JP2007269797A - 新規な抗エストロゲンステロイド、ならびに関連の薬学的組成物および使用法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下の構造式(III):
を有する化合物であって、ここで:mは、0〜6;R2、R3、R4、R5、R6、R8は水素、アルキル、アルコキシ等であり、R7は水素、ハロゲン、ニトロ、R21は、ヒドロカルビル、R22は水素、R23は水素、アルキルである化合物。
【選択図】なし
Description
本発明は一般にステロイドホルモンに関し、そしてより詳細には抗エストロゲン剤として有用な新規ステロイドに関する。本発明はさらにこの新規化合物を用いて種々の障害、特にエストロゲン依存性(すなわち、エストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性)の症状および疾患を処置する方法に関し、そしてこの新規化合物の1種以上を含む薬学的組成
物に関する。
乳癌は最も多く見られるタイプの癌の1つであり、そして疫学的および臨床的研究によ
れば、胸部腫瘍のおよそ三分の一はエストロゲン依存性であることが示されている。これは、閉経前および閉経後の患者の両方のこのような胸部腫瘍の増殖にエストロゲンが必要であることを意味する。乳癌が最も一般に生じる閉経後の女性では、胸部腫瘍のエストロンおよびエストラジオールの濃度は血中のエストロゲンレベルよりもかなり高い。高親和性結合タンパク質による胸部腫瘍中のエストロゲンの保持は腫瘍中のエストロゲンのレベルに寄与するが、乳癌患者では、その腫瘍がエストロゲンレセプター陽性(ER+)であるか
またはレセプター陰性(ER-)であるかに関わらず、胸中のエストロゲン濃度は血漿レベル
より高い。腫瘍内のエストロゲン生合成前駆体からのエストロゲンのインサイチュ形成が、現在、胸部腫瘍のエストロゲン含量に対して主要な寄与をなすことが知られている。
ゲンと呼ばれる)は、細胞増殖に対するホルモンの刺激効果を阻害し得、そのため乳癌の
臨床的処置において有用である。臨床的には、エストロゲンレセプター陽性腫瘍は、有意なレベルのレセプターを有さない腫瘍よりも高頻度で抗エストロゲンに対して応答する。
る。非ステロイド系抗エストロゲンであるタモキシフェン(Nolvadex(R))は、乳癌の補助
的な処置として、化学療法または放射線療法の後に使用されている。しかし、タモキシフェン自体が生殖組織中でエストロゲン活性を示し、その結果、長期の治療の後で子宮内膜癌および乳癌の再発の可能性のリスクが増大する。さらに、タモキシフェンは子宮中で部分的なアゴニストとしてのみ作用する。
:Wakelingら、J. Steroid Biochem. 31:645-653(1988)(これはICI 164,384に関係する);Wakelingら、Cancer Res. 51:3867-3873(1991)、およびWakelingら、J. Steroid
Biochem. Molec. Biol. 37:771-774(1990)(これは、ICI 182,780に関連する);な
らびにVan de Veldeら、Ann. N.Y. Acad. Sci.761:164-175(1995)、Van de Veldeら、Pathol. Biol. 42:30(1994)、およびNiqueら、Drugs Future 20:362-366(1995)(これはRU 58668に関連する)参照。あいにく、これらの薬物は経口的に活性ではなく、筋肉内に高用量で投与されなければならない。さらに、これらの薬物の製造は手間がかかり、複雑な14〜16工程の合成を必要とし、全体の収率は非常に低い。非ステロイド系の混合アゴニスト/アンタゴニストである「ラロキシフェン(raloxifene)」が現在入手可能であるが、経口的に活性な強力なステロイド系抗エストロゲンはまだ開発されていないか、あるいは市販されていない。
純粋なエストロゲンのプロフィールと、および全ての組織型中でエストロゲンアンタゴニストプロフィールを示す純粋な抗エストロゲンのプロフィールと区別され得る。
る興味ある背景であり得る:米国特許第2,840,581号(Hoggら)、これは17位で=CH-CH2OH
で置換され、そしてエストラジオール様活性を有するエストラジオール誘導体を記載する;米国特許第3,536,703号(Coltonら)、これはC-3でメトキシで置換され、そしてC-17で種々の基(=C-CH2-NR3 +(ここでRは水素または低級アルキルであるか、あるいは環式構造由
来の2つのR基である)を含む)で置換された抗菌性エストラジオール誘導体を記載する;米国特許第3,716,530号(Krubinerら)、これはC-17位に種々の置換基を含むステロイドを記
載し、これはC-17位で=CH-CH2X(ここでXはハロゲンである)で置換されたエストラジオール誘導体を含む(プロゲステロン化合物および抗真菌剤の合成の中間体として有用である
と述べられている);Blickenstaffら、Steroids 46(4,5);889-902(1985)、これは16位に二重結合を通じてステロイド核に結合した置換基を有するエストラジオール誘導体に関し、これは新規な抗ガン剤の探索の一部として合成された;仏国特許第1,453,210号、これ
は17β位で-CH(CH3)-O-(CH2)2NR'R"で置換されたエストラジオールアナログを示し、ここでR'およびR"はアルキルまたはアラルキルであり得る;仏国医薬特別特許(French Special Patent for Medications)第M3031号、これは3-ヒドロキシ-20α-ジメチルアミノエトキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエンの合成に関する;およびQianら、J. Steroid Biochem. 29(6):657-664(1988)、これはエストラジオールの17位での置換と予想さ
れる抗エストロゲン活性との間の相関を評価し、そして17β位で-O-(CH2)2-NR1R2で置換
されたエストラジオールアナログを記載し、ここでR1およびR2はメチル、エチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである(これらの化合物のいず
れも抗エストロゲン活性を有することは見いだされていない)。
て同様にそれ自体として本発明に関して注目され得る:Greseら(1998)「Synthesis and
Pharmacology of Conformationally Restricted Raloxifene Analogues: Highly
Potent Selective Estrogen Receptor Modulators」、J. Med. Chem. 41:1272-1283; Bryantら(1988)、「Selective Estrogen Receptor Modulators: An Alternative to Hormone Replacement Therapy」、J. Soc. for Exper. Biol. and Medicine、45-52頁;Keら(1998)、「Effects of CP-336,156, a New, Nonsteroidal Estrogen Agonist/Antagonist, on Bone, Serum Cholesterol, Uterus and Body
Composition in Rat Models」、Endocrinology 139(4):2068-2076;およびKauffmanら(1997)、「Hypocholesterolemic Activity of Raloxifene (LY139481):Pharmacological Characterization as a Selective Estrogen Receptor Modulator」、J.
Pharmacol. Experimental Therap. 280(1):146-153。米国特許第5,447,941号(Zuckerman)、同5,510,370号(Hock)、同5,552,416号(Keohane)、同5,578,613号(Bryantら)、同5,578,614号(Bryantら)、同5,593,987号(Cullinanら)、同5,610,167号(Cullinan)、同5,641,790号(Draper)、同5,646,137号(Blackら)、同5,663,184号(Bryantら)、および同5,719,165号(Dodge)もまた参照され得、これらの各々は組織選択的抗エストロゲン、特にラロキシフェンの種々の使用に関する。
従って、本発明の第1の目的は、抗エストロゲン剤として有用な新規なステロイド化合
物を提供することによって上記の当該分野における要求に取り組むことにある。
。
施することによって学び得る。
ール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定されるような、抗エストロゲン性および減少されたエストロゲン活性を有する新規化合物に関する。本発明の好ましい化合物は1,3,5-エストラトリエン核を有し、そしてC-17位またはC-11位のいずれかで分子部分によって置換され、この分子部分によって、この化合物は、エストロゲンがそのレセプターに結合するのを競合的にブロックするに有効となる。これらの中でより好ましい化合物は「17-デスオキシ」である。すなわち、C-17位に直接結合する酸
素が存在しない。このような化合物は、例えば、本明細書の式(I)および(III)の一般構造に包含される。
RはCおよびNからなる群から選択され、そしてRがCである場合、これはEまたはZ立体配
置のいずれかである;
r1およびr2は任意の二重結合であり;
Xはヒドロカルビルであり、一般に少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そして必要に応じ
てさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む;
X'は水素またはヒドロカルビルであり、一般に少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子
、および/または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そし
てXの場合と同様に、必要に応じてさらなる置換基および官能基を含み、あるいは
XおよびX'は連結して複素環式環を形成し得、この複素環式環は典型的には6員から8員
のヘテロシクロアルキル環であり、1個から4個、典型的には2個から3個の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子を含む;
r2が存在する場合、R1はCR11R12であり、ここでR11およびR12は水素または低級アルキ
ルであり、そしてr2が存在しない場合、R1は水素、アルキル、またはハロゲンである;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO2
、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13はアルキル、アシルまたはアリ
ールである;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13は先に定義の通りで
ある;
R4は水素または低級アルキルである;
R5は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH2CH=CH2、-CHO、-NR14R15および-(CH2)NHR14R15からなる群から選択され、ここでR14およびR15は同一または相異なり得、そして水素またはアルキルのいずれかであり、あるいは一緒になって5員または6員のシクロアルキル基を形成し得、これは任意にさらなる窒素ヘテロ原子を含む;
R6は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO2NH2から
なる群から選択される;
R7は、水素、ハロゲン、-NO2、-CHO、-CH2CH=CH2、-NR16R17および-CH2NR16R17からな
る群から選択され、ここでR16およびR17は同一または相異なり得、そして水素、アルキルまたはアセチルである;
R8は、水素、ヒドロキシル、-OR18および-SR18からなる群から選択され、ここでR18は
アルキル、アシルまたはアリールである;
R9は、水素またはアルキルであり、ただしRがNである場合、R9は存在しない;そして
R10はメチルまたはエチルである。
r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、XおよびX'は上記で定義の通りで
ある;そして
R19およびR20は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいはR19およびR20は一緒に=Oを形成する。
r2、R1からR8およびR10は上記で定義の通りである;
mは0から6までを含めた範囲の整数である;
nは0または1である;
R21はヒドロカルビルであり、少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形で含み、そして必要に応じてさ
らなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む;
R22は水素またはアルキルであり、あるいはmが0の場合、R21およびR22は連結して、5員または6員の環式構造を形成し得、これは芳香族であってもなくてもよく、これは0個から3個の、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして0個から4個の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ニトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される置換基で置換される;
R23は水素または低級アルキルであり;そして
R24およびR25は両方とも水素であるか、あるいは両方とも互いに単共有結合で結合したメチレンである。
ファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々決定され得るような、抗エストロゲン性であるが、減少されたエストロゲン活性を有する薬剤)を組み合わせて含む薬学的組成
物に関する。好ましいそのような化合物は17-デスオキシである1,3,5-エストラトリエン
核を有するステロイドであり、そして特に好ましい化合物は構造式(III)に示すように側
鎖-(CH2)m-CHR21R22を17位に有し、m、R21およびR22は上記で定義の通りである。典型的
には、この薬学的組成物は活性剤として、構造式(I)、(II)または(III)で定義される化合物を含む。
例えば、非エストロゲン依存性癌、そして特に多剤耐性の癌)を処置する方法においても
また使用され得る。
ヒトIshikawa細胞におけるアルカリホスファターゼ活性の、それぞれ、阻害の程度および刺激の程度によって決定される、抗エストロゲン活性および減少されたエストロゲン活性を有する化合物。
実質的にエストロゲン活性を有さない、項目1に記載の化合物。
項目1に記載の化合物であって、少なくとも30%までの10-9Mエストラジオール刺激アルカリホスファターゼ活性を阻害するのに効果的な抗エストロゲン活性、およびこのアルカリホスファターゼ活性の刺激に比較して、約5%未満のエストロゲン活性を有する、化合物。
1,3,5-エストラトリエン核を有する、項目1に記載の化合物。
1,3,5-エストラトリエン核を有する、項目2に記載の化合物。
上記1,3,5-エストラトリエンが17-デスオキシである、項目4に記載の化合物。
上記1,3,5-エストラトリエンが17-デスオキシである、項目5に記載の化合物。
エストラトリエン核のC11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは0〜6の範囲の整数であり;
R21は、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態で、少なくとも1個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、オ
キソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるさらなる置換基を含む、ヒドロカルビルであり;そして
R22は、水素またはアルキルであるか、あるいは、
mが0である場合、R21およびR22は連結されて、N、OおよびSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分を形成し得る、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
エストラトリエン核のC-11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む、17-デ
スオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;
R29およびR30は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Lは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分である、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
エストラトリエン核のC-11位またはC-17位のいずれかに、以下の分子部分を含む、17-デ
スオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;
R29およびR30は、低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは0〜6の範囲の整数であり;
