CN1764447A - 丹参酮作为乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗相关疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了丹参酮衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的新用途，以及在诸如包括阿耳茨海默氏病、失眠、血管性痴呆、记忆丧失、注意力障碍及其他睡眠障碍的与乙酰胆碱耗损相关的认知缺损疾病治疗中的新用途。该活性化合物通常可在鼠尾草属、尤其是丹参的根中发现。

Description

丹参酮作为乙酰胆碱酯酶抑制剂在治疗相关疾病中的应用
相关申请的交叉参考文献
本申请要求2003年3月24日提交的相同题目的美国专利申请序列号为10/396,862的利益，并且本发明将其全部明确引用作参考。
发明领域
本发明提供了丹参酮衍生物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的新用途，及其在诸如认知缺损的乙酰胆碱耗损相关疾病治疗中的新用途。
发明背景
阿耳茨海默氏病(AD)是一种神经退行性疾病，分别有11％和50％的超过65岁和85岁的人群患病。目前还没有AD的治愈病例。AD中的神经病理学表现之一就是基底前脑-乙酰胆碱的主要神经递质的耗损。目前唯一被FDA批准对AD进行治疗的药物就是基于其对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性，从而在突触上恢复乙酰胆碱水平。
乙酰胆碱(ACh)是脑中多种神经递质中的一种，并且是神经肌肉接头中一种重要的神经递质。它还可以调节某些副交感神经系统，并导致平滑肌收缩、血管舒张、分泌增加以及降低心率。ACh不仅对烟碱酸受体作出反应，还对毒蕈碱性受体作出反应。
在帕金森氏病的患者中，总是存在多巴胺和乙酰胆碱水平之间的平衡问题。多巴胺的耗损总是导致乙酰胆碱水平的相对升高。在这些患者中，神经肌肉接头中胆碱能受体的过量刺激会导致该患者的手颤抖或身体要求受损。
ACh在记忆和认知性获取中具有重要的作用。ACh的耗损会导致记忆力和进行日常活动能力的丧失。阿耳茨海默氏病就是以脑中胆碱能缺乏为特点的疾病。
AChE抑制剂、多奈哌齐(Donepezil)的治疗能够显著的改善快速眼运动行为障碍(Rapid eye movement behavior disorder，RBD)及其相关症状。
乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用是降解ACh。
由乙酰胆碱酯酶引起的抑制作用可有几种形式，或者是与活性中心谷(gorge)直接结合，或与变构调节位点结合。
AChE的活性位点深埋于中心谷中，距离所述酶的表面延着该通路有20埃。
丁酰胆碱酯酶(BuChE)广泛地存在于血浆中。它可在神经肌肉接头中水解乙酰胆碱，完成与AChE相同的任务。伴有AChE抑制的非特异性BuChE抑制总是会导致神经毒性。
AChE抑制剂是治疗阿耳茨海默氏病的一类重要药物。
FDA已批准了四种作为AChE抑制剂进行AD治疗的药物。这些药物包括多奈哌齐(AriceptTM)、ENA-713(ExelonTM)、加兰他敏(Galantamine，ReminylTM)和他克林(Tacrine，CognexTM)。
对具有数百年临床经验的传统中药配方的调查表明丹参常被用于舒缓精神以及诸如促进血流、刺激行经、月经不调、痛经以及缓解疼痛等其它药理学性质的治疗处方中。
在中药的现有技术中，丹参、丹参根是“天王补心丹”的配方成分。该配方主要用于治疗失眠、情绪激动和记忆力问题。在该配方中仅有极少量的丹参。丹参很少作为单味药使用。如上所述，该配方中丹参的主要功能是“养心宁神”(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1992.)。
在现代中药中，丹参被认为是一种有效的活血剂。丹参可以增加冠状血流量并降低冠状阻力，并产生血管舒张作用。它还具有抗血小板凝聚和镇定效用(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1992，中医方药学，广东中医学院编.广东人民出版社.)。
丹参还被推荐用于预防由病毒性肝炎导致的肝损伤以及肝纤维化(Tang W，Eisenbrand G，Chinese Drugs of Plant Origin，Springer-VerlagBerlin Heidelberg 1992.)中。
由于具有活血性质，丹参还被用于月经不调、闭经和痛经的治疗(中药药理学，王筠默主编.上海科学技术出版社)。
丹参注射可以增强在主动脉和左侧冠状动脉旋支中的流速(Yang et al，Studies on Chinese Patent 1979 Medicine(1)：8)。
丹参治疗可以改善或对抗由垂体激素诱导的兔子或大鼠的急性心肌缺血(Chemistry of Nature Drugs Section，Faculty of Pharmacy，1980.)。
丹参可以增强冠状流速并对心脏缺血和再灌注的有保护效用(ZhouW et al.，Protective effect of danshen during myocardial ischemia andreperfusion：an isolated rat heart study.Am J Chin Med 1990；18(1-2)：19-24.)。
