CN114516870B - 一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三唑并六元氮杂环‑3‑胺类化合物及其制备方法和应用。本发明的三唑并六元氮杂环‑3‑胺类化合物将三唑并[4，3‑a]吡啶‑3‑胺类化合物与苯硼酸类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应获得，所述三唑并六元氮杂环‑3‑胺类化合物对肿瘤细胞具有一定的抗增殖活性，能够诱导肿瘤细胞凋亡。本发明的三唑并六元氮杂环‑3‑胺类化合物制备方法具有反应条件温和、反应快速高效和无需添加额外的氧化还原剂等优点，且绿色环保，价格低廉，方法简单、收率高，适用工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
三氮唑类化合物在医药、农药和化学化工等领域中有着广泛的应用。三唑环自身是一个含六电子的五原子体系，可构成富电子π共轭体系，同时包含咪唑和吡啶的配位特点。三唑环作为生物电子等排体，可代替咪唑、噁唑、吡唑和噻唑等基团用于设计开发新型药物，在改善化合物的生物活性方面有重要作用。[1，2，4]三唑并六元氮杂环-3-胺是三唑衍生物中具有代表性的一类，该类衍生物因其独特的生理活性得到了广泛关注。
三氮唑类化合物由于具有较好的生物活性，如抑菌、抗癌、消炎、抗病毒和抗癫痫等活性，在医药方面已显示具大的潜力。相关技术中，含[1，2，4]-三唑基团的药剂，如泊沙康唑对念珠菌、溶组织酵母菌和曲霉菌具有较高的抑制作用；伊曲康唑对暗色孢科真菌、孢子丝菌以及组织胞浆菌和芽生菌具有较好的抑制作用；伏立康唑对念珠菌、烟曲霉菌和溶组织酵母菌的具有较高的抑制活性；艾司唑仑、依替唑仑、利扎曲坦、氯瑞唑和曲唑酮为中枢神经系统活性药。但是[1，2，4]-三唑类化合物在抗癌中的应用相对较少，相关研究中[1，2，4]-三唑[3，4-b][1，3，4]噻二嗪化合物对肺癌细胞NCI-H460和乳腺癌细胞MCF7具有抑制作用，但是效果并不理想，因此，仍需寻求一种具有较好抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物，该化合物对肿瘤细胞具有一定的抗增殖活性。
本发明还提出一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的制备方法，该制备方法操作简便且安全性高。
本发明还提出一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的应用。
本发明的第一方面，提供一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物，包括式I所示结构的化合物；
其中：
式Ⅰ中R1、R2、R3、R4、R5和R6均独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷氧基和卤代烷基中的一种；
R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同。
本发明的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物，至少具有以下有益效果：
本发明的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物对肿瘤细胞具有一定的抗增殖活性，能够诱导肿瘤细胞凋亡，具有良好的潜在开发应用价值。
根据本发明的一些实施例，所述R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷氧基和卤代烷基中的一种。
根据本发明的一些实施例，所述R2选自氢、烷氧基、卤素原子和羟基中的一种；
根据本发明的一些实施例，所述R3选自氢和烷氧基中的一种；
根据本发明的一些实施例，所述R4、R5和R6均独立选自氢、烷基和烷氧基中的一种，R4、R5和R6相同或不同。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为C1～20烷基。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为C1～10烷基。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为甲基、乙基、丙基和丁基中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为C1～10烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为C1～5烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为甲氧基和乙氧基中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤素原子为溴原子和氟原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为C1～20卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为C1～10卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为单卤代烷氧基或多卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述多卤代烷氧基包括二卤代烷氧基、三卤代烷氧基或四卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为氟代烷氧基、氯代烷氧基、溴代烷氧基和碘代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为氟代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述氟代烷氧基为三氟甲氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为C1～20卤代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为C1～10卤代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为氟代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为三氟甲基。
根据本发明的一些实施例，所述式I所示结构的化合物选自如下式4a至4h所示任一结构：
本发明的第二方面，提供了上述三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物与式III所示结构的苯硼酸类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应，其中：
式Ⅱ和式Ⅲ中R1、R2、R3、R4、R5和R6均独立选自氢、羟基、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷氧基和卤代烷基中的一种；
式Ⅱ和式Ⅲ中R1、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同。
本发明的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的制备方法简单，反应条件温和、反应快速高效和无需添加额外的氧化还原剂，且绿色环保，价格低廉，方法简单、收率高，适用工业化生产。
根据本发明的一些实施例，所述反应中还加入了碱和配体。
根据本发明的一些实施例，所述碱为碳酸钾。
根据本发明的一些实施例，所述配体为X-Phos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，CAS号：564483-18-7)。
根据本发明的一些实施例，所述R1选自氢、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷氧基和卤代烷基中的一种。
根据本发明的一些实施例，所述R2选自氢、烷氧基、卤素原子和羟基中的一种。
根据本发明的一些实施例，所述R3选自氢和烷氧基中的一种。
根据本发明的一些实施例，所述R4、R5和R6均独立选自氢、烷基和烷氧基中的一种。
根据本发明的一些实施例，所述R4、R5和R6相同或不同。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为C1～20烷基。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为C1～10烷基。
根据本发明的一些实施例，所述烷基为甲基、乙基、丙基和丁基中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为C1～10烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为C1～5烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述烷氧基为甲氧基和乙氧基中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤素原子为溴原子和氟原子中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为C1～20卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为C1～10卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为单卤代烷氧基或多卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述多卤代烷氧基包括二卤代烷氧基、三卤代烷氧基或四卤代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为氟代烷氧基、氯代烷氧基、溴代烷氧基和碘代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷氧基为氟代烷氧基。
根据本发明的一些实施例，所述氟代烷氧基为三氟甲氧基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为C1～20卤代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为C1～10卤代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为氟代烷基、氯代烷基、溴代烷基和碘代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为氟代烷基。
根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基为三氟甲基。
根据本发明的一些实施例，所述苯硼酸类化合物包括对氟苯硼酸、对甲基苯硼酸、对甲氧基苯硼酸、对三氟甲基苯硼酸、对三氟甲氧基苯硼酸、3-氟-4-甲氧基苯硼酸、3-羟基-4-甲氧基苯硼酸和3,4,5-三甲氧基苯硼酸中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和水中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺和水。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂包括二甲基亚砜和水中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述催化剂包括钯盐。
根据本发明的一些实施例，所述催化剂包括醋酸钯。
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物、式III所示结构的苯硼酸类化合物和所述催化剂的摩尔比为1：1～5：0.01～0.3。
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物和式III所示结构的苯硼酸类化合物的摩尔比为1：1～3。
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物和式III所示结构的苯硼酸类化合物的摩尔比为1：1～1.5。
根据本发明的一些实施例，所述式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物和催化剂的摩尔比为1：0.01～0.1。
根据本发明的一些实施例，所述式III所示结构的苯硼酸类化合物和催化剂的摩尔比为1：0.01～0.3。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为110℃～130℃。
根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为120℃。
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为5h～24h。
根据本发明的一些实施例，所述反应的时间为10h。
根据本发明的一些实施例，所述三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物是采用电催化反应制备得到。
本发明的第三方面，提供了上述三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物在药物组合物中的应用。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物包括上述三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的盐，包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。
药学上可接受的盐，包括但不仅限于无机酸盐和有机酸盐中的至少一种。
其中，无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种。
有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料为药学领域常规的辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、甜味剂和香味剂中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述赋形剂包括水。
根据本发明的一些实施方式，所述填充剂包括淀粉和蔗糖中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述黏合剂包括纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述湿润剂包括甘油。
根据本发明的一些实施方式，所述崩解剂包括琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述吸收促进剂包括季铵化合物。
根据本发明的一些实施方式，所述表面活性剂包括十六烷醇。
根据本发明的一些实施方式，所述吸附载体包括高岭土和皂黏土中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为本领域常规的各种剂型。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液或混悬液。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
根据本发明的一些实施方式，所述药物的给药方式可以为本领域常规的给药方式，包括但不限于注射给药或口服给药。
