CN110872279B - 一种尼洛替尼的高收率合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种尼洛替尼的高收率合成方法，涉及药物有机合成技术领域，以3‑乙酰胺基‑4‑甲基苯甲酸作为起始原料，与3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与3‑二甲氨基‑1‑(3‑吡啶基)‑2‑丙烯‑1‑酮经闭环反应得到尼洛替尼。本发明原料易得，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，所制尼洛替尼的总收率能够达到70％以上。

Description

一种尼洛替尼的高收率合成方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种尼洛替尼的高收率合成方法。
背景技术：
尼洛替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂。API是一盐酸盐一水合物，2007年获美国FDA批准上市，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。
过往文献多采用的合成方法是：以3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯作为起始原料，与单氰胺在硝酸存在下反应生成3-胍基-4-甲基苯甲酸乙酯硝酸盐，该硝酸盐再与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合，得到4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)]氨基}苯甲酸乙酯。水解、酰化该产物后与3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基胺在碱性条件下酰胺化缩合得到尼洛替尼。但该方法总收率较低、产品纯度不高，成本较高。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种尼洛替尼的高收率合成方法，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，进而提高产物尼洛替尼的收率。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种尼洛替尼的高收率合成方法，以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮经闭环反应得到尼洛替尼；
所述酰胺缩合反应的反应溶剂为二氯甲烷。
所述3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸先与氯化亚砜反应生成3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酰氯，再在三乙胺存在下与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺发生酰胺缩合反应。
所述加成反应的反应溶剂为酸性乙醇溶液，优选硝酸的乙醇溶液。
所述硝酸为稀硝酸。
所述闭环反应的反应溶剂为乙醇。
所述闭环反应的催化剂为氢氧化钠。
本发明以氢氧化钠作为闭环反应的催化剂，但由于中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮反应时的空间位阻较大，因此仅在氢氧化钠的催化作用下，经该闭环反应得到的产物尼洛替尼的收率较低，从而致使上述整个合成路线的总收率降低。基于提高尼洛替尼收率目的，本发明还添加了介孔分子筛催化剂作为该闭环反应的催化剂，以配合氢氧化钠来提高中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮的反应活性。即：
所述闭环反应的催化剂由氢氧化钠和介孔分子筛催化剂组成，两者质量比为5-10:1。
介孔分子筛催化剂可以选用以下任意一种：
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为钼，其制备方法为：将钼酸铵溶于水中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为锡，其制备方法为：将氯化亚锡溶于无水乙醇中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
上述SBA-15介孔分子筛购自泰州巨纳新能源有限公司。
本发明的有益效果是：本发明以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，经酰胺缩合反应、加成反应和闭环反应制得尼洛替尼，原料易得，在简化反应操作的同时降低成本投入，减少三废产生量，提高起始原料和中间体的转化率，所制尼洛替尼的总收率能够达到75％以上，纯度99.78％以上。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物202g，收率93.7％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物208g，收率90.4％。
(3)尼洛替尼的合成：
乙醇832mL，氢氧化钠48g，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮76g以及中间体II 208g投入反应瓶中，升温搅拌回流反应40h。反应结束，冷却降温至0℃，析晶2h后，抽滤、水洗，得到尼洛替尼湿品。
尼洛替尼湿品投入3倍重量的乙醇中，搅拌，慢慢滴加35％盐酸至pH＝2～3，半小时后复测pH不变，升温溶清，加活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，抽滤，烘干得到产物202g，收率88.6％，纯度99.86％。
