KR20110003340A - Ｒａｆ 키나아제 조절제로서의 퀴나졸린 유도체 및 그의 사용방법 - Google Patents

Ｒａｆ 키나아제 조절제로서의 퀴나졸린 유도체 및 그의 사용방법 Download PDF

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Abstract

BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제의 활성을 조절하고, RAF 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 치료, 예방, 개선하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 화학식 I: 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물의 포접화합물, 식 중 X는 O 또는 S(O)t이고; Ra는O 또는 S이다.
[화학식 I]

Description

ＲＡＦ 키나아제 조절제로서의 퀴나졸린 유도체 및 그의 사용방법 {QUINAZOLINE DERIVATIVES AS RAF KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2008년 3월 17일 출원된 미국 가출원 번호 제 61/069,763 호 및 2008년 10월 31일 출원된 미국 가출원 번호 제 61/110,508 호의 우선권을 주장한다. 상기 언급한 출원들의 개시된 사항은 온전히 그대로 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
기술분야
BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제의 조절제인 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용방법이 제공된다. 제공되는 화합물은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF의 활성과 관련된 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 또는 그 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 유용하다.
단백질 키나아제(PK)는 단백질의 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실 기의 인산화에 촉매 작용을 하는 효소이다. 단백질 키나아제는 주로 성장 인자 수용체로서 작용하며, 세포 주기, 세포 성장, 세포 분화 및 세포 사멸과 같은 다수의 세포 기능을 조절하는 신호전달경로(signal transduction pathways)에 주요한 역할을 한다.
한가지 중요한 신호전달경로는 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로이다. MAPK 신호 경로는 세포 성장, 분화, 증식 및 생존의 조절을 담당하며, 이것의 조절곤란(dysregulation)은 광범위한 암과 관련된다(Hoshino, et al ., Oncogene,1999, 18, 813-822).
MAPK 신호 경로는 GTP-결합 RAS(GTP-bound RAS)에 의해 활성화되는 다수개의 신호 경로 중 하나이다. 초기에, 미토겐, 호르몬 또는 신경전달물질과 같은 세포외 자극은 수용체 티로신 키나아제 이합체화를 유도하여 GTP-결합 RAS 레벨의 증가를 가져온다. 활성화된 RAS는 이합체화된 RAF 키나아제를 원형질막으로 모아서, 자가인산화 또는 다른 키나아제에 의한 인산화에 의해 RAF가 활성화된다. RAF의 활성화는 MEK/ERK 경로에까지 이르는 인산화 연쇄반응을 개시하여, 활성화된 RAF가 MEK1/2을 인산화하고 활성화하며 그 결과 ERK(또는 세포외 신호-조절 키나아제, 또한 p44/42 MAPK로도 불림)를 인산화하고 활성화하며, 그 결과로 핵 전사 인자를 포함하는 다수의 타겟을 인산화하여 세포 발현의 변화를 가져온다.
RAF는 ARAF, BRAF 및 CRAF(raf-1로 불리기도 함)로 불려지는 세 개의 이소폼을 포함하는 세린/트레오닌 키나아제의 패밀리이다. 암에서 BRAF 유전자 내의 돌연변이가 가장 흔하기 때문에, BRAF는 현재 암 치료상의 타겟이다(Haluska, et al., Clin Cancer Res 2006, 12(7 Pt 2), 2301s-2307s; Ikediobi, ,et al., Mol . Cancer Ther. 2006 5(11), 2606-2612; Greenman, et al., Nature 2007 226(7132) , 153-158). 대부분의 돌연변이체 BRAF에서 COS 세포 안에서 내생적으로 발견되는 인산화 MEK 또는 ERK의 레벨에 의해 측정되는 키나아제 활성의 향상이 나타나는 것이 발견되었다(Wan et al . Cell 2004 116, 855-867). BRAF 돌연변이는 27~70%의 흑색종(Davies et al. Nature, 2002 417, 949-954), 42-50%의 갑상선 유두암, 36-53%의 결장암, 및 5~22%의 장액성 난소암을 포함하는 모든 알려진 암의 약 7%에서 확인되었으며, 유방암, 자궁내막암, 간암, 육종, 위암, Barret 선암, 상의세포종을 포함하는 신경교종 및 1~2%의 비소 세포 폐암을 포함하는 폐암에서 더욱 적은 정도로 식별되었다(Davies et al. Nature, 2002, 417, 949-954; Garnett 및 Marais, Cancer Cell, 2004 6, 313-319; Ouyang et al. Clin Cancer Res 2006 12(6), 1785-1793; Melillo, et al., J. Clin . Invest . 2005, 115, 1068-1081; Wilhelm, et al., Nat . Rev . Drug Discov ., 2006 5, 835-844; 및 Ji et al. Cancer Res 2007 67(10), 4933-4939 참조). BRAF의 40개를 넘는 다른 미스센스 돌연변이가 확인되었으며, 그들 중에서 V600E 돌연변이가 가장 우세한 것으로 발견되었고(Fecher, et al., J. Clin . Oncology 2007, 25(12), 1606-1620), 흑색종 및 갑상선 암에서 돌연변이의 거의 90% 및 결장암에서 높은 부분을 차지하기 때문에 이 돌연변이는 분자 치료의 특히 매력적인 타겟이 된다. 야생형과 V600 돌연변이 모두의 결정 구조의 연구는 600 위치에서의 치환이 효소의 비활성 형태(inactive conformation)를 불안정하게 한다는 것을 암시한다(Wan et al . op cit .). 하지만, V600E 돌연변이는 비소 세포 폐암에서 비교적 드물어서, 아마도 비-V600E BRAF 미스센스 돌연변이와 관련될 가능성이 높다(Brose et al. Cancer Res ., 2002 62, 6997-7000). 다른 비-V600E BRAF 미스센스 돌연변이는 또한 흑색종, 유방암, 폐암, 결장암, 간암, 난소암, 급성 림프구성 백혈병(ALL)을 포함한 백혈병, 비호지킨 림프종, Barret 선암, 자궁내막암, 간암, 위암, 갑상선암 및 자궁내막암에 관련된다(Garnett 및 Marais, op . cit.).
인간 세포주를 사용한 마우스 종양 이종이식 모델에서 BRAF 억제제 NVP-AAL881-NX(또한 AAL881) 및 NVP-L T613-AG-8(LBT613)에 대한 생체 안의 효능이 입증되었다(Ouyang et al. op . cit . 참조). 또한, 전임상 연구(preclinical study)는 siRNA 또는 저분자 RAF 키나아제 억제제 소라페닙(Sorafenib)에 의한 BRAF 억제는 동물 내 종양 성장 또는 전이의 감소를 가져온다는 것을 보여주었다(Sharma et al . Cancer Res ., 2005, 65(6), 2412-2421; Sharma et al . Cancer Res ., 2006, (66)16 , 8200-8209) . 임상적 실험을 시작한 RAF 억제제는 ISIS 5132 및 LErafAON과 같은 CRAF 에 대한 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 BAY 43-9006(Sorafenib), Raf-265(이전에는 CHIR-265, 노바티스), PLX-4032(Plexxikon) 및 XL281(Exelixis)과 같은 저분자 BRAF 억제제를 포함한다.
비록 대부분의 BRAF 돌연변이가 활성 돌연변이이지만, 손상된 키나아제 활성을 가진 돌연변이가 확인되었고, 아마도 CRAF의 보충(recruitment)을 통해서 ERK 활성을 자극하는 것으로 나타났다(Wan op cit .). 따라서, CRAF는 BRAF 돌연변이의 이러한 특정 서브세트와 관련된 질환의 치료를 위한 다른 타겟임을 의미한다.
암 이외에, MAPK(Raf-Mek-Erk) 신호경로는 염증 및 염증성 질환에 대한 타켓을 제공할 수 있다. MAPK 경로는 세포 생존 및 호염기성 세포, 대식세포, 호중성 백혈구 및 단핵세포와 같은 염증성 세포의 아포토시스를 조절하는 것으로 알려져 있다(Dong et al., Annu . Rev . Immunol ., 2002, 20, 55-72; Johnson, et al ., Curr . Opin. Chem . Biol ., 2005, 9, 325-331; R. Herrera 및 J. S. Sebolt-Leopold, Trends Mol . Med ., 2002, 8, S27-S3; 및 Kyriakis et al., Physiol . Rev ., 2002, 81, 807-869 참조). 카라기난 유도 늑막염 래트 모델에서, Erk1/2 억제자 PD98059는 호중성 백혈구 아포토시스의 속도를 증가시킴으로써 호산성의 전염증성 사이토카인의 방출을 억제하여 염증성 반응을 영속시키는 대식세포와 호중성 백혈구의 수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Sawatzky et al., Am J Pathol 2006, 168(1), 33-41). 따라서 RAF를 억제하는 한가지 다운스트림 효과로 염증성 반응을 해결하는 것이 가능하도록 할 수 있고, BRAF 억제제는 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 유육종증, 건선, 알레르기 비염, 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐질환)를 포함하는 염증성 질환 또는 면역계 장애의 치료에 유용할 수 있다(Stanton et al. Dev . Biol . 2003 263,165-175, Hofman et al . Curr. Drug Targets . Inflamm . Allergy 2004 2,1-9 참조).
다수의 질환이 MAPK의 조절곤란에 기인한 것임을 고려하여, 본 명세서에서 논의된 바와 같이 MAPK 신호경로 내의 효소의 억제제로서 유용한 신규한 클래스의 화합물을 제공해야 한다는 요구가 항상 있어왔다.
요약
화학식 I의 화합물이 제공된다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 화합물은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제의 조절제로서의 활성을 가진다. 상기 화합물은 BRAF 키나아제의 야생형 및/또는 돌연변이 형태와 같은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제의 활성을 조절하기 위한 의학적 치료, 약학적 조성물 및 방법에 유용하다. 일 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 I 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물을 가지며:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
X는 O, S(O)t이고;
Ra는 O 또는 S이고;
R1은 다음과 같이 선택되는데:
i) 각각의 R1 은 독립적으로 할로, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, 및 -R6N(R7)S(O)tR8로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기들은 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7 은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기들은 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 다음과 같이 선택되며:
a) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
b) R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 옥소 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
t는 0 내지 2의 정수이고; 및
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)tRw, -RuN(Rx) -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이며,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되며,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이며;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이며;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는데:
(i) 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는
(ii) Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 및
J는 O, NRx 또는 S이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 용매화합물이다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 I의 화합물의 수화물이다.
또한 적절한 경로와 본 명세서에 제공된 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 및 수화물의 유효한 농도를 함유하고, 선택적으로 적어도 하나의 약학적 담체를 포함하는 수단에 의한 투여를 위해 제형화된 약학적 조성물이 제공된다.
그러한 약학적 조성물은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제에 의해 조절되거나 또는 영향을 받는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 또는 그 이상의 증상 또는 원인의 치료, 예방, 또는 개선에 유효한 양을 전달한다. 그러한 질환 또는 장애의 제한되지 않는 예는 흑색종, 갑상선 유두암, 결장암, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 간암, 육종, 위암, Barret 선암, 신경교종(상의세포종을 포함함), 폐암(비소 세포 폐암을 포함함), 두경부암, 급성 림프구성 백혈병 및 비호지킨 림프종을 포함하는 암; 및 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창(SLE), 류마티스 관절염, 다발성 경화증(MS), 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 유육종증, 건선, 알레르기 비염, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함하는 염증성 질환 또는 면역계 장애를 포함한다.
또한 본 명세서에서 본 명세서에 기재된 질환 및 장애의 치료를 위한 다른 약학적 활성 작용제와 조합하여 본 명세서에 제공된 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물을 사용한 병합 요법(combination therapy)이 제공된다.
일 구현예에서, 그러한 부가적인 약학적 작용제는 하나 또는 그 이상의 화학요법제, 항증식성 제제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제를 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물은 상술한 하나 또는 그 이상의 약품의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물 및 상술한 하나 또는 그 이상의 약품을 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
소정의 구현예에서, 야생형 및/또는 돌연변이 BRAF 키나아제와 같은 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제에 의해 조절되거나 또는 영향을 받는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 또는 그 이상의 증상 또는 원인을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 방법을 실시하는데 있어서, 비경구, 경구 또는 정맥내 전달을 포함하는 전신 전달, 또는 국소적 또는 국부적 적용을 위해 제형화된 화합물 또는 치료적으로 유효한 농도의 화합물을 포함하는 조성물의 유효량이 치료해야 하는 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개인에게 투여된다. 그 양은 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선 또는 제거하기에 유효한 양이다.
약학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 성분으로 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트가 또한 제공된다. 선택적으로 그러한 용기(들)는 제제(pharmaceuticals) 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규율하는 정부기관에 의해 규정된 형태의 고지와 관련될 수 있으며, 그 고지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관의 승인을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 약 투여의 순서(예를 들어, 개별적으로, 순서적으로 또는 동시에) 등과 같은 것에 대한 정보를 라벨에 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기술된 주제의 이러한 측면 및 다른 측면들은 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 명백하게 될 것이다.
BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제 조절제로서의 활성을 갖는 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 제공된다. BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제에 의해 조절되는 질환의 치료, 예방 또는 개선 방법과 그러한 방법에 유용한 약학적 조성물 및 투약 형태가 추가로 제공된다. 방법 및 조성물은 하기 섹션에서 상세하게 기술된다.
A. 정의
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 기술분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 온전히 그대로 참조문헌으로 포함된다. 본 명세서 내의 용어에 대해 다수의 정의가 있는 경우에는, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션에서 정의된 것이 우세하다.
"알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼로서, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된 것으로, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등이 있다.
"알케닐"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 이중결합을 포함하며, 2 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼로서, 분자의 나머지에 단일 결합 또는 이중결합에 의해 부착된 것으로, 그 예로는 에테닐, 프로프-1-에틸, 부트-1-에틸, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에딜 등이 있다.
"알키닐"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 삼중결합을 포함하며, 2 내지 10개의 탄소원자를 가지는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼로서, 분자의 나머지에 단일 결합 또는 삼중결합에 의해 부착된 것으로, 그 예로는 에티닐, 프로프-1-이닐, 부트-1-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-3-이닐 등이 있다.
"알킬렌" 및 "알킬렌 사슬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직선형 또는 분지형 2가의 탄화수소 사슬로서, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 있다. 알킬렌 사슬은 사슬 내에 있는 임의의 두 개의 탄소를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 2 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 2가의 라디칼로서, 불포화는 단지 이중결합으로서만 존재하고, 이중결합이 사슬 내의 임의의 두 개의 탄소 원자 간에 존재할 수 있으며, 그 예로는 에테닐렌, 프로프-1-에틸렌, 부트-2-에틸렌 등이 있다. 알케닐렌 사슬은 사슬 내의 임의의 두 탄소원자를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"알콕시"는 식 -OR을 갖는 라디칼을 의미하며, 식 중 R은 알킬 또는 할로알킬이다. "선택적으로 치환된 알콕시"는 식 -OR을 갖는 라디칼을 의미하며, 식 중 R은 본 명세서에 정의된 선택적으로 치환된 알킬이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 단지 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 2 내지 8개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 2가 라디칼로서, 불포화는 단지 삼중결합으로서만 존재하고, 삼중결합이 사슬 내의 임의의 두 개의 탄소 원자 간에 존재할 수 있으며, 그 예로는 에티닐렌, 프로프-1-이닐렌, 부트-2-이닐렌, 펜트-1-이닐렌, 펜트-3-이닐렌 등이 있다. 알키닐렌 사슬은 사슬 내의 임의의 두 개의 탄소를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"아미노"는 식 -NR'R" 을 갖는 라디칼로서, 식 중 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. "선택적으로 치환된 아미노"는 식 -NR'R"을 갖는 라디칼을 의미하며, 식 중 R' 및 R" 중 하나 또는 둘 다는 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬이다.
"아릴"은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 C6~C18 고리 시스템을 포함하는 카보사이클릭 고리 시스템의 라디칼을 의미하며, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴은 완전히 방향족일 수 있고, 그 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아세나프틸레닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인데닐 및 피레닐이다. 아릴은 또한 비방향족 고리와 조합하여 방향족 고리를 포함할 수 있고, 그 예는 아세나펜, 인덴, 및 플루오렌이다.
"아랄킬" 은 식 -RaRb의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼로서, 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면 벤질인 Rb 에 의해 치환된다. 알킬 및 아릴 라디칼 모두 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아랄콕시"는 식 -ORaRb 의 라디칼을 의미하며, 식 중 -RaRb는 상기에서 정의된 바와 같은 아랄킬 라디칼이다. 알킬 및 아릴 라디칼 모두 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소원자로만 이루어지며 3 내지 10개의 탄소원자를 가지는 안정한 1가의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 탄화수소 라디칼로서, 포화되어 있으며, 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 부착된 것으로, 그 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼리닐(decalinyl), 노르보난, 노르보넨, 아다만틸, 비사이클로[2.2.2]옥탄 등이 있다.
"사이클로알킬알킬"은 식 -RaRd 의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rd는 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다. 알킬 라디칼 및 사이클로알킬 라디칼은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"할로알킬"은 알킬기, 소정의 구현예에서 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 C1 - 4알킬기를 의미한다. 그러한 기들의 제한되지 않는 예는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 1-클로로-2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 2-플루오로프로판-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로-2-메틸프로필, (트리플루오로메틸)사이클로프로필 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸을 포함한다.
"할로알케닐"은 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알케닐기를 의미한다. 그러한 기의 제한되지 않는 예는 1-클로로-2-플루오로에테닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"은 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3 내지 15원의 비방향족 고리 라디칼을 의미한다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릭 고리 시스템 라디칼은 융합 또는 브리지화 고리 시스템(bridged ring system)을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 고리 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 시스템 라디칼 내의 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소원자는 선택적으로 사합체화(quarternized)될 수 있으며, 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 시스템은 주된 구조의 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있고, 이로 인해 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함한다.
"헤테로아릴"은 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템으로, 방향족으로 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼로서, 임의의 구현예에서는, 약 5 내지 약 20원의 하나 또는 그 이상이, 일 구현예에서는 고리 시스템 내의 1 내지 5개의 원자가 헤테로원자, 즉 탄소 이외의 원소로, 제한되지 않는 예는 질소, 산소 또는 황을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 융합되어 벤젠 고리를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주된 구조에 부착될 수 있고, 이로 인해 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 그러한 헤테로아릴 라디칼의 제한되지 않는 예는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조퓨라닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르보리닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조퓨라닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조티에닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함한다.
임의의 구현예에서, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 라디칼의 제한되지 않는 예는 아크리디닐, 아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조이속사졸릴, 벤즈이속사지닐, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조퓨라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로퓨라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, β-카르보리닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디벤조퓨라닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로퓨릴, 디히드로피라닐, 디옥소라닐, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥소라닐, 1,4-디티아닐, 퓨라노닐, 퓨라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조테트라히드로퓨라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페나트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리도피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라졸릴, 티아디아졸로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 1,3,5-트리티아닐을 포함한다.
"헤테로아랄킬"은 식 -RaRf 의 라디칼로, 식 중 Ra는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rf는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 알킬 라디칼과 헤테로아릴 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 식 -RaRe의 라디칼이며, 식 중 Ra는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이며, 여기서 알킬 라디칼 Ra는 탄소 원자 또는 헤테로사이클릴 라디칼 Re의 헤테로 원자에 부착할 수 있다. 알킬 라디칼과 헤테로사이클릴 라디칼은 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"IC50"은 본 명세서에 기재된 임의의 시험관내 또는 세포 기반 분석을 통해 측정되는 세포 성장 또는 증식과 같은 최대 반응의 50% 저해를 달성하는 특정 테스트 화합물의 양, 농도 또는 투약량을 의미한다.
명세서에 기술된 바와 구체적으로 달리 언급되어 있지 않으면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴기의 임의의 원자에 치환이 일어날 수 있다고 이해되어야 한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제한되지 않는 예는 N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸-벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 아민염; 리튬, 칼륨 및 나트륨과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 알카리 금속 염; 바륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 알카리 토금속 염; 및 아연과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 전이금속염; 및 소듐 하이드로젠 포스페이트 및 디소듐 포스페이트와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 다른 금속염을 포함하며, 또한 제한되지 않는 예로 히드로클로라이드 및 설페이트와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 미네랄산의 염; 및 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 퓨마레이트와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 유기산의 염을 포함한다.
명세서에 사용된 것처럼, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "수화물"은 비공유 분자간력에 의해 결합된 화학양적인 또는 비화학양적인 양의 물을 추가로 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
명세서 내에 사용된 것처럼, 그리고 달리 나타내지 않는 한, 용어 "용매화합물"은 본 명세서에 제공된 화합물에 하나 또는 그 이상의 용매가 결합함으로써 형성된 용매화합물을 의미한다. 용어 "용매화합물"은 수화물(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
"설파이드"는 식 -SR을 갖는 라디칼로서, 식 중 R은 알킬 또는 할로알킬기이다. "선택적으로 치환된 설파이드"는 식 -SR을 갖는 라디칼로서, 식 중 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 선택적으로 치환된 알킬이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한(substantially pure)"은 그러한 순도를 평가하기 위해 이 기술분야의 당업자에 의해 사용되는 얇은 막 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 질량분석법(MS)과 같은 분석 표준 방법에 의해 결정되는 쉽게 탐지가능한 불순물이 없는 것처럼 충분히 동질인 것 또는 추가적인 정제가 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리적 및 화학적 특성을 감지할 수 있게 변경하지 않을 정도로 충분히 순수한 것을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 화합물의 정제방법은 이 기술분야의 당업자에게 알려져 있다. 하지만, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 스테레오이성체의 혼합물일 수 있다. 그러한 경우, 추가적인 정제는 화합물의 특정 활성을 증가시킬 수도 있다.
특히 달리 언급되지 않는다면, 화합물이 다른 호변체, 레지오이성체 및/또는 스테레오이성체 형태를 가질 때, 모든 다른 이성체는 청구된 주제의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 화합물이 2개 호변체 형태 중 하나를 가지는 것으로 기재될 때, 이는 본 명세서에 두 개의 호변체 모두를 포함시키는 것으로 의되된다.
따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체로서 순수한(enantiomerically pure), 또는 스테레오 이성체 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 아미노산 잔기의 경우, 그 잔기는 L- 또는 D-형 중 어느 하나일 수 있다. 자연적으로 발생하는 아미노산 잔기의 형태는 일반적으로 L이다. 명시하지 않으면, 잔기는 L형이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 라세미, 또는 D- 또는 L-형태 중 어느 하나인 α-아미노산을 지칭한다. 아미노산 명칭 앞의 명칭 "d"(예를 들어, dAla, dSer, dVal, 등)는 아미노산의 D-이성체를 지칭한다. 아미노산 명칭 앞의 명칭 "dl"(예를 들어, dlPip)은 아미노산의 L- 및 D-이성체의 혼합물을 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체 내에서 에피머화를 겪을 것으로 이해되어야 한다. 그렇기 때문에, 이 기술분야의 당업자는, 생체 내에서 에피머화를 겪는 화합물에 대해서, (R) 형태의 화합물의 투여는 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 알 것이다.
본 명세서에 제공된 화합물은 키랄 센터를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 그러한 키랄 센터는 (R) 또는 (S) 배열이거나, 또는 그들의 혼합일 수 있다.
광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 역상 HPLC(reverse phase HPLC)와 같은 종래의 기술을 사용함으로써 분리될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure)" 또는 "순수 거울상 이성질체(pure enantiomer)"는 원하는 거울상 이성질체의 75 중량% 초과, 80 중량% 초과, 85 중량% 초과, 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 98.5 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.2 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 99.6 중량% 초과, 99.7 중량% 초과, 99.8 중량% 초과거나 또는 99.9 중량% 초과를 포함하는 화합물을 의미한다.
임의의 주어진 치환기의 수가 명시되지 않았을 때(예를 들어, 할로알킬), 하나 또는 그 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬" 은 하나 또는 그 이상의 같거나 다른 할로겐을 포함할 수 있다.
본 명세서의 설명에서, 화학명과 화학구조간에 차이가 있을 경우, 바람직하게는 구조가 지배한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "동위원소 조성(isotopic composition)"은 주어진 원자에 대해 각각의 동위원소가 존재하는 양을 지칭하며, "자연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 자연적으로 발생한 동위원소 조성 또는 존재도(abundance)를 지칭한다. 자연 동위원소 조성을 포함하는 원자는 본 명세서에서 "비-농축(non-enriched)" 원자로 또한 지칭될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 언급된 화합물의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내기 위함이다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"와 같이 지칭될 때, 그 위치는 그 자연 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "동위원소가 농축된(isotopically enriched)"은 그 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소가 농축된"은 또한 그 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 포함하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "동위원소 농축(isotopic enrichment)"은 원자의 자연 동위원소가 풍부한 곳에서 분자 내 주어진 원자에 특정 동위원소의 포함된 양의 퍼센트를 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치로의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 내 분자의 1%가 지정된 위치에 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발물질을 사용하여 합성된 화합물의 임의의 위치에의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 본 명세서에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량분석법 및 핵자기공명분광법을 포함하는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 종래의 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
"항암제(Anti-cancer agent)"는 대사길항물질(예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈), 항미세소관제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀, 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜파란, 카르무스틴, 비스클로로에틸니트로스우레아와 같은 니트로소우레아 및 히드록시우레아), 플라티늄제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, JM-216 또는 사트라플라틴, CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독스루비신, 다우노루비신), 항종양 항생제(예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신, 다우노마이신), 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포시드, 캠토테신), 신생혈관억제작용제(예를 들어, 수텐트(Sutent)® 및 베바시주맙(Bevacizumab)) 또는 임의의 다른 세포독성제, (에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나아제 억제제 및 방사선 치료를 지칭한다.
"항염증제"는 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 전염증성 사이토카인의 억제제(예를 들어, 항-TNF 분자, TNF 용해성 수용체(TNF soluble receptor, 및 IL1), 프로스타글란딘 신타아제 억제제(prostaglandin synthase inhibitor)(예를 들어, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 살리실살리사이클릭산(salicylsalicyclic acid)), COX-1 또는 COX-2 억제제와 같은 비-스테로이드성 항-염증제), 또는 코르티코스테로이드, 메틸프레드니손, 프레드니손, 또는 코르티손과 같은 글루코코르티코이드 수용체 작용제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 그들의 보통 용법, 인지된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature에 따른다(Biochem . 1972, 11:942-944 참조).
B. 화합물
일 구현예에서, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 일 구현예에서, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물로, X가 O인 화합물이 제공된다. 일 구현예에서, 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물로 X가 S(O)t이고 t는 0 내지 2의 정수인 화합물이 제공된다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 I 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물을 가지며, 식 중
X는 O, S(O)t이고;
Ra는 O 또는 S이고;
R1은 다음과 같이 선택되는데:
i) 각각의 R1은 독립적으로 할로, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, 및 -R6N(R7)S(O)tR8로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1 기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7 기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로 또는 알킬이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 다음과 같이 선택되는데:
a) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
b) R4 및 R5 는 그들이 부착된 N 원자와 함께 옥소 치환된 헤테로사이클릴을 형성하며;
R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
t는 0 내지 2의 정수이며; 및
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)tRw, -RuN(Rx) -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이며,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이며;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Ry 및 Rz는 하기 (i) 또는 (ii)에서 독립적으로 선택되는데:
(i) Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이거나, 또는
(ii) Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 및
J는 O, NRx 또는 S이다.
일 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물 또는 수화물이며:
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중,
X는 O, S, S(O) 또는 SO2이고;
R1은 다음과 같이 선택되는데:
i) 각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)2 로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기들은 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7은 하기 (i) 또는 (ii)에서 독립적으로 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4의 정수이며;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 또는그이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, 여기에서 Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -Ru N(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw , -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이며,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1 이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이며;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고;
t는 0 내지 2의 정수이며; 및
J는 O, NRx 또는 S이다.
일 구현예에서, 제공되는 화합물은 화학식 II 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물 또는 수화물이며, 식 중
X는 O, S, S(O) 또는 SO2이고;
R1은 다음과 같이 선택되는데:
i) 각각의 R1 은 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6OC(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)2로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기는 알킬렌 디옥시기를 형성하며:
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이고;
각각의 R7은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
R2는 수소, 할로, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬;
R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11 은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw , -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이고,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 옥소, 시아노, 티옥소, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이고;
각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이고;
Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
Ry 및 Rz 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하며;
t는 0 내지 2의 정수이며; 및
J는 O, NRx 또는 S이다.
일 구현예에서, 화합물은 스테레오이성체를 포함하는 단일 이성체, 이성체 혼합물, 이성체의 라세미 혼합물, 그의 용매화합물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 용매화합물이다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 화합물은 화학식 I의 화합물의 수화물이다.
일 구현예에서, X는 O 또는 S이다. 일 구현예에서, X는 O이다. 일 구현예에서, X는 S(O)t 이고, t는 0 내지 2의 정수이다. 일 구현예에서 X는 S이다. 일 구현예에서, Ra는 O이다.
일 구현예에서, n은 1 내지 4의 정수이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, n은 2이다. 일 구현예에서, n은 3이다.
일 구현예에서, m은 0 내지 2의 정수이다. 일 구현예에서, m은 0이다. 일 구현예에서, m은 1이다. 일 구현예에서, m은 2이다.
일 구현예에서, R2는 수소이다.
일 구현예에서, R3은 저급 알킬 또는 할로이다. 일 구현예에서, R3은 메틸, 클로로 또는 플루오로이다. 다른 구현예에서, R3은 메틸, 클로로 또는 플루오로이다.
일 구현예에서, R4는 수소 또는 알킬이고 R5는 수소이다. 일 구현예에서, R5는 수소 또는 알킬이고 R4는 수소이다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 각각 수소이다.
일 구현예에서, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이고,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1 은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이고,
Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1 은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며,
Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1 은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 옥소, 티옥소, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, Q1이 할로, 알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이고, Q1이 알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, Q1은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이고,
Q1이 알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되고,
각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이고;
Rw가 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
Rx가 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이며;
Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이거나; 또는
Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다.
일 구현예에서, Q1은 할로, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuC(J)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이고,
여기서 Q1이 알킬일 때 할로, 시아노에 의해 선택적으로 치환되고, Q1이 사이클로알킬일 때 할로알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, Q1은 할로알킬, 알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz)-RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이며, 식 중 Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이고; Rw 는 알킬 및 J는 O, S 또는 NRx이다.
일 구현예에서, Q1은 할로, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬술포닐 또는 할로알킬이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 III 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 III]
Figure pct00003
식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 IV 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 IV]
Figure pct00004
식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 하나 또는 그 이상의 R10 기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1,2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 하나 또는 그 이상의 R10 기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1,2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 하나 또는 그 이상의 R10 기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시 및 알콕시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 하나 또는 그 이상의 R10 기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 및 사이클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 Q1에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 하나 또는 그 이상의 R10 기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 및 사이클로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 알킬 및 할로알킬에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R11은 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 가지는 5 내지 12원의 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 헤테로원자는 각각 독립적으로 질소, 황 및 산소에서 선택된다. 일 구현예에서, R11은 5 내지 6원의 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R11은 5원의 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R11은 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피라졸이며, 각 치환기는 독립적으로 R10에서 선택된다. 다른 구현예에서, R11은 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 이속사졸이며, 각 치환기는 독립적으로 R10에서 선택된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 및 사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Q1에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 및 사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, 알킬 및 할로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 및 사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 Q1에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 및 사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, 알킬 및 할로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 할로알콕시, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알킬카보닐알킬, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로아릴에서 선택된다.
일 구현예에서, 하나의 R10은 알킬 또는 할로알킬이고, 다른 하나의 R10은 Q1에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, R10은 알킬 또는 할로알킬이다.
다른 구현예에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 치환기가 존재할 경우 F, Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -CF3, 페닐, 피리디닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및
Figure pct00005
(식 중 q는 1 내지 5의 정수이다)에서 선택되며, 여기서 페닐, 피리디닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실은 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬 및 시아노알킬에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R11은
Figure pct00006
로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 일 구현예에서는 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 기에 의해, 다른 구현예에서는, 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R10의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R10은 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된 C3 - 5알킬이다. 일 구현예에서, R10은 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된 C4알킬이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00007
이며, 여기서 R10은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R10은 알킬이다. 일 구현예에서, 하나의 R10이 알킬이며, 다른 R10은 수소이다. 일 구현예에서, 하나의 R10이 할로알킬이며, 다른 R10이 수소이다. 일 구현예에서, 하나의 R10이 알킬이며, 다른 R10은 아릴이다. 일 구현예에서, R10은 메틸 외의 것이다. 일 구현예에서, R10은 t-부틸이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00008
이고,
여기서 R10 은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 아릴이다. 일 구현예에서, R10은 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00009
(식 중 q는 1 내지 5의 정수이다)이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00010
이고,
여기서 R10은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬 또는 아릴이다. 일 구현예에서, R10은 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00011
(식 중 q는 1 내지 5의 정수이다)이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00012
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00013
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00014
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00015
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00016
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00017
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00018
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00019
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00020
이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VA 또는 VB 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VA]
Figure pct00021
[화학식 VB]
Figure pct00022
식 중, r은 0, 1 또는 2이고, 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 다음 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
Figure pct00023
식 중, r은 0, 1 또는 2이고, 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 다음 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
Figure pct00024
식 중, r은 0, 1 또는 2이며, 다른 변수들은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VI 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VI]
Figure pct00025
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIa 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIa]
Figure pct00026
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIb 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIb]
Figure pct00027
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIc 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIc]
Figure pct00028
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VId 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VId]
Figure pct00029
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIe 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIe]
Figure pct00030
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIf 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIf]
Figure pct00031
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIg 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIg]
Figure pct00032
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIIa 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIIa]
Figure pct00033
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIIb 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIIb]
Figure pct00034
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00035
이며,
여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴 및 알콕시카보닐알킬에서 선택되며, r은 1 또는 2이다. 일 구현예에서, r은 1이며, 피라졸의 N 원자 상의 R10은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이며, 다른 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 및 알콕시알킬에서 선택된다. 일 구현예에서, r은 1이고, 피라졸의 N 원자 상의 R10은5 또는 6원의 헤테로아릴이며, 다른 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 및 알콕시알킬에서 선택된다. 일 구현예에서, r은 1이고, 피라졸의 N 원자 상의 R10은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 티에닐 및 퓨라닐에서 선택되며, 다른 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 및 알콕시알킬에서 선택된다. 일 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, tert -부틸, 메틸, 이소프로필 또는 페닐에서 선택되며; r은 1이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00036
이며,
여기서 R10은 본 명세서 내의 다른 곳에 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, 피라졸의 N 원자 상의 R10은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 페닐이고, 피라졸의 탄소 원자 상의 다른 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬에서 선택된다. 일 구현예에서, 피라졸의 N 원자 상의 R10은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 피라졸의 탄소 원자 상의 다른 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬에서 선택된다.
일 구현예에서, 피라졸의 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬은 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬 및 알콕시알킬에 의해 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, 피라졸의 N 원자 상의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되며, 각각의 사이클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬는 할로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬 및 알콕시알킬에 의해 선택적으로 치환되며, 피라졸의 탄소 원자 상의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 시아노알킬 및 사이클로알킬에서 선택된다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00037
이고,
여기서R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 또는 알콕시알킬이고; R10a는 수소, 할로 또는 알킬이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00038
이며,
여기서 R10은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00039
이며,
여기서 R10은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬 또는 알콕시알킬이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00040
이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00041
이며,
여기서 R10a는 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 할로알콕시 또는 알킬술포닐이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIIIA 또는 화학식 VIIIB 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIIIA]
Figure pct00042
[화학식 VIIIB]
Figure pct00043
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 VIIIC 또는 화학식 VIIID 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 VIIIC]
Figure pct00044
[화학식 VIIID]
Figure pct00045
식 중, 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00046
이며,
여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴카보닐에서 선택되며; r은 0 내지 3의 정수이다. 일 구현예에서, r은 1, 2 또는 3이다. 일 구현예에서, r은 1 또는2이다. 일 구현예에서, r은 1이다. 일 구현예에서, r은 0이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00047
이며,
여기서 각각의 R10은 없거나 또는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴카보닐에서 선택된다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 R10이 없으며, 다른 두 개의 R10은 각각 독립적으로 -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, 모르폴리노메틸, 페닐, 사이클로펜틸, 또는
Figure pct00048
(식 중 q는 1 내지 5의 정수이다) 에서 선택된다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00049
이며,
여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤로사이클릴카보닐에서 선택된다. 일 구현예에서, 각각의 R10은 -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, 모르폴리노메틸, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00050
(식 중 q는 1 내지 5의 정수이다)이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00051
이며,
여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴카보닐에서 선택된다. 일 구현예에서, R10은 -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, 모르폴리노메틸, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00052
(q는 1 내지 5의 정수이다)이다.
일 구현예에서, R11은
Figure pct00053
이며,
여기서 R10 은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, R10은 -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3),-C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, 모르폴리노메틸, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00054
(q는 1 내지 5의 정수이다)이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 IX 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 IX]
Figure pct00055
식 중 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, r은 0, 1 또는 2이다. 일 구현예에서, X는 S(O)t 이며, t는 0 내지 2의 정수이다. 일 구현예에서, X는 S이다. 일 구현예에서, X는 O이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 IXa 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 IXa]
Figure pct00056
식 중 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 하나의 R10은 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3), -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, CF3, 페닐, 사이클로펜틸 또는
Figure pct00057
(q는 1 내지 5의 정수이다)이며, 다른 R10은 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알콕시 또는 아미노알콕시이다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 X 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 X]
Figure pct00058
식 중 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 Xa 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 Xa]
Figure pct00059
식 중 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 화학식 XI 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 가지며:
[화학식 XI]
Figure pct00060
식 중 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 다음과 같이 선택되며:
i) 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2 및 -R6N(R7)C(O)R8로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기는 알킬렌디옥시기를 형성하며,
식 중 R1, R6, R7 및 R9 기는 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 다음과 같이 선택되는데:
i) 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6CN, -R6C(O)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2 및 -R6N(R7)C(O)R8 로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기는 알킬렌디옥시기를 형성하며,
식 중 R1, R6, R7 및 R9 기는 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 다음과 같이 선택되며:
i) 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 사이클로알킬카보닐아미노, -R6OR7, -R6OR9OR7 및 -R6OR9N(R7)2 로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기는 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7 은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며,
식 중 R1, R6, R7 및 R9기는 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환되며, 각각의 Q1은 독립적으로 할로알킬, 알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이며, Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이고; Rw는 알킬이며, J는 O, S 또는 NRx이다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 할로, 아미노, 알킬, 헤테로아릴, 알콕시, 히드록시, 알콕시알콕시 및 사이클로알킬카보닐아미노로 이루어진 군에서 선택되며, 각각의 R1은 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환되며, 각각의 Q1은 독립적으로 할로알킬, 알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이고, Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이고; Rw는 알킬이며, J는 O, S 또는 NRx이다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2 및 -R6N(R7)C(O)R8로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 및
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
R1, R6, R7 및 R9기는 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, n은 2이고, 각각의 R1은 -R6OR7, -R6OR9OR7 및 -R6OR9N(R7)2로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7 은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며,
각각의 R1, R6, R7 및 R9기는 1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, n은 2이며, 각각의 R1은 독립적으로 -R6OR7 또는 -R6OR9OR7이며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며,
각각의 R1, R6, R7 및 R9 기는1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, n은 2이고, 하나의 R1은 -R6OR7 또는 -R6OR9OR7 이며, 다른 R1은 헤테로사이클릴알콕시이며;
각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며,
각각의 R1, R6, R7 및 R9 기는1, 2 또는 3개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 없거나 또는 독립적으로 플루오로, 아미노, 메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 사이클로프로필카보닐아미노, 퓨릴, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며, 퓨릴은 -RuNH RuS(O)2Rw에 의해 치환되며, Ru는 메틸렌 또는 에틸렌이며, Rw는 메틸이다.
일 구현예에서, 두 개의 인접한 R1기는 알킬렌디옥시기를 형성한다. 일 구현예에서, 두 개의 인접한 R1기는 에틸렌디옥시기를 형성한다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00061
이며,
각각의 K는 독립적으로 직접 결합, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
A는 N 또는 CR16이고;
Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이며;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴알킬, S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, 또는 -C(O)SR12이며;
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴알킬, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -S(O)tR13, -C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)N(R12)2, -C(O)SR12, 또는 -N(R12)S(O)tR13이며;
R16은 수소 또는 알킬이고;
t는 1 또는 2이며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며; 및
각각의 K는 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로
Figure pct00062
이고,
여기서 K는 직접 결합 또는 1 또는 2개의 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이다.
임의의 구현예에서, K는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이다. 일 구현예에서, K는 직접 결합이다.
일 구현예에서, R13은 메틸이다.
임의의 구현예에서, R14는 -H, -OH, -CH3, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2OH 또는 -S(O)2CH3이다.
임의의 구현예에서, R15는 -H, -OH, -CH3, CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
일 구현예에서, p는 0 또는 1이다. 일 구현예에서, p는 0이다. 일 구현예에서, p는 1이다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XII]
Figure pct00063
식 중 Ra는 O 또는 S이고;
X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6OC(O)N(R7)2 및 -R6N(R7)C(O)R8로 이루어진 군에서 선택되며;
각각의 R6은 직접 결합이며;
각각의 R7은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
(i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
(ii) 두 개의 R7기는 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
식 중 R1, R6, R7 및 R9기는 1, 2 또는 3개의 Q1기에 의해 선택적으로 치환되며; 및 다른 변수는 본 명세서 내의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XII]
Figure pct00064
식 중, Ra는 O 또는 S이고;
X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 알킬, 알콕시, 히드록시, 헤테로아릴, 알콕시알콕시, 사이클로알킬카보닐아미노 및 식
Figure pct00065
의 기에서 선택되며,
여기서 각각의 K는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 N 또는 CR16이고;
Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, S(O)tR13 또는 -C(O)R12이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
t는 1 또는 2이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 알킬이고;
각각의 K는 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
ii) R1a 및 R1b 기는 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 할로알킬, 알킬, -RuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 및 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw에서 선택되는 1 또는 2개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환되며, Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이고; Rw는 알킬이며, J는 O, S 또는 NRx이며; 및
다른 변수들은 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 R1a 또는 R1b는 수소 이외의 것이다. 일 구현예에서, A는 CH이다. 일 구현예에서, p는 0이고 A는 CH이다.
일 구현예에서, R1b는 수소이고 R1a는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw에 의해 치환된 헤테로아릴기이며, 식 중 Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이고; Rw는 알킬이다. 일 구현예에서, R1b는 수소이고 R1a는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw에 의해 치환된 퓨릴이고, Ru는 메틸렌 또는 에틸렌이고, Rx는 수소이며 Rw는 메틸이다.
일 구현예에서, R1a 및 R1b 중 하나는 -OR7(식 중 R7 은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다)이고; R1a 및 R1b 중 다른 하나는 식
Figure pct00066
의 기이며,
여기서 각각의 K는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 N 또는 CR16이고;
Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, S(O)tR13 또는 -C(O)R12이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이며;
R16은 수소 또는 알킬이고;
t는 1 또는 2이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 알킬이고;
각각의 K는 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 본 명세서의 다른 곳에 기재된 1 또는 2개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R1a는 -OR7이며, 여기서 R7은 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고;
R1b는 식
Figure pct00067
의 기로,
여기서 각각의 K는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 N 또는 CR16이고;
Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이고;
p는 0 내지 2의 정수이며;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, S(O)tR13 또는 -C(O)R12이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
t는 1 또는 2이고;
각각의 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 알킬이고;
각각의 K는 1, 2 또는 3개의 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 본 명세서의 다른 곳에 기재된 1 또는 2개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R1b는 -RuORx이고,
R1a는 식
Figure pct00068
의 기이며,
여기서 각각의 K는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 N 또는 CR16이고;
Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, S(O)tR13 또는 -C(O)R12이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
R16은 수소 또는 알킬이고;
t는 1 또는 2이고;
각각의 R12 는 독립적으로 수소 또는 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
R13은 알킬이고;
각각의 K는 1, 2, 또는 3개의 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R1a 및 R1b는 독립적으로 본 명세서의 다른 곳에 기재된 1 또는 2개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XIII]
Figure pct00069
식 중, R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알콕시, 알콕시알콕시, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 또는
식
Figure pct00070
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이며;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O-, -S(O)2-, -N(R14)- 또는 -C(H)R15-이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
헤테로아릴에 치환기가 존재할 경우, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 및 히드록실에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에서 선택되며;
X는 O 또는 S이고;
R3은 할로이고;
R4 및 R5는 각각 수소이며; 및
R11은 선택적으로 치환된 페닐, 이속사졸릴 또는 피라졸릴이며, 치환기가 존재할 경우 1 또는 2개의 R10기에서 선택되며, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 XII 또는 화학식 XIII를 가지며, 식 중 A는 CH이고, 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XII 또는 화학식 XIII을 가지며, 식 중 p는 0이고; A는 CH이며, 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XIV]
Figure pct00071
식 중, R1c는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 헤테로사이클릴옥시 또는 아릴이고; 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XV]
Figure pct00072
식 중, R1d는 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시 또는 아릴이고; 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XVIA 또는 화학식 XVIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XVIA]
Figure pct00073
[화학식 XVIB]
Figure pct00074
식 중, R1a 및 R1b는 Q1에서 선택되며, 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XVIA 또는 화학식 XVIB를 가지며, 식 중 R10은 수소, 할로, 알킬, 시아노알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬에서 선택되며; 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XVII]
Figure pct00075
식 중, 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XVII을 가지며, 식 중 X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메톡시, 메톡시에톡시, 메틸술포닐프로필옥시, 또는
식
Figure pct00076
의 기이며,
여기서 K는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는1이고;
R14는 수소, 메틸, 히드록시에틸, 또는 메틸술포닐이고;
R15는 수소, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시이고; 및
ii) R1a 및 R1b기는 그들이 치환된 탄소원자와 함께 에틸렌디옥시기를 형성한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XVIII]
Figure pct00077
식 중, X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되며:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는
식
Figure pct00078
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0 또는 1이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 XVIII 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이며, 식 중 X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메톡시, 메톡시에톡시, 메틸술포닐프로필옥시, 또는
식
Figure pct00079
의 기이며,
여기서 K는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는1이고;
R14는 수소, 메틸, 히드록시에틸, 또는 메틸술포닐이고;
R15는 수소, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 그들이 치환된 탄소원자와 함께 에틸렌디옥시기를 형성한다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며,
식 중 X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시, 또는
식
Figure pct00080
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며,
식 중 X는 O 또는S이고;
적어도 하나의 R1a 또는 R1b는 수소이고, 다른 하나는 수소, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 메톡시에톡시 또는
식
Figure pct00081
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 알킬렌이고;
A는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XIX]
Figure pct00082
식 중, 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 화합물은 화학식 XIX를 가지며, 식 중 X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메톡시, 메톡시에톡시, 메틸술포닐프로필옥시, 또는
식
Figure pct00083
의 기이며,
여기서 K는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는1이고;
R14는 수소, 메틸, 히드록시에틸, 또는 메틸술포닐이고;
R15는 수소, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시이고; 및
ii) R1a 및 R1b기는 그들이 치환된 탄소원자와 함께 에틸렌디옥시기를 형성하며;
R10은 수소, 할로, 알킬, 시아노알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬에서 선택된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XX의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XX]
Figure pct00084
식 중, 각각의 R10은 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴카보닐로부터 선택되며, 여기서 알킬기는 할로, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며; r은 0 내지 3의 정수이며; 다른 변수는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같다. 일 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬 및 알콕시에서 선택되며, r은0, 1 또는 2이다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XX의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며;
식 중 X 는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시 또는
식
Figure pct00085
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며; 및
r은 0, 1, 2 또는 3이다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XXI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XXI]
Figure pct00086
식 중, X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는
식
Figure pct00087
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
p는 0 또는 1이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고; 및
R13은 알킬이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
각각의 R10은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된다.
다른 측면에서, 본 명세서에는 화학식 XXII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이 제공되며:
[화학식 XXII]
Figure pct00088
식 중, X는 O 또는 S이고;
R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는
식
Figure pct00089
의 기이며,
여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
A는 N 또는 CH이고;
Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) or -C(H)R15이고;
p는 0 또는 1이고;
R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시(C2-C6)알킬 또는 S(O)tR13이고;
R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
t는 1 또는 2이고;
R12는 수소 또는 알킬이고,
R13은 알킬이거나; 또는
ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하고,
각각의 R10은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 아릴, 할로아릴, 알킬아릴 또는 헤테로아릴에서 선택된다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 XXI 또는 XXII 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물이며, 식 중 각각의 R10은 독립적으로 tert -부틸, 메틸, 트리플루오로 tert -부틸, 페닐, p-플루오로페닐 또는 p-메틸페닐에서 선택된다.
일 구현예에서, 화합물은 화학식 XVI 내지 화학식XXIII에서 선택되며, 식 중 p는 0이고; A는 CH이며 다른 변수들은 본 명세서 내의 다른 곳에 기재된 바와 같다.
일 구현예에서, 화합물은 표 1 내의 화합물들로 이루어진 군에서 선택된다.
소정의 예시적인 화합물이 표 1에 제공되어 있다.
이름 pMEK IC50 (nM) A375
생존능력(Viability)
EC50
(nM)		 BRAF
V600E Kd
(nM)		 BR
AF WT
Kd nM		 RAF
1 Kd
nM		 S35
Figure pct00090
 실시예 1
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A D B C
Figure pct00091
 실시예 2
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시페닐)우레아		 ND ND ND ND ND ND
Figure pct00092
 실시예 3
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 ND ND ND ND ND ND
Figure pct00093
 실시예 4
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 ND ND ND ND ND ND
Figure pct00094
 실시예 5
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(5-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 ND ND ND ND ND ND
Figure pct00095
 실시예 6
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]
우레아 히드로클로라이드		 A B A D C D
Figure pct00096
 실시예 7
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드		 A B A B B D
Figure pct00097
 실시예 8
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 ND ND ND ND ND ND
Figure pct00098
 실시예 9
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)우레아		 A A A D C D
Figure pct00099
 실시예 10
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D C D D C
Figure pct00100
 실시예 11
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A D C C
Figure pct00101
 실시예 12
1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드		 A B A C B C
Figure pct00102
 실시예 13
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 히드로클로라이드		 B C B D D C
Figure pct00103
 실시예 14
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일옥시)
페닐]우레아 히드로클로라이드
 C D A C B C
Figure pct00104
 실시예 15
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드		 A A A B B C
Figure pct00105
 실시예 16
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A C D C
Figure pct00106
 실시예 17
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B B A C C C
Figure pct00107
 실시예 18
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B C D
Figure pct00108
 실시예 19
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B B D
Figure pct00109
 실시예 20
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B C
Figure pct00110
 실시예 21
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B B D
Figure pct00111
 실시예 22
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A A D
Figure pct00112
 실시예 23
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A C C D
Figure pct00113
 실시예 24
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A C C D
Figure pct00114
 실시예 25
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B D
Figure pct00115
 실시예 26
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A A A B A D
Figure pct00116
 실시예 27
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B D
Figure pct00117
 실시예 28
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B A D
Figure pct00118
 실시예 29
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-히드록시메틸) 피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B D
Figure pct00119
 실시예 30
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A B D
Figure pct00120
 실시예 31
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A A A B B D
Figure pct00121
 실시예 32
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A C B D
Figure pct00122
 실시예 33
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B D*
Figure pct00123
 실시예 34
(R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A D A B B D*
Figure pct00124
 실시예 35
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A B B C
Figure pct00125
 실시예 36
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B B C
Figure pct00126
 실시예 37
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A B A B B C
Figure pct00127
 실시예 38
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일) 에톡시)-6 메톡시퀴나졸린-4일옥시)페닐)우레아		 A B A B B D
실시예 39
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A A A B B C
Figure pct00129
 실시예 40
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A D B C
Figure pct00130
 실시예 41
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A A A A A C
Figure pct00131
 실시예 42
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B C A A A C*
Figure pct00132
 실시예 43
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A C B C
Figure pct00133
 실시예 44
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A A A C
Figure pct00134
 실시예 45
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C B C
Figure pct00135
 실시예 46
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C B C
Figure pct00136
 실시예 47
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 D D C D D A
Figure pct00137
 실시예 48
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		C D B D D C
Figure pct00138
 실시예 49
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 C D B D C C
Figure pct00139
 실시예 50
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아		 B D B C B B
Figure pct00140
 실시예 51
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아		 B D C D D C
Figure pct00141
 실시예 52
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아 히드로클로라이드		 A C A B B C
Figure pct00142
 실시예 53
1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드		 A C A C B C
Figure pct00143
 실시예 54
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아 히드로클로라이드		 C D C D D C
Figure pct00144
 실시예 55
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 A B A C B C
Figure pct00145
 실시예 56
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A A A C B B
Figure pct00146
 실시예 57
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A C C C
Figure pct00147
 실시예 58
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B C D
Figure pct00148
 실시예 59
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B D
Figure pct00149
 실시예 60
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C B C
Figure pct00150
 실시예 61
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 D D A B A D
Figure pct00151
 실시예 62
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아		 A A A B A C
Figure pct00152
 실시예 63
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A C A B A C
Figure pct00153
 실시예 64
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아
 A B A A A C
Figure pct00154
 실시예 65
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A D C C
Figure pct00155
 실시예 66
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A C C C
Figure pct00156
 실시예 67
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B C
Figure pct00157
 실시예 68
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A C A B B C
Figure pct00158
 실시예 69
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A B B C
Figure pct00159
 실시예 70
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A A A B A C
Figure pct00160
 실시예 71
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아		 A B A A A C
Figure pct00161
 실시예 72
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐) 우레아		 A C A C B D
Figure pct00162
 실시예 73
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A C A B B D
Figure pct00163
 실시예 74
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(히드록실메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A B A D
Figure pct00164
 실시예 75
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B D
Figure pct00165
 실시예 76
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B C D
Figure pct00166
 실시예 77
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C C D
Figure pct00167
 실시예 79
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐)우레아		 A D A C C D
Figure pct00168
 실시예 80
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A B B C
Figure pct00169
 실시예 81
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C C C
Figure pct00170
 실시예 83
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B C
Figure pct00171
 실시예 84
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B D
Figure pct00172
 실시예 86
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D B D C C
Figure pct00173
 실시예 87
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D B D C C
Figure pct00174
 실시예 88
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐우레아		 A C A A A C
Figure pct00175
 실시예 89
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오) 페닐)우레아		 D ND D D D A
Figure pct00176
 실시예 90
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소--티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아		 A D A C B C
Figure pct00177
 실시예 91
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A A A B B C
Figure pct00178
 실시예 92
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-(5-{[2-(메틸술포닐)에틸아미노]메틸}퓨란-2-일)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 A A A C B C
Figure pct00179
 실시예 94
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 B D B D B C
Figure pct00180
 실시예 95
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A C B C
Figure pct00181
 실시예 96
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		B D A B A C
Figure pct00182
 실시예 97
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 모노 아세테이트		 B D A B C C
Figure pct00183
 실시예 98
(R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)
퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
우레아 카르복실레이트		 C D A B A C
Figure pct00184
 실시예 99
(R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 모노 아세테이트		 B D A B B C
Figure pct00185
 실시예 100
(R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A A D
Figure pct00186
 실시예 101
1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A C A A B C
Figure pct00187
 실시예 102
1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A B D
Figure pct00188
 실시예 103
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아		 C D B D D C*
Figure pct00189
 실시예 104
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{6-메톡시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아		 C D D D D B*
Figure pct00190
 실시예 105
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아		 D D D D D C*
Figure pct00191
 실시예 107
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B A C
Figure pct00192
 실시예 108
(S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트		 A C C D D C
Figure pct00193
 실시예 109
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B A D
Figure pct00194
 실시예 110
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B A C
Figure pct00195
 실시예 111
(S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-(4메틸피페라진 -1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B A D
Figure pct00196
 실시예 112
(R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-(4메틸피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B C A C B D
Figure pct00197
 실시예 113
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아		 C D B C A B
Figure pct00198
 실시예 115
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B C B C
Figure pct00199
 실시예 116
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B C B B
Figure pct00200
 실시예 117
1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 		D D B C B C
Figure pct00201
 실시예 118
1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A B A C*
Figure pct00202
 실시예 119
1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A B B C*
Figure pct00203
 실시예 120
1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		B D A B A C*
Figure pct00204
 실시예 122
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아		 B D A A A C
Figure pct00205
 실시예 123
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아		 D D B D C B
Figure pct00206
 실시예 124
1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A A A C
Figure pct00207
 실시예 125
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A B B C*
Figure pct00208
 실시예 126
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 A C A B A C
Figure pct00209
 실시예 127
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아		 B D A A A C
Figure pct00210
 실시예 128
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 C D A D D C*
Figure pct00211
 실시예 129
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B D B B
Figure pct00212
 실시예 130
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아		 B D B D D C
Figure pct00213
 실시예 131
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아		 C D A B A C
Figure pct00214
 실시예 132
1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A C C C
Figure pct00215
 실시예 133
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아		 B C A A A C*
Figure pct00216
 실시예 134
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아		 B D A A A C*
Figure pct00217
 실시예 135
1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시
퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
우레아		 A B A A A C*
Figure pct00218
 실시예 136
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아		 A B A A A C*
Figure pct00219
 실시예 137
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로
메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A C C D D D*
Figure pct00220
 실시예 138
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 B D A B A B
Figure pct00221
 실시예 139
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A A A C*
Figure pct00222
 실시예 140
1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D C D C B
Figure pct00223
 실시예 141
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아		 C D A A A C
Figure pct00224
 실시예 142
1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D B D B B
Figure pct00225
 실시예 143
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)우레아		 D D B D B A
Figure pct00226
 실시예 144
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아		 B D A B A C*
Figure pct00227
 실시예 146
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)우레아		 D D A B B B*
Figure pct00228
 실시예 147
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B D C B*
Figure pct00229
 실시예 148
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)
우레아		 D D C D D B*
Figure pct00230
 실시예 149
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D C D D B*
Figure pct00231
 실시예 150
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B C C C*
Figure pct00232
 실시예 151
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D A D B C*
Figure pct00233
 실시예 152
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C C A B B C*
Figure pct00234
 실시예 153
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND C D D D*
Figure pct00235
 실시예 154
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND D D D D*
Figure pct00236
 실시예 155
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-일)우레아		 B D B D D C*
Figure pct00237
 실시예 156
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-일)우레아		 C D C D D C*
Figure pct00238
 실시예 157
1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A C B C*
Figure pct00239
 실시예 158
1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A D C C*
Figure pct00240
 실시예 159
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐)우레아		 B D B C C D*
Figure pct00241
 실시예 160
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오]페닐)우레아		 A D A C B C*
Figure pct00242
 실시예 161
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 A B C D D C*
Figure pct00243
 실시예 162
1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아		 A A A B A C*
Figure pct00244
 실시예 163
1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
우레아		 D D B D C C*
Figure pct00245
 실시예 164
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B D A A A C*
Figure pct00246
 실시예 165
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 B C A A A C*
Figure pct00247
 실시예 166
에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트		 C D B D D C*
Figure pct00248
 실시예 167
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아		 A C D D D D*
Figure pct00249
 실시예 168
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아		 A D C D D C*
Figure pct00250
 실시예 169
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 B D B D C C*
Figure pct00251
 실시예 170
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 B B D D D B*
Figure pct00252
 실시예 171
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B B C D D C*
Figure pct00253
 실시예 172
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 A A C D D C*
Figure pct00254
 실시예 173
1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A C B C
Figure pct00255
 실시예 174
1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 D D B D B C
Figure pct00256
 실시예 175
1-(4-클로로페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A A A C
Figure pct00257
 실시예 176
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A C B C
Figure pct00258
 실시예 177
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아		 D D A B A C
Figure pct00259
 실시예 178
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아		 D D A C B B*
Figure pct00260
 실시예 179
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-에톡시페닐)우레아		 D D A C B B*
Figure pct00261
 실시예 180
1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A A A B*
Figure pct00262
 실시예 181
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D A A A C*
Figure pct00263
 실시예 182
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-페닐우레아		 D D D D D B
Figure pct00264
 실시예 183
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 C D A B A C*
Figure pct00265
 실시예 184
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 B C B C B C*
Figure pct00266
 실시예 185
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 C D A B A C*
Figure pct00267
 실시예 186
1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B C B D D B*
Figure pct00268
 실시예 187
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 A D A B A C*
Figure pct00269
 실시예 188
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B D C B*
Figure pct00270
 실시예 189
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 C C B D C C*
Figure pct00271
 실시예 190
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D C D D B*
Figure pct00272
 실시예 191
1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아		 A A A B A C*
Figure pct00273
 실시예 192
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 A B C D D C*
Figure pct00274
 실시예 193
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 A C A A A D*
Figure pct00275
 실시예 194
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 B C A A A C*
Figure pct00276
 실시예 195
에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트		 B D B D D C*
Figure pct00277
 실시예 196
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아		 A D D D D D*
Figure pct00278
 실시예 197
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아		 B D B D D C*
Figure pct00279
 실시예 198
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B C C D D C*
Figure pct00280
 실시예 199
1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 A D D D D D*
Figure pct00281
 실시예 200
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D C C D C
Figure pct00282
 실시예 201
1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A B A C*
Figure pct00283
 실시예 202
1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A D A B B C
Figure pct00284
 실시예 203
1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아		 D D D D D B
Figure pct00285
 실시예 205
1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아		 D D B D D C*
Figure pct00286
 실시예 206
1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C D A A A C*
Figure pct00287
 실시예 207
1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A C B C*
Figure pct00288
 실시예 208
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 D D A A A C*
Figure pct00289
 실시예 209
1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C D B D D C*
Figure pct00290
 실시예 210
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND D D D D*
Figure pct00291
 실시예 211
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D B C B C*
Figure pct00292
 실시예 212
1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 C D B D D C*
Figure pct00293
 실시예 213
1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 A A A B A D*
Figure pct00294
 실시예 214
1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A A A C*
Figure pct00295
 실시예 215
1-(3-이소프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C D A B B C*
Figure pct00296
 실시예 216
1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아		 D D B D D B*
Figure pct00297
 실시예 217
1-(5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A B B C*
Figure pct00298
 실시예 218
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A B A C*
Figure pct00299
 실시예 219
1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A A A C*
Figure pct00300
 실시예 220
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 C D A A A C*
Figure pct00301
 실시예 221
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B C B D D C*
Figure pct00302
 실시예 222
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D B C B C*
Figure pct00303
 실시예 223
1-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D B D C C*
Figure pct00304
 실시예 224
에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 히드로클로라이드		 D D D D D A*
Figure pct00305
 실시예 225
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 C D B D D C*
Figure pct00306
 실시예 226
1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로
메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 B D C D D C*
Figure pct00307
 실시예 227
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B B C D D C*
Figure pct00308
 실시예 228
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아		 A D C D D D*
Figure pct00309
 실시예 229
1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아		 D D A B A C*
Figure pct00310
 실시예 230
1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아		 A B A C B C*
Figure pct00311
 실시예 231
1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 D D C D D B*
Figure pct00312
 실시예 232
1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A A A C*
Figure pct00313
 실시예 233
1-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 D D C D D C*
Figure pct00314
 실시예 234
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D A B B C*
Figure pct00315
 실시예 235
1-(5-사이클로펜틸
이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A B A C*
Figure pct00316
 실시예 236
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND D D D D*
Figure pct00317
 실시예 237
에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}
우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트		 C D C D D C*
Figure pct00318
 실시예 238
1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}
우레아		 A D D D D D*
Figure pct00319
 실시예 239
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B D A A A D*
Figure pct00320
 실시예 240
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B D A A A C*
Figure pct00321
 실시예 241
1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아		 C D B D D C*
Figure pct00322
 실시예 242
1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아		 C D D D D C*
Figure pct00323
 실시예 243
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아		 B B D D D C*
Figure pct00324
 실시예 244
1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아		 D D D D D C*
Figure pct00325
 실시예 245
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(4,4-디옥소-3-티오모르폴리노프로폭시)
퀴나졸린-4-일티오)페닐)
우레아		 A D A A B C*
Figure pct00326
 실시예 246
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로
메틸)페닐)-3-(3-(7-메톡시
-6-(3-(4,4-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A C A B B C*
Figure pct00327
 실시예 247
1-(3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아		 A D A B B C
Figure pct00328
 실시예 248
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A B B C*
Figure pct00329
 실시예 249
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 C D B C C C*
Figure pct00330
 실시예 250
1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A A A C*
Figure pct00331
 실시예 251
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A A B C*
Figure pct00332
 실시예 252
1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A B B C
Figure pct00333
 실시예 253
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일설피닐)페닐)우레아		 C D D D D C
Figure pct00334
 실시예 254
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아		 D D A B A C*
Figure pct00335
 실시예 255
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 D D A B B C
Figure pct00336
 실시예 256
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아		 A A A A A D
Figure pct00337
 실시예 257
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
우레아 		B C A A A C
Figure pct00338
 실시예 258
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A B A A A C
Figure pct00339
 실시예 259
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A A A A A C
Figure pct00340
 실시예 260
1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A A A A A C
Figure pct00341
 실시예 261
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A D A B A ND
Figure pct00342
 실시예 262
1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A D A A A C
Figure pct00343
 실시예 263
1-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A C A A A C
Figure pct00344
 실시예 264
1-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		A A A A A C
Figure pct00345
 실시예 265
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아		 A B A B A C
Figure pct00346
 실시예 266
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아		 A ND A A A C
Figure pct00347
 실시예 267
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		A C A A A C
Figure pct00348
 실시예 268
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 A C A A A C
Figure pct00349
 실시예 269
1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		A A A A A D
Figure pct00350
 실시예 270
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아		 A A A A A D
Figure pct00351
 실시예 271
1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A B B D D D

