CN102247340A - 阿朴棉子酚酮在制备用于肿瘤治疗的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿朴棉子酚酮的应用,具体地讲,涉及阿朴棉子酚酮在制备用于肿瘤治疗的药物中的应用。阿朴棉子酚酮作用于Bcl-2(或Mcl-1,Bcl-XL,Bcl-w)并且阻止其与BH3-only促凋亡蛋白的结合,从而释放促凋亡蛋白使其参与凋亡应答。阿朴棉子酚酮不论是单独用药还是联合用药,都显示出对动物肿瘤模型的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及阿朴棉子酚酮的应用,具体地讲,涉及阿朴棉子酚酮在制备用于肿瘤治疗的药物中的应用。
背景技术
随着生命科学的迅猛发展,恶性肿瘤发生发展的本质和基本过程正被逐步阐明。因此,针对其发生发展机理的分子靶向新型抗肿瘤药物的研发已成为抗肿瘤研究的主导方向。近几年来,一些以肿瘤细胞分化凋亡相关的细胞的关键蛋白作为药物筛选靶点,发现选择性作用于靶位点的高效,低毒,特异性强的新型抗癌药物已成为当前抗肿瘤药物研究开发的又一新方向。
Bcl-2家庭蛋白在细胞凋亡的精细调控中起着非常重要的作用。该家族蛋白包含两类功能相反的蛋白:一类是抗凋亡蛋白,包括Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-W和Mcl-1等十余个成员;另一类是促凋亡蛋白,包括Bax、Bak、Bad和Bid等。Bcl-2/Bcl-xl蛋白存在着一个名为BH3的表面结合口袋,可与许多促凋亡因子,如Bid,Bad,Bim和Bak结合形成异二聚体,抑制它们的促凋亡功能,造成细胞凋亡的损害。研究发现,细胞内Bcl-2/Bcl-xl蛋白表达异常与多种癌症的发生有关,几乎所有的恶性肿瘤细胞都高表达Bcl-2/Bcl-xl蛋白,而正常组织细胞Bcl-2表达水平很低。寻找和开发特异性结合于Bcl-2/Bcl-xl蛋白BH3结合口袋,靶向抑制Bcl-2/Bcl-xl的抗凋亡功能的小分子化合物,就能克服肿瘤细胞凋亡损害,特异抑制肿瘤细胞生长,而对正常组织细胞的伤害很小。细胞内Bcl-2/Bcl-xl已经是目前国际上开发抗癌药物的一个新的药物作用靶点,其研发工作集中在如何抑制Bcl-2/Bcl-xl活性或降低其表达水平,来诱导癌症细胞的凋亡,从而达到治疗的目的。
现已证实,阿朴棉子酚酮(图1)是一种有效而广泛的Bcl-2家族成员蛋白抑制剂,可以靶向作用于Bcl-2/Mcl-1/Bcl-xl蛋白,阻断Bcl-2/Bax异源二聚体的形成,具有较强的诱导肿瘤细胞凋亡活性和毒性较低等优点。在体外,阿朴棉子酚酮可以激活Bcl-2凋亡通路。可能的机制是阿朴棉子酚酮作用于Bcl-2(或Mcl-1,Bcl-XL,Bcl-w)并且阻止其与BH3-only促凋亡蛋白的结合,从而释放促凋亡蛋白使其参与凋亡应答。而且阿朴棉子酚酮诱导线粒体向胞浆释放cytochrome c并激活caspase-3级联反应,结果表明阿朴棉子酚酮诱导的凋亡是通过线粒体途径的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供阿朴棉子酚酮的新应用。
本发明所要解决的技术问题可通过以下技术方案得以实现:
阿朴棉子酚酮在制备用于肿瘤治疗的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤包括但不限于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
所述药物为可口服给药或注射给药。
所述药物包含治疗有效量的阿朴棉子酚酮。
所述药物还包含化疗药物、小分子靶向药物、抗体药物、中药复方制剂及中药提取物、中药单体及其衍生物。
所述化疗药物是选自如下的一种或多种化疗药物:顺铂、卡铂、紫杉醇、多烯他赛、阿霉素、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、拓扑替康、依诺替康、依托泊甙、喜树碱、丝裂霉素C、长春新碱、替莫唑胺和赛替派。
所述小分子靶向药物是选自如下的一种或多种小分子靶向药物:埃罗替尼、易瑞沙(Gefitinib)、舒尼替尼(Sutent,Sunitinib)、索拉非尼(Nexavar,Sorafenib)、拉帕替尼(Lapatinib)、伊马替尼(Imatinib)、Neratinib、凡得他尼(Vandetanib)、BIBW 2992、Axitinib、帕唑帕尼(Pazopanib)、Toceranib、来他替尼(Lestaurtinib)、西地尼布(Cediranib)、Regorafenib、Semaxanib、达沙替尼(Dasatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)和伯舒替尼(Bosutinib)。
