CN111100123B - 一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的方法 - Google Patents

一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备玫瑰树碱的合成工艺。采用六步反应经三步结晶分离得到玫瑰树碱，目标产物总收率高，且中间产物和目标产物无需柱层析分离，特别适合于放大量制备。

Description

一种制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的方法
技术领域
本发明涉及玫瑰树碱的制备工艺，该工艺最大特点每步产物无需柱层析分离，总收率高且工艺简化，尤其适用于放大量制备。
背景技术
玫瑰树碱(又称椭圆玫瑰树碱)天然存在于夹竹桃科植物椭圆玫瑰树(Ochrosiaelliptica Labill.)的叶，巴兰玫瑰树(O.balansae)的树皮、叶，莫氏玫瑰树(O.moorei)等植物中，可化学合成制得。它属于细胞毒类生物碱，具有抗肿瘤作用，能抑制拓扑异构酶IIα(Topo IIα)活性。法国科学家研究显示，玫瑰树碱衍生物能有效抑制肿瘤扩散，同时它们的抗转移活性也很强，产生的副作用比较小，这项研究成果将为癌症治疗开辟新途径。
文献(Deane FM,Miller CM,Maguire AR,and McCarthy FO,J.HeterocyclicChem.,2011,48,814.)报道了玫瑰树碱的合成工艺，该工艺总收率为14％，异构体比例较高(5:1)，且中间体及目标产物均需硅胶柱层析纯化。
Figure BDA0001840653930000021
试剂及条件:(i)hexane-2,5-dione/p-TsOH/EtOH,回流2h,57％；(ii)NaH/MeI/DMF,室温12h,94％；(iii)POCl3/DMF/chlorobenzene,回流6.5h,6&8 64％；(iv)POCl3/DMF,回流6h,10&11 68％(v)aminoacetaldehyde diethylacetal,110℃2h,17&18 100％,22&2395％； (vi)PtO2/H2/EtOH,室温50psi,3d,19&20 98％,或NaBH4/MeOH,室温2h,24&25 92％；(vii)p-TsCl/pyridine,室温3d,21 68％或p-TsCl/K2CO3/THF/H2O(1:2),室温1.5h,2655％；(viii)HCl/dioxane,回流6h,1 58％,3 55％.
文献(Modi SP,Michael MA,Carey JJ,et al.An efficient synthesis of C-11 substituted 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles.Tetrahedron,1991,47: 6539-6548)报道了玫瑰树碱的新合成工艺，该工艺原料不易得到，且总收率低。反应式及收率数据如下：
Figure BDA0001840653930000031
文献(Backvall JE,Plobeck NA.New synthesis of the 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles ellipticine and olivacine via cycloaddition of 2-phenylsulfonyl 1,3-dienes to indoles[J].J Org Chem,1990,55:4528-4531)报道了玫瑰树碱的新合成工艺，该工艺反应条件苛刻，原料不易得到，且总收率低。
Figure BDA0001840653930000041
发明内容
本发明的目的：提供一种操作简便且高收率制备玫瑰树碱或取代玫瑰树碱的合成工艺。本发明所述的工艺是按照下述步骤实施的：
Figure BDA0001840653930000042
其中：R是氢，OH，OCH3，甲酰基，硝基，卤素。
所述的工艺，是通过下述步骤(1)、(2)、(3)(4)(5)、(6)获得：
(1)在微波条件下，取代吲哚与2,5-己二酮在催化剂作用下反应10～20分钟；
(2)在有机溶剂中和室温条件下，N-甲基-N-苯基甲酰胺、三氯氧磷和1,4-二甲基咔唑衍生物反应24～48小时。
(3)在无溶剂条件下，中间体3和氨基乙醛缩二乙醇在 110～150℃下反应2～4小时。
(4)在醇类溶剂中室温下，产物4用硼氢化钠还原0.5～2小时。
(5)在有机溶剂中室温下，产物5用对甲苯磺酰氯酰化10～20 小时。
(6)在微波条件下，在盐酸作用下产物6发生关环反应10～20 分钟得到玫瑰树碱。
所述步骤1中，吲哚或取代吲哚、2,5-己二酮和催化剂的摩尔比为1:1:0.3；所述催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸负载在蒙脱石上。所述步骤2中，N-甲基-N-苯基甲酰胺、三氯氧磷和1,4-二甲基咔唑衍生物的摩尔比为1:1:1；所述有机溶剂选自氯苯、邻二氯苯等；所述的反应温度为室温(10-30℃)。
所述步骤3、4、5中,中间体3、氨基乙醛缩二乙醇、硼氢化钠、对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1:5:1；还原反应中所述醇类溶剂选择甲醇、乙醇、四氢呋喃等。
所述步骤6中，所述的加热方式采用微波加热；所述的环合剂选自盐酸、磷酸等。
本发明的中间产物2不经纯化直接用于下一步反应。
本发明的中间产物3经甲苯溶剂重结晶得精制产品。
本发明的中间产物6经乙酸乙酯、乙醇重结晶得精制产品。
本发明的玫瑰树碱经无水乙醇重结晶，纯度大于95.0％。
本发明所述制备玫瑰树碱的工艺操作简便，总收率高，尤其适用于大量制备。
附图说明
图1.中间体2的1H NMR图
图2.中间体3的1H NMR图
图3.中间体6的1H NMR图
图4.玫瑰树碱的1H NMR图
图5.中间体12的1H NMR图
图6.9-甲氧基玫瑰树碱的1H NMR图
图7.玫瑰树碱(批号180701)的HPLC图
具体实施方式
缩写词：
MFA：N-甲基-N-苯基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
以下通过实施例对本发明进行具体说明，但不限于本发明的内容。
实施例1玫瑰树碱的制备
中间体2的制备
在圆底烧瓶中加入11.7g(0.1mol)吲哚与11.4g(0.1mol)2,5-己二酮混合搅拌至溶解，加入0.03当量预先负载了对甲苯磺酸的蒙脱石粉末，在微波反应器中反应10min。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤掉蒙脱石催化剂，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相依次用饱和碳酸钠溶液，纯化水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，得到白色固体17.5g,收率90.0％。m.p.92-93℃.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.23(s,1H), 7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),2.83(s,3H),2.48(s,3H) (图1).
中间体3的制备
在三口瓶中加入13.5g(0.1mol)N-甲基-N-苯基甲酰胺，冰浴搅拌下缓慢滴加15.3g(0.1mol)三氯氧磷，反应30分钟。将19.5g(0.1mol) 1,4-二甲基咔唑溶解在20ml无水氯代苯中，缓慢滴加至反应瓶中。加毕后撤去冰浴，用氮气保护，常温反应36小时。将反应瓶放入冰水浴中，加入100ml 20％乙酸钠水溶液，水解至反应液由绿色变为黄色粘稠状。过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥过夜。旋干后与滤饼合并，用甲苯进行重结晶，得到棕色有光泽的细小针状粉末19.2g，收率82.4％。m.p.215-217℃.1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),10.40(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H), 7.70(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝ 7.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.59(s,3H)(图2).
