CN105963637A - 隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤治疗药物中的应用，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用在制备肿瘤治疗药物中的应用。本发明研究发现，将上述不同抗癌机理的中草药有效成分进行定量配伍的联合用药，会产生显著的协同增效效果。上述两种配伍方式能够以较低浓度的药物组合杀伤更多的肿瘤细胞，并能有效减低药物对肿瘤细胞增殖抑制率达50%时所对应的药物总浓度，而且配伍方式中各药物的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。因此，本发明的两种联合用药方案不论是在制备抗肿瘤药物还是在肿瘤的防治和研究方面，都具有重要的意义和广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤治疗药物中的应用。
背景技术
肿瘤，是一种严重威胁人类的生存与健康的恶性疾病。当前，对肿瘤的治疗主要集中于以下方案：手术、化疗、放疗和免疫疗法等等。其中，化疗因其靶向性相对较强、治疗费用相对低廉而成为术后治疗的主流方案。
在常用的化疗方案里，联合用药的思路得到了充分的体现。目前临床常用的联合用药方式中多以西药联合西药、西药联合中药为主，且所用西药大多为细胞周期的特异性、非特异性阻滞药物或小分子靶点药物，利用肿瘤细胞的异常增殖特性或不同肿瘤的发生发展特点对之进行个性化治疗。
然而，上述疗法在应用中也存在很大的问题：首先，以细胞周期阻滞药为主的化疗方案虽然阻止了肿瘤细胞的异常增殖，但也阻碍了正常机体细胞的分裂；第二，西药代谢过程复杂，对患者的心、肝、肾等重要器官损伤严重；第三，靶向化疗药物价格不菲，普通人家较难长期承受。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有抗肿瘤药物的缺陷和不足，主要是化疗方案的靶向性差（即不区分正常细胞与癌变细胞，强制性阻滞机体所有细胞的增殖）、副作用强、成本高昂等弊端，提供一种将两种不同抗癌机理的中草药有效成分——隐丹参酮（Cryptotanshinone，简称CPT）和姜黄素（Curcumin，简称Cur）进行配伍的联合用药方法，既可以利用两种化合物间显著的协同增效效果来达到低剂量高效率的杀死肿瘤细胞的目的，同时由于中草药低毒且来源丰富、材料易得，也能够大大减少治疗过程中药物对机体的毒副作用并显著降低治疗成本。
本发明的目的是提供隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
本发明的另一目的是提供隐丹参酮与姜黄素配伍的联合用药方案以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者配伍的联合用药方案在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明再一目的是提供一种包含丹参和姜黄或包含隐丹参酮和姜黄素的抗肿瘤药物及其应用。
本发明再一目的是提供一种包含冬凌草、丹参和姜黄的抗肿瘤药物或包含冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的抗肿瘤药物及其应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
丹参联合姜黄在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
具体是隐丹参酮联合姜黄素按一定比例配伍而成的高效低毒的药物组合物在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
所述隐丹参酮或姜黄素包括其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；还包括二者的衍生物，或者二者及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物。
上述的药物具有高效低毒的优点。
优选地，所述肿瘤包括各类固体瘤或白血病。
优选地，所述固体瘤包括乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌或膀胱癌等等。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌。
更优选地，所述白血病为慢性髓性白血病。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌细胞株HCT116细胞，所述白血病为慢性髓性白血病细胞株K562细胞。
在上述的联合配伍方案中起减毒增效的活性成分为隐丹参酮和姜黄素。
优选地，在上述应用方案中，隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为0.1～20：0.1～40。