Figure pct00352
 실시예 272
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아 		A ND C D D D
Figure pct00353
 실시예 273
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아 		A ND C D D D

Figure pct00354
 실시예 274
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND B D D D

Figure pct00355
 실시예 275
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D D

Figure pct00356
 실시예 276
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A D D D
Figure pct00357
 실시예 277
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D D

Figure pct00358
 실시예 278
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		B C A A A C
Figure pct00359
 실시예 279
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		B D A A A C

Figure pct00360
 실시예 280
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		C D A A A ND
Figure pct00361
 실시예 281
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		B D A A A ND
Figure pct00362
 실시예 282
1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND C D D C
Figure pct00363
 실시예 283
1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A D C D D C
Figure pct00364
 실시예 284
1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D D D D C
Figure pct00365
 실시예 285
1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND B D D D
Figure pct00366
 실시예 286
1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아의 제조 		A ND B D D D
Figure pct00367
 실시예 287
1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND C D D D

Figure pct00368
 실시예 288
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아 		A ND B D D C

Figure pct00369
 실시예 289
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아 		A C A D C C
Figure pct00370
 실시예290
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아 		A B A A A C

Figure pct00371
 실시예 291
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 C D A C B B
Figure pct00372
 실시예292
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아 		C D A A A C
Figure pct00373
 실시예293
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		A B A A A C
Figure pct00374
 실시예 294
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)우레아 		A ND A A A D
Figure pct00375
 실시예 295
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 		C D A D C C
Figure pct00376
 실시예 296
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		D D A A A B
Figure pct00377
 실시예 297
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 		B B A A A C
Figure pct00378
 실시예 298
1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A A D D D D
Figure pct00379
 실시예 299
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A B A C
Figure pct00380
 실시예 300
1-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 		B D C D D C
Figure pct00381
 실시예 301
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A B D D D D
Figure pct00382
 실시예 302
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아의 제조		 D D B D D B
Figure pct00383
 실시예 303
1-(3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A C B D
Figure pct00384
 실시예 304
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아		 B A B D D C
Figure pct00385
 실시예 305
1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A C B D
Figure pct00386
 실시예 306
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A ND B D D D
Figure pct00387
 실시예 307
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아 		A ND B D D D
실시예 308
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A B A B B D

Figure pct00389
 실시예 309
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND A C C C

Figure pct00390

 실시예 310
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D C D C A
Figure pct00391
 실시예 311
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B B A A A C

Figure pct00392
 실시예 312
1-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A C B D

Figure pct00393
 실시예 313
1-(3-tert-부틸-1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조 		B C A B B D
Figure pct00394
 실시예 314
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아		 B A A C B D
Figure pct00395
 실시예 315
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A D C D
Figure pct00396
 실시예 316
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B C A B A C
Figure pct00397
 실시예 317
1-(3-tert-부틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A D C D

Figure pct00398
 실시예 318
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A B B C
Figure pct00399
 실시예 319
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아의 제조		 A A A C B C

Figure pct00400
 실시예 320
1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A D D D
Figure pct00401
 실시예 321
1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B C A B A C
Figure pct00402
 실시예 322
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A B B D
Figure pct00403
 실시예 323
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A B A C C D
Figure pct00404
 실시예 324
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아의 제조		 A A A B B D
Figure pct00405
 실시예 325
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아		 A A A B B C
Figure pct00406
 실시예 326
1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조		 A ND A C C D
Figure pct00407
 실시예 327
1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND A C C D
Figure pct00408
 실시예 328
1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A B B D
Figure pct00409
 실시예 329
1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아의 제조		 A ND B B C D
Figure pct00410
 실시예 330
1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 D D A D D C
Figure pct00411
 실시예 331
1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A D B C C B
Figure pct00412
 실시예 332
1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C D A B B C
Figure pct00413
 실시예 333
1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 C ND A B B C
Figure pct00414
 실시예 334
1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C C A B B C
Figure pct00415
 실시예 335
1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B D A B B C
Figure pct00416
 실시예336
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A C C D
Figure pct00417
 실시예 337
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND A C C D
Figure pct00418
 실시예 338
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A A A C B C
Figure pct00419
 실시예 339
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아 		A ND B D C C
Figure pct00420
 실시예 340
1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND B D D D
Figure pct00421
 실시예 341
1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND B D D C
Figure pct00422
 실시예 342
1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND B D D D
Figure pct00423
 실시예 343
1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND B D D C
Figure pct00424
 실시예 344
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 C ND C D D C
Figure pct00425
 실시예 345
1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 C D D D D B
Figure pct00426
 실시예 346
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A ND A D D D
Figure pct00427
 실시예 347
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A ND B D D D
Figure pct00428
 실시예 348
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A A A D C D
Figure pct00429

 실시예 349
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A A A D C C
Figure pct00430
 실시예 350
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아		 B B A A A D
Figure pct00431
 실시예 351
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A B A C A C
Figure pct00432
 실시예 352
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아		 C B A A A C
Figure pct00433
 실시예 353
1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		B B A B A C
Figure pct00434
 실시예 354
1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B B A A A C

Figure pct00435
 실시예 355
1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조		 A A A C C C
Figure pct00436
 실시예 356
1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 B A A D C C
Figure pct00437
 실시예 357
1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 B D A C D C
Figure pct00438
 실시예 358
1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		B ND A D D C
Figure pct00439
 실시예 359
1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A D D D
Figure pct00440
 실시예 360
1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D D
Figure pct00441
 실시예 361
1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A D A B C C
Figure pct00442
 실시예 362
1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아의 제조 		A ND C D D D
Figure pct00443
 실시예 363
1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A B D D
Figure pct00444
 실시예 364
1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND A C D D
Figure pct00445
 실시예 365
1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND B D D D
Figure pct00446
 실시예 366
1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D D
Figure pct00447
 실시예 367
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아		 A B A A A D
Figure pct00448
 실시예 368
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아		 A ND C D D D
Figure pct00449
 실시예 369
1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A D A C D C
Figure pct00450
 실시예 370
1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND A D D D
Figure pct00451

 실시예 371
1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D D
Figure pct00452
 실시예 372
1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A C C D
Figure pct00453
 실시예 373
1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND C D D C
Figure pct00454
 실시예 374
1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D C

Figure pct00455
 실시예 375
1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND C D D C
Figure pct00456
 실시예 376
1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND C D D D
Figure pct00457
 실시예 377
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아 		A A A A A C
Figure pct00458
 실시예 378
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아		 B A A A A C
Figure pct00459
 실시예 379
1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND B D D D
Figure pct00460
 실시예 380
1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아 		A ND B D D C
Figure pct00461
 실시예 381
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A ND A A A C
Figure pct00462
 실시예 382
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아		 D D A A A C
Figure pct00463
 실시예 383
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아 		A ND B D D C

Figure pct00464
 실시예 384
1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아의 제조 		C B A C B C
Figure pct00465
 실시예 385
1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		B B A A A C

Figure pct00466
 실시예 386
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A A C

Figure pct00467
 실시예 387
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A C C D
Figure pct00468
 실시예 388
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아의 제조		 B B A A A C
Figure pct00469
 실시예 389
1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		C B A A A C
Figure pct00470
 실시예 390
1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 		A ND A B C D
Figure pct00471
 실시예 391
1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A A A B B C

Figure pct00472
 실시예 392
1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아 		A A A A A C
Figure pct00473
 실시예 393
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A A A A A C
Figure pct00474
 실시예 394
1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아		 A B A A A C
Figure pct00475
 실시예 395
1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아		 A A A A A C
Figure pct00476
 실시예 396
(1-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 C C A C C C
Figure pct00477
 실시예 397
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아		 A B A D C C
Figure pct00478
 실시예 398
1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아		 A ND A C C D
Figure pct00479
 실시예 399
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아		 B B A A A C
pMEK IC50 및 A375 생존능력(Viability) EC50: A =250, 250<B=500, 500<C=1000, D>1000, BRAF V600E Kd, BRAF WT Kd 및 RAF1 Kd: A =250, 250<B=500, 500<C=1000, D>1000
S35: A =0.10, 0.10<B=0.20, 0.20<C=0.40, D>0.40(별표는 321개의 별개의 (distinct) 키나아제의 패널을 사용하여 계산된 S35 스코어를 나타내며, 별표가 없는 것은 290개의 별개의(distinct) 키나아제의 패널을 사용하여 계산된 S35 스코어를 나타낸다); 및
ND= 데이터 없음(no data).
또한 본 명세서에 제공된 화합물의 동위원소 농축 유사체(isotopically enriched analog)가 본 명세서에 제공된다. 약물동력학("PK"), 약력학("PD"), 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 제제(pharmaceutical)의 동위원소 농축(예를 들어, 중수소화반응)이 몇 종류의 약에 대해서는 미리 설명되었다. 예를 들어, Lijinsky et. al ., Food Cosmet . Toxicol ., 20: 393 (1982); Lijinsky et . al ., J. Nat . Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et . al ., Mutation Res . 308: 33 (1994); Gordon et . al ., Drug Metab . Dispos ., 15: 589 (1987); Zello et . al ., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et . al ., J. Nucl . Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem . Biol . Interact. 117: 191 (1999) 참조.
예를 들어, (1) 원하지 않는 대사산물의 감소 또는 제거, (2) 대사 전 약물(parent drug)의 반감기 증가, (3) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여 횟수의 감소, (4) 원하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량의 감소, (5) 만약 임의의 활성대사산물이 형성된다면, 그 대사산물의 형성의 증가, 및/또는 (6) 특정 조직에서의 유독한 대사산물 생산의 감소 및/또는 병합 요법이 의도적이었건 아니건 간에 병합 요법에 있어서 더욱 효과적인 약물 및/또는 더욱 안전한 약물의 생성을 위해 약의 동위원소 농축이 사용될 수 있다.
원자를 그의 동위원소 중 하나로의 대체하는 것은 종종 화학반응의 반응 속도에서 변화를 가져올 것이다. 이 현상은 동적 동위원소 효과(Kinetic Isotope Effect("KIE"))로 알려져 있다. 예를 들어, 만약 C-H 결합이 화학반응의 속도-결정단계(즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계)에서 끊어진다면, 그 수소를 중수소로 치환시 반응 속도의 감소를 초래하여 공정이 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동적 동위원소 효과("DKIE")로 알려져 있다. (예를 들어, Foster et al ., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al ., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999) 참조).
삼중수소("T")는 연구, 핵융합로, 중성자 발생장치 및 방사성 의약품에 사용되는 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵에 2 개의 중성자를 갖고 원자량이 3에 가까운 수소 원자이다. 이것은 자연환경에서 매우 낮은 농도로 자연적으로 발생하며, 대부분 T2O로 발견된다. 삼중수소는 천천히 붕괴해서(반감기 = 12.3 년), 인간 피부의 바깥층에 침투할 수 없는 낮은 에너지의 베타 입자를 방출한다. 내부 피복(Internal exposure)이 이 동위원소와 관련한 주요 위험 요소이지만, 건강에 중요한 위험을 미치기 위해서는 많은 양이 섭취되어야 한다. 중수소와 비교해볼 때, 위험 수치에 도달하기 전에 더 적은 양의 삼중수소가 소비되어야 한다. 수소를 삼중수소("T")로 치환하면 중수소 보다 더욱 강한 결합을 해서 수적으로 더 큰 동위원소 효과를 가져온다. 유사하게, 탄소를 13C 또는 14C로, 황을 33S, 34S, 또는 36S로, 질소를 15N 로, 산소를 17O 또는 18O로의 치환을 포함하는, 하지만 이에 제한되지 않는 다른 원소들의 동위원소로의 치환은 유사한 동적 동위원소 효과를 제공할 것이다.
다른 구현예에서, BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제 활성에 의해 매개되어 조절되거나 또는 달리 영향을 미치는 인간 및 동물 질환, 장애 및 이상의 국소적 또는 전신 치료 또는 예방에 대하여 개시된 화합물 및 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물을 사용하는 방법이 제공된다.
C. 약학적 조성물의 제형
약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle), 담체, 희석제 또는 부형제(excipient), 또는 그의 혼합물과 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함하는 약학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 제공된 화합물은 단독으로, 또는 본 명세서에 제공된 하나 또는 그 이상의 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 제공된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구 및 국부 투여를 위해 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 또한 지연(delayed)-, 서방형(extended)-, 장기(prolonged)-, 지속(sustained)-, 박동성(pulsatile)-, 제어형(controlled)-, 가속(accelerated)- 및 급속(fast)-, 타겟화(targeted)-, 프로그램화(programmed)-방출, 및 위산저류 투약 형태를 포함하는 변형 방출형 투약 형태로서 제형화될 수 있다. 이러한 투약 형태는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 통상적인 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified - Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126 참조).
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물; 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 경구 투여의 투약 형태의 약학적 조성물이 제공된다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 제공된, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물; 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 비경구 투여의 투약 형태의 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 제공된, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물; 및 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 국부 투여의 투약 형태의 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단위 투약 형태는 인간 및 동물 개체에 투여하기에 적당하도록 물리적으로 분리되며, 이 기술분야에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장되는 단위를 지칭한다. 각각의 단위 복용량은 필요한 약학적 담체 또는 부형제와 함께 원하는 치료적 효과를 낳기에 충분한 활성 성분(들)의 미리 결정된 양을 포함한다. 단위 투약 형태의 예로는 앰풀, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위 투약 형태는 그의 일부 또는 그의 배수로 투여될 수 있다. 다중 투약 형태는 분리된 단위 투약 형태로 투여되는 단일 용기에 포장되는 복수의 동일한 단위 투약 형태이다. 다중 투약 형태의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤런(gallon)의 병을 포함한다. 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 한 번에, 또는 시간 간격을 두고 여러 번에 투여될 수 있다. 치료할 환자의 나이, 몸무게, 및 컨디션에 따라서 정확한 투여량 및 치료의 지속기간은 다양할 수 있고, 알려진 테스팅 프로토콜을 사용하여 또는 생체 내 또는 시험관내 테스트 또는 진단 데이터의 추정에 의해 실험적으로 결정될 수 있다고 이해된다. 임의의 특정 개인에 대해서 구체적인 투약요법은 개별적인 요구 및 제형의 투여를 관리하거나 또는 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라서 시간에 따라서 조절되어야 한다는 것 또한 이해된다.
일 구현예에서, 치료적으로 유효한 복용량은 본 명세서에 제공된 화합물의 약 0.1mg/1일 내지 약 2,000mg/1일이다. 따라서 약학적 조성물은 화합물의 약 0.1mg 내지 약 2,000mg의 투약량을 제공해야 한다. 소정의 구현예에서, 약학적 투약 단위 형태는 투약 단위 형태 당 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합의 약 1mg 내지 약 2,000mg, 약 10mg 내지 약 1,000mg, 약 20mg 내지 약 500mg 또는 약 25mg 내지 약 250mg을 제공하도록 제조된다. 소정의 구현예에서, 약학적 투약 단위 형태는 필수 활성 성분의 약 10mg, 20mg, 25mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 1,000mg 또는 2,000mg을 제공하도록 제조된다.
경구 투여( Oral Administration )
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체, 또는 액체 투약 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 구강, 혀, 및 혀밑 투여를 포함한다. 적당한 경구 투약 형태의 제한되지 않는 예는, 정제, 패스트멜트(fastmelts), 츄어블 정제, 캡슐, 환약, 트로키, 마름모꼴 정제(lozenge), 향정(pastille), 교갑(cachet), 펠렛, 의약용 츄잉 검, 벌크 분말, 비등성 또는 비-비등성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 및 시럽을 포함한다. 활성 성분(들)에 더하여, 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있으며, 그 제한되지 않는 예는 결합제, 필러, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 저해제(dye-migration inhibitor), 감미제, 및 풍미제를 포함한다.
결합제 또는 과립기는 정제에 점착력을 부여해 압축 후에 정제가 확실히 손상되지 않도록 한다. 적당한 결합제 또는 과립기는 제한되지 않는 예로 옥수수 전분, 감자 전분, 및 전호화한(pre-gelatinized) 전분(예를 들어, 전분 1500)과 같은 전분; 젤라틴; 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스와 같은 당; 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판와검(panwar gum), 가티검, 이삽골(isabgol) 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄(larch arabogalactan), 분말화 트래거캔스 고무, 및 구아검과 같은 자연 및 합성 검; 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)와 같은 미결정질 셀룰로오스; 및 그들의 혼합물을 포함한다. 적당한 필러는 제한되지 않는 예로 탈크, 칼슘 카보네이트, 미결성정 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화한 전분, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 결합제 또는 필러는 본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 약 50 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.
적당한 희석제의 제한되지 않는 예는 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 및 분말화 당을 포함한다. 충분한 양으로 존재할 경우, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨과 같은 소정의 희석제는 몇몇 압축된 정제에 입안에서 씹을 때 분해를 허용하는 성질을 부여할 수 있다. 그러한 압축 정제는 츄어블 정제로서 사용될 수 있다.
적당한 붕해제는 제한되지 않는 예로 아가; 벤토나이트; 메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 나무 제품; 자연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 구아 검 및 비검 HV과 같은 검; 시트러스 펄프; 크로스카멜로오스와 같은 가교상태 셀룰로오스; 크로스포비돈과 같은 가교 상태 중합체; 가교상태 전분; 칼슘 카보네이트; 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 미결정질 셀룰로오스; 폴라크릴린 포타슘; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 전호화한 전분과 같은 전분; 점토; 알긴; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 약학적 조성물 내 붕해제의 양은 제형의 종류에 따라서 다양할 수 있고, 이 기술분야의 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 포함할 수 있다.
적당한 윤활제는 제한되지 않는 예로, 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트; 광유; 경유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리콜; 스테아르 산; 소듐 라우릴 설페이트; 탈크; 땅콩유, 목화씨유, 해바라기씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유를 포함하는 수소화 식물유; 아연 스테아레이트; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 라이코포디움; AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co. of Boston, MA)와 같은 실리카 또는 실리카 겔; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 5 중량%의 윤활제를 포함할 수 있다.
적당한 활택제는 콜로이드성 이산화 규소, CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA), 및 아스베스토스-프리(asbestos-free) 탈크를 포함한다. 착색제는 임의의 인가되고, 공인된, 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크(color lake) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 컬러 레이크는 중금속의 수화 산화물에 수용성 염료를 흡착한 조합물로서 그 결과 불용성 형태의 염료가 된다. 풍미제는 과일과 같은 식물로부터 추출된 자연 풍미, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은 상쾌한 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 사카린 및 아스파탐과 같은 인공 감미료를 포함한다. 적당한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스 고무, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄모노올레이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄모노올레이트 80(TWEEN® 80), 및 트리에탄올아민 올레이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트래거캔스 고무, 비검, 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 방부제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에 사용된 비-수용성 액체의 예는 광유와 목화씨유를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 소스는 소듐 비카보네이트 및 소듐 카보네이트를 포함한다.
비록 동일한 제형 안에서도 많은 담체 및 부형제가 다양한 기능을 수행한다고 이해되어야 한다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 압축 정제, 정제 분말(triturate), 츄어블 마름모꼴 정제, 빨리 용해하는(rapidly dissolving) 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용 코팅된(enteric-coating) 정제, 당 코팅된, 또는 필름 코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장 내에서 용해하거나 또는 붕해하는 압축 정제로서 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호한다. 장용 코팅은 제한되지 않는 예로 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아화 셸락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 당 코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축정제로 불쾌한 맛 또는 냄새를 덮는데 유익하며 정제가 산화되는 것을 막을 수 있다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 박막 또는 필름으로 커버된 압축 정제이다. 필름 코팅은 제한되지 않는 예로, 히드록시에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 당 코팅과 일반적으로 같은 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 레이어드(layered) 정제, 및 프레스 코팅된 또는 드라이 코팅된 정제를 포함하는 하나 이상의 압축 사이클에 의해 만들어지는 압축 정제이다.
정제 투약 형태는 분말화된, 결정질의, 또는 과립 형태의 활성 성분의 단독 또는 결합제, 붕해제, 제어형 폴리머, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제를 포함하는 본 명세서에 기재된 하나 또는 그 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 츄어블 정제 및 마름모꼴 정제의 형성에 특히 유용하다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있고, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알기네이트로부터 만들어질 수 있다. 드라이-필드(dry-filled) 캡슐(DFC)로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 두 개의 섹션으로 구성되며, 한 섹션이 다른 섹션으로 슬립-오버하여, 활성성분을 완벽하게 에워싼다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 젤라틴 셸과 같은 연질, 구형의 셸로 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된다. 연질 젤라틴 셸은 미생물의 성장을 예방하기 위한 방부제를 포함할 수 있다. 적당한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 솔빈산을 포함하는 본 명세서에 기재된 것들이다. 본 명세서에 제공된 액체, 반고체, 및 고체 투약 형태는 캡슐에 넣어질 수 있다. 적당한 액체 및 반고체 투약 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물유, 또는 트리글리세라이드 내의 용액 및 현탁액을 포함한다. 그러한 용액을 포함하는 캡슐은 미국 특허번호 제 4,328,245 호; 제 4,409,239 호; 및 제 4,410,545 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 분해를 변경하거나 또는 지속시키기 위해 이 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같이 코팅될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투약 형태에 제공될 수 있다. 에멀젼은 2상(two-phase) 시스템으로 한 액체가 작은 구체의 형태로 다른 액체의 도처에 분산되며, 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비수용성 액체 또는 용매, 유화제, 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 알코올 수용액(Aqueous alcoholic solution)은 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데하이드 디에틸 아세탈과 같은 약학적으로 허용가능한 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같이 하나 또는 그 이상의 히드록실 기를 갖는 수혼화성 용매를 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 단 맛의, 하이드로알코올(hydroalcoholic) 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 포함할 수 있다. 액체 투약 형태에서, 예를 들어, 투여를 위해 간편하게 측정될 수 있도록 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액은 예를 들어 물과 같은 약학적으로 허용가능한 액체 담체의 충분한 양으로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투약 형태는 제한되지 않는 예로 본 명세서에 제공된 활성성분(들)을 포함하는 것, 및 1,2-디메톡시메탄, 디글라임, 트리글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸에테르를 포함하는 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 포함하며, 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 제형은 추가로 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비설파이트, 소듐 메타비설파이트, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카바메이트와 같은 하나 또는 그 이상의 항산화제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 경구 투여를 위해 제공된 약학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어, 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀의 투약 형태는 미국 특허 제 6,350,458 호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 액체 투약 형태로 재구성될 수 있는 비-비등성 또는 비등성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-비등성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미료, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 비등성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 또는 이산화탄소의 소스를 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제는 상기 모든 투약 형태에 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 속효성 또는 지연, 지속, 박동성(pulsed), 제어형(controlled), 타겟화, 및 프로그램화 방출을 포함하는 변형 방출 투약 형태로서 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 원하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분과 함께, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 함께 제형화될 수 있다.
비경구 투여
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사(injection), 주입(infusion), 또는 이식(implantation)에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 척수강 내, 심실 내, 요도 내, 흉골 내, 두개 내, 근육 내, 활액 내, 방광 내, 및 피하 투여를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 마이크로스피어, 나노시스템, 및 주입 전에 액체 내 용액 또는 현탁액으로 되기에 적당한 고체 형태를 포함하는 비경구 투여에 적당한 임의의 투약 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 투약 형태는 약학 과학 분야의 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra 참조).
비경구 투여용으로 의도된 약학적 제한되지 않는 예로 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장을 막기 위한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 용해도 강화제(solubility enhancer), 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 복합제, 격리 또는 킬레이트화제, 항냉동제, 항동결건조제, 농후제, pH 조절제, 및 불활성 기체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
적당한 수성 비히클은 제한되지 않는 예로 물, 염수, 생리적 염수 또는 포스페이트 완충 염수(PBS), 소듐 클로라이드 주사, 링거 주사, 등장형 덱스트로스 주사, 무균 물 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함한다. 비-수성 비히클은 제한되지 않는 예로 식물 기원의 고정유, 캐스터유, 옥수수유, 목화씨유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물유, 수소화 대두유, 및 코코넛 유의 중사슬 트리글리세라이드, 및 팜핵유를 포함한다. 수혼화성 비히클은 제한되지 않는 예로 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸 술폭사이드를 포함한다.
적당한 항균제 또는 방부제는 제한되지 않는 예로 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드(예를 들어, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르빈산을 포함한다. 적당한 등장화제는 제한되지 않는 예로 소듐 클로라이드, 글리세린, 및 덱스트로스를 포함한다. 적당한 완충제는 제한되지 않는 예로 포스페이트와 시트레이트를 포함한다. 적당한 항산화제는 비설파이트 및 소듐 메타비설파이트를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것이다. 적당한 국소마취제는 제한되지 않는 예로 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 적당한 현탁 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것이다. 적당한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80, 및 트리에탄올아민 올레이트를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것을 포함한다. 적당한 격리 또는 킬레이트화제는 제한되지 않는 예로 EDTA를 포함한다. 적당한 pH 조절제는 제한되지 않는 예로 소듐 하이드록사이드, 염산, 시트르산, 및 락트산을 포함한다. 적당한 복합제는 제한되지 않는 예로 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL® CyDex, Lenexa, KS)을 포함하는 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 단일 또는 다중 투약 투여를 위해 제형화될 수 있다. 단일 투약 제형은 앰풀, 바이알, 또는 주사기 내에 포장된다. 다중 투약 비경구 제형은 세균 발육 저지 또는 균 발육 저지 작용 농도로 항균제를 포함해야 한다. 모든 비경구 제형은 이 기술분야에 알려지고 실시되는 바와 같이 무균이어야 한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 바로 사용 가능한 무균 용액으로 제공된다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는 동결건조 분말 및 피하주사용 정제를 포함하는 무균의 건조 가용성 제품으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 바로 사용 가능한 무균 현탁액으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 전에 비히클과 함께 재구성되는 무균의 건조 비가용성 제품으로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 바로 사용 가능한 무균 에멀젼으로 제공된다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 속효성 또는 지연, 지속, 박동성, 제어형, 타겟화, 및 프로그램화 방출 형태를 포함하는 변형 방출 투약 형태로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 이식된 디포(implanted depot)로서 투약하기 위한 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 체액에 불용성이지만 약학적 조성물 내 활성 성분을 확산시키는 것을 허용하는 외부 중합성 멤브레인(outer polymeric membrane)으로 둘러싸이는 고체 내부 매트릭스(solid inner matrix)에 분산된다.
적당한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 자연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 아크릴 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교상태 폴리비닐 알코올, 및 가교상태의 부분적으로 가수분해된 폴리비닐아세테이트와 같은 친수성 중합체를 포함한다.
적당한 외부 중합성 멤브레인은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와 비닐 클로라이드의 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.
국부 투여
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 피부, 오리피스, 또는 점막에 국부적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 국부 투여는 피 내, 결막, 각막 내, 안 내, 눈의, 귀의, 경피성의, 코의, 질의, 요도의, 호흡의, 및 직장의 투여를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 젤, 하이드로겔, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 포말, 필름, 에어로졸, 이리게이션, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치를 포함하는 국소 또는 전신 효과를 위한 국부 투여에 적당한 임의의 투약 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 국부 제형은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어, 나노시스템 및 이것의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 국부 제형에 사용하기에 적당한 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 제한되지 않는 예로 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장을 막기 위한 항균제 또는 방부제, 안정화제, 용해도 강화제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소마취제, 현탁 및 분산제, 습윤 또는 유화제, 복합제, 격리 또는 킬레이트화제, 침투 강화제, 항냉동제, 항동결건조제(lyoprotectants), 농후제, 및 불활성 기체를 포함한다.
약학적 조성물은 또한 전기천공법, 이온토포레시스, 포노포레시스, 소노포레시스, 또는 POWDERJECTTM(Chiron Corp., Emeryville, CA), 및 BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)과 같은 마이크로니들 또는 니들-프리 주사에 의해 국부적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 연고, 크림, 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적당한 연고 비히클은 라드, 벤조인화 라드(benzoinated lard), 올리브유, 목화씨유, 및 다른 오일, 백색 페트로라튬을 포함하는 유성 또는 탄화수소 비히클; 친수성 페트로라튬, 히드록시스테아린 설페이트, 및 무수 라놀린과 같은 유화성 또는 흡수 비히클; 친수성 연고와 같은 물로 제거가능한 비히클; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르 산(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra 참조)을 포함하는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼인 에멀젼 비히클을 포함한다. 이 비히클들은 에몰리언트이지만 일반적으로 항산화제 및 방부제의 첨가가 필요한다.
적당한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물로 세척가능할 수 있고, 유상, 유화제, 및 수상을 포함한다. 유상은 또한 "내부(internal)" 상이라고도 불리는데, 이는 일반적으로 페트로라툼 및 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올로 이루어진다. 수상은 반드시 필연적이지는 않지만 보통은 부피에서 유상을 초과하며, 일반적으로 습윤제를 포함한다. 크림 제형 내의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체, 현탁 타입 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 포함한다. 적당한 겔화제는 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, CARBOPOL®과 같은 가교 아크릴산 중합체; 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올과 같은 친수성 중합체; 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 및 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스성 중합체; 트래거캔스 고무 및 잔탄검과 같은 검; 소듐 알기네이트; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산제가 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제는 분쇄, 기계적 믹싱, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 직장으로, 요도로, 질로, 또는 질 주위로 좌약, 페서리(pessaries), 부지(bougies), 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탬폰, 겔, 포말, 스프레이, 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투약 형태는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra에 기재된 바와 같은 통상적인 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도, 및 질 좌약은 신체 오리피스에 삽입되는 고체 바디로 통상적인 온도에서는 고체이지만 신체 온도에서 녹거나 부드러워져 오리피스 내부에 활성 성분(들)을 방출한다. 직장 및 질 좌약에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 본 명세서에 제공된 약학적 조성물로 제형화될 때 신체 온도 근처에서 녹는점을 생성하는 보강제(stiffening agent)와 같은 염기 또는 비히클을 포함하며, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항산화제는 비설파이트 및 소듐메타비설파이트를 포함한다. 적당한 비히클은 제한되지 않는 예로 코코아 버터(코코아 기름), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적당한 혼합물, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산과 같은 하이드로겔; 글리세린화 젤라틴을 포함한다. 다양한 비히클의 조합이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 방법 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 직장 및 질 좌약의 무게는 약 2 내지 약 3g이다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔 형성 용액, 용액 용 분말, 겔, 눈 인서트(ocular insert), 및 임플란트의 형태로 눈에 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 비강내로 또는 기도로 흡입하여 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미세한 박무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저와 같은 아토마이저, 또는 네뷸라이저를 사용하여, 단독으로 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적당한 추진제와 조합하여 사용하여 전달용 에어로졸 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 또한 흡입법(insufflations)용 건조 분말로서 단독으로 또는 락토스 또는 인지질과 같은 불활성 담체와 조합하여; 및 비강용 드롭(nasal drop)으로 제공될 수 있다. 비강내 용도를 위해서, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함하는 생접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저 내에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 에탄올 수용액, 또는 분산, 가용화, 또는 본 명세서에 제공된 활성 성분의 서방형 방출을 위한 적당한 다른 제제, 용매로서 추진제; 및/또는 소르비탄트리올레이트, 올레산, 또는 올리고락트산과 같은 계면활성제를 포함하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 약 50 마이크로미터 이하, 또는 10 마이크로미터 이하와 같이 흡입에 의해 전달되기에 적당한 크기로 미분화될 수 있다. 그러한 크기의 입자들은 스파이럴 제트 밀링(spiral jet milling), 플루이드 베드 제트 밀링(fluid bed jet milling), 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 프로세싱, 고압 균질화, 또는 스프레이 분무 건조와 같은 이 기술분야의 당업자에게 알려진 세분화 방법(comminuting method)를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용되기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본 명세서에 제공된 약학적 조성물의 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스; 및 l-류신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개선제의 분말 믹스를 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물의 형태일 수 있다. 다른 적당한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토오스, 수크로스, 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위해 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 멘톨 및 레보멘톨과 같은 적당한 풍미, 또는 사카린 또는 사카린 소듐과 같은 감미료를 추가로 포함할 수 있다.
국부 투여를 위해 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 속효성 방출 또는 지연, 지속, 박동성, 제어형, 타겟화, 및 프로그램화 방출을 포함하는 변형 방출로 제형화될 수 있다.
변형 방출( Modified Release )
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 변형 방출 투약 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 동일 경로를 통해 투여되었을 때 속효성 투약 형태의 활성성분의 방출속도 또는 장소와 다른 투약형태를 지칭한다. 변형 방출 투약 형태는 지연, 서방형, 장기, 지속, 박동성, 제어형, 가속 및 급속, 타겟화, 프로그램화 방출, 및 위산 저류 투약 형태를 포함한다. 변형 방출 투약 형태의 약학적 조성물은 이 기술분야의 당업자에게 알려진 다양한 변형 방출 디바이스 및 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 그 제한되지 않는 예는 매트릭스 제어형 방출 디바이스, 삼투압 제어형 방출 디바이스, 복합미립자 제어형 방출 디바이스(multiparticulate controlled release device), 이온 교환 수지, 장용성 코팅, 다층 코팅(multilayered coating), 마이크로스피어, 리포좀, 및 이것의 조합을 포함한다. 활성 성분(들)의 방출속도는 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 다르게 함으로써 변형될 수 있다.
변경된 방출의 실시예는 제한되지 않는 예로 미국특허번호 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호; 제 3,536,809 호; 제 3,598,123 호; 제 4,008,719 호; 제 5,674,533 호; 제 5,059,595 호; 제 5,591,767 호; 제 5,120,548 호; 제 5,073,543 호; 제 5,639,476 호; 제 5,354,556 호; 제 5,639,480 호; 제 5,733,566 호; 제 5,739,108 호; 제 5,891,474 호; 제 5,922,356 호; 제 5,972,891 호; 제 5,980,945 호; 제 5,993,855 호; 제 6,045,830 호; 제 6,087,324 호; 제 6,113,943 호; 제 6,197,350 호; 제 6,248,363 호; 제6,264,970 호; 제 6,267,981 호; 제 6,376,461 호; 제 6,419,961 호; 제 6,589,548 호; 제 6,613,358 호; 및 제 6,699,500 호에 기재되어 있는 것을 포함한다.
1. 매트릭스 제어형 방출 디바이스( Matrix Controlled Release Devices )
변형 방출 투약 형태로 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 이 기술분야의 당업자에게 알려진 매트릭스 제어형 방출 디바이스를 사용하여 만들어질 수 있다(Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999, 참조).
일 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 합성 중합체 및 다당류 및 단백질과 같은 자연 발생 중합체 및 유도체를 포함하는 수팽창성, 침식성, 또는 용해성 중합사슬 침식성 매트릭스 디바이스를 사용하여 변형 방출 투약 형태로 제형화된다.
침식성 매트릭스 형성에 유용한 물질의 제한되지 않는 예는 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀란; 한천 검, 아라빅 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트래거캔스 검, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 잔탄 검, 및 스크렐로글루칸; 덱스트린 및 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴 같은 친수성 콜로이드; 레시틴 같은 포스파타이드; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스 (EHEC)와 같은 셀룰로오스 화합물; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락타이드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단일 중합체 및 공중합체와 같은 다른 아크릴산 유도체를 포함한다.
추가 구현예에서, 약학적 조성물은 비-침식성 매트릭스 디바이스로 제형화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스 안에 용해되거나 또는 분산되고, 일단 투여되면 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 비침식성 매트릭스 디바이스로서 사용하기에 적당한 물질의 제한되지 않는 예는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트와 비닐 클로라이드의 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 자연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체와 같은 불용성 플라스틱; 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈, 및 가교상태의 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트와 같은 친수성 중합체; 및 카르나우바 왁스, 미결정질 왁스, 및 트리글리세라이드와 같은 지방 화합물을 포함한다.
매트릭스 제어형 방출 시스템에서, 원하는 방출 동역학은 예를 들어, 사용되는 중합체 타입, 중합체 점성, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비율, 및 조성물 내 다른 부형제 또는 담체에 의해 조절될 수 있다.
변형 방출 투약 형태에서 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 멜트-과립화 후 압축을 포함하는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투압 제어형 방출 디바이스( Osmotic Controlled Release Devices )
변형 방출 투약 형태에서 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 1-챔버 시스템(one-chamber system), 2-챔버 시스템(two-chamber system), 비대칭 멤브레인 기술(asymmetric membrane technology(AMT)), 및 압출 코어 시스템(extruding core system(ECS))을 포함하는 삼투압 제어형 방출 디바이스를 사용하여 만들어질 수 있다. 일반적으로, 그러한 디바이스는 (a) 활성 성분(들)을 포함하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 하나의 전달 포트;를 갖는 반투성 멤브레인의 적어도 2개의 요소를 가진다. 반투성 멤브레인은 수성 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 조절해서 전달 포트(들)를 통한 압출에 의해 약이 방출되도록 한다.
활성 성분 외에, 삼투압 디바이스의 코어는 선택적으로 삼투성 제제를 포함하여, 사용환경으로부터 디바이스의 코어로 물의 수송을 위한 추진력을 생성한다. 한 종류의 삼투성 제제인 수팽창성 친수성 중합체는 또한 "오스모폴리머" 및 "하이드로겔"이라고도 또한 불리며, 제한되지 않는 예로 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 칼슘 알기네이트와 같은 다당류, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교상태 PVP, 폴리비닐알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 포함하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로오스(CEC), 소듐 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 검, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
다른 종류의 삼투압 제제는 오스모젠(osmogen)으로, 이는 물을 흡수할 수 있어서 주변 코팅의 장벽의 삼투압 구배에 영향을 준다. 적당한 오스모젠은 제한되지 않는 예로 마그네슘 설페이트, 마그네슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 포타슘 설페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 카보네이트, 소듐 설파이트, 리튬 설페이트, 포타슘 클로라이드, 및 소듐 설페이트와 같은 무기염; 덱스트로스, 프룩토오스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 및 자일리톨과 같은 당; 아스코르브산, 벤조산, 퓨마르산, 시트르산, 말레산, 세바신산, 소르빈산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산과 같은 유기산; 우레아; 및 이것의 혼합물을 포함한다.
다른 분해속도를 갖는 삼투압 제제가 초기에 얼마나 빨리 활성 성분(들)이 투약 형태로부터 전달될 수 있는지에 영향을 주도록 사용될 수 있다. 예를 들어, MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)와 같은 무정형 당은 처음 몇 시간 동안 더 빨리 전달되도록 사용되어 즉각적으로 원하는 치료적 효과를 가져오며, 서서히 그리고 지속적으로 남은 양을 방출해서 장시간에 걸쳐 치료적 또는 예방적 효과의 원하는 수준을 유지한다. 이 경우, 활성성분(들)은 물질대사에 의해 변화되고 분비되는 활성성분의 양을 대체할 수 있는 속도로 방출된다.
코어는 또한 투약 형태의 성능을 향상시키거나 또는 안정성 또는 프로세싱을 증진시키기 위해 본 명세서에 기재된 광범위의 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투성 멤브레인의 형성에 유용한 물질은 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로오스 유도체를 포함하며, 이 물질은 생리적으로 적절한 pH에서 수투과성이며 수불용성이거나, 또는 가교공정과 같은 화학적 변경에 의해 수불용성이 되기 쉽다. 코팅을 형성하기에 유용한 적당한 중합체는 가소화, 비가소화, 및 강화 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 나이트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데하이드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 수산화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르 및 이것의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 자연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.
반투성 멤브레인은 또한 소수성, 미소공성의 멤브레인일 수 있는데, 미국 특허 번호 제 5,798,119 호에 개시된 바와 같이 기공은 실질적으로 기체로 채워졌고 수성 매질(aqueous medium)에 의해 젖지 않지만 수증기는 침투할 수 있다. 그러한 소수성이지만 수증기 침투성 멤브레인은 일반적으로 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 자연 왁스, 및 합성 왁스와 같은 소수성 중합체로 구성된다.
반투성 멤브레인 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의한 포스트-코팅으로 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 부식 또는 코어 내 표면변형(indentation) 위의 멤브레인의 더 얇은 부분의 파열에 의해서 인-시투 형성될 수 있다. 게다가, 전달 포트는 비대칭성 멤브레인 코팅에 대해 개시한 미국 특허 제 5,612,059 호 및 제 5,698,220호의 경우와 같이 코팅 과정에서 형성될 수 있다.
방출된 활성 성분(들)의 총량과 방출속도는 반투성 멤브레인의 두께 및 다공도, 코어의 조성, 및 전달 포트의 수, 크기 및 위치에 의해 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투압 제어형 방출 투약 형태 내 약학적 조성물은 추가로 제형의 성능 또는 프로세싱을 촉진하기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같은 부가적인 통상의 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투압 제어형 방출 투약 형태는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 통상적인 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다(Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus 및 Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27 참조).
소정의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 AMT 제어형 방출 투약 형태로 제형화되며, 이는 활성 성분(들) 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭성 삼투압 멤브레인을 포함한다. 미국 특허 제 5,612,059호 및 국제공개 제 WO 2002/17918 호 참조. AMT 제어형 방출 투약 형태는 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 딥-코팅 방법을 포함하는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 통상적인 방법 및 기술에 따라서 제조될 수 있다.
소정의 구현예에서, 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 ESC 제어형 방출 투약 형태로 제형화되며, 이는 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로오스, 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투압 멤브레인을 포함한다.
3. 복합미립자 제어형 방출 디바이스( Multiparticulate Controlled Release Devices )
변형 방출 투약 형태에서 본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 복합미립자 제어형 방출 디바이스로서 만들어질 수 있는데, 이는 직경이 약 10㎛ 내지 약 3mm, 약 50㎛ 내지 약 2.5mm, 또는 약 100㎛ 내지 약 1mm의 범위인 다수의 입자, 과립, 또는 펠렛을 포함한다. 그러한 복합미립자는 습식 및 건식 과립화, 압출/구형과립화, 롤러-압축, 멜트-응고(melt-congealing), 및 씨드 코어의 스프레이 코팅을 포함하는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 절차에 의해서 만들어질 수 있다. 예를 들어, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 및 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989 참조.
본 명세서에 기재된 다른 부형제 또는 담체는 복합미립자의 프로세싱 및 형성을 돕기 위해 약학적 조성물과 함께 블렌드될 수 있다. 결과 입자는 그 자체로 복합미립자 디바이스를 구성할 수 있거나 또는 장용성 중합체, 수팽창성, 및 수용성 중합체와 같은 다양한 필름 형성 물질에 의해 코팅될 수 있다. 복합미립자는 캡슐 또는 정제로 추가로 처리될 수 있다.
4. 타겟화 전달( Targeted Delivery )
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 리포좀-, 재밀봉 적혈구(resealed erythrocyte)-, 및 항체-기반 전달 시스템을 포함하는 처치될 개체의 바디(body)의 특정 조직, 수용체, 또는 다른 부분을 타겟으로 하도록 또한 제형화될 수 있다. 제한되지 않는 예로 미국 특허 번호 제6,316,652 호; 제 6,274,552 호: 제 6,271,359 호: 제 6,253,872 호: 제 6,139,865 호: 제 6,131,570 호: 제 6,120,751 호: 제 6,071,495 호: 제 6,060,082 호: 제 6,048,736 호: 제 6,039,975 호: 제 6,004,534 호: 제 5,985,307 호: 제 5,972,366 호: 제 5,900,252 호: 제 5,840,674 호: 제 5,759,542 호: 및 제 5,709,874호를 포함한다.
D. 화합물의 활성의 평가
야생형 및 돌연변이형 BRAF 키나아제를 포함하는 BRAF 키나아제의 활성을 조절하는 생물학적 활성을 보유한 것들을 확인하기 위한 화합물 테스트에 활용가능한 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 절차가 있다.
예를 들어, 그러한 분석은 다양한 세포 기반 분석 외에 결합 분석, 방사능 혼입 분석을 포함한다.
세포 기반 분석 방법론의 예는 A375 인간 흑색종 세포주 내 MEK 인산화 억제의 측정, A375 인간 흑색종 세포주 내 세포 증식의 억제를 포함한다.
분석에 유용한 세포는 야생형 또는 돌연변이형을 갖는 세포를 포함한다. 적당한 세포는 일상적인 분자 생물 기술, 예를 들어 레트로바이러스성 형질도입, 트랜스펙션, 돌연변이 생성 등에 의해 유도된 세포뿐만 아니라 부모 샘플로부터 세포배양을 통해서 유도된 것을 포함한다.
E. 화합물 및 조성물의 사용방법
BRAF 키나아제 활성을 포함하는 RAF 키나아제에 의해 매개되거나 또는 달리 영향을 받는 질환 또는 장애 또는 BRAF 키나아제를 포함하는 RAF 키나아제 활성에 의해 매개되거나 또는 달리 영향을 받는 질환 또는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선을 위하여 개시된 화합물 및 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 또는 수화물을 사용하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다. BRAF 키나아제는 야생형 및/또는 BRAF 키나아제의 돌연변이형일 수 있다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되며, 질환 또는 장애의 제한되지 않는 예는 흑색종, 갑상선 유두암, 결장암, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 간암, 육종, 위암, Barret 선암, 신경교종(상의세포종 포함), 폐암(비소 세포 폐암 포함), 두경부암, 급성 림프구성 백혈병 및 비호지킨 림프종을 포함하는 암; 및 면역 기능 장애, 면역결핍, 면역조정, 자가면역질환, 조직이식거부, 이식편대숙주병, 창상치유, 신장병, 다발성 경화증, 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 유육종증, 알레르기 비염, 크론병 및 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환, 전신 홍반성 낭창(SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 관련된 염증성 질환 또는 장애를 포함한다.
일 구현예에서, 혈액 및 고체암을 포함하는 암을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
F. 병합 요법( Combination Therapy )
게다가, 약학적 조성물을 포함하는 본 명세서에 제공된 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제형은 상술한 이상 및 질환을 치료하는 광범위하고 다양한 병합 요법에 사용될 수 있다는 것이 이 기술분야의 당업자에게는 이해될 것이다. 따라서, 다른 활성 약학적 제제와 조합하여 본 명세서에 제공된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 본 명세서에 기재된 질환/이상의 치료에 사용하는 것이 또한 본 명세서에서 고려된다.
일 구현예에서, 그러한 추가적인 약학적 제제의 제한되지 않는 예는 화학요법제 및 항증식성 제제를 포함하는 항암제; 항염증제 및 면역조절제 또는 면역억제제를 포함한다.
임의의 구현예에서, 항암제는 대사길항물질(예를 들어, 5-플루오로-우라실, 메토트렉세이트, 플루다라빈 및 다른 것들), 항미세소관제(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 멜파란, 카르무스틴, 비스클로로에틸니트로스우레아 및 히드록시우레아와 같은 니트로소 우레아), 플라티늄제(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 CI-973), 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신 및 다우노루비신), 항종양 항생제(예를 들어, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신 및 다우노마이신), 토포이소머라아제 억제제(예를 들어, 에토포시드 및 캠토테신), 신생혈관억제작용제(예를 들어, 수텐트(Sutent)®, 소라페닙(sorafenib) 및 베바시주맙(Bevacizumab)) 또는 임의의 다른 세포독성제, (에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴), 호르몬 또는 호르몬 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제, 키나아제 억제제, 및 방사선 치료를 포함한다.
임의의 구현예에서, 항염증제는 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제, 전염증성 사이토카인의 억제제(예를 들어, 항-TNF 분자, TNF 용해성 수용체, 및 IL1), 프로스타글란딘 신타아제 억제제(prostaglandin synthase inhibitors)(예를 들어, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 살리실살리사이클릭산), COX-1 또는 COX-2 억제제와 같은 비-스테로이드성 항-염증제, 또는 코르티코스테로이드, 메틸프레드니손, 프레드니손, 또는 코르티손과 같은 글루코코르티코이드 수용체 작용제를 포함한다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 또는 그 이상의 상기 제제의 투약과 동시에, 투약 전에, 또는 투약 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 또는 그 이상의 상기 제제를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 포접화합물 중 어느 하나를 하나 또는 그 이상의 항암제와 함께 치료 또는 예방의 필요가 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는 증상의 개시, 또는 암 및 관련 질환 및 장애의 관련 합병증을 치료 또는 예방하는 병합 요법이 또한 제공된다.
G. 화합물의 제조
본 명세서에 제공된 합성 실시예 내의 출발물질은 상업적 소스로부터 또는 문헌 절차를 통해서 입수가능하다(예를 들어, March Advanced Organic Chemistry : Reactions, Mechanisms , and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). 달리 명시되지 않는 한, 모든 상업적으로 입수가능한 화합물이 추가 정제없이 사용되었다. CDCl3(99.8% D, Cambridge Isotope Laboratories)는 나타낸 바와 같이 모든 실험에 사용되었다. 프로톤(1H) 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼이 Bruker Avance 300 MHz NMR 스펙트로미터에 기록되었다. 중요한 피크는 도표로 만들어졌으며, 일반적으로 프로톤의 수, 및 다중도(s, 싱글릿; d, 더블; t, 트리플릿; q, 쿼텟; m, 멀티플릿; br s, 브로드 싱글릿)를 포함한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 100만당 부분(δ)으로 기록된다. 저해상도 질량 스펙트럼(MS)이 전기분무 이온화법(ESI) 질량 스펙트럼에서 수득되었고, 이는 역상 조건(아세토니트릴/물, 0.05%의 아세트산)을 사용한 Shimadzu HPLC/MS 기구에 기록되었다. 예비 HPLC는 Varian HPLC 시스템 및 Phenomenex 컬럼을 사용하여 수행되었다. 플래시 크로마토그래피는 Merck Silica Gel 60(230~400 메쉬)을 이용하여 표준 프로토콜에 따라서 수행되었다(Still et al . (1978) J. Org . Chem . 43:2923).
하기 기재에서, 묘사된 화학식의 치환기 및/또는 변수의 조합이 표준 조건 하에서 안정한 화합물을 가져온다면, 그러한 조합이 허용될 수 있다는 것이 이해된다.
하기 절차에서 기재된 중간체 화합물의 작용기는 적당한 보호기에 의해 보호되어야 한다는 것이 이 기술분야의 당업자에게 또한 이해될 것이다. 그러한 작용기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복시산을 포함한다. 히드록시를 위한 적당한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위한 적당한 보호기는 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 메르캅토를 위한 적당한 보호기는 -C(O)-R(여기서 R은 알킬, 아릴 또는 아랄킬), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복시산을 위한 적당한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아랄킬 에스테르를 포함한다.
이 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라서 보호기는 첨가되거나 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 Green, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience에 상세하게 기재되어 있다.
이 기술분야의 통상적인 기술을 가진 자는 각 반응식의 반응 조건에 각각의 치환기의 어떠한 선택이 가능한지를 용이하게 확신할 수 있다. 게다가, 치환기는 이전까지 명세서 내에 나타낸 바와 같은 구성요소들로부터 선택되고, 이 기술분야의 당업자에게 알려진 반응식에 따라서 출발물질, 중간체, 및/또는 최종 생성물에 부착될 수 있다.
또한 본 명세서에 제공된 화합물이 하나 또는 그 이상의 이성체, 즉 E/Z 이성체, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다는 것이 명백할 것이다. .
화학식 I의 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 하기 반응식에 묘사된 바와 같이 일반적으로 제조될 수 있고, 다양한 치환기는 본 명세서의 다른 곳에 정의된 바와 같다.
J. Org . Chem . 2007 72(1): 23A-24A에서 정의된 바와 같은 표준 약어 및 두문자어가 본 명세서에 사용된다. 본 명세서에 사용된 예시적인 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
DCM - 디클로로메탄
DIEA - N,N-디이소프로필에틸아민
EtOAc - 에틸 아세테이트
EDCI - 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOH - 에탄올
FBS - 우태아혈청(fetal bovine serum)
HOAc - 아세트산
MeOH - 메탄올
min - 분
하나 또는 그 이상의 R1 치환기를 갖는 활성화 퀴나졸린 유도체(식 중 각각의 R1 치환기는 다른 R1 치환기(들)와 다르거나 다르지 않을 수 있다)는 상업적으로 입수할 수 있거나 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다. 활성화 퀴나졸린은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 벤조 에스테르 유도체(1a, 식 중 R은 알킬이다)에서 제조된 안트라닐 에스테르(1c, 식 중 R은 알킬이다)에서 출발하여 합성될 수 있으며, 벤조 에스테르 유도체는 전형적인 질화를 거쳐 2-니트로 벤조 에스테르 유도체(1b)가 수득되며, 이어서 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 임의의 원치않는 레지오이성체가 분리된다. 환원 단계에서, 물, C1 ~ C4 알코올, 에틸 아세테이트 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 내의 2-니트로 중간체는 귀금속 촉매 존재 하의 수소 기체, 소듐 디티오나이트, 주석 클로라이드, 산 존재 하의 주석 또는 철 금속 등과 같은 환원제와 반응되어 안트라닐 에스테르 중간체(1c)가 수득될 수 있다.
4-히드록시 퀴나졸린 유도체(1d)를 제조하기 위해 사용될 수 있는 이 기술분야의 당업자에게 알려진 많은 합성 경로가 있다. 사용될 수 있는 한 경로는 보통은 아세트산과 같은 산의 존재 하에 100℃ 내지 130℃의 온도에서 적당한 안트라닐 에스테르 유도체와 포름아미드 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 내의 포름아미딘 히드로클로라이드와 같은 적당한 포름아미드 유도체와의 축합(예를 들어, Ballard et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 1633-1637 참조)으로 4-히드록시 퀴나졸린 유도체(1d)가 수득된다. 분리 후, 중간체 4-히드록시퀴나졸린 유도체는 포스포릭 옥시트리할라이드 또는 아릴- 또는 알킬술포닐 할라이드와 같은 활성화제로 처리되어 활성화 퀴나졸린 중간체(1e)가 생성될 수 있다(예를 들어, Takase et al. J. Med . Chem . 1994, 37, 2106-2111 참조).
Figure pct00480
테트라히드로퓨란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 안에서 40℃ 내지 85℃의 온도에서 반응식 2에 따라서 해당 활성화 퀴나졸린 유도체(1e)와 비-보호 메타-히드록시-(X = O) 또는 메타-메르캅토(X = S) 아닐린(2a)을 반응시켜, 소듐 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트와 같은 염기의 옥사 또는 술파 음이온의 형성(바람직하게는 미리 형성함)과 함께 페닐렌 아민 유도체(2b)가 형성될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00481
다른 방법으로는, 반응식 2의 프리 아미노 기 2a는 적당한 전구체, 예를 들어 니트로 또는 보호 아미노의 형태로 도입되어서, 각각 프리 아민의 니트로 환원 또는 아민 탈보호에 의한 프리 아민의 유리로 2b가 제공될 수 있다는 것은 이 기술분야의 당업자에게는 명백할 것이다.
화학식 I을 갖는 디아릴 우레아는 반응식 3에 따라서 페닐렌아민 유도체(2b)(반응식 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다)와 활성화 아릴카르밤산 유도체(3b, 식 중, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이것은 후술하는 바와 같이 제조될 수 있다)와의 반응에 의해 제조될 수 있고, 식 중, Z는 예를 들어 할로 또는 선택적으로 치환된 페녹시와 같은 이탈기이다.
반응식 3:
Figure pct00482
다른 방법으로는, R5 = H일 때 화학식 I을 갖는 디아릴우레아가 반응식 4에 따라서 제조될 수 있다. 테트라히드로퓨란과 같은 적당한 용매 안에서 25℃ 내지 60℃의 온도에서, 선택적으로는 염기의 존재 하에 페닐렌아민(2b)을 아릴 이소시아네이트(4b, 식 중 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다)로 처리하였다.
반응식 4:
Figure pct00483
다른 방법으로는, 테트라히드로퓨란과 같은 적당한 용매 안에서 40℃ 내지 80℃의 온도에서 보통은 소듐 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 히드록시- (X = O) 또는 메르캅토- (X = S) 치환된 디아릴 우레아(5a, 식 중 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 하기에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다)를 활성화 퀴나졸린 유도체(1e, 식 중 Y는 할로, 아릴- 또는 알킬술포네이트와 같은 이탈기이며, 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다)와 반응시켜 화학식(I)을 갖는 화합물이 반응식 5에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 5:
Figure pct00484
소정의 구현예에서, 반응식 3, 4 및 5에 나타낸 바와 같이 제조된 화학식 I을 갖는 디아릴 우레아의 R1 치환기는 추가로 변경될 수 있다. 예를 들어, 할로알킬 부분(moiety)을 포함하는 R1 은 각각 아민, 알콕사이드 또는 티올레이트로 처리하여 예를 들어 아미노알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 변형될 수 있다. 다른 방법으로는, 카르복시산 또는 카르복시 에스테르기를 포함하는 R1 은 상응하는 아미드, 아미딘, 알코올, 알데하이드, 케톤, 및 옥심, 히드라존 등을 포함하는 알데하이드 또는 케톤 유도체로 변형될 수 있다. R1 이 히드록시기를 포함할 때, 히드록시기는 유도체화되어 상응하는 에스테르(아실화(acylation)에 의해서), 상응하는 카바메이트(카르바밀화(carbamylation)에 의해), 상응하는 이미데이트 등을 형성할 수 있다.
아릴카바모일 유도체가 반응식 6에서와 같이 제조될 수 있는데, 상응하는 아릴 아민(6a, R5 = H)을 테트라히드로퓨란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 안의 아릴 클로로포르메이트와 같은 시약으로 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에 25℃ 내지 60℃의 온도에서 처리하여 상응하는 아릴 카바메이트 (6b 또는 3b, 식 중 Z는 예를 들어, 페녹시일 수 있다)가 수득되었다. R5 ≠ H일 때, 포스젠, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 또는 비스-트리클로로메틸 카보네이트가 사용되어 아릴카바모일 클로라이드 변체가 제조될 수 있다(6c, 식 중 Hal은 할로겐, 또는 3b, 식 중 Z는 예를 들어, 할로일 수 있다).
반응식 6:
Figure pct00485
반응식 7은 이소시아네이트 유도체(4b)의 제조방법을 나타내며, 여기서 상응하는 1차 아릴 아민(7a)(식 중 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다)을 톨루엔과 같은 용매 안에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 25℃ 내지 110℃의 온도에서 포스젠, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 또는 비스-트리클로로메틸 카보네이트로 처리되어 상응하는 이소시아네이트(4b)(식 중 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다)가 수득된다.
반응식 7:
Figure pct00486
아릴 아민 유도체(7a)(식 중 Ar은 5원의 헤테로방향족 고리다)는 기술분야에 잘 알려지고 Gilchrist, T.L., Heterocyclic Chemistry (1992), 2nd Ed., Longman Scientific & Technical and John Wiley & Sons과 같은 텍스트에 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 적당한 단편(fragment) 및 전구체의 축합에 의해 제조될 수 있다. 반응식 8은 한 가지 실시예를 보여주는데, 여기서 Ar은 5-치환-3-아미노이속사졸이며, 적당한 3-옥소니트릴(8a)이 예를 들어, Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158에 기재된 적당한 pH 및 온도 조건 하에서 히드록실아민으로 처리되어 원하는 아릴 아민 생성물(8b)이 수득된다. 이 방법은 방향족 고리에 직접적으로 부착된 R10의 원자가 많이 치환되었을 때, 예를 들어 α,α-디알킬 치환기일 때(Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158 참조)에 특별히 적용가능하다.
반응식 8:
Figure pct00487
반응식 9는 Ar이 3-치환-5-아미노이속사졸이고, 여기서 적당한 3-옥소니트릴 9a가 다시 Takase et al. Heterocycles 1991 32(6), 1153-1158에 기재된 바와 같은 적당한 pH 및 온도의 조건 하에서 히드록실아민으로 처리되어 원하는 아릴 아민 생성물(9b)을 수득하는 경우의 예를 보여준다. 이 방법은 방향족 고리에 직접적으로 부착된 R10의 원자가 많이 치환되지 않았을 때, 예를 들어, α,α-디알킬 치환기가 아닐 때(Eddington et al. Eur . J. Med . Chem . 2002 37, 635-648 참조), 또는 R10이 하나 또는 그 이상의 고 전자-당김 기(electron-withdrawing group), 예를 들어 플루오린을 포함하는, 또는 유럽 특허 제 0220947 호에 기재된 바와 같은 pH 및 에탄올과 수혼합물과 같은 용매의 특별한 조건 하에 있을 때 특별히 적용가능하다.
반응식 9:
Figure pct00488
반응식 10은 Ar이 2,5-이치환-3-아미노피라졸이고, 여기서 적당한 3-옥소니트릴(10a)이 pH 및 온도의 적당한 조건 하에서 단일 치환 히드라진으로 처리되어 원하는 아릴 아민 생성물(10b)을 수득하는 경우의 예를 보여준다.
반응식 10:
Figure pct00489
R10에 따라, 축합 반응의 수율과 위치화학적 결과에 영향을 주기 위해서, 상기 반응식에서 3-옥소니트릴(10a)이 에놀 에테르 유도체(10c, R = 저급 알킬 또는 치환된 실릴) 또는 케탈 유도체(10d, R = 저급 알킬 또는 알킬렌 유도체와 함께 취하여져 케탈 고리를 형성한다)와 같은 (10a)의 옥소-보호된 유도체로 생산적으로 대체될 수 있다. 이 유도체는 예를 들어 Chan et al. Synthesis 1983 203-205에 기재된 바와 같이 표준 조건 하에서 3-옥소니트릴로부터 제조된다.
Figure pct00490
반응식 11은 R10 포함 카르복시 에스테르(11a)를 아세토니트릴의 알카리 금속 염(11b)과 반응시켜 필요한 3-옥소니트릴(10a)을 제조하는 것을 설명한다(예를 들어, US 제 4,728,743 호 참조).
반응식 11:
Figure pct00491