实施例2
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物201g，收率93.3％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物211g，收率91.7％。
(3)尼洛替尼的合成：
将钼酸铵溶于水中，再加入5g SBA-15介孔分子筛，搅拌3h，70℃烘箱干燥8h，400℃马弗炉焙烧3h，得到钼含量为10％的介孔分子筛催化剂。
乙醇832mL，氢氧化钠48g，6g上述所制介孔分子筛催化剂，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮76g以及中间体II 208g投入反应瓶中，升温搅拌回流反应40h。反应结束，趁热抽滤，滤液冷却降温至0℃，析晶2h后，抽滤、水洗，得到尼洛替尼湿品。
尼洛替尼湿品投入3倍重量的乙醇中，搅拌，慢慢滴加35％盐酸至pH＝2～3，半小时后复测pH不变，升温溶清，加活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，抽滤，烘干得到产物213g，收率93.4％，纯度99.88％。
实施例3
(1)3-乙酰胺基-4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]苯甲酰胺(中间体I)的合成：
3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸100g，二氯甲烷100mL投入干燥的反应瓶中，搅拌下加入200mL氯化亚砜后，升温回流4h。减压蒸尽二氯甲烷溶剂和过量的氯化来砜后，往瓶中残物中依次投入二氯甲烷300mL，3-(4-甲基-1H-咪唑基)-5-三氟甲基苯胺125g，三乙胺108g，升温回流反应8h。反应结束后，蒸尽溶剂二氯甲烷，残液倒入300mL水中，析出黄色固体，抽滤，烘干得到产物204g，收率94.7％。
(2)4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H咪唑基)-5-三氟甲基苯基]-3-胍基苯甲酰胺盐(中间体II)的合成：
50％单氰胺水溶液45g，500mL乙醇及中间体I 200g投入反应瓶中，搅拌下小心加入30％稀硝酸245mL，20℃反应20h。反应结束，加入冰水300mL，搅拌冷冻至-5℃，保持2h，抽滤析出的黄色结晶性固体，冰水少量漂洗，烘干得到产物209g，收率90.9％。
(3)尼洛替尼的合成：
将氯化亚锡溶于无水乙醇中，再加入5g SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到锡含量为10％的介孔分子筛催化剂。
乙醇832mL，氢氧化钠48g，6g上述所制介孔分子筛催化剂，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮76g以及中间体II 208g投入反应瓶中，升温搅拌回流反应40h。反应结束，趁热抽滤，滤液冷却降温至0℃，析晶2h后，抽滤、水洗，得到尼洛替尼湿品。
尼洛替尼湿品投入3倍重量的乙醇中，搅拌，慢慢滴加35％盐酸至pH＝2～3，半小时后复测pH不变，升温溶清，加活性炭脱色，过滤，冷冻析晶，抽滤，烘干得到产物217g，收率95.2％，纯度99.90％。
实施例2通过钼含量为10％的介孔分子筛催化剂的使用以及实施例3通过锡含量为10％的介孔分子筛催化剂的使用能够将第三步反应的产物尼洛替尼收率提高到93％以上，从而显著提高整个合成路线的产物尼洛替尼总收率。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种尼洛替尼的高收率合成方法，其特征在于：以3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸作为起始原料，与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺经酰胺缩合反应得到中间体I，中间体I与单氰胺经加成反应得到中间体II，中间体II与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮经闭环反应得到尼洛替尼；
所述3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酸先与氯化亚砜反应生成3-乙酰胺基-4-甲基苯甲酰氯，再在三乙胺存在下与3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺发生酰胺缩合反应；
所述闭环反应的催化剂由氢氧化钠和介孔分子筛催化剂组成，两者质量比为5-10:1；
所述介孔分子筛催化剂由活性组分和载体构成，活性组分的含量占介孔分子筛催化剂总重量的10-20％，载体为SBA-15介孔分子筛，活性组分为钼或锡，其制备方法为：将钼酸铵溶于水中或将氯化亚锡溶于无水乙醇中，再加入SBA-15介孔分子筛，搅拌，烘箱干燥，马弗炉焙烧，得到介孔分子筛催化剂。
2.根据权利要求1所述的尼洛替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述酰胺缩合反应的反应溶剂为二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的尼洛替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述加成反应的反应溶剂为硝酸的乙醇溶液。
4.根据权利要求3所述的尼洛替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述硝酸为稀硝酸。
5.根据权利要求1所述的尼洛替尼的高收率合成方法，其特征在于：所述闭环反应的反应溶剂为乙醇。
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