CZ133696A3 - Novel taxoids, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových taxoidů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které jako účinnou látku obsahují ebsahují tyto taxoidy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou nové taxoidy obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená arvlovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující l až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů,

R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,

Rj znamená ber.zoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R2 znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z mno žinv zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy , dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkově atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy) , cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 členů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícící po 1 až 4 uhlíkových atomech, a

Rj.znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až S uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloaIkylovou skupinu obsahující 7 až 1 1 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsc^u připadne substituovány jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- případně substituovanou arvlovou skupinu, přičemž platí, že R^ neznamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo

- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 členů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahu4 . __________ jícími po 1 až 4 uhlíkových atomech. ------Výhodně jsou arylovými skupinami ve významu obecných symbolu Ar a fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny, které jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifLucrmethoxy-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny,a že nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu.

Výhodně jsou heterocyklickými skupinami ve významu obecných symbolů Ar a R-j aromatické heterocyklické skupiny mající 5 členů a obsahující jeden nebo několik stejných nebo různých atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, případně substituované jedním ne bo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminoskupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acy lovy zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy ve své alkoxy-části, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupi· nu, karbamoylovou skupinu, alkyIkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy.

Obecný symbol Ar zejména znamená fenylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu, které jsou případně substi tuovány jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupi nu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a triiluormethylovou skupinu a obecný symbol R^ zejména znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylaminoskupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonvlamino-skupinu a triiluormethylovou skupinu.

Také zejména Ar znamená fenylovou skupinu případně substituovanou atomem chloru nebo atomem fluoru nebo alkylovou skupinou (methylovou skupinou), alkoxy-skupinou (methoxy-skupinou), dialkylamino-skupinou (dimethylamino-skupinou) acylamino-skupinou ' Cacétylamino-skupinou) nebo alko-xyka-rbonylamino-skupinou (terc.butoxykarbonylamino-skupinou) nebo 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.

Dále jsou zajímavé sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu a R znamená benzoylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu a R^ znamena re nylovou skupinu substituovanou atomem halogenu.

Nové taxoidy obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny esterifikací sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém Ar a R^ mají výše uvedené významy a bud R_, znamená atom vodíku a R_ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce nebo R. a R_ soolečně tvoří 5- nebo β-členný nasvcený heterocykl, znamená alkanovlovou skupinu (acetylovou skupinu), alkoxyacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu) ne bo alkylovou skupinu (methylovou skupinu) nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za použití kyseliny obecného vzorce III

R-j-CO-OK (i r i) ···—........ve kterém Ry má-výše--u-vedený-význam,. nebo za použití aktiv ního derivátu této kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém Ar, R_JZ R^, R_d, R₅ a G₁ mají výše uvedené významy přičemž nahrazením ochranné skupiny R^ v případě, že R^ zna mená atom vodíku, nebo také R^ a R^ v případě, že R_d a R^ tvoří společně 5- nebo β-členný nasycený heterocykl, a případně ochranné skupiny atomy vodíku se získá sloučenina obecného vzorce I, přičemž se případně podle významů obecných symbolů R^, R^ a R„ postupuje přes sloučeninu obecného vzorce V

ve kterém Ar a R mají výše uvedené významy, který se acyluj za použití benzoylchloridu_rthenoyIchloridu nebo furoylchloridu nebo sloučeniny obecného vzorce VI

R₂-O-CO-X (VI) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo skupinu -0-R₂ ^ne!=>o skupinu —o—co—o—r₂.

V případě, že R₄ znamená atom vodíku, potom R^ výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, (beta-trimethylsíLylethoxy)methylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu.

V případě, že R₄ a R^ společně tvoří heterocykl, potom je výhodně tímto heterocyklem oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gem-disubstituován v poloze

2.

Výhodně znamená acetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu nebo alkoxyacetylovou skupinu.

Esterifikace sloučeniny obecného vzorce II muže být provedena reakcí sloučeniny obecného vzorce III, výhodně ve formě halogenidu, jakým je chlorid, se sloučeninou obecného vzorce II, který byl předběžně metalován. Tato metalace se obecně provádí za použití alkylidu alkalického kovu, jakým je butyllithium, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether, jako například tetrahydrofuran, při teplotě nižší než -50 °C, výhodně při teplotě blízké -78 °C. Esterifikace se obecně provádí při téže teplotě a ve stejném rozpouštědle.

Podle povahy ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce IV muže být jejich nahrazení atomy vodíky provedeno následujícím způsobem:

1-) -vpřípadě, že znamená atom vodíku, R^ má výše--------uvedený význam a G^ znamená alkanoylovou skupinu (acetylovou skupinu), alkoxyacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu), alkyiovou skupinu (methylovou skupinu), potom může být nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provedeno reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou octovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluormethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou) použitou samotnou nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleného z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10 a 60 °C

2) V příoadě, že R, a R- tvoří soolečně 5- nebo 6-členný nasycený heterocykl a zejména oxazolidinový kruh obecného vzorce VII

ve kterém R^ má výše uvedený význam a Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkyiovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo arylovou skupinu výhodně znamenající fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R? znamená atom vodíku nebo také Rg a R? tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, a Gj znamená alkanoylovou skupinu (acetylovou skupinu), alkoxyacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu) nebo alkylovou skupinu, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku může provést v závislosti na významech obecných symbolů R^, Rg a Ry následujícím způsobem:

a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu a Rg a R^, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu (benzylovou skupinu) nebo arylovou skupinu (fenylovou skupinu) nebo také R- znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupínu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R? znamená atom vodíku nebo také Rg a R? společné tvoří 4- až 7členný kruh,potom se reakcí sloučeniny vzorce IV s minerální nebo organickou kyselinou případně v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, získá sloučenina obecného vzorce V, která se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce VI. Výhodné se na sloučeninu obecného vzorce IV působí kyselinou mravenčí při teplotě blízké 20 °C. Výhodně se acylace sloučeniny obecného vzorce V za použití sloučeniny obecného vzorce VI provádí v organickém rozpouštědle inertního charakteru zvoleném z množiny zahrnující estery, jako například ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jako například dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

1

b) V případě, -že -Rpznamená ben.zoyLa.vou skupinunebo skupinu R₂-O-CO-, ve které R₂ má výše uvedený význam, Rg znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech a R? znamená atom vodíku, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí v přítomnosti minerální kyseliny (kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny octové, kyseliny m&thansulfonové, kyseliny triíluormethansulfonovové, kyseliny p-toluensulfonové) použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkohoLy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky při teplotě mezi -10 a 60 °C, výhodně mezi 15 a 30 °C. Uvedená kyselina může být použita v katalytickém nebo stschiometrickém množství.

3) V případě, že Gj znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a R_ mají významy definované v odstavci 1), potom se provede nejdříve nahrazení ochranné skupiny Rg atomem vodíku, přičemž se pracuje za kyselých podmínek popsaných ve výše uvedeném odstavci 1), načež se případné nahradí ochranná skupina Gj atomem vodíku v alkalickém prostředí nebo působením haloge.nidu zinku za podmínek, které neatakují zbytek molekuly. Obecně se uvedené alkalické zpracování provádí působením amoniaku ve vodně-alkoholickém prostředí nebo hydrazinu v alkoholickém prostředí při teplotě blízké 20 °C. Obecně se působení haloge.nidu zinku, výhodně jodidu zinečnatého, provádí v methanolu při teplotě blízké 20 °C.

4) V případě, že Gj znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a Rg mají významy uvedené ve výše uvedeném odstavci 2a), potom se případně provede nahrazení ochranné skupiny Gj v alkalickém prostředí nebo působením nalogenidu zinečnatého za podmínek popsaných ve výše uvedeném odstavci 3), načež se získaná sloučenina obecného vzorce V zpracuje za acylač12 '•nich-podmínek popsaných ve výše - uvedeném odstavci 2a).

5) V případě, že G^ znamená alkoxyacetylovou skupinu a a Rg mají výše uvedené významy v odstavci 2b), potom se případně provede nahrazení ochranné skupiny Gj v alkalickém prostředí nebo působením halogenidu zinečnatého za podmínek popsaných ve výše uvedeném odstavci 3), načež se získaný produkt zpracuje za podmínek popsaných ve výše uvedeném odstavci 2b). *

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány elektro lytickou redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII

ve kterém Ar, R^ a R^ mají výše uvedené významy, Rg má výše uvedený význam a může navíc znamenat atom vodíku, G' j znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu (acetylovou skupinu), alkoxyacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu) nebo alkylovou skupinu (methylovou skupinu) nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, podle následující rovnice

3

.¾

přičemž platí, že když π je rovno 2, potom je produktem štěpení benzaldehyd, zatímco, když je n rovno 4, potom je produktem štěpení benzylalkohol, a případným následným zavedením ochranných skupin hydroxy-funkcí definovaných skupinami -ORg a -O-G'j za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.

a)

b)

Elektrolytická redukce sloučeniny obecného vzorce VIII se provádí v elektrolyzéru obsahujícím nosný katolyt, ve kterém je rozpuštěn produkt obecného vzorce VIII v koncentraci mezi 0,1 g/1 a koncentrací odpovídající koncentraci nasyceného rozzoku sloučeniny obecného vzorce VIII.

Výhodně se uvedená elektrolytická redukce provádí v elektrolyzéru s membránou.

