли СН2С12 и промывали водой. Органический слой сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении с выходом (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она как твердого продукта (6,371 г, 93%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,79 (уш., 1Н), 5,66 (уш., 1Н), 5,13 (с, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 1,38 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 184 (М+Н)+.
Пример 161А этап 3.
Смесь (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-2-она (2,93 г, 16 ммоль) и фенилгидразина (1,947 г, 18 ммоль) в ЕЮН (15 мл) нагревали при 95°С на протяжении 8 ч. Реакцию заливали водой и экстраги
- 139 019350 ровали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом элюентов 5-25% ЕЮАс/гексан с выходом 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина как желтого твердого продукта (2,23 г, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,51 (м, 5Н), 5,87 (с, 1Н), 3,93 (уш., 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 228 (М+Н)+.
Альтернативный способ получения 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина.
Пример 161В этап 1.
К суспензии ЫаН (2,88 г, 120 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 80°С по каплям добавляли раствор метил 2,2,2-трифторацетата (10,244, 80 ммоль) в МеСЫ (5,377 г, 130 ммоль) на протяжении 40 мин. Смесь нагревали при 70°С на протяжении 2 ч и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию заливали водой, подкисляли 10% НС1 раствором до рН 1 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом 4,4,4трифтор-3-оксобутаннитрила как масла (9,084 г, 83%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,93 (с, 2Н).
Пример 161В этап 2.
Смесь 4,4,4-трифтор-3-оксобутаннитрила (2,05 6 г, 15 ммоль) и фенилгидразин гидрохлорида (2,169 г, 15 ммоль) в ЕЮН нагревали при 90°С на протяжении 8 ч. К реакции добавляли воду, нащелачивали насыщенным раствором ЫаНС03 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5амина как желтого твердого продукта (3,089 г, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 3,95 (уш., 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 228 (М+Н)+.
Пример 161С.
К суспензии 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина (1,136 г, 5 ммоль) и К2С03 (1,035, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли раствор фенил хлороформата (0,939 г, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре на протяжении ночи, смесь заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (1,714 г, 99%). !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,55 (м, 5Н), 7,39 (м, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 6,86 (м, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 161Ό.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 159В, пользуясь фенил 1фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом из предыдущего этапа (0,139 г, 0,4 ммоль), 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч с выходом 1-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,116 г, 53%). !Н ЯМР (551 МГц, ДМСО-й6) δ 9,32 (д, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,54-7,62 (м, 7Н), 7,39 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 551 (М+Н)+.
Пример 162. Получение 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины.
Пример 162А этап 1.
К смеси гидроксиламин сульфата (0,59 г, 3,6 ммоль) и ЫаНС03 (0,700 г, 8,3 ммоль) в МеОН (1 мл) и воды (10 мл) добавляли 5-фтор-4-(фторметил)-4-метил-3-оксопентаннитрил (0,483 г, 3 ммоль). После нагревания до 60°С в течение 8 ч добавляли 10% НС1 до достижения рН 1. Нагревали при 60°С в течение 3 ч, нащелачивали насыщенным ЫаНС03 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3амина как твердого продукта в виде игл (0,289 г, 55%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,76 (с, 1Н), 4,59 (кв, 2Н), 4,50 (кв и уш., 4Н), 1,37 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 177 (М+Н)+.
Пример 162А этап 2.
Используя способ, описанный в примере 161С, 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3амин (0,287 г, 1,6 ммоль) реагировал с фенил хлороформатом (0,313 г, 2 ммоль) в присутствии К2С03 (0,345 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) и очищали методом силикагельной хроматографии (с градиентом 525% ЕЮАс/гексан как элюента) с выходом фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3илкарбамата как твердого продукта (0,358 г, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,17 (уш., 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,67 (кв, 2Н), 4,51 (кв, 2Н), 1,42 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 297 (М+Н)+.
Пример 162В.
Смесь фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата с предыдущего этапа (0,089 г, 0,3 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (0,089 г, 0,3 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,03 г) в ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд§04 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (с 70-95% ЕЮАс/гексан как элюента) с выходом 1-[-5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]- 140 019350
3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины как твердого продукта (0,055 г, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,70 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 500 (М+Н)+.
Пример 163. Получение 1-(3-циклопентилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 163А.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в примере 113В, но замещая 3-циклопентилизоксазол-5-амином (675 мг, 4,44 ммоль) 5-фенилизоксазол-3-амин, с выходом фенил 3-циклопентилизоксазол-5-илкарбамата (528 мг, 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,21 (уш. с, 1Н), 7,44-7,39 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 6,06 (с, 1Н), 3,17-3,07 (м, 1Н), 2,06-1,99 (м, 2Н), 1,76-1,63 (м, 6Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 273 (М+Н)+.
Пример 163В.
Используя способ, описанный в примере 113С, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (104 мг, 0,35 ммоль) и карбамат из предыдущего этапа (124 мг, 0,45 ммоль) реагировали в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина (73 мкл, 0,42 ммоль) с выходом 1-(3-циклопентилизоксазол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (75,22 мг, 45%) как белого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,18 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,56-7,39 (т, 2Н) 7,29 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,04-3,01 (м, 1Н), 1,99-1,93 (м, 2Н), 1,69-1,61 (м, 6Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 476 (М+Н)+.
Пример 164. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Пример 164А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 161А этапа 3, (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен-
2-он (2,34 г, 12,78 ммоль) и метилгидразин (0,645 г, 14 ммоль) реагировали в Е!ОН (10 мл) при 95°С на протяжении 8 ч и очищались методом силикагельной хроматографии с 30-40% Е!ОАс/гексан как элюента с выходом 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина как твердого продукта (1,733 г, 68,3%). ТП: 100-101°С. !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,80 (с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,62 (уш., 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 166 (М+Н)+.
Пример 164В.
Используя способ, описанный в примере 161С, 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амин (1,70 г, 10,3 ммоль) и фенил хлороформат (1,88 г, 12 ммоль) реагировали с выходом фенил 1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (0,760 г, 26%); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 164С.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамат с предыдущего этапа (0,114 г, 0,4 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 3 ч с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,047 г, 24%). 1Н ЯМР (489 МГц, С1)С1;) δ 9,6 (уш., 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,08 (с, 6Н), 3,93 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 165. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)мочевины.
Пример 165А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 161А этапа 3, (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1-трифторбут-3-ен2-он (1,83 г, 10 ммоль) и метилгидразин сульфат (1,586 г, 11 ммоль) реагировали и сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (с 0-10% Е!ОАс/СН2С12 как элюенты) с выходом 1-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амина как твердого продукта (0,381 г, 23%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,94 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,67 (уш., 2Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 166 (М+Н)+.
Пример 165А этап 2.
Используя способ, описанный в примере 161С, 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амин (0,38 г, 2,3 ммоль) и фенил хлороформат (0,438 г, 2,8 ммоль) реагировали в присутствии К2СО3 (0,415, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) с выходом фенил 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбамата как твердого продукта (0,465 г, 71%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,05 (с, 1Н), 7,17-7,45 (м, 5Н), 6,93 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 286 (М+Н)+.
Пример 165В.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3илкарбамат с предыдущего этапа (0,114 г, 0,4 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 3 ч с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-метил-3
- 141 019350 (трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,041 г, 21%). 1Н ЯМР (489 МГц, С1)С1;) δ 9,6 (уш., 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,33 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,08 (с, 6Н), 3,93 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 166. Получение этил 2-(3-трет-бутил-5-{3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил]уреид}-1Н-пиразол-1-ил)ацетата.
Пример 166А этап 1.
Смесь этил 2-гидразинацетата гидрохлорида (0,309 г, 2 ммоль), №1НС03 (0,185 г, 2,2 ммоль) и 4,4диметил-3-оксопентаннитрила (0,250 г, 2 ммоль) в Εΐ0Н (10 мл) нагревали при 60°С на протяжении ночи. Реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении с выходом этил 2-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)ацетата как твердого продукта (0,369 г, 82%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 5,50 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н), 3,57 (уш., 2Н), 1,29 (т, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 226 (М+Н)+.
Пример 166А этап 2.
По способу, описанному в примере 161С, пользуясь 2-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)ацетатом (1,68 г, 7,46 ммоль), фенил хлороформатом (1,284 г, 8,2 ммоль) и К2С03 (1,52 г, 11 ммоль) в ТГФ (20 мл), который очищали методом силикагельной хроматографии 0-40% Εΐ0Ас/гексан как элюента, с выходом этил 2-[3-трет-бутил-5-(феноксикарбониламино-1Н-пиразол-1-ил]ацетата как твердого продукта (1,115 г, 43%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,37-7,43 (м, 2Н),7,25-7,27 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,28 (кв, 2Н), 1,33 (т, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 346 (М+Н)+.
Пример 166В.
По способу, описанному в примере 159В, этил 2-[3-трет-бутил-5-(феноксикарбониламино)-1Нпиразол-1-ил]ацетат из предыдущего этапа (0,138 г, 0,4 ммоль) реагировал с 3-(6,7-диметоксихиназолин-
4-илокси)анилином из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 7 ч с выходом этил 2-(3-трет-бутил-5-{3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил]уреид}-1Н-пиразол-1-ил)ацетата как твердого продукта (0,145 г, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 1,19 (т и с, 12Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 549 (М+Н)+.
Пример 167. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]мочевины.
Пример 167А этап 1.
К суспензии 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропановой кислоты (10,06 г, 75 ммоль) в МеОН по каплям добавляли 2,0 М раствор (триметилсилил)диазометана в диэтиловом эфире и перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После концентрирования растворителя при пониженном давлении реакцию заливали насыщенным раствором NаНС03 и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении с выходом метил 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропаноата как масла (3,79 г, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,64 (д, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,60 (д, 2Н), 2,89 (уш., 2Н), 0,96 (с, 3Н).
Пример 167А этап 2.
К раствору метил 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метипропаноата (13,04 г, 88 ммоль) и 2,6лутидина (26,79 г, 250 ммоль) в СН2С12 при -78°С в атмосфере аргона чистый трифторуксусный ангидрид добавляли по каплям (50,00 г, 177 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении 2 ч, за время которого температура поднялась до комнатной температуры и смесь перемешивали на протяжении последующих 2 ч при комнатной температуре. Реакцию залили СН2С12 (200 мл), промыли 3% раствором НС1 (200 мл), сушили над Мд804 и концентрировали до сухого состояния с выходом масла. Это масло растворяли в ТГФ (50 мл) и охлаждали на ледовой бане. К этому добавляли 1,0 М раствор тетрабутиламмоний фторида в ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После концентрирования растворителя при пониженном давлении добавляли СН2С12 (400 мл) и раствор дважды промывали рассолом (200 млх2), сушили над Мд804 и концентрировали при пониженном давлении. Его дистиллировали при пониженном давлении и фракцию собирали при около 60°С с выходом метил 3фтор-2-(фторметил)-2-метилпропаноата как масла (2,89 г, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 4,33-4,66 (м, 4Н), 3,67 (с, 3Н), 1,14 (с, 3Н).
Пример 167А этап 3.
Согласно способу, описанному в примере 161В этап 1, метил 3-фтор-2-(фторметил)-2метилпропаноат (5,21 г, 34,2 ммоль), №1Н (1,248 г, 52 ммоль) и МеСN (2,791 г, 68 ммоль) в ТГФ (40 мл) нагревали при 70°С на протяжении ночи с выходом 5-фтор-4-(фторметил)-4-метил-3-оксопентаннитрила как масла (4,412 г, 80%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 4,67 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 1,27 (с, 6Н).
Пример 167А этап 4.
Согласно способу, описанному в примере 161В этап 2, 5-фтор-4-(фторметил)-4-метил-3оксопентаннитрил (0,81 г, 5 ммоль) и фенилгидразин гидрохлорид (0,868 г, 14 ммоль) в БЮН нагревали при 95°С на протяжении 2 ч с выходом 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина
- 142 019350 как твердого продукта (0,75 г, 52%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 252 (М+Н)+.
Пример 167В.
Согласно способу, описанному в примере 161С, к раствору 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1фенил-1Н-пиразол-5-амина (0,75 г, 2,98 ммоль) в ТГФ (25 мл) и К2СО3 (1,037 г, 7,5 ммоль) добавляли фенил хлороформат (0,548 г, 3,5 ммоль). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (с градиентом элюентов 10-25% ЕЮАс/гексан) с выходом фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (1,143 г, 100%). 1Н ЯМР (372 МГц, СГОСЕ) δ 7,5 (м, 3Н), 7,4 (м, 4Н), 7,2 (м, 4Н), 6,6 (с, 1Н), 4,75 (кв, 2Н), 4,55 (кв, 2Н), 1,4 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 372 (М+Н)+.
Пример 167С.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил1Н-пиразол-5-илкарбамат из предыдущего этапа (0,186 г, 0,5 ммоль) реагировал с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч с выходом 1-[3-(1,3-дифтор-
2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-локси)фенил]мочевины как твердого продукта (0,037 г, 16%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,16 (с, 1Н), 8,54 (с, 2Н), 7,56 (м, 7Н), 7,50 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,58 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 168. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[3-(2-этоксипропан-2ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Пример 168А.
Согласно способу, описанному в примере 161В этап 2, пользовались 4-фтор-4-метил-3оксопентаннитрилом (0,77 г, 6 ммоль) и фенилгидразин гидрохлоридом (0,954 г, 6,6 ммоль) в ЕЮН при 95°С на протяжении 3 ч, который очищали методом силикагельной хроматографии с 10-35% ЕЮАс/гексан с выходом 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина как твердого продукта (0,315 г, 24%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,54 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 3,83 (уш., 2Н), 3,35 (кв, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 1,15 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 246 (М+Н)+.
Пример 168В.
Используя способ, описанный в примере 161С, 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5амин (0,429 г, 1,75 ммоль) и фенил хлороформат (0,329 г, 2,1 ммоль) реагировали в присутствии К2СО3 (0,415 г, 3 ммоль) в ТГФ (15 мл), продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 15-35% ЕЮАс/гексан как элюента с выходом фенил 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5илкарбамата как твердого продукта (0,594 г, 93%). 1Н ЯМР (300 МГц, СГОСЕ) δ 7,53 (м, 5Н), 7,41-7,48 (м, 4Н), 7,14-7,38 (м, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 3,37 (кв, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,14 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 320 (М-ОЕ1)+.
Пример 168С.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (0,098 г, 0,33 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 3 ч с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[3-(2-этоксипропан-2-ил)-1фенил-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,113 г, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,25 (уш., 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,54 (м, 6Н), 7,39 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,25 (кв, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,03 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 523 (М-ОЕ1)+.
Пример 169. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-фенил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)мочевины.
Пример 169А этап 1.
К раствору №ЮЕ1 (10,893 г, 160 ммоль) в ЕЮН (60 мл) добавляли фенилгидразин (4,466 г, 41,3 ммоль). После перемешивания на протяжении 10 мин к раствору добавляли (2)-4,4,4-трифторбут-2еннитрил (5,00 г, 41,3 ммоль). Раствор нагревали при 95°С на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, реакцию заливали водой и экстрагировали СН2С12. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении до примерно 1/10 об. К этому добавляли гексан с образованием коричневого твердого продукта, который фильтровали с выходом продукта (5,401 г). Фильтрат очищали методом силикагельной хроматографии (с 30-45% ЕЮАс/гексаном) с выходом 1фенил-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-амина как продукта (1,517 г). Оба твердых продукта объединяли, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта (6,918 г, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,24 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 6,92 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,22 (уш., 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 2,87 (кв, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 230 (М+Н)+.
Пример 169А этап 2.
Смесь 1-фенил-5-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-амина (1,47 г, 6,41 ммоль) и ДДХ (1,748 г, 7,7 ммоль) в СН2С12 (30 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 ч. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (с градиентом элюентов 15-35% и 10-30% ЕЮАс/гексан) с выходом 1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амина как масла (0,666 г, 46%). 1Н
- 143 019350
ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,42 (м, 5Н), 6,18 (с, 1Н), 3,82 (уш., 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 228 (М+Н)+.
Пример 169В.
Используя способ, описанный в примере 161С, 1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-амин (0,665 г, 2,9 ммоль) и фенил хлороформат (0,548 г, 3,5 ммоль) реагировали в присутствии К2СО3 (0,691 г, 5 ммоль) в ТГФ (20 мл) и продукт очищали методом силикагельной хроматографии с 10-20% ΕΐОАс/гексан как элюентов, с выходом фенил 1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбамата как твердого продукта (0,794 г, 79%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,97 (уш., 1Н), 7,38-7,46 (м, 7Н), 7,14-7,29 (м, 4Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 348 (М+Н)+.
Пример 169С.
Смесь фенил 1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбамата (0,115 г, 0,33 ммоль), 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (0,098 г, 0,33 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 12 ч и при 60°С на протяжении 6 ч. ЖХМС показал, что реакция была незавершенной. Поэтому к ней добавляли 4(диметиламино)пиридин (0,03 г) и нагревали при 60°С на протяжении 5 ч. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с ΕΐОАс/гексаном как элюентами с выходом указанного в заголовке соединения как твердого вещества (0,061 г, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,47 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,57 (м, 7Н), 7,40 (м, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 551 (М+Н)+.
Пример 170. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-фенил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 169В, используя фенил 1фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), описанный в примере 169В, 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 115В (0,103 г, 0,33 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3[1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,084 г, 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,47 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 7,35 (д, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (с, 6Н), 4,00 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 567 (М+Н)+.
Пример 171. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-(4-фторфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 171А.
Согласно способу, описанному в примере 161А этап 3, использовали (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1трифторбут-3-ен-2-он (2,747 г, 15 ммоль), (4-фторметил)гидразин гидрохлорид (2,439 г, 15 ммоль) и триэтиламин (2,03 г, 20 ммоль) при 95°С на протяжении 8 ч и продукт очищали методом силикагельной хроматографии с 5-25% ΕΐОАс/гексан как элюентами с выходом 1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-амина как твердого продукта (2,346 г, 64%). Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,55 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 3,87 (уш., 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 246 (М+Н)+.
Пример 171В.
Согласно способу, описанному в примере 161С, к раствору 1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-амина (2,34 г, 9,57 ммоль) в ТГФ (25 мл) и К2СО3 (2,637 г, 19 ммоль) добавляли фенил хлороформат (1,948 г, 12,4 ммоль). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (с градиентом элюентов 5-20% ΕΐОАс/гексан) с выходом фенил 1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-
5-илкарбамата как твердого продукта (2,772 г, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н), 7,14 (м, 2Н), 6,97 (уш., 1Н), 6,85 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 366 (М+Н)+.
Пример 171С.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, используя фенил 1-(4фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,146 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 171В, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (0,025 г) в ТГФ (6 мл) с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил]-3-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,203 г, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,20 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 569 (М+Н)+.
Пример 172. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[1-п-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Пример 172А. Согласно способу, описанному в примере 161А этап 3, (Е)-4-амино-4-этокси-1,1,1трифторбут-3-ен-2-он (2,747 г, 15 ммоль), п-толилгидразина гидрохлорид (2,379 г, 15 ммоль) и триэтиламин (2,03 г, 20 ммоль) нагревали при 95°С на протяжении 8 ч. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом элюентов 5-25% ΕΐОАс/гексан с выходом 1-п-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амина как твердого продукта (2,237 г, 62%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,42 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 3,88 (уш., 2Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 242 (М+Н)+.
- 144 019350
Пример 172В.
Согласно способу, описанному в примере 161С, к раствору 1-п-толил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-амина (2,237 г, 9,57 ммоль) в ТГФ (25 мл) и К2СО3 (2,48 г, 18,5 ммоль) добавляли фенил хлороформат (1,887 г, 12,1 ммоль). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом элюентов 5-20% ΕΐОΑс/гексан с выходом фенил 1-п-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамата как твердого продукта (3,614 г, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,40 (см, 6Н), 7,26 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 2,46 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 362 (М+Н)+.
Пример 172С.
Согласно способу, описанному в примере 162В, промежуточный продукт фенил 1-п-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата с предыдущего этапа (0,145 г, 0,4 ммоль) реагировал с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилином из примера 113А (0,119 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридином (0,025 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил]-3-[1-п-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,134 г, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,39 (м, 6Н), 7,19 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 173. Получение 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
К 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилину из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 4-трет-бутилфенилизоцианат (54 мкл, 0,3 ммоль) и раствор перемешивали при 50°С на протяжении 4 ч. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры, разбавляли Н2О и экстрагировали ΕΌΑο. Органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (25-100% ΕΐОΑс/гексан) с выходом 1-(4трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (54 мг, 0,11 ммоль, 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,83 (с, 1Н), 8,65 (с, 2Н), 8,57 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,40-7,21 (м, 7Н), 6,91 (д, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 473 (М+Н)+.
Пример 174. Получение 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
3-(6,7-Диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль) реагировал с 4трет-бутилфенилизоцианатом (54 мкл, 0,3 ммоль), как описано в примере 173, с выходом 1-(4-третбутилфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (40 мг, 0,08 ммоль, 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,84 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45-7,20 (м, 7Н),
3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 489 (М+Н)+.
Пример 175. Получение 1-(4-хлорфенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
В запечатанном реакционном сосуде растворяли 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин из примера 113А (100 мг, 0,34 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ. К этому раствору добавляли 4-хлорфенил изоцианат (61 мг, 0,4 ммоль). Реакцию нагревали до 80°С на протяжении 2 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния и очищали с помощью силикагельной хроматографии, используя этилацетат/дихлорметан как элюент с градиентом 5-30% в 16 об. колонки. Продукт с главным пиком концентрировали и рекристаллизовали с этилацетат/гексанами и твердый продукт собирали способом вакуумной фильтрации с выходом 26,53 мг. Ή ЯМР (ДМСО-б6) 8,9 (м, 2Н), 8,5 (с, 1Н), 7,8-7,2 (м, 9Н), 6,9 (м, 1Н), 4,1 (с, 6Н) ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 515 (М+Н)+.
Пример 176. Получение 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали методом замещения 4-хлор-3-трифторметилфенил изоцианата (89 мг, 0,40 ммоль) 4-хлорфенил изоцианатом. Выделение и очистку завершили, используя подобный способ, с выходом 21,7 мг. Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,35 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,60 (м, 4Н), 7,5-7,2 (м, 3Н), 6,95 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 177. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4трифторметокси)фенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали методом замещения 4-трифторметоксифенил изоцианата (82 мг, 0,40 ммоль) 4-хлорфенил изоцианатом. Выделение и очистку завершили, используя подобный способ, с выходом 21,7 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,7-7,2 (м, 9Н), 6,95 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 178. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3метоксифенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали методом замещения 3-метоксифенил изоцианата (60 мг, 0,40 ммоль) 4-хлорфенил изоцианатом. Выделение и очистку завершили, используя подобный способ, с выходом 13,4 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,88 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,18 (м, 3Н), 9,93 (м, 2Н), 6,55 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,71 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 447 (М+Н)+.
- 145 019350
Пример 179. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3этоксифенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали методом замещения 3-этоксифенил изоцианата (56 мг, 0,34 ммоль) 4-хлорфенил изоцианатом. Выделение и очистку завершили, используя метод силикагельной хроматографии, используя элюент метанол-дихлорметан 015% на протяжении 70 мин, с выходом 47 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,85 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,21 (м, 3Н), 6,9 (м, 2Н), 5,75 (м, 1Н), 4,0 (м, 8Н), 1,30 (м, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 461 (М+Н)+.
Пример 180. Получение 1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали методом замещения 3-хлор-4-метоксифенил изоцианатом (63 мг, 0,34 ммоль) 4-хлорфенил изоцианата. Выделение и очистку завершили, используя метод силикагельной хроматографии, используя элюент метанолдихлорметан 0-15% на протяжении 70 мин, с выходом 107 мг. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,87 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,1 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 4,0 (с, 6Н), 3,80 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 481 (М+Н)+.
Пример 181. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины.
Используя способ примера 175, указанное в заголовке соединение синтезировали замещением 3трифторметилфенил изоцианатом (60 мкг, 0,34 ммоль) 4-хлорфенил изоцианата. Выделение и очистку завершили методом растирания с гексаном с выходом 112 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,13 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,7-7,5 (м, 4Н), 7,5-7,2 (м, 4Н), 6,93 (1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 485 (М+Н)+.
Пример 182. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-фенилмочевины.
К 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилину из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли фенилизоцианат (33 мкл, 0,3 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию концентрировали в вакууме, разбавляли ΕΐОАс и фильтровали с выходом 1(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-фенилмочевины (63 мг, 0,15 ммоль, 50%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,88 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,61-7,56 (с, 1Н), 7,48-7,35 (м, 4Н), 7,32-7,21 (м, 3Н), 7,02-7,89 (м, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 417 (М+Н)+.
Пример 183. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113А (89 мг, 0,3 ммоль) и 4-(трифторметил)фенил изоцианата (42 мкл, 0,3 ммоль), используя способ из примера 182, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевины (119 мг, 0,25 ммоль, 82%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,18 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 4Н), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н),
3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 485 (М+Н)+.
Пример 184. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль) и 4-(трифторметил)фенил изоцианата (42 мкл, 0,3 ммоль), используя способ из примера 182, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(4(трифторметил)фенил)мочевины (130 мг, 0,26 ммоль, 87%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,19 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68-7,60 (м, 4Н), 7,56 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,27 (д, 1Н),
3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 185. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль) и 3-(трифторметил)фенил изоцианата (42 мкл, 0,3 ммоль), используя способ из примера 182, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины (109 мг, 0,22 ммоль, 73%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,13 (с, 1Н), 9,03 (с, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,62-7,41 (м, 7Н), 7,39-7,24 (м, 4Н), 3,99 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 501 (М+Н)+.
Пример 186. Получение 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль) и 4-хлор-3-(трифторметил)фенил изоцианата (66 мкл, 0,3 ммоль), используя способ из примера 182, с выходом 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (113 мг, 0,21 ммоль, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,66-7,54 (м, 3Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (с,
- 146 019350
1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,28 (д, 6Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 535 (М+Н)+.
Пример 187. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
3-(6,7-Диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (200 мг, 0,639 ммоль) реагировал с фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбаматом из примера 42А (253 мг, 0,959 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропилизоксазол-5ил)мочевины в примере 122В, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 ч. Очистка методом растирания с метанолом привела к 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевине как бесцветному твердому продукту (142 мг, 46%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,43 (уш. с, 1Н), 9,13 (уш. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,30-7,35 (м, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,67 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 484 (М+Н)+.
Пример 188. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)мочевины.
Следовали способу, описанному в примере 138В, с 3-фтор-4-(трифторметил)фенилкарбаматом (135 мг, 0,45 ммоль), как описано в примере 150, и пользовались 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилином из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль). К этой смеси добавляли диизопропилэтиламин (58 мг, 0,45 ммоль) и ДМАП (3,7 мг, 0,03 ммоль), реакцию нагревали при 50°С на протяжении ночи. Реакцию концентрировали до сухого состояния и растирали с дихлорметаном. Полученный твердый продукт собирали методом вакуумной фильтрации с выходом 156 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,45 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 7,35 (м, Н), 7,25 (м, 4Н), 4,00 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 189. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(морфолинометил)-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-(морфолинометил)-5(трифторметил)фенилкарбамата (140 мг, 0,37 ммоль), описанного в примере 151А, с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилином из примера 115В (77 мг, 0,25 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (64 мкл, 0,37 ммоль) и ДМАП (3,0 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого продукта и растирали с метанолом с выходом 47 мг. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 4,00 (с, 6Н), 3,58 (с, 4Н), 3,34 (с, 2Н), 2,39 (с, 4Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 600 (М+Н)+.
Пример 190. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-метокси-4(трифторметил)фенил)мочевины.
Пример 190А этап 1.
Используя способ для примера 113С, в круглодонной колбе объемом 100 мл суспендировали гидрид натрия (276 мг, 11,5 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли метанол (427 мкл, 10,56 ммоль) и перемешивали на протяжении 30 мин. К этому раствору добавляли 2фтор-4-нитро-1-трифторметилбензол (2,0 г, 9,6 ммоль) как 2 мл в растворе ТГФ. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи с перемешиванием. Реакцию концентрировали и потом распределяли между этилацетатом и водой, экстрагируя дважды. Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Нитросоединение очищали методом силикагельной хроматографии с градиентом 0-50% этилацетат/гексан на протяжении 60 мин. Соединение с главным пиком собирали, концентрировали с выходом 2-метокси-4-нитро-1-трифторметилбензола как масла с массой 1,16 г. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,0-7,9 (м, 3Н), 3,9 (с, 3Н).
Пример 190А этап 2.
Нитросоединение (1,16 г, 5,24 ммоль) из предыдущего этапа растворяли в 30 мл метанола и добавляли 10% палладия-на-углероде (100 мг). Раствор вакуумировали и трижды барботировали водородом и перемешивали на протяжении ночи в атмосфере водорода. Этот раствор потом фильтровали через целит и концентрировали в масло с выходом 3-метокси-4-трифторметил фениламина. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,1 (д, 1Н), 6,4 (с, 1Н), 6,1 (м, 1Н), 5,8 (с, 2Н), 3,7 (с, 3Н).
Пример 190В.
Амин с предыдущего этапа (831 мг, 3,75 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ, к этому раствору добавляли раствор карбоната калия (674 мг, 4,88 ммоль), а потом фенил хлороформат (647 мг, 4,13 ммоль) по каплям как раствор ТГФ. Реакцию перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, потом фильтровали через целит, концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой, и дважды экстрагировали. Экстракты объединяли и сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до твердого. Твердый продукт растирали с 10% эфира в гексане. Полученный твердый продукт массой 684 мг определили как фенил 3-метокси-4-(трифтометил)фенилкарбамат. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,6 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,48 (м, 3Н), 7,2 (м, 3Н), 7,1 (д, 1Н), 3,8 (с, 3Н).
- 147 019350
Пример 190С.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-(метокси-4(трифторметил)фенилкарбамата из предыдущего этапа (140 мг, 0,45 ммоль) с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилином из примера 115В (94 мг, 0,30 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,46 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого состояния и растирали с дихлорметаном с выходом 44 мг конечного продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,29 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,90 (с,1Н), 7,6-7,40 (м, 4Н), 7,35 (м, 3Н), 7,00 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,84 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 531 (М+Н)+.
Пример 191. Получение 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 162В, фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-
3- илкарбамат (0,089 г, 0,3 ммоль), описанный в примере 162А, реагировал с 3-(6,7-диметоксихиназолин-
4- илтио)анилином из примера 115В (0,094 г, 0,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (0,03 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]-3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил]мочевины как твердого продукта (0,048 г, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,71 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,35 (д, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 1,29 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 516 (М+Н)+.
Пример 192. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, используя фенил 1-фенил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,139 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 161С, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилин из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч получали 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевину как твердый продукт (0,100 г, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,33 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 7,25-7,48 (м, 5Н), 6,81 (с, 1Н),
3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 567 (М+Н)+.
Пример 193. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, используя фенил 1-метил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,114, 0,4 ммоль), описанный в примере 164В, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилин из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, получали 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-метил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевину как твердый продукт (0,035 г, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,45 (уш., 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 505 (М+Н)+.
Пример 194. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3илкарбамат (0,114 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 165А, реагировал с 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилином из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,035 г, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,43 (уш., 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,38 (м, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 505 (М+Н)+.
Пример 195. Получение этил 2-(3-трет-бутил-5-{3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил]уреид}-1Н-пиразол-1-ил)ацетата.
