CN116178365A - 盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116178365A CN202310168853.5A CN202310168853A CN116178365A CN 116178365 A CN116178365 A CN 116178365A CN 202310168853 A CN202310168853 A CN 202310168853A CN 116178365 A CN116178365 A CN 116178365A
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用。本发明通过改变盐酸小檗碱的苯环结构，设计合成盐酸小檗碱衍生物，并通过细胞增殖等实验验证该化合物可有效抑制前列腺癌和乳腺癌细胞的增殖，具有显著的抗肿瘤活性。

Description

盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类盐酸小檗碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
小檗碱又名黄连素，来源于我国传统植物黄中的一种异喹啉类生物碱，长期以来被用作非处方药物治疗肠道感染和腹泻。近年来，随着研究的不断深入，小檗碱的抗肿瘤作用也逐渐得到认可，尤其是作为临床肿瘤治疗的辅助药物。小檗碱具有广泛的抗肿瘤作用，已有研究表明，其抑瘤谱主要包括肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌和肠癌等。
近年来，关于小檗碱的研究，更多地从体外转向体内，这一现象在很大程度上表明，小檗碱在体外细胞模型和体内动物模型上抗肿瘤作用的重现性和转化潜力已经引起了人们的关注。盐酸小檗碱多用于抗炎活性的研究，也能抑制肿瘤细胞DNA、RNA、蛋白质和脂肪合成，可诱导许多肿瘤细胞凋亡，在肠癌、前列腺癌、食管癌、乳腺癌等肿瘤的研究中都有报道。因而在心血管系统、神经系统疾病、肿瘤等疾病方面，将可能有广泛、重要的应用前景，日益受到重视。
综上所述，盐酸小檗碱具有较强的抗肿瘤活性。但是，盐酸小檗碱是一种季铵生物盐，还存在亲脂性差，生物利用度不高等问题。
发明内容
本发明的目的是通过改变盐酸小檗碱的苯环结构，使其成为一种叔胺化合物，在进一步提升其抗肿瘤活性的同时，有利于提高生物利用度。
为实现上述目的，本发明设计了盐酸小檗碱新型衍生物，其化学结构式通式为：
Figure BDA0004097149310000021
其中，R为邻、间、对位溴或甲基，间位氯或氨基，对位乙基或丙基。
优选的化学名称和化学结构式分别如下：
A：1-(2-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉；+68.-8-基)乙烯-1-酮
Figure BDA0004097149310000022
B：1-(3-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000023
C：1-(4-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮
Figure BDA0004097149310000031
D：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000032
E：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(间甲苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000033
F：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000034
G：1-(3-氯苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000041
H：1-(3-氨基苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000042
I：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000043
J：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮
Figure BDA0004097149310000051
盐酸小檗碱反应方程式和制备方法步骤如下：
Figure BDA0004097149310000052
盐酸小檗碱新型衍生物的制备：称取一定量碱加入醇溶液中，搅拌至碱全部溶解。在三口烧瓶中加入盐酸小檗碱，将配置好的碱性醇溶液加入三口瓶中，0℃搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。缓慢加入不同取代基的苯乙酮，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应完全后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。经柱色谱分离得盐酸小檗碱衍生物。
其中，醇为乙醇、甲醇、异丙醇；碱为氢氧化钠或三乙胺。
不同取代基的苯乙酮为：1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮、1-(间甲苯基)乙烷-1-酮、1-(对甲苯基)乙烷-1-酮、1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、1-(3-氨基苯基)乙烷-1-酮、1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮或1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮。
盐酸小檗碱：碱：不同取代基的苯乙酮的摩尔比为1:4～5:1。
后处理中柱色谱分离所用的洗脱剂和洗脱剂体积比为甲醇：二氯甲烷
＝1:20。
本发明提供了一种通过诱导前列腺癌和乳腺癌细胞发生细胞周期的阻滞和凋亡，抑制前列腺癌和乳腺癌细胞增殖的新型盐酸小檗碱衍生物。
本发明的优点在于：
(1)改变盐酸小檗碱的苯环结构对活性有促进作用，可有效提高新型衍生物的活性，且具有较高的产率和纯度。
(2)筛选出一种具有比盐酸小檗碱更好生物活性和更强抑制前列腺癌和乳腺癌细胞增殖的新型盐酸小檗碱衍生物。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。
实施例1
1-(2-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮(1.07g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得1-(2-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮1.25g，收率87.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(m,3H),7.11(s,1H),6.85(s,1H),6.73(s,1H),6.00(s,2H),4.25(m,2H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.80(m,2H),1.76(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ183.96,151.02,150.81,147.37,146.12,145.40,145.01,135.92,131.99,129.93,128.51,128.41,127.75,126.12,123.32,121.45,120.24,118.83,115.90,106.72,106.39,104.03,100.35,98.93,97.64,59.77,55.55,50.55,28.51.