近来证明，丹参可在胆固醇饲喂兔子体内减弱泡沫化损伤的腹动脉内膜增厚(Chen.Y.L.et al.，Salvia miltiorrhiza inhibits intimal hyperplasiaand monocyte chemotactic protein-1 expression after balloon injury incholesterol-fed rabbits.，J Cell Biochem.83：484-493，2001.)。
近来的研究还表明，丹参醇镁B(Magnesium tanshinoate B，MTB)、一种来源于丹参的活性化合物，可以抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰(Karmin O.et al.，Magnesium tanshinoate B(MTB)inhibits low densitylipoprotein oxidation.Life Sci 2001 Jan 12；68(8)：903-12.)。
丹参的热水提取物对诱导的大鼠肝纤维化具有抗纤维化效用，该大鼠的天冬氨酸转氨酶浓度、丙氨酸转氨酶浓度、碱性磷酸酶浓度、总胆红素和总胆固醇水平显著升高(Nan J.X.et al.，Anti-fibrotic effects of ahot-water extract from Salvia Miltiorrhiza root on liver fibrosis induced bybiliary obstruction in rats.J Pharm Pharmacol.2001 Feb；53(2)：197-204.)。
发现隐丹参酮(cryptotanshinone)和二氢丹参酮I(dihydrotanshinone I)对广谱革兰氏阳性细菌具有抗菌活性(Lee D.S.et al.，Antibacterialactivities of cryptotanshinone and dihydrotanshinone I from a medicinal herb，Salvia miltiorrhiza Bunge.Biosci Biotechnol Biochem 1999 Dec；63(12)：2236-9.)。
在免疫学方面，与隐丹参酮和丹参酮I(Tanshinone I)相比较，二氢丹参酮显示出有效抑制白细胞介素12(IL-12)和γ-干扰素(IFN-gamma)产生的活性(Kang B.Y.et al.，Inhibition of interleukin-12 and interferon-gammaproduction in immune cells by tanshinones from Salvia miltiorrhiza.Immunopharmacology.2000 Sep；49(3)：355-61.)。
近来证实了Salvia Lavandulaefolia的抗胆碱酯酶活性。与我们的权利要求不同，该抑制作用是由类单萜(樟脑和1，8-桉树脑)引起的(Perry NS，Houghton PJ，Theobald A，Jenner P，Perry EK，In-vitro inhibition of humanerythrocyte acetylcholinesterase by salvia lavandulaefolia essential oil andconstituent terpenes.J Pharm Pharmacol.2000 Jul；52(7)：895-902.)。
在小规模临床试验中，欧鼠尾草提取物对轻度至中度阿耳茨海默氏病的治疗有效(Akhondzadeh S，Noroozian M，Mohammadi M，Ohadinia S，Jamshidi AH，Khani M，Salvia officinalis extract in the treatment of patientswith mild to moderate Alzheimer’s disease：a double blind，randomized andplacebo-controlled trial.J Clin Pharm Ther.2003 Feb，28(1)：53-59.)。
发明概述
所以，本发明的目的在于提供治疗胆碱酯酶相关、尤其是乙酰胆碱缺乏的疾病或病症的药物组合物，该组合物包括治疗有效剂量的活性成分的药物组合物以及药物可接受的载体，该活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。
本发明的另一目的在于提供治疗乙酰胆碱缺乏相关的疾病或病症的方法，包括对患者进行有效治疗剂量的活性成分给药，该活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。
本发明的又一目的在于提供隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I化合物或其制药上可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物在制备治疗乙酰胆碱缺乏相关疾病或病症药物中的用途。
附图的简要说明
图1所示为丹参根水提取物和乙醇提取物的hAChE抑制作用。
图2所示为中选择的丹参活性成分对hAChE的抑制作用。