По способу, описанному в примере 159В, этил 2-[3-трет-бутил-5-(феноксикарбониламино)-1Нпиразол-1-ил]ацетат (0,138 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 166А, реагировал с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилином из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 7 ч с выходом этил 2-(3-третбутил-5-{3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]уреид}-1Н-пиразол-1-ил)ацетата как твердого продукта (133 мг, 59%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,15 (кв, 2Н),
3,99 (с, 6Н), 1,20 (с и т, 12Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 196. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-[3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,186 г, 0,5 ммоль), описанный в примере 167В, реагировал с 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилином из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч, с выходом 1-[3-(1,3-дифтор2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]мочевины
- 148 019350 как твердого продукта (95 мг, 40%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,27 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,23-7,80 (м, 10Н), 6,51 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 3,99 (с, 6Н), 1,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 591 (М+Н)+.
Пример 197. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[3-(2-этоксипропан-2-ил)-
1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Пример 197А.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), описанный в примере 168В, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилин из примера 115В (0,103 г, 0,33 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) нагревали при 50°С на протяжении 5 ч с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[3-(2этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (123 мг, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,26 (уш., 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,23-7,45 (м, 5Н), 7,24 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,25 (кв, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,04 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 539 (МОЕ1)+.
Пример 198. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-(4-фторфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, используя фенил 1-(4фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,146 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 171В, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (0,025 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил]-3-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (184 мг, 79%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 585 (М+Н)+.
Пример 199. Получение 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил]-3-[1-п-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, используя фенил 1-птолил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,146 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 172В, 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилин из примера 115В (0,125 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (0,025 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил]-3-[1-п-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,192 мг, 83%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,69 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,45 (м, 6Н),
7,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 581 (М+Н)+.
Пример 200. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5(трифторметил)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина из примера 115В (94 мг, 0,3 ммоль) и 3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенилкарбамата из примера 117А (160 мг, 0,45 ммоль), используя способ из примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-
4-илтио)фенил)-3-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (118 мг, 0,21 ммоль, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 2Н), 4,00 (с, 6Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 201. Получение 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в примере 113С, используя 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилин (114 мг, 0,32 ммоль), описанный в примере 115В, и фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбамат (130 мг, 0,48 ммоль), описанный в примере 135А. Осаждение желаемого продукта определило завершение реакции. Твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с выходом 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (126 мг, 80%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,36-7,28 (м, 3Н), 6,51 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,21-3,01 (м, 1Н), 2,02-2,00 (м, 2Н), 1,67-1,64 (м, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 202. Получение 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 113С, пользуясь 3-(6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином, описанным в примере 117В (102 мг, 0,3 ммоль), и фенил 3-трет-бутилизоксазол-5-илкарбаматом, описанным в примере 132А (101 мг, 0,39 ммоль), с выходом 1-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (103 мг, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,19 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 508 (М+Н)+.
- 149 019350
Пример 203. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5фенилизоксазол-3-ил)мочевины.
Согласно способу, описанному в примере 113С, соединение 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (102 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (68 мкл, 0,39 ммоль), 4-(диметиламино)пиридином (1,8 мг, 0,015 ммоль) и фенил 5-фенилизоксазол-3-илкарбаматом из примера 113В (109 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределили между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу обратно экстрагировали три раза хлороформом и органические фазы объединяли и сушили над Мд8О4. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (обратно-фазовая колонка с фенилгексилом). Полученный твердый продукт растирали с безводным диэтиловым эфиром с выходом 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3(5-фенилизоксазол-3-ил)мочевины (110 мг, 70%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,74 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,62-7,53 (м, 5Н), 7,51 (т, 2Н), 7,28 (м, 2Н),
6,99 (д, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 204. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-фенилизоксазол-5ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному в примере 207, пользуясь соединением 3-(6-метокси-7-(метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (102 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-фенилизоксазол-5-илкарбаматом из примера 114В (109 мг, 0,45 ммоль), с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)мочевины как белого твердого продукта после растирания с метанолом (26 мг, 16%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,41 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,59 (д, 2Н), 7,50-7,41 (м, 5Н), 7,33 (д, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 205. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(морфолин-4-карбонил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины.
3-(6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (103 мг, 0,3 ммоль) реагировал с фенил 3-(морфолин-4-карбонил)-5-(трифторметил)фенилкарбаматом, описанным в примере 149А (114 мг, 0,42 ммоль), пользуясь способом по примеру 115С. Конечный продукт очищали колоночной хроматографией (2-10% МеОН/ДХМ) с выходом 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-морфолин-4-карбонил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (115 мг, 0,18 ммоль, 60%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,35-7,36 (м, 2Н), 6,96 (д, 1Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,80-3,51 (м, 10Н), 3,33 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 642 (М+Н)+.
Пример 206. Получение 1-(5-изопропилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 113С, пользуясь 3-(6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином (102 мг, 0,3 ммоль), описанным в примере 117В, и фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбаматом, описанным в примере 133А (110 мг, 0,45 ммоль), с выходом 1-(5-изопропилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (69,5 мг, 47%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,52 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 4,35 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,89 (уш. с, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,01-2,99 (м, 1Н), 1,22 (д, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 207. Получение 1-(3-циклопентилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 113С, пользуясь 3-(6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином (104 мг, 0,35 ммоль), описанным в примере 117В, фенил 3-циклопентилизоксазол-5-илкарбаматом (124 мг, 0,45 ммоль), описанным в примере 163А, и Ν,Νдиизопропилэтиламином (73 мкл, 0,42 ммоль) с выходом 1-(3-циклопентилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (51,72 мг, 28%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,18 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,50-7,35 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,11-
2,99 (м, 1Н), 2,10-1,80 (м, 2Н), 1,75-1,50 (м, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 520 (М+Н)+.
Пример 208. 1-{ 3-[6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}-3 -[1 -метил-5(трифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил]мочевина.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3илкарбамат (0,114 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 165А, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, с выходом 1-{3-[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}-3-[1 -метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил]мочевины как твердого продукта (0,028 г, 13%). Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,53 (уш., 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,61 (с,
- 150 019350
1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,92 (с и т, 5Н), 3,50 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 533 (М+Н)+.
Пример 209. Получение 1-(3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Этот способ, описанный в примере 138В, использовали в реакции карбамата из примера 157А (123 мг, 0,45 ммоль) с 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (103 мг, 0,3 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (78 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (3,6 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого состояния. Полученное масло очищали методом силикагельной хроматографии? элюируя с градиентом 10-50% этилацетат/гексан на протяжении 60 мин. Соединение с главным пиком концентрировали до твердого продукта массой 126 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 9,10 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 521 (М+Н)+.
Пример 210. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Нпиразол-5-илкарбамата (151 мг, 0,45 ммоль), описанного в примере 154А, с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (103 мг, 0,3 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт подвергали методу силикагельной хроматографии (элюируя с градиентом 0-85% этилацетат/гексан). Соединение с главным пиком концентрировали с выходом 59 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 9,23 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,55 (м, 6Н), 7,40 (м, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 583 (М+Н)+.
Пример 211. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
В способе для примера 138В использовали замещение фенил 3-(1,1-дифторэтил)изоксазол-5илкарбамата (80 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 152А, и 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина из примера 117В (100 мг, 0,29 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,43 ммоль) и ДМАП (5 мг, 0,04 ммоль). После нагревания на протяжении 1 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с использованием фенилгексиловой обратно-фазовой колонки с градиентом 40-75% ацетонитрил/вода на протяжении 60 мин. Соединение с главным пиком концентрировали, а потом лиофилизовали с выходом 33 мг. Ή ЯМР (ДМСО-б6) 10,08 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,57 (м, 3Н), 6,95 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,85 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,00 (т, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 516 (М+Н)+.
Пример 212. Получение 1-[3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), описанный в примере 168В, 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (0,112 г, 0,33 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 5 ч, с выходом 1-[3-(2этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (0,116 г, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (уш., 1Н), 8,55 (с, 2Н), 7,56 (м, 6Н), 7,41 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,24 (кв, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,03 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 567 (М-ОЕ!)+.
Пример 213. Получение 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Соединение получали, как описано в примере 162В, пользуясь фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-
2-ил)изоксазол-3-илкарбаматом (0,089 г, 0,3 ммоль), описанным в примере 162А, 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,102 г, 0,3 ммоль) и 4- (диметиламино)пиридином (0,03 г) у ТГФ (6 мл), с выходом 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил] -3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины как твердого продукта (0,061 г, 37%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,71 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,42 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 544 (М+Н)+.
Пример 214. Получение 1-(3-циклопропилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина из примера 117В (90 мг, 0,264 ммоль) и фенил 3-циклопропилизоксазол-5-илкарбамата из примера 124А (78 мг, 0,317 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(циклопропилизоксазол-5-ил)-3-(3
- 151 019350 (6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (68 мг, 52%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,21 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 1,90 (м, 1Н), 0,94-0,98 (м, 2Н), 0,71-0,73 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 215. Получение 1-(3-изопропилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
3-(6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (90 мг, 0,264 ммоль) реагировал с фенил 3-изопропилизоксазол-5-илкарбаматом, как получено в примере 122А (78 мг, 0,317 ммоль), с выходом 1-(3-изопропилизоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (70 мг, 54%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй6) δ 10,30 (уш. с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н),
5,99 (с, 1Н), 4,32-4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77-3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,90 (септет, 1=9 Гц, 1Н), 1,19 (д, 1=9 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 494 (М+Н)+.
Пример 216. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина из примера 117В (60 мг, 0,176 ммоль) и фенил 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-илкарбамата из примера 123А (56 мг, 0,194 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5-ил)мочевины как бесцветного твердого продукта (19 мг, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,70 (уш. с, 1Н), 9,38 (уш. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,34-4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,87-3,90 (м, 2Н), 3,77-3,78 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 1,76-1,81 (м, 2Н), 1,60-1,65 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 536 (М+Н)+.
Пример 217. Получение 1-(5-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина из примера 117В (100 мг, 0,293 ммоль) и фенил 3-(1-метокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата 118 мг, 0,407 ммоль), описанного в примере 128А, согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)3-(3-изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(5-(1-метокси-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (72 мг, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,61 (уш. с, 1Н), 9,03 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57-7,58 (м, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 1,20 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 538 (М+Н)+.
Пример 218. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2(метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина из примера 117В (72 мг, 0,212 ммоль) и фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата из примера 42А (56 мг, 0,212 ммоль) согласно способу, описанному для 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3изопропилизоксазол-5-ил)мочевины в примере 122В, с выходом 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как бесцветного твердого продукта (46 мг, 43%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,45 (уш. с, 1Н), 9,12 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57-7,58 (м, 2Н), 7,39-7,45 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 4,32-4,35 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,75-3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,67 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 512 (М+Н)+.
Пример 219. Получение 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 113С, используя 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин (109 мг, 0,32 ммоль), описанный в примере 117В, и фенил 5изопропилизоксазол-3-илкарбамат (130 мг, 0,48 ммоль), описанный в примере 135А, с выходом 1-(5циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины как белого твердого продукта (87,11 мг, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,59 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 7,26 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,18-3,05 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,70-1,64 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 520 (М+Н)+.
Пример 220. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-[1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамат, описанный в примере 164В (0,114 г, 0,4 ммоль), реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, с выходом 1-{3-[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил}-3-[1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 -ил]мочевины как твердого продукта (0,033 г, 15%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 9,5 (уш., 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,60 (м,
- 152 019350
1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,32-7,43 (м, 4Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,91 (с и т, 5Н), 3,50 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 533 (М+Н)+.
Пример 221. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-[1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (0,139 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 161С, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч, с выходом 1-{3-[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-[1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,115 г, 48%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (д, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,49-7,62 (м, 7Н), 7,38 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,38 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 595 (М+Н)+.
Пример 222. Получение 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Способ для примера 138В использовали в реакции карбамат 3-фтор-4(трифторметил)фенилкарбамата (135 мг, 0,45 ммоль), как описано в примере 150, с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (102 мг, 0,30 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и растирали с дихлорметаном с выходом 126 мг 1-(3-фтор-4(трифторметил)фенил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины. 1Н
ЯМР (ДМСО-б6) 9,50 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,60 (с, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 4,30 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,84 (м, 2Н), 3,40 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 547 (М+Н)+.
Пример 223. Получение 1-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Способ для примера 138В использовали в реакции с фенил 3-метокси-4(трифторметил)фенилкарбаматом (140 мг, 0,45 ммоль), как описано в примере 190В, с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (103 мг, 0,30 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,46 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого продукта и растирали с дихлорметаном с выходом 52 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,50 (с, 2Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н),
4.35 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (м, 2Н), 3,40 (м, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 559 (М+Н)+.
Пример 224. Получение этил 2-[3-трет-бутил-5-(3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси] фенил}уреид)-1Н-пиразол-1 -ил] ацетат гидрохлорида.
Пример 224А.
По способу, описанному в примере 159В, этил 2-[3-трет-бутил-5-(феноксикарбониламино)-1Нпиразол-1-ил]ацетат (0,138 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 166А, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 7 ч, с выходом этил 2-[3-третбутил-5-(3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}уреид)-1Н-пиразол-1-ил]ацетата как твердого продукта.
Пример 224В.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 6 этап В, пользуясь этил 2-[3трет-бутил-5-(3-{3-[6-метокси-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}уреид)-1Н-пиразол-1 ил]ацетатом и раствором 1,0 М НС1/ЕьО в СН2С12 и МеОН, с выходом этил 2-[3-трет-бутил-5-(3-{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}уреид)-1Н-пиразол-1 -ил]ацетат гидрохлорида как твердого продукта (0,185 г, 73%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,5 (уш., 3Н),
4.36 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 1,20 (с и т, 12Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 593 (М+Н)+.
Пример 225. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-[1фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 169С, используя фенил 1фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), описанный в примере 169В, 3(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (0,112 г, 0,33 ммоль), с выходом 1 -{ 3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил} -3-[1 -фенил-5-(трифторметил)1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,114 г, 58%). 1Н ЯМР (595 МГц, ДМСО-б6) δ 9,47 (д, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,58 (м, 7Н), 7,42 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 595 (М+Н)+.
- 153 019350
Пример 226. Получение 1-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, используя фенил 1-(4фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,146 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 171В, 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,025 г) в ТГФ (6 мл) с выходом 1-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины как твердого продукта (0,166 г, 68%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,54 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 7,20 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 613 (М+Н)+.
Пример 227. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}-3-[1-птолил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 162В, фенил 1-п-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (0,145 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 172В, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль), и 4(диметиламино)пиридином (0,025 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил} -3-[1 -п-толил-3 -(трифторметил) -1Н-пиразол-5 -ил] мочевины как твердого продукта (0,190 г, 78%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,36 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,77 (м, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 609 (М+Н)+.
Пример 228. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси]фенил}мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Нпиразол-5-илкарбамат (0,186 г, 0,5 ммоль), описанный в примере 167В, 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (0,137 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 6 ч, с выходом 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил1Н-пиразол-5 -ил] -3-{3 -[6-метокси-7 -(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси] фенил}мочевины как твердого продукта (0,106 г, 43%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,26 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,56 (м, 6Н), 7,40 (м, 3Н), 7,18 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,54 (м, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 619 (М+Н)+.
Пример 229. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 229А этап 1.
(Триметилсилил)диазометан (21 мл, 2 М в диэтиловом эфире) добавляли по каплям к раствору
4.4.4- трифтор-3-оксобутаннитрила (3,79 г, 26 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (25 мл), предварительно охлажденном до 0°С. Полученной смеси позволили медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении с выходом
4.4.4- трифтор-3-метоксибут-2-еннитрила, который непосредственно использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,00 (с, 1Н), 4,16 (с, 3Н).
Пример 229А этап 2.
Гидроксиламин гидрохлорид (2,88 г, 41,5 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до 0°С в ледяной бане. Добавляли метоксид натрия (2,24 г, 41,5 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Суспензию охлаждали при 0°С, добавляли по каплям
4.4.4- трифтор-3-метоксибут-2-еннитрил (26 ммоль) и смеси позволили медленно нагреться до комнатной температуры. Реакцию потом нагревали до 60°С на протяжении ночи. Белый твердый продукт удаляли фильтрацией, промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом 4,4,4-трифтор-№-гидрокси-3-метоксибут-2-енимидамида как твердого продукта, который использовали непосредственно в следующем этапе без дальнейшей очистки. Твердый продукт перенесли в этанол (25 мл) и раствор подкисляли (рН 1) раствором 37% водной соляной кислоты. Полученную смесь нагревали до 60°С на протяжении 2 ч. Этанол удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли дихлорметаном. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (рН 14) и отделяли органическую фазу. Водную фазу обратно экстрагировали три раза дихлорметаном, органические соединения соединяли, сушили (Мд804) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой материал очищали методом силикагельной хроматографии (дихлорметан/этилацетат 95:5), чтобы отделить 3(трифторметил)изоксазол-5-амин (446 мг, 11%) наряду с 5-(трифторметил)изоксазол-3-амином как побочным продуктом. Ή ЯМР (300 МГц, СОСБ) δ 5,31 (с, 1Н), 5,03 (с, 3Н).
Пример 229А.
3-(Трифторметил)изоксазол-5-амин (446 мг, 2,93 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) реагировал с триэтиламином (1,1 мл, 8,2 ммоль), фенил хлороформатом (0,88 мл, 7,03 ммоль) и 4(диметиламино)пиридином (357 мг, 2,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 3 ч, потом фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и
- 154 019350 концентрировали до сухого состояния. Остаток перенесли в дихлорметан, промывали рассолом и комбинированные органические фазы сушили (Мд§04) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 8:2) с выходом фенил 3-(трифторметил)изоксазол-5илкарбамата (269 мг, 33%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,99 (уш. с, 1Н), 7,4 (т, 2Н), 7,35-7,02 (м, 3Н), 6,7 (с, 1Н).
Пример 229В.
3-(6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилин из примера 117В (154 мг, 0,41 ммоль) и карбамат из предыдущего этапа (146 мг, 0,54 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопролилэтиламином (72 мкл, 0,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 4 ч. После добавления диэтилового эфира осажденный твердый продукт фильтровали и сушили. Материал далее очищали препаративной ВЭЖХ (обратно-фазовая колонка Р11епотепех с фенилгексилом) с получением 1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (90 мг, 42%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,93 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,47 (с, 2Н), 7,57-7,42 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (уш. с, 2Н), 3,34 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 520 (М+Н)+.
Пример 230. Получение 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины.
Пример 230А.
К суспензии гидрида натрия (422 мг, 17,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), охлажденном до 0°С, по каплям добавляли 3-аминотиофенол (125 мг, 16,8 ммоль) как раствор в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин. Добавляли 4-хлор-6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин, синтезированный заранее, и полученную смесь нагревали до 50°С на протяжении ночи. После удаления растворителя остаток переносили в этилацетат/вода, органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали три раза. Органические фракции соединяли, сушили (Мд§04) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле с выходом 3-(6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилина (2,8 г, 49%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,69 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,16-7,10 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,75-6,67 (м, 2Н), 5,35 (уш. с, 2Н), 4,33 (уш. с, 2Н), 4,02 (с, 6Н), 3,77 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 358 (М+Н)+.
Пример 230В.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, используя фенил 5-(1,3дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамат (0,089 г, 0,3 ммоль), описанный в примере 162А, 3(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилин из предыдущего этапа (0,107 г, 0,3 ммоль) и
4-(диметиламино)пиридин (0,03 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-[5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил] -3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}мочевины как твердого продукта (0,038 г, 23%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,71 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,28-7,54 (м, 5Н), 6,78 (с, 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,56 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,77 (м, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 560 (М+Н)+.
Пример 231. Получение 1-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Способ для примера 138В использовали в реакции 3-фтор-4-(трифторметил)фенилкарбамата (138 мг, 0,46 ммоль), как описано в примере 150, с 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилином, описанным в примере 231А (110 мг, 0,31 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого продукта и растирали с дихлорметаном с выходом 122 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,43 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с,1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 4,34 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н), 3,38 (м, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 563 (М+Н)+.
Пример 232. Получение 1-(5-изопропилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 113С, 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилин (107 мг, 0,3 ммоль), описанный в примере 231А, реагировал с фенил 5изопропилизоксазол-3-илкарбаматом, описанным в примере 133А (110 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С на протяжении ночи. При охлаждении до комнатной температуры продукт осаждался из раствора. Твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с выходом 1-(5изопропилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (72,22 мг, 47%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,58 (уш. с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53-7,28 (м, 5Н), 6,51 (с, 1Н), 4,34 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,76 (уш. с, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,04-3,00 (м, 1Н), 1,23 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 510 (М+Н)+.
- 155 019350
Пример 233. Получение 1-(3-метокси-4-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Способ примера 138В использовали в реакции фенил 3-(метокси-4-(трифторметил)фенил)карбамата (144 мг, 0,46 ммоль), описанного в примере 190В, с 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилином (110 мг, 0,31 ммоль), описанным в примере 231А. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,46 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). Реакцию концентрировали до сухого состояния и очищали при помощи силикагельной хроматографии, пользуясь этилацетат/дихлорметаном как элюентом с градиентом 0-50% на протяжении 75 мин. Продукт с главным пиком собирали и концентрировали, а потом растирали с дихлорметаном с выходом твердого продукта массой 43 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,19 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,6-7,40 (м, 4Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 3,78 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 234. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2(метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Способ примера 138В использовали для реакции фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5илкарбамата из примера 42А (86 мг, 0,33 ммоль) с 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилином (97 мг, 0,27 ммоль), описанным в примере 231А. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (71 мкл, 0,41 ммоль) и ДМАП (5,0 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между водой и дихлорметаном и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Масло очищали методом силикагельной хроматографии, элюируя с градиентом 12-70% этилацетат/гексан в 18 об. колонок. Соединение с соответствующим пиком концентрировали с выходом белого твердого продукта массой 18 мг. 1Н ЯМР (ДМСО-б6) 10,42 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 1,70 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 235. Получение 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 113С, соединение 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилин (114 мг, 0,32 ммоль), описанное в примере 231А, реагировало с фенил 5-изопропилизоксазол-3-илкарбаматом (130 мг, 0,48 ммоль), описанным в примере 135А. При добавлении диэтилового эфира твердый продукт отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с выходом 1-(5-циклопентилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (91,12 мг, 53%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,52 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,59-7,41 (м, 2Н), 7,41-7,24 (м, 3Н), 6,50 (с, 1Н), 4,39-4,24 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,88-3,66 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,25-3,04 (м, 1Н), 2,09-1,88 (м, 2Н), 1,75-1,48 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 536 (М+Н)+.
Пример 236. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Способ, описанный в примере 138В, использовали для реакции карбамат фенил 3-трет-бутил-1фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (151 мг, 0,45 ммоль), описанного в примере 154А, с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (107 мг, 0,30 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (4 мг, 0,03 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт растирали с 1:1 дихлорметан/гексаном и твердый продукт удаляли фильтрацией с выходом 26 мг. Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,40 (м, 5Н), 7,25 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,75 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 599 (М+Н).
Пример 237. Получение этил 2-[3-трет-бутил-5-(3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио]фенил}уреид)-1Н-пиразол-1-ил]ацетата.
По способу, описанному в примере 159В, этил 2-[3-трет-бутил-5-(феноксикарбониламино)-1Нпиразол-1-ил]ацетат (0,138 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 166А, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 7 ч, с выходом этил 2-[3-третбутил-5-(3 -{ 3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}уреид)-1Н-пиразол-1 -ил]ацетата как твердого продукта (0,071 г, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,98 (уш., 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,34-7,52 (м, 4Н), 7,26 (д, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 4,15 (кв, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,20 (с и т, 12Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 609 (М+Н)+.
Пример 238. Получение 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)-1-фенил1Н-пиразол-5-илкарбамат (0,186 г, 0,5 ммоль), описанный в примере 167В, 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилин из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и Ν,Ν
- 156 019350 диизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) реагировали при 50°С на протяжении 6 ч, которые впоследствии очищали методом силикагельной хроматографии с элюентом Е!ОАс/гексан и препаративной ВЭЖХ (колонка С18 и 55-75% МеСНЩО с 0,05% АсОн) с выходом 1-[3-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2ил)-1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил] -3 -{ 3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил}мочевины как твердого продукта (0,072 г, 28%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,27 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,56 (м, 4Н), 7,33-7,47 (м, 5Н), 7,24 (д, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,71 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 635 (М+Н)+.
Пример 239. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (0,114 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 164В, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,3 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, с выходом 1-{3-[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио] фенил} -3-[1 -метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,033 г, 15%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,4 (уш., 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,79 (м, 1Н),
7.62 (д, 1Н), 7,27-7,46 (м, 5Н), 6,36 (с, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,90 (с и т, 5Н), 3,49 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 549 (М+Н)+.
Пример 240. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3илкарбамат (0,114 г, 0,4 ммоль), описанный в примере 165А, реагировал с 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламином (0,5 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 3 ч, с выходом 1-{3-[6-метокси7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,015 г, 7%). !Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 9,45 (уш., 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н),
7.63 (д, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 7,26-7,38 (м, 4Н), 6,32 (с, 1Н), 4,34 (т, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 3,89 (с и т, 5Н), 3,49 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 549 (М+Н)+.
Пример 241. Получение 1-[3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины
Используя способ, описанный в примере 159В, фенил 3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5илкарбамат (0,115 г, 0,33 ммоль), описанный в примере 168В, 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилин из примера 231А (0,118 г, 0,33 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,8 мл) в ТГФ (6 мл) при 50°С на протяжении 5 ч, с выходом 1-[3-(2-этоксипропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины как твердого продукта (0,111 г, 54%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (уш., 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,54 (м, 4Н), 7,37 (м, 5Н), 7,25 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 3,25 (кв, 2Н), 1,46 (с, 6Н), 1,04 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 583 (М - ОЕ!)+.
Пример 242. Получение 1-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, пользуясь фенил 1-(4фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом (0,146 г, 0,4 ммоль), описанным в примере 171В, 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридином (0,025 г) в ТГФ (6 мл) с выходом 1-[1-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил]-3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}мочевины как твердого продукта (0,062 г, 25%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,29 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,68 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,45 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 629 (М+Н)+.
Пример 243. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1-птолил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 162В, пользуясь фенил 1-птолил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом (0,145 г, 0,4 ммоль), описанным в примере 172В, 3(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином из примера 231А (0,143 г, 0,4 ммоль) и 4(диметиламино)пиридином (0,025 г) в ТГФ (6 мл), с выходом 1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1-п-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]мочевины как твердого продукта (0,177 мг, 71%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,45 (м, 6Н), 7,37 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,76 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 625 (М+Н)+.
Пример 244. Получение 1-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 169С, пользуясь фенил 1фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-илкарбаматом (0,115 г, 0,33 ммоль), описанным в примере 169В,
- 157 019350 и амином из примера 231А (0,118 г, 0,33 ммоль), с выходом 1-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио]фенил}-3-[1-фенил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины как твердого продукта (0,096 г, 48%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,47 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,56 (м, 6Н), 7,45 (т, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,35 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,34 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 611 (М+Н)+.
Пример 245. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(4,4-диоксо-3тиоморфолинпропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 245А.
Гидрид натрия (121 мг, 3,14 ммоль) суспендировали в круглодонной колбе как 60% дисперсию в минеральном масле в 20 мл сухого ТГФ. К этой суспензии добавляли 3-аминотиофенол (394 мг, 3,14 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении 30 мин. К этому раствору добавляли 4-хлор-6-(3хлорпропокси)-7-метоксихиназолин (900 мг, 3,14 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении ночи. Реакцию заливали водой, концентрировали и распределяли между водой и этилацетатом. После двойного экстрагирования экстракты соединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом 3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)анилина как желтого твердого продукта и его использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (ДМСО-й6) 8,70 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,84 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 376 (М+Н)+.
Пример 245В.
Способ примера 138В использовали для реакции фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5илкарбамата из примера 42А (60 мг, 0,23 ммоль) с амином из предыдущего этапа (60 мг, 0,13 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (35 мкл, 0,20 ммоль) и ДМАП (10 мг, 0,08 ммоль). После нагревания на протяжении 2 ч реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. Полученный твердый продукт растирали с эфиром и твердый продукт, собранный вакуумной фильтрацией, имел массу 88,5 мг. Ή ЯМР (ДМСО-й6) 10,45 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,15 (м, 4Н), 2,90 (м, 4Н), 2,65 (м, 2Н), 2,00 (т, 2Н), 1,70 (с, 3Н), 1,60 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 645 (М+Н)+.
Пример 246. Получение 1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(7-метокси-6-(3-(4,4диоксотиоморфолино)пропокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 246А этап 1.
Согласно способу примера 138В 3-(6-(3-хлорпропокси)-7-метоксихиназолин-4-илтио)анилин (150 мг, 0,40 ммоль), описанный в примере 246А, растворяли в 10 мл сухого ТГФ. К этому раствору добавляли фенил 4-метокси-3-(трифторметил)фенилкарбамат (150 мг, 0,48 ммоль), описанный в примере 138А, диизопропилэтил амин (140 мкл, 103 мг, 0,80 ммоль) и ДМАП (10 мг). Раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре, а потом нагревали при 70°С на протяжении 3 ч. Раствор концентрировали до сухого состояния, растворяли в минимальном объеме дихлорметана и продукт осаждали гексаном. Твердый продукт собирали фильтрацией. ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 594 (М+Н)+.
Пример 246А этап 2.
Вышеуказанный хлорид растворяли в 10 мл сухого ацетона, к этому раствору добавляли раствор йодида натрия (925 мг, 6,17 ммоль) и раствор нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. Реакцию концентрировали до сухого состояния и растирали с дихлорметаном. Твердый хлорид натрия удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали до состояния масла. Ή ЯМР (ДМСО-й6) 8,67 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,40 (м, 3Н), 7,24 (м, 4Н), 6,81 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,79 (м, 5Н), 3,45 (м, 2Н), 2,44 (м, 2Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 685 (М+Н)+.
Пример 246А этап 3.
Сырое масло растворяли в 5 мл сухого ДМФ, добавляли тиоморфолин диоксид (55 мг, 0,4 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. В конце этого времени реакцию разбавляли метанолом и очищали обратно-фазовой ВЭЖХ, пользуясь градиентом ацетонитрил/вода 40-70% на протяжении 1 ч. Соединение с главным пиком собирали и концентрировали до белого твердого продукта с массой 26,7 мг. Ή ЯМР (ДМСО-й6) 9,0 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 7,35 (с, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 3,95 (м,2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 692 (М+Н).
Пример 247. Получение 1-(3-(6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-третбутилизоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 247А.
3-Аминотиофенол (56 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (193 г, 0,59 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (22 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Добавляли 4-хлор-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин (142 мг, 0,45 ммоль) из примера 12А и смесь перемешивали при 60°С на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли хлороформом, добавляли воду и рассол и отделяли органическую фазу. Водную фазу обратно экстрагировали три раза хлороформом, сушили (Мд8О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (дихлорметан/метанол 9:1) с выходом 3-(6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилина (140 мг, 77%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц,
- 158 019350
С1)С1;) δ 8,75 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 6,99-6,94 (м, 2Н), 6,74 (д, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 3,99 (уш. с, 6Н), 3,87 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 402 (М+Н)+.
Пример 247В.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 113С, используя соединение 3(6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилина (138 мг, 0,34 ммоль), описанное в примере, и фенил 3-трет-бутилизоксазол-5-илкарбамат (116 мг, 0,45 ммоль), описанный в примере 132А, с выходом 1(3-(6,7-бис-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-трет-бутилизоксазол-5-ил)мочевины как белого твердого продукта (100 мг, 52%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,20 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,46 (д, 1Н), 7,45-7,38 (м, 3Н), 7,31 (д, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,36-4,32 (м, 4Н), 3,79-3,76 (м, 4Н), 3,37 (с, 6Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 568 (М+Н)+.