优选地，当制备针对固体瘤的药物时，隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为5～20：10～40；当制备针对白血病的药物时，隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为3～7.5：10～20。
更优选地，当制备针对固体瘤（如结肠癌）的药物时，隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为5：20或20：10；当制备针对白血病（如慢性髓性白血病）的药物时，隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为7.5：10或3：20。
另外，优选地，隐丹参酮和姜黄素联用的浓度分别为：隐丹参酮配伍的浓度小于20µM，姜黄素配伍的浓度小于40µM。
更优选地，隐丹参酮配伍的浓度小于10µM，姜黄素配伍的浓度小于20µM。
最优选地：当制备针对固体瘤（如结肠癌）的药物时，最佳配伍方案为5µM的隐丹参酮配伍20µM的姜黄素，或20µM隐丹参酮的配伍10µM的姜黄素；当制备针对白血病（如慢性髓性白血病）的药物时，最佳配伍方案为7.5µM的隐丹参酮配伍10µM的姜黄素，或3µM的隐丹参酮配伍20µM的姜黄素。
研究结果显示，当隐丹参酮5µM配伍姜黄素20µM或者隐丹参酮20µM配伍姜黄素10µM时，药物组合物对结肠癌细胞的增殖抑制率即可达50%；当隐丹参酮7.5µM配伍姜黄素10µM或者隐丹参酮3µM配伍姜黄素20µM时，药物组合物对慢性髓性白血病细胞的增殖抑制率即可达50%；而且该两种配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
另外，一种治疗肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）的药物组合物，包含有效量的丹参和姜黄，或包含有效量的隐丹参酮和姜黄素。所述药物组合物还可以是包含隐丹参酮或姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合物。
进一步地，上述药物组合物还可以包括可接受的药用载体制成各种药学上可接受的制剂，包括针或冻干粉针制剂、丸剂、汤剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、控释、缓释制剂、注射剂或口服制剂。
所述药用载体包括（但并不限于）：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、低分子量右旋糖酐、聚乙二醇400、 聚乙二醇6000、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、氯化钠以及山梨醇中的一种或几种的组合。
本发明的隐丹参酮和姜黄素组成的药物的制备方法不做严格限制，如可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。
更进一步地，上述的药物组合物还可以包括一种以上的药学上可接受的赋形剂。
另外，上述的药物组合物还可包括其他化疗药物或抗癌试剂、抗炎类药物或免疫刺激剂、激素类药物、小分子靶向药物、抗体药物、中药复方制剂及中药提取物和/或中药单体及其衍生物，从而制备成不同针对性的药物。
具体优选地，所述其他化疗药物或抗癌试剂可以为（但不限于）以下的一种或多种：足叶乙苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、阿糖胞苷、靛红、顺铂、卡铂、依托泊苷、拓扑替康、伊立替康等等。
所述抗炎类药物或免疫刺激剂可以为（但不限于）以下的一种或多种：阿司匹林、干扰素、c-AMP、球蛋白等等。
所述激素类药物可以为（但不限于）以下的一种或多种：糖皮质激素、雌激素、孕激素等等。
所述小分子靶向药物可以为（但不限于）以下的一种或多种：伊马替尼（Imatinib）、达沙替尼（Dasatinib）、尼罗替尼（Nilotinib）、伯舒替尼（Bosutinib）、舒尼替尼（Sutent, Sunitinib）、索拉非尼（Nexavar, Sorafenib）、拉帕替尼（Lapatinib）、易瑞沙（Gefitinib）等等。
所述抗体类药物可以为（但不限于）以下的一种或多种：美罗华(Rituximab，Rituxan)、贺赛汀(Trastuzumab，Herceptin)、爱必妥(Cetuximab， Erbitux)、贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)、帕尼单抗(Panitumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)等等。
所述抗肿瘤中药复方制剂及中药提取物可以为以（但不限于）下的一种或多种：灵芝提取物、云芝提取物、茯苓提取物、薏苡仁提取物、枫苓合剂、蟾酥灵等等。
所述中药单体及其衍生物可以为（但不限于）以下的一种或多种：紫杉醇、喜树碱、高三尖杉酯碱、青蒿素、大豆异黄酮、人参皂苷、长春新碱、秋水仙碱、柚皮素、大黄素及其衍生物、苦参碱及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物等等。
另外，上述药物组合物在制备减毒增效抗肿瘤的药物、预防肿瘤的药物、增强其他抗肿瘤药物疗效的药物、敏化肿瘤细胞的药物感受性的药物、提高机体免疫力的药物、保健药品或保健食品方面的应用，以及由此制备得到的所述药物，也在本发明的保护范围之内。
其中，优选地，上述药物所针对的所述肿瘤包括各类固体瘤或白血病。
优选地，所述固体瘤包括乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌或膀胱癌等等。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌。
更优选地，所述白血病为慢性髓性白血病。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌细胞株HCT116细胞，所述白血病为慢性髓性白血病细胞株K562细胞。
另外，在上述研究的基础上，本发明还进一步研究发现了冬凌草甲素也能够与隐丹参酮和姜黄素进行复配从而达到提高肿瘤治疗效果的作用。
因此三者联用的药物方案也在本发明的保护范围之内。即冬凌草、丹参和姜黄三者联用在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用；以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用，都在本发明的保护范围之内。
具体是冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者按照一定比例配伍而成的高效低毒的药物组合物在制备肿瘤（包括各类固体瘤和白血病）预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
所述冬凌草甲素、隐丹参酮或姜黄素包括其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；还包括二者的衍生物，或者二者及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物。
上述冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用的药物具有高效低毒的优点。
优选地，所述肿瘤包括各类固体瘤或白血病。
优选地，所述固体瘤包括乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌或膀胱癌等等。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌。
更优选地，所述白血病为慢性髓性白血病。
更优选地，所述固体瘤为结肠癌细胞株HCT116细胞，所述白血病为慢性髓性白血病细胞株K562细胞。
在上述的联合配伍方案中起减毒增效的活性成分为冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素。
优选地，在上述应用方案中，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为0.1～10：0.1～20：0.1～40。
优选地，当制备针对固体瘤的药物时，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为2～5：5～20：10～40；当制备针对白血病的药物时，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为2～5：3～10：10～20。
更优选地，当制备针对固体瘤（如结肠癌）的药物时，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为2～5：20：20～30；当制备针对白血病（如慢性髓性白血病）的药物时，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的摩尔浓度比为2~5：10：20。
另外，优选地，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素联用的浓度分别为：冬凌草甲素配伍的浓度小于10µM、隐丹参酮配伍的浓度小于40µM，姜黄素配伍的浓度小于40µM。
更优选地，冬凌草甲素配伍的浓度小于5µM，隐丹参酮配伍的浓度小于20µM，姜黄素配伍的浓度小于30µM。