图3所示为鼠尾草中选择的活性成分对hAChE的抑制作用。
图4a所示为隐丹参酮对hAChE和hBChE的抑制。
图4b所示为二氢丹参酮对hAChE和hBChE的抑制。
图5a所示为本发明的活性成分对神经细胞系SHSY5Y的MTT细胞毒性。
图5b所示为本发明的活性成分对小鼠神经细胞系N1E-115的MTT细胞毒性。
发明详述
本发明的治疗胆碱酯酶相关疾病或病症的药物组合物包括治疗有效剂量的活性成分以及药物可接受的载体，所述活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。
存在于丹参中的丹参酮衍生物包括具有以下化学结构的隐丹参酮、二氢丹参酮、丹参酮I和丹参酮II。然而在本发明中，所述的活性成分不包括丹参酮II。
Figure A20048000775300092
隐丹参酮                                     二氢丹参酮I
Figure A20048000775300094
丹参酮I                                      丹参酮II
丹参酮的活性化合物具有弱酸性。所以，在本发明中，术语“制药上可接受的盐”定义为那些诸如钠盐或钾盐的碱性金属盐、诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐、诸如含有三甲胺、三乙氨、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺或N，N’-二苄乙烯二胺的盐的有机铵盐。
本发明中所使用的术语“有效化合物”或“有效组分”或“有效成分”定义为以上所述的活性丹参酮化合物或其盐或该二者的混合物、或鼠尾草属植物的提取物。
本发明中的植物优选地选自丹参(Salvia miltiorrhiza)、Salvialavandulaefolia，Salvia divinorum和欧鼠尾草(Salvia officinalis)。更优选地，本发明中使用的植物是丹参。所述植物的提取物优选地来自于该植物的根。
所述植物的提取物包括水提取物和C1-4烷醇提取物。热水提取物和C1-4烷醇提取物是优选的。最优选的是乙醇提取物。
本发明使用的术语“治疗有效剂量”或“有效剂量”意指为要实现其预期目的的活性成分的有效剂量。该剂量会依据患者的症状、性别、年龄和体重、给药方法、给药时间与间隔、以及药物制剂的特性、调剂、和种类、特殊有效组分等等而发生变化。本领域所属技术人员应理解在剂量方面没有特定的限制。通常情况下活性组分的给药剂量约为每天每例患者0.005mg到500mg，优选为0.1mg到300mg，更优选为1mg到100mg，通常分为一至四份给药。然而，在大多数情况下，有效的每日剂量范围为约0.05mg/kg至约25mg/kg体重，优选为约0.1mg/kg至约10mg/kg体重，以单次或分开剂量进行给药。然而，在某些情况下，有必要使用以上限制之外的剂量，由处方医生决定。
本发明的用于给药的药物组合物可包括至少一种以药物可接受形式的活性化合物并任意组合有药物可接受载体。
本发明使用的术语“药物可接受载体”指在制药上使用的促进该活性成分加工成制剂的赋型剂或辅助剂。该制剂可通过口服、肌肉内、腹腔内、皮下或静脉内给药。优选地，所述制剂，特别是那些诸如片剂、糖锭剂、栓剂和胶囊的制剂以及适合的溶液，包含有重量百分比约为0.01-99.99％，优选为25-75％的活性成分以及赋性剂和/或辅助剂。
本发明使用的适合的赋性剂包括诸如多糖的填料，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素衍生物、硫酸镁、诸如磷酸三钙或磷酸氢钙的磷酸钙，以及诸如淀粉糊的结合剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄芪胶和/或聚乙烯吡咯烷酮。
本发明使用的适合的辅助剂包括流体调节剂和润滑剂，例如滑石、硅石、硬脂酸或其盐(诸如硬脂酸镁)和/或聚乙二醇。对糖衣核心提供适合的包被，如果需要的话，其可以耐受胃液。出于该目的，可以采用浓缩的多糖溶液，可以含有任意的阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidione)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐受胃液的包被，即肠溶衣，采用和诸如乙酰纤维素邻苯二酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的适合纤维素制剂。可向片剂或糖衣包被中添加染料或色素。
本发明中的组合物可以组方成诸如静脉内、皮下和肌肉内注射的注射方式，栓剂或舍下片剂的形式。采用本领域中普遍接受的方法来制备例如注射剂、栓剂、舌下片剂、片剂和胶囊的剂型的药物制剂。
在制备注射剂时，如果需要，可将pH调节剂、缓冲剂、增溶剂、悬浮剂、稳定剂以及防腐剂掺入所述的有效成份中，随后根据常规方法进行静脉内、皮下或肌肉内注射剂的制备。
增溶剂的例子包括聚氧化乙烯氢化蓖麻油(polyoxyethylenehydrogenated castor oil)、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧化乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。悬浮剂的例子包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶粉末、羧甲基纤维素钠和聚氧化乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
稳定剂的例子包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和酯，防腐剂的例子包p-羟苯酸甲酯、p-羟苯酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
在本发明中，当活性化合物或组合物口服给药时，可以采用片剂或胶囊、或水溶液或悬浮液的形式。当采用片剂的时候，通常使用的载体包括乳糖、甘露醇和玉米淀粉，且通常加入诸如硬脂酸镁的润滑剂。如果是采用胶囊形式，活性化合物在硬明胶胶囊中以干燥的形式给药，或在适合的凝胶或液态载体，例如液体聚乙二醇或交叉胶中，在软明胶胶囊中的形式给药。当需要口服水性悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要的话，还可以添加某些甜味剂和/或调味剂。
采用本发明活性物质所治疗的疾病或病症是指那些与乙酰酯酶相关的疾病或病症。在本发明中，所述疾病或病者包括那些诸如早老性痴呆、失眠、阿耳茨海默氏病的认知缺损。本发明病症的例子包括注意力缺陷障碍、血管性痴呆以及快速眼球运动行为障碍(RBD)。
实施例1
丹参植物水提取物的制备
从香港同仁堂有限公司购得来自于河北(Hibei)的丹参10克。将丹参根在80ml蒸馏水中回流下煮45分钟。过滤煮好的提取物，随后将清澈的滤液进行冷冻干燥。将粉末形式的冷冻干燥物称重(2g)。
实施例2
丹参植物乙醇提取物的制备
将10g干燥的丹参在50ml无水乙醇中浸泡过夜。保存该未过滤的提取物并重复整个过程(即采用另外50ml无水乙醇再次浸泡该草药)。将总的100ml提取物用3M滤纸过滤后进行冷冻干燥。将呈粘胶状的冷冻干燥材料称重(100mg)。
实施例3
  隐丹参酮   0.01g
  玉米淀粉   95.99g
  硬脂酸镁   4g
将所有组分混合均匀并制成100片。
实施例4
 实施例2中得到的提取物  0.4g
 50％DMSO水溶液  100ml
将实施例2中所得的乙醇提取物溶于100ml 50％DMSO水溶液以获得工作溶液。
实施例5
 二氢丹参酮I   0.1g
 玉米淀粉   0.5g
 乳糖   1.87g
 硬脂酸镁   0.03g
将二氢丹参酮I、玉米淀粉和乳糖均匀混合。向混合物中加入极少量水。将所得材料过滤并干燥。向混合物中加入硬脂酸镁并均匀混合。采用制片机将该产物制成片。每片重250mg并含有10mg活性成分。
生物活性实验
Ellman分析
采用Ellman分析方法对适合的胆碱酯酶抑制剂进行筛选。将缓冲液中的人乙酰胆碱酯酶(hAChE)加入到检测化学药品/TCM提取物中，然后再加入Acetylthiocholine(ATCI)底物和Ellman氏试剂(5’5-二硫-双-(2-硝基苯甲酸盐)，DTNB)。通过释放的thiocholine对AChE抑制性活性进行监测，该thiocholine随后与DTNB反应形成亮黄色产物。使用分光光度计来检测所得显色产物的光密度。
将从实施例1获得的水提取物和实施例2获得的乙醇提取物溶于20mg/ml 50％DMSO，随后稀释成为10、20、50、80、100μg/ml以进行Ellman分析。
如下所述在96孔板上进行Ellman分析：将分析缓冲液中(100mM磷酸钠缓冲液，pH7.4)的预设定量的水或乙醇提取物(如上所述)与0.1单位hAChE(购买于Sigma)混合。在经过短暂的预孵育后(即10分钟)，将相同量的12.5mM Acetylthiocholine(ATCI)与10mM(5’5-二硫-双-(2-硝基苯甲酸盐)，DTNB)相混合，再将混合物加入到小孔中。10分钟后，在415nm对96孔板进行光密度检测。光密度与抑制活性呈反比。
检测结果如图1所示，50μg/ml的丹参根的水提取物显示出中度的hAChE抑制，而50μg/ml的乙醇提取物对hAChE活性的抑制高于80％。
同样也对所选择的丹参活性成分的抗胆碱酯酶活性进行了检测。它们是原儿茶(酚)醛(protocatechealdehyde，分子量138.12)、丹参酮IIA(分子量294)、丹参酮I(分子量276)、隐丹参酮(分子量296)、鼠尾草酸B(salvianic acid B，分子量718)和二氢丹参酮I(分子量278)。所有这些都来自于中国药监局中国药品生物制品检定所。
将选择的活性成分溶于50％DMSO。在本分析中不推荐使用100％DMSO，因为那会降低酶活性。
对选择的活性成分原儿茶(酚)醛(分子量138.12)、隐丹参酮(分子量296)、鼠尾草酸B(分子量718)和二氢丹参酮I(分子量278)进行Ellman分析。进行最高浓度达到40μM(如图2)的10倍稀释。
对选择的活性成分隐丹参酮(分子量296)、丹参酮I(分子量276)、丹参酮IIA(分子量294)、二氢丹参酮I(分子量278)和雪花莲胺(galanthamine，加兰他敏，分子量368.3)(作为对照)进行Ellman分析。进行最高浓度达到80μM的的10倍稀释(如图3)。
雪花莲胺是FDA批准用于治疗阿耳茨海默氏病的药物。
在所有被测化学药品中，只有隐丹参酮和二氢丹参酮I表现出强烈的AChE抑制作用，其IC50分别为约5-8μM和约0.5-0.8μM(图2和图3)。在另一方面，丹参酮I表现出中度的AChE抑制作用，其IC50为约70μM。结构相关的双萜类原儿茶(酚)醛、丹参酮IIA和鼠尾草酸B几乎没有对AChE的抑制作用。
为了检测隐丹参酮和二氢丹参酮I对于AChE的特异性，在Ellman分析中采用丁酰胆碱酯酶(hBchE)来替代AChE。hBchE可在红细胞中富集，被命名为假酯酶，与AChE具有极高的同源性。与hBchE的非特异性结合会给出严重的胆碱能副作用。
除了采用hBchE(购自于Sigma)外，如上所述进行Ellman分析。同时也采用AChE平行进行Ellman分析以进行比较。与BchE比较，隐丹参酮和二氢丹参酮I都显示出对AChE更高的选择性(图4a和图4b)。
MTT分析
利用MTT分析对选择的主要hAChE抑制剂的毒性进行检测。考虑到只有具有代谢活性的细胞才可以清除四唑盐MTT形成formazen染料。在540nm处的OD检测值直接与活细胞数呈正比。
在神经细胞系SHSY5Y和小鼠神经细胞系N1E-511中，没有检测到1-50μM的隐丹参酮以及1μM的二氢丹参酮I与丹参酮I产生的显著的细胞毒性(图5a和图5b)。
据报道，在细胞中由丹参酮IIA导致的细胞毒性降低被怀疑是通过清除脂自由基实现的(Zhao B.L.，Jiang W.，Zhao Y.，Hou J.W.，Xin W.J.，Scavenging effects of salvia miltiorrhiza on free radicals and its protectionfor myocardial mitochondrial membranes from ischemia-reperfusion injury.Biochem Mol Biol Int.1996 May，38(6)：1171-82.)。
尽管以上已对本发明进行了描述，但从上述对本发明的详细描述中，对本发明作出的变化和修改对本领域所属技术人员是显而易见的。应当理解，所有这些变化、修改及其等同物都应该包括在所附权利要求的范围之内。

Claims (17)

1.治疗乙酰胆碱缺乏相关疾病或病症的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效剂量的活性成分以及药物可接受的载体，所述活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包括重量百分比为0.01-99.99％的活性成分。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分为隐丹参酮、二氢丹参酮I、或丹参酮I。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性成分来自鼠尾草属的提取物。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述的鼠尾草属选自丹参、Salvia lavandulaefolia，Salvia divinorum和欧鼠尾草。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述提取物来自丹参根。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的药物组合物，其中所述提取物为水提取物或乙醇提取物。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述疾病或病症包括早老性痴呆、失眠、阿耳茨海默氏病、注意力障碍、血管性痴呆以及快速眼球运动行为障碍(RBD)。
9.治疗乙酰胆碱缺乏相关的疾病或病症的方法，包括对患者进行有效治疗剂量的活性成分给药，所述活性成分选自隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述的活性成分以每天1mg至100mg的剂量给药。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述的活性成分为隐丹参酮、二氢丹参酮I、或丹参酮I。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述的活性成分来自鼠尾草属的提取物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述的鼠尾草属选自丹参、Salvia lavandulaefolia，Salvia divinorum和欧鼠尾草。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述提取物来自丹参根。
15.如权利要求12至14中任一权利要求所述的方法，其中所述提取物为水提取物或乙醇提取物。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病或病症包括早老性痴呆、失眠、阿耳茨海默氏病、注意力障碍、血管性痴呆以及快速眼球运动行为障碍(RBD)。
17.隐丹参酮、二氢丹参酮I、丹参酮I化合物，或其制药上可接受的盐，以及所述化合物的混合物或其药物可接受盐的混合物或该二者的混合物在制备治疗乙酰胆碱缺乏相关的疾病或病症药物中的用途。
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