R21は、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態で、少なくとも1個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、オ
キソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるさらなる置換基を含む、ヒドロカルビルであり;そして
R22は、水素またはアルキルであるか、あるいは、
mが0である場合、R21およびR22は連結されて、N、OおよびSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアル
コキシからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分を形成し得る、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;
R29およびR30は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Lは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分である、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
エストラトリエン核のC-17位に、以下の分子部分を含む、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエンであって:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;
R29およびR30は、低級アルキルであるか、または互いに連結して5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Q1、Q2、Q3およびQ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン、アミノ、およびアルキル置換アミノからなる群から選択される、17-デスオキシ-1,3,5-エストラトリエン。
以下の構造式(I)を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル:
Rは、CおよびNからなる群から選択され、そしてRがCである場合、EまたはZ配置のいずれかであり;
r1およびr2は、任意の二重結合であり;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも1個の酸素原子
、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そしてヒドロキシル、オキソ、アルコキ
シ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されるヒドロカルビルであり、
X'は、水素、または-O-、-S-、-NH-もしくは-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも
1個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、必要に応じてXの場合の
ように置換されるヒドロカルビルであり、あるいは
XおよびX'は連結して、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、1〜4個
のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し;
r2が存在する場合、R1はCR11R12であり、ここでR11およびR12は水素または低級アルキ
ルであり、そしてr2が存在しない場合、R1は水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO2-、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13はアルキル、アシルまたはアリ
ールであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13は上記で定義されたとおりであ
り;
R4は、水素または低級アルキルであり;
R5は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH2CH=CH2、-CHO、-NR14R15および-(CH2)NR14R15からなる群から選択され、ここでR14およびR15は同じでもまたは異なって
いてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む5または6員シクロアルキル基を一緒に形成し;
R6は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO2NH2から
なる群から選択され;
R7は、水素、ハロゲン、-NO2、-CHO、-CH2CH=CH2、-NR16R17および-(CH2)NR16R17から
なる群から選択され、ここでR16およびR17は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、-OR18および-SR18からなる群から選択され、ここでR18は
、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり;
R9は、水素またはアルキルであり、但し、RがNの場合、R9は存在せず;そして
R10は、メチルまたはエチルである。
以下の式(Ia)を有する、項目14に記載の化合物:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;そして
R29およびR30は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結して5もしくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Lは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分である。
以下の構造式(Ib)を有する、項目15に記載の化合物:
以下の構造式(II)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル:
Rは、CおよびNからなる群から選択され、そしてRがCである場合、EまたはZ配置のいずれかであり;
r1およびr2は、任意の二重結合であり;
Xは、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも1個の酸素原子
、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そしてヒドロキシル、オキソ、アルコキ
シ、アミノ、アルキル置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されるヒドロカルビルであり、
X'は、水素、または-O-、-S-、-NH-もしくは-N(アルキル)-結合の形態の、少なくとも
1個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、必要に応じてXの場合の
ように置換されるヒドロカルビルであり、あるいは
XおよびX'は連結して、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される、1〜4個
のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成し;
r2が存在する場合、R1はCR11R12であり、ここでR11およびR12は水素または低級アルキ
ルであり、そしてr2が存在しない場合、R1は水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13は上記で定義されたとおりであ
り;
R4は、水素または低級アルキルであり;
R5は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH2CH=CH2、-CHO、-NR14R15および-(CH2)NR14R15からなる群から選択され、ここでR14およびR15は同じでもまたは異なって
いてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む5または6員シクロアルキル基を一緒に形成し;
R6は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO2NH2から
なる群から選択され;
R7は、水素、ハロゲン、-NO2、-CHO、-CH2CH=CH2、-NR16R17および-(CH2)NR16R17から
なる群から選択され、ここでR16およびR17は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、-OR18および-SR18からなる群から選択され、ここでR18は
、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり;
R9は、水素またはアルキルであり、但し、RがNの場合、R9は存在せず;
R10は、メチルまたはエチルであり;そして
R19およびR20は、独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、およびハロゲンからなる群から選択されるか、またはR19およびR20は一緒に=Oを形成する。
以下の構造式(IIa)を有する、項目17に記載の化合物:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
pは、0〜6の範囲の整数であり;そして
R29およびR30は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Lは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分である。
以下の構造式(IIb)を有する、項目18に記載の化合物:
以下の構造式(III)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル:
mは、0〜6の範囲の整数であり;
nは、0または1であり;
r2は、任意の二重結合であり、そして、r2が存在する場合、R1はCR11R12であり、ここ
でR11およびR12は水素または低級アルキルであり、そしてr2が存在しない場合、R1は水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、-ONO2
、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13は、アルキル、アシルまたはア
リールであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルカリール、シアノ、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13は上記で定義されたとおりであ
り;
R4は、水素または低級アルキルであり;
R5は、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-CH2CH=CH2、-CHO、-NR14R15および-(CH2)NR14R15からなる群から選択され、ここでR14およびR15は同じでもまたは異なって
いてもよく、水素またはアルキルのいずれかであるか、あるいはさらなる窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む5または6員シクロアルキル基を一緒に形成し;
R6は、水素、アルキル、アシル、-C(O)-アリール、-C(O)-アルキルおよび-SO2NH2から
なる群から選択され;
R7は、水素、ハロゲン、-NO2、-CHO、-CH2CH=CH2、-NR16R17および-(CH2)NR16R17から
なる群から選択され、ここでR16およびR17は、同じでもまたは異なっていてもよく、水素、アルキルまたはアセチルのいずれかであり;
R8は、水素、ヒドロキシル、-OR18および-SR18からなる群から選択され、ここでR18は
、低級アルキル、低級アシルまたはアリールであり;
R10は、メチルまたはエチルであり;
R21は、-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-結合の形態で、少なくとも1個の酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を含み、そして必要に応じて、ヒドロキシル、オ
キソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるさらなる置換基を含む、ヒドロカルビルであり;
R22は、水素またはアルキルであるか、あるいは、mが0である場合、R21およびR22は
連結されて、N、OおよびSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含み、かつアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ナイトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分を形成し得;
R23は、水素または低級アルキルであり;そして
R24およびR25は、両方とも水素であるか、または両方とも単共有結合を介して互いに結合したメチレンである。
以下の構造式(IIIa)を有する、項目20に記載の化合物:
R29およびR30は、独立して、水素、低級アルキル、もしくはハロゲン化低級アルキルであるか、または互いに連結してヘテロシクロアルキル環を形成し;そして
Lは、N、OおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子およびそれらの組み合わせを必要に応じて含み、かつアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、およびハロゲン化アルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ならびにハロゲンからなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換された、芳香族であってもまたはなくてもよい、5または6員環部分である。
以下の構造式(IIIb)を有する、項目21に記載の化合物:
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
上記エストロゲン依存性障害が乳癌である、項目23に記載の方法。
上記エストロゲン依存性障害が子宮癌である、項目23に記載の方法。
非エストロゲン依存性癌を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
上記癌が多剤耐性である、項目26に記載の方法。
哺乳動物個体の身体における骨質量を増加するための方法であって、有効骨質量増加量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
哺乳動物個体の身体における骨損失を阻害するための方法であって、有効骨損失阻害量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
哺乳動物個体の身体における、血清コレステロールを低下させるための方法であって、有効血清コレステロール低下量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
肺高血圧症を阻害するための方法であって、治療的有効量の項目1に記載の化合物を、このような処置を必要とする個体に投与する工程を包含する、方法。
皮膚萎縮を阻害するための方法であって、有効量の項目1に記載の化合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。
膣萎縮を阻害するための方法であって、有効量の項目1に記載の化合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。
エストロゲン依存性CNS障害を阻害するための方法であって、有効量の項目1に記載の化
合物を、閉経後の雌個体に予防的に投与する工程を包含する、方法。
哺乳動物個体の身体における、骨粗鬆症を処置するための方法であって、治療的有効量の項目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
閉経後のヒト女性における、CNS障害を阻害するための方法であって、治療的有効量の項
目1に記載の化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法。
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の以下の構造式を有する化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法:
エストロゲン依存性障害を有する個体を処置するための方法であって、治療的有効量の以下の構造式を有する化合物を、この個体に投与する工程を包含する、方法:
1,3,5-エストラトリエン核を有するステロイド薬物を、経皮的に投与して、その有効血液レベルを得るための改良された方法であって、この改良が、(a)11-ナイトレート誘導体の形態の薬物を提供する工程;および(b)皮膚透過促進剤を含有しない組成物で、この薬物
を皮膚または粘膜組織に送達する工程、を包含する、方法。
7α-メチルエストロンを合成する方法であって、7α-メチルアンドロスト-4-エン-3,17-
ジオンの酸性溶液と、CuCl2とを接触させる工程を包含する、方法。
抗エストロゲン剤を投与するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の項目1に記載の化合物を含有する、組成物。
(定義および命名法:)
本発明の化合物、組成物および方法を開示および説明する前に、本発明は特定の試薬ま
たは反応条件、特定の薬学的キャリア、または特定の投与療法に限定されず、もちろんそれ自体、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語法は特定の実施態様を説明する目的でのみ使用され、そして限定を意図しないこともまた理解されるべきである。
び「the」は、文脈から明らかにそうではないことが示されない限りは複数の対象を包含
することに留意すべきである。従って、例えば、「抗エストロゲン剤」に対する言及は抗エストロゲン剤の混合物を包含し、「薬学的キャリア」に対する言及は2つ以上のそのよ
うなキャリアの混合物を包含する、などである。
用語「アルキル」は本明細書において使用される限り、分枝または非分枝の1個から24
個の炭素原子を有する飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど、ならびにシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基を示す。用語「低級アルキル」は、1個から6個の炭素原子、好ましくは1
個から4個の炭素原子のアルキル基を意図する。用語「シクロアルキル」は本明細書にお
いて使用される限り、3個から8個の炭素原子の環式炭化水素、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを示す。
ケニル」は、2個から6個の炭素原子、好ましくは2個から4個の炭素原子のアルケニル基を意図する。用語「シクロアルケニル」は、3個から8個、好ましくは5個または6個の炭素原子の環式アルケニル基を意図する。
む。用語「低級アルキニル」は、2個から6個の炭素原子、好ましくは2個から4個の炭素原子のアルキニル基を意図する。
プロピレン、n-ブチレン、n-へキシレン、デシレン、テトラデシレン、ヘキサデシレンなどを示す。用語「低級アルキレン」は、1個から6個の炭素原子、好ましくは1個から4個炭素原子のアルキレン基をいう。
定義され得、ここでアルキルは上記定義の通りである。「低級アルコキシ」基は、1個か
ら6個の炭素原子、より好ましくは1個から4個炭素原子のアルコキシ基を意図する。
キルは上記定義の通りである。用語「低級アシル」は、アシル基のアルキル部分が1個か
ら6個、より好ましくは1個から4個の炭素原子を含むアシル基を示す。
個から3個の芳香環を含む芳香族種を示し、この芳香環は縮合または連結しているかのい
ずれかであり、そして非置換であるかまたは1個以上の置換基で置換されており、この置
換基は典型的には低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンなどからなる群から選択される。好ましいアリール置換基は1個の芳香環、または2個の縮合または連結した芳香族環を含む。用語「アリーレン」は、1個から3個の芳香環を含む二官能性芳香族種を示し、この芳香族環は上記の1個以上の置換基で置換される。好ましいアリーレン置換基は1個の芳香族環(例えばフェニレン)、または2個の縮合または連結した芳香族環(例えばビフェニリレン(biphenylylene))を含む。
を示す。「複素環式」置換基は本明細書において、芳香族であってもなくてもよい。すなわち、これらはヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのいずれかであり得る。各複素環は炭素原子と、1個から3個、典型的には1個または2個の、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子、典型的には窒素および/または酸素とから構成される。
ゲン化アルキニル」)は、各々、基の中の少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を示す。
ヒドロカルビル置換基は本明細書において通常1個から24個の炭素原子、より典型的には1個から12個の炭素原子を含み、そして種々の置換基および官能基で置換され得、あるいはエーテル、チオエーテル、-NH-、-NR-、-C(O)-、-C(O)-O-および/または他の結合を含むように修飾され得る。
合を包含する。例えば、語句「必要に応じて置換される」は、非水素置換基が存在していても存在しなくてもよいことを意味し、それゆえ、この記載は、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を包含する。同様に、本明細書中の化学式において点線------で示されるような、語句「任意に存在する」二重結合は、二重結合が存在していてもして存在しなくてもよいことを意味し、そしてもし存在しない場合、単結合を示す。
ファターゼ活性を少なくとも30%まで、好ましくは少なくとも約45%まで、より好ましくは少なくとも約75%まで、そして最も好ましくは少なくとも約90%まで阻害する。
記載の手順を用いて決定され得る)を有する化合物を意味する。用語「低エストロゲン活
性」はエストラジオールのエストロゲン活性の60%以下を有する化合物を示す。
してエストロゲンアゴニストとして作用するような化合物である。
用される慣例に合わせる。用語「ステロイド」は本明細書において使用される限り、上記のシクロペンタノフェナントレン核を有する化合物を意味することを意図する。
学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的立体配置を示す。従って、破線で示される「α」は問題の基が描かれた分子の一般平面の下にあることを示し、そして太線で示される「β」は問題の位置の基が描かれた分子の一般面の上にあることを示す。
本明細書で提供される新規化合物は抗エストロゲン剤であり、これはヒトIshikawa細胞におけるエストラジオール誘導アルカリホスファターゼ活性の阻害度および刺激度によって各々定義され得るような、抗エストロゲン活性および低エストロゲン活性の両方を有する。本発明の化合物は、10-9Mエストラジオール刺激性アルカリホスファターゼ活性を少
なくとも30%まで阻害するに有効な抗エストロゲン活性を有し、そして10-9Mエストラジ
オールによるアルカリホスファターゼ活性の刺激に比べて約5%未満のエストロゲン活性
を有する。本発明の好ましい化合物は1,3,5-エストラトリエン核を有し、そしてこれはC-17位またはC-11位のいずれかで、分子部分によって置換され、この分子部分によって、この化合物は、エストロゲンがそのレセプターに結合するのを競合的にブロックするに有効となる。これらのなかでより好ましい化合物は17置換された「17-デスオキシ」化合物で
ある。すなわち、C-17位に直接結合する酸素が存在しない。特に好ましい化合物は17-デ
スオキシ-1,3,5-エストラトリエンであり、これは組織選択的薬理を示す。すなわち、生
殖組織中ではエストロゲン拮抗作用を示すが、身体の他の部分において有益なエストロゲン様効果を生じる(特に骨および脂質代謝に対して)ので、SERMとして作用する化合物である。
れ、そしてRがCである場合、EまたはZ立体配置のいずれかである。本明細書において好ましい化合物はRがCである。
は二重結合を介するので、好ましくはX部分はCH-YおよびN-Yである。r1が存在しない場合、Xへの結合は単結合を介するので、好ましくはX部分は-Z-Y、-CH-Y1Y2または-NR26Yで表され、ここでY、Y1およびY2は以下で定義され、Zは酸素またはイオウであり、そしてR26
は水素または低級アルキルである。本明細書において好ましい構造では、r1は存在しない。
うに、必要に応じてさらなる置換基および官能基を含む。XおよびX'は同一または相異な
り得る。あるいは、XおよびX'は連結して複素環式環を形成し得、これは典型的には6員から8員のヘテロシクロアルキル環であり、1個から3個、好ましくは2個または3個の、窒素
、酸素、およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子(窒素および酸素が好ましい)を含む。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、構造-Z1-(CH2)n1-N(R27)-(CH2)n2-Z2-を有し得、ここでn1およびn2は1または2であり、そして好ましくは必ずしも同一である必要はないが、R27は水素または低級アルキルであり、そしてZ1およびZ2は独立して酸素また
はイオウである。
必要に応じて1個から4個の、N、OおよびSならびにそれらの組み合わせからなる群から選
択されるヘテロ原子を含み、そして必要に応じて1つ以上の、アルキル、アルケニル、ア
ルコキシ、ハロゲン化アルキル、アルケニル、およびアルコキシ(好ましくは低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルケニル、およびハロゲン化低級アルコキシ)、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、シアノ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アルケニル、およびアルコキシからなる群から選択される置換基で置換され、そしてLは必要に応じてアリーレン環であり得、そして
アリーレンである場合、好ましくはフェニレン、ハロ置換フェニレン、低級アルキル置換フェニレン、低級アルコキシ置換フェニレン、またはビフェニレンであり、より好ましくはフェニレン、メトキシ置換フェニレンまたはヨード置換フェニレンである(R33は環炭素原子のいずれか1つに結合する)。JはNまたはCHであり、n3およびn4は0または1であるが
、Yが酸素、イオウまたは窒素原子に結合している場合は必ず1であり、n5、n6、n7、n8およびn9は独立して0または1であり、そしてR29およびR30は同一または相異なり得、そして独立して、水素、低級アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは一緒になって単環式または多環式置換基を形成し、好ましい単環式置換基は以下のJ'で表され、
ある。Yは必要に応じて1個以上の利用可能な炭素原子において、ハロゲン、オキソ、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級ハロアルキルで置換され、ただしX
がO-Yであり、かつRがCである場合、Yは水素以外であり、そしてJがCHである場合、R29およびR30は一緒にJ'を形成する。
ロアルキル環を形成し得る。
ある。r2が存在する場合の好ましいR1基はCH2である。r2が存在しない場合、R1を16位の
炭素原子に連結する単結合が存在するので、その場合R1は水素、アルキル(好ましくは低
級アルキル)またはハロゲンであり、好ましくは水素である。
ルケニル)、アリール、アルカリール、-ONO2、-OR13および-SR13からなる群から選択され、ここでR13はアルキル(好ましくは低級アルキル)、低級アシルまたはアリールである。
好ましくは(必ずしも必要ではないが)、R2は水素である。
ルまたはアルケニル)、アリール、アルカリール、-OR13および-SR13からなる群から選択
され、ここでR13は上記で定義の通りである。好ましいR3置換基は水素および低級アルキ
ルである。
そして水素または低級アルキルのいずれかであるか、あるいは一緒に5員または6員のシクロアルキル基を形成し、これは必要に応じてさらなる窒素ヘテロ原子を含む。好ましくは、R5は水素、メトキシ、-NR14R15または-(CH2)NR14R15であり、ここでR14およびR15は低
級アルキル、特にメチルまたはエチルである。
ましいR6置換基は水素、スルファメート、-C(O)-C6H5、および-C(O)-t-ブチルであり、水素およびスルファメートが特に好ましい。
なる群から選択され、ここでR16およびR17は同一または相異なり得、そして水素、低級アルキルまたはアセチルのいずれかである。好ましくは、R7は水素である。
アルキル、アシル(好ましくは低級アルキルもしくは低級アシル)またはアリールである。好ましい化合物において、R8は水素である。
r1、r2、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、XおよびX'は上記で式(I)の化合物に関して定義の通りである;そして
R19およびR20は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(好ましくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、および低級
アルコキシ)、およびハロゲンからなる群から選択され、あるいはR19およびR20は一緒に=Oを形成する。
はメチルであり、Xが-O-Yまたは-S-Yであり、Yが-(CH2)m1-NR29R30または-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30である化合物であり、ここでLはフェニレン
、メトキシ置換フェニレン、ヨード置換フェニレン、-NH-、-N(CH3)-または-O-であり、m1からm5は1、2、3または4であり、R29およびR30は水素、低級アルキル、ハロアルキル(好ましくは低級ハロアルキル)であるか、あるいは一緒に連結してJ'により本明細書で先に
定義したようなヘテロシクロアルキル環を形成し、一緒に、例えば、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-などを表し、そしてR6は水素またはスルファ
メートである。構造式(II)の好ましい化合物は、特に、R19およびR20が水素であり、そし
て他がヒドロキシル、低級アルキル、または低級アルキニルである化合物か、あるいはR19およびR20が一緒に=Oを形成する化合物である。
R21はヒドロカルビルであり、一般に、そして好ましくは、少なくとも1つの酸素原子、イオウ原子、および/または窒素原子を-O-、-S-、-NH-または-N(アルキル)-(好ましくは-N(低級アルキル)-)結合の形で含み、そして必要に応じてさらなる置換基および官能基、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む。典型的なR21置換基は、-(R28)n3-JR29R30および-(R31)n4-Z3-(R32)n5-[L-(R33)n6]n7-[Z4-(R34)n8]n9-JR29R30により表さ
れ、ここでR28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、Z3、Z4、L、J、およびn3からn9は上記
定義の通りである。上記の基のうちのR21置換基の例は-(CH2)m1-NR29R30および-(CH2)m2-O-(CH2)m3-[L-(CH2)m4]n7-[O-(CH2)m5]n9-NR29R30であり、ここでLはフェニレン、メトキシ置換フェニレン、ヨード置換フェニレン、-NH-、-N(CH3)-または-O-であり、m1からm5
は1、2、3または4であり、R29およびR30は水素、低級アルキル、ハロアルキル(典型的に
は低級ハロアルキル)であるか、あるいは一緒に連結して上記で説明したようなヘテロシ
クロアルキル環を形成するが、しかし好ましくはR29およびR30は低級アルキルであり、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
、N、OおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして0個から4個の、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ(好ましくは、低級アルキル、アルケニル、
アルキニルおよびアルコキシ)、-C(O)-アルキル、-C(O)-O-アルキル、-O-(CO)-アルキル(好ましくは-C(O)-低級アルキル、-C(O)-O-低級アルキル、および-O(CO)-低級アルキル)、-C(O)-アリール、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、ニトリル、ナイトレートおよびフッ素化アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。好ましくはR22は水
素またはメチルである。
は1である。
であり、下付き字「p」は0〜6の範囲の整数であり、好ましくは1、2、3または4であり、R29およびR30は低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであるか、あるいは一緒に
連結してヘテロシクロアルキル環を形成し、一緒に、例えば、-CH2CH2-NH-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-などを表し、そしてLは5員または6員の環式構造であり、これは芳香族であってもなくてもよく、そして必要に応じて1個から4個の、N、OおよびSならびにその組み合わせからなる群から選択されるヘテロ原子を含み、そして必要に
応じて1つ以上の、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、アルケニ
ル、およびアルコキシ(好ましくは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルケニル、およびハロゲン化低級アルコキシ)
、カルボキシル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンからなる群から選択される置換基で置換される。
る:
くは低級アルコキシ)、アルキル(好ましくは低級アルキル)、ハロゲン、アミノ、および
低級アルキル置換アミノからなる群から選択される。
た通りである。
よび(Ib)に関してそれぞれ上記で定義した通りである。
ならびにインビボでC-3位の-SO2NH2基の加水分解によって生じる親抗エストロゲン化合物のためのプロドラッグである。