Пример 248. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2(морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 248А.
В круглодонной колбе растворяли 3-аминотиофенол (279 мг, 2,23 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ. К этому раствору добавляли гидрид натрия, 60% суспензию в минеральном масле (86 мг, 2,23 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении 30 мин. Добавляли 4-хлор-7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин (610 мг, 2,23 ммоль) из примера 35А как 10-мл раствор в ТГФ и реакцию перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Раствор потом концентрировали до сухого состояния и распределяли между этилацетатом и водой, экстрагировали дополнительной порцией этилацетата. Экстракты соединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с выходом 3-(7-(2-хлорэтокси)-6метоксихиназолин-4-илтио)анилина как желтого твердого продукта массой 600 мг. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,70 (с, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,72 (м, 2Н), 4,51 (м, 2Н), 4,05 (м, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,51 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 362 (М+Н)+.
Пример 248В.
Способ примера 138В использовали для реакции фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5илкарбамата из примера 42А (54 мг, 0,20 ммоль) с анилином из предыдущего этапа (75 мг, 0,18 ммоль). К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (47 мкл, 0,45 ммоль) и ДМАП (2,0 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между водой и дихлорметаном и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Это масло очищали методом силикагельной хроматографии (элюируя метанол/дихлорметаном 1-8%) с выходом указанного в заголовке соединения как белого твердого продукта (31 мг, выход 30%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,42 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н), 7,67,2 (м, 6Н), 6,16 (с, 1Н), 4,33 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,60 (м, 7Н), 2,80 (м, 2Н), 1,70 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 583 (М+Н)+.
Пример 249. Получение 1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Способ примера 138В использовали в реакции фенил 4-метокси-3-(трифторметил)фенилкарбамата (62 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 138А, с 3-(7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4илтио)анилином (75 мг, 0,18 ммоль), описанным в примере 249А. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин (47 мкл, 0,27 ммоль) и ДМАП (2,0 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, распределяли между водой и дихлорметаном и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Масло очищали методом силикагельной хроматографии, элюируя с градиентом 1-8% метанол/дихлорметан в 18 об. колонки. Соответствующее соединение с главным пиком концентрировали до белого твердого продукта (18,6 мг, 15%). !Н ЯМР (ДМСО-а6) 9,3 (м, 2Н), 8,7 (с, 1Н), 7,85 (с, 2Н), 7,6 (м, 3Н), 7,5-7,2 (м, 5Н), 4,4 (м, 3Н), 4,0 (м, 4Н), 3,8 (м, 6Н), 2,8 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 630 (М+Н)+.
Пример 250. Получение 1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 250А этап 1.
К морфолину (5 мл) добавляли 7-(2-хлорэтокси)-6-метоксихиназолин-4-ол (600 мг, 2,36 ммоль) из примера 35А и смесь нагревали при 100°С на протяжении 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли ДХМ и фильтровали. Полученный твердый продукт промывали МеОН и Н2О с выходом 4-гидрокси-6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолина (328 мг, 1,07 ммоль, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 12,08 (уш.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,58 (т, 4Н), 3,41-3,32 (м, 4Н), 275 (т, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 306 (М+Н)+.
Пример 250А этап 2.
Способ, описанный в примере 4А этап 2, но с использованием 4-гидрокси-6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолина (325 мг, 1,07 ммоль) привел к 4-(2-(4-хлор-6-метоксихиназолин-7илокси)этил)морфолину (196 мг, 0,61 ммоль, 57%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 324 (М+Н)+.
- 159 019350
Пример 250А этап 3.
3-Аминофенол (338 мг, 3,09 ммоль) обрабатывали карбонатом цезия (2 г, 6,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении 30 мин. Добавляли 4-(2-(4-хлор-6-метоксихиназолин-7-илокси)этил)морфолин из предыдущего этапа (1 г, 3,09 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С на протяжении 2 ч. Карбонат цезия отфильтровывали, промывали изопропанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (дихлорметан/метанол 9:1) с выходом 3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина (236 мг, 22%) как твердого продукта буроватого цвета. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (с,1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,50-6,37 (м, 3Н), 5,30 (уш. с, 2Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,60 (с, 4Н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,59-2,42 (м, 4Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 397 (М+Н)+.
Пример 250В.
Используя способ, описанный в примере 230В, 3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4илокси)анилин (90 мг, 0,23 ммоль) реагировал с фенил 4-метокси-3-(трифторметил)фенил карбаматом (99 мг, 0,32 ммоль), описанным в примере 138А, и 4-(диметиламино)пиридином (28 мг, 0,23 ммоль) с выходом 1-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевины (38,72 мг, 27%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,92 (уш. с, 1Н), 8,85 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,60-7,51 (м, 3Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,26-7,19 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 4,33 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 3,61 (с, 4Н), 2,90-2,69 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 2Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 614 (М+Н)+.
Пример 251. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2(морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 229В, 3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4илокси)анилин (146 мг, 0,37 ммоль), описанный в примере 250А этап 3, реагировал с фенил 3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбаматом из примера 42А (117 мг, 0,44 ммоль) и 4(диметиламино)пиридином (45 мг, 0,37 ммоль) с выходом 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (101,6 мг, 49%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,41 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,35-4,33 (м, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 3,62-3,60 (м, 4Н), 2,85-2,70 (м, 2Н), 2,52-2,50 (м, 4Н), 1,70 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 567 (М+Н)+.
Пример 252. Получение 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 252А этап 1.
1-трет-Бутил-1Н-пиразол-4-амин синтезировали согласно способу, описанному в Ви11. СНет. §ос. ,1рп. 1996, 69, 1997-2002).
Пример 252А этап 2.
К раствору, который содержал 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-амин (0,995 г, 7,16 ммоль) в ТГФ (20 мл), добавляли фенилхлороформат (1,00 мл, 8,02 ммоль) и К2СО3 (1,32 г, 9,52 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания на протяжении ночи смесь фильтровали и твердый продукт промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали до сухого состояния, остаток растворяли в ДХМ и органический раствор промывали рассолом и сушили над Мд§О4 с выходом фенил 1-трет-бутил-1Н-пиразол-4илкарбамата как твердого продукта (1,65 г, 89%). Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7,85 (1Н, с), 7,30 (6Н, м), 1,60 (9Н, с).
Пример 252А этап 3.
К раствору 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (0,782 г, 3,02 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 3-аминофенол при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°С на протяжении 2 ч в закрытом сосуде. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали водой, рассолом и сушили над Мд§О4. Растворитель выпаривали и сырой остаток очищали методом силикагельной хроматографии, пользуясь смесью ДХМ/МеОН как мобильной фазой, с выходом 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3гидроксифенил)мочевины (0,169 г, 20%). Ή ЯМР (ДМСО-б6): δ 9,25 (1Н, с), 8,48 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,39 (1Н, с), 7,02 (2Н, м), 6,77 (1Н, д), 6,35 (1Н, д), 1,49 (9Н, с).
Пример 252В.
К раствору 1-(1-трет-бутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (0,10 г, 0,62 ммоль) в безводном ТГФ (8 мл) добавляли С§2СО3 (0,403 г, 1,23 ммоль). После перемешивания гетерогенной смеси на протяжении 1 ч добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (0,138 г, 0,62 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 55°С на протяжении ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния. Сырой продукт очищали методом ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение получали как белый твердый продукт. Выход: 0,122 мг (42%). 1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 8,86 (1Н, с), 8,55 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,54 (1Н, с), 7,35 (3Н, м), 7,23 (1Н, д), 6,88 (1Н, д), 3,98 (6Н, с), 1,50 (9Н, с). ЖХ/МС: М+1: 463.
- 160 019350
Пример 253. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илсульфинил)фенил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (120 мг, 0,25 ммоль) из примера 46 в дихлорметане (2,5 мл) добавляли 3хлорпербензойную кислоту (56 мг, 77% макс., 0,25 ммоль). Реакцию после 5 мин заливали насыщ. NаНС03 (водн.), экстрагировали Εΐ0Λ^ сушили над Мд804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (25-100% Εΐ0Ас/гексаны), потом повторно очищали (12-100% Εΐ0Ас/гексаны) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илсульфинил)фенил)мочевины (21 мг, 0,42 ммоль, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,58 (с, 1Н), 9,16-9,12 (м, 2Н), 8,33-8,28 (м, 2Н), 7,49-7,34 (м, 4Н), 6,50 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 496 (М+Н)+.
Пример 254. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Согласно способу, описанному в примере 113С, 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин (104 мг, 0,35 ммоль) и фенил 3-(трифторметил)изоксазол-5-илкарбамат (124 мг, 0,45 ммоль), описанный в примере 229А, реагировали с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (9,23 мг, 6%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,90 (уш. с, 1Н), 9,30 (уш. с, 1Н), 8,59 (уш. с, 1Н), 7,8-7,20 (м, 5Н), 7,06 (уш. с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,09 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 476 (М+Н)+.
Пример 255. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 255А этап 1.
5-Гидрокси-4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (1 экв.) и гидроксид натрия (2 экв.) с рН 10-13 реакции реагировали подобным способом тому, который описан в примере 122А этап 2, с выходом 2-(5аминизоксазол-3-ил)-2-метилпропан-1-ол как бесцветного твердого продукта, который мог быть использован в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,04 (с, 1Н), 4,47 (уш. с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 2,50 (уш. с, 1Н), 1,28 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 157 (М+Н)+.
Пример 255А этап 2.
2- (5-Аминоизоксазол-3-ил)-2-метилпропан-1-ол (100 мг, 0,60 ммоль) реагировал согласно способу, описанному в примере 122А этап 3, с выходом фенил 3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5илкарбамата как бесцветного твердого продукта (77 мг, 46%), который не требовал дальнейшей очистки.
Пример 255В.
3- (6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)анилин (40 мг, 0,13 ммоль) и карбамат из предыдущего этапа (50 мг, 0,18 ммоль) реагировали согласно способу, описанному в примере 122В. Очистка способом препаративной силикагельной ТЖХ, пользуясь элюентом 10% метанола в дихлорметане, привела к 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины как твердого продукта розоватого цвета (38 мг, 59%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,21 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,38-7,40 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,80 (уш. с, 1Н), 3,98-4,00 (2хс, 6Н), 3,39 (с, 2Н), 1,16 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 480 (М+Н)+.
Пример 256. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4ил)пропокси]-6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины.
К раствору (1 -5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-(3 -хлорпропокси)-6-метоксихиназолин-4илокси]фенил}мочевины (235 мг, 0,446 ммоль), описанной в примере 27В, в ОМЕ (3 мл) добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (181 мг, 1,338 ммоль), а потом диизопропилэтиламин (0,233 мл, 1,338 ммоль) и тетрабутиламмоний йодид (164 мг, 0,446 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 4 дней. Образование продукта определяли ЖХМС. Сырую реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (пользуясь обратно-фазовой колонкой с фенилгексиловым элюентом с градиентом растворителя А=0,05% НОАс/Н2О и растворителя В=0,05% Н0Ас/СН3СХ) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)3-(3-{7-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -6-метоксихиназолин-4-илокси}фенил)мочевины (87 мг, 31%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,80-9,35 (уш. с, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,35 (м, 23Н), 7,25 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,10 (с, 4Н), 2,80 (с, 4Н), 2,60 (с, 2Н), 1,95 (с,1Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 625 (М+Н)+.
Пример 257. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 257А.
3-(2-Фторпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (11,26 г, 78,19 ммоль), описанный в примере 42А, в ТГФ (300 мл) обрабатывали карбонатом калия (21,58 г, 156 ммоль) и п-хлорфенил хлороформатом (14,94 г, 78,19 ммоль). После перемешивания при к.т. на протяжении 1 ч вводили дополнительный п-хлорфенил хлороформат (7,5 г, 39,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Смесь фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и концентрировали до сухого состояния. Остаток перенесли в этилацетат, промывали рассолом и органические фазы сушили (Мд804) и
- 161 019350 концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (элюируя 10-50% этилацетата в гексанах) с выходом 4-хлорфенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат (16,51 г, 71%) как кремового твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) δ 7,87 (уш. с, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 1,74 (д, Л=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 257В.
К перемешиваемому раствору 4-(3-аминофенокси)-6-метоксихиназолин-7-ола (200 мг, 0,71 ммоль) (полученного, как описано в примере 95А этапы 1-3) в безводном ДХМ (6 мл) добавляли 4-хлорфенил 3(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат (212 мг, 0,71 ммоль) и смесь нагревали до 60°С на протяжении 2,5 ч. Концентрировали в вакууме, а потом очищали препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ (элюенты с градиентом растворителя В=0,05% ΗΘΑс/СΗ3СN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О), получили 1(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (41 мг, 13%) как бесцветный твердый продукт. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,64 (уш. с, 1Н), 9,13 (уш. с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,55-7,56 (м, 2Н), 7,41 (дд, 1=8,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=22 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 454 (М+Н)+.
Пример 258. Получение 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-гидрокси-7метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 4-(3-аминофенокси)-7-метоксихиназолин-6-ола (200 мг, 0,710 ммоль) (полученного, как описано в примере 107А этапы 1-7) в безводном ДХМ (6 мл) добавляли 4-хлорфенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат (317 мг, 1,07 ммоль), описанный в примере 257А, и смесь нагревали до 60°С на протяжении 3 ч. Концентрировали в вакууме, а потом растирали полученный твердый продукт с метанолом, после фильтрации и сушки получили 1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)-3-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину (162 мг, 50%) как бесцветный твердый продукт. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,40 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1=2,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,32 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,66 (д, 1=22 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 454 (М+Н)+.
Пример 259. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 259А этап 1.
Реакцию проводили в двух отдельных партиях, включая 5 г 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты в каждую партию. К перемешиваемому раствору 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты (5 г, 32 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С (в атмосфере аргона) по каплям добавляли раствор (триметилсилил)диазометана (18 мл 2 М раствора в диэтиловом эфире, 35 ммоль) (наблюдали выделение газа). Полученному желтому раствору позволили нагреться до к.т. и перемешивали на протяжении дальнейших 48 ч. Добавляли дополнительные 5 мл 2 М раствора (триметилсилил)диазометана (10 ммоль) и перемешивание продолжали в течение последующих 5 ч, после чего добавляли следующие 6 мл 2 М раствора (триметилсилил)диазометана (12 ммоль). После перемешивания на протяжении дальнейших 15 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме (поддерживая температуру бани ниже 30°С). Полученное масло повторно растворяли в диэтиловом эфире (200 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), отделяли и сушили над Мд8О4. Фильтрация, а потом концентрирование в вакууме (поддерживая температуру бани ниже 30°С) привели к сырому продукту. Сырой продукт из обеих партий соединяли с выходом сырого метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноата (7,69 г) как желтого масла, которое перенесли далее без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 3,86 (с, 3Н), 1,40 (с, 6Н).
Пример 259А этап 2.
Реакцию проводили в двух отдельных партиях, включая 3,85 г 3,3,3-трифтор-2,2диметилпропаноата в каждую партию. К перемешиваемой суспензии гидрида натрия с обратным холодильником (1,41 г как 60% дисперсии в минеральном масле, 35 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) (в атмосфере аргона) добавляли по каплям смесь сырого метил 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноата (3,85 г) и сухого ацетонитрила (1,85 мл, 35 ммоль) на протяжении 45 мин. Полученную бледно-желтую суспензию нагревали при 70°С на протяжении последующих 15 ч. После охлаждения до к.т. обе партии соединяли, в то же время растворитель удаляли в вакууме. Полученную оранжевую пенку повторно растворяли в воде (200 мл) и промывали диэтиловым эфиром (2x200 мл) для удаления остатка минерального масла. Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 водным 2 Ν раствором хлористо-водородной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x200 мл). Объединенные эфирные слои сушили над Мд8О4, фильтровали, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3оксопентаннитрила как желтого масла (4,27 г, 37% из 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропионовой кислоты), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 3,77 (с, 2Н), 1,43 (д, 6Н).
Пример 259А этап 3.
Смесь 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (3 г, 16,76 ммоль), гидроксиламин сульфата (3,30 г, 20,11 ммоль) и кислого карбоната натрия (3,52 г, 41,90 ммоль) в смеси 10% метанола в воде (60
- 162 019350 мл) нагревали при 65°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. добавляли дополнительные 30 мл 10% метанола в воде и смесь разделяли на партии 9x10 мл. В каждой партии установили рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты и каждую партию поместили в микроволновой флакон объемом 20 мл, оборудованный магнитной мешалкой. После пломбирования каждую партию помещали в микроволновый синтезатор Вю1аде (Вю!аде Мюготаауе 8уп1Ье51/ег) и нагревали (при перемешивании) при 140°С на протяжении 5 мин (с максимальным достигнутым внутренним давлением 7 бар). Каждую партию охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Все обработанные партии соединяли и концентрировали в вакууме и водные растворы экстрагировали 10% раствором изопропанола в хлороформе (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), отделяли, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После концентрирования в вакууме получили 5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин (2,34 г, 71%) как светло-желтый твердый продукт, который не требовал дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,80 (с, 1Н), 3,98 (уш. с, 2Н), 1,53 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 195 (М+Н)+.
Пример 259А этап 4.
5-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин (123 г, 0,63 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывали карбонатом калия (113 г, 0,819 ммоль) и п-хлорфенил хлороформатом (180 г, 0,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Смесь фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и концентрировали до сухого состояния. Остаток перенесли в этилацетат, промывали рассолом и органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 8:2) с выходом 4-хлорфенил 5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (85 мг, 39%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,83 (уш. с, 1Н), 7,38 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 1,59 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 349 (М+Н)+.
Пример 259В.
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (36 мг, 0,122 ммоль), описанному в примере 113А, в сухом ТГФ (0,5 мл) добавляли 4-хлорфенил 5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамат из предыдущего этапа (85 мг, 0,244 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (7,3 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. на протяжении 6 ч. Концентрирование в вакууме с последующим очищением методом силикагельной хроматографии (дихлорметан/метанол 9:1) и растиранием полученного твердого продукта с диэтиловым эфиром привели после фильтрации и сушки к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (22,8 мг, 18%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,76 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,59 (м, 2Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 518 (М+Н)+.
Пример 260. Получение 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 260А. Получение фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата.
К перемешиваемой смеси 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амина (2,34 г, 12,06 ммоль), полученной, как описано в примере 259А, и карбоната калия (5 г, 36 ммоль) в сухом дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли раствор фенил хлороформата (2,83 г, 18 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении последующих 15 ч, потом добавляли дополнительный фенил хлороформат (1 г, 6,3 ммоль) и перемешивание продолжили еще 3 ч. Реакционную смесь распределили между водой (200 мл) и дихлорметаном (500 мл). Органический слой отделили, промыли рассолом (100 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого масла. Очистка методом промывной силикагельной хроматографии (с элюентом с градиентом 5-50% этилацетата в гексанах) привела к фенил 5-(1,1,1-трифтор-
2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамату (2,63 г, 69%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,16 (уш. с, 1Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,17-7,29 (м, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 315 (М+Н)+.
Пример 260В. Получение 3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)анилина.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (3,60 г, 11,06 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли 3аминофенол (0,91 г, 8,38 ммоль). После перемешивания на протяжении 30 мин при к.т. добавляли 4хлор-6-этокси-7-метоксихиназолин (2,00 г, 8,38 ммоль), описанный в примере 11А, и реакцию нагревали при 50°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водным раствором 1 М №1ОН, потом рассолом и сушили над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование при пониженном давлении привели к твердому продукту, который растирали с этилацетатом. Фильтрование и сушка привели к 3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)анилину (1,30 г, 50%) как кремовому твердому продукту, который не требовал дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,54 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,36-6,49 (м, 3Н), 5,30 (уш. с, 2Н), 4,21 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 312 (М+Н)+.
- 163 019350
Пример 260С.
К перемешиваемому раствору 3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)анилина (100 мг, 0,322 ммоль) и фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (151 мг, 0,482 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (6 мг, 0,0492 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Концентрирование в вакууме, а потом очищение методом силикагельной колоночной хроматографии (элюировали с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привело к 1 -(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевины (48 мг, 28%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО06) δ 9,74 (уш. с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,24 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 1,53 (с, 6Н), 1,43 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 532 (М+Н)+.
Пример 261. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (144 мг, 0,46 ммоль), описанному в примере 115В, в сухом ТГФ (5,6 мл) добавляли 4-хлорфенил 5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамат (161 мг, 0,46 ммоль), описанный в примере 259А, и 4(диметиламино)пиридин (31 мг, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. К суспензии добавляли диэтиловый эфир. Озвучивание и фильтрация привели к получению 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (134 мг, 55%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,77 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,28-7,54 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 534 (М+Н)+.
Пример 262. Получение 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 262А.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (3,60 г, 11,06 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли 3аминобензолтиол (1,00 г, 7,99 ммоль). После перемешивания на протяжении 30 мин при к.т. добавляли 4хлор-6-этокси-7-метоксихиназолин (1,91 г, 7,99 ммоль), описанный в примере 11А, и реакционную смесь нагревали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали с выходом твердого продукта. Очищение методом силикагельной хроматографии (элюировали 2% метанола в дихлорметане) привело к 3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)анилину (1,20 г, 46%) как кремовому твердому продукту, который не требовал дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,69 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,12 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,66-6,73 (м, 2Н), 5,33 (уш. с, 2Н), 4,21 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 1,43 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 262В.
К перемешиваемому раствору 3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)анилина (100 мг, 0,305 ммоль) и фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (144 мг, 0,458 ммоль), описанного в примере 260А, в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (6 мг, 0,0492 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Концентрирование в вакууме, а потом очищение методом силикагельной колоночной хроматографии (элюировали с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привело к 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине (35 мг, 21%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,74 (уш. с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,28-7,51 (м, 5Н), 6,88 (с, 1Н), 4,23 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,54 (с, 6Н), 1,45 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 548 (М+Н)+.
Пример 263. Получение 1-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 4-(3-аминофенокси)-6-метоксихиназолин-7-ола (100 мг, 0,35 ммоль), полученного, как описано в примере 95А, в безводном ДМФ (3 мл) добавляли фенил 5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамат (111 мг, 0,35 ммоль), описанный в примере 260А, и смесь нагревали до 60°С на протяжении 2 ч. Дополнительный фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-илкарбамат (50 мг, 0,16 ммоль) добавляли и нагревание продолжали на протяжении последующих 72 ч. Концентрирование в вакууме, а потом очищение методом препаративной обратнофазовой хроматографии ВЭЖХ (элюировали с градиентом растворителя В=0,05% НОАс/СНзСN и растворителя А=0,05% НОАс/Н2О) привело к 1-(3-(7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине (40 мг, 23%) как бесцветному твердому
- 164 019350 продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,93 (уш. с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=2,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 504 (М+Н)+.
Пример 264. Получение 1-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 4-(3-аминофенокси)-7-метоксихиназолин-6-ола (70 мг, 0,247 ммоль), описанному в примере 107А, в безводном ДМФ (3 мл) добавляли фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан2-ил)изоксазол-3-илкарбамат (90 мг, 0,287 ммоль), описанный в примере 260А, и смесь нагревали до 60°С на протяжении 15 ч. Концентрирование в вакууме, а потом растирание полученного твердого продукта с метанолом привело после фильтрации и сушки к 1-(3-(6-гидрокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине (73 мг, 59%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,30 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=2,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 2Н), 7,27 (дд, 1=9, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 1,54 (д, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 504 (М+Н)+.
Пример 265. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 265А этап 1.
Раствор 2-фтор-3-метоксибензойной кислоты (5,00 г, 29,39 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,56 г, 35,27 ммоль) в смеси безводного толуола (25 мл) и безводного трет-бутанола (25 мл) перемешивали в активированных 4 А молекулярных ситах (4 г) на протяжении 1 ч. Добавляли дифенилфосфорил азид (9,71 г, 35,27 ммоль) и смесь нагревали с дефлегматором на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. К фильтрату добавляли этилацетат (200 мл) и раствор промывали водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Мд8О4. Фильтрация с последующей концентрацией при пониженном давлении привели к сырому трет-бутил 2-фтор-3метоксифенилкарбамату. Сырой продукт растворяли в растворе 6 М НС1 в этилацетате (20 мл, 0,12 моль) и смесь перемешивали при к.т. на протяжении 2 ч. Полученный осадок фильтровали и сушили. Твердый продукт перенесли в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Комбинированные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом 2-фтор-3-метоксианилина (3,00 г, 72%) как коричневого масла, которое использовали без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 6,807,02 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 142 (М+Н)+.
Пример 265А этап 2.
К перемешиваемому раствору 2-фтор-3-метоксианилина (3,0 г, 21,26 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С добавляли 4,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (10,63 мл, 42,52 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до к.т. и перемешивание продолжили на протяжении последующих 15 ч. Реакционную смесь заливали дополнительным метанолом. После концентрирования при пониженном давлении остаток перенесли в воду, нащелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные слои этилацетата промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 3-амино-2-фторфенола (2,70 г, 100%) как коричневого твердого продукта, который использовали далее без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,36 (уш. с, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,12-6,23 (м, 2Н), 5,14 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 128 (М+Н)+.
Пример 265А этап 3.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (10,25 г, 31,47 ммоль) в 9:1 смеси ТГФ/ДМФ (100 мл) при к.т. добавляли 3-амино-2-фторфенол (2,00 г, 15,74 ммоль) одной порцией. После перемешивания на протяжении 30 мин при к.т. добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (3,54 г, 15,74 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении 18 ч. Реакцию охлаждали до к.т., потом разбавляли дихлорметаном. Раствор промывали водой, потом рассолом и сушили над Мд8О4. Фильтрация с последующим концентрированием при пониженном давлении привела к твердому продукту, который растирали со смесью 10% дихлорметана в этилацетате. После фильтрации получили 3-(6,7-диметоксихиназолин-
4-илокси)-2-фторанилин (2,10 г, 42%) как бесцветный продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,53 (м, 1Н), 5,37 (уш. с, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 316 (М+Н)+.
Пример 265В.
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторанилина из предыдущего этапа (150 мг, 0,476 ммоль) и фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (224 мг, 0,714 ммоль), описанного в примере 260А, в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 4(диметиламино)пиридин (6 мг, 0,0492 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Добавляли дополнительное количество 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (50 мг, 0,159 ммоль) и перемешивали последующие 15 ч. Концентрирование в вакууме с последующей очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привело к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор
- 165 019350
2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевине (137 мг, 54%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,01 (уш. с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 536 (М+Н)+.
Пример 266. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 266А этап 1.
К перемешиваемому раствору 4-фтор-3-метоксианилина (4,80 г, 34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -10°С добавляли 4,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (20 мл, 80 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до к.т. и перемешивание продолжили на протяжении последующих 15 ч. Реакционную смесь заливали дополнительным метанолом. После концентрирования при пониженном давлении остаток перенесли в воду, нащелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные слои этилацетата промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с выходом 5-амино-2-фторфенола (4 г, 93%) как твердого продукта, который использовали далее без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,87 (дд, 1=9,2, 9,2 Гц, 1Н), 6,35 (м, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 5,09 (уш. с, 1Н), 3,56 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 128 (М+Н)+.
Пример 266А этап 2.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (9,53 г, 29 ммоль) в смеси ТГФ/ДМФ (9/1, 200 мл) при к.т. добавляли 5-амино-2-фторфенол (2,10 г, 14,6 ммоль) одной порцией. После перемешивания на протяжении 30 мин при к.т. добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (3,61 г, 16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении 30 ч. Реакцию охлаждали до к.т., потом разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водным раствором 1 Ν №1ОН, потом рассолом и сушили над Мд8О4. Фильтрование с последующим концентрированием при пониженном давлении привело к твердому продукту, который растирали с этилацетатом. После фильтрации получали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторанилин (3,10 г, 67%) как желтый твердый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,57 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1=9,2, 9,2 Гц, 1Н), 6,47-6,56 (м, 2Н), 5,19 (уш. с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 316 (М+Н)+.
Пример 266В.
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторанилина с предыдущего этапа (150 мг, 0,476 ммоль) и фенил 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (179 мг, 0,571 ммоль), описанного в примере 260А, в безводном ТГФ (5 мл), добавляли 4(диметиламино)пиридин (6 мг, 0,0492 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Концентрирование в вакууме, а потом очищение методом силикагельной колоночной хроматографии (элюировали с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привело к 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевине (35 мг, 14%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,79 (уш. с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,30-7,42 (м, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 536 (М+Н)+.
Пример 267. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 267А этап 1.
5,5,5-Трифтор-4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (524 мг, 2,9 ммоль), описанный в примере 259А этапов 1 и 2, переносили в воду (2,9 мл), обрабатывали гидроксидом натрия (240 мг, 6 ммоль) и полученный раствор перемешивали при к.т. на протяжении 15 мин. После этого времени добавляли гидроксиламина гидрохлорид (213 мг, 3,07 ммоль) и смесь нагревали при 80°С на протяжении 2,5 ч. После охлаждения до к.т. добавляли хлороформ (20 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу обратно экстрагировали три раза, органические фазы соединяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали с выходом 3(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амина (150 мг, 27%) как твердого продукта, которой не требовал дальнейшей очистки. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,19 (с, 1Н), 4,50 (уш. с, 2Н), 1,54 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 195 (М+Н)+.
Пример 267А этап 2.
3-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-амин (150 г, 0,77 ммоль), растворенный в ТГФ (2,5 мл), обрабатывали карбонатом калия (139 г, 1,0 ммоль) и п-хлорфенил хлороформатом (412 г, 2,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Смесь фильтровали через целитный фильтр, промывали этилацетатом и концентрировали до сухого состояния. Остаток перенесли в этилацетат, промывали рассолом и органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 8:2) с выходом 4-хлорфенил 3(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (210 мг, 78%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,72 (уш. с, 1Н), 7,39 (д, 1=12 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=12 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 1,57 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 349 (М+Н)+.
Пример 267В.
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль),
- 166 019350 описанного в примере 113А, в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляли 4-хлорфенил 3-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат из предыдущего этапа (104 мг, 0,3 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (18 мг, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. на протяжении 6 ч. Концентрирование в вакууме с последующим очищением методом силикагельной хроматографии (дихлорметан/метанол 1:1) привело к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (79,9 мг, 51%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,44 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56-7,58 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,297,32 (м, 2Н), 6,99-7,02 (м, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 518 (М+Н)+.
Пример 268. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (76 мг, 0,24 ммоль), описанного в примере 115В, в безводном ТГФ (1,5 мл) добавляли 4-хлорфенил 3-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамат из примера 267А (84 мг, 0,24 ммоль) и 4(диметиламино)пиридин (15 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. на протяжении 6 ч. К суспензии добавляли диэтиловый эфир. Озвучивание и фильтрация привели к получению 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (88,8 мг, 69%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,48 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 3Н), 6,19 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,49 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 534 (М+Н)+.
Пример 269. Получение 1-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)-3-(3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Пример 269А.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (3,25 г, 10,0 ммоль) в сухом ДМФ (20 мл) добавляли
5-амино-2,4-дифторфенол (1,00 г, 6,9 ммоль). Этот раствор нагревали до 80°С на протяжении 1 ч, добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,59 г, 7,1 ммоль) и реакцию нагревали на протяжении дополнительного 1 ч. По окончании этого времени реакцию выливали в воду (200 мл) и экстрагировали двумя порциями (200 мл) этилацетата. Экстракты объединяли и сушили над Мд8О4. Фильтрование и концентрирование привели к 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторанилину как сырому красному маслу. Очищение методом силикагельной хроматографии с элюентами этилацетат/гексан с градиентом 30-70% на протяжении 70 мин привело к получению слегка недоочищенного масла с примесями ДМФ. Это масло кристаллизовали, пользуясь этилацетатом/гексаном, с выходом белого твердого продукта. 1Н ЯМР (334 МГц, ДМСО-б6) δ 8,56 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 6,76 (м, 3Н), 5,22 (с, 2Н),
3,98 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 334 (М+Н)+.