주제는 예시적인 방식으로 기재되었으며, 사용된 용어는 제한하고자 하는 것이 아니라 단지 기술하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 원하는 화합물을 여전히 생성하면서도 용매의 선택, 반응온도, 부피, 반응시간과 같은 조건들은 다양할 수 있다는 것이 이 기술분야의 당업자에게 이해될 것이다. 게다가, 이 기술분야의 당업자는 하기 실시예에 제공된 많은 시약을 다른 적당한 시약으로 치환할 수 있다는 것을 또한 이해할 것이다. 예를 들어, Smith & March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. (2001) 참조. 본 명세서에 제공된 화학구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형 및/또는 방법과 관련한 것을 제한하지 않고 포함하여, 이러한 변화 및 변형이 그 의도 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본 명세서에서 참조한 미국 특허 및 공개는 참조문헌으로 포함된다.
실시예
상술한 구현예는 단지 예시적인 것이며, 단지 일상적인 실험, 특정 화합물, 재료, 및 절차들에 상응하는 것을 사용하여 이 기술분야의 당업자는 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 모든 그러한 상응하는 것은 청구된 주제의 범위 내의 것으로 간주되며, 첨부된 청구항에 포함된다.
실시예 1
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 1A: 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아의 제조: 아미노페놀(4.36g, 40mmol) 및 5-tert-부틸-3-이소시아나토이속사졸(6.64g, 40mmol)을 THF(300㎖, 탈가스화 w/아르곤)에 첨가하였고, 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 진공상태에서 농축시키고, 수득된 거품은 컬럼 크로마토그래피(25~75%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(8.81g, 32mmol, 80%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1h), 9.37 (s, 1h), 8.69 (s, 1h), 7.06 (t, 1h), 7.01 (s, 1h), 6.78 (d, 1h), 6.49 (s, 1h), 6.41 (d, 1h), 1.29 (s, 9h); LC-MS (ESI) m/z 275 (M + H)+.
실시예 1B 단계 1: 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조: THF(300㎖) 내 포타슘 tert-부톡사이드(6.73g, 60mmol)의 슬러리에 실시예 1a(8.25g, 30mmol)의 페놀을 첨가하였고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰으며, 이 때 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(6.74g, 30mmol)을 첨가하고, 이어서 K2CO3(4.1g, 30mmol)를 첨가하였다. 72시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응물을 진공상태에서 농축하였다. 수득된 고체는 EtOAc로 희석하였고, 유기층은 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공상태에서 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(15~100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 1B 단계 2: EtOAc(50㎖)에 화합물을 용해하였고, 디옥산 내 4N HCl(5㎖, 20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 교반시키고 진공상태에서 농축시켜 생성물(6.23g, 12.5mmol, 42%)을 모노-히드로클로라이드로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1h), 9.44 (s, 1h), 8.73 (s, 1h), 7.65 - 7.60 (m, 2h), 7.45 - 7.38 (m, 2h), 7.29 (d, 1h), 6.98 (d, 1h), 6.48 (s, 1h), 4.02 (s, 3h), 4.00 (s, 3h), 1.28 (s, 9h); LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H)+.
실시예 2
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 1B 단계 1에 기재된 절차에 따라서 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(275mg, 1mmol)에 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(194mg, 1mmol)을 첨가하였다. 결과 화합물을 EtOAc에 용해하였고 디옥산 내 4N HCl(5㎖, 20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 교반시키고 진공상태에서 농축시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(299mg, 0.64mmol, 64%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 434 (M + H)+.
실시예 3
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 1B에 기재된 절차에 따라서 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(137mg, 0.5mmol)에 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(97mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 결과 화합물은 EtOAc(5㎖)에 용해하였고 디옥산 내의 4N HCl(0.2㎖, 0.8mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 교반시키고 진공상태에서 농축시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(103mg, 0.22mmol, 44%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 434 (M + H)+.
실시예 4
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디플루오로퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 4A 단계 1: 포름아미드(10㎖) 및 빙초산(2.5㎖)의 교반 혼합물에 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산(2.0g, 11.6mmol)을 첨가하였고, 용액은 125℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 H2O(100㎖)로 희석시키고, 결과 고체를 여과 및 진공 하에 건조시켜 6,7-디플루오로-4-히드록시퀴나졸린(1.77g, 9.7mmol, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.49 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H); LC-MS (ESI) m/z 183 (M + H)+.
실시예 4A 단계 2: POCl3(15㎖)에 6,7-디플루오로-4-히드록시퀴나졸린(910mg, 5mmol)을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민(70㎕, 5mmol)을이 첨가하였다. 그 후 용액은 100℃에서 4시간 동안 가열하였고 진공상태에서 농축하였다. 결과 슬러지는 EtOAc(2 x 100㎖)로 분말화하고, 혼합 디캔트된 유기층을 실리카 겔의 플러그를 통해서 플러시시켜 4-클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린(870mg, 4.35mmol, 87%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 201 (M + H)+.
실시예 4B 단계 1: 실시예 1B 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아 중간체(110mg, 0.4mmol)에 이전 단계의 4-클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린(80mg, 0.4mmol)을 첨가하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 4B 단계 2: 표제 화합물을 EtOAc에 용해시키고 디옥산 내 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 초음파 처리, 교반하고, 진공상태에서 농축하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(88mg, 0.18mmol, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 440 (M + H)+.
실시예 5
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(5- 메틸퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 5A 단계 1: 실시예 4A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 2-아미노-6-메틸벤조산(2.0g, 13.2mmol)을 반응시켜서 4-히드록시-5-메틸퀴나졸린(1.6g, 10.0mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.04 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 2.82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+.
실시예 5A 단계 2: 실시예 4A 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 4-히드록시-5-메틸퀴나졸린(600mg, 3.75mmol)을 반응시켜서 4-클로로-5-메틸퀴나졸린(585mg, 3.28mmol, 87%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 179 (M + H)+.
실시예 5B 단계 1: 실시예 1B 단계 1에 기재된 절차를 사용하여 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(83mg, 0.3mmol)에 이전 단계의 4-클로로-5-메틸퀴나졸린(53mg, 0.3mmol)을 첨가하여 표제화합물을 수득하였다.
실시예 5B 단계 2: 실시예 1B 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 이전 단계에서 얻어진 화합물을 EtOAc에 용해시키고, 디옥산 내 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 초음파 처리, 교반하고, 진공상태에서 농축하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(5-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(18mg, 0.04mmol, 14%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+.
실시예 6
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 6A 단계 1: DMF(40㎖) 내의 메틸 바닐레이트(methyl vanillate (6.376g, 35mmol), 브로모에탄(4.359g, 40mmol), 및 K2CO3(5.528g, 40mmol)의 혼합물을 70℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물속에 넣어 식히고, 여과시키고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5로 건조시켜 메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트를 흰색 고체로서 수득하였다(7.123g, 97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.50 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 211 (M + H)+.
실시예 6A 단계 2: 아세트산(40㎖) 내의 메틸 4-에톡시-3-메톡시벤조에이트(7.12g, 33.9mmol) 및 아세트산 무수물(40㎖)의 용액에 실온에서 퓸(fume) 질산(90%, 3.15g)을 떨어뜨렸다. 실온에서 15분간 교반시킨 후, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어서 고체를 형성하였다. 이것을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에서 P2O5로 건조시켜서 메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트를 흰색 고체로서 수득하였다(8.392g, 97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
실시예 6A 단계 3: MeOH(20㎖) 내의 메틸 4-에톡시-5-메톡시-2-니트로벤조에이트(8.38g, 32.8mmol) 및 Pd/C(10%, 0.85g)의 혼합물을 1기압의 수소 하, 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 셀라이트로 여과시켰고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트를 고체로서 수득하였다(6.832g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.56 (br, 2H), 4.08 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+.
실시예 6A 단계 4: 포름아미드(20㎖) 내의 메틸 2-아미노-4-에톡시-5-메톡시벤조에이트(4.43g, 19.7mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(2.255g, 28mmol)의 혼합물을 130℃의 온도에서 8시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 물속에 넣어 식히고, 여과시키고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5로 건조시켜 7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(3.029g, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.1 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 221 (M + H)+.
실시예 6A 단계 5: 톨루엔(10㎖) 내의 7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.20g, 5.45mmol)과 POCl3(3㎖)의 혼합물을 125℃의 온도에서 5시간 동안 가열시켰다. 이것을 감압 하에서 농축시켜 건조시켰다. 여기에 CH2Cl2를 첨가하였고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축시켜 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(1.254g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.59 (t, 3H).
실시예 6B 단계 1: THF 내의 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.2g 0.73mmol), 이전 단계의 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린(0.18g, 0.75mmol), 및 포타슘 tert-부톡사이드(0.252g, 2.25mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰고, 그 후 60℃의 온도에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물은 여전이 불완전하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.07g, 0.025mmol)를 추가적으로 첨가하였다. 혼합물을 추가로 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응물은 물속에 넣어 식히고 EtOAc로 추출하였다. 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. EtOAc/헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 크로마그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.078g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (br 및 s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.58 (t, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
실시예 6B 단계 2: MeOH 및 CH2Cl2내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 용액에 에틸 에테르(2 당량) 내 1.0M HCl을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 농축한 후, 잔여물에 에틸에테르를 첨가하였고, 흰색 고체가 형성되었다. 이것은 여과하고, 에틸에테르로 세척하며, 진공 하에 P2O5로 건조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 히드로클로라이드를 흰색 고체로서 수득하였다(0.067g, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.64 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.44 (t, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
실시예 7
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 7A 단계 1: DMF(40㎖) 내의 메틸 바닐레이트(6.376g, 35mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(5.56g, 40mmol), 및 K2CO3(5.528g, 40mmol)의 혼합물을 실시예 6A 단계 1에 기재된 절차에 따라서 반응시켜서 메틸 3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 고체로서 수득하였다(8.394g, 99.8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.23 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.45 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 241 (M + H)+.
실시예 7A 단계 2: 실시예 6A 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, 메틸 3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(8.39g, 34.9mmol)를 AcOH(60㎖) 내의 퓨밍 질산(fuming nitric acid)(90%, 3.15g)으로 50℃에서 8시간 동안 반응시켜 메틸 5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다(7.956g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 3.46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
실시예 7A 단계 3: 실시예 6A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(150㎖) 내의 메틸 5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(3.19g, 11.2mmol) 및 Pd/C(10%, 0.3g)의 혼합물을 1기압의 수소 하, 실온에서 6시간 동안 교반시켜서 메틸 2-아미노-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 고체로서 수득하였다(2.699g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.55 (br, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (t. 2H), 3.44 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
실시예 7A 단계 4: 실시예 6A 단계 4 에 기재된 절차에 따라서, 포름아미드(10㎖) 내의 메틸 2-아미노-5-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(2.69g, 10.5mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(1.208g, 15mmol)의 혼합물을 140℃에서 8시간 동안 가열시켜 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온을 흰색 고체로서 수득하였다(1.935g, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.1 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 3.32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 251 (M + H)+.
실시예 7A 단계 5: 실시예 6A 단계 5 에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(50㎖) 내의 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(7.83g, 31.3mmol) 및 POCl3(20㎖)의 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 가열하여 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(8.098g, 96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H).
실시예 7B: 실시예 50에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(80㎖) 내의 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(4.405g, 16mmol), 실시예 7A의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린, 및 Cs2CO3(8.145g, 16mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(5.548g, 68.3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 7C: 실시예 6B 단계 2에 기재된 바와 같이, CH2Cl2 (100㎖) 및 MeOH(10㎖) 내1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(5.545g, 10.9mmol) 및 1.0M HCl/Et2O 용액(1.3 당량)을 사용하여 표제화합물을 제조하여서 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(5.723g, 96.3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 8
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메틸퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 8A 단계 1: 실시예 4A 단계 1에 기재된 절차에 따라서 2-아미노-5-메틸벤조산(2.0g, 13.2mmol)을 반응시켜서 4-히드록시-6-메틸퀴나졸린(1.6g, 10.0mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.16 (br s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H)+.
실시예 8A 단계 2: 실시예 4A 단계 2에 기재된 절차에 따라서 4-히드록시-6-메틸퀴나졸린(500mg, 3.12mmol)을 반응시켜서 4-클로로-6-메틸퀴나졸린(546mg, 3.05mmol, 98%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 179 (M + H)+.
실시예 8B 단계 1: 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(83mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 4-히드록시-6-메틸퀴나졸린(53mg, 0.3mmol)을 사용하여 실시예 1B 단계 1에 기재된 절차에 따라서 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다.
실시예 8B 단계 2: 실시예 1B 단계 2에서와 같이, 이전 단계의 생성물을 EtOAc에 용해하고, 디옥산 내 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 초음파 처리하고, 교반하고, 진공 상태에서 농축하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(101mg, 0.24mmol, 80%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 418 (M + H)+.
실시예 9
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조
실시예 9A 단계 1: CH2Cl2(20㎖) 내 4-플루오로-3-메톡시아닐린(2.0g, 14.2mmol)의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2(40㎖) 내 BBr3의 1.0M 용액을 첨가하였다. 이것은 밤새 교반하여, 온도를 실온까지 상승시켰다. 이것에 MeOH를 첨가하였고 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔여물에 물을 첨가하였고, 포화 NaHCO3로 염기화시켰으며, EtOAc로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 5-아미노-2-플루오로페놀을 고체로서 수득하였다(1.3g, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.63 (br, 2H).
실시예 9A 단계 2: 톨루엔(60㎖) 내의 5-아미노-2-플루오로페놀(1.3g, 10.2mmol) 및 5-tert-부틸-3-이소시아나토이속사졸(1.7g, 10.2mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열시켰다. 고체는 여과하고 진공에서 건조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-플루오로-3-히드록시페닐)우레아를 고체로서 수득하였다.
실시예 9B. 밀봉된 반응용기 안에서 이전 단계의 페놀(131mg, 0.45mmol)을 건조 THF(2㎖)에 용해시켰다. 이것은 THF(5㎖) 내 포타슘 tert-부톡사이드(55mg, 0.49mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 천천히 실온까지 데웠다. 30분 동안 교반한 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 첨가하였고, 반응물은 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 50℃에서 밤새두었다. 반응물은 여전히 불완전하여, 세슘 카보네이트(320mg, 0.98mmol)와 반응물을 6시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물은 에틸 아세테이트와 물 간에 분배되었으며, 그 후 두 번 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 결과 오일은 60분에 걸쳐서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 0-25%의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크를 수집하고 농축하여 표제화합물 50mg을 수득하였다. 이것은 그 후 건조 디클로로메탄에 용해하고, 에테르(0.5㎖) 내 1M HCl을 첨가하였고, 용액은 건조될 때까지 농축하여, 히드로클로라이드 염 50mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
실시예 10
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(4- 클로로 -3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 10A: 톨루엔(40㎖) 내 5-아미노-2-클로로페놀(1.0g, 6.97mmol) 및 5-tert-부틸-3이소시아나토이속사졸(1.16g, 6.97mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 이것은 0~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-3-히드록시페닐)우레아를 고체로서 수득하였다
실시예 10B: 밀봉된 반응용기 안에서 이전 단계의 페놀(138mg, 0.44mmol)을 4㎖의 건조 THF에 용해시키고, 세슘 카보네이트(289mg, 0.89mmol) 를 첨가하였다. 이 혼합물에 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(100mg, 0.44mmol)을 첨가하였고, 반응물은 밤새 60℃로 가열하였다. 반응물은 그 후 에틸 아세테이트와 물에 분배하여 두 번 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트에 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 결과 농축물은 60 분에 걸쳐서 에틸 아세테이트/디클로로메탄 0~25%의 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크를 수집하고 농축하여 표제화합물 70mg을 수득하였다. 화합물은 그 후 무수 디클로로메탄에 용해하고, 1M HCl을 첨가하였고, 용액은 건조될 때까지 증발시켜 히드로클로라이드 염67mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+.
실시예 11
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 11A 단계 1: 20% KOH 용액(136㎖) 내의 4,5-디메톡시-2-니트로벤조산(20.6g, 90.7mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 얼음으로 냉각시킨 후, 농축 HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 이것은 여과하고, CH2Cl2 및 EtOAc로 세척된 후, 진공에서 건조시켜 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조산을 고체로서 수득하였다(18.38g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.8 (br, 1H), 3.77 (s, 3H).
실시예 11A 단계 2: 메탄올 내 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조산(8.0g, 37.5mmol) 현탁액에 농축 황산(3 방울)을 첨가시키고, 80℃에서 밤새 가열시켰다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층은 포화NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜서 메틸 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트를 고체로서 수득하였다(3.86g, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
실시예 11A 단계 3: 실시예 6A 단계 3 에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(100㎖) 내 메틸 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(3.88g, 17.1mmol) 및 Pd/C의 혼합물을 1기압의 수소 하, 실온에서 밤새 교반시켜서 메틸 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조에이트를 고체로서 수득하였다(3.1g, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
실시예 11A 단계 4: 포름아미드(15.5㎖) 내의 메틸 2-아미노-5-히드록시-4-메톡시벤조에이트(3.1g, 15.7mmol) 및 AcOH (7.1㎖)의 혼합물을 140℃에서 밤새 가열시켰다. 여기에 물(20㎖)을 첨가하였고, 여과하여 6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(2.7g, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 3.9 (s, 3H).
실시예 11A 단계 5: H2O:MeCN:MeOH(10:5:1, 20㎖) 내 6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.0g, 5.2mmol) 및 Cs2CO3(1.69g, 5.2mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰고, 브로모에탄(0.567g, 5.2mmol)을 첨가했다. 그 후, 60℃에서 2일 동안 교반시켰다. 이것을 여과시켜 6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(0.550g, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.0 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
실시예 11A 단계 6: 실시예 6A 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(10㎖) 내의 6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.52g, 2.36mmol) 및 POCl3(1㎖)의 혼합물을 125℃에서 3.5시간 동안 가열시켰다. 잔여물은 0~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(0.19g, 34%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.9 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 1.6 (t, 3H).
실시예 11B: 중간체로 전 단계의 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린(97mg, 0.35mmol) 및 실시예 1A의1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(84mg, 0.35mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10B에 사용된 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하였다. 이 반응물에 세슘 카보네이트(115mg, 0.35mmol)를 첨가하였고, 반응물은 밤새 60℃까지 가열하였다. 표제화합물은 75분에 걸쳐서 0~50%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄%의 구배를 사용하여 상기와 같이 정제하였다. 해당 히드로클로라이드 염은 실시예 10B에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.46 (m, 3H), 1.16 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+.
실시예 12
1-{3-[6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일) 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 12A 단계 1: 실시예 6A 단계 1에 기재된 절차에 따라서, DMF(50㎖) 내 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트(5.465g, 30mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(9.174g, 66mmol), 및 K2CO3(9.122g, 66mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 에틸 3,4-비스(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 고체로서 수득하였다(7.872g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.46 (s, 6H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
실시예 12A 단계 2: 실시예 6A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, AcOH(50㎖) 내 에틸 3,4-비스(2-메톡시에톡시)벤조에이트(7.87g, 26.4mmol)의 용액에 HNO3(90%, 4㎖)를 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 5시간 동안 가열하여 에틸 4,5-비스(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트를 오일로서 수득하였다(8.531g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.45 (s, 6H), 1.35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 344 (M + H)+.
실시예 12A 단계 3: 실시예 6A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(150㎖) 내 에틸 4,5-비스(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(8.53g, 24.8mmol) 및 Pd/C(10%, 0.85g)의 혼합물을 1기압의 수소 하, 실온에서 밤새도록 교반시켜 에틸 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 오일로서 수득하였다(7.15g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.60 (br, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.13 (t. 2H), 4.08 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.73 (t. 2H), 3.45 (s, 6H), 1.36 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
실시예 12A 단계 4: 실시예 6A 단계 4에 기재된 절차에 따라서, 포름아미드(20㎖) 내 에틸 2-아미노-4,5-비스(2-메톡시에톡시)벤조에이트(7.15g, 22.8mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(2.012g, 25mmol)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 가열시켜서 6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(3.75g, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.89 (br, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.29 (t, 4H), 3.86 (t, 4H), 3.48 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+.
실시예 12A 단계 5: 실시예 6A 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(30㎖) 내 6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(2.28g, 7.7mmol) 및 POCl3(10㎖)의 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 가열하여 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(2.212g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.34 (t, 4H), 3.89 (t, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.49 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+.
실시예 12B 단계 1: 실시예 13B 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(15㎖) 내 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.688g, 2.5mmol), 이전 단계의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(0.782g, 2.5mmol), 및 Cs2CO3(0.977g, 3mmol)의 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 가열하여 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.97 (d 1H), 6.47 (s, 1H), 4.34 (m, 4H), 3.77 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
실시예 12B 단계 2: CH2Cl2 및 MeOH 내 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 및 CH2Cl2 및 MeOH 내 1.0M HCl/Et2O 용액(2 당량)을 사용하여 실시예 6B 단계 2 에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(1.169g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 552 (M + H)+.
실시예 13
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(6,7- 디에톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 13A 단계 1: 실시예 6A 단계 1에 기재된 절차에 따라서, DMF(50㎖) 내 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트(5.465g, 30mmol), 브로모에탄(7.192g, 66mmol), 및 K2CO3(9.122g, 66mmol)의 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하여 에틸 3,4-디에톡시벤조에이트를 고체로서 수득하였다(6.439g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.15 (q, 4H), 1.48 (m, 6H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
실시예 13A 단계 2: 실시예 6A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, AcOH(50㎖) 내 에틸 3,4-디에톡시벤조에이트(6.43g, 27mmol) 용액에 퓨밍 질산(90%, 6.3g)을 떨어뜨리고, 반응물은 50℃에서 밤새 가열하여 에틸 4,5-디에톡시-2-니트로벤조에이트를 고체로서 수득하였다(7.175g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.18 (m, 4H), 1.50 (m, 6H), 1.35 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 13A 단계 3: 실시예 6A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(150㎖) 내 에틸 4,5-디에톡시-2-니트로벤조에이트(7.17g, 25.3mmol) 및 Pd/C(10%, 0.7g)의 혼합물을 1기압 수소 하, 실온에서 밤새 교반시켜서 에틸 2-아미노-4,5-디에톡시벤조에이트를 고체로서 수득하였다(6.401g, 99%) 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (br, 2H), 4.30 (q, 2H), 4.05 (m, 4H), 1.44 (t, 3H), 1.38 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 254 (M + H)+.
실시예 13A 단계 4: 실시예 6A 단계 4에 기재된 절차에 따라서, 포름아미드(10㎖) 내 에틸 2-아미노-4,5-디에톡시벤조에이트(2.53g, 10mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(0.966g, 12mmol)의 혼합물을 140℃에서 5시간 동안 가열하여 6,7-디에톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 흰색 고체로서 수득하였다(1.702g, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.49 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 1.54 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 235 (M + H)+.
실시예 13A 단계 5: 실시예 6A 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(10㎖) 내 6,7-디에톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.70g, 7.3mmol) 및 POCl3(3㎖)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하여 4-클로로-6,7-디에톡시퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(1.794g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 1.58 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 253 (M + H)+.
실시예 13B 단계 1: 이소프로판올(6㎖) 내 실시예 1A 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.137g, 0.5mmol), 이전 단계의 4-클로로-6,7-디에톡시퀴나졸린(0.126g, 0.5mmol), 및 Cs2CO3(0.326g, 1mmol)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물은 물속에서 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26 (m 4H), 1.43 (m, 6H), 1.27 (s, 9H).
실시예 13C: 실시예 6B 단계 2에 기재된 바와 같이, CH2Cl2 및 MeOH 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 및 1.0M HCl/Et2O 용액(2 당량)을 사용하여 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.053g, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.78 (br, 1H), 4.28 (m, 4H), 1.43 (m, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
실시예 14
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(7,8- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- g ] 퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ] 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 14A 단계 1: 실시예 6A 단계 1에 기재된 절차에 따라서, DMF(100㎖) 내 에틸 3,4-디히드록시벤조에이트(5.465g, 30mmol), 1,2-디브로모에탄(5.636g, 30mmol), 및 K2CO3(6.219g, 45mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 잔여물은 20~50%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다(1.423g, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.30 (m, 6H), 1.37 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 209 (M + H)+.
실시예 14A 단계 2: 실시예 6A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, AcOH(15㎖) 내 에틸 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(1.42g, 6.8mmol) 및 Ac2O(3㎖) 용액에 퓨밍 질산(1㎖)을 떨어뜨렸다. 반응물은 50℃에서 2 시간 동안 가열하여 에틸 7-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다(1.720g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.36 (m, 6H), 1.33 (t, 3H).
실시예 14A 단계 3: 실시예 6A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(100㎖) 내 에틸 7-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트 (1.72g, 6.8mmol) 및 Pd/C (10%, 0.2g)의 혼합물을 1기압의 수소 하, 실온에서 밤새 교반시켜 에틸 7-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다(1.459g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.41 (br, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.19 (q, 2H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 224 (M + H)+.
실시예 14A 단계 4: 실시예 6A 단계 4에 기재된 절차에 따라서, 포름아미드(20㎖) 내 에틸 7-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실레이트(1.45g, 6.5mmol) 및 포름아미딘 히드로클로라이드(1.208g, 15mmol)의 혼합물을 130℃에서 8 시간 동안 가열시켜 7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(1.114g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 및 드롭 DMSO-d 6 ) δ 11.80 (br, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.36 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 205 (M + H)+.
실시예 14A 단계 5:실시예 6A 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(10㎖) 내 7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4(3H)-온(1.114g, 5.46mmol)과 POCl3(10㎖)의 혼합물을 125℃에서 5 시간 동안 가열하여 4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(1.143g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.46 (m, 4H).
실시예 14B. 실시예 13B 단계 1에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(7㎖) 내 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.138g, 0.5mmol), 이전 단계의 4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린(0.111g, 0.5mmol), 및 Cs2CO3(0.326g, 1mmol)의 혼합물을 70℃에서 13 시간 동안 가열하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일옥시]페닐)우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.41 (m 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 14C. 실시예 6B 단계 2에 기재된 절차에 따라서, CH2Cl2 및 MeOH 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아의 용액에 1.0M HCl/Et2O 용액을 첨가하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.086g, 35%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.43 (br, 1H), 4.47 (m, 4H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 462 (M + H)+.
실시예 15
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[7- 메톡시 -6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 15A 단계 1: 실시예 6A 단계 1에 기재된 절차에 따라서, DMF(20㎖) 내 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(5.00g, 27.4mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(4.96g, 35.7mmol), 및 K2CO3 (4.6g, 32.9mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하여 메틸 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 고체로서 수득하였다(5.6g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 15A 단계 2. 실시예 6A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, AcOH(60㎖) 내 메틸 4-메톡시-3-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(5.6g, 23.3mmol) 및 Ac2O (12㎖)의 용액에 퓨밍 질산(90%, 4㎖)을 떨어뜨렸다. 반응물을 50℃에서 3 시간 동안 가열시켰고, 잔여물은 0~15%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트를 고체로서 수득하였다(3.67g, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 15A 단계 3. 실시예 6A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, EtOAc(60㎖) 내 메틸 4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(3.67g, 12.9mmol) 및 Pd/C(10%, 0.4g)의 혼합물을 1 기압의 수소 하, 실온에서 밤새 교반시켜 메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트를 고체로서 수득하였다(3.05g, 93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (m. 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 15A 단계 4. 실시예 6A 단계 4에 기재된 절차에 따라서, 포름아미드(15.25㎖) 내 메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(3.05g, 11.9mmol) 및 AcOH(5.4㎖)의 혼합물을 140℃에서 밤새 가열하여 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(2.07g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.0 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.32 (s, 3H).
실시예 15A 단계 5. 실시예 6A 단계 5에 기재된 절차에 따라서, 톨루엔(10㎖) 내 7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(0.6g, 2.4mmol) 및 POCl3(1㎖)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하여 4-클로로-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(0.445g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.33 (s, 3H).
실시예 15B. 실시예 50에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(10㎖) 내 실시예 1A 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.201g, 0.73mmol), 이전 단계의 4-클로로-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(0.195g, 0.73mmol), 및 Cs2CO3(0.261g, 0.8mmol)의 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 가열하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.13 (br 및 s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 15C. CH2Cl2 및 MeOH 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 및 Et2O용액(1㎖) 내의 1.0M HCl을 사용하여 실시예 6B 단계 2에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.211g, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.36 (br, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 16
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16A 단계 1: DMF(40㎖)에 포타슘 카보네이트(9.1g, 65.9mmol) 및 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(10.0g, 54.9mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 30분간 교반하였다. 1-브로모-2-클로로에탄(11.0g, 76.8mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 60℃에서 밤새 가열하였는데, 이 때 과량의 1-브로모-2-클로로에탄(5.5g, 38.4mmol)을 첨가하였고, 가열은 8시간 동안 지속하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 H2O로 희석하고, 여과하였고, 고체는 EtOAc로 세척하여 메틸 3-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤조에이트(4.04g, 16.6mmol, 30%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 245 (M + H)+.
실시예 16A 단계 2: 메틸 3-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤조에이트(4.0g, 16.3mmol)를 아세트산(42㎖) 및 아세트산 무수물(8.5㎖)에 첨가하였고, 그 후 70%의 질산(2.8㎖)을 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 여과시킨 후, H2O로 세척하여 메틸 5-(2-클로로에톡시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(4.08g, 14.1mmol, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
실시예 16A 단계 3: 아르곤 하, EtOAc(150㎖) 및 MeOH(50㎖) 내의 메틸 5-(2-클로로에톡시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(4.07g, 14.1mmol)에 10%의 Pd/C(palladium on carbon)를 첨가하였다. 플라스크를 H2(g)로 가득 채우고, H2(1 atm) 하에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공상태에서 농축시켜, 메틸 2-아미노-5-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤조에이트(3.61g, 13.9mmol, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (s, 1H), 6.52 (br s, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 260 (M + H)+.
실시예 16A 단계 4: 에탄올 내의 메틸 2-아미노-5-(2-클로로에톡시)-4-메톡시벤조에이트(3.61g, 13.9mmol) 용액에 포름아미딘 히드로클로라이드를 첨가하였고, 혼합물은 밀봉된 튜브 안에서 130℃의 온도로 밤새 가열하였다. 반응물은 실온까시 냉각하였고, 여과하여 6-(2-클로로에톡시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(3.05g, 12.0mmol, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.92 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 255 (M + H)+.
실시예 16B: 이전 단계의 중간체 6-(2-클로로에톡시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(5.0g, 19.6mmol)을 실시예 4A 단계 2에 기재된 절차에 따라서 반응시켜 4-클로로-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린(4.3g, 15.8mmol, 80%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
실시예 16C: THF 내의 세슘 카보네이트 슬러리에 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(2.02g, 7.3mmol)를 첨가하였다. 실온에서 약 15분 간 교반한 후, 이전 단계의 클로라이드 중간체(2.0g, 7.3mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(10~50%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(2.15g, 4.2mmol, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 5H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H)+.
실시예 16D. 이전 단계의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol)는 N,N'-디메틸포름아미드 내의 피페리딘(0.116㎖, 1.17mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(0.39mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(0.78mmol)로 처리하였다. 혼합물은 60℃까지 56시간 동안 가열하였고, 실온까지 냉각하였다. 물을 첨가하였고, 고체는 여과시키고 건조하였다. 조 고체는 예비 HPLC(페닐 헥실 역상 컬럼)로 정제하였고, 수득된 고체는 물(10㎖) 및 몇 방울의 메탄올로 분말화한 후, 여과하고 고진공 하에서 건조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(29mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.26-4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.72-2.76 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.48-1.52 (m, 4H), 1.37-1.39 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
실시예 17
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 에톡시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16D에 기재된 절차에 따라서 실시예 16C 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol)를 4-피페리딘메탄올(135mg, 1.17mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(36mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.20-4.50 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.00-1.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
실시예 18
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16D에 기재된 절차에 따라서 실시예 16C 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol)를 N-메틸 피페라진(0.130㎖, 1.17mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(18mg, 8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26-4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 576 (M + H)+.
실시예 19
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16D에 기재된 절차에 따라서 실시예 16C의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.144㎖, 1.17mmol)으로부터 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(28mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26-4.35 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 9H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
실시예 20
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16D에 기재된 절차에 따라서 실시예 16C의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol) 및 모르폴린(0.102㎖, 1.17mmol)으로부터 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(28mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.30-4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 4H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 563 (M + H)+.
실시예 21
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 21A 단계 1: DMF(80㎖)에 포타슘 카보네이트(5.7g, 41.1mmol)와 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(5.0g, 27.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃까지 냉각하였고, DMF(10㎖) 내 1-브로모-3-클로로프로판(8.64g, 57.9mmol)을 30 분에 걸쳐 떨어뜨렸다. 혼합물은 실온까지 데워지도록 밤새 두었다. 대부분의 DMF를 진공 상태에서 제거하고, 남은 오일은 H2O로 희석하고 여과하여 메틸 3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.65g, 25.8mmol, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H)+.
실시예 21A 단계 2: 실시예 16A 단계 2 에 기재된 바와 같이 메틸 3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.65g, 25.7mmol)를 질산과 반응시켜 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(6.70g, 22.1mmol, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H).
실시예 21A 단계 3: 실시예 16A 단계 3에 기재된 방식으로 EtOAc(100㎖) 내 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(6.70g, 22.1mmol)를 10%의 Pd/C의 존재 하에 H2와 반응시켜 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.0g, 22.0mmol, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 8H), 2.14 - 2.06 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
실시예 21A 단계 4: 실시예 16A 단계 4에 기재된 방식으로 EtOAc 내 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.0g, 21.9mmol)를 포름아미딘 히드로클로라이드와 반응시켜 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(4.48g, 16.7mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 269 (M + H)+.
실시예 21A 단계 5: 실시예 4A 단계 2에 기재된 방식에 따라서 중간체 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(3.5g, 13.0mmol)을 POCl3와 반응시켜 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린(3.2g, 11.2mmol, 86%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 287 (M + H)+.
실시예 21B: 실시예 16C에 기재된 방식에 따라서 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(1.92g, 6.97mmol) 및 이전 단계의 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린(2.0g, 6.97mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(2.00g, 3.8mmol, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
실시예 21C: 밀봉된 반응 플라스크 안에서 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.38mmol)를 무수 DMF 3㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 테트라부틸 암모늄 이오다이드(140mg, 0.38mmol)를 첨가하였고 이후 N-메틸피페라진(0.127㎖, 1.14mmol)을 첨가하였고, 반응물은 60℃에서 56시간 동안 가열하였다. 이 시간이 끝날 때, 물 10㎖를 첨가하였고, 결과 고체는 여과로 제거하였다. 고체는 60분에 걸쳐서 30~50%의 ACN/H2O 구배의 페닐-헥실 역상 컬럼을 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 피크를 농축하고, 포화 소듐 비카보네이트로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과된 후 농축하여 15.75mg의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 590 (M+H)+.
실시예 22
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 21C에 기재된 방식에 따라서, 실시예 21B 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.38mmol)를 모르폴린(99㎕, 1.14mmol), 디이소프로필에틸 아민(199㎕, 1.14mmol), 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(140mg, 0.38mmol)와 반응시켰다. 60℃에서 밤새도록 가열시킨 후, 반응물은 실온까지 냉각하였고, 물 10㎖를 첨가하였다. 결과 침전물을 여과로 수집하였고, 60분에 걸쳐서 35~55%의 아세토니트릴/물 구배로 용출하는 페닐-헥실 역상 컬럼에서 HPLC를 수행하여 정제하였다. 주요 피크를 수집하였고, 포화 소듐 비카보네이트로 pH 8까지 중화하였으며 에틸 아세테이트로 2번 추출하였다. 추출물은 혼합하였고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하여 고체가 되었다. 고체는 20:1의 메탄올 물로 분말화하였고, 고체는 여과로 제거하고 건조하여 표제 화합물 72mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.5-2.35 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
실시예 23
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
N-메틸피페라진을 피페리딘(0.113㎖, 1.14mmol)으로 치환하여 실시예 21C에 사용한 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하였다. 표제화합물(38.76mg)을 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.4-2.2 (m, 6H), 2.0 (m, 2H), 1.5(m, 4H), 1.3 (m, 11H). LC-MS (ESI) m/z 575 (M+H)+.
실시예 24
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(3-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
N-메틸피페라진을 4-피페리딘메탄올(131mg, 1.14mmol)로 치환하여 실시예 21C에 사용한 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하였다. 동일한 조건 하에서 정제를 실시하였다. 표제화합물(27.3mg)을 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.1-1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (s, 9H), 1.2 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M+H)+.
실시예 25
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
N-메틸 피페라진을 1-메틸술포닐 피페라진(182mg, 1.14mmol)로 치환하여 실시예 21C에 사용한 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하였다. 동일한 조건 하에서 정제를 실시하였다. 표제화합물(52.69mg)을 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.7 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 654 (M+H)+.
실시예 26
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-일)-프 로폭시 ]-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
실시예 21B의 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.38mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(2㎖) 내의 티오모르폴린-1,1-디옥사이드(154mg, 1.14mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(140mg, 0.38mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(135㎕, 0.76mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 60℃까지 56시간 동안 가열하였고, 실온까지 냉각하였다. 물을 첨가하였고, 고체는 여과하여 건조하였다. 조 고체는 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였고, 수득된 고체는 물 및 메탄올 몇방울로 분말화되었으며, 그 후 여과하여 고진공 하에서 건조하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아(46.40mg, 20%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (bs, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.34 (bs, 4H), 2.93 (bs, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.18 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+.
실시예 27
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 27A 단계 1: DMF(100㎖) 내 4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(12g, 65.8mmol) 및 포타슘 카보네이트(36.3g, 263mmol) 용액에 1-브로모-3-클로로-프로판(32.5㎖, 329mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 주위 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였고, 에틸 아세테이트 층은 물 및 염수로 세척하였다. 유기층은 건조하였고(Na2SO4), 농축하여 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(15g, 88%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.75 (t, 2H), 2.30 (q, 2H).
실시예 27A 단계 2: 아세트산(185㎖)에 단계 1의 중간체(26.4g, 102mmol)를 넣고, 아세트산 무수물(15㎖)을 첨가하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 90% 질산(15㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 10~15분 동안 교반하였고, 그 후 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 냉각하였고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층은 소듐 비카보네이트 수용액으로 세척하였고, 농축하여 순수 화합물4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산메틸 에스테르(29.14g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 2.21 (q, 2H).
실시예 27A 단계 3: 에틸 아세테이트: 메탄올 (3:1, 1L) 내의 단계 2의 중간체(29.14g, 95.8mmol) 용액에 10%의 Pd/C(3g)를 첨가하였다. 혼합물은 H2 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드로 여과하였고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물은 건조될 때까지 증발하여서 순수 2-아미노-4-(3-클로로-프로폭시)-5-메톡시-벤조산메틸 에스테르(24.2g, 94%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.74 s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), LC-MS (ESI)m/z 274 (M+H)+.
실시예 27A 단계 4: 에탄올 내 단계 3의 중간체 용액(4.2g, 15.35mmol)에 포름아미딘 히드로클로라이드(2.97g, 36.96mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 밀봉된 튜브 안에서 140℃의 온도로 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 형성된 침전물은 여과하고, 에탄올로 세척된 후 건조하여 순수 화합물7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-올(2.32g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.93 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.88 ( s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), LC-MS (ESI)m/z 269 (M+H)+.
실시예 27A 단계 5: 압력 용기 안의 톨루엔(30㎖) 내 단계 4의 중간체(3.00g, 11.16mmol)의 용액에 포스포러스 옥사이클로라이드(8㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 125℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 혼합물은 건조될 때까지 농축하였고, 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액은 물과 염수로 세척하였고, 건조된 후(Na2SO4) 농축하여 순수 화합물 4-클로로-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린(2.51g, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 2.25 (q, 2H). LC-MS (ESI)m/z 287 (M+H)+.
실시예 27B: THF 내의 실시예 1A의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시-페닐)-우레아(300mg, 1.089mmol) 및 이전 단계의 (4-클로로-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린(343.96mg, 1.119mmol) 용액에 Cs2CO3(532.2mg, 1.63mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층은 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층은 건조하였고(Na2SO4), 건조될 때까지 농축하였다. 조 화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 화합물 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(310mg, 61%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (2, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 526 (M+H)+.
실시예 27C: 밀봉된 반응기 안에서 이전 단계의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(300mg, 0.57mmol)가 건조 DMF 10㎖에 용해하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(220mg, 1.7mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(210mg, 0.57mmol) 및 모르폴린(149mg, 1.7mmol)을 첨가하였다. 반응물은 60℃까지 48시간 동안 가열하였다. 그 후 용액을 100㎖의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 세 번 추출하고, 추출액은 혼합하고, 염수로 세척하며, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과된 후 농축하였다. 결과 오일은 18 컬럼 볼륨에 1~12%의 메탄올/디클로로메탄 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적당한 피크를 농축하였고, 그 후 13㎖ 의 디클로로메탄에 용해하였다. 여기에 에테르 내 3㎖의 1M HCl을 첨가하였고, 용액은 고체가 될 때까지 농축하였다. 고체는 최소양의 메탄올에 용해하였고 에테르를 첨가함으로써 염이 침전하였다. 결과 침전물이 진공 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다(264mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.7 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.54 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.3 (m, 3H), 1.30 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 577 (M+H)
실시예 28
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 27B의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol) 용액에 N-메틸 피페라진(0.142㎖, 1.281mmol)을 첨가하고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.223㎖, 1.281mmol)과 테트라부틸 암모늄 이오다이드(157.72mg, 0.427mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐-헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하였다. 적당한 분획물(fraction)을 농축하고 그 후 에테르로 분말화하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(46mg, 18%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.55-2.30 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (m,2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 590 (M+H)+.
실시예 29
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(4- 히드록시메틸 ) 피페리딘-1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 28에 기재된 방식으로 실시예 27B의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol)를 피페리딘-4-일-메탄올(147mg, 1.281mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-히드록시메틸) 피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(86mg, 33% )를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.65 (d, 2H), 1.30 (s, 10H), 1.15 (m 2H); LC-MS (ESI)m/z 605 (M+H)+.
실시예 30
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내의 실시예 27B의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol) 용액에 2-피페라진-1-일-에탄올(0.157㎖, 1.281mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.223㎖, 1.281mmol) 및 테트라부틸암모늄 이오다이드(157.72mg, 0.427mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 2일 간 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐-헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(68mg, 26%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (brs, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 12H), 2.00 (m,2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 620 (M+H)+.
실시예 31
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[3-(3-히드록시- 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-6-메 톡 시- 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
실시예 28에 기재된 방식으로 실시예 27B의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol)를 피롤리딘-3-올(0.103㎖, 1.281mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아(16mg, 4%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.70 (brs, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.80-2.30 (m, 6H),1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
실시예 32
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 30 에 기재된 방식으로 실시예 27B의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol)를 1-메탄술포닐-피페라진(140.2mg, 0.854mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸 술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(51mg, 18%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (m, 5H), 2.88 (s, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 654 (M+H)+.
실시예 33
(S)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
건조 N, N-디메틸포름아미드(5㎖) 내의 실시예 27B의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(102mg, 0.194mmol), (S)-3-피롤리딘올(51mg, 0.582mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(75mg, 0.582mmol) 및 테트라부틸암모늄 이오다이드(71mg, 0.194mmol)의 교반 용액이 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖)간에 배분하였고, 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, 건조되었으며(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(용매 B = 0.05%의 HOAC/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 의 구배로 용출되는 페닐-헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하였다. 혼합된 분획물들을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였고, 수층은 디클로로메탄(2 x 50㎖) 내 20%의 메탄올 혼합물로 추출하였다. 감압 하에 농축하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(16mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (brs, 1H), 7.68 (brs, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.34-4.40 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.67-2.68 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
실시예 34
(R)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 27B의 (1-(5-Tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(210mg, 0.4mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(4㎖) 내 (R)-(+)-3-피롤리딘올(65㎕, 0.8mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(148mg, 0.4mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(69㎕, 0.4mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(4㎖)을 첨가하였고 침전고체가 여과하여 건조하였다. 고체 잔여물은 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였다. 수득된 고체는 물로 분말화하여 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(37.76mg, 16%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.67-1.4 (m, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
실시예 35
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 35A 단계 1: DMF(100㎖) 내 4-히드록시-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(10g, 54.8mmol) 및 포타슘 카보네이트(22.75g, 164.4mmol)의 용액에 1-브로모-2-클로로-에탄(22.7㎖, 274mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 70℃에서 3시간 동안 가열하였고, TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하였고, 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하였다. 유기층이 건조하였고(Na2SO4), 농축하여 4-(2-클로로-에톡시)-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(13.1gm, 97%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90 (m, 8H).
실시예 35A 단계 2: 아세트산(30㎖) 내에 중간체 4-(2-클로로-에톡시)-3-메톡시-벤조산메틸 에스테르(2.7g, 11.03mmol)를 녹이고, 아세트산 무수물(6㎖)을 첨가하였다. 용액은 0℃까지 냉각하였고 90%의 질산(2㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 주위 온도에서 10-15 동안 교반하였고, 그 후 50℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료를 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물은 냉각하였고, 분쇄된 얼음에 부어졌다. 형성된 침전물은 여과하고 건조하여 순수한 4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산메틸 에스테르(2.73g, 85 %)를 황색 고체로서 수득하였다 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.10-3.90 (m, 5H), 3.80 (m, 3H).
실시예 35A 단계 3: 에틸 아세테이트 (30㎖) 내 4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-니트로-벤조산메틸 에스테르(2.7g, 9.32mmol)의 용액에 10%의 Pd/C(405mg)를 첨가하였고, 혼합물은 H2하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 사용하여 여과하였고 과량의 에틸 아세테이트로 세척하여 건조될 때까지 증발하여 순수한 2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산메틸 에스테르(2.40g, 99%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (s, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.70 s, 3H), 3.65 (s, 3H), LC-MS (ESI) m/z 260 (M+H)+.
실시예 35A 단계 4: 에탄올 내 2-아미노-4-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-벤조산메틸 에스테르(2.4g, 9.24mmol)의 용액에 포름아미딘 히드로클로라이드(2.97g, 36.96mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 130℃에서 밀봉된 튜브 안에서 8시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물은 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조하여 순수 화합물 7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-올(2.25g, 96%)을 회색이 도는 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), LC-MS (ESI) m/z 255 (M+H)+.
실시예 35A 단계 5: 압력 용기 내에서 톨루엔(25㎖) 내 4-클로로-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린(3.00g, 11.77mmol)의 용액에 포스포러스 옥사이클로라이드(5㎖)를 첨가하였고, 혼합물은 125℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 혼합물은 건조될 때까지 증발하였고, 그 후 과량의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액은 물과 염수로 세척하였고, 건조하였고(Na2SO4), 그 후 농축하여 순수 화합물 4-클로로-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린(2.5g, 78 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 273 (M+H)+.
실시예 35B: THF 내 실시예 1A의 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시-페닐)-우레아(300.13mg, 1.098mmol) 및 이전 단계의 (4-클로로-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린(300mg, 1.098mmol) 용액에 Cs2CO3 (532.7mg, 1.64mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액은 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층은 건조하였고(Na2SO4), 건조될 때까지 농축하여 순수 화합물 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(525mg, 93%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.00 (m, 5H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M+H)+.
실시예 35C: DMF(3㎖) 내 실시예 35B 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.439mmol)의 용액에 모르폴린(114.86mg, 1.318mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.229㎖, 1.318mmol) 및 테트라부틸암모늄 이오다이드(162.3mg, 0.439mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물이 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(51mg, 21 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60-7.35 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.45 (s,1H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 563 (M+H)+.
실시예 36
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 35B 의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.439mmol)의 용액에 N-메틸 피페라진(0.146㎖, 1.317mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.229㎖, 1.317mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(162.15mg, 0.439mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 2일 간 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물이 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(21mg, 8%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.82-2.25 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 576 (M+H)+.
실시예 37
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[2-(4- 히드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
실시예 35B 의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올(0.103㎖, 1.281mmol)이 실시예 36에 기재된 방식으로 반응하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아(41mg, 16% )를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.25 (s, 10H), 1.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M+H)+.
실시예 38
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 35B의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.427mmol) 및 2-피페라진-1-일-에탄올(0.161㎖, 1.317mmol)을 실시예 36에 기재된 방식으로 반응시켰다. 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 (33mg, 13% )를 흰색 고체로서 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (brs, 1H), 9.25 (brs, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.85-2.30 (m, 12H), 1.25 (m, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M+H)+.
실시예 39
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[2-(1,1- 디옥소 -1 l6 - 티오모르폴린 -4-일)- 에톡시 ]-6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 35B의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(225mg, 0.439mmol)의 용액에 티오모르폴린-1,1-디옥사이드(178mg, 1.317mmol)를 첨가하였고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.229㎖, 1.317mmol) 및 테트라부틸암모늄 이오다이드(162.15mg, 0.439mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 5일간 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물이 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐-헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아(29mg, 11%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80-9.15 (brs, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 8H), 2.60 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M+H)+.
실시예 40
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )우레아의 제조
실시예 40A 단계 1: 2.5M NaOH(aq)(10㎖) 내 5-히드록시-2-니트로벤즈알데하이드(1.0g, 6.0mmol)에 100℃에서 35%의 H2O2(12㎖)가 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였고, 혼합물은 환류에서 밤새 가열하였다. 용액은 10%의 H2SO4로 산성화하였고, EtOAc(2 x 100㎖)로 추출되었으며, 혼합 유기층은 H2O 및 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조하였고, 여과되었으며 진공상태에서 농축하여 5-히드록시-2-니트로벤조산(1.03g, 5.63mmol, 94%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 182 (M - H)+.
실시예 40A 단계 2: MeOH(125㎖)에 5-히드록시-2-니트로벤조산(1.02g, 5.6mmol)을 첨가하였고, 이어서 티오닐 클로라이드(~4㎖)를 한 방울씩 첨가하며 혼합물은 환류 하에서 밤새 가열하였다. 용액은 실온까지 냉각하였고, 진공 상태에서 농축되었으며, MeOH에서 두 번 재농축하였고, EtOAc에 용해되었으며, H2O 및 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며, 여과하고, 진공상태에서 농축하여 메틸 5-히드록시-2-니트로벤조에이트(1.09g, 5.5mmol, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 196 (M - H)+.
실시예 40A 단계 3: DMF(50㎖) 내 메틸 5-히드록시-2-니트로벤조에이트(1.08g, 5.5mmol)에 포타슘 카보네이트 (1.52g, 11mmol)를 첨가하였고, 이어서 1-브로모-2-메톡시에탄(1.55㎖, 16.4mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물은 H2O로 희석하였고, EtOAc로 추출되었으며, 유기층은 H2O 및 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며, 여과하였고, 진공상태에서 농축되었으며, 컬럼 크로마토그래피(12-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(1.08g, 4.2mmol, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.29 (dd, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 256 (M + H)+.
실시예 40A 단계 4: 아르곤 하에서 5-(2-메톡시에톡시)-2-니트로벤조에이트(1.08g, 4.2mmol)에 10%의 Pd/C(Palladium on carbon) 및 MeOH(20㎖)를 첨가하였다. 플라스크를 H2(g)로 가득 채우고 H2(1 atm) 하에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였고, 진공상태에서 농축하여 메틸 2-아미노-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(964mg, 4.2mmol, 100%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+.
실시예 40A 단계 5: 무수 EtOH(25㎖) 내 메틸 2-아미노-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(964mg, 4.2mmol)에 포름아미딘 히드로클로라이드(1.4g, 17.2mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 밀봉된 튜브에서 130℃로 밤새 가열하였다. 혼합물은 실온까지 냉각하였고 여과하여 4-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(871mg, 4.0mmol, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.21 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 221 (M + H)+.
실시예 40A 단계 6: 실시예 4A 단계 2 에 기재된 바와 같이 4-히드록시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (870mg, 3.9mmol)을 POCl3와 반응시켜 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(662mg, 2.8mmol, 71%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
실시예 40B: 실시예 16C 의 절차를 사용하여 실시예 1A 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(138mg, 0.5mmol) 및 실시예 40A 단계 5 의 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(119mg, 0.5mmol)으로부터 표제화합물을 제조하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(45mg, 0.094mmol, 20%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
실시예 41
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-( 메틸술포닐 ) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 41A 단계 1: DMF(80㎖)에 포타슘 카보네이트 (5.7g, 41.1mmol) 및 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(5.0g, 27.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃까지 냉각하였고, DMF(10㎖) 내 1-브로모-3-클로로프로판(8.64g, 57.9mmol)을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물은 밤새 실온까지 데워지도록 두었다. 진공상태에서 대부분의 DMF를 제거한 후, 잔존 오일은 H2O로 희석하였고, 여과하여 메틸 3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.65g, 25.8mmol, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H)+.
실시예 41A 단계 2: 실시예 16A 단계 2에 기재된 방식으로 메틸 3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.65g, 25.7mmol)를 질산과 반응시켜 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(6.70g, 22.1mmol, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 2H).
실시예 41A 단계 3: 실시예 16A 단계 3에 기재된 방식으로, EtOAc(100㎖) 내 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(6.70g, 22.1mmol)를 10% Pd/C로 반응시켜 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.0g, 22.0mmol, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (s, 1H), 6.49 (br s, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 8H), 2.14 - 2.06 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
실시예 41A 단계 4: 실시예 16A 단계 4에 기재된 방식으로, EtOAc 내 이전 단계의 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤조에이트(6.0g, 21.9mmol)를 포름아미딘 히드로클로라이드와 반응시켜 실시예 16A 단계 4에서와 마찬가지로 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(4.48g, 16.7mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 269 (M + H)+.
실시예 41B 단계 1: N,N-디메틸포름아미드(40㎖, 아르곤으로 정화됨)에 세슘 카보네이트(1.43g, 4.4mmol) 및 이전 단계의 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(1.08g, 4.0mmol)을 첨가하였고, 이 때 10분 동안 메탄티올(g)을 거품 형태로 반응물에 넣었다. 혼합물은 실온에서 추가 60분 동안 교반하였고, H2O에 붓고 여과하여 4-히드록시-7-메톡시-6-(3-(메틸티오)프로폭시)퀴나졸린(877mg, 3.13mmol, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+.
실시예 41B 단계 2: 0℃ 에서 디클로로메탄(20㎖)에 4-히드록시-7-메톡시-6-(3-(메틸티오)프로폭시)퀴나졸린(870mg, 3.1mmol)을 첨가하였고, 이어서 3-클로로퍼벤조산(2.7g, 15.7mmol)을 첨가하였다. 용액은 10분 동안 교반하였고, DCM으로 희석되었으며, 여과하여 4-히드록시-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(710mg, 2.28mmol, 73%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.07 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+.
실시예 41B 단계 3: 이전 단계의 중간체4-히드록시-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(700mg, 2.24mmol)을 실시예 4A 단계 2 에 기재된 방식으로 POCl3와 반응시켜 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(480mg, 1.45mmol, 65%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 331 (M + H)+.
실시예 41C: 실시예 1A 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(124mg, 0.45mmol)를 무수 테트라히드로 퓨란(2.5㎖) 내 세슘 카보네이트(294mg, 0.90mmol)로 처리하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 이전 단계의 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시) 퀴나졸린(149mg, 0.45mmol)을 현탁액에 첨가하였고, 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 조 혼합물은 에틸 아세테이트/물에서 획득하였고 추출하였다. 유기 분획물은 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시) 퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(10.3mg, 4%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
실시예 42
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-( 메틸술포닐 ) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 42A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴에 기재된 방법에 따라서 에틸 2-이소부티레이트(10g, 74.62mmol)로부터 제조하여 4-플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였으며(8g, 83%), 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 2H), 1.54 (d, J = 21 Hz, 6H).
실시예 42A 단계 2: 실시예 122A 단계 2의 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 4-플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(6g, 47mmol)로부터 제조하여 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-아민을 담황색 고체로서 수득하였고(4.83g, 71%), 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1H), 4.48 (brs, 2H), 1.68 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+.
실시예 42A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트을 위해 기재된 방법에 따라서 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-아민(4.83g, 33.54mmol)으로부터 제조하여 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(6.04g, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (brs, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 1.74 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 265 (M + H)+.
실시예 42B: THF(10㎖)에 이전 단계의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(500mg, 1.9mmol), 3-아미노페놀(207mg, 1.9mmol) 및 디메틸아미노피리딘(60mg, 0.5mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 진공 상태에서 농축하였고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(10~50% EtOAc/헥산) 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(390mg, 1.4mmol, 74%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 280 (M + H)+.
실시예 42C: 실시예 16C 에 기재된 절차를 사용하여 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(84mg, 0.3mmol) 및 실시예 41B 단계 1의 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(76mg, 0.23mmol)으로부터 표제화합물을 제조하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(25~100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(81mg, 0.14mmol, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.66 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H)+.
실시예 43
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )우레아의 제조
실시예 43A: 7-(벤질옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(5g, 19.8mmol)을 티오닐 클로라이드(50㎖) 및 무수 N,N'-디메틸포름아미드(0.5㎖)로 처리한 후 80℃까지 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고 잔여물은 디클로로메탄에 용해하고 0℃까지 냉각되었으며, 소듐 비카보네이트의 포화 용액으로 Ph를 염기(pH=8)로 조정하였다. 유기층을 분리하였고, 물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기물은 혼합하고, 건조되며(MgSO4), 감압 하에 농축하여 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린(4.75g, 89%)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.97-7.46 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 4H), 5.35 (s, 2H); LC-MS (ESI) m/z 271 (M + H)+.
실시예 43B 단계 1: 실시예 41C에 기재된 절차에 따라서, 실시예 1A 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(1.02g, 3.7mmol)를 무수 테트라히드로퓨란(10㎖) 내 7-(벤질옥시)-4-클로로퀴나졸린(1g, 3.7mmol) 및 세슘 카보네이트(24g, 7.4mmol)와 반응시켰고, 혼합물은 50℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물은 디클로로메탄으로 분말화하여 1-(3-(7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아(725mg, 38%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.57-7.38 (m, 9H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
실시예 43B 단계 2: 1-(3-(7-(벤질옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아(725mg, 1.42mmol)를 트리플루오로아세트산(7㎖)으로 처리하고 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매는 감압 하에서 제거하였고 잔여물은 에틸 아세테이트/물에 용해하였다. 용액은 포화 소듐 비카보네이트(pH = 8)로 중화하였고, 유기층은 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 분획물은 혼합하고, 건조하였으며(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 고체는 에틸 아세테이트로 분말화하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(358mg, 60%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (d, 1H) 6.49 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 420 (M + H)+.
실시예 43B 단계 3: 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(126mg, 0.3mmol)를 무수 N,N'-디메틸포름아미드(3㎖) 내 세슘 카보네이트(117mg, 0.36mmol)로 처리하였으며, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모에틸메틸에테르(50mg, 0.36mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 밤새 교반하였다. 세슘 카보네이트는 여과하였고, 잔여물은 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(21.16mg, 15%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
실시예 44
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-( 메틸술포닐 ) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 44A 단계 1: DMSO(2.75㎖, 38.3mmol)에 3-아미노티오페놀(4.07㎖, 38.3mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 90℃에서 4 시간 동안 가열하였고, 그 후 6N의 HCl(40㎖)에 부었다. 황색 고체를 여과하였고, 진공 하에 농축하여 3,3'-디설페인디일디아닐린-xHCl(6.7g, 17-23mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 249 (M + H)+.
실시예 44A 단계 2: DMF(50㎖)에 트리에틸아민(10㎖), 3,3'-디설페인디일디아닐린-xHCl(1.98g) 및 5-tert-부틸-3-이소시아나토이속사졸(1.81g, 11mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 50℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 H2O에 부었고, EtOAc(2 x 250㎖)로 추출하였으며, 혼합 유기층들은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여, 여과하고, 진공상태에서 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피(25~100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1,1'-(3,3'-디설페인디일비스(3,1-페닐렌))비스(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아)(2.2g, 3.8mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
실시예 44A 단계 3: 빙초산(40㎖)에 1,1'-(3,3'-디설페인디일비스(3,1-페닐렌))비스(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아)(2.2g, 3.8mmol) 및 아연가루(1.24g, 19mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 밤새 가열하였고, 실온까지 냉각하였고, AcOH를 디캔트하고 농축하였다. 조 고체는 1N의 NaHSO4 수용액 안에서 초음파 처리하였고, EtOAc로 추출하였고, 유기층은 MgSO4로 건조하였고, 여과하였고, 진공 상태에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(15~50%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(1.08g, 3.7mmol, 49%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 291 (M + H)+.
실시예 44B: 0℃까지 냉각된 무수 테트라히드로퓨란(2㎖) 내 소듐 하이드라이드(11mg, 0.44mmol)의 현탁액에 테트라히드로퓨란(1㎖) 내 이전 단계의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(117mg, 0.40mmol)를 용액으로서 첨가하였고, 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 41B 단계 1의 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(133mg, 0.40mmol)을 첨가하였고, 결과 혼합물은 0℃에서 교반하였고, 천천히 실온에 도달하도록 두었다. 추가적인 1시간 동안의 교반 후, 혼합물은 에틸 아세테이트/물에서 획득하였고 추출하였다. 혼합 유기층은 건조하였고(MgSO4), 감압 하에서 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(10.30mg, 4%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.35 (2H), 3.07 (s, 3H), 2.28 (bs, 2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
실시예 45
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 44A에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(223mg, 0.83mmol)를 무수 테트라히드로퓨란(8㎖) 내 세슘 카보네이트(325mg, 1.0mmol)로 처리하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 15A 의 4-클로로-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(149mg, 0.45mmol)을 현탁액에 첨가하였고, 혼합물은 50℃까지 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각된 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/디클로로메탄 1:1)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(218mg, 50%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 524 (M + H)+.
실시예 46
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
THF(20㎖) 내 소듐 하이드라이드(53mg, 2.2mmol)의 슬러리에, 이전에 기재된 바와 같이 제조된 실시예 44A에 기재된 티올(582mg, 2.0mmol)을 첨가하였고, 용액은 실온에서 가스 발생이 멈출 때까지 교반하였다. 추가 30분의 교반 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(448mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물은 진공 상태에서 농축하였다. 결과 고체는 EtOAc로 희석하였고, 유기층은 포화 NaHCO3 수화물 및 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며, 진공 상태에서 농축하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25~100% EtOAc/헥산)로 정제하여1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다. 화합물은 EtOAc(5㎖)에 용해하였고, 디옥산(0.2㎖, 0.8mmol) 내 4N의 HCl을 첨가하였다. 혼합물은 초음파 처리하였고, 교반되었으며, 진공 상태에서 농축하여 생성물(300mg, 0.58mmol, 29%)을 모노-히드로클로라이드로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
실시예 47
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디플루오로퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 44A 에 기재된1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(87mg, 0.3mmol) 및 실시예 4A 단계 2의 4-클로로-6,7-디플루오로퀴나졸린(60mg, 0.3mmol)으로 실시예 46에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(50mg, 0.11mmol, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + Na)+.
실시예 48
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 44A 에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(116mg, 0.4mmol) 및 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(78mg, 0.4mmol)으로부터 실시예 46에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하였고, 그 상응하는 히드로클로라이드 염이 실시예 X4 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(143mg, 0.30mmol, 75%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 49
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 44A에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(87mg, 0.3mmol) 및 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(59mg, 0.3mmol)으로부터 실시예 46에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하였고, 그 상응하는 히드로클로라이드염을 실시예 4B 단계 2에 기재된 바와 같이 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 모노-히드로클로라이드(76mg, 0.15mmol, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 50
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ] 우레아의 제조
이소프로판올(10㎖) 내 실시예 44A에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.146g 0.5mmol), 실시예 6B 단계 1 의 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린(0.12g, 0.5mmol), 및 Cs2CO3 (0.161mg, 0.5mmol)의 혼합물을 70℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 이것을 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4 로 건조하였고 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산을 용출액으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.118g, 48%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (1H), 5.91 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.58 (t, 3H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 51
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(6,7- 디에톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ] 우레아의 제조
실시예 50에 기재된 바와 같이, 실시예 44A의 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.117g, 0.4mmol)를 이소프로판올(10㎖) 내 실시예 13A 의 4-클로로-6,7-디에톡시퀴나졸린(0.101g, 0.4mmol) 및 Cs2CO3(0.130g, 0.4mmol)와 70℃에서 4 시간 동안 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.131g, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.26 (m 4H), 1.45 (m, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 52
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 52A: 실시예 50에 기재된 바와 같이, 실시예 44A의 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.105g, 0.36mmol)를 이소프로판올(8㎖) 내 실시예 7A의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(0.134g, 0.5mmol) 및 Cs2CO3(0.325g, 1mmol)와 70℃에서 4 시간 동안 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (m 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 52B: 실시예 6B 단계 2 에 기재된 방식으로 Et2O 용액 내 1.0M HCl(2 당량)에 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 첨가하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.16g, 80%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 524 (M + H)+.
실시예 53
1-{3-[6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 }-3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일) 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 53A: 실시예 50에 기재된 바와 같이, 이소프로판올(5㎖) 내 실시예 44A에 기재된 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.117g, 0.4mmol), 실시예 12A의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(0.125g, 0.4mmol) 및 Cs2CO3(0.20g, 0.6mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하여 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (m 4H), 3.78 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 53B: 실시예 6B 단계 2 에 기재된 바와 같이, CH2Cl2 및 MeOH 내 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아의 용액에 1.0M HCl/Et2O 용액(2 당량)을 첨가하였고 1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.098g, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H)+.
실시예 54
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(7,8- 디히드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3- g ] 퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ] 우레아 히드로클로라이드의 제조
실시예 54A: 실시예 50 에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(7㎖) 내 실시예 44A에 기재된 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.105g, 0.36mmol), 실시예 14A에 기재된 4-클로로-7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린(0.111g, 0.5mmol), 및 Cs2CO3(0.326g, 1mmol)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일티오]페닐)우레아를 고체로서 수득하였다.
실시예 54B: 실시예 6B 단계 2에 기재된 절차에 따라서, CH2Cl2 및 MeOH 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린 -4-일티오)페닐]우레아 용액에 1.0 M HCl/Et2O 용액을 첨가하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.113g, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.47 (m, 4H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 478 (M + H)+.
실시예 55
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[7- 메톡시 -5-( 테트라히드로 -2 H -피란-4- 일티오 )퀴나졸린-4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 50에 기재된 절차에 따라서, 이소프로판올(10㎖) 내 실시예 44A 에 기재된 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(0.204g, 0.7mmol), 실시예 94A 의 4-클로로-7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린(0.212g, 0.72mmol), 및 Cs2CO3(0.326g, 1mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.086g, 22%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.3 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.78 (m 1H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H)+.
실시예 56
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
밀봉 반응 용기 안에서 실시예 44A 에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(333mg, 1.14mmol)를 11㎖의 THF에 용해하였다. 이 용액에 세슘 카보네이트(447mg, 1.37mmol)를 첨가하였고, 용액은 30분 동안 교반하였다. 이 시간이 끝날 때 실시예 10A의 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린(273mg, 1.14mmol) 및 반응물을 50℃ 48 시간 동안 가열하였다. 반응물은 농축하고, 75분에 걸쳐 0~50%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크의 농축으로 표제화합물을 수득하였다(374mg, 66.5% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 494 (M+H)
실시예 57
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57A: 실시예 46 에 기재된 바와 같이 실시예 44A 에 기재된 중간체 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(1.01g, 3.5mmol)를 실시예 21 A 단계 5의 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린(1.0g, 3.5mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(1.69g, 3.12mmol, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
실시예 57B: 이전 단계의 우레아(200mg, 0.37mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(3㎖) 내 피페리딘(109㎕, 1.11mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드 (136mg, 0.37mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(129㎕, 0.74mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 60℃까지 56시간 동안 가열하였고, 실온까지 냉각하였다. 물(10㎖)을 첨가하였고, 고체를 여과하여 건조하였다. 조 고체는 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였고, 수득된 고체는 물(10㎖) 및 몇 방울의 메탄올로 분말화되었으며, 그 후 여과하였고 고진공 하에서 건조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(24.05mg, 11%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.51-2.36 (m, 6H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
실시예 58
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(3-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일)프로폭시)-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol) 및 4-피페리딘메탄올(127mg, 1.11mmol)을 이용하여 실시예 57B에 기재된 방식으로 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(35.75mg, 58%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.64 (d, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.16-1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
실시예 59
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol) 및 N-메틸 피페라진(123㎕, 1.11mmol)을 이용하여 실시예 57B에 기재된 방식으로 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(15.75mg, 7%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
실시예 60
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol) 및 N-메틸술포닐-피페라진(182mg, 1.11mmol)을 이용하여 실시예 57B에 기재된 방식으로 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(54.17mg, 22%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51-7.26 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.22 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 670 (M + H)+.
실시예 61
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진(136㎕, 1.11mmol)을 이용하여 실시예 57B에 기재된 방식으로 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(17.86mg, 7%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.36 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.19 (m,6H), 2.50-2.29 (m, 8H), 1,98 (bs, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 636 (M + H)+.
실시예 62
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-일)- 프로폭시 ]-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일설파닐 }- 페닐 )- 우레아
실시예 57B 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol) 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(150mg, 1.11mmol)를 이용하여 실시예 57B에 기재된 방식으로 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아(54.51mg, 23%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.11 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 641 (M + H)+.
실시예 63
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3- 모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 21C에 기재된 방식으로 실시예 57B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.37mmol)를 모르폴린(96㎕, 1.11mmol), 디이소프로필에틸 아민(193㎕, 1.11mmol), 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(136mg, 0.37mmol)와 반응시켰다. 정제 및 분리 단계로 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(49mg, 22% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.5-2.35 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 593 (M+H).
실시예 64
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-( 메틸술포닐 ) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
0℃까지 냉각된 무수 테트라히드로퓨란(2㎖) 내 소듐 하이드라이드(11mg, 0.44mmol)의 현탁액에 테트라히드로퓨란(1㎖) 내 실시예 44A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(117mg, 0.40mmol) 용액을 첨가하였고, 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 41B 단계 1의 4-클로로-7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린(133mg, 0.40mmol)을 첨가하였고, 결과 혼합물은 0℃에서 교반하였고, 천천히 실온이 되도록 하였다. 추가 1 시간의 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/물에 녹이고 추출하였다. 혼합된 유기층은 건조하였고(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(10.30mg, 4%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.35 (2H), 3.07 (s, 3H), 2.28 (bs, 2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 586 (M + H)+.
실시예 65
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 65A: 실시예 46 에 기재된 절차에 따라서 실시예 44A에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(1.07g, 3.70mmol)에 실시예 16B의 4-클로로-6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린(1.0g, 3.70mmol)을 첨가하였고 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(1.54g, 2.92mmol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
실시예 65B: 실시예 57B 에 기재된 바와 같이 이전 단계의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 피페리딘(0.112㎖, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(28mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.25-7.53 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 8H), 1.38-1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
실시예 66
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 에톡시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 16D에 기재된 바와 같이 실시예 65A의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 4-피페리딘메탄올(131mg, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(28mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26-7.52 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.00-1.15 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
실시예 67
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )퀴나졸린-4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B 에 기재된 바와 같이 실시예 65A의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 N-메틸 피페라진(0.126㎖, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(49mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26-7.49 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.20-2.60 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 592 (M + H)+.
실시예 68
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B 에 기재된 방식으로 실시예 65A의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.139㎖, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(32mg, 14%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.49 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.26-4.37 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 9H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 622 (M + H)+.
실시예 69
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B 에 기재된 방식으로 실시예 65A의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 1-메틸술포닐-피페라진(187mg, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(53mg, 21%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29-7.51 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.30-4.32 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.14-3.15 (m, 4H), 2.86-2.87 (m, 5H), 2.66-2.67 (m, 4H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 656 (M + H)+.
실시예 70
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일티오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 57B 에 기재된 방식으로 실시예 65A의 우레아 중간체(200mg, 0.38mmol) 및 모르폴린(0.099㎖, 1.14mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(29mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.49 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 4.30-4.32 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 4H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M + H)+.
실시예 71
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-일)- 에톡시 ]-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일설파닐 }- 페닐 )- 우레아의 제조
실시예 57B에 기재된 방식으로 N,N'-디메틸포름아미드(2㎖) 내 실시예 65A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(200mg, 0.38mmol), 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(154mg, 1.14mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(140mg, 0.38mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(135㎕, 0.76mmol)를 사용하여 표제화합물을 제조하였고 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아(56.27mg, 24%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52-7.27 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 4.30 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.12-3.04 (m, 10H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H)+.
실시예 72
(1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아 )의 제조
실시예 72A: THF:DMF(2:1, 6㎖) 내 실시예 44A에 기재된 (1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토-페닐)-우레아(303.02mg, 1.04mmol)의 용액에 NaH(95%, 28.9mg, 1.144mmol)를 첨가하였고, 주위 온도에서 5~10 분 동안 교반하였다. 그 후 실시예 27A에 기재된 (4-클로로-7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린(300mg, 1.04mmol)을 DMF:THF (2:1) 내의 용액으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 그 후 밤새 교반하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층은 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층은 건조하였고(Na2SO4), 건조될 때까지 농축하여 순수한 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(480mg, 85%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.28(m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M+H)+.
실시예 72B: DMF(3㎖) 내 이전 단계의 우레아(250mg, 0.461mmol) 용액에 모르폴린(120.5mg, 1.383mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.241㎖, 1.383mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(170.35mg, 0.461mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응물은 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하여, 건조하고(MgSO4), 진공 상태에서 농축하였다. 조 반응 혼합물은 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐) 우레아)(40mg, 15%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61-7.21 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.75 -2.25 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M+H)+.
실시예 73
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-(4- 메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 72A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol) 용액에 N-메틸 피페라진(0.122㎖, 1.104mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.192㎖, 1.104mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(136.2mg, 0.368mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(72mg, 32%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m,2H), 1.23 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M+H)+.
실시예 74
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 73에 기재된 바와 같이 실시예 72A 의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올(127mg, 1.104mmol)을 반응시켰다. 흰색 고체로서 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(47mg, 21%)를 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.45 (m,2H), 2.10-1.80 (m, 4H), 1.65 (d, 2H), 1.30 (s, 10H), 1.15 (m,2H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M+H)+.
실시예 75
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 프로폭시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 73에 기재된 바와 같이 실시예 72A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol) 및 2-피페라진-1-일-에탄올(135㎖, 1.104mmol)을 반응시켰다. 흰색 고체로서 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(75mg, 32%)를 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.60-7.25 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (m,2H), 2.50-2.25 (m, 12H), 1.95 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 636 (M+H)+.
실시예 76
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-(피페리딘-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 73에 기재된 바와 같이 실시예 72A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol) 및 피페리딘(0.109㎖, 1.104mmol)을 반응시켰다. 흰색 고체로서1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(57mg, 26%)를 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s,1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.60-1.30 (m, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M+H)+.
실시예 77
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 72A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol)의 용액에 1-메탄술포닐 피페라진(181mg, 1.104mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.192㎖, 1.104mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(136.2mg, 0.368mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(85mg, 35 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.20 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.15 (m,4H), 2.55 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 670 (M+H)+.
실시예 78
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 73에 기재된 방식으로 실시예 72A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(200mg, 0.368mmol) 및 피롤리딘(91㎕, 1.104mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(12mg, 6% )를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.35-7.00 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.85 (m, 7H), 3.15 (m, 2H), 2.20-1.85 (m, 6H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
실시예 79
(1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아 )의 제조
실시예 79A: THF:DMF(2:1, 6㎖) 내 실시예 44A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토-페닐)-우레아(319mg, 1.098mmol)의 용액에 NaH(95%, 30.5mg, 1.207mmol)를 첨가하였고, 주위 온도에서 5~10분 동안 교반하였다. 그 후, DMF:THF(2:1) 내 실시예 35A의 4-클로로-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린(300mg, 1.098mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 그 후 밤새 교반하였다. 반응의 완료는 LCMS로 모니터하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 에틸 아세테이트 층은 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층은 건조하고(Na2SO4), 건조될 때까지 농축하여 순수 화합물 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(550mg, 95%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.05 (m, 5H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M+H)+.
실시예 79B: DMF(2㎖) 내 이전 단계의 우레아(100mg, 0.189mmol) 용액에 모르폴린(49.3mg, 0.567mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(98.7㎕, 0.567mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(69.8mg, 0.189mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하였고(1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐)우레아)(23mg, 23 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.85 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70-7.25 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.75-2.35 (m, 6H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
실시예 80
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 79A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol)의 용액에 피페리딘(0.126㎖, 1.278mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.222㎖, 1.278mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(157.35mg, 0.426mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(42mg, 17 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.22 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.85-2.30 (m, 6H), 1.70-1.30 (m, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M+H)+.
실시예 81
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-(4-( 메틸술포닐 )피페라진-1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조.
DMF(3㎖) 내 실시예 79A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol)의 용액에 1-메탄술포닐 피페라진(139.9mg, 0.852mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.222㎖, 1.278mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(157.35mg, 0.426mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(47mg, 17 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.25 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.85 (m, 5H), 2.60 (m,4H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 656 (M+H)+.
실시예 82
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 79A의 중간체 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아 및 피롤리딘-3-올을 실시예 80에 기재된 바와 같이 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(59mg, 24 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.35-7.05 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.45-4.25 (m, 3H), 4.15-3.85 (m,6H), 3.75-3.65 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 579 (M+H)+.
실시예 83
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에톡시 )퀴나졸린-4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 79A의 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol)의 용액에 N-메틸 피페라진(0.141㎖, 1.278mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.222㎖, 1.278mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(157.35mg, 0.426mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05% HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(21mg, 8.3 %)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.25 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 2.80-2.25 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 592 (M+H)+.
실시예 84
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일) 에톡시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 79A의 중간체 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol)에 2-피페라진-1-일-에탄올(0.157㎖, 1.278mmol)을 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(1.3mmol) 및 테트라부틸 암모늄 이오다이드(0.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(34mg, 13%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.20 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 4.45-4.25 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.80-2.30 (m, 12H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 622 (M+H)+.
실시예 85
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 80에 기재된 방식으로 실시예 79A의 중간체 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol)에 피롤리딘(0.105㎖, 1.278mmol)을 첨가하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(41mg, 18%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.35-7.05 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 7H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI)m/z 563 (M+H)+.
실시예 86
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2-(4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 에톡시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 80에 기재된 절차를 사용하여 실시예 79A의 중간체 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐]-페닐}-우레아(225mg, 0.426mmol) 및 피페리딘-4-일-메탄올(147mg, 1.278mmol)을 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(61mg, 24%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.55-10.05 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.20 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.70-1.50 (m,2H), 1.30 (s, 10H); LC-MS (ESI)m/z 607 (M+H)+.
실시예 87
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )우레아의 제조
실시예 44A에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(146mg, 0.5mmol) 및 실시예 40A의 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(119mg, 0.5mmol)으로부터 실시예 46 에 기재된 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(160mg, 0.32mmol, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 88
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(2-( 메틸술포닐 ) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 88A 단계 1: 실시예 16A의 6-(2-클로로에톡시)-4-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(1.12g, 4.4mmol)을 실시예 41B 단계 1 에 기재된 절차를 사용하여 반응시켜 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-(메틸티오)에톡시)퀴나졸린(1.02g, 3.83mmol, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.09 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 2.20 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 267 (M + H)+.
실시예 88A 단계 2: 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-(메틸티오)에톡시)퀴나졸린(800mg, 3.0mmol)을 실시예 41B 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 반응시켜 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린(880mg, 2.95mmol, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.13 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.17 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
실시예 88A 단계 3: 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린 (880mg, 2.95mmol)을 실시예 41B 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 반응시켜 4-클로로-7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린(405mg, 1.28mmol, 43%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 317 (M + H)+.
실시예 88B: 실시예 44A 에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(92mg, 0.32mmol)를 무수 테트라히드로퓨란(2㎖) 내 세슘 카보네이트(113mg, 0.35mmol)로 처리하고, 현탁액은 40℃에서 20분 동안 교반하였다. 이전 단계의 4-클로로-7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시) 퀴나졸린(100mg, 0.32mmol)을 조심스럽게 부분적으로 첨가했고, 결과 혼합물은 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 세슘 카보네이트를 여과하였고, 여과물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(36.88mg, 20%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 572 (M + H)+.
실시예 89
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(2- 클로로 -6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 소듐 하이드라이드(7.5mg, 0.3mmol)의 슬러리에 실시예 44A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(90mg, 0.3mmol)를 첨가하였고, 용액은 실온에서 교반하였다. 가스 발생이 중단되었을 때, 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(78mg, 0.3mmol)을 첨가하였고, 용액은 50℃에서 밤새 가열하였고, 실온까지 냉각하였고, H2O로 희석하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였고, 유기층은 포화 NaHCO3 수화물 및 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 상태에서 농축하였다. 조 고체는 HPLC로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(20mg, 0.04mmol, 13%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
실시예 90
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1- 디옥소 -- 티오모르폴린 -4-일)- 프로폭시 ]- 퀴나졸린 -4- 일설파닐 }- 페닐 )- 우레아의 제조
실시예 90A 단계 1: 실시예 40A 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 메틸 5-히드록시-2-니트로벤조에이트(4.37g, 22.17mmol, 이전에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 1-브로모-3-클로로프로판(6.58㎖, 66.5mmol)을 반응시켜 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-2-니트로벤조에이트(5.70g, 20.8mmol, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 4.27 (dt, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 2.21 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
실시예 90A 단계 2: 실시예 40A 단계 4 에 기재된 절차를 사용하여 메틸 5-(3-클로로프로폭시)-2-니트로벤조에이트(5.7g, 20.8mmol)을 반응시켜 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)벤조에이트(4.83mg, 19.8mmol, 95%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 244 (M + H)+.
실시예 90A 단계 3: 실시예 40A 단계 5 에 기재된 절차를 사용하여 메틸 2-아미노-5-(3-클로로프로폭시)벤조에이트(4.83g, 19.8mmol)를 반응시켰다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시퀴나졸린(1.04g, 4.3mmol, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.17 (dt, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.22 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 239 (M + H)+.
실시예 90A 단계 4: 실시예 40A 단계 6 에 기재된 절차를 사용하여 6-(3-클로로프로폭시)-4-히드록시퀴나졸린(540mg, 2.26mmol)을 반응시켜 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린(485mg, 1.9mmol, 83%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 258 (M + H)+.
실시예 90B: 실시예 46에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 44A 에 기재된 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-메르캅토페닐)우레아(181mg, 0.62mmol)를 이전 단계의 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-퀴나졸린(160mg, 0.62mmol)과 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(230mg, 0.45mmol, 72%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.87 (t, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H)+.
실시예 90C: N,N;-디메틸포름아미드 (3㎖) 내 이전 단계의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(230mg, 0.45mmol), 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(182mg, 1.35mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(166mg, 0.45mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(160㎕, 0.89mmol)을 사용하여 실시예 57B 에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소--티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아(117mg, 43%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.95 (bs, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.27 (s,m 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
실시예 91
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-일)- 에톡시 ]-7- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
N,N'-디메틸포름아미드(2㎖) 내 실시예 16C의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-클로로에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(200mg, 0.39mmol) 화합물, 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(158mg, 1.17mmol), 테트라부틸암모늄 이오다이드(144mg, 0.39mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(139㎕, 0.78mmol)을 사용하여 실시예 57B 에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아(52.75mg, 23%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 10H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
실시예 92
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[6-(5-{[2-( 메틸술포닐 ) 에틸아미노 ] 메틸 } 퓨란 -2-일) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 92A 단계 1: 아세트산(50㎖) 내 2-아미노-5-아이오도벤조산(9.00g, 34.2mmol) 및 포름아미딘 아세테이트(18.00g, 173mmol)의 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각된 후, 물로 식히고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 P2O5로 건조하여 6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(9.289g, 99.8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
실시예 92A 단계 2: SOCl2(10㎖) 내 6-아이오도퀴나졸린-4(3H)-온(1.70g, 6.25mmol)의 혼합물에 DMF 몇 방울을 떨어뜨리고, 그 후 90℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 과량의 SOCl2를 감압 하에 제거하였고, 여기에 CH2Cl2 및 물을 첨가하였고, 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수화물은 CH2Cl2로 세 번 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-클로로-6-아이오도퀴나졸린을 고체로서 수득하였다(1.266g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
실시예 92A 단계 3: 이소프로판올(10㎖) 내 실시예 1A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.413g, 1.5mmol), 4-클로로-6-아이오도퀴나졸린(0.436g, 1.5mmol), 및 Cs2CO3(0.489g, 1.5mmol)의 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이것을 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4 로 건조하고 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6-아이오도퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.551g, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H)+.
실시예 92B. EtOH(2㎖) 내 이전 단계의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6-아이오도퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아(0.21g, 0.4mmol), 5-포르밀퓨란-2-일보론산(0.07g, 0.51mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.035g, 0.05mmol), 및 1.0M Na2CO3 용액(3㎖)과 1,2-디메톡시에탄(3㎖)의 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 물로 식히고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 30~60%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-(5-포르밀퓨란-2-일)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.172g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 9.53 (br, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34-7.54 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
실시예 92C 단계 1. THF(40㎖) 내 BH3 THF의 1.0 M 용액에 -40℃에서 2-(메틸술포닐)아세토니트릴(2.383g, 20mmol)을 여러 번 작은 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 MeOH(40㎖)에 붓고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물에 MeOH(60㎖) 및 1.0M HCl/Et2O 용액(30㎖)을 첨가하였고, 그 후 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 감압 하에 약 40㎖까지 농축시킨 후, 염기성이 될 때까지 7N NH3/MeOH 용액을 첨가하였다. 이것은 감압 하에 건조될 때까지 농축하고, 진공 하에 건조하여 2-(메틸술포닐)에탄아민을 고체로서 수득하였다(2.41g). 이것은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 92C 단계 2. CH2Cl2 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-(5-포르밀퓨란-2-일)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(0.17g. 0.34mmol), 2-(메틸술포닐)에탄아민(0.15g. 1.2mmol), 및 MgSO4의 혼합물에 아세트산(4 방울)을 첨가하였고, 이어서 MeOH(1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(0.212g, 1mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 이상 동안 교반시킨 후, 추가 NaBH(OAc)3(0.212g, 1mmol)를 첨가하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 물로 식히고, 포화 NaHCO3로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하였고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 2~6%의 MeOH/EtOAc를 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-(5-{[2-(메틸술포닐)에틸아미노]메틸}퓨란-2-일)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.052g, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.59 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.48 (m, 2H), 3.83 (br, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (br, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M + H)+.
실시예 93
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-[3-(6- 모르폴리노퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레아의 제조
1,2-디메톡시에탄(8㎖) 내 실시예 92A의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6-아이오도퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아(0.225g, 0.425mmol), 모르폴린(0.5㎖), 크삼트포스(xamtphhos)(0.087g, 0.15mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.046g, 0.05mmol), 및 Cs2CO3(0.489g, 1.5mmol)의 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이것은 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 이것은 30~100%의 EtOAc/헥산 및 5%의 MeOH/EtOAc를 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피 및 60~80%의 CH3CN/H2O(0.05%의 AcOH)를 이용한 예비 HPLC(C18)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6-모르폴리노퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.007g, 3.4%). 1H NMR (300 MHz, CD 3 CN) δ 9.48 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 3.76 (t, 4H), 3.23 (t, 4H), 1.11 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
실시예 94
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-{3-[7- 메톡시 -5-( 테트라히드로 -2 H -피란-4- 일옥시 )퀴나졸린-4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 94A 단계 1: 디에틸에테르(300㎖) 내 3,5-디메톡시아닐린(15.00g, 97.9mmol)의 용액에 디에틸에테르(100㎖) 내 1.0M HCl 용액을 첨가하였다. 흰색 고체가 형성되었고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 고체는 옥살릴 클로라이드(30㎖)와 혼합하였고, 165℃에서 30분 동안 가열하여 녹색 고체가 형성하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드가 감압 하에 증발하였다. 고체에 MeOH(150㎖)를 첨가하였고, 환류 하에 가열하였다. 실온까지 냉각된 후, 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조하여 4,6-디메톡시인돌린-2,3-디온을 고체로서 수득하였다(20.285g, 100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H)+.
실시예 94A 단계 2: 30%의 NaOH 용액(100㎖) 내 4,6-디메톡시인돌린-2,3-디온(20.28g, 97.9mmol)의 혼합물에 100℃에서 조심스럽게 50%의 H2O2 용액을 떨어뜨렸다. 이것은 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 이것은 냉각하고 농축 HCl로 pH 8까지 중화하였고, 이어서 아세트산으로 중화하여 고체를 형성하였다. 이것은 여과하고, 물로 세척하고 진공 하에 P2O5로 건조하여 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산을 황색 고체로서 수득하였다(15.034g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.00 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 198 (M + H)+.
실시예 94A 단계 3: MeOH(40㎖) 및 THF(40㎖) 내 2-아미노-4,6-디메톡시벤조산(7.888g, 40mmol)의 혼합물에 디에틸에테르 내 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2.0M 용액을 실온에서 떨어뜨렸다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매가 감압 하에 증발된 후, 물과 EtOAc를 잔여물에 첨가하였다. 유기층이 분리하였고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 20~40%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트를 고체로서 수득하였다(6.462g, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.83 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.53 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 212 (M + H)+.
실시예 94A 단계 4: 2-메톡시에탄올(50㎖) 내 메틸 2-아미노-4,6-디메톡시벤조에이트(6.46g, 30.6mmol), 포름아미딘 아세테이트(15.92g, 153mmol)의 혼합물을 130℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매가 감압 하에 제거된 후, 반응물은 물로 식히고, 여과하고, 진공 하에 P2O5 로 건조하여 5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(4.805g, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.7 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 207 (M + H)+.
실시예 94A 단계 5: 피리딘(50㎖) 내 5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4.80g, 23.3mmol)의 혼합물에 실온에서 천천히 MgBr2(4.29g, 23.3mmol)를 첨가하였다. 이것은 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매가 감압 하에 제거된 후, 잔여물에 물(50㎖) 내 AcOH(10㎖)의 용액을 첨가하였다. 고체가 침전하였다. 이것은 여과하고, 물로 세척된 후 진공 하에 P2O5로 건조하여 5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(4.398g, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.95 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+.
실시예 94A 단계 6: DMF(50㎖) 내 5-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4.395g, 22.9mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF(55㎖, 55mmol) 내 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 이것은 실온에서 1시간 동안 교반된 후, 얼음-물 중탕으로 다시 냉각된 후, 클로로메틸 피발레이트(4.14g, 27.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가 1시간 더 교반된 후, 물(150㎖) 내 AcOH(10㎖)의 용액으로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다, 추출물은 MgSO4로 건조하고 농축하여 (5-히드록시-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트를 고체로서 수득하였다(5.674g, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 307 (M + H)+.
실시예 94A 단계 7: CH2Cl2(40㎖) 내 (5-히드록시-7-메톡시-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)메틸 피발레이트(2.50g, 8.16mmol), 테트라히드로-4H-피란-4-올(1.02g, 10mmol), 및 Ph3P(3.41g, 13mmol)의 용액에 0℃에서 디 t-부틸 아조디카르복실레이트(3.993g, 13mmol)를 첨가하였다. 이것은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매가 감압 하에 증발된 후, 잔여물에 7N의 NH3/MeOH(80㎖)를 첨가하였고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 고체가 침전하였다. 이것은 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조하여 7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4(3H)-온을 고체로서 수득하였다(1.091g, 76%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.6 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 277 (M + H)+.
실시예 94A 단계 8: ClCH2CH2Cl(6㎖) 내 7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(0.60g, 2.17mmol), POCl3(0.5㎖), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.5㎖)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매 및 시약이 감압 하에 증발된 후, 잔여물에 톨루엔을 첨가하였고, 용액은 감압 하에 증발하였다. 잔여물은 진공 하에 건조하여 4-클로로-7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린이 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 295 (M + H)+.
실시예 94B. 실시예 92A 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, 이소프로판올(10㎖) 내 실시예 1A 의1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.193g, 0.7mmol), 이전 단계의 4-클로로-7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린(0.212g, 0.72mmol), 및 Cs2CO3(0.326g, 1mmol)를 60℃에서 4 시간 동안 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.104g, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (d 및 s, 2H), 6.95 (d 및 s, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.76 (m 1H), 3.99 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H)+.
실시예 95
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-히드록시-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )우레아의 제조
실시예 95A 단계 1: 건조 톨루엔(30㎖) 내 7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-올(5.10g, 18.09mmol) 및 포스포러스 옥사이클로라이드(10㎖, 109mmol)의 교반 혼합물을 120℃까지 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해하였고, 포화 NaHCO3 수용액(2 x 100㎖)으로 세척하였다. 유기층은 분리하였고, MgSO4로 건조된 후 감압 하에 농축하여 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린을 크림색 고체로서 수득하였고(3.89g, 72%), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 4.07 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 301 (M + H)+.
실시예 95A 단계 2: 건조 테트라히드로퓨란(70㎖) 내 3-아미노페놀(1.41g, 12.93mmol)의 교반 용액에 실온에서 세슘 카보네이트(6.32g, 19.39mmol)를 첨가하였다. 추가로 75분 동안 교반한 후, 이전 단계의 7-(벤질옥시)-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린(3.89g, 12.93mmol)의 일부를 첨가하였고, 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 물(200㎖)과 디클로로메탄(160㎖) 및 2-프로판올(60㎖)의 혼합물에 배분하였다. 혼합물은 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였고, 유기층은 분리하였고, MgSO4로 건조되었으며 감압 하에 농축하였다. 디에틸에테르로 분말화한 후, 이어서 여과 및 감압 하에 건조하여 3-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 크림색 고체로서 수득하였고(3.57g, 74%), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.21-7.55 (m, 8H), 6.57-6.63 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (brs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 374 (M + H)+.
실시예 95A 단계 3: 에탄올(100㎖) 내 이전 단계의 3-(7-(벤질옥시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(2.52g, 6.76mmol) 및 팔라듐(활성탄소 상에 10 중량%)(200mg)의 교반 혼합물을 1기압의 수소 가스 하에서 50℃까지 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 플러그를 통해서 여과하였고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디클로로메탄 내 1% 내지 10%의 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해서 정제하여4-(3-아미노페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올이 무색의 고체로서 수득하였다(840mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.35-6.50 (m, 3H), 5.28 (brs, 2H), 3.97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 95B: 건조 N, N-디메틸포름아미드(10㎖) 내 이전 단계의 4-(3-아미노페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(500mg, 1.77mmol) 및 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카바메이트(460mg, 1.77mmol)의 교반 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디에틸에테르로 분말화하였고, 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 크림색 고체로서 수득하였고(650mg, 82%), 추가 정제가 필요하지 않았다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 96
(S)-1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-{3-[6- 메톡시 -7-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )- 퀴나졸린 -4- 일옥시 ]- 페닐 }- 우레아 (S)- tert -부틸 3-(4-(3-(3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)우레이도) 페녹시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -7- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
실시예 96A: 건조 테트라히드로퓨란(1㎖) 내 실시예 95B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(50mg, 0.111mmol), (R)-3-히드록시-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘(31mg, 0.167mmol), 트리페닐포스핀(44mg, 0.167mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(34mg, 0.167mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1M의 소듐 하이드록사이드 수용액(20㎖)과 디클로로메탄(50㎖)의 10% 메탄올 간에 배분하였고, 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조하였으며, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 100%의 디클로로메탄 내지는 디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색의 오일로서 수득하였다(35mg, 51%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 5H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
실시예 96B: 건조 디클로로메탄 (.01㎖) 내 이전 단계의 (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(35mg, 0.0566mmol) 및 염산(1,4-디옥산 내 1㎖의 4N 용액, 0.40mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드를 무색의 고체로서 수득하였고(22mg, 67%), 추가 정제가 필요치 않았다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (brs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.32 (s, 1H) 5.56 (brs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.50-3.85 (m, 5H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
실시예 97
(S)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(1- 메틸피롤리딘 -3- 일옥시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 모노아세테이트의 제조
건조 1,2-디클로로에탄(1.5㎖) 및 건조 N, N-디메틸포름아미드 (0.8㎖)의 혼합물 내 실시예 96B의 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드(100mg, 0.193mmol) 및 포름알데하이드(37 중량%의 수용액 0.08㎖, 0.987mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(135mg, 0.640mmol)의 일부를 첨가하였고, 추가 45분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 1M 소듐 하이드록사이드 수용액(20㎖) 및 디클로로메탄(50㎖) 내 10% 메탄올 간에 배분하였고, 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 모노아세테이트를 무색의 고체로서 수득하였다(29mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.96-3.12 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 98
(R)- tert -부틸 3-(4-(3-(3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일) 우레이도 ) 페녹시 )-6- 메톡시퀴나졸린 -7- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
실시예 98A: 실시예 95B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(350mg, 0.780mmol) 및 (S)-3-히드록시-1-tert-부톡시카보닐피롤리딘(219mg, 1.17mmol)로부터 실시예 96A의 (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 위해 기재된 절차에 따라서 제조하여 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 무색의 오일로서 수득하였다(109mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
실시예 98B: 이전 단계의 (R)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(109mg, 0.176mmol)로부터 실시예 96B의 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드를 위해 기재된 절차에 따라서 제조하여 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드를 무색의 고체로서 수득하였다(42mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.30 (brs, 1H), 8.61 (brs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.00-2.40 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
실시예 99
(R)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(1- 메틸피롤리딘 -3- 일옥시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아 모노아세테이트의 제조
건조 1,2-디클로로에탄(1.5㎖) 및 건조 N, N-디메틸포름아미드(0.8㎖)의 혼합물 내 실시예 98B의 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드(110mg, 0.212mmol) 및 포름알데하이드(37 중량% 수용액 0.08㎖, 0.987mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(135mg, 0.640mmol)의 일부를 첨가하였고, 추가로 45분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 1M 소듐 하이드록사이드 수용액(20㎖) 및 디클로로메탄(50㎖) 내 10% 메탄올 간에 배분하였고, 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC(용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O의 구배로 용출되는 Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 모노아세테이트를 무색의 고체로서 수득하였다(48mg, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 100
(R)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7-(2-히드록시-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로폭시)-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 100 단계 1: 건조 N, N-디메틸포름아미드(4㎖) 내 실시예 95B 의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(160mg, 0.356mmol), (R)-(-)-에피클로로히드린(65mg, 0.702mmol), 세슘 카보네이트(120mg, 0.356mmol) 및 포타슘 이오다이드(40mg, 0.241mmol)의 교반 화합물을 밀봉 바이알 안에서 Biotage 마이크로웨이브 합성기(Biotage microwave synthesizer) 안에서 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 물(50㎖)과 에틸 아세테이트(40㎖) 및 테트라히드로퓨란(10㎖)의 혼합물 간에 배분하였다. 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조되었으며 감압 하에 농축하였다. 100%의 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 내 5% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(27mg, 15%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
실시예 100 단계 2: 건조 N, N-디메틸포름아미드(1㎖) 내 이전 단계의 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(25mg, 0.0495mmol) 및 N-메틸피페라진(10mg, 0.0998mmol)(1㎖)의 교반 용액을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 디에틸에테르로 분말화하였으며 디클로로메탄 내 10% 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(5mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.40 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20-4.28 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.00-2.80 (m, 14H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
실시예 101
1-(3- tert - 부틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(피페리딘-4- 일메톡시 ) 퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 101A: 실시예 95B의 중간체(102mg, 0.23mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(4㎖) 내 세슘 카보네이트(89mg, 0.27mmol)로 처리하였고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. Tert-부틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(84.3mg, 0.23mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 70℃에서 17시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체는 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 여과물은 감압 하에 농축하였고 결과 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(9:1의 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 4-((4-(3-(3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(71mg, 48%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.2 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H), 4.05 (s, 5H), 2.79 (t, 3H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (2, 9H); LC-MS (ESI) m/z 647 (M + H)+.
실시예 101B. 디클로로메탄(0.31㎖) 내 4-((4-(3-(3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레이도)페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(49mg, 0.062mmol)의 용액에 염산(0.31㎖, 디옥산 내 4M)을 첨가하였고 혼합물은 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체는 여과하고, 메탄올에 용해하여 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 용액이 염기성이 될 때까지 소듐 비카보네이트의 포화 용액을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 철저히 세척한 후 건조하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(23.31mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61-7.21 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.25-3.90 (m, 6H), 3.00 (d, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.20-1.79 (m, 1H), 1.78-1.51 (m, 4H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
실시예 102
1-(3- tert - 부틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-((1- 메틸피페리딘 -4-일) 메톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
1,2-디클로로에탄/N,N'-디메틸아세트아미드(1.3㎖, 3:1) 내 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(82.5mg, 0.15mmol)의 용액에 37%의 포름알데하이드(24㎖, 0.3mmol)와 아세트산(10㎕, 0.18mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드(48mg, 0.23mmol)를 조금씩 첨가하였고, 결과 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1N의 소듐 하이드록사이드를 혼합물에 첨가하였고, 유기층은 분리하였고, 수상은 3번 추출하였다. 유기물은 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 조 물질은 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(57mg, 68%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 5H), 2.83-2.79 (m. 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 5H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M + H)+.
실시예 103
( S )-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 피롤리딘 -3- 일옥시 ]-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 } 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 103A: THF(10㎖) 내 실시예 95B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아(0.45g, 1mmol), (S)-tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(0.225g, 1.2mmol), 및 Ph3P(0.393g, 1.5mmol)의 현탁액에 디 t-부틸 아조디카르복실레이트(0.345g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 포화 NaHCO3 용액으로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 이것은 70~90%의EtOAc/헥산을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(4-{3-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페녹시}-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 고체로서 수득하였다(0.609g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61-3.80 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
실시예 103B: CH2Cl2(10㎖) 내 (S)-tert-부틸 3-(4-{3-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페녹시}-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.609g, 0.98mmol)의 용액에 1,4-디옥산(2㎖) 내 HCl의 4.0M 용액을 떨어뜨렸고, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매가 감압 하에 농축하였고, 수 밀리미터의 MeOH와 함께 CH2Cl2에 용해하였고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하였고, 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(0.396g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
실시예 103C: CH2Cl2(10㎖) 내 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(0.198g, 0.38mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)의 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.128g. 0.6mmol)를 첨가하였고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3로 식히고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 70~85%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.098g, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.93 (tt, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.89-3.09 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
실시예 104
( S )-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-{6- 메톡시 -7-[1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피롤리딘-3- 일옥시 ] 퀴나졸린 -4- 일옥시 } 페닐 ) 우레아의 제조
CH2Cl2(10㎖) 내 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(0.198g, 0.38mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.139g, 0.6mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 이용하여 실시예 103C에 기재된 대로 40℃에서 3시간 동안 표제화합물을 제조하였고 70~85%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{6-메톡시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.108g, 47%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.18 (q, 2H), 2.9-3.08 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 601 (M + H)+.
실시예 105
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2- 디플루오로에틸 )피페리딘-4- 일옥시 ]-6-메 톡시퀴나졸 린-4- 일옥시 } 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 105A: 실시예 103A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 95B의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아(0.45g, 1mmol)를 THF(10㎖) 내 Ph3P(0.393g, 1.5mmol) 및 디 t-부틸 아조디카르복실레이트(0.345g, 1.5mmol)의 존재 하에, 실온에서 밤새도록 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(0.242g, 1.2mmol)와 반응시켜 tert-부틸 4-(4-{3-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페녹시}-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 조 생성물로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 633 (M + H)+.
실시예 105B: 실시예 103B에 기재된 절차를 사용하여, tert-부틸 4-(4-{3-[3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도]페녹시}-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 실온에서 4.0M HCl/1,4-디옥산과 6시간 동안 반응시켜 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 조 생성물로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 105C: 실시예 103C에 기재된 바와 같이, CH2Cl2(10㎖) 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(0.213g, 0.4mmol), 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.128g. 0.6mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 사용하여 실온에서 4시간 동안 표제화합물을 제조하였고, EtOAc/헥산을 용출액으로 하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.011g, 4%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.01 (d, 1H), 5.90 (tt, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.80 (td, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 597 (M + H)+.
실시예 106
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-{6- 메톡시 -7-[1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페리딘-4- 일옥시 ] 퀴나졸린 -4- 일옥시 } 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 103C에 기재된 바와 같이, CH2Cl2(10㎖) 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아(0.213g, 0.4mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(0.139g, 0.6mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 사용하여 실온에서 4 시간 동안 표제화합물을 제조하였고, 이는 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피와 예비 HPLC(C18 컬럼 및 0.05%의 AcOH와 60-90%의 MeCN/H2O)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{6-메톡시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시]퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.027g, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.04 (q, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 615 (M + H)+.
실시예 107
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-히드록시-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )우레아의 제조
실시예 107A 단계 1: 20%의 포타슘 하이드록사이드 용액(99㎖) 내의 5,4-디메톡시-2-니트로벤조산(15.0g, 0.066 mol)의 현탁액이 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 0℃까지 냉각하였고, 6N의 HCl을 첨가하여 용액의 pH가 3이 되게 하였다. 황색 고체를 여과하였고, 케이크(cake)는 차가운 물로 세척하였다. LC/MS: M-1: 212. 고체는 MeOH(400㎖)에 용해하였고, HCl 가스가 2~3분 동안 거품으로 발생했다. 65℃에서 16시간 동안 교반한 후, 용매는 진공 하에 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층은 염수로 세척하였고 MgSO4로 건조하여 메틸 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(13.01g, 87%의 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
실시예 107A 단계 2: DMF(120㎖) 내 메틸 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(13.0g, 0.0572 mol)의 용액에 벤질 클로라이드(7.23㎖, 0.0629 mol), K2CO3(8.69g, 0.0629 mol) 및 포타슘 이오다이드(0.949g, 0.0057 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 90-95℃에서 밤새 가열하였다. 용매는 진공 하에 증발하였고, 잔여물은 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조된 후, 용액은 농축하고 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 메틸 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(13.99g, 77%의 수율)를 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.66 (1H, s), 7.40 (6H, m), 5.27 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 318 (M + H)+.
실시예 107A 단계 3: 메틸 5-(벤질옥시)-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(13.48g, 0.0425 mol)의 MeOH(700㎖) 용액에 55℃에서 더 이상의 출발물질이 TLC로 관측되지 않을 때까지 Na2S2O4의 농축 수용액을 천천히 첨가하였다. 불균질 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔여물은 물(100㎖)로 처리하였고, 혼합물은 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층은 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조된 후, 용매는 증발하였고, 잔여물은 에틸 아세테이트/DCM(1/9)을 용출액으로 사용한 실리카 겔 컬럼로 정제하여 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트가 수득하였다. 수율: 7.36g (60%). 1HNMR (DMSO-d 6): δ 7.34 (5H, m), 7.25 (1H, s), 6.48 (2H, s), 6.39 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.73 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H)+.
실시예 107A 단계 4: 메틸 2-아미노-5-(벤질옥시)-4-메톡시벤조에이트(7.36g, 0.025 mol), 포름아미드(25㎖) 및 아세트산(6.25㎖)의 혼합물을 130℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각되도록 둔 후, 물을 첨가하였고, 결과 고체는 여과하고 많은 양의 찬물로 세척하였다. 고체는 진공 하에서 120℃의 온도로 3시간 동안 건조하여 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 수득하였다. 수율: 7.45g (100%). 1HNMR (DMSO-d 6): δ 12.15 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.44 (5H, m), 7.23 (1H, s), 5.28 (2H, s), 3.92 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 207 (M + H)+.
실시예 107A 단계 5: 6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(7.45g, 0.026 mol) 용액을 아르곤 하에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 건조될 때까지 농축하였고, 잔여물은 톨루엔(150㎖)에 녹이고, 다시 건조될 때까지 증발하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고, 차가운 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기층은 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매 증발 후, 표제화합물을 담황색 고체로서 6-(벤질옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린을 수득하였다. 수율: 6.34g(79.8%). 1HNMR (DMSO-d 6): δ 8.89 (s, 1H), 7.40 (m, 7H), 5.34 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
실시예 107A 단계 6: 6-(벤질옥시)-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(3.3g, 0.01097 mol) 및 3-아미노페놀(1.2g, 0.01097 mol)의 THF(70㎖) 용액에 Cs2CO3(5.36g, 0.0164 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 75℃에서 25시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하였고, 고체는 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하였다. 유기층은 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매는 진공 하에 증발하였고, 고체는 에틸 에테르(20㎖)로 분말화하였다. 고체는 여과하고 에틸에테르로 세척하여 3-(6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 수득하였다(3.72g, 90%의 수율). 1HNMR (DMSO-d 6): δ 8.55 (s,1H), 7.66 (s, 1H,), 7.46 (m, 8H), 7.08 (t, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.40 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.02 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 107A 단계 7: 3-(6-(벤질옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린 (3.64g, 0.00974 mol) 및 Pd/C(10 %)의 에탄올/THF(400㎖, 3/1) 혼합물이 1기압의 H2로 50~55℃에서 3시간 동안 수소화하였다. 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과하였고, 여과물은 약 100㎖까지 농축하였다. 조 생성물은 밤새 냉장고에 두었다. 고체는 여과하고 적은 양의 차가운 에탄올로 세척하여서 4-(3-아미노페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-올(2.05g, 74.3%의 수율)을 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 10.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.07 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.40 (2H, m), 5.29 (2H, s), 3.90 (3H, s). LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 107B: 4-(3-아미노페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-올(2.0g, ~ 0.0070 mol)의 DMF(10㎖) 용액에 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카바메이트(1.74g, 0.0067 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매는 진공 하에 증발하였고, 잔여물은 에틸 에테르(60㎖)의 존재 하에 초음파 처리하였다. 고체는 여과하고, 에틸에테르로 세척하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(2.75g, 87.5%의 수율)를 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d 6): δ 10.53 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.99 (s,1H), 8.50 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 108
(S)- tert -부틸-3-(4-(3-(3-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일) 우레이도 ) 페녹시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -6- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
디이소프로필아조디카르복실레이트(155㎕, 0.80mmol)의 THF(5㎖) 교반 용액에 아르곤 하에서 트리페닐포스핀(209mg, 0.80mmol)을 첨가하였다. 15간 실온에서 교반한 후, (R)-tert-부틸 피롤리딘올 카르복실레이트(150mg, 0.80mmol) 및 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(300mg, 0.668mmol)의 THF(3㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 증발하였고, 잔여물은 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로 사용한 실리카 겔 컬럼로 정제하였다. 표제 화합물을 폼(foam)으로서 수득하였다. 수율: 330mg (80%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9.58 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.26 (1H, m), 6.98 (1H, m), 6.48 (1H, s), 5.30 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.50 (4H, m), 2.20 (2H, m), 1.27 (9H, s), 1.02 (H, s). LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
실시예 109
(S)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(1- 메틸피롤리딘 -3- 일옥시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 109A: (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(300mg, ~0.40mmol)의 용액에, 디옥산(1㎖, 4mmol) 내 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 결과 고체는 여과하고 충분한 양의 에틸에테르로 세척하여 (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드(215mg, 91%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 519 (M + H)+.
실시예 109B: (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드(110mg, 0.18mmol) 및 아세트산(12㎕, 0.2mmol)의 DMA(1.5㎖) 용액에, 37%의 포름알데하이드 수용액(29㎕, 0.36mmol) 및 NaBH(OAc)3(57mg, 0.27mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물은 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트/THF의 8/2 혼합물로 추출하였다. MgSO4로 건조된 후, 용액은 증발하였고, 건조될 때까지 농축하였다. 조 생성물은 HPLC로 정제하였다. 수율: 82mg (85%). 1HNMR (dmso-d6): δ 10.62 (1H, s), 10.10 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.37 (3H, m), 6.93 (1H, d), 6.47 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.76 (4H, m), 2.35 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.25 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 110
(S)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(1-(2,2- 디플루오로에틸 ) 피롤리딘 -3- 일옥시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
NaHCO3(1.5㎖ 내 47mg, 0.561mmol) 용액 및 에틸 아세테이트(3㎖)의 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(48㎕, 0.22mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 가열된 후, (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 디히드로클로라이드(110mg, 0.187mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층은 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰고, 조생성물은 디클로로메탄/메탄올을 이동상으로 사용한 실리카 겔로 정제하였다. 수율: 40mg (37%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9.58 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.40 (2H, m), 7.25 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.48 (1H, s), 5.15 (1H, m), 5.15 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.91 (6H, m), 2.40 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.27 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
실시예 111
(S)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-( 4메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 111A: (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성
1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(120mg, 0.267mmol)의 DMF(4㎖) 용액에 Cs2CO3(0.32mmol) 및 (S)(+)에피클로로히드린(104㎕, 1.33mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 80℃, 마이크로웨이브 조건 하에서 2시간 동안 반응하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트/THF(15/5) 혼합물로 희석하였고, 물, 염수로 세척되었으며 MgSO4로 건조하였다. 용매의 제거 후, 표제화합물을 회색이 도는 흰색 고체로서 수득하였다. 수율: 135mg (100%). LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
실시예 111B: (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(129mg, 0.260mmol)의 DMF(2㎖) 용액에 1-메틸피페라진(144㎕, 1.30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물은 HPLC에서 정제하였다. 수율: 28mg (17%). 1HNMR (dmso-d6): δ 9.74 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.58 (2H, s), 7.41 (2H, m), 7.26 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.48 (1H, s), 4.90 (1H, bs), 4.15 (2H, m), 4.00 (3H, s), 2.40 (10H, m), 2.06 (3H, s), 1.29 (9H, s). LC-MS (ESI) m/z 606 (M + H)+.
실시예 112
(R)-1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-( 4메틸피페라진 -1-일) 프로폭시 )-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 112A: 이전의 실시예 111A에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(320mg, 0.712 mol)와 (R)(-)에피클로로히드린(288㎕, 3.56mmol)을 반응시켜 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(160mg, 44%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 506 (M + H)+.
실시예 112B: (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(옥시란-2-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아로부터 시작해서 실시예 111B에 기재된 것과 동일한 절차를 따라서 (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-(4메틸피페라진 -1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(18mg, 12%)를 수득하였다. 1HNMR (dmso-d6): δ 9.74 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.58 (2H, s), 7.41 (2H, m), 7.26 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.48 (1H, s), 4.90 (1H, bs), 4.15 (2H, m), 4.00 (3H, s), 2.40 (10H, m), 2.06 (3H, s), 1.29 (9H, s). LC/MS: M+1: 606.
실시예 113
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5- 페닐이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 113A. THF 내 세슘 카보네이트(13.3mmol)의 슬러리에 3-아미노페놀(1.45g, 13.3mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.0g, 13.3mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하며, MgSO4로 건조하고, 여과하며, 진공에서 농축하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(3.62g, 12.2mmol, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.30 (br s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 298 (M + H)+.
실시예 113B: 테트라히드로퓨란(4.8㎖) 내의 5-페닐이속사졸-3-아민(428mg, 2.67mmol)은 포타슘 카보네이트(481mg, 3.47mmol)와 페닐 클로로포르메이트(0.67㎖, 5.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해서 여과하였고, 에틸 아세테이트로 세척되었으며, 건조될 때까지 농축하였다. 잔여물을 클로로포름에 녹이고, 염수로 세척하고, 유기물은 건조하였고(MgSO4) 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 페닐 5-페닐이속사졸-3-일카바메이트(599mg, 80%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (bs, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H) +.
실시예 113C: 테트라히드로퓨란(1.5㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(78㎕, 0.45mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(1.8mg, 0.015mmol) 및 이전 단계의 페닐 5-페닐이속사졸-3-일카바메이트(126mg, 0.45mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 50℃까지 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 디클로로메탄 및 포화 소듐 비카보네이트 용액에 배분하였다. 수상은 디클로로메탄으로 3번 재추출하였고, 유기물은 혼합하고 건조하였다(MgSO4). 감압 하 농축으로 잔여물을 생성하였고, 이는 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였다. 수득된 고체는 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(47.16mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.87-7.51 (m, 4H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 4.00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
실시예 114
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 페닐이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 114A: 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서 3-페닐이속사졸-5-아민(456mg, 2.85mmol)을 과량의 페닐 클로로포르메이트(10.2mmol)를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 페닐 3-페닐이속사졸-5-일카바메이트(675mg, 84%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 7.47-7.40 (m,5H), 7.32-7.19 (m, 3H), 6.54 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H)+.
실시예 114B: 실시예 113C 에 기재된 절차에 따라서, 실시예 113A의 화합물 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 화합물인 페닐 3-페닐이속사졸-5-일카바메이트(126mg, 0.45mmol)을 사용하여 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-페닐이속사졸-5-일)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(63.34mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.83-7.48 (m, 7H), 7.42 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
실시예 115
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115A 단계 1: 실시예 16A 단계 3의 절차에 따라서 1-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(1.33g, 6.0mmol)을 반응하여 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.11g, 5.8mmol, 97%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 192 (M + H)+.
실시예 115A 단계 2: THF에 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린(1.10g, 5.7mmol), 포타슘 카보네이트(2 당량), 페닐 클로로포르메이트(3 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1 당량)을 첨가하고, 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하였고, 진공 상태에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5-15%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 페닐 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(1.02g, 3.28mmol, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M + H)+.
실시예 115B: 실시예 46에 기재된 절차를 사용하여 3-아미노티오페놀(1.42㎖, 13.3mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.0g, 13.3mmol)을 반응시켜 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(4.32g, 13.8mmol, 100%(물로 젖어 있음))을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.34 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 314 (M + H)+.
실시예 115C: THF(3㎖) 내 이전 단계의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)에 실시예 115A의 페닐 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.45mmol), 디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.45mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(4mg, 0.03mmol)을 첨가하였다. 용액은 50℃에서 밤새 교반하였고, 실온까지 냉각되도록 두었으며, EtOAc로 희석하였다. 고체는 그 후 여과하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(89mg, 0.17mmol, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.81 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 531 (M + H)+.
실시예 116
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89g, 0.3mmol)과 실시예 115A의 페닐 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.45mmol)를 반응시켜 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(71mg, 0.14mmol, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 515 (M + H)+.
실시예 117
1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 메톡시에톡시 )-5-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117A 단계 1: DCM 내 1-메톡시-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(2.21g, 10.0mmol)에 0℃에서 BBr3(10 당량)를 5분에 걸쳐서 떨어뜨렸다. 용액은 밤새 실온까지 데워지도록 두었으며, 실온에서 포화 NaHCO3 수용액으로 식히고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조되었으며, 여과하고 진공에서 농축하여 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페놀(778mg, 3.76mmol, 37%)을 수득하였다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 208 (M + H)+.
실시예 117A 단계 2: 실시예 40A 단계 3에 기재된 절차를 사용하여 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페놀(770mg, 3.72mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.75㎖, 19mmol)을 반응시켜 1-(2-메톡시에톡시)-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(456mg, 1.72mmol, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.36 (dd, 2H), 3.71 (dd, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 266 (M + H)+.
실시예 117A 단계 3: 실시예 16A 단계 3에 기재된 절차가 사용되었지만, 벤조에이트를 1-(2-메톡시에톡시)-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(450mg, 1.70mmol)으로 치환하여 3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(419mg, 1.76mmol, 100%)을 수득하였다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.49 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 236 (M + H)+.
실시예 117A 단계 4: 실시예 115A 단계 2에 기재된 바와 같이 3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(415mg, 1.75mmol)을 반응시켜 페닐 3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(524mg, 1.48mmol, 84%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 356 (M + H)+.
실시예 117B: 실시예 46에 기재된 절차를 사용하여, 3-아미노페놀(1.21g, 11.1mmol) 및 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(2.85g, 10.6mmol)을 반응시켜 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(1.22g, 3.58mmol, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 342 (M + H)+.
실시예 117C: 실시예 115C에 기재된 방식으로 이전 단계의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.3mmol)을 페닐 3-(2- 메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(160mg, 0.45mmol)와 반응시켰다. 최종 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산, 그리고 나서 5-10%의 MeOH/DCM)로 정제하여 1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(137mg, 0.23mmol, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 603 (M + H)+.
실시예 118
1-(3- tert - 부틸페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 118A: THF(15㎖)에 3-tert-부틸아닐린(447mg, 3mmol), 포타슘 카보네이트(828mg, 6mmol), 페닐 클로로포르메이트(1.13㎖, 9mmol), 및 디메틸아미노피리딘(36mg, 0.30mmol)을 첨가하였고, 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축하며, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5~15%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 페닐 3-tert-부틸페닐카바메이트(458mg, 1.70mmol, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 - 7.10 (m, 7H), 7.08 (d, 1H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 270 (M + H)+.
실시예 118B: 실시예 115C 를 사용하여 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 페닐 3-tert-부틸페닐카바메이트(114mg, 0.42mmol)로부터 표제화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(83mg, 0.18mmol, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
실시예 119
1-(3- tert - 부틸페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C를 사용하여 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.3mmol) 및 실시예 118A의 페닐 3-tert-부틸페닐카바메이트(114mg, 0.42mmol)로부터 표제화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(74mg, 0.14mmol, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 517 (M + H)+.
실시예 120
1-(3- tert - 부틸페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C에 기재된 것처럼 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)과 실시예 118A의 페닐 3-tert-부틸페닐카바메이트(114mg, 0.42mmol)를 반응시켜 1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(71mg, 0.14mmol, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
실시예 121
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5- 메틸이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 121A: 실시예 118A에 기재된 것처럼, 5-메틸이속사졸-3-아민(490mg, 5.0mmol)을 반응시켜 페닐 5-메틸이속사졸-3-일카바메이트(425mg, 1.95mmol, 39%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 219 (M + H)+.
실시예 121B: 실시예 115C를 사용하여 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 페닐 5-메틸이속사졸-3-일카바메이트(98mg, 0.42mmol)를 반응시켜 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-메틸이속사졸-3-일)우레아(31mg, 0.074mmol, 25%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 422 (M + H)+.
실시예 122
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 이소프로필이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 122A 단계 1: 소듐 하이드라이드(1.95g, 광유 내 60%의 분산액, 48.75mmol)의 건조 테트라히드로퓨란(25㎖) 내 교반 현탁액을 75℃까지 가열하였다. 여기에 메틸 이소부티레이트(3.19g, 31.25mmol) 및 건조 아세토니트릴(2.56㎖, 48.75mmol)의 혼합물을 45분 간에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 결과로 얻어진 옅은 황색 현탁액은 70℃에서 15시간 동안 추가로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(150㎖)에 붓고, 결과 용액은 디에틸에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 수층을 분리하였고, 2N 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화되었으며, 디에틸에테르(2 x 100㎖)로 추출하였다. 혼합된 에테르 층을MgSO4로 건조하였고, 그 후 감압 하에 농축하여서 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(2.71g, 78%), 이는 다른 단계에 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.53 (s, 2H), 2.81 (septet, J = 6 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H).
실시예 122A 단계 2: 물(5㎖)과 에탄올(5㎖)의 혼합물 내 소듐 하이드록사이드(238mg, 5.95mmol) 및 이전 단계의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(600mg, 5.41mmol)의 교반 용액에 히드록실아민 설페이트(977mg, 5.95mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 1N의 소듐 하이드록사이드 수용액로 pH 7.5까지 조정하였고, 80℃까지 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매는 감압 하에 제거하였다. 결과 고체는 물(50㎖)과 디클로로메탄(50㎖)에 분배하였다. 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 크림색 고체로서 수득하였고(530mg, 78%), 이것은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.00 (s, 1H), 4.39 (brs, 2H), 2.89 (septet, J = 6 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 127 (M + H)+.
실시예 122A 단계 3: 건조 테트라히드로퓨란(6㎖) 내 3-이소프로필이속사졸-5-아민(250mg, 1.98mmol) 및 포타슘 카보네이트(634mg, 4.59mmol)의 교반 혼합물에 페닐 클로로포르메이트(341mg, 2.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3.5시간 동안 교반하였고, 그 후 페닐 클로로포르메이트(341mg, 2.18mmol)를 추가적으로 첨가하였고, 추가 15시간 동안 교반을 지속하였다. 결과 혼합물은 물(50㎖) 및 디클로로메탄(50㎖)에 분배하였다. 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조한 후 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 4% 내지 40%의 헥산 내 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(330mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (brs, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.02 (septet, J = 6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+.
실시예 122B: 건조 테트라히드로퓨란(1.5㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol), 이전 단계의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트(89mg, 0.36mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(58mg, 0.45mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(1.8mg, 0.015mmol)의 교반 용액을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 물(50㎖)과 디클로로메탄(50㎖) 간에 분배하였다. 유기층은 분리하였고, 염수(50㎖)로 세척하여, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 예비 HPLC (용매 B = 0.05%의 HOAC/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼을 사용함)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(25mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 2.90 (septet, J = 6 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 123
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 123A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 메틸 테트라히드로피란-4-카르복실레이트(3g, 20.80mmol)로부터 제조하여 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(760mg, 24%), 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.96-4.05 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 2.82 및 2.59 (2 x m, 1H), 1.67-1.90 (m, 4H).
실시예 123A 단계 2: 실시예 122A 단계 2의 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 3-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판니트릴(350mg, 2.29mmol)로부터 제조하여 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-아민을 무색의 고체로서 수득하였고(170mg, 44%), 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.01 (s, 1H), 4.40 (brs, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 169 (M + H)+.
실시예 123A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-아민(170mg, 1.01mmol)으로부터 제조하여 페닐 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(164mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (brs, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 289 (M + H)+.
실시예 123B: 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)을 페닐 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일카바메이트(104mg, 0.36mmol)와 반응시켜 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아를 크림색 고체로서 수득하였다(68mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (brs, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.99-4.00 (2 x s, 6H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
실시예 124
1-(3- 사이클로프로필이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 124A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 메틸 사이클로프로판 카르복실레이트(3.13g, 31.25mmol)로부터 제조하여 3-사이클로프로필-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(2.12g, 62%), 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.18-1.25 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 2H).
실시예 124A 단계 2: 실시예 122A 단계 2의 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 3-사이클로프로필-3-옥소펜탄니트릴(1g, 9.17mmol)로부터 제조하여 3-사이클로프로필이속사졸-5-아민을 황색 오일로서 수득하였고(760mg, 67%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 1H), 4.37 (brs, 2H), 1.85 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.75-0.81 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 125 (M + H)+.
실시예 124A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 3-사이클로프로필이속사졸-5-아민(300mg, 2.42mmol)으로부터 제조하여 페닐 3-사이클로프로필이속사졸-5-일카바메이트를 황색 오일로서 수득하였다(420mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (brs, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.01-1.05 (m, 2H), 0.82-0.88 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 245 (M + H)+.
실시예 124B: 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)을 이전 단계의 페닐 3-사이클로프로필이속사졸-5-일카바메이트(88mg, 0.36mmol)와 반응시켜 1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(65mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.98-4.00 (2 x s, 6H), 1.91 (m, 1H), 0.94-0.99 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 448 (M + H)+.
실시예 125
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )페닐) 우레아의 제조
실시예 125A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트(3g, 21.25mmol)로부터 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(1.40g, 48%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예 125A 단계 2: 실시예 122A 단계 2의 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 위해 기재된 절차에 따라서 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴(500mg, 3.68mmol) 및 히드록실아민 설페이트(332mg, 2.02mmol)로부터 제조하였다. 헥산 내 5% 내지 60%의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴을 무색의 고체로서 수득하였다(130mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22 (s, 1H), 4.58 (brs, 2H), 1.72 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 152 (M + H)+.
실시예 125A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴(130mg, 0.861mmol)로부터 제조하여 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(93mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (brs, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.83 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 272 (M + H)+.
실시예 125B: 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하는 것 외에는, 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol) 및 이전 단계의 카바메이트(90mg, 0.332mmol)로부터 제조하였다. 디클로로메탄 내 100% 디클로로메탄 내지 10%의 메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(55mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.68 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 475 (M + H)+.
실시예 126
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)을 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(95mg, 0.36mmol)와 반응시켜서 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(63mg, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.99-4.00 (2 x s, 6H),1.67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
실시예 127
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1- 메틸사이클로프로필 ) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 127A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 메틸1-메틸사이클로프로판-1-카르복실레이트(3g, 26.28mmol)로부터 제조하여 3-(l-메틸사이클로프로필)-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(2.28g, 71%), 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.33-1.37 (m, 2H), 0.89-0.91 (m, 2H).
실시예 127A 단계 2: 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 3-(l-메틸사이클로프로필)-3-옥소펜탄니트릴(1g, 8.13mmol)로부터 제조하였다. 헥산 내 12% 내지 60%의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-아민을 무색의 고체로서 수득하였다(80mg, 7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.51 (s, 1H), 3.90 (brs, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.79 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 139 (M + H)+.
실시예 127A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-아민(80mg, 0.58mmol)으로부터 제조하여 페닐 5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(105mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (brs, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.20-1.24 (m, 2H), 0.84-0.87 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 259 (M + H)+.
실시예 127B: 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)을 페닐 5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-일카바메이트(93mg, 0.36mmol)와 반응시켜 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(80mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.99-4.00 (2 x s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.06-1.10 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 462 (M + H)+.
실시예 128
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 128A 단계 1: 실시예 122A 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 메틸 3-메톡시-2,2-디메틸프로파노에이트(8g, 54.7mmol)로부터 제조하였다. 페트롤리움 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였다(2.5g, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (s, 2H), 3.32-3.33 (m, 5H), 1.18 (s, 6H).
실시예 128A 단계 2: 실시예 122A 단계 2의 3-이소프로필이속사졸-5-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(500mg, 3.22mmol)로부터 제조하여 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민을 오렌지색 오일로서 수득하였고(380mg, 69%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08 (s, 1H), 4.41 (brs, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H).
실시예 128A 단계 3: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민(100mg, 0.59mmol)으로부터 제조하여 페닐 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트를 오일로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않았다.
실시예 128B: 실시예 122B 의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(40mg, 0.13mmol)을 이전 단계의 페닐 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(50mg, 0.18mmol)와 반응시켰다. 디클로로메탄 내 10%의 메탄올로 용출하는 예비 실리카 겔 박막 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아를 옅은 황색 고체로서 수득하였다(35mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.17 (brs, 1H), 9.05 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.98-4.00 (2 x s, 6H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 129
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 메톡시에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 129B: 실시예 115C를에 기재된 방식으로 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89g, 0.3mmol)과 실시예 117A의 페닐 3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(160mg, 0.45mmol)로부터 표제화합물을 제조하였다. 최종 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25~100%의 EtOAc/헥산, 그 후 5~10%의 MeOH/DCM)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(150mg, 0.27mmol, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
실시예 130
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 130A 단계 1: 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1g, 6.5mmol)의 에탄올(100㎖) 혼합물에 96%의 소듐 하이드록사이드(308mg, 7.70mmol)를 첨가하였다. 여기에 물(100㎖) 내 히드록실아민 히드로클로라이드(537mg, 7.70mmol) 용액을 첨가하였다. 결과 용액(pH 7.8)은 60℃에서 22시간 동안 교반하였고, 그 후 실온까지 냉각하였다. 여기에 농축 염산(3㎖, 36mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 1시간 동안 환류하였다(80℃). 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 에탄올을 제거하였고, 잔여물은 30%의 소듐 하이드록사이드(2.1g)와 혼합하였다. 혼합물을 클로로포름과 흔들어 섞었다. 클로로포름 층은 물로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 무색의 고체로서 수득하였다(350mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.60 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (brs, 2H), 1.28 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 171 (M + H)+.
실시예 130A 단계 2: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민(30mg, 0.176mmol)으로부터 제조하여 페닐 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트를 오일로서 수득하였다(50mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (brs, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
실시예 130B: 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(50mg, 0.16mmol) 및 실시예 130A의 페닐 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(50mg, 0.17mmol)로부터 제조하였다. 디클로로메탄 내 10%의 메탄올로 용출하는 예비 실리카 겔 TLC로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(38mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (brs, 1H), 9.01 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.38 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 131
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)이속사졸-3-일) 우레아의 제조
실시예 131A 단계 1: 건조 DMF(70㎖) 내 메틸 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트(5.00g, 38mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(7.30g, 57mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(6.80g, 45mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(225㎖)로 식히고, 디에틸에테르(3 x 50㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 그 후 MgSO4로 건조하였다. 감압 하에 농축하여 메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트를 무색의 오일로서 수득하였다(9.36g, 100%). 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.13 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.0 (s, 6H).
실시예 131A 단계 2: 실시예 XA 단계 1의 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 위해 기재된 방법에 따라서 메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트(6g, 24.39mmol)로부터 제조하였다. 페트롤리움 에테르 내 33%의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 5-히드록시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴이 황색 오일로서 수득하였다(1g, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
실시예 131A 단계 3: 5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 위해 기재된 방법에 따라서 5-히드록시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1g, 7.90mmol)로부터 제조하였다. 디에틸에테르에 의한 재결정화를 통한 정제를 통해 2-(3-아미노이속사졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올을 무색의 고체로서 수득하였다(600mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.64 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (brs, 2H), 1.31 (s, 6H).
실시예 131A 단계 4: 실시예 122A 단계 3의 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트를 위해 기재된 방법에 따라서 2-(3-아미노이속사졸-5-일)-2-메틸프로판-1-올(100mg, 0.60mmol)로부터 제조하여 페닐 5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(120mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (brs, 1H), 7.42-7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 1.98 (brs, 1H), 1.32 (s, 6H).
실시예 131B: 최종 생성물의 제조: 실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(30mg, 0.10mmol) 및 이전 단계의 페닐 5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(41mg, 0.15mmol)로부터 제조하였다. 디클로로메탄 내 10%의 메탄올로 용출하는 예비 TLC에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(30mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.98-3.99 (2 x s, 6H), 3.43 (s, 2H), 1.20 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
실시예 132
1-(3- tert - 부틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 132A: 실시예 113B에 기재된 절차를 사용하여 3-tert-부틸이속사졸-5-아민(620mg, 4.4mmol)을 반응시켜 페닐 3-tert-부틸이속사졸-5-일카바메이트(1.02g, 89%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.81 (bs, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 261 (M + H)+.
실시예 132B: 실시예 113C 에 기재된 바와 같이 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 페닐 3-tert-부틸이속사졸-5-일카바메이트(118mg, 0.45mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(41mg, 29%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 464 (M + H)+.
실시예 133
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5- 이소프로필이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 133A 단계 1: 콘덴서 및 아르곤 주입구가 구비된 오븐에서 건조된 플라스크 안에서, 광유 내 60%의 소듐 하이드라이드(2.4g, 61.10mmol)를 무수 테트라히드로퓨란(26㎖)에 현탁시켰다. 현탁액은 아르곤 하에서 환류하였고, 무수 아세토니트릴(3.2㎖, 61.10mmol)과 메틸이소부티레이트(4g, 39.16mmol)의 혼합물을 50분에 걸쳐서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물은 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물(150㎖)에 부었다. 디에틸에테르(150㎖)를 첨가하였고, 두 개의 상이 분리하였다. 수층은 10%의 염산 수용액으로 pH = 1까지 산성화하였고, 유기물은 디에틸에테르(2 x 100㎖)로 두 번 추출하였다. 혼합된 유기층은 건조하였고(MgSO4), 여과되었으며, 감압 하에 농축하여 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(3.12g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 1.19 (d, 6H).
실시예 133A 단계 2: 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴이 무수 디클로로메탄(50㎖) 내 에틸렌글리콜(4.7㎖, 84mmol)과 클로로트리메틸실란(10.6㎖, 84mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물은 40℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 5%의 소듐 비카보네이트(50㎖) 용액을 첨가하였고, 층은 분리하였고, 수상은 디에틸에테르로 세 번 더 추출하였다. 유기물은 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 결과 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(2-이소프로필-1,3-디옥소란-2-일)아세토니트릴(3.38g, 78%)을 무색의 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21-4.16 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 0.96 (d, 6H).
실시예 133A 단계 3: 히드록실아민 히드로클로라이드(6.3g, 91.7mmol)의 메탄올(2.5㎖) 용액에 액체 암모니아(15.7㎖, 메탄올 내 7N)를 첨가하였고, 현탁액은 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 촉매적 양의 8-히드록시퀴놀린을 혼합물에 첨가하였고, 이어서 2-(2-이소프로필-1,3-디옥소란-2-일)아세토니트릴(3.38g, 22mmol)을 메탄올(2.5㎖) 용액으로서 첨가하였다. 혼합물은 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 현탁액은 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 용액은 감압 하에 농축하였고, 톨루엔으로부터 세 번 재농축하여 N'-히드록시-2-(2-이소프로필-1,3-디옥소란-2-일)아세트이미드아미드(3.9g, 94%)의 황색 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.01 (bs, 2H), 4.05-3.94 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.95 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 189 (M + H)+.
실시예 133A 단계 4: N'-히드록시-2-(2-이소프로필-1,3-디옥소란-2-일)아세트이미드아미드(1.8g, 9.57mmol)를 에탄올(12㎖)에 용해시키고 37%의 염산 수용액으로 pH = 1까지 산성화하였다. 혼합물은 120℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔여물은 디클로로메탄으로 희석하였고, 용액이 염기성(pH = 11)이 될 때까지 포화 소듐 비카보네이트의 용액을 첨가하였고, 유기층은 분리하였다. 수상을 디클로로메탄으로 여러 번 추출한 후, 유기층은 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(1:1의 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 5-이소프로필이속사졸-3-아민(819mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 1H), 3.89 (bs, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 1.27 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 127 (M + H)+.
실시예 133A 단계 5: 아민으로서 5-이소프로필이속사졸-3-아민(816mg, 6.5mmol)을 사용하는 것 외에는, 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(1.24g, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (bs, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.30-7.18 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 1.3 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+.
실시예 133B: 실시예 113C에 기재된 바와 같이 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol)과 이전 단계의 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(110mg, 0.45mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여, 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)에 의한 정제 후 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아(79mg, 59%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.41 (t, 2H) 7.27 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.01-2.99 (m, 1H), 1.22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 450 (M + H)+.
실시예 134
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(5- 이소프로필이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 113C에 기재된 절차를 사용하여 실시예 115B에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)과 실시예 133A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(110mg, 0.45mmol)로부터 표제화합물을 제조하였다. 희망 생성물의 침전으로 반응의 완료가 탐지하였다. 고체는 여과하고, 디에틸에테르로 세척하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아(96.26mg, 69 %)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.99 (s,6H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.23 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 466 (M + H)+.
실시예 135
1-(5- 사이클로펜틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 135A 단계 1: 실시예 133A 단계 1 에 기재된 절차에 따라서, 무수 테트라히드로퓨란(25㎖) 내에서 메틸 사이클로펜탄카르복실레이트(4g, 31.25mmol), 무수 아세토니트릴(2.55㎖, 48.75mmol) 및 광유 내 60%의 소듐 하이드라이드(1.95g, 48.75mmol)를 반응시켜 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴(3.97g, 93 %)을 황색 오일로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.5 (s, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 1.95-1.62 (m, 8H).
실시예 135A 단계 2: 실시예 133A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴(2g, 14mmol)을 에틸렌 글리콜(2.4㎖, 44mmol)과 클로로트리메틸실란(5.5㎖, 44mmol)의 혼합물에 첨가하여 2-(2-사이클로펜틸-1,3-디옥소란-2-일)아세토니트릴(1,5g, 60 %)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23-4.15 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 1.81-1.45 (m, 8H).
실시예 135A 단계 3: 실시예 133A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 2-(2-사이클로펜틸-1,3-디옥소란-2-일)아세토니트릴(1,5g, 8.3mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드(3.17g, 45.5mmol) 및 액체 암모니아(7.8㎖, 메탄올 내 7N)와 반응시켜 2-(2-사이클로펜틸-1,3-디옥소란-2-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드를 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.11 (bs, 2H), 4.20-3.95 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.73-1.41 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z 215 (M + H)+
실시예 135A 단계 4: 실시예 133A 단계 4 의 5-이소프로필이속사졸-3-아민을 위해 기재된 절차에 따라서, 2-(2-사이클로펜틸-1,3-디옥소란-2-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드(1.99g, 93mmol)를 에탄올(2㎖)에 용해하였고, 37%의 염산 수용액으로 산성화하여 5-사이클로펜틸이속사졸-3-아민(875mg, 62%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 1H), 3.86 (bs, 2H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 1.75-1.62 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 153 (M + H)+.
실시예 135A 단계 5: 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서 5-사이클로펜틸이속사졸-3-아민(875mg, 5.75mmol)을 반응시켜 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(1.4g, 89%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (bs, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
실시예 135B: 실시예 113A의 화합물 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(95mg, 0.32mmol)과 이전 단계의 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트 중간체(130mg, 0.48mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(80.60mg, 53%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.21-3.00 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.20-1.18 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
실시예 136
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 136A 단계 1: 건조 디에틸에테르(150㎖) 내 4-플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(1g, 7.75mmol)의 교반용액에 0℃에서 (트리메틸실릴)디아조메탄(디에틸에테르 내 4.65㎖의 2.0 M 용액, 9.30mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 실온까지 데운 후, 반응 혼합물은 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 4-플루오로-3-메톡시-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(1g, 91%), 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.47 (d, J = 21 Hz, 6H).
실시예 136A 단계 2: 실온에서 건조 메탄올(10㎖)에 나트륨 금속(145mg, 6.30mmol)을 포션와이즈(portionwise)하게 첨가하였다. 모든 금속을 용해한 후, 반응 혼합물은 0℃까지 냉각하고, 히드록실아민 히드로클로라이드(438mg, 6.30mmol)를 일부분으로 첨가하였다. 4-플루오로-3-메톡시-4-메틸펜트-2-엔니트릴(500mg, 3.50mmol)의 건조 메탄올(3㎖) 용액을 첨가하기 전에 반응혼합물은 15분 동안 교반하였다. 혼합물은 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 농축 염산(0.8㎖, 9.6mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물은 감압 하에 농축하여 오렌지 폼을 수득하였고, 이것은 물(50㎖)에 용해하고 1M NaOH 수용액을 사용하여 pH 10까지 조절하였다. 수층은 그 후 디클로로메탄(3 x 50㎖)으로 추출하고 혼합 유기층은 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 로 건조하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물은 헥산 내 12%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 크림색 고체로서 수득하였다(64mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.82 (s, 1H), 4.08 (brs, 2H), 1.71 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 145 (M + H)+.
실시예 136A 단계 3: 실시예 122A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, 5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-아민(40mg, 0.278mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트(54mg, 0.28mmol)로부터 제조하여 4-클로로페닐 5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(83mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (brs, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 1.76 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
실시예 136B: 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키는 것을 제외하고는, 실시예 122B에 기재된 절차에 따라서 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.302mmol)을 이전 단계의4-클로로페닐 5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트와 반응시켰다. 조 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 내 0%-10%의 메탄올)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(37mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.72 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 468 (M + H)+.
실시예 137
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 137A 단계 1: 환류 하에 가열된 NaH(432mg, 18mmol)의 THF(40㎖) 슬러리에 메틸 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판카르복실레이트(2.0g, 11.9mmol)의 아세토니트릴(940㎕, 12mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였고, 혼합물은 환류 하에 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물은 에테르와 H2O간에 분배하였고, 수층은 1N HCl 수용액으로 산성화하였고, 에테르로 추출되었으며, 혼합 유기층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였고, 컬럼 크로마토그래피(5~40%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 3-옥소-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판니트릴(1.04g, 5.88mmol, 49%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 178 (M + H)+.
실시예 137A 단계 2: EtOH(5㎖, 200 표준강도(proof)) 내 3-옥소-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판니트릴(230mg, 1.3mmol)에 H2O(3.7㎖), 1N의 NaOH 수용액(1.3㎖), 및 페닐히드라진 히드로클로라이드(188mg, 1.3mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 유기층은 진공 상태에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(5~25%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민(150mg, 0.56mmol, 43%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 268 (M + H)+.
실시예 137A 단계 3: 실시예 118A에 기재된 절차를 사용하여, 아닐린 대신에1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민(150mg, 0.56mmol)을 사용하여 페닐 1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일카바메이트(129mg, 0.33mmol, 59%)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 388 (M + H)+.
실시예 137B: 실시예 115C에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 137A에 기재된 페닐 1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일카바메이트(129mg, 0.33mmol)와 실시예 113A에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.33mmol)으로부터 표제화합물을 제조하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25~100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아(139mg, 0.24mmol, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 6H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H) ,6.93 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (d, 4H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
실시예 138
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138A. 20㎖의 테트라히드로퓨란 내 4-메톡시-3-트리플루오로메틸 아닐린(500mg, 2.62mmol)의 용액에 포타슘 카보네이트(470mg, 3.4mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(532mg, 3.4mmol)를 첨가하였다. 이 용액은 밤새 실온에서 교반하였고, 그 후 농축하고 0-20%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
실시예 138B. 밀봉된 반응 용기 안에서, 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.34mmol)을 10㎖의 건조 THF에 용해하였고, 디이소프로필에틸 아민(90㎕, 0.51mmol) 및 DMAP(50mg, 0.40mmol)를 첨가하였고, 이어서 이전 단계의 카바메이트(159mg, 0.51mmol)를 첨가하였으며, 반응물은 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물이 건조될 때까지 농축하였고, 그 후 에틸 아세테이트로 분말화하고, 여과하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(67.5mg, 34%의 수율)를 수득하였다. 1H (DMSO-d 6) δ 8.97 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.5-7.2 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.83 (s, 3H) LCMS (ESI) m/z 582(M+H)+.
실시예 139
1-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B을 위한 절차에 따라서, 실시예 138A에 기재된 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(104mg, 0.34mmol)를 실시예 117B에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.28mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(74㎕, 0.42mmol)과 DMAP(20.0mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고, 물과 디클로로메탄 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과되며, 농축하였다. 조 오일은 실리카 겔 크로마토그래피(0-5%의 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(18.6mg, 10%의 수율). 1H (DMSO-d 6) 8.90 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 559 (M+H)+.
실시예 140
1-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 140A: 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 20㎖의 테트라히드로퓨란 내 3-클로로-5-트리플루오로메틸아닐린(500mg, 2.56mmol)을 포타슘 카보네이트(460mg, 3.33mmol)와 페닐 클로로포르메이트(521mg, 3.33mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액은 여과하고, 고체가 될 때까지 농축하였다. 에틸 아세테이트로 분말화하여 페닐 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트를 흰색 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 1H)
실시예 140B: 결과 카바메이트는 실시예 138B에 기재된 바와 같이 반응하고 분리하여 정제하고 표제화합물을 수득하였다(26mg, 15%). 1H (DMSO-d 6) 9.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.0 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
실시예 141
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)우레아의 제조
실시예 141A. 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘(462mg, 2.85mmol)을 20㎖의 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(511mg, 3.7mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(521mg, 3.33mmol)를 첨가하였다. 실시예 138의 절차에 따라서 혼합물은 농축하고 정제하여 페닐 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.38(s, 1H), 7.6-7.4(m, 2H), 7.3-7.2(m, 2H), 6.8 (m, 1H).
실시예 141B. 결과 카바메이트(144mg, 0.51mmol)를 실시예138B에 기재된 바와 같이 반응시키고, 분리시키고 정제시켜 55mg의 최종 생성물을 수득하였다. 1H (DMSO-d 6) 9.95 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.56 (m, 2H) 8.01 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 3.98 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
실시예 142
1-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 142A: 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 2-클로로-5-트리플루오로메틸아닐린(500mg, 2.56mmol)을 20㎖의 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(460mg, 3.33mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(521mg, 3.33mmol)를 첨가하였다. 실시예 140A의 절차에 따라서 이것을 분리하고 정제하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.7-7.3 (m, 7H)
실시예 142B: 실시예 138B에 기재된 절차에 따라서 결과 카바메이트(160mg, 0.51mmol)를 반응시켰고, 분리하고, 정제하여 83mg의 최종 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.7-8.5 (m, 3H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.00 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
실시예 143
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2-일) 우레아의 제조
실시예 143A: 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 20㎖의 테트라히드로퓨란 내 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(500mg, 3.1mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(533mg, 4mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(626mg, 4mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 24 시간 후에, 페닐 클로로포르메이트의 추가 부분을 첨가하였고, 반응물은 60℃까지 3일 동안 가열하였다. 이 용액은 건조될 때까지 농축하였고, 실리카 크로마토그래피(0-5%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 구배로 용출됨)로 정제하여 페닐 4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
실시예 143B: 결과 카바메이트(144mg, 0.51mmol)를 실시예 138B에 기재된 바와 같이 반응시켜 93mg의 최종 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.7-7.4 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 3.99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 487 (M+H)+.
실시예 144
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 이소프로필페닐 ) 우레아의 제조
실시예 144A. 실시예 113B 에 기재된 절차에 따라서, 테트라히드로퓨란 내4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민(500mg, 3.1mmol). 이 용액에 포타슘 카보네이트(533mg, 4mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(626mg, 4mmol)를 첨가하였다. 이것은 실온에서 밤새 교반하였다. 24 시간 후에, 페닐 클로로포르메이트의 추가 부분을 첨가하였고, 반응물은 60℃까지 3일 동안 가열하였다. 이 용액은 건조될 때까지 농축하였고, 실리카 크로마토그래피(0~5%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 구배로 용출함)로 정제하여 페닐 3-이소프로필페닐카바메이트를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6-7.0 (m, 9H), 2.9 (m,1H), 1.35 (m, 6H).
실시예 144B. 결과 카바메이트(144mg, 0.51mmol)를 실시예 138B에 기재된 바와 같이 반응시켜 24mg의 최종 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 3H), 7.5-7.2 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 7.1-6.8 (m, 4H), 4.05 (s, 6H), 2.80 (m, 1H), 1.17 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z 459 (M+H)+.
실시예 145
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4-(3- 메톡시 -3- 메틸부톡시 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 145A. 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 4-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(490mg, 1.77mmol)을 20㎖의 건조 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(318mg, 2.30mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(360mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였고, 그 후 실리카 겔 크로마토그래피(0-30%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배 사용)로 정제하여 페닐 4-(3-메톡시-3-메틸부톡시)-3-(트리플루오로메틸)-페닐카바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.35-7.1 (m, 4H), 6.9(m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.1(m, 2H), 2.1 (m, 2H).
실시예 145B. 결과 카바메이트(202mg, 0.51mmol)를 실시예 138B에서와 같이 반응시키고, 분리시키고, HPLC(60분에 걸쳐 역상 페닐 헥실 컬럼 및 40-70%의 ACN/물 구배 사용)로 정제하여 82.5mg의 표제화합물을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.15 (m, 2H) 4.00 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 1.9 (m, 2H) 1.16 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 601 (M+H)
실시예 146
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(6-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-4-일) 우레아의 제조
실시예 146A. 실시예 113B에 기재된 절차에 따라서, 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(480mg, 2.94mmol)을 20㎖의 테트라히드로퓨란에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(528mg, 3.82mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(598mg, 3.82mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 추가적인 당량의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하였고, 반응물은 60℃까지 2일 동안 가열하였다. 조 생성물은 정제하여 페닐 6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일카바메이트를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.7-7.2 (m, 5H)
실시예 146B. 결과 카바메이트(144mg, 0.51mmol)를 실시예 138B에 기재된 바와 같이 반응시키고, 분리하고, 정제시켜 15mg의 최종 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 3.99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 487 (M+H)
실시예 147
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 메톡시에톡시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 147A 단계 1: 원형 바닥의 플라스크 내에서 소듐 하이드라이드(138mg, 5.7mmol)를 20㎖의 건조 테트라히드로퓨란에 현탁하였고, 0℃까지 냉각하였다. 이 현탁액에 2-메톡시에탄올(364mg, 4.8mmol)을 한 방울씩 첨가하였고, 반응물은 30분 동안 교반하였다. 2-플루오로-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠(1.0g, 4.8mmol)의 용액을 1㎖의 건조 테트라히드로퓨란으로 제조하였고, 소듐 하이드라이드 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 이것은 실온까지 데워지면서 밤새 교반하였다. 그 후 용액은 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분배된 후, 두 번 추출하였다. 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 오일은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 에틸 아세테이트/헥산의 구배 사용)로 정제하였다. 주요 피크를 수집하였고, 고체가 될 때까지 농축하고, 그 후 헥산으로 분말화하고, 여과하여 2-(2-메톡시-에톡시)-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠(711mg, 47% 의 수율)을 수득하였다. 1H (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H)
실시예 147A 단계 2: 이전 단계의 2-(2-메톡시-에톡시)-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠을 5㎖의 에틸 아세테이트에 용해하였고, 여기에 10%의 Pd/C를 첨가하였다. 플라스크를 3회 비우고, 수소로 플러시 하였다. 수소 하에서 밤새 교반시킨 후, 용액을 여과시키고 농축시켜 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아민(610mg, 97%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.1 (d, 1H), 5.8 (s, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H).
실시예 147A 단계 3: 이전 단계의 아민(610mg, 2.6mmol)을 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 포타슘 카보네이트(466mg, 3.4mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 페닐 클로로포르메이트(447mg, 2.9mmol)를 첨가하였고, 용액은 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 용액은 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축하고, 그 후 디클로로메탄과 물 간에 분배하였고, 그 후 디클로로메탄의 추가 부분으로 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 페닐 3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트를 고체로서 수득하였다(820mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.6 (s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (d, 3H)
실시예 147B: 실시예 113C에 기재된 바와 같이, THF(5㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(78㎕, 0.45mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(4mg, 0.03mmol) 및 페닐 3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(161mg, 0.45mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 50℃까지 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 조 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(1:1의 에틸 아세테이트/디클로로메탄)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(109.5mg, 65%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 6H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 559 (M + H)+.
실시예 148
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(2- 메톡시에톡시 )-4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 147B 에 기재된 절차에 따라서, 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(95mg, 0.3mmol) 및 실시예 147A에 기재된 페닐 3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(161mg, 0.45mmol)를 사용하여 표제화합물을 제조하였다. 반응물은 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 디클로로메탄을 첨가하였고, 침전 고체는 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(78mg, 45%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.18-4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
실시예 149
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(모르폴린-4- 카보닐 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 149A 단계 1. 둥근 바닥 플라스크 안에서, 3-니트로-5-트리플루오로메틸벤조산(5.0g, 21.3mmol)을 40㎖의 건조 DMF에 용해하였고, 이 용액에 하이드록시벤조트리아졸(5.8g, 42.5mmol) 및 EDCI(8.2g, 42.5mmol)를 첨가하였고, 용액은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간이 끝날 무렵, 모르폴린(2.2g. 25.5mmol)을 첨가하였고, 반응물은 밤새 교반하였다. 그 후 용액은 건조될 때까지 농축하였고, 물과 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 수층은 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 80 분에 걸쳐 0~35%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 모르폴린-4-일-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논(1.8g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.6 (d, 2H), 8.3 (s, 1H), 3.8-3.6 (bm, 4H), 3.56 (b, 2H), 3.33 (bs, 2H).
실시예 149A 단계 2. 이전 단계의 모르폴린-4-일-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메타논(800mg, 2.6mmol)을 40㎖의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 이 용액에 10%의 Pd/C를 첨가하였고, 반응물은 수소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용액은 셀라이트를 통해서 여과하였고 농축하여 3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐아민(688mg)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.6 (b, 6H).
실시예 149A 단계 3: 3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐아민(688mg, 2.5mmol)을 테트라히드로퓨란에 용해하였고, 포타슘 카보네이트(451mg, 3.3mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(432mg, 2.76mmol)를 첨가하였고, 용액은 밤새 실온에서 교반하였다. 이 용액은 셀라이트를 통해서 여과하였고, 고체가 될 때까지 농축하였다. 이것은 디클로로메탄 및 염수 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 추출물은 혼합하였고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 고체가 될 때까지 농축하였다. 고체는 에테르로 분말화하였고, 고체는 여과로 수집하여 페닐 3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.7 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 3.6 (bm, 6H)
실시예 149B. 결과 카바메이트(180mg, 0.45mmol)는 실시예 138B에 기재된 것처럼 반응하였다. 분리 및 정제는 실리카 겔 크로마토그래피(0~100%의 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 수행하였고 표제화합물(78mg, 29%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.10 (s, 6H), 3.63 (m, 6H), 3.2 (d, 2H). LCMS (ESI) m/z 598 (M+H) +.
실시예 150
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 150A 단계 1: 둥근 바닥 플라스크 안에서, 2-플루오로-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠(1.00g, 4.78mmol)을 10㎖의 메탄올에 용해하였다. 이 용액에 10%의 Pd/C(100mg)를 첨가하였고, 용액은 수소(1 atm) 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액은 제거하고 농축하여 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아민을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.3 (m, 1H), 6.6 (d, 2H), 6.2 (s, 2H)
실시예 150A 단계 2: 상기 아민(600mg, 3.35mmol)이 10㎖의 건조 DMF에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(603mg, 4.36mmol)를 첨가하였고, 이어서 DMF 용액의 형태로 페닐 클로로포르메이트(577mg, 3.69mmol)를 한 방울씩 첨가하였고, 반응물은 밤새 실온에서 교반하였다. 용액은 여과하고 오일이 될 때까지 농축하였다. 오일은 실리카 겔 크로마토그래피(10~50%의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용함)로 정제하여 584mg의 페닐 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.9 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (d, 1H) 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H)
실시예 150B: 실시예 138B에 기재된 절차가 상기 카바메이트 중간체(135mg, 0.45mmol)를 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)과 반응시키는데 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(58mg, 0.45mmol) 및 DMAP(3.7mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 10~50%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 분리 및 정제를 실시하여 표제화합물(112mg, 74%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.00 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 503 (M+H) +.
실시예 151
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 모르폴리노메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 151A 단계 1: 둥근 바닥 플라스크 안에서, 모르폴리노(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(1.60g, 5.25mmol)을 8㎖의 무수 THF에 용해하고 0℃까지 냉각하였다. 이 용액에, THF 내 보란-디메틸 설파이드(10.5㎖, 21mmol)의 2M 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물은 실온까지 데우면서 밤새 교반하였다. 그 후 용액은 오일이 될 때까지 농축하였다. 이것은 디클로로메탄과 물 간에 분배하였고, 그 후 1M 소듐 하이드록사이드 용액으로 염기화하고, 두 번 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피(0~50%의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용함)로 정제하여 4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤질)-모르폴린(409mg, 27%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.4 (s, 4H).
실시예 151A 단계 2: 이전 단계의 니트로 화합물을 6㎖의 에틸 아세테이트에 용해하였고, 이 용액에 10%의 Pd/C를 첨가하였다. 용액을 비우고 수소로 세 번 세척하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 여과하고 농축하여 3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민(350mg, 95%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 6.78 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.58 (d, 2H), 2.22 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 233 (M+H)+.
실시예 151A 단계 3: 아민(350mg, 1.3mmol)이 8㎖의 건조 THF에 용해하였고, 포타슘 카보네이트(242mg, 1.7mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(232mg, 1.8mmol)를 첨가하였다. 반응물은 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물은 셀라이트로 여과하였고, 건조될 때까지 농축하였다. 결과 오일은 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 결과 추출물은 혼합하고 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 페닐 3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 10.58(s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.3 (m, 4H), 3.6 (m, 6H), 2.37(s, 4H).
실시예 151B: 실시예 138B 에 기재된 절차를 사용하여 페닐 3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.37mmol)를 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(78mg, 0.25mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(64㎕, 0.37mmol) 및 DMAP(3.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고 메탄올로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(47mg, 32%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.51 (s, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.35 (s, 4H). LCMS (ESI) m/z 584 (M+H)+.
실시예 152
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 ) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 152A 단계 1: 아르곤으로 플러시 된 둥근 바닥 플라스크 안에서, 광유 내 60%의 소듐 하이드라이드 현탁액(1.30g, 34mmol)이 헥산으로 2회 헹구어졌고, 20㎖의 건조 THF에 현탁하였다. 용액은 75℃까지 가열하였고, 5㎖의 건조 THF 내 에틸디플루오로프로피오네이트(3.00g, 22mmol) 및 아세토니트릴(1.78㎖)을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응물의 온도는 65℃까지 낮추고 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물은 오일이 될 때까지 농축하였고, 물과 에테르 간에 분배하였고, 두 번 추출하여 임의의 광유와 다른 불순물을 제거하였다. 수층은 10%의 HCl로 pH=1로 산성화하였고, 용액은 두 번 추출하였다. 이 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 조 오일까지 농축하였다. 조 생성물은 10-40%의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4,4-디플루오로-3-옥소-펜탄니트릴을 수득하였다 1H(300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (s, 2H), 1.86 (m, 3H).
실시예 152A 단계 2: 상기 케토니트릴(100mg, 0.75mmol)이 2㎖의 에탄올에 용해하였고, 이 용액에 2㎖의 물 내 소듐 하이드록사이드(33mg, .82mmol) 수용액을 첨가하였고, 10 분 동안 교반시켰다. 이 용액에 히드록실아민 설페이트(135mg, 0.82mmol)가 단일 부분으로 첨가하였고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 반응물은 80℃까지 밤새 가열하였다. 용액은 부피의 반이 될 때까지 농축하였고, 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 3-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-5-일아민(100mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.3 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.0 (m, 3H);
LCMS (ESI) m/z 149 (M+H)+.
실시예 152A 단계 3: 이전 단계의 3-(1,1-디플루오로-에틸)-이속사졸-5-일아민(100mg, 0.68mmol)을 6㎖의 건조 THF에 용해하였다. 이 용액에 포타슘 카보네이트(122mg, 0.88mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(138mg, 0.88mmol)를 첨가하였고, 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 황색 오일이 될 때까지 농축하고, 70분에 걸쳐 0~20%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일카바메이트(141mg)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 5H), 6.9 (m, 1H), 6.4(s, 1H), 4.9 (s, 1H), 2.0 (m, 3H).
실시예 152B. 이전 단계의 카바메이트(141mg, 0.52mmol)를 실시예 138B에 기재된 바와 같이 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(156mg, 0.52mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(136㎕, 0.78mmol) 및 DMAP(5.0mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고, 물과 디클로로메탄 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 오일은 60분에 걸쳐 40~70%의 아세토니트릴/물 구배로 용출하는 페닐 헥실 컬럼을 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 주요 피크를 수집하였고, 농축하고, 동결건조하여 표제화합물을 수득하였다(66mg, 27%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.0 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 472 (M+H)
실시예 153
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 153A: 실시예 161C에 기재된 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(2.00g, 9.3mmol)을 THF(20㎖) 내 페닐 클로로포르메이트(1.6g, 10.2mmol) 및 K2CO3 (1.7g, 12.1mmol)와 반응시켰고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-50%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(1.3g, 42%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.0 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.08-7.23 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 1.3 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 336 (M + H)+.
실시예 153B. 디이소프로필에틸 아민(80㎕/0.45mmol) 및 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 사용하여, 결과 카바메이트(151mg, 0.45mmol)를 실시예 138B에 기재된 바와 같이 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 2 시간 동안 50℃로 가열된 후, 반응물은 건조될 때까지 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0~85%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출함)로 결과 고체가 정제하여 표제화합물을 수득하였다(68mg, 42%의 수율). 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.40 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 539 (M+H).
실시예 154
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B 에 기재된 절차에 따라서, 실시예 153A의 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(151mg, 0.45mmol)를 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(89mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol)과 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 50℃에서 가열된 후, 반응물은 건조될 때까지 농축하였다. 결과 고체는 1:1의 디클로로메탄/헥산으로 분말화하였고, 여과로 고체는 제거하여 표제화합물을 수득하였다(83mg, 50%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 555 (M+H)+.
실시예 155
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로부틸 ) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 155A 단계 1: 실시예 122A 단계 1에 기재된 절차에 따라서 메틸 1-(트리플루오로메틸)사이클로부탄카르복실레이트(2g, 11mmol)를 반응시켜 3-옥소-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였고(1.68g, 80%), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (s, 2H), 2.39-2.65 (m, 4H), 1.95-2.15 (m, 2H).
실시예 155A 단계 2: 실시예 122A 단계 2 에 기재된 절차에 따라서 3-옥소-3-(1(트리플루오로메틸)사이클로부틸)프로판니트릴(500mg, 2.6mmol)을 반응시켜 3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-아민을 무색의 고체로서 수득하였다(210mg, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.55 (brs, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H).
실시예 155A 단계 3: 실시예 12A 단계 3에 기재된 절차에 따라서 3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-아민(210mg, 1.0mmol)을 반응시켜 페닐 3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였다(320mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.17 (brs, 1H), 7.10-7.54 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 2.50-2.70 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 327 (M + H)+.
실시예 155B. 실시예 138B 에 기재된 바와 같이 이전 단계의 결과 카바메이트 중간체(147mg, 0.45mmol)를 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol) 및 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol) 및 DMAP(4mg, 0.03mmol)와 반응시켰다. 2시간 동안 가열한 후, 반응물은 건조될 때까지 농축시켰다. 결과 고체는 60분에 걸쳐 0~100%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획물을 농축하여 74mg의 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.58 (m, 4H), 2.03 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z 530 (M+H)+.
실시예 156
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로부틸 ) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-이 카바메이트(147mg, 0.45mmol)를 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)과 반응시키는데 실시예 138B를 위한 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol) 및 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 가열한 후, 반응물이 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체는 실리카 겔 크로마토그래피(0~100%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출함)로 정제하여 표제화합물(42mg)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.7-7.2 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.58 (m, 4H), 2.03 (s, 2H); LCMS (ESI) m/z 546 (M+H)+.
실시예 157
1-(3- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 157A: 실시예 161C 에 기재된 절차에 따라서, THF(15㎖) 내 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(1.0g, 6.5mmol) 및 K2CO3(1.17g, 8.5mmol)를 페닐 클로로포르메이트(1.12g, 7.2mmol)와 반응시켰다. 조 생성물은 0~50%의 EtOAc/헥산 구배의 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일카바메이트가 고체로서 수득하였다(0.53g, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.2 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
실시예 157B: 페닐 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(123mg, 0.45mmol)를 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)과 반응시키기 위해 실시예 138B의 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol) 및 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 가열한 후 반응물이 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체는 60분에 걸쳐 0~100% 의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획물을 농축하여 102mg의 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65-7.15 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 1.25(s, 9H). LCMS (ESI) m/z 493 (M+H)+.
실시예 158
1-(3- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 158A. 실시예 161C 에 기재된 절차에 따라서, THF(15㎖) 내 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(1.0g, 6.5mmol) 및 K2CO3 (1.17g, 8.5mmol)의 현탁액에 페닐 클로로포르메이트(1.12g, 7.2mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 0~50%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일카바메이트가 고체로서 수득하였다(0.53g, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.2 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 274 (M + H)+.
실시예 158B. 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol) 및 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 사용하여 실시예 138B에 기재된 바와 같이 결과 카바메이트(123mg, 0.45mmol)를 중간체 아민(89mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 2 시간 동안 50℃에서 가열시킨 후, 반응물이 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체는 0~100%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(102mg, 71%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.54 (s, 3H), 1.25(s, 9H). LC-MS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
실시예 159
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 159A 단계 1: EtOH(5㎖) 및 물(5㎖) 내 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.00g, 6.2mmol) 및 NaOH(0.272g, 6.8mmol)의 용액에 실온에서 물(5㎖) 내 히드록실아민 설페이트(1.12g, 6.8mmol)를 첨가하였다. pH가 약 8이 될 때까지 혼합물에 추가적인 NaOH를 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이것은 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 0~50%의EtOAc/헥산 구배로 용출되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(0.191g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.16 (s, 1H), 4.63 (q, 2H), 4.5 (q 및 br, 4H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+.
실시예 159A 단계 2: 실시예 161C 에 기재된 절차를 사용하여, THF(10㎖) 내 K2CO3(0.276g, 2mmol)의 존재 하에 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민(0.19g, 1.08mmol)을 페닐 클로로포르메이트(0.235g, 1.5mmol)와 반응시키고, 10~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.319g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.17-7.45 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 4.69 (dq, 2H), 4.50 (dq, 2H), 1.40 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+.
실시예 159B: THF(6㎖) 내 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(0.158g, 0.5mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)의 혼합물이 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이것을 포화 NaHCO3로 식히고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이것은 40-95%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.115g, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s 및 d, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
실시예 160
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 159A에 기재된 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(0.158g, 0.5mmol), 실시예 115B 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)의 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하여 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.114g, 55%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.28 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
실시예 161
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아
실시예 161A 단계 1: CH2Cl2(50㎖) 내 트리에틸 오르토아세테이트(8.11g, 50mmol) 및 피리딘(9.10g, 115mmol)의 용액에 0℃에서 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물(21.00g, 100mmol)을 떨어뜨렸다. 실온에서 밤새 교반된 후, 차가운 포화 NaHCO3 용액으로 식히고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 4,4-디에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 오일로 수득하였다(10.116g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.94 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.42 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 213 (M + H)+.
실시예 161A 단계 2: 4,4-디에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (7.94g, 37.4mmol)의 MeCN(30㎖) 용액에 실온에서 물(7㎖) 내 28%의 NH4OH 용액을 떨어뜨렸다. 이것은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매가 감압 하에 제거된 후, 여기에 CH2Cl2를 첨가하였고, 물로 세척하였다. 유기층은 MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온을 고체로서 수득하였다(6.371g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.79 (br, 1H), 5.66 br, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 1.38 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 184 (M + H)+.
실시예 161A 단계 3: EtOH(15㎖) 내 (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(2.93g, 16mmol) 및 페닐히드라진(1.947g, 18mmol)의 혼합물을 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물은 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 5~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다(2.23g, 66%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 5H), 5.87 (s, 1H), 3.93 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민의 다른 제조
단계 161B 단계 1: THF(70㎖) 내 NaH(2.88g, 120mmol)의 현탁액에 80℃에서 메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(10.244g, 80mmol)의 MeCN(5.377g, 130mmol) 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 70℃에서 2시간 동안 가열하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 물로 식히고, pH 1이 될 때까지 10%의 HCl 용액으로 산성화하였고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조하여 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴을 오일로서 수득하였다(9.084g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s, 2H).
실시예 161B 단계 2: EtOH 내 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(2.056g, 15mmol) 및 페닐히드라진 히드로클로라이드(2.169g, 15mmol)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물은 물로 식히고, 농축 NaHCO3 용액으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출액은 MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축되었으며, 진공 하에 건조하여 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다(3.089g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 3.95 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
실시예 161C: THF(20㎖) 내 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(1.136g, 5mmol) 및 K2CO3(1.035g, 7.5mmol)의 현탁액에 페닐 클로로포르메이트(0.939g, 6mmol)의 THF(10㎖) 용액을 떨어뜨렸다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물은 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조하여 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(1.714g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.86 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 348 (M + H)+.
실시예 161D. THF(6㎖) 내 이전 단계의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.139g, 0.4mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)를 사용하여 50℃에서 6 시간 동안 실시예 159B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.116g, 53%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 7H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
실시예 162
1-[5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레아의 제조
실시예 162A 단계 1: MeOH(1㎖) 및 물(10㎖) 내 히드록실아민 설페이트(0.59g, 3.6mmol) 및 NaHCO3(0.700g, 8.3mmol)의 혼합물에 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(0.483g, 3mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 8 시간 동안 가열된 후, pH가 1이 될 때까지 10%의 HCl을 첨가하였다. 이것은 60℃에서 3 시간 동안 가열하였고, 포화 NaHCO3로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 농축하여 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민을 침상 결정체로서 수득하였다(0.289g, 55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 1H), 4.59 (q, 2H), 4.50 (q 및 br, 4H), 1.37 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 177 (M + H)+.
실시예 162A 단계 2: 실시예 161C에 기재된 절차를 사용하여, 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민(0.287g, 1.6mmol), 페닐 클로로포르메이트 (0.313g, 2mmol)을 사용하여 THF (15㎖) 내 K2CO3(0.345g, 2.5mmol)의 존재 하에 반응시켰고, 실리카 겔 크로마토그래피(5~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 사용함)로 정제하여 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.358g, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (br, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.67 (q, 2H), 4.51 (q, 2H), 1.42 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 297 (M + H)+.
실시예 162B: THF(6㎖) 내 이전 단계의 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(0.089g, 0.3mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.089g, 0.3mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.03g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물은 물로 식히고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(70-95%의 EtOAc/헥산으로 용출함)로 정제하여 1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.055g, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.70 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
실시예 163
1-(3- 사이클로펜틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 163A: 5-페닐이속사졸-3-아민을 3-사이클로펜틸이속사졸-5-아민(675mg, 4.44mmol)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 113B에 기재된 절차를 사용하여 페닐 3-사이클로펜틸이속사졸-5-일카바메이트(528mg, 50%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (bs, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.06 (s, 1H), 3.17-3.07 (m,1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 273 (M + H)+.
실시예 163B: 실시예 113C에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(104mg, 0.35mmol)을 이전 단계의 카바메이트(124mg, 0.45mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42mmol)의 존재 하에 반응시켜 1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(75.22mg, 45%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H) 7.57 (s, 2H), 7.56-7.39 (t, 2H) 7.29 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.04-3.01 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 6H) ); LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
실시예 164
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 164A 단계 1: 실시예 161A 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(2.34g, 12.78mmol)을 EtOH(10㎖) 안에서 95℃에서 8시간 동안 메틸히드라진(0.645g, 14mmol)과 반응시켰고, 30-40%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(1.733g, 68.3%). MP: 100-101℃); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 166 (M + H)+.
실시예 164B: 실시예 161C 에 기재된 절차를 사용하여, 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(1.70g, 10.3mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.88g, 12mmol)를 반응시켜 페닐 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.760g, 26%). LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
실시예 164C: 실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 이전 단계의 페닐 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 50℃에서 3시간 동안 가열시켜 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.047g, 24%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6 (br, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.93 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
실시예 165
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
실시예 165A 단계 1: 실시예 161A 단계 3에 기재된 절차를 사용하여, (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(1.83g, 10mmol)과 메틸히드라진 설페이트(1.586g, 11mmol)를 반응시켰고, 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0-10%의 EtOAc/CH2Cl2를 용출액으로 함)로 정제하여 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 고체로서 수득하였다(0.381g, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.94 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 166 (M + H)+.
실시예 165A 단계 2: 실시예 161C에 기재된 절차를 사용하여, 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(0.38g, 2.3mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.438g, 2.8mmol)를 THF(10㎖) 내 K2CO3(0.415g, 3mmol)의 존재 하에 반응시켜 페닐 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.465g, 71%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.17-7.45 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 3.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 286 (M + H)+.
실시예 165B: 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 이전 단계의 페닐 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 50℃에서 3시간 동안 가열시켰고 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.041g, 21%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6 (br, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.08 (s, 6H), 3.93 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
실시예 166
에틸 2-(3- tert -부틸-5-{3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레이도 }-1 H -피라졸-1-일)아세테이트의 제조
실시예 166A 단계 1: EtOH(10㎖) 내 에틸 2-히드라지닐아세테이트 히드로클로라이드(0.309g, 2mmol), NaHCO3(0.185g, 2.2mmol), 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(0.250g, 2mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물은 물로 식히고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 에틸 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트를 고체로서 수득하였다(0.369g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.50 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 226 (M + H)+.
실시예 166A 단계 2: 실시예 161C에 기재된 방식으로, THF(20㎖) 내 에틸 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)아세테이트(1.68g, 7.46mmol), 페닐 클로로포르메이트(1.284g, 8.2mmol), 및 K2CO3(1.52g, 11mmol)을 사용하였고, 0-40%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(페녹시카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트를 고체로서 수득하였다(1.115g, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.43 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 346 (M + H)+.
실시예 166B: 실시예 159B에 기재된 방식으로, 이전 단계의 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(페녹시카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(0.138g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)과 50℃에서 7 시간 동안 반응시켜 에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트를 고체로서 수득하였다(0.145g, 66%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.19 (t 및 s, 12H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
실시예 167
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ] 우레아의 제조
실시예 167A 단계 1: MeOH 내 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산(10.06g, 75mmol) 현탁액에 디에틸에테르 내 (트리메틸실릴)디아조메탄의 2.0M 용액을 떨어뜨렸고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압 하에 농축시킨 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 식히고, CH2Cl2 로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 메틸 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트를 오일로서 수득하였다(3.79g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (d, 2H), 2.89 (br, 2H), 0.96 (s, 3H).
실시예 167A 단계 2: CH2Cl2내 메틸 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로파노에이트(13.04g, 88mmol) 및 2,6-루티딘(26.79g, 250mmol) 용액에 -78℃에서 아르곤 하에 순수 트리플루오로아세트산 무수물(50.00g, 177mmol)을 떨어뜨렸다. 이것을 2 시간 동안 교반시켰고, 이 때 온도를 실온까지 올렸으며, 혼합물은 2 시간 동안 더 실온에서 교반하였다. 반응물은 CH2Cl2(200㎖)로 식히고, 3%의 HCl 용액(200㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 오일을 제공한다.
오일을 THF(50㎖)에 용해시키고, 얼음 중탕으로 식혔다. 여기에 THF(200㎖) 내 테트라부틸암모늄플루오라이드의 1.0M 용액을 첨가하였다. 용액은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매가 감압 하에 농축된 후, CH2Cl2(400㎖)를 첨가하였고, 용액은 염수로 두 번 세척하였고(200㎖), MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이것은 감압 하에 증류하고, 분획물은 약 60℃에서 수집하여 메틸 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸프로파노에이트를 오일로서 수득하였다(2.89g, 22%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.66 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
실시예 167A 단계 3: 실시예 161B 단계 1 에 기재된 절차에 따라서, THF(40㎖) 내 메틸 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-2-메틸프로파노에이트(5.21g, 34.2mmol), NaH(1.248g, 52mmol), 및 MeCN(2.791g, 68mmol)을 70℃에서 밤새 가열하여 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 오일로서 수득하였다(4.412g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.67 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.27 (s, 3H).
실시예 167A 단계 4: 실시예 161B 단계 2에 기재된 절차에 따라서, EtOH 내 5-플루오로-4-(플루오로메틸)-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(0.81g, 5mmol)과 페닐히드라진 히드로클로라이드(0.868g, 14mmol)를 95℃에서 2 시간 동안 가열하여 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(0.75g, 52%). LC-MS (ESI) m/z 252 (M + H)+.