根据本发明的一些实施方式，所述注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。
本发明的第四方面，提供了上述含三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例化合物3m核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例化合物3m核磁共振碳谱图。
图3为本发明实施例化合物3l核磁共振氢谱图。
图4为本发明实施例化合物3l核磁共振碳谱图。
图5为本发明实施例化合物4a核磁共振氢谱图。
图6为本发明实施例化合物4a核磁共振碳谱图。
图7为本发明实施例化合物4b核磁共振氢谱图。
图8为本发明实施例化合物4b核磁共振碳谱图。
图9为本发明实施例化合物4c核磁共振氢谱图。
图10为本发明实施例化合物4c核磁共振碳谱图。
图11为本发明实施例化合物4d核磁共振氢谱图。
图12为本发明实施例化合物4d核磁共振碳谱图。
图13为本发明实施例化合物4e核磁共振氢谱图。
图14为本发明实施例化合物4e核磁共振碳谱图。
图15为本发明实施例化合物4f核磁共振氢谱图。
图16为本发明实施例化合物4f核磁共振碳谱图。
图17为本发明实施例化合物4g核磁共振氢谱图。
图18为本发明实施例化合物4g核磁共振碳谱图。
图19为本发明实施例化合物4h核磁共振氢谱图。
图20为本发明实施例化合物4h核磁共振碳谱图。
图21为本发明实施例对照组(0μM)的流式细胞检测结果图。
图22为本发明实施例实验组(0.1μM)的流式细胞检测结果图。
图23为本发明实施例实验组(0.5μM)的流式细胞检测结果图。
图24为本发明实施例实验组(1μM)的流式细胞检测结果图。
图25为本发明实施例实验组(2μM)的流式细胞检测结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
在本发明的实施方式中5-溴-2-肼基吡啶的CAS号为77992-44-0；3，4，5-三甲氧基苯基异硫氰酸酯的CAS号为35967-24-9；四丁基碘化铵的CAS号为311-28-4；4-甲基苯基异硫氰酸酯的CAS号为622-59-3；对氟苯硼酸的CAS号为1765-93-1；醋酸钯的CAS号为3375-31-3；X-Phos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯)的CAS号为564483-18-7；N，N-二甲基甲酰胺的CAS号为2914-27-4；对甲基苯硼酸的CAS号为5720-05-8；对甲氧基苯硼酸的CAS号为5720-07-0；对三氟甲基苯硼酸的CAS号为128796-39-4；对三氟甲氧基苯硼酸的CAS号为139301-27-2；3-氟-4-甲氧基苯硼酸的CAS号为149507-26-6；3-羟基-4-甲氧基苯硼酸的CAS号为622864-48-6；3,4,5-三甲氧基苯硼酸的CAS号为182163-96-8。
其余所用试剂或仪器未标明生产厂商的，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
在本发明的实施方式中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术和条件，或者按照产品说明书进行。
下面实施例1至7中使用的6-溴-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺(3m)原料，结构式为：
可通过如下方法制备得到：
取40mL反应管，加入5-溴-2-肼基吡啶(94.0mg，0.50mmol)、3，4，5-三甲氧基苯基异硫氰酸酯(135.2mg，0.6mmol)、四丁基碘化铵(9.2mg，0.025mmol)、碳酸钾(34.6mg，0.25mmol)和乙腈5mL，以碳棒(Ф＝6mm)作为阳极，铂片(长10mm×宽10mm)作为阴极，在25℃和10mA恒流反应5h。反应结束后经减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，收率为76％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.84(s,1H),7.62(d,J＝9.7Hz,1H),7.36(dd,J＝9.7,1.2Hz,1H),7.07(s,2H),3.79(s,6H),3.62(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.1,144.5,144.1,136.7,131.8,130.0,122.9,116.3,106.4,94.5,60.2,55.7.
HR-ESI-MS for C15H15BrN4O3([M+H]+)Calcd:379.0400；Found:379.0398.
所得产品3m的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图1和图2所示。
下面实施例8中使用的6-溴-N-(对甲苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺(3l)原料，结构式为：
可通过如下方法制备得到：
取40mL反应管，加入5-溴-2-肼基吡啶(94.0mg，0.50mmol)、4-甲基苯基异硫氰酸酯(89.5mg，0.6mmol)、四丁基碘化铵(9.2mg，0.025mmol)、碳酸钾(34.6mg，0.25mmol)和乙腈5mL，以碳棒(Ф＝6mm)作为阳极，铂片(长10mm×宽10mm)作为阴极，在25℃和10mA恒流反应5h。反应结束后经抽滤固液分离，滤饼水洗干燥得产品。母液减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品，合并产品，收率为82％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.74(s,1H),7.60–7.53(m,3H),7.28(d,J＝9.6Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ145.1,144.3,138.9,129.3,129.0,129.0,122.9,116.8,116.6,105.8,20.4.
HR-ESI-MS for C13H11BrN4([M+H]+)Calcd:303.0240；Found:303.0238.
所得产品3l的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图3和图4所示。
实施例1
本实施例制备了如式4a所示的6-(4-氟苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、对氟苯硼酸(90.9mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4a(110.4mg，0.28mmol)，收率为56％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.72(s,1H),7.79(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(dd,J＝9.6,1.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,2H),3.80(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ162.2(C-F,1JC-F＝245.4Hz),153.2,145.1(C-F,2JC-F＝15.2Hz),137.1,132.5(C-F,4JC-F＝2.8Hz),131.6,128.7(C-F,3JC-F＝8.3Hz),126.7,124.2,119.4,116.1(C-F,2JC-F＝21.6Hz),115.6,94.4,60.2,55.8.