最优选地：当制备针对固体瘤（如结肠癌）的药物时，最佳配伍方案为20µM隐丹参酮配伍20µM姜黄素和5µM冬凌草甲素，或者20µM隐丹参酮配伍30µM姜黄素和5µM冬凌草甲素；或者20µM隐丹参酮配伍20µM姜黄素和2µM冬凌草甲素，或者20µM隐丹参酮配伍30µM姜黄素和2µM冬凌草甲素。
当制备针对白血病（如慢性髓性白血病）的药物时，最佳配伍方案为10µM隐丹参酮配伍20µM姜黄素和2µM冬凌草甲素，或者10µM隐丹参酮配伍20µM姜黄素和5µM冬凌草甲素。
研究结果显示，在上述配伍比例时，药物组合物对结肠癌细胞的增殖抑制率，以及对慢性髓性白血病细胞的增殖抑制率均可明显高于50%；而且配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。更重要的是，冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三种药物靶向三个不同的细胞通路，我们已经证明了三者加合后不会对彼此的效果产生抑制的作用，即三者联用后对肿瘤细胞的抑制左右都显著优于三者单独用药，产生了协同增效的作用；而且优于三者用药机制和靶向通路不同，三者加合后的管控范围更广，而患者体内突变的癌细胞也是多种的，所以冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用的方案在肿瘤的实际临床应用中会更有效、应用范围更广。
因此，一种包含冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素的治疗肿瘤（如上所述包括各类固体瘤和白血病）的药物组合物也在本发明的保护范围之内，所述药物组合物包含有效量的冬凌草、丹参和姜黄，或包含有效量的冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素。所述药物组合物还可以是包含冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合物。
本发明提出了将具有不同抗癌机理的中草药有效成分隐丹参酮与姜黄素进行配伍以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者配伍的联合用药方式，并给出了具体的配伍剂量和相应剂量下细胞增殖的抑制情况，该配伍方式能够大大提高药物对肿瘤细胞的增殖抑制效果，使药物对肿瘤细胞的增殖抑制率达到或超过50%时所对应的药物总浓度显著下降。
本发明还确定了该药物组合物（隐丹参酮与姜黄素配伍，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者配伍）在一定剂量配伍条件下具有明显的协同增效效果，这使它们可以以相对低的剂量应用于肿瘤的临床治疗、辅助治疗以及预后防复发的相关治疗，该配伍组合既提高了药物的总疗效也减少了副作用的发生。本发明公开了含有所述化合物的药物组合物及其相关配比和所述药物组合物在高效低毒地防治肿瘤方面的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明公开了不同抗癌机理的中草药有效成分配伍联用对肿瘤进行高效低毒的治疗，主要是将中草药丹参和姜黄中的有效成分隐丹参酮与姜黄素进行定量配伍的联合用药，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者配伍，产生了显著的协同增效的效果。
上述配伍方式（隐丹参酮与姜黄素，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者配伍）中，隐丹参酮与姜黄素的联合使用和冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联合使用都能够起到很好的协同增效作用，该药物组合能够显著减少使肿瘤细胞达到半数增殖抑制率时所对应的药物总浓度（即能有效减低药物对肿瘤细胞增殖抑制率达50%时所对应的药物总浓度），而且配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
因此，本发明的隐丹参酮联合姜黄素联合药物方案，以及冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素联合药物方案在制备抗肿瘤药物和肿瘤的防治和研究方面，都具有重要的意义和广泛的应用前景。
附图说明
图1为10µM和20µM姜黄素联用不同浓度隐丹参酮的药物配伍方式对结肠癌细胞株HCT-116细胞的增殖抑制情况。
图2为10µM和20µM姜黄素联用不同浓度隐丹参酮的药物配伍方式对慢性髓性白血病细胞株K562细胞的增殖抑制情况。
图3为隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素（5µM）的联合的药物配伍方式对结肠癌细胞株HCT-116细胞的增殖抑制情况。