V rámci výhodného provedení vynálezu se elektrolytická redukce provádí v elektrolyzéru obsahujícím katodu, katodový prostor, separační membránu, anodový prostor a anodu, které mají následující charakteristiky:

katoda je zvořena hladinou rtutí,.

katodový prostor obsahuje katolyt, který je tvořen roztokem sloučeniny obecného vzorce VIII v organickém prostředí,

c) -.........separační membrána-je tvořena porézním materiálem,....................

jakým je deska, plást nebo svíčka ze skleněné frity nebo z porcelánu nebo je tvořena iontoměničovou membránou, výhodně kationtoměničovou membránou,

d) anodový prostor obsahuje anolyt tvořený výhodně stejným rozpouštědlem nebo stejnou směsí rozpouštědel a stejným nosným elektrolytem, jaké jsou použity v katodovém prostoru, a

e) arťSda je tvořena materiálem vodícím elektrický proud, jehož povaha nemá zásadní význam pro provedení uvedeného způsobu.

Obecně je anoda obvykle tvořena materiálem vodícím elektrický proud, který je stálý za podmínek elektrolýzy a kterým je například leštěná platina, která je buď kompaktní nebo nanesena na vodivém nosiči, grafit nebo skelný uhlík.

Nosný elektrolyt je tvořen kvartérní amoniovou solí, jakou je například tetraethylamoniumacetát nebo tetraethylamoniumtetrafluorborát nebo jejich směsi, a která je rozpustná v použitém rozpouštědle nebo v použité směsi rozpouštědel.

Obecně se používají rozpouštědla, která snadno rozpouštějí sloučeniny obecných vzorců II a VIII a která kladou malý elektrický odpor, jakými jsou alkoholy, jako například methanol, nitrily, jako například acetonitril, nebo amidy, jako dimethylformamid.

Hodnota pH musí být slučitelná sé stabilitou substrátu. Prostředí může být pufrováno přidáním slabé kyseliny, jakou je kyselina octová, v ekvimolární koncentraci s kvartérním amoniumacetátem.

Při výhodném provedení uvedeného způsobu se anoda, katoda a separační membrána nacházejí v paralelních horizon1 5 tálních-rovinách-,--přičemž katoda je .tvořena ..hladinou-rtuti.

Teplota elektrolyzérové lázně se obecně pohybuje mez 0 a 30 °C.

Elektrolýza se provádí při regulovaném potenciálu, který se může pohybovat mezi -1,90 a -2,10 V vzhledem k nasycené referenční kalomelové elektrodě.

Roztok musí být odvzdušněn probubláváním inertním plynem, jakým je argon po dobu desítky minut před započetím elektrolýzy, přičemž po celou dobu elektrolýzy se udržuje nad elektrolyzérovou lázní inertní atmosféra.

Sloučenina obecného vzorce VIII může být získána následujícím způsobem:

1) působením halogenidu alkalického kovu (chloridu sodného, fluoridu draselného) nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) nebo kvartérní amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce IX

ve kterém Ar, R^, R^ a G'₁ mají výše uvedené významy a má výše uvedený význam a může navíc znamenat acom vodíku.

Q^-_cng _{se rea};_<cg provádXv^órgahičkém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril), použitém samostatně nebo ve směsi při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce IX může být získána působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid nebo :N-fenyltrifLuormethansulfonimid, na taxoid obecného vzorce X

ve kterém Ar, R₁, R^ a G'_] mají výše uvedené významy a R₅ má výše uvedený význam.

Obecně se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.

Taxoid obecného vzorce X, ve kterém G'^ znamená atom vodíku, acetylovcu skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, může být získán ze sloučeniny obecného

7 vzorce XI

OCOC₆H₅ ve kterém Ar, R₁ a R^ mají výše uvedené významy, R<- má výše uvedený význam a G'znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu nebo ochrannou sku pinu hydroxy-funkce a Q’znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce, nahrazením ochranné skupiny G'a případně G'^ atomy vodíku.

Skupinami G'^ a G^, ^v případě že znamenají ochrannou skupinu hydroxv-funkce, jsou výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonyiová skupina, trialkylsiiylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, aikyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, přičemž v posledně uvedených silylových skupinách alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a arylovýmí zbytky jsou výhodně fenylové zbytky.

V případě, žeG'j a G^ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C, nebo použitím minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.

V případě, že G'2 znamená silylovanou skupinu a G/ znamená alkanoylovou.skupinu (acetylovou skupinu), alkoxvacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu) nebo alkylovou skupinu (methylovou skupinu), potom se nahrazení ochranné skupiny G'atomem vodíku múze provést za použití například plynného chlorovodíku v ethanolickém roztoku při teplotě blízké 0 °C nebo působením komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethylaminu nebo komplexu kyseliny fluorovodíkové a pyridinu v organickém rozpouštědle, jakým je dichlormethan, tetrahydrofuran nebo acetonitril, při teplotě blízké 20 °C a za podmínek, které neatakují zbytek molekuly.

V případě, že R_d a R^ tvoří společně oxazolidinový kruh obecného vzorce VII, ve kterém Rg znamená atom vodíku a R₇ znamená substituovanou fenylovou skupinu, potom zpracování v kyselém prostředí vede k produktu obecného vzorce X, ve kterém R^ a Rg každý znamená atom vodíku. Je tedy nezbytné selektivně chránit hydroxy-funkci skupinou -O-Rg ve sloučenině obecného vzorce X, výhodně ve formě silylované skupiny a to ještě před přípravou sloučeniny obecného vzorce IX.

Sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém G'j znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, může být získána za podmínek popsaných v evropských patentech EP 0 336 840 a EP 336 841 a v mezinárodní přihlášce PCT/WO 9209539 esterifikací baccatinu III nebo 1Q-desacetylbaccatinu III, jejichž hydroxy-funkce v poloze 7 resp. 10 jsou chráněny, přičemž platí, že ta

-účelem získání sloučeniny obecného vzorce XI, ve kterém G^ znamená alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu je nezbytné předběžně uvést v reakci 1O-desacetylbaccatin III chráněný v poloze 7, výhodně silylovanou skupinou, s halogenidem kyseliny alkoxyoctové nebo s alkylhalogenidem.

Obecně se zavedení alkoxyacetvlové skupiny provádí tak, že se 1O-desacetylbaccatin III chráněný v poloze 7 uve de v reakci s halogenidem kyseliny alkoxyoctové v bázickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplotě blízké 20 °C.

Obecně se zavedení alkylové skupiny provádí reakcí 1O-desacetylbaccatinu III chráněného v poloze 7 a metálováněho v poloze 10,například hydridem alkalického kovu (hydridem sodným) nebo alkylidem kovu (butyllithiem), s alkylhaiogenidem2) Esteriřikací sloučeniny obecného vzorce XII

ve kterém má výše uvedený význam, za použití kyseliny obecného vzorce XIII

''ňJ

Ar V OH (XIII)

O-R_s ve kterém Ar, , R₄ a Rg mají výše uvedené významy, nebo derivátu této kyseliny.

Uvedená esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce XIII může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimidu, reaktivního karbonátu) a aktivačního činidla (aminopyridinu) v organickém rozpouštědle (ether, ester, keton, nitril, alifatický uhlovodík, halogenovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík) při teplotě mezi -10 a 90 °C.

Tato esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce XIII ve formě anhydridu v přítomnos ti aktivačního činidla (aminopyridinu) v organickém rozpouštědle (ether, ester, keton, nitril, alifatický uhlovodík, halogenovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík) při teplotě mezi 0 a 90 °C.

Uvedená esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce XIII ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in sítu, v přítomnosti báze (terč árního alifatického aminu) v organickém rozpouštědle (echer, ester, keton, nitril, alifatický uhlovodík, halogenovaný alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík) při teplotě mezi

O a 80 °C. “ .........' ............

Sloučenina obecného vzorce XII může být získána působením halogenidu alkalického kovu (chloridu sodného, fluoridu draselného) nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) nebo kvartérní amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu na sloučeninu obecného vzorce XIV

ve kterém G₁ má výše uvedený význam.

Obecně se uvedená reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril) a použitém samostatně nebo ve směsi při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce XIV, ve kterém G^ znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu (acetylovou skupinu), alkoxyacetylovou skupinu (methoxyacetylovou skupinu) nebo alkylovou skupinu (methylovou skupinu), může být získána působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové,jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifLuormethansuifonimid, na^.baccatin III nebo 1O-desacetylbaocatin III, které mohou být extrahovány známými způsoby z listů tisu (Taxus baocata), a následným případným zavedením ochranné skupiny do polohy 10, přičemž platí, že za účelem získání sloučeniny obecného vzorce

XIV, ve kterém G^ znamená alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, je nezbytné předběžně uvést v reakci 1O-desacetylbaccatin III chráněný v poloze 7, výhodně silylovou skupinou, s halogenidem kyseliny alkoxyoctové nebo s alkylhalogenidem.

Obecně se reakce derivátu kyseliny trifluormethansulfonové provádí v -inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.

Obecně se zavedení alkoxyacetylové skupiny provádí reakcí 10-desacetylbaccatinu III, chráněného v poloze 7, s ha logenidem kyseliny alkoxyoctové v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplotě blízké 20 °C.