変は当該分野で公知であり、そしてこれは所与の生物学的系内への生物学的浸透を増大させる改変、経口的バイオアベイラビリティーを増大させる改変、溶解度を増大させて注射による投与を可能にするための改変などを包含する。
第4版(New York: Wiley-Interscience, 1992)によって記載される標準的手順を用いて調製され得る。酸付加塩は遊離塩基(例えば、中性-NH2または環状アミノ基を有する化合
物)から適切な酸との反応を伴う従来の手段を用いて調製される。典型的には、化合物の
塩基形態をメタノールまたはエタノールのような極性有機溶媒に溶解し、そして酸を約0
℃から約100℃の温度、好ましくは周囲温度で添加する。得られた塩を沈殿させるか、あ
るいは、より極性が低い溶媒を加えることによって溶液から取り出し得るかのいずれかである。酸付加塩を調製するために適した酸は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方を包含する。酸付加塩は、適切な塩基で処理することによって再び遊離塩基に転換され得る。本発明の化合物の好ましい酸付加塩はクエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩およびマロン酸塩である。
がβであり得るか、あるいはR23がβであり得、かつ-(CH2)n-CHR21R22がαであり得る。
さらに、特定の化合物は立体異性体であり、これはC=C結合に関して不斉である。このような場合、式(I)および(II)の構造に関して上で示したように、本発明はこのような構造
の両方、すなわち「E」および「Z」異性体ならびにそれらの混合物の両方を包含する。
新規化合物は種々の障害を処置するために使用され得る。第一にこの化合物はエストロゲン依存性障害、すなわち、エストロゲン誘導性またはエストロゲン刺激性である症状または疾患の処置に有用である。本発明の化合物は乳癌(転移性腫瘍を包含する)の寛解を誘導し得る。さらに、本発明の化合物は、卵巣、子宮および膵臓の腫瘍、ならびに乳汁漏出、マックキューン−オールブライト症候群、良性胸部疾患、および子宮内膜症のような疾患症状の処置における有用性を有する。この化合物はまたエストロゲン依存性ではない特定の症状および障害、例えば非エストロゲン依存性癌、特に多剤耐性である癌の処置のためにも有用である。この新規化合物の後者の利点は当該分野における重要な進歩を表す。なぜなら化学療法レジメンの効力に影響を与える主要な課題は、一旦、化学療法薬物に曝露されると多くの構造的に無関係な薬物および治療剤に対して耐性となる細胞の進化であるからである。
子宮組織を含む)においてエストロゲンアンタゴニストであり、一方、身体の他の場所、
特に骨および脂質代謝においてエストロゲン様の効果を生じる。本発明の多くの化合物、特に本明細書の構造式(III)により定義される化合物は、ちょうど定義されたように、組
織選択的抗エストロゲン剤である。本発明の範囲および物質に入る他の化合物も同様に組織選択的薬理を表し得、そして当業者は、化合物の潜在的な組織選択性を確認するために、過剰または必要以上の実験を伴わずに従来の手順を実行し得る。
癌、卵巣、子宮および膵臓の腫瘍、乳汁漏出、マックキューン−オールブライト症候群、良性胸部疾患、および子宮内膜症)の処置に使用され得る。加えて、本明細書の組織選択
的性質の新規化合物はまた以下のように使用され得る:
(1)米国特許第5,447,941号(Zuckerman)に記載のように、肺高血圧症の抑制;
(2)米国特許第5,552,416号(Keohane)に記載のように、不正子宮出血の抑制;
(3)米国特許第5,578,613号および同第5,578,614号(Bryantら)に記載のように、体重増
加の抑制、あるいは体重減少の誘導または促進;
(4)米国特許第5,593,987号(Cullinanら)に記載のように、女性化乳房、肥大、多乳頭症、乳房痛(mastodynia/mastalgia)、過プロラクチン血症、および非線維嚢胞(fibrocystic)、非癌性の乳腺症のような胸部障害の抑制;
(5)米国特許第5,610,167号(Cullinan)に記載のように、皮膚および膣の萎縮の抑制;
(6)米国特許第5,641,790号(Draper)に記載のように、骨の減少の抑制および血清コレステロールの低下;
(7)米国特許第5,510,370号(Hock)に記載のように、骨質量の増加;
(8)米国特許第5,646,137号(Blackら)に記載のように、骨粗鬆症の処置;
(9)米国特許第5,663,184号(Bryantら)に記載のように、閉経後の女性のCNS問題の抑制
;および
(10)米国特許第5,719,165号(Dodge)に記載のように、卵巣発育不全、遅延思春期(delayed puberty)、または性的幼稚症の抑制。
キャリアと組み合わせて構成される薬学的組成物に処方され得る。Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995)参照。これは典型的なキャリアおよび従来の薬学的組成物の調製方法を開示し、それらは本発明の化合物を含む薬学的処方物を調製するために、記載のように、または改変して使用され得る。化合物はまた、前節で記載したように薬学的に受容可能な塩、または薬学的に受容可能なエステルの形態で投与され得る。
ましくは約1.0mg/kg/日から5.0mg/kg/日の範囲である。
。
ネシウムのような滑沢剤もまた典型的に添加される。液体の懸濁剤が使用される場合、活性剤は乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、香味剤、着色剤および/または甘味剤もまた添加され得る。本明細書における経口処方物中に配合するための他の任意成分は、防腐剤、懸濁化剤、粘稠化剤などを包含するがこれらに限定されない。
リザーバおよび皮膚接着剤は分離した別の層として存在し、接着剤はリザーバの下にあり、このリザーバはこの場合、上記のようなポリマーマトリックスのいずれかであり得るか、あるいは液体またはヒドロゲルのリザーバであり得るか、あるいは他のいくつかの形態をとり得る。
クルの液体混合物を裏打ち層上にキャストし、次いで剥離ライナーを積層することによる)を用いて製作され得る。同様に、接着剤混合物を剥離ライナー上にキャストし、次いで
裏打ち層を積層し得る。あるいは、薬物リザーバを、薬物または賦形剤なしで調製し、そして次に薬物/ビヒクル混合物中に浸漬することにより充填し得る。
タン-2-オン、特に1-n-ドデシルシクラザ-シクロヘプタン-2-オン(1-n-dodecylcyclaza-cycloheptan-2-one)(商品名Azone(R)でWhitby Research Incorporated, Richmond, VAから入手可能)、アルコールなどが包含される。しかし、本発明の利点は、本明細書で提
供される活性薬剤の皮膚浸透増強剤の必要なしでの経皮送達の可能性であることが強調されるべきである;これは例えば、構造式(I)および(III)の化合物において、ニトラト(-ONO2)基が11位に存在する場合に特に当てはまる。
択された活性薬剤を含むクリームは当該分野で公知のように粘性の液体または半固体のエマルジョンであり、水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤は水で洗浄可能であり、そして油相、乳化剤および水相を含む。油相はまた時として「内部」相とも呼ばれ、これは通常、ワセリンおよび脂肪アルコール(例えばセチルまたはステアリルア
ルコール)から構成される;水相は通常(必ずしも必要ではないが)油相よりも容量が多く
、そして通常、湿潤剤を含む。クリーム処方物中の乳化剤は通常、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。
本発明の化合物は高い収率で、本明細書の実験の部で例示するように、比較的単純な簡単な方法を用いて調製され得る。代表的な化合物の合成を実施例1から39に詳述する。3位にスルファメート基を有する化合物の合成に関するさらなる情報については、同時係属中の同一人に譲渡された米国特許出願番号第08/997,416号(表題「Estrone Sulfamate Inhibitors of Estrone Sulfatase, and Associated Pharmaceutical Compositions
and Methods of Use」、発明者Tanabeら、1997年12月24日出願)が参照され得る。
本発明の実施は特に指示のない限り、合成有機化学、生物学試験などの従来技術を用いる。これらは当該分野の技術範囲内である。このような技術は文献に詳細に説明されている。例えば、ステロイド関連合成手順に関する詳細な情報は、Fieserら、Steroids (New
York: Reinhold, 1959)、Djerassi、Steroid Reactions: An Outline for Organic Chemists (San Francisco: Holden-Day, 1963)、およびFriedら、Organic Reactions in Steroid Chemistry, 第1巻および第2巻(New York: Reinhold, 1972)を参照のこと。本明細書に記載され、そして特許請求されるような化合物の評価に有用な生物学的試験手順の説明については、Littlefieldら、Endocrinology 127:2757-2762(1990)およびWakelingら、Endocrinology 99:447-453(1983)が参照され得る。
((E)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(4)の調製)
アルゴン下、室温で、THF(350mL)中のエストロン(1、29g、107.3mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(18g、118mmol)の混合物に、DMF(350mL)中のイミダゾール(18g、264mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、THFをエバポレートし、そし
て反応混合物を氷水に注いだ。生成する白色沈殿物を濾過により収集し、CH2Cl2に溶解し、そして溶液を乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレート
して、38.8gの2を白色の結晶性固体として得た(収率94%)、融点171-172℃。
アルゴン下、0℃で、3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エストラ-1,3,5(10)-トリ
エン-17-オン(2、4.0g、10.4mmol) のTHF(40mL)溶液に、ビニルマグネシウムブロミド
のTHF溶液(15mL、15mmol)を添加した。次いで得られる混合物を2時間室温まで温めた。
反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液に注いでクエンチし、次いで、40%酢酸エチル/ヘキサ
ンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧
下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によ
り2.23gの3を白色固体として得た(収率52%)、融点127-128℃。
アルゴン下、0℃で、PBr3(0.3mL、2.0mmol)のトルエン(5mL)溶液に、3-tert-ブチル
ジメチルシリルオキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(3
、1.46g、3.54mmol)およびピリジン(0.1mL)のトルエン(5mL)溶液を添加した。得られる混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで1時間室温まで温めた。反応混合物を氷水に注いでクエンチし、次いで、40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃
縮してゴム状物を得た。シリカゲルの短い栓を通す素早い濾過(2%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により、1.2gの4を淡黄色ゴム状物として得た(収率71%)。
((E)-3-ヒドロキシ-21-(2’-ヒドロキシルエチルアミノ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(5)の調製)
アルゴン下、室温で、エタノールアミン(0.5mL、8.3mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(1mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。粗
生成物をTHF(3mL)に溶解し、そして0℃でテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液(0.5mL、0.5mmol)を添加し、30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾
燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(
5%メタノール/クロロホルム)により0.044gの5を白色固体として得た(収率61%)、融点203-205℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[3’-(N,N-ジメチルアミノ)-プロピルアミノ]-19-ノルプレグ
ナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(6)の調製)
アルゴン下、室温で、3-ジメチルアミノプロピルアミン(0.5mL、4.0mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(1mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。実施例2において記載された手順を使用して、0.015gの6を白色粉末として得た(収率19%)。
((E)-3-ヒドロキシ-21-{2’-[2”-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ}-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(7)の調製)
アルゴン下、室温で、2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エタノール(0.5g、3.75mmol)
のTHF(8mL)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(7.0mL、3.5mmol)
を添加した。得られる溶液を5分間撹拌し、次いでアリル化ブロミド4(0.13g、0.27mmol)のTHF(1.5mL)溶液を添加した。5分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に
注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO4)
。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。0℃で、ピリジン(1mL)およびCH3CN(2mL)中の油状物の溶液に、フッ化水素-ピリジン(1mL)を添加した。得られる濁った溶液を2時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル;5%メタノール/クロロホルム)により、0.032gの7をゴム状物として得た(収率29%)。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[3’-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(8)の調製)
アルゴン下、室温で、3-ジメチルアミノ-1-プロパノール(0.15mL、1.27mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(1mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。実施例2
において記載された手順を使用して、0.032gの8を白色粉末として得た(収率40%)、融
点159-161℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エタンチオ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20-テトラエン(9)の調製)
アルゴン下、-78℃で、2-ジメチルアミノエタンチオール-HCl(86mg、0.6mmol)のTHF(3mL)懸濁液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.7mL、1.1mmol)を添加した。得られる
混合物を、白色固体が溶解し淡(light)黄色溶液を形成するまで室温に温めて、次いで、
溶液を-78℃まで冷却した。冷却した溶液にTHF(1.5mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、10分間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。油状物をCH3CN(2mL)およびピリジン(1mL)に溶解した。0℃でHF-ピリジン(1mL)を添加し、溶液を2時間撹
拌し、次いで80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、
乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル;5%メタノール/クロロホルム)により、0.065gの9を白色固体として得
た(収率80%)、融点138-140℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(ピロリジニル)エトキシ(thoxy)]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(10)の調製)
アルゴン下、0℃で、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン(0.15mL、1.3mmol)のTHF(2mL)溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液(2.0mL、1.0mmol)を添加し
た。5分間撹拌した後、反応混合物を-78℃まで冷却し、そしてアリル化ブロミド4(0.1
g、0.21mmol)のTHF(2mL)溶液を添加した。反応混合物を20分間0℃まで温めた後、混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。ゴム
状物をCH3CN(2mL)およびピリジン(1mL)に溶解した。0℃でHF-ピリジン(1.0mL)を添加
し、溶液を2時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル;5%メタノール/クロロホルム)により、0.039gの10を白色固体として得た(収率47%)、融点149-152℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(モルホリニル)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(11)の調製)
アルゴン下、室温で、4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(0.15mL、1.2mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(1mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。実施例7
において記載された手順を使用して、0.062gの11を白色粉末として得た(収率72%)、融
点140-142℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(ピペラジニル)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(12)の調製)
アルゴン下、室温で、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.15mL、1.22mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、THF(1mL)中のアリル化ブロミド4(0.1g、0.21mmol)を添加した。実施例7において記載された手順を使用して、0.031gの12を白色粉末として得た(収率36%)、融
点198-200℃。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(21)の調製)
(a)3-アセトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(15)の
合成:
アルゴン下、室温で、THF(400mL)中のエストロン1(10.0g、37mmol)およびCeCl3(18.2g、74mmol)の混合物を16時間撹拌した。この混合物に、ビニルマグネシウムブロミドのTHF溶液(160mL、160mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注いでクエンチし、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して3-ヒドロキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを固体として得た。
溶液、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾
過し、そして溶媒を濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(15%酢酸エチ
ル/ヘキサン)により、11.7gの15を白色固体として得た(収率93%)。
の合成:
PBr3のCH2Cl2溶液(0.7mg、0.7mmol)およびトルエン(5mL)に、トルエン(3mL)中の3-アセトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(15)(0.25g、0.73mmol)およびピリジン(0.06mL、0.74mmol)の混合物を添加した。得られる混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで冷水中に注いでクエンチし、そして40%酢酸エチル/ヘキサンで
抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)
。乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して白色固体を得た。10%酢酸エチル/ヘキサン中シリカゲルの栓を通す素早い濾過により、0.25gの18を白色固体として得た(収率85%)、融点142-145℃。
アルゴン下、0℃で、N,N-ジメチルエタノールアミン(0.6mL、6.0mmol)のTHF(8mL)溶
液に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジド(11.5mL、5.75mmol)を添加した。溶液を5分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF(3mL)中の(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18)(0.2g、0.5mmol)を添加し、そし
て反応混合物を30分間0℃まで温めた。得られる黄色の濁った溶液を、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(5%メタノール/クロロホルム)により、0.11gの21を白色固体として得た(収率60%)、融点123-124℃。
((E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプ
レグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(22)の調製)
(a)(E)-3-アセトキシ-7α-メチル-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(19)の合成:
実施例10、工程(a)において記載される手順により、エストロンの代わりに7α-メチル
エストロン(13)、0.93g、3.27mmol)を用いて、3-ヒドロキシ-7α-メチル-19-ノル-17α-
プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを油状物として得た。
ルを、実施例10、工程(a)において記載されるようにアセトキシル化して16を得た(淡黄色発泡体)。
実施例10、工程(c)において記載される手順により、0.11gの22を白色固体として得た(収率60%)、融点129-132℃。
((E)-3-ヒドロキシ-2-メトキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプ
レグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(23)の調製)
(a)3-アセトキシ-2-メトキシ-19-ノル-17α-プレグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オール(20)の合成:
実施例10、工程(a)において記載される手順により、エストロンの代わりに2-メトキシ
エストロン(14)、0.6g、2.0mmol)を用いて、3-ヒドロキシ-2-メトキシ-19-ノル-17α-プ
レグナ-1,3,5(10),20-テトラエン-17-オールを油状物として得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ0.95(s、3、CH3)、3.84(s、3、OCH3)、5.17(m、2)、6.10(dd、J=10.8、17.4 Hz、1)、6.63(s、1、ArH)、6.77(s、1、ArH)。
ルを、実施例10、工程(a)において記載されるようにアセトキシル化して17をゴム状物と
して得た。
実施例10、工程(c)において記載される手順により、0.15gの23を白色固体として得た(収率54%)、融点94-95℃。
計算値、399.2773;実測値、399.2771。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(24)の調製)
アミン24を、アミン21について記載されたのと同じ手順を使用してアリル化ブロミド18(0.11g、026mmol)およびN,N-ジメチルエタノールアミン(0.2mL、1.5mmol)から調製して
、白色固体として得た(0.074g、72%):
((E)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)-2-プロポキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(27)の調製)
実施例10、工程(c)において記載された手順により、(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18、0.15g、0.37mmol)を1-ジメチルアミノ-2-プロパノール(0.3mL、2.4mmol)と反応させて、0.075gの27の1:1ジアステレオマー混合物を白色粉末として得た(収率53%)。
((Z)-3-ヒドロキシ-21-[2’-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(32)の調製)
アルゴン下、室温で、ホスホノ酢酸トリエチル(2.24g、10.1mmol)のTHF(30mL)溶液に
、THF中のカリウムt-ブトキシド(9.1mL、9.1mmol)を加えた。1.0時間撹拌後、THF(10mL)
中の3-tert-ブチルジメチルシリルオキシエストロン(2、1.75g、4.55mmol)を加え、そ
して溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を飽和水性NaHCO3中に注ぎ、そして40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして
溶媒を濃縮してEおよびZ異性体(28および29)の混合物を黄色固体として得た。クロマトグラフィー(ヘキサン;2.5%EtOAc)により、1.4gのE異性体28(収率68%)および0.2gのZ異性体29(収率10%)を得た。
0℃で、(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(29、0.1g、0.22mmol)のTHF(5mL)溶液に、水素化アルミニウ
ムリチウム(0.015g、0.4mmol)を加えた。アルゴン下1時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。白色沈殿物を濾過により除去し、そして80%EtOAc/ヘキサンで数回洗った
。濾液を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して30を固体として得た。
アルゴン下、-78℃で、(Z)-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-21-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(30)のトルエン(10mL)溶液に、ピリジン(0.04mL、0.49mmol)およびCH2Cl2中のPBr3(0.24mL、0.24mmol)を加えた。2時間撹拌後、反応
混合物を氷水に注いでクエンチし、そして40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗い、そして乾燥した(MgSO4)。乾燥剤を濾過し、そ
して溶媒を濃縮して31をゴム状物として得た。
アルゴン下、0℃で、N,N-ジメチルエタノールアミン(0.15mL、1.3mmol)のTHF(2mL)溶液に、トルエン中のカリウムヘキサメチルジシラジド(2.0mL、1.0mmol)を加えた。5分間撹拌後、反応混合物を-78℃に冷却し、そしてTHF(2mL)中の(Z)-3-tert-ブチルジメチル
シリルオキシ-21-ブロミド-19-ノルプレグナ-1,3,5(10,17(20)-テトラエン(31、0.1g、0.21mmol)を加えた。溶液を20分間0℃に昇温し、次いで飽和水性NaHCO3中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、乾燥剤を濾過
し、そして溶媒を濃縮してゴム状物を得た。0℃で、ゴム状物のCH3CN(2mL)およびピリ
ジン(1mL)の溶液に、HF-ピリジン(1.0mL)を加えた。2時間撹拌後、濁った溶液を水中に注ぎ、そして80%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、
乾燥剤を濾過し、そして溶媒を濃縮して油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(
酢酸エチル;5%メタノール/クロロホルム)により白色固体を得た。再結晶(CH2Cl2)に
より、0.023gの32を白色固体として得た(29より収率28%)。
((E)-3-ヒドロキシ-21-(N-メチル-3-(R,S)-ピロリジノキシ)-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(33)の調製)
アルゴン下、0℃で、1-メチル-3-ピロリジノール(500μL、4.55mmol)の乾燥THF(6mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミドの0.5Mトルエン溶液(8.3mL、4.15mmol)を加え、5分間撹拌した。溶液を-78℃まで冷却し、そしてアリル化ブロミド、(E)-3-ア
セトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(18、333g、823μmol)の乾燥THF(5mL)溶液を加え、そして反応混合物を30分間0℃に昇温した。濁った黄色溶液を飽和水性NaHCO3に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、そしてエバポレートして油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10%メタノ
ール/ジクロロメタン)により、所望のアミン33をオフホワイトの発泡体として得た(0.025の7.9%(0.025 of 7.9%))。
((E)-3-ヒドロキシ-21-[N-メチル-2(S)-ピロリジニルメトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(34)の調製)
アミン34を、アミン33を調製するために実施例16において記載されたのと同じ手順を使用して、アリル化ブロミド、(E)-3-アセトキシ-21-ブロモ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(0.2g、496μmol)および(S)-1-メチル-2-ピロリジンメタノール(314mg、2.73mmol)から調製して、白色固体を得た(0.070g、36%):融点175-177℃。
((E)-3-ヒドロキシ-2-N,N-ジメチルアミノメチル-21-[2’-(N’,N’-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(35)の調製)
(E)-3-ヒドロキシ-21-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン21(100mg、0.271mmol)のベンゼン(3mL)およびエタノール(5mL)の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド(10mg)およびN,N,N’,N’-テトラメチルジアミノエタン(0.054g、0.528mmol)を加え、そして混合物をアルゴン下15時間85℃で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を高真空下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル、5〜10%MeOH/CHCl3)にかけて0.077g(67%)の35を得た。
(3-ヒドロキシ-2-N,N-ジメチルアミノメチル-21-[2’-(N’,N’-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)トリエン(36)の調製)
(E)-3-ヒドロキシ-2-ジメチルアミノメチル-21-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-19-ノ
ルプレグナ-1,3,5(10,17(20)-テトラエン35(0.040g、0.09mmol)の撹拌したエタノール(
4mL)溶液に、10%パラジウム炭素(5mg)を加え、そして混合物を水素下14時間室温で撹
拌し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗い、そして濾液を室温でエバポレートして残渣を得、これをクロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)にかけて0.039g(96%)の生成
物36を得た。
(3-ヒドロキシ-11E-[2’-(2”-(N,N-ジメチルアミノエトキシエチリデン)-1,3,5(10)-17-エストロン(45)の調製)
(a)3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-
トリエン-11-オール(38)の調製:
アルゴン下、室温で、3-ヒドロキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オール(37)(6.3g、0.019mol)の撹拌した無水DMF(20mL)溶液に、イミダゾール(2.86gm、0.042mol)、およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(5.46gm、0.021mol)を続けて加え、
そして混合物を60℃で24時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより発泡体を得、これをクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて6.5gm(60%)の中間体38を白色固体として得た。
トリエン-11-オン(39)の調製:
アルゴン雰囲気下、-65℃(クロロホルム/ドライアイス浴)で、塩化オキサリル(1.5mL、16.5mmol)の新しく蒸留したジクロロメタン(15mL)の撹拌した溶液に、ジメチルスルホキシド(2.35mL、33.0mmol)を滴下した。10分後、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オール38(6.2gm、10.9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を滴下し、そして反応混合物を同じ温度で40分間撹拌した。次いで、-65℃
でトリエチルアミン(12mL、87.3mmol)を加え、ゆっくりと室温に到達させ、飽和NH4Cl溶
液、水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートによりゴム状物
を得、これをクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて5.18g(84%)の生成物39を得た。
塩化セリウム(III)七水和物(3.28gm、1.76mmol)を丸底フラスコに取り、そして高真空
下120℃で2時間加熱し、アルゴン下室温まで冷却した。次いで、乾燥THF(10mL)を加え、そして乳白色の懸濁液のままで持続するまで1時間懸濁液を撹拌した。フラスコを-78℃
まで冷却し、そしてアルゴン下、ビニルマグネシウムブロミドの1M溶液(5.28mL、5.28mmol)をゆっくりと加え、そして同じ温度で1時間混合物を撹拌した。次いで、-78℃で3-tert-ブチルジフェニル-シリルオキシ-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-11-オン39(3.28gm、8.8mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、混合物を-40℃(アセトニトリル/ドライ
アイス浴)で3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより0.860mg(82%)の生成物40を白色固体として得た。
ジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(41):
アルゴン下、-20℃で、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11α-(1-エテニル)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-11β-オール40(0.80g、1.34mmol)、ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(0.689g、3.35mmol)の撹拌した乾燥ジクロロメタン(15mL)溶液に、四塩化バナジウム(0.17mL、1.61mmol)を滴下した。混合物を、室温に到達させ
る間、3時間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて0.263g(32%)の生成物41を得た:
レンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(42)の調製:
3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-クロロエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン41(0.3g、0.49mmol)の撹拌した無水DMF(5mL)溶液に
、酢酸カリウム(0.482g、4.89mmol)を加え、そして混合物を室温で24時間撹拌し、水中
に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(15
%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて0.162g(52%)の生成物42を得た。
レンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン(43)の調製:
3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-アセトキシエチリデン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン42(0.06g、0.094mmol)の撹拌したメタノール(3mL)溶液に、ナトリウムメトキシドの3%メタノール溶液を数滴加え、そして混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、室温で濃縮し、残渣を水中に懸濁し、そ
して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(20%酢酸エ
チル/ヘキサン)にかけて0.056g(96%)の生成物43を得た。
0℃で、水素化ナトリウム(60%パラフィン中)(113mg、2.83mmol)の無水DMF(3mL)懸濁液に、2-クロロエチルアミン塩酸塩(40mg、0.283mmol)を加え、そして混合物を10分間撹
拌した。次いで、3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-(2’-ヒドロキシエチリデ
ン)-17-エチレンジオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン43(54mg、0.09mmol)の無水DMF(3mL)溶液を滴下し、そして混合物をアルゴン下2時間50℃で加熱し、冷却し、水で希釈し
、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより3-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-11E-[2’-(2”-ジメチルアミノエトキシエチリデン)-17-エチレン-ジオキシエストラ-1,3,5(10)-
トリエン44を得、これに3%メタノール性塩酸(10mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、NH4Cl水溶液でクエンチし、室温で濃縮し、そして残渣を水と酢酸エチルとの間で
分配し、そして層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、これを水、ブラインで洗い、そして乾燥した(Na2SO4)。溶媒のエバポレートにより残渣を得、これをクロマトグラフィー(10%MeOH/CHCl3)にかけて生成物45を得た。
び47bの調製を図示する。
((E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ(norpregna)-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(47a)および(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン-21-オエート(47b)の調製)
(a)7α-メチルエストロン(13)の調製:1,500mLの氷酢酸中の114gの7α-メチルアンドロスト-4-エン-3,17-ジオン45aの溶液に106gのCuCl2を添加した。撹拌しながらこの混合物
を72時間60℃まで加熱した。この反応混合物をH2O(3,500mLのH2Oに対して500mLの反応混
合物)に注ぎ、濾過によって沈殿物を集め、18時間風乾させた。この固体を塩化メチレン(2L)に溶解し、そして飽和NaHCO3(2L)、H2O(2L)、および飽和NaCl(2L)で洗浄した。この塩化メチレン溶液をMgSO4で乾燥させ、そして濾過した。塩化メチレン溶液を1.5kgのフラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル60(230-400メッシュ)に通して濾過(吸引クロマトグラフィー)した。シリカゲルのパッドを追加のMeCl2でさらに溶出した。MeCl2溶液を合わ
せ、次いでNoriteで処理し、セライトのパッドを通して濾過し、次いで減圧でエバポレーションした後、91.3gの純粋な13(82%)を得た。
トリエン-17-オン(46)の調製:
7α-メチルエストロン13(8.18g、28.8mmol)およびDHP(4.0mL、43.9mmol)のCH2Cl2(100mL)中の混合物に、0℃でアルゴン下において触媒量のp-TsOHを添加し、そしてこの反応混
合物を1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出
した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して薄い黄色の固体
を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%;10%EtOac/ヘキサン)により白色固体とし
てエーテル46を得た(10.12g、95%):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.88(d,J=7.0Hz,3,CH3)、0.90(s,3,CH3)、5.39(m,1)、6.78(d,J=2.5Hz,1,ArH)、6.85(dd,J=2.5,8.5Hz,1,ArH)、7.19(d,J-=8.5Hz,1,ArH)。
46(10.12g、27.46mmol)およびトリエチルホスホノアセテート(28mL、141.1mmol)のEtOH(130mL)およびTHF(30mL)溶液に、アルゴン下において40〜45℃で21重量%のナトリウムエトキシドのEtOH溶液(52.3mL、140mmol)をゆっくり添加し、そしてこの溶液を一晩加熱し
還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ
、濾過し、そして濃縮して黄色ゴム状物を得た。クロマトグラフィー(5%;10%EtOAc/ヘキサン)により白色発泡体としてエステル47を得た(11g、91%):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.85(d,J=7.0Hz,3,CH3)、0.87(s,3,CH3)、1.30(t,J=7.1Hz,3,CO2CH2CH3)、2.89(m,2)、3.10(m,1)、3.60(m,1)、3.94(m,1)、4.17(q,J=7.1Hz,2,CO2CH2CH3)、5.40(m,1)、5.59(m,1)、6.77(d,J=2.5Hz,1,ArH)、6.86(dd,J=2.5,8.7Hz,1,ArH)、7.21(d,J=8.7Hz,1,ArH)。
抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体と
してアリルアルコール47aを得た(9.63g、97%):1H NMR(300MHz、CDCl3):δ0.82(s,3,CH3)、0.85(d,J=7.0Hz,3,CH3)、3.09(m,1)、3.60(m,1)、3.95(m,1)、4.15(m,2)、5.30(m,1)、5.39(m,1)、6.78(d,J=2.2Hz,1,ArH)、6.85(dd,J=2.2,8.4Hz,1,ArH)、7.22(d,J=8.4Hz,1,ArH)。
、18時間Parr振盪機で水素化した。触媒をセライトのベッドを通して濾過することにより除去した。追加のエタノールを用いて、セライトベッドを洗浄した。このエタノール溶液を合わせて、そして減圧下でエバポレートして乾燥させ、透明のオイルとして33.5g(定量的)の47bを得た。
((E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(48)のクエン酸エステルの調製)
(a)(E)ー3ーヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)-エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(25)の調製:
NaH(25.0g、625mmol)のDMF(50mL)懸濁液に、0℃でアルゴン下において、2-N,N-ジエチ
ルアミノエチルクロリドハイドロクロリド(8.5g、49.4mmol)を数回に分けて添加し、そして水素の放出がなくなるまで撹拌した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてDMF(30mL)中のアリルアルコール47a(6.5mL、16.5mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。n-Bu4NI(0.7g、1.9mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2.5時間70℃まで加熱した。この反応混合物を室温でH2Oでゆっくりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無
水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製ゴム状物として25のTHPエーテルを得た(8.5g)。
そして10分間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)およびメタノールで希釈し、減圧下
でエバポレートした。濁った混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して白色固体を得た
。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン25を得た(5.76g、2工程で85%):1H NMR(300MHz,CDCl3) δ0.79(s,3,CH3),0.82(d,J=7.0Hz,3,CH3),1.08(t,J=7.2Hz,6,N(CH2CH3)2),2.50(d,J=16.5Hz,1),2.68(t,J=7.2Hz,4,N(CH2CH3)2),2.76(t,J=6.3Hz,2),3.05(dd,J=5.5,16.5Hz,1),3.59(m,2),3.99(m,2),5.21(m,1),6.54(d,J=2.7Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.7,8.3Hz,1,ArH),7.15(d,J=8.3Hz,1,ArH)。
レグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(48)のクエン酸エステルの調製:
アミン25(0.13g、0.32mmol)の10mLのMeOH溶液に、室温でアルゴン下において、クエン
酸(0.61g、0.32mmol)を添加し、そして15分間撹拌した。この溶媒を減圧下でエバポレー
トし、そしてポンプで一晩乾燥させて定量的収率で白色固体としてクエン酸塩48を得た:1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.83(d,J=7.0Hz,3,CH3),0.85(s,3,CH3),1.31(t,J=7.1Hz,6,N(CH2CH3)2),2.72(d,J=15.4Hz,2),2.82(d,J=15.4Hz,2),3.01(dd,J=5.7,16.5Hz,1),3.25(t,J=7.2Hz,4,N(CH2CH3)2),3.73(m,2),4.07(m,2),5.24(m,1),6.46(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.54(dd,J=2.5,8.8Hz,1,ArH),7.09(d,J=8.8Hz,1,ArH)。
(E)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-{2'-[2"-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ]
エトキシ}-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(50)の調製
(a)(E)-3-テトラヒドロピラニルオキシ-7α-メチル-21-[2'-(ヒドロオキシ)-エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(49)の調製:
アリルアルコール47a(1.0g、2.52mmol)、エチレンカーボネート(0.33g、3.78mmol)、およびトリエチルアミン(0.26g、2.52)のDMF(0.6mL)中の混合物を一晩の間120℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)にかけた。出発物質47aを白色固体として回収し(0.6g)、そして所望のアルコ
ール49を白色発泡体として観察した(0.14g、回収した出発物質に基づいて32%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(s,3,CH3),0.85(d,J=7.0Hz,3,CH3),2.55(dd,J=5.5,17.0Hz,1),3.09(m,1),5.25(m,1),5.39(m,1),6.77(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.85(dd,J=2.5,8.7Hz,1,ArH),7.21(d,J=8.7Hz,1,ArH)。
アミン50を、アルコール49(0.13g、0.30mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリド
ハイドロクロリド(0.15g、1.0mmol)から調製し、そしてアミン25について記載した手順と同じ手順を用いて脱保護して、白色固体として得た(0.11g、2工程で85%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.80(s,3,CH3),0.83(d,J=7.0Hz,3,CH3),2.34(s,6,N(CH3)2),3.05(dd,J=6.2,16.4Hz,1),3.62(m,6),3.96(m,2),5.22(m,1),6.54(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.63(dd,J=2.5,8.0Hz,1,ArH),7.16(d,J=8.0Hz,1,ArH)。
(E)-および(Z)-3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(ピロリジニル)メトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(51)の調製
NaH(1.0g、25mmol)のDMF(30mL)懸濁液に、0℃でアルゴン下において、2-ピロリジンメ
チルクロリドハイドロクロリド(1.29mL、7.56mmol)を数回に分けて添加し、そして水素の放出がなくなるまで撹拌した。この反応混合物を室温まで暖め、そしてDMF(10mL)中のア
リルアルコール46(1.0g、2.52mmol)を添加し、そして10分間撹拌した。n-Bu4NI(0.22g、0.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩120℃まで加熱した。この反応混合物を室
温でH2Oでゆっくりとクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黒色ゴム状物を得た。この粗製混合物をMeOHに溶解させ、そして溶液が酸性になるまでp-TsOHを添加した。反応混合物を水およびメタノールで希釈し、これを減圧下でエバポレートした。この濁った混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮して白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロ
ロホルム)により薄い黄色の固体としてE異性体およびZ異性体の混合物(4:1)を得た(0.26g、25%):51のE異性体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.79(s,3,CH3),0.81(d,J=7.0Hz,3,CH3),2.46(s,6,N(CH3)2),3.08(m,2),3.40(m,1),3.52(m,1),4.00(m,2),5.22(m,1),6.53(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.62(dd,J=2.5,8.6Hz,1,ArH),7.15(d,J=8.6Hz,1,ArH)。51のZ異性体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.76(s,3,CH3),0.86(d,J=7.0Hz,3,CH3),2.45(s,6,N(CH3)2),3.59(m,1),5.36(m,1),6.53(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.63(dd,J=2.5,9.0Hz,1,ArH),7.14(d,J=9.0z,1,ArH)。
(E)-3-ヒドロキシ-7α-および7β-エチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)-
エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(59)の調製
(a)エストラ(estra)-4-エン-3,17-ジオン(53)の調製:
19-ノルテストステロン52(26.85g、97.85mmol)の酢酸(200mL)溶液に、酢酸(150mL)中のCrO3(7.4g、74mmol)を添加し、1時間室温で撹拌した。この反応混合物をはじめの容量の半分になるまで減圧下で濃縮し、1M 塩酸(500mL)に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し
て白色固体としてジオン53を得た(25.3g、95%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,3,CH3),5.85(s,1)。
ジオン53(5.0g、18.36mmol)およびクロラニル(5.4g、22mmol)の乾燥エタノール(500mL)溶液に(to)60〜65℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残
渣をジクロロメタンで粉末化した。この固体を濾過で除去し、そして濾液を濃縮して褐色ゴム状物を得た。クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により黄色固体として粗製ジオン54を生じた(2.3g、46%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(s,3,CH3),5.78(s,1),6.25(m,2)。
[CuI(Bu3P)4(15.7g、40mmol)のTHF(50mL)溶液に1.0M EtMgBrのTHF溶液(40mL、40mmol)を-30℃で添加し、そして20分間撹拌した。この反応混合物を-78℃まで冷却し、そしてジエン54(3.5g、12.94mmol)を添加した。この反応混合物を0.5時間-30℃まで暖め、そして
飽和NH4Cl水溶液に注いだ。この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4
で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して固体を得た。クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキ
サン)により黄色固体としてジオン55を生じた(1.5g、39%)。55の主要な7α-エチル異性
体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.0Hz,3,CH2CH3,0.93(s,3,CH3),2.60(dd,J=2.4,14.3Hz,1),5.85(s,1)。
エノン(enone)55(0.35g、1.17mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液にCuBr2(0.31g、1.4mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌した。水を緑色が消失するまで加え、そしてアセト
ニトリルを減圧下で除去した。この残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮してゴム状物を得た。クロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサ
ン)により黄色の固体としてエストロン56を生じた(0.28g、80%):56の主要な7α-エチル異性体:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(s,3,CH3),0.95(t,J=7.3Hz,3,CH2CH3,6.59(d,J=2.5Hz,1,ArH),6.65(dd,J=2.5,8.4Hz,1,ArH),7.13(d,J=8.4z,1,ArH)。
ルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-21-オエート(57)の混合物の調製:
対応する56のTHPエーテルを、エーテルについて記載された手順と同じ手順を用いてエ
ストロン56(0.28g、0.94mmol)およびDHP(0.2mL、2.2mmol)から調製し、粗製ゴム状物として得た(0.4g)。
シ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(58)の混合物の調製:
アリルアルコール58を、化合物46について記載した手順と同じ手順を用いて、エステル57(0.34g、0.76mmol)およびDIBAL(2.0g、2.0mmol)から調製し、白色固体として得た(0.28g、89%)。58の主要な7αエチル異性体:
エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(59)の混合物の調製:
アミン59を、アルコール58(0.28g、0.68mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリド
ハイドロクロリド(0.3g、2.1mmol)から調製し、そしてアミン25について記載した手順(prodedure)と同じ手順を用いて脱保護して、固体として7α-エチル異性体および7βーエチ
ル異性体混合物(10:1)を得た(0.21g、2工程で78%)。59の主要な7αエチル異性体:
(R)および(S)-3-ヒドロキシ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン(68)の調製:
(a)3-テトラヒドロピラニルオキシエストラ-1,3,5(10)-トリエン-17-オン(60)の調製:
THPエーテル60を、化合物35について記載した手順と同じ手順を用いて、エストロン1(6.3g、23.3mmol)およびDHP(3.0g、3.3mmol)から調製し、白色固体として得た(7.5g、91%):
ジエチル(1-シアノエチル)ホスホネート(3.98g、20.81mmol)のTHF溶液に、アルゴン下
において室温で、1.0M カリウムt-ブタオキシドのTHF溶液(20mL、20mmol)を添加し、そ
して1.0時間撹拌した。エストロン1(3.0g、8.46mmol)のTHF(10mL)溶液を添加し、そしてこの溶液を一晩加熱し還流した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、そして40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色ゴム状物としてEおよびZ異性体混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により(Z)-および(E)-20-カルボニトリル-3-テトラヒドロピラナル(pyranal)オキシ-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン61の混合物を生じた。(0.83g、25%)。
して3時間撹拌した。メタノール(0.5mL)および水(0.5mL)を添加し、そしてこの溶液を40
分間撹拌した。濁った溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して対応するアルデヒドをゴム状物として得た。粗製アルデヒド(0.85g)のTHF溶液に1.0M DIBALのへプタン溶液(3.0mL、3.0mmol)を-78℃アルゴン下で添加し、そしてこの反応混合物を0℃まで暖め、そして1時間撹拌した。メタノール(0.5mL)およ
び水(0.5mL)を添加し、そしてこの溶液を20分間室温で撹拌した。濁った溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固体としてア
リルアルコール62のEおよびZ異性体混合物を得た(0.45g、2工程で53%)。
キシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(63)および(E)-3-テトラヒドロキ
シ-20-メチル-21-[2'-(N,N-ジエチルアミノ)エトキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン(64)の調製:
アミン63およびアミン64を、アミン25について記載した手順(prodedure)と同じ手順を
用いて、アルコール62(0.45g、1.13mmol)および2-ジメチルアミノエチルクロリドヒドロ
クロリド(0.5g、3.5mmol)から調製して、固体として得た。フラッシュクロマトグラフィ
ー(5%メタノール/クロロホルム)により主要な生成物としてZ異性体63(0.34g、65%)、および少量の生成物として所望のE異性体64(0.13g、25%)を得た。
アミン65を、アミン25について記載された手順と同じ手順を用いて、エーテル63(0.34g、0.73mmol)およびp-TsOH(0.15g、0.8mmol)から調製して、白色固体として得た(0.27g、95%):
アミン66を、アミン25について記載された手順と同じ手順を用いて、エーテル64(0.13g、0.28mmol)およびp-TsOH(0.06g、0.31mmol)から調製して、白色固体として得た(0.1g、93%):
オレフィン65(35mg、0.09mmol)を室温で大気圧下において、一晩5mLのエタノール中の
木炭上の10%パラジウム(palladium on charcoal)(10mg)で水素化した。触媒を濾過に
より除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン67を生じた(30mg、86%):
オレフィン66(25mg、0.065mmol)を室温で大気圧下において一晩、5mLのエタノール中の木炭上の10%パラジウム(10mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。クロマトグラフィー(5%メタノール/
クロロホルム)により白色固体としてアミン68を生じた(22mg、88%):
3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(69)の調製:
オレフィン22(35mg、0.09mmol)を室温で大気圧下において一晩5mLのエタノール中の木
炭上の10%パラジウム(10mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン69を生じた(0.030g、86%):mp 162
〜165℃;
3-ヒドロキシ-2-メトキシ-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(70)の調製:
オレフィン23(50mg、0.125mmol)を室温で大気圧下において一晩5mLのエタノール中の木炭上の10%パラジウム(15mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン70を生じた(0.041g、82%):
3-ヒドロキシ-7α-メチル-21-[2'-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-19-
ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(71)の調製:
オレフィン25(1.01mg、2.68mmol)を室温で大気圧下において一晩50mLのエタノール中の木炭上の10%パラジウム(380mg)で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてエタノ
ールで洗浄した。溶媒を減圧除去し白色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10
%エタノール/クロロホルム)により白色固体としてアミン71を生じた(0.90g、81%):
(21-(2'-N,N-ジメチルアミノエトキシ)-[17(20)E]-19-ノルプレグナ-
1,3,5(10),18(20)-テトラエン-3-O-スルファメート(72)の調製:)
して1時間撹拌した。21-(2'-N,N-ジメチルアミノエトキシ)-[17(20)E]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10),17(20)-テトラエン-3-オール(21、0.111g、0.3mmol)のDMF(2.0mL)溶液に水素
化ナトリウム(0.060gの鉱油分散物、60%、1.5mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、そしてギ酸中のクロロスルホニルイソシアネートを添加し、そして2時間撹拌し続けた。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で0℃でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和NaCl水溶液で洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。この乾燥剤を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣をCHCl3:MeOH(10:1
→5:1、v/v)を用いてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、0.121gの72
を得た(収率90%)。mp:147〜148℃。
本発明の抗エストロゲン試剤である化合物75は、スキーム15に示した個々の反応工程、ならびに実施例32に記載のものと類似の試剤および合成の反応条件を用いて調製された。
本実施例は、以下のスキーム16に示したように、化合物80の合成、79のクエン酸塩を記載する:
アモルファス固体としてベンズアルデヒド(77)を得た(780mg、75%):
この実施例において、化合物81、82、83および84の合成を記述する。合成を以下のスキーム17に例示する:
4-[3'-ヒドロキシ-7'α-メチル-19'-ノルプレグナ-1',3',5'(10')-トリエン-21'-イル
オキシ]-3-メトキシベンズアルデヒド(78a):エーテル78aを、対応するアルコール(17β-位に2-ヒドロキシエチル置換基)およびバニリン(382mg、2.51mmol)から調製し、結晶性固体(785mg、66%)として得た。再結晶によって純粋な78aを得た:融点163〜164℃;
の再結晶によって81を結晶性固体(22mg、37%)として得た:融点214〜215℃;
シ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(83):アミン83をベンズアルデヒド78(60mg、0.134mmol)およびN,N-ジメチルアミン(0.08mL、0.16mmol)から調製し;MeOHからの
再結晶によって83を結晶性固体(40mg、62%)として得た:融点186〜187℃;
オキシ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(84):アルゴン下でメトキシベンズアルデヒドアナログ78a(0.500g、1.12mmol)およびジエチルアミン(155μL、1.5mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(10mL)溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.403g、1.9mmol)を加えた。濁った溶液を室温で18時間撹拌した。濁った混合物に、飽和NaHCO3
を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチルを飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をMeOHから結晶化し、350mgの84(収率62%)を得た:融点123〜124℃;
この実施例は、遊離塩基アナログ84からのクエン酸塩85の調製を記述し、スキーム18に例示する:
シ]-19-ノルプレグナ-1,3,5(10)-トリエン(85)のクエン酸塩:アルゴン下でアミン84(100mg、0.198mmol)の1mL熱EtOH溶液に、クエン酸(38mg、0.188mmol)を加え、反応液を10分間撹拌した。冷却して生じた白色結晶性固体をろ過し、そして乾燥して120mg(収率87%)の85を得た:融点166℃(分解した);
化合物90を、スキーム19に例示したように合成した。
溶液を室温にまで温め、そして0.5時間撹拌した。濁った懸濁液をH2O(1.4L)中に注ぎ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートし、29.31g(97%)の86を白色固体として得た。残りの反応工程では、試薬および反応条件は前述の実施例(実施例31〜37)で使用したものと類似である。
この実施例は化合物92の合成を、スキーム20に例示したように記述した。
ナ-1,3,5(10)-トリエン(91)の合成。オレフィン25(18.88g、45.94mmol)を、室温大気圧下で1晩かけて300mLのエタノール中の10%Pd-C(7g)で水素化した。触媒を濾過によ
って除去し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し、アミン91を結晶性固体(16.13g、85%)として得た:融点106
〜107℃;
ナ-1,3,5(10)-トリエン(92)のクエン酸塩。40mLのMeOH中アミン91(0.85g、2.06mmol)の溶液に、室温、アルゴン下でクエン酸(0.395g、2.06mmol)を加え、撹拌を15分間続けた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして減圧下で乾燥してクエン酸塩92をアモルファス固体として定量的収率で得た。分析用の試料をEtOHからの結晶化によって調製した:融点106〜107℃(分解した);
ヒトイシカワ細胞を使用する、試験化合物のエストロゲンおよび
抗−エストロゲン活性の測定のためのバイオアッセイ
A. 手順:
ヒトイシカワ細胞はエストロゲンに対して非常に感応性であり、そしてエストロゲン活性を有する化合物は、これらの細胞に10-12M程度の低レベルでアルカリホスファターゼ(AlkP)を誘導する。それゆえ、任意の標的化合物のエストロゲン活性は、化合物によって誘導されたAlkP活性を定量化することによって測定され得る。
およびp-ニトロフェニルホスフェートは、Sigma Chemical Company(St. Louis, MO
)より入手した。
ン酸ナトリウムを追加されたMEM中で、日常的に維持した。細胞は、1.5×106細胞/75cm2の密度で播種され、そして毎週2回継代した。実験開始24時間前に、近−集密的な細胞培養における培地を、デキストランコーティングされた木炭プラス上で列挙した追加のものを用いて内在性のエストロゲンがストリップされた、5%FCSを含むフェノールレッド−
フリーMEMに交換した。
培養ウェルにおける培地の最終体積は200μLであった。全ての添加の後に、細胞を、5%CO2を含む加湿した大気中37℃で72時間インキュベートした。72時間のインキュベート時
間の終了時に、AlkPアッセイを行った。
のプラスチック容器中で、2LのPBS(0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)に穏
やかに浸漬し、そして回旋することによってすすいだ。各ウェルに残留生理食塩水を残して、プレートを容器から除去し、そして洗浄手順をもう1度繰り返した。その後、緩衝化生理食塩水をプレートから振盪し、そしてプレートを反転し、そしてペーパータオル上に穏やかにブロットした。次いでプレートを氷上に置き、そしてp-ニトロフェニルホスフェート(5mM)、MgCl2(0.24mM)およびジエタノールアミン(1M、pH9.8)を含む50μLの氷冷溶液を各ウェルに加えた。次いでプレートを室温まで温め、p-ニトロフェノールの生成から黄色が発生した。プレートを、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)プレート読み取
り装置中で405nmで定期的に、最大に刺激された細胞が405nmに1.2の吸光度を示す時間ま
でモニターした。試験化合物のエストロゲン活性は、10-9Mエストラジオール−刺激活性
に規格化された試験化合物によるAlkP活性の刺激パーセント(すなわち405nmでの吸光度
)として計算される(ここで、405nmでの1.2の吸光度=100%刺激)。試験化合物の抗エ
ストロゲン活性を、試験化合物による、10-9Mエストラジオール−刺激AlkP活性の、阻害
のパーセントとして定義する。
本発明の代表的な抗−エストロゲン化合物を、上述のようにインビトロで抗エストロゲンおよびエストロゲン活性について調べた。試験化合物を用いて得られた結果を以下の表1に示す。タモキシフェン、4-ヒドロキシ−タモキシフェン、DP-TAT-59、TAT-59およびICI 164384を用いて得られた結果もまた含まれる。
(子宮栄養性(uterotrophic)および抗子宮栄養性(antiuterotrophic)アッセイ)
アッセイ手順:雌Sprague Dawleyラット(Simmonsen Laboratories(Gilroy, CA)
から得られた、体重40〜50g)を実験に使用した。実験を開始するために、ラットを計量
し、ランダムに5動物の群に分けた。子宮栄養性アッセイのために、滅菌生理食塩水中の様々な投与量の試験化合物(皮下注射で0.1ml、経口胃管栄養法で1.0ml)を、1日1回動物に投与した。抗子宮栄養性アッセイのために、同様の手順を使用したが、ビヒクル中の0.5μgエストラジオールベンゾエート(Sigma Chemical Co., St. Louis, MOより得られた)懸濁液もまた、各試験動物に経口で投与された。各実験には2つのコントロール群が含まれ、一方はビヒクルを単独で投与するためであり、そして他方はエストラジオールベンゾエートを単独で投与するためである。
(抗エストロゲン活性の抗子宮栄養性アッセイ)
(組織選択性の評価)
化合物85および92の組織特異的エストロゲン性(estrogenicity)を、タモキシフェン
およびラロキシフェンと比較して評価した。この実験では、SLC Inc.(Shizuoka)より
入手し、そしてTD89222を用いて肥育したSprague-Dawleyラット(7週齢)を使用した。
入手2週間後、ラットを卵巣切除するかまたは軽いエーテル麻酔で偽手術した。卵巣切除1週間後、ラットをランダムに9動物の21の群に分け(0日)、そして0日から28日まで、選択された薬物を用いて経口で処置した。最後の投与の次の日、ラットを屠殺し、そしてそれらの大腿、子宮、血液および尿を収集した。
た小柱密度および極強度の測定に供した。大腿の成長プレートの末端の3-mmから5.5-mmの切片を分析した。
全ての化合物は、卵巣切除されたラットの海綿質密度の損失を防いだ(図1)。処置4週間後、卵巣切除されたラットの海綿質密度は、偽手術されたラットと比較して顕著に減少し(p<0.01)、そして化合物92、タモキシフェンまたはラロキシフェン処置されたラ
ットの海綿質密度は、卵巣切除されたラットの海綿質密度よりかなり高かった(p<0.05
)。処置4週間後、骨の吸収のマーカーとしての尿中のピリジニウム架橋レベルは、抗エストロゲン剤処置されたラットでは、卵巣切除されたラットよりかなり低く、化合物のエストロゲン活性による骨溶解の抑制を示唆する(図2)。化合物92で処置されたラットの全体のおよび骨由来の両方のアルカリホスファターゼの血清レベルは、コントロールラットのものに比べて有意に高かった(図3)。
(MCF-7ヒト乳房腫瘍異種移植およびそのタモキシフェン−耐性細胞株に対するインビ
ボ抗腫瘍試験)
タモキシフェン−耐性ヒト乳癌に対する化合物85および92の抗腫瘍活性を、以下のようにして評価した。
チル−セルロース溶液中で懸濁した;faslodexをラッカセイ油(arachis oil)に溶解した。MCF-7ヒト乳癌細胞およびそのタモキシフェン−耐性亜系統、FST-1細胞を使用した。腫瘍の8mm3のフラグメントを、雌BALB/c(nu/nu)マウス(Japan Clea Inc.)の右側
腹部に皮下接種した。500μg/ペレットのエストラジオールを含むペレットを、エストロゲン補充のために使用した。腫瘍が直径6〜7mmに達した場合(接種後2〜3週間)、マウスに化合物85(いくつかには10mg/kg/日、いくつかには30mg/kg/日)、92(投与量1mg/kg/日、5mg/kg/日、25mg/kg/日、1mg/kg/日)、タモキシフェン(10mg/kg/日)またはラ
ロキシフェン(50mg/kg/日)を、3〜4週間毎日、経口投与で与えるかまたは、faslodex(5mg/マウス/週)を皮下で3週間毎週与えた。腫瘍のサイズを、触診に続いて2つの垂
直な直径を用いて記録した。
MCF-7腫瘍に関して、全ての化合物は有意な成長抑制活性を示した。10mg/kg/日の化合
物85および25mg/kg/日の化合物92は、最も強い成長阻害活性を示し、続いて5mg/個体のfaslodex、10mg/kg/日のタモキシフェン、そして50mg/kg/日のラロキシフェンであった。
、実際に化合物92を用いて達成された。このシステムにおいて、50mg/kg/日のラロキシフェンは成長抑制活性を示さず、そしてfaslodexは化合物85よりも効果的でないことを見出した。
(不正子宮出血を患う女性の処置のための本発明の化合物の評価)
臨床研究のために少なくとも5人の女性を選択する。この女性は不正子宮出血を患っている。これらの症状が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究には偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は2つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。患者を、研究の開始の前に、不正子宮出血の特徴(血液損失、タイミング等)において評価する。評価にはまた、組織学的な評定による子宮の生検「エストロゲン性スコア(estrogenicity scores)」、超音波、放射性画像処理、NMR、または子宮内膜の厚さのCAT走査評価が
含まれ得る。試験群の女性には経口経路によって1日当たり300〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治療を3〜12ヶ月継続する。両方の群における、彼女らの不正子宮出血の状態について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこれらの結果を比較する。この結果を、各群のメンバー間で比較し、そしてまた各患者についての結果を、研究を開始する前の各患者によって報告された症状と比較する。本発明の化合物の有用性を、患者の不正子宮出血において有する治療効果によって例示する。
(閉経後の女性におけるエストロゲン−依存CNS障害の阻害のための本発明の化合物の
評価)
臨床研究のために5〜50人の女性を選択する。この女性は閉経後(すなわち研究の開始前6ヶ月と12ヶ月の間の期間月経が終了している)であり、一般的な良好な健康状態にあり、そしてCNS障害(すなわち不安、抑鬱、気分変動、緊張、被刺激性、モチベーション
の欠如、記憶喪失または認知障害)を患っている。これらの障害が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究は偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は2つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。試験群の女性には経口経路によって1日当たり30〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治療を3〜12ヶ月継続する。両方の群における
、CNS障害の数および重症度について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこ
れらの結果を比較する。本発明の化合物の有用性を、この手順を使用して評価され得る、CNS障害を患う患者における治療効果によって実証する。
(閉経後の女性におけるエストロゲン−依存皮膚および膣萎縮の阻害のための本発明の化合物の評価)
皮膚萎縮の阻害:閉経後であり、良好な健康状態にある3〜20人の女性を選択する。女性はまた急速な皮膚萎縮のいくつかの徴候を示すという根拠に基づいても選択される(例えば、顔面のしわまたは目尻のしわの数の急速な増加、皮膚の色素沈着における急速な変化、すなわち「加齢斑(age spots)」、または他の急速な皮膚の老化の訴え)。皮膚萎縮が他の因子(例えば太陽からのUV傷害または他の環境的な損傷)の結果であり得るので、これらの効果を被ったこのような患者は除外する。
書中で引用されたさらなる参考文献に見出される。再び、これらの定量的な因子の初期ベンチマークを得る。
いは、これらの患者を、萎縮によって最も影響を受けた皮膚の部位への局所投与のための手順に配置する。この局所手順には、影響を受けた部位へ1日1回または2回適用される、本発明の5〜50%(重量%)の活性化合物を含む、適切な処方物の使用を含む。これらの手順のいずれかを2〜12ヶ月継続する。引き続く評価は、定量的と定性的の両方で、適切な間隔で行う。
(エストロゲン−依存肺高血圧疾患阻害のための本発明の化合物の評価)
臨床研究のために5〜50人の女性を選択する。この女性は肺動脈高血圧疾患を患っている。これらの症状が特異体質の性質および主観的な性質であるために、この研究には偽薬コントロール群を有する。すなわち、女性は2つの群に分けられ、その一方には化合物85または92のような本発明の化合物を投与し、そして他方には偽薬を投与する。試験群の女性には経口経路によって1日当たり30〜600mgの間の薬物を投与する。彼女らにはこの治
療を3〜12ヶ月継続する。両方の群における症状の数および重症度について、正確な記録を保持し、そして研究の終了時にはこれらの結果を比較する。この結果を、各群のメンバー間で両方を比較し、そしてまた各患者についての結果を、研究を開始する前の各患者によって報告された症状と比較する。本発明の化合物の有用性を、この手順を使用して評価される患者において有すると期待される、ポジティブな影響によって例示する。
Claims (1)
- 本願明細書に記載されるような、新規な抗エストロゲンステロイド。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/998,877 | 1997-12-24 | ||
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