Пример 269В.
К перемешиваемому раствору 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторанилина (100 мг, 0,3 ммоль) с предыдущего этапа и фенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (96 мг, 0,32 ммоль), описанного в примере 42А, в безводном ДМФ (10 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (20 мг, 0,16 ммоль) и диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль) и реакцию нагревали до 70°С на протяжении ночи. Реакцию затем концентрировали до масла и очищали методом силикагельной хроматографии с элюентами с градиентом этилацетат/дихлорметан 3-80%, с выходом 1-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)-2,4-дифторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (46,33 мг, выход 31%) как белого твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,58 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,65 (д, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 504 (М+Н)+.
Пример 270. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)2,4-дифторфенил)мочевины.
Пример 270А.
К раствору 5-трет-бутилизоксазол-3-амина (35,00 г, 250 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли карбонат калия (45,61 г, 330 ммоль) и фенил хлороформат (43,84 г, 280 ммоль) и раствор перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали через целитный фильтр и фильтр тщательно промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали до твердого продукта и распределяли между рассолом и ДХМ, потом экстрагировали двумя дополнительными порциями ДХМ. Комбинированные экстракты сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до твердого. Полученный твердый продукт рекристаллизовали 10% ЭСМ/эфиром и гексаном. Полученный твердый продукт, который собрали фильтрацией, представлял собой фенил 5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамат (50,72 г, выход 78%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,35 (с, 9Н), 6,43 (с, 1Н), 7,20 (м, 3Н), 7,44 (м, 2Н).
Пример 270В.
К раствору 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторанилина (100 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ДИЭА (58 мг, 0,45 ммоль), ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 5-трет-бутилизоксазол-3илкарбамат (117 мг, 0,32 ммоль) и смесь нагревали на протяжении ночи при 70°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали ЕЮАс три раза. Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концен
- 167 019350 трировали. Остаток очищали с использованием метода силикагельной хроматографии с элюентами Е!ОЛс/гексан (3-80%). Соответствующие фракции концентрировали с выходом 1-(5-третбутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)мочевины (37,56 мг, выход 25%). !Н ЯМР (300 МГц, ΓΙΧ'Ε) δ 1,35 (с, 9Н), 4,05 (с, 6Н), 6,09 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н),
7,35 (с, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 500 (М+Н)+.
Пример 271. Получение 1-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)-3-(1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
-(5 -(6,7-Диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)- 1Н-пиразол-5 ил)мочевины получили по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, заменяя фенил 3-трет-бутил-1-птолил-1Н-пиразол-5-илкарбаматом фенил 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат в примере 161, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторанилин в примере 269 (0,153 г, 65%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,99 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,85 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,58-7,67 (м, 7Н), 8,18 (т, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 587 (М+Н)+.
Пример 272. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-
4-илокси)-2,4-дифторфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4дифторанилина (100 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (140 мг, 0,4 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)мочевины (170 мг, 0,29 ммоль, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (дт, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,42-
7,34 (м, 5Н), 6,35 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 589 (М+Н)+.
Пример 273. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)-2,4-дифторфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (100 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 153А, и 5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2,4дифторанилина (100 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-п-толил-3-(1-(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5ил)мочевины (90 мг, 0,16 ммоль, 52%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,16 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 8,59 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54-7,43 (м, 7Н), 6,38 (д, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 575 (М+Н)+.
Пример 274. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 274А этап 1. Смесь 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (2,503 г, 20 ммоль) и птолилгидразин гидрохлорида (3,173 г, 20 ммоль) в Е!ОН нагревали при 90°С на протяжении 8 ч. Реакцию заливали добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали с выходом 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-амина как твердого продукта (4,537 г, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, С‘1)С‘Е) δ 1,31 (с, 9Н), 2,36 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,44 (д, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 230 (М+Н)+.
Пример 274А этап 2.
К суспензии 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-амина (4,53 г, 19,8 ммоль) и К2СО3 (4,146 г, 30 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли фенил хлороформат (4,071 г, 26 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию заливали добавлением воды и экстрагировали ДХМ. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагельной колонке, пользуясь смесью Е!ОЛс-гексан как элюентом, с выходом 3-трет-бутил-1-птолил-1Н-пиразол-5-илкарбамата как твердого продукта (5,12 г, 74%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 1,34 (с, 9Н), 2,43 (с, 3Н), 6,5 (с, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н), 7,36 (д, 7Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 274В.
Смесь фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (0,14 г, 0,4 ммоль), 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилина из примера 113 (0,119 г, 0,4 ммоль) и ДМАП (0,025 г) в ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакцию заливали добавленным ДХМ и концентрировали. К остатку добавляли ЕеО и получали 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину как твердый продукт (0,181 г, 82%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЕ) δ 1,25 (с, 9Н), 2,37 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,33 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,32-7,40 (м, 6Н), 7,55 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 275. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины.
Получали 1 -(3 -трет-бутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевину по способу, описанному в примере 274В для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил1Н-пиразол-5 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замещая 3-(6,7
- 168 019350 диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилином в примере 115 (0,174 г, выход 77%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,26 (с, 9Н), 2,37 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 6Н),
6,34 (с, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,32-7,44 (м, 8Н), 7,79 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЗЦ т/ζ 569 (М+Н)+.
Пример 276. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Получали 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илокси)фенил)мочевину по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замещай 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином в примере 117 (0,196 г, выход 82%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,25 (с, 9Н), 2,37 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,98 (с, 3Н), 4,34 (т, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,16 (д, 1Н), 7,31-7,41 (м, 6Н), 7,56 (с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 597 (М+Н)+.
Пример 277. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Получали 1 -(3 -трет-бутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевину по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-птолил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замещая 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)анилином в примере 231 (0,153 г, выход 62%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,26 (с, 9Н), 2,37 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 4,33 (т, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 7,25-7,44 (м, 8Н), 7,79 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 613 (М+Н)+.
Пример 278. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пример 278А этап 1.
К суспензии 95% ЫаН в ледяно-холодном состоянии (1,03 г, 43 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) добавляли по каплям раствор 2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (2,2 г, 13,58 ммоль) в 5 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°С на протяжении 30 мин. После этого времени добавляли по каплям метилиодид (6,8 мл, 107 ммоль) при 0°С. После завершения добавления реакционной смеси позволили нагреться до к.т. и перемешивали на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в ЕЮАс, промывали водой и рассолом и органические фазы комбинировали, сушили (Мд§04) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 5%) с выходом 2-метил-2-(3-нитрофенил)пропаннитрила (800 мг, 31%) как белого твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,85 (с, 6Н), 4,50 (уш. с, 2Н), 7,74-7,79 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=12 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=12 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 191 (М+Н)+.
Пример 278А этап 2.
К суспензии хлорида бис-гидрата олова(П) (3,3 г, 13,1 ммоль) в Е10Н (25 мл) добавляли 2-метил-2(3-нитрофенил)пропаннитрил (800 мг, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С на протяжении 1 ч. После охлаждения до к.т. растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в ДХМ, промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока рН стало 8. После объединения органические соединения сушили (Мд§04) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 15%) с выходом 2-(3-аминофенил)-2метилпропаннитрила (490 мг, 73%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,69 (с, 6Н), 3,75 (уш. с, 1Н), 6,64 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,80-6,83 (м, 2Н), 7,15-7,19 (м, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 161 (М+Н)+.
Пример 278А этап 3.
К раствору 2-(3-аминофенил)-2-метилпропаннитрила (490 мг, 3,06 ммоль) и карбоната калия (552 мг, 4 ммоль) в безводном ТГФ (4,2 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,81 мл, 6,4 ммоль) как раствор в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в ДХМ, промывали водой и рассолом, и органические фазы комбинировали, сушили (Мд§04) и концентрировали. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 15%) с выходом 3-(2-цианопропан-2ил)фенилкарбамата (828 мг, 96%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,72 (с, 6Н), 7,207,28 (м, 4Н), 7,35-7,41 (м, 4Н), 7,65 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 281 (М+Н)+.
Пример 278В.
К раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (47 мг, 0,15 ммоль), полученному как описано в примере 113А, в ТГФ (3 мл) добавляли ДМАП (18 мг, 0,15 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-
2-ил)фенилкарбамат (89 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении 24 ч. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (обратно-фазовой колонкой Рйепотепех с фенилгексилом). Полученный твердый продукт растирали с безводным диэтиловым эфиром с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6,7
- 169 019350 диметилхиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (14,9 мг, 20%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,66 (с, 6Н), 3,99 (с, 6Н), 6,92 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 4Н), 7,577,66 (м, 4Н), 8,56 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=7,5 Гц, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 484 (М+Н)+.
Пример 279. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
К раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3 мл), добавляли ДМАП (18 мг, 0,15 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-2ил)фенилкарбамат (92 мг, 0,33 ммоль), описанный в примере 278А. Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении 24 ч. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению остатка, который растирали с безводным диэтиловым эфиром, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (64,1 мг, 43%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,67 (с, 6Н), 3,99 (с, 6Н), 7,11 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,91 (д, 1=6,6 Гц, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 500 (М+Н)+.
Пример 280. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 279, раствор 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-
4- илокси)анилина (103 мг, 0,3 ммоль), полученный, как описано в примере 117В, в ТГФ (3 мл), добавляли ДМАП (18 мг, 0,15 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)фенилкарбамат (92 мг, 0,33 ммоль), описанный в примере 278А, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (86,6 мг, 55%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,66 (с, 6Н), 3,78 (с, 3Н), 3,98 (с, 4Н), 4,34 (с, 3Н), 6,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,26-7,41 (м, 5Н), 7,58-7,66 (с, 3Н), 8,54 (с, 1Н), 8,90 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 528 (М+Н)+.
Пример 281. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 278В, к раствору 3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илокси)анилина (102 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 230А, в ТГФ (3 мл), добавляли ДМАП (18 мг, 0,15 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-2ил)фенилкарбамат (92 мг, 0,33 ммоль), описанный в примере 278А, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2ил)фенил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (37,2 мг, 23%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,67 (с, 6Н), 3,76 (с, 3Н), 4,00 (с, 4Н), 4,34 (с, 3Н), 6,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,24-7,43 (м, 7Н), 7,66 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=9 Гц, 2Н); ЖХ-МС (Е81). т/ζ 544 (М+Н)+.
Пример 282. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 282А этап 1.
К нагретому раствору 2,4-диметилфенилгидразина гидрохлорида (1,38 г, 8 ммоль) в Е1ОН/вода/1 М №1ОН (20 мл/12 мл/8 мл) при 50°С добавляли 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (1,0 г, 8 ммоль), и реакцию нагревали до полного завершения, контролированного ЖХ-МС. Раствор распределяли между ЕЮАс и водой и дважды экстрагировали. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка с использованием силикагельной хроматографии с градиентом ЕЮАС/гексан элюентов (5-20%) привела к 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-
5- амину (700 мг, выход 36%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,09 (с, 1Н), 1,98 (с, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 4,76 (с, 3Н), 5,26 (с, 3Н), 7,11 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 244 (М+Н)+.
Пример 282А этап 2.
К раствору 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-амина (700 мг, 2,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли К2СО3 (4,32 ммоль) и фенил хлороформат (6,48 ммоль) и реакцию перемешивали на протяжении ночи. Растворитель декантировали, и твердый продукт промывали ДХМ. Комбинированные органические фазы концентрировали и очищали с использованием силикагельной хроматографии с градиентом ЕЮАС/гексан элюентов (5-20%), что привело к фенил 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Нпиразол-5-илкарбамату (472 мг, выход 45%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,09 (с, 9Н), 1,98 (с, 9Н),
2.36 (с, 3Н), 6,26 (с, 1Н), 7,00 (с, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,37 (м, 2Н), 9,80 (уш. с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 364 (М+Н)+.
Пример 282В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата из этапа А (120 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (141 мг, 0,25 ммоль, 83%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,58 (, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н),
7.36 (т, 1Н), 7,23-7,11 (м, 4Н), 6,94 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н),
- 170 019350
1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 567 (М+Н)+.
Пример 283. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,27 ммоль), описанного в примере 230А, и фенил 3-трет-бутил-1-(2,4диметилфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (120 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом из примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (130 мг, 0,21 ммоль, 77%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,25-7,16 (м, 4Н),
6,34 (с, 1Н), 4,33 (т, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 627 (М+Н)+.
Пример 284. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль) и карбамата (120 мг, 0,33 ммоль), описанного в примере 282А, пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины (152 мг, 0,26 ммоль, 87%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,15 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,26-7,16 (м, 4Н), 6,33 (с, 1Н),
3,99 (с, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 583 (М+Н)+.
Пример 285. Получение 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата из этапа А (115 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-
3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (164 мг, 0,30 ммоль, 99%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,24 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44-7,28 (м, 5Н), 7,23 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 286. Получение 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 286А этап 1.
Способ, описанный в примере 282А этап 1, выполняли для получения 1-п-толил-3-(1(трифтометил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-амина, замещая м-толилгидразином 2,4диметилфенилгидразин гидрохлорид для получения 3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-амина (903 мг, выход 58%); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 230 (М+Н)+.
Пример 286А этап 2.
Получали фенил 3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат, используя способ, описанный в примере 282А этапа 2, используя 3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-амин с предыдущего этапа (650 мг, выход 47%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,30 (с, 9Н), 2,39 (с, 9Н), 6,35 (с, 1Н), 7,10 (уш. с, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,42 (м, 5Н), 10,0 (уш. с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 286В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата из предыдущего этапа (115 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-
3- (3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (145 мг, 0,26 ммоль, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,48-7,16 (м, 9Н), 6,36 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 569 (М+Н)+.
Пример 287. Получение 1-(3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2метоксиэтокси)хиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,27 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-м-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (115 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом указанного в заголовке соединения (145 мг, 0,24 ммоль, 88%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,487,21 (м, 9Н), 6,37 (с, 1Н), 4,32 (т, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,76 (т, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 613 (М+Н)+.
Пример 288. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-
4- илокси)-2-метилфенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 298А, и заменяя 3-амино-4-хлорфенол 3-амино-2метилфенолом, и осаждая соединение из воды, после собирания путем фильтрации и сушки выделили 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метиланилин с выходом 88%. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,79 (с, 3Н), 3,96 (с, 6Н), 6,36 (д, 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н); ЖХ-МС
- 171 019350 (Ε8Ι) т/ζ 312 (М+Н)+.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2метиланилина (93 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (105 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)мочевины (134 мг, 0,24 ммоль, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,75 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,47-7,32 (м, 5Н), 7,25 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,36 (с, 3Н), 1,95 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 567 (М+Н)+.
Пример 289. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-
4- илокси)-2-метилфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5илкарбамата (100 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метиланилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)мочевины (106 мг, 0,19 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,80 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,59-7,51 (м, 5Н), 7,39 (уш.с, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,02 (с, 6Н), 1,96 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 290. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2метилфенил)мочевины.
Пользуясь способом для примера 270В, заменяя анилин 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2метиланилином, и после силикагельной хроматографии выделили 1-(5-трет-бутилизоксазол- 3-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)мочевину с выходом 22%. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,35 (с, 9Н), 2,22 (с, 3Н), 4,05 (с, 6Н), 6,08 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 478 (М+Н)+.
Пример 291. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)-(3-1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
-(3 -(6,7 -Диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-
5- ил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п- толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, заменяя фенил 3трет-бутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5 -илкарбамат фенил 1 -фенил-3 -(трифторметил) -1Н-пиразол-5 илкарбаматом в примере 161, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)-2-метиланилином (0,040 г, 18%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,93 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56-7,68 (м, 7Н), 8,51 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 292. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)-3-(5-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, пользуясь способом для примера 290В, но карбамат заменяя фенил 5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбаматом. После очистки с использованием силикагельной хроматографии выделили 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)-3-(5-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину с выходом 21%. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,71 (д, 6Н), 2,00 (с, 3Н), 4,00 (с, 6Н), 6,16 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 293. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3-(3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Смесь 4-хлорфенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (полученного, как описано в примере 257А) (170 мг, 0,571 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторанилина (полученного, как описано в примере 266А этапы 1 и 2) (150 мг, 0,475 ммоль) и ^№4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной промывной хроматографии (элюируя с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привела к 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 ил)мочевины (147 мг, 64%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,44 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,35-7,42 (м, 3Н), 6,14 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,67 (с, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 486 (М+Н)+.
Пример 294. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)мочевины.
Смесь фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (полученного, как описано в примере 162А этапы 1 и 2) (169 мг, 0,571 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторанилина (полученного, как описано в примере 265А этапы 1-3) (150 мг, 0,475 ммоль) и Ν,Ν-4(диметиламино)пиридина (10 мл, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 г. Добавляли дополнительный фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамат (75 мг, 0,238 ммоль) и смесь перемешивали в течение последующих 19 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной промывной
- 172 019350 хроматографии (элюируя с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привела к 1-(5(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4фторфенил)мочевины (147 мг, 60%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,73 (уш. с, 1Н), 8,99 (уш. с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,31-7,42 (м, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 4,63 (с, 1=48 Гц, 6Н), 4,01 (с, 6Н), 1,32 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 518 (М+Н)+.
Пример 295. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)-2-фторфенил)мочевины.
Смесь фенил 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (239 мг, 0,71 ммоль) (полученного, как описано в примере 153А), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторанилина (полученного, как описано в примере 265А этапы 1-3) (150 мг, 0,475 ммоль) и НА4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной промывной хроматографии (элюируя с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привела к 1-(3трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)мочевине (167 мг, 63%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,07 (уш. с, 1Н), 8,85 (уш. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,39-7,58 (м, 7Н), 7,23 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н),
3,99 (м, 3Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 557 (М+Н)+.
Пример 296. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3-(3-(2фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Смесь 4-хлорфенил 3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (213 мг, 0,741 ммоль) (полученного, как описано в примере 257А), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторанилина (150 мг, 0,475 ммоль) (полученного, как описано в примере 265А этапы 1-3) и НА4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной промывной хроматографии (элюируя с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привела к 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 ил)мочевине (147 мг, 64%) как бесцветному твердому продукту. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,55 (уш. с, 1Н), 8,89 (уш. с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,03 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,69 (с, 1=21 Гц, 6Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 486 (М+Н)+.
Пример 297. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)мочевины.
Смесь фенил 5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (211 мг, 0,714 ммоль) (полученного, как описано в примере 162А этапы 1 и 2), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторанилина (150 мг, 0,475 ммоль) (полученного, как описано в примере 265А этапы 1-3) и Ν,Ν-4(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 36 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной промывной хроматографии (элюируя с градиентом 20% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) привела к 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)мочевине (104 мг, 42%) как бесцветному твердому продукту. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,96 (уш. с, 1Н), 8,87 (уш. с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 4,66 (с, 1=47 Гц, 6Н), 4,01 (с, 6Н), 1,34 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 518 (М+Н)+.
Пример 298. Получение 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 298А.
Раствор 3-амино-4-хлорфенола (1,00 г, 7,0 ммоль) и карбоната цезия (3,38 г, 10,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80°С на протяжении 1 ч. Хлорхиназолин (1,61 г, 7,2 ммоль) добавляли и смесь нагревали дополнительно еще 1 ч. Смесь выливали в воду (300 мл) и дважды экстрагировали ЕЮАс. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали, пользуясь методом силикагельной хроматографии, элюируя ЕЮАс/гексаном (3070%), соединение с главным пиком собирали и растирали с ДХМ с выходом 2-хлор-5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)анилина. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,96 (с, 3Н), 5,55 (с, 6Н), 6,45 (т, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 332 (М+Н)+.
Пример 298В.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (100 мг, 0,3 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (140 мг, 0,4 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (80 мг, 0,14 ммоль, 46%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,27 (уш. с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,57-7,54 (м, 2Н), 7,40-7,33 (м, 5Н), 7,03 (дд, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 587 (М+Н)+.
- 173 019350
Пример 299. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
Пользуясь способом для примера 270В, но заменяя анилин 2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилином, получали 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевину (с выходом 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,35 (с, 9Н), 4,05 (с, 6Н), 6,08 (с, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,35 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 300. Получение 1-(2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, используя способ, описанный в примере 274В, для синтеза 1 -(3 -трет-бутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, но заменяя фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат фенил 1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом в примере 161 и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилин 2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (0,075 г, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,99 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 7Н), 8,09 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 9,63 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 585 (М+Н)+.
Пример 301. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (100 мг, 0,3 ммоль) и 2-хлор-5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (100 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (34 мг, 0,06 ммоль, 20%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,33 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,57-7,52 (м, 6Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,01 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 302. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(2-метил-1морфолинпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 302А этап 1.
К перемешиваемому раствор фенил 5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (250 мг, 0,91 ммоль) (полученному, как описано в примере 131А этапы 1-4) и пиридину (0,15 мл, 1,81 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли по каплям 4-нитрофенилсульфонил хлорид (245 мг, 1,08 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь нагревали до 35°С и перемешивали дополнительных 15 ч. Концентрирование при пониженном давлении привело к сырому продукту, который очищали методом силикагельной хроматографии (элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире) с выходом 2-метил-2-(3-(феноксикарбониламино)изоксазол-5-ил)пропил 4-нитробензолсульфоната (250 мг, 60%) как желтого твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,36-8,39 (м, 2Н), 8,01-8,03 (м, 2Н), 7,88 (м, 1Н), 7,43-7,45 (м, 2Н), 7,21-7,31 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 1,38 (с, 6Н).
Пример 302А этап 2.
Смесь 2-метил-2-(3-(феноксикарбониламино)изоксазол-5-ил)пропил 4-нитробензолсульфоната (130 мг, 0,22 ммоль), оксида магния (45 мг, 0,87 ммоль), 1,4-диоксана (8 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 60°С на протяжении 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом рекристаллизации из смеси 1:1 диэтилового эфира и гексана привела к получению 2-(3-аминоизоксазол-5-ил)-2-метилпропил 4нитробензолсульфоната (66 мг, 69%) как бледно-желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8,38-8,40 (м, 2Н), 7,99-8,00 (м, 2Н), 5,55 (с, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н).
Пример 302А этап 3.
Шесть эквивалентных партий перемешиваемой смеси 2-(3-аминоизоксазол-5-ил)-2-метилпропил 4нитробензолсульфоната (50 мг, 0,15 ммоль), морфолина (0,016 мл, 0,179 ммоль), ДБУ (0,027 мл, 0,179 ммоль) и ацетонитрила (0,75 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 140°С на протяжении 2,5 ч. После охлаждения до к.т. реакции объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределили между хлороформом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделили и промыли рассолом. Органический слой отделили и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом силикагельной хроматографии (элюируя с градиентом 100% хлороформа до 5% метанола в хлороформе) привела к 5-(2-метил-1-морфолинпропан-2-ил)изоксазол-3-амину (20 мг, 10%) как твердому продукту.
Пример 302А этап 4.
К перемешиваемой смеси 5-(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)изоксазол-3-амина (20 мг, 0,010 ммоль) и карбоната калия (25 мг, 0,181 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли по каплям фенил хлороформат (0,010 мл, 0,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали на протяжении последующих 15 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, потом рассолом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток рас
- 174 019350 творяли в дихлорметане и сушили над сульфатом натрия, а потом фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом рекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексанов привела к получению фенил 5-(2-метил-1-морфолинопропан-2ил)изоксазол-3-илкарбамата (22 мг), который использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки.
Пример 302В.
Перемешиваемый раствор фенил 5-(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)изоксазол-3-илкарбамата (22 мг), Ν,Ν-диазопропилэтиламина (12 мг, 0,093 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (15 мг, 0,051 ммоль) (полученный, как описано в примере 113А) в ТГФ (0,5 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между насыщенным водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом препаративной ТЖХ привела к получению 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-(2-метил-1 -морфолинпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины (5 мг, 1% после трех этапов) как твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 9,35 (уш. с, 1Н), 8,65 (уш. с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,29-7,41 (м, 3Н), 7,01 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,09 (с, 6Н), 3,63-3,66 (м, 4Н), 2,40-2,70 (м, 6Н), 1,32 (с, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 549 (М+Н)+.
Пример 303. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 303А этап 1.
3-Бром-4-метилпиридин (1,0 г, 5,81 ммоль) в 5 мл сухого толуола обрабатывали бензофенон гидразоном (1,25 г, 6,39 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (335 мг, 0,58 ммоль) и третбутоксидом натрия (840 мг, 8,72 ммоль). Смесь дегазировали аргоном на протяжении 15 мин. Добавляли Рб(11) (ОАс)2 (130 мг, 0,58 ммоль) и перемешивали при 90°С на протяжении 14 ч. Экстрагировали, пользуясь ЕЮАс/Н2О (3x200 мл ЕЮАс, 1Х 100 мл Н2О, 1Х 100 мл рассола). Сушили с №28О4 и потом очищали методом промывной хроматографии (кремнезем, 10-50% ЕЮАс/гексан) с выходом 3-(2(дифенилметилен)гидразинил)-4-метилпиридина (1,00 г, 3,48 ммоль, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,79 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,67-7,52 (м, 6Н), 7,45-7,36 (м, 5Н), 7,06 (д, 1Н), 1,91 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 488 (М+Н)+.
Пример 303А этап 2.
3-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-4-метилпиридин (1,3 г, 452 ммоль) в 3 мл ТГФ обрабатывали 4,4-диметил-3-оксопентаннитрилом (850 мг, 6,79 ммоль) и 6 Ν НС1 (3,8 мл, 22,6 ммоль). Перемешивали смесь при 50°С на протяжении 24 ч. Экстрагировали, пользуясь ЕЮАс/(насыщ.) NаΗСΘз (3x100 мл (насыщ.) NаΗСΘз, 1x100 мл рассола). Сушили, пользуясь Мд8О4, а потом очищали методом хроматографии (кремнезем, 5-100% ЕЮАс/гексан) с выходом 3-трет-бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5амина (844 мг, 3,67 ммоль, 81%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,46 (д, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,03 (уш.с, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 231 (М+Н)+.
Пример 303А этап 3.
3-трет-Бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (844 мг, 3,66 ммоль) обрабатывали фенил хлороформатом (1,90 мл, 15,0 ммоль) согласно способу, описанному в примере 118А, с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (1,09 г, 3,11 ммоль, 85%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,09 (уш.с, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н), 6,98 (уш.с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 2,09 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 303В.
3-трет-Бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (105 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (89 мг, 0,30 ммоль) (полученным, как описано в примере 113А), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-метилпиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (145 мг, 0,26 ммоль, 87%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,02 (с, 1Н), 8,58-8,51 (м, 3Н), 8,38 (с, 1Н), 7,54-7,47 (м, 3Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 2,06 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 554 (М+Н)+.
Пример 304. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(перфторэтил)-1фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 304А этап 1.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (15,6 г как 60% дисперсию в минеральном масле, 0,39 моль) в ТГФ (100 мл) нагревали до 50°С. К этому добавляли смесь этил 2,2,3,3,3-пентанфторпропаноата (25 г, 0,13 моль) и сухого ацетонитрила (5,3 г, 0,13 моль) по каплям и полученную бесцветную суспензию нагревали при 50°С на протяжении 4 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток выливали в воду (100 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 водным 2 М раствором НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные диэтилэфирные слои сушили над сульфатом магния, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 4,4,5,5,5-пентафтор-3-оксопентаннитрила как масла оранжевого цвета (17 г), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки.
- 175 019350
Пример 304А этап 2.
Перемешиваемую смесь 4,4,5,5,5-пентафтор-3-оксопентаннитрила (500 мг, 2,66 ммоль) и фенилгидразина гидрохлорида (386 мг, 2,66 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали при 90°С на протяжении 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученное масло очищали методом силикагельной промывной колоночной хроматографии (элюируя с градиентом 100% петролейного эфира до 10% этилацетата в петролейном эфире) с выходом 3-(перфторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (320 мг, 43%) как твердого продукта. !Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,51-7,60 (м, 4Н), 7,45 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 3,96 (уш. с, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 278 (М+Н)+.
Пример 304А этап 3.
К перемешиваемой смеси 3-(перфторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (300 мг, 1,08 ммоль) и карбоната калия (22 3 мг, 1,62 ммоль) в ТГФ (3 мл) при к.т. по каплям добавляли раствор фенил хлороформата (169 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (2 мл). После перемешивания на протяжении дальнейших 15 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом масла. Очистка методом промывной силикагельной колоночной хроматографии (элюируя с градиентом 100% петролейного эфира до 5% этилацетата в петролейном эфире) привела к получению фенил 3(перфторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (360 мг, 84%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 7,55-7,62 (м, 5Н), 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 398 (М+Н)+.
Пример 304В.
Перемешиваемую смесь фенил 3-(перфторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илксарбамата (199 мг, 0,50 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (100 мг, 0,34 ммоль) (полученного, как описано в примере 113А), Ν,Ν-диэтилизопропиламина (88 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (1 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между насыщенным водным раствором карбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой отделили и сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта. Очистка методом препаративной ВЭЖХ привела к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-перфторэтил)-1-фенил1Н-пиразол-5-ил)мочевины (80 мг, 39%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 9,35 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,55-7,61 (м, 7Н), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 601 (М+Н)+.
Пример 305. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 305А этап 1.
3-Бром-2-метилпиридин (1,0 г, 5,80 ммоль) в 15 мл сухого толуола обрабатывали бензофенон гидразоном (1,25 г, 6,39 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (170 мг, 0,29 ммоль), трет-бутоксидом натрия (835 мг, 8,70 ммоль) и Рб(11)(ОАс)2 (67 мг, 0,30 ммоль). Нагревали до 120°С в микроволновом нагревателе на протяжении 5 мин. Экстрагировали, пользуясь ЕЮАс/Н2О (3x100 мл ЕЮАс, 1x100 мл Н2О, 1x100 мл рассолу). Сушили с №ь8О4 и потом очищали методом промывной хроматографии (кремнезем, 10-50% ЕЮАс/гексан) с выходом 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-2метилпиридина (1,25 г, 4,35 ммоль, 75%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,95 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,707,53 (м, 6Н), 7,45-7,34 (м, 5Н), 7,20 (д, 1Н), 2,07 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 288 (М+Н)+.
Пример 305А этап 2.
3-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-2-метилпиридин (1,25 г, 4,35 ммоль) обрабатывали 4,4диметил-3-оксопентаннитрилом (810 мг, 6,50 ммоль) и 6 Ν НС1 (3,6 мл, 22,0 ммоль) согласно способу, описанному в примере 303А этапа 2. Очистка промывной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/ДХМ) привела к 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (679 мг, 2,95 ммоль, 68%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,48 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 5,00 (уш.с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 231 (М+Н)+.
Пример 305А этап 3.
Согласно способу в примере 118А, 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (679 мг, 2,94 ммоль) обрабатывали фенил хлороформатом (1,50 мл, 12,0 ммоль) с выходом фенил 3-третбутил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (722 мг, 2,06 ммоль, 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,24 (уш.с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,68 (уш.с, 1Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,04 (уш.с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 305В.
Фенил 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (105 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (89 мг, 0,30 ммоль) (полученным, как описано в примере 113А), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-3ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (33 мг, 0,06 ммоль, 20%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,99 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 7,45-7,32 (м, 3Н), 7,12 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н) 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 554 (М+Н)+.
- 176 019350
Пример 306. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 306А.