Obecně se zavedení alkylové skupiny provádí reakcí 1O-desacetylbaccatinu III, chráněného v poloze 7 a metalovaného v poloze 10, například za použití hydridu alkalického kovu (hydridu sodného) nebo alkylidu kovu (butyllithia), s alkylhalogenidem.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vvná lezu získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce XV

XV) ve kterém Ar, Rp R^, S. a G₁ mají výše uvedené významy a G2 znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, zvolenou výhod ně z množiny zahrnující trialkylsilylovou skupinu, dialkylarylsilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou skupinu, přičemž v uvedených silylových skupi nach alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a arylo vými zbytky jsou výhodně fenylové zbytky, za použití kyselí ny obecného vzorce III za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI

Ar (XVI)

HO ocor₃ ococh₃

R

G,-0 _A 9 OH

Ar

O

HO : H (XVII) ocor₃ ococh₃

která se.....působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, převede na sloučeninu obecného vzorce XVIII

(XVIII) ve kterém Ar, R_], R^, R₄, R^ a G₁ mají výše uvedené významy, přičemž nahrazením ochranných skupin reprezentovaných R^ nebo

R„ a R„ atomy vodíku se získá sloučenina obecného vzorce 4 □

XIX

(XIX) ve kterém Ar, Rj, R^ a G₁ mají výše uvedené významy, která se působením halogenidu alkalického kovu (chloridu sodného, fluoridu draselného, chloridu sodného) nebo azidu alkalického kovu (az^idu sodného) nebo kvartérní amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která muže být převedena na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.

Esterifikace sloučeniny obecného vzorce XV.pomocí kyseliny obecného vzorce III se provádí za podmínek popsaných pro esterifikaci sloučeniny obecného vzorce II kyselinou obecného vzorce III v předcházející části popisu.

Nahrazení ochranné skupiny G₂ atomem vodíku se obecně provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI kyselinou fluorovodíkovou nebo kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti organické báze, jakou je pyridin nebo terciární alifatický amin, v organickém rozpouštědle, jakým je ether (tetrahydrofuran) nebo nitril (acetonitril) .

Převedení sloučeniny obecného vzorce XVII na sloučeninu obecného vzorce XVIII se provádí za podmínek popsaných v předcházející části popisu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IX ze sloučeniny obecného vzorce X.

Nahrazení ochranných skupin reprezentovaných R^ nebo R^ a R^ se provádí za podmínek, které byly popsány v předcházející části popisu pro nahrazení ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce IV.

Převedení sloučeniny obecného vzorce XIX na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, se provádí za podmínek popsaných v předcházející části popisu pro převedení sloučeniny obecného vzorce IX na.sloučeninu obecného vzorce VIII.

Případné nahrazení skupiny R sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkanoylovou skupinu, aLkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, atomem vodíku může být provedeno za podmínek popsaných v předcházející části popisu pro nahrazení ochranných skupin sloučeniny obecného vzorce IV atomy vodíku.

Sloučenina obecného vzorce XV může být získána za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 94/20484._

Nové sloučeniny obecného vzorce I získané provedením způsobů podle vynálezu mohou být přečištěny známými metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I mají pozoruhodné biologické vlastnosti.

Měření jejich biologické účinnosti in vitro se provádí za použití tubulinu extrahovaného z prasečího mozku metodou M.L.Shelanski-ho a kol. popsanou v Proč.Nati.Acad.Sci. USA,70, 765-768 (1973). Studium depolymerace mikrotubulí v tubulinu se provádí metodou G.Chauviěre-a a kol. popsanou v C.R.Acad.Sci.,293, ser.II,501-503(1981). Při této studii bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou alespoň stejně tak účinné jako taxol nebo Taxoter.

In vivo bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné u myší s naroubovaným melanomem B16 v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání, přičemž jsou tyto sloučeniny účinné i vůči ostatním tekutým nebo pevným nádorům.

Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují účinnost vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči Taxolu nebo Taxoteru . Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr (genu globální rezistence vůči účinným látkám) . Globální rezistence vůči účinným látkám je termín, který se obvykle vztahuje k rezistenci nádoru vůči účinným látkám s rozdílnou chemickou strukturou a s různým mechanismem účinku. Taxoidy jsou obecně známé tím, že jsou výraznou měrou rozpoznány experimentálními nádory, jako například P338/ DOX, což je buněčná řada vybraná pro svou rezistenci vůči doxorubicinu (DOX) a exprimující uvedený gen mdr 1.

V následující části popisu bude vynález blíže objas27 něn pomocí příkladu jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 91,5 mg (2R, 3S)-4alfa,1Qbeta-diacetoxy2alfa-(4-fluorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 0,2 cm^ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 12,5 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 32 mg di-terc.butyldikarbonátu v 0,1 cnP dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 22 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 0,5 cm^ destilované vody a 5 cm^ dichlormethanu. Vodná fáze se extrahuje 0,5 cn? dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 99,2 mg žlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní 'chromatografií na 6 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgel 60F254,Merck, tlouštíka vrstvy 0,25 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 9:98, přičemž se eluce provádí dvakrát. Po eluci zóny odpovídající požadovanému produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 a odpaření eluátu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 32,7 mg 4alfa,

1Obeta-diacetoxy-2alfa(4-fluorbenzoyloxy)-5beca,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-I 3alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamíno-2-hydroxy-3-fenyIpropionátu s konfigurací (2R,3S! ve formě bílého křehkého pro28 duktu, který má následující charakteristiky: ...... ................

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny v pp)

1,28 (s, 3H : -CH3 v I6retol7) ; 1,30 s, 9H : C(CH3)3] ; 1,37 (mt, 1H : -fí v 7) ; 1,58 (s, 3H : -CH3 v 16retol7) 1,68 a 2,25 (t a m, 1H kaáfý _: Cfí₂ Qklcprxan; ) ; 1,87 (s, 3H : -CH3 v 18) ; 2,12 a 2,47 (d a td, 1H ka|iý : -CH₂ ^v 6) ; 2,22 (s, 3H : -COCH3 v 10) ; 2,22 et 2,40 (m, 1H kaž# : -CH2 ⁷ 14) ; 2,38 (s, 3H : -COCHj v 4) ; 3,26 (s sir., 1H : -OH v 2’) ; 4,05 a 4,30 (d, 1H kaž# : -Cífc- ⁷ 20) ; 4,10 (d, 1H : -H v 3) ; 4,64 (s šir., 1H : -H v 2j ; 4,75 (d, 1H -fí v 5) ; 5,30 (d, šir.,, 1H : -fí. v 3') ; 5,31 (d, 1H : -CONfí-) ; 5,65 (d. lh : -fí en 2) ; 6,29 (t šir. , 1H : -fí v 13) ; 6,32 (s, 1H : -fí v 10) ; 7,20 [t, 2H : -OCOC₆H₄F (-H v 3 a -fí v 5)] ; cd 7,30*7,45 (mt, 5H : C₆H₅ v 3 j ; 8,19 [dd, 2H : -OCOC_ÓH₄F (-Ha . 2 et -fí v. 6).

(2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-(4-fluorbenzoyloxy)5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19nor-11 -taxen-13alfa-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem:

roztok 130 mg (4R,5S)-4alfa,10beta-2alfa-(4-fluorbenzoyloxy ) -óbeta, 20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu v 1,3 cn? kyseliny mravenčí se míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 30 °C. Získaný bílý křehký produkt se přímé přečistí chromátografií za atmosférického tlaku na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu (eluční gradient cd 2,5:97,5 do 5:95 objemově). Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40- °C. Takto se získá 91,5 mg (2R,3S)-diacetoxy-4alfa,10beta-2alfa(4-fluorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-Ibeta-hydroxy-7beta,8beta methylen-9-οκο-19-nor-1 1 -taxen-13alf a-yl-3-amino-2“.hydroxy3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-(4-fluorbenzyLoxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:

k roztoku 190 mg (4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-5beta,

20-epoxy-1beta,2alfa-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 4 cm^ bezvodého tstrahydrofuranu, udržovanému pod atmosférou argonu, se postupně přidá při teplotě blízké -78 °C 0,38 cm^ 1,3M roztoku n-butyllithia v hexanu a potom 0,0585 cm^ 4-fluorbenzoylchloridu. Získaný roztok se míchá po dobu 45 minut při teplotě blízké -78 °C, načež se k němu postupně přidá při téže te3 plote 0,38 cm 1,3M roztoku n-butyllithia v hexanu a potom 0,0585 cm^ 4-fluorbenzoylchloridu. Roztok se potom míchá po dobu 35 minut při teplotě blízké -78 °C, načež se k němu přidá 1 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se přivede na teplotu blízkou 20 minut v průběhu 15 minut. Po dekantaci se vodná fáze dvakrát extrahuje 1 cm^ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 245 mg žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu (eluční gradient v objemových dílech od 0,5:99,5 do 2,5:97,5). Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 130 mg (4R,5S)4-alfa,1Obeta-2-alfa-(4-fluorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen30

3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-5beta,20-epoxy-1beta, 2alfa-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen13alfa-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:

provede se elektrochemická redukce (4R,5S)-4alfa, beta-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta, 8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxy karbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu v elektrolyzerové komůrce mající následující charakteristiky:

- elektrolyzerovou komorou je skleněná nádoba o obsahu 100 cm^ rozdělená na dva prostory kationtoměničovou membránou,

- katodou je hladina rtuti, jejíž účinný povrch činí asi 4 ctn^ ,

- anodou je platinová mřížka,

- referenční elektrodou je nasycená kalomelová elektroda.