所述抗体药物是选自如下的一种或多种抗体药物:美罗华(Rituximab,Rituxan)、贺赛汀(Trastuzumab,Herceptin)、爱必妥(Cetuximab,Erbitux)、贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)、帕尼单抗(Panitumumab)、Catumaxomab、依决洛单抗(Panorex,Edrecolomab)、泽娃灵(Zevalin,Ibritumomab)、Ofatumumab(Arzerra)、百克沙(Bexxar,Tositumomab)、阿夫土珠(Afutuzumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab,Campath)、Bivatuzumab mertansine、Cantuzumab mertansine、Citatuzumabbogatox、Dacetuzumab、Elotuzumab、伊瑞西珠(Etaracizumab)、Farletuzumab、吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、Inotuzumab ozogamicin、Labetuzumab、Lintuzumab、马妥珠单抗(Matuzumab)、Milatuzumab、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、Oportuzumab monatox、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、Tacatuzumab tetraxetan、Tigatuzumab、Tucotuzumab celmoleukin和Veltuzumab。
所述中药复方制剂及中药提取物是选自如下的一种或多种抗肿瘤中药复方制剂及中药提取物:枫苓合剂、薏苡仁提取物、蟾酥灵、榼藤子提取物。
所述中药单体及其衍生物是选自如下的一种或多种具有抗肿瘤作用的中药单体及其衍生物:大黄素及其衍生物、靛玉红及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、姜黄素及其衍生物、小檗碱及其衍生物、斑蝥素、汉黄芩苷、柚皮素、木犀草素、苦参碱、青蒿素、白藜芦醇、人参皂苷Rg3、秋水仙碱、槐定碱、隐丹参酮、丹参酮IIA、吴茱萸碱、莪术二酮、表没食子儿茶素、没食子酸酯、nobiletin、三氧化二砷、大蒜素、粉防己碱、补骨脂素、冬凌草甲素、柴胡皂苷、大豆异黄酮和水飞蓟宾。
阿朴棉子酚酮在进行抗肿瘤治疗时,可以口服给于哺乳动物:1-400mg/kg体重可接受容积的化合物,每天给药1次、2次或3次,可以连续1周,2周,3周和4周。阿朴棉子酚酮也可以静脉给药于哺乳动物,剂量范围1-400mg/kg,每天给药1次、2次或3次,可以连续1周,2周,3周和4周。阿朴棉子酚酮也可以肌肉注射给药于哺乳动物,剂量范围1-400mg/kg,每天给药1次,可以连续1周,2周,3周和4周。
阿朴棉子酚酮可以每天给药连续1、2、3、4、5、6或7天/周,可以连续给药1周、2周、3周和4周。
阿朴棉子酚酮可以非每天给药,1、2、3、4、5、或6天/周给药,间隔1、2、3、或4、天/周给药,可以连续给药1周、2周、3周和4周。
阿朴棉子酚酮在进行抗肿瘤治疗时,在50mg/kg-400mg/kg剂量均表现抑制肿瘤生长的作用,但在某些肿瘤模型中200-400mg/kg剂量的作用没有显著差异,因此给药剂量将优选但不限于10-200mg/kg剂量。
已在生物化学,生物学,肿瘤药理学等多方面证明阿朴棉子酚酮具有抗增殖、诱导细胞周期阻滞和诱导凋亡的作用。阿朴棉子酚酮不论是单独用药还是联合用药,都显示出对动物肿瘤模型的抗肿瘤活性。
附图说明
下面结合附图1和具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
图1为阿朴棉子酚酮结构式;
图2为阿朴棉子酚酮抑制体外培养结肠癌细胞HCT-116生长;
图3为阿朴棉子酚酮抑制体外培养前列腺癌细胞CL-1生长;
图4为阿朴棉子酚酮抑制体外培养小细胞肺癌细胞H446生长;
图5为阿朴棉子酚酮抑制体外培养肺小细胞肺癌H460生长;
图6为阿朴棉子酚酮抑制体外培养白血病细胞HL-60生长;
图7为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人前列腺癌PC-3生长;
图8为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人胃癌QGY-7703生长;
图9为阿朴棉子酚酮抑制体外培养淋巴瘤细胞Raji生长;
图10为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人结肠癌细胞RKO生长;
图11为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人卵巢癌SK-OV-3生长;
图12为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人结肠癌SW620生长;
图13为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人白血病细胞U937生长;
图14为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人乳腺癌2LMP生长;
图15为阿朴棉子酚酮抑制体外培养人结肠癌细胞Caco-2生长;
图16为Calcusyn法测定阿朴棉子酚酮促进CBP对人卵巢癌细胞SK-OV-3的杀伤作用;
图17为Calcusyn法测定阿朴棉子酚酮促进CDDP对人卵巢癌细胞SK-OV-3的杀伤作用;
图18为WST法测定阿朴棉子酚酮促进Nexevar对人小细胞肺癌H446的杀伤作用;
图19为Calcusyn法测定阿朴棉子酚酮促进Velcade对人乳腺癌细胞2LMP的杀伤作用;
图20为阿朴棉子酚酮对人前列腺癌CL-1裸鼠异种移植模型的生长抑制作用;
图21为阿朴棉子酚酮对人非小细胞肺癌A549裸鼠异种移植模型的生长抑制作用;
图22为阿朴棉子酚酮促进索拉非尼对人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠异种移植模型的生长抑制作用;
图23为阿朴棉子酚酮促进阿霉素对人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠异种移植模型的生长抑制作用。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体例,进一步阐述本发明。
实施例1
阿朴棉子酚酮体外抑制肿瘤细胞生长作用
对15株体外培养肿瘤细胞进行WST法检测阿朴棉子酚酮对细胞生长的抑制作用。阿朴棉子酚酮和细胞作用72hr,WST法测定IC50值,阿朴棉子酚酮对各细胞均表现良好的杀伤作用,IC50结果见图2-15。IC50值分别为:2.9uM(HCT-116),9.025uM(CL-1),4.1313uM(H446),0.8646uM(H460),1.2uM(HL60),3.049uM(PC3),4.19uM(QGY-7703),7.5uM(Raji),3.0uM(RKO),2.3uM(SK-OV-3),1.2uM(SW620),2.523uM(U937),1.29uM(2LMP),和6.1uM(Caco2)。
实施例2
阿朴棉子酚酮体外促进CDDP和CBP抑制SK-OV-3人卵巢癌肿瘤细胞生长作用
对体外培养肿瘤细胞进行Calcusyn法检测阿朴棉子酚酮促进化疗药物CBP或CDDP对细胞生长的抑制作用。阿朴棉子酚酮和CBP或CDDP联合与SK-OV-3细胞作用72hr,WST法测定吸收值,Calcusyn软件计算联合指数(combination index,CI),CI值在ED50、ED75和ED90时均小于1.0,结果表明阿朴棉子酚酮与CDDP或CBP联合用药时对SK-OV-3细胞的生长抑制表现协同作用。结果见图16-17。
实施例3
WST法测定阿朴棉子酚酮促进Nexavar对人小细胞肺癌H446的杀伤作用
WST法对体外培养人小细胞肺癌H446细胞检测阿朴棉子酚酮促进Nexavar的抑制细胞生长的作用。阿朴棉子酚酮在1、2和4uM浓度和系列浓度的Nexavar联合与小细胞肺癌H446作用72hr,阿朴棉子酚酮可明显加强Nexavar对H446细胞的杀伤作用,2和4uM浓度阿朴棉子酚酮使Nexavar的IC50减少4倍左右,IC50结果见图18。
实施例4
阿朴棉子酚酮体外促进Velcade抑制2LMP人乳腺癌细胞生长作用