К раствору 1-фенил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амина (590 мг, 2,2 ммоль) и карбоната калия (304 мг, 2,85 ммоль) в безводном ДХМ (5,2 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,30 мл, 2,4 ммоль) как раствор в ДХМ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 35%) с выходом фенил 1-фенил-3(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (748 мг, 87%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,60 (с, 6Н), 6,65 (уш. с, 1Н), 7,02-7,55 (м, 11Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 390 (М+Н)+.
Пример 306В.
К раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и 1-фенил-3-(1,1,1-трифтор-
2- метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (104 мг, 0,3 ммоль), описанный в предыдущем этапе. Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи, потом концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 25-100%) и растирали в диэтиловом эфире с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-
3- (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (103 мг, 62%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,56 (с, 6Н), 4,02 (с, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,34-7,57 (м, 9Н), 8,55-8,59 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 593 (М+Н)+.
Пример 307. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(1-фенил-3-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3 мл), добавляли ДМАП (23 мг, 0,18 ммоль) и фенил 1-фенил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (117 мг, 0,3 ммоль), описанный в примере 306А, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(1-фенил-3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (109 мг, 60%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,57 (с, 6Н), 4,04 (с, 6Н), 6,55 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 7,55-7,60 (м, 4Н), 7,80 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 609 (М+Н)+.
Пример 308. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 308А этап 1.
К раствору 2,2-диметил-3-оксопентандинитрила (500 мг, 3,7 ммоль), полученного, как описано в примере 125А этап 1, в безводном Εΐ0Н (33 мл) добавляли фенилгидразин гидрохлорид (763 мг, 3,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С на протяжении 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в Εΐ0Ас, промывали водой и рассолом и органические фазы объединяли, сушили (Мд804) и концентрировали. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 1:1) с выходом 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2-метилпропаннитрила (451 мг, 54%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1,76 (с, 6Н), 3,84 (уш. с, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 7,267,57 (м, 5Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 227 (М+Н)+.
Пример 308А этап 2.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 2-(5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-2метилпропаннитрила (451 мг, 2 ммоль) и карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоль) в безводном ДХМ (4 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,28 мл, 2,2 ммоль) как раствор в ДХМ (2 мл), с выходом фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (527 мг, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1,74 (с, 6Н), 6,66 (с, 1Н), 7,05-7,60 (м, 11Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 347 (М+Н)+.
Пример 308В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (104 мг, 0,3 ммоль), описанный в предыдущем этапе, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (77,6 мг, 42%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,72 (с, 6Н), 3,99 (с, 6Н), 6,57 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,17-7,20 (м, 2Н), 7,35-7,56 (м, 7Н), 8,56 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 550 (М+Н)+.
Пример 309. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (104 мг,
- 177 019350
0,3 ммоль), описанный в примере 308А, с выходом 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (68,87 мг, 40%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,74 (с, 6Н), 4,04 (с, 6Н), 6,58 (с, 1Н), 7,26-7,86 (м, 10Н), 8,63-8,69 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 609 (М+Н)+.
Пример 310. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины.
К перемешиваемому раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-гидроксифенил)мочевины (80 мг, 0,291 ммоль) (полученного, как описано в примере 1А) в безводном дегазированном ДМФ (2 мл) при
k. т. в атмосфере аргона добавляли трет-бутоксид калия (65 мг, 0,581 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении дальнейших 2 ч. Добавляли раствор 2,4-дихлор-6,7диметоксихиназолина (75 мг, 0,291 ммоль) в безводном ДМФ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении дополнительных 15 ч. Реакционную смесь распределяли между смесью этилацетата (20 мл) и рассолом (20 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали далее этилацетатом (1x20 мл) и комбинированные органические слои сушили над сульфатом магния. Концентрирование при пониженном давлении привело к сырому продукту, который очищали методом промывной силикагельной хроматографии (элюируя с градиентом 25% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(2-хлор-6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (46 мг, 32%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 9,60 (уш. с, 1Н), 9,03 (уш. с, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, 2Н), 7,31 (т,1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), l, 28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 311. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 311А этап 1.
3-Гидразинопиридин гидрохлорид (435 мг, 3,0 ммоль) обрабатывали 4,4-дифтор-3оксопентаннитрилом (400 мг, 3,0 ммоль) (полученным, как описано в примере 152А этап 1) согласно способу в примере 161А этап 3, с выходом 3-(1,1-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (62 мг, 0,27 ммоль, 9%). Ή ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,86 (с, 1Н), 8,60 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 1,92 (т, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 225 (М+Н)+.
Пример 311А этап 2.
Согласно способу в примере 118А 3-(1,1-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (60 мг, 0,27 ммоль) обрабатывали фенил хлороформатом (0,13 мл, 1,07 ммоль) с выходом фенил 3-(1,1дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (27 мг, 0,078 ммоль, 30%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,90 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,44-7,12 (м, 5Н), 4,87 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 345 (М+Н)+.
Пример 311В.
Согласно способу примера 115С фенил 3-(1,1-дифторэтил)-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (27 мг, 0,078 ммоль) обрабатывали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (26 мг, 0,086 ммоль) (полученным, как описано в примере 113А), с выходом 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-(пиридин3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (27 мг, 0,049 ммоль, 63%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,82-8,78 (м, 2Н), 8,70 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,65-7,61 (м, 2Н), 7,54-7,51 (м, 2Н), 7,19 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,00 (т, 3Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 548 (М+Н)+.
Пример 312. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 312А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 308А этап 1, к раствору 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (782 мг, 6,25 ммоль) в безводном ΕΐОН (30 мл) добавляли 5-гидразинил-2-метилпиридин (1 г, 8,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (10-50% Д^М^ОА^ с выходом 3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-амина (95 мг, 7%). Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,34 (с, 9Н), 2,59 (с, 3Н), 3,67 (уш. с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 231 (М+Н)+.
Пример 312А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 306А, к раствору 3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-амина (95 мг, 0,41 ммоль) и карбоната калия (75 мг, 0,54 ммоль) в безводном ДХМ (1,5 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,16 мл, 1,24 ммоль) как раствор в ДХМ (1 мл). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (7-60% ДХМ/ΕΐОΑс) с выходом 3-трет-бутил-1-(6метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (61 мг, 42%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,34 (с, 9Н), 2,63 (с, 3Н), 6,47 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,91-6,93 (м, 3Н), 7,12 (с, 1Н), 7,21-7,40 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2 Гц, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 312В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4
- 178 019350 илокси)анилина (54 мг, 0,18 ммоль), полученного, как описано в примере 113А, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (62 мг, 0,18 ммоль), описанный в предыдущем этапе, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(6-метилпиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (59 мг, 60%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,26 (с, 9Н), 2,53 (с, 3Н), 3,98 (с, 6Н), 6,37 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,43 (м, 3Н), 7,54-7,55 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,61 (д, 1=3 Гц, 1Н), 9,18 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 554 (М+Н)+.
Пример 313. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 313А этап 1.
К раствору гидразина (8 мл) в ДМЭ (40 мл) добавляли дигидроксипиридин (2,00 г, 18 ммоль) и реакцию нагревали с дефлегматором на протяжении ночи. Раствор охлаждали до к.т. и твердый продукт удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и полученный твердый продукт кристаллизовали из горячего Е!ОН с выходом 4-гидразинилпиридин-2(1Н)-она (1,75 г, выход 78%); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 126 (М+Н)+.
Пример 313А этап 2.
Согласно способу для примера 282А этап 1 4-гидразинилпиридин-2(1Н)-он нагревали при 80°С на протяжении ночи с 4,4-диметил-3-оксопентаннитрилом. Реакционную смесь концентрировали, растирали с ДХМ и очищали методом хроматографии, элюируя с градиентом МеОН/ДХМ (2-10%), с выходом 4-(5амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-она (307 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,18 (с, 9Н), 5,43 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 11,40 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 233 (М+Н)+.
Пример 313А этап 3.
Согласно способу для примера 282А этап 2, заменяя 4-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-2(1Н)-оном 3-трет-бутил-1-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-5-амин и подвергая реакции с фенил хлороформатом. Очистка с использованием силикагельной хроматографии с градиентом элюентов Е!ОАС/гексан (12-100%) привела к фенил 3-трет-бутил-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-пиразол5-илкарбамата (100 мг, выход 21%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,30 (с, 9Н), 5,50 (с, 1Н), 5,72 (с, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,52 (м, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 8,45 (д, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 353 (М+Н)+.
Пример 313В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (75 мг, 0,25 ммоль) и карбамата из предыдущего этапа (100 мг, 0,28 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (107 мг, 0,20 ммоль, 79%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 11,64 (уш.с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н), 7,427,35 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,57 (д, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 314.
Получение 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(1 -(5-фторпиридин-3 -ил)-3 изопропил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины.
Пример 314А этап 1.
В дегазированном сухом толуоле добавляли (35 мл) 5-бром-5-фторпиридин (2,29 г, 13 ммоль), бензофенон гидразид (2,80 г, 14,3 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,90 г, 19,8 ммоль), ацетат палладия (292 мг, 1,3 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (752 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С на протяжении ночи. Смесь охлаждали до к.т. и распределяли между Е!ОАс/вода и экстрагировали дважды. Комбинированные экстракты промывали рассолом и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали методом силикагельной хроматографии, элюируя с градиентом 12-100% Е!ОАс/гексаны, с выходом 3-(2(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина (3,28 г, выход 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,34 (м, 5Н), 7,54 (м, 3Н), 7,63 (м, 3Н), 7,94 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 9,38 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 292 (М+Н)+.
Пример 314А этап 2.
К раствору 4-метил-3-оксопентаннитрила (333 мг, 3 ммоль) и 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5фторпиридина (580 мг, 2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 6 М НС1 (1,8 мл) и раствор нагревали до 50°С на протяжении ночи. Потом раствор охлаждали до к.т., концентрировали и распределяли между ДХМ и водой, водный слой декантировали и органические фазы концентрировали. Остаток очищали, пользуясь методом силикагельной хроматографии, элюируя Е!ОАс/гексаном (12-100%), а потом промывали МеОН/ДХМ (10%), чтобы вымыть 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5-амин; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 221 (М+Н)+.
Пример 314А этап 3.
Пользуясь способом в примере 282А этап 2, 1-(5-фторпиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5амин обрабатывали фенил хлороформатом. Очищали, пользуясь методом силикагельной хроматографии,
- 179 019350 элюируя МеОН/ДХМ (0-10%), с выходом фенил 1-(5-фторипиридин-3-ил)-3-изопропил-1Н-пиразол-5илкарбамата (235 мг, выход 35%) для этапов В и С. А ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,25 (с, 6Н), 2,93 (м, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 7,15 (уш. с, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 7,42 (м, 3Н), 8,00 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 341 (М+Н)+
Пример 314В.
Указанное в заголовке соединение получили из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (75 мг, 0,25 ммоль) и карбамата из предыдущего этапа (102 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-(5-фторпиридин-3-ил)-3изопропил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (121 мг, 0,22 ммоль, 89%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,22 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,00 (т, 1Н), 7,97 (т, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,90 (септет, 1Н), 1,22 (д, 6Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 544 (М+Н)+.
Пример 315. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 315А этап 1.
Согласно способу для примера 282А этап 1, заменяя п-метоксифенилгидразином 2,4диметилфенилгидразин гидрохлорид и 4,4-дифтор-3-оксопентаннитрилом заменяли 4,4-диметил-3оксопентаннитрил. Концентрирование и очистка силикагельной хроматографией, элюируя ЕЮАс/гексанами (5-40%), привели к 3-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амину с выходом 11%; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 254 (М+Н)+.
Пример 315А этап 2.
3-(1,1-Дифторэтил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амин преобразовали в фенилкарбамат, пользуясь способом примера 282А этап 2. Очистка с использованием метода силикагельной хроматографии с элюентами ЕЮАс/гексан (5-40%) позволила получить фенил 3-(1,1-дифторэтил)-1-(4-метоксифенил)-1Нпиразол-5-илкарбамат с выходом 64%; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 374 (М-Н)+.
Пример 315В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (45 мг, 0,15 ммоль) и карбамата из предыдущего этапа (75 мг, 0,2 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (40 мг, 0,07 ммоль, 46%). А ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,13 (д, 2Н), 6,94 (д, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 577 (М+Н)+.
Пример 316. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 316А этап 1.
Согласно способу для примера 314А этап 2, заменяя 4,4-дифтор-3-оксопентаннитрилом 4-метил-3оксопентанитрил и повышая температуру до 75°С, выделили 3-(1,1-дифторэтил)-1-(5-фторпиридин-3ил)-1Н-пиразол-5-амин с помощью метода силикагельной хроматографии, элюируя ЕЮАС/гексаном с градиентом (5-75%), с выходом 52%; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 243 (М+Н)+.
Пример 316А этап 2.
Фенил карбамат 3-(1,1-дифторетил)-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина получали, пользуясь способом примера 315А этап 2. После растирания с ДХМ выделили фенил 3-(1,1-дифторэтил)-1-(5фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат с выходом 73%; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 363 (М-Н)+.
Пример 316В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (75 мг, 0,25 ммоль) и карбамата с предыдущего этапа (108 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(1,1 -дифторэтил)-1 -(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (40 мг, 0,07 ммоль, 28%). А ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6)
- 180 019350 δ 9,30 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 7,22 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,01 (т, 3Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 566 (М+Н)+.
Пример 317. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(6-оксо-1,6-дигидроксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 317А этап 1.
5-Бром-2(1Н)-пиридон (2,0 г, 11,5 ммоль) в 25 мл сухого толуола обрабатывали бензофенон гидразоном (2,50 г, 12,7 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном (200 мг, 0,345 ммоль) и трет-бутоксидом натрия (2,2 г, 23 ммоль). Смесь дегазировали аргоном на протяжении 15 мин. Добавляли Рб(П)(ОАс)2 (80 мг, 0,345 ммоль) и перемешивали при 90°С на протяжении 16 ч. Экстрагировали, пользуясь Е1ОАс/Н2О (3x150 мл ЕЮАс, 1x150 мл рассола), сушили, пользуясь Ж28О4, и потом очищали методом промывной хроматографии (кремнезем, 0-12% МеОН/ДХМ) с выходом 5-(2(дифенилметилен)гидразинил)пиридин-2(1Н)-она (950 мг, 3,28 ммоль, 29%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 11,12 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,61-7,25 (м, 12Н), 6,31 (д, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 290 (М+Н)+.
Пример 317А этап 2.
5-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)пиридин-2(1Н)-он (950 мг, 3,29 ммоль) обрабатывали 4,4диметил-3-оксопентаннитрилом (620 мг, 4,93 ммоль) и 6 N НС1 (2,70 мл, 16,4 ммоль) согласно способу, описанному в примере 303А этап 2. Очистка промывной хроматографией (силикагель, 1-8% МеОН/ДХМ) привела к 5-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2(1Н)-ону (46 мг, 0,2 ммоль, 6%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б,,) δ 11,65 (уш.с, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 6,39 (д, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 233 (М+Н)+.
Пример 317А этап 3.
Согласно способу в примере 118А, 5-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1-ил)-пиридин-2(1Н)-он (46 мг, 0,19 ммоль) обрабатывали фенил хлороформатом (0,10 мл, 0,79 ммоль) с выходом фенил 3-третбутил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (8 мг, 0,023 ммоль, 12%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОП) δ 7,68 (д, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,09 (уш.с, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 353 (М+Н)+.
Пример 317В.
Согласно способу примера 115С фенил 3-трет-бутил-1-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5илкарбамат (8 мг, 0,0227 ммоль) обрабатывали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (8 мг, 0,025 ммоль) (полученным, как описано в примере 113А), с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (7,8 мг, 0,014 ммоль, 62%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 12,1 (уш.с, 1Н), 9,03 (уш.с, 1Н), 8,56 (уш.с, 2Н), 7,537,26 (м, 7Н), 6,91 (д, 1Н), 6,43-6,35 (м, 2Н), 4,05 (с, 6Н), 1,22 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 318. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 318А этап 1.
Перемешиваемую смесь 4,4-дифтор-3-оксопентаннитрила (полученного, как описано в примере 152А этап 1) (1 г, 7,52 ммоль) и фенилгидразин гидрохлорида (1,08 г, 7,52 ммоль) в этаноле (30 мл) нагревали при 70°С на протяжении 8 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению масла, которое очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 5-65% этилацетата в гексанах) с выходом 3(1,1-трифторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (528 мг, 31%) как желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,36-7,57 (м, 5Н), 5,81 (с, 1Н), 3,84 (уш. с, 2Н), 2,01 (т, 1=18 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 224 (М+Н)+.
Пример 318А этап 2.
Смесь 3-(1,1-дифторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (528 мг, 2,37 ммоль), карбоната калия (979 мг, 7,10 ммоль) и фенил хлороформата (556 мг, 3,55 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Добавляли дополнительный фенил хлороформат (556 мг, 3,55 ммоль) и карбонат калия (979 мг, 7,10 ммоль) и смесь перемешивали далее 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, потом сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению масла, которое очищали силикагельной колоночной хрома
- 181 019350 тографией (элюируя с градиентом 12% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) с выходом фенил 3(1,1-трифторетил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (400 мг, 49%) как масла. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,51-7,58 (м, 5Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,00 (уш. с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 2,04 (т, 1=18 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 344 (М+Н)+.
Пример 318В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученного, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-(1,1-дихлорэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (103 мг, 0,3 ммоль), описанный в предыдущем этапе. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/МеОН 0-15%) и растирали в диэтиловом эфире с выходом 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (102 мг, 62%) как твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,99 (т, 1=18 Гц, 3Н), 3,99 (с, 6Н), 6,66 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (м, 2Н), 7,51-7,60 (м, 7Н), 8,55 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н); ЖХМС (Е8Е) т/ζ 547 (М+Н)+.
Пример 319. Получение 1-(3-(1,1-дифторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученного, как описано в примере 115В, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-(1,1-дифторэтил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (103 мг, 0,3 ммоль), описанный в примере 318А. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/МеОН 0-15%) и растирали в диэтиловом эфире с выходом 1-3-(1,1-дифторэтил-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (127 мг, 75%) как твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,99 (т, 1=18 Гц, 3Н), 3,99 (с, 6Н), 6,67 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5 Гц, 2Н), 7,38-7,59 (м, 7Н), 7,77 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 563 (М+Н)+.
Пример 320. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 320А этап 1.
К раствору 4-бром-2-метилпиридина (0,7 мл, 5,81 ммоль) в безводном толуоле, предварительно дегазированному Аг, добавляли бензофенон гидразон (1,25 г, 6,4 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (336 мг, 0,58 ммоль), палладий(П) ацетат (130 мг, 0,581 ммоль) и трет-бутоксид натрия (838 мг, 8,72 ммоль). Реакционную смесь закрывали и перемешивали при 85°С на протяжении ночи, потом фильтровали через целит, промывали ДХМ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли в Е!ОАс, промыли водой, экстрагировали, и органические фазы объединяли и сушили (Мд8О4). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 10-100%) с выходом 5-(2-дифенилметилен)-2-метилпиридина (1,6 г, 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 2,47 (с, 3Н), 6,76 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,31-7,36 (м, 5Н), 7,53-7,63 (м, 6Н), 8,20 (д, 1=6 Гц, 1Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 288 (М+Н)+.
Пример 320А этап 2.
К раствору 5-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-2-метилпиридина (500 мг, 1,74 ммоль) из предыдущего этапа в безводном ТГФ (4 мл) добавляли 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (327 мг, 2,61 ммоль) и 6 Ν раствор хлористого водорода по каплям (0,26 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении ночи. Раствор удаляли при пониженном давлении и остаток очищали методом силикагельной хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) с выходом 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5амина (350 мг, 87%). !Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,30 (с, 9Н), 2,48 (с, 3Н), 3,82 (уш. с, 2Н), 5,57 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=6 Гц, 1Н); ЖХ-МС (Е8Р) т/ζ 231 (М+Н)+.
Пример 320А этап 3.
Согласно способу, описанному в примере 306А, к раствору 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)1Н-пиразол-5-амина (496 мг, 2,2 ммоль) из предыдущего этапа и карбоната калия (395 мг, 2,9 ммоль) в безводном ДХМ (8 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,83 мл, 6,6 ммоль) как раствор в ДХМ (5 мл). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (130 мг, 17%). 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,27 (с, 9Н), 2,54 (с, 3Н), 6,45 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (м, 5Н), 7,29-7,43 (м, 2Н), 8,49 (д, 1=6 Гц, 1Н); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 351 (М+Н)+.
Пример 320В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (88 мг, 0,29 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и 3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (130 мг, 0,37 ммоль), описанный в предыдущем этапе. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/МеОН 0-10%) с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-метилпиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (63 мг, 39%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300
- 182 019350
МГц, ДМСО-а6) δ 1,27 (с, 9Н), 2,49 (с, 3Н), 3,98 (с, 6Н), 6,40 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39-7,44 (м, 3Н), 7,45-7,55 (м, 3Н), 8,49 (д, 1=6 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 554 (М+Н)+.
Пример 321. Получение 1-(3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Пример 321А этап 1.
Перемешиваемый раствор этилгидразин оксалата (1,0 г, 6,66 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрила (1,0 г, 7,98 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали с дефлегматором на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт рекристаллизовали из смеси диэтиловым эфиром и петролейным эфиром с выходом 3трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-амин оксалата (0,8 г, 47%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 5,15 (с, 1Н), 3,82 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,02-1,19 (м, 12Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 168 (М+Н)+.
Пример 321А этап 2.
К перемешиваемой смеси 3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-амин оксалата (350 мг, 1,36 ммоль), карбоната калия (280 мг, 2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (170 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при к.т. добавляли по каплям фенил хлороформат (220 мг, 1,4 ммоль) и реакцию перемешивали в течение последующих 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали рассолом, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом твердого продукта, который рекристаллизовали из диэтилового эфира с выходом фенил 3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5илкарбамата (300 мг, 77%) как бесцветного твердого продукта; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 288 (М+Н)+.
Пример 321В.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (150 мг, 0,523), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мг, 0,62 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученный, как описано в примере 115В) (100 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл), нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3трет-бутил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (30 мг, 19%) как бледно-желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,12 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35-7,36 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,93 (м, 2Н), 1,21-1,29 (м, 12Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 507 (М+Н)+.
Пример 322. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 322А этап 1.
Согласно способу в примере 161А этап 3 3-гидразинилпиридин (501 мг, 4,0 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрил (437 мг, 4,0 ммоль) реагировали с выходом 3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-амина (667 мг, 3,09 ммоль, 77%), ЖХ-МС (Е81) т/ζ 217 (М+Н)+.
Пример 322А этап 2.
Согласно способу примера 118А 3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (655 мг, 3,08 ммоль) и фенил хлороформат (705 мг, 4,5 ммоль) реагировали с выходом фенил 3-трет-бутил-1(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (984 мг, 2,93 ммоль, 95%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,42-7,39 (м, 3Н), 7,30-7,26 (м, 5Н), 6,85 (т, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 337 (М+Н)+.
Пример 322В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (49 мг, 0,15 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (44 мг, 0,15 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(пиридин-3 -ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (15 мг, 0,028 ммоль, 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, МеОЭ) δ 8,76 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,56-7,46 (м, 3Н), 7,33-7,21 (м, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 540 (М+Н)+.
Пример 323. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
1-(3-трет-Бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замещая фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Нпиразол-5-илкарбамат фенил 3-трет-бутил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом из примера 322А и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилином примера 115 (0,018 г, выход 8%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,28 (с, 9Н), 3,99 (с, 6Н), 6,40 (с, 1Н), 7,24 (тд, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,59 (д, 2Н),
- 183 019350
8,69 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 324. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 324А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 308А этап 1, к раствору 4-метил-3-оксопентаннитрила (303 мг, 2,7 ммоль), полученному, как описано в примере 122А этап 1, в безводном ΕΐОН (6 мл) добавляли фенилгидразин гидрохлорид (473 мг, 3,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С на протяжении ночи. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 2-50%) с выходом 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (423 мг, 77%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,22 (д, 1=6 Гц, 6Н), 3,86 (уш. с, 2Н), 5,35 (с, 1Н), 7,21-7,49 (м, 5Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 202 (М+Н)+.
Пример 324А этап 2.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5амина (423 мг, 2,1 ммоль) и карбоната калия (378 мг, 2,7 ммоль) в безводном ДХМ (8 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,39 мл, 3,1 ммоль) как раствор в ДХМ (2 мл) с выходом фенил 3изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (229 мг, 54%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,27 (д, 1=6 Гц, 6Н), 3,01 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 7,14-7,36 (м, 2Н), 7,38-7,57 (м, 8Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 322 (М+Н)+.
Пример 324В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (92 мг, 0,31 ммоль), полученного, как описано в примере 113А, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (100 мг, 0,31 ммоль), описанный в предыдущем этапе. Суспензию растирали с безводным диэтиловым эфиром с выходом 1-(3(6,7-диметилхиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5 -ил)мочевины (98 мг, 60%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,21 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 2,87 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 6,31 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 3Н), 7,52-7,55 (м, 6Н), 8,47 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 525 (М+Н)+.
Пример 325. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметтоксихиназолин-4илтио)анилина (125 мг, 0,4 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (129 мг, 0,4 ммоль), описанный в примере 324А. Суспензию растирали с безводным диэтиловым эфиром с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-изопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (154 мг, 71%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,22 (д, 1=7,2 Гц, 6Н), 2,88 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 6,32 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25-7,53 (м, 10Н), 7,79 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 541 (М+Н)+.
Пример 326. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 326А этап 1.
К перемешиваемому и дегазированному раствору 3-бром-5-фторпиридина (1 г, 5,68 ммоль), бензофенон гидразона (1,23 г, 6,25 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (329 мг, 0,57 ммоль) в безводном толуоле (15 мл) при к.т. в атмосфере аргона, добавляли палладий ацетат (128 мг, 0,57 ммоль). Сосуд закрывали и нагревали при 85°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и промывали водой, потом рассолом, а потом сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению коричневого твердого продукта, который очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 12% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) с выходом 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина (1,35 г, 82%) как желтого твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,41 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,30-7,65 (м, 11Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 292 (М+Н)+.
Пример 326А этап 2.
Перемешиваемую смесь 3-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5-фторпиридина (1,35 г, 4,64 ммоль),
4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (871 мг, 6,96 ммоль) и п-толуолбензолсульфоновой кислоты моногидрата (4,41 г, 23 ммоль) в этаноле (18 мл) нагревали при 90°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, потом сушили над сульфатом магния и фильтровали. Концентрирование при пониженном давлении привело к получению масла, которое очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 12% этилацетата в гексанах до 100% этилацетата) с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (384 мг, 35%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,77 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,46
- 184 019350 (уш. с, 2Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 235 (М+Н)+.
Пример 326А этап 3.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-амина (423 мг, 2,1 ммоль), описанному в предыдущем этапе, и карбонату калия (290 мг, 2,1 ммоль) в безводном ДХМ (3,4 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,61 мл, 4,8 ммоль) как раствор в ДХМ (2 мл) с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (441 мг, 72%). !Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,28 (с, 9Н), 6,47 (с, 1Н), 6,95-7,41 (м, 7Н), 7,72-7,82 (м, 1Н), 8,40 (д, 1=8 Гц, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 355 (М+Н)+.
Пример 326В.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (159 мг, 0,45 ммоль), описанный в предыдущем этапе, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(5-метилпиридин-3-ил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (84 мг, 50%) как твердого продукта. 11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,27 (с, 9Н), 3,97-3,99 (м, 6Н), 6,42 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,98 (д, 1=10 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,618,71 (м, 3Н), 9,24 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 558 (М+Н)+.
Пример 327. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илотио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (159 мг, 0,45 ммоль), описанный в примере 326А, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(5-фторпиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (107 мг, 62%) как твердого продукта. !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,28 (с, 9Н), 3,99 (м, 6Н), 6,43 (с, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,38-7,47 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 8,61-8,72 (м, 4Н), 9,25 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 574 (М+Н)+.
Пример 328. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 328А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 308А этап 1, к раствору 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1 г, 7,99 ммоль) в безводном Е10Н (55 мл) добавляли 4-цианофенил гидразин гидрохлорид (473 мг, 3,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/ЕЮАс 40%) с выходом 4-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)бензонитрила (350 мг, 18%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,3 (с, 9Н), 3,75 (уш. с, 2Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 2Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 241 (М+Н)+.
Пример 328А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 306А, к раствору 4-(5-амино-3-трет-бутил-1Н-пиразол-1ил)бензонитрила (350 мг, 1,45 ммоль) и карбонат калия (263 мг, 1,9 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,91 мл, 7,3 ммоль) как раствор в ДХМ (1,5 мл). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (6-50% ДХМ/Е10Ас) с выходом 3-трет-бутил-1-(4цианофенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (320 мг, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,34 (с, 9Н), 6,45 (с, 1Н), 7,26-7,28 (м, 3Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 7,75-7,82 (м, 4Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 362 (М+Н)+.
Пример 328В.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (108 мг, 0,3 ммоль), описанный в предыдущем этапе, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-ил)3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (60 мг, 60%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,21 (с, 9Н), 3,99 (м, 6Н), 6,40 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,79 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 564 (М+Н)+.
Пример 329. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (108 мг, 0,3 ммоль), описанный в примере 328А, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-цианофенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (8 мг, 4%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 1,28 (с, 9Н), 3,99 (м, 6Н), 6,41 (с, 1Н), 7,24-7,41 (м, 6Н), 7,79 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,98 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 580 (М+Н)+.
- 185 019350
Пример 330. Получение 1-(3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 330А этап 1.
Перемешиваемый раствор циклогексилгидразин гидрохлорида (1,5 г, 9,96 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрила (1,5 г, 11,98 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали с дефлегматором на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт рекристаллизовали из смеси диэтиловым эфиром и петролейным эфиром с выходом 3трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорида (1,0 г, 39%) как бесцветного твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,24 (уш. с, 1Н), 7,02 (уш. с, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 1,631,98 (м, 7Н), 1,10-1,40 (м, 12Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 222 (М+Н)+.
Пример 330А этап 2.
К перемешиваемой смеси 3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорида (260 мг, 1 ммоль) и карбоната калия (210 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) при к.т. добавляли по каплям раствор фенил хлороформата (170 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали на протяжении последующих 15 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (129 мг, 1 ммоль) к реакционной смеси и перемешивание продолжали дополнительные 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и промывали рассолом, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом твердого продукта, который рекристаллизовали из диэтилового эфира с выходом сырого фенил 3-третбутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (200 мг), который использовали без дальнейшей очистки; ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 342 (М+Н)+.
Пример 330В.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (200 мг), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (67 мг, 0,52 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (80 мг, 0,26 ммоль) (полученный, как описано в примере 113А) в ТГФ (1,0 мл), нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан: метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1 -(3 -трет-бутил-1 -циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (55 мг, 10% после двух этапов) как бледно-желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,10 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 7,57-7,60 (м, 2Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 1,62-1,82 (м, 8Н), 1,24-1,35 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 545 (М+Н)+.
Пример 331. Получение 1-(3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-илкарбамата, полученного, как описано в примере 330А, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (67 мг, 0,52 ммоль) и 3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученный, как описано в примере 115В) (85 мг, 0,27 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т., реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратнофазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (52 мг, 18%) как бледно-желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,17 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,26-7,55 (м, 5Н), 6,06 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,94 (м, 1Н), 1,62-1,81 (м, 7Н), 1,24-1,36 (м, 12Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 561 (М+Н)+.
Пример 332. Получение 1-(3-трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 332А этап 1.