HR-ESI-MS for C21H19FN4O3([M+H]+)Calcd:395.1514；Found:395.1509.
所得产品4a的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图5和图6所示。
实施例2
本实施例制备了如式4b所示的6-(对甲苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、对甲基苯硼酸(88.4mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4b(158.1mg，0.41mmol)，收率为81％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.70(s,1H),7.68–7.62(m,3H),7.58(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(s,2H),3.81(s,6H),3.63(s,3H),2.36(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.1,145.2,144.9,137.6,137.2,133.0,131.6,129.7,126.6,126.3,125.0,118.8,115.5,94.4,60.2,55.7,20.
HR-ESI-MS for C22H22N4O3([M+H]+)Calcd:391.1765；Found:391.1761.
所得产品4b的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图7和图8所示。
实施例3
本实施例制备了如式4c所示的6-(4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、对甲氧基苯硼酸(98.8mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4c(103.6mg，0.26mmol)，收率为51％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.66(s,1H),7.71–7.65(m,3H),7.58(dd,J＝9.7,1.3Hz,1H),7.12–7.08(m,4H),3.82(s,3H),3.80(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ159.4,153.1,145.1,144.8,137.2,131.5,128.2,127.7,126.7,124.9,118.3,115.5,114.6,94.3,60.2,55.7,55.3.
HR-ESI-MS for C22H22N4O4([M+H]+)Calcd:407.1714；Found:407.1708.
所得产品4c的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图9和图10所示。
实施例4
本实施例制备了如式4d所示的6-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、对三氟甲基苯硼酸(123.5mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4d(151.1mg，0.34mmol)，收率为68％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.88(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(s,2H),3.81(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.2,145.1(C-F,3JC-F＝3.0Hz),140.1,137.0,131.6,128.4(C-F,2JC-F＝31.9Hz),127.3,126.2,126.1(C-F,3JC-F＝3.6Hz),124.3(C-F,1JC-F＝272.4Hz),123.5,120.7,115.8,94.4,60.2,55.8.
HR-ESI-MS for C22H19F3N4O3([M+H]+)Calcd:445.1482；Found:445.1477.
所得产品4d的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图11和图12所示。
实施例5
本实施例制备了如式4e所示的6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、对三氟甲氧基苯硼酸(133.9mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4e(142.7mg，0.31mmol)，收率为62％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.77(s,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(s,2H),3.80(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.2,148.2,145.1,145.0,137.1,135.5,131.6,128.5,126.5,123.8,121.8,120.1(C-F,1JC-F＝257.2Hz),120.0,115.7,94.4,60.2,55.8.
HR-ESI-MSfor C22H19F3N4O4([M+H]+)Calcd:461.1431；Found:461.1425.
所得产品4e的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图13和图14所示。
实施例6
本实施例制备了如式4f所示的6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、3-氟-4-甲氧基苯硼酸(110.5mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4f(137.9mg，0.33mmol)，收率为65％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.75(s,1H),7.70–7.62(m,3H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,2H),3.90(s,3H),3.81(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.1,151.8(C-F,1JC-F＝243.9Hz),147.2(C-F,3JC-F＝10.7Hz),144.9(C-F,4JC-F＝3.9Hz),137.0,131.6,128.7(C-F,3JC-F＝6.8Hz),126.9,123.9,122.8(C-F,4JC-F＝2.6Hz),119.1,115.3,114.4,114.0(C-F,2JC-F＝19.2Hz),94.4,60.2,56.2,55.8.
HR-ESI-MS for C22H21FN4O4([M+H]+)Calcd:425.1620；Found:425.1613.
所得产品4f的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图15和图16所示。
实施例7
本实施例制备了如式4g所示的6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺化合物，反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3m(189.6mg，0.50mmol)、3-羟基-4-甲氧基苯硼酸(109.2mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4g(154.2mg，0.37mmol)，收率为73％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(d,J＝10.3Hz,2H),8.63(s,1H),7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(d,J＝9.6Hz,1H),7.18–7.10(m,4H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.80(s,6H),3.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.2,148.0,147.0,145.1,144.8,137.2,131.5,128.7,126.7,125.1,118.2,117.6,115.4,113.6,112.5,94.3,60.2,55.8.
HR-ESI-MS for C22H22N4O5([M+H]+)Calcd:423.1663；Found:423.1657.