图4为隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素（2µM）的联合的药物配伍方式对结肠癌细胞株HCT-116细胞的增殖抑制情况。
图5为隐丹参酮、姜黄素和冬凌草甲素的联合的药物配伍方式对慢性髓性白血病细胞株K562细胞的增殖抑制情况。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例
1
隐丹参酮与姜黄素联合用药在结肠癌细胞株中的研究
选用一定浓度梯度的隐丹参酮与姜黄素分别处理结肠癌HCT-116细胞24小时，同时固定姜黄素的浓度、联合使用不同梯度浓度的隐丹参酮处理结肠癌HCT-116细胞24小时，用MTT比色法计算细胞在三种不同的药物处理模式下各自的增殖抑制强度。
具体研究方法如下：
1、实验细胞株
HCT-116结肠癌细胞取自中山大学生物工程研究中心（广东，广州）。
2、细胞培养：
HCT-116细胞用完全培养基（含10% 胎牛血清和1% 双抗的DMEM培养基）进行常规细胞培养，培养时采用37℃恒温、5%
CO2的条件进行。
3、药物母液配制实验：
取购自Selleck Chemicals公司的隐丹参酮粉末和购自Sigma 公司的姜黄素粉末，称重，并用DMSO溶液溶解，分别至终浓度为5mM（CPT）和4mM（Cur）。
4、细胞增殖抑制实验：
（1）获取细胞
取培养至对数生长期的结肠癌HCT-116细胞，750rpm离心3分钟进行收集，用仅含10%胎牛血清（Fetal Bovine Serum，简称FBS）的DMEM培养基重悬细胞，并将细胞悬液的浓度调至1×105个/ml，以100µL/孔的量将上述细胞悬液接入96孔板内，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（2）加药处理
A. 取配好的5mM隐丹参酮母液用无抗培养基（仅含10% FBS的DMEM培养基）稀释至工作浓度，即2.5µM，5µM，10µM和20µM，并将稀释好的含药培养液吹打混匀；
B. 取适量的DMSO分别加入A中各含药培养液，使各含药培养液中DMSO的终浓度与20uM姜黄素组中DMSO浓度相同，并吹打混匀；
C. 取适量的4mM姜黄素母液分别加入A中各含药培养液，使各含药培养液中姜黄素的终浓度为10uM，并吹打混匀；
D. 取适量的4mM姜黄素母液分别加入A中各含药培养液，使各含药培养液中姜黄素的终浓度为20uM，并吹打混匀；
E. 将（1）中96孔板内各孔的细胞培养液吸出弃去，并在相应的孔中换加入B、C 、D三步中配好的各含药培养液100µL，分别作为隐丹参酮单独用药组、10µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组、20µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组：
而后，将细胞培养板置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（3）将细胞培养板各孔内的含药培养液弃去，换入无抗培养基，用量为100µL/孔，而后，在各细胞培养孔内加入15µL MTT溶液（MTT试剂盒购自Promega公司，USA），置于37℃，5% CO2培养箱中培养4小时；
（4）在（3）中各孔内加入100µL STOP溶液，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
（5）取出96孔培养板，分别于570nm波长和630nm波长的激发光下检测各孔的吸光值，A570-A630，即为各孔真实的吸光值，反应的是各孔中细胞的存活率，据此可算出各孔细胞在药物作用下的增殖抑制情况。
5、实验结果
结果如附图1所示，隐丹参酮与姜黄素的联合使用能够起到显著的协同增效作用。
该药物组合能够显著减少使结肠癌细胞达到半数增殖抑制率时所对应的药物总浓度，优选的配伍比例为隐丹参酮5µM配伍姜黄素20µM（如图1所示）或者隐丹参酮20µM配伍姜黄素10µM（如图1所示）即可，此两种配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
实施例
2
隐丹参酮与姜黄素联合用药在慢性髓性白血病细胞株中的研究
选用一定浓度梯度的隐丹参酮与姜黄素分别处理慢性髓性白血病K562细胞24小时，同时固定姜黄素的浓度、联合使用不同梯度浓度的隐丹参酮处理白血病K562细胞24小时，用MTT比色法计算细胞在三种不同的药物处理模式下各自的增殖抑制强度。
具体研究方法如下：
1、实验细胞株
K562慢性髓性白血病细胞取自中山大学生物工程研究中心（广东，广州）。
2、细胞培养：
K562细胞用完全培养基（含10% FBS和1% 双抗的RPMI-1640培养基）进行常规细胞培养，培养时采用37℃恒温、5%
CO2的条件进行。
3、药物母液配制实验：
取购自Selleck Chemicals公司的隐丹参酮粉末和购自Sigma 公司的姜黄素粉末，称重，并用DMSO溶液溶解，分别至终浓度为5mM（CPT）和4mM（Cur）。