실시예 167B: 실시예 161C 에 기재된 절차에 따라서, THF(25㎖) 내 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(0.75g, 2.98mmol) 및 K2CO3 (1.037g, 7.5mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.548g, 3.5mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(10-25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 함)로 정제하여 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(1.143g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 4H), 6.6 (s, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.55 (q, 2H), 1.4 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 372 (M + H)+.
실시예 167C: 실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, 이전 단계의 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.186g, 0.5mmol)를 THF(6㎖) 내의 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 6시간 동안 반응시켜 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.037g, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.56 (m, 7H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
실시예 168
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[3-(2- 에톡시프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H -피라졸-5-일] 우레아의 제조
실시예 168A: 실시예 161B 단계 2에 기재된 절차를 사용하여, EtOH 내에서 4-플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(0.77g, 6mmol) 및 페닐히드라진 히드로클로라이드(0.954g, 6.6mmol)를 95℃에서 3 시간 동안 사용하였고, 이는 10-35%의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(0.315g, 24%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.83 (br, 2H), 3.35 (q, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.15 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+.
실시예 168B: 실시예 161C에 기재된 절차를 사용하여, 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(0.429g, 1.75mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.329g, 2.1mmol)를 THF(15㎖) 내 K2CO3 (0.415g, 3mmol)의 존재 하에 반응시키고, 15~35%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.594g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (m, 5H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.14-7.38 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 3.37 (q, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.14 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 320 (M - OEt)+.
실시예 168C: 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 페닐 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.098g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 5 시간 동안 가열시켜 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.113g, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 (br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.39 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.03 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 523 (M - OEt)+.
실시예 169
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
실시예 169A 단계 1. NaOEt(10.893g, 160mmol)의 EtOH(60㎖) 용액에 페닐히드라진(4.466g, 41.3mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 용액에 (Z)-4,4,4-트리플루오로부트-2-엔니트릴(5.00g, 41.3mmol)을 첨가하였다. 용액은 95℃에서 밤새 가열하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고, 반응물은 물로 식히고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 약 1/10의 부피가 되었다. 여기에 헥산을 첨가하여 갈색 고체를 형성하였고, 여과하여 생성물을 수득하였다(5.401g). 여과물은 실리카 겔 크로마토그래피(30-45%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-아민을 생성물로 수득하였다(1.517g). 그 후 두 가지 고체는 혼합하였다(6.918g, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.22 (br, 2H), 3.46 (dd, 1H), 2.87 (q, 1H); LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H)+.
실시예 169A 단계 2. CH2Cl2(30㎖) 내 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로-1H-피라졸-3-아민(1.47g, 6.41mmol) 및 DDQ(1.748g, 7.7mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(15~35% 및 10~30%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 함)로 2번 정제하여 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민을 오일로서 수득하였다(0.666g, 46%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 5H), 6.18 (s, 1H), 3.82 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 228 (M + H)+.
실시예 169B: 실시예 161C 에 기재된 절차를 사용하여, 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민(0.665g, 2.9mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.548g, 3.5mmol)를 THF(20㎖) 내 K2CO3(0.691g, 5mmol)의 존재 하에 반응시켰고, 10~20%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(0.794g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (br, 1H), 7.38-7.46 (m, 7H), 7.14-7.29 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 348 (M + H)+.
실시예 169C: THF(6㎖) 내 페닐 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.098g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)의 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 및 60℃에서 6 시간 동안 가열시켰다. LC-MS는 반응이 완료되지 않았음을 보여주었다. 따라서, 여기에 4-(디메틸아미노)피리딘(0.03g)을 첨가하였고, 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 조 생성물은 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 고체로서 수득하였다(0.061g, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (m, 7H), 7.40 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 551 (M + H)+.
실시예 170
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 169B에 기재된 페닐 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.103g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 사용하여 실시예 169C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.084g, 45%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.00 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
실시예 171
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 171A: 실시예 161A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(2.747g, 15mmol), (4-플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드(2.439g, 15mmol), 및 트리에틸아민(2.03g, 20mmol)을 95℃에서 8 시간 동안 사용하였고, 5~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(2.346g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.87 (br, 2H); LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+.
실시예 171B: 실시예 161C 에 기재된 절차에 따라서, THF(25㎖) 내 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(2.346g, 9.57mmol)과 K2CO3(2.63g, 19mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(1.948g, 12.4mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(5-20%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 함)로 정제하여 페닐 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(2.772g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (br, 1H), 6.85 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 366 (M + H)+.
실시예 171C: THF(6㎖) 내 실시예 171B 에 기재된 페닐 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.146g, 0.4mmol), 실시예 113A 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.203g, 89%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
실시예 172
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ]-3-[1- p - 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피라졸-5-일] 우레아의 제조
실시예 172A. 실시예 161A 단계 3에 기재된 절차에 따라서, (E)-4-아미노-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온(2.747g, 15mmol), p-톨릴히드라진 히드로클로라이드(2.379g, 15mmol) 및 트리에틸아민 (2.03g, 20mmol)이 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 조 생성물은 5~25%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(2.237g, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.88 (br, 2H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 242 (M + H)+.
실시예 172B: 실시예 161C 에 기재된 절차에 따라서, THF(25㎖) 내 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(2.237g, 9.57mmol) 및 K2CO3(2.48g, 18.5mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(1.887g, 12.1mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 5~20%의 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(3.614g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+.
실시예 172C: 실시예 162B 에 기재된 절차에 따라서, 이전 단계의 중간체 페닐 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.145g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 113A 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)과 반응시켜 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.134g, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
실시예 173
1-(4- tert - 부틸페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
DMF(3㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)에 4-tert-부틸페닐 이소시아네이트(54㎕, 0.3mmol)를 첨가하였고, 용액은 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물은 실온까지 냉각되도록 두었고, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(54mg, 0.11mmol, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 7H), 6.91 (d, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 473 (M + H)+.
실시예 174
1-(4- tert - 부틸페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 173 에 기재된 바와 같이 실시예 115B 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)을 4-tert-부틸페닐 이소시아네이트(54㎕, 0.3mmol)와 반응시켜 1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(40mg, 0.08mmol, 27%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 8H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 489 (M + H)+.
실시예 175
1-(4- 클로로페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
밀봉 반응 용기 안에서, 실시예 113A의3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.34mmol)을 10㎖의 건조 THF에 용해하였다. 이 용액에 4-클로로페닐 이소시아네이트(61mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 반응물은 80℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 그 후 용액은 건조될 때까지 농축하고, 16컬럼 볼륨에 5~30%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크는 농축하고 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화되었으며, 진공 여과로 고체가 수집하여 26.53mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 8.9 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 7.8-7.2 (m, 9H), 6.9 (m, 1H), 4.1 (s, 6H) LCMS (ESI) m/z 515 (M+H)
실시예 176
1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트(89mg, 0.40mmol)로 치환하여 표제 화합물을 합성하였다. 동일한 절차를 사용하여 분리 및 정제를 수행하여 21.7mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.35 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 3.99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)
실시예 177
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 4-트리플루오로메톡시 페닐 이소시아네이트(82mg, 0.40mmol)로 치환하여 표제화합물을 합성하였다. 동일한 절차를 사용하여 분리 및 정제를 수행하여 21.7mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.7-7.2 (m, 9H), 6.95 (m, 1H), 3.99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 501 (M+H)
실시예 178
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 메톡시페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 3-메톡시 페닐 이소시아네이트(60mg, 0.40mmol)로 치환하여 표제화합물을 합성하였다. 동일한 절차를 사용하여 분리 및 정제를 수행하여 13.4mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 9.93 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.71 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 447 (M+H).
실시예 179
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 에톡시페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 3-에톡시페닐 이소시아네이트(56mg, 0.34mmol)로 치환하여 표제화합물을 합성하였다. 70분에 걸쳐 분리 및 정제를 0~15%의 메탄올-디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 수행하여 47mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.0 (m, 8H), 1.30 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 461 (M+H).
실시예 180
1-(3- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 3-클로로-4-메톡시페닐 이소시아네이트(63mg, 0.34mmol)로 치환하여 표제화합물을 합성하였다. 70분에 걸쳐 분리 및 정제를 0~15%의 메탄올-디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 수행하여 107mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.0 (s, 6H), 3.80 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 481 (M+H)
실시예 181
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 175의 절차를 사용하여, 4-클로로페닐 이소시아네이트를 3-트리플루오로메틸 페닐 이소시아네이트(60㎕, 0.34mmol)로 치환하여 표제화합물을 합성하였다. 분말화로 분리 및 정제를 수행하여 112mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 4H), 7.5-7.2 (m, 4H), 6.93 (1H), 3.99 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 485 (M+H)
실시예 182
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3- 페닐우레아의 제조
THF(3㎖) 내 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)에 페닐 이소시아네이트(33㎕, 0.3mmol)를 첨가하였고, 용액은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물은 진공 상태에서 농축하였고, EtOAc로 희석하고, 여과하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-페닐우레아(63mg, 0.15mmol, 50%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.02 - 7.89 (m, 2H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 417 (M + H)+.
실시예 183
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 182의 절차를 사용하여 표제화합물을 실시예 113A의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(42㎕, 0.3mmol)로부터 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(119mg, 0.25mmol, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 4H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 485 (M + H)+.
실시예 184
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 182의 절차를 사용하여 표제화합물을 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(42㎕, 0.3mmol)로부터 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(130mg, 0.26mmol, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
실시예 185
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 182의 절차를 사용하여 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(42㎕, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(109mg, 0.22mmol, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 4H), 7.39 - 7.24 (m, 4H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 501 (M + H)+.
실시예 186
1-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 182의 절차를 사용하여 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트(66mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(113mg, 0.21mmol, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 535 (M + H)+.
실시예 187
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다는 것을 제외하고는 실시예 122B에서 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서, 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(200mg, 0.639mmol)을 실시예 42A 의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(253mg, 0.959mmol)와 반응시켰다. 메탄올을 이용한 분말화를 통한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(142mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+.
실시예 188
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 150에 기재된 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(135mg, 0.45mmol)와 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)을 사용하여 실시예 138B에 기재된 절차를 따랐다. 이 혼합물에 디이소프로필에틸 아민(58mg, 0.45mmol) 및 DMAP(3.7mg, 0.03mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 디클로로메탄으로 분말화하였다. 결과 고체는 진공 여과로 수집하여 156mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, H), 7.25 (m, 4H), 4.00 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 519 (M+H)
실시예 189
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-( 모르폴리노메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 151A에 기재된 페닐 3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.37mmol)를 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(77mg, 0.25mmol)과 반응시키기 위해 실시예 138B에 기재된 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(64㎕, 0.37mmol) 및 DMAP(3.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 메탄올로 분말화하여 47mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.58 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.39 (s, 4H). LCMS (ESI) m/z 600 (M+H)
실시예 190
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 190A 단계 1: 실시예 113C의 절차를 사용하여, 100㎖의 둥근 바닥 플라스크 안에서, 30㎖의 건조 THF 안에 소듐 하이드라이드(276mg. 11.5mmol)를 현탁시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 메탄올(427㎕, 10.56mmol)을 첨가하였고, 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 2㎖의 THF 용액으로서2-플루오로-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠(2.0g, 9.6mmol)을 첨가하였다. 반응물은 교반하며 밤새 실온까지 가열되도록 두었다. 반응물은 농축하였고, 그 후 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하고, 두 번 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 니트로 화합물은 60분에 걸쳐 0~50%의 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크를 수집하였고, 농축하여 2-메톡시-4-니트로-1-트리플루오로메틸-벤젠을 오일로서 1.16g을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.0-7.9 (m, 3H), 3.9 (s, 3H)
실시예 190A 단계 2: 이전의 니트로 화합물(1.16g, 5.24mmol)을 30㎖ 의 메탄올에 용해시키고 10%의 Pd/C(100mg)를 첨가하였다. 용액을 비우고, 수소로 3회 깨끗이 하고, 그 후 수소 하에서 밤새 교반하였다. 그 후 용액은 셀라이트를 통해 여과하고, 오일로 농축하여 3-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐아민을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.1 (d, 1H), 6.4 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
실시예 190B: 이전 단계의 아민(831mg, 3.75mmol)을 15㎖의 THF에 용해시켰고, 이 용액에 포타슘 카보네이트(674mg, 4.88mmol)를 첨가하였고, 이어서 페닐 클로로포르메이트(647mg, 4.13mmol)의 THF 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물은 밤새 실온에서 교반하였고, 그 후 셀라이트로 여과하고, 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하고, 두 번 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 고체까지 농축하였다. 고체는 헥산 내 10%의 에테르로 분말화하였다. 페닐 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐 카바메이트가 무게 684mg의 결과 고체로 발견하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.6 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 3.8 (s, 3H)
실시예 190C: 실시예 138B에 기재된 절차를 사용하여 이전 단계의 페닐 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.45mmol)를 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.46mmol) 및 DMAP(4.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 디클로로메탄으로 분말화하여 최종 화합물 44mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.90 (s,1H), 7.6-7.40 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.84 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 531 (M+H)
실시예 191
1-[5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ] 우레아의 제조
실시예 162B 에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 162A에 기재된 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(0.089g, 0.3mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.094g, 0.3mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.03g)과 반응시켜 1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(0.048g, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.29 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
실시예 192
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, 50℃에서 6시간 동안 THF(6㎖) 내의 실시예 161C에 기재된 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.139g, 0.4mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 사용하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.100g, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.25-7.48 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
실시예 193
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
50℃에서 3시간 동안 THF(6㎖) 내 실시예 164B에 기재된 페닐 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.035g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H),7.21 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
실시예 194
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 165A에 기재된 페닐 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)과 50℃에서 3시간 동안 반응시켜 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.035g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (br, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H),7.20 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M + H)+.
실시예 195
에틸 2-(3- tert -부틸-5-{3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ] 우레이도 }-1 H -피라졸-1-일)아세테이트의 제조
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 166A에 기재된 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(페녹시카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(0.138g, 0.4mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 50℃에서 7 시간 동안 사용하여 에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트를 고체로서 수득하였다(133mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.20 (s 및 t, 12H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
실시예 196
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내에서 실시예 167B에 기재된 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.186g, 0.5mmol), 실시예 115B 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 6 시간 동안, 실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아를 고체로서 수득하였다(95mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23-7.80 (m, 10H), 6.51 (s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 591 (M + H)+.
실시예 197
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[3-(2- 에톡시프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H -피라졸-5-일] 우레아의 제조
실시예 197A: 실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 168B에 기재된 페닐 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.103g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 5 시간 동안 사용하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(123mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.23-7.45 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.25 (q, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.04 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 539 (M - OEt)+.
실시예 198
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 171B 에 기재된 페닐 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.146g, 0.4mmol), 실시예 115B 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(184mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H)+.
실시예 199
1-[3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ]-3-[1- p - 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H -피라졸-5-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 172B에 기재된 페닐 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.145g, 0.4mmol), 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.125g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.192g, 83%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
실시예 200
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(2- 메톡시에톡시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C를 사용하여 실시예 115B의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 실시예 117A의 3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(160mg, 0.45mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(118mg, 0.21mmol, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 4.00 (s, 6H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
실시예 201
1-(5- 사이클로펜틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115B에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(114mg, 0.32mmol) 및 실시예 135A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(130mg, 0.48mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하였다. 원하는 생성물의 침전으로 반응의 완료를 탐지하였다. 고체를 여과하였고, 디에틸 에테르로 세척하여 1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(126mg, 80%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.21-3.01 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
실시예 202
1-(3- tert - 부틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117B에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.3mmol) 및 실시예 132A에 기재된 페닐 3-tert-부틸이속사졸-5-일카바메이트(101mg, 0.39mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(103mg, 68%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 508 (M + H)+.
실시예 203
1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5- 페닐이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 113C 에 기재된 절차에 따라서, THF(1.5㎖) 내 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.3mmol)을 N,N-디이소프로필에틸아민(68㎕, 0.39mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(1.8mg, 0.015mmol) 및 실시예 113B의 페닐 5-페닐이속사졸-3-일카바메이트(109mg, 0.39mmol)와 반응시켰다. 반응 혼합물은 50℃까지 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 클로로포름과 소듐 비카보네이트의 포화용액간에 분배하였다. 수상은 클로로포름으로 세 번 추출하였고, 유기물은 혼합하고 건조하였다(MgSO4). 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 예비 HPLC(페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였다. 수득된 고체는 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(110mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62-7.53 (m, 5H), 7.51 (t, 2H), 7.28 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
실시예 204
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3- 페닐이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 207 에 기재된 절차에 따라서, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.3mmol) 및 실시예 114B의 페닐 3-페닐이속사졸-5-일카바메이트(109mg, 0.45mmol)를 사용하여 표제화합물을 제조하였고, 메탄올을 이용한 분말화로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-페닐이속사졸-5-일)우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(26mg, 16%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.33 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
실시예 205
1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(모르폴린-4- 카보닐 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.3mmol)을 실시예 149A에 기재된 페닐 3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐) 카바메이트(114mg, 0.42mmol)로 처리하였다. 최종 생성물은 컬럼 크로마토그래피(2~10%의 MeOH/DCM)로 정제하여 1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(115mg, 0.18mmol, 60%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.36 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 - 3.51 (m, 10H), 3.33 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 642 (M + H)+.
실시예 206
1-(5- 이소프로필이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117B 의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.3mmol) 및 실시예 133A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(110mg, 0.45mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(69.5mg, 47%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (bs, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 1H), 1.22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 207
1-(3- 사이클로펜틸이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(104mg, 0.35mmol), 실시예 163A에 기재된 페닐 3-사이클로펜틸이속사졸-5-일카바메이트(124mg, 0.45mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(73㎕, 0.42mmol)을 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(51.72mg, 28%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.34 (bs,2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.11-2.99 (m,1H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
실시예 208
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-[1- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 165A에 기재된 페닐 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)과 50℃에서 3 시간 동안 반응시켜 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.028g, 13%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s 및 t, 5H), 3.50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 209
1-(3- tert -부틸-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 157A의 카바메이트(123mg, 0.45mmol)를 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.30mmol)과 반응시키는데 138B의 절차가 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(78㎕, 0.45mmol)과 DMAP(3.6mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였다. 결과 오일은 60분에 걸쳐 10~50%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크는 농축하여 무게 126mg의 고체가 되었다. 1H (DMSO-d6) 9.10 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 521 (M+H)
실시예 210
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 154A의 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(151mg, 0.45mmol)를 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.30mmol)과 반응시키는데 138B의 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol)과 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 가열시킨 후, 반응물이 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체에 실리카 겔 크로마토그래피(0-85%의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출)가 수행하였다. 주요 피크는 농축하여 59mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.55 (m, 6H), 7.40 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z 583 (M+H)
실시예 211
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 ) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 152A에 기재된 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일 카바메이트(80mg, 0.30mmol)와 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.29mmol)을 치환하여 실시예 138B의 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(75㎕, 0.43mmol) 및 DMAP(5mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 가열시킨 후, 반응물이 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체는 페닐 헥실 컬럼을 사용하여 60분에 걸쳐 40~75%의 아세토니트릴/물 구배 40~75%로 용출하는 역상 HPLC로 정제하였다. 주요 피크는 농축하고, 그 후 동결건조시켜 33mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 10.08 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.00 (t, 3H); LCMS (ESI) m/z 516 (M+H).
실시예 212
1-[3-(2- 에톡시프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 168B에 기재된 페닐 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.112g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 5시간 동안, 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, 1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.116g, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 (br, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.56 (m, 6H), 7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (q, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.03 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M - OEt)+.
실시예 213
1-[5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 162A에 기재된 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(0.089g, 0.3mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.102g, 0.3mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.03g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.061g, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (s 3H), 1.28 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
실시예 214
1-(3- 사이클로프로필이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 122B의 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 기재된 방법에 따라서, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.264mmol) 및 실시예 124A의 페닐 3-사이클로프로필이속사졸-5-일카바메이트(78mg, 0.317mmol)로부터 제조하여 1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(68mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 0.94-0.98 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
실시예 215
1-(3- 이소프로필이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.264mmol)을 실시예 122A에서 제조된 페닐 3-이소프로필이속사졸-5-일카바메이트(78mg, 0.317mmol)와 반응시켜 1-(3-이소프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(70mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.32-4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77-3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (septet, J = 9 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 9 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 494 (M + H)+.
실시예 216
1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 실시예 122B에 기재된 방법에 따라서, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(60mg, 0.176mmol) 및 실시예 123A의 페닐 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일카바메이트(56mg, 0.194mmol)로부터 제조하여 1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(19mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (brs, 1H), 9.38 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.34-4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.77-3.78 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
실시예 217
1-(5-(1- 메톡시 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 실시예 122B에 기재된 방법에 따라서, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.293mmol) 및 실시예 128A에 기재된 페닐 3-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(118mg, 0.407mmol)로부터 제조하여 1-(5-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(72mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.20 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 538 (M + H)+.
실시예 218
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아를 위해 실시예 122B에 기재된 방법에 따라서, 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(72mg, 0.212mmol) 및 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(56mg, 0.212mmol)로부터 제조하여 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 무색의 고체로서 수득하였다(46mg, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (brs, 1H), 9.12 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57-7.58 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.32-4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 512 (M + H)+.
실시예 219
1-(5- 사이클로펜틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 117B에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(109mg, 0.32mmol) 및 실시예 135A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(130mg, 0.48mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(87.11mg, 52%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
실시예 220
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-[1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 164B에 기재된 페닐 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 117B 의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 사용하여 50℃에서 3 시간 동안, 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.033g, 15%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.5 (br, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 4H), 7.00 (dd, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s 및t, 5H), 3.50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 533 (M + H)+.
실시예 221
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-[1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 161C의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.139g, 0.4mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 사용하여 50℃에서 6 시간 동안, 실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.115g, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 7H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
실시예 222
1-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 150 에 기재된 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트 카바메이트(135mg, 0.45mmol)를 실시예 117B의 아민 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(102mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.46mmol)과DMAP(4.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물이 건조될 때까지 가열하였고, 디클로로메탄으로 분말화하여 126mg의 1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.40 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 547 (M+H)
실시예 223
1-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 190B에 기재된 페닐 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(140mg, 0.45mmol)를 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.30mmol)과 반응시키는데 실시예 138B의 절차를 사용하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.46mmol)과 DMAP(4.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 디클로로메탄으로 분말화하여 52mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 559 (M+H)
실시예 224
에틸 2-[3- tert -부틸-5-(3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레이도 )-1 H - 피라졸 -1-일]아세테이트 히드로클로라이드의 제조
실시예 224A: 실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 166A에 기재된 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(페녹시카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(0.138g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)과 50℃에서 7 시간 동안 반응시켜 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트를 고체로서 수득하였다
실시예 224B: 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 및 CH2Cl2 및 MeOH내 1.0 M의 HCl/Et2O 용액을 사용하여 실시예 6 단계 B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 히드로클로라이드를 고체로서 수득하였다(0.185g, 73%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.5 (br, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 1.20 (s 및 t, 12H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H)+.
실시예 225
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-[1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
실시예 169B에 기재된 페닐 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.112g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 169C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.114g, 58%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (m, 7H), 7.42 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
실시예 226
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2-메 톡시에톡 시) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 171B에 기재된 페닐 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.146g, 0.4mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.166g, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 613 (M + H)+.
실시예 227
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 }-3-[1- p - 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 162B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 172B에 기재된 페닐 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.145g, 0.4mmol)를 THF(6㎖) 내 실시예 117B의3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)과 반응시켜 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.190g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
실시예 228
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2-메 톡시에 톡시) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 167B에 기재된 바와 같은 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.186g, 0.5mmol), 실시예 117B의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.137g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 6시간 동안 반응시켜 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아를를 고체로서 수득하였다(0.106g, 43%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.56 (m, 6H), 7.40 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 619 (M + H)+.
실시예 229
1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 229A 단계 1: (트리메틸실릴)디아조메탄(21㎖, 디에틸에테르 내2M)에 사전에 0℃까지 냉각시킨 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(3.79g, 26mmol)의 무수 디에틸에테르(25㎖) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 데워지도록 하고, 밤새 교반시켰다. 용매는 감압 하에 제거하여 4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부트-2-엔니트릴을 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5.00 (s, 1H), 4.16 (s, 3H).
실시예 229A 단계 2: 히드록실아민 히드로클로라이드(2.88g, 41. 5mmol)를 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 얼음 중탕 안에서 0℃까지 냉각시켰다. 소듐 메톡사이드(2.24g, 41.5mmol)를 첨가하였고, 결과 현탁액은 실온에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액은 0℃까지 냉각하였고, 4,4,4-트리플루오로-3-메톡시부트-2-엔니트릴(26mmol)을 한 방울씩 첨가하였고, 혼합물을 천천히 실온까지 데워지도록 두었다. 그 후 혼합물은 60℃까지 밤새 가열하였다. 흰색 고체는 여과로 제거하였고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여과물은 감압 하에 농축하여 4,4,4-트리플루오로-N'-히드록시-3-메톡시부트-2-엔이미드아미드 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 고체는 에탄올(25㎖)에 녹이고, 용액은 37%의 염산 수용액으로 산성화(pH = 1)하였다. 결과 혼합물은 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 감압 하에 에탄올을 제거하였고, 잔여물은 디클로로메탄으로 희석하였다. 소듐 비카보네이트의 포화용액을 첨가하였고(pH = 14), 유기층을 분리하였다. 수상은 디클로로메탄으로 3회 재추출하였고, 유기물은 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 결과 조 물질은 실리카 겔 크로마토그래피(95:5의 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민(446mg, 11%)과 부생성물로 5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-아민을 분리하였다. 11H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5.31 (s, 1H), 5.03 (bs, 2H).
실시예 229A: 테트라히드로퓨란(6㎖) 내 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민(446mg, 2.93mmol)을 트리에틸아민(1.1㎖, 8.2mmol), 페닐 클로로포르메이트(0.88㎖, 7.03mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(357mg, 2.93mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 획득하고, 염수로 세척하고, 혼합 유기물은 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 페닐 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일카바메이트(269mg, 33%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (bs, 1H), 7.4 (t, 2H), 7.35-7.02 (m, 3H), 6.7 (s, 1H)
실시예 229B: 실시예 117B 의3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(154mg, 0.41mmol) 및 이전 단계의 카바메이트(146mg, 0.54mmol)를 테트라히드로퓨란(2㎖)에 녹이고, N,N-디이소프로필에틸아민(72㎕, 0.41mmol)으로 처리하였다. 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르를 첨가한 후, 침전 고체는 여과하고 건조하였다. 물질은 추가로 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아(90mg, 42%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 520 (M + H)+.
실시예 230
1-[5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 230A: 0℃까지 냉각된 소듐 하이드라이드(422mg, 17.6mmol)의 무수 테트라히드로퓨란(100㎖) 현탁액에 3-아미노티오페놀(125mg, 16.8mmol)을 테트라히드로퓨란(5㎖) 내 용액으로 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 미리 합성된 4-클로로-6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 첨가하였고, 결과 혼합물은 50℃까지 밤새 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트/물에 획득하고, 유기층은 분리하고, 수상은 두 번 추출하였다. 유기물은 혼합하고, 건조하여(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 메탄올 안에서 분말화하여 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(2.8g, 49%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75-6.67 (m, 2H), 5.35 (bs, 2H), 4.33 (bs, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.77 (bs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 358 (M + H)+.
실시예 230B: THF(6㎖) 내 실시예 162A에 기재된 바와 같은 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(0.089g, 0.3mmol), 이전 단계의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.107g, 0.3mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.03g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.038g, 23%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.28-7.54 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s 3H), 1.29 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 560 (M + H)+.
실시예 231
1-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 150에 기재된 바와 같은 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(138mg, 0.46mmol)를 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(110mg, 0.31mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.46mmol) 및 DMAP(4.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 디클로로메탄으로 분말화하여 122mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z 563 (M+H)
실시예 232
1-(5- 이소프로필이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 113C 에 기재된 절차를 사용하여 실시예 231A 에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(107mg, 0.3mmol)을 실시예 133A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(110mg, 0.45mmol)와 반응시켰다. 혼합물은 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 생성물은 용액에서 침전하여 나왔다. 고체는 여과하였고, 디에틸에테르로 세척하여 1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(72.22mg, 47 %)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53-7.28 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.23 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 510 (M + H)+.
실시예 233
1-(3- 메톡시 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 190B에 기재된 바와 같은 페닐 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(144mg, 0.46mmol)를 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(110mg, 0.31mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.46mmol) 및 DMAP(4.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고, 75분에 걸쳐 0~50%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 주요 피크를 수집하고, 농축하고, 그 후 디클로로메탄으로 분말화하여 43mg의 고체를 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.84 (s,1H), 7.6-7.40 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 575 (M+H)
실시예 234
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(86mg, 0.33mmol)를 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(97mg, 0.27mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(71㎕, 0.41mmol) 및 DMAP(5.0mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고, 물과 디클로로메탄 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합된 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 오일은 18 컬럼 볼륨에 걸쳐 12~70%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 피크를 농축하여 18mg의 흰색 고체를 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 528 (M+H)
실시예 235
1-(5- 사이클로펜틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 113C에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 231A에 기재된 화합물 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(114mg, 0.32mmol)을 실시예 135A에 기재된 페닐 5-이소프로필이속사졸-3-일카바메이트(130mg, 0.48mmol)와 반응시켰다. 디에틸에테르를 첨가하고, 고체는 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(91.12mg, 53%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59-7.41 (m, 2H), 7.41-7.24 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88-3.66 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25-3.04 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
실시예 236
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 154A에 기재된 카바메이트 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(151mg, 0.45mmol)를 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(107mg, 0.30mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(80㎕, 0.45mmol)과 DMAP(4mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 가열한 후, 반응물은 건조될 때까지 농축하였다. 결과 고체는 1:1의 디클로로메탄/헥산로 분말화하였고, 고체는 여과로 제거하여 26mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LCMS (ESI) m/z 599 (M+H).
실시예 237
에틸 2-[3- tert -부틸-5-(3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레이도 )-1 H - 피라졸 -1-일]아세테이트의 제조
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 166A에 기재된 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(페녹시카보닐아미노)-1H-피라졸-1-일]아세테이트(0.138g, 0.4mmol), 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 50℃에서 7시간 동안 반응시켜 에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트를 고체로서 수득하였다(0.071g, 29%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34-7.52 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.20 (s 및 t, 12H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
실시예 238
1-[3-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2-메 톡시 에톡시) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 167B에 기재된 페닐 3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.186g, 0.5mmol), 실시예 231A에 기재된3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 6시간 동안 반응시켰고, 이것은 EtOAc/헥산을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피 및 예비 HPLC(C18 컬럼 및 0.05%의 AcOH와 55~70%의MeCN/H2O)로 정제하여 1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.072g, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.33-7.47 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 635 (M + H)+.
실시예 239
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 }-3-[1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 164B에 기재된 페닐 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.3㎖)을 50℃에서 3시간 동안 사용하여 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.033g, 15%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27-7.46 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s 및 t, 5H), 3.49 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
실시예 240
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 }-3-[1- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
실시예 159B에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 165A에 기재된 페닐 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.114g, 0.4mmol), 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5㎖)을 50℃에서 3 시간 동안 반응시켜 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.015g, 7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.45 (br, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s 및t, 5H), 3.49 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M + H)+.
실시예 241
1-[3-(2- 에톡시프로판 -2-일)-1- 페닐 -1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레아의 제조
실시예 159B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(6㎖) 내 실시예 168B에 기재된 페닐 3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol), 실시예 231A 에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.118g, 0.33mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.8㎖)을 50℃에서 5 시간 동안 반응시켜 1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.111g, 54%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.37 (m, 5H), 7.25 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.04 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 583 (M - OEt)+.
실시예 242
1-[1-(4- 플루오로페닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일]-3-{3-[6- 메톡시 -7-(2-메 톡시에톡 시) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 } 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 171B에 기재된 페닐 1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.146g, 0.4mmol), 실시예 231A 에 기재된3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아를 고체로서 수득하였다(0.062g, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 629 (M + H)+.
실시예 243
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 }-3-[1- p - 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1 H - 피라졸 -5-일] 우레아의 제조
THF(6㎖) 내 실시예 172B에 기재된 페닐 1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.145g, 0.4mmol), 실시예 231A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(0.143g, 0.4mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.025g)을 사용하여 실시예 162B에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.177g, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 625 (M + H)+.
실시예 244
1-{3-[6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ] 페닐 }-3-[1- 페닐 -5-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일] 우레아의 제조
실시예 169B에 기재된 페닐 1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일카바메이트(0.115g, 0.33mmol) 및 실시예 231A에 기재된 아민(0.118g, 0.33mmol)을 사용하여 실시예 169C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아를 고체로서 수득하였다(0.096g, 48%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (m, 6H), 7.45 (t, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
실시예 245
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(7- 메톡시 -6-(4,4- 디옥소 -3- 티오모르폴리노프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 245A: 둥근 바닥 플라스크 안에서, 소듐 하이드라이드(121mg, 3.14mmol)의 광유의 60% 분산액을 20㎖의 건조 THF에 현탁시켰다. 이 현탁액에 3-아미노티오페놀(394mg, 3.14mmol)을 첨가하였고, 반응물은 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 4-클로로-6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린(900mg, 3.14mmol)을 첨가하였고, 반응물은 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 식히고, 농축하고, 물과 에틸 아세테이트 간에 분배하였다. 두 번 추출한 후, 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린을 황색 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H(DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 2.38 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 376 (M+H).
실시예 245B: 실시예 138B의 절차를 사용하여, 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(60mg, 0.23mmol)를 이전 단계의 아민(60mg, 0.13mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 티오모르폴린 디옥사이드(35㎕, 0.20mmol) 및 DMAP(10mg, 0.08mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 가열시킨 후, 반응물은 건조될 때까지 가열하였다. 결과 고체는 에테르로 분말화하였고, 고체는 진공 여과로 수집하여 88.5mg을 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 10.45 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 645 (M+H).
실시예 246
1-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(7- 메톡시 -6-(3-(4,4- 디옥소티오모르폴리노 ) 프로폭시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 246A 단계 1: 실시예 138B의 절차에 따라서, 실시예 246A에 기재된 3-(6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(150mg, 0.40mmol)을 10㎖의 건조 THF에 녹였다. 이 용액에 실시예 138A에 기재된 페닐 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(150mg, 0.48mmol), 디이소프로필 에틸 아민(140㎕, 103mg, 0.80mmol), 및 DMAP (10mg)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 밤새 교반하였고, 그 후 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액은 건조될 때까지 농축하였고, 최소 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 생성물은 헥산으로 침전하였다. 고체는 여과로 수집하였다. LCMS (ESI) m/z 594 (M+H)
실시예 246A 단계 2: 상기 클로라이드를 10㎖의 건조 아세톤에 녹이고, 이 용액에 소듐 이오다이드(925mg, 6.17mmol)를 첨가하였고, 용액은 밤새 환류 하에 가열하였다. 용액은 그 후 건조될 때까지 농축하였고, 디클로로메탄으로 분말화하였다. 고체 소듐 클로라이드는 여과로 제거하였고, 여과물은 농축하여 오일이 되었다. 1H (DMSO-d6) 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.24 (m, 4H), 6.81 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (m, 5H), 3.45 (m, 2H), 2.44 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 685 (M+H).
실시예 246A 단계 3: 조 오일을 5㎖의 건조 DMF에 녹이고, 티오모르폴린 디옥사이드(55mg, 0.4mmol)를 첨가하였고, 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간이 끝날 때쯤에, 반응물은 메탄올로 희석하였고, 한 시간에 걸쳐 40~70%의 아세토니트릴/물 구배를 사용하는 역상 HPLC로 정제하였다. 주요 피크ㅡㄹ 수집하고 농축하여 26.7mg의 흰색 고체를 수득하였다. 1H (DMSO-d6) 9.0 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (m,2H), 3.85 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.0 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 692 (M+H).
실시예 247
1-(3-(6,7- 비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3- tert - 부틸이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 247A: 3-아미노티오페놀(56mg, 0.45mmol)은 무수 테트라히드로퓨란(22㎖) 내 세슘 카보네이트(193g, 0.59mmol)로 처리하였고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 실시예 12A의 4-클로로-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린(142mg, 0.45mmol)을 첨가하고, 혼합물은 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후 혼합물은 클로로포름으로 희석하였고, 물 및 염수를 첨가하고, 유기층이 분리하였다. 수층은 클로로포름으로 세 번 추출하였고, 건조하고(MgSO4), 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(9:1의 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(140mg, 77%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s,1H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (t, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.99 (bs, 6H), 3.87 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 402 (M + H)+.
실시예 247B: 화합물 3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(138mg, 0.34mmol) 및 실시예 132A에 기재된 페닐 3-tert-부틸이속사졸-5-일카바메이트(116mg, 0.45mmol)를 사용하여 실시예 113C에 기재된 바와 같이 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아(100mg, 52%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 4H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.37 (s, 6H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 568 (M + H)+.
실시예 248
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 248A: 둥근 바닥 플라스크 안에서 3-아미노티오페놀(279mg, 2.23mmol)을 10㎖의 건조 THF에 용해하였다. 이 용액에 소듐 하이드라이드의 광유(86mg, 2.23mmol) 내 60%의 현탁액을 첨가하였고, 반응물은 30분 동안 교반하였다. 실시예 35A의 4-클로로-7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린(610mg, 2.23mmol)을 THF 내의 10㎖ 용액으로서 첨가하였고, 반응물은 실온에서 밤새 교반하였다. 용액은 그 후 건조될 때까지 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하고, 추가 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물은 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린을 600mg의 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (bs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M+H) +.
실시예 248B: 실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(54mg, 0.20mmol)를 이전 단계의 아닐린(75mg, 0.18mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(47㎕, 0.27mmol)과 DMAP(2.0mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 농축하였고, 물과 디클로로메탄 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 오일은 실리카 겔 크로마토그래피(1-8%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출함)로 정제하여 표제화합물을 흰색 고체로서 수득하였다(31mg, 30%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 6H), 6.16 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.80 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 583 (M+H) +.
실시예 249
1-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 138B의 절차를 사용하여 실시예 138A에 기재된 페닐 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(62mg, 0.20mmol)를 실시예 249A에 기재된 3-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(75mg, 0.18mmol)과 반응시켰다. 이 용액에 디이소프로필에틸 아민(47㎕, 0.27mmol) 및 DMAP(2.0mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 반응물은 건조될 때까지 가열하였고, 물과 디클로로메탄 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 오일은 18 컬럼 볼륨에 1-8%의 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 피크가 농축하여 흰색 고체로서 수득하였다(18.6mg, 15%). 1H (DMSO-d6) 9.3 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.5-7.2 (m, 5H) 4.4 (m, 3H), 4.0 (m, 4H), 3.8 (m, 6H), 2.8 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z 630 (M+H)
실시예 250
1-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 250A 단계 1: 모르폴린(5㎖)에 실시예 35A의 7-(2-클로로-에톡시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-올(600mg, 2.36mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 DCM으로 희석하고 여과하였다. 결과 고체는 MeOH 및 H2O로 세척하여 4-히드록시-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린(328mg, 1.07mmol, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.08 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (t, 4H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.75 (t, 2H); LC-MS (ESI) m/z 306 (M + H)+.
실시예 250A 단계 2: 4-히드록시-6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린(325mg, 1.07mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4A 단계 2에 기재된 절차를 사용하여 4-(2-(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)에틸)모르폴린(196mg, 0.61mmol, 57%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 324 (M + H)+.
실시예 250A 단계 3: 3-아미노페놀(338mg, 3.09mmol)을 무수 이소프로판올(10㎖) 내 세슘 카보네이트(2g, 6.2mmol)로 처리하고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이전 단계의 4-(2-(4-클로로-6-메톡시퀴나졸린-7-일옥시)에틸)모르폴린(1g, 3.09mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 세슘 카보네이트는 여과하였고, 이소프로판올로 세척하고, 여과물은 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(9:1의 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(236mg, 22%)을 갈색을 띤 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s,1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.50-6.37 (m, 3H), 5.30 (bs, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 4H), 2.82-2.70 (m, 2H) 2.59-2.42 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 397 (M + H)+.
실시예 250B: 실시예 230B 에 기재된 절차를 사용하여 3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.23mmol)을 실시예 138A에 기재된 페닐 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐카바메이트(99mg, 0.32mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(28mg, 0.23mmol)과 반응시켜 1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(38.72mg, 27%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (bs, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 2.90-2.69 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 614 (M + H)+.
실시예 251
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 229B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 251A 단계 3에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(146mg, 0.37mmol)을 실시예 42A의 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(117mg, 0.44mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(45mg, 0.37mmol)과 반응시켜 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(101.6mg, 49%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
실시예 252
1-(1- tert -부틸-1H- 피라졸 -4-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 252A 단계 1: 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-아민을 Bull . Chem . Soc . Jpn. 1996, 69, 1997-2002에 기재된 절차에 따라서 합성하였다.
실시예 252A 단계 2: THF(20㎖) 내 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-아민(0.995g, 7.16mmol)을 포함하는 용액에 페닐클로로포르메이트(1.00㎖, 8.02mmol) 및 K2CO3(1.32g, 9.52mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물은 여과하고, 고체는 THF로 세척하였다. 여과물은 건조될 때까지 농축하고, 잔여물은 DCM에 용해하고, 유기 용액은 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하여 페닐 1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(1.65g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 7.30 (6H, m), 1.60 (9H, s).
실시예 252A 단계 3: 무수 THF(10㎖) 내 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.782g, 3.02mmol) 용액에 3-아미노페놀을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 밀봉된 튜브 안에서 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 건조될 때까지 농축하고, 잔여물은 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 용액은 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매가 증발하고 조 잔여물은 DCM/MeOH 혼합물을 이동상으로 사용하는 실리카 겔 컬럼로 정제하여 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.169g, 20%)를 수득하였다. 1HNMR (dmso-d6): δ 9.25 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.02 (2H, m), 6.77 (1H, d), 6.35 (1H, d), 1.49 (9H, s).
실시예 252B: 1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(0.10g, 0.62mmol)의 무수 THF(8㎖) 용액에 Cs2CO3(0.403g, 1.23mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.138g, 0.62mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 55℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 여과물은 건조될 때까지 농축하였다. 조생성물은 HPLC로 정제하였다. 표제화합물을 흰색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.122mg(42%). 1HNMR (dmso-d6): δ 8.86 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.35 (3H, m), 7.23 (1H, d), 6.88 (1H, d), 3.98 (6H, s), 1.50 (9H, s). LC/MS: M+1: 463.
실시예 253
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일설피닐 ) 페닐 ) 우레아의 제조
디클로로메탄 (2.5㎖) 내 실시예 46의 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(120mg, 0.25mmol)의 교반용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(56mg, 77% max, 0.25mmol)을 첨가하였다. 이후 5분 간 반응물을 포화 NaHCO3(aq)로 식히고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공 상태에서 농축하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(25-100%의 EtOAc/헥산)로 정제하고, 그 후 12~100%의 EtOAc/헥산으로 재정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일설피닐)페닐)우레아(21mg, 0.42mmol, 17%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (s, 1H), 9.16 - 9.12 (m, 2H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 496 (M + H)+.
실시예 254
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 113C 에 기재된 절차에 따라서, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(104mg, 0.35mmol) 및 실시예 229A에 기재된 페닐 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일카바메이트(124mg, 0.45mmol)를 반응시켜 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아(9.23mg, 6%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 7.8-7.20 (m, 5H), 7.06 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.09 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 476 (M + H)+.
실시예 255
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)이속사졸-5-일) 우레아의 제조
실시예 255A 단계 1: 실시예 122A 단계 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 5-히드록시-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1 당량) 및 소듐 하이드록사이드(2 당량)가 pH 10-13에서 반응하여 2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올이 무색의 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.04 (s, 1H), 4.47 (brs, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.50 (brs, 1H), 1.28 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 157 (M + H)+.
실시예 255A 단계 2: 실시예 122A 단계 3에 기재된 절차에 따라서 2-(5-아미노이속사졸-3-일)-2-메틸프로판-1-올(100mg, 0.60mmol)을 반응시켜 페닐 3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트를 무색의 고체로서 수득하였고(77mg, 46%), 추가로 정제되지 않았다.
실시예 255B: 실시예 122B에 기재된 절차에 따라서 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(40mg, 0.13mmol)과 이전 단계의 카바메이트(50mg, 0.18mmol)를 반응시켰다. 디클로로메탄 내 10%의 메탄올로 용출하는 예비 TLC로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아를 핑크색의 고체로서 수득하였다(38mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.98-4.00 (2 x s, 6H), 3.39 (s, 2H), 1.16 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 480 (M + H)+.
실시예 256
1-(5- tert -부틸- 이속사졸 -3-일)-3-(3-{7-[3-(1,1- 디옥소 - 티오모르폴린 -4-일)- 프로폭시 ]-6- 메톡시 - 퀴나졸린 -4- 일옥시 }- 페닐 )- 우레아의 제조
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{3-[7-(3-클로로-프로폭시)-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시]-페닐}-우레아(실시예 27B에 기재됨, 235mg, 0.446mmol)의 DMF(3㎖) 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥사이드(181mg, 1.338mmol)를 첨가하였고, 이어서 디이소프로필 에틸아민(0.233㎖, 1.338mmol)과 테트라부틸 암모늄 이오다이드(164mg, 0.446mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 4일 동안 가열하였다. 생성물의 형성은 LCMS로 판단하였다. 조 반응 혼합물은 예비 HPLC(용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O 및 용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN의 구배로 용출되는 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하여 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아를 흰색 고체로서 수득하였다(87mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80-9.35 (brs, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.60 (s, 2H), 1.95 (s,1H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 625 (M+H)+.
실시예 257
1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조
실시예 257A: THF(300㎖) 내 실시예 42A 에 기재된 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-아민(11.26g, 78.19mmol)을 포타슘 카보네이트(21.58g, 156mmol) 및 p-클로로페닐 클로로포르메이트(14.94g, 78.19mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반된 후, 추가 p-클로로페닐 클로로포르메이트(7.5g, 39.26mmol)를 도입하였고, 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조될 때까지 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트에 취득하여, 염수로 세척하고, 유기물은 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 내 10-50%의 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 4-클로로페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(16.51g, 71%)를 크림색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 (brs, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 1.74 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 299 (M + H)+.
실시예 257B: 무수 DMF(6㎖) 내 4-(3-아미노페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(200mg, 0.71mmol)(실시예 95A의 단계 1 내지3에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에 4-클로로페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(212mg, 0.71mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 60℃까지 2.5시간 동안 가열하였다. 진공 상태에서 농축 후, 예비 역상 HPLC를 통한 정제(용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O의 구배로 용출됨)로 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(41mg, 13%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (brs, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (d, J = 22 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
실시예 258
1-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6-히드록시-7- 메톡시퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
무수 DMF(6㎖) 내 4-(3-아미노페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-올(200mg, 0.710mmol)(실시예 107A의 단계 1 내지 7에 기재된 바와 같이 제조됨)의 교반 용액에 실시예 257A에 기재된 4-클로로페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(317mg, 1.07mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 60℃까지 3시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축 후, 결과 고체를 여과 및 건조한 후 메탄올로 분말화하여 1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(162mg, 50%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.66 (d, J = 22 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 454 (M + H)+.
실시예 259
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 259A 단계 1: 각 배치에 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 5g을 사용하여 두 개의 별개의 배치에서 반응이 실시하였다. 무수 디클로로메탄(20㎖) 내 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산(5g, 32mmol)의 교반 용액에 0℃(아르곤 분위기 하에서)에서 (트리메틸실릴)디아조메탄(디에틸에테르 내 2M 용액 18㎖, 35mmol)(가스 발생이 관측됨)의 용액이 한 방울씩 첨가하였다. 결과로 얻어진 황색 용액은 실온까지 데워지도록 두었고, 추가 48시간 동안 교반하였다. 추가 5㎖의 2M(트리메틸실릴)디아조메탄용액(10mmol)을 첨가하였고, 추가 5시간 동안 교반이 지속하였고, 추가 6㎖의 2 M(트리메틸실릴)디아조메탄용액(12mmol)을 첨가하였다. 추가 15시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물은 진공 상태에서 농축하였고(배스(bath)의 온도를 30℃ 미만으로 유지함). 결과 오일을 디에틸에테르(200㎖)에 재용해하고, 포화 소듐 수소카보네이트 용액(100㎖)으로 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후 진공 상태에서 농축(배스의 온도를 30℃ 미만으로 유지함)하여 조 생성물을 수득하였다. 양쪽 배치에서 수득된 조 생성물을 혼합하여 조 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트(7.69g)를 황색 오일로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 259A 단계 2: 각 배치에 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트3.85g을 사용하여 두 개의 별개의 배치에서 반응을 실시하였다. 건조 THF(30㎖) 내 소듐 하이드라이드(1.41g의 광유 내 60% 분산액, 35mmol)의 교반 환류 현탁액(아르곤 분위기 하에서)에 45분에 걸쳐 한 방울씩 조 메틸 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로파노에이트(3.85g) 및 건조 아세토니트릴(1.85㎖, 35mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 결과로 얻은 옅은 황색 현탁액을 70℃에서 추가로 15시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 양쪽의 반응 배치를 혼합시키고, 용매가 진공 상태에서 제거하였다. 결과로 얻은 오렌지 색의 거품을 물(200㎖)에 재용해하고, 디에틸에테르(2 x 200㎖)로 세척하여 남아 있는 광유를 제거하였다. 수층은 분리하여, 2N의 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화시키고, 디에틸에테르(3 x 200㎖)로 추출하였다. 혼합 에테르 층은 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 그 후 감압 하에 농축하여 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일로서 수득하였고 (4.27g, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산으로부터 37%) 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
실시예 259A 단계 3: 물(60㎖) 내 10%의 메탄올 혼합물 내 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(3g, 16.76mmol), 히드록실아민 설페이트(3.30g, 20.11mmol) 및 소듐 수소카보네이트(3.52g, 41.90mmol)의 혼합물이 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 내 10%의 메탄올의 추가 30㎖를 첨가하였고, 혼합물은 9x10㎖의 배치로 나누어졌다. 각 배치는 농축 염산으로 pH가 1까지 조정하였고, 각 배치를 교반기 바(stirrer bar)가 구비된 20㎖ 부피의 마이크로웨이브 바이얼에 두었다. 밀봉 후, 각 배치를 Biotage 마이크로웨이브 합성기에 넣고, 140℃에서 5분간(최대 내부 도달 압력은 7 bar) 가열하였다(교반하면서). 각 배치를 냉각시키고, 포화 소듐 수소카보네이트 수용액으로 중화시켰다. 모든 처리된 배치들은 혼합하고, 진공상태에서 농축하고, 수용액은 클로로포름 내 10%의 이소판올(3 x 150㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층은 염수로 세척하고(200㎖), 분리하고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 진공 상태에서 농축으로 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민(2.34g, 71%)을 담황색 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (s, 1H), 3.98 (brs, 2H), 1.53 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 195 (M + H)+.
실시예 259A 단계 4: THF(2㎖) 내 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민(123mg, 0.63mmol)은 포타슘 카보네이트(113mg, 0.819mmol)와 p-클로로페닐 클로로포르메이트(180mg, 0.95mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조될 때까지 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트에 취득하여, 염수로 세척하고, 유기물은 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(85mg, 39%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (brs, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 1.59 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H) +.
실시예 259B: 무수 THF(0.5㎖) 내 실시예 113A 에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(36mg, 0.122mmol)의 교반 용액에 이전 단계의 4-클로로페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(85mg, 0.244mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(7.3mg, 0.06mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축 후 실리카 겔 크로마토그래피(9:1의 디클로로메탄/ 메탄올)에 의한 정제를 하고 여과 및 건조 후 결과 고체를 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(22.8mg, 18%)가 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.76 (s,1H), 9.04 (s,1H), 8.56 (s,1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M + H) +.
실시예 260
1-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2-메 틸프로 판-2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 260A: (페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트의 제조): 건조 디클로로메탄(50㎖) 내의 실시예 259A 에 기재된 바와 같이 제조된5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-아민(2.34g, 12.06mmol)과 포타슘 카보네이트 (5g, 36mmol)의 교반 용액에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(2.83g, 18mmol)의 무수 디클로로메탄(5㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반하고, 그 후 추가 페닐 클로로포르메이트(1g, 6.3mmol)를 첨가하였고, 교반이 추가 3시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물은 물(200㎖)과 디클로로메탄(500㎖) 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고(100㎖), MgSO4로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(5% 내지 50%의 헥산 내 에틸 아세테이트로 용출함)에 의한 정제로 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(2.63g, 69%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (brs, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.17-7.29 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 1.57 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 315 (M + H)+.
실시예 260B (3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린의 제조): THF(50㎖) 내 세슘 카보네이트(3.60g, 11.06mmol)의 교반 현탁액에 3-아미노페놀(0.91g, 8.38mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반된 후, 실시예 11A에 기재된 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린(2.00g, 8.38mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액은 1M NaOH 수용액으로 세척하고, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 및 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였으며, 이것은 에틸 아세테이트로 분말화하였다. 여과 및 건조로 3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(1.30g, 50%)을 크림색 고체로서 수득하였고, 추가 정제가 필요하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.36-6.49 (m, 3H), 5.30 (brs, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M + H)+.
실시예 260C: 무수 THF(5㎖) 내 3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.322mmol) 및 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(151mg, 0.482mmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(6mg, 0.0492mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축하고 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출됨)에 의한 정제로 1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(48mg, 28%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.87 (s,1H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
실시예 261
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
Figure pct00492
무수 THF(5.6㎖) 내 실시예 115B에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(144mg, 0.46mmol)의 교반 용액에 실시예 259A에 기재된 4-클로로페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(161mg, 0.46mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘(31mg, 0.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 현탁액에 디에틸에테르를 첨가하였다. 초음파 처리 및 여과로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(134mg, 55%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.77 (s,1H), 9.04 (s,1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.28-7.54 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) +.
실시예 262
1-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2-메 틸프로 판-2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 262A: THF(60㎖) 내 세슘 카보네이트(3.60g, 11.06mmol)의 교반 현탁액에 3-아미노벤젠티올(1.00g, 7.99mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 실시예 11A에 기재된 4-클로로-6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린(1.91g, 7.99mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내 2%의 메탄올로 용출함)에 의한 정제로 3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(1.20g, 46%)을 크림색 고체로서 수득하였고, 추가 정제가 필요하지 않았다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.66-6.73 (m, 2H), 5.33 (brs, 2H), 4.21 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 328 (M + H)+.
실시예 262B: 무수 THF(5㎖) 내 3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(100mg, 0.305mmol) 및 실시예 260A에 기재된 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(144mg, 0.458mmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(6mg, 0.0492mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(35mg, 21%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.74 (brs, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.28-7.51 (m, 5H), 6.88 (s,1H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
실시예 263
1-(3-(7-히드록시-6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
무수 DMF(3㎖) 내 실시예 95A에 기재된 바와 같이 제조된 4-(3-아미노페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올(100mg, 0.35mmol)의 교반 용액에 실시예 260A에 기재된 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(111mg, 0.35mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 60℃까지 2시간 동안 가열하였다. 추가 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(50mg, 0.16mmol)를 첨가하였고, 추가 72시간 동안 가열이 지속하였다. 진공 상태에서 농축 후, 예비 역상 HPLC(용매 B = 0.05%의 HOAc/CH3CN 및 용매 A = 0.05%의 HOAc/H2O의 구배로 용출됨)에 의한 정제로 1-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(40mg, 23%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (m,1H), 6.88 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
실시예 264
1-(3-(6-히드록시-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
무수 DMF(3㎖) 내 실시예 107A에 기재된 4-(3-아미노페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-올(70mg, 0.247mmol)의 교반 용액에 실시예 260A에 기재된 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(90mg, 0.287mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 60℃까지 15시간 동안 가열하였다. 진공 상태에서 농축 후, 여과 및 건조 후 결과 고체를 메탄올로 분말화하여 1-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(73mg, 59%)가 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 9, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 504 (M + H)+.
실시예 265:
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 플루오로페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 265A 단계 1: 무수 톨루엔(25㎖) 및 무수 tert-부탄올(25㎖)의 혼합물 내의 2-플루오로-3-메톡시벤조산(5.00g, 29.39mmol) 및 디이소프로필에틸아민(4.56g, 35.27mmol)의 용액이 활성 4 분자체(4g)로 1시간 동안 교반하였다. 디페닐 포스포릴 아자이드(9.71g, 35.27mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 환류 하에 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각하고 여과하였다. 여과물에 에틸 아세테이트(200㎖)를 첨가하였고, 용액은 물(2x100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기상은 분리하고 MgSO4로 건조하였다. 여과 후 감압 하에 농축을 실시하여 조 tert-부틸 2-플루오로-3-메톡시페닐카바메이트가 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(20㎖, 0.12 mol)의 6M HCl 용액에 녹이고, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과 침전물은 여과하고 건조하였다. 고체를 포화 소듐 수소 카보네이트(50㎖)의 수용액에 녹이고, 혼합물은 디클로로메탄(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층은 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-플루오로-3-메톡시아닐린(3.00g, 72%)을 황색 오일로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.80-7.02 (m, 3H), 3.82 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 142 (M + H)+.
실시예 265A 단계 2: 디클로로메탄(80㎖) 내 2-플루오로-3-메톡시아닐린 (3.0g, 21.26mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디클로로메탄(10.63㎖, 42.52mmol) 내 보론 트리블로마이드의 4.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반이 지속하였다. 메탄올을 추가하여 반응 혼합물을 식혔다. 감압 하에 농축한 후, 잔여물은 물에 녹이고, 포화 소듐 수소 카보네이트 용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 에틸 아세테이트 층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 3-아미노-2-플루오로페놀(2.70g, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (brs, 1H), 6.62 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.12-6.23 (m, 2H), 5.14 (brs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 128 (M + H)+.
실시예 265A 단계 3: 실온에서 THF/DMF(100㎖)의 9:1 혼합물 내의 세슘 카보네이트(10.25g, 31.47mmol)의 교반 슬러리에 3-아미노-2-플루오로페놀(2.00g, 15.74mmol)이 일부로서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.54g, 15.74mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물은 실온까지 냉각하고, 그 후 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액은 물, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후 감압 하 농축으로 고체가 수득하였고, 에틸 아세테이트 내 10%의 디클로로메탄의 혼합물로 분말화하였다. 여과로 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(2.10g, 42%)을 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (m, 1H), 5.37 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 316 (M + H)+.
실시예 265B: 무수 THF (5㎖) 내 이전 단계의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(150mg, 0.476mmol) 및 실시예 260A에 기재된 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(224mg, 0.714mmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(6mg, 0.0492mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가량의 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(50mg, 0.159mmol)를 첨가하였고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출됨)에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(137mg, 54%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.91 (s,1H), 4.00 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
실시예 266
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 )-3-(5-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 266A 단계 1: -10℃ 에서 디클로로메탄(50㎖) 내의 4-플루오로-3-메톡시아닐린(4.80g, 34mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄(20㎖, 80mmol) 내 보론 트리브로마이드의 4.0M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반이 지속하였다. 반응 혼합물은 추가 메탄올로 식혔다. 감압 하에 농축한 후, 잔여물을 물에 녹이고, 포화 소듐 수소 카보네이트 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 에틸 아세테이트 층은 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 5-아미노-2-플루오로페놀(4.00g, 93%)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.09 (brs, 1H), 3.56 (brs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 128 (M + H)+.
실시예 266A 단계 2: THF/DMF(9/1, 200㎖)의 혼합물 내 세슘 카보네이트(9.53g, 29mmol)의 교반 슬러리에 실온에서 5-아미노-2-플루오로페놀(2.10g, 14.6mmol)을를 일부로서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(3.61g, 16mmol)을 첨가하고 반응 혼합물은 50℃에서 30 시간 동안 교반하였다. 반응물은 실온까지 냉각하고, 그 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액은 1N 소듐 하이드록사이드 용액, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과 후 감압 하 농축으로 고체를 수득하였고, 메탄올로 분말화하였다. 여과로 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로아닐린(3.10g, 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.56 (m, 2H), 5.19 (brs, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 316 (M + H)+.
실시예 266B: 무수 THF(5㎖) 내 이전 단계의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로아닐린(150mg, 0.476mmol)과 실시예 260A에 기재된 페닐 5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(179mg, 0.571mmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(6mg, 0.0492mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출됨)에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(35mg, 14%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.79 (brs, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 6.86 (s,1H), 4.00 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 536 (M + H)+.
실시예 267
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 267A 단계 1: 실시예 259A 단계 1 및 2 에 기재된 5,5,5-트리플루오로-4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(524mg, 2.9mmol)을 물(2.9㎖)에 녹이고, 소듐 하이드록사이드(240mg, 6mmol)로 처리하고, 결과 용액은 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 히드록실아민 히드로클로라이드(213mg, 3.07mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 클로로포름(20㎖)을 첨가하였고, 유기층을 분리하였다. 수상은 세 번 재추출하였고. 유기물은 혼합하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민(150mg, 27%)을 고체로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.19 (s, 1H), 4.50 (brs, 2H), 1.54 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 195 (M + H)+.
실시예 267A 단계 2: THF(2.5㎖) 에 용해된 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-아민(150mg, 0.77mmol)을 포타슘 카보네이트(139mg, 1.0mmol) 및 p-클로로페닐 클로로포르메이트(412mg, 2.15mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조될 때까지 농축하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트에 취득하고, 염수로 세척하였고, 유기물은 MgSO4 로 건조하고 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(8:2의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로페닐 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(210mg, 78%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (brs, 1H), 7.39 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 12 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 1.57 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 349 (M + H) +.
실시예 267B: 무수 THF(1.5㎖) 내 실시예 113A 에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 교반 용액에 이전 단계의4-클로로페닐 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(104mg, 0.3mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘(18mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1의 디클로로메탄/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(79.9mg, 51%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.44 (s,1H), 9.11 (s,1H), 8.56 (s,1H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.24 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M + H) +.
실시예 268:
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
무수 THF (1.5㎖) 내 실시예 115B 에 기재된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(76mg, 0.24mmol)의 교반 용액에 실시예 267A의4-클로로페닐 3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(84mg, 0.24mmol)와 4-(디메틸아미노)피리딘(15mg, 0.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 현탁액에 디에틸에테르를 첨가하였다. 초음파 처리 및 여과로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(88.8mg, 69%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.48 (s,1H), 9.17 (s,1H), 8.69 (s,1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.49 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 534 (M + H) +.
실시예 269
1-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 269A: 건조 DMF(20㎖) 내 세슘 카보네이트(3.25g, 10.0mmol)의 교반 현탁액에 5-아미노-2,4-디플루오로페놀(1.00g, 6.9mmol)을 첨가하였다. 이 용액은 80℃까지 1시간 동안 가열하였고, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(1.59g, 7.1mmol)을 첨가하였고, 반응물은 추가 1시간 더 가열하였다. 이 시간이 끝날 때, 반응물을 물(200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트의 두 부분(200㎖)으로 추출하였다. 추출물은 혼합하고 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축으로 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린을 조 적색 오일로서 수득하였다. 30% 내지 70% 의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 70분에 걸쳐 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 DMF를 포함하는 약간 불순한 오일을 수득하였다. 이 오일은 에틸 아세테이트 헥산을 사용하여 결정화하여 흰색 고체를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.56 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.76 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 6H); LCMS (ESI) m/z 334 (M+H)+
실시예 269B: 무수 DMF(10㎖) 내 이전 단계의 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린(100mg, 0.3mmol)과 실시예 42A에 기재된 페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(96mg, 0.32mmol)의 교반 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(20mg, 0.16mmol)과 디이소프로필에틸아민(80㎕, 0.45mmol)을 첨가하였고, 반응물은 70℃까지 밤새 가열하였다. 그 후 반응물은 농축하여 오일이 되었고, 3~80%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 구배로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(46.33mg, 31%의 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.65 (d, J = 21 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/z (M+H)+ 504.
실시예 270
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2,4- 디플루오로페닐 ) 우레아의 제조
실시예 270A: 5-tert-부틸이속사졸-3-아민(35.00g, 250mmol)의 THF(300㎖) 용액에 포타슘 카보네이트(45.61g, 330mmol) 및 페닐클로로포르메이트(43.84g, 280mmol)를 첨가하였고, 용액은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하였고, 패드는 THF로 철저하게 세척하였다. 여과물은 농축하여 고체가 하였고, 염수와 DCM에 분배하였고, 그 후 추가 DCM의 2 부분으로 추출하였다. 혼합된 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체가 되었다. 결과 고체가 10%의 DCM/에테르 및 헥산에서 재결정화하였다. 여과로 고체를 수집하여 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카바메이트(50.72g, 78%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.35 (s, 9H), 6.43 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.44 (m, 2H).
실시예 270B: 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린(100mg, 0.3mmol)의 THF(10㎖) 용액에, DIEA(58mg, 0.45mmol), DMAP(20mg, 0.16mmol), 및 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카바메이트(117mg, 0.32mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 세 번 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔여물은 EtOAc/헥산 (3-80 %)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적당한 분획물은 농축하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아(37.56mg, 25%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 6.09 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 500 (M+H)+
실시예 271
1-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2,4- 디플루오로페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 161의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트로 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 269의 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다(0.153g, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.58-7.67 (m, 7H), 8.18 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 587 (M+H)+.
실시예 272
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2,4-디 플루오로 페닐) 우레아의 제조
5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린(100mg, 0.3mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(140mg, 0.4mmol)로부터 실시예 115C의 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아(170mg, 0.29mmol, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
실시예 273
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2,4-디 플루오로 페닐) 우레아의 제조
실시예 153A에 기재된 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(100mg, 0.30mmol)와 5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로아닐린(100mg, 0.30mmol)으로부터 실시예 115C에 기재된 절차를 사용하여 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아(90mg, 0.16mmol, 52%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (2, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 8H), 6.38 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 575 (M + H)+.
실시예 274
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 274A 단계 1: EtOH 내 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(2.503g, 20mmol)과 p-톨릴히드라진 히드로클로라이드(3.173g, 20mmol)의 혼합물이 90℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 식혔고, DCM으로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고 농축하여 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민을 고체로서 수득하였다(4.537g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.44 (d, 2H); LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
실시예 274A 단계 2: THF (30㎖) 내 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민(4.53g, 19.8mmol) 및 K2CO3(4.146g, 30mmol)의 현탁액에 페닐 클로로포르메이트(4.071g, 26mmol)를 첨가하였다. 이것은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물을 첨가하여 식히고, DCM으로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc-헥산의 혼합물을 용출액으로 사용한 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 고체로서 수득하였다(5.12g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.43 (s, 3H), 6.5 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
실시예 274B: THF(6㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트 (0.14g, 0.4mmol), 실시예 113 의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(0.119g, 0.4mmol) 및 DMAP (0.025g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 DCM을 첨가해서 식히고, 농축하였다. 잔여물에 Et2O를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 고체로서 수득하였다(0.181g, 82%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32-7.40 (m, 6H), 7.55 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M+H)+.
실시예 275
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일옥시)아닐린을 실시예 115의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일티오)아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 수득하였다(0.174g, 77%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.99 (s, 6H), 6.34 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.32-7.44 (m, 8H), 7.79 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.23 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
실시예 276
(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 117의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차를 따라서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다(0.196g, 82%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.56 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 597 (M+H)+.
실시예 277
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 231의 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 수득하였다(0.153g, 62%의 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.25-7.44 (m, 8H), 7.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 613 (M+H)+.
실시예 278
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 278A 단계 1: 무수 THF(15㎖) 내의 95% NaH (1.03g, 43mmol)의 얼음으로 차게 한 현탁액에 5㎖의 THF 내 2-(3-니트로페닐)아세토니트릴(2.2g, 13.58mmol)의 현탁액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간이 지나고 나서, 메틸 이오다이드(6.8㎖, 107mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물은 실온까지 데워지도록 두었으며 밤새 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고, 잔여물은 EtOAc에 용해하였고, 물 및 염수로 세척하였고, 유기물은 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(5%의 헥산/ 에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴(800mg, 31%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (s, 6H), 4.50 (brs, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 191 (M + H)+.
실시예 278A 단계 2: EtOH(25㎖) 내 주석 (II) 클로라이드 비스 수화물(3.3g, 13.1mmol)의 현탁액에 2-메틸-2-(3-니트로페닐)프로판니트릴(800mg, 4.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 DCM에 녹이고, 물과 소듐 수소 카보네이트의 포화 용액으로 pH = 8이 될 때까지 세척하였다. 혼합 후, 유기물은 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(15%의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(490mg, 73%)을 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69 (s, 6H), 3.75 (brs, 2H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 161 (M + H) +.
실시예 278A 단계 3: 무수 THF(4.2㎖) 내 2-(3-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴(490mg, 3.06mmol)과 포타슘 카보네이트(552mg, 4mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.81㎖, 6.4mmol)의 THF(2㎖) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 제거하고, 잔여물은 DCM에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 유기물은 혼합하고, 건조하고(MgSO4) 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(15%의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐카바메이트(828mg, 96%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72 (s, 6H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.65 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 281 (M + H) +.
실시예 278B: 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(47mg, 0.15mmol)의 THF(3㎖) 용액에 DMAP(18mg, 0.15mmol) 및 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐카바메이트(89mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 이는 예비 HPLC(Phenomenex 페닐헥실 역상 컬럼)로 정제하였다. 수득된 고체는 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(14.9mg, 20%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.66 (s, 6H), 3.99 (s, 6H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.57-7.66 (m, 4H), 8.56 (s, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 484 (M + H)+
실시예 279
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 페닐 )-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 THF (3㎖) 용액에 DMAP(18mg, 0.15mmol) 및 실시예 278A 에 기재된 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐카바메이트(92mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 이는 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(64.1mg, 43%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.67 (s, 6H), 3.99 (s, 6H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 500 (M + H)+.
실시예 280
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 279에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 117B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(103mg, 0.3mmol)의 THF(3㎖) 용액에 DMAP(18mg, 0.15mmol) 및 실시예 278A에 기재된 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐카바메이트(92mg, 0.33mmol)를 첨가하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(86.6mg, 55%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.66 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (s, 4H), 4.34 (s, 3H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.58-7.66 (s, 3H), 8.54 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 528 (M + H)+.
실시예 281
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 페닐 )-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 278B 에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 230A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(102mg, 0.3mmol)의 THF(3㎖) 용액에 DMAP(18mg, 0.15mmol)와 실시예 278A에 기재된 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)페닐카바메이트(92mg, 0.33mmol)를 첨가하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(37.2mg, 23%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.67 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.00 (s, 4H), 4.34 (s, 3H), 7.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.24-7.43 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.92 (d, J = 9 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
실시예 282
1-(3- tert -부틸-1-(2,4- 디메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 282A 단계 1: EtOH/물/1M NaOH(20㎖/12㎖/8㎖) 내의 2,4-디메틸페닐히드라진 히드로클로라이드(1.38g, 8mmol)의 가열 용액에 50℃에서 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8mmol)을 첨가하였고, LC-MS로 종결될 때까지 반응물은 가열하였다. 용액은 EtOAc와 물 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. EtOAC/헥산 구배(5-20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용한 정제로 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(700mg, 36%의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.09 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 7.11 (m, 3H);. LC-MS (ESI) m/z 244 (M+H)+.
실시예 282A 단계 2: 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(700mg, 2.9mmol)의 DCM(20㎖) 용액에 K2CO3(4.32mmol)와 페닐 클로로포르메이트(6.48mmol)를 첨가하였고, 반응물은 밤새 교반하였다. 용매를 디캔트하고, 고체는 DCM으로 세척하였다. 혼합된 유기물은 농축하였고, EtOAC/헥산 구배(5~20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용한 정제로 페닐 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(472mg, 45%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.09 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 9.80 (bs, 1H); LC-MS (ESI) m/z 364 (M+H)+
실시예 282B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol) 및 단계 A의 페닐 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(120mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(141mg, 0.25mmol, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
실시예 283
1-(3- tert -부틸-1-(2,4- 디메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2-메톡시에톡시) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여 실시예 230A에 기재된 3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.27mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(120mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(130mg, 0.21mmol, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 627 (M + H)+.
실시예 284
1-(3- tert -부틸-1-(2,4- 디메틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 실시예 282A에 기재된 카바메이트(120mg, 0.33mmol)로부터 1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(152mg, 0.26mmol, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 583 (M + H)+.
실시예 285
1-(3- tert -부틸-1-m- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(115mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(164mg, 0.30mmol, 99%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 286
1-(3- tert -부틸-1-m- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 286A 단계 1: 1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민을 수득하기 위해서 실시예 282A 단계 1에 기재된 절차를 따라서 2,4-디메틸페닐히드라진 히드로클로라이드를 m-톨릴히드라진으로 치환하여 3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-아민(903mg, 58%의 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+.
실시예 286A 단계 2: 이전 단계의 3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-아민을 사용하여, 실시예 282A 단계 2에 기재된 절차를 사용해서 페닐 3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(650mg, 47%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.30 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 10.0 (bs, 1H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
실시예 286B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol) 및 이전 단계의 페닐 3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(115mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(145mg, 0.26mmol, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 9H), 6.36 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
실시예 287
1-(3- tert -부틸-1-m- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.27mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(115mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 제조화합물(145mg, 0.24mmol, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 9H), 6.37 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 613 (M + H)+.
실시예 288
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2-메 틸페 닐) 우레아의 제조
실시예 298A의 절차에 따라서, 3-아미노-4-클로로페놀을 3-아미노-2-메틸페놀로 치환하고, 화합물을 물에서 침전시키고, 여과 및 건조에 의한 수집 후, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸아닐린이 88%의 수율로 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ1.79 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 6.36 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸아닐린(93mg, 0.3mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(105mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아(134mg, 0.24mmol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 567 (M + H)+.
실시예 289
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(100mg, 0.30mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아(106mg, 0.19mmol, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 5H), 7.39 (br s, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.02 (s, 6H), 1.96 (s, 3H),1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 290
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 )우레아의 제조
실시예 270B의 절차에 따라서, 아닐린을 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸아닐린으로 치환하고, 실리카 겔 크로마토그래피 후, 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아를 22%의 수율로 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 2.22 (S, 3H), 4.05 (s, 6H), 6.08 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 478 (M+H)+
실시예 291
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 161의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트로, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차를 따라서 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다(0.040g, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.56-7.68 (m, 7H), 8.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M+H)+.
실시예 292
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 메틸페닐 )-3-(5-(2- 플루오로프로판 -2-일)이속사졸-3-일) 우레아의 제조
카바메이트를 페닐 5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 290B를 위한 절차에 따라서 표제화합물을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 사용한 정제 후, 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아를 21%의 수율로 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 ) δ 1.71 (d, 6H), 2.00 (s, 3H), 4.00 (s, 6H), 6.16 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.61 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 482(M+H)+.
실시예 293
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 4-클로로페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(실시예 257A에 기재된 바와 같이 제조됨)(170mg, 0.571mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로아닐린(실시예 266A 단계 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조됨)(150mg, 0.475mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(147mg, 64%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.42 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.67 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
실시예 294
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(실시예 162A 단계1 및 2에 기재된 바와 같이 제조됨)(169mg, 0.571mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(실시예 265A 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(150mg, 0.475mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가적인 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(75mg, 0.238mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 추가 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)우레아(147mg, 60%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (brs, 1H), 8.99 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.63 (d, J = 48 Hz, 4H), 4.01 (s, 6H), 1.32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
실시예 295
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2-플루오로페닐) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(실시예 153A에 기재된 바에 따라 제조됨)(239mg, 0.71mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(실시예 265A 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(150mg, 0.475mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아(167mg, 63%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.39-7.58 (m, 7H), 7.23 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
실시예 296
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 플루오로페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 4-클로로페닐 3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(실시예 257A에 기재된 바와 같이 제조됨)(213mg, 0.714mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(실시예 265A 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(150mg, 0.475mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(147mg, 64%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.69 (d, J = 21 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 486 (M+H)+.
실시예 297
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 페닐 5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(실시예 162A 단계 1 내지 2에 기재된 바와 같이 제조됨)(211mg, 0.714mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(실시예 265A 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(150mg, 0.475mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 20%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아(104mg, 42%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (brs, 1H), 8.87 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.66 (d, J = 47 Hz, 4H), 4.01 (s, 6H), 1.34 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 518 (M+H)+.
실시예 298
1-(3- tert -부틸-1-p- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(2- 클로로 -5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 298A: DMF(20㎖) 내 3-아미노-4-클로로페놀(1.00g, 7.0mmol)과 세슘 카보네이트(3.38g, 10.4mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 클로로퀴나졸린(1.61g, 7.2mmol)을 첨가하였고, 혼합물은 추가 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 혼합된 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물은 EtOAc/헥산(30-70%)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 주요 피크를 수집하고 DCM으로 분말화하여 2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 3.96 (s, 6H), 5.55 (s, 2H), 6.45 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 332 (M+H)+
실시예 298B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.3mmol) 및 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(140mg, 0.4mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(80mg, 0.14mmol, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 7.03 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 587 (M + H)+.
실시예 299
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(2- 클로로 -5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
아닐린을 2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 270B의 절차에 따라서 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(19 %의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 4.05 (s, 6H), 6.08 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). LC-MS (ESI) m/z 498 (M+H)+
실시예 300
1-(2- 클로로 -5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 161의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트로, 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 의해 기재된 절차를 따라서 표제화합물을 수득하였다(0.075g, 32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.56-7.63 (m, 7H), 8.09 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 585 (M+H)+.
실시예 301
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(2- 클로로 -5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C에 기재된 절차를 사용하여 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(100mg, 0.30mmol)와 2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(100mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(34mg, 0.06mmol, 20%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 6H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
실시예 302
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(2- 메틸 -1- 모르폴리노프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 302A 단계 1: 디클로로메탄(5㎖) 내 페닐 5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(실시예 131A 단계 1 내지 4에 기재된 바와 같이 제조됨)(250mg, 0.91mmol) 및 피리딘(0.15㎖, 1.81mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디클로로메탄(3㎖) 내 4-니트로페닐술포닐 클로라이드(245mg, 1.08mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 35℃까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축으로 조 생성물을 생성하였고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르 내 20%의 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 2-메틸-2-(3-(페녹시카보닐아미노)이속사졸-5-일)프로필 4-니트로벤젠술포네이트(250mg, 60%)를 황색 고체로서 수득하였다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.39 (m, 2H), 8.01-8.03 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.21-7.31 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.38 (s, 6H).
실시예 302A 단계 2: 2-메틸-2-(3-(페녹시카보닐아미노)이속사졸-5-일)프로필 4-니트로벤젠술포네이트(130mg, 0.22mmol), 마그네슘 옥사이드(45mg, 0.87mmol), 1,4-디옥산(8㎖) 및 물(2㎖)의 교반 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고 여과하였다. 여과물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 디에틸에테르 및 헥산의 1:1 혼합물로 재결정에 의한 정제로 2-(3-아미노이속사졸-5-일)-2-메틸프로필 4-니트로벤젠술포네이트(66mg, 69%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 2H), 7.99-8.00 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 1.32 (s, 6H).
실시예 302A 단계 3: 2-(3-아미노이속사졸-5-일)-2-메틸프로필 4-니트로벤젠술포네이트(50mg, 0.15mmol), 모르폴린(0.016㎖, 0.179mmol), DBU(0.027㎖, 0.179mmol) 및 아세토니트릴(0.75㎖)의 교반 혼합물의 여섯 가지 동등한 배치들을 마이크로웨이브 내에서 140℃로 2.5 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응물을 혼합하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 클로로포름과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하였다. 유기층은 분리하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 내 100%의 클로로포름 내지 5%의 메탄올 구배로 용출함)를 통한 정제로 5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-아민(20mg, 10%)을 고체로서 수득하였다.
실시예 302A 단계 4: THF(6㎖) 내 5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-아민(20mg, 0.010mmol)과 포타슘 카보네이트(25mg, 0.181mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 페닐 클로로포르메이트(0.010㎖, 0.08mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 데워지고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 포화 소듐 카보네이트 수용액, 그 후 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디클로로메탄에 용해하고 소듐 설페이트로 건조시키고 그 후 여과하였다. 여과물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정에 의한 정제로 페닐 5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(22mg)가 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 302B: THF(0.5㎖) 내 페닐 5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-일카바메이트(22mg), N, N-디이소프로필에틸아민(12mg, 0.093mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113 A에 기재된 바와 같이 제조됨)(15mg, 0.051mmol)의 교반 용액이 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 포화 소듐 카보네이트 수용액 및 디클로로메탄 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 예비 TLC를 통한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아(5mg, 3단계에 걸쳐 1%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (brs, 1H), 8.65 (brs, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.09 (s, 6H), 3.63-3.66 (m, 4H), 2.40-2.70 (m, 6H), 1.32 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 549 (M+H)+.
실시예 303
1-(3- tert -부틸-1-(4- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예303A 단계 1: 5㎖의 건조 톨루엔 내 3-브로모-4-메틸-피리딘(1.0g, 5.81mmol)이 벤조페논히드라존(1.25g, 6.39mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(335mg, 0.58mmol), 및 소듐 tert-부톡사이드(840mg, 8.72mmol)로 처리하였다. 아르곤으로 혼합물의 가스가 15분 동안 제거하였다. Pd(II)(OAc)2(130mg, 0.58mmol)를 첨가하였고, 90℃에서 14 시간 동안 교반하였다. EtOAc/H2O(3 x 200㎖의 EtOAc, 1 X 100㎖의 H2O, 1 X 100㎖의 염수)을 사용하여 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 건조하고, 그 후 플래시 크로마토그래피(실리카, 10-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-4-메틸피리딘(1.00g, 3.48mmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 6H), 7.45 - 7.36 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 1.91 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 488 (M + H)+.
실시예303A 단계 2: 3㎖의 THF 내 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-4-메틸피리딘(1.3g, 4.52mmol)을 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(850mg, 6.79mmol)과 6N HCl(3.8㎖, 22.6mmol)로 처리하였다. 혼합물은 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. EtOAc/(포화)NaHCO3(3 X 100㎖의 포화 NaHCO3, 1 X 100㎖ 의 염수)를 이용하여 추출하였다. MgSO4를 사용하여 건조하고, 그 후 플래시 크로마토그래피(실리카, 5-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(844mg, 3.67mmol, 81%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.03 (br s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
실시예303A 단계 3: 실시예 118 A 의 절차에 따라서 3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(844mg, 3.66mmol)을 페닐 클로로포르메이트(1.90㎖, 15.0mmol)로 처리하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.09g, 3.11mmol, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (br s, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
실시예303B: 실시예 115C 의 절차를 사용하여 3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(105mg, 0.30mmol)를 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(145mg, 0.26mmol, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 3H), 8.38 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
실시예 304
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-( 퍼플루오로에틸 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 304A 단계 1: THF(100㎖) 내의 소듐 하이드라이드(광유 내 60%의 분산액 15.6g, 0.39 mol)의 교반 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 여기에 에틸 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로파노에이트(25g, 0.13 mol) 및 건조 아세토니트릴(5.3g, 0.13 mol)의 혼합물을 한 방울씩 첨가하였고, 결과로 얻어지는 무색의 현탁액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 물(100㎖)에 붓고, 디에틸에테르(100㎖)로 추출하였다. 수층이 분리하고, 2M의 HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화시키고, 디에틸에테르(2 x 200㎖)로 추출하였다. 혼합된 디에틸에테르 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜탄니트릴을 오렌지 색 오일로서 수득하였고(17g), 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 304A 단계 2: 에탄올(5㎖) 내 4,4,5,5,5-펜타플루오로-3-옥소펜탄니트릴(500mg, 2.66mmol)과 페닐히드라진 히드로클로라이드(386mg, 2.66mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 수득된 오일은 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르 내 100%의 페트롤리움 에테르 내지 10%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)로 정제하여 3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(320mg, 43%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.60 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.96 (brs, 2H); LC-MS (ESI) m/z 278 (M+H)+.
실시예 304A 단계 3: THF(3㎖) 내 3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(300mg, 1.08mmol)과 포타슘 카보네이트(223mg, 1.62mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(169mg, 1.08mmol)의 THF(2㎖) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 추가 15시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르 내 100%의 페트롤리움 에테르 내지 5%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)에 의한 정제로 페닐 3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(360mg, 84%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.62 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (m, 1H); LC-MS (ESI) m/z 398 (M+H)+.
실시예 304B: THF(1㎖) 내 페닐 3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(199mg, 0.50mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)(100mg, 0.34mmol), N, N-디에틸이소프로필아민(88mg, 0.68mmol)의 교반 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 포화 소듐 수소 카보네이트 용액과 디클로로메탄 간에 분배하였다. 유기층을 분리하였고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 예비 HPLC를 통한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(80mg, 39%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 7H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 601 (M+H)+.
실시예 305
1-(3- tert -부틸-1-(2- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 305A 단계 1: 15㎖의 건조 톨루엔 내 3-브로모-2-메틸-피리딘(1.0g, 5.80mmol)을 벤조페논 히드라존(1.25g, 6.39mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(170mg, 0.29mmol), 소듐 tert-부톡사이드(835mg, 8.70mmol), 및 Pd(II)(OAc)2(67mg, 0.30mmol)로 처리하였다. 마이크로웨이브 안에서 120℃까지 5분 동안 가열하였다. EtOAc/H2O(3 X 100㎖의 EtOAc, 1 X 100㎖의 H2O, 1 X 100㎖의 염수)를 사용하여 추출하였다. Na2SO4를 사용하여 건조하고, 그 후 플래시 크로마토그래피(실리카, 10-50%의 EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메틸피리딘(1.25g, 4.35mmol, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 6H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 2.07 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H)+.
실시예 305A 단계 2: 실시예303A 단계 2에 기재된 절차에 따라서 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메틸피리딘(1.25g, 4.35mmol)을 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(810mg, 6.50mmol)과 6N HCl(3.6㎖, 22.0mmol)로 처리하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-10%의 MeOH/DCM)에 의한 정제로 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(679mg, 2.95mmol, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.00 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
실시예 305A 단계 3: 실시예 118A의 절차를 따라서, 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(679mg, 2.94mmol)을 페닐 클로로포르메이트(1.50㎖, 12.0mmol)로 처리하여 페닐 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(722mg, 2.06mmol, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.37 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
실시예 305B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 페닐 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(105mg, 0.3mmol)는 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(33mg, 0.06mmol, 20%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 1.25 (s, 9H),; LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
실시예 306
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 306A: 무수 DCM(5.2㎖) 내 1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-아민(590mg, 2.2mmol)과 포타슘 카보네이트(304mg, 2.85mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.30㎖, 2.4mmol)를 DCM(2.5㎖) 내 용액으로서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였고, 그 후 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(35%의 헥산/ 에틸 아세테이트 35%)로 정제하여 페닐 1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(748mg, 87%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (s, 6H), 6.65 (brs, 1H),7.02-7.55 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 390 (M + H) +.
실시예 306B: THF(3.3㎖) 내 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol) 및 이전 단계에서 기재된 페닐 1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(104mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(25~100%의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하고 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(103mg, 62%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.56 (s, 6H), 4.02 (s, 6H), 6.55 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.34-7.57 (m, 9H), 8.55-8.59 (m, 2H), 9.28 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 593 (M + H)+.
실시예 307
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일)-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 306B 에 기재된 절차를 사용하여, THF(3㎖) 내 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 용액에 DMAP(23mg, 0.18mmol)와 실시예 306A 에 기재된 페닐 1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(117mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(109mg, 60%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57 (s, 6H), 4.04 (s, 6H), 6.55 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.29 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
실시예 308
1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조
실시예 308A 단계 1: 무수 EtOH(33㎖) 내 실시예 125A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 2,2-디메틸-3-옥소펜탄디니트릴(500mg, 3.7mmol)의 용액에 페닐히드라진 히드로클로라이드(763mg, 3.7mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매는 감압 하에 제거하였고, 잔여물은 EtOAc에 녹이고, 물 및 염수로 세척시키고, 유기물은 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(1:1의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴(451mg, 54%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (s, 6H), 3.84 (brs, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.26-7.57 (m, 5H); LC-MS (ESI) m/z 227 (M + H)+.
실시예 308A 단계 2: 실시예 306A 에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(4㎖) 내 2-(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴(451mg, 2mmol)과 포타슘 카보네이트(359mg, 2.6mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.28㎖, 2.2mmol)를 DCM(2㎖) 내 용액으로서 한 방울씩 첨가하여 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(527mg, 76 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74 (s, 6H), 6.66 (s, 1H), 7.05-7.60 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 347 (M + H)+.
실시예 308B: 실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, THF(3.3㎖) 내 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(104mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(77.6mg, 42%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.72 (s, 6H), 3.99 (s, 6H), 6.57 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.35-7.56 (m, 7H), 8.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 550 (M + H)+.
실시예 309
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일)-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, THF(3.3㎖) 내 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 308A에 기재된 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(104mg, 0.3mmol)를 첨가하여1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(68.87mg, 40%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.74 (s, 6H), 4.04 (s, 6H), 6.58 (s, 1H), 7.26-7.86 (m, 10H), 8.63-8.69 (m, 2H), 9.28 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 609 (M + H)+.
실시예 310
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(3-(2- 클로로 -6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
무수 탈가스의 DMF(2㎖) 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-히드록시페닐)우레아(실시예 1A에 기재된 바와 같이 제조됨)(80mg, 0.291mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 포타슘 tert-부톡사이드(65mg, 0.581mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(75mg, 0.291mmol)의 무수 DMF(1㎖) 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물은 실온에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(20㎖)와 염수 용액(20㎖)의 혼합물 간에 분배하였고, 유기층은 분리하였다. 수층은 추가로 에틸 아세테이트(1 x 20㎖)로 추출하고, 혼합 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압 하의 농축으로 조 생성물을 수득하였고, 이는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(헥산 내 25%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(46mg, 32%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.60 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.31 (m ,1H), 7.01 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
실시예 311
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 )-1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 311A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서3-히드라지노피리딘 히드로클로라이드(435mg, 3.0mmol)를 4,4-디플루오로-3-옥소펜탄니트릴(400mg, 3.0mmol)(실시예 152A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨)로 처리하여 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(62mg, 0.27mmol, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.86 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 5.82 (s, 1H), 1.92 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 225 (M + H)+.
실시예 311A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(60mg, 0.27mmol)을 페닐 클로로포르메이트(0.13㎖, 1.07mmol)로 처리하여 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(27mg, 0.078mmol, 30%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 - 7.12 (m, 5H), 4.87 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 345 (M + H)+.
실시예 311B: 실시예 115C의 절차에 따라서, 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(27mg, 0.078mmol)를 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(26mg, 0.086mmol)(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 처리하여 1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(27mg, 0.049mmol, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.00 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 548 (M + H)+.
실시예 312
1-(3- tert -부틸-1-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 312A 단계 1: 실시예 308A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여, 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(782mg, 6.25mmol)의 무수 EtOH(30㎖) 용액에 5-히드라지닐-2-메틸피리딘(1g, 8.12mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(10-50%의 DCM/EtOAc)로 정제하여 3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(95mg, 7%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.59 (s, 3H), 3.67 (brs, 2H), 5.56 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H)+.
실시예 312A 단계 2: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(1.5㎖) 내 3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(95mg, 0.41mmol)과 포타슘 카보네이트(75mg, 0.54mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.16㎖, 1.24mmol)를 DCM(1㎖) 내 용액으로서 한 방울씩 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(7-60%의 DCM/EtOAc)로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(61mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 2.63 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.40 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H)+.
실시예 312B: 실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(54mg, 0.18mmol)의 THF(2㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에서 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(62mg, 0.18mmol)를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(59mg, 60%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 6.37 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
실시예 313
1-(3- tert -부틸-1-(2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 313A 단계 1: 히드라진(8㎖)의 DME(40㎖) 용액에 디히드록시피리딘(2.00g, 18mmol)을 첨가하였고, 반응물은 환류 하에 밤새 가열하였다. 용액은 실온까지 냉각하였고, 고체는 여과로 제거하였다. 여과물은 농축하였고, 결정 고체가 뜨거운 EtOH로부터 결정화하여 4-히드라지닐피리딘-2(1H)-온(1.75g, 78%의 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 126 (M+H)+.
실시예 313A 단계 2: 실시예 282A 단계 1의 절차에 따라서, 4-히드라지닐피리딘-2(1H)-온을 80℃에서 밤새도록 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴과 함께 가열하였다. 반응 혼합물은 농축하고, DCM으로 분말화하고, MeOH/DCM 구배(2-10%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(307mg, 33 %의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.18 (s, 9H), 5.43 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 11.40 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 233 (M+H)+
실시예 313A 단계 3: 실시예 282A 단계 2의 절차를 따라서, 3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-아민을 4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온으로 치환하고, 페닐 클로로포르메이트와 반응시켰다. EtOAC/헥산(12-100%)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(100mg, 21 %의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.30 (s, 9H), 5.50 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.45 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
실시예 313B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(75mg, 0.25mmol)과 이전 단계의 카바메이트(100mg, 0.28mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(107mg, 0.20mmol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
실시예 314
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-3-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 314A 단계 1: 탈가스 하에서, 건조 톨루엔(35㎖)에 5-브로모-5-플루오로피리딘(2.29g, 13mmol), 벤조페논 히드라지드(2.80g, 14.3mmol), 소듐 tert-부톡사이드(1.90g, 19.8mmol), 팔라듐 아세테이트(292mg, 1.3mmol), 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(752mg, 1.3mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물은 실온까지 냉각하였고, EtOAc/물 간에 분배하였고, 두 번 추출하였다. 혼합된 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 결과 잔여물은 12~100%의 EtOAc/헥산으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-5-플루오로피리딘(3.28g, 86 %의 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 7.34 (m, 5H), 7.54 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.94 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.38 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H)+
실시예 314A 단계 2: THF(10㎖) 내 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(333mg, 3mmol)과 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-5-플루오로피리딘(580mg, 2mmol)의 용액에 6M HCl(1.8㎖)을 첨가하였고, 용액은 50℃까지 밤새 가열하였다. 용액은 그 후 실온까지 냉각하고, 농축하고, DCM과 물 간에 분배하였고, 수층은 디캔트하고, 유기물은 농축하였다. 잔여물은 EtOAc/헥산(12~100%) 헥산으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제 후 MeOH/DCM 플러시(10%)로 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민을 용출하였다. LC-MS (ESI) m/z 221 (M+H)+
실시예 314A 단계 3: 실시예 282A 단계 2의 절차에 따라서, 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-아민을 페닐 클로로포르메이트로 처리하였다. MeOH/DCM(0~10%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제로 페닐 1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(235mg, 35%의 수율)를 단계 B 및 C로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.25 (s, 6H), 2.93 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.15 (bs, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 8.00 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 341 (M+H)+
Figure pct00493
실시예 314B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(75mg, 0.25mmol)과 이전 단계의 카바메이트(102mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아(121mg, 0.22mmol, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.90 (septet, 1H), 1.22 (d, 6H); LC-MS (ESI) m/z 544 (M + H)+.
실시예 315
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 )-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 315A 단계 1: 실시예 282A 단계 1의 절차를 따라서, 2,4-디메틸페닐히드라진 히드로클로라이드를 p-메톡시페닐히드라진으로 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 4,4-디플루오로-3-옥소펜탄니트릴로 치환하였다. EtOAc/헥산(5~40%)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 농축 및 정제하여 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민을 11%의 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 254 (M+H)+.
실시예 315A 단계 2: 실시예 282A 단계 2의 절차를 사용하여, 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민을 페닐 카바메이트로 변환하였다. EtOAc/헥산(5-40%)을 용출액으로 한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 64 %의 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 374 (M-H)-
Figure pct00494
실시예 315B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(45mg, 0.15mmol)과 이전 단계의 카바메이트(75mg, 0.2mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(40mg, 0.07mmol, 46%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 577 (M + H)+.
실시예 316
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 )-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7-디 메톡시 퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 316A 단계 1: 실시예 314A 단계 2의 절차에 따라서, 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴을 4,4-디플루오로-3-옥소펜탄니트릴으로 치환하고 온도를 75℃까지 상승시키고, 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민을 EtOAC/헥산 구배(5-75%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하여 52 %의 수율을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
실시예 316A 단계 2: 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민의 페닐 카바메이트가 실시예 315A 단계 2의 절차를 사용하여 제조하였다. DCM으로 분말화한 후, 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 분리하여 73%의 수율로 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 363 (M-H)-
Figure pct00495
실시예 316B: 실시예 115C의 절차에 따라서 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(75mg, 0.25mmol)과 이전 단계의 카바메이트(108mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(40mg, 0.07mmol, 28%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (t, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.01 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 566 (M + H)+.
실시예 317
1-(3- tert -부틸-1-(6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7-디 메톡시퀴나 졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 317A 단계 1: 25㎖의 건조 톨루엔 내 5-브로모-2(1H)-피리돈(2.0g, 11.5mmol)을 벤조페논 히드라존(2.50g, 12.7mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(200mg, 0.345mmol), 및 소듐 tert-부톡사이드(2.2g, 23mmol)로 처리하였다. 혼합물은 아르곤으로 15분 동안 가스를 제거했다. Pd(II)(OAc)2(80mg, 0.345mmol)를 첨가하고 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc/H2O(3 X 150㎖의 EtOAc, 1 X 150㎖의 염수)을 사용하여 추출하였다. Na2SO4로 건조하고, 그 후 플래시 크로마토그래피(실리카, 0-12%의 MeOH/DCM)로 정제하여 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)피리딘-2(1H)-온(950mg, 3.28mmol, 29%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 - 7.25 (m, 12H), 6.31 (d, 1H); LC-MS (ESI) m/z 290 (M + H)+.
실시예 317A 단계 2: 실시예303A 단계 2의 절차에 따라서 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)피리딘-2(1H)-온(950mg, 3.29mmol)을 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(620mg, 4.93mmol)과 6N HCl(2.70㎖, 16.4mmol)로 처리하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 1-8%의 MeOH/DCM)에 의한 정제로 5-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(46mg, 0.20mmol, 6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (br s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 233 (M + H)+.
실시예 317A 단계 3: 실시예 118A에 기재된 절차에 따라서, 5-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2(1H)-온(46mg, 0.19mmol)을 페닐 클로로포르메이트(0.10㎖, 0.79mmol)로 처리하여 페닐 3-tert-부틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(8mg, 0.023mmol, 12%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.68 (d, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 353 (M + H)+.
Figure pct00496
실시예 317B: 실시예 115C의 절차에 따라서, 페닐 3-tert-부틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(8mg, 0.0227mmol)를 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(8mg, 0.025mmol)(실시예 113A 에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(7.8mg, 0.014mmol, 62%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.1 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 7.53 - 7.26 (m, 7H), 6.91 (d, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 4.05 (s, 6H), 1.22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
실시예 318
1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 제조
실시예 318A 단계 1: 에탄올(30㎖) 내 4,4-디플루오로-3-옥소펜탄니트릴(실시예 152A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨)(1g, 7.52mmol)과 페닐 히드라진 히드로클로라이드(1.08g, 7.52mmol)의 교반 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 디클로로메탄(200㎖)과 포화 소듐 수소 카보네이트 수용액(200㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 감압 하에 농축으로 오일을 수득하였고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 5% 내지 65%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)로 정제하여 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(528mg, 31%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.57 (m, 5H), 5.81 (s, 1H), 3.84 (brs, 2H), 2.01 (t, J = 18 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 224 (M+H)+.
실시예 318A 단계 2: 무수 디클로로메탄(20㎖) 내 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(528mg, 2.37mmol), 포타슘 카보네이트(979mg, 7.10mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(556mg, 3.55mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 추가 페닐 클로로포르메이트(556mg, 3.55mmol)와 포타슘 카보네이트(979mg, 7.10mmol)를 첨가하였고, 혼합물은 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 에틸 아세테이트와 포화 소듐 수소 카보네이트 수용액 간에 배분하였다. 유기층을 분리하고, 물, 포화 소듐 수소 카보네이트 수용액으로 세척하고, 그 후 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였고, 이것은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 12%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트로 용출함)로 정제하여 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(400mg, 49%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.58 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (brs, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.04 (t, J = 18 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 344 (M+H)+.
실시예 318B: 실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol) 및 이전 단계에 기재된 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(103mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0-15%의 DCM/ MeOH)로 정제하였고, 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(102mg, 62%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.99 (t, J =18 Hz, 3H), 3.99 (s, 6H), 6.66 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.51-7.60 (m, 7H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 547 (M + H)+.
실시예 319
1-(3-(1,1- 디플루오로에틸 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일티오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 318A에 기재된 페닐 3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(103mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~15%의 DCM/ MeOH 0-15%)로 정제하고 디에틸에테르에서 분말화하여 1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(127mg, 75%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.99 (t, J = 18 Hz, 3H), 3.99 (s, 6H), 6.67 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.38-7.59 (m, 7H), 7.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 563 (M + H)+.
실시예 320
1-(3- tert -부틸-1-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 320A 단계 1: 사전에 Ar으로 가스를 제거한 4-브로모-2-메틸피리딘(0.7㎖, 5.81mmol)의 무수 톨루엔 용액에 벤조페논 히드라존(1.25g, 6.4mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(336mg, 0.58mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(130mg, 0.581mmol), 및 소듐 tert-부톡사이드 (838mg, 8.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 밀봉하고 85℃에서 밤새 교반하였고, 그 후 셀라이트로 여과하고, DCM으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물은 EtOAc에 녹이고, 물로 세척하고, 추출하고, 유기물은 혼합하고 건조하였다(MgSO4). 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(10-100%의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메틸피리딘(1.6g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 6.76 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 7.53-7.63 (m, 6H), 8.20 (d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 288 (M + H) +.
실시예 320A 단계 2: 이전 단계의 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메틸피리딘(500mg, 1.74mmol)의 무수 THF(4㎖) 용액에 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(327mg, 2.61mmol)과 수소 클로라이드(0.26㎖)의 6N 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매는 감압 하에 제거하고, 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(350mg, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.82 (brs, 2H), 5.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 231 (M + H) +.
실시예 320A 단계 3: 실시예 306A 에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(8㎖) 내 이전 단계의 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(496mg, 2.2mmol) 및 포타슘 카보네이트(395mg, 2.9mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.83㎖, 6.6mmol)가 DCM(5㎖) 내 용액으로 한 방울씩 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(130mg, 17%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.29-7.43 (m, 2H) 8.49 (d, J = 6 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 351 (M + H) +.
실시예 320B: 실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(88mg, 0.29mmol)의 THF(2㎖)용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에서 기재된 3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(130mg, 0.37mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(63mg, 39%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.98 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.49 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 554 (M + H)+.
실시예 321
1-(3- tert -부틸-1-에틸-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 321A 단계 1: 에탄올(5㎖) 내 에틸히드라진 옥살레이트(1.0g, 6.66mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 7.98mmol)의 교반 용액을 15시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 수득된 조 생성물은 디에틸에테르와 페트롤리움 에테르의 혼합물에서 재결정화하여 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 옥살레이트(0.8g, 47%)가 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.15 (s, 1H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.02-1.19 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 168 (M+H)+.
실시예 321A 단계 2: 디클로로메탄(3㎖) 내 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-아민 옥살레이트(350mg, 1.36mmol), 포타슘 카보네이트(280mg, 2mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(170mg, 1.3mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(220mg, 1.4mmol)를 한 방울씩 첨가하였고, 반응 혼합물은 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 디클로로메탄과 물 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 그 후 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였고, 이것은 디에틸에테르로부터 재결정화하여 페닐 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(300mg, 77%)를 무색의 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 288 (M+H)+.
실시예 321B: THF(1.0㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(150mg, 0.523mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.62mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)(100mg, 0.31mmol)의 교반용액이 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 소듐 카보네이트의 포화 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올의 40:1 내지 20:1의 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(30mg, 19%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.93 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 507 (M+H)+.
실시예 322
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 322A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서, 3-히드라지닐피리딘(501mg, 4.0mmol)과 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(437mg, 4.0mmol)을 반응시켜 3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(667mg, 3.09mmol, 77%)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H)+.
실시예 322A 단계 2: 실시예 118A 의 절차에 따라서, 3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(665mg, 3.08mmol)과 페닐 클로로포르메이트(705mg, 4.5mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(984mg, 2.93mmol, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 5H), 6.85 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H)+.
실시예 322B: 실시예 115C에 기재된 절차를 사용하여 이전 단계의 카바메이트(49mg, 0.15mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(44mg, 0.15mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(15mg, 0.028mmol, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
실시예 323
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 322A의 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트로, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 115의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 수득하였다(0.018g, 8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (s, 9H), 3.99 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)+.
실시예 324
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 324A 단계 1: 실시예 308A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 122A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(303mg, 2.7mmol)의 무수 EtOH(6㎖) 용액에 페닐히드라진 히드로클로라이드(473mg, 3.3mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 65℃에서 밤새 가열하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(2-50%의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(423mg, 77%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, J = 6Hz, 6H), 3.86 (brs, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.21-7.49 (m, 5H); LC-MS (ESI) m/z 202 (M + H)+.
실시예 324A 단계 2: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(8㎖) 내 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(423mg, 2.1mmol)과 포타슘 카보네이트(378mg, 2.7mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.39㎖, 3.1mmol)를 DCM(2㎖)의 용액으로 한 방울씩 첨가하여 페닐 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(229mg, 54 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, J = 6Hz, 6H), 3.01 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 2H), 7.38-7.57 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z 322 (M + H)+.
실시예 324B: 실시예 306B 에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(92mg, 0.31mmol)의 THF(2㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(100mg, 0.31mmol)를 첨가하였다. 현탁액은 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(98mg, 60%)가 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.87 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 6.31 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 6H), 8.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 525 (M + H)+.
실시예 325
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(125mg, 0.4mmol)의 THF(2㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 324A에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(129mg, 0.4mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 무수 디에틸에테르로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(154mg, 71%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.88 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 6.32 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.53 (m, 10H), 7.79 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 541 (M + H)+.
실시예 326
1-(3- tert -부틸-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 326A 단계 1: 무수 톨루엔(15㎖) 내 3-브로모-5-플루오로피리딘(1g, 5.68mmol), 벤조페논 히드라존(1.23g, 6.25mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(329mg, 0.57mmol)의 교반 및 탈가스화 용액에 실온에서 아르곤 분위기 하에 팔라듐 아세테이트(128mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 용기는 밀봉하고 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, 그 후 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 감압 하에 농축하여 갈색 고체가 수득하였고, 이것은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 12%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)로 정제하여 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-5-플루오로피리딘(1.35g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.30-7.65 (m, 11H); LC-MS (ESI) m/z 292 (M+H)+.
실시예 326A 단계 2: 에탄올 (18㎖) 내 3-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-5-플루오로피리딘(1.35g, 4.64mmol), 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(871mg, 6.96mmol)과 p-톨루엔벤젠술폰산 모노하이드라이드(4.41g, 23mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 에틸 아세테이트와 포화 소듐 수소 카보네이트 용액에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 물, 포화 소듐 수소 카보네이트 수용액으로 세척하고, 그 후 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 내 12%의 에틸 아세테이트 내지 100%의 에틸 아세테이트 구배로 용출함)로 정제하여 3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(384mg, 35%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.46 (brs, 2H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 235 (M+H)+.
실시예 326A 단계 3: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(3.4㎖) 내 이전 단계에서 기재된 3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(423mg, 2.1mmol)과 포타슘 카보네이트(290mg, 2.1mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.61㎖, 4.8mmol)를 DCM(2㎖) 내 용액으로 한 방울씩 첨가하여 페닐 3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(411mg, 72 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H), 6.47 (s, 1H), 6.95-7.41 (m, 7H), 7.72-7.82 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 355 (M + H)+.
실시예 326B: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(159mg, 0.45mmol)를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(84mg, 50%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.27 (s, 9H), 3.97-3.99 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J =10 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61-8.71 (m, 3H), 9.24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 558 (M + H)+.
실시예 327
1-(3- tert -부틸-1-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 326A에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(159mg, 0.45mmol)를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(107mg, 62%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 9H), 3.99 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.61-8.72 (m, 4H), 9.25 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 574 (M + H)+.
실시예 328
1-(3- tert -부틸-1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 328A 단계 1: 실시예 308A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여, 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1g, 7.99mmol)의 무수 EtOH(55㎖) 용액에 4-시아노페닐 히드라진 히드로클로라이드(473mg, 3.3mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하였고, 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(40%의 DCM/ EtOAc)로 정제하여 4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(350mg, 18%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.3 (s, 9H), 3.75 (brs, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 241 (M + H)+.
실시예 328A 단계 2: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(3㎖) 내 4-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(350mg, 1.45mmol)과 포타슘 카보네이트(263mg, 1.9mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.91㎖, 7.3mmol)를 DCM(1.5㎖) 용액으로 한 방울씩 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(6-50%의 DCM/ EtOAc)로 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(320mg, 61 %)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 6.45 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+.
실시예 328B: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(108mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(60mg, 60%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (s, 9H), 3.99 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 564 (M + H)+.
실시예 329
1-(3- tert -부틸-1-(4- 시아노페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 328A에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(108mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(8mg, 4%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.28 (s, 9H), 3.99 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 7.24-7.41 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 580 (M + H)+.
실시예 330
1-(3- tert -부틸-1- 사이클로헥실 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 330A 단계 1: 에탄올(5㎖) 내 사이클로헥실히드라진 히드로클로라이드(1.5g, 9.96mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.5g, 11.98mmol)의 교반 용액이 15시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 수득된 조 생성물은 디에틸에테르와 페트롤리움 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(1.0g, 39%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.24 (brs, 1H), 7.02 (brs, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 1.63-1.98 (m, 7H), 1.10-1.40 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
실시예 330A 단계 2: THF(3㎖) 내 3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(260mg, 1mmol)와 포타슘 카보네이트(210mg, 1.5mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(170mg, 1.1mmol)의 THF(2㎖) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물은 추가 15시간 동안 교반하였다. N, N-디이소프로필에틸아민(129mg, 1mmol)이 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 4시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 디클로로메탄과 물 간에 분배하였다. 유기층은 분리하고, 염수로 세척하고, 그 후 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였고, 디에틸에테르로부터 재결정화하여 조 페닐 3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일카바메이트(200mg)를 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
실시예 330B: THF(1.0㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일카바메이트(200mg), N, N-디이소프로필에틸아민(67mg, 0.52mmol)과 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)(80mg, 0.26mmol)의 교반 용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트의 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(55mg, 두 단계에 걸쳐 10%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 1.62-1.82 (m, 8H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 545 (M+H)+.
실시예 331
1-(3- tert -부틸-1- 사이클로헥실 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
THF(1.0㎖) 내 실시예 330A에 기재된 바와 같이 제조된 페닐 3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일카바메이트(200mg, 0.59mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(67mg, 0.52mmol)과 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)(85mg, 0.27mmol)의 교반 용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(52mg, 18%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.55 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.94 (m, 1H), 1.62-1.81 (m, 7H), 1.24-1.36 (m, 12H); LC-MS (ESI) m/z 561 (M+H)+.
실시예 332
1-(3- tert -부틸-1-이소부틸-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )페닐) 우레아의 제조
실시예 332A 단계 1: 에탄올(5㎖) 내 이소부틸히드라진 히드로클로라이드(1g, 8mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.2g, 9.6mmol)의 교반 용액을 15시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 수득된 조 생성물은 디에틸에테르와 페트롤리움 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(0.8g, 43%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.06 (brs, 1H), 6.93 (brs, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.83 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z 196 (M+H)+.
실시예 332A 단계 2: 실시예 330A 단계 2에 기재된 절차에 따라서, 3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드와 페닐 클로로포르메이트를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일카바메이트를 수득하였고, 이것은 후속 단계에 사용하였다.
실시예 332B: THF(1.0㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(150mg, 0.47mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.62mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A 에 기재된 바와 같이 제조됨)(92mg, 0.31mmol)의 교반 용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(60mg, 38%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 519 (M+H)+.
실시예 333
1-(3- tert -부틸-1-이소부틸-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 )페닐) 우레아의 제조
THF(1.0㎖) 내 실시예 332A 에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(150mg, 0.47mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.62mmol)과 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨) (100mg, 0.31mmol)의 교반 용액이 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(52mg, 32%)를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.24-7.53 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 535 (M+H)+.
실시예 334
1-(3- tert -부틸-1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 334A 단계 1: 에탄올(5㎖) 내 이소프로필히드라진 히드로클로라이드(500mg, 4.54mmol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(679mg, 5.44mmol)의 교반용액을 15시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 생성된 조 생성물은 디에틸에테르와 페트롤리움 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(500mg, 51%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.55 (s, 1H), 5.05 (brs, 2H), 3.62 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 182 (M+H)+.
실시예 334A 단계 2: DCM(3㎖) 내 페닐 클로로포르메이트(170mg, 1.1mmol)와 포타슘 카보네이트(210mg, 1.5mmol)의 혼합물에 0℃에서 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드(220mg, 1mmol)의 N, N-디이소프로필에틸아민(130mg, 1mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 여과하고, 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 디클로로메탄에 용해하였다. 유기상은 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 디에틸에테르로부터 재결정화하여 정제하여 페닐 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(300mg, 100%)를 무색의 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 302 (M+H)+.
실시예 334B: THF(1.0㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(150mg, 0.50mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.62mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A 에 기재된 바와 같이 제조됨)(92mg, 0.31mmol)의 교반용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(62mg, 40%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 505 (M+H)+.
실시예 335
1-(3- tert -부틸-1-이소프로필-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
THF(1.0㎖) 내 실시예 334A에 기재된 페닐 3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(150mg, 0.50mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(80mg, 0.62mmol) 및 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)(100mg, 0.31mmol)의 교반 용액을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액은 디클로로메탄과 포화 소듐 카보네이트 수용액 간에 분배하였다. 유기상은 분리하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(40:1 내지 20:1의 디클로로메탄:메탄올 구배로 용출함), 그 후 역상 예비 HPLC로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(60mg, 37%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
실시예 336
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 336A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서, 4-히드라지노피리딘 히드로클로라이드(1.0g, 6.87mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(860mg, 6.87mmol)을 반응시켜 3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(250mg, 1.16mmol, 17%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (br s, 2H), 7.69 (br s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 5.46 (s, 1H), 1.22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 217 (M + H)+.
실시예 336A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(250mg, 1.16mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.60㎖, 4.65mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(90mg, 0.27mmol, 23%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.72 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.40 - 7.05 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M + H)+.
실시예 336B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(45mg, 0.13mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(40mg, 0.13mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(22mg, 0.041mmol, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.72 - 8.64 (m, 3H), 8.56 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.95 (d,1H), 6.41 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M + H)+.
실시예 337
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 336A의 카바메이트(45mg, 0.13mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(42mg, 0.13mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(13mg, 0.023mmol, 18%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.70 - 8.61 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M + H)+.
실시예 338
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1-m- 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H-피라졸-5-일) 우레아의 제조
실시예 338A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서, m-톨릴히드라진 히드로클로라이드(1.15g, 7.30mmol)와 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴(1.0g, 7.30mmol)을 반응시켜 1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(380mg, 1.57mmol, 22%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 - 7.20 (m, 4H), 5.82 - 5.61 (m, 3H), 2.59 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 242 (M + H)+.
실시예 338A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민(380mg, 1.58mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.60㎖, 4.74mmol)를 반응시켜 페닐 1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(330mg, 0.91mmol, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (br s, 1H), 7.62 - 6.85 (m, 10H), 2.46 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 362 (M + H)+.
실시예 338B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(108mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(140mg, 0.25mmol, 83%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 8H), 7.21 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
실시예 339
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(1-m- 톨릴 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 338A의 카바메이트(108mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(137mg, 0.24mmol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 9H), 6.86 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 581 (M + H)+.
실시예 340
1-(3- tert -부틸-1-(2- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 340A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 따라서, 2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.43g, 8.0mmol)를 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)과 반응시켜 3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.30g, 5.22mmol, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.19 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
실시예 340A 단계 2: 실시예 118A 의 절차를 따라서, 3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.30g, 5.21mmol)과 페닐 클로로포르메이트(2.0㎖, 15.63mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.31 (s, 1H), 1.23 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
실시예 340B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(92mg, 0.16mmol, 53%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 5H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
실시예 341
1-(3- tert -부틸-1-(2- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일티오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 340A의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol) 으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(120mg, 0.20mmol, 68%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
실시예 342
1-(3- tert -부틸-1-o- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 342A 단계 1: 실시예 282A 단계 1의 절차를 따라서, o-톨릴히드라진을 2,4-디메틸페닐히드라진 히드로클로라이드로 치환함으로써 3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-아민(973mg, 53%의 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 230 (M+H)+
실시예 342A 단계 2: 실시예 282A 단계 2의 절차를 따라서, 단계 A의 3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-아민을 사용함으로써 페닐 3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트(730mg, 49%의 수율)를 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
실시예 342B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)과 이전 단계의 카바메이트(115mg, 0.33mmol) 로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(111mg, 0.20mmol, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.12 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 343
1-(3- tert -부틸-1-o- 톨릴 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)과 실시예 343A의 카바메이트(115mg, 0.33mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(118mg, 0.21mmol, 77%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 8H), 7.23 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
실시예 344
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 344A 단계 1: p-톨릴히드라진 히드로클로라이드를 2-히드라지닐피리딘 디히드로클로라이드로 치환하여, 실시예 274A 단계 1의 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민의 합성을 위해 기재된 절차를 따라서 3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다(1.874g, 85%의 수율). LC-MS (ESI) m/z 217 (M+H)+.
실시예 344A 단계 2: 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-아민을 3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민으로 치환하여, 실시예 274A 단계 2의 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트의 합성을 위해 기재된 절차를 따라서 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트를 수득하였다(2.845g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 6.62 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.83 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 11.84 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 337 (M+H)+.
실시예 344B: 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트로 치환하여, 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 수득하였다(0.127g, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.28 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 11.27 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 540 (M+H)+.
실시예 345
1-(3- tert -부틸-1-(피리딘-2-일)-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 344A의 페닐 3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트로, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 115의 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린으로 치환하여, 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 수득하였다(0.017g, 7.7%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.29 (s, 9H), 4.00 (s, 6H), 6.60 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.02 (dt, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.28 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 556 (M+H)+.
실시예 346
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1-p- 톨릴 -3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 346A 단계 1: 3-옥소-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판니트릴(500mg, 2.8mmol)(실시예 137A 단계 2에서 제조)의 EtOH(10㎖) 용액에 물(7.2㎖)과 1M NaOH를 첨가하고, 이어서 p-톨릴히드라진 히드로클로라이드(444mg, 2.8mmol)를 첨가하였으며, 용액은 80℃에서 밤새 가열하였다. 용액은 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc의 두 부분으로 추출하였다. 혼합된 추출물은 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 고체는 5~25%의 EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민(452mg, 57%의 수율)을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 282 (M+H)+
실시예 346A 단계 2: 1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-아민(574mg, 2.0mmol)의 DCM(20㎖) 용액에 K2CO3(423mg, 3.06mmol)와 페닐 클로로포르메이트(386㎕, 3.06mmol)를 첨가하였다. 용액은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 고체는 DCM으로 세척하고, 여과물은 농축하고, EtOAC/헥산 구배(5-20%)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 페닐 1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.04g, 양적 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6) δ 1.33 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (m, 6H), 10.13 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 402 (M+H)+
실시예 346B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)과 이전 단계의 카바메이트(120mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아(170mg, 0.28mmol, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 7.56 (br s, 2H), 7.54 - 7.32 (m, 6H), 7.17 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 605 (M + H)+.
실시예 347
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(1-p- 톨릴 -3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)과 실시예 346A의 카바메이트(120mg, 0.3mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아(152mg, 0.25mmol, 82%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 8H), 7.25 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.38 - 1.27 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 621 (M + H)+.
실시예 348
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1-(4- 메톡시페닐 )-1H-피라졸-5-일) 우레아의 제조
실시예 348A 단계 1: 실시예 308A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 122A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(514mg, 4.5mmol)의 무수 EtOH(15㎖) 용액에 (4-메톡시페닐)히드라진 히드로클로라이드(524mg, 3.0mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하였다. 잔여물은 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/ EtOAc 1:1)로 정제하여 3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(333mg, 48%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.92 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H); LC-MS (ESI) m/z 232 (M + H)+.
실시예 348A 단계 2: 실시예 306A 에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(5.3㎖) 내 3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(333mg, 1.45mmol)과 포타슘 카보네이트(261mg, 1.89mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.55㎖, 4.34mmol)의 DCM(3.5㎖) 내 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 페닐 3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(500mg, 98%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 352 (M + H)+.
실시예 348B: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(105mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아(65mg, 39%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.20 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 6.27 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.55 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 555 (M + H)+.
실시예 349
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)의 THF(3.3㎖) 용액에 DMAP(23mg, 0.18mmol)와 실시예 348A에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(105mg, 0.3mmol)를 첨가하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아(101mg, 59%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.99 (s, 6H), 6.28 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 571 (M + H)+.
실시예 350
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 350A 단계 1: 실시예 308A 단계 1에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 122A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(303mg, 2.7mmol)의 무수 EtOH(13㎖) 용액에 3-히드라지닐피리딘 히드로클로라이드(450mg, 3.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 가열하여 3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(179mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.93 (brs, 2H), 5.50 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 203 (M + H)+.
실시예 350A 단계 2: 실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 무수 DCM(3㎖) 내 3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(179mg, 0.89mmol)과 포타슘 카보네이트(159mg, 1.2mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(0.33㎖, 2.6mmol)의 DCM(0.2㎖) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(0~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 페닐 3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(217mg, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 6H), 2.99 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.08-7.32 (m, 6H), 7.99 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 323 (M + H)+.
실시예 350B: 실시예 306B에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(91mg, 0.3mmol)의 THF(2㎖)용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(110mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(2~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(91mg, 58%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.89 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 6.35 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 526 (M + H)+.
실시예 351
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일) 우레아의 제조
실시예 306A에 기재된 절차를 사용하여, 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(92mg, 0.3mmol)의 THF(2㎖) 용액에 DMAP(20mg, 0.16mmol)와 실시예 350A에 기재된 페닐 3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(106mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(2~10%의 DCM/MeOH)로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아(47mg, 28%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 6.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 4.8, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 542 (M + H)+.
실시예 352
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-에틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 352A 단계 1: 소듐 하이드라이드(광유 내 60%의 현탁액의 12g, 0.30 mol, 건조 THF 안에서 페트롤리움 에테르로 두 번 세척됨)의 THF(100㎖) 교반 용액을 75℃까지 가열하였다. 여기에 에틸 프로피오네이트(20.42g, 0.20 mol)와 건조 아세토니트릴(12.32g, 0.30 mol)의 혼합물을 한 방울씩 첨가하였고, 결과 무색의 현탁액은 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 수층을 분리하고, 2M HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화하고, 디에틸에테르(2 x 200㎖)로 추출하였다. 혼합 디에틸에테르 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 3-옥소펜탄니트릴을 황색 오일(20g)로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 352A 단계 2: 에탄올(200㎖) 내 3-옥소펜탄니트릴(19.42g, 0.20 mol)과 페닐히드라진(23.62g, 0.20 mol)의 교반 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 물로 식히고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 디클로로메탄 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조하여 담황색 오일을 수득하였고, 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르 내 20%의 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출함)로 정제하였다. 수득된 고체는 에틸 아세테이트 내 10%의 페트롤리움 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(14g, 두 단계에 걸쳐 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57-7.59 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 188 (M+H)+.
실시예 352A 단계 3: THF(50㎖) 내 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(1.00g, 5.34mmol)과 포타슘 카보네이트(1.48g, 10.68mmol)의 교반 혼합물에 -5℃에서 페닐 클로로포르메이트(1.00g, 6.41mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 추가 30분 동안 -5℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 식히고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 디클로로메탄 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조하여 오일을 수득하였다. 페트롤리움 에테르로부터의 재결정으로 페닐 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.00g, 61%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (brs, 1H), 6.74-7.59 (m, 10H), 6.30 (s, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 308 (M+H)+.
실시예 352B: DMSO(2㎖) 내 페닐 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.15g, 0.50mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.15g, 0.50mmol)의 교반 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고(50㎖), 물(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였다. 예비 실리카 겔 TLC(thin-layer chromatography)(0.5%의 암모니아를 포함하는 디클로로메탄 내 8%의 메탄올의 혼합물로 용출함) 후 디에틸에테르로부터의 재결정화에 의한 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(80mg, 32%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 6H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.
실시예 353
1-(3- 사이클로프로필 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 353A 단계 1: 소듐 하이드라이드(광유 내 60%의 분산액의 5.47g, 137mmol)의 THF(200㎖)의 교반 현탁액을 75℃까지 가열하였다. 여기에 에틸 사이클로프로판카르복실레이트(10g, 88mmol)와 아세토니트릴(5.62g, 137mmol)의 혼합물을 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 결과 현탁액은 70℃에서 추가 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 결과 용액은 에틸 에테르로 추출하였다. 수층은 분리하고, 2M HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 혼합 에테르 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다(10g). 황색 오일을 에탄올(200㎖)과 페닐히드라진(10.46g, 97mmol)의 혼합물에 녹이고, 결과 용액은 환류될 때까지 28시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 에틸 에테르로 세척하여 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(8.32g, 47%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.56-7.57(m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.80-0.85 (m, 2H), 0.60-0.63 (m, 2H).
실시예 353A 단계 2: 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(1.00g, 5.03mmol)과 트리에틸아민(0.66g, 6.53mmol)의 교반 용액에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(0.94g, 6.01mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄(20㎖)과 물(20㎖)의 혼합물 간에 분배하였고, 유기층은 물로 세 번 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일로서 수득하였다. 사이클로헥산을 이용한 분말화로 페닐 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.01g, 63%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 6.71-7.55 (m, 10H), 6.18 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
실시예 353B: DMSO(1㎖) 내 페닐 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(125mg, 0.39mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)(100mg, 0.34mmol)의 교반 혼합물을 70℃까지 18시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물(20㎖)을 첨가하였다. 결과 현탁액은 여과하고, 수집된 고체는 예비 실리카 겔 TLC(10:10:1의 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올의 혼합물로 용출함)로 정제하여 고체가 수득하였고, 이는 디에틸에테르(50㎖)로 분말화하여 1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(58mg, 33%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 6H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 0.86-0.88 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
실시예 354
1-(3- 사이클로프로필 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
DMSO(1㎖) 내 실시예 353A에 기재된 페닐 3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(250mg, 0.78mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)(200mg, 0.64mmol)의 교반 혼합물을 40℃까지 48시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (20㎖)을 첨가하였다. 결과 현탁액은 여과하고, 수집된 고체는 예비 실리카 겔 TLC(10:10:1의 에틸 아세테이트:디클로로메탄:메탄올 혼합물로 용출함)로 정제하여 고체를 수득하였고, 이는 디에틸에테르(50㎖)로 분말화하여 1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(162mg, 47%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.22-7.51 (m, 10H), 6.15 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 0.85-0.91 (m, 2H), 0.65-0.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 539 (M+H)+.
실시예 355
1-(3- 사이클로부틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )페닐) 우레아의 제조
실시예 355A 단계 1: 소듐 하이드라이드(광유 내 60%의 분산액 12g, 0.30 mol, 건조 THF 내 페트롤리움 에테르로 세척됨)의 교반 현탁액을 75℃까지 가열하였다. 여기에 에틸 사이클로부탄카르복실레이트(25.64g, 0.20 mol)와 건조 아세토니트릴(12.32g, 0.30 mol)의 혼합물을 한 방울씩 첨가하였고, 결과 무색의 현탁액은 70℃에서24시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 수층은 분리하고, 2M HCl 수용액으로 pH 2까지 산성화하고, 디에틸에테르(2 x 200㎖)로 추출하였다. 혼합 디에틸에테르 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 그 후 감압 하에 농축하여 3-사이클로부틸-3-옥소프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 355A 단계 2: 에탄올(200㎖) 내 3-사이클로부틸-3-옥소프로판니트릴(24.6g, 0.20 mol)과 페닐히드라진(23.62g, 0.20 mol)의 교반 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 식히고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 디클로로메탄 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 고체를 수득하였고, 에틸 아세테이트 내 10%의 페트롤리움 에테르의 혼합물로 분말화하고, 이어서 디에틸에테르로 분말화하여 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(18.20g, 두 단계에 걸쳐 43%)을을 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55-7.57 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.05-2.50 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H).
실시예 355A 단계 3: THF(50㎖) 내 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민(1.00g, 4.69mmol)과 포타슘 카보네이트(1.48g, 10.68mmol)의 교반 혼합물에 -5℃에서 페닐 클로로포르메이트(0.88g, 5.62mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 추가 30분 동안 -5℃에서 교반된 후, 반응 혼합물은 실온까지 데워지고, 추가 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물로 식히고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합 디클로로메탄 층은 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하였고, 진공 하에 건조하여 오일을 수득하였다. 페트롤리움 에테르로 재결정하여 페닐 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.30g, 83%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53-7.53 (m, 12H), 3.57 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 4H), 1.64-2.07 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
실시예 355B: 실시예 352B에 기재된 절차에 따라서 1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아를 페닐 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s,1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.51-7.55 (m, 6H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 537 (M+H)+.
실시예 356
1-(3- 사이클로부틸 -1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일티오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 352B에 기재된 절차에 따라서 1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아를 페닐 3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s,1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22-7.53 (m, 10H), 6.38 (m, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.44 (m, 1H), 2.14-2.50 (m, 4H), 1.23-1.99 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M+H)+.
실시예 357
1-(1-벤질-3- tert -부틸-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 357A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서, 벤질히드라진(977mg, 8.0mmol)과 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)에서 1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민(666mg, 2.90mmol, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.05 (d, 4H), 1.15 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 230 (M + H)+.
실시예 357A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민(666mg, 2.64mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.0㎖, 8.0mmol)에서 페닐 1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(565mg, 1.62mmol, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (br s, 1H), 7.43 - 7.10 (m, 10H), 6.14 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 1.22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 350 (M + H)+.
실시예 357B: 실시예 115C의 절차를 사용하여 이전 단계의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(50mg, 0.090mmol, 30%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.59 (br s, 2H), 7.58 - 6.93 (m, 11H), 6.16 (s, 1H), 5.20 (br s, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 358
1-(1-벤질-3- tert -부틸-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 357A의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(95mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(26mg, 0.046mmol, 15%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 8H), 7.06 (br s, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
실시예 359
1-(3- tert -부틸-1-(3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 359A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여 3-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.30g, 8.0mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.24g, 5.32mmol, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.35 (br s, 2H), 1.21 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 234 (M + H)+.
실시예 359A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.24mg, 5.32mmol)과 페닐 클로로포르메이트(2.0㎖, 16.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(926mg, 2.62mmol, 49%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.79 - 7.23 (m, 8H), 6.38 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H)+.
실시예 359B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(39mg, 0.070mmol, 23%)가 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 4H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M + H)+.
실시예 360
1-(3- tert -부틸-1-(3- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 359A의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(95mg, 0.30mmol) 으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(45mg, 0.079mmol, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 9H), 6.38 (s, 1H), 4.01 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M + H)+.
실시예 361
1-(3- tert -부틸-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 361A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여, 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드(1.39g, 8.0mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.24g, 4.08mmol, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 246 (M + H)+.
실시예 361A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.24g, 5.06mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.90㎖, 15.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.24g, 3.40mmol, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (br s, 1H), 7.44 - 7.06 (m, 9H), 6.31 (s, 1H), 3.81(s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 366 (M + H)+.
실시예 361B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트 (109mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(51mg, 0.090mmol, 30%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 6H), 7.18 - 6.91 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M + H)+.
실시예 362
1-(3- tert -부틸-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 361A의 카바메이트(110mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol) 으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(41mg, 0.070mmol, 23%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 7.08 -7.06 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 585 (M + H)+.
실시예 363
1-(3- tert -부틸-1-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 363A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여, 3-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.43g, 8.0mmol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.42g, 5.70mmol, 71%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 1.09 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
실시예 363A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.42g, 5.69mmol)과 페닐 클로로포르메이트(2.2㎖, 17.1mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 페닐 3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(394mg, 1.07mmol, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.17 (br s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.40 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
실시예 363B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(65mg, 0.11mmol, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 7.63 - 7.35 (m, 8H), 7.22 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
실시예 364
1-(3- tert -부틸-1-(3- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 363A의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(101mg, 0.17mmol, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 - 7.26 (m, 6H), 6.39 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M)+.
실시예 365
1-(3- tert -부틸-1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 365A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차에 따라서, 4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.43g, 8.0 mol)와 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)을 반응시켜 3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(653mg, 2.62mmol, 33%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 1.09 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 250 (M + H)+.
실시예 365A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-아민(653mg, 2.62mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.0㎖, 7.85mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(575mg, 1.56mmol, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.19 (br s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 4H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.06 (br s, 2H), 6.38 (s, 1H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
실시예 365B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(82mg, 0.14mmol, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 6H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M)+.
실시예 366
1-(3- tert -부틸-1-(4- 클로로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 365A의 카바메이트(111mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(65mg, 0.11mmol, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (br s, 4H), 7.48 - 7.22 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 589 (M + H)+.
실시예 367
1-(5- tert - 부틸이속사졸 -3-일)-3-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조
실시예 367A: 아세토니트릴(15㎖) 내 페닐 5-tert-부틸이속사졸-3-일카바메이트(실시예 270A에 기재된 바와 같이 제조됨)(260mg, 1mmol)와 3-아미노-4-플루오로페놀(127mg, 1mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 DBU(0.3㎖, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)우레아(200mg, 68%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.56-6.65 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 294 (M+H)+.
실시예 367B: DMF(4㎖) 내 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)우레아(200mg, 0.68mmol)와 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(153mg, 0.68mmol)의 교반 용액에 실온에서 포타슘 카보네이트(188mg, 1.36mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물에 붓고, 결과의 갈색 교체는 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 역상 예비 HPLC에 의한 정제로 1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아(25mg, 8%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M+H)+.
실시예 368
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(5-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-2-플루오로페닐) 우레아의 제조
실시예 368A: 아세토니트릴(15㎖) 내 페닐 3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(실시예 153A에 기재된 바와 같이 제조됨)(335mg, 1mmol)와 3-아미노-4-플루오로페놀(127mg, 1mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 DBU(0.3㎖, 2mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축하였고, 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)우레아(217mg, 59%)를 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 369 (M+H)+.
실시예 368B: DMF(4㎖) 내 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-히드록시페닐)우레아(217mg, 0.59mmol)와 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(132mg, 0.59mmol)의 교반 용액에 실온에서 포타슘 카보네이트(163mg, 1.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 35℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물에 붓고, 결과로 얻어지는 갈색 고체는 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 조 생성물을 수득하였다. 역상 예비 HPLC를 통한 정제로 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아(19mg, 6%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M+H)+.
실시예 369
1-(3- tert -부틸-1-(4- tert - 부틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 369A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여, 4-tert-부틸페닐-히드라진 모노히드로클로라이드(1.00g, 4.98mmol)를 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(625mg, 4.98mmol)과 반응시켜 3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(996mg, 3.67mmol, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (br s, 4H), 5.35 (s, 1H), 5.15 (br s, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 272 (M + H)+.
실시예 369A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-아민(996mg, 3.67mmol)을 페닐 클로로포르메이트(1.40㎖, 11.0mmol)와 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(957mg, 2.45mmol, 66%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (br s, 1H), 7.56 - 7.08 (m, 8H), 6.77 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 392 (M + H)+.
실시예 369B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(117mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린 (89mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(86mg, 0.14mmol, 48%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 8H), 7.18 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 595 (M + H)+.
실시예 370
1-(3- tert -부틸-1-(4- tert - 부틸페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 369A에 기재된 카바메이트(117mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(104mg, 0.17mmol, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 8H), 7.24 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.32 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 611 (M + H)+.
실시예 371
1-(3- tert -부틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 티 오) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 371A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여, 2-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드(1.30g, 8.0mmol)를 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)과 반응시켜 3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.23g, 5.28mmol, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.29 (m, 4H), 5.31 (s, 1H), 5.05 (br s, 2H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 234 (M + H)+.
실시예 371A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.23g, 5.27mmol)과 페닐 클로로포르메이트(2.0㎖, 16.0mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.21g, 3.42mmol, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 6H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 354 (M + H)+.
실시예 371B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(95mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(54mg, 0.094mmol, 31%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 8H), 7.24 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 573 (M + H)+.
실시예 372
1-(3- tert -부틸-1-(2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 371A의 카바메이트(105mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.30mmol) 으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(58mg, 0.10mmol, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 8H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 557 (M + H)+.
실시예 373
1-(3- tert -부틸-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 373A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여 4-(트리플루오로메틸)-페닐히드라진(1.41g, 8.0mmol)과 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.36g, 4.81mmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 5.44 (s, 3H), 1.22 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 373A 단계 2: 실시예 118A의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.36g, 4.80mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.82㎖, 14.4mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 페닐 3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(113mg, 2.80mmol, 58%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (br s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.40 - 7.10 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
실시예 373B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(114mg, 0.28mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(84mg, 0.28mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(117mg, 0.19mmol, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.55 (br s, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
실시예 374
1-(3- tert -부틸-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 373A에 기재된 카바메이트(121mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(41mg, 0.066mmol, 22%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 6.41 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
실시예 375
1-(3- tert -부틸-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 375A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여 2-(트리플루오로메틸)-페닐히드라진(1.41g, 8.0mmol)과 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.0g, 8.0mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.45g, 5.12mmol, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.18 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 375A 단계 2: 실시예 118A 의 절차를 사용하여, 3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(1.45g, 5.12mmol)과 페닐 클로로포르메이트(1.95㎖, 15.4mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(1.46g, 3.62mmol, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (br s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (br s, 2H), 6.32 (s, 1H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
실시예 375B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(121mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(120mg, 0.19mmol, 64%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 4H), 7.63 (d, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.23 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
실시예 376
1-(3- tert -부틸-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 375A의 카바메이트(114mg, 0.28mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(84mg, 0.28mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(101mg, 0.17mmol, 59%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.23 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
실시예 377
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(5-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 377A 단계 1: 물(20㎖) 내 10%의 메탄올 혼합물 내의 3-옥소-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판니트릴(1g, 5.65mmol)(실시예 137A 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 히드록실아민 설페이트(1.11g, 6.78mmol) 및 소듐 수소카보네이트(1.2g, 14.13mmol)의 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물은 농축 염산으로 pH 1까지 조절하고, 두 개의 동일한 10㎖의 배치로 분리하고, 교반기 바를 구비한 두 개의 별개의 20㎖의 마이크로웨이브 바이얼 내에 위치시켰다. 밀봉 후, 각 배치를 Biotage 마이크로웨이브 합성기에 두고, 교반하며 140℃에서 5분 동안 가열하였다. 각 배치를 냉각시키고, 포화 소듐 수소카보네이트 수용액으로 중화하였다. 두 개의 처리된 배치를 혼합하고, 진공 상태에서 농축시키고, 그 수용액은 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 혼합 유기층은 염수로 세척하고, 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 진공 상태에서 농축으로 5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-아민(687mg, 64%)을 담황색 고체로 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다. LC-MS (ESI) m/z 193 (M + H)+.
실시예 377A 단계 2: 건조 디클로로메탄(30㎖) 내 5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-아민(687mg, 3.58mmol)과 포타슘 카보네이트(987mg, 7.0mmol)의 교반 혼합물에 0℃에 페닐 클로로포르메이트(848mg, 5.42mmol)의 무수 디클로로메탄(5㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 추가 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과물은 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 통한 정제로 페닐 5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일카바메이트(727mg, 65%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.34 (brs, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 1.45-1.56 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 313 (M + H)+.
실시예 377B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(90mg, 0.3mmol)과 이전 단계의 카바메이트(112mg, 0.36mmol)로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아(107mg, 0.21mmol, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 516 (M + H)+.
실시예 378
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(5-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ) 이속사졸 -3-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(95mg, 0.3mmol)과 실시예 377A의 카바메이트(112mg, 0.36mmol)로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아(108mg, 0.20mmol, 68%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 532 (M + H)+.
실시예 379
1-(3- tert -부틸-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 379A 단계 1: 실시예 161A 단계 3의 절차를 사용하여, 3-트리플루오로메틸페닐히드라진 히드로클로라이드(781mg, 4.44mmol)를 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(500mg, 4.0mmol)과 반응시켜 3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(344mg, 1.21mmol, 30%)을 수득하였다. NMR은 찍지 않았다. LC-MS (ESI) m/z 284 (M + H)+.
실시예 379A 단계 2: 실시예 118A의 절차에 따라서, 3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-아민(344mg, 1.21mmol)과 페닐 클로로포르메이트(0.25㎖, 1.82mmol)를 반응시켜 페닐 3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일카바메이트(119mg, 0.42mmol, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.12 (br s, 2H), 6.39 (s, 1H), 1.29 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 404 (M + H)+.
실시예 379B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 이전 단계의 카바메이트(114mg, 0.28mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(84mg, 0.28mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(107mg, 0.18mmol, 63%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 7.87 (br s, 2H), 7.75 (br s, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.97 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
실시예 380
1-(3- tert -부틸-1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C 의 절차를 사용하여, 실시예 379A의 카바메이트(121mg, 0.30mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.30mmol) 으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(105mg, 0.17mmol, 56%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.75 (br s, 3H), 7.45 - 7.23 (m, 5H), 6.39 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 623 (M + H)+.
실시예 381
1-(3-(2- 시아노프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 )페닐) 우레아의 제조
THF(5㎖) 내 페닐 3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일카바메이트(실시예 125A 단계 1 내지 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(95mg, 0.35mmol), 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)(100mg, 0.319mmol) 및 N, N-4-(디메틸아미노)피리딘(10mg, 0.082mmol)의 혼합물이 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이는 디클로로메탄(10㎖)과 물(10㎖) 간에 배분하였다. 유기층은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 감압 하에 농축하여 고체가 수득하였고, 이는 메탄올로 분말화하여 1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(50mg, 32%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.68 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z 491 (M+H)+.
실시예 382
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 382A: 무수 THF(3㎖) 내 실시예 229A에 기재된 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민(165mg, 1.08mmol)과 포타슘 카보네이트(359mg, 2.6mmol)의 용액에 4-클로로페닐 클로로포르메이트(763mg, 4mmol)가 THF(2㎖) 용액으로서 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 제거하고, 잔여물을 DCM에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, 유기물은 혼합하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 조 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(9:1의 헥산/ 에틸 아세테이트)로 정제하여 페닐 4-클로로페닐 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일카바메이트(239mg, 78%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.95 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.91 (brs, 1H).
실시예 382B: 실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조된 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(92mg, 0.3mmol)의 THF(3㎖) 용액에 DMAP(18mg, 0.15mmol)와 이전 단계에 기재된 페닐 4-클로로페닐 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일카바메이트(92mg, 0.33mmol)를 첨가하였다. 감압 하에 농축하여 잔여물을 수득하였고, 이는 무수 디에틸에테르 및 MeOH로 분말화하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아(112mg, 76%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.76 (s, 6H), 6.49 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 492 (M + H)+.
실시예 383
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-(1-( 트리플루오로메틸 ) 사이클로프로필 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(94mg, 0.3mmol)과 실시예 137A의 카바메이트(116mg, 0.3mmol) 로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아(160mg, 0.26mmol, 88%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 6H), 1.35 - 1.29 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z 607 (M + H)+.
실시예 384
1-(3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 384A: 무수 THF(50㎖) 내 세슘 카보네이트(2.99g, 9.20mmol)의 교반 슬러리에 실온에서 3-아미노페놀(1.00g, 9.17mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린(실시예 6A 단계 1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조됨)(2.19g, 9.20mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물은 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축하였고, 결과 고체는 물(세 번)로, 그 후 에틸아세테이트(세 번)로 세척하여 3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(1.75g, 61%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.37-6.50 (m, 3H), 5.31 (brs, 2H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 312 (M+H)+.
실시예 384B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 161A 또는 B의 카바메이트(70mg, 0.20mmol)와 이전 단계의 아닐린(62mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(30mg, 0.053mmol, 26%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 7H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.26 ( q, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.44 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
실시예 385
1-(3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 384A에 기재된 아닐린(62mg, 0.2mmol)과 실시예 42A(78mg, 0.26mmol)로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(73mg, 0.15mmol, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.44 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
실시예 386
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 에톡시 -6-메톡시퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 162A에 기재된 카바메이트(60mg, 0.20mmol)와 실시예 384A에 기재된 아닐린(62mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(28mg, 0.055mmol, 27%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.53 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
실시예 387
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 153A에 기재된 카바메이트(67mg, 0.20mmol)와 실시예 384A에 기재된 아닐린(62mg, 0.2mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(42mg, 0.076mmol, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 6H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.26 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 388
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 388A: 무수 THF(50㎖) 내 소듐 하이드라이드(광유 내 60%의 분산액 350mg, 8.80mmol)의 교반 슬러리에 실온에서 3-아미노벤젠티올(1.00g, 9.17mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시키고, 4-클로로-7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린(실시예 6A 단계1 내지 5에 기재된 바와 같이 제조됨)(1.91g, 8.03mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압 하에 농축하였고, 결과 고체는 물(세 번)로, 그 후 에틸 아세테이트(세 번)로 세척하여 3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(2.36g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 5.31 (brs, 2H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 328 (M+H)+.
실시예 388B: 실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 162A의 카바메이트(60mg, 0.20mmol)와 이전 단계의 아닐린(66mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(61mg, 0.12mmol, 57%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.70 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.32 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H)+.
실시예 389
1-(3-(7- 에톡시 -6- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 388A에 기재된 아닐린(65mg, 0.2mmol)과 실시예 42A의 카바메이트(78mg, 0.26mmol)로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(81mg, 0.16mmol, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.43 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
실시예 390
1-(3- tert -부틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4-일 옥 시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 153A에 기재된 카바메이트(67mg, 0.20mmol)와 실시예 260B에 기재된 아닐린(62mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여 1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(47mg, 0.085mmol, 43%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 6H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.24 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 553 (M + H)+.
실시예 391
1-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 161 A 또는 B에 기재된 카바메이트(70mg, 0.20mmol)와 실시예 260B에 기재된 아닐린(62mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(39mg, 0.069mmol, 35%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 6H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.24 ( q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 565 (M + H)+.
실시예 392
1-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 260B에 기재된 아닐린(62mg, 0.2mmol)과 실시예 42A에 기재된 카바메이트(78mg, 0.26mmol)로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(72mg, 0.15mmol, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.24 (q, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.43 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 482 (M + H)+.
실시예 393
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 에톡시 -7-메톡시퀴나졸린-4- 일옥시 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 162A에 기재된 카바메이트 (60mg, 0.20mmol)과 실시예 260B에 기재된 아닐린(62mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물이 제조하여1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(32mg, 0.062mmol, 31%)가 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.49 (t, 3H), 1.38 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 514 (M + H)+.
실시예 394
1-(3-(6- 에톡시 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-(2- 플루오로프로판 -2-일) 이속사졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 262A에 기재된 아닐린(65mg, 0.2mmol)과 실시예 42A의 카바메이트(78mg, 0.26mmol)로부터 표제화합물을 제조하여1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아(71mg, 0.14mmol, 71%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 - 7.23 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.44 (t, 3H); LC-MS (ESI) m/z 498 (M + H)+.
실시예 395
1-(5-(1,3- 디플루오로 -2- 메틸프로판 -2-일) 이속사졸 -3-일)-3-(3-(6- 에톡시 -7-메톡시퀴나졸린-4- 일티오 ) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 115C의 절차를 사용하여, 실시예 162A에 기재된 카바메이트 (60mg, 0.20mmol)와 실시예 262A에 기재된 아닐린(66mg, 0.20mmol)으로부터 표제화합물을 제조하여1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아(50mg, 0.095mmol, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.43 (t, 3H), 1.34 (s, 3H);LC-MS (ESI) m/z 530 (M + H)+.
실시예 396
(1-(3-(6- 메톡시 -7-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 일옥시 ) 페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 161의 페닐 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트로, 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 실시예 250의 3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)아닐린으로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다(0.075g, 32%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.80 (t, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 4.33 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55-7.61 (m, 7H), 8.54 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.33 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 650 (M+H)+.
실시예 397
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일옥시 )-4- 플루오로페닐 )-3-(1- 페닐 -3-( 트리플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
실시예 397A 단계 1: 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린을 4-플루오로-3-메톡시아닐린으로, 페닐 3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일카바메이트를 실시예 161의 1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트로 치환하여 실시예 274B의 1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아의 합성을 위해 기재된 절차에 따라서 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 수득하였다(0.153g, 62%의 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 6.17 (m, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.86 (t, 2H), 6.99 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 395 (M+H)+.
실시예 397A 단계 2: 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(0.985g, 2.5mmol)의 DCM(30㎖) 용액에 얼음-물 배스에서 BBr3의 DCM(25㎖) 내 1.0M 용액을 떨어뜨렸고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHCO3용액으로 식히고, DCM으로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc-헥산의 혼합물을 용출액으로 사용하는 실리카 겔 컬럼로 정제하여 페닐 1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아를 고체로서 수득하였다(0.327g, 34%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.59 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.00 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 381 (M+H)+.
실시예 397B: THF(10㎖) 내 1-(4-플루오로-3-히드록시페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(0.22g, 0.58mmol)와 Cs2CO3(0.325g, 1mmol)의 혼합물이 실온에서 1시간 동안 교반된 후, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.13g, 0.58mmol)을 첨가하였다. 이것을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물은 물로 식히고, DCM으로 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 이것은 EtOAc-헥산의 혼합물을 용출액으로 한 실리카 겔 컬럼로 정제하여 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(0.064g, 19%의 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 6H), 7.67 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 569 (M+H)+.
실시예 398
1-(3- tert -부틸-1-(4- 메톡시페닐 )-1H- 피라졸 -5-일)-3-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4-일옥시) 페닐 ) 우레아의 제조
실시예 398A 단계 1: 15㎖의 건조 톨루엔 내 5-브로모-2-메톡시-피리딘(1.1g, 5.85mmol)을 벤조페논 히드라존(1.25g, 6.45mmol), (2-비페닐)디tert-부틸포스핀(55mg, 0.18mmol), 소듐 tert-부톡사이드(845mg, 8.80mmol), 및 Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol)로 처리하였다. 마이크로웨이브 안에서 5분 동안 120℃까지 가열시켰다. EtOAc/H2O(3 X 100㎖의 EtOAc, 1 X 100㎖의 H2O, 1 X 100㎖의 염수)를 사용하여 추출하였다. Na2SO4로 건조시키고, 그 후 플래시 크로마토그래피(실리카, 2~10%의 MeOH/DCM)로 정제시켜 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메톡시피리딘(1.20g, 3.96mmol, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 - 7.29 (m, 11H), 6.70 (d, 1H), 3.77 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 304 (M + H)+.
실시예 398A 단계 2: 실시예303A 단계 2에 기재된 절차에 따라서 5-(2-(디페닐메틸렌)히드라지닐)-2-메톡시피리딘(1.20g, 3.96mmol)을 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(740mg, 5.90mmol)과 6N HCl(3.3㎖, 20.0mmol)로 처리하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카, 20-100%의 EtOAc/헥산)에 의한 정제로 3-tert-부틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(736mg, 2.99mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.17 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 247 (M + H)+.
실시예 398A 단계 3: 실시예 118A에 절차에 따라서 3-tert-부틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-아민(736mg, 2.98mmol)을 페닐 클로로포르메이트(1.50㎖, 12.0mmol)로 처리하여 페닐 3-tert-부틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(665mg, 1.82mmol, 61%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.27 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 367 (M + H)+.
실시예 398B: 실시예 115C의 절차에 따라서 페닐 3-tert-부틸-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일카바메이트(110mg, 0.3mmol)를 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)아닐린(89mg, 0.30mmol)(실시예 113A에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 처리하여 1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아(74mg, 0.13mmol, 44%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 570 (M + H)+.
실시예 399
1-(3-(6,7- 디메톡시퀴나졸린 -4- 일티오 ) 페닐 )-3-(3-에틸-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-일) 우레아의 제조
DMSO(2㎖) 내 페닐 3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일카바메이트(실시예 352A 단계 3에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.15g, 0.50mmol)와 3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)아닐린(실시예 115B에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.16g, 0.50mmol)의 교반 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고(50㎖), 물(2 x 20㎖)로 세척하였다. 유기층은 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였고, 디에틸에테르로 재결정화하였다. 예비 실리카 겔 박층크로마토그래피(0.5%의 암모니아를 포함하는 디클로로메탄 내 8%의 메탄올의 혼합물로 용출함)를 통한 추가 정제로 1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아(90mg, 35%)를 무색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38(s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17-7.53 (m, 10H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 1.19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 527 (M+H)+.
실시예 400
화합물과 RAF 키나아제 간의 상호작용의 결합 상수( K d )를 결정하기 위한 경쟁 결합 분석
본 명세서에 사용된 경쟁 결합 분석(Competition binding assay)은 Fabian et al., Nature Biotechnology 2005, 23,329-336에 기재된 바와 같이 개발하고, 입증하고, 수행하였다. 키나아제는 T7 파지에 대한 융합(fusion)으로서 제조하거나(Fabian et al . 또는 제WO04/015142호 참조) 또는 다른 한편으로는, 키나아제는 HEK-293 세포 내에 발현하여, 그 후 PCR 탐지를 위해 DNA로 표지하였다(제WO08/005310호 참조). 결합 분석을 위해서, 스트렙타비딘 코팅된 마그네틱 비드는 비오틴화 친화성 리간드(biotinylated affinity ligand)로 30분간 실온에서 처리하여 친화성 수지(affinity resin)를 생성하였다. 리간드화된 비드는 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 버퍼(SeaBlock (Pierce), 1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT)로 세척하여 비결합 리간드를 제거하며, 비-특이 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1 x 결합 버퍼(binding buffer)(20 % SeaBlock, 0.17 x PBS, 0.05 % Tween 20, 6 mM DTT) 내의 키나아제, 리간드화 친화성 비드(liganded affinity bead), 및 테스트 화합물을 결합시켜서 모이게 한다. 테스트 화합물은 DMSO 내의 100 x 스톡(stock)으로 제조하고, 수성 환경에서 빠르게 희석하였다. 테스트 화합물이 부족한 분석물을 조절하기 위해 DMSO를 첨가하였다. Kd 결정은 최종 부피 135㎕의 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 수행한 반면, 주된 스크린 상호작용은 최종 부피 34㎕의 폴리프로필렌 384-웰 플레이트 내에서 수행하였다. 분석 플레이트는 결합 반응이 평형에 도달하기에 충분한 1시간 동안 흔들면서 실온에서 배양하였고, 비결합 단백질을 제거하기 위해 친화성 비드는 세척 버퍼(wash buffer)(1 x PBS, 0.05 % Tween 20)로 광범위하게 세척하였다. 그 후 비드를 용리 버퍼(elution buffer)(1 x PBS, 0.05 % Tween 20, 2μM의 비오틴화되지 않은 친화성 리간드(non-biotinylated affinity ligand))에 재현탁시키고, 30분 동안 흔들면서 실온에서 배양하였다. 용출액(eluate) 내 키나아제 농도는 정량적 PCR로 측정하였다. 각 키나아제는 각각의 화합물에 대해 개별적으로 테스트하였다. Kd 는 열한개의 연속적인 세 배 희석을 사용하여 결정하였다. 화합물의 엔자임 패널에 대한 선택도(selectivity)의 정량적 척도인 선택도 스코어(selectivity score)는 화합물이 정해진 표준(criteria)(예를 들어, 100 nM 또는 그 미만의 결합 상수)을 만족하는 효소의 수를 테스트된 효소의 전체수로 나누어서 화합물에 대하여 계산될 수 있다. 표 1은 키나아제 선택도 스코어인 S35를 제공하는데, 이는 저해제가 결여된 음성 대조군(negative control)(단지 DMSO 만)과 비교해 65% 또는 그 이상의 저해를 나타내는 화합물에 대한 키나아제의 수를 돌연변이 변종을 제외한 290의 별개의(distinct) 키나아제로 나누어 각각의 화합물에 대하여 계산하였다(주. S35 스코어 옆의 별표(*)로 나타낸 더 큰 키나아제 패널로 테스트된 그러한 화합물들에 대해서, 약수(divisor)는 321이다(즉, 돌연변이 변종을 제외하고, 더 큰 패널은 321의 별개의(distinct) 키나아제를 포함한다).
실시예 401
MEK 인산화 ELISA( MEK Phosphorylation ELISA )
MEK1 인산화 ELISA(Biosource, MEK1 [pSpS218/222] kit, Catalog # KHO0321)를 본 명세서에 제공된 화합물의 존재 하에서 A375 인간 흑색종 세포주 내 MEK1 인산화의 억제를 측정하기 위해 사용하였다. A375 세포주는 야생형 N-Ras를 포함하지만, V600E 돌연변이를 지닌 구조적으로 활성인 BRAF를 가진다. 또한 인산화 및 비인산화 MEK1 모두의 양을 측정하기 위해서 총 MEK ELISA를 동시에 수행하였다(Biosource, tMEK kit, Catalog # KHO0291).
A375 세포(American Type Culture Collection에서 입수)를 10%의 우태아혈청(fetal bovine serum)(Omega Scientific)을 포함하는 DMEM (Mediatech) 내에 50,000 세포/웰로 96 웰 플레이트에서 평판 배양하고, 10%의 CO2를 함유한 37℃의 인큐베이터 안에서 밤새 배양하였다. 그 후 세포들을 PBS로 세척하고, 밤샘 배양을 위해 배지는 0.5%의 FBS로 대체하였다. DMSO 내 테스트 화합물 용액을 농도를 달리하여 각각의 웰에 첨가하거나, 또는 다른 한편으로는, 양성 대조군의 용액(이 포스포-MEK 분석(phospho-MEK assay)에서 20 nM 미만의 IC50를 갖는 것으로 미리 결정된 내부 화합물), 또는 음성 대조군(DMSO)을 농도를 달리하여 웰에 첨가하였다. 세포는 화합물 또는 대조군과 함께 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 화합물 용액은 흡인기로 빨아내고, 세포는 차가운 PBS로 세척하였다. 그 후 세포는 포스파타제 저해제(Phosphatase Inhibitor)(catalog # FNN0011, Invitrogen)와 프로테아제 저해제(protease inhibitor)(catalog #11873580001, Roche Applied Science)를 포함하는 차가운 세포 추출 버퍼(Cell Extraction Buffer)에서 30분간 용해하였다. 플레이트를 30분간 원심분리하여 세포 파편(cell debris)의 펠렛을 제거하였다. 깨끗해진 용해물을 96-웰 Nunc 플레이트로 옮기고, Catalog # KHO0321 또는 KHO0291에 제조자가 기재한 ELISA 프로토콜을 따랐다. 반응은 ELISA 플레이트 리더를 사용하여 450 nM에서 판독하였다. MEK1 인산화의 퍼센트 저해(percent inhibition)는 각 화합물에 대한 각 농도에서 결정하였고, MEK1 인산화의 50%를 저해하기 위해 필요한 테스트 화합물의 농도(IC50)를 계산하였다. 결과는 표 1에 요약하여 있다.
실시예 402
A375 증식 분석(A375 Proliferation Assay )
A375 세포(야생형 N-Ras를 포함하지만 ATCC에서 수득된 V600E 돌연변이를 지니는 구조적으로 활성인 BRAF를 가지는 인간 흑색종 세포주에서 유래됨)를 10%의 우태아 혈청(Omega-Scientific)을 포함하는 M3 배지(Mediatech Cellgrow) 내 96 웰 TC-처리 플레이트에 10,000 세포/웰로 평판배양하였고, 10%의 CO2하 37℃의 인큐베이터 안에서 밤새 배양하였다. 다음 날, 밤샘 배양을 위해 배지는 M3 내 0.5%의 FBS로 대체하였다. 3일 째, DMSO 내 테스트 화합물 용액이 농도를 달리하여 각 웰에 첨가하거나, 또는 다른 한편으로는, DMSO 내 양성 대조군의 용액(이 포스포-MEK 분석(phospho-MEK assay)에서 20nM 미만의 IC50를 갖는 것으로 미리 결정된 내부 화합물), 또는 음성 대조군(DMSO)은 농도를 달리하여 웰에 첨가하였다. 세포를 화합물 또는 대조군과 함께 72시간 동안 37℃에서 10%의 CO2 하에서 배양하였다. 배양 후, 세포 타이터 블루 시약(Cell Titer Blue reagent)(Promega)을 화합물 또는 대조군을 포함하는 각각의 웰에 첨가하였고, 그 후 3시간 동안 37℃에서 10%의 CO2 하에서 배양하였다. 증식은 SoftMas Pro를 사용하여 560nm에서 여기 및 590nm에서의 방출하는 형광으로 측정하였다. 증식의 퍼센트 저해는 각각의 화합물에 대해 각각의 농도에서 결정하였고, 세포 증식의 50%를 저해하기 위해 필요한 테스트 화합물의 농도(IC50)를 계산하였다. 결과는 표 1에 요약하여 있다.
이 기술분야의 당업자에게 변형은 명백할 것이므로, 청구된 주제는 첨부된 청구항의 범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 화학식 I을 갖는 화합물 또는
    그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 포접화합물 또는 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00497