中间体6的制备
在圆底烧瓶中加入22.3g(0.1mol)中间体3和13.3g(0.1mol) 氨基乙醛缩二乙醇，油浴130℃下反应3小时。反应结束后生成黄色凝胶状产物4，冷却过程中逐渐凝固，直接进行下一步反应。
于上述产物中加入无水乙醇200ml，冰浴下搅拌至溶解，分批加入5当量的硼氢化钠固体，反应液放出气泡且逐渐由黄色透明溶液变成米黄色乳状液，反应1小时后加冰淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到的浅黄色固体5。
将上一步黄色固体5溶解在二氯甲烷中，加入19g(0.1mol)对甲苯磺酰氯，室温下搅拌过夜。产物用二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸钠溶液，纯化水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶得到42.0克化合物6，三步反应总收率为85.0％。m.p.177-179℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.24(d,J＝ 7.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H), 7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.01(s,1H), 4.72(s,2H),4.47(t,J＝5.0Hz,1H),3.60-3.53(m,2H),3.39-3.31(m,2H), 3.25(d,J＝5.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.45(d,J＝7.8Hz,6H),1.12(t,J＝ 7.8Hz,6H)(图3).
玫瑰树碱的制备
在圆底烧瓶中加入24.7g(50mmol)中间体6和80ml二噁烷，搅拌下加入6mol/L盐酸50ml，微波加热反应20分钟。冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节pH 10后，再搅拌反应1小时，逐渐有黄色固体析出，过滤，滤饼洗涤，干燥后用无水乙醇-甲醇重结晶得到9.75g黄色固体玫瑰树碱，收率79.7％，纯度(HPLC法)为95.8％。m.p.315-317℃. 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.85(s,1H),8.43(d,J＝ 5.6Hz,2H),8.18(s,1H),7.61(dd,J＝16.2,7.4Hz,2H),7.33(d,J＝7.4 Hz,1H),3.29(s,3H),2.83(s,3H)(图4).
实施例2 9-甲氧基玫瑰树碱的制备
Figure BDA0001840653930000091
中间体8的制备
在圆底烧瓶中加入14.7g(0.1mol)5-甲氧基吲哚与13.5g(0.1mol) 2,5-己二酮混合搅拌至溶解，加入0.03当量预先负载了对甲苯磺酸的蒙脱石粉末，在微波反应器中反应10min。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤掉蒙脱石催化剂，固体用乙酸乙酯洗涤，有机相依次用饱和碳酸钠溶液，纯化水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，得到8作为白色固体19.7g,收率87.6％，熔点135-137℃。
中间体9的制备
在三口瓶中加入3.85g(28.5mmol)N-甲基-N-苯基甲酰胺，冰浴搅拌下缓慢滴加4.62g(29.5mmol)三氯氧磷，反应30分钟。将6g(26.7 mmol)1,4-二甲基-8-甲氧基咔唑溶解在15ml氯苯中，缓慢滴加至反应瓶中。加毕后撤去冰浴，通入氮气保护，常温反应48小时。将反应瓶放入冰水浴中，加入30ml 20％乙酸钠水溶液，水解至反应液由绿色变为黄色粘稠状。过滤，滤饼用纯化水洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥过夜。旋干后与滤饼合并，用甲苯进行重结晶，得到9 作为黄色有光泽的细小针状粉末5.0g，收率73.7％，熔点204-206℃。中间体12的制备
在圆底烧瓶中加入2.0g(13.0mmol)化合物9和1.7g(13.0 mmol)氨基乙醛缩二乙醇，油浴130℃下反应3小时。反应结束后生成黄色凝胶状产物10，冷却过程中逐渐凝固，直接进行下一步反应。
于上述产物中加入无水乙醇50ml，冰浴下搅拌至溶解，分批加入 5当量的硼氢化钠固体2.4g，反应液放出气泡且逐渐由黄色透明溶液变成米黄色乳状液，反应1小时后加冰淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得到的浅黄色固体11。
将上一步黄色固体11溶解在二氯甲烷中，加入3.23g(17mmol) 对甲苯磺酰氯，室温下搅拌过夜。产物用二氯甲烷稀释，有机相依次用饱和碳酸钠溶液，纯化水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶得到5.06克中间体12，三步反应总收率为77.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.13(d,J ＝8.0Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz, 2H),7.34(m,1H),7.12(m,1H),6.93(s,1H),4.46(s,2H),4.03(t,J＝5.4 Hz,1H),3.30(s,3H),3.27(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),3.10-3.03(m,2H), 3.00(d,J＝5.4Hz,2H),2.72(s,3H),2.46(dt,J＝3.7,1.8Hz,1H),2.39(s, 3H),2.36(s,3H),0.86(t,J＝7.0Hz,6H)(图5).
9-甲氧基玫瑰树碱的制备
在圆底烧瓶中加入1.0g(2.0mmol)中间体12和20ml二噁烷，搅拌下加入6mol/L盐酸20ml，微波加热反应10分钟。冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节pH 10后，再搅拌反应1小时，逐渐有黄色固体析出，过滤，滤饼洗涤，干燥后得到0.21g黄色固体9-甲氧基玫瑰树碱，收率61.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.82(s,1H),7.68(s, 1H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝4.0Hz, 1H),3.93(s,3H),2.83(s,3H),2.50(s,3H)(图6).
实施例3玫瑰树碱色谱分析方法
玫瑰树碱纯度采用HPLC法测定，用
Figure BDA0001840653930000111
ODS-3C18色谱柱，填料粒径5μm，规格250×4.6mm，以水(0.01％TFA)-甲醇(0.01％TFA) 为流动相进行梯度洗脱(5％-95％甲醇)，流速1.8ml/min,柱温为45℃，检测波长299nm，洗脱时间60min，采用面积归一化计算玫瑰树碱的纯度为95.75％(图7和下表)。
峰# 保留时间 面积 高度 峰开始 峰结束 面积％
1 27.52 7985137 545938 27.147 30.453 95.74627
2 43.187 126005 9103 42.901 43.616 1.456051
3 44.152 54325 2600 43.616 44.587 0.627764
4 45.241 173047 12995 45.003 48.32 1.999545
5 46.283 14746 1184 46.059 46.581 0.170368

Claims (6)

1.通式(I)所示的玫瑰树碱及其衍生物的制备工艺，其特征是，通过下述步骤合成：
Figure FDA0003128934890000011
其中：
R是氢，OH，OCH3，甲酰基，硝基或卤素；
1.1步骤a中，在加热条件下，取代吲哚与2,5-己二酮在催化剂作用下反应10～20分钟；
1.2步骤b中，在有机溶剂条件下和室温条件下，N-甲基-N-苯基甲酰胺、三氯氧磷和1,4-二甲基咔唑衍生物反应24～48小时；
1.3步骤c中，在无溶剂条件下，中间体3和氨基乙醛缩二乙醇在油浴130℃下反应2～4小时；
1.4步骤d中，在醇类溶剂中，产物4用硼氢化钠还原0.5～2小时；
1.5步骤e中，在有机溶剂中，室温下，中间产物5用对甲苯磺酰氯酰化10～20小时；
1.6步骤f中，在微波条件下，在盐酸作用下中间产物6发生关环反应得到玫瑰树碱或其衍生物；
1.1中所述的催化剂选自负载对甲苯磺酸的蒙脱石，反应条件是微波加热；
1.2中所述的有机溶剂选自氯代苯。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征为，所述的中间产物4、5不经过分离直接还原、上保护基。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征为，1.6中所述的关环反应的环合剂选自6mol/L盐酸。
4.如权利要求1所述的工艺，其特征为，每步反应产物无需柱层析纯化。
5.如权利要求1所述的工艺，其特征为，六步反应总收率不少于50％。
6.如权利要求1所述的工艺，其特征为，所述玫瑰树碱纯度大于95.0％。
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