Перемешиваемый раствор изобутилгидразин гидрохлорида (1 г, 8 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрила (1,2 г, 9,6 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт рекристаллизовали из смеси диэтиловым эфиром и петролейным эфиром с выходом 3-трет-бутил-1изобутил-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорида (0,8 г, 43%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 14,06 (уш. с, 1Н), 6,93 (уш. с, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 2,16 (м, 1Н), 1,26 (с, 9Н), 0,83 (м, 6Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 196 (М+Н)+.
- 186 019350
Пример 332А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 330А этап 2, реакция 3-трет-бутил-1-изобутил-1Нпиразол-5-амин гидрохлорида с фенил хлороформатом привела к получению фенил 3-трет-бутил-1изобутил-1Н-пиразол-5-илкарбамата, который использовали в следующем этапе.
Пример 332В.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (150 мг, 0,47), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мг, 0,62 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (полученный, как описано в примере 113А) (92 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционный раствор распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1 -(3 -трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (60 мг, 38%) как бледно-желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,09 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,61 (см, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,37-7,41 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,71 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 1,20 (с, 9Н), 0,83 (д, 1=6,4 Гц, 6Н); ЖХМС (ЕМ) т/ζ 519 (М+Н)+.
Пример 333. Получение 1-(3-трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (150 мг, 0,47 ммоль), полученного, как описано в примере 332А, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мг, 0,62 ммоль) и 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученный, как описано в примере 115В) (100 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл), нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т., реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-трет-бутил-1-изобутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (52 мг, 32%) как бледно-желтого твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,07 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,24-7,53 (м, 5Н), 6,07 (с, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 3,72 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 1,20 (с, 9Н), 0,83 (д, 1=6,8 Гц, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 535 (М+Н)+.
Пример 334. Получение 1-(3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 334А этап 1.
Перемешиваемый раствор изопропилгидразин гидрохлорида (500 мг, 4,54 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрила (679 мг, 5,44 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали с дефлегматором на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт рекристаллизовали из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира с выходом 3-третбутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорида (500 мг, 51%) как бесцветного твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 5,55 (с, 1Н), 5,05 (уш. с, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 1,68 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,43 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 182 (М+Н)+.
Пример 334А этап 2.
К смеси фенил хлороформата (170 мг, 1,1 ммоль) и карбоната калия (210 мг, 1,5 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-амин гидрохлорида (220 мг, 1 ммоль) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (130 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С на протяжении 3 ч. Смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали водой, рассолом и концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого твердого продукта, который очищали рекристаллизацией из диэтилового эфира с выходом фенил 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (300 мг, 100%) как бесцветного твердого продукта; ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 302 (М+Н)+.
Пример 334В.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (150 мг, 0,50), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мг, 0,62 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (полученный, как описано в примере 113А) (92 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционный раствор распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 1 -(3 -трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (62 мг, 40%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,08 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,55-7,59 (м, 2Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,35 (м,
- 187 019350
1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 1,34 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 505 (М+Н)+.
Пример 335. Получение 1-(3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Перемешиваемый раствор фенил 3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (150 мг, 0,50 ммоль), полученного, как описано в примере 334А, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (80 мг, 0,62 ммоль) и 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (полученный, как описано в примере 113А) (100 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) нагревали при 60°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционный раствор распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали силикагельной колоночной хроматографией (элюируя с градиентом 40:1 до 20:1 дихлорметан:метанол), потом обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ, с получением 1-(3-трет-бутил-1-изопропил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (60 мг, 37%) как бесцветного твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,26 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,35-7,36 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,00 (с, 6Н), 1,34 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 521 (М+Н)+.
Пример 336. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 336А этап 1.
Согласно способу в примере 161А этап 3 4-гидразинопиридин гидрохлорид (1,0 г, 6,87 ммоль) и
4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (860 мг, 6,87 ммоль) реагировали с выходом 3-трет-бутил-1-(пиридин4-ил)-1Н-пиразол-5-амина (250 мг, 1,16 ммоль, 17%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 8,55 (с, 1Н), 7,69 (уш.с, 2Н), 5,55 (уш.с, 3Н), 5,46 (с, 1Н), 1,22 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 217 (М+Н)+.
Пример 336А этап 2.
Согласно способу в примере 118А 3-трет-бутил-1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин (250 мг, 1,16 ммоль) и фенил хлороформат (0,60 мл, 4,65 ммоль) реагировали с выходом фенил 3-трет-бутил-1(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (90 мг, 0,27 ммоль, 23%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,15 (уш.с, 1Н), 8,72 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,40-7,05 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 337 (М+Н)+.
Пример 336В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (45 мг, 0,13 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (40 мг, 0,13 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (22 мг, 0,041 ммоль, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 8,72-8,64 (м, 3Н), 8,56 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 2Н), 7,51 (уш.с, 2Н), 7,41-7,33 (м, 2Н), 7,24 (д, 1Н), 6,95 (д,1Н), 6,41 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 540 (М+Н)+.
Пример 337. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 336А (45 мг, 0,13 ммоль) и 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (42 мг, 0,13 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (13 мг, 0,023 ммоль, 18%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,70-8,61 (см, 4Н), 7,81 (с, 1Н), 7,68-7,65 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 338. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-м-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 338А этап 1.
Согласно способу в примере 161А этап 3 м-толилгидразин гидрохлорид (1,15 г, 7,30 ммоль) и 4,4,4трифтор-3-оксобутаннитрил (1,0 г, 7,30 ммоль) реагировали с выходом 1-м-толил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-амина (380 мг, 1,57 ммоль, 22%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,60-7,20 (м, 4Н), 5,82-5,61 (м, 3Н), 2,59 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 242 (М+Н)+.
Пример 338А этап 2.
Согласно способу в примере 118А 1-м-толил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-амин (380 мг, 1,58 ммоль) и фенил хлороформат (0,60 мл, 4,74 ммоль) реагировали с выходом фенил 1-м-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (330 мг, 0,91 ммоль, 58%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,4 (уш.с, 1Н), 7,62-6,85 (м, 10Н), 2,46 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 362 (М+Н)+.
Пример 338В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из предыдущего этапа (108 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-м-толил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)мочевины (140 мг, 0,25 ммоль, 83%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,32 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55-7,36 (м, 8Н), 7,21 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,97 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС
- 188 019350 (Ε8Ι) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 339. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(1-м-толил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 338А (108 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(1 -м-толил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5 ил)мочевины (137 мг, 0,24 ммоль, 79%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,31 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,52-7,25 (м, 9Н), 6,86 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 581 (М+Н)+.
Пример 340. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 340А этап 1.
Согласно способу в примере 161А этап 3 2-хлорфенилгидразин гидрохлорид (1,43 г, 8,0 ммоль) и
4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (1,0 г, 8,0 ммоль) реагировали с выходом 3-трет-бутил-1-(2хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,30 г, 5,52 ммоль, 65%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,60 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, 3Н), 5,28 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 1,19 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 250 (М+Н)+.
Пример 340А этап 2.
Согласно способу в примере 118А 3-трет-бутил-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амин (1,30 мг, 5,21 ммоль) и фенил хлороформат (2,0 мл, 15,63 ммоль) реагировали с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(2хлорфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,18 (уш.с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,55-7,48 (м, 3Н), 7,41-7,36 (м, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 7,02 (уш.с, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 340В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из предыдущего этапа (111 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (92 мг, 0,16 ммоль, 53%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,06 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,57-7,54 (м, 5Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 341. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 340А (111 мг, 0,30 ммоль) и
3- (6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-5 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (120 мг, 0,20 ммоль, 68%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,06 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,60-7,54 (м, 3Н), 7,41-7,32 (м, 4Н), 7,25 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 589 (М+Н)+.
Пример 342. Получение 1-(3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-
4- илокси)фенил)мочевины.
Пример 342А этап 1.
Согласно способу из примера 282А этап 1, заменяя 2,4-диметилфенилгидразин гидрохлоридом отолилгидразин, получали 3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-амин (973 мг, выход 53%); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 230 (М+Н)+.
Пример 342А этап 2.
Согласно способу из примера 282А этап 2, пользуясь 3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-амином из этапа А, получали фенил 3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (730 мг, выход 49%); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 342В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль) и карбамата с предыдущего этапа (115 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (111 мг, 0,20 ммоль, 61%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,13 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46-7,33 (м, 6Н), 7,12 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 343. Получение 1-(3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль) и карбамата из примера 343А (115 мг, 0,33 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-о-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (118 мг, 0,21 ммоль, 77%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,13 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43-7,32 (м, 8Н), 7,23 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,01 (с, 3Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 569 (М+Н)+.
- 189 019350
Пример 344. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 344А этап 1.
3-трет-Бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин получали согласно способу, описанному в примере 274А этап 1, для синтеза 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-амина, заменяя п-толилгидразин гидрохлоридом 2-гидразинпиридин дигидрохлорид (1,874 г, выход 85%); ЖХ-МС (Е8Е) т/ζ 217 (М+Н)+.
Пример 344А этап 2.
Фенил 3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат получали согласно способу, описанному в примере 274А этап 2 для синтеза фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамата, заменяя 3 -трет-бутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5 -амин 3 -трет-бутил-1 -(пиридин-2 -ил)-1Н-пиразол-5 амином (2,845 г, 99%). Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 1,34 (с, 9Н), 6,62 (с, 1Н), 7,24 (м, 4Н), 7,42 (т, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 11,84 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 337 (М+Н)+.
Пример 344В.
1-(3 -трет-Бутил-1-(пиридин-2-ил)- 1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замешдя фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Нпиразол-5-илкарбамат фенил 3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом (0,127 г, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,28 (с, 9Н), 3,99 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,32 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,01 (т, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 540 (М+Н)+.
Пример 345. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
(3-трет-Бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, замещая фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Нпиразол-5-илкарбамат фенил 3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом из примера 344А и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилином в примере 115 (0,017 г, 7,7%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,29 (с, 9Н), 4,00 (с, 6Н), 6,60 (с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 4Н), 7,46 (т, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,02 (дт, 1Н), 8,47 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 556 (М+Н)+.
Пример 346.
Получение 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(1 -п-толил-3 -(1 -(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 346А этап 1.
К раствору 3-оксо-3-(1-(трифторметил)циклопропил)пропаннитрила (500 мг, 2,8 ммоль) (из примера 137А этап 2) в ЕЮН (10 мл) добавляли воду (7,2 мл) и 1 М Να0Η (2,8 мл), а потом п-толилгидразин гидрохлорид (444 мг, 2,8 ммоль) и раствор нагревали при 80°С на протяжении ночи. Раствор охлаждали до к.т., разбавляли водой и экстрагировали двумя порциями ЕЮАс. Комбинированные экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Сырой твердый продукт очищали методом силикагельной хроматографии, пользуясь градиентом 5-25% ЕЮАс/гексан, с выходом 1-п-толил-3-(1-(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-амина (452 мг, выход 57%); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 282 (М+Н)+.
Пример 346А этап 2.
К раствору 1-п-толил-3-(1-трифторметил)циклопропил-1Н-пиразол-5-амина (574 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли К2С03 (423 мг, 3,06 ммоль) и фенил хлороформат (386 мкл, 3,06 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтровали и твердый продукт промывали ДХМ, фильтрат концентрировали и очищали, пользуясь силикагельной хроматографией, элюируя ЕЮАС/гексаном с градиентом (5-20%), с выходом фенил 1-п-толил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (1,04 г, количественный выход). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,33 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 6,51 (с, 1Н), 7,12 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,37 (м, 6Н), 10,13 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 402 (М+Н)+.
Пример 346В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль) и карбамата из предыдущего этапа (120 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(1 -п-толил-3 -(1 -(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (170 мг, 0,28 ммоль, 94%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,27 (с, 1Н), 8,55 (уш.с, 2Н), 7,56 (уш.с, 2Н), 7,54-7,32 (м, 6Н), 7,17 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 1,40-1,25 (м, 4Н); ЖХ-МС (Е8Ц т/ζ 605 (М+Н)+.
- 190 019350
Пример 347. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(1-п-толил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль) и карбамата из примера 346А (120 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(1 -п-толил-3 -(1 -(трифторметил)циклопропил)-1Нпиразол-5-ил)мочевины (152 мг, 0,25 ммоль, 82%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,51-7,32 (м, 8Н), 7,25 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 1,381,27 (м, 4Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 621 (М+Н)+.
Пример 348. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропил-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 348А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 308А этап 1, к раствору 4-метил-3-оксопентаннитрила (514 мг, 4,5 ммоль), полученному, как описано в примере 122А этап 1, в безводном Εΐ0Н (15 мл) добавляли (4-метоксифенил)гидразин гидрохлорид (524 мг, 3,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи. Остаток очищали методом силикагельной хроматографии ДХМ/(Εΐ0Ас 1:1) с выходом 3-изопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина (333 мг, 48%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13) δ 1,26 (д, 1=7 Гц, 6Н), 2,92 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 5,46 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=9 Гц, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 232 (М+Н)+.
Пример 348А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 306А, к раствору 3-трет-изопропил-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-5-амина (333 мг, 1,45 ммоль) и карбоната калия (261 мг, 1,8 9 ммоль) в безводном ДХМ (5,3 мл) добавляли по каплям фенил хлороформат (0,55 мл, 4,34 ммоль) как раствор в ДХМ (3,5 мл). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) с выходом 3-изопропил1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (500 мг, 98%). 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,30 (д, ί=7 Гц, 6Н), 2,99 (м, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 7,03 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,11-7,14 (м, 2Н), 7,23-7,26 (м, 2Н),
7.35- 7,42 (м, 4Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 352 (М+Н)+.
Пример 348В.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (89 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 113А, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (105 мг, 0,3 ммоль), описанный в предыдущем этапе, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)3-(3-изопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (65 мг, 39%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (30 0 МГц, ДМСО-б6) δ 1,20 (д, 1=7 Гц, 6Н), 2,85 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,97 (с, 6Н), 6,27 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 4Н), 7,55 (с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 555 (М+Н)+.
Пример 349. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-изопропил-1-(4метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3,3 мл), добавляли ДМАП (23 мг, 0,18 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (105 мг, 0,3 ммоль), описанный в примере 348А, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3изопропил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (101 мг, 59%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,21 (д, 1=7 Гц, 6Н), 2,86 (с, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,99 (с, 6Н), 6,28 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=5 Гц, 2Н), 7,39-7,44 (м, 4Н), 7,79 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 571 (М+Н)+.
Пример 350. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропил-1(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 350А этап 1.
Используя способ, описанный в примере 308А этап 1, к раствору 4-метил-3-оксопентаннитрила (303 мг, 2,7 ммоль), полученному, как описано в примере 122А этап 1, в безводном Ε10Μ (13 мл) добавляли 3гидразинилпиридин гидрохлорид (450 мг, 3,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С на протяжении ночи с выходом 3-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амина (179 мг, 28%) как твердого продукта. Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,25 (д, 1=7 Гц, 6Н), 2,90-2,99 (м, 1Н), 3,93 (уш. с, 2Н), 5,50 (с, 1Н),
7.36- 7,38 (м, 1Н), 7,96 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=7 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 203 (М+Н)+.
Пример 350А этап 2.
Согласно способу, описанному в примере 306А, к раствору 3-трет-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1Нпиразол-5-амина (179 мг, 0,89 ммоль) и карбоната калия (159 мг, 1,2 ммоль) в безводном ДХМ (3 мл) добавляли по капля фенил хлороформат (0,33 мл, 2,6 ммоль) как раствор в ДХМ (0,2 мл). Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (0-10% ДХМ/МеОН) с выходом 3-изопропил-1(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (217 мг, 76%). 1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,29 (с, 6Н), 2,99 (м, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,08-7,32 (м, 6Н), 7,99 (д, 1=7 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=7 Гц, 1Н); ЖХ
- 191 019350
МС (Е81) т/ζ 323 (М+Н)+.
Пример 350В.
Используя способ, описанный в примере 306В, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (91 мг, 0,3 ммоль), полученного, как описано в примере 113А, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (110 мг, 0,34 ммоль), описанный в предыдущем этапе. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/МеОН 2-10%) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-изопропил1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (91 мг, 58%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,22 (д, ί=7 Гц, 6Н), 2,89 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 6,35 (с, 1Н), 6,92 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, >7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 2Н), 7,52-7,55 (м, 3Н), 7,97 (д, >7,2 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,58-8,60 (м, 2Н), 8,77 (д, >2,4 Гц, 1Н), 9,19 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 526 (М+Н)+.
Пример 351. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-изопропил-1-(пиридин3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Используя способ, описанный в примере 306А, к раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (92 мг, 0,3 ммоль), полученного, как описано в примере 115В, в ТГФ (2 мл), добавляли ДМАП (20 мг, 0,16 ммоль) и фенил 3-изопропил-1-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (106 мг, 0,33 ммоль), описанный в примере 350А. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (ДХМ/МеОН 2-10%) с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-изопропил-1(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (47 мг, 28%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 1,23 (д, >7 Гц, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 6,36 (с, 1Н), 7,24 (д, >7,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, >4,8 Гц, 1Н), 7,40-7,47 (м, 3Н), 7,56 (дд, >4,8, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,58 (д, >4,8 Гц, 2Н), 8,69 (с, 1Н), 8,78 (д, >2,4 Гц, 1Н), 9,19 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 542 (М+Н)+.
Пример 352. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-этил-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)мочевины.
Пример 352А этап 1.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (12 г как 60% дисперсию в минеральном масле, 0,30 моль, которую дважды промывали петролейным эфиром в сухом ТГФ) в ТГФ (100 мл) нагревали до 75°С. К этому добавляли смесь этилпропионата (20,42 г, 0,20 моль) и сухого ацетонитрила (12,32 г, 0,30 моль) по каплям и полученную бесцветную суспензию нагревали при 70°С на протяжении 24 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 водным 2 М раствором НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные диэтилэфирные слои сушили над сульфатом магния, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом 3-оксопентаннитрила как желтого масла (20 г), которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки.
Пример 352А этап 2.
Перемешиваемую смесь 3-оксопентаннитрила (19,42 г, 0,20 моль) и фенилгидразина (23,62 г, 0,20 моль) в этаноле (200 мл) нагревали при 90°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь заливали водой и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом желтого масла, которое очищали методом силикагельной промывной колоночной хроматографии (элюируя смесью 20% этилацетата в петролейном эфире). Полученный твердый продукт рекристаллизовали из смеси 10% петролейного эфира в этилацетате с выходом 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (14 г, 37% на протяжении двух этапов) как желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,57-7,59 (м, 2Н), 7,43-7,46 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 2,45 (кв, >7,6 Гц, 2Н), 1,15 (т, >7,6 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 188 (М+Н)+.
Пример 352А этап 3.
К перемешиваемой смеси 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (1,00 г, 5,34 ммоль) и карбоната калия (1,48 г, 10,68 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -5°С по каплям добавляли раствор фенил хлороформата (1,00 г, 6,41 ммоль). После перемешивания на протяжении дополнительных 30 мин при -5°С реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали на протяжении последующих 15 ч. Смесь заливали водой и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом масла. Рекристаллизация из петролейного эфира позволила получить фенил 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (1,00 г, 61%) как бесцветный твердый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,07 (уш. с, 1Н), 6,74-7,59 (м, 10Н), 6,30 (с, 1Н), 2,60 (кв, >7,6 Гц, 2Н), 1,21 (т, >7,6 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 308 (М+Н)+.
Пример 352В.
Перемешиваемую смесь фенил 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (0,15 г, 0,50 ммоль) и 3(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (полученного, как описано в примере 113А) (0,15 мг, 0,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали при 70°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органический слой отделяли, су
- 192 019350 шили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с выходом масла. Очистка методом препаративной силикагельной тонкослойной хроматографии (элюируя смесью 8% метанола в дихлорметане, который содержал 0,5% аммония) с последующей рекристаллизацией из этилового эфира привела к 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -этил-1 -фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (80 мг, 32%) как бесцветного твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 6Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 2,56 (м, 2Н), 1,19 (м, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 511 (М+Н)+.
Пример 353. Получение 1-(3-циклопропилбутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 353А этап 1.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (5,47 г как 60% дисперсии в минеральном масле, 137 ммоль) в ТГФ (200 мл) нагревали до 75°С. К этому по каплям добавляли смесь этил циклопропанкарбоксилата (10 г, 88 ммоль) и ацетонитрила (5,62 г, 137 ммоль) на протяжении 30 мин. Полученную суспензию нагревали при 70°С на протяжении последующих 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь выливали в воду и полученный раствор экстрагировали этиловым эфиром. Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 с помощью 2 М НС1 и экстрагировали этиловым эфиром. Объединенные эфирные слои сушили над сульфатом магния и потом концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого масла (10 г). Желтое масло растворяли в смеси этанола (200 мл) и фенилгидразина (10,46 г, 97 ммоль) и полученный раствор нагревали с дефлегматором на протяжении 28 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток промывали этиловым эфиром с выходом 3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (8,32 г, 47%) как бледно-желтого твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,56-7,57 (м, 2Н), 7,43-7,47 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 0,80-0,85 (м, 2Н), 0,60-0,63 (м, 2Н).
Пример 353А этап 2.
К перемешиваемому раствору 3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (1,00 г, 5,03 ммоль) и триэтиламина (0,66 г, 6,53 ммоль) при к.т. добавляли фенил хлороформат (0,94 г, 6,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь распределили между смесью дихлорметана (20 мл) и воды (20 мл) и органический слой промывали три раза водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с выходом желтого масла. После растирания с циклогексаном получали фенил 3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (1,01 г, 63%) как бесцветный твердый продукт. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,05 (с, 1Н), 6,71-7,55 (м, 10Н), 6,18 (с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 0,91 (м, 2Н), 0,73 (м, 2Н).
Пример 353В.
Перемешиваемую смесь фенил 3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (125 мг, 0,39 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (полученного, как описано в примере 113А) (100 мг, 0,34 ммоль) в ДМСО (1 мл) нагревали до 70°С на протяжении 18 ч. После охлаждения до к.т. добавляли воду (20 мл). Полученную суспензию фильтровали и собранный твердый продукт очищали силикагельной тонкослойной хроматографией (элюируя смесью 10:10:1 этилацетат:дихлорметан:метанол) с получением после растирания с диэтиловым эфиром (50 мл) 1-(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (58 мг, 33%) как бесцветного твердого продукта. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б)6 δ 9,21 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,51-7,55 (м, 6Н), 7,347,39 (м, 3Н), 7,17 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,86 (м, 1Н), 0,86-0,88 (м, 2Н), 0,65-0,67 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 523 (М+Н)+.
Пример 354. Получение 1-(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Перемешиваемую смесь фенил 3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (250 мг, 0,78 ммоль), описанного в примере 353А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученного, как описано в примере 115В) (200 мг, 0,64 ммоль) в ДМСО (1 мл), нагревали до 40°С на протяжении 48 ч. После охлаждения до к.т. добавляли воду (20 мл). Полученную суспензию фильтровали и собранный твердый продукт очищали препаративной силикагельной тонкослойной хроматографией (элюируя смесью 10:10:1 этилацетат:дихлорметан:метанол) с получением после растирания с диэтиловым эфиром (50 мл) 1-(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (162 мг, 47%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,22-7,51 (м, 10Н), 6,15 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,86 (м, 1Н), 0,85-0,91 (м, 2Н), 0,65-0,68 (м, 2Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 539 (М+Н)+.
Пример 355. Получение 1-(3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 355А этап 1.
Перемешиваемую суспензию гидрида натрия (12 г как 60% дисперсию в минеральном масле, 0,30 моль, которую дважды промывали петролейным эфиром, в сухом ТГФ) нагревали до 75°С. К этому добавляли смесь этил циклобутанкарбоксилата (25,64 г, 0,20 моль) и сухого ацетонитрила (12,32 г, 0,30
- 193 019350 моль) по каплям и полученную бесцветную суспензию нагревали при 70°С на протяжении 24 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Водный слой отделяли, подкисляли до рН 2 водным 2 М раствором НС1 и экстрагировали диэтиловым эфиром (2x200 мл). Объединенные диэтилэфирные слои сушили над сульфатом магния, потом концентрировали при пониженном давлении с выходом
3- циклобутил-3-оксопропаннитрила как желтого масла, которое использовали в следующем этапе без дальнейшей очистки.
Пример 355А этап 2.
Перемешиваемую смесь 3-циклобутил-3-оксопропаннитрила (24,6 г, 0,20 моль) и фенилгидразина (23,62 г, 0,20 моль) в этаноле (200 мл) нагревали при 90°С на протяжении 15 ч. Реакционную смесь заливали водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении с выходом твердого продукта, который растирали со смесью 10% петролейного эфира в этилацетате, а потом растирали с диэтиловым эфиром с выходом 3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (18,20 г, 43% через два этапа) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,55-7,57 (м, 2Н), 7,42-7,46 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 3,33 (м, 1Н), 2,05-2,50 (м, 4Н), 1,82-1,96 (м, 2Н).
Пример 355А этап 3.
К перемешиваемой смеси 3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (1,00 г, 4,69 ммоль) и карбоната калия (1,48 г, 10,68 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -5°С по каплям добавляли фенил хлороформат (0,88 г, 5,62 ммоль). После перемешивания на протяжении дополнительных 30 мин при -5°С реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали на протяжении дальнейших 15 ч. Смесь заливали водой и экстрагировали дихлорметаном. Комбинированные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме с выходом масла. Рекристаллизация из петролейного эфира позволила получить фенил 3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (1,30 г, 83%) как бесцветный твердый продукт. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,53-7,53 (м, 12Н), 3,57 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 4Н), 1,64-2,07 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 334 (М+Н)+.
Пример 355В.
-(3 -Циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевину получали из фенил 3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилина (полученного, как описано в примере 113А) согласно способу, данному в примере 352В. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б)6 δ 9,21 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,51-7,55 (м, 6Н), 7,34-7,42 (м, 3Н), 7,18 (м, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,08-2,26 (м, 4Н), 1,84-1,99 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 537 (М+Н)+.
Пример 356. Получение 1-(3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-димегоксихиназолин-
4- илтио)фенил)мочевины.
-(3 -Циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевину получали из фенил 3-циклобутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)анилина (полученного, как описано в примере 115В) согласно способу, данному в примере 352В. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,24 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,22-7,53 (м, 10Н), 6,38 (м, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,44 (м, 1Н), 2,14-2,50 (м, 4Н), 1,23-1,99 (м, 2Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 357. Получение 1-(1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 357А этап 1.
Согласно способу примера 161А этап 3, бензилгидразин (977 мг, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3оксопентаннитрил (1,0 г, 8,0 ммоль) реагировали с выходом 1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-амина (666 мг, 2,90 ммоль, 36%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,32-7,21 (м, 3Н), 7,09 (д, 2Н), 5,17 (с, 1Н), 5,05 (д, 4Н), 1,15 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 230 (М+Н)+.
Пример 357А этап 2.
Согласно способу примера 118А 1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-амин (666 мг, 2,84 ммоль) и фенил хлороформат (1,0 мл, 8,0 ммоль) реагировали с выходом фенил 1-бензил-3-трет-бутил-1Нпиразол-5-илкарбамата (565 мг, 1,62 ммоль, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,20 (уш.с, 1Н), 7,437,10 (м, 10Н), 6,14 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 1,22 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 350 (М+Н)+.
Пример 357В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (105 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(1 -бензил-3 -трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (50 мг, 0,090 ммоль, 30%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,00 (с, 1Н), 8,59 (уш.с, 2Н), 7,58-6,93 (м, 11Н), 6,16 (с, 1Н), 5,20 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 6Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 553 (М+Н)+.
- 194 019350
Пример 358. Получение 1-(1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 375А (105 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (95 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(1-бензил-3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (26 мг, 0,046 ммоль, 15%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,00 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,41-7,24 (м, 8Н), 7,06 (уш.с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 5,19 (уш.с, 2Н), 3,98 (с, 6Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 569 (М+Н)+.
Пример 359. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 359А этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-фторфенилгидразин гидрохлорида (1,30 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1,0 г, 8,0 ммоль) согласно способу примера 161А этап 3, с выходом 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,24 г, 5,32 ммоль, 67%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,49-7,41 (м, 3Н), 7,10 (уш.с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,35 (уш.с, 2Н), 1,21 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 234 (М+Н)+.
Пример 359А этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,24 мг, 5,32 ммоль) и фенил хлороформата (2 мл, 16,0 ммоль) согласно способу в примере 118А с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (926 мг, 2,62 ммоль, 49%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,79-7,23 (м, 8Н), 6,38 (с, 1Н), 1,27 (с, 69Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 354 (М+Н)+.
Пример 359В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (105 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(3 -фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (39 мг, 0,070 ммоль, 23%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,26 (с, 1Н), 8,56 (с, 2Н), 7,587,54 (м, 3Н), 7,45-7,35 (м, 4Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,92 (д, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХМС (Е81) т/ζ 557 (М+Н)+.
Пример 360. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 359А (105 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (95 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1-(3 -фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (45 мг, 0,079 ммоль, 26%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,26 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57-7,23 (м, 9Н), 6,38 (с, 1Н), 4,01 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 361. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 361А этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-метоксифенилгидразин гидрохлорида (1,39 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1,0 г, 8,0 ммоль) согласно способу в примере 161А этап 3 с выходом 3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,24 г, 4,08 ммоль, 63%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,42 (д, 2Н), 7,00 (д, 2Н), 5,33 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 246 (М+Н)+.
Пример 361А этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5амина (1,24 мг, 5,06 ммоль) и фенил хлороформата (1,9 мл, 15,0 ммоль) согласно способу в примере 118А с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (1,24 г, 3,40 ммоль, 67%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,96 (уш.с, 1Н), 7,44-7,06 (м, 9Н), 6,31 (с, 1Н), 3,81 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 366 (М+Н)+.
Пример 361В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (109 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (51 мг, 0,090 ммоль, 30%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,58-7,40 (м, 6Н), 7,18-6,91 (м, 4Н), 6,32 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 569 (М+Н)+.
Пример 362. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 361А (110 мг, 0,30 ммоль) и
- 195 019350
3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(4-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (41 мг, 0,070 ммоль, 23%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,42-7,32 (м, 6Н), 7,24 (д, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 585 (М+Н)+.
Пример 363. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 363А этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-хлорфенилгидразин гидрохлорида (1,43 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1,0 г, 8,0 ммоль) согласно способу примера 161А этап 3 с выходом 3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,42 г, 5,70 ммоль, 71%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,67 (с, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 1,09 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 250 (М+Н)+.
Пример 363А этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,42 мг, 5,69 ммоль) и фенил хлороформата (2,2 мл, 17,1 ммоль) согласно способу в примере 118А с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (394 мг, 1,07 ммоль, 19%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,17 (уш.с, 1Н), 7,62-7,58 (м, 3Н), 7,48-7,39 (м, 3Н), 7,25 (т, 1Н), 7,09 (уш.с, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 363В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (111 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1-(3 -хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (65 мг, 0,11 ммоль, 38%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,25 (с, 1Н), 8,56 (уш.с, 2Н), 7,63-7,35 (м, 8Н), 7,22 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 364. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 363А (111 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (101 мг, 0,17 ммоль, 57%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,26 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,63-7,26 (м, 6Н), 6,39 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 589 (М+Н)+.
Пример 365. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 365А этап 1.
Согласно способу примера 161А этап 3 4-хлорфенилгидразина гидрохлорид (1,43 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (1,0 г, 8,0 ммоль) реагировали с выходом 3-трет-бутил-1-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амина (653 г, 2,62 ммоль, 33%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 7,61 (д, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 1,09 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 250 (М+Н)+.
Пример 365А этап 2.