实施例2
1-(3-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml乙醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的乙醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮(1.07g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得1-(3-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮1.27g，收率88.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(s,1H),7.76(dd,J＝13.6,5.2Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(m,2H),5.98(m,3H),5.31(t,J＝5.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),3.24(td,J＝11.1,5.1Hz,2H),3.18(s,1H),2.91(dd,J＝13.9,4.9Hz,1H),2.77(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.02(s),149.46(s),146.89(s),146.29(s),143.13(s),138.82(s),137.86(s),135.40(s),130.73(d,J＝7.8Hz),128.53(s),127.41(s),126.97(s),124.93(s),122.41(s),121.92(s),118.29(s),112.49(s),107.77(s),103.94(s),100.94(s),95.10(s),60.08(s),55.81(d,J＝9.4Hz),46.82(s),40.93(s),29.41(s).
实施例3
1-(4-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml异丙醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的异丙醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮(1.07g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得1-(4-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮1.16g，收率81.1％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H),6.53(s,1H),5.93(d,J＝1.8Hz,2H),5.90(s,1H),5.46(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.44(m,1H),3.27(m,2H),2.92(dd,J＝14.6,4.1Hz,1H),2.66(m,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ197.90(s),150.07(s),147.32(s),146.62(s),143.63(s),138.51(s),135.92(s),131.59(s),129.93(s),128.88(s),127.83(d,J＝12.0Hz),125.45(s),123.09(s),118.67(s),112.25(s),107.87(s),104.17(s),101.05(s),95.15(s),60.78(s),56.10(s),55.75(s),47.79(s),41.01(s),30.32(s).
实施例4
2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮(0.72g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(间甲苯基)乙烷-1-酮1.08g，收率85.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(d,J＝6.3Hz,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(t,J＝4.1Hz,2H),6.01(s,1H),5.99(s,1H),5.98(s,1H),5.35(dd,J＝7.2,3.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.74(s,3H),3.44(dd,J＝15.1,7.3Hz,1H),3.23(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.18(m,1H),2.75(t,J＝5.5Hz,1H),2.69(ddd,J＝14.5,9.0,4.3Hz,2H),2.39(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ200.99(s),149.59(s),146.85(s),146.29(s),143.09(s),137.75(d,J＝12.1Hz),137.04(s),131.74(s),131.44(s),129.25(s),128.51(s),127.43(s),125.66(s),124.94(s),123.14(s),118.25(s),112.27(s),107.78(s),103.91(s),100.93(s),94.96(s),60.06(s),55.84(s),55.01(s),47.06(s),43.60(s),29.48(s),21.03(s).
实施例5
2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(间甲苯基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(间甲苯基)乙烷-1-酮(0.72g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(间甲苯基)乙烷-1-酮1.11g，收率87.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(m,2H),7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.25(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(m,2H),6.03(s,1H),5.99(d,J＝4.4Hz,2H),5.36(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.47(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),3.23(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.18–3.07(m,1H),2.78(m,3H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.16(s),149.51(s),146.85(s),146.28(s),143.10(s),137.82(d,J＝15.7Hz),136.82(s),133.56(s),128.89–128.31(m),127.49(s),125.10(d,J＝17.8Hz),122.91(s),118.24(s),112.36(s),107.77(s),103.96(s),100.93(s),94.98(s),60.08(s),55.85(s),55.48(s),47.08(s),40.93(s),29.43(s),20.80(s).
实施例6
2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮的制备
称取1.5ml三乙胺加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌使三乙胺甲醇混合均匀。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将三乙胺和甲醇的混合溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(对甲苯基)乙烷-1-酮(0.72g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮1.16g，收率91.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,3H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.04(s,1H),5.99(d,J＝3.5Hz,2H),5.37(dd,J＝7.3,4.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.48(dd,J＝14.3,7.5Hz,1H),3.22(dt,J＝9.1,4.5Hz,1H),3.13(td,J＝10.7,4.0Hz,1H),2.77(m,3H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.57(s),149.50(s),146.84(s),146.28(s),143.35(s),143.08(s),137.69(s),134.27(s),129.15(s),128.51(s),128.20(s),127.47(s),124.99(s),122.95(s),118.24(s),112.36(s),107.77(s),103.95(s),100.93(s),94.94(s),60.05(s),55.86(s),55.39(s),47.09(s),40.75(s),29.44(s),21.08(s).
实施例7
1-(3-氯苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮(0.83g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得1-(3-氯苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮1.08g，收率81.9％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(dd,J＝7.3,4.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(m,2H),6.01(s,1H),5.99(s,2H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.73(s,3H),3.29(m,2H),3.18(s,1H),2.91(dd,J＝13.9,4.8Hz,1H),2.78(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.08(s),149.47(s),146.89(s),146.29(s),143.15(s),138.62(s),137.85(s),133.44(s),132.52(s),130.45(s),128.53(s),127.87(s),127.42(s),126.62(s),124.94(s),122.42(s),118.29(s),112.49(s),107.77(s),103.95(s),100.94(s),95.10(s),60.06(s),55.80(d,J＝11.6Hz),46.83(s),40.94(s),29.41(s).
实施例8
1-(3-氨基苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(3-氨基苯基)乙烷-1-酮(0.73g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:13)，得1-(3-氨基苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮1.14g，收率90.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),6.70(s,1H),6.06(s,1H),5.99(s,2H),5.40(d,J＝3.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),3.53(dd,J＝14.6,7.6Hz,1H),3.21(t,J＝11.6Hz,1H),3.10(t,J＝8.5Hz,1H),2.68(t,J＝16.0Hz,2H),2.60(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.23(s),149.55(s),149.00(s),146.86(s),146.32(s),143.03(s),137.53(d,J＝15.8Hz),129.04(s),128.55(s),127.48(s),124.98(s),123.26(s),118.48(s),118.22(s),115.81(s),112.65(s),112.27(s),107.81(s),103.95(s),100.93(s),94.87(s),60.07(s),55.85(s),55.01(s),47.26(s),40.93(s),29.50(s).
实施例9
2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml甲醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的甲醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮(0.80g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:25)，得2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮1.12g，收率86.2％1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(m,2H),7.33(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),7.25(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(m,2H),6.03(s,1H),5.99(d,J＝4.4Hz,2H),5.36(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.47(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),3.23(dt,J＝9.0,4.4Hz,1H),3.18(m,1H),2.78(m,3H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ198.16(s),149.51(s),146.85(s),146.28(s),143.10(s),137.82(d,J＝15.7Hz),136.82(s),133.56(s),128.89(m),127.49(s),125.10(d,J＝17.8Hz),122.91(s),118.24(s),112.36(s),107.77(s),103.96(s),100.93(s),94.98(s),60.08(s),55.85(s),55.48(s),47.08(s),40.93(s),29.43(s),20.80(s).
实施例10
2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮的制备
称取氢氧化钠(0.43g,10.8mmol)加入50ml烧杯中，加入20ml乙醇，搅拌至氢氧化钠全部溶解。称取(1g,2.69mmol)盐酸小檗碱加入三口烧瓶中，将氢氧化钠的乙醇溶液加入三口烧瓶中，0℃下搅拌至盐酸小檗碱全部溶解。0℃缓慢加入1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮(0.87g,5.38mmol)，加毕，0℃搅拌30min，反应液澄清后转为室温反应2h。反应结束后，抽滤，用甲醇溶液反复洗涤，得黄色固体。柱色谱分离(甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮1.17g，收率87.4％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,3H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(m,2H),6.04(s,1H),5.99(s,2H),5.36(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.49(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),2.77(m,4H),1.57(dd,J＝14.2,6.7Hz,2H),0.85(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ197.58(s),149.49(s),147.78(s),146.83(s),146.27(s),143.09(s),137.72(s),134.53(s),128.56(d,J＝8.4Hz),128.21(s),127.48(s),125.00(s),122.91(s),118.22(s),112.36(s),107.75(s),103.94(s),100.92(s),94.95(s),60.03(s),55.85(s),55.39(s),48.58(s),47.08(s),40.65(s),37.05(s),29.43(s),26.60(s),23.66(s),13.51(s).
实施例11
肿瘤细胞抑制活性
1.实验药品
不同浓度的盐酸小檗碱类衍生物A-J(0.5，1，2，4，8，16，32μM)
2.细胞株
人前列腺癌细胞(22Rv1)购自中国科学院上海细胞库。用10％胎牛血清的1640培养基在37℃、5％CO2、培养箱中常规培养，48h更换培养基，细胞生长达饱和状态时，用0.25％胰蛋白酶消化传代，2-3天传代1次，实验选用对数生长期细胞。
3.细胞活性检测
采用3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法检测不同浓度的盐酸小檗碱衍生物(A-J)对人前列腺癌细胞22RV1增殖活性的影响。取对数期的前列腺癌细胞22Rv1，胰酶消化重悬，调整细胞浓度为5×104/ml，以100μL/孔接种96孔板，贴壁生长12h后，吸弃培养基并加入不同浓度的盐酸小檗碱类衍生物(A-J)，并设定相应的空白对照组。每个浓度设置三个复孔。细胞在37℃、5％CO2培养箱中培养24h，吸弃上清液，然后加入20μL，5mg/ml的MTT，于37℃、5％CO2，条件下孵育4h，吸弃上清液，每孔加入150μL DMSO，震荡10分钟，酶标仪490nm波长下检测OD值，并计算半抑制浓度(IC50)。
结果显示盐酸小檗碱类衍生物A、C对22Rv1细胞具有较强的增殖抑制作用，且呈现浓度依赖性。其中，盐酸小檗碱的IC50为0.887，而衍生物A、C的IC50值分别为0.814、0.4249，具有更好的22Rv1细胞增殖抑制作用。且衍生物B、F的IC50分别为1.639、1.986，对22Rv1的细胞增殖抑制作用也接近盐酸小檗碱。盐酸小檗碱和盐酸小檗碱类衍生物对22RV1细胞增殖抑制活性见表1。
表1.盐酸小檗碱和盐酸小檗碱衍生物对22RV1细胞增殖抑制活性
Figure BDA0004097149310000161
盐酸小檗碱类衍生物A、C对4T1细胞具有较强的增殖抑制作用，且呈现浓度依赖性。其中，盐酸小檗碱的IC50为1.131，而衍生物A、C的IC50值分别为1.083、0.6139，具有更好的4T1细胞增殖抑制作用。且衍生物B、F、G、H、J的IC50分别为2.496、2.981、2.157、2.794、2.988，对4T1的细胞增殖抑制作用也接近盐酸小檗碱。盐酸小檗碱和盐酸小檗碱类衍生物对4T1细胞增殖抑制活性见表2。
表2.盐酸小檗碱和盐酸小檗碱衍生物对4T1细胞增殖抑制活性
Figure BDA0004097149310000162
Figure BDA0004097149310000171

Claims (8)

1.一种盐酸小檗碱衍生物，其特征在于，所述盐酸小檗碱衍生物的结构式通式为：
Figure FDA0004097149300000011
其中，R为邻、间、对位溴或甲基，间位氯或氨基，对位乙基或丙基。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱衍生物，其特征在于，所述盐酸小檗碱衍生物的化学名称和化学结构式分别如下：
A：1-(2-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧并[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮
Figure FDA0004097149300000012
B：1-(3-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000013
C：1-(4-溴苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烯-1-酮
Figure FDA0004097149300000021
D：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000022
E：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(间甲苯基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000023
F：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(对甲苯基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000024
G：1-(3-氯苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000031
H：1-(3-氨基苯基)-2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧基[4,5-g]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000032
I：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000033
J：2-(9,10-二甲氧基-5,8-二氢-6H-[1,3]二氧杂[4,5]异喹啉并[3,2-a]异喹啉-8-基)-1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮
Figure FDA0004097149300000041
3.根据权利要求1或2所述的盐酸小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将盐酸小檗碱溶于醇的碱性水溶液中，0℃搅拌30min，滴加不同取代基的苯乙酮，0℃搅拌30min后转移至室温反应2h，经柱色谱分离得到盐酸小檗碱衍生物。
4.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述醇为乙醇、甲醇、异丙醇；碱为氢氧化钠或三乙胺。
5.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述不同取代基的苯乙酮为：1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(3-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮、1-(邻甲苯基)乙烷-1-酮、1-(间甲苯基)乙烷-1-酮、1-(对甲苯基)乙烷-1-酮、1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮、1-(3-氨基苯基)乙烷-1-酮、1-(4-乙基苯基)乙烷-1-酮或1-(4-丙基苯基)乙烷-1-酮。
6.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱：碱：不同取代基的苯乙酮的摩尔比为1:4～5:1。
7.根据权利要求3所述的盐酸小檗碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述柱色谱分离所用的洗脱剂为体积比为甲醇：二氯甲烷＝1:20。
8.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱衍生物的应用，其特征在于，所述盐酸小檗碱衍生物用于抑制前列腺癌细胞或乳腺癌细胞增殖。
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