对体外培养肿瘤细胞进行Calcusyn法检测阿朴棉子酚酮促进Velcade对2LMP细胞生长的抑制作用。结果见图19。阿朴棉子酚酮和Velcade联合与2LMP细胞作用72hr,WST法测定吸收值,Calcusyn软件计算联合指数(combination index,CI),CI值在ED50(0.985)、ED75(0.848)和ED90(0.735)时均小于1.0,联合指数(CI)<1.0表示有协同作用。结果表明阿朴棉子酚酮与Velcade联合用药时对2LMP细胞的生长抑制表现协同作用。
实施例5
阿朴棉子酚酮抑制人前列腺肿瘤CL-1裸鼠异种移植模型的生长
使用裸鼠的CL-1异种移植模型进行阿朴棉子酚酮的体内研究,从而评价阿朴棉子酚酮的抗肿瘤活性。CL-1细胞接种裸鼠腋下皮下,待肿瘤体积达到30-100mm3时,进行随机分组,动物分别给与阿朴棉子酚酮口服100和200mg/kg剂量,qd×2周;AT-101口服15mg/kg剂量,qd×2周;TXT 8mg/kg,iv,qw×2周作为阳性对照。结果如图20。阿朴棉子酚酮单药表现良好抑制CL-1前列腺肿瘤生长作用。给药2周后100和200mg/kg剂量肿瘤增长率T/C%分别为50.8%和25.3%(p<0.05)。
实施例6
阿朴棉子酚酮抑制人非小细胞肺癌A549裸鼠异种移植模型的生长
使用裸鼠的A549异种移植模型进行阿朴棉子酚酮的体内研究,从而评价阿朴棉子酚酮的抗肿瘤活性。A549细胞接种裸鼠腋下皮下,待肿瘤体积达到30-100mm3时,进行随机分组,动物分别给与阿朴棉子酚酮口服50、100和200mg/kg剂量,qd×4周;TXT 8mg/kg,iv,qw×4周作为阳性对照。结果如图21。阿朴棉子酚酮单药表现良好抑制A549肺癌移植瘤生长作用。给药4周后50、100和200mg/kg剂量肿瘤增长率T/C%分别为57.5%、69.9%和59.0%。
实施例7
阿朴棉子酚酮促进索拉菲尼抑制人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠异种移植模型的生长
使用裸鼠的SMMC-7721异种移植模型进行阿朴棉子酚酮与索拉菲尼联合用药的体内研究,从而评价阿朴棉子酚酮促进靶向药物的抗肿瘤活性。SMMC-7721细胞接种裸鼠腋下皮下,待肿瘤体积达到30-100mm3时,进行随机分组,动物分别给与阿朴棉子酚酮口服400mg/kg剂量,qd×3周;索拉非尼7.5mg/kg,po,qd×3周作为阳性对照。结果如图22。阿朴棉子酚酮和索拉菲尼单药抑制SMMC-7721植瘤生长作用有限,肿瘤增长率T/C%分别为89.3%和67.6%。但阿朴棉子酚酮与索拉菲尼联合用药时可以促进其单药的作用,肿瘤增长率T/C%为36.3%。
实施例8
阿朴棉子酚酮促进多烯他赛抑制人前列腺癌CL-1裸鼠异种移植模型的生长
使用裸鼠的CL-1异种移植模型进行阿朴棉子酚酮与多烯他赛联合用药的体内研究,从而评价阿朴棉子酚酮促进化疗药物的抗肿瘤活性。CL-1细胞接种裸鼠腋下皮下,待肿瘤体积达到30-100mm3时,进行随机分组,动物分别给与阿朴棉子酚酮口服100mg/kg剂量,qd×3周;多烯他赛8mg/kg,po,qw×3周作为阳性对照。阿朴棉子酚酮和多烯他赛单药均可有效抑制CL-1移植瘤生长,肿瘤增长率T/C%分别为60.3%和50.3%。但阿朴棉子酚酮与多烯他赛联合用药时可以促进其单药的作用,肿瘤增长率T/C%为32.1%。
实施例9
阿朴棉子酚酮促进阿霉素抑制人肝细胞癌SMMC-7721裸鼠异种移植模型的生长
使用裸鼠的SMMC-7721异种移植模型进行阿朴棉子酚酮与阿霉素联合用药的体内研究,从而评价阿朴棉子酚酮促进化疗药物的抗肿瘤活性。SMMC-7721细胞接种裸鼠腋下皮下,待肿瘤体积达到30-100mm3时,进行随机分组,动物分别给与阿朴棉子酚酮口服100或200mg/kg剂量,qd×4周;阿霉素5mg/kg,iv,qw×4周作为阳性对照。结果如图23。阿朴棉子酚酮100mg/kg和200mg/kg单药能够很好的抑制SMMC-7721植瘤生长,增长率分别为68.8%和67.6%,而阿霉素单药作用有限,肿瘤增长率为85.3%。但阿朴棉子酚酮与阿霉素联合用药时可以显著促进其单药的作用,肿瘤增长率T/C%为45.6%和32.3%(p<0.001)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (9)