    식 중,
    X는 O 또는 S(O)t이고;
    Ra는O 또는 S이고;
    각각의 R1은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
    i) 각각의 R1 은 독립적으로 할로, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(NR7)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9N(R7)2, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)N=C(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(O)R8, -R6S(O)tN(R7)C(O)N(R7)2, -R6S(O)tN(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(O)R8, -R6N(R7)C(O)OR8, -R6N(R7)C(O)N(R7)2, -R6N(R7)C(NR7)N(R7)2, -R6N(R7)C(S)N(R7)2, 및 -R6N(R7)S(O)tR8로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기들은 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
    각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
    각각의 R7 은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
    (i) 각각의 R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    (ii) 두 개의 R7기들은 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 R8은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    각각의 R9 는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
    R2는 수소, 할로, 알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고;
    R3은 할로 또는 알킬이며;
    R4 및 R5는 다음과 같이 선택되는데:
    a) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
    b) R4 및 R5는 그들이 부착된 N 원자와 함께 옥소 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R11은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    m은 0 내지 4의 정수이며;
    n 은 0 내지 4의 정수이며;
    t는 0 내지 2의 정수이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw, -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)tRw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이며;
    Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며;
    Q1 이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시 또는 히드록실에 의해 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접 결합이며;
    각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz)이며;
    Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이며;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
    Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며; 및
    J는 O, NRx 또는 S임.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물:
    [화학식 II]
    Figure pct00498