所得产品4g的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图17和图18所示。
实施例8
本实施例制备了如式4h所示的N-(对甲苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺化合物,反应过程如下所示：
具体制备过程为：
取50mL反应管，加入化合物3l(151.6mg，0.50mmol)、3，4，5-三甲氧基苯硼酸(137.8mg，0.65mmol)、醋酸钯(11.2mg，0.05mmol)、X-Phos(47.7mg，0.1mmol)、碳酸钾(103.7mg，0.75mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和水(1mL)，在氮气保护下，120℃加热回流反应10h。反应结束后加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取三次，每次20mL，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析得到产品4h(121.0mg，0.31mmol)，收率为62％。
所得产品的表征数据为：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.62(s,1H),7.69–7.61(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,2H),3.89(s,6H),3.71(s,3H),2.26(s,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ153.4,145.4,145.0,138.6,137.7,131.9,129.4,127.1,125.3,119.4,116.7,115.3,104.4,60.2,56.2,20.3.
HR-ESI-MS for C22H22N4O3([M+H]+)Calcd:391.1765；Found:391.1762.
所得产品4h的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图如图19和图20所示。
效果例1
为了研究上述实施例1-8合成的化合物4a至4h是否具有抗肿瘤活性，用化合物4a至4h分别测试对MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(人肺腺癌细胞)和HeLa(人宫颈癌细胞)三种肿瘤细胞的抗增殖活性(IC50值)，测试结果如表1所示。
其中，化合物4a-4g的结构通式和4h的结构式如下所示：
表1：化合物4a-4h对三种肿瘤细胞抗增殖活性实验结果
从表1中可以看出，化合物4b、化合物4c和化合物4g表现出了较强的抗肿瘤细胞增殖活性，其中化合物4b的抗肿瘤细胞增殖活性最高，对HeLa细胞的抗增殖效果与秋水仙碱相当，其它化合物均表现出不同程度的抗肿瘤活性，可见本发明的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物对肿瘤细胞具有一定的抗增殖潜力。
效果例2
为了研究化合物4b是否诱导细胞凋亡，使用不同浓度化合物4b(0μM、0.1μM、0.5μM、1μM和2μM)处理HeLa细胞24小时，其中对照组中化合物4b的浓度为0μM，用流式细胞术检测HeLa细胞凋亡，结果如图21-25所示。
其中，Q1：左上象限为(Annexin V-/PI+)，即没有细胞膜的细胞碎片，或者其他原因导致的死亡细胞；
Q2：左下象限为正常活细胞(Annexin V-/PI-)；
Q3：右上象限为晚期凋亡细胞(Annexin V+/PI+)；
Q4：右下象限为早期凋亡细胞(Annexin V+/PI-)。
从图21-25中可以看出，与对照组(0μM)相比，化合物4b处理后的实验组(0.1μM、0.5μM、1μM和2μM)凋亡细胞的比例显著增加，即Q2和Q3区域的凋亡细胞比例增加；其中用化合物4b处理后，0.1μM、0.5μM、1μM和2μM实验组的凋亡细胞比例分别为13.21％、33.43％、44.90％和71.90％。结果表明，化合物4b以剂量依赖性的方式诱导HeLa细胞凋亡。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (9)
1.一种三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物，其特征在于，为式I所示结构的化合物；
其中：
式Ⅰ中R1选自氟原子、甲基、甲氧基、氟代甲基、三氟甲氧基中的一种；
所述R2选自氢、氟原子、羟基、甲氧基中的一种；
所述R3选自氢和甲氧基中的一种；
所述R4选自氢和甲氧基中的一种；
所述R5选自甲基和甲氧基中的一种；
所述R6选自氢和甲氧基中的一种。
2.根据权利要求1所述的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物，其特征在于，所述式I所示结构的化合物选自如下式4a至4h所示任一结构：
3.一种如权利要求1或2所述的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物与式III所示结构的苯硼酸类化合物在催化剂和溶剂存在下进行反应，其中：
式Ⅱ中所述R4选自氢和甲氧基中的一种；
所述R5选自甲基和甲氧基中的一种；
所述R6选自氢和甲氧基中的一种；
式Ⅲ中R1选自氟原子、甲基、甲氧基、氟代甲基、三氟甲氧基中的一种；
所述R2选自氢、氟原子、羟基、甲氧基中的一种；
所述R3选自氢和甲氧基中的一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺和水中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为钯盐。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示结构的三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺类化合物、所述式III所示结构的苯硼酸类化合物和所述催化剂的摩尔比为1：1~5：0.01~0.3。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为110℃~120℃，所述的反应时间为5h~24h。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的三唑并六元氮杂环-3-胺类化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种如权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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