CN104739831B - 黄连素在制备治疗b细胞淋巴瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及黄连素在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。本发明应用三种B细胞淋巴瘤细胞株进行体外实验，另外建立了B细胞淋巴瘤小鼠模型并进行了体内实验，证实了黄连素有抑制B淋巴瘤细胞株增殖及荷瘤小鼠淋巴瘤生长的作用，且抑制作用十分显著，提示黄连素可作为治疗B细胞淋巴瘤的有效药物，且其药物安全性已经受到了长期的验证，因此本发明为临床B细胞淋巴瘤的治疗提供了一种新的方案。
Description
技术领域
本发明涉及黄连素的一种新用途，具体地说，涉及黄连素在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
背景技术
黄连素(berberine，C20H18ClNO4)是一种古老的中药，能对抗多种病原微生物，临床上主要用于治疗细菌性痢疾及肠胃炎。现在越来越多的研究表明，黄连素对免疫系统、心血管系统、神经系统等方面的疾病可以起到不同程度的改善作用，例如，相关研究报道黄连素具有抗心律失常、降低血压、正性肌力、保护缺血性脑损伤、降血糖、抗炎、抑制血小板聚集、抗溃疡、解热等作用。由于黄连素还具备毒副作用轻、可长期使用的优势，提示其具有广阔的临床应用前景。
B细胞淋巴瘤是B细胞发生的实体肿瘤，其分型众多，包含弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和Burkitt淋巴瘤。DLBCL和Burkitt淋巴瘤均属于侵袭性淋巴瘤且易复发，其中DLBCL是最常见的多发淋巴瘤。
目前关于黄连素在治疗B细胞淋巴瘤，尤其是DLBCL和Burkitt淋巴瘤方面的作用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供黄连素的新用途，以拓展黄连素的应用范围。
本发明提供了黄连素在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
作为本发明的一个优选例，所述的B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
本发明提供了黄连素在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制动物体内B细胞淋巴瘤的生长。
本发明提供了黄连素在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制动物体内B细胞淋巴瘤体积的增大。
本发明还提供了黄连素在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制B细胞淋巴瘤细胞株的增殖。
作为本发明的一个优选例，所述的B细胞淋巴瘤细胞株是人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji、人Burkitt淋巴瘤细胞株Namalwa或DLBCL淋巴瘤细胞株SU-DHL-4。
本发明优点在于：
1、提供了黄连素在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用。本发明通过实验证实了黄连素有抑制B淋巴瘤细胞株增殖及荷瘤小鼠淋巴瘤生长的作用，且抑制作用十分显著，提示黄连素可作为治疗B细胞淋巴瘤的有效药物，且其药物安全性已经受到了长期的验证，因此本发明为临床B细胞淋巴瘤的治疗提供了一种新的方案。
2、提供了黄连素用于制备抑制动物体内B细胞淋巴瘤生长的药物中的应用，尤其是抑制动物体内B细胞淋巴瘤体积的增大。
3、提供了黄连素在制备抑制B细胞淋巴瘤细胞株增殖的药物中的应用，可用于B细胞淋巴瘤细胞株的筛选和耐药性等研究。
附图说明
图1.Berberine抑制小鼠移植肿瘤的肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
1、材料和方法
1.1 试剂
Berberine购自Sigma-Aldrich公司。
1.2 细胞培养
人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa，DLBCL淋巴瘤细胞株SU-DHL-4均购自美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection)，以3×105/ml密度接种于10％热灭火胎牛血清的RPMI1640培养基中，置37℃、5％CO2，95％湿度的培养箱中培养，每48h换液，试验采用对数生长期细胞。
1.3 细胞增殖毒性检测