    식 중,
    X는 O, S, S(O) 또는 SO2이고;
    각각의 R1은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
    i) 각각의 R1은 독립적으로 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6S(O)tR8, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6OR9S(O)tR8, -R6OR9S(O)tN(R7)2, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6SR9N(R7)2, -R6N(R7)R9N(R7)2, -R6N(R7)R9OR7, -R6N(R7)R9SR7, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2, -R6C(O)N(R7)OR7, -R6C(O)N(R7)R9OR7, -R6C(O)N(R7)R9SR7, -R6C(O)SR8, -R6S(O)tOR7, -R6S(O)tN(R7)2로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기들은 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며;
    각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
    각각의 R7은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
    (i) 각각의 R7 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    (ii) 두 개의 R7기들은 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
    R3 은 할로 또는 알킬이며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R11은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 내지 4의 정수이며;
    n은 0 내지 4의 정수이며,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R11은 Q1에서 독립적으로 선택된 하나, 둘, 또는 세 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, Q1은 니트로, 할로, 아지도, 시아노, 옥소, 티옥소, 이미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -RuORx, -RuORuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)SRx, -RuS(O)tRw , -RuOC(J)Rx, -RuOC(J)ORx, -RuOC(J)N(Ry)(Rz), -RuOC(J)SRx, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)C(J)N(Ry)(Rz), -RuN(Rx)C(J)SRx, -RuSi(Rw)3, -RuN(Rx)S(O)2Rw, -RuN(Rx) RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz), -RuS(O)2N(Ry)(Rz), -RuP(O)(Rv)2, -RuOP(O)(Rv)2, -RuC(J)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw, -RuC(Rx)=N(ORx) 및 -RuC(Rx)=NN(Ry)(Rz)이며;
    Q1이 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 때, 각각의 Q1은 할로, 시아노, 히드록시 또는 알콕시에 의해 선택적으로 치환되며;
    Q1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬일 때, 각각의 Q1은 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시아노알킬, 알콕시, 히드록실, 옥소 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되며;
    각각의 Ru는 독립적으로 알킬렌 또는 직접결합이며;
    각각의 Rv는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 히드록시, -ORx 또는 -N(Ry)(Rz);
    Rw는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이며;
    각각의 Rx는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이며;
    Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이며;
    Ry 및 Rz는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    t는 0 내지 2의 정수이며; 및
    J은 O, NRx 또는 S임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I의 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I의 상기 화합물의 용매화합물인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 I의 상기 화합물의 수화물인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O 또는 S인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 메틸, 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물.
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00499
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 Ⅳ를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00500
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00501