Согласно способу примера 118А 3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-амин (653 мг, 2,62 ммоль) и фенил хлороформат (1,0 мл, 7,85 ммоль) реагировали с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(4хлорфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (575 мг, 1,56 ммоль, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,19 (уш.с, 1Н), 7,63-7,60 (м, 4Н), 7,39-7,36 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,06 (уш.с, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХМС (Ε8Ι) т/ζ 370 (М+Н)+.
Пример 365В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (111 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (82 мг, 0,14 ммоль, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,20 (с, 1Н), 8,55-8,49 (м, 2Н), 7,60-7,54 (м, 6Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 366. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из примера 365А (111 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (65 мг, 0,11 ммоль, 37%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,57 (уш.с, 4Н), 7,48-7,22 (м, 5Н)), 6,36 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,26 (с, 9Н);
- 196 019350
ЖХ-МС (Е81) т/ζ 589 (М+Н)+.
Пример 367. Получение 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)мочевины.
Пример 367А.
К перемешиваемой суспензии фенил 5-трет-бутилизоксазол-3-илкарбамата (полученной, как описано в примере 270А) (260 мг, 1 ммоль) и 3-амино-4-фторфенола (127 мг, 1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при к.т. добавляли ДБУ (0,3 мл, 2 ммоль). Смесь нагревали при 50°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали методом силикагельной хроматографии с выходом 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-фтор-5гидроксифенил)мочевины (200 мг, 68%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,68 (м, 2Н), 8,41 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 6,56-6,65 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 294 (М+Н)+.
Пример 367В.
К перемешиваемому раствору 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-фтор-5гидроксифенил)мочевины (200 мг, 0,68 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (153 мг, 0,68 ммоль) в ДМФ (4 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (188 мг, 1,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С на протяжении 15 ч. Смесь выливали в воду и полученный коричневый твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с выходом сырого продукта. Очищение обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ привело к 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-2фторфенил)мочевины (25 мг, 8%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,86 (уш. с, 1Н), 8,85 (уш. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,40-7,44 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 1,30 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 368. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(6,7-диметоксихиназолин-
4-илокси)-2-фторфенил)мочевины.
Пример 368А.
К перемешиваемой суспензии фенил 3-трет-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (полученной, как описано в примере 153А) (335 мг, 1 ммоль) и 3-амино-4-фторфенола (127 мг, 1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при к.т. добавляли ДБУ (0,3 мл, 2 ммоль). Смесь нагревали при 50°С на протяжении 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали методом силикагельной хроматографии с выходом 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5гидроксифенил)мочевины (217 мг, 59%) как твердого продукта; ЖХ-МС (Е81) т/ζ 369 (М+Н)+.
Пример 368В.
К перемешиваемому раствору 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(2-фтор-5гидроксифенил)мочевины (217 мг, 0,59 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (132 мг, 0,59 ммоль) в ДМФ (4 мл) при к.т. добавляли карбонат калия (163 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С на протяжении 15 ч. Смесь выливали в воду и полученный коричневый твердый продукт фильтровали, промывали водой и сушили с выходом сырого продукта. Очищение обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ привело к получению 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(5-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)мочевины (19 мг, 6%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,02 (уш. с, 1Н), 8,89 (уш. с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 557 (М+Н)+.
Пример 369. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 369А этап 1.
Пользуясь способом примера 161А этап 3 4-трет-бутилфенилгидразин монохлорид (1,00 г, 4,98 ммоль) взаимодействовал с 4,4-диметил-3-оксопентаннитрилом (625 г, 4,98 ммоль), с выходом 3-третбутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-амина (996 мг, 3,67 ммоль, 51%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 7,46 (уш. с, 4Н), 5,35 (с, 1Н), 5,15 (уш.с, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 272 (М+Н)+.
Пример 369А этап 2.
Пользуясь способом примера 118А, 3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-амин (996 мг, 3,67 ммоль) взаимодействовал с фенил хлороформатом (1,40 мл, 11,0 ммоль) с выходом фенил 3трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (957 мг, 2,45 ммоль, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,05 (уш.с, 1Н), 7,56-7,08 (м, 8Н), 6,77 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 1,33 (с, 9Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 392 (М+Н)+.
Пример 369В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (117 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (89 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (86 мг, 0,14 ммоль, 48%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,58-7,34 (м, 8Н), 7,18 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 595 (М+Н)+.
- 197 019350
Пример 370. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (117 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 369А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (104 мг, 0,17 ммоль, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,55-7,33 (м, 8Н), 7,24 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,32 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 611 (М+Н)+.
Пример 371. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 371А этап 1.
Пользуясь способом примера 161А этап 3, 2-фторфенилгидразин гидрохлорид (1,30 г, 8,0 ммоль) взаимодействовал с 4,4-диметил-3-оксопентаннитрилом (1,0 г, 8,0 ммоль), с выходом 3-трет-бутил-1-(2фторфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,23 г, 5,28 ммоль, 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,46-7,29 (м, 4Н), 5,31 (с, 1Н), 5,05 (уш.с, 2Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 234 (М+Н)+.
Пример 371А этап 2.
Пользуясь способом примера 118А, 3-трет-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-амин (1,23 мг, 5,27 ммоль) взаимодействовал с фенил хлороформатом (2,0 мл, 16,0 ммоль), с выходом фенил 3-трет-бутил-1(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (1,21 г, 3,42 ммоль, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,13 (с, 1Н), 7,55-7,35 (м, 6Н), 7,23 (т, 1Н), 7,08 (уш.с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 354 (М+Н)+.
Пример 371В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата из предыдущего этапа (105 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (95 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(2-трет-бутил-1-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (54 мг, 0,094 ммоль, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,10 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,58-7,32 (м, 8Н), 7,24 (д, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 573 (М+Н)+.
Пример 372. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (105 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 371А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (58 мг, 0,10 ммоль, 35%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,10 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,57-7,39 (м, 8Н), 7,16 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 557 (М+Н)+.
Пример 373. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 373А этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 4-(трифторметил)фенилгидразина (1,41 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1,0 г, 8,0 ммоль) согласно способу примера 161А этап 3 с выходом 3-трет-бутил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,36 г, 4,81 ммоль, 60%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 7,81 (с, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 5,44 (с, 3Н), 1,22 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 373А этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Нпиразол-5-амина (1,36 мг, 4,80 ммоль) и фенил хлороформата (1,82 мл, 14,4 ммоль) согласно способу примера 118А с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (113 мг, 2,80 ммоль, 58%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,20 (уш.с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 7,40-7,10 (м, 5Н), 6,44 (с, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 404 (М+Н)+.
Пример 373В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (114 мг, 0,28 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (84 мг, 0,28 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (117 мг, 0,19 ммоль, 69%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,91-7,79 (м, 4Н), 7,55 (уш.с, 2Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,41 (с, 1Н),
3,98 (с, 6Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 607 (М+Н)+.
Пример 374. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (121 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 373А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7
- 198 019350 диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (41 мг, 0,066 ммоль, 22%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 9,24 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,90-7,79 (м,5Н), 7,49-7,23 (м, 5Н), 6,41 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 623 (М+Н)+.
Пример 375. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 375А этап 1.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(трифторметил)фенилгидразина (1,41 г, 8,0 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (1,0 г, 8,0 ммоль) согласно способу примера 161А этап 3 с выходом 3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-амина (1,45 г, 5,12 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,86 (д, 1Н), 7,75 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 1,18 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 375А этап 2.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Нпиразол-5-амина (1,45 мг, 5,12 ммоль) и фенил хлороформата (1,95 мл, 15,4 ммоль) согласно способу примера 118А с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (1,46 г, 3,62 ммоль, 71%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 10,20 (уш.с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,74 (т, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 7,38-7,36 (м, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,09 (уш.с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 404 (М+Н)+.
Пример 375В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (121 мг, 0,30 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (120 мг, 0,19 ммоль, 64%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,99-7,79 (м, 4Н), 7,63 (д, 1Н), 7,41-7,24 (м, 5Н), 6,34 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 623 (М+Н)+.
Пример 376. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пираэол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (114 мг, 0,28 ммоль), описанного в примере 375А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (84 мг, 0,28 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(2-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (101 мг, 0,17 ммоль, 59%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,89-7,80 (м, 2Н), 7,64-7,54 (м, 3Н), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,12 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,23 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 607 (М+Н)+.
Пример 377. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-(1трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Пример 377А этап 1.
Смесь 3-оксо-3-(1-(трифторметил)циклопропил)пропаннитрила (1 г, 5,65 ммоль) (полученного, как описано в примере 137А этап 1), гидроксиламин сульфата (1,11 г, 6,78 ммоль) и бикарбоната натрия (1,2 г, 14,13 ммоль) в смеси 10% метанола в воде (20 мл) нагревали при 65°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. рН смеси отрегулировали до рН 1 концентрированной соляной кислотой и разделяли на две равные партии по 10 мл, поместили в две отдельные микроволновые бутылочки емкостью 20 мл, оснащенные магнитной мешалкой. После пломбирования каждую партию помещали в микроволновый синтезатор Вю1аде и нагревали (с перемешиванием) при 140°С на протяжении 5 мин. Каждую партию охлаждали и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Обе обработанные партии соединяли и концентрировали в вакууме и водные растворы дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, отделяли, сушили над Мд8О4 и фильтровали. После концентрирования в вакууме получали 5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-амин (687 мг, 64%) как светло-желтый твердый продукт, который не требовал дальнейшей очистки для; ЖХМС (Е81) т/ζ 193 (М+Н)+.
Пример 377А этап 2.
К перемешиваемой смеси 5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-амина (687 мг, 3,58 ммоль) и карбоната калия (987 мг, 7,0 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор фенил хлороформата (848 мг, 5,42 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл). После перемешивания на протяжении дальнейших 15 ч при к.т. реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с выходом масла. Очистка силикагельной промывной хроматографией позволила получить фенил 5-(1-(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-илкарбамат (727 мг, 65%) как бесцветный твердый продукт. 1Н ЯМР (313 МГц, ДМСО-а6) δ 11,34 (уш. с, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 3Н), 6,80 (с, 1Н), 1,45-1,56 (м, 4Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 313 (М+Н)+.
Пример 377В.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (90 мг, 0,3 ммоль) и карбамата с предыдущего этапа (112 мг, 0,36 ммоль), пользуясь способом примера 115С,
- 199 019350 с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-( 1 -(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины (107 мг, 0,21 ммоль, 69%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,41 (т, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 1,56-1,41 (м, 4Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 516 (М+Н)+.
Пример 378. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(5-(1(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (95 мг, 0,3 ммоль) и карбамата из примера 377А (112 мг, 0,36 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(5-( 1 -(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3 ил)мочевины (108 мг, 0,20 ммоль, 68%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,73 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,56-1,45 (м, 4Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 532 (М+Н)+.
Пример 379. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 379А этап 1.
Согласно способу примера 161А этап 3,3-трифторметилфенилгидразина гидрохлорид (781 мг, 4,44 ммоль) и 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (500 мг, 4,0 ммоль) реагировали с выходом 3-трет-бутил-1-(3(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-амина (344 г, 1,21 ммоль, 30%). ЯМР измерений не проводили; ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 284 (М+Н)+.
Пример 379А этап 2.
Согласно способу примера 118А 3-трет-бутил-1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-амин (344 мг, 1,21 ммоль) и фенил хлороформат (0,25 мл, 1,82 ммоль) реагировали с выходом фенил 3-трет-бутил1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (119 мг, 0,42 ммоль, 35%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,05 (с, 1Н), 7,62-7,50 (м, 3Н), 7,58-7,43 (м, 3Н), 7,23 (т, 1Н), 7,12 (уш.с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 1,29 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 404 (М+Н)+.
Пример 379В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата предыдущего этапа (114 мг, 0,28 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилина (84 мг, 0,28 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1 -(3 -(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (107 мг, 0,18 ммоль, 63%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,23 (уш.с, 1Н), 8,55 (уш.с, 2Н), 7,87 (уш.с, 2Н), 7,75 (уш.с, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,38 (с, 1Н),
3,97 (с, 6Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 607 (М+Н)+.
Пример 380. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (121 мг, 0,30 ммоль), описанного в примере 379А, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,30 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (105 мг, 0,17 ммоль, 56%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,24 (с, 1Н), 8,68 (с, 21Н), 8,57 (с, 1Н), 7,88 (с, 2Н), 7,75 (уш.с, 3Н), 7,45-7,23 (м, 5Н), 6,39 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 1,28 (с, 9Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 623 (М+Н)+.
Пример 381. Получение 1-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины.
Смесь фенил 3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-илкарбамата (полученного, как описано в примере 125А этапы 1-3) (95 мг, 0,35 ммоль), 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученного, как описано в примере 115В) (100 мг, 0,319 ммоль) и ^№-4-(диметиламино)пиридина (10 мг, 0,082 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при к.т. на протяжении 15 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с выходом сырого продукта, который распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получали твердый продукт, который растирали с метанолом с выходом 1-(3(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины (50 мг, 32%) как бесцветного твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,52 (уш. с, 1Н), 9,14 (уш. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,46 (м, 1Н), 7,30-7,36 (м, 3Н), 6,28 (с, 1Н), 3,99 (с, 6Н), 1,68 (с, 6Н); ЖХ-МС (ЕМ) т/ζ 491 (М+Н)+.
Пример 382.
Получение ил)мочевины.
Пример 382А.
К раствору 3-(трифторметил)изоксазол-5-амина (165 мг, 1,08 ммоль), описанного в примере 229А, и карбоната калия (359 мг, 2,6 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли по каплям 4-хлорфенил хлороформат (763 мг, 4 ммоль) как раствор в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток переносили в ДХМ, промыва
1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5- 200 019350 ли водой и рассолом и органические фазы комбинировали, сушили (Мд§04) и концентрировали. Сырой продукт очищали методом силикагельной хроматографии (гексан/этилацетат 9:1) с выходом фенил 4хлорфенил 3-(трифторметил)изоксазол-5-илкарбамата (239 мг, 78%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 5,95 (с, 1Н), 6,93 (д, 1=9 Гц, 2Н) 7,15 (д, 1=6 Гц, 9Н, 2Н), 8,91 (уш. с, 1Н).
Пример 382В.
К раствору 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (92 мг, 0,3 ммоль), полученному, как описано в примере 115В, в ТГФ (3 мл), добавляли ДМАП (18 мг, 0,15 ммоль) и фенил 4-хлорфенил 3(трифторметил)изоксазол-5-илкарбамат (92 мг, 0,33 ммоль), описанный в предыдущем этапе. После концентрирования при пониженном давлении получали остаток, который растирали с безводным диэтиловым эфиром и МеОН, с выходом 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины (112 мг, 76%) как твердого продукта. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 3,76 (с, 6Н), 6,49 (с, 1Н), 7,31-7,36 (м, 3Н), 7,44-7,49 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=6 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 492 (М+Н)+.
Пример 383. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(1-фенил-3-(1(трифторметил)циклопропил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (94 мг, 0,3 ммоль) и карбамата из примера 137А (116 мг, 0,3 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(1 -фенил-3 -(1 -(трифторметил)циклопропил)-1Нпиразол-5-ил)мочевины (160 мг, 0,26 ммоль, 88%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,28 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,58-7,50 (м, 4Н), 7,49-7,38 (м, 3Н), 7,34 (д, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 6,56 (с, 1Н),
3,99 (с, 6Н), 1,35-1,29 (м, 4Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 607 (М+Н)+.
Пример 384. Получение 1-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 384А.
К перемешиваемой суспензии карбоната цезия (2,99 г, 9,20 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при к.т. добавляли 3-аминофенол (1,0 г, 9,17 ммоль). После перемешивания на протяжении 30 мин добавляли 4хлор-7-этокси-6-метоксихиназолин (полученный, как описано в примере 6А этапы 1-5) (2,19 г, 9,20 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С на протяжении 18 ч. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении и полученный твердый продукт промывали водой (три раза), потом этилацетатом (три раза) с выходом 3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)анилина (1,75 г, 61%) как желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,54 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,37-6,50 (м, 3Н), 5,31 (уш. с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 312 (М+Н)+.
Пример 384В.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (70 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 161А или В, и анилина с предыдущего этапа (62 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(7 -этокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-
5-ил)мочевины (30 мг, 0,053 ммоль, 26%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,31 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,62-7,54 (м, 7Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,98 (с, 6Н), 1,44 (т, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 385. Получение 1-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из анилина (62 мг, 0,2 ммоль), описанного в примере 384А и примере 42А (78 мг, 0,26 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (73 мг, 0,15 ммоль, 76%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,38 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,42 (т, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,66 (д, 6Н), 1,44 (т, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 386. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (60 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 162А, и анилина, описанного в примере 384А (62 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (28 мг, 0,055 ммоль, 27%). 1Н ЯМР (300 МГц, Ме0Э) δ 8,49 (с, 1Н), 7,62-7,59 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,00 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,26 (кв, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 1,53 (т, 3Н); ЖХ-МС (ЕЯ) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 387. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали, используя карбамат (67 мг, 0,20 ммоль), описанный в примере 153А, и анилин, описанный в примере 384А (62 мг, 0,2 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4
- 201 019350 илокси)фенил)мочевины (42 мг, 0,076 ммоль, 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,21 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,56-7,52 (м, 6Н), 7,39-7,35 (м, 3Н), 7,17 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,26 (кв, 2Н),
3.97 (с, 3Н), 1,45 (т, 3Н), 1,26 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 388. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Пример 388А.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (350 мг как 60% дисперсии в минеральном масле, 8,80 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при к.т. добавляли 3-аминобензолтиол (1,00 г, 9,17 ммоль). После перемешивания на протяжении 30 мин добавляли 4-хлор-7-этокси-6-метоксихиназолин (полученный, как описано в примере 6А этапы 1-5) (1,91 г, 8,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. на протяжении дальнейших 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный твердый продукт промывали водой (три раза), потом этилацетатом (три раза), с выходом 3-(7-этокси-6метоксихиназолин-4-илтио)анилина (2,36 г, 90%) как желтого твердого продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,69 (с, 1Н), 7,30-7,31 (м, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,72-6,74 (м, 2Н), 5,31 (уш. с, 2Н), 4,25 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 1,43 (т, 1=7 Гц, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 328 (М+Н)+.
Пример 388В.
Указанное в заголовке соединение получали, используя карбамат из примера 162А (60 мг, 0,20 ммоль), и анилин из предыдущего этапа (66 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3 -(3 -(7-этокси-6-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (61 мг, 0,12 ммоль, 57%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,70 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,51-7,27 (м, 5Н), 6,78 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,25 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,43 (т, 3Н), 1,32 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 530 (М+Н)+.
Пример 389. Получение 1-(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из анилина (65 мг, 0,2 ммоль), описанного в примере 388А, и карбамата из примера 42А (78 мг, 0,26 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1(3-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (81 мг, 0,16 ммоль, 81%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,40 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,34-7,29 (м, 3Н), 6,16 (с, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,66 (д, 6Н), 1,43 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 390. Получение 1-(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6-этокси-7метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (67 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 153А, и анилина, описанного в примере 260В (62 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (47 мг, 0,085 ммоль, 43%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 6Н), 7,45-7,36 (м, 3Н), 7,20 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,25 (кв, 2Н),
3.98 (с, 3Н), 1,43 (т, 3Н), 1,24 (с, 9Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 553 (М+Н)+.
Пример 391. Получение 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (70 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 161 А или В, и анилина, описанного в примере 260В (62 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил)мочевины (39 мг, 0,069 ммоль, 35%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,30 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 6Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,24 (кв, 2Н),
3.99 (с, 3Н), 1,42 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 565 (М+Н)+.
Пример 392. Получение 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из анилина (62 мг, 0,2 ммоль), описанного в примере 260В, и карбамата, описанного в примере 42А (78 мг, 0,26 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1 -(3 -(6-этокси-7 -метоксихиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины (72 мг, 0,15 ммоль, 75%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,38 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,24 (кв, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 1,66 (д, 6Н), 1,43 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 482 (М+Н)+.
Пример 393. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7метоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (60 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 162А, и анилина, описанного в примере 260А (62 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илокси)фенил)мочевины (32 мг, 0,062 ммоль, 31%). 1Н ЯМР (300 МГц, МсОЭ) δ 8,45 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,20
- 202 019350 (кв, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 1,49 (т, 3Н), 1,38 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 514 (М+Н)+.
Пример 394. Получение 1-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из анилина (65 мг, 0,2 ммоль), описанного в примере 262А, и карбамата из примера 42А (78 мг, 0,26 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины (71 мг, 0,14 ммоль, 71%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 10,40 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,58-7,23 (м, 5Н), 6,16 (с, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,66 (д, 6Н), 1,44 (т, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 498 (М+Н)+.
Пример 395. Получение 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7метоксихиназолин-4-илтио)фенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получали из карбамата (60 мг, 0,20 ммоль), описанного в примере 162А, и анилина, описанного в примере 262А (66 мг, 0,20 ммоль), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксихиназолин-4илтио)фенил)мочевины (50 мг, 0,095 ммоль, 47%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 9,69 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,52-7,27 (м, 5Н), 6,77 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,23 (кв, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 1,43 (т, 3Н), 1,34 (с, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 530 (М+Н)+.
Пример 396. Получение 1-(3-(6-метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3-(1фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
-(3 -(6-Метокси-7-(2-морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)1Н-пиразол-5-ил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-третбутил-1 -п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, заменяя фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат фенил 1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5илкарбаматом в примере 161, и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилин 3-(6-метокси-7-(2морфолинэтокси)хиназолин-4-илокси)анилином в примере 250 (0,075 г, 32%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОб6) δ 2,80 (т, 2Н), 3,34 (м, 4Н), 3,60 (м, 4Н), 3,98 (с, 3Н), 4,33 (т, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,55-7,61 (м, 7Н), 8,54 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 650 (М+Н)+.
Пример 397. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3-(1-фенил-3(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
Пример 397А этап 1.
-(4-Фтор-3 -метоксифенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевину получали по способу, описанному в примере 274В, для синтеза 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины, заменяя фенил 3-(6,7-диметоксихиназолин-4илокси)анилин 4-фтор-3-метоксианилином и фенил 3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-илкарбамат 1фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-илкарбаматом в примере 161 (0,153 г, выход 62%). 1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 3,84 (с, 3Н), 6,17 (м, 1Н), 6,31 (дд, 1Н), 6,57 (м, 2Н), 6,86 (т, 2Н), 6,99 (дд, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 7,42-7,51 (м, 3Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 395 (М+Н)+.
Пример 397А этап 2.
К раствору 1 -(4-фтор-3 -метоксифенил)-3 -(1 -фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (0,985 г, 2,5 ммоль) в ДХМ (30 мл) на ледяной водяной бане добавляли по каплям 1,0 М раствор ВВг3 в ДХМ (25 мл) и раствор перемешивали на протяжении 2 ч. Реакционную смесь заливали насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагировали ДХМ. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагельной колонке, пользуясь смесью ЕЮАсгексан как элюентом, с выходом 1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол5-ил)мочевины как твердого продукта (0,327 г, 34%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 6,59 (с, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,78 (дд, 1Н), 7,34 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 381 (М+Н)+.
Пример 397В.
После того как смесь 1-(4-фтор-3-гидроксифенил)-3-(1-фенил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5ил)мочевины (0,22 г, 0,58 ммоль) и С§2СО3 (0,325 г, 1 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 1 ч, к ней добавляли 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин (0,13 г, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С на протяжении 14 ч. Реакцию заливали водой и экстрагировали ДХМ. Экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагельной колонке, пользуясь смесью ЕЮАс-гексан как элюентом, с выходом 1-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3-(1-фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (0,064 г, выход 19%). Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ 3,99 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,59 (м, 6Н), 7,67 (дд, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н); ЖХ-МС (Е81) т/ζ 569 (М+Н)+.
- 203 019350
Пример 398. Получение 1-(3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины.
Пример 398А этап 1.
5-Бром-2-метоксипиридин (1,1 г, 5,85 ммоль) в 15 мл сухого толуола обрабатывали бензофенон гидразоном (1,25 г, 6,45 ммоль), (2-бифенил)-ди-трет-бутилфосфином (55 мг, 0,18 ммоль), третбутоксидом натрия (845 мг, 8,80 ммоль) и дипалладий трис-дибензилиденацетоном Рй2(йЬа)3 (55 мг, 0,06 ммоль). Нагревали до 120°С в микроволновой печи на протяжении 5 мин. Экстрагировали, пользуясь ЕЮАс/Н2О (3x100 мл ЕЮАс, 1x100 мл Н2О, 1x100 мл рассола). Сушили с №ь8О4 и потом очищали методом промывной хроматографии (кремнезем, 2-10% МеОН/ДХМ) с выходом 5-(2(дифенилметилен)гидразинил)-2-метоксипиридина (1,20 г, 3,96 ммоль, 68%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОй6) δ 8,83 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,67-7,29 (м, 11Н), 6,70 (д, 1Н), 3,77 (с, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 304 (М+Н)+.
Пример 398А этап 2.
5-(2-(Дифенилметилен)гидразинил)-2-метоксипиридин (1,20 г, 3,96 ммоль) обрабатывали 4,4диметил-3-оксопентаннитрилом (740 мг, 5,90 ммоль) и 6 Ν НС1 (3,3 мл, 20,0 ммоль) согласно способу, описанному в примере 303А этап 2. Очищение промывной хроматографией (силикагель, 20-100% ЕЮАс/гексан) привело к 3-трет-бутил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амину (736 мг, 2,99 ммоль, 76%). !Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 8,31 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,17 (уш.с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 247 (М+Н)+.
Пример 398А этап 3.
3-трет-Бутил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-амин (736 мг, 2,98 ммоль) обрабатывали фенил хлороформатом (1,50 мл, 12,0 ммоль) согласно способу, описанному в примере 118А, с выходом фенил 3-трет-бутил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамата (665 мг, 1,82 ммоль, 61%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 10,07 (уш.с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,08 (уш.с, 2Н), 6,98 (д, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 1,27 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 367 (М+Н)+.
Пример 398В.
Фенил 3-трет-бутил-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-илкарбамат (110 мг, 0,30 ммоль) обрабатывали 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)анилином (89 мг, 0,30 ммоль) (полученным, как описано в примере 113А), пользуясь способом примера 115С, с выходом 1-(3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)1Н-пиразол-5-ил)-3-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил)мочевины (74 мг, 0,13 ммоль, 44%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ 9,14 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,55 (с, 2Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,18 (д, 1Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 1,25 (с, 9Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 570 (М+Н)+.
Пример 399. Получение 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-этил-1-фенил-1Нпиразол-5-ил)мочевины.
Перемешиваемую смесь фенил 3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (полученного, как описано в примере 352А этап 3) (0,15 г, 0,50 ммоль) и 3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илтио)анилина (полученного, как описано в примере 115В) (0,16 г, 0,50 ммоль) в ДМСО (2 мл) нагревали при 70°С на протяжении 15 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x20 мл). Органический слой отделили, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с выходом масла, которое рекристаллизовали из диэтилового эфира. Дальнейшая очистка методом препаративной силикагельной тонкослойной хроматографии (элюируя смесью 8% метанола в дихлорметане, который содержал 0,5% аммония) привела к 1-(3-(6,7-диметоксихиназолин-4илтио)фенил)-3-(3-этил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины (90 мг, 35%) как бесцветного твердого продукта. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,38 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,17-7,53 (м, 10Н), 6,30 (с, 1Н), 3,98 (с, 6Н), 2,56 (м, 2Н), 1,19 (м, 3Н); ЖХ-МС (Ε8Ι) т/ζ 527 (М+Н)+.
Пример 400. Оценка конкурентного связывания для определения констант связывания (К) взаимодействия между соединениями и КАБ-киназами.
Оценочные испытания конкурентного связывания разработаны, проверены и выполнены в данном документе, как описано в РаЫап е! а1., №11иге Вю!есйпо1о§у, 2005, 23,329-336. Киназы получали слиянием с фагом Т7 (см. РаЫап е! а1., или \УО 04/015142) или, альтернативно, киназы экспрессировали в клетках НЕК-293 и последовательно маркировали ДНК для детектирования методом ПЦР (см. \УО 08/005310). Для испытаний связывания магнитный бисер, покрытый стрептавидином, обрабатывали лигандами с биотинилированным сродством на протяжении 30 мин при комнатной температуре, чтобы генерировать полимерные смолы сродства. Лигандированный бисер блокировали избытком биотина и промывали блокирующим буферным раствором (8еаВ1оск (Р1егсе), 1% В8А, 0,05% Т\гееп 20, 1 мМ ΌΤΤ) для удаления несвязанного лиганда и уменьшения неспецифического связывания. Реакции связывания выполняли путем комбинирования киназы, лигандированных бисеров сродства и испытуемых соединений в Я буфере связывания (20% 8еаВ1оск, 0,^ РВ8, 0,05% Т\гееп 20, 6 мМ ΌΤΤ). Испытуемые соединения готовили как 100x единиц в ДМСО и быстро разбавляли в водной среде. ДМСО добавляли в качестве контрольного раствора, не содержащего испытуемое соединение. Первичные отборные взаимодействия проводили в полипропиленовых кассетах с 384 лунками объемом 34 мкл, тогда как К,| определяли в полистироловых
- 204 019350 кассетах с 96 лунками с объемом 135 мкл. Кассеты для анализов инкубировали при комнатной температуре со встряхиванием в течение 1 ч, что было достаточно для того, чтобы реакции связывания достигли равновесия, после чего бисер сродства обильно промывали промывным буферным раствором (1х РВ8, 0,05% Тгееп 20) для удаления несвязанного белка. Затрем бисер повторно суспендировали в элюирующем буфере (1х РВ8, 0,05% Тгееп 20, 2 мкМ лиганда небиотинилированного сродства) и инкубировали при комнатной температуре, продолжая встряхивание в течение 30 мин. Концентрацию киназы в элюатах измеряли количественным методом ПЦР. Каждую киназу испытывали с каждым соединением. Кб определяли, пользуясь серией одиннадцати тройных разбавлений. Степень селективности, которая является количественной мерой селективности соединения к набору ферментов, можно рассчитать для соединения путем деления числа ферментов, с которыми данное соединение выполняет набор критериев (например, константа связывания равна 100 нМ или меньше), на общее число испытанных ферментов. В таблице выше приведена степень селективности киназы, 835, которую рассчитывали для каждого соединения путем деления числа киназ, для которых данное соединение проявляло 65% или более ингибирующих свойств в сравнении с отрицательным контрольным образцом, который не содержал ингибиторов (только ДМСО), на 290 испытанных индивидуальных киназ, не включая мутантные варианты. (Отметим, что для соединений, которые были испытаны с большим числом киназ, как показано звездочкой (*), стоящей рядом со степенью 835, делитель равен 321 (т.е. больший набор содержит 321 индивидуальных киназ, исключая мутантные варианты)).
Пример 401. Фосфорилирование МЕК методом ЕЫ8А.
Фосфорилирование МЕК1 методом ЕБ18А (Вюзоигсе, набор МЕК1 [р8р8218/222], каталог № КНО0321) использовали для измерения ингибирования фосфорилирования МЕК1 в линии клеток меланомы человека А375 в присутствии соединений согласно данному изобретению. Линия клеток А375 содержит Ν-Каз дикого типа, но имеет конститутивно активную ВКАЕ, несущую мутацию У600Е. Полный анализ МЕК ЕБ18А также выполняли параллельно для того, чтобы измерить количество как фосфорилированных, так и нефосфорилированных МЕК 1 (Вюзоигсе, набор (МЕК. каталог № КНО0291).