4、细胞增殖抑制实验：
（1）获取细胞
取培养至对数生长期的白血病K562细胞，750rpm离心3分钟进行收集，用仅含10%胎牛血清的RPIM 1640培养基重悬细胞，并将细胞悬液的浓度调至3×105个/ml，以98µL/孔的量将上述细胞悬液接入96孔板内，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（2）加药处理
A. 取配好的4mM姜黄素母液用DMSO溶液稀释至工作浓度（10µM和20µM）的100倍，故配制浓度分别为1mM和2mM，吹打混匀；
B. 取配好的5 mM隐丹参酮母液用DMSO溶液稀释至工作浓度（1µM，2.5µM，5µM，7.5µM，10µM和20µM）的100倍，故配制浓度分别为0.1mM，0.25mM，0.5mM，0.75mM，1mM和2mM，吹打混匀；
C. 在（1）中96孔板内的每孔细胞悬液中加入稀释好的药物，分为隐丹参酮单独用药组、10µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组、20µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组：
隐丹参酮单独用药组：每孔加入1µL B中稀释好的各浓度隐丹参酮溶液和1µL DMSO溶液，隐丹参酮0µM对照孔为仅加入2µL DMSO溶液，晃动培养板以混匀，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
10µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组：每孔加入1µL A中稀释好的1mM姜黄素溶液和1µL B中稀释好的各浓度隐丹参酮溶液，姜黄素10µM隐丹参酮0µM对照孔为加入1µL A中稀释好的1mM姜黄素溶液和1µL DMSO溶液，晃动培养板以混匀，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
20µM姜黄素与隐丹参酮联合用药组：每孔加入1µL A中稀释好的2 mM姜黄素溶液和1µL B中稀释好的各浓度隐丹参酮溶液，姜黄素20µM隐丹参酮0µM对照孔为加入1µL A中稀释好的2mM姜黄素溶液和1µL DMSO溶液，晃动培养板以混匀，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
（3）在各孔细胞悬液内加入15µL MTT溶液（MTT试剂盒购自Promega公司，USA），置于37℃，5% CO2培养箱中培养4小时；
（4）在（3）中各孔内加入100µL STOP溶液，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
（5）取出96孔培养板，分别于570nm波长和630nm波长的激发光下检测各孔的吸光值，A570-A630，即为各孔真实的吸光值，反应的是各孔中细胞的存活率，据此可算出各孔细胞在药物作用下的增殖抑制情况。
5、实验结果
结果如附图2所示，隐丹参酮与姜黄素的联合使用能够起到显著的协同增效作用。
该药物组合能够显著减少使白血病细胞达到半数增殖抑制率时所对应的药物总浓度，优选的配伍比例为隐丹参酮7.5µM配伍姜黄素10µM（如图2所示）或者隐丹参酮3µM配伍姜黄素20µM（如图2所示）即可，此两种配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
实施例
3
隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素联合用药在结肠癌细胞株中的研究
选用一定浓度的隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素分别处理结肠癌HCT-116细胞24小时，同时将三种药物配伍使用处理结肠癌HCT-116细胞24小时，用MTT比色法计算细胞在几种不同的药物处理模式下各自的增殖抑制强度。
具体研究方法如下：
1、实验细胞株
HCT-116结肠癌细胞取自中山大学生物工程研究中心（广东，广州）。
2、细胞培养：
HCT-116细胞用完全培养基（含10% 胎牛血清和1% 双抗的DMEM培养基）进行常规细胞培养，培养时采用37℃恒温、5%
CO2的条件进行。
3、药物母液配制实验：
取购自Selleck Chemicals公司的隐丹参酮粉末、购自Sigma 公司的姜黄素粉末和购自河南济世制药有限公司的冬凌草甲素粉末，称重，并用DMSO溶液溶解，分别至终浓度为5mM（CPT）、4mM（Cur）和4mM（Ori）。
4、细胞增殖抑制实验：
（1）获取细胞
取培养至对数生长期的结肠癌HCT-116细胞，750rpm离心3分钟进行收集，用仅含10%胎牛血清（Fetal Bovine Serum，简称FBS）的DMEM培养基重悬细胞，并将细胞悬液的浓度调至1×105个/ml，以100µL/孔的量将上述细胞悬液接入96孔板内，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（2）加药处理