    로 이루어진 군에서 선택되며
    각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴카보닐, 알콕시카보닐 및 헤테로아릴에서 선택되며, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴기들은 할로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5개의 기들에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00502
    이며,
    식 중 R10은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시아노알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00503
    인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, R11은
    Figure pct00504
    이며,
    식 중, R10은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; R10a는 수소, 할로 또는 알킬이며, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    이며,
    식 중 R10은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R11은
    Figure pct00506
    이며,
    식 중 R10은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 적어도 하나의 R10 은 수소이고, 다른 두 개의 R10 은 각각 독립적으로 -F, Cl, C(CH3)3, -CH(CH3)2, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2CF3, -CF(CH3)2, -CF2(CH3),-C(CH3)(CH2F)2, -C(CH3)2CH2OCH3, -C(CH3)2CH2OH, CF3, -OCH3, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)2CH(CH3)2OCH3, 모르폴리노메틸, 페닐, 사이클로펜틸 또는
    Figure pct00507
    에서 선택되며, q는 1 내지 5의 정수인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 다음과 같이 선택되는데:
    i) 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, -R6OR7, -R6SR7, -R6N(R7)2, -R6OR9OR7 , -R6OR9SR7, -R6SR9OR7, -R6SR9SR7, -R6OR9N(R7)2, -R6SR9N(R7)2, -R6CN, -R6C(O)R7, -R6C(O)OR7, -R6C(O)OR9OR7, -R6C(O)N(R7)2 및 -R6N(R7)C(O)R8로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
    ii) 임의의 두 개의 인접한 R1기들은 함께 알킬렌디옥시기를 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 직접 결합, 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며;
    각각의 R7 은 독립적으로 하기 (i) 또는 (ii)에서 선택되는데:
    (i) 각각의 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는
    (ii) 두 개의 R7기들은 그들이 부착된 N 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성하며;
    각각의 R9는 독립적으로 알킬렌 사슬 또는 알케닐렌 사슬이며,
    R1, R6, R7 및 R9 기는 하나, 둘, 또는 세 개의 Q1 기에 의해 선택적으로 치환되며, 각각의 Q1은 독립적으로 할로알킬, 알킬, -RuORx, -RuC(J)ORx, -RuS(O)2Rw, -RuN(Rx)S(O)2Rw 또는 -RuN(Rx) RuS(O)2Rw이며, Ru는 직접 결합 또는 알킬렌이고, Rx는 수소 또는 알킬이며; Rw는 알킬이고, J는 O, S 또는NRx이어서 적어도 하나의 R1는 수소 이외의 것인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XII를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XII]
    Figure pct00508