Клетки А375 (из коллекции Атепсап Туре Си1(иге Со11ес(юп) помещали при концентрации 50000 клеток на лунку в ЭМЕМ (Меб1а1есЕ) с 10% сывороткой бычьего эмбриона (Отеда 8с1епййс) в 96-ти луночную кассету и инкубировали в течение ночи в инкубаторе с 37°С с 10% СО2. Затем клетки промывали раствором фосфатного буфера (РВС) и среду заменяли на 0,5% ЕВ8 для инкубации на протяжении ночи. Раствор испытуемого соединения в ДМСО добавляли в каждую лунку с различными концентрациями или, альтернативно, положительный контрольный раствор (внутреннего соединения, предварительно определенного как имеющее КУ, меньше чем 20 нМ в этом анализе фосфо-МЕК), или отрицательный контрольный раствор (ДМСО), который добавляли в лунки при различных концентрациях. Клетки инкубировали с соединением или контрольным раствором в течение 2 ч при 37°С. Раствор соединения отсасывали, а клетки промывали холодным РВ8. Затем клетки лизировали в течение 30 мин в на холоде буфером Се11 Ех(гасйоп ВиЕЕег, содержащим ингибиторы фосфатазы (РЕозрЕа(азе [пЕ^Ь^(ο^з (каталог № ΕΝΝ0011, Iпνй^οдеп)) и ингибиторы протеазы (каталог № 11873580001, КосЕе АррЕеб 8с1епсе). Кассеты центрифугировали в течение 30 мин для окатывания обломков клеток. Очищенные лизаты переносили в 96-ти луночную кассету Νιιικ и проводили испытания ЕМ8А согласно методике, описанной в руководстве производителя в каталоге №№ КНО0321 или КНО0291. Данные реакции снимали при 450 нМ, пользуясь устройством для снятия данных по методике для кассеты ЕМ8А. Процент ингибирования фосфорилирования МЕК1 определяли для каждого соединения при каждой концентрации и рассчитывали концентрацию испытуемого соединения, которая необходима для ингибирования фосфорилирования 50% МЕК1 (ΊΟ50). Вычисленные результаты показаны в таблице выше.
Пример 402. Испытание разрастания клеток А375.
Клетки А375 (полученные из линии клеток меланомы человека, содержащие Ν-Каз дикого типа, но которые также имеют конститутивно активную ВКАЕ, несущую мутацию У600Е, полученную из АТСС), помещали с концентрацией 10000 клеток на лунку в 96-ти луночную кассету, обработанную ТС в среде М3 (Меб1а(есЕ Се11 дго\у), содержащую 10% сыворотки бычьего эмбриона (Отеда-8с1епййс), и инкубировали в течение ночи в инкубаторе при 37°С при 10% СО2. На следующий день среду заменили на 0,5% ЕВ8 в М3 для инкубации в течение ночи. На третий день раствор испытуемого соединения в ДМСО добавляли в каждую лунку с различными концентрациями или, альтернативно, положительный контрольный раствор (внутреннего соединения, предварительно определенного как имеющее КУ, меньше чем 20 нМ в этом анализе фосфо-МЕК) в ДМСО, или отрицательный контрольный раствор (ДМСО), который добавляли в лунки при различных концентрациях. Клетки инкубировали с соединением или контрольным раствором в течение 72 ч при 37°С при 10% СО2. Вслед за инкубацией добавляли реагент Се11 ТЕег В1ие (Рготеда) в каждую лунку, содержащую соединения или контрольные растворы, а затем инкубировали в течение 3 ч при 37°С в атмосфере 10% СО2. Разрастание клеток измеряли методом флуоресценции с возбуждением при 560 нм и эмиссией при 590 нм, пользуясь 8ойМах Рго. Процент ингибирования фосфорилирования МЕК1 определяли для каждого соединения при каждой концентрации и рассчитывали концентрацию испытуемого соединения, которая необходима для ингибирования фосфорилирования
- 205 019350
50% МЕК1 (1С50). Вычисленные результаты показаны в таблице выше.
Поскольку для специалистов в данной области вполне очевидны возможные модификации, поэтому предмет данного изобретения ограничивается лишь объемом приведенной формулы изобретения.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое имеет формулу УА или УВ (К10)г (Н3)т (В10)г (к3)т или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где г равно 0, 1 или 2;
    X обозначает О или 8;
    п равно от 1 до 4;
    Ка обозначает О;
    т равно от 0 до 2;
    К3 обозначает (С1-С10)алкил или галоген;
    каждый К4 и К5 независимо обозначает водород или метил;
    К10 независимо выбран из галогена, (С1-С4)галоалкила, (С1-С10)алкила, (С3-С10)циклоалкила, (С6С18)арила, 3-15-членного гетероциклила и 5-20-членного гетероарила, где алкильная группа необязательно замещена 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано и (С3-С10)циклоалкила, и где циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1 или 2 группами, выбранными из галогена, циано, (С1С10)алкила и (С1-С4)галоалкила; и
    К1 выбран следующим образом:
    1) каждый К1 отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из галогена, нитро, амино, (С1-С10)алкила, (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкила, 3-15-членного гетероциклил(С1-С10)алкила, (С6С18)арил(С1-С10)алкила, 5-20-членного гетероарила, 5-20-членного гетероарил(С1-С10)алкила, (С3С10)циклоалкилкарбониламино, -К6ОК7, -К6ОК9ОК7 и -К6ОКА(К7)2; или ίί) любые две соседние группы К1 образуют (С1-С8)алкилендиоксигруппу;
    каждый К6 независимо обозначает прямую связь, (С1-С8)алкиленовую цепь или (С2С8)алкениленовую цепь;
    каждый К7 независимо выбирают из приведенных ниже (1) или (ΐΐ):
    (ί) каждый К7 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С10)алкила, (С2-С10)алкенила, (С2С10)алкинила, (С3-С10)циклоалкила, (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкила, (С6-С18)арила, (С6-С18)арил(С1С10)алкила, 3-15-членного гетероциклила, 3-15-членного гетероциклил(С1-С10)алкила, 5-20-членного гетероарила и 5-20-членного гетероарил(С1-С10)алкила; или (ίί) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-15-членный гетероциклил или 5-20-членный гетероарил;
    каждый К9 независимо обозначает (С1-С8)алкиленовую цепь или (С2-С8)алкениленовую цепь, где группы К1, К6, К7 и К9 необязательно замещены одной, двумя или тремя группами О1, где каждый О1 независимо обозначает (С1-С4)галоалкил, (С1-С10)алкил, -КиОКх, -КиОКиОКх, -КиС(1)ОКх, Ки8(О)2Кте, -КиАКх)8(О)2Кте или -К11А(Кх)К118(О)21<л\ где Ки обозначает прямую связь или (С1-С8)алкилен; Кх обозначает водород или (С1-С10)алкил; Кте обозначает (С1-С10)алкил и I обозначает О, 8 или Ν^.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый К4 и К5 обозначает водород.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где т равно 0.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый К1 выбран из группы, состоящей из -К6ОК7, -К6ОК9ОК7 и -^ОК^К7^;
    каждый К6 независимо обозначает прямую связь, (С1-С8)алкиленовую цепь или (С2С8)алкениленовую цепь;
    каждый К7 независимо выбран из приведенных ниже (1) или (ΐΐ):
    (ΐ) каждый К7 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С10)алкила, (С2-С10)алкенила, (С2С10)алкинила, (С3-С10)циклоалкила, (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкила, (С6-С18)арила, (С6-С18)арил(С1С10)алкила, 3-15-членного гетероциклила, 3-15-членного гетероциклил(С1-С10)алкила, 5-20-членного гетероарила и 5-20-членного гетероарил(С1-С10)алкила; или
    - 206 019350 (ΐΐ) две группы К7 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 3-15-членный гетероциклил или 5-20-членный гетероарил;
    каждый К9 независимо обозначает (СгС8)алкиленовую цепь или (С2-С8)алкениленовую цепь, где каждая группа К1, К6, К7 и К9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами р1.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3, где η равно 2 и каждый К1 независимо обозначает -К60К7 или -К60К90К7;
    каждый К6 независимо обозначает прямую связь, (С1-С8)алкиленовую цепь или (С2С8)алкениленовую цепь;
    каждый К7 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С10)алкила, (С2-С10)алкенила, (С2С10)алкинила, (С3-С10)циклоалкила, (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкила, (С6-С18)арила, (С6-С18)арил(Сг С10)алкила, 3-15-членного гетероциклила, 3-15-членного гетероциклил(С1-С10)алкила, 5-20-членного гетероарила и 5-20-членного гетероарил(С1-С10)алкила; и каждый К9 независимо обозначает (СгС8)алкиленовую цепь или (С2-С8)алкениленовую цепь, где каждая группа К1, К6, К7 и К9 необязательно замещена одной, двумя или тремя группами р1.
  6. 6. Соединение по п.1, которое имеет формулу XVII или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
    X обозначает О или 8;
    К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
    ΐ) каждый К1а и К1Ь независимо обозначает (С1-С10)алкокси, (СгС10)алкокси-(С1-С10)алкокси, (С1С10)алкилсульфонил-(С1-С10)алкокси или группу формулы где К обозначает прямую связь или (С1-С8)алкилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
    А обозначает Ν или СН;
    Υ обозначает -О, -8(0)2, -Ν(Ι<14) или -С(Н)К15;
    р равно 0 или 1;
    К14 обозначает водород, (СгС10)алкил, (СгС4)галоалкил, (СгС10)гидроксиалкил или 8(0\К13;
    К15 обозначает водород, галоген, (С1-С10)алкил, (СгС10)гидроксиалкил или -0К12;
    ΐ равно 1 или 2;
    К12 обозначает водород или (СгС10)алкил и
    К13 обозначает (С1-С10)алкил; или ΐΐ) группы К1а и К1Ь вместе образуют (СгС8)алкилендиоксигруппу;
    К10 обозначает водород, галоген, (СгС10)алкил, (С6-С18)арил, 3-15-членный гетероциклил, 5-20членный гетероарил, (С3-С10)циклоалкил или (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкил; где алкильная, арильная, гетероциклильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и (СгС10)алкокси.
  7. 7. Соединение по п.1, которое имеет формулу XIX или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, где
    X обозначает О или 8;
    К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
    ΐ) каждый К1а и К1Ь независимо обозначает метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу формулы где К обозначает этилен или пропилен, необязательно замещенные гидроксигруппой;
    - 207 019350
    А обозначает Ν или СН;
    Υ обозначает -О, -8(0)2, -Ν(Κ14) или -С(Н)К15;
    р равно 1;
    К14 обозначает водород, метил, гидроксиэтил или метилсульфонил;
    К15 обозначает водород, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидрокси; или ΐΐ) группы К1а и К1Ь вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют этилендиоксигруппу; и
    К10 обозначает водород, галоген, (С1-С10)алкил, (С6-С18)арил, 3-15-членный гетероциклил, 5-20членный гетероарил, (С3-С10)циклоалкил или (С3-С10)циклоалкил(С1-С10)алкил, где алкильная, арильная, гетероциклильная и гетероарильная группы необязательно замещены 1-3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и (С1-С10)алкокси.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где X обозначает О.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-7, где X обозначает 8.
  10. 10. Соединение по п.7, где К10 выбран из водорода, галогена, (С1-С10)алкила, (С1-С10)цианоалкила, (С1-С4)галоалкила или (С3-С10)циклоалкила.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где К10 обозначает водород, (С1-С10)алкил, (С1С10)гидроксиалкил, (С3-С10)циклоалкил, (С1-С4)галоалкил, (С1-С10)цианоалкил, (С1-С10)алкокси-(С1С10)алкил, (С6-С18)арил или 5-20-членный гетероарил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где К10 обозначает С3-5алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и (С1-С10)алкокси.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-9, где К10 обозначает С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 группами, выбранными из галогена, циано, гидроксила и (С1-С10)алкокси.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-9, где К10 обозначает (С1-С10)алкил или (СгС4)галоалкил.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-9, где К10 обозначает -С(СН3)3, -СН(СН3)2, -С(СН3)2СД С(СН3)2СЕ3, -СЕ(СН3)2, -СЕ2(СН3), -С(СН3)2СН20Н, -С(СН3)(СН2Е)2, -С(СН3)2СН2ОСН3, СЕ3, фенил, цик- лопентил или где ц равно целому числу от 1 до 5.
  16. 16. Соединение по п.6, где К1а и К1Ь выбирают следующим образом:
    ΐ) каждый К1а и К1Ь обозначает независимо метокси, метоксиэтокси, метилсульфонилпропилокси или группу формулы о—К—\Υ
    Х-Ч/р где К обозначает этилен или пропилен, необязательно замещенный гидроксигруппой;
    р равно 1;
    К14 обозначает водород, метил, гидроксиэтил или метилсульфонил;
    К15 обозначает водород, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидрокси; или ΐΐ) группы К1а и К1Ь вместе с атомами углерода, при которых они являются заместителями, образуют этилендиоксигруппу.
  17. 17. Соединение, выбранное из 1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-дифторквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(5-метилквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохлорида;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3 -[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси]фенил}мочевины гидрохлорида;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси]фенил}-3-(5-трет-бутилизоксазол-3ил)мочевины гидрохлорида;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(6,7-диэтоксиквиназолин-4-илокси)фенил]мочевины гидрохло рида;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метилквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(4-хлор-3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]квиназолин-4
    - 208 019350 илокси)фенил]мочевины гидрохлорида;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-{3-[7 -метокси-6-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси]фенил}мочевины гидрохлорид;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6 -(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)квиназолин-4 илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)этокси)-7 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)этокси)-7 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)квиназолин4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -морфолинопропокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-7 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)квиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -7 метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -морфолинопропокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)квиназолин4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(2-(гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{7-[3-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пропокси] -6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)квиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(3 -гидроксипирролидин-1-ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (К)-1 -(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7-(3-(3 -гидроксипирролидин-1 -ил)пропокси)-6 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{7-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1 -ил)этокси] -6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)этокси)-6метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{7-[2-(1,1 -диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)этокси] -6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -(метилсульфонил)пропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(3(метилсульфонил)пропокси)квиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -(метилсульфонил)пропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил]мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3-[3 -(6,7-диэтоксиквиназолин-4-илтио)фенил]мочевины;
    - 209 019350
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илтио]фенил}мочевины гидрохлорида;
    1-{3-[6,7-бис-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илтио] фенил} -3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 ил)мочевины гидрохлорида;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-[3-(7,8-дигидро[1,4]диоксино[2,3-д]квиназолин-4илтио)фенил]мочевины гидрохлорида;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил) -3-{3-[7 -метокси-5 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-илтио)квиназолин-4 илокси] фенил}мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил) -3-(3 -(7-метокси-6 -(3 -(пиперидин-1 -ил)пропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-7 метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)квиназолин4-илтио)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6 -(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-7 метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси] -7 метоксиквиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(3 -морфолинопропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(3 -(метилсульфонил)пропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(5 -трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-(7 -метокси-6 -(2-(пиперидин-1 -ил)этокси)квиназолин-4 илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)этокси)-7 метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)этокси)-7 метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[2-(1,1 -диоксо-116-тиоморфолин-4-ил)этокси] -7 метоксиквиназолин-4-илсульфанил}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-дифторквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)квиназолин4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(гидроксилметил)пиперидин-1 -ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(3 -(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -(пиперидин-1-ил)пропокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(3 -(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)пропокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил)этокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    - 210 019350
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)этокси)-6метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)этокси)-6метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-метокси-6-(2-(метилсульфонил)этокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[3-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси]квиназолин-4илсульфанил}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{6-[2-(1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил)этокси] -7 метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-{3-[6-(5-{[2-(метилсульфонил)этиламино]метил}фуран-2ил)квиназолин-4-илокси]фенил}мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -{3-[7-метокси-5 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)квиназолин-4илокси] фенил}мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-гидрокси-6-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-(6-метокси-7-(пирролидин-3-илокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(1 -метилпирролидин-3 -илокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины моноацетата;
    (Я)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(пирролидин-3 -илокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    (Я)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(1 -метилпирролидин-3 -илокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины моноацетата;
    (К)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-(2-гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-6метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(пиперидин-4-илметокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -((1 -метилпиперидин-4-ил)метокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{7-[1 -(2,2-дифторэтил)пирролидин-3 -илокси] -6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-гидрокси-7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (8)-трет-бутил-3 -(4-(3 -(3 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)уреидо)фенокси)-7 -метоксиквиназолин-6илокси)пирролидин-1-карбоксилата;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-{6-метокси-7-[1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3илокси]квиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3-{7-[1 -(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-илокси] -6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7 -метокси-6-( 1 -метилпирролидин-3 -илокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-( 1 -(2,2-дифторэтил)пирролидин-3 -илокси)-7 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (8)-1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3 -(3-(6-(2-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси)-7метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    (К)-1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-(2-гидрокси-3 -(4метилпиперазин-1 -ил)пропокси)-7 метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -фенилизоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -изопропилизоксазол-5-ил)мочевины;
    1-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1 -(3 -циклопропилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3 -(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -(1 -метилциклопропил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    - 211 019350
    1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -изопропилизоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(5-изопропилизоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(5-циклопентилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    1-(3-(1,1 -дифторэтил)изоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(1 -(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5 ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(3 -(1 -(трифторметил)циклобутил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-[3-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил] -3-[3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4илокси)фенил]мочевины;
    1-[3-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5-ил] -3-[3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4илтио)фенил]мочевины;
    1-[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил] -3-[3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4илокси)фенил]мочевины;
    1 -(3 -циклопентилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)мочевины;
    1-[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил] -3-[3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4илтио)фенил]мочевины;
    1 -(5-циклопентилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(3 -трет-бутилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7 -(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси)фенил)-3-(5-фенилизоксазол-3ил)мочевины;
    1 -(5-изопропилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -циклопентилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(1,1 -дифторэтил)изоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил] -3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси]фенил}мочевины;
    1 -(3 -циклопропилизоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -изопропилизоксазол-5 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6-метокси-7 -(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)изоксазол-5-ил)мочевины;
    1 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-циклопентилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-[5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил] -3-{3-[6-метокси-7-(2метоксиэтокси)квиназолин-4-илтио]фенил}мочевины;
    1 -(5-изопропилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(5-циклопентилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-метокси-6-(4,4-диоксо-3тиоморфолинопропокси)квиназолин-4-илтио)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-бис-(2-метоксиэтокси)квиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(3 -трет-бутилизоксазол-5ил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)квиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    - 212 019350
    1-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины;
    1-(3-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(3-{7-[3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)пропокси]-6метоксиквиназолин-4-илокси}фенил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(7-гидрокси-6-метоксиквиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3-(3-(6-гидрокси-7-метоксиквиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(7 -гидрокси-6-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6-гидрокси-7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3 -ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-5-ил)мочевины;
    1-(5-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2,4-дифторфенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2,4дифторфенил)мочевины;
    1 -(5-трет-бутилизоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2-метилфенил)-3 -(5-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-4-фторфенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1 -(5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-4фторфенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1 -(5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2фторфенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(2-хлор-5-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)мочевины;
    1-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-3-(5-(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)-2-фторфенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(3-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол5-ил)мочевины;
    или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)изоксазол3-ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(5 -(1 -(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(5-( 1 -(трифторметил)циклопропил)изоксазол-3 ил)мочевины;
    1 -(3 -(2-цианопропан-2-ил)изоксазол-5-ил)-3 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    1 -(3 -(6,7-диметоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3 -(3 -(трифторметил)изоксазол-5-ил)мочевины;
    1 -(3 -(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3 -(3 -(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1 -(5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1 -(5-( 1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)-3 -(3 -(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4
    - 213 019350 илтио)фенил)мочевины;
    1-(3-(7-этокси-6-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-(3-(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илокси)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4илокси)фенил)мочевины;
    1-(3-(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4-илтио)фенил)-3-(3-(2-фторпропан-2-ил)изоксазол-5ил)мочевины;
    1-(5-(1,3-дифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)-3-(3-(6-этокси-7-метоксиквиназолин-4илтио)фенил)мочевины;
    или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.
  19. 19. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-18 для лечения злокачественной опухоли.
  21. 21. Применение соединения по п.20, где злокачественная опухоль представляет собой меланому, папиллярную тиреоидную карциному, рак толстой кишки, яичника, молочной железы, рак эндометрия, рак печени, саркому, рак желудка, аденокарциному Баррета, глиому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, острую лимфобластическую лейкемию или неходжкинскую лимфому.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-18 для лечения воспалительного заболевания.
  23. 23. Применение соединения по п.22, где воспалительное заболевание представляет собой иммунное нарушение, иммунодефицит, иммуномодулирование, аутоиммунное заболевание, отторжение транспланированной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, заживление ран, болезнь почек, рассеянный склероз, тиреоидит, диабет 1-го типа, саркоидоз, аллергический ринит, воспаление кишечника, системный люпус-эритематоз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, остеопороз, астму или хроническое обструктивное заболевание легких.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-18 для модулировании активности ВКАР-киназы.
EA201071089A 2008-03-17 2009-03-17 Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения EA019350B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6976308P 2008-03-17 2008-03-17
US11050808P 2008-10-31 2008-10-31
PCT/US2009/001659 WO2009117080A1 (en) 2008-03-17 2009-03-17 Quinazoline derivatives as raf kinase modulators and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071089A1 EA201071089A1 (ru) 2011-04-29
EA019350B1 true EA019350B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=40852165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071089A EA019350B1 (ru) 2008-03-17 2009-03-17 Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения

Country Status (23)

Country Link
US (5) US8618289B2 (ru)
EP (3) EP2268623B9 (ru)
JP (1) JP5542793B2 (ru)
KR (2) KR101601997B1 (ru)
CN (2) CN106146484A (ru)
AU (1) AU2009226136B2 (ru)
BR (1) BRPI0906186A2 (ru)
CA (2) CA2718123C (ru)
DK (2) DK2268623T3 (ru)
EA (1) EA019350B1 (ru)
ES (2) ES2547406T3 (ru)
HK (2) HK1151525A1 (ru)
HU (2) HUE032873T2 (ru)
IL (1) IL207793A (ru)
MX (1) MX2010010172A (ru)
MY (1) MY161576A (ru)
NZ (1) NZ587907A (ru)
PL (2) PL2268623T3 (ru)
PT (2) PT2268623E (ru)
SG (2) SG191678A1 (ru)
SI (2) SI2947072T1 (ru)
WO (1) WO2009117080A1 (ru)
ZA (1) ZA201006524B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR072657A1 (es) * 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CA2716949A1 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
PE20091561A1 (es) * 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
US20110003809A1 (en) * 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
HUE032873T2 (en) 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer
US8569316B2 (en) * 2009-02-17 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-D] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
EP3150612A1 (en) * 2009-11-05 2017-04-05 Ambit Biosciences Corporation Process for the preparation of imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazole derivatives
WO2011124930A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2582700B1 (en) 2010-06-17 2016-11-02 Respivert Limited Respiratory formulations containing p38 mapk inhibitors
AU2012256237B2 (en) 2011-05-13 2017-01-05 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013040515A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013050757A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Respivert Limited 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
AU2012339640B2 (en) 2011-11-14 2017-01-05 Ignyta, Inc. Uracil derivatives as AXL and c-MET kinase inhibitors
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626073A1 (en) * 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014032755A2 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN103102315B (zh) * 2012-11-01 2016-01-20 云南大学 一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
US9732063B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014127335A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN105051039A (zh) * 2013-03-11 2015-11-11 伊尼塔公司 喹唑啉衍生物的固态形式及其作为braf抑制剂的用途
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2981534B1 (en) 2013-04-02 2017-07-19 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles
CN103159685A (zh) * 2013-04-11 2013-06-19 苏州立新制药有限公司 4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制备方法
WO2015077375A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as tam family kinase inhibitors
KR102413704B1 (ko) 2014-02-14 2022-06-24 레스피버트 리미티드 항염증성 화합물로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물
CA2946538A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
JP2017514866A (ja) * 2014-05-06 2017-06-08 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｂｒａｆ阻害剤を使用する創傷治癒
CN104892529A (zh) * 2015-05-27 2015-09-09 烟台大学 一种含喹唑啉结构的硫脲类化合物及其制备方法和应用
CN104892530A (zh) * 2015-05-27 2015-09-09 烟台大学 一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
CA2992586A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN110191705A (zh) 2016-12-01 2019-08-30 亚尼塔公司 治疗癌症的方法
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
CN108530455B (zh) 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
CN106928069B (zh) * 2017-03-21 2019-03-19 上海玉函化工有限公司 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法
EP3600294A4 (en) * 2017-03-23 2020-08-26 Clavius Pharmaceuticals, LLC TRI-SUBSTITUTED IMIDAZOLES FOR INHIBITION OF TGF-BETA AND TREATMENT METHODS
CN107501283B (zh) * 2017-09-13 2020-06-02 北京师范大学 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用
CN109721552B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种吉非替尼的制备方法
CN109721551B (zh) * 2017-10-30 2022-09-20 上海北卡医药技术有限公司 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
TWI802635B (zh) 2018-01-18 2023-05-21 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CA3087972C (en) 2018-01-18 2023-01-10 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridinecompounds as ret kinase inhibitors
WO2019143991A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
EP3750894B1 (en) 2018-02-11 2024-04-03 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN108358798A (zh) * 2018-02-12 2018-08-03 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种微通道反应器合成厄洛替尼中间体的方法
WO2019241787A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use
US12077548B2 (en) 2018-08-22 2024-09-03 Clavius Pharmaceuticals, LLC. Substituted imidazoles for the inhibition of TGF-β and methods of treatment
CN110862398B (zh) * 2018-08-27 2021-04-06 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
TWI849043B (zh) * 2019-01-25 2024-07-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 B-raf激酶二聚體抑制劑之穩定固體分散體、製備方法及其用途
WO2020165755A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Lutris Pharma Ltd. Use of topical braf inhibitor compositions for treatment of radiation dermatitis
WO2021116050A1 (en) * 2019-12-10 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New braf inhibitors as paradox breakers
MX2022006783A (es) 2019-12-10 2022-07-11 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de metilquinazolinona.
LT4146348T (lt) 2020-05-08 2024-10-10 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 kinazės inhibitoriai
WO2022159835A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
CN113254860B (zh) * 2021-06-04 2022-03-22 南京航空航天大学 一种堆芯栅元中子通量的计算方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
DE3209472C2 (de) 1982-03-16 1984-05-17 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 3-Oxonitrilen sowie neue 3-Oxonitrile
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
JPS6296479A (ja) 1985-10-23 1987-05-02 Shionogi & Co Ltd ポリフルオロアルキルイソオキサゾリルアミン類
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
BR9711585A (pt) 1996-10-01 2000-01-18 Cima Labs Inc Composição de microcápsula, com sabor mascarado, de um remédio solúvel em água, formulação farmacêutica para administrar um remédio, e, processo para disfarçar o sabor de um remédio.
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
CN1161352C (zh) 1998-10-08 2004-08-11 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉衍生物
ES2208261T3 (es) * 1999-01-22 2004-06-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
PL209822B1 (pl) 2001-04-27 2011-10-31 Kirin Pharma Kk Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
CN100415720C (zh) 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
EP2612853A1 (en) 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
US7691866B2 (en) 2003-10-16 2010-04-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines and methods of their use as inhibitors of Raf kinase
CA2545711A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
US7576090B2 (en) 2004-12-27 2009-08-18 4Sc Ag Benzazole analogues and uses thereof
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
EP1966159A2 (en) 2005-12-22 2008-09-10 AstraZeneca AB Chemical compounds
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
US20070265258A1 (en) 2006-03-06 2007-11-15 Ruiping Liu Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2007113558A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives having b-raf inhibitory activity
CN101415689A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗癌活性的经取代的喹唑啉
WO2008005310A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Ambit Biosciences Corp. Detectable nucleic acid tag
RU2478635C2 (ru) 2006-10-19 2013-04-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений
MX2009004019A (es) 2006-10-19 2009-06-19 Signal Pharm Llc Compuestos heteroarilo, composiciones de los mismos, y uso de los mismos como inhibidores de proteina cinasa.
HUE032873T2 (en) * 2008-03-17 2017-11-28 Ambit Biosciences Corp 1- (3- (6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy) phenyl) -3- (5- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) isoxazol-3-yl) urea as RAF kinase inhibitor for the treatment of cancer

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) * 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LOWINGER T.В. ЕТ AL.: "DESIGN AND DISCOVERY OF SMALL MOLECULES TARGETING RAF-1 KINASE", CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM, SCIENCE PUBLISHERS, NL, vol. 8, no. 25, 1 January 2002 (2002-01-01), p. 2269-2278, XP009059613, ISSN: 1381-6128, fig. 4 *
THAIMATTAM R. ET AL.: "3D-QSAR CoMFA, CoMSIA studies on substituted ureas as Raf-1 kinase inhibitors and its confirmation with structure-based studies", BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD., GB, vol. 12, no. 24, 15 December 2004 (2004-12-15), p. 6415-6425, XP004646483, ISSN: 0968-0896, *Scheme 1* *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2268623E (pt) 2015-09-17
IL207793A0 (en) 2010-12-30
PL2268623T3 (pl) 2015-10-30
SI2268623T1 (sl) 2016-01-29
ES2610989T3 (es) 2017-05-04
US8618289B2 (en) 2013-12-31
US8969587B2 (en) 2015-03-03
CN106146484A (zh) 2016-11-23
EP2947072B1 (en) 2016-11-09
KR101601997B1 (ko) 2016-03-17
IL207793A (en) 2014-11-30
EP3147281A1 (en) 2017-03-29
PT2947072T (pt) 2016-12-06
CN102026985A (zh) 2011-04-20
KR20110003340A (ko) 2011-01-11
JP2011529021A (ja) 2011-12-01
MX2010010172A (es) 2010-11-25
US20160199375A1 (en) 2016-07-14
US20150246042A1 (en) 2015-09-03
ZA201006524B (en) 2013-02-27
EP2268623B9 (en) 2018-02-28
SI2947072T1 (sl) 2017-03-31
KR101713501B1 (ko) 2017-03-07
EP2268623A1 (en) 2011-01-05
CN102026985B (zh) 2016-07-06
HK1216100A1 (zh) 2016-10-14
AU2009226136B2 (en) 2013-08-15
EA201071089A1 (ru) 2011-04-29
HUE025197T2 (en) 2016-02-29
BRPI0906186A2 (pt) 2015-09-22
EP2947072A1 (en) 2015-11-25
HUE032873T2 (en) 2017-11-28
SG191678A1 (en) 2013-07-31
US10053430B2 (en) 2018-08-21
CA2718123C (en) 2017-08-22
PL2947072T3 (pl) 2017-05-31
NZ587907A (en) 2012-09-28
ES2547406T3 (es) 2015-10-06
DK2947072T3 (en) 2017-01-23
US20170298029A1 (en) 2017-10-19
EP2268623B1 (en) 2015-05-06
CA2972138A1 (en) 2009-09-24
AU2009226136A1 (en) 2009-09-24
SG10201608813PA (en) 2016-12-29
MY161576A (en) 2017-04-28
US9320739B2 (en) 2016-04-26
DK2268623T3 (en) 2015-06-29
KR20160012243A (ko) 2016-02-02
WO2009117080A1 (en) 2009-09-24
WO2009117080A8 (en) 2010-11-04
US9730937B2 (en) 2017-08-15
US20140045868A1 (en) 2014-02-13
CA2718123A1 (en) 2009-09-24
HK1151525A1 (en) 2012-02-03
US20110118245A1 (en) 2011-05-19
JP5542793B2 (ja) 2014-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019350B1 (ru) Производные хиназолина как модуляторы raf-киназы и способы их применения
US9308207B2 (en) JAK kinase modulating compounds and methods of use thereof
DE60204722T2 (de) Quinazolinderivate für die behandlung durch t-zellen vermittelter krankheiten
TW200302221A (en) Quinazoline derivatives
US8633207B2 (en) Quinazoline compounds and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU