CN103372210A - 小檗碱联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了小檗碱联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的新用途,涉及小檗碱在癌症治疗药物领域的应用。本发明采用小檗碱与临床常用肿瘤化疗药物合用,体外实验结果显示小檗碱联合化疗药物包括盐酸多柔比星,紫杉醇等在杀伤恶性肿瘤细胞中有明显的协同增效作用,并经体内实验证实其能够有效降低化疗药物引起的毒副作用。本发明关于小檗碱的新用途将有助于扩大小檗碱的临床使用范围,可作为化疗减毒增效药物用于恶性肿瘤的临床辅助治疗,提高化疗常用药物的抑瘤效果,同时降低毒副反应,改善患者预后。
Description
技术领域:
本发明涉及医疗技术领域,是小檗碱在抗肿瘤化疗中作为增效剂的用途。
背景技术:
小檗碱是一种高效低毒的常用广谱抗菌药物,临床上主要用于治疗肠道细菌感染性疾病、肠胃炎、眼部和皮肤感染等。近年来研究显示,小檗碱具有广泛的药理学作用,包括将其作为抗高血压,抗心律失常,降血脂等心血管系统潜在药物的研究,并具有抗肝癌,肺癌,乳腺癌,前列腺癌、黑色素瘤等多种恶性肿瘤细胞增殖的活性。另有文献报道其在肝癌治疗中联合放疗具有增敏效应。尽管小檗碱在抗肿瘤治疗中的研究较多,但其联合化疗药物协同增效作用尚未见深入报道。
当前治疗肿瘤主要为外科手术治疗、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等途径。而由于临床上多数患者在确诊时已丧失手术最佳时机,因此放、化疗更是临床上大部分肿瘤患者接受的主要治疗手段。然而,肿瘤细胞对化疗药物的耐受性常常是化疗失败的重要原因,迄今为止,疗效确切的增效剂仅有CF(仅对5-FU增效)。常见的化疗药物如阿霉素,顺铂,丝裂霉素,紫杉醇等虽具有确切的疗效,但静脉给药治疗窗窄,剂量依赖的毒性很大,患者预后较差。因此,如何减毒增效以提高恶性肿瘤化疗疗效,增强患者顺应性,提高患者生存质量是恶性肿瘤综合治疗研究的重要课题。
发明内容:
本发明提供了一种新的化疗药物增效剂,涉及小檗碱对化疗药物的增效及减毒作用,具体涉及小檗碱及其药学上可接受的盐用于制备肿瘤化疗增效剂的新用途。
本发明采用小檗碱和肿瘤化疗药物尤其是阿霉素、紫杉醇联用,对恶性肿瘤尤其是乳腺癌、肝癌细胞株进行试验,结果显示小檗碱对化疗药物有协同增效作用,并经体内实验证实其在化疗过程中对机体的保护作用。
本发明所述的小檗碱选自盐酸小檗碱。
本发明所述的恶性肿瘤细胞株包括但不限于肝癌、乳腺癌、小细胞性肺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤。优选的肿瘤是乳腺癌细胞MDA-MB-231,MCF-7和肝癌细胞HepG2。
在本发明的一个方面,化疗增效剂与化疗药物联用,优选化疗药物是本领域已知的化疗药物中使用的制剂,包括但不限于阿霉素,表阿霉素,紫杉醇,长春花碱,长春花新碱,顺铂,卡铂等临床常用药物。
附图说明:
图1为本发明实施例1中小檗碱与阿霉素以20:1的剂量比联合抑制MDA-MB-231细胞48h的效果。在图1中,横坐标为阿霉素浓度(μg/ml),纵坐标为细胞增殖抑制率(%)。
图2为本发明实施例1中小檗碱与阿霉素以20:1的剂量比联合抑制MDA-MB-231细胞48h的效果。在图2中,横坐标为小檗碱浓度(μg/ml),纵坐标为细胞增殖抑制率(%)。
图3为本发明实施例4中小檗碱对阿霉素体内抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231裸鼠异瘤移植的增效作用。纵坐表示瘤重(g)。
图4为本发明实施例4中小檗碱对阿霉素体内抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231裸鼠异瘤移植的减毒作用。横坐标为给药时间(days),纵坐标为给药14后裸鼠体重(g)/给药前裸鼠体重(g)。
图5为本发明实施例4中小檗碱对阿霉素体内抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231裸鼠异瘤移植的减毒作用。纵坐标为各组给药第14天裸鼠体重(g),经SPSS17.0统计,***表示P<0.0001。
实施方式:
为便于理解本发明,特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而绝非对本发明的任何形式的限制。
实施例1:
小檗碱(BBR)对阿霉素(DOX)抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231的增效作用
1、实验材料
1)仪器:CO2孵箱,台式低速离心机,恒温水浴,光学显微镜,板式振荡仪,多功能酶标仪等。
2)主要试剂:胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司;DMEM高糖培养基,胰酶-EDTA,青链霉素购自Invitrogen公司;噻唑蓝(MTT),二甲亚砜(DMSO)购自Sigma-aldrich公司;人肝癌细胞株HepG2,人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MCF-7购自中国科学院上海细胞生物学研究所。
3)药物:盐酸小檗碱(Berberine chloride),阿霉素(Doxorubicin hydrochloride),紫杉醇(Paclitaxel)均购自Sigma-aldrich公司。
2、试验方法:
细胞培养:人乳腺癌细胞株MDA-MB-231生长于含10%(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM高糖培养基中,按照1:100的体积比加入10×双抗,置于5% CO2,饱和湿度的37℃培养箱中培养,2~3d换液一次。贴壁细胞密度达90%时,弃去旧培养基,2ml PBS漂洗2次;
加入0.25% Trypsin+0.02% EDTA 1ml, 37℃孵育1min,轻敲至细胞脱落;立即加入1ml培养基吹落细胞,并移至15ml离心管内;1000rpm离心5min,取出后重悬细胞,吹打至单个分散细胞;计数并分装至新培养基中继续培养。采用对数生长期细胞进行药敏试验。
细胞接种:乳腺癌细胞MDA-MB-231,采用常规方法消化计数,将细胞接种于96孔板内,密度为每孔4000个细胞/100μl培液。
MTT法测定细胞毒性:小檗碱与阿霉素按适当比例预混合,阿霉素剂量为0.0195~2.5μg/ml,小檗碱剂量为0.391~25μg/ml ,2倍比梯度稀释,设8个浓度,每个浓度3个复孔,并设置调零组与溶剂(DMSO)对照组;待细胞贴壁24h后,加入含药培养基100μl/孔,96孔板外圈充满PBS;
药物作用48h后,轻轻吸尽含药培养基,加入新鲜培液100μl/孔,后加入10μl/孔提前配制的MTT溶液(5mg/ml),37℃孵育4h;取出,尽量吸尽培养基,加入100μl/孔DMSO,于平板振荡器上震荡10min充分溶解甲瓒,以630nm为参比波长,570nm处测定OD值; SPSS 17.0 Logit回归拟合量效曲线,并计算IC50值。
药物相互作用评价:根据中效原理,两药联合使用时的作用效果可通过联合指数进行判断。在此,联合指数CI=D1/Dx1+D2/Dx2 (Dx1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill alone; D1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill in combination with D2; Dx2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill alone; D2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill in combination with D1)及DRI值(Dose-reduction index),考查两药相互作用情况。当CI<1时,两药表现为协同作用;CI=1时,两药表现为相加作用;CI>1时,两药表现为拮抗作用。
实验结果见表1和表2:
表1:单独作用和联合用药时对MDA-MB-231细胞的增殖抑制率
表2:小檗碱对阿霉素抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231的协同增效作用
DOX = Doxorubicin IC50 = 50% Inhibition concentration
CI = Combination index DRI = Dose-reduction index
结论:
表1、表2结果显示:小檗碱与阿霉素对MDA-MB-231细胞进行联合用药,当小檗碱与阿霉素浓度比为1:6.4,1:3.2,1:1.6,20:1,40:1时,均表现出良好的协同增效作用。
实施例2:小檗碱(BBR)对阿霉素(DOX))抗人肝癌细胞HepG2的增效作用
试验方法:
细胞培养:人肝癌细胞株HepG2生长于含10%(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM高糖培养基中,按照1:100的体积比加入10×双抗,置于5%CO2,饱和湿度的37℃培养箱中培养,2~3d换液一次。贴壁细胞密度达90%时,弃去旧培养基,2ml PBS漂洗2次;加入0.25% Trypsin+0.02% EDTA 1ml, 37℃孵育1min,轻敲至细胞脱落;立即加入1ml培养基吹落细胞,并移至15ml离心管内;1000rpm离心5min,取出后重悬细胞,吹打至单个分散细胞;计数并分装至新培养基中继续培养。采用对数生长期细胞进行药敏试验。
细胞接种:人肝癌细胞株HepG2,采用常规方法消化计数,将细胞接种于96孔板内,密度为每孔5000个细胞/100μl培液。
MTT法测定细胞毒性:小檗碱与阿霉素按适当比例预混合,阿霉素剂量为0.0195~2.5μg/ml,小檗碱剂量为0.391~25μg/ml ,2倍比梯度稀释,设8个浓度,每个浓度3个复孔,并设置调零组与溶剂(DMSO)对照组;细胞贴壁24h后,加入含药培养基100μl/孔,96孔板外圈充满PBS;
药物作用48h后,轻轻吸尽含药培养基,加入新鲜培液100μl/孔,后加入10μl/孔提前配制的MTT溶液(5mg/ml),37℃孵育4h;取出,尽量吸尽培养基,加入100μl/孔DMSO,于平板振荡器上震荡10min充分溶解甲瓒,以630nm为参比波长,570nm处测定OD值; SPSS 17.0 Logit回归拟合量效曲线,并计算IC50值。
药物相互作用评价:根据中效原理,两药联合使用时的作用效果可通过联合指数进行判断。在此,联合指数CI=D1/Dx1+D2/Dx2 (Dx1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill alone; D1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill in combination with D2; Dx2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill alone; D2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill in combination with D1)及DRI值(Dose-reduction index),考查两药相互作用情况。当CI<1时,两药表现为协同作用;CI=1时,两药表现为相加作用;CI>1时,两药表现为拮抗作用。
实验结果见表3
表3:小檗碱对阿霉素抗人肝癌细胞HepG2的协同增效作用
DOX = Doxorubicin IC50 = 50% Inhibition concentration
CI = Combination index DRI = Dose-reduction index
结论:
表3结果显示:小檗碱与阿霉素对MDA-MB-231细胞进行联合用药,当小檗碱与阿霉素浓度比为10:1,20:1,40:1时,表现出良好的协同增效作用。
实施例3:小檗碱(BBR)对紫杉醇(PACL)抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231的增效作用
试验方法:
细胞培养:人乳腺癌细胞株MDA-MB-231生长于含10%(V/V)胎牛血清(FBS)的DMEM高糖培养基中,按照1:100的体积比加入10×双抗,置于5% CO2,饱和湿度的37℃培养箱中培养,2~3d换液一次。贴壁细胞密度达90%时,弃去旧培养基,2ml PBS漂洗2次;
加入0.25% Trypsin+0.02% EDTA 1ml, 37℃孵育1min,轻敲至细胞脱落;立即加入1ml培养基吹落细胞,并移至15ml离心管内;1000rpm离心5min,取出后重悬细胞,吹打至单个分散细胞;计数并分装至新培养基中继续培养。采用对数生长期细胞进行药敏试验。
细胞接种:乳腺癌细胞MDA-MB-231,采用常规方法消化计数,将细胞接种于96孔板内,密度为每孔4000个细胞/100μl培液。
MTT法测定细胞毒性:小檗碱与紫杉醇按适当比例预混合,紫杉醇单用剂量为5×106~50μg/ml,小檗碱单用剂量为0.391~50μg/ml ,10倍比梯度稀释,设8个浓度,每个浓度3个复孔,并设置调零组与溶剂(DMSO)对照组,细胞贴壁24h后,加入含药培养基100μl/孔,96孔板外圈充满PBS;
药物作用48h后,轻轻吸尽含药培养基,加入新鲜培液100μl/孔,后加入10μl/孔提前配制的MTT溶液(5mg/ml),37℃孵育4h;取出,尽量吸尽培养基,加入100μl/孔DMSO,于平板振荡器上震荡10min充分溶解甲瓒,以630nm为参比波长,570nm处测定OD值; SPSS 17.0 Logit回归拟合量效曲线,并计算IC50值。
药物相互作用评价:根据中效原理,两药联合使用时的作用效果可通过联合指数进行判断。在此,联合指数CI=D1/Dx1+D2/Dx2 (Dx1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill alone; D1 = Dose of drug 1 to produce 50 percent cell kill in combination with D2; Dx2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill alone; D2 = Dose of drug 2 to produce 50 percent cell kill in combination with D1)及DRI值(Dose-reduction index),考查两药相互作用情况。当CI<1时,两药表现为协同作用;CI=1时,两药表现为相加作用;CI>1时,两药表现为拮抗作用。
实验结果见表4
表4:小檗碱对紫杉醇抗人乳腺癌细胞MDA-MB-231的协同增效作用
PACL = Paclitaxel IC50 = 50% Inhibition concentration
CI = Combination index DRI = Dose-reduction index
结论:
表4结果显示:小檗碱与阿霉素对MDA-MB-231细胞进行联合用药,当小檗碱与阿霉素浓度比为2:1,1:1,1:2,1:4,1:8 时,均表现出良好的协同增效作用。
实施例4:小檗碱(BBR)对阿霉素(DOX))抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231裸鼠异瘤移植的增效减毒作用
试验方法:
将人乳腺癌细胞MDA-MB-231以1×107细胞/只接种于4—5周龄雌性Nu/Nu裸鼠腋下皮下。接种后第10天按瘤径大小随即分为赋形剂对照组(2%DMSO),阿霉素治疗组(5mg/kg),小檗碱高剂量组(10mg/kg),小檗碱低剂量组(2mg/kg),联用高剂量组(阿霉素5mg/kg+小檗碱10mg/kg),联用低剂量组(阿霉素5mg/kg+小檗碱2mg/kg),每组裸鼠6只。并开始每2天进行一次称重,给药,以游标卡尺测量瘤径 。给药30天后脱颈处死,剥取肿瘤组织称重, 结果见附图3。给药14天后每组体重较给药前变化结果见附图4及附图5。
给药方式:
阿霉素:4天1次,静脉注射0.1ml/10g
小檗碱:2天1次,腹腔注射0.2ml/10g。
Claims (13)
1. 小檗碱联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的新用途,其特征在于小檗碱在制备化疗药物减毒增效剂中的应用。
2. 如权利要求1所述的小檗碱的新用途,其特征在于小檗碱能降低化疗药物对正常细胞、正常组织或正常机体的毒性作用。
3. 如权利要求1所述的小檗碱的新用途,其特征在于小檗碱能增强化疗药物对肿瘤细胞、肿瘤组织的毒性作用和杀灭作用。
4. 如权利要求1、2、3所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的小檗碱与化疗药物联用。
5. 如权利要求1、2、3、4所述的小檗碱的新用途,其特征在于,所述的小檗碱选自小檗碱或其药学上可接受的盐。
6. 如权利要求5所述的小檗碱的新用途,其特征在于,所述的小檗碱优选自盐酸小檗碱。
7. 如权利要求4所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的与其联用的化疗药物包括目前临床上常用的抗肿瘤化疗药物,包括:(1)烷化剂:环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环己亚硝脲、氮烯咪胺等;(2)抗代谢药:甲氨喋呤、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、吉西他滨等;(3)生物碱类抗癌药:紫杉醇,长春花碱,长春花新碱、羟喜树碱等;(4)抗肿瘤抗生素:多柔比星、丝裂霉素C、博来霉素、更生霉素、米托蒽醌等;(5)其他类药物:卡铂、顺铂、门冬酰胺酶等。
8. 如权利要求7所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的与其联用的化疗药物优选自蒽环类抗生素:阿霉素、表阿霉素、阿柔比星、柔红霉素;生物碱类抗肿瘤药物:紫杉醇,长春花碱,长春花新碱;铂类抗肿瘤药物:顺铂、卡铂、奥沙利铂等临床常用化疗药物。
9. 如权利要求8所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的与其联用的化疗药物更优选自阿霉素、紫杉醇。
10. 如权利要求4所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的化疗药物用于治疗肿瘤。
11. 如权利要求10所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的肿瘤选自肝癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等。
12. 如权利要求11所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的肿瘤是乳腺癌。
13. 如权利要求11所述的小檗碱的用途,其特征在于,所述的肿瘤是肝癌。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131030 |