    식 중, Ra는 O 또는 S이고;
    X는 O 또는 S이며;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 히드록시, 알콕시알콕시, 사이클로알킬카보닐아미노 및 다음 식:
    Figure pct00509
    의 기에서 선택되며,
    여기서 각각의 K는 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;
    A는 N 또는 CR16이고;
    Y는 -O, -S, -S(O), -S(O)2, -N(R14), -C(H)R15, 또는 -C(O)이며;
    p는 0 내지 2의 정수이며;
    R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, S(O)tR13 또는 -C(O)R12이고;
    R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이며;
    R16은 수소 또는 알킬이고;
    t는 1 또는 2이며;
    각각의 R12는 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군에서 선택되며;
    R13은 알킬이고;
    각각의 K는 하나, 둘 또는 세 개의 히드록시 또는 알킬기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성함.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XVII를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XVII]
    Figure pct00510

    식 중, X는 O 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및R1b 는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는 다음 식:
    Figure pct00511
    의 기이며,
    여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
    A는 N 또는 CH이고;
    Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 S(O)tR13이고;
    R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
    t는 1 또는 2이고;
    R12는 수소 또는 알킬이고; 및
    R13은 알킬이거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며; 및
    R10은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환됨.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XIX를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XIX]
    Figure pct00512

    식 중, X는 O 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 메톡시, 메톡시에톡시, 메틸술포닐프로필옥시, 또는 다음 식:
    Figure pct00513
    의 기이며,
    여기서 K는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이며;
    A는 N 또는 CH이고;
    Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
    p는 1이고;
    R14는 수소, 메틸, 히드록시에틸, 또는 메틸술포닐이고;
    R15는 수소, 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시이거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 그들이 치환된 탄소 원자와 함께 에틸렌디옥시기를 형성하며; 및
    R10는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환됨.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XX을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XX]
    Figure pct00514

    식 중, 각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 알콕시알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴카보닐에서 선택되며, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이기는 할로, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알킬카보닐 및 알콕시카보닐에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 선택적으로 치환되며; r은 0 내지 3의 정수임.
  22. 제 21 항에 있어서, X는 O 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시 또는 다음 식:
    Figure pct00515
    의 기 이며,
    여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
    A는 N 또는 CH이고;
    Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
    p는 0 내지 2의 정수이며;
    R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 S(O)tR13이며;
    R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
    t는 1 또는 2이며;
    R12는 수소 또는 알킬이고; 및
    R13은 알킬이거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며; 및
    r은 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XXI을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XXI]
    Figure pct00516

    식 중, X는 O 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는 다음 식:
    Figure pct00517
    의 기이고,
    여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시 기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
    A는 N 또는 CH이고;
    Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 S(O)tR13이고;
    R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
    t는 1 또는 2이고;
    R12는 수소 또는 알킬이고; 및
    R13은 알킬이거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며; 및
    각각의 R10은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환됨.
  24. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XXII를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물인 화합물:
    [화학식 XXII]
    Figure pct00518

    식 중, X는 O 또는 S이고;
    R1a 및 R1b는 다음과 같이 선택되는데:
    i) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬술포닐알콕시 또는 다음 식:
    Figure pct00519
    의 기이며,
    여기서 K는 직접 결합 또는 히드록시기에 의해 선택적으로 치환된 알킬렌이고;
    A는 N 또는 CH이고;
    Y는 -O, -S(O)2, -N(R14) 또는 -C(H)R15이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬 또는 S(O)tR13이고;
    R15는 수소, 할로, 알킬, 히드록시알킬 또는 -OR12이고;
    t는 1 또는 2이고;
    R12는 수소 또는 알킬이고; 및
    R13은 알킬이거나; 또는
    ii) R1a 및 R1b기는 함께 알킬렌디옥시기를 형성하며; 및
    각각의 R10은 수소, 할로, 알킬, 알킬 아릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이며; 알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 할로, 시아노, 히드록실 및 알콕시에서 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환됨.
  25. 제 1 항에 있어서,
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시페닐)우레아:
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(5-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)
    페닐] 우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메틸퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-클로로-3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일
    옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸
    피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-히드록시메틸) 피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(3-히드록시-피롤리딘-1-일)-프로폭시-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일) 에톡시)-6 메톡시퀴나졸린-4일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[2-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
    우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디플루오로퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(6,7-디에톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아 히드로클로라이드;
    1-{3-[6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-[3-(7,8-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-g]퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아 히드로클로라이드;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(메틸술포닐)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐) 우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(히드록실메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시) 퀴나졸린-4-일티오) 페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)
    퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(2-(메틸술포닐)에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[3-(1,1-디옥소--티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-퀴나졸린-4-일설파닐}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{6-[2-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[6-(5-{[2-(메틸술포닐)에틸아미노]메틸퓨란-2-일)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-{3-[7-메톡시-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)
    퀴나졸린-4-일옥시)페닐);
    우레아 모노 아세테이트;
    (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피롤리딘-3-일옥시)
    퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)
    퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아 모노 아세테이트;
    (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-(2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{6-메톡시-7-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시]퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시]-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시}페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-tert-부틸 3-(4-(3-(3-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)우레이도)페녹시)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일옥시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (S)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-(4메틸피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    (R)-1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-(2-히드록시-3-(4메틸피페라진-1-일)프로폭시)-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
    우레아;
    1-(3-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-메틸사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아;
    1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아;
    1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로부틸)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시]페닐)우레아;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오]페닐)우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아;
    1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(4-클로로페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-에톡시페닐)우레아;
    1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-페닐우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    에틸 2-(3-tert-부틸-5-{3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레이도}-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐]-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-메톡시에톡시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(모르폴린-4-카보닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아;
    1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-(3-사이클로프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-이소프로필이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트 히드로클로라이드;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시]페닐}우레아;
    1-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아;
    1-[5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아;
    1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-이소프로필이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-사이클로펜틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    에틸 2-[3-tert-부틸-5-(3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레이도)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    1-[3-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-[3-(2-에톡시프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아;
    1-[1-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]-3-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-p-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]우레아;
    1-{3-[6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오]페닐}-3-[1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-메톡시-6-(4,4-디옥소-3-티오모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(7-메톡시-6-(3-(4,4-디옥소티오모르폴리노)프로폭시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)
    우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일설피닐)
    페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(3-{7-[3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-프로폭시]-6-메톡시-퀴나졸린-4-일옥시}-페닐)-우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(5-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아; 및
    1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아,
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물에서 선택된 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아;
    1-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2,4-디플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)페닐)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-m-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-메틸페닐)-3-(5-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-클로로-5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-메틸-1-모르폴리노프로판-2-일)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(퍼플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(1,1-디플루오로에틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-사이클로헥실-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-이소부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-m-톨릴-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-o-톨릴-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-p-톨릴-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-이소프로필-1-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-사이클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-사이클로부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(1-벤질-3-tert-부틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(5-tert-부틸이속사졸-3-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(5-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(5-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)이속사졸-3-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(2-시아노프로판-2-일)이속사졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(1-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    1-(3-(7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아;
    1-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-(2-플루오로프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아;
    1-(5-(1,3-디플루오로-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-3-일)-3-(3-(6-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)우레아;
    (1-(3-(6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일옥시)페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-4-플루오로페닐)-3-(1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아;
    1-(3-tert-부틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일옥시)페닐)우레아; 및
    1-(3-(6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일티오)페닐)-3-(3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아;
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물에서 선택되는 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  28. 제 26 항에 있어서, 화학요법제, 항증식성 제제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제로부터 선택된 제 2 의 치료제를 더 포함하는 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 암을 치료하는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 갑상선 유두암, 결장암, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 간암, 육종, 위암, Barret 선암, 신경교종, 소세포폐암, 비소 세포 폐암, 두경부암, 급성 림프구성 백혈병 또는 비호지킨 림프종인 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 상기 염증성 질환은 면역 기능 장애, 면역 결핍, 면역조정, 자가면역질환, 조직이식거부, 이식편대숙주병, 창상치유, 신장병, 다발성 경화증, 갑상선염, 타입 1 당뇨병, 유육종증, 알레르기 비염, 염증성 장질환, 전신 홍반성 낭창, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 방법.
  33. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함으로써 BRAF 키나아제의 활성을 조절하는 방법.
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