Do katodového prostoru se zavede 10 cm^ roztoku obsahujícího:

(4R,5S)-4alfa,1 Obeta-diacetoxy2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethy1-4-feny1-5-oxazolidinkarboxylát

7,3 mg, tetraethylamonium-tetrafluorborát množství potřebné k dosažení tetraethylamoniumacetát množství potřebné k dosažení kyselina octová množství potřebné k dosažení methanol množství potřebné k dosažení

0,15 M/l

0,05 M/l

0,05 M/l cm

Do anodového prostoru se zavede 10 cn? 0,1 M vodného roztoku kyseliny sírové.

Po odvťdušnění roztoku 10 minutovým probubláváním proudem argonu, přičemž toto probublávání se potom provádí po celou dobu elektrolýzy, se potenciál katody vůči referenční elektrodě nastaví na hodnotu -1,95 V.

Roztok se potom elektrolýzuje po dobu 54 minut, tj. po dobu nezbytnou k průchodu 100 C. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 35 °C se zbytek vyjme 10 cm² ethylacetátu a 10 cm² destilované vody.

Po extrakci a dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 5 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 10 cm³ 0,2m vodného fosfátového pufru (pH=7), vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku. Takto se získá 24 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na 4 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgel 60F254,Merck, tloušťka vrstvy 0,25 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, acetonitrilu a dichlormethanu v objemévém poměru 5:5:90. Po indikaci skvrny pod ultrafialovým světlem (254 nm) a eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu-dichlormethanu v objemovém poměru 1:1 a po odpaření za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 9,6 mg (4R, 5S) -4alfa, 1 Obeta-diacetoxy-Sbeta, 20-epoxy1 beta,2alfa-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2,2-dimethyl-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta 20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-axazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:

roztok (4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-tri fluormethansul fonát-1 1-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 20 cn? bezvodého acetonitrilu a 4 cm² bezvodého tetrahvdrofuranu, udržovanému pod atmosférou argonu,se přidají 4 g chloridu sodného a 300 mg molekulárního síta 42? v aktivovaném práškovém stavu. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin za míchání a pod argonovou atmosférou při teplotě blízké 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiLtruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 4,9 g hnšdooranžového zbytku, který se přečistí chromatografií 2a atmosférického tlaku na 40 g silikagelu (0,063 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm za -použiti eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu (eluční gradient v objemových dílech od 0:100 do 10:90). Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,35 g (4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen9-oxo-19-nor-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxyr2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:

k roztoku 3,85 g 4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-9-oxo-11-taxen- 1 3alfa-y1-3-terč. butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-J:enyl* 3

5-oxazolidinkarboxylátu s konfigurací (4R,5S) ve 40 cm bez vodeho dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se přidá 1,3 cnr pyridinu a 100 mg molekulárního síta 4§ v aktivní práškové formě. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou -30 °C. Potom se pozvolna přidá 1,2 cm^ bezvodého anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a směs se míchá při teplotě blízké 0 °C po dobu jedné hodiny.

Směs se opětovně ochladí na teplotu blízkou -30 °C, načež se přidá 1,2 cm³ anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a směs se dále míchá po dobu jedné hodiny při teplotě blízké 0 °C, načež se k ní přidá 10 cn? destilované vody. Reakční směs se přivede na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se potom propláchne 50 cm^ směsi ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:1. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 10 cm^ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 4,39 g žlutého pevného produktu, který se přečistí chromátografií za atmosférického tlaku na 350 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu (eluční gradient v objemových dílech od 0:100 do 5:95). Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 4,07 g (4R,5S)4a1 fa,1Obeta-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy34

9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-11-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-feny1-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4R,5S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-lbeta,7beta-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-I3alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce PCT WO 9209589.

Příklad 2

K roztoku 500 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1 beta,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu v 7 cm^ tetrahydrofuranu, udržovanému za míchání a pod argonovou atmosférou, se postupně přidá při teplotě blízké -78 °C 0,9 cm^ 1,4M roztoku n-butyliithia v hexanu a 279 mg 3-trifluormethoxybenzoylchloridu. Takto získaný roztok se míchá po dobu 45 minut, načež se k němu přidá 10 cm² nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se potom přivede na teplotu blízkou 20 °C v průběhu jedné hodiny. Získaný roztok se nalije do směsi 50 cm² ethylacetátu a 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje dvakrát 50 cn? ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cn? destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 620 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografleky na 200 g silikagelu (0,063 až 0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 10:90, přičemž se jímají frakce o objemu 30 cm² . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt

- se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 244 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-1Obeta-methoxyethoxy-9-oxo7beta-triethylsilyloxy-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)11-taxen-13a1fa-y1-3-terč.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleárn£ magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, Chemické posuny delta v ppm)

0,59 (q, J = 7,5 Hz, 6

H : SiCH₂ ethyl ) ; 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH₃ ethyl) ; 1,08 (s, 9H : (CH₃)₃) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,21 (s, 3H: CH₃); 1,62 (s, 1H : OH v 1) ; 1,67 (s, 3H : CH₃) ; 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,83 (s, 3H : COCH₃) ; 1,85 a 2,50 (2 mís, 1H teždý : CH₂ v 6) ; 2,08 a 2,19 (2 dd, J = 16 et 9 Hz, 1H tečáý : CH₂ v 14) ; 3,53 (s, 3H : OCH₃); 3,73 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH₃) ; 4,07 et 4,22 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,18 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,43 (dd, J = 11 a 6,5 Hz, 1H: H v 7) ; 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H : H v 2j ; 4,87 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,43 (mt, 1H : H v 3 j ; 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,07 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v. 13) ; 6,40 (mt, 1H : H v 5 j ; 6,46 (s, 1H : H v 10) ; 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aroratické v crtho k OCH₃) ; od 7,30do7,50 (mt, 7H : H aroracické a H aroraticxé v rreta k OCH₃) ; 7,49 (d sir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 arorstika v 2) ; 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v 5 arorstika v 2) ; 7,90 (s šir.,. 1H : H v 2 arorstika v 2) ; 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 arorstika v 2).

K roztoku 240 mg 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-1betahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)-!1-taxen-13alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin karboxylátu ve 4 cm² dichlormethanu se přidá při teplotě blíž ké 20 °C 3,3 cm² komplexu triethylaminu a kyseliny fluorovodíkové. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá 10 cm² dichlormethanu a 50 cm' nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 50 cn? nasycené36 _ho vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší.nad.síranem hořečnatým horečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za. sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 205 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1beta,7beta-dihydroxy-5beta,20epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)-11-taxen-13-alfa-yl-3-terč.butoxykarbonyl-2-(4methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky: -·ί ^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl_g, chemické posuny delta v ppm)

1,06 (s, 9H : (CH₃)₃) ;

1,24 (s, 3H : CH₃) ; 1,28 (s, 3H : CH₃) ; 1,56 (s, 3H : CH₃) ; 1,65 (s, 3H : CH₃) ; 1,85 (s, 3H : COCH₃) ; 1,85 a 2,53 (2 mts, 1H kažy- : CH₂ v 6) ; 2,08 a 2,21 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H každý : CH₂ v 14) ; 2,35 (mf, 1H : OH v 1) ; 3,53 (s, 3H : OCH₃) ; 3,72 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 3) ; 3,83 (s. 3H : ArOCH₃) ; 4,08 a 4,22 (2 d,

J = 8,5 Hz, 1H raždý : CH₂ v 20) ; 4,25 (AB limit., J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,37 (dd, J = 11 a 8 Hz, 1H : H v 7) ; 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H : H v 2') ; 4,90 (d šir.

J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,43 (mt, 1H : H v 3j ; 5,62 (d. J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,13 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,31 (s, 1H : H v 10) ; 6,39 (mt, 1H : H v 5’); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H : H aromatické v ortho kOCH₃) ;cd 7,30do7,50 (mt,

7H : H aromatické a H aromatické v meta kOCH₃) ; 7,49 (d šir. J = 7,5 Hz,

1H : H v 4 aromatika v 2) ; 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v 5 aromatika v 2) ; 7,88 (s šir„lH:Hv 2 aromatika v . 2) ; 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 aromatika v 2).

K roztoku 200 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1 beta,7betadihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-2alfa( 3-trifluormethoxybenzoyloxy) -1 1 -taxe.n-1 3a 1 fa-y 1-3-terč. butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 3 cm^ bezvodého dichlormethanu a 0,120 cm^ pyridinu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se pří teplotě blízké 0 °C po kapkách přidá 0,125 cín anhydridu kyseliny trífluormethansulfonové. Získánaný oranžový roztok se míchá po dobu

20... minut při - teplotě blízké 0 °C , načež sek němu přidají 3 cm^ vody a 30 cm^ dichlormethanu. Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 20 cm² nasyceného vodného roztoku Chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 233 mg produktu, který se přečistí chromatograficky na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm³ . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 192 mg (2R,4S,5R) 4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-2alfa-(3-trif luormethoxybe.nzoyloxy) -1 1-taxen-1 3alfa-yl-3-terc. butoxykarbo nyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylatu ve formě bílého křehkého produktu, majícího následující charakteristiky :

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm)

1,07 (s, 9H : (CH₃)₃) ;

1,18 (s, 3H : CH₃) ; 1,20 (s, 3H : CH₃) ; 1,65 (s, 1H : OH v 1) ; 1,72 (s, 3H : CH₃) ; 1,84 (s, 3H : CH₃) ; 1,92 (s, 3H ; COCH₃) ; 2,07a cd 2,10do2,25 ( resp. dd (J = 16 a 9 Hz) mt, 1H kažý : CH₂ en 14) ;cd; 2,10až 2,25 a 2,83 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 3,52 (s, 3H : OCH₃) ; 3,83 (s. 3H : ArOCH₃) ; 3,85 (mt, 1H : H v 3) ; 4,08 a 4,26 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,14 a 4,22 (2d,J =

Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,56 (d, J = 5 Hz, 1H : H v 2j ; 4,86 (d šir., J = 10 Hz,

1H : H v 5) ; 5,43 (dd, J = 11 a 8' Hz, 1H ; H v 7) ; 5,46 (mt, 1H : H v 3j ; 5,66 (d. J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,06 (t šir. , J = 9 Hz, 1H ; H v 13) ; 6,40 (mt, 1H : H v 5') ; 6,63 (s, 1H : H v 10) ; 6,93 (d. J = 8 Hz, 2H : H aromatické v ortho k OCH₃) ; cd 7,30 az 7,50 (mt, 7H : H aromatické a H aromatické v meta k OCH₃) ; 7,50 (d šir,, J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 arcmatika v 2) ; 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H ’^z 5 arcmazika v 2) ; 7,89 (s šir., 1H : H v 2 arcmatika v 2) ; 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 arcmatika v 2).