A.单独用药组： 取配好的5mM隐丹参酮母液用无抗培养基（仅含10% FBS的DMEM培养基）稀释至工作浓度20µM，并将稀释好的含药培养液吹打混匀；取配好的4mM姜黄素母液用无抗培养基（仅含10% FBS的DMEM培养基）稀释至工作浓度20µM，并将稀释好的含药培养液吹打混匀；取配好的4mM冬凌草甲素母液用无抗培养基（仅含10% FBS的DMEM培养基）稀释至工作浓度5µM和2µM，并将稀释好的含药培养液吹打混匀；
B. 联合用药组：取适量配好的5mM隐丹参酮母液、4mM姜黄素母液和4mM冬凌草甲素母液同时加入无抗培养基中，使培养液中三种药物的终浓度分别为：20µM隐丹参酮， 20µM姜黄素，5µM冬凌草甲素；20µM隐丹参酮， 30µM姜黄素，5µM冬凌草甲素；20µM隐丹参酮， 20µM姜黄素，2µM冬凌草甲素；20µM隐丹参酮， 30µM姜黄素，2µM冬凌草甲素；
C. 对照组：取适量DMSO溶于无抗培养基中，使加入培养液中的DMSO的量与联合用药组中药物总浓度最高的那一组所用的DMSO量相同，并吹打混匀；
D. 将（1）中96孔板内各孔的细胞培养液吸出弃去，并在相应的孔中换加入A、B、C三步中配好的各含药培养液100µL，分别作为单独用药组、联合用药组、与对照组：
而后，将细胞培养板置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（3）将细胞培养板各孔内的含药培养液弃去，换入无抗培养基，用量为100µL/孔，而后，在各细胞培养孔内加入15µL MTT溶液（MTT试剂盒购自Promega公司，USA），置于37℃，5% CO2培养箱中培养4小时；
（4）在（3）中各孔内加入100µL STOP溶液，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
（5）取出96孔培养板，分别于570nm波长和630nm波长的激发光下检测各孔的吸光值，A570-A630，即为各孔真实的吸光值，反应的是各孔中细胞的存活率，据此可算出各孔细胞在药物作用下的增殖抑制情况。
5、实验结果
结果如附图3、附图4所示，隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素的联合使用能够起到显著的协同增效作用。
该药物组合中的三种药物能够通过不同的作用机理同时、高效地杀伤癌细胞，优选的配伍比例为隐丹参酮20µM配伍姜黄素20µM和冬凌草甲素5µM或者隐丹参酮20µM配伍姜黄素30µM和冬凌草甲素5µM（如图3所示）；隐丹参酮20µM配伍姜黄素20µM和冬凌草甲素2µM或者隐丹参酮20µM配伍姜黄素30µM和冬凌草甲素2µM（如图4所示），此四种配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
实施例
4
隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素联合用药在慢性髓性白血病细胞株中的研究
选用一定浓度的隐丹参酮、姜黄素与冬凌草甲素分别处理慢性髓性白血病K562细胞24小时，同时将三种药物配伍使用处理慢性髓性白血病K562细胞24小时，用MTT比色法计算细胞在几种不同的药物处理模式下各自的增殖抑制强度。
具体研究方法如下：
1、实验细胞株
K562慢性髓性白血病细胞取自中山大学生物工程研究中心（广东，广州）。
2、细胞培养：
K562细胞用完全培养基（含10% FBS和1% 双抗的RPMI-1640培养基）进行常规细胞培养，培养时采用37℃恒温、5%
CO2的条件进行。
3、药物母液配制实验：
取购自Selleck Chemicals公司的隐丹参酮粉末、购自Sigma 公司的姜黄素粉末和购自河南济世制药有限公司的冬凌草甲素粉末，称重，并用DMSO溶液溶解，分别至终浓度为5mM（CPT）、4mM（Cur）和4mM（Ori）。
4、细胞增殖抑制实验：
（1）获取细胞
取培养至对数生长期的白血病K562细胞，750rpm离心3分钟进行收集，用仅含10%胎牛血清的RPIM 1640培养基重悬细胞，并将细胞悬液的浓度调至3×105个/ml，以98µL/孔的量将上述细胞悬液接入96孔板内，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（2）加药处理
A. 单独用药组：取配好的5 mM隐丹参酮母液用DMSO溶液稀释至工作浓度10µM的100倍，即1mM，吹打混匀；取配好的4mM姜黄素母液用DMSO溶液稀释至工作浓度20µM的100倍，即2mM，吹打混匀；取配好的4 mM冬凌草甲素母液用DMSO溶液稀释至工作浓度2µM和5µM的100倍，即0.2mM和0.5mM，吹打混匀；
B. 联合用药组：取配好的5mM隐丹参酮母液、4mM姜黄素母液和4mM冬凌草甲素母液各适量共同加入DMSO中，使三种药物的终浓度分别为：1mM隐丹参酮， 2mM姜黄素，0.5mM冬凌草甲素；1mM隐丹参酮， 2mM姜黄素，0.2mM冬凌草甲素；
C. 在（1）中96孔板内的每孔细胞悬液中加入A、B中稀释好的各药物1µL，对照组为加入1µLDMSO溶液：晃动培养板以混匀，置于37℃， 5% CO2培养箱中培养24小时；
（3）在各孔细胞悬液内加入15µL MTT溶液（MTT试剂盒购自Promega公司，USA），置于37℃，5% CO2培养箱中培养4小时；
（4）在（3）中各孔内加入100µL STOP溶液，置于37℃，5% CO2培养箱中培养24小时；
（5）取出96孔培养板，分别于570nm波长和630nm波长的激发光下检测各孔的吸光值，A570-A630，即为各孔真实的吸光值，反应的是各孔中细胞的存活率，据此可算出各孔细胞在药物作用下的增殖抑制情况。
5、实验结果
结果如附图2所示，隐丹参酮、姜黄素和冬凌草甲素的联合使用能够起到显著的协同增效作用。
该药物组合中的三种药物能够通过不同的作用机理同时、高效地杀伤白血病细胞，优选的配伍比例为隐丹参酮20µM配伍姜黄素10µM和冬凌草甲素2µM或者隐丹参酮20µM配伍姜黄素10µM和冬凌草甲素5µM（如图5所示），此两种配伍方式的使用量均不属于能够对机体造成伤害的范围。
Claims (10)
1.丹参联合姜黄在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
2. 隐丹参酮联合姜黄素在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用，其特征在于，所述隐丹参酮或姜黄素包括隐丹参酮或姜黄素，以及其可药用的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合；还包括二者的衍生物，或者二者及其衍生物在药学上可接受的盐或盐的溶剂化物。
3. 一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，包含有效量的丹参和姜黄，或包含有效量的隐丹参酮和姜黄素，或包含权利要求2所述隐丹参酮或姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐和酯、选择性取代的类似物或者一种或多种前述化合物的组合物。
4. 冬凌草、丹参和姜黄三者联用在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用；或冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素三者联用在制备肿瘤预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中的应用。
5. 一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的冬凌草、丹参和姜黄，或包含有效量的冬凌草甲素、隐丹参酮和姜黄素。
6. 根据权利要求1、2或4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为各类固体瘤或白血病。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述固体瘤为乳癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、骨癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌或膀胱癌。
8. 根据权利要求3或5所述的治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括可接受的药用载体制成各种药学上可接受的制剂和一种以上的药学上可接受的赋形剂；所述药物可口服给药或注射给药，制剂剂型包括针或冻干粉针制剂、丸剂、汤剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、控释、缓释制剂、注射剂或口服制剂。
9. 根据权利要求3或5所述的治疗肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物还可包括其他化疗药物或抗癌试剂、抗炎类药物或免疫刺激剂、激素类药物、小分子靶向药物、抗体药物、中药复方制剂及中药提取物和/或中药单体及其衍生物，从而制备成不同针对性的药物。
10. 权利要求3或5所述的药物组合物在制备减毒增效抗肿瘤的药物、预防肿瘤的药物、增强其他抗肿瘤药物疗效的药物、敏化肿瘤细胞的药物感受性的药物、提高机体免疫力的药物、保健药品或保健食品方面的应用。
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