1.阿朴棉子酚酮在制备用于肿瘤治疗的药物中的应用,其特征在于,所述肿瘤包括但不限于肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为可口服给药或注射给药。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物包含治疗有效量的阿朴棉子酚酮。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物还包含化疗药物、小分子靶向药物、抗体药物、中药复方制剂及中药提取物、中药单体及其衍生物。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述化疗药物是选自如下的一种或多种化疗药物:顺铂、卡铂、紫杉醇、多烯他赛、阿霉素、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、拓扑替康、依诺替康、依托泊甙、喜树碱、丝裂霉素C、长春新碱、替莫唑胺和赛替派。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述小分子靶向药物是选自如下的一种或多种小分子靶向药物:埃罗替尼、易瑞沙(Gefitinib)、舒尼替尼(Sutent,Sunitinib)、索拉非尼(Nexavar,Sorafenib)、拉帕替尼(Lapatinib)、伊马替尼(Imatinib)、Neratinib、凡得他尼(Vandetanib)、BIBW 2992、Axitinib、帕唑帕尼(Pazopanib)、Toceranib、来他替尼(Lestaurtinib)、西地尼布(Cediranib)、Regorafenib、Semaxanib、达沙替尼(Dasatinib)、尼罗替尼(Nilotinib)和伯舒替尼(Bosutinib)。
7.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述抗体药物是选自如下的一种或多种抗体药物:美罗华(Rituximab,Rituxan)、贺赛汀(Trastuzumab,Herceptin)、爱必妥(Cetuximab,Erbitux)、贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)、帕尼单抗(Panitumumab)、Catumaxomab、依决洛单抗(Panorex,Edrecolomab)、泽娃灵(Zevalin,Ibritumomab)、Ofatumumab(Arzerra)、百克沙(Bexxar,Tositumomab)、阿夫土珠(Afutuzumab)、阿仑单抗(Alemtuzumab,Campath)、Bivatuzumab mertansine、Cantuzumab mertansine、Citatuzumab bogatox、Dacetuzumab、Elotuzumab、伊瑞西珠(Etaracizumab)、Farletuzumab、吉妥单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、Inotuzumab ozogamicin、Labetuzumab、Lintuzumab、马妥珠单抗(Matuzumab)、Milatuzumab、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、Oportuzumab monatox、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、Tacatuzumab tetraxetan、Tigatuzumab、Tucotuzumab celmoleukin和Veltuzumab。
8.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述中药复方制剂及中药提取物是选自如下的一种或多种抗肿瘤中药复方制剂及中药提取物:枫苓合剂、薏苡仁提取物、蟾酥灵、榼藤子提取物。
9.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述中药单体及其衍生物是选自如下的一种或多种具有抗肿瘤作用的中药单体及其衍生物:大黄素及其衍生物、靛玉红及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、姜黄素及其衍生物、小檗碱及其衍生物、斑蝥素、汉黄芩苷、柚皮素、木犀草素、苦参碱、青蒿素、白藜芦醇、人参皂苷Rg3、秋水仙碱、槐定碱、隐丹参酮、丹参酮IIA、吴茱萸碱、莪术二酮、表没食子儿茶素、没食子酸酯、nobiletin、三氧化二砷、大蒜素、粉防己碱、补骨脂素、冬凌草甲素、柴胡皂苷、大豆异黄酮和水飞蓟宾。
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