_______________________Roztok 190 mg (2R, 4S,5R) -4alfa-acetoxy-5beta, 20- _ epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve 3,2 cn? O,1N roztoku chlorovodíku v ethanolu se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získaný surový produkt se rozpustí v 50 cn? dichlormethanu a 50 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje dvakrát 50 cm^ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, promyjí 50 cn? destilované vody a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C Získá se 175 mg bílého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce s tenkou vrstvou silika gelu mající tlouštku 0,5 mm za použití eluční soustavy tvoře né směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 94:6. Získá se 66 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)-11-taxen-1 3alfay1-3-terč,butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm) . 1,22 (s, 3H : CH₃) ;

1,26 (s, 3H : CH₃) ; 1,37 (s, 9H : (CH₃)₃) ; 1,72 (s, 1H : OH v 1) ; 1,91 (s, 3H : CH₃) ; 2,07 (s, 3H : CH₃) ; 2,26 2,89 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 2,36 (mt,

2H : CH, v 14) ; 2,37 (s, 3H : COCH₃) ; 3,36 (d, J = 5 Hz, 1H : OH v 2’) ; 3.54 (s, 3H : OCH₃) ; 3,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 3) ; 4,16 a 4,26 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,17 a 4,34 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý: CH₂ v 20) ; 4,62 (d šir.

J = 5 Hz, 1H : H v 2’) ; 4,94 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,24 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,36 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH) ; 5,49 (dd. J = 11 a 8 Hz, 1H: H .__v7}.;..5,73 (d ,.£=-JjHz, IH : H v 2) ; 6,17 (c šir. , J = 9 Hz, 1HH v 13)-; 6,73 (_s........

1H : H v 10) ;od 7,30do7,50 (mr, 5H : H araratide ) ; 7,50 (d šir, J = 7.5 Hz, 1H : H v 4 arorratika v 2) ; 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v 5 aromatika v 2) ; 7,99 (s šir.lH : H v 2 aromatika v2) ; 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 aromatika v 2).

K roztoku 66 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-1beta-hydroxy5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)-11taxen-13alfa-y1-3-terč.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v 0,855 cn? acetonitrilu a 0,085 cm^ tetrahydrofuranu se postupně přidá 200 mg molekulárního síta 4S v práškové formě a 100 mg chloridu sodného. Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě blízké 75 °C po dobu 5 hodin, načež se k ní při teplotě blízké 20 °C přidá 75 cn dichlormethanu a 50 cm^ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného Organická fáze se dekantuje, dvakrát promyje 40 cn? nasycené ho vodného roztoku chloridu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tla ku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 110 mg produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na desce s tenkou vrstvou silikagelu (0,5 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1.,Takto se získá 30 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-lbetahydroxy-5b eta,20-epoxy-10beta-metnoxyacetoxy-7beta,8-methylen-19-nor-9-oxo-2alfa-(3-trifluormethoxybenzoyloxy)-l1-taxen-13aIfa-y1-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-4-feny1propionátu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, chemické posuny delta v ppm)

1,22 (s, 3H : CH3) ;

1,25 (s, 3H : CH3) ; 1,23 (s, 9H : «^3)3) ; 1,38 (mt, 1H : H v 7) ; 1.65a 2,25 (2 mts, 1H každý CH₂ ” 19) ; 1.S0 (s, 1H : OH v 1) ; 1.85 (s, 3H : CH3) ; 2,09 a 2,45( resp. d a dt, J = 16 Hz a J = 16 ec 4 Hz, 1H každý : CH₂ v 6) ;

2,32 (mt, 2H : CH₂. ”14) ; 2,32 (s, 3H : COCH3) ; 3,28 (mí, 1H :H v 2'); 3,49 (s.

3H : OCH3); 4,00 a 4,27 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý : (¾ ^v 20); 4,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v3) ; 4,18 (AB limit·, J = 16 Hz, 2H : OCOCH2O); 4,57 (s sir., 1H : H v 2') ; 4,72 (d šir., J = 4 Hz, 1H : H v 5) ; 5,21 (d sir., J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,30 (d, J = 10,1H : CONH) ; 5,62 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,19 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,39 (s, 1H : H en 10) ; od 7,25do7,50 (mt, 5H : H aromatické ; 7,44 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 aromatika v 2) ; 7,55 (t, J = 7,5 Hz, lH:Hv.5 aromatika v 2); 7,99 (s šir. 1H : H v 2 aromatika v 2) ; 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 aromatika v 2).

Příklad 3

Směs 300 mg (2R,3S)-4alfa-acetoxy-2alfa-(3-chlorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-1Obeta-methoxyacetoxy9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-I1-taxen-l3alfa-3terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, 500 mg chloridu sodného a 100 mg molekulárního síta 48 v aktivované formě ve 3 cm^ tetrahydrofuranu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po ochlazení až na teplotu blízkou 20 °C se směs zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Filtrát se promyje 5 cm^ vody, načež se organická fáze dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým.

Po filtraci na skleněné fritě za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 410 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (12 preparativních desek Merck, Kieselgel 60F254, tlouštka 0,25 mm, zavedení na start ve formě roztoku v dichlormethanu) za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 7:93.

Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90, filtraci přes skleněnou fritu a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 k?a) při teplotě blízké 40 °C se získá 136,8 mg (2R,3S)4alfa-acetoxy-2alfa-(3-chlorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1betahydroxy- 1Obeta-methoxyacetoxy-7,8beta-methylen-9-oxo-19nor-11-taxen-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu ve -farmě--b-ílého-křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm)

1,22 (s, 6H : CH₃) ;

1.26 (s, 9H : (CH₃)₃) ; 1,37 (mt, 1H : H v 7) ; 1,67 a 2,34 (2 mís, 1H kažý : CH₂ v 19) ; 1,78 (s, 1H : OH v 1) ; 1,85 (s, 3H : CH₃) ; 2,10 2,44 ( resp. d dt, J = 16 Hz a J = 16 a 4 Hz, 1H teářý : CH₂ v 6) ; 2,23 (mt, 2H : CH₂ v 14) ; 2,34 (s, 3H : COCH₃) ; 3,26 (mt, 1H : OH v 2j ; 3,49 (s, 3H : OCH3) ; 3,98 a

4.27 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H každý : CH₂ v 20) ; 4,07 (d. J = 7,5 Hz, 1H : H v 3) ; 4,15 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, 2H : 0C0CH₂0) ; 4,57 (mt, 1H : H v 2') ; 4,73 (d šiř- , J = 4 Hz, 1H : H v 5) ; 5,22 (d sir. , J = 10 Hz, 1H : H v 3 j ; 5,30 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH); 5,60 (d, J = 7 Hz, 1H : H v 2) ; 6,20 (t šir., J = 9 Hz, 1H : Η v 13) ; 6,40 (s, 1H : H 10) ; od 7,20do7,50 (mt, 5H : H arorstické ) ; 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v 5 arcmatika v 2) ; 7,57 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 cd. araiatíka v 2) ; 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H :.H v 6 arotatika v 2) ; 8,14 (s šir., 1H : H v 2 armstika v 2).

________________.(2R, 3 S)-4a1 fa-acetoxy-2alfa( 37chlorbenzoyloxy}-5beta,20 epoxy-1beta-hydroxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven následujícím způsobem:

Roztok 770 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa(3-chlorbenzoyloxy)-5beta, 20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulifonyloxy-1 1 - taxen-1 3alfa-yhr3-terc .butoxykarbonyl2- (4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylátu ve 20 cm^ 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu se míchá při teplotě 5 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zředí 50 cm^ dichlormethanu, dvakrát promyje 10 cn? destilované vody. Po extrakci vodné fáze 10 cm^ dichlormethanu, se organické fáze sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 710 mg žlutého pevného produktu, který se přečistí chromatografií za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití objemového elučního gradientu od 10:90 do 20:80, přičemž se jímají frakce o objemu 10 cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu dvou hodin. Takto se získá 594 mg (2R,3S)-4alfaacetoxy-2alfa(3-chlorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy- 1 Obeta-metnoxyacetoxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfony1oxy-11-taxen-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamiru_o-2-hydroxy3- fenylpropionátu ve formě světležlutého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHZzCDCi}, chemické posuny delta v ppm)

1,23 (s. 3H : CH3) ;

1,24 (s, 3H : CH3) ; 1,38 (s, 9H : ((^3)3) ; 1,68 (s, 1H : OH v 1) ; 1,90 (s, 3H :

CH3) ; 2,08 (s, 3H : CH3) ; 2,26 a 2,88 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 2,31 (mt,

2H : CH2 v 14) ; 2,41 (s, 3H : COCH3) ; 3,35 (mt. 1H : OH v 2') ; 3,54 (s, 3H :

_; 3,95 (d, J = 7,5Hz, 1H H v.3) ; 4,15 a 4,35 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H tečný : CH₂ v 20) ; 4,16 a 4,25 (2 d. J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂0) ; 4,64 (mt, 1H: H v 2’); 4,95 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : H v . 5) ; 5,26 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 3') ; 5,37 (d, J = 10 Hz, 1H ; CONH) ; 5.48 (dd, J = 10,5 a 8 Hz, 1H : H v 7) ; 5,70 (d, J = 7

Hz. 1H : H v 2) ; 6,19 (t šir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,73 (s, 1H : H en 10) ; cd 7,30 cc 7,50 (mt. 5H : Haroraticks ) ; 7,48 (t. J = 7,5 Hz, 1H : Hv 5 aroratite. v 2) ; 7,62 (d šir. J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 aremstika (d, J = 7.5 Hz, 1H : H v 6 aroracite aroratite v^2).

2) ; 8,00 2) ; 8,11 (s šir. , 1H : H v 2 (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-(3-chlorbenzoyloxy)5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem:

k roztoku 680 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa(3chlorbenzoyloxy)-5’oeta,20-epoxy-1 beta,7beta-9-oxo-11-taxen1 3alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2- ( 4-methoxyrenyl) -4-fenyl1 ,3-oxazolidin-5-karboxyiátu v 7 cm^ dichlormethanu a 0,43 cm bezvodeho pyridinu se pri teplotě blízké 20 C přidá molekulární síto 4X v práškové formě. K takto získané suspenzi se přidá při teplotě blízké -30 °C a pod inertní argonovou atmosférou 0,445 cm^ anhydridu kyseliny trifluormethansulfonov Po spontánním zvýšení teploty reakční směsi až do blízkosti 20 °C v průběhu asi jedné hodiny, se ke směsi postupně přidá 5 cm destilované vody a 50 cn? dichlormethanu, načež se molekulární síto odfiltruje na skleněné fritě vyložené celitem. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 5 cn? dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují přes skleněnou fritu a zahustí za sní-, ženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,13 g hnědého křehkého produktu, který se přečistí chromatografíčky za atmosférického tlaku na 60 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm za použití objemového elučního gradientu ethylacetátu a dichlormethanu od 0:100do 1 0 :.90 , ..přičemž se jímají frakce o objemu. 10. cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Takto se získá 762 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy2alfa(3-chlorbenzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-9-oxo7-beta-trifluormethansuIfonyloxy-11-taxen-13aIfa-y1-3-terč.bu toxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě žlutooranžového křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

¹H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm)

1,08 (s, 9H :

((^3)3) ; 1,20 (s, 6H : CH3) ; 1,61 (s, 1H : OH v 1) ; 1,71 (s, 3H : CH3) ; 1,85 (s,

3H : CH3) ; 1,95 (s, 3H : COCH3) ; 2,08a od 2,10 2,30 ( resp. dd (J = 16 a 9 Hz) ^a mt, 1H kaáJy : 0¾ ^v 14) ; od 2,10<2Ž 2,30 a. 2,84 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 3,53 (s, 3H : OCH3) ; 3,85 (s, 3H : A1OCH3) ; 3,85 (mt, 1H : H v 3) ;

4,09 a 4,28 (2 d, J = 8,5 Hz, 1H laščz : CH₂ ^v 20) ; 4,15 a 4,23 (2 d, J = 16 Hz,

2H : OCOCH₂O) ; 4,53 (d, J = 5 Hz, 1H : H v 2j ; 4.87 (d šir . J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,42 (dd, J = 10 a 7 Hz, 1H : H a 7) ; 5,45 (mt, 1H : H v 3j ; 5,65 (d. J =

Hz, 1H : H v 2) ; 6,06 (t šir., J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,42 (mt, 1H : H v 5j ; 6,61 (s, 1H : H v 10) ; 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho kOC^) ; od 7,30 <±>7,50 (mt, 8H : Haroreticxé a H aromatické v meta k OCH3) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H v 5 aromatika v 2) ; 7.62 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 aromatika v 2) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 aromatika v 2) ; 8,01 (s šir., 1H : H v. 2 aromatika v 2).

(2R,43,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa(3-chlorbenzoyloxy)5beta,20-epoxy-1 beta,7beta-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfayl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-methoxyfenyl)-4-feny1-1,3-oxazolidinkarboxylát může být získán následujícím způsobem:

k roztoku 800 mg (2R,4S,5R)-4a-acetoxy-2alfa(3chlorbenzovloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-245 ( 4-methoxyfenyl. )-4-f enyl-1 ,3-oxazaLidin-5-karboxy Látu v '3— cn? dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou, se po kapkách přidá při teplotě blízké 0 °C 3,5 cm² komplexu kyseliny fluorovodíkové a triethyLaminu (SHF.Et^N). Roztok se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C, načež se zředí 20 cm² dichlormethanu a nalije do 40 cn? nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného udržovaného při teplotě 0 °C. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje třikrát 30 cm² dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při· teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 781 mg světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 100 g šili kageiu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,5 cm za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a dichlormethanu v objemovém poměru 25:75, přičemž se jímají frakce o objemu 15 cm². Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí ,k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu dvou hodin. Takto se získá 682 mg (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-(3-chiorbenzoyloxv)5beta,20-epoxy-1 bera,7beta-dihydroxy-9-oxo-11-taxen-13 alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

^Η-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl^, chemické posuny delta v ppm)

1,08 (s, 9H :

(CH₃)₃) ; 1,12 (s, 3H : CH₃) ; 1,25 (s, 3H : CH₃) ; 1,58 (s, 3H : CH₃) ; 1,64 (s, 1H : OH v 1) ; 1,66 (s, 3H : CH₃) ; 1,86 a 2,54 (2 mts, 1H každý : CH₂ v 6) ; 1,88 (s,

3H : COCH₃) ; 2,03 a 2,21 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, IHkašžý : CH₂ 14) ; 2,32 (d, J =

Hz, 1H ; OH v 7) ; 3.54 (s, 3H ; OCH₃) ; 3,71 (d, J = 7 Hz, 1H : H 3) ; 3,33 (s, 3H : ArOCH₃) ; 4,08 a 4,24 (2 d,'J = 8,5 Hz, 1H ksž^'· : CH₂ v 20) ; 4,26 (A3 limit·, J = 16.Hz. 2H : OCOCH₂O) ; 4,37 (mt, 1H : H v 7) ; 4,61 (d, J = 5 Hz, 1H :

H v 2') ; 4,91 (d šir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,43 (mt, 1H : H v 3') ; 5,60 (d, J =

Hz, 1H : H v 2) ; 6,14 (t šir. , J = 9 Hz, 1H : H v 13) ; 6,30 (s, 1H : H v 10) ;

6,40 (mt, 1H : Η v 5') : 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho . OCH3); od 7,30 Φ7,50 (πίί, 8H : H aromatické H aromatické v meta k ÓCH3) ; 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1H : H 5 aromatika v 2) ; 7,61 (d šir., J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 aromatika v 2) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 6 aromatika v 2) ; 8,03 (s šir.., 1H:H V 2 arcmatika v 2).

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa(3-chlorbenzoyloxy)5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-methoxyfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylát může být připraven násle dujícím způsobem:

roztok 2,5 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1beta,2alfadihydroxy-5beta, 2Q-epoxy-1 0beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7betatrieťnylsiLyloxy-11 - taxen-13alfa—/1-3-terč.butoxykarbonyl2- ( 4-met'noxyf enyl) -4-fenyl-1, 3-oxazolidin-karboxylátu ve 25 cm³ tetrahydrofuranu, udržovanému za míchání pod argonovou atmosférou, se postupně přidá při teplotě blízké -78 °C 3,90 cm³ 1, 6M roztoku n-butyllithia v hexanu a 0,8 cm³ metachlorbenzoylchloridu. Roztok se takto míchá při teplotě blízké -78 °G po dobu 45 minut, načež se k němu přidá 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se přivede na teplotu blízkou 20 °C v průběhu jedné hodiny, načež se zředí 20 cm³ ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí dekantací, načež se extrahuje dvakrát 10 cm³ ethylacetátu. Org· nické fáze se sloučí, promyjí 10 cm³ destilované vody, vysuš nad síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C se získá 3,47 g světležlutého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 250 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm za použití objemového elučního gradientu od 3:97 do 10:90, přičemž se jímají frakce o objemu 15 cnr . Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 k?a) při teplotě 40 °C Takto se získá 1,41 g (2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-(3-chlo benzoyloxy)-5beta,20-epoxy-1beta-hydroxy-9-oxo-7beta-tri41 ethylsilyloxy-11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2-..........

4-methoxyfenyl)-4-fenyl-1,3-oxazolidin-S-karboxylátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky.

^H-nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDClg, chemické posuny delta v ppm)

0,60 (q, J = 7,5 Hz, 6

H : SiCH₂ ethyl ; 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 9H ; CH₃ ethyl > ; 1.08 (s. 9H : (CH₃)₃) ; 1,19 (s, 3H : CH₃) ; 1,21 (s, 3H : CH₃) ; 1.62 (s, 1H: OH v . 1) ; 1,65 (s, 3H : CH₃); 1,70 (s, 3H : CH₃) ; 1,85 (s, 3H : COCH₃) ; 1,85 a 2,51 (2 mts, 1H kaž^ : CH₂ v 6) ; 2,08 a 2,19 (2 dd, J = 16 a 9 Hz, 1H kažmz : CH₂ v 14) 3,53 (s, 3H :

OCH₃) ; 3,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 3) ; 3,84 (s, 3H : ArOCH₃) ; 4,07 a 4,24 (2 d. J = 8,5 Hz, 1H kaáy _: CH₂ v 20) ; 4,15 a 4,22 (2 d, J = 16 Hz, 2H : OCOCH₂O) ; 4,42 (dd, J = 10 a 6 Hz, 1H: H v 7) ; 4,60 (d, J = 5 Hz, 1H : H v 2j; 4,88 (d sir., J = 10 Hz, 1H : H v 5) ; 5,42 (mt, 1H ; H v 3') ; 5,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H : H v 2) ; 6,08 (t šir., J = 9 Hz, 1H ; H v 13) ; 6,40 (mt, 1H : H v 5’) ; 6,45 (s, 1H : H v 10) ; 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H : H aromatické v ortho kOCH₃) ; cd 7,30do7,50 (mt, 8H : H aromatické aHaromatické v meta k OCH₃ aH v 5 arcmatika v 2) ; 7,61 (d šir.,J = 7,5 Hz, 1H : H v 4 arcmatika v 2) ; 7,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H ; H v 6 arcmatika v 2) ; 8,03 (s šir, 1H : H v 2 arcmatika v 2).

(2R,4S,5R)-4alfa-acetoxy-1 beta,2alfa-dihydroxy-5beta,20-epoxy-10beta-methoxyacetoxy-9-oxo-7beta-triethylsilyloxy11-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-methoxvfenyl)4-fenyl-1,3-oxazolidin-5-karboxylátu může býc připraven za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce ?CT WO 94/20484.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají významnou inhibiční účinnost na abnormální buněčnou proliferaci a terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocí, u kterých dochází k patologickým stavům spojeným s uvedenou abnormální buněčnou proliferaci. Takové patologické scavy zahrnují abr.or43 mální-buněčnou-proliferaci maligních nebo nemaligních buněk tkání nebo/a orgánů zahrnujících neomezujícím způsobem svalové, kostní nebo kloubové tkáně, pokožku, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, prsní nebo krevní buňky, játra, zažívací systém, slinivku, štítnou žlázu nebo žlázy nadledvinek. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakoviny vaječníku, prsu, mozku, prostaty, tračníku, žaludku, Ledvin nebo varlat, Kaposi ho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom,neuroblasAom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu chorobu, melanomy, myelomy multiplex, chronické Lymfocytové leukemie, granulocytové lymfomy akutního nebo chronického charakteru. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo pro oddálení výskytu nebo recidivního výskytu příznaků patologických stavů nebo pro léčení patologických stavů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány pacientovi v různých formách uzpůsobených pro zvolený způsob podání, přičemž výhodným způsobem podání je parenterální podání. Toto parenterální podání zahrnuje intravenózní, intraperitoneální, intramuskulární nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální nebo intravenózní podání.

Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické kompozice, které obsahují alespoň jeden produkt obecného vzorce I v dostatečném množství upraveném pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství. Takové farmaceutické kompozice mohou být připraveny obvyklými postupy za použití jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných látek zvolených z množiny zahrnující přísady, nosiče nebo pomocné látky. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštěd la. Výhodně mají uvedené kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí, injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat eraulgační činidla, barviva a konzervační nebo stabilizační činidLa.

Volba přísad_nebo pomocných látek může být určena rozpustností a chemickými vlastnostmi dané sloučeniny, způso bem podání a obvyklými farmaceutickými zvyklostmi.

Pro parenterální podání se používají sterilní vodné nebo nevodné roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový, sezamový nebo parafinový olej nebo injikovatelné organické estery, jako například ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli v roztoku ve vodě. Vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní podání v případě, že se vhodně nastaví pH a že se ustaví isotonicita, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným způsobem, který nežádoucím způsobem neovlivní danou farmaceutickou kompozici.

Je samozřejmé, že všechny produkty, které jsou přítomné ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu, musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.

Uvedené farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Farmaceutická kompozice obsahuje takové .množství .účinné látky, které umožňuje předepsat vhodné dávkování. Výhodně jsou farmaceutické kompozice připraveny takovým způsobem, že unitární dávka obsa huje 0,01 až 1000 mg účinné látky v případě parenterálního podání.

Kurativní léčení za použití farmaceutické kompozice může být provedeno souběžně s dalšími terapiemi, zahrnujícími podávání antineoplastických léčiv nebo monoklonálních protilátek, imunologické terapie nebo radiační terapie anebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Tyto modifikátory biologické odezvy zahrnují neomezujícím způsobem lymfokiny, jakož_i._cytokiny, jakými jsou inter-leukiny _r interferony (alfa, beta nebo delta) a TNF. Ostatní chemoterapeutická činidla vhodná pro léčení poruch spojených s abnormální proliferací buněk zahrnují neomezujícím způsobem alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamin, cyklofosfamid, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busilfan, nitromočoviny, jako carmustine, lomustin, semustin a streptozocin, triazeny jako dacarbazin, antimetabolity, jako analoga kyseliny listové, jako methotrexat, analoga pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabin, analoga purinu, jako merkaptopurin a thioguanin, přírodní produkty, jakými jsou vinca-alkaloidy, jako vinblastin, vincristin a vendesin, epipodophvllotoxiny, jako etoposid a teniposid, antibiotika, jako daktinomycin, daurorubicin, doxorubicin, bleomycin, plicamycin a mitomycin, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydroxymočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazin, adrenokortikoidní supresorv, jako mitotan a aminoglutethymid, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokorticosteroidy, jako prednison, progestiny, jako kaproát hydroxyprogesteronu, acetát methoxyprcgesteronu a acetát megestrolu, oestregony, jako diethylstilbestroL a ethynylestradiol, antioe_,strogeny, jako tamoxifen, androgeny, jako propionát testosteronu a fluoxymesteron.

Dávky použité pro provedení způsobů podle vynálezu jsou dávkami, které umožňují profylaktické léčení nebo vyvo lávají maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky se mění v závislosti na způsobu podání, na konkrétní použitě účinné sloučenině a na charakterických vlastnostech léčeného pacien ta. Obecně jsou tyto dávky takové, aby umožňovaly léčení poruch souvisejících s abnormální buněčnou proliferací. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocí je dosaženo rychlé odezvy na dávky rela51 .tivně silné neba-slabé, . přičemž . po dosažení této odezvy je zapotřebí podávat slabé udržovací dávky nebo již není zapotřebí účinné látky podávat. Obecně budou slabé dávky podávány na počátku léčení, načež se budou podávat čím dál tím silnější dávky až do dosažení optimálního účinku. V případě jiných nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky jedenkrát až osmkrát denně, výhodně jedenkrát až čtyřikrát denně a to podle fyziologických potřeb daného nemocného.

Rovněž je možné, že u některých nemocných bude nezbytné podávat účinnou látku jednou až dvakrát denně.

U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě intraperitoneálního podání se dávky pohybují obecně mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 až 50 mg/kg, a ještě specifičtěji mezi 1 a 10 mg/kg, tělesné hmotnosti. V případě intravenózního podání se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg, a ještě specifičtěji mezi 1 a 2 mg/kg, tělesné hmotnosti. Je samozřejmé, že při volbě nejvhodnějšího dávkování musí být vzaty v úvahu způsob podání, hmotnost nemocného, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a všechny faktory, které mohou ovlivnit účinnost léčení.

Následující příklad ilustruje farmaceutickou kompozici podle vynálezu.

Příklad 4 mg sloučeniny získané v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm^ Emulphoru EL 620 a 1 cm^ ethanolu, načež se roztok zředí přídavkem 18 cn? fyziologického roztoku. Tato kompozice se podává po přidání do fyziologického roztoku infuzí v průběhu jedné hodiny.

Claims (11)

PATENTOVÉ NÁROKY

1, 2 nebo 3 a bučí R. znamená atom vodíku a R_c znamená ochran' 4 5 nou skupinu hydro.xyrfunkce. nebo., také R^ a R^ tvoří dohro-.......

mady 5- nebo 6-členný nasycený heterocykl, Gj znamená alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce.

1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce XV (XV) ve kterém Ar a R₁ mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a R₄, R_$ a G_] mají významy uvedené v nároku 4 a G₂ znamená .ochrannou skupinu hydroxy-funkce, zvolenou z množiny zahrnující trialkylsilylovou skupinu, dialkylaryisilylovou skupinu, alkyldiarylsilylovou skupinu a triarylsilylovou sku^pinu, ve kterých alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a arylovými zbytky jsou fenylové zbytky, za použití kyseliny obecného vzorce III

R₃-CO-OH (III) ve kterém R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI ve kterém Ar, R_], R₃, R₄, R₅, G_] a mají výše uvedené vý63 známy, načež se v této sloučenině selektivně nahradí ochranná skupina G₂ atomem vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII ve kterém Ar, R₁ , R^, R^, R,_ a mají výše uvedené významy, která se působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, zvoleného z množiny zahrnující anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulf onimid, převede na sloučeninu obecného vzorce XVIII (XVIII) ve kterém Ar, R^, R^, R , R. a G₁ mají výše uvedené významy, načež se v této sloučenině nahradí ochranné skupiny reprezentované R^ nebo R^ a R^ atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX

1 ) v případě, že R₄ znamená atom vodíku, má výše uvedený význam a znamená alkanoylovou skupinu, alkoxyacetyLovou skupinu nebo alkylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce IV uvede v reakci s minerální kyselinou, zvolenou z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu fluorovodíkovou, nebo s organickou kyselinou, zvolenou z množiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou a kyselinu para-toluensulfonovou, které se použijí samostatně nebo ve směsi, v organickém rozpouštědle, zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatická uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily, při teplotě mezi -10a 60 °C,

1. Nové taxoidy obecného vzorce I ve kterém

Ar znamená arylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,

R znamená atom vodíku, alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu,

Rj znamená benzoylovou skupinu, thenoylovou skupinu nebo furoylovou skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, ve ktere R^ znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkových atomů, alkenylovou sku53 _______________pinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, aLkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z mno žiny zahrnující atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy , diaIkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, I-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy) , cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkvloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- fenylovou skupinu případné substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhLíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 členů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícící po 1 až 4 uhlíkových atomech, a

R.j znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 3 uhlíkových atomů, alkinylovou sku54 pinu..obsahující..!—až_..3.....uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituovány jedním nebo několika subszituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, diaikyiamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové azomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové azcmy), cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- arvlovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkovéatomy a.alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž platí, že R^ nemůže zna menat nesubstituovanou fenylovou skupinu,

- nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 6 členů a případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po I až 4 uhlíkových atomech, přičemž platí, že cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou býz případně substituovány jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhLíkových atomech.

2) v případě, že R₄ a R<. tvoří společně nasycený hetero cykl obecného vzorce VII (VII) ve kterém R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, Rg a R?, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíko vé aramy nebo aralkylovou skupinu, jejíž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jejíž arylový zbytek výhod ně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující alkoxy-skupiny obsahující 1 až_4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu znamenající výhodně fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy nebo také Rg znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R^ znamená atom vodíku nebo také R_g a R? tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh a G₁ znamená acetylovou skupinu nebo alkyiovou skupinu, potom se nahrazení ochranných skupin atomy vodíku provádí v závislosti na významech R₁, Rg a následujícím způsobem:

a) v případě, že R^ znamená terč.butoxykarbonylovou skupinu, Rg a , které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkyiovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také Rg znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a znamená atom vodíku nebo také Rg a R-? tvoří společně 4- až 7-členný kruh, potom se sloučenina obecného vzorce IV uvede v reakci s minerální nebo organickou kyselinou případně v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, která se acyluje za použití sloučeniny obecného vzorce VI,

b) v případě, že znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R^-O-CO-, ve které R£ má výše uvedený význam, R_g znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlí kové atomy a R^ znamená atom vodíku, potom se sloučenina obecného vzorce IV zpracuje v přítomnosti katalytického nebo stechiometrického množství minerální kyseliny, zvolené z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou nebo kyselinu sírovou, nebo organické kyseliny, zvolené z množiny zahrnující kyselinu octovou, kyselinu methansuLfonovou, kyše6 1 linu trifluormethansulfoaQvou^-a_k.yselinu_para-toluensulfonovou, a použité samostatně nebo ve směsi v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 60 °C

2. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R a R mají významy uvedené v nároku 1, přičemž arylovými skupinami ve významu obecných symbolu Ar a R^ jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové sku piny, které jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylaikylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxv-skupinu, arylthio-skupinž*, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu, acylamino-skupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu, azido-skupinu, trifluormethoxy-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky jiných skupin obsahuji 1 až 4 uhlíkové atomy, že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a že arylovými skupinami jsou fenylové nebo alfa- nebo beta-naftylové skupiny,a že R^ nemůže znamenat nesubstituovanou fenylovou skupinu, a heterocyklickými skupinami ve významu obecných symbolů Ar a R^ jsou aromatické heterocyklické skupiny mající 5 členů a obsahující jeden nebo několik stejných nebo různých atomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, případně substituované jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu (atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu), alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxv-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, aminoskupinu, aikylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkyLamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje ’ až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acyicvý zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonyi56 amino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy .ve své alko-_____ xy-části, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až uhlíkové atomy .

3) v případě, že G₁ znamená alkoxyacetylovou skupinu a a Rg mají významy uvedené v odstavci 1), potom se nejdříve nahradí ochranná skupina Rgatomem vodíku, přičemž se pracuje za kyselých podmínek popsaných v odstavci 1), načež se nahradí ochranná skupina G^ atomem vodíku zpracováním v alkalickém prostředí za použití amoniaku nebo hydrazinu nebo působením halogenidu zinku za podmínek, které neatakují zbytek molekuLy,

3. Nové taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R a Rj mají významy uvedené v nároku 1, Ar znamená fenylovou skupinu, 2-thienylovou skupiu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu nebo 3-furylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů,· alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-tskupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu a R^ znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, aminoskupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu.

4¾ ve kterém Ar, R₁, Rg a G₁ mají výše uvedené významy, která se uvede v reakci s halogenidem alkalického kovu, azidem alkalického kovu nebo s kvartérní amoniovou solí nebo s fosforečnanem alkalického kovu za vzniku sloučeniny podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, ve které R znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, která se připadne převede na sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, ve které R znamená hydroxy-skupinu.

4) v případé, že Gj znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a R_ mají významy uvedené v odstavci 2a), potom se případně nahradí ochranná skupina G₁ zpracováním v alkalickém prostředí nebo zpracováním halogenidem zinku za podmínek popsaných v odstavci 3), načež se získaná sloučenina obecného vzorce V zpracuje za deprotekčních a alkylačních podmínek popsaných v odstavci 2a), a

4¾ ve kterém Ar a R^ mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2 nebo 3 a bu3 R^ znamená atom vodíku a R^ znamená ochran nou skupinu hydroxy-funkce nebo taká R^ a R^ znamenají společně 5- nebo 6-členný nasycený heterocykl a znamená alkanoyiovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za použití kyseliny obecného vzorce r₃-co-oh (III) ve kterém R^ má význam uvedený v některém z nároků 1, 2 nebo 3, nebo aktivovaného derivátu uvedené kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterem Ar, R,, R^, R , R^ a Gj mají výše uvedené významy, přičemž -nahrazením ochranných, skupin Rg v ..případě _r- že R₄ znamená atom vodíku, nebo a Rg v případě, že R^ a Rg tvoří dohromady 5- nebo 6-členný nasycený heterocyki, a případně ochranné skupiny atomy vodíku se získá sloučenina obecného vzorce I, přičemž se případně postupuje podle významů R₁, a Rg přes sloučeninu obecného vzorce V ve kterém R má výše uvedený význam, která se acyluje za použití benzoylchloridu, thenoylchloridu nebo furoylchloridu nebo produktu obecného vzorce VI

R₂-O-CO-X (VI) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu nebo zbytek -0-R₂ nebo -O-CO-O-R₂.

4. Způsob přípravy nového taxoidu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3,vyznačený tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce II

5) v případě, že G₁ znamená alkoxyacetylovou skupinu a R^ a Rg mají významy jako v odstavci 2b), potom se případně nahradí ochranná skupina G^ zpracováním v alkalickém prostředí nebo zpracováním halogenidem zinku za podmínek popsaných v odstavci 3), načež se získaná sloučenina zpracuje za podmínek popsaných v odstavci 2b).

5. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, že esterifikace sloučeniny obecného vzorce II se provádí uvedením v reakci sloučeniny obecného vzorce III, výhodně ve formě haiogenidu, se sloučeninou obecného vzorce II, která byla předběžně metalována za použití alkyLidu alkalického kovu, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle, jakým je ether, při teplotě nižší než -50 °C.

6. Způsob podle nároku 4,vyznačený tím, nahrazení ochranných skupin hydroxy-funkcí atomy vodíku se provádí: ., . .......

7. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků

8. Sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém Ar a mají významy uvedené v některém z nároků

9. Nová sloučenina podle nároku 8, vyznačená tím, že Ar a Rj mají významy uvedené v některém z nároků 1, *2 nebo 3 a když R^ znamená atom vodíku, R^ výhodně znamená methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, (beta-trimethylsilylethoxyJmethylovou skupinu nebo tetrahydropyranylovou skupinu a když R_d a R^ tvoří dohromady heterocykl, je tímto heterocyklem oxazolidinový kruh, který je případně mono-substituován nebo gemdisubstituován v poloze 2 a G^ znamená alkanoylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce.

10. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 8 nebo 9, vyznačený t i m , že se provede elektrolytická redukce sloučeniny obecného vzorce VIII ve kterém Ar, R^ a R^ mají významy uvedené v některém z nároků 1, 2, 3 nebo 4, R^ má význam uvedený v nároku 4 a může navíc znamenat atom vodíku, G'znamená atom vodíku, alkanoyiovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, přičemž se redukce provádí v elektrolytu tvořeném kvartérní amoniovou solí rozpustnou v organickém rozpouštědle nebo ve vodnš-organické směsi při regulovaném potenciálu.

11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle některého z nároků 1, 2 nebo 3 společně s jedním nebo několika farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, které jsou buá inertní nebo fyziologicky účinné.