将密度为3×105/ml的对数生长期细胞悬液接种于96孔板中。Berberine终浓度分别设置为1，5，10，50，100μM处理细胞，设置不加药空白组，每个药物浓度设置三组复孔。48h后每孔加入20μl MTT(5mg/ml)，继续培养4h后，2000rpm离心5min，弃上清。每孔加入200μlDMSO使结晶充分溶解。酶标仪测定在490nm波长下吸光光度值。计算Berberine处理细胞的增殖抑制率：生长抑制率＝(1－药物处理组吸光度值/对照组吸光度值)×100％。
1.4 淋巴瘤小鼠模型的建立
4周龄雌性BALB/c裸鼠购买自上海实验动物中心，饲养于屏障设施动物层流室，饲养条件为：温度24～26℃，相对湿度40～60％。室内采用人工照明，自由采食，饲料和水均经高温消毒处理。每只裸鼠的右侧肩部皮下接种5×106Namalwa细胞，接种细胞后每两天观察肿瘤生长情况，约10天左右在注射部位可见肿瘤形成。根据实验设计将荷瘤小鼠进行随机分组，分为两组即对照组和berberine治疗组，其中对照组注射相同量的生理盐水，berberine治疗组腹腔注射相同量的berberine，剂量为10mg/kg/2day。所有小鼠均观察21天，肿瘤的体积计算公式为V＝0.5ab2。
2、结果
2.1 Berberine显著抑制淋巴瘤细胞增殖
用MTT法分别检测不同浓度berberine(1，5，10，50，100μM)单药对Burkitt淋巴瘤细胞株Raji和Namalwa，DLBCL淋巴瘤细胞株SU-DHL-4的作用，结果提示随着药物浓度增加，berberine对以上淋巴瘤细胞株增殖的抑制作用逐渐增强。
表1 Berberine对淋巴瘤细胞株的抑制率
| Con | 1μM | 5μM | 10μM | 50μM | 100μM | |
| Raji | 0％ | 17％ | 36％ | 42％ | 62％ | 67％ |
| Namalwa | 0％ | 15％ | 26％ | 32％ | 53％ | 63％ |
| SU-DHL-4 | 0％ | 21％ | 50％ | 58％ | 68％ | 88％ |
2.2 Berberine显著抑制小鼠移植肿瘤的生长
我们进一步通过小鼠移植肿瘤模型对berberine在体内抗淋巴瘤的作用机制进行深入研究。接种Namalwa细胞后，裸鼠接种部位形成皮下移植肿瘤。实验共分为两组，分别为对照组和berberine处理组。从肿瘤直径约为0.5cm时予以测量并且记录(图1)，发现对照组与berberine处理组相比肿瘤体积增长快，至21天时对照组与berberine处理组肿瘤体积大小相比具有显著性差异(P<0.05)。以上结果提示berberine可以显著抑制小鼠移植瘤的生长。
表2 Con和Berberine组淋巴瘤小鼠模型的肿瘤体积(单位：mm3)
| 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | |
| Con | 72.8 | 81.3 | 112.0 | 187.0 | 341.5 | 438.5 | 570.0 | 749.3 |
| berberine | 75.5 | 88.3 | 97.3 | 106.0 | 122.0 | 142.0 | 156.3 | 190.8 |
综上所述，本研究发现berberine有显著的抑制多种侵袭性B细胞淋巴瘤细胞株增殖的作用，同时可显著抑制小鼠移植瘤的生长。由于berberine是已经上市几十年的老药，药物的安全性已经受到了长期的验证，因此我们的研究拓展了berberine的应用范围，提示berberine极有潜力会成为临床上有效并且安全的新的抗淋巴瘤治疗药物，具有极大的社会价值和经济价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.黄连素在制备治疗B细胞淋巴瘤的药物中的应用，所述的B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
2.黄连素在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于抑制动物体内B细胞淋巴瘤的生长，所述的B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
3.黄连素在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于抑制动物体内B细胞淋巴瘤体积的增大，所述的B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
4.黄连素在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于抑制B细胞淋巴瘤细胞株的增殖，所述的B细胞淋巴瘤细胞株是人Burkitt淋巴瘤细胞株Raji、人Burkitt淋巴瘤细胞株Namalwa或DLBCL淋巴瘤细胞株SU-DHL-4。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |