JP4959276B2

JP4959276B2 - 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法

Info

Publication number: JP4959276B2
Application number: JP2006271306A
Authority: JP
Inventors: タナベマサト; エイチ．ピーターズリチャード; チャオワン−ル; リンジョン
Original assignee: SRI International Inc
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1997-12-24
Filing date: 2006-10-02
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2018-12-23
Also published as: EP1847548A2; IL136972A0; US20020032181A1; NO20003254D0; EP2305694A3; AU2010499A; BR9814435A; CN101130567B; DE69812433T2; US6281205B1; EP1310509A3; HUP0100136A2; RU2233288C2; EP1847548A3; CN1291196A; JP2001525855A; KR100464739B1; CA2281844A1; EP2305694A2; JP2007031446A

Description

（技術分野）
本発明は一般にステロイドホルモンに関し、そしてより詳細には抗エストロゲン剤として有用な新規ステロイドに関する。本発明はさらにこの新規化合物を用いて種々の障害、特にエストロゲン依存性(すなわち、エストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性)の症状および疾患を処置する方法に関し、そしてこの新規化合物の1種以上を含む薬学的組成物に関する。

（背景）
乳癌は最も多く見られるタイプの癌の1つであり、そして疫学的および臨床的研究によれば、胸部腫瘍のおよそ三分の一はエストロゲン依存性であることが示されている。これは、閉経前および閉経後の患者の両方のこのような胸部腫瘍の増殖にエストロゲンが必要であることを意味する。乳癌が最も一般に生じる閉経後の女性では、胸部腫瘍のエストロンおよびエストラジオールの濃度は血中のエストロゲンレベルよりもかなり高い。高親和性結合タンパク質による胸部腫瘍中のエストロゲンの保持は腫瘍中のエストロゲンのレベルに寄与するが、乳癌患者では、その腫瘍がエストロゲンレセプター陽性(ER+)であるかまたはレセプター陰性(ER-)であるかに関わらず、胸中のエストロゲン濃度は血漿レベルより高い。腫瘍内のエストロゲン生合成前駆体からのエストロゲンのインサイチュ形成が、現在、胸部腫瘍のエストロゲン含量に対して主要な寄与をなすことが知られている。

多くの他のエストロゲン依存性症状、障害および疾患もまた同定されており、これには、卵巣癌、子宮癌および膵癌、乳汁漏出、マックキューン−オールブライト症候群、良性胸部疾患、および子宮内膜症が包含されるがこれらに限定されない。

エストロゲンの影響は、エストロゲン応答性細胞の核内に位置する特定のレセプターによって媒介される。このレセプターはエストロゲンの結合のためのホルモン結合ドメイン、転写活性化ドメイン、およびDNA結合ドメインを含む。標的遺伝子のDNA中のエストロゲン応答要素(ERE)に対するレセプター-ホルモン複合体の結合が、遺伝子転写の調節のために必要である。

エストロゲンがそのレセプターに結合するのを競合的にブロックする薬物(抗エストロゲンと呼ばれる)は、細胞増殖に対するホルモンの刺激効果を阻害し得、そのため乳癌の臨床的処置において有用である。臨床的には、エストロゲンレセプター陽性腫瘍は、有意なレベルのレセプターを有さない腫瘍よりも高頻度で抗エストロゲンに対して応答する。

抗エストロゲン薬物は2つの化学的クラス：非ステロイド系とステロイド系に分類される。非ステロイド系抗エストロゲンであるタモキシフェン(Nolvadex(R))は、乳癌の補助的な処置として、化学療法または放射線療法の後に使用されている。しかし、タモキシフェン自体が生殖組織中でエストロゲン活性を示し、その結果、長期の治療の後で子宮内膜癌および乳癌の再発の可能性のリスクが増大する。さらに、タモキシフェンは子宮中で部分的なアゴニストとしてのみ作用する。

今までに、エストロゲンの選択的競合的アゴニストを開発する研究はほとんどなされていない。エストロゲン活性を有さないいくつかのステロイド系抗エストロゲンが合成されている。その中には、ICI 164,384, ICI 182,780およびRU 58668が含まれる。例えば：Wakelingら、J. Steroid Biochem. 31:645-653(1988)(これはICI 164,384に関係する)；Wakelingら、Cancer Res. 51:3867-3873(1991)、およびWakelingら、J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37:771-774(1990)(これは、ICI 182,780に関連する)；ならびにVan de Veldeら、Ann. N.Y. Acad. Sci.761:164-175(1995)、Van de Veldeら、Pathol. Biol. 42:30(1994)、およびNiqueら、Drugs Future 20:362-366(1995)(これはRU 58668に関連する)参照。あいにく、これらの薬物は経口的に活性ではなく、筋肉内に高用量で投与されなければならない。さらに、これらの薬物の製造は手間がかかり、複雑な14〜16工程の合成を必要とし、全体の収率は非常に低い。非ステロイド系の混合アゴニスト／アンタゴニストである「ラロキシフェン(raloxifene)」が現在入手可能であるが、経口的に活性な強力なステロイド系抗エストロゲンはまだ開発されていないか、あるいは市販されていない。

従って、本発明は非常に有効な抗エストロゲン剤、すなわち胸部および／または子宮組織におけるエストロゲンの強力なアンタゴニストである新規なステロイド剤に関する。従って、本発明は当該分野、特に乳癌、ならびにエストロゲンの存在によって増強される他の疾患および症状の処置における顕著な進歩を表す。

有意に、強力な経口活性剤である本発明の多数の化合物が、組織選択的薬理を示す。すなわち、これらの化合物は組織選択的エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとして有用であり、これはまた「選択的エストロゲンレセプター調節剤(Selective Estrogen Receptor Modulator)」または「SERM」と呼ばれる。SERMはいくつかの点で、特に骨および脂質の代謝において、有益なエストロゲン様の効果を生じるのにも関わらず、胸部および／または子宮においてエストロゲンアンタゴニストとして作用する。SERMのプロフィールは、全ての組織中でエストロゲンアゴニストとして働く17β-エストラジオールのような純粋なエストロゲンのプロフィールと、および全ての組織型中でエストロゲンアンタゴニストプロフィールを示す純粋な抗エストロゲンのプロフィールと区別され得る。

以下の参考文献は、本発明の1つ以上の局面に関連し、そしてそれ自体が当業者に対する興味ある背景であり得る：米国特許第2,840,581号(Hoggら)、これは17位で＝CH-CH₂OHで置換され、そしてエストラジオール様活性を有するエストラジオール誘導体を記載する；米国特許第3,536,703号(Coltonら)、これはC-3でメトキシで置換され、そしてC-17で種々の基(＝C-CH_2-NR₃ ⁺(ここでRは水素または低級アルキルであるか、あるいは環式構造由来の2つのR基である)を含む)で置換された抗菌性エストラジオール誘導体を記載する；米国特許第3,716,530号(Krubinerら)、これはC-17位に種々の置換基を含むステロイドを記載し、これはC-17位で＝CH-CH₂X(ここでXはハロゲンである)で置換されたエストラジオール誘導体を含む(プロゲステロン化合物および抗真菌剤の合成の中間体として有用であると述べられている)；Blickenstaffら、Steroids 46(4,5);889-902(1985)、これは16位に二重結合を通じてステロイド核に結合した置換基を有するエストラジオール誘導体に関し、これは新規な抗ガン剤の探索の一部として合成された；仏国特許第1,453,210号、これは17β位で-CH(CH₃)-O-(CH₂)₂NR'R"で置換されたエストラジオールアナログを示し、ここでR'およびR"はアルキルまたはアラルキルであり得る；仏国医薬特別特許(French Special Patent for Medications)第M3031号、これは3-ヒドロキシ-20α-ジメチルアミノエトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエンの合成に関する；およびQianら、J. Steroid Biochem. 29(6):657-664(1988)、これはエストラジオールの17位での置換と予想される抗エストロゲン活性との間の相関を評価し、そして17β位で-O-(CH₂)₂-NR₁R₂で置換されたエストラジオールアナログを記載し、ここでR₁およびR₂はメチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである(これらの化合物のいずれも抗エストロゲン活性を有することは見いだされていない)。

さらに、以下の参考文献が組織選択的抗エストロゲン(またはSERM)を論じており、そして同様にそれ自体として本発明に関して注目され得る：Greseら(1998)「Synthesis and Pharmacology of Conformationally Restricted Raloxifene Analogues: Highly Potent Selective Estrogen Receptor Modulators」、J. Med. Chem. 41:1272-1283; Bryantら(1988)、「Selective Estrogen Receptor Modulators: An Alternative to Hormone Replacement Therapy」、J. Soc. for Exper. Biol. and Medicine、45-52頁；Keら(1998)、「Effects of CP-336,156, a New, Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Bone, Serum Cholesterol, Uterus and Body Composition in Rat Models」、Endocrinology 139(4):2068-2076;およびKauffmanら(1997)、「Hypocholesterolemic Activity of Raloxifene (LY139481)：Pharmacological Characterization as a Selective Estrogen Receptor Modulator」、J. Pharmacol. Experimental Therap. 280(1):146-153。米国特許第5,447,941号(Zuckerman)、同5,510,370号(Hock)、同5,552,416号(Keohane)、同5,578,613号(Bryantら)、同5,578,614号(Bryantら)、同5,593,987号(Cullinanら)、同5,610,167号(Cullinan)、同5,641,790号(Draper)、同5,646,137号(Blackら)、同5,663,184号(Bryantら)、および同5,719,165号(Dodge)もまた参照され得、これらの各々は組織選択的抗エストロゲン、特にラロキシフェンの種々の使用に関する。

しかし、出願人が気づいたところでは、本明細書において提供される化合物を記載した技術はなかった。出願人が知る限りでは、本発明の化合物および方法は今まで未知であり、そして当該分野で全く示唆されていない。

（発明の開示）
従って、本発明の第1の目的は、抗エストロゲン剤として有用な新規なステロイド化合物を提供することによって上記の当該分野における要求に取り組むことにある。

本発明の他の目的は、新規な化合物を提供することであり、そしてこの化合物はヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定され得るように、抗エストロゲン性であり、かつ減少されたエストロゲン活性を有する。

本発明のさらなる目的は、上記試験で決定され得るようなエストロゲン活性を実質的に有さないような化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、1,3,5-エストラトリエン核(これは好ましくは「17-デスオキシ(desoxy)」である)を有するステロイド活性剤の形態の化合物を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、エストロゲン依存性の障害、すなわちエストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性の症状または疾患を有する個体を、その個体に治療有効量の本明細書で提供される抗エストロゲン化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与することによって処置する方法を提供することにある。

本発明のさらなる目的は、エストロゲン依存性の障害を有する個体を処置するための薬学的組成物を提供することにあり、この組成物は、治療有効量の本明細書で提供される新規化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはエステルを含む。

本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、一部は以下の説明において述べられ、そして一部は以下を検討することによって当業者に明らかとなり、あるいは本発明を実施することによって学び得る。

次いで、1つの実施態様において、本発明は、ヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定されるような、抗エストロゲン性および減少されたエストロゲン活性を有する新規化合物に関する。本発明の好ましい化合物は1,3,5-エストラトリエン核を有し、そしてC-17位またはC-11位のいずれかで分子部分によって置換され、この分子部分によって、この化合物は、エストロゲンがそのレセプターに結合するのを競合的にブロックするに有効となる。これらの中でより好ましい化合物は「17-デスオキシ」である。すなわち、C-17位に直接結合する酸素が存在しない。このような化合物は、例えば、本明細書の式(I)および(III)の一般構造に包含される。

本発明の好ましい抗エストロゲン化合物は式(I)、式(II)および式(III)で以下のように例示される：

式(I)において、
RはCおよびNからなる群から選択され、そしてRがCである場合、これはEまたはZ立体配置のいずれかである；
r1およびr2は任意の二重結合であり；
Xはヒドロカルビルであり、一般に少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そして必要に応じてさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む；
X'は水素またはヒドロカルビルであり、一般に少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そしてXの場合と同様に、必要に応じてさらなる置換基および官能基を含み、あるいは
XおよびX'は連結して複素環式環を形成し得、この複素環式環は典型的には6員から8員のヘテロシクロアルキル環であり、1個から4個、典型的には2個から3個の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子を含む；
r2が存在する場合、R¹はCR¹¹R¹²であり、ここでR¹¹およびR¹²は水素または低級アルキルであり、そしてr2が存在しない場合、R¹は水素、アルキル、またはハロゲンである；
R²は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO₂、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³はアルキル、アシルまたはアリールである；
R³は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は先に定義の通りである；
R⁴は水素または低級アルキルである；
R⁵は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH₂CH=CH₂、-CHO、-NR¹⁴R¹⁵および-(CH₂)NHR¹⁴R¹⁵からなる群から選択され、ここでR¹⁴およびR¹⁵は同一または相異なり得、そして水素またはアルキルのいずれかであり、あるいは一緒になって5員または6員のシクロアルキル基を形成し得、これは任意にさらなる窒素ヘテロ原子を含む；
R⁶は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO₂NH₂からなる群から選択される；
R⁷は、水素、ハロゲン、-NO₂、-CHO、-CH₂CH=CH₂、-NR¹⁶R¹⁷および-CH₂NR¹⁶R¹⁷からなる群から選択され、ここでR¹⁶およびR¹⁷は同一または相異なり得、そして水素、アルキルまたはアセチルである；
R⁸は、水素、ヒドロキシル、-OR¹⁸および-SR¹⁸からなる群から選択され、ここでR¹⁸はアルキル、アシルまたはアリールである；
R⁹は、水素またはアルキルであり、ただしRがNである場合、R⁹は存在しない；そして
R¹⁰はメチルまたはエチルである。

他の実施態様において、本発明は式(II)の構造を有する新規化合物に関する。

ここで：
r1、r2、R、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、XおよびX'は上記で定義の通りである；そして
R¹⁹およびR²⁰は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいはR¹⁹およびR²⁰は一緒に=Oを形成する。

さらなる実施態様において、本発明は式(III)の構造を有する新規化合物に関する。

ここで：
r2、R¹からR⁸およびR¹⁰は上記で定義の通りである；
mは0から6までを含めた範囲の整数である；
nは0または1である；
R²¹はヒドロカルビルであり、少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そして必要に応じてさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む；
R²²は水素またはアルキルであり、あるいはmが0の場合、R²¹およびR²²は連結して、5員または6員の環式構造を形成し得、これは芳香族であってもなくてもよく、これは0個から3個の、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして0個から4個の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ニトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される置換基で置換される；
R²³は水素または低級アルキルであり；そして
R²⁴およびR²⁵は両方とも水素であるか、あるいは両方とも互いに単共有結合で結合したメチレンである。

式(I)、(II)および(III)の各々は、示した化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、および他のアナログおよび誘導体を包含することを意図する。

他の実施態様において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアおよび本発明の抗エストロゲン化合物(すなわちヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定され得るような、抗エストロゲン性であるが、減少されたエストロゲン活性を有する薬剤)を組み合わせて含む薬学的組成物に関する。好ましいそのような化合物は17-デスオキシである1,3,5-エストラトリエン核を有するステロイドであり、そして特に好ましい化合物は構造式(III)に示すように側鎖-(CH₂)_m-CHR²¹R²²を17位に有し、m、R²¹およびR²²は上記で定義の通りである。典型的には、この薬学的組成物は活性剤として、構造式(I)、(II)または(III)で定義される化合物を含む。

さらなる実施態様において、本発明は、新規化合物を抗エストロゲン剤として使用する方法に関する。この新規抗エストロゲン化合物は、エストロゲン依存性の障害、すなわちエストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性の症状または疾患を有する個体の処置において有用性を見いだす。このような使用の重要な例は、乳癌、子宮癌、卵巣癌および膵癌の処置を包含する。この化合物は、エストロゲン依存性ではない特定の症状および障害(例えば、非エストロゲン依存性癌、そして特に多剤耐性の癌)を処置する方法においてもまた使用され得る。

さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物を組織選択的抗エストロゲン剤として(すなわち「SERM」として)用いて、胸部障害を処置または予防する、骨質量を増加させる、および／または骨の減少を阻害する、血清コレステロールを低下させるなどの方法に関する。

上記目的を達成するために、本発明は、さらに以下の手段を提供する。

（項目１）
ヒトIshikawa細胞におけるアルカリホスファターゼ活性の、それぞれ、阻害の程度および刺激の程度によって決定される、抗エストロゲン活性および減少されたエストロゲン活性を有する化合物。

（項目２）
実質的にエストロゲン活性を有さない、項目１に記載の化合物。

（項目３）
項目１に記載の化合物であって、少なくとも30％までの10^-9Ｍエストラジオール刺激アルカリホスファターゼ活性を阻害するのに効果的な抗エストロゲン活性、およびこのアルカリホスファターゼ活性の刺激に比較して、約５％未満のエストロゲン活性を有する、化合物。

（項目４）
1,3,5-エストラトリエン核を有する、項目１に記載の化合物。

（項目５）
1,3,5-エストラトリエン核を有する、項目２に記載の化合物。

（項目６）
上記1,3,5-エストラトリエンが17-デスオキシである、項目４に記載の化合物。

（項目７）
上記1,3,5-エストラトリエンが17-デスオキシである、項目５に記載の化合物。

（項目８）
エストラトリエン核のC11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

ここで：
ｍは０〜６の範囲の整数であり；
R²¹は、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態で、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるさらなる置換基を含む、ヒドロカルビルであり；そして
R²²は、水素またはアルキルであるか、あるいは、
ｍが０である場合、R²¹およびR²²は連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択される０〜４個の置換基で置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分を形成し得る、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。

（項目９）
エストラトリエン核のC-11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｐは、０〜６の範囲の整数であり；
R²⁹およびR³⁰は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分である、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。

（項目１０）
エストラトリエン核のC-11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｐは、０〜６の範囲の整数であり；
R²⁹およびR³⁰は、低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Q¹、Q²、Q³およびQ⁴は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。

（項目１１）
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

（項目１２）
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

（項目１３）
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｐは、０〜６の範囲の整数であり；
R²⁹およびR³⁰は、低級アルキルであるか、または互いに連結して５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Q¹、Q²、Q³およびQ⁴は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。

（項目１４）
以下の構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル：

ここで：
Ｒは、ＣおよびＮからなる群から選択され、そしてＲがＣである場合、ＥまたはＺ配置のいずれかであり；
r1およびr2は、任意の二重結合であり；
Ｘは、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そしてヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるヒドロカルビルであり、
X'は、水素、または-O-、-S-、-NH-もしくは-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、必要に応じてＸの場合のように置換されるヒドロカルビルであり、あるいは
XおよびX'は連結して、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
r2が存在する場合、R¹はCR¹¹R¹²であり、ここでR¹¹およびR¹²は水素または低級アルキルであり、そしてr2が存在しない場合、R¹は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
R²は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO₂-、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³はアルキル、アシルまたはアリールであり；
R³は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は上記で定義されたとおりであり；
R⁴は、水素または低級アルキルであり；
R⁵は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH₂CH=CH₂、-CHO、-NR¹⁴R¹⁵および-(CH₂)NR¹⁴R¹⁵からなる群から選択され、ここでR¹⁴およびR¹⁵は同じでもまたは異なっていてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員シクロアルキル基を一緒に形成し；
R⁶は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO₂NH₂からなる群から選択され；
R⁷は、水素、ハロゲン、-NO₂、-CHO、-CH₂CH=CH₂、-NR¹⁶R¹⁷および-(CH₂)NR¹⁶R¹⁷からなる群から選択され、ここでR¹⁶およびR¹⁷は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり；
R⁸は、水素、ヒドロキシル、-OR¹⁸および-SR¹⁸からなる群から選択され、ここでR¹⁸は、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり；
R⁹は、水素またはアルキルであり、但し、ＲがＮの場合、R⁹は存在せず；そして
R¹⁰は、メチルまたはエチルである。

（項目１５）
以下の式(Ia)を有する、項目１４に記載の化合物：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｐは、０〜６の範囲の整数であり；そして
R²⁹およびR³⁰は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結して５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分である。

（項目１６）
以下の構造式(Ib)を有する、項目１５に記載の化合物：

ここで、R²⁹およびR³⁰は、低級アルキルであるか、または互いに連結して５もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、そして、Q¹、Q²、Q³およびQ⁴は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される。

（項目１７）
以下の構造式(II)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル：

ここで：
Ｒは、ＣおよびＮからなる群から選択され、そしてＲがＣである場合、ＥまたはＺ配置のいずれかであり；
r1およびr2は、任意の二重結合であり；
Ｘは、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そしてヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるヒドロカルビルであり、
X'は、水素、または-O-、-S-、-NH-もしくは-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、必要に応じてＸの場合のように置換されるヒドロカルビルであり、あるいは
XおよびX'は連結して、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
r2が存在する場合、R¹はCR¹¹R¹²であり、ここでR¹¹およびR¹²は水素または低級アルキルであり、そしてr2が存在しない場合、R¹は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
R³は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は上記で定義されたとおりであり；
R⁴は、水素または低級アルキルであり；
R⁵は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH₂CH=CH₂、-CHO、-NR¹⁴R¹⁵および-(CH₂)NR¹⁴R¹⁵からなる群から選択され、ここでR¹⁴およびR¹⁵は同じでもまたは異なっていてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員シクロアルキル基を一緒に形成し；
R⁶は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO₂NH₂からなる群から選択され；
R⁷は、水素、ハロゲン、-NO₂、-CHO、-CH₂CH=CH₂、-NR¹⁶R¹⁷および-(CH₂)NR¹⁶R¹⁷からなる群から選択され、ここでR¹⁶およびR¹⁷は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり；
R⁸は、水素、ヒドロキシル、-OR¹⁸および-SR¹⁸からなる群から選択され、ここでR¹⁸は、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり；
R⁹は、水素またはアルキルであり、但し、ＲがＮの場合、R⁹は存在せず；
R¹⁰は、メチルまたはエチルであり；そして
R¹⁹およびR²⁰は、独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはR¹⁹およびR²⁰は一緒に＝Ｏを形成する。

（項目１８）
以下の構造式(IIa)を有する、項目１７に記載の化合物：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｐは、０〜６の範囲の整数であり；そして
R²⁹およびR³⁰は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分である。

（項目１９）
以下の構造式(IIb)を有する、項目１８に記載の化合物：

（項目２０）
以下の構造式(III)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル：

ここで：
ｍは、０〜６の範囲の整数であり；
ｎは、０または１であり；
r2は、任意の二重結合であり、そして、r2が存在する場合、R¹はCR¹¹R¹²であり、ここでR¹¹およびR¹²は水素または低級アルキルであり、そしてr2が存在しない場合、R¹は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
R²は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO₂、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は、アルキル、アシルまたはアリールであり；
R³は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は上記で定義されたとおりであり；
R⁴は、水素または低級アルキルであり；
R⁵は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH₂CH=CH₂、-CHO、-NR¹⁴R¹⁵および-(CH₂)NR¹⁴R¹⁵からなる群から選択され、ここでR¹⁴およびR¹⁵は同じでもまたは異なっていてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員シクロアルキル基を一緒に形成し；
R⁶は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO₂NH₂からなる群から選択され；
R⁷は、水素、ハロゲン、-NO₂、-CHO、-CH₂CH=CH₂、-NR¹⁶R¹⁷および-(CH₂)NR¹⁶R¹⁷からなる群から選択され、ここでR¹⁶およびR¹⁷は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり；
R⁸は、水素、ヒドロキシル、-OR¹⁸および-SR¹⁸からなる群から選択され、ここでR¹⁸は、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり；
R¹⁰は、メチルまたはエチルであり；
R²¹は、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態で、少なくとも１個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるさらなる置換基を含む、ヒドロカルビルであり；
R²²は、水素またはアルキルであるか、あるいは、ｍが０である場合、R²¹およびR²²は連結されて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ナイトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される０〜４個の置換基で置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分を形成し得；
R²³は、水素または低級アルキルであり；そして
R²⁴およびR²⁵は、両方とも水素であるか、または両方とも単共有結合を介して互いに結合したメチレンである。

（項目２１）
以下の構造式(IIIa)を有する、項目２０に記載の化合物：

ここで：
R²⁹およびR³⁰は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し；そして
Ｌは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、５または６員環部分である。

（項目２２）
以下の構造式(IIIb)を有する、項目２１に記載の化合物：

ここで、R²⁹およびR³⁰は、低級アルキルであるか、または互いに連結して５もしくは６員複素環式環を形成し、そして、Q¹、Q²、Q³およびQ⁴は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される。

（項目２３）
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目２４）
上記エストロゲン依存性障害が乳癌である、項目２３に記載の方法。

（項目２５）
上記エストロゲン依存性障害が子宮癌である、項目２３に記載の方法。

（項目２６）
非エストロゲン依存性癌を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目２７）
上記癌が多剤耐性である、項目２６に記載の方法。

（項目２８）
哺乳動物個体の身体における骨質量を増加するための方法であって、有効骨質量増加量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目２９）
哺乳動物個体の身体における骨損失を阻害するための方法であって、有効骨損失阻害量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目３０）
哺乳動物個体の身体における、血清コレステロールを低下させるための方法であって、有効血清コレステロール低下量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目３１）
肺高血圧症を阻害するための方法であって、治療的有効量の項目１に記載の化合物を、このような処置を必要とする個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目３２）
皮膚萎縮を阻害するための方法であって、有効量の項目１に記載の化合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。

（項目３３）
膣萎縮を阻害するための方法であって、有効量の項目１に記載の化合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。

（項目３４）
エストロゲン依存性CNS障害を阻害するための方法であって、有効量の項目１に記載の化合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。

（項目３５）
哺乳動物個体の身体における、骨粗鬆症を処置するための方法であって、治療的有効量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目３６）
閉経後のヒト女性における、CNS障害を阻害するための方法であって、治療的有効量の項目１に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。

（項目３７）
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の以下の構造式を有する化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法：

（項目３８）
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の以下の構造式を有する化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法：

。

（項目３９）
1,3,5-エストラトリエン核を有するステロイド薬物を、経皮的に投与して、その有効血液レベルを得るための改良された方法であって、この改良が、(a)11-ナイトレート誘導体の形態の薬物を提供する工程；および(b)皮膚透過促進剤を含有しない組成物で、この薬物を皮膚または粘膜組織に送達する工程、を包含する、方法。

（項目４０）
7α-メチルエストロンを合成する方法であって、7α-メチルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオンの酸性溶液と、CuCl₂とを接触させる工程を包含する、方法。

（項目４１）
抗エストロゲン剤を投与するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の項目１に記載の化合物を含有する、組成物。

本発明により、抗エストロゲン剤として有用な新規なステロイド化合物が提供される。本発明の化合物は、ヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定され得るように、抗エストロゲン性であり、かつ減少されたエストロゲン活性を有する。

（発明を実施するための形態）
（定義および命名法：）
本発明の化合物、組成物および方法を開示および説明する前に、本発明は特定の試薬または反応条件、特定の薬学的キャリア、または特定の投与療法に限定されず、もちろんそれ自体、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語法は特定の実施態様を説明する目的でのみ使用され、そして限定を意図しないこともまた理解されるべきである。

本明細書および添付の請求の範囲において使用される限り、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈から明らかにそうではないことが示されない限りは複数の対象を包含することに留意すべきである。従って、例えば、「抗エストロゲン剤」に対する言及は抗エストロゲン剤の混合物を包含し、「薬学的キャリア」に対する言及は2つ以上のそのようなキャリアの混合物を包含する、などである。

本明細書およびその後の請求の範囲において、以下の意味を有するものとして定義される多くの用語が参照される：
用語「アルキル」は本明細書において使用される限り、分枝または非分枝の1個から24個の炭素原子を有する飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど、ならびにシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基を示す。用語「低級アルキル」は、1個から6個の炭素原子、好ましくは1個から4個の炭素原子のアルキル基を意図する。用語「シクロアルキル」は本明細書において使用される限り、3個から8個の炭素原子の環式炭化水素、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを示す。

用語「アルケニル」は本明細書において使用される限り、分枝または非分枝の2個から24個の炭素原子の炭化水素基であって、少なくとも1つの二重結合を含むもの、例えば、エテニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを示す。本明細書において好ましいアルケニル基は2個から12個の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル」は、2個から6個の炭素原子、好ましくは2個から4個の炭素原子のアルケニル基を意図する。用語「シクロアルケニル」は、3個から8個、好ましくは5個または6個の炭素原子の環式アルケニル基を意図する。

用語「アルキニル」は本明細書において使用される限り、分枝または非分枝の2個から24個の炭素原子の炭化水素基であって、少なくとも1つの三重結合を含むもの、例えば、エチニル、n-プロピニル、イソプロピニル、n-ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどを示す。本明細書において好ましいアルキニル基は2個から12個の炭素原子を含む。用語「低級アルキニル」は、2個から6個の炭素原子、好ましくは2個から4個の炭素原子のアルキニル基を意図する。

用語「アルキレン」は本明細書において使用される限り、二官能性の分枝または非分枝の1個から24個の炭素原子の飽和炭化水素基であって、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-へキシレン、デシレン、テトラデシレン、ヘキサデシレンなどを示す。用語「低級アルキレン」は、1個から6個の炭素原子、好ましくは1個から4個炭素原子のアルキレン基をいう。

用語「アルケニレン」は本明細書において使用される限り、二官能性の分枝または非分枝の2個から24個の炭素原子の炭化水素基であって、少なくとも1つの二重結合を含むもの、例えば、エテニレン、n-プロペニレン、n-ブテニレン、n-ヘキセニレンなどを示す。用語「低級アルケニレン」は、2個から6個の炭素原子、好ましくは2個から4個炭素原子のアルケニレン基をいう。

用語「アルコキシ」は本明細書において使用される限り、単一の末端エーテル結合を通じて結合したアルキル基を意図する。すなわち、「アルコキシ」基は-O-アルキルとして定義され得、ここでアルキルは上記定義の通りである。「低級アルコキシ」基は、1個から6個の炭素原子、より好ましくは1個から4個炭素原子のアルコキシ基を意図する。

用語「アシル」は通常の意味で使用され、置換基アルキル-C-(O)-を示し、ここでアルキルは上記定義の通りである。用語「低級アシル」は、アシル基のアルキル部分が1個から6個、より好ましくは1個から4個の炭素原子を含むアシル基を示す。

用語「アリール」は本明細書において使用される限り、そして特に指示のない限り、1個から3個の芳香環を含む芳香族種を示し、この芳香環は縮合または連結しているかのいずれかであり、そして非置換であるかまたは1個以上の置換基で置換されており、この置換基は典型的には低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンなどからなる群から選択される。好ましいアリール置換基は1個の芳香環、または2個の縮合または連結した芳香族環を含む。用語「アリーレン」は、1個から3個の芳香環を含む二官能性芳香族種を示し、この芳香族環は上記の1個以上の置換基で置換される。好ましいアリーレン置換基は1個の芳香族環(例えばフェニレン)、または2個の縮合または連結した芳香族環(例えばビフェニリレン(biphenylylene))を含む。

用語「アラルキル」は、アルキル置換基を有するアリール基を示す。用語「アラルキレン」は、アルキル置換基を有するアリーレン基を示す。

用語「アルカリール」は、アリール置換基を有するアルキル基を示す。用語「アルカリーレン」は、アリール置換基を有するアルキレン基を示す。

用語「複素環式」は、5員または6員の単環式構造または8員から11員の二環式の複素環を示す。「複素環式」置換基は本明細書において、芳香族であってもなくてもよい。すなわち、これらはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのいずれかであり得る。各複素環は炭素原子と、1個から3個、典型的には1個または2個の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子、典型的には窒素および／または酸素とから構成される。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は通常の意味で用いられ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を示す。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」または「ハロアルキニル」(または「ハロゲン化アルキル」、「ハロゲン化アルケニル」、または「ハロゲン化アルキニル」)は、各々、基の中の少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す。

用語「ヒドロカルビル」は通常の意味で使用され、炭素および水素を含む炭化水素基を示し、そしてこれは脂肪族、脂環式または芳香族であり得、あるいは脂肪族、脂環式および／または芳香族部分の組み合わせを含み得る。脂肪族および脂環式ヒドロカルビルは飽和であり得、あるいはこれらは1つ以上の不飽和結合、典型的には二重結合を含み得る。ヒドロカルビル置換基は本明細書において通常1個から24個の炭素原子、より典型的には1個から12個の炭素原子を含み、そして種々の置換基および官能基で置換され得、あるいはエーテル、チオエーテル、-NH-、-NR-、-C(O)-、-C(O)-O-および／または他の結合を含むように修飾され得る。

「任意の」または「必要に応じて」は、その次に記載される状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、それゆえその記載は、その状況が発生する場合および発生しない場合を包含する。例えば、語句「必要に応じて置換される」は、非水素置換基が存在していても存在しなくてもよいことを意味し、それゆえ、この記載は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を包含する。同様に、本明細書中の化学式において点線------で示されるような、語句「任意に存在する」二重結合は、二重結合が存在していてもして存在しなくてもよいことを意味し、そしてもし存在しない場合、単結合を示す。

用語「処置する」および「処置」は本明細書において使用される限り、症候の重篤度および／または頻度の軽減、症候および／またはその根底にある原因の除去、症候および／またはその根底にある原因の防止、および損傷の改善または治療を示す。従って、例えば、本発明のエストロゲン依存性障害を「処置する」方法は、その用語が本明細書で使用される限り、臨床的に症候性の個体における障害の防止および障害の処置の両方を包含する。

薬剤の「有効量」または「薬学的有効量」または「有効な抗エストロゲン量」との用語は本明細書において提供される限り、非毒性であるが所望の予防効果または治療効果を与えるに十分な量を意味する。以下で指摘されるように、必要とされる正確な量は、種、年齢、および被験体の一般的症状、処置される症状の重篤度、および個別の抗エストロゲン剤および投与様式などに応じて、被験体毎に異なる。従って、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかし、任意の個体のケースにおける適切な「有効」量は、当業者が日常的な実験のみを用いて決定され得る。

「薬学的に受容可能なキャリア」は生物学的に、または他の面でも望ましくないものではない物質を意味する。すなわちこの物質は、所望されない生物学的影響を引き起こさず、あるいはそれが含まれる薬学的組成物中の他の成分と有害な様式で相互作用せずに、選択された抗エストロゲン剤と共に個体に投与され得る。同様に、本明細書で提供される新規化合物の「薬学的に受容可能な」塩または「薬学的に受容可能な」エステルは、生物学的に、または他の面でも望ましくないものではない塩またはエステルである。

「抗エストロゲン」は本明細書において使用される限り、哺乳動物個体に投与した後に、エストラジオールのようなエストロゲンのインサイチュでの産生を阻害する傾向にある化合物を意味する。理論に拘束されることは望まないが、本発明者らは、本発明の化合物が、特に胸部および子宮組織において、エストロゲンがそのレセプターに対する結合を競合的にブロックするので、抗エストロゲン性の性質を有するものと考える。抗エストロゲン活性はヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導性アルカリホスファターゼ活性の阻害の面から、例えば本明細書の実施例40に記載されるような手順を用いて評価され得る。典型的には、新規な抗エストロゲン剤は10^-9Mエストラジオール刺激性アルカリホスファターゼ活性を少なくとも30％まで、好ましくは少なくとも約45％まで、より好ましくは少なくとも約75％まで、そして最も好ましくは少なくとも約90％まで阻害する。

「実質的にエストロゲン活性を有さない」は本明細書において使用される限り、エストラジオールのエストロゲン活性の約5％未満、好ましくは約2％未満(例えば、実施例40に記載の手順を用いて決定され得る)を有する化合物を意味する。用語「低エストロゲン活性」はエストラジオールのエストロゲン活性の60％以下を有する化合物を示す。

用語「組織選択的」は本明細書において使用される限り、生殖組織中、特に胸部および／または子宮組織中で抗エストロゲン性であり、生殖組織中で低エストロゲン活性を低減するかあるいは実質的にエストロゲン活性を有さないが、他の点では有益なエストロゲン様効果(骨および脂質の代謝を包含するがこれらに限定されない)を生じるという点で、SERMとして作用する本発明の化合物を示す。すなわち、骨およびコレステロールの代謝に対してエストロゲンアゴニストとして作用するような化合物である。

基および置換基の位置を記載する場合、上記の番号付けのシステムを利用して、シクロペンタノフェナントレン核の番号付けをIUPACまたはChemical Abstracts Serviceで使用される慣例に合わせる。用語「ステロイド」は本明細書において使用される限り、上記のシクロペンタノフェナントレン核を有する化合物を意味することを意図する。

これらの構造において、基の特定のコンホメーションを示すための太線および点線の使用もまたIUPACのステロイド命名の慣例に従う。記号「α」および「β」は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的立体配置を示す。従って、破線で示される「α」は問題の基が描かれた分子の一般平面の下にあることを示し、そして太線で示される「β」は問題の位置の基が描かれた分子の一般面の上にあることを示す。

加えて、ステロイド分子の5員環および6員環はしばしば、図示したようにＡ、B、CおよびＤで示される。

（新規化合物：）
本明細書で提供される新規化合物は抗エストロゲン剤であり、これはヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々定義され得るような、抗エストロゲン活性および低エストロゲン活性の両方を有する。本発明の化合物は、10^-9Mエストラジオール刺激性アルカリホスファターゼ活性を少なくとも30％まで阻害するに有効な抗エストロゲン活性を有し、そして10^-9Mエストラジオールによるアルカリホスファターゼ活性の刺激に比べて約5％未満のエストロゲン活性を有する。本発明の好ましい化合物は1,3,5-エストラトリエン核を有し、そしてこれはC-17位またはC-11位のいずれかで、分子部分によって置換され、この分子部分によって、この化合物は、エストロゲンがそのレセプターに結合するのを競合的にブロックするに有効となる。これらのなかでより好ましい化合物は17置換された「17-デスオキシ」化合物である。すなわち、C-17位に直接結合する酸素が存在しない。特に好ましい化合物は17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであり、これは組織選択的薬理を示す。すなわち、生殖組織中ではエストロゲン拮抗作用を示すが、身体の他の部分において有益なエストロゲン様効果を生じる(特に骨および脂質代謝に対して)ので、SERMとして作用する化合物である。

式(I)は本発明の化合物の例の第1の群を表す。

ここで、r1およびr2は任意の二重結合であり、そしてRはCおよびNからなる群から選択され、そしてRがCである場合、EまたはZ立体配置のいずれかである。本明細書において好ましい化合物はRがCである。

他の置換基、X、X'およびR¹からR¹⁰は以下のように定義される。

Xは一般にヒドロカルビルであり、そして好ましくは少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-、好ましくは-N(低級アルキル)-結合の形で含み、そして必要に応じてさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む。r1が存在する場合、Xへの結合は二重結合を介するので、好ましくはX部分はCH-YおよびN-Yである。r1が存在しない場合、Xへの結合は単結合を介するので、好ましくはX部分は-Z-Y、-CH-Y¹Y²または-NR²⁶Yで表され、ここでY、Y¹およびY²は以下で定義され、Zは酸素またはイオウであり、そしてR²⁶は水素または低級アルキルである。本明細書において好ましい構造では、r1は存在しない。

X'は水素またはヒドロカルビルであり、ここでヒドロカルビルである場合、一般に、そして好ましくは少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そしてXの場合について上で説明したように、必要に応じてさらなる置換基および官能基を含む。XおよびX'は同一または相異なり得る。あるいは、XおよびX'は連結して複素環式環を形成し得、これは典型的には6員から8員のヘテロシクロアルキル環であり、1個から3個、好ましくは2個または3個の、窒素、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子（窒素および酸素が好ましい）を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、構造-Z¹-(CH₂)_n1-N(R²⁷)-(CH₂)_n2-Z²-を有し得、ここでn1およびn2は1または2であり、そして好ましくは必ずしも同一である必要はないが、R²⁷は水素または低級アルキルであり、そしてZ¹およびZ²は独立して酸素またはイオウである。

Yは水素、-(R²⁸)_n3-JR²⁹R³⁰または-(R³¹)_n4-Z³-(R³²)_n5-[L-(R³³)_n6]_n7-[Z⁴-(R³⁴)_n8]_n9-JR²⁹R³⁰であり、ここでR²⁸、R³¹、R³²、R³³およびR³⁴はアルキレンまたはアルケニレンであり、典型的にはアルキレンであり、好ましくは低級アルキレンであり、そしてZ³およびZ⁴は独立して酸素またはイオウである。Lは-C(O)-、O、Sまたは-NR³⁵-であり、ここでR³⁵は水素または低級アルキルであるか、あるいはLは5員または6員の環式構造であり得、必要に応じて1個から4個の、N、OおよびSならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて1つ以上の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、アルケニル、およびアルコキシ(好ましくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルケニル、およびハロゲン化低級アルコキシ)、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルケニル、およびアルコキシからなる群から選択される置換基で置換され、そしてLは必要に応じてアリーレン環であり得、そしてアリーレンである場合、好ましくはフェニレン、ハロ置換フェニレン、低級アルキル置換フェニレン、低級アルコキシ置換フェニレン、またはビフェニレンであり、より好ましくはフェニレン、メトキシ置換フェニレンまたはヨード置換フェニレンである(R³³は環炭素原子のいずれか１つに結合する)。JはNまたはCHであり、n3およびn4は0または1であるが、Yが酸素、イオウまたは窒素原子に結合している場合は必ず1であり、n5、n6、n7、n8およびn9は独立して0または1であり、そしてR²⁹およびR³⁰は同一または相異なり得、そして独立して、水素、低級アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは一緒になって単環式または多環式置換基を形成し、好ましい単環式置換基は以下のJ'で表され、

ここでQはNR³⁶、OまたはCH₂であり、Q'はオキソまたはCH₂であり、そしてiは0または1である。Yは必要に応じて１個以上の利用可能な炭素原子において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルで置換され、ただしXがO-Yであり、かつRがCである場合、Yは水素以外であり、そしてJがCHである場合、R²⁹およびR³⁰は一緒にJ'を形成する。

Y¹およびY²は同一または相異なり得、そして-Z-Yで定義される。あるいは、Y¹およびY²は連結して複素環式環、典型的には上記でXおよびX'に関して説明したようなヘテロシクロアルキル環を形成し得る。

R¹の実体はr2における二重結合の存在または非存在に依存する。r2が存在する場合、R¹をエストラトリエン核に16位の炭素原子に連結する二重結合が存在するので、その場合R¹はCR¹¹R¹²であり、ここでR¹¹およびR¹²は独立して水素または低級アルキルのいずれかである。r2が存在する場合の好ましいR¹基はCH₂である。r2が存在しない場合、R¹を16位の炭素原子に連結する単結合が存在するので、その場合R¹は水素、アルキル(好ましくは低級アルキル)またはハロゲンであり、好ましくは水素である。

R²は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル(好ましくは低級アルキルおよびアルケニル)、アリール、アルカリール、-ONO₂、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³はアルキル(好ましくは低級アルキル)、低級アシルまたはアリールである。好ましくは(必ずしも必要ではないが)、R²は水素である。

R³は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル(好ましくは低級アルキルまたはアルケニル)、アリール、アルカリール、-OR¹³および-SR¹³からなる群から選択され、ここでR¹³は上記で定義の通りである。好ましいR³置換基は水素および低級アルキルである。

R⁴は水素または低級アルキルであり、好ましくは水素である。

R⁵は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH₂CH=CH₂、-CHO、-NR¹⁴R¹⁵および-(CH₂)NR¹⁴R¹⁵からなる群から選択され、ここでR¹⁴およびR¹⁵は同一または相異なり得、そして水素または低級アルキルのいずれかであるか、あるいは一緒に5員または6員のシクロアルキル基を形成し、これは必要に応じてさらなる窒素ヘテロ原子を含む。好ましくは、R⁵は水素、メトキシ、-NR¹⁴R¹⁵または-(CH₂)NR¹⁴R¹⁵であり、ここでR¹⁴およびR¹⁵は低級アルキル、特にメチルまたはエチルである。

R⁶は、水素、アルキル、アシル(好ましくは低級アルキルまたは低級アシル)、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO₂NH₂(スルファメート)からなる群から選択される。好ましいR⁶置換基は水素、スルファメート、-C(O)-C₆H₅、および-C(O)-t-ブチルであり、水素およびスルファメートが特に好ましい。

R⁷は、水素、ハロゲン、-NO₂、-CHO、-CH₂CH=CH₂、-NR¹⁶R¹⁷および-(CH₂)NR¹⁶R¹⁷からなる群から選択され、ここでR¹⁶およびR¹⁷は同一または相異なり得、そして水素、低級アルキルまたはアセチルのいずれかである。好ましくは、R⁷は水素である。

R⁸は、水素、ヒドロキシル、-OR¹⁸および-SR¹⁸からなる群から選択され、ここでR¹⁸はアルキル、アシル(好ましくは低級アルキルもしくは低級アシル)またはアリールである。好ましい化合物において、R⁸は水素である。

R⁹は水素または低級アルキルであり、ただしRがNである場合、R⁹は存在しない。R⁹が存在する場合、それは好ましくは水素またはメチルである。

R¹⁰はメチルまたはエチルであり、典型的にはエチルである。

式(II)は本発明の化合物の例の第2の群を表す。

ここで：
r1、r2、R、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、XおよびX'は上記で式(I)の化合物に関して定義の通りである；そして
R¹⁹およびR²⁰は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(好ましくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、および低級アルコキシ)、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいはR¹⁹およびR²⁰は一緒に=Oを形成する。

構造式(I)および(II)の好ましい化合物は、r1が存在せず、RがCであり、R³が水素またはメチルであり、Xが-O-Yまたは-S-Yであり、Yが-(CH₂)_m1-NR²⁹R³⁰または-(CH₂)_m2-O-(CH₂)_m3-[L-(CH₂)_m4]_n7-[O-(CH₂)_m5]_n9-NR²⁹R³⁰である化合物であり、ここでLはフェニレン、メトキシ置換フェニレン、ヨード置換フェニレン、-NH-、-N(CH₃)-または-O-であり、m1からm5は1、2、3または4であり、R²⁹およびR³⁰は水素、低級アルキル、ハロアルキル(好ましくは低級ハロアルキル)であるか、あるいは一緒に連結してJ'により本明細書で先に定義したようなヘテロシクロアルキル環を形成し、一緒に、例えば、-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-などを表し、そしてR⁶は水素またはスルファメートである。構造式(II)の好ましい化合物は、特に、R¹⁹およびR²⁰が水素であり、そして他がヒドロキシル、低級アルキル、または低級アルキニルである化合物か、あるいはR¹⁹およびR²⁰が一緒に=Oを形成する化合物である。

式(III)は、本発明の化合物の例の第3の群を表す。

ここで、r2およびR¹からR⁸およびR¹⁰は上記で式(I)および(II)に関して定義した通りであり、そして残りの置換基は以下の通りである：
R²¹はヒドロカルビルであり、一般に、そして好ましくは、少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および／または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-(好ましくは-N(低級アルキル)-)結合の形で含み、そして必要に応じてさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む。典型的なR²¹置換基は、-(R²⁸)_n3-JR²⁹R³⁰および-(R³¹)_n4-Z³-(R³²)_n5-[L-(R³³)_n6]_n7-[Z⁴-(R³⁴)_n8]_n9-JR²⁹R³⁰により表され、ここでR²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²、R³³、R³⁴、Z³、Z⁴、L、J、およびn3からn9は上記定義の通りである。上記の基のうちのR²¹置換基の例は-(CH₂)_m1-NR²⁹R³⁰および-(CH₂)_m2-O-(CH₂)_m3-[L-(CH₂)_m4]_n7-[O-(CH₂)_m5]_n9-NR²⁹R³⁰であり、ここでLはフェニレン、メトキシ置換フェニレン、ヨード置換フェニレン、-NH-、-N(CH₃)-または-O-であり、m1からm5は1、2、3または4であり、R²⁹およびR³⁰は水素、低級アルキル、ハロアルキル(典型的には低級ハロアルキル)であるか、あるいは一緒に連結して上記で説明したようなヘテロシクロアルキル環を形成するが、しかし好ましくはR²⁹およびR³⁰は低級アルキルであり、最も好ましくはメチルまたはエチルである。

R²²は水素またはアルキルであるか、あるいはmが0の場合、R²¹およびR²²は連結して5員または6員の環式構造を形成し得、これは芳香族であってもなくてもよく、0個から3個の、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして0個から4個の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(好ましくは、低級アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ)、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル(好ましくは-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、および-O(CO)-低級アルキル)、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ナイトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。好ましくはR²²は水素またはメチルである。

R²³は水素または低級アルキルであり、典型的には水素またはメチルである。

R²⁴およびR²⁵は両方とも水素であるか、あるいは両方とも互いに単共有結合で結合したメチレンである。

さらに、mは0〜6の範囲の整数、好ましくは１、2、3または４であり、そしてnは0または1である。

好ましい構造式(I)の化合物は以下のような式(Ia)を有する：

構造式(Ia)において、r2、R¹からR⁸およびR¹⁰は上記で構造式(I)の置換基に関して定義したとおりであり、下付き字「m」は0〜6の範囲の整数であり、好ましくは1、2、3または4であり、下付き字「p」は0〜6の範囲の整数であり、好ましくは1、2、3または4であり、R²⁹およびR³⁰は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであるか、あるいは一緒に連結してヘテロシクロアルキル環を形成し、一緒に、例えば、-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-などを表し、そしてLは5員または6員の環式構造であり、これは芳香族であってもなくてもよく、そして必要に応じて1個から4個の、N、OおよびSならびにその組み合わせからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて1つ以上の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、アルケニル、およびアルコキシ(好ましくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルケニル、およびハロゲン化低級アルコキシ)、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換される。

特に好ましい構造式(I)に包含される化合物は以下のような式(Ib)を有する化合物である：

ここで、m、p、R²⁹およびR³⁰は上記で構造(Ia)に関して定義したとおりであり、そしてQ¹、Q²、Q³およびQ⁴は独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、アルキル(好ましくは低級アルキル)、ハロゲン、アミノ、および低級アルキル置換アミノからなる群から選択される。

同様に、好ましい構造式(II)の化合物は以下のような式(IIa)を有する：

構造(IIa)において、r2、R¹、R³からR⁸、R¹⁰、R¹⁹およびR²⁰は構造(II)の化合物に関して定義した通りであり、そしてm、p、L、R²⁹およびR³⁰は構造(Ia)の化合物に関して定義した通りである。

特に好ましい構造式(II)の化合物は構造(IIb)を有する。

ここで、m、p、R²⁹およびR³⁰は上記で構造(Ia)に関して定義の通りであり、そしてQ¹、Q²、Q³、Q⁴は構造式(Ib)の化合物に関して定義の通りである。

好ましい構造式(III)の化合物は構造(IIIa)を有する。

一方、特に好ましい式(III)の化合物は構造(IIIb)を有し、全ての置換基は化合物(Ia)および(Ib)に関してそれぞれ上記で定義した通りである。

従って、当業者により、本発明の好ましい化合物は、部分

好ましくは

そして最も好ましくは

をC-11またはC-17位に有する17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン、ならびに部分

好ましくは

そして最も好ましくは

をC-17に有する17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであることが理解される。

重要なことには、R⁶が-SO₂NH₂である本発明の新規化合物は、強力な抗エストロゲン剤ならびにインビボでC-3位の-SO₂NH₂基の加水分解によって生じる親抗エストロゲン化合物のためのプロドラッグである。

本発明の特定の化合物の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：

この化合物は薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグあるいは他の誘導体またはアナログの形態であり得、あるいはこれらは選択された生物学的特性を増強するために、1つ以上の適切な官能性を付加することによって改変され得る。このような改変は当該分野で公知であり、そしてこれは所与の生物学的系内への生物学的浸透を増大させる改変、経口的バイオアベイラビリティーを増大させる改変、溶解度を増大させて注射による投与を可能にするための改変などを包含する。

化合物の塩は合成有機化学の当業者に公知の標準的手順を用いて、そして、例えば、J.March, Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure, 第4版(New York: Wiley-Interscience, 1992)によって記載される標準的手順を用いて調製され得る。酸付加塩は遊離塩基(例えば、中性-NH₂または環状アミノ基を有する化合物)から適切な酸との反応を伴う従来の手段を用いて調製される。典型的には、化合物の塩基形態をメタノールまたはエタノールのような極性有機溶媒に溶解し、そして酸を約0℃から約100℃の温度、好ましくは周囲温度で添加する。得られた塩を沈殿させるか、あるいは、より極性が低い溶媒を加えることによって溶液から取り出し得るかのいずれかである。酸付加塩を調製するために適した酸は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方を包含する。酸付加塩は、適切な塩基で処理することによって再び遊離塩基に転換され得る。本発明の化合物の好ましい酸付加塩はクエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩およびマロン酸塩である。

存在し得る酸部分(例えば、カルボン酸基)の塩基性塩の調製は、同様の様式で、薬学的に受容可能な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、トリメチルアミンなどを用いて調製される。

エステルの調製は、存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化を伴う。これらのエステルは典型的には遊離アルコール基のアシル置換誘導体である。すなわち、式RCOOHのカルボン酸から誘導される部分であり、ここでRはアルキルであり、そして好ましくは低級アルキルである。薬学的に受容可能なエステルは当業者に公知の方法および／または関連の文献に記載の方法を用いて調製され得る。エステルは、所望であれば、従来の水素化分解または加水分解手順を用いて、再び遊離酸に転換され得る。本発明の化合物のアミド、プロドラッグ、および他のアナログおよび誘導体を調製するための方法は、同様に、当業者の知識の範囲内であり、および／または関連の文献およびテキストに記載されている。

新規化合物のうちのあるものはキラルな性質であり、それゆえ鏡像異性的に純粋な形態、あるいはラセミ混合物であり得る。いくつかの場合においては、すなわち本明細書において図示されるある特定の化合物についてはキラリティーが示される。他の場合ではキラリティーは示されず、そして本発明は示した化合物の異性体的に純粋な形態、およびそのラセミまたはジアステレオマー混合物の両方を包含することを意図する。例えば、構造式(III)の化合物はステロイド核の17位に2つの置換基を有するように示され、どちらの置換基が17αでどちらが17βであるかは示されていない。これは、この一般構造にどちらの可能性も包含されることを意図する。すなわち、R²³がαであり得、かつ-(CH₂)_n-CHR²¹R²²がβであり得るか、あるいはR²³がβであり得、かつ-(CH₂)_n-CHR²¹R²²がαであり得る。さらに、特定の化合物は立体異性体であり、これはC＝C結合に関して不斉である。このような場合、式(I)および(II)の構造に関して上で示したように、本発明はこのような構造の両方、すなわち「E」および「Z」異性体ならびにそれらの混合物の両方を包含する。

（有用性および投与：）
新規化合物は種々の障害を処置するために使用され得る。第一にこの化合物はエストロゲン依存性障害、すなわち、エストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性である症状または疾患の処置に有用である。本発明の化合物は乳癌(転移性腫瘍を包含する)の寛解を誘導し得る。さらに、本発明の化合物は、卵巣、子宮および膵臓の腫瘍、ならびに乳汁漏出、マックキューン−オールブライト症候群、良性胸部疾患、および子宮内膜症のような疾患症状の処置における有用性を有する。この化合物はまたエストロゲン依存性ではない特定の症状および障害、例えば非エストロゲン依存性癌、特に多剤耐性である癌の処置のためにも有用である。この新規化合物の後者の利点は当該分野における重要な進歩を表す。なぜなら化学療法レジメンの効力に影響を与える主要な課題は、一旦、化学療法薬物に曝露されると多くの構造的に無関係な薬物および治療剤に対して耐性となる細胞の進化であるからである。

本明細書の他の箇所で説明されているように、特定の新規化合物は組織選択的薬理を示し、そしてSERMとして作用する。すなわち、その化合物は生殖組織(胸部および／または子宮組織を含む)においてエストロゲンアンタゴニストであり、一方、身体の他の場所、特に骨および脂質代謝においてエストロゲン様の効果を生じる。本発明の多くの化合物、特に本明細書の構造式(III)により定義される化合物は、ちょうど定義されたように、組織選択的抗エストロゲン剤である。本発明の範囲および物質に入る他の化合物も同様に組織選択的薬理を表し得、そして当業者は、化合物の潜在的な組織選択性を確認するために、過剰または必要以上の実験を伴わずに従来の手順を実行し得る。

SERMとして有用な化合物は、上で論じた全てのエストロゲン依存性障害(すなわち、乳癌、卵巣、子宮および膵臓の腫瘍、乳汁漏出、マックキューン−オールブライト症候群、良性胸部疾患、および子宮内膜症)の処置に使用され得る。加えて、本明細書の組織選択的性質の新規化合物はまた以下のように使用され得る：
(1)米国特許第5,447,941号(Zuckerman)に記載のように、肺高血圧症の抑制；
(2)米国特許第5,552,416号(Keohane)に記載のように、不正子宮出血の抑制；
(3)米国特許第5,578,613号および同第5,578,614号(Bryantら)に記載のように、体重増加の抑制、あるいは体重減少の誘導または促進；
(4)米国特許第5,593,987号(Cullinanら)に記載のように、女性化乳房、肥大、多乳頭症、乳房痛(mastodynia/mastalgia)、過プロラクチン血症、および非線維嚢胞(fibrocystic)、非癌性の乳腺症のような胸部障害の抑制；
(5)米国特許第5,610,167号(Cullinan)に記載のように、皮膚および膣の萎縮の抑制；
(6)米国特許第5,641,790号(Draper)に記載のように、骨の減少の抑制および血清コレステロールの低下；
(7)米国特許第5,510,370号(Hock)に記載のように、骨質量の増加；
(8)米国特許第5,646,137号(Blackら)に記載のように、骨粗鬆症の処置；
(9)米国特許第5,663,184号(Bryantら)に記載のように、閉経後の女性のCNS問題の抑制；および
(10)米国特許第5,719,165号(Dodge)に記載のように、卵巣発育不全、遅延思春期(delayed puberty)、または性的幼稚症の抑制。

当業者により、多くの他の本発明の化合物の使用が同様に可能であることが理解される。

上記の新規化合物に加えて、本発明はさらに、抗エストロゲン剤として特定の公知の化合物、すなわちエストロゲン依存性障害の処置に関係のない目的でのみ有用であることが以前に知られていた化合物を使用する方法を包含する。これらの化合物は、以下を含む：

本発明の抗エストロゲン剤は、都合よく、1種以上のこの化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて構成される薬学的組成物に処方され得る。Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995)参照。これは典型的なキャリアおよび従来の薬学的組成物の調製方法を開示し、それらは本発明の化合物を含む薬学的処方物を調製するために、記載のように、または改変して使用され得る。化合物はまた、前節で記載したように薬学的に受容可能な塩、または薬学的に受容可能なエステルの形態で投与され得る。

化合物は、経口、非経口、経皮、経直腸、経鼻、経頬、経膣で、または移植されたリザーバを通じて、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む投薬処方で投与され得る。用語「非経口」は本明細書で使用される限り、皮下、静脈内、および筋肉内注射を包含することが意図される。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される被験体、被験体の体重、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。しかし一般に、投薬量は約0.01mg/kg/日から10.0mg/kg/日の範囲であり、より好ましくは約1.0mg/kg/日から5.0mg/kg/日の範囲である。

意図される投与様式に応じて、薬学的組成物は固体、半固体または液体の剤形の形態であり得、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤などであり、好ましくは正確な投薬量の単独投与に適した単位剤形である。組成物は上記のように有効量の選択された薬物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含み、そしてこれに加えて、他の薬学的薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含み得る。

固体組成物については、従来の非毒性の固体キャリアは、例えば、薬学的等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウムなどを包含する。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意に薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのような賦形剤中に溶解、分散などして、それにより溶液または懸濁液を形成することによって調製され得る。所望であれば、投与される薬学的組成物はまた、少量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなども含み得る。このような剤形を調製する実際の方法は当業者に公知であるか、または明らかである；例えば、上で引用したRemington's Pharmaceutical Sciences参照。

経口投与のためには組成物は通常、錠剤またはカプセル剤の形態をとるか、あるいは水性または非水性の溶液、懸濁剤またはシロップであり得る。錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与形態である。経口的使用のための錠剤およびカプセル剤は一般に、乳糖およびコーンスターチのような1種以上の通常使用されるキャリアを含む。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた典型的に添加される。液体の懸濁剤が使用される場合、活性剤は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、香味剤、着色剤および／または甘味剤もまた添加され得る。本明細書における経口処方物中に配合するための他の任意成分は、防腐剤、懸濁化剤、粘稠化剤などを包含するがこれらに限定されない。

非経口投与が使用される場合、これは通常注射によって特徴づけられる。注射用処方物は従来の形態で、液体の溶液または懸濁剤で、注射の前に液体の溶液または懸濁剤にするのに適した固体形態で、あるいはエマルジョンのいずれかとして調製され得る。好ましくは、滅菌注射用懸濁剤は当該分野で公知の技術に従って適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方される。滅菌注射用処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤であり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒はとりわけ、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。より最近になって改訂された非経口投与のためのアプローチは、遅延放出系または徐放性系の使用を包含し、これは一定レベルの投薬量が維持されるようにする。例えば、米国特許第3,710,795号参照。

本発明の化合物はまた、従来の経皮薬物送達系を用いて、皮膚または粘膜組織を通じて投与され得る。ここで薬剤は皮膚に固定される薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる。このような構造において、薬物組成物は、上部裏打ち層の下の層、つまり「リザーバ」中に含まれる。積層構造は単一のリザーバを含み得るか、または複数のリザーバを含み得る。ひとつの実施態様において、リザーバは薬学的に受容可能な接着剤物質のポリマーマトリックスを含み、これは薬物送達の間、系を皮膚に固定するのに役立つ。適切な皮膚接着剤物質の例は、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどを包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接着剤は分離した別の層として存在し、接着剤はリザーバの下にあり、このリザーバはこの場合、上記のようなポリマーマトリックスのいずれかであり得るか、あるいは液体またはヒドロゲルのリザーバであり得るか、あるいは他のいくつかの形態をとり得る。

これらの積層体の裏打ち層はデバイスの上部表面として役立ち、積層構造の第一構造要素として機能し、そしてデバイスにその可撓性のかなりの部分を与える。裏打ち材料として選択される物質は、活性薬剤および存在する任意の他の物質に対して実質的に不透過であるように選択されるべきである；裏打ちは好ましくは可撓性のエラストマー物質のシートまたはフィルムにより作製される。裏打ち層に適したポリマーの例は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどを包含する。

貯蔵の間および使用前には、積層構造は剥離ライナーを含む。使用の直前に、この層をデバイスから除去してその基底表面(薬物リザーバまたは分離した接着剤層のいずれか)を露出し、この系が皮膚に固定され得るようにする。剥離ライナーは薬物／ビヒクル不浸透性の材料から作製されるべきである。

経皮薬物送達デバイスは当該分野で公知の従来技術(例えば、接着剤、薬物およびビヒクルの液体混合物を裏打ち層上にキャストし、次いで剥離ライナーを積層することによる)を用いて製作され得る。同様に、接着剤混合物を剥離ライナー上にキャストし、次いで裏打ち層を積層し得る。あるいは、薬物リザーバを、薬物または賦形剤なしで調製し、そして次に薬物／ビヒクル混合物中に浸漬することにより充填し得る。

積層された経皮薬物送達系は、さらに、皮膚浸透増強剤を含み得る。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有浸透性は低すぎ得、治療的レベルの薬物が合理的なサイズの無傷の皮膚領域を通過できないので、このような薬物と共に皮膚浸透増強剤を同時投与することが必要である。適切な増強剤は当該分野で周知であり、そして例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、デシルメチルスルホキシド(C₁₀MSO)、C₂-C₆アルカンジオール、および1-置換アザシクロヘプタン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクラザ-シクロヘプタン-2-オン(1-n-dodecylcyclaza-cycloheptan-2-one)(商品名Azone(R)でWhitby Research Incorporated, Richmond, VAから入手可能)、アルコールなどが包含される。しかし、本発明の利点は、本明細書で提供される活性薬剤の皮膚浸透増強剤の必要なしでの経皮送達の可能性であることが強調されるべきである；これは例えば、構造式(I)および(III)の化合物において、ニトラト(-ONO₂)基が11位に存在する場合に特に当てはまる。

あるいは、本発明の薬学的組成物は直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得、この賦形剤は室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する。このような物質は、ココアバター、蜜ろうおよポリエチレングリコールを包含する。

本発明の薬学的組成物はまた経鼻エアゾールまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は薬剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、調製され得る。

経膣の薬物送達のための好ましい処方物は軟膏およびクリームである。軟膏は半固体の調製物であり、これは典型的にはワセリンまたは他のワセリン誘導体をベースにする。選択された活性薬剤を含むクリームは当該分野で公知のように粘性の液体または半固体のエマルジョンであり、水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤は水で洗浄可能であり、そして油相、乳化剤および水相を含む。油相はまた時として「内部」相とも呼ばれ、これは通常、ワセリンおよび脂肪アルコール(例えばセチルまたはステアリルアルコール)から構成される；水相は通常(必ずしも必要ではないが)油相よりも容量が多く、そして通常、湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は通常、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。

使用される特定の軟膏またはクリーム基剤は当業者により理解されるように、至適な薬物送達を提供するものである。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は不活性、安定性、非刺激性および非感作性であるべきである。膣坐剤もまた好ましい。坐剤は従来の手段、例えば、圧縮、加圧成型などを用いて処方され得、そして、所望の薬物放出プロファイルを提供する、経膣薬物送達に適したキャリア、典型的には生分解性(bioerodible)の物質を含む。

経頬投与のための処方物は、錠剤、トローチ剤、ゲルなどを包含する。あるいは、経頬投与は経粘膜送達系を用いて達成され得る。

（調製のプロセス：）
本発明の化合物は高い収率で、本明細書の実験の部で例示するように、比較的単純な簡単な方法を用いて調製され得る。代表的な化合物の合成を実施例1から39に詳述する。3位にスルファメート基を有する化合物の合成に関するさらなる情報については、同時係属中の同一人に譲渡された米国特許出願番号第08/997,416号(表題「Estrone Sulfamate Inhibitors of Estrone Sulfatase, and Associated Pharmaceutical Compositions and Methods of Use」、発明者Tanabeら、1997年12月24日出願)が参照され得る。

（実験）
本発明の実施は特に指示のない限り、合成有機化学、生物学試験などの従来技術を用いる。これらは当該分野の技術範囲内である。このような技術は文献に詳細に説明されている。例えば、ステロイド関連合成手順に関する詳細な情報は、Fieserら、Steroids (New York: Reinhold, 1959)、Djerassi、Steroid Reactions: An Outline for Organic Chemists (San Francisco: Holden-Day, 1963)、およびFriedら、Organic Reactions in Steroid Chemistry, 第1巻および第2巻(New York: Reinhold, 1972)を参照のこと。本明細書に記載され、そして特許請求されるような化合物の評価に有用な生物学的試験手順の説明については、Littlefieldら、Endocrinology 127:2757-2762(1990)およびWakelingら、Endocrinology 99:447-453(1983)が参照され得る。

本発明をその好ましい特定の実施態様に関して説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は例示を意図し、そして本発明の範囲の限定を意図しないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の局面、利点および改変は、本発明に関係がある当業者に明らかである。

以下の実施例において、使用される数(例えば、量、温度など)に関して正確性を保証すべく努力したが、いくらかの実験誤差および偏差は考慮されるべきである。特に指示のない限り、温度は摂氏であり、そして圧力は大気圧またはその付近である。全ての溶媒はHPLC等級として購入され、そして全ての反応は特に指示のない限りアルゴンの不活性雰囲気下で通常行われた。全ての試薬は特に指示のない限り市販のものを購入した。エストロンおよびエストラジオールをBerlichem U.S.から購入した。エチニルエストラジオールをAkzo Nobelから購入した。NMR分析はVarian Gemini 300で行い、そしてδ7.27でクロロホルムを参照した。FTIRスペクトルはPerkin-Elmer 1610で記録した。

（実施例１）
（(E)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(４)の調製）

(a)3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(２)の合成：
アルゴン下、室温で、THF(350mL)中のエストロン(１、29ｇ、107.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(18ｇ、118mmol)の混合物に、DMF(350mL)中のイミダゾール(18ｇ、264mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、THFをエバポレートし、そして反応混合物を氷水に注いだ。生成する白色沈殿物を濾過により収集し、CH₂Cl₂に溶解し、そして溶液を乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートして、38.8ｇの２を白色の結晶性固体として得た(収率94％)、融点171-172℃。

(b)3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(３)の合成：
アルゴン下、０℃で、3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(２、4.0ｇ、10.4mmol) のTHF(40mL)溶液に、ビニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(15mL、15mmol)を添加した。次いで得られる混合物を２時間室温まで温めた。反応混合物を、飽和NH₄Cl水溶液に注いでクエンチし、次いで、40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(5％酢酸エチル／ヘキサン)により2.23ｇの３を白色固体として得た(収率52％)、融点127-128℃。

(c)(E)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(４)の合成：
アルゴン下、０℃で、PBr₃(0.3mL、2.0mmol)のトルエン(５mL)溶液に、3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(３、1.46ｇ、3.54mmol)およびピリジン(0.1mL)のトルエン(５mL)溶液を添加した。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１時間室温まで温めた。反応混合物を氷水に注いでクエンチし、次いで、40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。シリカゲルの短い栓を通す素早い濾過(２％酢酸エチル／ヘキサン)により、1.2ｇの4を淡黄色ゴム状物として得た(収率71％)。

以下のスキームは、抗エストロゲン性化合物(５)、(６)、(７)、および(８)を製造するために実施例２から５までにおいて行われる合成の工程を図示する。

（実施例２）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-(2’-ヒドロキシルエチルアミノ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(５)の調製）
アルゴン下、室温で、エタノールアミン(0.5mL、8.3mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(１mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。粗生成物をTHF(３mL)に溶解し、そして０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(0.5mL、0.5mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(５％メタノール／クロロホルム)により0.044ｇの５を白色固体として得た(収率61％)、融点203-205℃。

（実施例３）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[3’-(N,N-ジメチルアミノ)-プロピルアミノ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(６)の調製）
アルゴン下、室温で、3-ジメチルアミノプロピルアミン(0.5mL、4.0mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(１mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。実施例２において記載された手順を使用して、0.015ｇの６を白色粉末として得た(収率19％)。

（実施例４）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-{2’-[2”-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(７)の調製）
アルゴン下、室温で、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノール(0.5ｇ、3.75mmol)のTHF(８mL)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(7.0mL、3.5mmol)を添加した。得られる溶液を５分間撹拌し、次いでアリル化ブロミド４(0.13ｇ、0.27mmol)のTHF(1.5mL)溶液を添加した。5分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。０℃で、ピリジン(１mL)およびCH₃CN(２mL)中の油状物の溶液に、フッ化水素-ピリジン(１mL)を添加した。得られる濁った溶液を２時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル；５％メタノール／クロロホルム)により、0.032ｇの７をゴム状物として得た(収率29％)。

（実施例５）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[3’-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(８)の調製）
アルゴン下、室温で、3-ジメチルアミノ-1-プロパノール(0.15mL、1.27mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(１mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。実施例２において記載された手順を使用して、0.032ｇの８を白色粉末として得た(収率40％)、融点159-161℃。

以下のスキームは、抗エストロゲン性化合物(９)、(10)、(11)、および(12)を製造するために実施例6から9までにおいて行われる合成の工程を図示する：

（実施例６）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エタンチオ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20-テトラエン(９)の調製）
アルゴン下、-78℃で、2-ジメチルアミノエタンチオール-HCl(86mg、0.6mmol)のTHF(３mL)懸濁液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.7mL、1.1mmol)を添加した。得られる混合物を、白色固体が溶解し淡(light)黄色溶液を形成するまで室温に温めて、次いで、溶液を-78℃まで冷却した。冷却した溶液にTHF(1.5mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、10分間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。油状物をCH₃CN(２mL)およびピリジン(１mL)に溶解した。０℃でHF-ピリジン(１mL)を添加し、溶液を２時間撹拌し、次いで80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル；５％メタノール／クロロホルム)により、0.065ｇの９を白色固体として得た(収率80％)、融点138-140℃。

（実施例７）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(ピロリジニル)エトキシ(thoxy)]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(10)の調製）
アルゴン下、０℃で、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン(0.15mL、1.3mmol)のTHF(２mL)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(2.0mL、1.0mmol)を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を-78℃まで冷却し、そしてアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)のTHF(２mL)溶液を添加した。反応混合物を20分間０℃まで温めた後、混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。ゴム状物をCH₃CN(２mL)およびピリジン(１mL)に溶解した。０℃でHF-ピリジン(1.0mL)を添加し、溶液を２時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル；５％メタノール／クロロホルム)により、0.039ｇの10を白色固体として得た(収率47％)、融点149-152℃。

（実施例８）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(モルホリニル)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(11)の調製）
アルゴン下、室温で、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.15mL、1.2mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(１mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。実施例７において記載された手順を使用して、0.062ｇの11を白色粉末として得た(収率72％)、融点140-142℃。

（実施例９）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(ピペラジニル)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(12)の調製）
アルゴン下、室温で、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.15mL、1.22mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(１mL)中のアリル化ブロミド４(0.1ｇ、0.21mmol)を添加した。実施例７において記載された手順を使用して、0.031ｇの12を白色粉末として得た(収率36％)、融点198-200℃。

以下のスキームは、抗エストロゲン性化合物(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、および(27)を製造するために実施例10から14において行われる合成の工程を図示する：

（実施例10）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(21)の調製）
(a)3-アセトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(15)の合成：
アルゴン下、室温で、THF(400mL)中のエストロン１(10.0ｇ、37mmol)およびCeCl₃(18.2ｇ、74mmol)の混合物を16時間撹拌した。この混合物に、ビニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(160mL、160mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液中に注いでクエンチし、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して3-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを固体として得た。

アルゴン下、室温で、3-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールのTHF(150mL)溶液に、ピリジン(10mL)およびAc₂O(５mL)を添加した。得られる混合物を室温で５時間撹拌し、次いで80％酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、そしてHCl水溶液、NaHCO₃水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン)により、11.7ｇの15を白色固体として得た(収率93％)。

(b)(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18)の合成：
PBr₃のCH₂Cl₂溶液(0.7mg、0.7mmol)およびトルエン(５mL)に、トルエン(３mL)中の3-アセトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(15)(0.25ｇ、0.73mmol)およびピリジン(0.06mL、0.74mmol)の混合物を添加した。得られる混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで冷水中に注いでクエンチし、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して白色固体を得た。10％酢酸エチル／ヘキサン中シリカゲルの栓を通す素早い濾過により、0.25ｇの18を白色固体として得た(収率85％)、融点142-145℃。

(c)(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(21)の合成：
アルゴン下、０℃で、N,N-ジメチルエタノールアミン(0.6mL、6.0mmol)のTHF(８mL)溶液に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジド(11.5mL、5.75mmol)を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF(３mL)中の(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18)(0.2g、0.5mmol)を添加し、そして反応混合物を30分間０℃まで温めた。得られる黄色の濁った溶液を、飽和NaHCO₃水溶液中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(５％メタノール／クロロホルム)により、0.11ｇの21を白色固体として得た(収率60％)、融点123-124℃。

C₂₄H₃₅NO₂に対する元素分析計算値：C、78.0；H、9.55；N、3.79；実測値：C、77.9；H、9.50；S、3.80。C₂₄H₃₅NO₂(M⁺)に対するHRMS計算値、369.2667；実測値、369.2666。

（実施例11）
（(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(22)の調製）
(a)(E)-3-アセトキシ-7α-メチル-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(19)の合成：
実施例10、工程(a)において記載される手順により、エストロンの代わりに7α-メチルエストロン(13)、0.93g、3.27mmol)を用いて、3-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを油状物として得た。

3-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを、実施例10、工程(a)において記載されるようにアセトキシル化して16を得た(淡黄色発泡体)。

実施例10、工程(b)において記載される手順により、0.98ｇの(E)-3-アセトキシ-7α-メチル-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(19)をゴム状物として16から得た(収率72％)。

(b)(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(22)の合成：
実施例10、工程(c)において記載される手順により、0.11ｇの22を白色固体として得た(収率60％)、融点129-132℃。

（実施例12）
（(E)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(23)の調製）
(a)3-アセトキシ-2-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(20)の合成：
実施例10、工程(a)において記載される手順により、エストロンの代わりに2-メトキシエストロン(14)、0.6g、2.0mmol)を用いて、3-ヒドロキシ-2-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを油状物として得た。

¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)：δ0.95(s、３、CH₃)、3.84(s、３、OCH₃)、5.17(m、２)、6.10(dd、J=10.8、17.4 Hz、１)、6.63(s、１、ArH)、6.77(s、１、ArH)。

3-ヒドロキシ-2-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを、実施例10、工程(a)において記載されるようにアセトキシル化して17をゴム状物として得た。

¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)：δ0.96(s、３、CH₃)、2.30(s、３、OAc)、3.80(s、３、OCH₃)、5.18(m、２)、6.11(dd、J=10.7、17.3Hz、１)、6.73(s、１、ArH)、6.88(s、１、ArH)。

実施例10、工程(b)において記載される手順により、0.3ｇの20をゴム状物として17から得た(収率35％)。

¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)：δ1.00(s、３、CH₃)、2.29(s、３、COCH₃)、3.80(s、３、OCH₃)、5.30(m、２)、6.14(m、１)、6.73(s、１、ArH)、6.86(s、１、ArH)。

(b)(E)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(23)の調製：
実施例10、工程(c)において記載される手順により、0.15ｇの23を白色固体として得た(収率54％)、融点94-95℃。

¹H NMR (300 MHz、CDCl₃)：δ0.81(s、３、CH₃)、2.29(s、６、N(CH₃)₂)、2.53(t、J=5.8 Hz、２)、2.77(m、２)、3.53(t、J=5.8 Hz、２)、3.86(s、３、OCH₃)、4.00(m、２)、5.24(m、１)、6.64(s、１、ArH)、6.80(s、１、ArH)。C₂₅H₃₇NO₃(M⁺)に対するHRMS計算値、399.2773；実測値、399.2771。

（実施例13）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(24)の調製）
アミン24を、アミン21について記載されたのと同じ手順を使用してアリル化ブロミド18(0.11ｇ、026mmol)およびN,N-ジメチルエタノールアミン(0.2mL、1.5mmol)から調製して、白色固体として得た(0.074ｇ、72％)：

（実施例14）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)-2-プロポキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(27)の調製）
実施例10、工程(c)において記載された手順により、(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18、0.15ｇ、0.37mmol)を1-ジメチルアミノ-2-プロパノール(0.3mL、2.4mmol)と反応させて、0.075ｇの27の１：１ジアステレオマー混合物を白色粉末として得た(収率53％)。

（実施例15）
（(Z)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(32)の調製）

(a)エチル(E)-および(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(28)および(29)の調製：
アルゴン下、室温で、ホスホノ酢酸トリエチル(2.24ｇ、10.1mmol)のTHF(30mL)溶液に、THF中のカリウムt-ブトキシド(9.1mL、9.1mmol)を加えた。1.0時間撹拌後、THF(10mL)中の3-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストロン(２、1.75ｇ、4.55mmol)を加え、そして溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を飽和水性NaHCO₃中に注ぎ、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してEおよびZ異性体(28および29)の混合物を黄色固体として得た。クロマトグラフィー(ヘキサン；2.5％EtOAc)により、1.4ｇのE異性体28(収率68％)および0.2ｇのZ異性体29(収率10％)を得た。

(b)(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(30)の調製：
０℃で、(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(29、0.1ｇ、0.22mmol)のTHF(５mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.015ｇ、0.4mmol)を加えた。アルゴン下１時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。白色沈殿物を濾過により除去し、そして80％EtOAc／ヘキサンで数回洗った。濾液を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して30を固体として得た。

(c)(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ブロミド-19-ノルプレグナ-1,3,5(10,17(20)-テトラエン(31)の調製：
アルゴン下、-78℃で、(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(30)のトルエン(10mL)溶液に、ピリジン(0.04mL、0.49mmol)およびCH₂Cl₂中のPBr_３(0.24mL、0.24mmol)を加えた。２時間撹拌後、反応混合物を氷水に注いでクエンチし、そして40％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO₃およびブラインで洗い、そして乾燥した(MgSO₄)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して31をゴム状物として得た。

(d)(Z)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(32)の調製：
アルゴン下、０℃で、N,N-ジメチルエタノールアミン(0.15mL、1.3mmol)のTHF(２mL)溶液に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジド(2.0mL、1.0mmol)を加えた。５分間撹拌後、反応混合物を-78℃に冷却し、そしてTHF(２mL)中の(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ブロミド-19-ノルプレグナ-1,3,5(10,17(20)-テトラエン(31、0.1ｇ、0.21mmol)を加えた。溶液を20分間０℃に昇温し、次いで飽和水性NaHCO₃中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。０℃で、ゴム状物のCH₃CN(２mL)およびピリジン(１mL)の溶液に、HF-ピリジン(1.0mL)を加えた。２時間撹拌後、濁った溶液を水中に注ぎ、そして80％酢酸エチル／ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO₄)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル；５％メタノール／クロロホルム)により白色固体を得た。再結晶(CH₂Cl₂)により、0.023ｇの32を白色固体として得た(29より収率28％)。

以下のスキームは、実施例16および17において記載されるような化合物(33)および(34)の調製を図示する：

（実施例16）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-(N-メチル-3-(R,S)-ピロリジノキシ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(33)の調製）
アルゴン下、０℃で、1-メチル-3-ピロリジノール(500μL、4.55mmol)の乾燥THF(６mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミドの0.5Mトルエン溶液(8.3mL、4.15mmol)を加え、５分間撹拌した。溶液を-78℃まで冷却し、そしてアリル化ブロミド、(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18、333ｇ、823μmol)の乾燥THF(５mL)溶液を加え、そして反応混合物を30分間０℃に昇温した。濁った黄色溶液を飽和水性NaHCO₃に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、そしてエバポレートして油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(５〜10％メタノール／ジクロロメタン)により、所望のアミン33をオフホワイトの発泡体として得た(0.025の7.9％（0.025 of 7.9％）)。

（実施例17）
（(E)-3-ヒドロキシ-21-[N-メチル-2(S)-ピロリジニルメトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(34)の調製）
アミン34を、アミン33を調製するために実施例16において記載されたのと同じ手順を使用して、アリル化ブロミド、(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(0.2ｇ、496μmol)および(S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(314mg、2.73mmol)から調製して、白色固体を得た(0.070ｇ、36％)：融点175-177℃。

以下のスキームは、実施例18および19において記載されるような化合物(35)および(36)の調製を図示する：

（実施例18）
（(E)-3-ヒドロキシ-2-N,N-ジメチルアミノメチル-21-[2’-(N’,N’-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(35)の調製）
(E)-3-ヒドロキシ-21-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン21(100mg、0.271mmol)のベンゼン(３mL)およびエタノール(５mL)の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(10mg)およびN,N,N’,N’-テトラメチルジアミノエタン(0.054ｇ、0.528mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下15時間85℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を高真空下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、５〜10％MeOH/CHCl₃)にかけて0.077ｇ(67％)の35を得た。

（実施例19）
（3-ヒドロキシ-2-N,N-ジメチルアミノメチル-21-[2’-(N’,N’-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)トリエン(36)の調製）
(E)-3-ヒドロキシ-2-ジメチルアミノメチル-21-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10,17(20)-テトラエン35(0.040ｇ、0.09mmol)の撹拌したエタノール(４mL)溶液に、10％パラジウム炭素(５mg)を加え、そして混合物を水素下14時間室温で撹拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗い、そして濾液を室温でエバポレートして残渣を得、これをクロマトグラフィー(10％MeOH/CHCl₃)にかけて0.039ｇ(96％)の生成物36を得た。

以下のスキームは、実施例20において記載されるような化合物45の調製を図示する。

（実施例20）
（3-ヒドロキシ-11E-[2’-(2”-(N,N-ジメチルアミノエトキシエチリデン)-1,3,5(10)-17-エストロン(45)の調製）
(a)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-11-オール(38)の調製：
アルゴン下、室温で、3-ヒドロキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オール(37)(6.3ｇ、0.019mol)の撹拌した無水DMF(20mL)溶液に、イミダゾール(2.86gm、0.042mol)、およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(5.46gm、0.021mol)を続けて加え、そして混合物を60℃で24時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより発泡体を得、これをクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて6.5gm(60％)の中間体38を白色固体として得た。

(b)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-11-オン(39)の調製：
アルゴン雰囲気下、-65℃（クロロホルム／ドライアイス浴）で、塩化オキサリル(1.5mL、16.5mmol)の新しく蒸留したジクロロメタン(15mL)の撹拌した溶液に、ジメチルスルホキシド(2.35mL、33.0mmol)を滴下した。10分後、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オール38(6.2gm、10.9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下し、そして反応混合物を同じ温度で40分間撹拌した。次いで、-65℃でトリエチルアミン(12mL、87.3mmol)を加え、ゆっくりと室温に到達させ、飽和NH₄Cl溶液、水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートによりゴム状物を得、これをクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて5.18ｇ(84％)の生成物39を得た。

(c)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11α-(1-エテニル)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-11β-オール(40)：
塩化セリウム(III)七水和物(3.28gm、1.76mmol)を丸底フラスコに取り、そして高真空下120℃で２時間加熱し、アルゴン下室温まで冷却した。次いで、乾燥THF(10mL)を加え、そして乳白色の懸濁液のままで持続するまで１時間懸濁液を撹拌した。フラスコを-78℃まで冷却し、そしてアルゴン下、ビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液(5.28mL、5.28mmol)をゆっくりと加え、そして同じ温度で１時間混合物を撹拌した。次いで、-78℃で3-tert-ブチルジフェニル-シリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オン39(3.28gm、8.8mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、混合物を-40℃(アセトニトリル／ドライアイス浴)で３時間撹拌し、飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより0.860mg(82％)の生成物40を白色固体として得た。

(d)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-クロロエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(41)：
アルゴン下、-20℃で、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11α-(1-エテニル)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-11β-オール40(0.80ｇ、1.34mmol)、ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.689ｇ、3.35mmol)の撹拌した乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液に、四塩化バナジウム(0.17mL、1.61mmol)を滴下した。混合物を、室温に到達させる間、３時間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(10％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて0.263ｇ(32％)の生成物41を得た：

(e)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-アセトキシエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(42)の調製：
3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-クロロエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン41(0.3ｇ、0.49mmol)の撹拌した無水DMF(５mL)溶液に、酢酸カリウム(0.482ｇ、4.89mmol)を加え、そして混合物を室温で24時間撹拌し、水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(15％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて0.162ｇ(52％)の生成物42を得た。

(f)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-ヒドロキシエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(43)の調製：
3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-アセトキシエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン42(0.06ｇ、0.094mmol)の撹拌したメタノール(３mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの３％メタノール溶液を数滴加え、そして混合物を室温で３時間撹拌し、飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、室温で濃縮し、残渣を水中に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／ヘキサン)にかけて0.056ｇ(96％)の生成物43を得た。

(g)3-ヒドロキシ-11E-[2’-(2”-N,N-ジメチルアミノエトキシ-エチリデン)-1,3,5(10)-17-エストロン(45)の調製：
０℃で、水素化ナトリウム(60％パラフィン中)(113mg、2.83mmol)の無水DMF(３mL)懸濁液に、2-クロロエチルアミン塩酸塩(40mg、0.283mmol)を加え、そして混合物を10分間撹拌した。次いで、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-ヒドロキシエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン43(54mg、0.09mmol)の無水DMF(３mL)溶液を滴下し、そして混合物をアルゴン下２時間50℃で加熱し、冷却し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-[2’-(2”-ジメチルアミノエトキシエチリデン)-17-エチレン-ジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン44を得、これに３％メタノール性塩酸(10mL)を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、NH₄Cl水溶液でクエンチし、室温で濃縮し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、これを水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na₂SO₄)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(10％MeOH／CHCl₃)にかけて生成物45を得た。

以下のスキームは、実施例21において記載されるような化合物13、46、47、47a、および47bの調製を図示する。

（実施例21）
（(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(47a)および(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21-オエート(47b)の調製）
(a)7α-メチルエストロン(13)の調製：1,500mLの氷酢酸中の114gの7α-メチルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン45aの溶液に106gのCuCl₂を添加した。撹拌しながらこの混合物を72時間60℃まで加熱した。この反応混合物をH₂O(3,500mLのH₂Oに対して500mLの反応混合物)に注ぎ、濾過によって沈殿物を集め、18時間風乾させた。この固体を塩化メチレン(2L)に溶解し、そして飽和NaHCO₃(2L)、H₂O(2L)、および飽和NaCl(2L)で洗浄した。この塩化メチレン溶液をMgSO₄で乾燥させ、そして濾過した。塩化メチレン溶液を1.5kgのフラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル60(230-400メッシュ)に通して濾過(吸引クロマトグラフィー)した。シリカゲルのパッドを追加のMeCl₂でさらに溶出した。MeCl₂溶液を合わせ、次いでNoriteで処理し、セライトのパッドを通して濾過し、次いで減圧でエバポレーションした後、91.3gの純粋な13(82％)を得た。

(b)3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチルエストラ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(46)の調製：
7α-メチルエストロン13(8.18g、28.8mmol)およびDHP(4.0mL、43.9mmol)のCH₂Cl₂(100mL)中の混合物に、0℃でアルゴン下において触媒量のp-TsOHを添加し、そしてこの反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、そしてCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して薄い黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％；10％EtOac/ヘキサン)により白色固体としてエーテル46を得た(10.12g、95％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)：δ0.88(d,J=7.0Hz,3,CH₃)、0.90(s,3,CH₃)、5.39(m,1)、6.78(d,J=2.5Hz,1,ArH)、6.85(dd,J=2.5,8.5Hz,1,ArH)、7.19(d,J-=8.5Hz,1,ArH)。

(c)エチル(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(47)の調製：
46(10.12g、27.46mmol)およびトリエチルホスホノアセテート(28mL、141.1mmol)のEtOH(130mL)およびTHF(30mL)溶液に、アルゴン下において40〜45℃で21重量％のナトリウムエトキシドのEtOH溶液(52.3mL、140mmol)をゆっくり添加し、そしてこの溶液を一晩加熱し還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色ゴム状物を得た。クロマトグラフィー(5％；10％EtOAc/ヘキサン)により白色発泡体としてエステル47を得た(11g、91％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ0.85(d,J=7.0Hz,3,CH₃)、0.87(s,3,CH₃)、1.30(t,J=7.1Hz,3,CO₂CH₂CH₃)、2.89(m,2)、3.10(m,1)、3.60(m,1)、3.94(m,1)、4.17(q,J=7.1Hz,2,CO₂CH₂CH₃)、5.40(m,1)、5.59(m,1)、6.77(d,J=2.5Hz,1,ArH)、6.86(dd,J=2.5,8.7Hz,1,ArH)、7.21(d,J=8.7Hz,1,ArH)。

(d)(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(47a)の合成：エステル47(11g、25mmol)のTHF(200mL)溶液に1.0M DIBALのへプタン(60mL、60mmol)溶液を-78℃でアルゴン下において添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで暖め、そして1.5時間撹拌した。メタノール(5mL)および水を0℃で添加し、そしてこの溶液を室温まで暖め、30分感撹拌した。この濁った溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体としてアリルアルコール47aを得た(9.63g、97％)：¹H NMR(300MHz、CDCl₃)：δ0.82(s,3,CH₃)、0.85(d,J=7.0Hz,3,CH₃)、3.09(m,1)、3.60(m,1)、3.95(m,1)、4.15(m,2)、5.30(m,1)、5.39(m,1)、6.78(d,J=2.2Hz,1,ArH)、6.85(dd,J=2.2,8.4Hz,1,ArH)、7.22(d,J=8.4Hz,1,ArH)。

(e)エチル(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21-オエート(47b)の調製：1Lのフラスコ中の、25mLのトリエチルアミンおよび2.0gの炭酸カルシウムの5％パラジウムを含む450mLのエタノール中の33.4gの47の溶液を、18時間Parr振盪機で水素化した。触媒をセライトのベッドを通して濾過することにより除去した。追加のエタノールを用いて、セライトベッドを洗浄した。このエタノール溶液を合わせて、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、透明のオイルとして33.5g(定量的)の47bを得た。

以下のスキームは、実施例23〜25に記載の化合物48、50および51の調製を示す。

（実施例22）
（(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(48)のクエン酸エステルの調製）
(a)(E)ー3ーヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)-エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(25)の調製：
NaH(25.0g、625mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、0℃でアルゴン下において、2-N,N-ジエチルアミノエチルクロリドハイドロクロリド(8.5g、49.4mmol)を数回に分けて添加し、そして水素の放出がなくなるまで撹拌した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてDMF(30mL)中のアリルアルコール47a(6.5mL、16.5mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。n-Bu₄NI(0.7g、1.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2.5時間70℃まで加熱した。この反応混合物を室温でH₂Oでゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製ゴム状物として25のTHPエーテルを得た(8.5g)。

THPエーテル(8.5g)のMeOH(80mL)溶液に室温においてp-TsOH(3.4g、18mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)およびメタノールで希釈し、減圧下でエバポレートした。濁った混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン25を得た(5.76g、2工程で85％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ0.79(s,3,CH₃),0.82(d,J=7.0Hz,3,CH₃),1.08(t,J=7.2Hz,6,N(CH₂CH₃)₂),2.50(d,J=16.5Hz,1),2.68(t,J=7.2Hz,4,N(CH₂CH₃)₂),2.76(t,J=6.3Hz,2),3.05(dd,J=5.5,16.5Hz,1),3.59(m,2),3.99(m,2),5.21(m,1),6.54(d,J=2.7Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.7,8.3Hz,1,ArH),7.15(d,J=8.3Hz,1,ArH)。

(b)(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(48)のクエン酸エステルの調製：
アミン25(0.13g、0.32mmol)の10mLのMeOH溶液に、室温でアルゴン下において、クエン酸(0.61g、0.32mmol)を添加し、そして15分間撹拌した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてポンプで一晩乾燥させて定量的収率で白色固体としてクエン酸塩48を得た：¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ0.83(d,J=7.0Hz,3,CH₃),0.85(s,3,CH₃),1.31(t,J=7.1Hz,6,N(CH₂CH₃)₂),2.72(d,J=15.4Hz,2),2.82(d,J=15.4Hz,2),3.01(dd,J=5.7,16.5Hz,1),3.25(t,J=7.2Hz,4,N(CH₂CH₃)₂),3.73(m,2),4.07(m,2),5.24(m,1),6.46(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.54(dd,J=2.5,8.8Hz,1,ArH),7.09(d,J=8.8Hz,1,ArH)。

（実施例23）
(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-{2'-[2"-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ]
エトキシ}-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(50)の調製
(a)(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-21-[2'-(ヒドロオキシ)-エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(49)の調製：
アリルアルコール47a(1.0g、2.52mmol)、エチレンカーボネート(0.33g、3.78mmol)、およびトリエチルアミン(0.26g、2.52)のDMF(0.6mL)中の混合物を一晩の間120℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(30％EtOAc/ヘキサン)にかけた。出発物質47aを白色固体として回収し(0.6g)、そして所望のアルコール49を白色発泡体として観察した(0.14g、回収した出発物質に基づいて32％）：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.82(s,3,CH₃),0.85(d,J=7.0Hz,3,CH₃),2.55(dd,J=5.5,17.0Hz,1),3.09(m,1),5.25(m,1),5.39(m,1),6.77(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz,1,ArH),7.21(d,J=8.7Hz,1,ArH)。

(b)(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-{2'-[2"-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ]エトキシ}-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(50)の調製：
アミン50を、アルコール49(0.13g、0.30mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリドハイドロクロリド(0.15g、1.0mmol)から調製し、そしてアミン25について記載した手順と同じ手順を用いて脱保護して、白色固体として得た(0.11g、２工程で85％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.80(s,3,CH₃),0.83(d,J=7.0Hz,3,CH₃),2.34(s,6,N(CH₃)₂),3.05(dd,J=6.2,16.4Hz,1),3.62(m,6),3.96(m,2),5.22(m,1),6.54(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.63(dd,J=2.5,8.0Hz,1,ArH),7.16(d,J=8.0Hz,1,ArH)。

（実施例24）
(E)-および(Z)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(ピロリジニル)メトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(51)の調製
NaH(1.0g、25mmol)のDMF(30mL)懸濁液に、0℃でアルゴン下において、2-ピロリジンメチルクロリドハイドロクロリド(1.29mL、7.56mmol)を数回に分けて添加し、そして水素の放出がなくなるまで撹拌した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてDMF(10mL)中のアリルアルコール46(1.0g、2.52mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。n-Bu₄NI(0.22g、0.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩120℃まで加熱した。この反応混合物を室温でH₂Oでゆっくりとクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黒色ゴム状物を得た。この粗製混合物をMeOHに溶解させ、そして溶液が酸性になるまでp-TsOHを添加した。反応混合物を水およびメタノールで希釈し、これを減圧下でエバポレートした。この濁った混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により薄い黄色の固体としてE異性体およびZ異性体の混合物(4:1)を得た(0.26g、25％)：51のE異性体：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.79(s,3,CH₃),0.81(d,J=7.0Hz,3,CH₃),2.46(s,6,N(CH₃)₂),3.08(m,2),3.40(m,1),3.52(m,1),4.00(m,2),5.22(m,1),6.53(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.5,8.6Hz,1,ArH),7.15(d,J=8.6Hz,1,ArH)。51のZ異性体：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.76(s,3,CH₃),0.86(d,J=7.0Hz,3,CH₃),2.45(s,6,N(CH₃)₂),3.59(m,1),5.36(m,1),6.53(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.63(dd,J=2.5,9.0Hz,1,ArH),7.14(d,J=9.0z,1,ArH)。

以下のスキームは、実施例25に記載の化合物59の調製を示す。

（実施例25）
(E)-3-ヒドロキシ-7α-および7β-エチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)-
エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(59)の調製
(a)エストラ(estra)-4-エン-3,17-ジオン(53)の調製：
19-ノルテストステロン52(26.85g、97.85mmol)の酢酸(200mL)溶液に、酢酸(150mL)中のCrO₃(7.4g、74mmol)を添加し、１時間室温で撹拌した。この反応混合物をはじめの容量の半分になるまで減圧下で濃縮し、1M 塩酸(500mL)に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO₃水溶液で洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して白色固体としてジオン53を得た(25.3g、95％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.94(s,3,CH₃),5.85(s,1)。

(b)エストラ-4,6-ジエン-3,17-ジオン(54)の調製：
ジオン53(5.0g、18.36mmol)およびクロラニル(5.4g、22mmol)の乾燥エタノール(500mL)溶液に(to)60〜65℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジクロロメタンで粉末化した。この固体を濾過で除去し、そして濾液を濃縮して褐色ゴム状物を得た。クロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により黄色固体として粗製ジオン54を生じた(2.3g、46％)：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.94(s,3,CH₃),5.78(s,1),6.25(m,2)。

(c)7α-および7β-エチル-エストラ(estr)-4-エン-3,17-ジオン(55)の調製：
[CuI(Bu₃P)₄(15.7g、40mmol)のTHF(50mL)溶液に1.0M EtMgBrのTHF溶液(40mL、40mmol)を-30℃で添加し、そして20分間撹拌した。この反応混合物を-78℃まで冷却し、そしてジエン54(3.5g、12.94mmol)を添加した。この反応混合物を0.5時間-30℃まで暖め、そして飽和NH₄Cl水溶液に注いだ。この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により黄色固体としてジオン55を生じた(1.5g、39％)。55の主要な7α-エチル異性体：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.89(t,J=7.0Hz,3,CH₂CH₃,0.93(s,3,CH₃),2.60(dd,J=2.4,14.3Hz,1),5.85(s,1)。

(d)3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-および7β-エチル-エストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(56)の混合物の調製：
エノン(enone)55(0.35g、1.17mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にCuBr₂(0.31g、1.4mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。水を緑色が消失するまで加え、そしてアセトニトリルを減圧下で除去した。この残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してゴム状物を得た。クロマトグラフィー(20％EtOAc/ヘキサン)により黄色の固体としてエストロン56を生じた(0.28g、80％)：56の主要な7α-エチル異性体：¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.91(s,3,CH₃),0.95(t,J=7.3Hz,3,CH₂CH₃,6.59(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.65(dd,J=2.5,8.4Hz,1,ArH),7.13(d,J=8.4z,1,ArH)。

(e)エチル(E)-3-テトラヒドロピラナル(pyranal)オキシ-7α-および7β-エチル-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(57)の混合物の調製：
対応する56のTHPエーテルを、エーテルについて記載された手順と同じ手順を用いてエストロン56(0.28g、0.94mmol)およびDHP(0.2mL、2.2mmol)から調製し、粗製ゴム状物として得た(0.4g)。

このエステル57を、化合物47aについて記載した手順と同じ手順を用いて、56の粗製THPエーテル(0.4g)およびトリエチルホスホノアセテート(1.12g、5.0mmol)から調製し、固体として得た(0.34g、2工程で81％)。57の主要な7α-エチル異性体：

(f)(E)-3-テトラヒドロピラナル(pyranal)オキシ-7α-および7β-エチル-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(58)の混合物の調製：
アリルアルコール58を、化合物46について記載した手順と同じ手順を用いて、エステル57(0.34g、0.76mmol)およびDIBAL(2.0g、2.0mmol)から調製し、白色固体として得た(0.28g、89％)。58の主要な7αエチル異性体：

(g)(E)-3-ヒドロキシ-7α-および7β-エチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)-
エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(59)の混合物の調製：
アミン59を、アルコール58(0.28g、0.68mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリドハイドロクロリド(0.3g、2.1mmol)から調製し、そしてアミン25について記載した手順(prodedure)と同じ手順を用いて脱保護して、固体として7α-エチル異性体および7βーエチル異性体混合物(10:1)を得た(0.21g、２工程で78％)。59の主要な7αエチル異性体：

以下のスキームは、実施例26に記載の化合物67および68の調製を示す。

（実施例26）
(R)および(S)-3-ヒドロキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン(68)の調製：
(a)3-テトラヒドロピラニルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(60)の調製：
THPエーテル60を、化合物35について記載した手順と同じ手順を用いて、エストロン1(6.3g、23.3mmol)およびDHP(3.0g、3.3mmol)から調製し、白色固体として得た(7.5g、91％)：

(b)(E,Z)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-20-メチル-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(62)の調製：
ジエチル(1-シアノエチル)ホスホネート(3.98g、20.81mmol)のTHF溶液に、アルゴン下において室温で、1.0M カリウムt-ブタオキシドのTHF溶液(20mL、20mmol)を添加し、そして1.0時間撹拌した。エストロン１(3.0g、8.46mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、そしてこの溶液を一晩加熱し還流した。この反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、そして40％酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色ゴム状物としてEおよびZ異性体混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10％EtOAc/ヘキサン)により(Z)-および(E)-20-カルボニトリル-3-テトラヒドロピラナル(pyranal)オキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン61の混合物を生じた。(0.83g、25％)。

ニトリル61(0.83g、2.12mmol)のトルエン/TRFの溶液に1.0M DIBALのへプタン溶液(2.5mL、2.5mmol)を-78℃でアルゴン下において添加し、この反応混合物を室温まで暖め、そして3時間撹拌した。メタノール(0.5mL)および水(0.5mL)を添加し、そしてこの溶液を40分間撹拌した。濁った溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して対応するアルデヒドをゴム状物として得た。粗製アルデヒド(0.85g)のTHF溶液に1.0M DIBALのへプタン溶液(3.0mL、3.0mmol)を-78℃アルゴン下で添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで暖め、そして1時間撹拌した。メタノール(0.5mL)および水(0.5mL)を添加し、そしてこの溶液を20分間室温で撹拌した。濁った溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固体としてアリルアルコール62のEおよびZ異性体混合物を得た(0.45g、2工程で53％)。

(c)(Z)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(63)および(E)-3-テトラヒドロキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(64)の調製：
アミン63およびアミン64を、アミン25について記載した手順(prodedure)と同じ手順を用いて、アルコール62(0.45g、1.13mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド(0.5g、3.5mmol)から調製して、固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により主要な生成物としてZ異性体63(0.34g、65％)、および少量の生成物として所望のE異性体64(0.13g、25％)を得た。

(d)(Z)-3-ヒドロキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(65)の調製：
アミン65を、アミン25について記載された手順と同じ手順を用いて、エーテル63(0.34g、0.73mmol)およびp-TsOH(0.15g、0.8mmol)から調製して、白色固体として得た(0.27g、95％)：

(e)(E)-3-ヒドロキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(66)の調製：
アミン66を、アミン25について記載された手順と同じ手順を用いて、エーテル64(0.13g、0.28mmol)およびp-TsOH(0.06g、0.31mmol)から調製して、白色固体として得た(0.1g、93％)：

(f)(17R,20S)-20-[(4'-N,N-ジメチル)-2'-オキサブチル]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール(67)の調製：
オレフィン65(35mg、0.09mmol)を室温で大気圧下において、一晩5mLのエタノール中の木炭上の10％パラジウム(palladium on charcoal)(10mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン67を生じた(30mg、86％)：

(g)(17R,20R)-20-[(4'-N,N-ジメチル)-2'-オキサブチル]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-3-オール(68)の調製：
オレフィン66(25mg、0.065mmol)を室温で大気圧下において一晩、5mLのエタノール中の木炭上の10％パラジウム(10mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。クロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン68を生じた(22mg、88％)：

以下のスキームは、実施例27、28および29に記載の化合物69、70および71の調製を示す。

（実施例27）
3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(69)の調製：
オレフィン22(35mg、0.09mmol)を室温で大気圧下において一晩5mLのエタノール中の木炭上の10％パラジウム(10mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン69を生じた(0.030g、86％)：mp 162〜165℃;

（実施例28）
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(70)の調製：
オレフィン23(50mg、0.125mmol)を室温で大気圧下において一晩5mLのエタノール中の木炭上の10％パラジウム(15mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5％メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン70を生じた(0.041g、82％)：

（実施例29）
3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(71)の調製：
オレフィン25(1.01mg、2.68mmol)を室温で大気圧下において一晩50mLのエタノール中の木炭上の10％パラジウム(380mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10％エタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン71を生じた(0.90g、81％)：

（実施例30）
（21-(2'-N,N-ジメチルアミノエトキシ)-[17(20)E]-19-ノルプレグナ-
1,3,5(10),18(20)-テトラエン-3-O-スルファメート(72)の調製：）

クロロスルホニルイソシアネート(0.14mL、1.5mmol)のCH₂Cl₂(0.6mL)溶液に、ギ酸(0.3mLのCH₂Cl₂溶液、5.0M、1.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温まで暖め、そして1時間撹拌した。21-(2'-N,N-ジメチルアミノエトキシ)-[17(20)E]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-3-オール(21、0.111g、0.3mmol)のDMF(2.0mL)溶液に水素化ナトリウム(0.060gの鉱油分散物、60％、1.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、そしてギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして2時間撹拌し続けた。この反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液で0℃でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで乾燥させた(Na₂SO₄)。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣をCHCl₃:MeOH(10:1→5:1、v/v)を用いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、0.121gの72を得た(収率90％)。mp:147〜148℃。

（実施例31）
本発明の抗エストロゲン試剤である化合物75は、スキーム15に示した個々の反応工程、ならびに実施例３２に記載のものと類似の試剤および合成の反応条件を用いて調製された。

（実施例32）
本実施例は、以下のスキーム16に示したように、化合物80の合成、79のクエン酸塩を記載する：

(a)2-ヒドロキシ-4-[3'-テトラヒドロピラニルオキシ-7'α-メチル-19'-ノルプレグナ-1',3',5'(10')-トリエン-21'-イルオキシ]ベンズアルデヒド(76)の合成：アルデヒド76を、対応するアルコール(1.20g、3.02mmol)および2,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド(0.417g、3.02mmol)から調製し、アモルファス固体として得た(1.01g、65％)：

(b)2-メトキシ-4-[3'-テトラヒドロピラナル(pyranal)オキシ-7'α-メチル-19'-ノルプレグナ-1',3',5'(10')-トリエン-21'-イルオキシ]ベンズアルデヒド(77)の合成：76(1.01g、1.95mmol)のアセトン(20mL)溶液に無水K₂CO₃(690mg、5.0mmol)およびヨードメタン(1.03g、7.25mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で連続して２日間撹拌した。この反応混合物をH₂Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(14％酢酸エチル/ヘキサン)で精製してアモルファス固体としてベンズアルデヒド(77)を得た(780mg、75％)：

(c)2-メトキシ-4-[3'-ヒドロキシ-7'α-メチル-19'-ノルプレグナ-1',3',5'(10')-トリエン-21'-イルオキシ]ベンズアルデヒド(78)の合成：ベンズアルデヒド78をエーテル77(770mg、1.45mmol)から調製した；酢酸エチル-ヘキサンからの再結晶により結晶性固体として78を得た(555mg、85％)：m.p.160〜161℃；

(d)3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-メトキシ-4'-(ピペリジノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(79)の合成：アミン79を、ベンズアルデヒド78(550mg、1.23mmol)およびピペリジン(136mg、1.60mmol)から調製した；MeOHから再結晶して結晶固体として79を得た(560mg、88％)：m.p.200〜202℃；

(e)3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-メトキシ-4'-(ピペリジノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエンのクエン酸塩(80)の調製：アミン79(517mg、1.0mmol)の15mLのMeOH溶液に、室温でアルゴン下においてクエン酸(192mg、1.0mmol)を添加し、そして反応物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして真空下で乾燥して定量的収率でアモルファス固体としてクエン酸塩(80)を得た：

（実施例33−36）
この実施例において、化合物81、82、83および84の合成を記述する。合成を以下のスキーム17に例示する：

化合物81、82、83および84を、前述の実施例で化合物78からの化合物79の調製に関して記述したものと類似の様式で調製した。簡潔にはこの化合物を以下のように合成し、そして特徴づけた：
4-[3'-ヒドロキシ-7'α-メチル-19'-ノルプレグナ-1',3',5'(10')-トリエン-21'-イルオキシ]-3-メトキシベンズアルデヒド（78a）：エーテル78aを、対応するアルコール（17β-位に2-ヒドロキシエチル置換基）およびバニリン（382mg、2.51mmol）から調製し、結晶性固体（785mg、66％）として得た。再結晶によって純粋な78aを得た：融点163〜164℃；

3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[3'-メトキシ-4'-(4"-メチルピペラジノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（81）：アミン81をベンズアルデヒド78a（50mg、0.112mmol）および1-メチルピペラジン（0.018mL、0.16mmol）から調製し；MeOHからの再結晶によって81を結晶性固体（22mg、37％）として得た：融点214〜215℃；

3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[3'-メトキシ-4'-(ピロリジノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（82）：アミン82をベンズアルデヒド78a（600mg、1.34mmol）およびピロリジン（0.15mL、1.8mmol）から調製し；MeOHからの再結晶によって82を結晶性固体（450mg、67％）として得た：融点192〜193℃；

3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[3'-メトキシ-4'-(N,N-ジメチルアミノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（83）：アミン83をベンズアルデヒド78（60mg、0.134mmol）およびN,N-ジメチルアミン（0.08mL、0.16mmol）から調製し；MeOHからの再結晶によって83を結晶性固体（40mg、62％）として得た：融点186〜187℃；

3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-メトキシ-4'-(N,N-ジエチルアミノメチル)フェニルオキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（84）：アルゴン下でメトキシベンズアルデヒドアナログ78a（0.500g、1.12mmol）およびジエチルアミン（155μL、1.5mmol）の乾燥1,2-ジクロロエタン（10mL）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（0.403g、1.9mmol）を加えた。濁った溶液を室温で18時間撹拌した。濁った混合物に、飽和NaHCO₃を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をMeOHから結晶化し、350mgの84（収率62％）を得た：融点123〜124℃；

（実施例37）
この実施例は、遊離塩基アナログ84からのクエン酸塩85の調製を記述し、スキーム18に例示する：

3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-メトキシ-4'-(N,N-ジエチルアミノメチル)フェノキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（85）のクエン酸塩：アルゴン下でアミン84（100mg、0.198mmol）の1mL熱EtOH溶液に、クエン酸（38mg、0.188mmol）を加え、反応液を10分間撹拌した。冷却して生じた白色結晶性固体をろ過し、そして乾燥して120mg（収率87％）の85を得た：融点166℃（分解した）；

（実施例38）
化合物90を、スキーム19に例示したように合成した。

(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（86）の調製：33.5gの47bの-78℃500mL THF溶液に、185mLのヘプタン中1.0Mジイソブチルアルミニウム水素化物を加えた。反応混合物を０℃まで温め、そしてその温度で1.5時間撹拌した。メタノール（15mL）およびH₂O（15mL）を０℃で加え、そして溶液を室温にまで温め、そして0.5時間撹拌した。濁った懸濁液をH₂O（1.4L）中に注ぎ、EtOAc（3×300mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートし、29.31g（97％）の86を白色固体として得た。残りの反応工程では、試薬および反応条件は前述の実施例（実施例31〜37）で使用したものと類似である。

（実施例39）
この実施例は化合物92の合成を、スキーム20に例示したように記述した。

（a）3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-(2'-N,N-ジエチルアミノエトキシ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（91）の合成。オレフィン25（18.88g、45.94mmol）を、室温大気圧下で１晩かけて300mLのエタノール中の10％Pd-C（7g）で水素化した。触媒を濾過によって除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し、アミン91を結晶性固体（16.13g、85％）として得た：融点106〜107℃；

（b）3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-(2'-N,N-ジエチルアミノエトキシ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン（92）のクエン酸塩。40mLのMeOH中アミン91（0.85g、2.06mmol）の溶液に、室温、アルゴン下でクエン酸（0.395g、2.06mmol）を加え、撹拌を15分間続けた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして減圧下で乾燥してクエン酸塩92をアモルファス固体として定量的収率で得た。分析用の試料をEtOHからの結晶化によって調製した：融点106〜107℃（分解した）；

（実施例40）
ヒトイシカワ細胞を使用する、試験化合物のエストロゲンおよび
抗−エストロゲン活性の測定のためのバイオアッセイ
A. 手順：
ヒトイシカワ細胞はエストロゲンに対して非常に感応性であり、そしてエストロゲン活性を有する化合物は、これらの細胞に10^-12M程度の低レベルでアルカリホスファターゼ（AlkP）を誘導する。それゆえ、任意の標的化合物のエストロゲン活性は、化合物によって誘導されたAlkP活性を定量化することによって測定され得る。

試薬：ヒトイシカワ細胞は、Dr. Erlio Gurpide（Mount Sinai School of Medicine, N.Y.）によって提供された。Eagleの最小必須培地（MEM）、ウシ胎児血清（FCS）およびp-ニトロフェニルホスフェートは、Sigma Chemical Company（St. Louis, MO）より入手した。

細胞培養：ヒトイシカワ細胞を、10％FCS含有ならびに2mMグルタミンおよび1mMピルビン酸ナトリウムを追加されたMEM中で、日常的に維持した。細胞は、1.5×10⁶細胞／75cm²の密度で播種され、そして毎週２回継代した。実験開始24時間前に、近−集密的な細胞培養における培地を、デキストランコーティングされた木炭プラス上で列挙した追加のものを用いて内在性のエストロゲンがストリップされた、５％FCSを含むフェノールレッド−フリーMEMに交換した。

薬物処理：実験当日、細胞を0.25％トリプシンを用いて収集し、そしてフェノールレッド−フリーMEM中、1.5×10⁴細胞／ウェルの密度で96-ウェル平底マイクロタイタープレートに置いた。試験化合物をDMSO中に10^-2Mで溶解し、フェノールレッド−フリーMEMで適切に希釈した（最終DMSO濃度、0.1％）。希釈した試験化合物を培養ウェルに単独または10^-9Mエストラジオールと組み合わせてのいずれかで加えた。各実験にはブランクコントロール（ビヒクルのみ）およびポジティブコントロール（10^-9M）培養ウェルが含まれた。各培養ウェルにおける培地の最終体積は200μLであった。全ての添加の後に、細胞を、５％CO₂を含む加湿した大気中37℃で72時間インキュベートした。72時間のインキュベート時間の終了時に、AlkPアッセイを行った。

AlkPアッセイ：マイクロタイタープレートを反転し、そして成長培地を手首の激しい振盪を用いて除去することによって、アッセイを行った。プレートを、27cm×10cm×9.5cmのプラスチック容器中で、2LのPBS（0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4）に穏やかに浸漬し、そして回旋することによってすすいだ。各ウェルに残留生理食塩水を残して、プレートを容器から除去し、そして洗浄手順をもう１度繰り返した。その後、緩衝化生理食塩水をプレートから振盪し、そしてプレートを反転し、そしてペーパータオル上に穏やかにブロットした。次いでプレートを氷上に置き、そしてp-ニトロフェニルホスフェート（5mM）、MgCl₂（0.24mM）およびジエタノールアミン（1M、pH9.8）を含む50μLの氷冷溶液を各ウェルに加えた。次いでプレートを室温まで温め、p-ニトロフェノールの生成から黄色が発生した。プレートを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）プレート読み取り装置中で405nmで定期的に、最大に刺激された細胞が405nmに1.2の吸光度を示す時間までモニターした。試験化合物のエストロゲン活性は、10^-9Mエストラジオール−刺激活性に規格化された試験化合物によるAlkP活性の刺激パーセント（すなわち405nmでの吸光度）として計算される（ここで、405nmでの1.2の吸光度＝100％刺激）。試験化合物の抗エストロゲン活性を、試験化合物による、10^-9Mエストラジオール−刺激AlkP活性の、阻害のパーセントとして定義する。

（B. 結果：）
本発明の代表的な抗−エストロゲン化合物を、上述のようにインビトロで抗エストロゲンおよびエストロゲン活性について調べた。試験化合物を用いて得られた結果を以下の表１に示す。タモキシフェン、4-ヒドロキシ−タモキシフェン、DP-TAT-59、TAT-59およびICI 164384を用いて得られた結果もまた含まれる。

（表１）

（実施例41）
（子宮栄養性（uterotrophic）および抗子宮栄養性（antiuterotrophic）アッセイ）
アッセイ手順：雌Sprague Dawleyラット（Simmonsen Laboratories（Gilroy, CA）から得られた、体重40〜50g）を実験に使用した。実験を開始するために、ラットを計量し、ランダムに５動物の群に分けた。子宮栄養性アッセイのために、滅菌生理食塩水中の様々な投与量の試験化合物（皮下注射で0.1ml、経口胃管栄養法で1.0ml）を、１日１回動物に投与した。抗子宮栄養性アッセイのために、同様の手順を使用したが、ビヒクル中の0.5μgエストラジオールベンゾエート（Sigma Chemical Co., St. Louis, MOより得られた）懸濁液もまた、各試験動物に経口で投与された。各実験には２つのコントロール群が含まれ、一方はビヒクルを単独で投与するためであり、そして他方はエストラジオールベンゾエートを単独で投与するためである。

処置を３日間行った。４日目に、動物を計量し、次いで屠殺した。直ちに動物から子宮を除去し、脂肪を切り取り、次いで計量した。

エストロゲン活性は、ビヒクルコントロール群と比較して、試験化合物を単独で投与した群における、子宮の重量から決定した。抗エストロゲン活性は、エストラジオールコントロール群と比較して、試験化合物プラスエストラジオールを投与した群における、子宮の重量から決定した。

（表２）
（抗エストロゲン活性の抗子宮栄養性アッセイ）

（実施例42）
（組織選択性の評価）
化合物85および92の組織特異的エストロゲン性（estrogenicity）を、タモキシフェンおよびラロキシフェンと比較して評価した。この実験では、SLC Inc.（Shizuoka）より入手し、そしてTD89222を用いて肥育したSprague-Dawleyラット（７週齢）を使用した。入手２週間後、ラットを卵巣切除するかまたは軽いエーテル麻酔で偽手術した。卵巣切除１週間後、ラットをランダムに９動物の21の群に分け（０日）、そして０日から28日まで、選択された薬物を用いて経口で処置した。最後の投与の次の日、ラットを屠殺し、そしてそれらの大腿、子宮、血液および尿を収集した。

解体した右大腿を秤量し、そしてこれらの体積をアルキメデスの原理により測定した。110℃５日間の大腿の処理の後に乾燥重量を測定し、そして900℃５時間の処理の後に灰を計量した。全体の骨密度は、大腿の重量を体積で割ることによって計算し、そして無機物含有量は、灰重量を乾燥重量で割ることによって見積もった。

左大腿を、末梢定量コンピュータ連動断層撮影（XCT-906A, Norland, NY）を使用した小柱密度および極強度の測定に供した。大腿の成長プレートの末端の3-mmから5.5-mmの切片を分析した。

尿サンプル中のピリジニウム架橋レベルを、Pyrilinks（MetraBosystems Inc., CA）によって測定し、そしてクレアチニンレベルによって調節した。

血清アルカリホスファターゼレベルを、ALP-HA（Wako, Osaka）によって分析した。血清コレステロールレベルを、HDL-CIL/PM（Wako pur chemicals, Osaka）およびcholestest LDL（Daiichi pure chemicals, Tokyo）によって測定した。

結果：
全ての化合物は、卵巣切除されたラットの海綿質密度の損失を防いだ（図１）。処置４週間後、卵巣切除されたラットの海綿質密度は、偽手術されたラットと比較して顕著に減少し（p＜0.01）、そして化合物92、タモキシフェンまたはラロキシフェン処置されたラットの海綿質密度は、卵巣切除されたラットの海綿質密度よりかなり高かった（p＜0.05）。処置４週間後、骨の吸収のマーカーとしての尿中のピリジニウム架橋レベルは、抗エストロゲン剤処置されたラットでは、卵巣切除されたラットよりかなり低く、化合物のエストロゲン活性による骨溶解の抑制を示唆する（図２）。化合物92で処置されたラットの全体のおよび骨由来の両方のアルカリホスファターゼの血清レベルは、コントロールラットのものに比べて有意に高かった（図３）。

本明細書中で開示されたおよび請求の範囲の、構造的に類似の化合物について、同様の結果が期待される。

（実施例43）
（MCF-7ヒト乳房腫瘍異種移植およびそのタモキシフェン−耐性細胞株に対するインビボ抗腫瘍試験）
タモキシフェン−耐性ヒト乳癌に対する化合物85および92の抗腫瘍活性を、以下のようにして評価した。

化合物85、92、タモキシフェンおよびラロキシフェンを、0.5％ヒドロキシプロピルメチル−セルロース溶液中で懸濁した；faslodexをラッカセイ油（arachis oil）に溶解した。MCF-7ヒト乳癌細胞およびそのタモキシフェン−耐性亜系統、FST-1細胞を使用した。腫瘍の８mm³のフラグメントを、雌BALB/c（nu/nu）マウス（Japan Clea Inc.）の右側腹部に皮下接種した。500μg／ペレットのエストラジオールを含むペレットを、エストロゲン補充のために使用した。腫瘍が直径６〜７mmに達した場合（接種後２〜３週間）、マウスに化合物85（いくつかには10mg/kg/日、いくつかには30mg/kg/日）、92（投与量1mg/kg/日、5mg/kg/日、25mg/kg/日、1mg/kg/日）、タモキシフェン（10mg/kg/日）またはラロキシフェン（50mg/kg/日）を、３〜４週間毎日、経口投与で与えるかまたは、faslodex（5mg/マウス/週）を皮下で３週間毎週与えた。腫瘍のサイズを、触診に続いて２つの垂直な直径を用いて記録した。

結果：
MCF-7腫瘍に関して、全ての化合物は有意な成長抑制活性を示した。10mg/kg/日の化合物85および25mg/kg/日の化合物92は、最も強い成長阻害活性を示し、続いて5mg/個体のfaslodex、10mg/kg/日のタモキシフェン、そして50mg/kg/日のラロキシフェンであった。

FST-1腫瘍について、タモキシフェンを用いた成長抑制が観測されず、これは、FST-1がそのタモキシフェン耐性を維持したことを示す。10mg/kg/日の化合物85および25mg/kg/日の化合物92は、FST腫瘍に対して有意な成長抑制活性を示した。腫瘍成長の完全な抑制は、実際に化合物92を用いて達成された。このシステムにおいて、50mg/kg/日のラロキシフェンは成長抑制活性を示さず、そしてfaslodexは化合物85よりも効果的でないことを見出した。

（実施例44）
（不正子宮出血を患う女性の処置のための本発明の化合物の評価）
臨床研究のために少なくとも５人の女性を選択する。この女性は不正子宮出血を患っている。これらの症状が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究には偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は２つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。患者を、研究の開始の前に、不正子宮出血の特徴（血液損失、タイミング等）において評価する。評価にはまた、組織学的な評定による子宮の生検「エストロゲン性スコア（estrogenicity scores）」、超音波、放射性画像処理、NMR、または子宮内膜の厚さのCAT走査評価が含まれ得る。試験群の女性には経口経路によって１日当たり300〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治療を３〜12ヶ月継続する。両方の群における、彼女らの不正子宮出血の状態について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこれらの結果を比較する。この結果を、各群のメンバー間で比較し、そしてまた各患者についての結果を、研究を開始する前の各患者によって報告された症状と比較する。本発明の化合物の有用性を、患者の不正子宮出血において有する治療効果によって例示する。

（実施例45）
（閉経後の女性におけるエストロゲン−依存CNS障害の阻害のための本発明の化合物の評価）
臨床研究のために５〜50人の女性を選択する。この女性は閉経後（すなわち研究の開始前６ヶ月と12ヶ月の間の期間月経が終了している）であり、一般的な良好な健康状態にあり、そしてCNS障害（すなわち不安、抑鬱、気分変動、緊張、被刺激性、モチベーションの欠如、記憶喪失または認知障害）を患っている。これらの障害が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究は偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は２つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。試験群の女性には経口経路によって１日当たり30〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治療を３〜12ヶ月継続する。両方の群における、CNS障害の数および重症度について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこれらの結果を比較する。本発明の化合物の有用性を、この手順を使用して評価され得る、CNS障害を患う患者における治療効果によって実証する。

（実施例46）
（閉経後の女性におけるエストロゲン−依存皮膚および膣萎縮の阻害のための本発明の化合物の評価）
皮膚萎縮の阻害：閉経後であり、良好な健康状態にある３〜20人の女性を選択する。女性はまた急速な皮膚萎縮のいくつかの徴候を示すという根拠に基づいても選択される（例えば、顔面のしわまたは目尻のしわの数の急速な増加、皮膚の色素沈着における急速な変化、すなわち「加齢斑（age spots）」、または他の急速な皮膚の老化の訴え）。皮膚萎縮が他の因子（例えば太陽からのUV傷害または他の環境的な損傷）の結果であり得るので、これらの効果を被ったこのような患者は除外する。

この研究の第一の構成要素は、定性的かつ主観的なものである。すなわち、患者の外見の改善の評価である。このような評価には、将来の比較のために初期のベンチマークが必要である。いくつかの初期のベンチマークは、患者が自身の外見をどのようにみなしているか、患者の写真、または患者の自己イメージの心理的なプロフィールについての標準化された質問の集合の形態であり得る。第二の構成要素は、定量的である；これらには、ヒドロキシプロリンの尿中排泄、皮膚の水分含量、皮膚中のグリコサミノグリカン、および皮膚の弾性力および柔軟性の変化を含む。これらの因子の測定のための方法は、「The Menopause」, R. J. Beard編, University Press, 第７章(1977)および「Methods in Skin Research」, Skerrow, D.および Skerrow, C.J.編, John Wiley&Sons Ltd., 第22章、「Analysis of Sebaceous Lipids」,p.587-608(1985)、および本明細書中で引用されたさらなる参考文献に見出される。再び、これらの定量的な因子の初期ベンチマークを得る。

このように選択されかつ初期に評価された女性を、単一または分割投与のどちらかでの経口投与による、40〜400mgの本発明の活性化合物を投与する臨床手順に配置する。あるいは、これらの患者を、萎縮によって最も影響を受けた皮膚の部位への局所投与のための手順に配置する。この局所手順には、影響を受けた部位へ１日１回または２回適用される、本発明の５〜50％（重量％）の活性化合物を含む、適切な処方物の使用を含む。これらの手順のいずれかを２〜12ヶ月継続する。引き続く評価は、定量的と定性的の両方で、適切な間隔で行う。

ポジティブな結果は、患者の外見の全体の定性的な指標における改善および／または定量的なパラメータ（例えば、ターンオーバーの増加およびコラーゲンの合成を表すヒドロキシプロリンの尿中排泄の増加、皮膚の水分含有量、グリコサミノグリカン、柔軟性、または弾性力の増加）の改善である。

膣萎縮の阻害：閉経に関連した膣萎縮を患う、３〜20人の女性を選択する。これらの女性は一般的な良好な健康状態にある。この障害の性質が高度に特異体質および主観的であるために、処置の有効性の評価は事実上必然的に主観的である。これらの患者には、膣のそう痒および規模および性交における快適の程度に注意して詳細に日々記録を取り続けるよう依頼した。これらの女性を皮膚の萎縮についての上述の手順と同様の臨床手順に配置した。本発明の活性化合物の５〜25％を含む膣座剤の使用が特に強調される。

ポジティブな結果は、性交における快適さの改善および／または膣のそう痒もしくは規模の減少である。

（実施例47）
（エストロゲン−依存肺高血圧疾患阻害のための本発明の化合物の評価）
臨床研究のために５〜50人の女性を選択する。この女性は肺動脈高血圧疾患を患っている。これらの症状が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究には偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は２つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。試験群の女性には経口経路によって１日当たり30〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治療を３〜12ヶ月継続する。両方の群における症状の数および重症度について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこれらの結果を比較する。この結果を、各群のメンバー間で両方を比較し、そしてまた各患者についての結果を、研究を開始する前の各患者によって報告された症状と比較する。本発明の化合物の有用性を、この手順を使用して評価される患者において有すると期待される、ポジティブな影響によって例示する。

図1は、本明細書の実施例42で評価するように、卵巣切除したラットにおける柱骨密度に対する2つの代表的な本発明の化合物の効果から作製されたグラフを示す。図2は、本明細書の実施例42で評価するように、卵巣切除したラットにおけるピリジノリンおよびデオキシピリジノリンの尿中レベルに対する2つの代表的な本発明の化合物の効果から作製されたグラフを示す。図3は、本明細書の実施例42で評価するように、卵巣切除したラットにおけるアルカリホスファターゼの血清レベルに対する2つの代表的な本発明の化合物の効果から作製されたグラフを示す。

Claims

以下の構造式（Ｉ）：

を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒは、ＣおよびＮからなる群から選択され、そしてＲがＣである場合、ＥまたはＺ配置のいずれかであり；
ｒ１およびｒ２は、任意の二重結合であり；
Ｘは、−Ｏ−ヒドロカルビル、−Ｓ−ヒドロカルビル、−ＮＨ−ヒドロカルビルまたは−Ｎ（アルキル）−ヒドロカルビルであって、該Ｘのヒドロカルビルは、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるものであり、
Ｘ’は、水素であり、あるいは
ＸおよびＸ’は連結して、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し；
ｒ２が存在する場合、Ｒ^１はＣＲ^１１Ｒ^１２であり、ここでＲ^１１およびＲ^１２は水素または低級アルキルであり、そしてｒ２が存在しない場合、Ｒ^１は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、−ＯＮＯ_２−、−ＯＲ^１３および−ＳＲ^１３からなる群から選択され、ここでＲ^１３はアルキル、アシルまたはアリールであり；
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、−ＯＲ^１３および−ＳＲ^１３からなる群から選択され、ここでＲ^１３は上記で定義されたとおりであり；
Ｒ^４は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨＯ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５および−（ＣＨ_２）ＮＲ^１４Ｒ^１５からなる群から選択され、ここでＲ^１４およびＲ^１５は同じでもまたは異なっていてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員シクロアルキル基を一緒に形成し；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＮＲ^１６Ｒ^１７および−（ＣＨ_２）ＮＲ^１６Ｒ^１７からなる群から選択され、ここでＲ^１６およびＲ^１７は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり；
Ｒ^８は、水素、ヒドロキシル、−ＯＲ^１８および−ＳＲ^１８からなる群から選択され、ここでＲ^１８は、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり；
Ｒ^９は、水素またはアルキルであり、但し、ＲがＮの場合、Ｒ^９は存在せず；そして
Ｒ^１０は、メチルまたはエチルであり、
但し、Ｘは、−Ｏ−ＣＯＣＨ _３でも−Ｓ−Ｃ（ＮＨ _２） _２でもない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
ＲはＣであり；
Ｘ’は水素であり；
ｒ２は存在せず；そして
Ｒ^９は水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
ＲはＣであり；
Ｘ’は水素であり；そして
Ｒ^９は水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、−ＯＲ^１３および−ＳＲ^１３からなる群から選択され、ここでＲ^１３は上記で定義されたとおりであり；
Ｒ^４は、水素であり；
Ｒ^５は、水素であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルキルおよび−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^７は、水素であり；そして
Ｒ^８は、水素である、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ^３は、アルキルであり；そして
Ｒ^６は、水素である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｘは、−Ｏ−ヒドロカルビルであり、該Ｘのヒドロカルビルは、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されるものである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
前記Ｘのヒドロカルビルは、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
前記Ｘのヒドロカルビルは、アルキル置換アミノ基で置換されている、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
化合物であって、

からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
化合物であって、

からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
化合物であって、

からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
化合物であって、構造

を有する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
前記塩がクエン酸塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
エストロゲン依存性癌を有する個体を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
前記エストロゲン依存性癌が乳癌である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
前記エストロゲン依存性癌が子宮癌である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
非エストロゲン依存性癌を有する個体を処置するための薬学的組成物であって、治療的有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
前記癌が多剤耐性である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
抗エストロゲンとして使用するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。